Brevet FR2712592A1 — publié le 19950524

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreuses fonctions physiologiques sont régulées par les récepteurs de l'angiotensine II. Une de ces fonctions physiologiques la plus étudiée à l'heure actuelle est la vasoconstriction. La littérature fournit déjà de nombreux exemples de composés présentant une propriété spécifique antagoniste de l'angiotensine II et utiles dans le traitement de 1 'hypertension. La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés tricycliques azotés originaux doués de propriétés très intéressantes et notamment celles d'être de puissants antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ils trouvent donc leur principale application dans le traitement de l'hypertension et des différentes maladies qui y sont associées. Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques azotés de formule générale (I) - la liaison en pointillés indique soit la présence d'une double liaison entre l'atome d'azote it et l'atome de carbone 2 et que le radical R1 est porté par l'atome d'azote T, soit la présence d'une double liaison entre l'atome d'azote T et l'atome de carbone 2 et que le radical R1 est porté par l'atome d'azote , - R1 est choisi parmi l'hydrogène, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical biphénylméthyle éventuellement substitué, le radical mono- ou dialkylaminocarbonyle éventuellement substitué et le radical mono- ou diarylaminocarbonyle éventuellement substitué, - R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles éventuellement substitués, le radical phényle éventuellement substitué, les radicaux phénylalkyles éventuellement substitués et les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués, - R4 est choisi parmi les radicaux -CH2R'4 et -COR'4, - R'4 est choisi parmi le radical hydroxy, les radicaux alkoxy éventuellement substitués, et le radical - R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles éventuellement substitués, le radical phényle éventuellement substitué, les radicaux phénylalkyles éventuellement substitués, les radicaux cycloalkylalkyles éventuellement substitués et les radicaux cycloalkyles éventuellement substitués, - X représente l'oxygène ou H2, et - n prend une valeur choisie parmi 1, 2 et 3, étant entendu que - les termes "alkyle", "alkoxy", "cycloalkylalkyle", et "phénylalkyle" désignent des radicaux dont la chaîne hydrocarbonée comporte de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - les termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" désignent des radicaux hydrocarbonés dont la partie cyclique comporte de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "radicaux hétérocycliques" désigne des radicaux mono ou bicycliques, saturés et insaturés contenant 1 ou 2 hétéroatomes et choisis parmi les radicaux thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle et isoquinolyle, - l'expression "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi les radicaux alkyles, hydroxy, alkoxy, halogéno, halogénoalkyles, polyhalogénoalkyles, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, aikylaminocarbonyles, dialkylaminocarbonyles, alkyluréïdo et tétrazolyle, leurs isomères de position, diastéréoisomères, énantiomères, N-oxydes et éventuels sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la Lhistidine avec un composé de formule (II) : dans laquelle n, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et R représente un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, en présence d'une base, telle que l'hydroxyde de lithium, pour conduire à l'acide de formule (III) dans laquelle n, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est éventuellement estérifié, par action d'un composé de formule (IV) : R'-OH (IV) dans laquelle R' représente un radical alkyle éventuellement substitué comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent d'estérification, tel que l'acide chlorhydrique gazeux ou le trifluorure de bore dans l'éther, afin de conduire au composé de formule (V) dans laquelle n, R2, R3 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (III) et (V) qui peuvent être éventuellement traités par un composé de formule (VI) R1,-Hal (VI) dans laquelle R1' possède la même définition que R1, l'hydrogène excepté et Hal représente un atome d'halogène, après traitement par un agent de déprotonation, tel que l'hydrure de sodium ou la triéthylamine, pour conduire au composé de formule (VII) dans laquelle n, R1', R2, R3 sont tels que définis précédemment et R'H est choisi parmi l'hydrogène et R', l'ensemble des composés de formule (III), (V) et (VII) formant l'ensemble des composés de formule (VIII) : dans laquelle n, R1, R2, R3 et R'H sont tels que définis précédemment, qui peuvent également être soumis à l'action d'une amine de formule (IX) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (X) dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et n sont tels que définis précédemment, les composés de formules (VIII) et (X) pouvant être, sous l'action d'un agent de réduction, tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium, transformés sélectivement en composé de formule (XI/1) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et n sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIII), (X) et (XI/1) qui peuvent être enfin à nouveau réduits, par exemple à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium, en composés de formule (XI/2) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIII), (X), (XI/1) et (XI/2) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs isomères de position et/ou en leurs diastéréoisomères et énantiomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le souhaite, transformés en leurs N-oxydes ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. Lorsque le composé de formule (II) n'est pas directement disponible, celui-ci peut avantageusement être préparé à partir de l'ester de formule (XII) dans laquelle R, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui, soumis à l'action d'un agent de déprotonation, tel que l'hydrure de sodium, en solvant polaire aprotique, tel que la diméthylformamide, puis d'un acétal de formule (XIII) dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, conduit au composé de formule (XIV) dans laquelle R, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acétal est déprotégée, par exemple sous l'action de tétrachlorure de titane dans l'éther éthylique ou de l'acide oxalique dans l'eau et le dioxane, pour former l'aldéhyde-ester de formule (II). Les composés de l'invention sont de façon surprenante particulièrement affines pour les récepteurs de l'angiotensine II. Ces composés présentent donc une activité particulièrement bénéfique dans les affections où intervient un processus vasoconstricteur. Ainsi, ces nouveaux composés peuvent être utilisés dans le traitement des affections dues ou reliées à des pathologies d'hypertension et notamment dans les cas d'hypertension artérielle, d'ischémie cardiaque, cérébrale et rénale, d'insuffisances cardiaques et rénales, de resténose, d'athérosclérose et en général dans les cas d'hyperprolifération cellulaire, et enfin dans les cas de migraines et de troubles de la mémoire. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques,... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 2 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illlustrent l'invention sans la limiter en aucune façon. Les matières premières sont connues ou préparées à partir de modes opératoires connus. Par isomères It et T, on entend les isomères dont l'atome d'azote Aou T respectivement est substitué. Les règles de nomenclature utilisées dans les exemples sont conformes à celles de 1'IUPAC. Les numérotations des différents squelettes des molécules, selon les valeurs de n défini dans la formule (I), sont basées sur les composés insaturés suivants +n=l 1H-imidazo[4,5-g]indolizine *n = 2 *n = 3 1,10a-dihydro-1,3,5a-triazacyclohepta[e]indène PREPARATION A : 2,2-Diphényl-4-oxobutanoate de méthyle EtaDe A-1 : 2,2-Diphényl-4,4-diméthoxybutanoate de méthyle A 5,95 g (0,248 moles) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre sans ajoutés, entre 200 et 350C, 40 g (0,177 moles) de diphénylacétate de méthyle préalablement dissous dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. L'ensemble est maintenu 1 heure 30 minutes sous agitation, puis 23 ml (0,195 moles) de 2-bromo-1,1-diméthoxyéthane sont ajoutés lentement en maintenant la température entre 200 et 250C. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est additionné de 500 ml d'eau puis extrait par 3 fois 250 ml de dichlorométhane. Après traitement habituel de la phase organique le produit attendu est obtenu. EtaDe A-2 : 2,2-Diphényl-4-oxobutanoate de méthyle A une solution de 40 ml d'eau et 4 ml de dioxane sont ajoutés 10 g (0,032 moles) de l'acétal obtenu à l'étape précédente et 12,9 g (0,102 moles) d'acide oxalique. L'ensemble est porté au reflux pendant 4 heures 30 minutes (on peut avantageusement chauffer 15 minutes à 650C), puis, après retour à température ambiante, 40 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Le traitement habituel de la phase organique fournit un produit brut qui est recristallisé dans l'heptane puis séché, pour fournir 7,55 g du produit attendu. Rendement : 88 % PREPARATION B : 4-Oxo-2-phénylbutanoate de méthyle En opérant comme décrit dans la préparation A, mais en remplaçant, dans l'étape A-1, le diphénylacétate de méthyle par le phénylacétate de méthyle, le produit titre est obtenu. PREPARATION C : 2-Benzyl-4-oxobutanoate de méthyle En opérant comme décrit dans la préparation A, mais en remplaçant, dans l'étape A-1, le diphénylacétate de méthyle par le benzylacétate de méthyle, le produit titre est obtenu. PREPARATION D : 2,2-Diphényl-5-oxopentanoate de méthyle En opérant comme décrit dans la préparation A, mais en remplaçant dans l'étape A-1 le 2-bromo-1,1-diméthoxyéthane par le 3-bromo-1,1diméthoxypropane le produit titre est obtenu. EXEMPLE 1 : Acide (5S,9aR)-(4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1H-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique A 1260 ml (1,85 moles) de semi-aldéhyde succinique est ajouté une suspension de 143,5 g de L-histidine (1,85 moles) dans 1435 ml d'eau, goutte à goutte, à température ambiante. Ce mélange est ensuite additionné, goutte à goutte, de 155,25 g (3,7 moles) d'hydroxyde de lithium dans 1083 ml d'eau. L'ensemble est porté à 500C pendant 18 heures puis acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 2,5 et chauffé à 700C pendant 22 heures. Après concentration du milieu réactionnel, l'isomère (5S,9aR) est séparé par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/éthanol, 50:40:10). EXEMPLE 2 : Acide (5S,9aS)-(4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1N-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1, en isolant l'isomère (5S,9aS) par chromatographie sur gel de silice. Point de fusion : 1240C EXEMPLE 3 : (5S,9aR)-(4,5,7,8,9,9a-Hexahydro-7-oxo-1H-imidazo[4,5-g] indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle Une suspension de 10 g (0,045 moles) de l'acide obtenu dans l'exemple 1 dans 150 ml de méthanol anhydre est traversée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux, à une température comprise entre 0 et 50C, Jusqu'à saturation. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est conservé sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. Après concentration du milieu réactionnel, le produit est isolé par double chromatographie sur gel de silice (1er éluant : acétate d'éthyle/méthanol/éthanol ammoniacal, 50:40:10 ; 2nd éluant : acétate d'éthyle/méthanol/éthanol ammoniacal, 75:20:5). Point de fusion : 1350C EXEMPLE 4 : (5S,9as)-(4,5,7,8,9 ,9a-Hexahydro-7-oxo-1H-imidazo[4,5-g] indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de l'acide obtenu à l'exemple 2. Point de fusion : 1200C EXEMPLE 5 : (5S,9aR)-(4,5,7,8,9,9a-Hexahydro-7-oxo-1H-imidazo[4,5-g] indolizin-5-yl)carboxamide 3,5 g (0,015 moles) de l'ester obtenu à l'exemple précédent sont mis en solution dans 80 ml de méthanol préalablement saturé d'ammoniac, dans un autoclave. Le milieu réactionnel est porté à 1000C pendant 24 heures. Après élimination, par filtration, des sels minéraux formés, les eaux mères sont concentrées jusqu'à début de précipitation puis refroidies à 4 C pour parfaire la cristallisation. Le précipité isolé par filtration est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/ méthanol/éthanol ammoniacal, 50:40:10). Point de fusion : 1580C EXEMPLE 6 : (5S,9aR)-(N-Ethyl)-(4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1H-imidazo [4,5-g] indolizin-5-yl)carboxamide A une solution 10M d'éthylamine dans le méthanol sont ajoutés 2,0 g (0,085 moles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 4. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Une partie du produit titre est obtenu par cristallisation du mélange réactionnel. Le reste des eaux mères est concentré et purifié par double chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/méthanol/éthanol ammoniacal, 80:15:5). Point de fusion : > 2650C EXEMPLES : (5S,9aR)-(N-Phénéthyl)-(4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-îH- imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl)carboxamide 1,0 g (4,25 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 4 est mis en solution dans 3 ml de phénéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 23 heures à 1300C. L'excès de phénéthylamine est éliminé par distillation, le résidu repris à l'éthanol et mis à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol/éthanol ammoniacal, 85:10:5). Point de fusion : 2280C EXEMPLE 8 : (5S,9aR)-(N-Cyclohexyl)-(4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1H- imidazo[4, 5-g] indolizin-5-yl)carboxamide Procédé identique à celui décrit dans l'exemple 7, en utilisant 3 ml de cyclohexylamine et en ramenant le temps de chauffe à 6 heures. Point de fusion : > 2650C EXEMPLE9 : (5S,9aR)-(1(3)-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1(3)H- imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl )carboxylate de méthyle (Mélange des deux isomères de position net T) 6,76 g (0,0288 moles) de l'ester obtenu à l'exemple 3 sont mis en solution dans 40 ml de diméthylformamide avec 3,42 ml (0,0288 moles) de bromure de benzyle. 0,73 g (0,0288 moles) d'hydrure de sodium sont ajoutés à température ambiante, sous atmosphère d'azote, en 30 minutes. Après 1 heure de réaction, le mélange réactionnel est dilué par 40 ml d'eau et extrait par 4 fois 50 ml de dichlorométhane. Le traitement habituel de la phase organique fournit un produit brut qui est chromatographié sur gel de silice (éluant : trichlorométhane/éthanol ammoniacal, 95:5). Point de fusion : 500C EXEMPLE 10 : Acide (5S,9aR)-[ 1(3)-benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo- 1 (3)H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl]carboxylique (Mélange des deux isomères de position set t) 2,0 g (0,0062 moles) du mélange des deux esters obtenu à l'exemple précédent sont mis en solution dans 26 ml de méthanol avec 0,273 g (0,0068 moles) d'hydroxyde de sodium en pastilles. L'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation du solvant, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/méthanol/éthanol ammoniacal, 50:40:10). EXEMPLE 11 : Acide (5S,9aR)-(3-benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo 3H-imidazo[4, 5-g] indolizin-5-yl)carboxylique (isomère s) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 10. Point de fusion : > 2650C EXEMPLE 12 : Acide (5S,9aR)-(1-benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo- îH-imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl)carboxylique (isomère T) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 10. Point de fusion : 1100C EXEMPLE 13 : (5S,9aS)-[1(3)-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1(3)H- imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl ]carboxylate de méthyle (Mélange des deux isomères de position set) 3,0 g (0,0128 moles) de l'ester obtenu à l'exemple 4 sont mis en solution dans 18 ml de diméthylformamide avec 1,67 g (0,014 moles) de bromure de benzyle et 1,96 ml (0,014 moles) de triéthylamine, à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 16 heures. Celui-ci est ensuite dilué par 20 ml d'eau et 4 fois 20 ml de dichlorométhane. Le traitement habituel de la phase organique fournit le mélange brut des deux isomères # et # qui est chromatographié sur gel de silice (éluant : trichlorométhane/méthanol/éthanol ammoniacal, 100:3:2). Point de fusion : 1280C EXEMPLE 14 : (5S,9aS)-(1-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1H-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle (isomère T) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 13. Point de fusion : 1740C EXEMPLE 15 : (5S,9aS)-(3-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-3H-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle (isomère s) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 13. Point de fusion : 1400C EXEMPLE 16 : (5S,9aR)-[1(3)-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1(3)H- imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl]carboxamide (Mélange des isomères set T) 5,16 g (0,016 moles) du mélange d'esters obtenu à l'exemple 9 sont mis en solution dans 60 ml de méthanol préalablement saturé d'ammoniac. Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/éthanol ammoniacal, 85:15:5) pour conduire au mélange des deux isomères de position set T attendu. Point de fusion : 2200C EXEMPLE 17 : (5S,9aR)-(1-Benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-7-oxo-1H-imidazo [4,5-g] indolizin-5-yl)carboxamide (isomère T) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 16. Point de fusion : 1810C EXEMPLE 18 : (5S,9aR)-(3-Benzyl-4 ,5 ,7,8,9, 9a-hexahydro-7-oxo-3H-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxamide (isomère s) Composé obtenu après séparation des deux isomères de position synthétisés dans l'exemple 16. Point de fusion : 2280C EXEMPLE 19: : Acide (5S,9aSR)-(8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique A une suspension de 2,34 g (0,0151 moles) de L-histidine est de 4,5 g (0,0168 moles) de composé obtenu à la préparation A dans 25 ml d'eau, sont ajoutés 5,3 g (0,0755 moles) d'hydroxyde de potassium à 80 S dissoute dans 25 ml d'eau. L'ensemble est agité 24 heures à 850C. Après retour à température ambiante, de l'acide chlorhydrique concentré est ajouté jusqu'à pH 2,5 sous forte agitation. Le précipité est filtré et lavé par 50 ml d'eau. Le précipité est remis en suspension dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 90 ml d'eau. L'ensemble est porté au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante et séchage, 5,11 g de produit brut correspondant au composé attendu sont obtenus. Rendement : 91 % EXEMPLE 20 : Acide (5S,9aS)-(8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique 22,3 g de mélange obtenu dans l'exemple précédent sont engagés dans une séparation par chromatographie préparative sur gel de silice (éluant éthanol/acétate d'éthyle/éthanol ammoniacal, 70:20:10). 7,4 g de produit attendu sont obtenus. Rendement : 33 S EXEMPLE 21 : Acide (5S,9aR)-(8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique Composé correspondant au deuxième isomère obtenu dans la séparation réalisée à l'exemple 20. 5,1 g de produit attendu sont obtenus. Rendement : 23 % EXEMPLE 22 : (5S,9aR)-(1-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexa- hydro- îH-imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl)carboxylate de sodium (isomère T) EtaDe 1 : (5S,9aR)-(8,8-Diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 1H- imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl )carboxylate de méthyle 24,7 g (0,0662 moles) de composé obtenu à l'exemple 21 sont dissous dans 250 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est saturé par de l'acide chlorhydrique gazeux, puis porté 24 heures à reflux. Après retour à température ambiante et distillation du solvant à sec, le résidu est repris à l'éther éthylique. Une filtration suivie d'un séchage sous vide à température ambiante fournit un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ éthanol ammoniacal, 75:20:5). EtaDe 2 : (5S,9aR)-(1-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro- îH-imidazo[4 4,5-g ] indol iz in-5-yl)carboxylate de méthyle (isomère T) A une solution de 12 g (0,031 moles) de l'ester obtenu à l'étape précédente et de 4,1 ml (0,0341 moles) de bromure de benzyle dans 120 ml de diméthylformamide sont ajoutés lentement 1,1 g (0,46 mmoles) d'hydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante, puis additionné de 750 ml d'eau et de 4 fois 250 ml de dichlorométhane. Le traitement habituel de la phase organique fourni un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle, 50:50) pour fournir 2,7 g du produit attendu (isomère T) et 2,32 g d'isomère It utilisé dans l'exemple 23. EtaDe 3 : (5S,9aR)-( 1-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de sodium (isomère T) 2,72 mmoles de composé obtenu à l'étape précédente dans 9,5 ml de tétrahydrofurane et 3,5 ml de méthanol sont additionnés lentement de 3 ml d'hydroxyde de sodium 1N. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis évaporé à sec sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. Point de fusion : 2060C EXEMPLE 23 : (5S,9aR)-(3-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de sodium(isomère s) Composé obtenu selon la procédure décrite à l'exemple 22 en isolant à l'étape 2 l'isomère It formé. Point de fusion : 2320C EXEMPLE 24 : (5S,9aS)-(1-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-lR-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle( isomère T) EtaDe 1 : (58,9aS)-(8,8-Diphényl-7-oxo-4 ,5, 7,8,9 ,9a-hexahydro-îH- imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle 5,0 g (13,4 mmoles) d'acide obtenu à l'exemple 20 dissous dans 25 ml de méthanol sont additionnés à température ambiante, goutte à goutte, de 6,20 ml (54 mmoles) de complexe triflorure de bore/éther éthylique. L'ensemble est porté 15 heures au reflux puis, après retour à température ambiante et distillation à sec des solvants, le résidu est repris à l'éther éthylique, filtré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/éthanol ammoniacal, 75:20:5). EtaDe 2 : (5S,9aS)-(1-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle( isomère T) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 22, étape 2, à partir du composé obtenu à l'exemple 24. Rendement global : 74,8 % Point de fusion : 840C EXEMPLE25 : (5S,9aS)-(3-Benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle(isomère w) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 24, en isolant dans l'étape 2, lors de la purification sur gel de silice, l'isomère de position It. Point de fusion : 970C EXEMPLE 26 : Acide (5S, 9aS)-(7-Oxo-8-phényl-4 ,5 ,7,8,9, 9a-hexahydro- 1H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 20, en condensant la L-histidine sur le composé obtenu à la préparation B. EXEMPLE n (5S,9aS)-(1,8-Dibenzyl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-1H- imidazo[4 ,5-g]indolizin-5-yl)carboxylate de méthyle (isomère 1) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 24, à partir du produit de condensation de la L-histidine sur le composé obtenu à la préparation C. EXEMPLE 28 : Acide (5S,9aR)-(3-benzyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo [4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique (isomère a ) Le composé obtenu à l'exemple 11 est engagé dans une réaction de réduction classique de la fonction cétone à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium. EXEMPLE29 : (5S,10aS)-(1-Benzyl-8,8-biphényl.4,5,8,9, 10,10a-hexahydro-7- oxo-1H-imidazo[4,5-a]-4N-quinolizin-5-yl)carboxylate de méthyle (isomère T) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 24, à partir du produit de condensation de la L-histidine sur le composé obtenu à la préparation D. EXEMPLE 30 : (5S,10aS)-(1-Benzyl-8,8-biphényl-4,5,8,9,10,10a-hexahydro-1H- imidazo[4 , 5-a]-4H-quinolizin-5-yl )carboxylate de méthyle (isomère T) Composé Le mélange d'acides It et T est engagé dans une réaction de réduction spécifique au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium. L'isomère Itest ensuite séparé par chromatographie. EXEMPLE 34 : (5S,9aR)-3-Benzyl-8,8-diphényl-5-hydroxyméthyl-4,5, 7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizine Le composé obtenu à l'exemple 33 est à nouveau engagé dans une réaction de réduction au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium pour obtenir le composé attendu. EXEMPLE 35 à 42 : Composés obtenus selon le mode opératoire de l'exemple 23 en remplaçant le bromure de benzyle par le bromure d'aryle substitué approprié. EXEMPLE35 : (5S,9aR)-[3-(3-Méthyl-4-nitro)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo- 4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl] carboxylate de sodium EXEMPLE36 : (5S,9aR)-[3-(4-Amino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oXo- 4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl] carboxylate de sodium EXEMPLE 37 : (5S, 9aR)-[3-(4-Méthoxy-3-méthyl)benzyl-8, 8-diphényl-7-oxo- 4,5,7,8,9, 9a-hexahydro-3H-imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl] carboxylate de sodium EXEMPLE38 : (5S,9aR)-[3-(4-Diméthylamino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7- oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5- yl]carboxylate de sodium Point de fusion : > 2100C EXEMPLE 39 : (5S,9aR)-[3-(4-Acétylamino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7 oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5- yl]carboxylate de sodium EXEMPLE 40 : Acide (5S,9aR)-[3-(4-carboxy-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7 oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5- yl]carboxylique Exemple 41 : Acide(5S,9aR)- [3-(2'-carboxybiphényl-4-yl)-8,8-diphényl-7- oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl] carboxylique Exemple 42 : Acide (5S,9aR)-{3-[2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-5-yl]-8,8- diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g] indolizin-5-yl}carboxylique Exemple 43 : (5S,9aR)-[3-(4-Méthylbenzoyl)-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 3H-imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl ]carboxylate de méthyle Composé obtenu par condensation du chlorure de 4-méthylbenzoyle sur le produit décrit à l'exemple 3. Exe Dle 44 : (5S,9aR)-[3-Di-(n-butyl)aminocarbonyl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3N-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl]phénéthylamide Composé obtenu par condensation du chlorure de di-(n-butyl)aminocarbonyle sur le produit décrit à l'exemple 7. Exemple 45 : (5S,9aR)-[3-[N-(3-chlorophényl)-N-tolyl]aminocarbonyl-7-oxo- 4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl} éthylamide Composé obtenu par condensation du chlorure de (N-3-chlorophényl-Ntolylaminocarbonyle sur le produit décrit à l'exemple 6. ETUDE PHARHACOLOGIQUE L'affinité des molécules pour les récepteurs à l'angiotensine II de types AT1 et AT2 a été déterminée par la technique de binding. Les mesures de binding ont été effectuées sur des préparations membranaires selon les conditions expérimentales décrites par M. Entzeroth et al. (Eur. J. Pharmacol., 206, (1991), 237-241) et M.J. Robertson et al. (Brit.J.Pharmacol., 107, (1992), 1173-1180) et résumées ci-dessous Récepteur AT1 Récepteur AT2 Préparation membranaire Poumon de rat Cervelet de bovin Ligand [3H]Ang II (1nM) [3H]Ang II (0,5nM) Fixation non spécifique Ang II (1pM) Ang II (1 M) Incubation 90 min./220C 90 min./22 C Les molécules ont été testées à 10 concentrations pour l'obtention de courbes de compétition à partir desquelles ont été calculées les valeurs d'IC50 (concentration inhibant de 50 S la liaison spécifique), selon un modèle de régression non linéaire. Les composés de la présente invention se sont montrés, dans ces conditions expérimentales, particulièrement affines pour le récepteur de type AT2 ils présentent en effet une IC50 d'une valeur inférieure à io-8M. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) dans laquelle - la liaison en pointillés indique soit la présence d'une double liaison entre l'atome d'azote It et l'atome de carbone 2 et que le radical R1 est porté par l'atome d'azote T, soit la présence d'une double liaison entre l'atome d'azote T et l'atome de carbone 2 et que le radical R1 est porté par l'atome d'azote It, - R1 est choisi parmi l'hydrogène, le radical benzyle éventuellement substitué, le radical benzoyle éventuellement substitué, le radical biphénylméthyle éventuellement substitué, le radical mono- ou dialkylaminocarbonyle éventuellement substitué et le radical mono- ou diarylaminocarbonyle éventuellement substitué, - R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles éventuellement substitués, le radical phényle éventuellement substitué, les radicaux phénylalkyles éventuellement substitués et les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués, - R4 est choisi parmi les radicaux -CH2R'4 et -COR'4, - R'4 est choisi parmi le radical hydroxy, les radicaux alkoxy éventuellement substitués, et le radical - R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles éventuellement substitués, le radical phényle éventuellement substitué, les radicaux phénylalkyles éventuellement substitués, les radicaux cycloalkylalkyles éventuellement substitués et les radicaux cycloalkyles éventuellement substitués, - X représente l'oxygène ou H2, et - n prend une valeur choisie parmi 1, 2 et 3, étant entendu que - les termes "alkyle", "alkoxy", "cycloalkylalkyle", et "phénylalkyle" désignent des radicaux dont la chaîne hydrocarbonnée comporte de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - les termes "cycloalkyle" et "cycloalkylalkyle" désignent des radicaux hydrocarbonés dont la partie cyclique comporte de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme "radicaux hétérocycliques" désigne des radicaux mono ou bicycliques, saturés et insaturés contenant 1 ou 2 hétéroatomes et choisis parmi les radicaux thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle et isoquinolyle, - l'expression "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi les radicaux alkyles, hydroxy, alkoxy, halogéno, halogénoalkyles, polyhalogénoalkyles, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, alkylaminocarbonyles, dialkylaminocarbonyles, alkyluréïdo et tétrazolyle, leurs isomères de position, diastéréoisomères, énantiomères, N-oxydes et éventuels sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 dans laquelle n = 1, leurs isomères de position, diastéréoisomères, énantiomères, N-oxydes et éventuels sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 dans laquelle X représente l'oxygène, leurs isomères de position, diastéréoisomères, énantiomères, N-oxydes et éventuels sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide (3-benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-3H-imidazo[4,5- g]indolizin-5-yl)carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(3-méthyl-4-nitro)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 3H- imidazo [4 ,5-g] indol iz in-5-yl ) carboxyl ique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(4-amino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexahydro- 3H-imidazo [4,5-g] indolizin-5-yl )carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(4-méthoxy-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a-hexa- hydro-3H-imidazo[4,5-g] indolizin-5-yl )carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(4-diméthylamino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oXo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(4-acétylamino-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3H-imidazo[4,5-g]indolizin-5-yl)carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide [3-(4-carboxy-3-méthyl)benzyl-8,8-diphényl-7-oxo-4,5,7,8,9,9a- hexahydro-3H-imidazo[4 ,5-g] indolizin-5-yl)carboxylique, son isomère de position et leurs diastéréoisomères, énantiomères, N oxydes et sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptables. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la L-histidine avec un composé de formule (II) dans laquelle n, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et R représente un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, en présence d'une base, pour conduire à l'acide de formule (III) dans laquelle n, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est éventuellement estérifié, par action d'un composé de formule (IV) : R'-OH (fiv) dans laquelle R' représente un radical alkyle éventuellement substitué comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent d'estérification, afin de conduire au composé de formule (V) dans laquelle n, R2, R3 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (III) et (V) qui peuvent être éventuellement traités par un composé de formule (VI) R1,-Hal (VI) dans laquelle R1' possède la même définition que R1, l'hydrogène excepté et Hal représente un atome d'halogène, après traitement par un agent de déprotonation, pour conduire au composé de formule (VII) dans laquelle n, R1', R2, R3 sont tels que définis précédemment et R'H est choisi parmi l'hydrogène et R', l'ensemble des composés de formule (III), (V) et (VII) formant l'ensemble des composés de formule (VIII) : dans laquelle n, R1, R2, R3 et R'H sont tels que définis précédemment, qui peuvent également être soumis à l'action d'une amine de formule (IX) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis précé -mment, pour conduire au composé de formule (X) dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et n sont tels que définis précédemment, les composés de formules (VIII) et (X) pouvant être, sous l'action d'un agent de réduction, transformés sélectivement en composé de formule (XI/1) : dans laquelle R1, R2, R3, R'4 et n sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIII), (X) et (XI/1) qui peuvent être enfin à nouveau réduits en composés de formule (XI/2) : dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIII), (X), (XI/1) et (XI/2) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs isomères de position et/ou en leurs diastéréoisomères et énantiomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le souhaite, transformés en leurs N oxydes ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 possédant une activité antagoniste pour le récepteur de l'angiotensine II et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées à l'hypertension artérielle, l'ischémie cardiaque, cérébrale et rénale, aux insuffisances cardiaques et rénales, à la resténose, à l'athérosclérose, à l'hyperprolifération cellulaire, aux migraines et aux troubles de la mémoire.