Brevet FR2711993A1 — publié le 19950512

MEDICAMENTS CONTENANT DES DERIVES DE 7H-IMIDAZOI1 .2-alPYRAZINE-8-ONE, LES NOUVEAUX COMPOSES ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne des médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule: ou un sel d'un tel composé, les composés de formule (I) nouveaux et leur préparation. La 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one a été décrite par D.D. DAVEY (J. Org. Chem., 52, 4379 (1987)) mais aucune propriété pharmacologique n'est mentionnée pour ce composé. Dans la formule (I), R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et R2 représente (a) un radical phényle1 (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle1 nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle, alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les composés de formule (I) à l'exception de la 6-phényl-7H-imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one sont nouveaux et en tant que tels font partie de l'invention. Les composés de formule (I) nouveaux peuvent être préparés par désalkylation et désalification des dérivés de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome. Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 2000C. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action des dérivés de formule: R1 -CO-CH(R2)-Hal (III) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un 1-alkylimidazole-2-carboxamide. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide et l'acétonitrile, à une température comprise entre 50 et 15000. Les 1 -alkylimidazole-2-carboxamides peuvent être obtenus par adaptation ou application de la méthode décrite par D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). Les dérivés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par K. SCHANK, Chem. Ber., 102, 385 (1969); A. ARCORIA, J. Het. Chem., 12, 385 (1975), R.M. LAIRD et R.E. PARKER, J. Am. Chem. Soc.,83, 4277 (1961), J.N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc., 32, 265 (1955) et J. Indian Chem. Soc., 34, 347 (1957), K. YAMAGUCHI . et H. SHOJI., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 20 (1954), M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, 1135 (1963), W. T. CALDWELL et G. C. SCHWEIKER, J. Am. Chem. Soc., 75, 5884 (1953), R. FUCHS, J. Am. Chem. Soc., 78, 5612 (1956), dans le brevet WO 91/09857 et dans les exemples. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisfroxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Par ailleurs, certains composés de formule (I) et, en particulier, ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle et R2 représente un radical phényle, 4-chlorophényle, 4-phénylphényle, 3,4-dichlorophényle, 2-, 3- ou 4-pyridyle ou 2- ou 3-furyle sont également des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-8isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou giobale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une paralysie cérébrale, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une suffocation, un empoisonnement au CO ou à des lésions cérébrospinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTING TON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la démence sénile, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, pour combattre un empoisonnement dû à des toxines agonistes des récepteurs glutamatergiques, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure ou égale à 100 FM. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du t3H]- AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2P04 iOmM, KSCN 100mM, pi7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP. Les composés de formule (I) préférés sont les suivants: - 6-phényl-7H-im idazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(4-ch lorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-furyl-)-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one, - 5-méthyl-6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one - 3,4-dichlorophényl-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one, - 5,6-diphényl-7H-imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 4,5 g de bromure de I -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium dans 24 g d'imidazole est chauffée pendant 20 heures à 175"C, refroidie à 100 C puis versée sur 180 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 60 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,8 g) est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50"C. On obtient ainsi 1,6 g de 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 264"C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm] : 7,52 (mt, 3H : -tt en 3, -tt en 4 et -tt en 5 du phényl); 7,54 et 7,86 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 7,71 (d large, J=8 Hz, 2H : -tt en 2 et -tt en 6 du phényl); 7,92 (s, 1H: =Ctt-N); 11,53 (mf, 1H: CONH-). Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazi- nium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée de 3,9 g de 2-bromoacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à 15"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 4,5 g de bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium. Le 1 -méthylimidazole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit par D. D. DAVEY , J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,5 g de bromure de 6-(3-chlorophényl)- i -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 20 g d'imidazole. Le produit brut (2,8 g) est dissous dans 350 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 150 cm3 au total de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40"C de façon à ramener leur volume à 50 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 20 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 1,8 g de 6-(3-chlorophényl)-7H-imidazo[1,2-a] pyrazine-8-one fondant à 292"C (décomposition). Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm] : 7,52 (mt, 2H : -H en 4 et -H en 5 du phényl); 7,54 et 7,85 (2s larges1 1H chacun : -H de l'imidazole); 7,68 (d large, J=8 Hz, 1H: -tt en 6 du phényl); 7,82 (s large, 1H : -tt en 2 du phényl); 8,01 (s, i H : =Ctf-N); 11.60 (mf, 1H: -CONtt-). Le bromure de 6-(3-chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1,2-a]pyrazinium mais à partir de 5,2 g de 2-bromo-3'-chloroacéto- phénone à 85% et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,5 g de bromure de 6-(3-chlorophényl)-1- méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium. La 2-bromo-3'-chloroacétophénone peut être préparée comme décrit par R. M. LAIRD et R. E. PARKER, J. Am. Chem. Soc.,83, 4277 (1961). EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5 g de bromure de 6-(S chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (4,4 g) est recristallisé dans 500 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1,7 g de 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 300 C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) :7,53 et 7,83 (2d, J=1 Hz, 1H chacun : -H de l'imid ole); 7,60 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 3 et -tf en 5 du phényl); 7,75 (d, J=8 Hz, 2H : -tf en 2 et -tf en 6 du phényl); 7,97 (s, 1 H: =Ctf-N); 11,60 (mf, 1H: -CONtf-). Le bromure de 6-(4-chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo4'-chloroacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,6 g de bromure de 6-(4-chlorophényl)-1-méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,3 g de bromure de 1-méthyl-6-(2-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 16 g d'imidazole. Le produit brut (3,2 g) est recristallisé dans 25 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1,15 g de 6-(2-méthylphényl)-7Himidazo[1,2-a]pyrazine-8-one fondant à 250 C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 2,33 (s, 3H: -CH3); de 7,25 à 7,45 (mt, 4H -ti aromatiques); 7,50 (s, 1 H : =Ctf-N); 7,52 et 7,82 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun: -H de 'imidazole); 11,39 (mf, 1 H : -CONH-). Le bromure de 1-méthyl-6-(2-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-2'-méthylacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 1,5 g de bromure de 1 -méthyl-6-(2-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium. La 2-bromo-2'-méthylacétophénone peut être préparée comme décrit par J.N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc., 32, 265 (1955). EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,3 g de bromure de 1-méthyl-6-(3-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 15 g d'imidazole. Le produit brut (2,1 g) est recristallisé dans 135 cm3 de méthanol et on obtient ainsi 1,2 g de 6-(3-méthylphényl)-7Himidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 287 C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 2,36 (s, 3H : -CH3); 7,27 (d, J=8 Hz, 1 H: -H en 4 du phényl); 7,36 (t, J=8 Hz, 1 H: -H en 5 du phényl); 7,50 (d, J=8 Hz, 1H: -H en 6 du phényl); 7,53 et 7,78 (2s larges, 1 H chacun: -H de l'imidazole); 7,55 (s large, 1 H : -H en 2 du phényl); 7,90 (s, 1 H : =CH-N); 11,60 (mf, 1 H -CONH-). Le bromure de 1-méthyl-6-(3-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,3 g de 2-bromo-3'-méthylacéto phénone et de 2 g de i -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4,3 g de bromure de 1-méthyl-6-(3-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[l ,2-a]pyrazinium. La 2-brnmo3'-méthylacétophénone peut astre préparée comme décrit par J. N. CHATTERJEA, J. Indian Chem. Soc., 34, 347 (1957). EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,9 g de bromure de 1-méthyl-6-(4-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 18 g d'imidazole. Le produit brut (3 g) est dissous dans 700 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 50 cm3 de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40 C de façon à ramener leur volume à 50 cm3 et conservés pendant 60 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 1,75 g de 6-(4-méthyl- phényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 330 C (sublimation). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 8 en ppm) : 2,36 (s, 3H : -Cti3); 7,34 (d, J=8 Hz, 2H : -tfen 3 et -tfen 5 du phényl); 7,54 et 7,85 (2d, J=1 Hz, 1H chacun : -H de l'imidazole); 7,62 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 2 et -tfen 6 du phényl); 7,88 (s, 1 H : =Ctf-N); 11,50 (mf, 1H : -CONtf-). Le bromure de 1-méthyl-6-(4-méthylphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,1 g de 2-bromo-4'-méthylacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,9 g de bromure de 1-méthyl-6-(4-méthyl- phényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[l ,2-a]pyrazinium. La 2-bromo-4'-méthylacétophénone peut être préparée comme décrit par K. YAMAGUCHI . et H. SHOJI., J. Pharm. Soc. Japan, 74, 20 (1954). EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,1 g de bromure de 1-méthyl-6-(3-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. 1,4 g de produit brut (sur les 3,2 g obtenus au total) est chromatographié sur 84 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,1 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9e10 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 35 à 85 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50"C. Le produit obtenu (0,6 g) est dissous dans 5 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec du diméthylformamide glacé et avec de l'éthanol glacé puis séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 0,15 g de 6-(3-nitrophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine- 8-one fondant à 350"C (sublimation). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 8 en ppm) : 7,57 et 7,89 (2s larges, 1 H chacun : de de l'imidazole); 7,85 (t, J=8,5 Hz, 1H -H en 5 du phényl); 8,13 (s,lH : =CH-N); 8,17 (d large, J=8,5 Hz, 1H : en 6 du phényl); 8,34 (d large, J=8,5 Hz, 1H -lien 4 du phényl); 8,60 (s large, 1H : en 2 du phényl); 11,80 (mf, 1H: -CONfi-). Le bromure de 1 -méthyl-6-(3-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-3'-nitroacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,1 g de bromure de 1-méthyl-6-(3nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-im idazo[1 ,2-a]pyrazin ium. La 2-bromo-3'-nitroacétophénone peut être préparée comme décrit par M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, (1963). EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 6 g de bromure de 1-méthyl6-(4-nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (4,5 g) est recristallisé dans 50 cm3 de diméthylformamide et on obtient ainsi 0,96 g de 6-(4nitrophényl)-7H- imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 400"C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7,58 et 7,90 (2s larges, 1H chacun : -H de l'imidazole); 8,02 (d, J=8,5 Hz, 2H : -lien 2 et -tfen 6 du phényl); 8,15 (s, 1H : =Ctf-N); 8,38 (d, J=8,5 Hz, 2H : -tfen 3 et-tf en 5 du phényl); 11,80 (mf, 1 H: -CONtI-). Le bromure de 1-méthyl-6-(4nitrophényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[l,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro- im ida- zo[l,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,6 g de 2-bromo-4'-nitroacétophénone et de 2 g de i -méthylimidazole-2carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 6 g de bromure de 1 -méthyl-6-(4-nitrophényl)-8-oxo-7,8- dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazinium. La 2-bromo-4'-nitroacétophénone peut être préparée comme décrit par M. I. SHEVCHUK et A. V. DOMBROVSKII, Zh. Obshch. Khim., 33, (1963). EXEMPLE 9 2,6 g de brome sont ajoutés goutte à goutte en 5 minutes à une température voisine de 25 C à une solution de 2,3 g de 3'-cyanoacétophénone dans 40 cm3 de chloroforme. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température puis concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40"C. Le produit obtenu (5,6 g) est additionné de 75 cm3 d'acétonitrile et de 2 g de I -méthylimidazole-2-carboxamide puis le mélange est agité à l'ébullition pendant 24 heures. Après refroidissement à 200C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 15 cm3 d'acétonitrile, 15 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 60"C. Le produit obtenu (3,9 g) est chauffé pendant 24 heures à 175 C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100"C, est versé sur un mélage de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé avec 50 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (1,65 g) est chromatographié sur 96 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,3 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant 3 fractions successivement de 100 cm39 150cm3 et 1850 cm3. La dernière fraction est concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50"C. Le produit obtenu (0,9 g) est dissous dans 30 cm3 de diméthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 5 cm3 de diméthylformamide glacée, 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et avec 10 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 0,65 g de 6-(3-cyanophényl)-7H-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 335 C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; d en ppm) : 7,54 et 7,83 (2s larges, 1H chacun : -li de l'imidazole); 7,72 (t, J=8 Hz, 1 H : -H en 5 du phényl); 7,94 et 8,03 (2d larges, J=8,5 Hz, 1H chacun : -tien 4 et -tien 6 du phényl); 8,05 (s, 1 H : =Ctf-N); 8,23 (s large, 1H : -tien 2 du phényl); 11,60 (mf, 1H : -CONti-), EXEMPLE 10 Une solution agitée de 4,3 g de 2-bromo-4'-cyanoacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 6 heures et refroidie à 15"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 15 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,9 g) est chauffé pendant 20 heures à 175 C dans 25 g d'imidazole et le mélange refroidi à 100 C est versé sur 150 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé avec 15 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (4,2 g ) est dissous dans 60 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 cm3 de diméthylformamide glacée, 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée puis avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80 C. On obtient ainsi 1,45 g de 6-(4-cyanophényl)-7H-imidazo[1 ,2- a]pyrazine-8-one fondant à 3560C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm): 7,54 et 7,84 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -ti de l'imidazole); 7,90 et 8,00 (2d, J=8,5 Hz, 2H chacun : -ti aromatiques); 8,08 (s, 1 H: =CH- EXEMPLE 11 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 8,9 g de bromure de 1 -mé- thyl-8-oxo-6- (4-trifluorométhylphényl)-7,8-d ihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 40 g d'imidazole. Le produit brut (5 g) est dissous dans 170cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 25 cm3 d'un mélange d'eau et de méthanol (50-50 en volumes) et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 70"C. On obtient ainsi 3 g de 6-(4-trifluoromé- thylphényl)-7H-im idazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 290"C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7,54 et 7,84 (2d, J=1 Hz, 1H chacun : -ti de l'imidazole); 7,90 et 8,00 (2d, J=8,5 Hz, 2H chacun : -H aromatiques); 8,08 (s, 1 H : =Ctf-N); 11,67 (mf, 1H : -CONti-). Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-7,8-dihydro-im i- dazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-im i- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 10,2 g de 2-bromo-4'-trifluorométhylacétophénone à 80% et de 3,2 g de i -méthylimidazole-2-carboxamide dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 8,9 g de bromure de 1-méthyl- 8-oxo-6-(4-trifluornméthylphényl)-7,8-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazinium. La 2-bromo-4'-trifluorométhylacétophénone peut être préparée comme décrit par W. T. CALDWELL et G. C. SCHWEIKER, J. Am. Chem. Soc., 75, 5884 (1953). EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,9 g de bromure de 1-mé- thyl-8-oxo-6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 9 g d'imidazole. Le produit brut (1,15 g) est chromatographié sur 60 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 2,9 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 12 à 24 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50"C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 15 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 5 cm3 d'isopropanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40"C de façon à ramener leur volume à 5 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 2 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 0,44 g de 6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7H-imidazo[1,2-aJpyrazine-8-one fondant à 235"C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7,51 (d, J=8 Hz, 2H : -tien 3 et -tien 5 du phényl); 7,52 et 7,83 (2d, J=1 Hz, 1H chacun: -H de l'imidazole); 7,79 (d, J=8 Hz, 2H -lien 2 et -tien 6 du phényl); 7,92 (s, 1H : =Ctf-N); 11,60 (mf, 1 H: -CONH-). Le bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(trifluornméthoxyphényl)-7,8-dihydro-imi- dazo[l ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 2 g de 2-bromo-4'-trifluorométhoxyacétophénone et de 0,75 g de 1 -méthylimidazole-2carboxamide dans 25 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 1,9 g de bromure de 1-méthyl-8-oxo- 6-(4-trifluorométhoxyphényl)-7,8-dihydro-im idazo[1 ,2-a]pyrazinium. EXEMPLE 13 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,4 g de bromure de 1 -méthyl-6-(4-méthoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium et de 24 g d'imidazole. Le produit brut (3,9 g) est chromatographié sur 135 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 3,6 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93-7 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 25 à 150 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50"C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 75 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 10 cm3 de méthanol bouillant, puis le filtrat et le lavage sont réunis, concentrés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40 C de façon à ramener leur volume à 10 cm3 et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13kPa) à 60"C. On obtient ainsi 0,38 g de 6-(4méthoxyphényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 2880C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) 3,80 (s, 3H : -OCti3); 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H : -tienS et -H en 5 du phényl); 7,52 et 7,80 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -ti de l'imidazole); 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H : -tien 2 et -tien 6 du phényl); 7,79 (s, 1H : =Ctf-N); 11,40 (mf, 1H: -CONH-). Le bromure de 1-méthyl-6-(4méthoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-718-dihydro-imi- dazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromo-4'-méthoxyacétophénone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2carboxamide dans 60 cm d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,4 g de bromure de 1-méthyl-6-(4mé- thoxyphényl)-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium. EXEMPLE 14 Une solution agitée de 5,7 g de 2-bromo-2',4'-dichloroacétophénone à 90% et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à 15"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,9 g) est chauffé pendant 24 heures à 175 C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100 C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (3,8 g) est dissous dans 300 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtrat est concentré sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40 C de façon à ramener le volume à 75 cm3 et conservé pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 2 g de 6-(2,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 2560C. Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7,53 et 7,90 (2s, 1H chacun -H de l'imidazole); 7,60 (dd, J=8,5 et 1 Hz, 1H : -tienS du phényl); 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H: -tien 6 du phényl); 7,68 (s, H : =Ctf-N); 7,88 (d, J=1 Hz, 1H: -tien 3 du phényl); 11,52 (mf, 1H : -CONH-). La 2-bromo-2',4'-dichloroacétophénone peut être préparée comme décrit dans le brevet WO 91/09857. EXEMPLE 15 Une solution agitée de 5,3 g de 2-bromo-3',4'-dichloroacétophénone à 95% et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à 15 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (4,3 g) est chauffé pendant 24 heures à 175 C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100 C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,8 g) est dissous dans 250 cm3 de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 5 cm3 de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 0,97 g de 6-(3,4-dichlorophényl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 315 C. Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 8 en ppm) 7,55 et 7,82 (2d, J=1 Hz, 1H chacun : -ti de l'imidazole); 7,70 (dd, J=8,5 et 2,5 Hz, 1H : -tien 6 du phényl); 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1 H -tien 5 du phényl); 7,99 (s, 1 H : =Ctf-N); 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H : -tien 2 du phényl); 11,52 (mf, 1 H: -CONH-). La 2-bromo-3',4'-dichloroacétophénone peut être préparée comme décrit par R. FUCHS, J. Am. Chem. Soc., 78, 5612 (1956). EXEMPLE 16 Une solution agitée de 4,75 g de 2-bromo-2'-acétonaphtone et de 2 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 48 heures et refroidie à 15 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (5,45 g) est chauffé pendant 24 heures à 175 C dans 24 g d'imidazole et le mélange, refroidi à 100 C, est versé sur un mélange de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé avec 50 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (5 g) est dissous dans 25 cm3 de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 20 cm3 au total de diméthylformamide bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement avec 10 cm3 de diméthylformamide glacé, avec 10 cm3 d'eau distillée et avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 2,4 g de 6-(2-naphtyl)-7Himidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 2970C (décomposition). Spectre de R.M.N.: (300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7.55 et 7,90 (2s larges, 1H chacun : -ti de l'imidazole); 7,60 et 8,00 (2mt, 2H chacun : -lien 5,-tien 6 -tien 7 et -tien 8 du naphtyl); 7,82 (dd, J=8,5 et 1 Hz, 1H : -lien 3 du naphtyl); 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H : -tien 4 du naphtyl); 8,09 (s, 1H : =CtI-N); 8,32 (d, J=1 Hz, 1H : -tf en 1 du naphtyl); 11,65 (mf, 1H : -CONti-). EXEMPLE 17 Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 11,6 g de bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-imidazo[1,2-a]pyra zinium dans 55 g d'imidazole est chauffée pendant 6 heures à 175"C, refroidie à 95 C, additionnée de 50 cm3 d'éthanol, refroidie à une température voisine de 20 C puis additionnée de 50 cm3 d'acétone. Le solide est séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (5,6 g) est mis en suspension dans 1200 cm3 d'eau distillée bouillante et le mélange, additionné de noir décolorant, est filtré à chaud puis le filtre est lavé 2 fois avec 500 cm3 au total d'eau distillée bouillante. Le filtrat et le lavage sont réunis et conservés pendant 30 minutes à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80 C. On obtient ainsi 1,1 g de 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 305"C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm] : 7,48 (dd, J=9 et 6,5 Hz, 1H : -tiS de la pyridine); 7,55 et 7,93 (2 s larges, 1H chacun : -ti de l'imidazole); 8,00 (dt, J=9 et 3 Hz, 1H : -H4 de la pyridine); 8,05 (d, J=9 Hz, 1H : -ti3 de la pyridine); 8,48 (s, 1H : =Ctf-N); 8,70 (dd, J=6,5 et 3 Hz, 1 H: -H6 de la pyridine ); 11,00 (mf, 1 H : -CONti-). Le bromure de 1-méthyl-8-oxo-6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-imidazor1,2-a] pyrazinium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 29 g de bromhydrate de 2-bromoacétylpyridine et de 10 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 300 cm3 de diméthylformamide est chauffée pendant 30 heures à 120"C, refroidie à une température voisine de 20 C et additionnée de 60cm3 d'éther éthylique. Après refroidissement à 5 C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 20 cm3 d'acétone et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 11,5 g de bromhydrate de bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-(2- pyridyl)-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyra zin ium. Le bromhydrate de 2-bromoacétylpyridine peut être préparé comme décrit par K. SCHANK, Chem. Ber.,102, 385 (1969). EXEMPLE 18 Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 4,5 g de bromure de 6-(2-furyl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[l ,2-a]pyrazinium dans 20 g d'imidazole est chauffée pendant 6 heures à 175 C, refroidie à 90 C, additionnée de 50 cm3 d'eau distillée puis versée sur 100 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2,5 g ) est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 1,1 g de 6-(2-furyl-)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 2700C. Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm : 6,65 (dd, J=3,5 et 2 Hz, 1 H : -tf4 du furanne); 7,23 (d, J=3,S Hz, 1 H : -B3 du furanne); 7,49 et 7,87 (2 d, J=1 Hz, 1 H chacun : -tf de l'imidazole); 7,83 (d, J=2 Hz, 1H : -tiS du furanne); 7,95 (s, i H : =CH-N); 11,57 (mf, 1H : -CONH-). Le bromure de 6-(2-fu ryl)-l -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[l ,2-a] pyrazinium peut être préparé comme à l'exemple 1 pour la préparation du bromure de 1 -méthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium mais à partir de 4,5 g de 2-bromoacétylfuranne et de 3 g de 1-méthylimida- zole-2carboxamide dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 5,6 g de bromure de 6-(2-furyl)-1 -méthyl-8-oxo-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a] pyrazinium. Le 2-bromoacétylfuranne peut être préparé comme décrit par t ARCORIA, J. Het. Chem.,12, 385 (1975). EXEMPLE 19 Une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 11,2 g de bromure de 1 ,5-diméthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazi- nium dans 50 g d'imidazole est chauffée pendant 20 heures à 160"C et pendant 4 heures à 175"C, refroidie à 1 000C puis versée sur 150 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le mélange est extrait 6 fois avec 700 cm3 au total de chloroforme et les extraits organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2kPa) à 35"C. Le produit obtenu (14,7 g) est dissous dans 110 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 20 cm3 d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 50 cm3 au total d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. Le produit obtenu (6,5 g) est dissous dans 100 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé 2 fois avec 50 cm3 au total d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 30 cm3 au total d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. Sur les 4,6 g de produit obtenus au total, 4 g sont chromatographiés sur 250 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 4,4 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 34 à 59 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40"C. Le produit obtenu (3,2 g) est dissous dans 90 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud. Le filtre est lavé avec 20 cm3 d'isopropanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, refroidis et conservés pendant 16 heures à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 2,4 g de 5-méthyl-6-phényl-7Himidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one fondant à 2320C. Spectre de R.M.N.: [300 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm] : 2,27 (s, 3H : -Cti3); 7,50 (s, 5H : -H du phényl); 7,57 et 7,90 (2s larges, 1H chacun : -ti de l'imidazole); 11,35 (mf, 1 H: -CONH-). Le 1 ,S-diméthyl-8-oxo-6-phényl-7,8-dihydro-imidazo[1 ,2-a]pyrazinium peut être préparé de la façon suivante : une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 22,5 g de 2-bromopropiophénone et de 10 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 300 cm3 de diméthylformamide est chauffée pendant 10 heures à 115"C puis concentrée sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 70"C. Le produit obtenu (38,4 g) est dissous dans 650 cm3 d'isopropanol et la solution, additionnée de 3 litres d'acétate d'éthyle, est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 5"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 11,5 g de bromure de 1 ,S-diméthyl-8-oxo6-(phényl)-7,8-dihydrn-im idazo[1 ,2-a]pyrazinium. EXEMPLE 20 Une solution agitée de 8 g de 2-bromo-2-phényl-acétophénone et de 3 g de 1 -méthylimidazole-2-carboxamide dans 90 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures et refroidie à une température voisine de 20"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'acétonitrile puis à l'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu (3,3 g) est dissous dans 17 g d'imidazole fondu et la solution, maintenue sous atmosphère d'azote, est chauffée pendant 20 heures à 175"C, refroidie à 100"C puis versée sur 100 cm3 d'eau distillée. Le solide est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit obtenu (2 g) est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 10 cm3 d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 50"C. On obtient ainsi 1,1 g de 5,6-diphényl-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one fondant à 3050C. Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) :7,18 et 7,50 (2d, J=1 Hz, 1H chacun : -H de l'imidazole); 7,31 et 7,42 (2 mt, 5H chacun : -H des phényls); 11,65 (mf, 1 H : -CONtf-). EXEMPLE 21 Une solution agitée de 5,22 g de 2-bromo-4-phénylacétophénone et de 2 g de 1-méthylimidazole-2-carboxamide dans 60 cm3 d'acétonitrile est maintenue à l'ébullition pendant 29 heures et refroidie à 15"C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec 20 cm3 d'acétonitrile puis avec 30 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu (5,63 g) est chauffé pendant 20 heures à 175"C dans 21 g d'imidazole et le mélange refroidi à 100 C est versé sur 120 g d'un mélange d'eau et de glace (50-50 en poids). Le solide est séparé par filtration, lavé avec 30 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit (4,36 g) est dissous dans 75 cm3 de diméthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 45"C. On obtient ainsi 1,6 g de 6-(4-biphényl)-7Himidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one fondant à une température supérieure à 260"C. Spectre de R.M.N.: (200 MHz; (CD3)2SO d6; 6 en ppm) : 7,42 (t large, J=8 Hz, 1 H -tien 4 du phényl monosubstitué); 7,52 (t large, J=8 Hz, 2H : -tien 3 et -H en 5 du phényl monosubstitué); 7,54 et 7,86 (2d, J=1 Hz, 1H chacun: -ti de l'imidazole); 7,76 (d, J=8 Hz, 2H : -H en 2 et -H en 6 du phényl monosubstitué); 7,82 (s, 4H : -H aromatiques); 7,96 (s, 1 H : =Ctf-N); 11,58 (mf, 1H :-CONH-). Les médicaments selon l'invention sont constitués par au moins un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthyléneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une paralysie cérébrale, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une suffocation ou un empoisonnement au CO ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composé aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)..................................... 50 mg - Cellulose.................................................. 18 mg - Lactose Lactose.................... ....................... 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc 10 mgîOmg - Stéarate de magnésium............................... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ................ .. ...... 50 mg - Lactose .. ................... .. .... 104 mg - Cellulose .................... ... 40 mg - PolyVidone .. . 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique .............. .... 22 mg -Talc ... .. ..... iOmg - Stéarate de magnésium .................. ........ 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)..................................... 10 mg - Acide benzoique .... ................................ 80 mg - Alcool benzylique ........................................ 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 % %.................... ............... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol 1,6 cm3 - Eau............................................ q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4pyridine, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano ou un sel d'un tel composé. 2 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un des composés suivants: - 6-phényl-7H-im idazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one, - uryl-)-7H-im idazo[l ,2-a]pyrazine-8-one, 5-méthyl-6-phényl-7H -imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one - 3,4-dichlorophényl-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - S,6-diphényl-7H-im idazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one. ou leurs sels. 3 - Composés de formule: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et R2 représente (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (e) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, (f) un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano, (g) un radical 2- ou 3-furyle, (h) un radical 2- ou 3-furyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, phényle, nitro ou cyano ou un sel d'un tel composé, à l'exception de la 6-phényl-7H-imidazo[1 ,2- a]pyrazine-8-one. 4 - Les composés suivants: - 6-(4-chlorophényl)-7H-imidazo[l ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(2-pyridyl)-7H-imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 6-(24uryl-)-7H.imidazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - S-méthyl-6-phényl-7H-im idazo[1 ,2-a]pyrazine-8-one, - 3,4-dichlorophényl-7H-imidazo[1,2-a]pyrazine-8-one, - 5,6-diphényl-7H-imidazo[i ,2-a]pyrazine-8-one. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on désalkyle et désalifie un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 3, alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.