Brevet FR2719220A1 — publié le 19951103

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique pour l'administration transdermique d'un principe actif. On a développé dans les années 1980 des systèmes transdermiques qui sont appliqués sur une surface délimitée de la peau et qui servent de support ou de véhicule à un ou plusieurs principes actifs, destinés généralement à exercer une action générale après libération et passage à travers la barrière cutanée. Ces systèmes, appelés généralement "patchs transdermiques", présentent par rapport aux formes dermatologiques classiques telles que onguents, pommades, gels, solutions, lotions, un certain nombre d'avantages: passage direct et continu dans la circulation générale, - suppression du premier passage hépatique et/ou des dégradations dans le tractus digestif avec pour consé- quence une diminution des effets secondaires, - prolongation de la durée d'action, - maintien d'un taux constant de principes actifs dans le plasma, - augmentation de l'observance par diminution de la fréquence des prises, - diminution des variations inter-individuelles, - maîtrise de la dose administrée grâce à un système matriciel ou membranaire à réservoir, - obtention d'une concentration constante de principe actif durant la durée de l'application. Malgré le degré d'innovation apporté par ces systèmes, il n'existe aujourd'hui que très peu de spécialités sous cette forme. Ceci est dû au fait que ces dispositifs exigent: une technologie de fabrication très sophistiquée, des sites de production rares qui appartiennent à quelques grands groupes qui en ont le monopole, ceci entraîne un coût élevé de fabrication et un prix de revient et de vente important. Ces systèmes sont en définitif réservés à des produits chers. La présente invention vise à fournir de nouvelles formes galéniques pour l'administration transdermique d'un principe actif - qui soient très simples à mettre en oeuvre, ne deman- dent pas d'installations industrielles lourdes, compli- quées et onéreuses, - qui soient polyvalentes: à la fois sur le plan de la formulation que sur les modalités d'application lors de l'utilisation, qui soient intéressantes sur le plan économique avec un moindre coût de réalisation. A cet effet, la présente invention a pour objet une composition destinée à former sur la peau une pellicule pour l'administration transdermique d'un principe actif, qui comprend: a) un principe actif b) de 5 à 25 % en poids d'une composition polymère adhésive c) de 0 à 25 % en poids d'un promoteur d'absorption et d) de 50 à 95 % en poids d'un solvant volatil. Dans la présente invention par principe actif on désigne principalement un médicament ou une substance ayant des propriétés thérapeutiques. ces médicaments sont notamment des vitamines lipophiles telles que les vitamines D et E et leurs dérivés, des hormones telles que la calcitonine, des stéroides tels que l'estradiol et ses esters et la prednisone, ou la nicotine. Les pourcentages des principes actifs dans les compositions de l'invention dépendent évidemment de la nature du principe actif. Généralement les pourcenta- ges sont de 0,01 à 10% en poids. La composition polymère adhésive peut comprendre des polymères et des copolymères tels que des silicones, et notamment des polysiloxanes, des polymères cellulosiques, et notamment la méthyl cellulose, la méthyléthyl cellulose et l'hydroxy propyl méthyl cellulo- se, des polymères acryliques (ou acrylates), des poplymè- res vinyliques et des polyacrylamides ou des copolymères. Comme exemple de polysiloxanes on peut citer les polydiméthylsiloxanes, tels que diméthicone, et polysiloxanes voisins tels que diméthicone copolyol. La composition polymère adhésive représente de préférence 9 à 12 % du poids de la composition. Les promoteurs d'absorption peuvent être choisis parmi le propylèneglycol, l'hexylèneglycol, le dipélargonate de propylène glycol, l'éther monoéthylique de glycéryle, du diéthylène glycol, des monoglycérides, du monooléate des glycérides éthoxylés (avec 8 à 10 motifs oxyde d'éthylène), de l'azone (1-dodécyl azocyclo- heptane-2-one), du myristate d'isopropyle, du myristate d'octyle, du myristate de dodécyle, l'alcool myristique, l'alcool laurique, l'acide laurique, le lactate de lauryle, le terpinol, le 1-menthol, le d-limonène, la p- cyclodextrine et ses dérivés ou des agents tensioactifs tels que polysorbates, esters de sorbitan, esters de saccharose, acides gras, sels biliaires, ou encore des produits lipophiles et/ou hydrophiles et/ou amphiphiles tels que esters du polyglycérol, N-méthylpyrrolidone, glycérides polyglycosylés et lactate de cétyle. Le promoteur d'absorption représente de préférence de 5 à 25 % du poids de la composition. Le choix du solvant volatil dépend du polymère. Ainsi, avec des silicones on peut utiliser des polydiméthylcyclosiloxane, tels que des mélanges à 4 et 5 chaînons contenant du cyclométhicone ou du diméthicone. Avec des polymères organiques on peut utiliser des solvants tels que éthanol, isopropanol, chloroforme, heptane, acétate d'éthyle. Le solvant représente de préférence de 65 à % du poids de la composition. La composition selon l'invention peut être contenue dans un appareil distributeur qui délivre des doses définies et reproductibles de composition. Par exemple l'appareil distributeur délivre une goutte de composition et cette goutte peut être étalée sur la peau à l'aide d'un pinceau ou d'une bille que l'on fait rouler sur la peau. La présente invention trouver une utilisation particulièrement intéressante pour l'administration transdermique de vitamine D3 (cholecalciférol). Des études récentes tendent à montrer que toutes les populations des pays occidentaux et en particulier les pays européens sont carencées en hiver en vitamine D. Le phénomène est de moindre importance aux Etats- Unis et dans les Pays Scandinaves qui ont une alimentation enrichie en vitamine D3. En général, l'hypovitaminose a été observée chez les personnes âgées de tous les pays et se manifeste par une ostéomalacie et des phénomènes anormaux dans la chimie des os. Les causes de carence sont: apport alimentaire insuffisant quantitativement et qualitativement: oeufs, beurre, foie, poissons gras... le manque d'ensoleillement car la synthèse cutanée se fait sous l'effet des rayons U.V.. Cette source d'appro- visionnement en vitamine D naturelle est fortement dépendante des conditions climatiques. 35. le syndrome de mal absorption: chez le sujet âgé il existe une diminution de l'absorption intestinale de la vitamine D du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale. Actuellement les spécialités disponibles sur le marché se présentent essentiellement sous des formes galéniques pour voie orale et quelques unes pour la voie injectable (IM). Or, la voie orale n'est pas toujours bien assimilée et la voie injectable pas toujours acceptée par les person- nes âgées. La présente invention a donc plus spécifique- ment pour objet une composition destinée à former sur la peau une pellicule par l'administration transdermique de vitamine D3 ou un dérivé hydroxylé de vitamine D3 et qui comprend: a) de la vitamine D3 ou un dérivé hydroxylé de vitamine D3 b) de 9 à 12 % en poids d'une composition polymère adhésive c) de 0 à 25 % en poids d'un promoteur d'absorption et d) de 65 à 85 % en poids d'un solvant volatil. On donnera ci-après des exemples de composi- tions selon l'invention. Exemples 1 à 11i: Compositions à base de vitamine D3. On a préparé les compositions figurant dans le tableau ci-après en mélangeant les différents consti- tuants jusqu'à obtenir un mélange homogène. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 l________ _ (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) (g) cholécalciférol 0,0825 0,0825 0,600 1,050 0,750 0,300 0,0825 0,600 0,140 0, 280 1,120 dipélargonatc de propylènc glycol -- - 7,500 7,500 7,500 7,500 - 7,500 22,500 22,500 22, 500 Cyclométhiconc/ diméthiconol (1) 30,)000 30,000 22,500 22,500 -- - 30,000 22,500 76,658 75,818 70,778 Dimnéthiconc/ dirnémthiconol (2) -- - -- - 22, 500 22,500 _ -- -- _ Alpha tocophcrol 0,700 1,400 5,600 (conscrvatcur) 0,413 - 3,500 -- 1,500 BHT/chlorure de benzalkonium BHT BHT (3) (3) (3) (3) ---- -- - -- - - 0,495 3,600) 0,002 0,002 0,002 (conservateur) (1) Solution à 13% de diméthiconol dans une cycométhicone (2) Solution à 13% de diméthiconol dans une diméthicone de faible viscosité. Au moment de l'utilisation, à l'aide d'un système applicateur, on dépose une goutte dans une composition sur la peau et on étale sur une surface déterminée. La pellicule transdermique se forme après évaporation du solvant silicone. Exemple 12: Composition à base de 1,2,5-dihydroxycholé- calciférol. A. 1,25 dihydroxycholécalciférol 2 pg B. Monoéthyléther de diéthylène glycol 2,50% C. Monooléate de glycéryle 1,25% D. Dipélargonate de propylène glycol 1,25% E. Diméthylpolysiloxane 55,00% F. Cyclométhicone QSP 100 p1 Exemple1: Composition à base de calcitonine. A. Calcitonine 100 UI B. Azone 10 % C. Copolymère de polyacryl amide d'isoparaffine et d'alcools lauriques polyoxyéthylénés 5 % D. Propylèneglycol 20 % E. Diméthicone et diméthiconol 20 % F. Polydiméthylcyclosiloxane QSP 50 microlitres Exemple 14: Composition à base d'ester d'estradiol. A. Ester propionique et nicotinique d'estradiol 1,3 mg B. Monoéthyléther de diéthylène glycol 5 % C. Monooléate de glycéryle 2,5 % D. Dipélargonate de propylène glycol 2,5 % E. Diméthicone et diméthiconol 55 % F. Polydiméthylcyclosiloxane QSP 100 pl Exemple 15: Composition à base de prednisone. A. Prednisone 2 mg B. Azone 5 % C. Bétacyclodextrine 10 % D. Cyclométhicone et diméthiconol 20 % E. Ethanol 10 % F. Polydiméthylcyclosiloxane QSP 100 pl Exemple 16: Composition à base de calcitonine A. Calcitonine 100 UI B. Azone 10 % C. Copolymère de polyacrylamide d'isoparaffine polyoxyéthylénés 5 % D. Propylène glycol 5 % E. Cyclométhicone et diméthiconol 40 % F. Ethanol 10% G. Polydiméthylcyclosiloxane QSP 100 pl REVENDICATIONS 1. Composition destinée à former sur la peau une pellicule pour l'administration transdermique d'un principe actif, qui comprend: a) un principe actif b) de 5 à 25 % en poids d'une composition polymère adhésive c) de 0 à 25 % en poids d'un promoteur d'absorption et d) de 50 à 95 % en poids d'un solvant volatil. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est choisi parmi les vitamines lipophiles, les hormones et les stéroïdes. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le principe actif est choisi parmi les vitamines D3 et ses dérivés hydroxylés. 4. Composition selon la revendication 1 à 3, dans laquelle la composition polymère adhésive comprend des silicones. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle les silicones sont des polysiloxanes. 6. Composition selon la revendicaiton 4 ou 5, dans laquelle le solvant est un polydiméthylcyclosiloxa- ne.