Brevet FR2711139A1 — publié le 19950421

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement, les composés décrits dans la présente invention possèdent des propriétés antithromboxane A2 aussi bien en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A2 (TXA2) qu'en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'enzyme responsable de la synthèse du thromboxane A2: la thromboxane A2-synthase. Le thromboxane A2 est un métabolite de l'acide arachidonique produit par les plaquettes sanguines qui provoque une constriction importante des vaisseaux sanguins et induit l'agrégation des plaquettes. La production du thromboxane A2 est augmentée dans des maladies comme l'angine de poitrine ou l'accident vasculaire cérébral et il Joue un rôle très important dans tous les processus conduisant aux maladies thrombotiques. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser des substances susceptibles d'inhiber les activités proagrégantes et vasoconstrictives du thromboxane A2 soit en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A2, soit en tant qu'inhibiteur de la thromboxane A2-synthase. Les composés décrits dans la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés pharmacologiques nettement plus intenses que celles des autres composés décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont donc utiles en tant qu'antagonistes au thromboxane A2 et en tant qu'inhibiteurs de la thromboxane A2-synthase dans le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le thromboxane A2 est impliqué comme par exemple les maladies cardio et cérébrovasculaires et les maladies thrombotiques ainsi que les complications vasculaires qui accompagnent les conditions pathologiques impliquant le thromboxane A2. Ces antagonistes au thromboxane A2 possèdent également des propriétés protectrices de la paroi gastrique (M.L. OGLETREE et coll., J. Pharm. and Exp. Therap., 263 (1), 374-380). Enfin, leurs propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire leur permettent d'être également utiles dans le traitement de la migraine (P. PUIG-PARELLADA et coll., Prostaglandins Leukotrienes and Essential Gatty Acids, 49, 537-547, 1993). - 2 - 2711139 Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): R NH - S02 - R4 (1) R2 X (CH2)2 COR3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyl (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénométhyle), un groupement benzyle, un groupement pyridylméthyle ou un groupement imidazolylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement triméthylsilyle ou un groupement hydroxyméthyle, ou bien, Ri et R2 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle cyclopentane ou cyclohexane, R3 représente un groupement hydroxy, un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), R4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle ou hydroxy), un groupement naphtyle, un groupement pyridyle, un groupement thiényle ou un groupement thiazolyle, X représente un groupement méthylène, un atome d'oxygène ou de soufre, _ 3 - 2711139 leurs énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine... L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement méthylène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un chlorure de sulfonyle de formule (II): R4 S02Cl (II) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir en milieu basique: soit sur une cyclohexylamine de formule (III) (préparée à partir de la cyclohexanone correspondante par réaction, sous atmosphère inerte, avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium puis hydrogénolyse): (III) H5C20- C2H5 NH2 pour conduire au composé de formule (IV): (IV) NH I S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), soit sur le 4-aminocyclohexanol, - 4-2711139 pour conduire au composé de formule (V): 1H (V) NH S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide du réactif de Jones (acide chromique dans l'acétone et l'acide sulfurique aqueux), pour conduire au composé de formule (IV) précédemment décrit, composé de formule (IV), que l'on fait réagir avec du formiate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI): OH v (VI) NH S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), qui subit ensuite, selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir, l'action d'un carbalkoxyméthylènetriphénylphosphorane éventuellement substitué en a du groupe ester par un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénométhyle), un groupement benzyle, un groupement pyridylméthyle ou un groupement imidazolylméthyle, pour conduire au composé de formule (VII): - 5 - _ -2711139 C02R CH - Ri T> J (VII) NH 1 HR -S02R4 dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et R représente un groupement que alkyle (C1-C4), que l'on met ensuite en réaction avec de l'acide p.toluènesulfonique pour conduire au composé de formule (VIII): X-s- (VIII) NH { S02R4 dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), qui subit une réaction de Diels-Alder avec un alc-2-ynoate de méthyle convenablement substitué, en autoclave, pour conduire au composé de formule (IX): R2 H3COC R1 (IX) NH I'I S02R4 dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), qui subit l'action de l'hydrure de lithium aluminium en milieu anhydre, pour conduire au composé de formule (X): - 6 - 2711139 R2 HOCH2 R (X) NH J S02R4 dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un agent d'oxydation comme le 4-benzylpyridinium dichromate, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XI): R2 OCH Ri (XI) NH I S02R4 dans laquelle RI, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec du (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane, pour conduire au composé de formule (XII): R2 H3CO - C - CH =CH R1 Oil oI I (XII) NH S02R4 dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, -7 - 2711139 pour conduire au composé de formule (XIII): R2 H3CO - C - CH2 - H2C R1 II g NH I S02R4 dans laquelle Ri, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): Rl H - S02 - R4 I (I/a) R2 (CH2)2 COR3 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Lorsque les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X un groupement méthylène, ces composés peuvent être obtenus selon le procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XIV): - 8 - 2711139 (XIV) Br que l'on fait réagir avec un excès d'acrylate de méthyle en présence d'une quantité catalytique d'acétate de palladium et de triorthotolylphosphine dans la triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XV): C02CH3(XV) C02CH3 que l'on transforme en composé de formule (XVI) par réaction avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, puis hydrogénolyse, H2(XVI) C02CH3 sur lequel on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule (IV), en milieu basique: R4SO2CL (IV) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XVII): NHS02R4 INHSO2 (XVII) C02CH3 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, pour conduire au composé de formule (XVIII): - 9 -2711139 NHSO2R4 lIl} (XVIII) (CH2)2 - C02CH3 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): H - S02- R4 I (I/b) (CH2)2 COR3 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X (= X') représente un atome de soufre ou d'oxygène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XIX): R2 X' - CH2 - CO2H (XIX) Br dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, que l'on transforme en chlorure d'acide correspondant, puis en composé de formule (XX), par action du dicynométhane suivie de celle du bis hexafluoroacétylacétonate de cuivre, selon la technique décrite par A. SABA (Synthesis, 268-270, 1984): - 10 - 2711139 R X' (XX) Br dans laquelle Rj, R2 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un excès d'acrylate de méthyle en présence d'une quantité catalytique d'acétate de palladium et de triorthotolylphosphine dans la triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XXI) (XXI) R2X C02CH3 dans laquelle Rj, R2 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on transforme en composé de formule (XXII) par réaction avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, puis hydrogénation catalytique, (XXII) C02CH3 dans laquelle Rj, R2 et X' ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule (II), en milieu basique: R4SO2Cl (II) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXIII): - 11 - 2711139 R1 NHS02R4 R2 % C02CH3 dans laquelle R1, R2, R4 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, pour conduire au composé de formule (XXIV): Ri 1. NHS02R4 l |(XXIV) R2 X (CH2)2 - C02CH3 dans laquelle R1, R2, R4 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): RI H - S02 - R4 R2 X' J(I/c) (CH2)2 COR3 dans laquelle RI, R2, R3, R4 et X' ont la même signification que précédemment, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. - 12 - Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En particulier, ils sont capables d'inhiber l'agrégation plaquétaire induite par le U46619 (9,11-didéoxy-lla,9a- époxyméthanoprostaglandine F20), agoniste des récepteurs TXA2, d'inhiber les contractions provoquées par le U46619 sur la trachée de cobaye et de prévenir in vivo les bronchoconstrictions induites par le U46619 chez le cobaye. En plus, les composés inhibent la synthèse de TXA2 dans le sang du lapin. Les composés de l'invention possèdent des activités pharmacologiques nettement plus intenses que celles d'un composé de référence, le BAY U3405 (Drug of the Future, 16(8), 701-705, 1991). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle- ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 10 et 200 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE 1: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)aminol-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yllpropanoîque, sel de sodium Stade A: 4,4-Diéthoxy-Nbenzylcyclohexylamine - 13 - 2711139 A 270 mmoles de 4,4-diéthoxycyclohexanone dans 700 ml de 1,2- dichloroéthane anhydre agitées, à température ambiante, sous atmosphère d'azote, sont ajoutés 270 mmoles de benzylamine dans 50 ml de 1,2- dichloroéthane, 270 mmoles d'acide acétique puis 80 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 3 heures d'agitation, 1 1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est versé sur le milieu réactionnel. Le pH est amené à 8 à l'aide de soude N. La phase organique est récupérée, séchée et évaporée. Le produit attendu est alors obtenu après purification de l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque (95/5/0,5). Rendement: 80 % Stade B: 4,4-Diéthoxycyclohexylamine, oxalate A 200 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 1,5 1 d'éthanol anhydre, sont ajoutées, goutte à goutte, 200 mmoles d'acide oxalique diluées dans de l'éthanol anhydre, puis 6,1 g de palladium sur charbon. Le milieu réactionnel est hydrogéné 5 heures à 45 C sous pression d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, le produit attendu est obtenu sous forme solide après évaporation. Rendement: 90 % Microanalyse élémentaire: C % H N calculé 51,97 8,36 5,05 trouvé 51,58 8,21 5, 28 Stade C: 4-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino cyclohexanone A une solution contenant 36 mmoles de chlorure de 4-chlorophénylsulfonyle dans 100 ml de tétrahydrofurane (THF) sont ajoutées 18 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 100 ml d'eau ainsi qu'une solution d'hydroxyde de potassium 1N de façon à maintenir le pH à 9. Après 90 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est traité par de l'acide chlorhydrique 1N Jusqu'à pH 3, dilué avec 50 ml d'eau puis extrait à l'éther. La phase étherée est alors séchée et évaporée. Le produit attendu - 14 - est alors obtenu par purification du solide résiduel par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30). Rendement: 82 % Stade D: 4-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2hydroxyméthylène cyclohexanone A 78 moles d'hydrure de sodium (lavées au pentane anhydre) diluées dans du THF anhydre, sont ajoutées, goutte à goutte, sous azote, 195 mmoles de formiate d'éthyle dans 25 ml de THF, puis, goutte à goutte, 19 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 40 ml de THF. L'agitation est maintenue 90 minutes. Après dilution du milieu par de l'eau, addition d'acide chlorhydrique Jusqu'à pH 4, le produit attendu est extrait à l'éther et est obtenu après séchage et évaporation de la phase étherée. Stade E: 3-[5-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-oxo-cyclohexylidène] propanoate de méthyle 20 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 23 mmoles de (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane sont mélangées dans 200 ml de chloroforme anhydre. L'ensemble est porté deux heures à reflux. Après refroidissement et évaporation du solvant, on obtient le produit attendu. Stade F: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-2H- benzo[e]pyrane 22 mmoles d'acide p.toluènesulfonique dissoutes dans 315 ml de toluène anhydre sont placées dans un tricol équipé d'un Dean-Stark et l'ensemble est porté à reflux 45 minutes. Le Dean-Stark est alors retiré et 20 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de toluène anhydre sont ajoutées au mélange qui est porté 4 heures à reflux. Le milieu est alors dilué à l'eau. Après extraction à l'éther, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50). _ 15 - 2711139 Point de fusion: 215 C Stade G: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl-carboxylate de méthyle 22 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans un autoclave avec 12,4 ml de but-2-ynoate de méthyle et l'ensemble est porté 48 heures à 170 C. Le produit attendu est alors obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20). Stade H: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-méthyl-1-hydroxyméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène 19 mmoles d'hydrure de lithium aluminium sont placées sous agitation dans ml de THF anhydre. 9,5 mmnoles du composé décrit au stade précédent dans ml de THF sont alors ajoutées et l'ensemble est agité une heure. Après addition de 5 ml de méthanol puis de 20 ml d'eau, le produit attendu est obtenu après extraction à l'éther, séchage et évaporation. Stade I: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl-carboxaldéhyde 440 mmoles de 4-benzylpyridinium dichromate sont placées sous agitation dans 225 ml de dichlorométhane. 7 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 10 ml de dichlorométhane sont alors aJoutées et l'ensemble est agité une heure à température ambiante. 200 ml d'un mélange éther/hexane (1/1) sont additionnés à l'ensemble. Le précipité formé est filtré. Les filtrats sont récupérés, évaporés et le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20). Stade J: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl]prop-2-ènoate de méthyle 4 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont portées 48 heures à reflux dans 120 ml de chloroforme en présence de 5,2 mmoles de - 16 - 2711139 (carbométhoxyméthylidène)triphénylphosphorane. Les solvants sont évaporés et le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant corne éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40). Stade K: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2-méthyl-5,6,7,8tétrahydronapht-1l-yl]propanoate de méthyle A 165 ml d'une solution 0,1N d'iodure de samarium dans le THF, placés sous agitation, sous atmosphère d'argon, est ajoutée 1,1 mmoles du composé obtenu au stade précédent. L'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante. Apres addition de 0,5 ml de méthanol, l'ensemble est agité 30 minutes supplémentaires. Après traitement par 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N et extraction à l'éther, les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, puis par une solution saturée de thiosulfate de sodium et à nouveau à l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient le produit attendu. Stade L: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl}propanoïque, sel de sodium 1 mmole du composé obtenu au stade précédent est portée à reflux dans 10 ml de méthanol en présence de 3 équivalents de soude 2N, pendant une heure. Après refroidissement, l'ensemble est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N et après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, le résidu est repris par 5 ml de méthanol et est traité par un équivalent de soude 1N. Le produit attendu est alors obtenu après évaporation du solvant. La pureté est vérifiée par CLHP et le spectre de résonance magnétique nucléaire de proton réalisé dans le DMSO d6 en présence de TMS confirme la structure du produit. EXEMPLE 2: Acide 16-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2,3-diméthyl- ,6,7,8-tétrahydronapht-1-yllpropanoique, sel de sodium Stades A à D: Ces stades sont identiques aux stades A à D de l'exemple 1. Stade E: 2-Méthyl-3-[5-(4-chlorophénylsulfonyl)amino-2-oxo- cyclohexylidène]propanoate de méthyle - 17 - 2711139 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 en remplaçant le (carbométhoxyméthylidène)triphénylphosphorane par le (carbéthoxyéthylidène)triphénylphosphorane. Stade F: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-3-méthyl-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-benzo[e]pyrane Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade F de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade précédent. Stade G: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2,3-diméthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl-carboxylate de méthyle Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade G de l'exemple 1. Stade H: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2,3-diméthyl-1-hydroxyméthyl- ,6,7,8-tétrahydronaphtalène Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade H de l'exemple 1. Stade I: 6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2,3-diméthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl-carboxaldéhyde Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade I de l'exemple 1. Stade J: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2,3-diméthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl]prop-2-ènoate de méthyle Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade J de l'exemple 1. Stade K: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-2,3-diméthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl]propanoate de méthyle Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade K de l'exemple 1. Stade L: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2,3-diméthyl- ,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}propanoïque, sel de sodium - 18 - - 18 -2711139 Le mode opératoire est identique à celui décrit au stade L de l'exemple 1. EXEMPLE 3: Acide [6-[(4-fluorophénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yllpropanoique, sel de sodium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant au stade C le chlorure de 4-chlorophénylsulfonyle par le chlorure de 4-fluorophénylsulfonyle. EXEMPLE 4: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-pentyl-5,6,7,8- tétrahydronapht-l-yllpropanoique, sel de sodium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant au stade G le but-2-ynoate de méthyle par l'oct-2-ynoate de méthyle. EXEMPLE 5: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-3-chloro-2-méthyl- ,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}propanoîque, sel de sodium Stade A: 4-(4Chlorophénylsulfonyl)aminocyclohexanol A 100 g de chlorhydrate de trans 4-aminocyclohexanol en suspension dans 1 1 de chloroforme, sont additionnées, à 5 C, 184 ml de triéthylamine puis une solution contenant 143 g de chlorure de 4-chlorophénylsulfonyl dans ml de chloroforme. Après 2 heures de réaction, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau. Le produit attendu est obtenu par filtration du précipité. Rendement: 95 % Point de fusion: 138-142 C Stade B: 4-(4Chlorophénylsulfonyl)aminocyclohexanone A 182 g du composé obtenu au stade précédent dissous dans 1,2 1 d'acétone, sont ajoutés, sous vive agitation, à une température ne dépassant pas C, 150 ml d'une solution oxydante obtenue en dissolvant 80 g d'anhydride chromique dans 190 ml d'eau et 70 ml d'acide sulfurique pur. - 19 - 2711139 Après une heure d'agitation, le précipité formé est filtré, rinçé à l'acétone. Les filtrats sont dilués par 250 ml d'alcool isopropylique et le pH de la solution amené à 7 à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. Après filtration, évaporation des solvants, le résidu est repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'acide chlorhydrique 1N, de la soude 1N puis à l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient le produit attendu. Rendement: 70 % Point de fusion: 103-105 C Stades C à K: Les stades C à K sont identiques aux stades D à L de l'exemple 1 mais au stade D, le (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane est remplacé par le (carbométhoxychlorométhylène)triphénylphosphorane. EXEMPLE 6: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yllpropanoique, sel de sodium Stade A: 5-Bromo-2-oxo-1, 2,3,4-tétrahydronaphtalène 1,12 mmoles de chlorure d'aluminium sont placées dans 1,5 1 de chlorure de méthylène anhydre. A une température comprise entre -5 C et -10 C sont ajoutées 279 mmoles de chlorure d'acide phénylacétique dans 100 ml de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation, un bullage d'éthylène est effectué à cette température pendant 2 heures 30 minutes. On ajoute alors lentememt 1 1 d'eau. La phase organique est décantée, séchée et évaporée. Le produit attendu est alors obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/éther (95/5). Point de fusion: 62 C Stade B: 3-(6-Oxo-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl)prop-2-ènoate de méthyle 31 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 15 ml de triéthylamine en présence de 38 mmoles d'acrylate de méthyle, de 70 mg de - 20 - 2711139 diacétate de palladium et 370 mg de triorthotolylphosphine. L'ensemble est porté à 100 C pendant 10 heures en autoclave. Après addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 1N, extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30). Stade C: 3-(6-Amino-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl)prop-2-ènoate de méthyle Stade D: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-5,6,7,8-tétrahydronapht- 1-yl]prop-2-ènoate de méthyle Stade E: 3-[6-(4-Chlorophénylsulfonyl)amino-5,6,7,8-tétrahydronapht- 1-yl]propanoate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade K de l'exemple 1. Stade F: Acide {6-[(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl}propanoïque, sel de sodium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade L de l'exemple 1. Etude pharmacologique des dérivés de l'invention EXEPLE 7: Agrégation plaquettaire chez le lapin Les lapins (2-3 kg) sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital (30 mg/kg i.v.). Apres cannulation de l'artère carotide gauche, le sang est prélevé sur citrate de sodium (0.109 M) (1 vol. de citrate pour 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu par centrifugation (20 C) à 250 g pendant 20 minutes et le plasma pauvre en plaquettes (PPP) par centrifugation à 1000 g (10 min). Le nombre des plaquettes (PL) dans le - 21 - 2711139 PRP est ajusté entre 300-350000 PL/mm3 par dilution avec du PPP autologue. Le PRP est conservé à la température de la pièce Jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 4 heures qui suivent le prélèvement. L'agrégation plaquettaire est réalisée à 37 C dans des tubes en verre silicones à l'aide d'un agrégomètre. Le PRP et les PL sont agités à 1000 rpm (révolution par minute). Afin d'étudier l'activité des antagonistes du thromboxane, le PRP est incubé 1 min à 37 C, puis l'antagoniste est ajouté pour une durée de 3 min avant l'addition de l'agoniste U46619 (1 pM). Le volume final de la cuve est alors de 250 pl. L'intensité de l'agrégation plaquettaire est établie en prenant l'amplitude maximale de tracés agrégants et est exprimée en pourcentage de transmission lumineuse (% T). L'activité des antagonistes est exprimée en IC50, c'est-à-dire la concentration de la substance qui induit 50 % d'inhibition de la réponse agrégante induite par le U46619. Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2, le U46619. L'IC50 du composé de l'exemple 1 est de 0,31 pliM, alors que l'antagoniste de référence le BAY U3405 possède une IC50 égale à 1.1 pM. EXEMPLE 8: AgréRation Dplaquettaire chez le chien: Après anesthésie de l'animal par le sodium pentobarbital (30 mg/kg i.v.), le sang artériel est prélevé sur citrate de sodium (0,109 M) (1 vol. de citrate pour 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (200 C) à 200 g pendant 10 minutes. Le nombre de plaquettes dans le PRP est en moyenne de 300 000 PL/mm3. Le PRP est conservé à la température de la pièce Jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 4 heures qui suivent le prélèvement. * Les plaquettes du chien répondent faiblement au U46619 seul. L'addition d'adrénaline, qui seule n'induit pas d'agrégation, permet d'obtenir une réponse agrégante plus importante au U46619. Le PRP est incubé à 37 C en présence de l'antagoniste à tester pendant 3 minutes. L'agrégation est ensuite obtenue par l'addition de l'adrénaline (10 pM) suivie de celle du U46619 (1 pM) 30 secondes après. L'effet des antagonistes est mesuré et l'ICo50 est déterminée comme la concentration de l'antagoniste nécessaire - 22 - 2711139 pour produire 50 $ d'inhibition des réponses agrégantes au U46619 + adrénaline. Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2,le U46619. L'ICo50 du composé de l'exemple 1 est de 14 nM alors que le composé de référence le BAY U3405 possède une IC50 égale à nM. EXEMPLE 9: AgRréation Dplaquettaire chez l'homme: Le sang veineux est obtenu de volontaires humains n'ayant pas pris de l'aspirine pendant au moins 14 Jours précédent l'expérience. Le sang est prélevé sur citrate de sodium (0, 109 M) (1 vol. de citrate sur 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (20 C) à 200 g pendant 10 minutes. Le nombre de plaquettes est en moyenne de 250000 PL/mm3. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 2 heures qui suivent le prélèvement. Les antagonistes sont testés suivant la procédure décrite dans l'exemple 8 à la concentration de 0,3 pM. Les composés de l'invention inhibent l'agrégation plaquettaire induite par l'agoniste TXA2, le U46619. L'IC50 du composé de l'exemple 1 est de 65 nM alors que celle du produit de référence le BAY U3405 est de 180 nM. EXEMPLE 10: Liaison spécifique sur des membranes de plaquettes humaines Les essais de liaison spécifique sur les récepteurs TXA2 plaquettaires se font en utilisant comme ligand le 3H-SQ29548 (selon le protocole décrit par A. Hedberg et coll. J. Pharm. Exp. Ther., 245, 786-792, 1988). Les expériences ont lieu à une température de 25 C dans un volume réactionnel final de 0,2 ml en présence de 0,1 mg de membranes plaquettaires préparées à partir de plaquettes humaines lavées, broyées et centrifugées. La détermination de l'activité des produits de l'invention se fait par des expériences de compétition, dans lesquelles des concentrations croissantes de produit sont mises en présence d'une concentration fixe du 3H-SQ29548. Ce protocole permet de réaliser des courbes d'inhibition pour chaque antagoniste étudié. La concentration inhibitrice 50 % est déterminsée par régression non-linéaire par la méthode "Simplex" décrite par M.S. CACECI - 23 - 2711139 and coll. (BYTE, 340-362, Mai 19:--4) calculée suivant le modèle de la loi d'action de masse de C. Michaelis et coll. (Biochem. Zeitschrifft, 49, 333-369, 1913). La constante d'inhibition est alors déterminée en utilisant la formule de Cheng et Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099- 3108, 1973). Les substances de l'invention inhibent la liaison spécifique du 3H-SQ29548. Le Ki du composé de l'exemple 1 est de 0,96 nM démontrant une forte affinité pour les récepteurs TXA2 plaquettaires. Cette activité est plus importante que celle de la référence, le BAY U3405, qui présente un Ki de 3,61 nM dans ce même test. EXEMPLE 11: Agrégation plaquettaire ex vivo chez le chien Les expériences sont effectuées chez le chien non-anesthésié. Après la pose d'un garrot et introduction d'une aiguille dans la veine céphalique, le sang est prélevé sur citrate de sodium (0,109 M). Le sang est conservé à la température de la pièce. L'agrégation plaquettaire est mesurée dans le sang total à l'aide d'une sonde à impédance dans un agrégomètre. L'activité proagrégante de l'agoniste des récepteurs au thromboxane, le U46619 est testée en présence d'adrénaline (10 pM). Les produits de l'invention ainsi que les substances de référence sont administrés aux chiens par voie orale après la réalisation du test contrôle. Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés à des temps déterminés: t = 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 24 h, 48 h... Jusqu'au retour complet de l'activité agrégante du U46619. Les produits de l'invention inhibent de façon complète, l'agrégation plaquettaire ex vivo induite par le U46619. Le composé de l'exemple 1 à des doses de 10 à 3000 pg/kg inhibe complètement l'agrégation plaquettaire au U46619 pendant au moins 3 Jours, et pour la plus forte dose, Jusqu'à 11 jours. Après, l'activité proagrégante du U46619 revient progressivement. L'effet antiagrégant du composé de l'exemple 1 est plus durable que celui observé avec le BAY U3405. Par exemple, à la dose de 100 pg/kg, l'effet antiagrégant complet du composé de l'exemple 1 dure 3 Jours, celui du BAY U3405 dure 6 heures. Les expériences montrent que les composés de l'invention sont bien absorbées per os et ont une durée d'action très importante au niveau des récepteurs plaquettaire au thromboxane. EXEMPLE 12: Détermination des valeurs des DAP sur la trachée de cobaye - 24 - 2711139 Des cobayes mâles albinos de 400-500 grammes ont été sacrifiés par un coup sur la nuque et par élongation cervicale. La gorge est ouverte et la trachée est rapidement prélevée et puis découpée en anneaux de deux cartilages. Ces anneaux sont montés entre deux crochets dans des cuves thermostatées à 37 C contenant du liquide physiologique (composition en mM:NaCl 118; NaHCO3 25; Glucose 10; KCl 4.7; CaCl2 1.25; MgSO4 1.19; KH2PO4 1.14). La solution physiologique est bullée par un mélange de 95 % 02 - 5 % C02. Le crochet inférieur constitue le point fixe tandis que le crochet supérieur est relié à un capteur de force isométrique. Les tissus sont mis sous une tension de base de 3,5 grammes. Les substances pharmacologiques étudiées sont préparées immédiatement avant l'usage. Les drogues sont solubilisées dans l'eau ou dans le diméthylsulfoxyde. Après le montage, les préparations sont laissées en repos pendant 90 minutes, des rinçages étant effectués toutes les 30 minutes. Après réajustement de la tension de base, une contraction provoquée par une dose unique d'agoniste (U46619; 10-5M) est provoquée afin de régulariser les contractions suivantes. Après lavage et retour à la ligne de base, une première courbe effet/concentration est réalisée par adjonction de doses cumulatives d'U46619 (10-9M à 10-SM; l'espacement entre les doses est d'un demi-log). Cette première expérience permet de calculer la concentration efficace 50 % (EC5o) "témoin". Cette EC50 est calculée en routine de la manière suivante: les valeurs de tension sont d'abord converties en pourcentages par rapport à l'effet maximum, ces pourcentages sont ensuite reportés sur un graphique avec les pourcentages en ordonnée et les log (concentration) en abscisse. Une régression linéaire est alors effectuée sur les points compris entre 10 % et 90 % (ce qui correspond à la partie linéaire de la courbe sigmoïde). La concentration correspondant au demi effet maximum (50 %) peut être facilement calculée à l'aide des paramètres de la droite. Après lavage et retour à la ligne de base, l'organe est mis en contact avec l'antagoniste (8 concentrations différentes pour chaque organe) pendant 20 minutes. Une deuxième courbe effet/concentration est alors réalisée en présence de l'antagoniste et l'EC50 "traité" peut alors être - 25 - 2711139 calculée. On dispose ainsi de tous les éléments permettant le calcul du pA2 (antagonisme compétitif) ou pD2 (antagonisme non compétitif). Le pA2 (qui représente le logarithme négatif de la concentration d'antagoniste en présence de laquelle il faut 2 fois plus d'agoniste pour obtenir le même effet) est déterminé en reportant sur un graphe les valeurs de log ((L/l)-1) par rapport à log (concentration d'antagoniste) avec L = effet en présence d'antagoniste et 1 = effet témoin. Les composés de l'invention inhibent de façon dose-dépendante les contractions provoquées par le U46619. La valeur de PA2 obtenue pour le composé de l'exemple 1 est de 8,9 alors que celle obtenue avec le composé de référence, le BAY U3405, est de 9,6. EXEMPLE 13: 1C50 sur la pression trachéale chez le cobaye Des cobayes albinos mâles (350-400 g) soumis à une diète hydrique de 18 heures sont anesthésiés au carbamate d'éthyle (1.25 g/kg i.p.). Un cathéter est introduit dans l'artère carotide afin de mesurer la pression artérielle au moyen d'une cellule de pression. Un deuxième cathéter est introduit dans la veine Jugulaire et sert à injecter les substances pharmacologiques. La trachée est cannulée et le cobaye est mis en respiration assistée au moyen d'un respirateur. La température de l'animal est maintenue à 37 C à l'aide d'une couverture thermostatée. Une aiguille piquée dans la cannule trachéale est reliée à une cellule de pression et permet d'enregistrer la pression trachéale. Les cobayes sont prétraités par la d-tubocurarine (1 mg/kg i.v.) et par l'indométhacine (10 mg/kg i.v.). Injectée à la dose de 2 pg/kg i.v., le U46619 provoque une bronchoconstriction qui entraine une augmentation de la pression trachéale et induit une augmentation de la pression artérielle. Les réponses au U46619 sont réversibles et reproductibles si les injections sont effectuées toutes les 10 minutes. Les antagonistes des récepteurs au thromboxane sont injectés 5 minutes avant les injections d'U46619. La dose d'antagoniste inhibant de 50 % l'augmentation de la pression trachéale causée par le U46619 est recherchée (IC50). - 26 - 2711139 Les composés de l'invention inhibent de façon dose-dépendante les bronchoconstrictions induites par le U46619. La valeur de l'IC50 obtenue avec le composé de l'exemple 1 est de 33 pg/kg alors que celle du composé de référence, le BAY U3405, est de 7 pg/kg. EXEMPLE 14: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimes dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1. ........... 10 g Hydroxypropylcellulose. ....... 2 g Amidon de blé...... ....... 10g Lactose. . . ............... 100 g Stéarate de magnésium........... 3g Talc..............DTD: .... 3g..DTD: - 27 2711139 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): Rl NH - S02 - R4 (I) R2 X (CH2)2 COR3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénométhyle), un groupement benzyle, un groupement pyridylméthyle ou un groupement imidazolylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement triméthylsilyle ou un groupement hydroxyméthyle, ou bien, Rl et R2 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle cyclopentane ou cyclohexane, R3 représente un groupement hydroxy, un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), R4 représente un groupement alkyle (Cl- C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle ou hydroxy), un groupement naphtyle, un groupement pyridyle, un groupement thiényle ou un groupement thiazolyle, - 28 - 2711139 X représente un groupement méthylène, un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un groupement méthyle. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement méthylène. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide {6- [(4-chlorophénylsulfonyl)amino]-2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronapht-l-yl} propanoïque, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement méthylène caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un chlorure de sulfonyle de formule (II): R4 - S02Cl (II) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir en milieu basique: soit sur une cyclohexylamine de formule (III) (préparée à partir de la cyclohexanone correspondante par réaction, sous atmosphère inerte, avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium puis hydrogénolyse): H5C20 OC2H5 (III) NH2 pour conduire au composé de formule (IV): - 29 - 29 - 2711139 (IV) NH I S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), soit sur le 4-aminocyclohexanol, pour conduire au composé de formule (V): 1H (V) NH I S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide du réactif de Jones (acide chromique dans l'acétone et l'acide sulfurique aqueux), pour conduire au composé de formule (IV) précédemment décrit, composé de formule (IV), que l'on fait réagir avec du formiate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI): OH (VI) NH S02R4 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), qui subit ensuite, selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir, l'action d'un carbalkoxyméthylènetriphénylphosphorane éventuellement substitué en a du groupe ester par un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement - 30 - 2711139 alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénométhyle), un groupement benzyle, un groupement pyridylméthyle ou un groupement imidazolylméthyle, pour conduire au composé de formule (VII): C02R CH - R1 (VII) NH I S02R4 dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et R représente un groupement que alkyle (Cl-C4), que l'on met ensuite en réaction avec de l'acide p.toluènesulfonique pour conduire au composé de formule (VIII): Hi W 1 (VIII) NH S02R4 dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), qui subit une réaction de Diels-Alder avec un alc-2-ynoate de méthyle convenablement substitué, en autoclave, pour conduire au composé de formule (IX): R2 H3COCO R1 X (IX) (ix) NH S2RI S02R4 3- 3- 2711139 dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), qui subit l'action de l'hydrure de lithium aluminium en milieu anhydre, pour conduire au composé de formule (X): R2 HOCH2 'R 1 I (X) NH I S02R4 dans laquelle Rj, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un agent d'oxydation comme le 4-benzylpyridinium dichromate, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XI): R2 OCH Ri a/ / (XI) NH I S02R4 dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec du (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane, pour conduire au composé de formule (XII): - 32 - 2711139 R2 H3CO- C - CH CH R1 I (XII) NH I S02R4 dans laquelle Rj, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, pour conduire au composé de formule (XIII): R2 H3CO - C - CH2 - CH2 R1 (XIII) NH I S02R4 dans laquelle Rj, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): Rl H - S02 - R4 I2 (I/a) R2 (CH2)2 COR3 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, 3- 3- 2711139 - dont on sépare, le eas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et X un groupement méthylène caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XIV): I (XIV) Br que l'on fait réagir avec un excès d'acrylate de méthyle en présence d'une quantité catalytique d'acétate de palladium et de triorthotolylphosphine dans la triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XV): IC^ (XV) C02CH3 que l'on transforme en composé de formule (XVI) par réaction avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, puis hydrogénolyse, NH2 INH2 (XVI) C02CH3 sur lequel on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule (IV), en milieu basique: R4S02Cl (IV) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XVII): 3- 3- 2711139 NHS02R4 (XVII) C02CH3 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, pour conduire au composé de formule (XVIII): NHS02R4 NHOR5I(XVIII) (CH2)2 - C02CH3 dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): H - S02 - R4 (I/b) (CH2)2 m COR3 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle X = X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XIX): 3- - 2711139 RI2 R (XIX) R2 X' - CH2 - C02H (XIX Br dans laquelle RI et R2 ont la même signification que dans la formule (I) et X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, que l'on transforme en chlorure d'acide correspondant, puis en composé de formule (XX), par action du dicynométhane suivie de celle du bis hexafluoroacétylacétonate de cuivre: **-s=X' (XX) R2, Br dans laquelle R1, R2 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un excès d'acrylate de méthyle en présence d'une quantité catalytique d'acétate de palladium et de triorthotolylphosphine dans la triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XXI): (XXI) R2X C02CH3 dans laquelle R1, R2 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on transforme en composé de formule (XXII) par réaction avec la benzylamine en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, puis hydrogénation catalytique, R1, NH2 (XXII) R2,tf C02CH3 dans laquelle R1, R2 et X' ont la même signification que précédemment, - 36 - 2711139 sur lequel on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule (II), en milieu basique: R4S02C1 (II) dans laquelle R4 a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (XXIII): R1 NHS02R4 (XXIII) C02CH3 dans laquelle R1, R2, R4 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on réduit à l'aide d'iodure de samarium en présence de méthanol, pour conduire au composé de formule (XXIV): Rl NHSO2R4 I1l | (XXIV) R2 x (CH2)2 - C02CH3 dans laquelle R1, R2, R4 et X' ont la même signification que précédemment, que l'on transforme, ensuite en acide, ester ou amide correspondant, selon une technique classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): R1 H - S02 - R4 R2 (CH2)2 COR3 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X' ont la même signification que précédemment, - qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, -37 - - 37- 2711139 - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 5 utiles en tant qu'antagoniste des récepteurs au thromboxane A2 ou en tant qu'inhibiteur de la thromboxane -A2-synthase.