Brevet FR2714380A1 — publié le 19950630

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés 2-mercaptoimidazole substitués en position 4 (ou S) comme agents antioxydants ainsi que leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires en comportant application. ETAT DE L'ART ANTERIEUR: Plusieurs dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 ou 5 par un groupement carbonylé (cétonique, carboxylique ou amide) ont révélé une activité antioxydante (voir R.C. SMITH et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1987); 36; 9; pages 1457-1460) et anti-inflammatoire (voir S. MAEDA et coll.; Chem. Pharm. Bull.; (1984); 32; pages 2536-2543). Les propriétés antioxydantes des nouveaux dérivés 2-mercaptoimidazole, qui font l'objet de la présente invention, s'apparentent à celle de la L(+)-ergothionéine, qui en fait partie. La L-(+)-ergothionéine, molécule naturelle possèdant une structure 2-mercapto-imidazole, est biosynthétisée par certains champignons de ltergot de seigle, tels Clavceps purpurea (voir C. TANREC; C.R. Acad. Sci.; (1909); 149; pages 222-224). La structure chimique de la L-(+)-ergothionéine est rare dans le monde vivant dans la mesure où elle est composée d'un noyau 2-mercaptoimidazole et d'une bétaine (voir G.G. SKELLERN; in "Sulfur-containing Drugs and related organic compound: Chemistry, Biochemistry and Toxicology" L.A. DAMANI Eds.; Ellis Horwvood Lim.; (1989); Vol.1, part B, Chap. 3; pages 4989). L'homme est auxotrophe pour ltergothionéine, qui lui est exclusivement apportée par voie alimentaire. Les concentrations physiologiques d'ergothionéine varient entre (0,1-2,0 mmolaires) dans les érythrocytes, le foie, le rein, le fluide seminal et le cristallin sans cataracte. Bien que le rôle biologique de l'ergothionéine reste incertain, ses propriétés antioxydantes sont bien documentées (voir P.E. Hartman ; Meth. Enzymol.; (1990) ; 186 ; pages 310-318 et D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16). En conditions physiologiques (concentrations et pH), elle ne réagit pas avec le peroxyde d'hydrogène H2 2 ni avec l'anion superoxyde 2 - (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16). Par contre, elle réagit avec les radicaux OH produits par radiolyse pulsée (voir M. ROUGEE et coll.; Photochem. Photobiol.; (1988); 47 ; pages 485-489) ou via la réaction de Fenton (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288 pages 10-16) avec une cinétique proche de la vitesse de diffusion limite ; elle réagit avec l'acide hypochloreux HOCl empêchant ainsi l'inactivation de l'al- antitrypsine (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16); et inhibe la photoproduction d'oxygène singulet par quenching des états excités de photo-sensibilisateurs tels que le rose Bengal (voir S.S. SPICER et coll.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med.; (1951); 77; page 418). De plus l'ergothionéine, comme la plupart des dérivés 2-mercapto-imidazole, forme des complexes très stables avec les métaux divalents tels que Cu++, Hg++, Zn++, Co++ et Ni++ (voir D.P. HANLON ; J. Med. Chem.; (1971); 14 ; page 1084 et N. MOTOHASHI et coll.; Chem. Pharm. Bull.; (1974); 22 ; pages 654-657). Contrairement à de nombreux alkylmercaptans RSH tels que par exemple le glutathion ou la cystéine, l'ergothionéine ne stimule pas la peroxydation des acides gras poly-insaturés en présence de sels métalliques (Fe++) (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288 ; pages 10-16), ce qui est en accord avec ses propriétés de chélateur inactivant ainsi qu'avec sa structure thione majoritaire. Un autre des avantages que présente l'utilisation d'antioxydants de structure 2-mercaptoimidazole est leur très grande stabilité en solution aqueuse aérée. En effet, l'équilibre tautomérique des dérivés 2-mercapto-imidazole étant totalement déplacé vers la forme thione en solution (voir E. BOJARSKA-OLEJNIK et coll.; Mag. Res. Chem.; (1985); 23 ; pages 166-169), l'atome de soufre du noyau 2mercapto-imidazole ne réagit pratiquement pas avec l'oxygène dissous. Encore un autre des avantages que présente l'utilisation d'antioxydants de structure 2mercapto-imidazole est que leurs disulfures ne sont pas stables contrairement à ceux dérivés d'autres mercaptans tels que par exemple la cystéine, la cystéamine, le glutathion ou l'acide lipoique. A des concentrations micromolaires, l'ergothionéine ainsi que certains dérivés 2-mercapto-imidazole, inhibent, de manière efficace, la formation de methémoglobine à partir d'oxyhémoglobine incubée en présence de nitrite de sodium in vitro (voir R.C. SMITH et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1987); 36 ; 9; pages 1457-1460 et R.A. MORTENSEN ; Arch. Biochem. Biophys.; (1953); 46; pages 241-243). Elle réduit les formes ferryl des protéines héminiques qui sont produites en présence de peroxyde d'hydrogène H2O2 à pH physiologique (voir A. ARDUINI et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1990); 281 ; pages 41-43). La réduction rapide de ferrylmyoglobine (MbIV) pourrait être un mécanisme essentiel de protection du tissu musculaire, en général, et du tissu cardiaque, en particulier, par I'ergothionéine, lors d'un stress oxydant et en particulier lors d'une reperfusion post-ischémique. Il a été montré sur un modèle de reperfusion post-ischémique de coeur de rat isolé, qu'après 15 min. d'ischémie, l'ergothionéine (100 Molaires) limitait l'importance de la nécrose cellulaire évaluée par la mesure de l'activité lactate-deshydrogénase de !'effluent (voir A. ARDUINI et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1990); 281; pages 41-43). Sur le plan chimique, l'accès aux dérivés 2-mercapto-imidazole a été réalisé selon deux voies principales, à savoir: * génération du noyau 2-mercapto-imidazole soit par réaction d'un dérivé a-amino-cétonique avec le thiocyanate de potassium (voir S. MAEDA et coll.; Chem. Pharm. Bull.; (1984); 32 ; pages 2536-2543 et Y. ISOMURA et coll. ; Chem. Pharm. Bull. ; (1984) ; 32 ; pages 152-165 ainsi que J. FERNANDEZ-BOLANOS et col!. ; Anales de Quimica; (1974); 70; pages 9495)); soit par réaction d'un dérivé c-halogèno-cétonique avec la thiourée ou l'un de ses dérivés; * introduction du soufre, en position 2, sur un noyau imidazole soit par addition nucléophile d'un dérivé soufré sur un noyau imidazole électrophile (voir S. ITO ; J. Org. Chem. ; (1985); 50 ; pages 3636-3638), soit par addition électrophile de soufre sur un noyau imidazole nucléophile (voir B.L. BENAC et coll. ; Org. Synthesis; coll. vol. VII; pages 195-196). DESCRIKUION DE L'INVENTION: La présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la foumiture de nouveaux composés ayant une bonne activité antioxydante et de préférence également cytoprotectrice, permettant ainsi de constituer un principe actif précieux dans le cadre de compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires. L'invention a également pour but de résoudre le nouveau problème technique énoncé ci-dessus selon une solution foumissant également un procédé de préparation de ces composés aisé à mettre en oeuvre, avec de bons rendements. Le problème technique énoncé ci-dessus est résolu pour la première fois, d'une manière simultanée par la présente invention selon une solution simple, avec un procédé de préparation relativement aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rendements, ainsi qu'un produit d'une extrême pureté, en particulier optique. En effet, l'invention propose une nouvelle méthode d'introduction du soufre, en position 2, sur un noyau imidazole dont le mécanisme s'apparenterait à un mécanisme du type Addition Nucléophile-Ouverture-Refermeture du Cycle (ANORC). Les conditions opératoires de cette nouvelle méthode sont suffisamment douces pour permettre de maintenir l'intégrité d'un centre chiral, en particulier celui du carbone a d'un amino-acide. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne l'utilisation de dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de formule chimique générale (I) suivante: dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente -(CH2)nCOR4; (CH2)nN+(R5R6R7), X- -CH2CH(cOR4)N+ (R5R6R7), X R4 représente ORs , -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, comme agents antioxydants. Dans le cadre de la description et des revendications: - par groupement alkyle, ou alkyle inférieur, alkoxy, ou alkoxy inférieur, on entend de préférence des groupements linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 6 atomes de carbone; - le terme substitué, affectant les groupements aryles ou aralkyles, signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, amino, carboxyle ou par un ou plusieurs atomes d'hydrogène; - lorsque R8 représente un atome d'hydrogène, l'invention couvre également les sels d'addition à une base pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable des composés de formule (I) précités; - lorsque Rg, R6 ou R7 représente un atome d'hydrogène, l'invention couvre également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable des composés de formule (I) précités. Parmi les acides pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartrique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement, cosmétiquement et alimentairement aceptables, que l'on peut le cas échéant ajouter aux composés pour lesquels R8 est un atome d'hydrogène pour obtenir un sel, on peut citer, à titre non limitatif, les hydroxydes de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginine, etc... Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité antioxydante, en particulier pour le traitement d'une pathologie impliquant un stress oxydant associé à une surproduction de radicaux libres oxydants et/ou à une décompartimentation intracellulaire du pool de certains métaux de transition tels que le fer, le cuivre ou le manganèse. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour la prévention des altérations tissulaires induites par une ischémie ou une reperfusion post-ischémique, et en particulier la prévention d'infarctus du myocarde, et la prévention des arythmies cardiaques postischémiques source de fibrillation ventriculaire ; pour la prévention des altérations tissulaires telles qu'oedème, nécroses et fibroses associées à une surproduction de radicaux libres, comprenant notamment le traitement d'intoxications par les xénobiotiques tels que par exemple le paraquat, le diquat, les anthracyclines ou les nitrofurannes ; ou les pathologies associées à un stress oxydant au niveau érythrocytaire, en particulier l'anémie falciforme, la thalassémie, les maladies de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase et la mal aria; ou pour la protection contre l'irradiation par des rayons ionisants X ou gamma, ainsi que les rayons UV ; ou la protection dans des milieux de conservation de greffons, comme par exemple le coeur, le foie, le rein ou le poumon, en transplantation d'organes. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) précitée pour la fabrication de compositions cosmétiques à activité antioxydante, en particulier pour la protection contre les rayons UV. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) précitée pour la fabrication de compositions alimentaires à activité antioxydante. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le dérivé 2-mercaptoimidazole de formule (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention conceme l'utilisation de la composition sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg, de dérivé 2-mercapto-imidazole, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un deuxième aspect, la présente invention fournit également une composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire, en particulier à activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un alkyle inféneur, un groupement araîkyle ou araîkyle substitué ; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente -(CH2)IlCOR4; -(CH2)nN+(RsR6R7) X- -CH2CH(COR4)N± (R5R6R7), X- ; R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, éventuellement dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable. D'autres modes de réalisation particuliers de cette composition apparaissent clairement à partir de la description précédente et apparaitront aussi clairement à un homme de l'art à partir de la description suivante, incluant les exemples. Selon un troisième aspect, la présente invention couvre également un procédé de fabrication de dérivé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué ; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène ; R3 représente -(CH2)nCOR4; -(CH2)nN+(R5R6R7) > X ; -CH2CH(COR4)N± (R5R6R7), X-; R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: a) préparer ou utiliser un dérivé imidazole substitué en position 4 (ou 5), éventuellement protégé lorsque le substituant le nécessite ; si nécessaire optiquement actif; b) traiter ce dérivé imidazole par un halogénothionoformiate d'alkyle, d'alkènyle ou d'aryle, en milieu basique dans un solvant polaire; c) puis, selon les cas: i - pour la préparation de composés de formule (I) précédente, dans lesquels R3 présente les définitions précitées à la condition que R5, R6 et R7 ne sont pas tous simultanément autres que l'hydrogène, hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation; ii - pour la préparation des composés de formule (I) précitée dans lesquels R5, R6 et R7 sont simultanément autres que l'hydrogène, protéger le substituant soufré, puis transformer le composé protégé en un composé trialkylammonium et hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation, de préférence en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation si l'on veut préserver l'activité optique d'un centre chiral préexistant. Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le piégeur de carbocation précité est un mercaptan, de préférence un alkyle ou un aryle mercaptan, et encore mieux l'acide ss-mercapto- propionique. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, la base précitée est de préférence le bicarbonate de sodium, une amine ou une alkylamine telle que par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine. Selon un autre mode de réalisation particulier, le solvant polaire précité est de type mixte et comprend de l'eau et un solvant choisi parmi un solvant éthéré comme par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un alcool comme par exemple le méthanol, ou un mélange de ces solvants. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, l'hydrolyse basique précitée est réalisée avec une base inorganique, telle que par exemple la soude ou la lithine, ou organique telle qu'une amine, une alkylamine, en particulier la diéthylamine ou la triéthylamine, en particulier en solution dans un solvant polaire, de préférence comprenant un mélange eau/alcool, en particulier le méthanol. Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'hydrolyse acide précitée est réalisée à l'aide d'une solution d'acide fort concentré, à pH inférieur à 2, en présence d'un piégeur de carbocation, en particulier un mercaptan, de préférence en large excès. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la protection du substituant soufré précité est effectuée au moyen d'un halogénoformiate, de préférence un halogénoformiate d'alkyle ou de phényle, par exemple le chloroformiate d'éthyle ou de phényle ; la transformation en composé trialkylammonium est réalisée au moyen d'un agent alkylant comme par exemple un halogénure ou sulfate d'alkyle, en particulier l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle. Selon une autre caractéristique particulièrement avantageuse, dans le cadre de la préparation d'un dérivé final optiquement actif, on utilise un composé de départ optiquement actif qui est hydrolysé au moyen d'une solution acide concentrée à pH inférieur à 2 et en présence d'un piégeur de carbocation, de préférence un mercaptan, en large excès. Selon un quatrième aspect, la présente invention fournit de nouveaux dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de la formule (I) générale suivante dans laquelle: R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1 et n=2, étant entendu que: a) lorsque R4 = -OR8 alors R1 et R2 ne peuvent représenter simultanément l'hydrogène, b) lorque R1 et R2 représentent simultanément l'hydrogène et lorsque R4 = -OR8 alors Rg, R6, et R7 ne peuvent représenter simultanément l'hydrogène; c) lorsque R3 = -CH2CH(COR4)N+(R5R6R7), X- et R4 = OH ; alors Rg, R6, et R7 ne peuvent représenter simultanément un groupement méthyle. Comme il a été dit précédemment, les composés 2-mercaptoimidazole substitués en position 4 (ou 5) de la formule (I) précitée constituent de précieux agents antioxydants. Dans ce cadre, ils constituent de précieux agents actifs lors d'une application thérapeutique. D'une manière générale, les applications thérapeutiques des composés de structure générale I incluent toutes les pathologies impliquant un stress oxydant associées à une surproduction de radicaux libres oxydants et/ou à une décompartimentation intracellulaire du pool de certains métaux de transition tels que le fer, le cuivre ou le manganèse par exemple. Plus spécifiquement, elles incluent: * la prévention des altérations tissulaires induites par une ischémie et/ou une reperfusion post-ischémique, et en particulier la prévention d'infarctus du myocarde, et celle des arythmies cardiaques post-ischémiques source de fibrillation ventriculaire; * la prévention des altérations tissulaires telles qu'oedème, nécroses et fibroses associées à une surproduction de radicaux libres : cette application inclue notamment le traitement d'intoxications par des xénobiotiques tels que par exemple le paraquat, le diquat, les anthracyclines ou les nitrofuranes; * les pathologies associées à un stress oxydant au niveau érythrocytaire, en particulier l'anémie falciforme, la thalassémie, les maladies de déficience en glucose-6-phosphate deshydrogénase et la malaria; * la protection contre l'irradiation par des rayons ionisants X ou gamma, ainsi que par des rayons UV; * la protection, dans des milieux de conservation, de greffons, comme par exemple le coeur, le foie, le rein ou le poumon, en transplantation d'organes. Dans cette application thérapeutique, les dérivés de formule (I) précitée de l'invention seront avantageusement présentés sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg de dérivés 2-mercapto-imidazole, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. De tels excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables sont bien connus de l'homme de l'art et ne sont donc pas détaillés ici. Les activités antioxydante et thérapeutique ou pharmacologique des dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de la formule (I) précitée ont été mises en évidence selon des tests sûrs et fiables bien reconnus par l'homme de l'art et qui comprennent: a) le test de réduction de la ferrylmyoglobine; b) le test de prévention de l'inactivation de la glutathion peroxydase par l'acide hypochloreux; c) le test de prévention de l'inactivation de la glucose-6-phosphate Deshydrogénase par le système Cu(II)/ascorbate/O2; d) le test de prévention de la dégradation de 1'ADN par le système Fe(II)citrate/H202/ascorbate; e) le test d'inhibition de la nécrose cardiaque induite par une période d'ischémiereperfusion. Compte tenu de ces activités antioxydante et thérapeutique/ pharmacologique, les dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de la formule (I) générale précitée permettent de réaliser les applications thérapeutiques précédemment énoncées et plus particulièrement: * la prévention des altérations tissulaires induites par une ischémie et/ou une reperfusion post-ischémique, et en particulier la prévention d'infarctus du myocarde et celles des arythmies cardiaques post-ischémiques qui sont source de fibrillation ventriculaire; * la prévention des altérations tissulaires telles qu'oedème, nécroses et fibroses associées à une surproduction de radicaux libres: cette application inclue notamment le traitement d'intoxications par des xénobiotiques tels que par exemple le paraquat, le diquat, les anthracyclines ou les nitrofurarmes; * les pathologies associées à un stress oxydant au niveau érythrocytaire, en particulier l'anémie falciforme, la thalassémie, les maladies de déficience en glucose-6-phosphate deshydrogénase et la malaria; * la protection contre l'irradiation par des rayons ionisants X ou gamma, ainsi que par des rayons UV; * la protection, dans des milieux de conservation, de greffons, comme par exemple le coeur, le foie, le rein ou le poumon, en transplantation d'organes. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. Dans les figures annexées, - la figure 1 représente les courbes de réduction de la ferrylmyoglobine avec en abscisse le temps exprimé en minute et en ordonnée l'absorbance à 590 nm; - la figure 2 représente l'effet du composé de l'invention référence BXT-52021 sur la libération de la lactate deshydrogènase (LDH) et la créatine phosphokinase (CPK) dans un coeur de rat isolé et perfusé, soumis à une ischémie-reperfusion, avec en abscisse les périodes respectivement pour le contrôle et le composé de l'invention BXT-52021 pour la LDH en noir et la CPK en blanc, avec en ordonnée l'activité enzymatique obtenue en unité/liltre. Pour le contrôle, les chiffres I, II et III signifient respectivement - I = fin de stabilisation; - II = 5 min après reperfusion; - III = 15 min après reperfusion. Pour le composé BXT-52021, les périodes IA ; IIA ; IIIA ; IVA signifient respectivement - lA: fin de stabilisation; - IIA = 12 min après la perfusion par le composé BXT-52021 (2 ssM); - IIIA = 5 min après reperfusion post-ischémique avec BXT-52021 (2,ut); - Ive: 15 min après reperfusion post-ischémique avec BXT-52021 (2uM). PARTIE EXPERIMENTALE: Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote, sauf exception notifiée. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R1010B. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (EI) à 70 électronsvolts, soit l'ionisation chimique (IC) dans l'ammoniac, soit le bombardement par atomes rapides (FAB) sur une matrice glycérol. Les spectres 1H et 13C RMN ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane. Les multiplicités sont exprimées comme suit: "s" pour singulet, "sl" pour singulet large, "d" pour doublet, "t Le pouvoir rotatoire ( D) a été mesuré sur un appareil Perkin Elmer 241 à 25vC sur la raie D du sodium. Les purifications par chromatographie liquide sur colonne ont été effectuées, selon les cas, avec de la silice MerckR Si60 F254 ou avec de la cellulose microcristalline MerckR. 1/ Exemples de svnthèse de composés répondant à la formule générale I: Exemple 1 Préparation du 3-(2'-mercaDto-4'-imidazolvl)DroDanoate d'éthvle: BXT 52021 A/ Préparation de l'ester éthvlique de l'acide urocanique: L'acide urocanique (Aldrich; 5,52 g ; 40 mmoles) est suspendu dans 100 ml d'éthanol absolu. Le monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique (lanssen ; 8,36 g ; 44 mmoles) est additionné. Le mélange est chauffé au reflux pendant 12 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et 75 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée par le même volume d'une solution aqueuse saturée de NaCl (2X50 ml). Après séchage de la phase organique sur MgS04 et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu sous forme d'un solide blanc, est pur (85 %). Caractéristiques physiques: * point de Fusion : 79-C * RMN 1H (200Mhz, CDCl3): 1,30 ppm (t; 3H ; J=7,16Hz) ; 4,22 ppm (q ; 2H ; J=7,16Hz) ; 6,41 ppm (d ; 1H J=15,80Hz) ; 7,31 ppm (s, 1H); 7,60 ppm (d, 1H ; J=15,80Hz) ; 7,72 ppm (s 1H); 10,16 ppm (sl; 1H). B/ Préparation du 3-(4'-imidazolvl!propanoate d'éthvle: Le composé précédent (1,40 g ; 8,4 mmoles) dissous dans 25 ml d'éthanol absolu est hydrogéné sous pression (2b) en présence de palladium 10 % sur charbon (Aldrich; 100 mg) pendant 2 h à température ambiante. La suspension est ensuite filtrée sur frité; le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé ainsi obtenu, sous forme d'huile, est utilisé tel quel pour l'étape suivante (rendement: 99 %). Caractéristiques physiques: * RMN 1H (200Mhz, CDCl3): 1,21 ppm (t; 2H ; J=7,16Hz) ; 2,64 ppm (t; 2H ; J=7,32Hz) ; 2,92 ppm (t; 2H J=7,32Hz) ; 4,10 ppm (q ; 2H ; J=7,16Hz) ; 6,78 ppm (d ; 1H ; J=1,06Hz) 7,53 ppm (d; 1H ; J=1,06Hz); 10,49 ppm (sl; 1H). * RMN 13c ( 50Mhz, CDCl3): 14,35 ppm (q) ; 22,27 ppm (t) ; 34,37 ppm (t) ; 60,88 ppm (t) ; 117,99 ppm (d) 135,27 ppm ( d); 136,06 ppm (s); 174,10 ppm (s). C/ Préparation du 3-(2'-mercapto-4'-imidazolvl!propanoate d'éthvle: BXT 52021 Le 3-(4'-imidazolyl)propanoate d'éthyle (1,30 g ; 7,7 mmoles) est mélangé avec du bicarbonate de sodium (3,90 g; 46,4 mmoles) dans 20 ml d'eau déionisée et 20 ml d'éther éthylique à température ambiante. Sous une agitation vigoureuse, le chlorothionoformiate de phényle (Lancaster; 2,70 mi; 19,5 mmoles) est additionné. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante. La phase organique est décantée, puis lavée avec une solution saturée de NaCl (2X20 ml) et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 mi de méthanol et la solution ainsi obtenue est traitée par de la triéthylamine (Janssen ; 3,35 ml ; 24,0 mmoles) pendant 16 h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/Cyclohexane 3/2). (rendement : 75 %) Caractéristiques physiques: * point de Fusion: 152-154iC (CH3CO2Et) * RMN 1H (200Mhz, DMSO-d6): 1,15 ppm (t, 3H, I = 7,26Hz); 2,58 ppm (m, 4H); 4,04 ppm (q, 2H, J = 7,26Hz); 6,53 ppm (s, 1H); 11,67 ppm (s, 1H); 11,88 ppm (s, 1H). * RMN 13C (50Mhz, DMSO-d6): 14,05 ppm (q) ; 19,92 ppm (t) ; 32,16 ppm (t) ; 60,28 ppm (t); 111,70 ppm (d) 128,21 ppm (s); 160,67 ppm (s); 172,18 ppm (s). Exemple 2 Préparation de l'acide 3-(2'-mercapto-4'-imidazolvl)- propanoique: BXT 52020 Le 3-(2'-mercapto-4'-imidazolyl)propanoate d'éthyle (200 mg 1 mmole), dissous dans 10ml d'un mélange THF/eau (1/1), est saponifié par de la lithine (Aldrich; 84 mg; 2 mmo!es) à température ambiante pendant 16 h. Après neutralisation du milieu réactionnel et évaporation à sec, le produit désiré est obtenu après recristallisation dans méthanol absolu. (rendement : 93 %). Caractéristiques physiques: * point de Fusion: 204,5-206,5iC (H2O) * RMN 1H (200Mhz, CD30D): 2,57 ppm (m, 2H); 2,73 ppm (m, 2H); 6,56 ppm (s, 1H). * RMN 13C (50Mhz, CD30D): 21,23 ppm (t) ; 33,67 ppm (t); 113,51 ppm (d); 131,14 ppm (s); 160,31 ppm (s); 176,24 ppm (t). Exemple3 : Préparation du 3-(2'-mercapto-4'-imidazolyl)propanamide : BXT 52029 Le 3-(2'-mercapto-4'-imidazolyl)propanoate d'éthyle (320 mg, 145 mmoles) est traité avec 10 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque (20 %) pendant 20 h. à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie liquide sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/éthanol 3/1) (161 mg, 58 %). Caractéristiques physiques: * point de Fusion : 213-215iC ( CH3CH2OH) * RMN 1H (200Mhz, DMSO-d6): 2,29 ppm (t, 2H, I = 8,26Hz); 2,50 ppm (t, 2H, J = 8,26Hz ); 6,83 ppm (s, 1H); 7,31 ppm (s, 1H); 11,63 ppm (s, 1H); 11,81 ppm (s, 1H). Exemple 4 : Préparation de la 2-(2'-mercaDto-4'-imidazolvl)éthvlamine BXT 52022 A/Préparation de la 2-(2'-mercapto-4'-imidazolyl!-Na-carbéthoxyéthyléthvl- amine: La 2-(4'-imidazolyl)-Na-carbéthoxyéthylamine, obtenue selon la procédure usuelle, est traitée de la même façon que dans l'étape C de l'exemple 1. Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. B/Préparation de la 2-(2'-mercapto-4'-imidazovl)éthvlamine : BXT 52022 Le composé obtenu précédemment est hydrolysé par chauffage, au reflux, dans une solution d'acide chlorhydrique concentrée pendant 12h. Le produit désiré est obtenu après recristallisation dans du méthanol. Caractéristiques physiques: * point de Fusion : 249-251iC ( H2O) * RMN 1H (200Mhz, D2O) 2,85 ppm (t, 2H, J = 6,96Hz); 3,17 ppm (t, 2H, J = 6,96Hz); 6,77 ppm (s, 1H). * SM ( EI, 70eV):143 (M+, 23%); 114 (24%); 36 (100%). Exemple 5 Préparation de la 2-(2'-mercapto-4'-imidazolel)-NalNa- diméthyl-éthylamine: BXT 52026 Préparation de la 2-(4'-imidazolvl!-Na*Na-diméthyléthvlamine: A une solution de dichlorhydrate d'histamine (Aldrich, 9,1 ; 50 mmoles) dans 150 ml d'eau déionisée est ajoutée une solution aqueuse de formaldéhyde (37 % ; 111 ml) et du palladium à 10 % sur charbon (0,29 g). Le mélange est agité vigoureusement sous pression d'hydrogène (5 bars) pendant 6 h. Le catalyseur est filtré puis rincé à l'eau déionisée. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile (12,7 g) qui est utilisée tel quelle pour la prochaine étape. Caractéristiques physiques: * RMN 1H (200Mhz, D2O) 3,18 ppm (t, 2H, J = 7,50Hz); 3,44 ppm (t, 2H, J = 7,50Hz); 7,33 ppm (s, 1H); 8,60 ppm (s, 1H). Préparation de la 3-(2-mercapto-imidazolvl-4)- NatNa-diméthyléthylamine: BXT 52026 Le produit précedent, traité selon la même procédure que celle décrite pour l'étape C de l'exemple 1, conduit au composé désiré (34 %). Caractéristiques physiques: * RMN 1H (200Mhz, D2O) 2,28 ppm (s, 6H); 2,68 ppm (m, 4H); 6,64 ppm (s, 1H). Exemple 6 Préparation de la 2'-mercapto-Na,Na-diméthvl-G(+)- histidine: BXT 52040 L'ester méthylique de la 2'-mercapto-Na,Na-diméthyl-L-(+)- histidine est préparé selon la méthode de préparation suivante: A - Préparation du dichlorhvdrate de l'ester méthylique de L-(+)-Na, > diméthvl-histidine: A une solution du dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-(+)histidine (Janssen; 18,16 g ; 75 mmoles) dans 150 ml d'eau déionisée est ajoutée une solution aqueuse de formaldéhyde 37 % (Janssen; 12,29 g; 150 mmoles). Le mélange est hydrogéné sous pression (7b) en présence de Palladium sur charbon 10 % (Aldrich; 1,0 g) pendant 5 h à température ambiante. Le catalyseur est filtré puis rincé à l'eau; le filtrat est évaporé à sec sous vide pour donner le produit attendu sous forme d'une huile (20,3 g) qui est utilisée directement dans l'étape suivante. Caractéristiques physiques: * 1H RMN (200Mhz, D2O) 2,91 ppm (s ; 6H); 3,50 ppm (m ; 2H); 3,72 ppm (s ; 3H); 4,48 ppm (dd ; J=5,549,04Hz; 1H); 7,38 ppm (s; 1H); 8,61 ppm (s; 1H). B - Préparation de l'ester méthvlique de la L-(+!-2'-mercapto-NaX diméthyl-histidine Le dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-(+)-Na,Na- diméthylhistidine (60,0 g ; 222 mmo!es) est dissous dans 750 ml d'eau déionisée. Du bicarbonate de sodium solide ( Labosi ; 130,5 g ; 1,55 moles) est ajouté lentement, suivi de 750 ml de THF. Sous agitation vigoureuse et à une température comprise entre 5-10iC, le chlorothionoformiate de phényle (Lancaster ; 76ml 555 mmoles) est additionné pendant 30 min. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 260 h. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec du chlorure de méthylène (3X150 ml). Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec sous vide, à température ambiante. Le résidu est, ensuite, purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un gradient d'élution (AcOEt-AcOEt/MeOH=100 %-95/5) pour donner 24,0 g d'un produit pur. Ce produit (5,0 g) est suspendu dans 150 ml de chlorure de méthylène puis filtré. Le résidu obtenu après évaporation du solvant du filtrat conduit à 4,42 g d'un produit énantiomériquement pur (Rendement = 42 %). La pureté énantiomérique est déterminée par 1H RMN dans CDCl3 avec 3 mg d'échantillon et 10 mg de Eu(tfc)3. Caractéristiques physiques: * pF: 170-171-C * 1H RMN (200MHz, CDCl3): 2,39 ppm (s; 6H); 2,78 ppm (d ; J=7,3Hz ; 2H); 3,38 ppm (t ; J=7,30Hz; 1H); 3,72 ppm (s; 3H); 6,44 ppm (s; 1H); 10,08 ppm (sl; 1H); 10,24 (sl; 1H). * 13c RMN (SOMHz, DMSO) : 24,52 ppm (t) ; 41,03 ppm (q) ; 51,03 ppm (d) ; 65,04 ppm (q) ; 112,74 ppm (d) ; 126,13 ppm (s) ; 160,35 ppm (s) 171,17 ppm (s). * SM (EI, 70Ev): 229 (M+, 25), 170 (8), 116 (100). * aD (c = 1,0; MeOH) = +31,2 L'ester méthylique de la 2'-mercapto-Na,Na-diméthyl-L-(+)- histidine ainsi obtenu est alors saponifié à l'aide d'hydroxyde de lithium selon la procédure habituelle. (rendement : 80 %) Caractéristiques physiques: * point de Fusion : 274vC (dec.) * RMN 1H(200Mhz,D2O): 2,83 ppm (s ; 6H); 3,03 ppm (dd ; 1H ; J=8,14-15,60Hz) ; 3,17 ppm (dd ; 1H J=5,54-15,60Hz) ; 3,75 ppm (dd; 1H ; J=5,54-8,14Hz); 6,76 ppm (s, 1H). IV ESSAIS DEMONTRANT L'ACIIVITE THERAPEUTIOUE/ PHARMACOLOGIOUE: Les protocoles opératoires décrits ci-après permettent de démontrer l'activité thérapeutique/pharmacologique revendiquée des composés de l'invention de formule (I) précitée. Exemple 8: PIEGEAGE DE LA FERRYLMYOGLOBINE: La capacité des molécules de la présente invention à piéger la ferrylmyoglobine, est mise en évidence par une mesure cinétique de la disparition de la ferrylmyoglobine à 590 nm, à pH 7,3 et à 25in. Le tampon pH 7,3 est obtenu par titration de phosphate de potassium 50 mM, contenant 0,1 mM d'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA). La ferrylmyoglobine est formée en incubant, dans le tampon défini précédemment, 50 y de metmyoglobine (purifiée à partir de coeur de cheval) avec 200 ssM de peroxyde d'hydrogène (H202) pendant 4 minutes à 25in. L'excès de H202 est ensuite détruit en ajoutant environ 220 U/ml de catalase dans ce milieu réactionnel. Cinq minutes après ajout de H202, on supplémente alors le milieu réactionnel avec une molécule selon la présente invention (à 25 ou 100 ssM en concentration finale), et on suit la cinétique de disparition de la ferrylmyoglobine pendant 5 minutes, à une longueur d'onde d'absorbance égale à 590 nm. Un exemple des cinétiques expérimentales obtenues dans cette étude est présenté sur la figure 1 dans le cas du BXT-52021. L'effet de la molécule testée est mesuré en déterminant le pourcentage de ferrylmyoglobine piégée au temps 2 minutes, la valeur de 100 % étant déterminée en l'absence de la molécule, dans les mêmes conditions expérimentales. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1. Ces résultats montrent que les molécules décrites dans la présente invention piègent très efficacement la ferrylmyoglobine. Exemple 9: PREVENTION DE L'INACTIVATION DE LA GLUTATHION PEROXYDASE PAR L'ACIDE HYPOCHLOREUX: Dans un tampon phosphate de potassium 50 mM pH 7,0 contenant 0,1 mM de DTPA, une quantité de glutathion peroxydase érythrocytaire d'origine bovine est mise à incuber, pendant 2 minutes à 37in, à la concentration finale de 1,5 U/ml, en présence de 10 ssM d'acide hypochloreux, en présence ou non d'une molécule décrite dans la présente invention (à 25,uM). Au bout de 2 minutes d'incubation, on ajoute alors 100 ml de ce milieu réactionnel dans 1,5 ml de tampon Tris 50 mM pH 7,6 (à 37in) contenant 0,1 mM de DTPA, 0,165 mM de B-NADPH, 2,2 mM de glutathion réduit et 1,1 U/ml glutathion disulfure réductase. Puis après ajout de 50 ssl d'hydroperoxyde de t-butyle à 6,6 mM, l'activité glutathion peroxydase est dosée à 370C en mesurant pendant 2 minutes la diminution d'absorbance à 340 nm. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. Ils sont exprimés en pourcentage de l'activité glutathion peroxydase dosée dans les mêmes conditions expérimentales, en l'absence d'acide hypochloreux et de la molécule testée. Ces résultats montrent que les molécules décrites dans la présente invention bloquent très efficacement l'inactivation de la glucathion peroxydase par l'acide hypochloreux. Exemple 10: PREVENTION DE L'INACTIVATION DE LA GLUCOSE-o- PHOSPHATE DESHYDROGENASE PAR LE SYSTEME Cu(lI)/ ASCORBATE/O2 Dans un tampon phosphate de potassium 50 mM pH 7,0, une quantité de glucose-6-phosphate deshydrogénase (purifiée à partir de Leuconostoc mesenteroides) est mise à incuber, pendant 5 minutes à 37*C, à la concentration finale de 1,2 U/ml, en présence de sulfate de cuivre à 4,5 MM et d'ascorbate à 360 MM, en présence ou non d'une molécule décrite dans la présente invention (à 25 MM). Au bout de Sminutes d'incubation, on ajoute alors 20 ul de ce milieu réactionnel dans 980,ul de tampon Tris 50 mM pH 7,5 (à 37il) contenant 0,380 mM de B-NADP+, 3,3 mM de glucose-6-phosphate et 6,3 mM de chlorure de magnésium. Puis l'activité glucose-6-phosphate deshydrogénase est dosée à 370C en mesurant pendant 7 minutes l'augmentation d'absorbance à 340 nm. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3. Ils sont exprimés en pourcentage de l'activité glucose-6-phosphate deshydrogénase dosée dans les mêmes conditions expérimentales, en l'absence du système Cu(II)/ascorbate/O2 et de la molécule testée. Ces résultats montrent que les molécules décrites dans la présente invention bloquent très efficacement l'inactivation de la glucose-6-phosphate déshydrogénase par le système Cu(II)/ascorbate/O2. Exemple 11 : PREVENTION DE LA DEGRADATION D'ADN PAR LE SYSTEME Fe(II)-CITRATEXH22/ASCORBATE: Dans un tampon phosphate de potassium 50 mM pH 7,3, de !'ADN double brin (purifié à partir de phage lambda) à 10 ssg/ml est mis à incuber, pendant 1 heure à 37in, avec 20 M du complexe FetI-citrate, 200 M de H202 et 200 HM d'ascorbate, en présence ou non d'une molécule décrite dans la présente invention (à 100 M). Au bout de cette heure d'incubation, 220 U/ml de catalase sont alors ajoutées au milieu réactionnel et l'intégrité de l'ADN est mesurée par spectrofluorimétrie après ajout dans le milieu réactionnel de 10 L1 d'une solution de bromure d'éthidium à 5 mM (longueur d'onde d'excitation : 510 nm ; longueur d'onde d'émission: 590 nm). L'effet de la molécule testée est mesuré en déterminant le pourcentage d'ADN intact, la valeur prise égale à 100% étant déterminée dans les mêmes conditions expérimentales, en l'absence du système Fe(II)-citrate/H202/ascorbate et de la molécule testée. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4. Ces résultats montrent que les molécules de la présente invention préviennent très significativement la dégradation d'ADN par le système Fe(II)-citrate/ H2O2/ascorbate. Exemple 12: INHIBITION DE LA NECROSE CARDIAOUE INDUITE PAR UNE PERIODE D'ISCHEMIE-REPERFUSION: L'effet cardioprotecteur des molécules décrites dans la présente invention a été mis en évidence dans un modèle expérimental de coeur isolé perfusé. Une solution d'héparinate de sodium est injectée par voie intrapéritonéale (40unités/100 g) à des rats mâles Sprague-Dawley de poids compris entre 250 et 350 grammes. Les rats sont anesthésiés à l'éther 30 minutes après. Le coeur est alors prélevé rapidement et il est ensuite perfusé selon la méthode de Langendorff (référence 18) sous stimulation électrique de fréquence 300/min. La solution de perfusion, équilibrée avec 95 % d'oxygène et 5 % de gaz carbonique, est constituée par un tampon de Krebs-Henseleit (pH 7 > 4) modifié, dont la composition est la suivante : NaCl 118 mM, KCl 4,7mu, MgSO4 1,2 mM, Cas12 1 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 25mM et glucose 11 mM. L'ensemble du montage est thermostaté à 37in. L'état de fonctionnement du coeur est suivi par la mesure des paramètres hémodynamiques suivants: fréquence cardiaque, pressions ventriculaires systolique et télédiastolique (dont la différence exprime la pression développée), pentes minimale et maximale des variations de pressions en fonction du temps. Lorsque ces paramètres hémodynamiques sont stabilisés (soit environ 30 minutes après le démarrage de la perfusion), le coeur est soumis à une période d'ischémie par arrêt de la perfusion et arrêt de la stimulation électrique. La reperfusion est ensuite déclenchée avec remise en route de la stimulation électrique lorsque la pression ventriculaire atteint une valeur maximale (pic de contracture myocardique dû à l'ischémie). L'étude du BXT-52021 dans ce modèle expérimental est effectuée en perfusant le coeur avec le milieu de perfusion contenant 2 ssM de BXT-52021 pendant 12 minutes préalablement à la période d'ischémie, ainsi que lors de la reperfusion. A l'examen des résultats obtenus en enregistrant les paramètres hémodynamiques cités précédemment, on constate que lorsque le coeur est soumis à une ischémie-reperfusion, sa pression télédiastolique augmente et sa pression systolique diminue, alors que celle-ci est maintenue en présence du BXT-52021. En outre, l'altération du tissu myocardique est évaluée en déterminant la concentration dans le perfusat de deux enzymes cytosoliques libérées dans le milieu de perfusion, la créatine phosphokinase (CPK) et la lactate deshydrogénase (LDH). Les concentrations de ces deux enzymes sont exprimées en unités d'activité enzymatique par litre de perfusat. Ainsi, en effectuant la mesure au cours du temps de ces deux paramètres, l'altération du tissu myocardique (dûe à !'ischémie-reperfusion) ou sa protection (effet du BXT-52021) sont mises en évidence respectivement par une augmentation ou une diminution des concentrations en CPK et en LDH dans le perfusat. Les résultats sont présentés sur la figure 2. Ainsi, ces résultats montrent que les molécules selon la présente invention permettent de protéger très efficacement les cellules myocardiques d'une nécrose due à une ischémie ou à une reperfusion post-ischémique. TABLEAU 1 Molécule testée Concentration ( M) % de ferrylmyoglobine piégée 25 53,1 BXT-52020 100 71,5 25 52,4 BXT-52021 100 69,5 25 36,9 BXT-52022 100 61,0 25 51,1 BXT-52029 100 70,0 25 41,0 BXT-52030 100 62,3 TABLEAU 2 Concentration ( M) % d'activité glutathion peroxydase Système (1): acide hypochloreux 10 5,2 Système (1) + BXT-52020 25 94,8 Système (1) + BXT-52021 25 94,7 Système (1) + BXT-52022 25 94,4 Système (1) + BXT-52029 25 93,2 Système (1) + BXT-52030 25 106,4 Système (1) + BXT-52040 25 ~~ 99,1 TABLEAU 3 Concentration ( M) % d'activité glucose-6 phosphate deshydrogénase Système (1): Cu(2+) 4,5 10,3 + ascorbate 360 Système (1) + BXT-52020 25 92,3 Système (1) + BXT-52021 25 93,7 Système (1) + BXT-52022 25 94,4 Système (1) + BXT-52029 25 92,3 Système (1) + BXT-52030 25 104,2 Système (1) + BXT-52040 25 104,6 TABLEAU 4 Concentration ( M) % d'ADN intact Système (1): Fe(2+)-citrate 20 + ascorbate 200 61,8 + hou2 200 Système (1) + BXT-52020 25 76,2 Système (1) + BXT-52021 25 78,0 Système (1) + BXT-52022 25 80,2 Système (1) + BXT-52029 25 78,0 Système (1) + BXT-52030 25 74,5 Système (1) + BXT-52040 25 75,3 -TABLEAU DES COMPOSES DECRITS R1 R2 R3 Exemple n N BXT H H (CH2)2CO2Et 1 52021 H H (CH2)2CO2H 2 52020 H H (CH2)2CONH2 3 52029 H H (CH2)2NH2 4 52022 H H (CH2)2N(Me)2 5 52026 H H CH2CH(COOH)N(ME)2 6 52040 REVENDICATIONS 1. Utilisation de dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de formule (I) générale suivante dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente ~(CH2)nCOR4; -(CH2)nN+(RsR6R7), X-; -CH2CH(COR4)N± (R5R6R7), X-; R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou araîkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un araikyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, comme agents antioxydants. 2. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité antixoydante, en particulier pour le traitement d'une pathologie impliquant un stress oxydant associée à une surproduction de radicaux libres oxydants et/ou à une décompartimentation intracellulaire du pool de certains métaux de transition tels que le fer, le cuivre ou le manganèse. 3. Utilisation selon la revendication 2, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour la prévention des altérations tissulaires induites par une ischémie et/ou une reperfusion post-ischémique, et en particulier la prévention d'infarctus du myocarde, et la prévention des arythmies cardiaques postischémiques source de fibrillation ventriculaire ; pour la prévention des altérations tissulaires telles qu'oedème, nécroses et fibroses associées à une surproduction de radicaux libres, comprenant notamment le traitement d'intoxications par les xénobiotiques tels que par exemple le paraquat, le diquat, les anthracyclines ou les nitrofurannes ; ou les pathologies associées à un stress oxydant au niveau érythrocytaire, en particulier l'anémie falciforme, la thalassémie, les maladies de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase et la malaria ; ou pour la protection contre l'irradiation par des rayons ionisants X ou gamma, ainsi que les rayons UV; ou la protection dans des milieux de conservation de greffons, comme par exemple le coeur, le foie, le rein ou le poumon, en transplantation d'organes. 4. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication de compositions cosmétiques à activité antioxydante, en particulier pour la protection contre les rayons UV. 5. Utilisation selon la revendication 1, pour la fabrication de compositions alimentaires à activité antioxydante. 6. Utilisation selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que le dérivé 2-mercapto-imidazole précité est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids. 7. Utilisation selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que la composition est sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg, de dérivé 2-mercapto-imidazole, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire, en particulier à activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente -(CH2)nCOR4; -(CH2)nN+(RsR6R7), X-; -CH2CH(COR4)N+(R5R6R7), X-, R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel; -NHCH2CH2SO3- ,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, éventuellement dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable. 9. Procédé de fabrication de dérivé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante dans laque lie R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué ; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène ; R3 représente -(CH2)nCOR4 ; -(CH2)nN+(R5R6R7), X-; -CH2CH(COR4)N+ (R5R6R7), X R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel; -NHCH2CH2SO3- ,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: a) préparer ou utiliser un dérivé imidazole substitué en position 4 (ou 5) éventuellement protégé lorsque le substituant le nécessite ; si nécessaire optiquement actif; b) traiter ce dérivé imidazole par un halogénothionoformiate d'alkyle, d'alkènyle ou d'aryle, en milieu basique dans un solvant polaire; c) puis, selon les cas: i - pour la préparation de composés de formule (I) précédente, dans lesquels R3 présente les définitions précitées à la condition que Rg, R6 et R7 ne sont pas tous simultanément autres que l'hydrogène, hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation; ii - pour la préparation des composés de formule (I) précitée dans lesquels Rg, R6 et R7 sont simultanément autres que l'hydrogène, protéger le substituant soufré, puis transformer le composé protégé en un composé trialkylammonium et hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le piégeur de carbocation précité est un mercaptan, de préférence un alkyle ou aryle mercaptan, et encore mieux l'acide B-mercaptopropionique. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la base précitée est de préférence le bicarbonate de sodium, une amine ou une alkylamine telle que par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine. 12. Procédé selon l'une des revendications à 9 à 11, caractérisé en ce que le solvant polaire précité est de type mixte et comprend de l'eau et un solvant choisi parmi un solvant éthéré comme par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un alcool comme par exemple le méthanol, ou un mélange de ces solvants. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'hydrolyse basique précitée est réalisée avec une base inorganique, telle que par exemple la soude ou la lithine, ou organique telle qu'une amine, une alkylamine, en particulier la diéthyle ou la triéthylamine, en particulier en solution dans un solvant polaire, de préférence comprenant un mélange eau/alcool, en particulier le méthanol. 14. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide est réalisée à l'aide d'une solution d'acide fort concentré, à pH inférieur à 2, en présence d'un piégeur de carbocation en particulier un mercaptan, de préférence en large excès. 15. Procédé selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisé en ce que la protection du substituant soufré précité est effectuée au moyen d'un halogénoformiate, de préférence un halogénoformiate d'alkyle ou de phényle par exemple le chloroformiate d'éthyle ou de phényle ; et la transformation en composé trialkylammonium est réalisée au moyen d'un agent alkylant comme par exemple un halogénure ou un sulfate d'alkyle, en particulier l'iodure de méthyle, ou le sulfate de diméthyle. 16. Procédé selon l'une des revendications 9 à 15, caractérisé en ce que dans le cadre de la préparation d'un dérivé final optiquement actif, on utilise un composé de départ optiquement actif qui est hydrolysé au moyen d'une solution acide concentrée à pH inférieur à 2 et en présence d'un piégeur de carbocation, de préférence un mercaptan, en large excès. 17. Dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de la formule (I) générale suivante dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1 et n=2, étant entendu que: a) lorsque R4 = -OR8 alors R1 et R2 ne peuvent représenter simultanément l'hydrogène, b) lorque R1 et R2 représentent simultanément l'hydrogène et lorsque R4 = -OR8 alors Rg, R6, et R7 ne peuvent représenter simultanément l'hydrogène; c) lorsque R3 = -CH2CH(COR4)N+(RsR6R7), X- et R4 = OH ; alors Rg, R6, et R7 ne peuvent représenter simultanément un groupement méthyle.