Brevet FR2711370A1 — publié le 19950428

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle, R représente un radical benzoyle ou un radical R1-O-CO- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène ou de sourire. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylarnino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 charnons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amines, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamîno (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle. Selon l'invention, les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un réactif permettant de former un carbonate de formule générale Xl-C(=X)-X2 (u) dans laquelle X est défini comme préédemment, X1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, X, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour donner un produit de formule générale (I). Les agents réactifs qui permettent de préparer un carbonate à partir d'un a- céto-alcool énolisé sont généralement choisis parmi le N-carbonyldiimidazole, le phosgène et les chloroformiates d'alcoyle. Les groupements protecteurs représentés par G1 sont généralement choisis parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (*tdméthylsilyl)éthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle et ceux représentés par G2 sont généralement choisis parmi les radicaux triméthylsilyle et triéthylsilyle. I1 est particulièrement avantageux d'utiliser des groupements protecteurs G1 et G2 identiques représentant chacun un radical trialcoylsilyle tel que triméthylsilyle ou triéthylsilyle. Lorsqu'un produit de formule générale (ici) dans lequel -O-G2 représente un radical a-hydroxy est mis en oeuvre, la protection de cette fonction hydroxy n'est pas nécessaire. Selon les conditions de mise en oeuvre de la réaction du produit de formule générale (11) sur le produit de formule générale (m), il est possible de passer intermédiairement par un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, G1, G2, X et X2 sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction d'un produit de formule générale (H) sur un produit de formule générale (m) est effectuée en opérant dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino4 pyridine ou la pyrrolidin4 pyridine à une température comprise entre -40 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'activer la fonction hydroxy en position 10 du produit de fromulre générale (m) sous forme d'un alcoolate de métal alcalin qui peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique tel qu'un alcoylure métallique comme le butyllithium, un halogénure d'alcoylmagnésium, un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium. Généralement, le produit de formule générale (V) est obtenu en opérant à basse température, c'est-à-dire à une température inférieure à 50"C en absence d'agent de condensation. Le produit de formule générale (IV) est alors obtenu par chauffage du produit de formule générale (V) à une température supérieure à 500C en présence d'un agent de condensation tel que défini ci-dessus. Généralement, le remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 du produit de formule générale (W) par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique) ou organique (acide formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydeocarbes aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles à une température comprise entre -10 et 60"C. Le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 du produit de formule générale (V) par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus conduit à un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R et X2 sont définis comme précédemment, qui constituent un autre objet de la présente invention. Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques ou physico-chimiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (m) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment selon les méthodes habituelles de protection des fonctions hydroxy telles que décrites par exemple par A. E. Greene et coll., J. Org. Chem., fi 46-50 (1986). Plus particulièrement, pour obtenir un produit de formule générale (W) dans laquelle G1 et éventuellement G2 représentent chacun un radical triméthylsilyle ou triéthylsilyle, on traite un produit de formule générale (VI) par un halogénure de triméthyl- ou triéthylsilyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique telle que la pyridine à une température voisine de 20"C. Lorsque dans la formule générale (vit) la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7a, la protection ne s'effectue que sur la fonction hydroxy de la chaîne latérale et lorsque dans la formule générale (VII) la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7ss, la protection s'effectue sur la fonction hydroxy-713 et sur la fonction hydroxy de la chaîne latérale. Les produits de formule générale (VII) dans laquelle, Ar et R étant définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7ss peuvent être obtenus selon les procédé décrits plus particulièrement dans les demandes internationales PCF WO glu09589 et WO 93/16060. Les produits de formule générale (VII) dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7a peuvent être obtenus en traitant par une base un produit de formule générale (VI) dans laquelle Ar et R étant définis comme précédemment, la fonction hydroxy en position-7 du cycle est sous forme 7(3. Généralement, on fait réagir une base minérale telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium dans un solvant organique anhydre tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à un température comprise entre 0 et 30"C. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ZQ 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 2e5 série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE Une solution de 3,3 g de tbutoxycarbonylamino3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy1,7a,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a et de 2 g de carboflyl-1,1'-diimidazole dans 50 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 500C pendant 2 heures 30 minutes. Après refroidisement jusqu'à une température voisine de 20"C, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 5,55 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 20-80 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,98 g de t.butoxycarbonylamino 3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7a (imidazolyl-1 carbonyloxy)-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 1,5 g de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy1,7a (imidaaolyl-1 carbonyloxy)-lOss oxo-9 taxène-11 yle-13a et de 33 mg de N,N'diméthylamino4 pyridine dans 15 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisinre de llO"C pendant 5 heures 3 minutes. On ajoute alors 45 mg de N,N'-dimêthylamino-4 pyridine, puis chauffe à une température voisine de llO"C, sous atmosphère d'argon, pendant 17 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 1,64 g d'un solide brun qui est purifié par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 2-98 à 10-90 (en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 593,7 mg de tbutoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto::y4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy-5B,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle13a sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 590 mg de t.butoxyearbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy5ss,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle-13a dans 12,5 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 0 C pendant 2 heures 30 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution méthanol-dichlorométhane de 1-99 à 2,5-97,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 295 mg d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanoldichlorométhane (2,5-97,5 en volumes). Après solution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanolZichl ométhare (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 53,6 mg de t butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = +260 (c =0,132; méthanol) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400MHz ; chloroforme deutéré ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17); 1,30 (s, 3H: -CH3 en 16 ou 17); 1,40 [s, 9H: -C(CH3)3] 1,66 (s, 3H:-CH3en19) ; 1,66 (s, 3H : -CH3 en 18) ; 1,73 (s, 1H: -OH en 1); 1,80 (s large, 3H: -CH3 en 18); de 2,15 à 2,55 (mt, 4H : -CH2 en 14 et -CH2 en 6); 2,44 (s, 3H: -COCH3) ; 3,13 (d, J = 6, 1H: -Hen3) ; 3,28 (d large, J = 4,5, 1H: -OHen 2'); 4,08 (d, J = 11, 1H: -OH en 7); 4,15 (dmt, J = 11, 1H: -H en 5); 4,44 (ab, J = 9, 2H: -CH2en20) 4,63 (mt, lh: -Hen2') ;4,89 (dd, J = 10 et 5, 1H: -H en 5); 5,25 (d large, J = 10, 1H: -Hen3') ; 5,38 (d, J = 10, 1H: -CONH-) ; 5,81 (d, J = 6, 1H -H en 2) 6,17 (t large, J = 9, 1H: -H en 13); de 7,30 à 7,45 [mt,5H:-C6H5 en 3' (-H 2 à H 6)]; 7,52 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC6Hs (-H 3 et -H 5)]; 7,65 [t, J = 7,5, 1H: -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,10 [d, J = 7,5, 2H : OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)]. Le t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5,1S,20 trihydroxy-1,7a,10ss oxo-9 taxène-ll yle13a peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 3,95 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7&alpha;,10ss oxo-9 taxène-ll yle-13a dans un mélange de 40 cm3 de dichlorométhane et de 4 cm3 de pyridine, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 4,15 cm3 de chlorure de triéthylsilyle puis 600 mg de N,N'-diméthylamino4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, puis est dilué par addition de 30 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritté et concentration à sec sous presssion réduite (0,27 kPa) à 400C, on obtient 6,97 g d'une meringue jaune-orangé qui est purifiée par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 4,51 mg de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy- 2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroscy-1,7a,10ss oxo-9 taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche. A une solution dégazée de 19,52 g de t butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, par fractions, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). La solution jaune obtenue est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis on ajoute par portions, à une température voisine de 20 C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). Au bout de 10 minutes, on ajoute un excès de chlorure d'ammonium solide puis 2 cm3 d'eau distillée.Le mélange est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritté et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C, on obtient 19,51 g d'une meringue qui est purifiée par chromatographie sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) et en recueillant des fractions de 65 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 14,43 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy1,7a,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue crème. Le t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydraxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle13a peut être préparé dans les conditions décrites dans EP- 0336841. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lyniphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou soussutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau Les solutions aqueuses conviennent pour radministration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. ll est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 to de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou b) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkyiants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melIihalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorourcil et la cytarabi de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. ll est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mglkg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. I1 est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur lteffica- cité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon rinvention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est adminiS par perfusion pendant 1heure par introduction dans du soluté physiologique. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux taxoides de formule générale: dans laquelle: Ar représente un radical aryle, R représente un radical benzoyle ou un radical R1-O-CO- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pi-zinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. 2 - Nouveaux taxoides selon la revendcation 1 caractérssés en ce que R et X étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo-nylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou fr naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chainons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 caractérisé en ce que R et X étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. 4- Nouveaux taxoides selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle, R représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonyle et X représente un atome d'oxygène. 5- Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que lon fait réagir un dérivé carbonylé de formule générale: X1-C(=X)-X2 (Il) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, X1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, X, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour donner un produit selonl'une des revendications 1 à 4. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en opérant dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther clilsopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino4 pyridine ou la pyrrolidin4 pyridine à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel en passant éventuellement par l'intermédiaire de formule générale: dans laquelle Ar, R et X sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4 et G1, G2 et X2 sont définis comme dans la revendication 5. 7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2, lorqu'ils représentent chacun un radical trialcoylsilyle, est effectué par traitement au moyen d'un acide minéral ou organique en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les nitriles à une température comprise entre -10 et 600C. 8 - Le produit de formule générale: dans laquelle Ar, R et X sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4 et X2 représente un atome d'halogène, un radical imidazolyl-1 ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellemnt substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène. 9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiolo giquement actifs.