Brevet FR2717810A1 — publié le 19950929

I La présente invention concerne de nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demande de brevet EP 506 539 décrit des dérivés N-[(acylamino) éthyl]benzoxazolinones en tant qu'agents modulant la synthèse de la mélatonine. La demande de brevet EP 478 446 décrit des dérivés (aminoalkyl)benzothiazolinones en tant qu'agents antipsychotiques, analgésiques et anxiolytiques. La demanderesse a présentement découvert de nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones qui possèdent de façon surprenante une affinité pour les récepteurs sigma (a) beaucoup plus intense que les dérivés de la demande EP 478 446. La très haute affinité des dérivés de rinvention pour les récepteurs sigma a, nettement supérieure à celle obtenue avec les dérivés de la demande EP 478 446 les rend utilisables dans la prévention et le traitement des maladies liées à ce type de récepteurs à savoir les maladies psychiatriques, la protection neuronale, les troubles de la mémoire, l'insuffisance circulatoire cérébrale du sujet âgé, la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaire telles que l'arthrite, rarthrite chronique, les troubles du péristaltisme intestinal. Par ailleurs la haute sélectivité des dérivés de la présente invention pour les récepteurs sigma, en particulier leur absence d'affinité pour les récepteurs D2, permet leur utilisation en thérapeutique avec une sécurité accrue. En particulier les effets secondaires de type extrapyramidaux que l'on rencontre lors du traitement avec des produits à forte composante D2, à laquelle ces effets sont imputés, ne se retrouvent pas avec les produits de l'invention qui sont en moyenne 100 à 1000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. Au bilan les produits de la présente invention présentent un rapport de sélectivité (affinité récepteurs sigma): (affinité récetpeurs D2) de 000 à 100 000 fois supérieur à celui obtenu avec les dérivés de la demande EP 478 446 ce qui est tout à fait inattendu vu les faibles différences structurales existant entre les dérivés de l'invention et ceux de la demande EP 478 446 ce qui améliore considérablement leur sécurité d'emploi. i c Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): R1 N X (CH2-CH2)n-N R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle inférieur, - n représente 1 ou 2, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, et R3 représente le groupement -(CH2)m-R4 dans lequel: - m représente 1, 2, 3 ou 4, - R4 représente un groupement alkylamino ou dialkylamino ou cycloalkylamino ou N- cycloalkyl-N-alkylamino ou un radical hétérocyclique de formule: -N- (CH2)s avec s nombre entier compris entre 4 et 8 inclusivement, ou bien R2 forme avec R3 un groupement: -N, (CH2)s avec s nombre entier compris exclusivement entre 4 et 8, lequel groupement est substitué par un groupement aryle, arylalkyle, aryle substitué, arylalkyle substitué, le terme substitué affectant les radicaux aryle et arylalkyle signifiant que ces groupements sont substitués par un, deux ou trois groupements choisis parmi alkyle, hydroxyle, alkoxy, trifluorométhyle ou atomes d'halogène. - les termes 'alkyle', désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme 'aryle", représentant un groupement phényle ou naphtyle, - le terme cycloalkyle désigne un groupement de 3 à 9 atomes de carbone. leurs isomères optiques le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R1 représente un atome d'hydrogène à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique et citrique. Parmi les base pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ainsi que les carbonates de sodium, potassium, calcium etc... De façon préférentielle, I'invention concemrne les composés suivants: - 3- méthyl 6-[2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone, - 3- méthyl 6-{2-[N-méthyl N-(2-pipéddin-1-yl- éthyl)aminoéthyl]}benzothiazolinone, 3-méthyl 6-[2-(4- phénylpipéridin-1 -yl)éthyl]benzothiazolinone, 3-méthyl 6-[4-(4- benzylpipéridin-1-yl)n-but-1-yl]benzothiazolinone, 3-méthyl 6-[N- méthyl N-(2-héxahydroazépin-1-yl-éthyl)aminoéthyl]benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-[4-(4-phénylpipéridin-1-yl) n-butyl]benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-{4-[N-méthyl N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)amino] nbutyl}benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-{4-[N-méthyl N-[2-(hexahydroazépin-1-yl)éthyl]amino] nbutyl}benzothiazo- linone, - 3-méthyl 6-{2-[N-méthyl N-[2-(1-pyrrolidin-1yl)éthyl]amino]éthyl}benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-{4-[N-méthyl N-[2-(1-pyrrolidin-1-yl)éthyl]amino]nbutyl}benzothiazolinone. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de l'invention, dans lequel * ou bien on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il): lRi R1 N / - X (CH2- CH2)n-Hal dans laquelle X, R1 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense. - soit avec un composé de formule (111): R2 HN-(CH2)m-R4 (11) dans laquelle R2, et m sont tels que définis dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) ou bien un groupement hydroxy pour obtenir un composé de formule (la): Ri N o=0 (la) X (CH2-CH2)n -N- (CH2)m-R'4 dans laquelle X, R1, R2, R'4, n et m sont tels que définis précédemment, dérivé de formule (la) qui lorsque R'4 représente un groupement hydroxyle est alors traité successivement par un ou plusieurs agents d'halogénation pour conduire à un dérivé de formule (lai): iRi N o-c \ R2 - N O-CX33s 1 2 (lai) X v (CH2-CH2)n-N-(CH2)m -Y avec Y représentant un atome d'halogène et X, R1, R2, n et m gardent la signification précédente, que l'on condense avec un dérivé de formule IV: HR4 (IV) o R4 a la définition mentionnée dans la formule I pour obtenir un composé de formule lb: RX1 O0-C R 12 (lb) X v '(CH2-CH2)n-N -(CH2)m-R4 o R 1. R2, R4, X, n et m ont la même définition que dans la formule 1, - soit avec un composé de formule (111'): /R2 -, HN, 1' R3 - dans laquelle R2 et R3 forment un hétérocycle tel que définis dans la formule (1), on chauffe le mélange à reflux, pour obtenir un composé de formule (Ic): Ri N 0=0 /R2 ' X- v(CH2-CH2)n-N (ic) dans laquelle X, R1, R2, R3, et n sont tels que définis précédemment, * ou bien on introduit dans une solution appropriée contenant un composé de formule (IV): laquelleRX ess ns (1) R'2 dans laquelle R1, R2, X et n sont tels que définis dans la formule (1), que l'on condense avec un composé de formule (V): hai-(CH2)m-R4 (V) dans laquelle R4 et m sont tels que définis dans la formule (1) et hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (lb) telle que définie précédemment, les composés de formule (la) et (lb) forment l'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention, composés de formule (I) qui sont le cas échéant et, si on le désire, séparés en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (la) pour lesquels R'4 représente un groupement hydroxyle sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires intéressant la synthèse. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule (Il), aux descriptions des demandes de brevets EP 478 446 et EP 506 539. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs a les rend utilisables dans le traitement des désordres moteurs tels que les dystonies (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 3, 151), la dyskinésie tardive (Lindstrom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 7L 1122), les troubles psychotiques (Chouinard, F., Annable, L Psychopharmacology 1984, i4., 282), et des désordres tels que les dommages liés à l'ischémie et aux états de choc (Pontecorvo, M.J., 1 5 Brain Res. Bull. 1991, 2, 461), I'ischémie cérébrale, l'insuffisance circulatoire cérébrale, la maladie d'Alzheimer, le vomissement, la régulation des phénomènes immunitaires (Carroll, F.l., Med. Chem. Res. 1992, a, 3), le traitement des toxicomanies à la cocaine (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28. 1), le diagnostic et la localisation des tumeurs (Hudzik, T.J., Psychopharmacology. 1992, 108 115; Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 28. 1). (Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 2, 279)), les maladies inflammatoires d'origine immunitaire, ainsi que les troubles de la motricité intestinale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceufiques contenant les composés de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients. L'invention concemrne également une composition pharmaceutique utile dans la prévention et le traitement de la dépression, du stress et de la schizophrénie. Parmi les compositions pharmaceutiques selon rinvention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 100 m g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 0,1 à 10 mg, Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m.). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Les préparations 1 à 10, 13 à 16 ne font pas partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. Les préparations 11 et 12 sont des composés originaux, utiles à la synthèse des dérivés de l'invention et à ce titre font partie de l'invention. PREPARATION 1: 3-METHYL 6-(2-PHTALIMIDOETHYL) BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,01 mole (2,72 g) Phtalimide potassique: 0,01 mole (1,85 g) Diméthylformamide anhydre: 25 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé munie d'un réfrigérant à eau et contenant 0,01 mole de phtalimide potassique dans 20 cm3 de diméthylformamide, ajouter goutte à goutte 0,01 mole de 3- méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone préalablement solubilisé dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. Chauffer à reflux pendant une heure. Laisser refroidir puis verser le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. Laver plusieurs fois à l'eau le précipité obtenu, I'essorer, le sécher puis le recristalliser. Masse moléculaire: 338,30 g.mole-1 Point de fusion: > 260 C Rendement: 60% Solvant de recristallisation: Diméthylformamide PREPARATION 2: 3-METHYL 6-(4-PHTALIMIDOBUTYL)BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,01 mole (3,00 g) Phtalimide potassique: 0,01 mole (1,85 g) Diméthylformamide: 25 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 1 0 Masse moléculaire: 366,36 g. mole1 Point de fusion: 159-160 C Rendement: 56% Solvant de recristallisation Alcool à 95 PREPARATION 3: CHLORHYDRATE DE 3-METHYL 6-(2-AMINOETHYL)BENZO- 1 5 THIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-phtalimidoéthyl)benzothiazolinone: 0,01 mole (3, 38 g) Hydrate d'hydrazine: 0,01 mole (4,85 g) Alcool à 95 : 100 cm3 Mode opératoire: Chauffer à reflux 0,01 mole de 3-méthyl 6-(2phtalimidoéthyl)benzothiazolinone dans cm3 d'alcool à 95 . Ajouter goutte à goutte 0,1 mole d'hydrate d'hydrazine. Maintenir le reflux pendant trois heures. Evaporer l'alcool. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'eau et extraire à trois reprises avec 50 cm3 de chloroforme. Sécher les phases chloroformiques sur du chlorure de calcium puis les évaporer sous pression réduite. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'éthanol absolu et faire barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Essorer le précipité formé et le recristalliser. Masse moléculaire: 244,75 g.mole-1 pour C10H13CIN2OS Point de fusion: 228-230 C Rendement: 72% Solvant de recristallisation: Alcool absolu PREPARATION 4: CHLORHYDRATE DE 3-METHYL 6-(4-AMINOBUTYL)BENZO- THIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-phtalimidobutyl)benzothiazolinone: 0,01 mole (3, 66 g) Hydrate d'hydrazine: 0,01 mole (4,85 cm3) Alcool à 95 : 100 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 3 Masse moléculaire: 272,80 g.mole-1 Point de fusion: 214-215 C Rendement: 82% Solvant de recristallisation: Alcool absolu PREPARATION 5: 3-METHYL 6-(2-TRIFLUOROACETAMIDOETHYL)BENZOTHIA- ZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-(2-aminoéthyl) benzothiazolinone: 0,010 mole (2,44 g) Anhydride trifluoroacétique: 0,012 mole (1,70 cm3) Pyridine anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: Dans un ballon de 100 cm3, dissoudre 0,010 mole de 3-méthyl 6-(2- aminoéthyl)benzothiazolinone dans 50 cm3 de pyridine anhydre. Refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace et ajouter goutte à goutte sous agitation magnétique 0,012 mole d'anhydride trifluoroacétique. Laisser sous agitation pendant trente minutes à température ambiante. Verser le mélange réactionnel dans l'eau glacée, essorer le précipité formé, le laver à l'eau, le sécher puis le recristalliser. Masse moléculaire: 304,22 g.mole-1 Point de fusion: 156-158 C Rendement: 97 % Solvant de recristallisation: Cyclohexane PREPARATION 6: 3-METHYL 6-(4-TRIFLUOROACETAMIDOBUTYL)BENZOTHIAZO- LINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-(4-aminobutyl) benzothiazolinone: 0,010 mole (2,72 g) Anhydre trifluoroacétique: 0,012 mole (1,70 cm3) Pyridine anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 5. Masse moléculaire: 332,27 g.mole-1 Point de fusion: 114-115 C Rendement: 98% Solvant de recristallisation Cyclohexane PREPARATION 7: 3-METHYL 6-(2-N-METHYLTRIFLUOROACETAMIDOETHYL)BEN- ZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-trifluoroacétamidoéthyl) benzothiazolinone: 0,01 mole (3,10 g) Carbonate de potassium: 0,04 mole (5,50 g) Iodure de méthyle: 0,02 mole (1,30 cm3) Diméthylformamide anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé surmontée d'un réfrigérant à eau, introduire 0, 01 mole de 3- méthyl 6-(2-trifluoroacétamidoéthyl)benzothiazolinone et 0,04 mole de carbonate de potassium dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. Ilh 2717810 Laisser à reflux du solvant sous agitation pendant trente minutes. Ajouter 0,02 mole d'iodure de méthyle. Après deux heures de réaction à reflux du diméthylformamide, refroidir le mélange réactionnel puis le verser dans 100 cm3 d'eau glacée. Essorer le précipité formé, le laver à l'eau, le sécher puis le recristalliser. Masse moléculaire: 318,24 g.mole-1 Point de fusion: 122-123 C Rendement: 91% Solvant de recristallisation: Cyclohexane 0 PREPARATION 8: 3-METHYL 6-(4-N-METHYLTRIFLUOROACETAMIDOBUTYL) BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-trifluoroacétamidobutyl) benzothiazolinone: 0, 01 mole (3,32 g) Carbonate de potassium: 0,04 mole (5,52 g) Iodure de méthyle: 0,02 mole (1,25 cm3) Diméthylformamide anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 7. Masse moléculaire: 346,30 g.mole-1 Point de fusion: 63-64 C Rendement 82% Solvant de recristallisation: Cyclohexane PREPARATION 9: CHLORHYDRATE DE 3-METHYL 6-[2-(N-METHYLAMINO)ETHYL] BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-N-méthyltrifluoroacétamidoéthyl) benzothiazolinone: 0,01 mole (3,18 g) Carbonate de potassium: 0,04 mole (5,52 g) Mélange méthanol/eau (6: 1): 70 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé surmontée d'un réfrigérant à eau et contenant 60 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, mettre 0,01 mole de 3- méthyl-6-(2-N- méthyltdfluoroacétamidoéthyl)benzothiazolinone. Ajouter 0,04 mole de carbonate de potassium. Porter à reflux du mélange de solvants pendant une heure. Evaporer le méthanol, ajouter 50 cm3 d'eau au résidu et extraire à trois reprises par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Sécher les phases organiques réunies sur du carbonate de potassium, filtrer, évaporer le solvant. Dissoudre le résidu dans 50 cm3 d'acétone anhydre et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. Essorer le précipité obtenu, le sécher puis le recristalliser. Masse moléculaire: 258,74 g.mole-1 Point de fusion: 203-204 C Rendement: 80% Solvant de recristallisation: Acétone anhydre PREPARATION 10: CHLORHYDRATE DE 3-METHYL 6-[4-(N-METHYLAMINO)BUTYL] 1 5 BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-N-méthyltrifluoroacétamidobutyl) benzothiazolinone: 0,01 mole (3,46 g) Carbonate de potassium: 0,04 mole (5,52 g) Mélange méthanol/eau (6: 1): 70 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 9. Masse moléculaire: 286,75 g.mole-1 Point de fusion: 130-132 C Rendement 80% Solvant de recristallisation: Acétone anhydre PREPARATION 11: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-HYDROXYETHYL)N-METHYLAMINO]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,032 mole (8, 7 g) 2-N-méthyléthanolamine: 0,033 mole (2,6 cm3) Triéthylamine: 0, 033 mole (4,6 cm3) Acétone anhydre: 60 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 contenant 60 cm3 d'acétone anhydre, introduire 0,033 mole de 2-N-méthyléthanolamine, 0,032 mole de 3-méthyl- 6-(2- bromoéhyl)benzothiazolinone et 0,033 mole de triéthylamine. Chauffer le mélange réactionnel à reflux de l'acétone anhydre pendant 15 heures. Laisser refroidir puis évaporer le solvant au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu d'évaporation par 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Extraire avec 30 cm3 d'éther éthylique. Alcaliniser la phase aqueuse par une solution aqueuse de soude à 10 %. Extraire de nouveau trois fois avec 50 cm3 de chloroforme. Réunir les fractions chloroformiques, les sécher sur du chlorure de calcium, filtrer puis évaporer au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'éther anhydre et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. Masse moléculaire: 302,75 g.mole-1 Rendement: 80% Point de fusion: 55 C Solvant de recristallisation: Acétone PREPARATION 12: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-HYDROXYETHYL)N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone 0,010 mole (3 g) 2N-méthyléthanolamine: 0,012 mole (1 cm3) Triéthylamine: 0,012 mole (1,66 cm3) Acétone anhydre: 45 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 11. Masse moléculaire: 330,81 g.mole-1 Rendement: 75% Point de fusion: 60 C Solvant de recristallisation: Acétone PREPARATION 13: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-CHLOROETHYL) N-METHYLAMINO]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-{2-[N-(2-hydroxyethyl) méthylamino]éthyl}benzothiazolinone: 0,011 mole (3,3 g) Chlorure de thionyle: 0,044 mole (3,2 cm3) Chloroforme anhydre: 100 cm3 Mode opératoire: Dans un ballon à col rodé de 250 cm3 contenant 100 cm3 de chloroforme anhydre, dissoudre à chaud 0,011 mole de chlorhydrate de 3-méthyl 6-{2-[N-(2hydroxyéthyl) N- méthylamino]éthyl}benzothiazolinone, ajouter goutte à goutte, 0,044 mole de chlorure de thionyle et chauffer le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure. Evaporer le mélange chloroforme-chlorure de thionyle au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'éther anhydre, triturer et laisser agiter pendant 30 minutes. Essorer le précipité obtenu et le recristalliser. Masse moléculaire: 321,19 g.mole-1 Rendement: 90% Point de fusion: 144-147 C Solvant de recristallisation Acétone PREPARATION 14: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-CHLOROETHYL)N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-{2-[N-(4-hydroxyethyl) méthylamino]butyl}benzothiazolinone: 0,008 mole (2,6 g) Chlorure de thionyle: 0,033 mole (2,6 cm3) Chloroforme anhydre: 100 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 13 Masse moléculaire: 349,25 g.mole-1 Rendement: 88% Point de fusion: 176- 179 C Solvant de recristallisation: Acétone PREPARATION 15: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-IODOETHYL) N-METHYLAMINO]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-{2-[N-(2-chloroéthyl) méthylamino]éthyl}benzothiazolinone: 0,0068 mole (2,2 g) Iodure de potassium: 0,027 mole (4,5 g) Acétone anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 contenant 50 cm3 d'acétone anhydre, introduire 0,0068 mole de chlorhydrate de 3-méthyl 6-{2-[N-(2chloroéthyl) N- 1i 5 méthylamino]éthyl}benzothiazolinone et 0,027 mole d'iodure de potassium. Chauffer à reflux de l'acétone pendant 24 heures. Laisser refroidir, filtrer puis évaporer le filtrat au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'éther anhydre, faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux puis essorer le précipité obtenu et le recristalliser. Masse moléculaire: 412,75 g.mole-1 Rendement: 90% Point de fusion: 124-126 C PREPARATION 16: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-IODOETHYL) N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl 6-{4-[N-(2-chloroéthyl) méthylamino]butyl}benzothiazolinone: 0,011 mole (4 g) Carbonate de potassium: 0,044 mole (7,3 g) Acétone anhydre: 60 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui pour l'obtention du dérivé décrit dans la préparation 15. Masse moléculaire: 440,79 g.mole-1 Rendement: 88% Point de fusion: 130-132 C EXEMPLE 1: 3-METHYL 6-[2-(4-BENZYL-PIPERIDIN-1- YL)ETHYL]BENZOTHIAZOLI- NONE Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 munie d'un réfrigérant et contenant 70 cm3 d'acétone anhydre, introduire 0,0073 mole (2,00 g) de 3-méthyl 6-(2- bromoéthyl)benzothiazolinone décrite dans la demande EP 478 446, 0,0073 mole (1,30 cm3) de 4-benzylpipéridine et 0,0073 mole (1,00 cm3) de triéthylamine. Chauffer le mélange à reflux de l'acétone pendant trente heures. Essorer le précipité de bromhydrate de triéthylamine puis évaporer le filtrat au bain marie sous pression réduite. i5 Reprendre le résidu par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extraire avec de l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de soude à 10 %. Extraire deux fois à l'éther, réunir les phases éthérées, les sécher sur du chlorure de calcium, filtrer et évaporer sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'éther anhydre, faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. Masse moléculaire: 402,91 g mol-1 pour C22H27CIN2OS Rendement: 56 % Point de fusion (chlorhydrate): 157-160 C Solvant de recristallisation: Acétone Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 65,58 6,75 6,95 Trouvée: 65,74 6,95 6,95 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2500 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 2960 cm-1 v CH (alkyles) 1680 cm-1 v CO (NCOS) 1590 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): 8 = 1,40-1,80 ppm (massif, 4H) (éthyle) ô = 3,20 ppm (singulet, 2H) CH2-C6H5 ô = 7,00-7,50 ppm (massif, 8H) H aromatiques ô = 9,00 ppm (signal, 1H) NH+échangeable dans D20 EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-[4-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL)BUTYL]BENZO- THIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,005 mole (1,40 g) 4-benzylpipéridine: 0,005 mole (0,90 cm3) carbonate de potassium: 0,010 mole (1,40 g) Diméthylformamide anhydre: 60 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaç, ant la 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(4bromobutyl)benzothiazolinone décrite dans la demande EP 478 446 et la triéthylamine/acétone par le carbonate de potassium/diméthylformamide. Masse moléculaire: 430,98 g.mole-1 pour C24H31CIN2OS Rendement: 50% Point de fusion (chlorhydrate): 160-162 C Solvant de recristallisation: Acétone-éther (2/3) Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 66,88 7,25 6,50 Trouvée: 67,02 6, 98 6,30 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2440 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 3020-2860 cm'1 v CH (alkyles) 1650 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 6,807,40 ppm (massif, 8H) H aromatiques 6 = 12,00 ppm (signal, 1 H) NH+échangeable dans D20 EXEMPLE 3: 3-METHYL 6-[2-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL)ETHYL]BENZO- THIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,0055 mole (1,5 g) 4-phénylpipéridine: 0,0055 mole (0,88 g) Tréthylamine: 0,0055 mole (0,80 cm3) Acétone anhydre: 40cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaçant la 1-benzyl pipéridine par la 1-phényl pipéridine. Masse moléculaire: 388,80 g.mole-1 pour C21 H25CIN2OS Rendement: 60% Point de fusion (chlorhydrate): 260-261 C Solvant de recristallisation Alcool absolu Analyse élémentaire: pour C21 H25CIN2OS; 1,25 H20, MM = 411,32 g.mole-1 %C %H %N Calculée: 61,31 6,12 6,81 Trouvée: 61,16 6, 16 6,73 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3000-2880 cm-1 v CH(alkyles) 2500 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 1680 cm-1 v CO (NCOS) 1600-1570 cm'1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie derésonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): ô = 1, 60-2,20 ppm (massif, 4H) (éthyle) ô = 3,00-3,80 ppm (massif, 12H) NCH3 et pipéridine 6 = 7,10-7,70 ppm (massif, 8H) H aromatiques 6 = 10,50 ppm (signal, 1H) NH+ échangeable dans D20 EXEMPLE 4: 3-METHYL 6-[4-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL)BUTYL] BENZO- THIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,0073 mole (2, 00 g) 4-phénylpipéridine: 0,0073 mole (1,20 cm3) Triéthylamine: 0,0073 mole (1,00 cm3) Acétone anhydre: 70 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 2 en remplaçant la 4-benzyl- 1c pipéridine par la 4-phényl pipéridine. Masse moléculaire: 416,93 g.mole'1 pour C23H29CIN2OS Rendement: 43 % Point de fusion (chlorhydrate): 206-208 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: pour C23H29CIN2OS; 0,5 H20, MM = 425,94 g.mole-1 %C %H %N Calculée: 64,85 6,86 6,57 Trouvée: 64,99 7,10 6,64 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3020-2840 cm-1 v CH(alkyles) 2500 cm'1 v NH+ (chlorhydrate) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1590 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300MHz; DMSO,d6): 65 = 1,50-1,80 ppm (massif, 4H) CH2-CH-QH2-CH2 8 = 3,40 ppm (singulet, 3H) NCH3 6= 7,20-7,70 ppm (massif, 8H) H aromatiques 6 = 10,50 ppm (signal, 1 H) NH+ échangeable dans D20 EXEMPLES 5 A 8: En procédant de la même façon que pour les exemples 1 à 4, mais en remplaçcant la 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone et la 3-méthyl 6-(4bromobutyl)benzothia- zolinone par la 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzoxazolinone et la 3-méthyl 6-(4- bromobutyl)benzoxazolinone décrites dans le brevet EP 506 539, on obtient respectivement les exemples suivants: EXEMPLE 5: 3-METHYL 6-[2-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL)ETHYL]BENZOXAZOLINONE EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-[4-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL)BUTYL]BENZOXAZOUNONE EXEMPLE 7: 3-METHYL 6-[2-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL)ETHYL]BENZOXAZOUNONE EXEMPLE 8: 3-METHYL 6-[4-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL)BUTYL]BENZOXAZOLINONE 0 EXEMPLE 9: 3-METHYL 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZYL)PIPERIDIN-1-YL]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplac,çant la 4benzylpipéridine par la 4-(4-fluorobenzyl)pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 10: 3-METHYL 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZYL)PIPERIDIN-1-YL]ETHYL} 1 5 BENZOXAZOLINONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 9, mais en remplaçant la 3- méthyl benzothiazolinone par la 3-méthyl benzoxazolinone, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 11: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHYL)N-METHYLAMINO] ETHYL}BENZOTHIAZOLINONE 2o Réactifs: Chlorhydrate de la 3-méthyl 6-{2-[N-(2-iodoéthyl) Nméthylamino]éthyl}benzothiazolinone (préparation 15): 0,0041 mole (1,73 g) Pyrrolidine: 0,0041 mole (0,40 cm3) Triéthylamine: 0,0082 mole (1,20 cm3) Acétone anhydre: 50 cm3 21 2717810 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplacçant d'une part la 4-benzylpipéridine par la pyrrolidine et d'autre part la 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-{2-[N-(2-iodoéthyl) Nméthylamino]éthyl}benzothiazolinone (chlorhydrate). Masse moléculaire: 392,32 g.mole-1 pour C17H27C12N30S Rendement: 50 % Point de fusion (dichlorhydrate): > 260 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 52,04 6,94 10,71 Trouvée: 51,78 7,00 10,61 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2500 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 3000-2800 cm'1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300MHz; DMSO,d6): 6 = 2,90 ppm (singulet, 3H) NCH3 (amine) = 3, 40 ppm (singulet, 3H) NCH3 (thiocarbamate) 6 = 7,30- 7,40 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) = 7,60 ppm (singulet,1 H) H7 (benzothiazolinone) = 10,10 ppm (signal, 2H) 2NH2+échangeables dans D20 EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-PIPERIDIN-1-YL-ETHYL)N- METHYLAMINO]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE 2: Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 contenant 50 cm3 d'acétone anhydre, introduire 0,0041 mole (1,08 g) de 3-méthyl 6-(2(N-méthylamino)éthyl)benzothiazolinone (préparation 9), 0,0041 mole (0, 75 g) de chlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine et 0,0082 mole (1,20 cm3) de triéthylamine. Chauffer à reflux le mélange réactionnel pendant 48 heures. Filtrer et évaporer l'acétone au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique, extraire trois fois avec 40 cm3 de chloroforme. Alcaliniser la phase aqueuse avec une solution de bicarbonate de potassium à 10 %. Extraire trois fois avec 50 cm3 de chloroforme. Sécher les phases chloroformiques réunies sur du chlorure de calcium, filtrer puis évaporer au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par 30 cm3 d'éther anhydre et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. Masse moléculaire: 406,35 g.mole-1 pour C18H29Cl2N3OS Rendement: 50 % Point de fusion (dichlorhydrate): > 260 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 53,20 7,19 10,34 Trouvée: 53,02 7,02 10,52 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2500 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 3000-2800 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): ô = 2,80 ppm (singulet, 3H) NCH3 (amine) = 7,30-7,40 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) ô = 7,60 ppm (multiplet, 1H) H7 (benzothiazolinone) â = 10,8-11, 10 ppm (signal, 2H) 2NH+échangeables dans D20 EXEMPLE 13: 3-METHYL 6-{2-[N-(2-HEXAHYDROAZEPIN-1-YL-ETHYL)N-METH- YLAMINO]ETHYL}BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-[2-(N-méthylamino)éthyl]benzothiazolinone 0,0042 mole (1,1 g) Chlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)hexahydroazépine: 0,0042 mole (0,9 g) Triéthylamine 0, 0042 mole (0,6 cm3) Acétone anhydre 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 12 en remplaçant la 1-(2- chloroéthyl)pipéridine par la 1-(2-chloroéthyl)-hexahydroazépine. * Masse moléculaire: 420,37 g.mole-1 pour C19H31 C12N30S Rendement: 30% Point de fusion (dichlorhydrate): 262-264 C Solvant de recristallisation: Acétone-éther (2/3) Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 54,28 7,32 9,99 Trouvée 54, 38 7,16 9,70 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2920 cm-1 v CH (alkyles) 2600-2300 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1 5 1600 cm- 1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 2,90 ppm (singulet, 3H) NCH3 (amine) = 7,20-7,50 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) ô = 7,80 ppm (singulet, 1 H) H7 (benzothiazolinone) 6 = 11,30 ppm (signal, 2H) 2NH+ échangeables dans D20 EXEMPLE 14: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHYL)N- METHYLAMINO] BUTYL}BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: Chlorhydrate de 3-méthyl-6-{4-[N-(2-iodoéthyl) Nméthylamino]butyl}benzothiazolinone 0,0074 mole (1,50 g) Pyrrolidine: 0,0074 mole (0,62 cm3) Triéthylamine: 0,0150 mole (2,00 cm3) Acétone anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 mais en remplacçant la 4- benzyl pipéridine par la pyrrolidine et la 3-méthyl 6-(2bromoéthyl)benzothiazolinone par le chlorhydrate de 3-méthyl-6-{4-[N-(2-iodoéthyl) Nméthylamino]butyl}benzothiazolinone. Masse moléculaire 420,37 g.mole-1 pour C1 9H31 CI2N3OS Rendement 55% Point de fusion (dichlorhydrate) 244-246 C Solvant de recristallisation Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée 54,23 7,13 9,99 Trouvée 54, 13 7,20 10,14 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2400 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 2900 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300MHz; DMSO,d6): = 2,70 ppm (multiplet, 2H) (benzothiazolinone-CH2) = 2,90 ppm (singulet, 3H) NCH3(amine) = 3,00-3,30 ppm (massif, 4H) H2_-N(CH3)-CH2 ô = 7,20-7,30 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) = 7,60 ppm (singulet, 1H) H7 (benzothiazolinone) = 10,90 ppm (signal, 1 H) NH+ échangeable dans D20 ô = 11,20 ppm (signal,1 H) NH+ échangeable dans D20 EXEMPLE 15: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-PIPERIDIN-1-YL-ETHYL)N- METHYLAMINO] BUTYL}BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 2b 3-méthyl-6-[4-(N-méthylamino)butyl]benzothiazolinone (préparation 10) 0,0037 mole (1,5 g) Chlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine 0,0037 mole (0,36 cm3) Triéthylamine 0,0037 mole (0,52 cm3) Acétone anhydre 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaç, ant la 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone par le chlorhydrate de 1-(2chloroéthyl)pipéridine et la 4- benzylpipéridine par la 3-méthyl 6-[4-(Nméthylamino)butyl]benzothiazolinone. Masse moléculaire: 422,37 g.mole-1 pour C20H33CI2N30S Rendement: 55 % Point de fusion (dichlorhydrate): 252-254 C Solvant de recristallisation Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 54,02 7,87 9,94 Trouvée: 54,37 7, 71 9,56 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3440-2480 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 2990 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300MHz; DMSO,d6): 65= 2,60-2,90 ppm (massif, 7H) CH2-N(;H3) -CH2 = 7,20-7,30 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) 6 = 7,50 ppm (singulet, 1H) H7 (benzothiazolinone) â = 10,70 ppm (signal, 2H) 2NH+ échangeables dans D20 EXEMPLE 16: 3-METHYL 6-{4-[N-(2-HEXAHYDROAZEPIN-1-YL-ETHYL)N-METH- YLAMINOIBUTYL}BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-[4-(N-méthylamino)butyl] benzothiazolinone: 0, 0042 mole (1,10 g) Chlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)-hexahydroazépine: 0,0084 mole (1,80 g) Triéthylamine 0,0084 mole (1,20 cm3) Acétone anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 12 en remplaçcant la 3- méthyl 6-[2-(N-méthylamino)éthyl]benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-[4(N-méthylamino) butyl]benzothiazolinone et la 1-(2- chloroéthyl)pipéridine par la 1-(2-chloroéthyl) hexahydroazépine. Masse moléculaire: 448,43 g.mole-1 pour C21H35Cl2N3OS Rendement: 45 % Point de fusion (dichlorhydrate): 232-234 C Solvant de recristallisation: Acétone-éther (2/3) Analyse élémentaire: pour C21 H35C12N3OS; 0,75 H20, MM = 461,94 g.mole1 %C %H %N Calculée: 54,59 7,80 9,09 Trouvée: 54,71 7,42 9,05 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2600-2300 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 2920 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): ô = 3,50-3,60 ppm (massif, 4H) CH2-N(CH3) -CH2 6 = 7,20-7,30 ppm (massif, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) = 7,60 ppm (singulet, 1H) H7 (benzothiazolinone) ô= 10,90 ppm (signal, 2H) 2NH+échangeables dans D20 EXEMPLE 17: 3-METHYL 6-{4-[N-(CYCLOPROPYLAMINOETHYL) N-METHYL AMINO]BUTYL}BENZOTHIAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 14 mais en remplaçant la pyrrolidine par la cyclopropylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18: 3-METHYL 6-{4-[N-(CYCLOHEXYLAMINOETHYL) N-METHYL AMINO]BUTYL}BENZOTHIAZOUNONE En procédant comme dans l'exemple 14 mais en remplaç,ant la pyrrolidine par la cyclohexylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19: 3-METHYL 6-{4-[N-(n,n-DIPROPYLAMINOETHYL) N-METHYL AMINO]BUTYL}BENZOTHIAZOUNONE En procédant comme dans l'exemple 14 mais en remplaçant la pyrrolidine par la N- di-n-propylamine, on obtient le produit du titre. En procédant comme dans les exemples 1 à 19 mais en remplaç,ant: la 3méthyl benzothiazolinone par la benzothiazolinone ou la 3-méthyl benzoxazolinone par la benzoxazolinone on obtient: EXEMPLE 20: 6-[2-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL) ETHYL]BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 21: 6-[4-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL) BUTYL]BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 22: 6-[2-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL) ETHYL]BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 23: 6-[4-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL) BUTYL]BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 24: 6-[2-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL) ETHYL]BENZOXAZOLINONE EXEMPLE 25: 6-[4-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL) BUTYL]BENZOXAZOLINONE EXEMPLE 26: 6-[2-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL) ETHYL]BENZOXAZOLINONE EXEMPLE 27: 6-[4-(4-PHENYLPIPERIDIN-1-YL) BUTYL]BENZOXAZOLINONE EXEMPLE 28: 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZYL)PIPERIDIN-1-YL]ETHYL]BENZOTHIA- ZOLINONE EXEMPLE 29: 6-{2-[4-(4-FLUOROBENZYL)PIPERIDIN-1-YL]ETHYL}BENZOXA- 1 5 ZOLINONE EXEMPLE 30: 6-{2-[N-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHYL) N-METHYLAMINO]ETHYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 31: 6-{2-[N-(2-PIPERIDIN-1-YL-ETHYL) N-METHYLAMINO]ETHYL}BEN- ZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 32: 6-{2-[N-(2-HEXAHYDROAZEPIN-1-YL-ETHYL) N-METHYLAMINO] ETHYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 33: 6-{4-[N-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHYL) N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 34: 6-{4-[N-(2-PIPERIDIN-1-YL-ETHYL) N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 35: 6-{4-[N-(2-HEXAHYDROAZEPIN-1-YL)ETHYL] N-METHYLAMINO] BUTYL}BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 36: 6-{4-[N-(CYCLOPROPYLAMINOETHYL) N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 37: 6-{4-[N-(CYCLOHEXYLAMINOETHYL) N-METHYLAMINO]BUTYL} BENZOTHIAZOLINONE EXEMPLE 38: 6-{4-[N-(N,N-DIPROPYLAMINOETHYL) N-METHYLAMINO] i OBUTYL}BENZOTHIAZOLINONE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 100 mg.kg-1 des composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Ils n'entrainent aucun décès après administration à une dose de 100 mg. kg-1 et on ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE B: BILAN RECEPTORIEL D'AFFINITE IN VITRO Les produits sont testés sur chaque récepteur à 5 concentrations différentes (10-5M, -6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) en triplicata. Lorsque le coefficient de liaison IC50 est inférieur à une concentration de 10-6M, le Ki est mesuré en utilisant 12 concentrations du produit. Le tableau ci-dessous regroupe les récepteurs pour lesquels l'affinité des composés de l'invention à été déterminée, le tissu choisi, la concentration retenue pour déterminer la fonction non spécifique et le radioligand utilisé pour marquer le récepteur. Récepteur Radioligand Uaison non Tissu ou site spécifique -HT1 A 8- OH DPAT 10-5M Hippocampe Buspirone -HT1 B [3H] 10-5M Cerveau de rat Cyanopindolol Sérotonine froide -HT1 C N-méthyl 10-5M Cortex frontal mésulergine Miansérine Hippocampe -HT2 [3H] 10-5M Cortex frontal kétansérine Spipérone -HT3 [3H] 10-5M Iléon de rat Quipazine Zacopride 1 rao[3H] 10-5M Cerveau de rat Prazosine Phentolamine a2 [3H] 10-5M Cerveau de rat Rauwolscine Yohimbine D1 [3H] 10-6M Striatum de rat SCH 23390 Butaclamol D2 [3H] 10-6M Striatum de rat Raclopride Halopéridol M1 [3H] 10-5M Cortex Télenzépine Atropine H1 [3H] 10-6M Cortex de veau Pyrilamine Chlorphéniramine [3H] DTG 10-6M 3-PPP Hippocampe de veau Les résultats du test ont montré que les composés de l'invention sont de puissants et sélectifs ligands des récepteurs a. A titre de comparaison les dérivés de la présente invention ont une affinité 100 fois plus puissante que les dérivés de la demande EP 478 446 pour le récepteur sigma. Par ailleurs, les dérivés de la présente inventon sont également beaucoup plus sélectifs que les dérivés de la demande EP 478 446. En particulier, ils sont 100 à 1 000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. EXEMPLE C: ANTAGONISME DE l'HYPERMOTILITE INDUITE PAR L'AMPHETAMINE On injecte à des groupes de 10 souris NMRI-CERJ par voie intrapéritonéale (IP) 4 mg kg-1 de d-amphétamine juste après l'injection IP du composé à tester, et on place les souris dans un actimètre pendant 30 minutes. Le nombre d'interruptions des cellules photélectriques est compté, de même que le comportement stéréotypé. L'activité des composés testés est exprimée en pourcentage de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine. L'exemple suivant montre que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes de l'hypermotilité induite par l'amphétamine ce qui permet de conclure à une activité dans les troubles du système nerveux central pour les produits de l'invention. PRODUIT Dose (mg.kg-1) IP 2 4 8 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipéridin-1- yl)éthyl]benzothiazolinone 23 % 50 % 63 % Exemple 1 EXEMPLE D: RECHERCHE D'EFFET CATALEPSIGENE L'effet catalepsigène est recherché chez le rat par voie intrapéritonéale. Ce test est prédictif de l'existence d'effets secondaires du type extrapyramidaux. 6 groupes de rats Wistar ont reçu une injection des composés de l'invention et sont ensuite testés pour leur activité catalepsigène à 30 minutes d'intervalle. L'halopéridol est utilisé comme référence. Les résultats suivants sont exprimés en pourcentage du score maximal possible. PRODUIT Dose (mg.kg-1) IP 2 4 8 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipéridin-1- yl)éthyl]benzothiazolinone 0 % 0 % 17 % Exemple 1 Les résultats montrent que les composés de l'invention ont un très faible pouvoir catalepsigène comparé à l'halopéridol qui produit à la dose de 2 mg.kg-1 un effet catalepsigène de 95 % dans les mêmes conditions d'études. Ce résultat confirme rabsence d'effets secondaires de type extrapyramidaux des produits de l'invention, ce qui pouvait être déduit des résultats de liaisons réceptorielles (exemple B). EXEMPLE E: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE L'INVENTION PRINCIPE: L'étude des produits est réalisée sur le modèle du 'renoncement appris qui consiste o10 à induire chez l'animal, par une série d'événements aversifs incontrôlables, un déficit lors des tâches d'évitement ultérieures. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Sherman A.D., Sacquitne J.L, et Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454). Nous utilisons des rats mâles Wistar d'un poids compris entre 180 et 200 grammes. Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des bottes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante de 21 C + 1 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables (0,8 mA toutes les minutes 15 secondes). Un groupe de rats témoins ne reçoit pas de chocs électriques. La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin crd'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 jours consécutifs. Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes. Le nombre crd'échecs d'échappement est noté pour chaque rat. Les animaux sont traités (i.p.: 0,5 cm3/100 g) à jeun 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h. Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée. Les produits étudiés sont administrés aux doses 0,05 mg.kg-1/jour. RESULTATS: Le test prouve que certains produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour certains produits de rinvention, une forte activité de type antidépressive. EXEMPLE F: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURIS PRINCIPE: Nous nous proposons d'étudier les effets anxiolytiques des composés de l'invention, au moyen du test des cages claires/obscures chez la souris. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.), puis modifié et comportementalement validé. Il s'agit de deux cages de taille égale (20 X 20 X 14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W(lumière 'froide), l'autre est obscurcie. Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque (5 X 7 cm). Les souris sont individuellement introduites dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention. EXEMPLE G: RECHERCHE D'UNE ACTIVITE DE TYPE ANTIARTRrQUE CHEZ LE RAT On utilise des groupes de 5 rats Lewis maie ou femelle d'un poids de 130 à 150 g. Une suspension de 0,3 mg de Mycobactérium tuberculosis tués dans 0,1 ml d'huile minérale (Adjuvant de Freund complet, CFA) est administrée dans la région subplantaire de la patte arrière droite le Jour 1. Les volumes des pattes arrières sont mesurés par déplacement d'eau les Jours 0, 1, 5, 14 et 18. Les rats sont pesés aux jours 0 et 18. Les produits à tester sont placés en suspension dans de la carboxyméthyl cellulose et administrés oralement pendant 5 jours consécutifs des jours 1 à 5. Parallèlement un groupe témoin est utilisé afin d'éliminer les artefacts résultant de la manipulation des animaux. Un groupe traité par un produit de référence permet la validation du test. Les produits de l'invention à une dose de 10 mg/kg-1 permettent une inhibition de l'augmentation du volume de la patte dans la phase retardée de l'inflammation (Jours 14 à 18). EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DES TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL Comprimés dosés à 0,1 mg de 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipéddin- 1-yl) éthyl]benzothiazolinone Formule pour 10 000 comprimés: - 3- méthyl 6-[2-(4-benzylpipéridin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone........ I g - Amidon de blé........................................................ ..................... 75 g - Amidon de maïs........................... DTD: ................................................. 75 g Lactose................................................................... .DTD: .................... 325 g - Stéarate de magnésium.................... DTD: .............................................10 log - Silice.......... DTD: ......................................................................... DTD: ........... 5 g - Hydroxypropyl cellulose............................. DTD: ....................................10 g..DTD: EXEMPLE I: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DES TROUBLES INFLAMMATOIRES D'ORIGNIE IMMUNITAIRE Composés dosés à 10 mg de 3-méthyl 6-{4-[N-(2-pipéridin-1-yl- éthyl)N- méthylamino]butyl}benzothiazolinone. Formule pour 10 000 composés. - 3-méthyl 6-{4-[N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl) Nméthylamino]butyl}benzothiazolinone...................................... 100 g - Amidon de blé............................................DTD: .................................. 275 g - Amidon de maïs............. DTD: .............................................................. 275 g - Lactose................................................................. DTD: ....................... 825 g - Stéarate de magnesium................. DTD: ................................................10 g - Silice......... DTD: ......................................................................... DTD: ............ 5g - Hydroxypropyl cellulose........................DTD: .........................................10 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): Ri R1 N o=C I R2 <> X ( (CH2-CH2)n-N R3 dans laquelle: - n représente 1 ou 2, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, et R3 représente le groupement -(CH2)m-R4 dans lequel: - m représente 1, 2, 3 ou 4, - R4 représente un groupement alkylamino ou dialkylamino ou cycloalkylamino ou N-cycloalkyl- Nalkylamino ou un radical hétérocyclique de formule: -N (CH2)s avec s nombre entier compris entre 4 et 8 inclusivement, ou bien R2 forme avec R3 un groupement: -N (CH2)s avec s nombre entier compris exclusivement entre 4 et 8, lequel groupement est substitué par un groupement aryle, arylalkyle, aryle substitué, arylalkyle substitué, le terme substitué affectant les radicaux aryle et arylalkyle signifiant que ces groupements sont substitués par un, deux ou trois groupements choisis parmi alkyle, hydroxyle, alkoxy, trifluorométhyle ou atomes d'halogène. les termes 'alkyle", désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme aryle', représentant un groupement phényle ou naphtyle, le terme 'cycloalkyle' désigne un groupement de 3 à 9 atomes de carbone. leurs isomères optiques le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R1 représente un atome d'hydrogène à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(N- méthyl N-(2- héxahydroazépin-1-yl-éthyl)amino)éthyl]benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(4phénylpipéridin-1- 0 yl)éthyl]benzothiazolin-2-one, ses isomères optiques ainsi que ses sels cd'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(4benzylpipéridin-1- yl)éthyl] benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[4-(4phénylpipéridin-1- yl)butyl] benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels crd'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{2-[N- méthyl N-(2- pipéridinoéthyl)amino]éthyl}benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{2-[N- méthyl N-(2-pyrrolidin- 1-yl)éthyl)amino]éthyl}benzothiazolinone, ses isomères opatiques ainsi que ses sels crd'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[4-(4benzylpipéridin-1-yl- butyl]benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels crd'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{4-[N- méthyl N-(2-pyrroridin- 1-yl-éthylamino]butyl}benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{4-[N- méthyl N-(2- hexahydroazépin-1-yl-éthyl)amino]butyl}benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{4-[N- méthyl N-(2-pipéridin-1- yl-éthyl)amino]butyl}benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: * ou bien on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il): R1 N i 7o= 0= = (II) X (CH2-CH2)n-Hal dans laquelle X, R1 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense, - soit avec un composé de formule (111): R2 HN-(CH2)m-R'4 (Ill) dans laquelle R2, et m sont tels que définis dans la formule (I), et R'4 représente un groupement R4 tel que défini dans la formule (I) ou bien un groupement hydroxy pour obtenir un composé de formule (la): Ri N /0 I3 R. 2 (la) X (CH2-CH2)n-N-(CH2)m-R'4 dans laquelle X, R1, R2, R'4, n et m sont tels que définis précédemment, dérivé de formule (la) qui lorsque R'4 représente un groupement hydroxyle est alors traité successivement par un ou plusieurs agents d'halogénation pour conduire à un dérivé de formule (lal): Ri R1 N O-C\ C 3R2 (las) X v -(CH2-CH2)n-N-(CH2)m-Y avec Y représentant un atome d'halogène et X, R1, R2, n et m gardent la signification précédente, que l'on condense avec un dérivé de formule IV: HR4 (IV) o R4 a la définition mentionnée dans la formule I pour obtenir un composé de formule lb: R. R1 N -. R2 (lb) X v (CH2-CH2)n-N-(CH2)m- R4 o R1, R2, R4, X, n et m ont la même définition que dans la formule 1, soit avec un composé de formule (111'): Ri R2- -,* HN IIs' R3. dans laquelle R2 et R3 forment un hétérocycle tel que définis dans la formule (1), on chauffe le mélange à reflux, pour obtenir un composé de formule (Ic): R. N /= -R X (CH2-CH2)n-N ' (Ic) R3- dans laquelle X, R1, R2, R3, et n sont tels que définis précédemment, * ou bien on introduit dans une solution appropriée contenant un composé de formule (IV): N 0=C IH X (CH2-CH2)n-N (IV) R2 dans laquelle R1, R2, X et n sont tels que définis dans la formule (I), que l'on condense avec un composé de formule (V): hal-(CH2)m-R4 (V) dans laquelle R4 et m sont tels que définis dans la formule (I) et hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (lb) telle que définie précédemment, les composés de formule (la) et (lb) forment l'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention, composés de formule (I) qui sont le cas échéant et, si on le désire, séparés en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 13. Composés de formule (la) selon la revendication 12 pour lesquels R'4 représente un groupement hydroxyle ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R1 est un atome d'hydrogène leurs sels d'addition à une base 1,5 pharmaceutiquement acceptable utiles dans la préparation des dérivés de formule (I). 14. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients, ou lorsque R1 représente un hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 utile dans la prévention et le traitement de la dépression, du stress, de l'anxiété et de la schizophrénie. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 utile dans la prévention et le traitement des désordres moteurs, des troubles psychiatriques, psychoses, des dommages liés à l'ischémie et aux états de choc, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, des troubles de la mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des vomissements, dans la régulation des phénomènes immunitaires et plus particulièrement dans l'arthrite chronique, dans le traitement des toxicomanies à la cocaïne et dans le diagnostic et la localisation des tumeurs, ainsi que dans les troubles de la motilité intestinale.