Brevet FR2710913A1 — publié le 19950414

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques où cette substance est connue pour intervenir. Dans la demande de brevet européen EP 429 366 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolone se sont montrés principalement actifs dans des tests de binding utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P. Dans la formule générale (I) - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle) 1, ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et 1) -les symboles R5 et R'5 sont identiques ou différents et représentent l'un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoyle et l'autre un radical alcoyle, -le symbole R4 représente un radical hydroxy, ou bien -le symbole R4 représente un atome de fluor si les symboles R5 et R'5 représentent l'un un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et l'autre un radical alcoyle, ou bien -le symbole R4 forme avec R5 une liaison si R'5 est alcoyle et, -le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical al coyle -les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle ; ou bien 2) -le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien -les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien -le symbole R4 forme avec R5 une liaison, -R'5 est un atome d'hydrogène, -R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle ; ou bien 3)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 2), -le symbole R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle ; ou bien 4) -les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 5) -les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 2), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 6)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 7)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R sont définis comme précédemment en 1). Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. Lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes racémiques et les formes stéréoisomères de structure ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les formes stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention. Selon l'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle les symboles R, R3, R4, R5, R'5 et R6 sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou en un produit pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison. Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque les produits de formule générale (II) ou (III) portent des radicaux hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue selon les méthodes habituelles, par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de dérivé carbonylé ou carboxylé. Il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isoindole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I). Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple). Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide], le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu. La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluoration comme un fluorure de soufre [trifluorure de morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, li, 2875 (1988)), trifluorure de phényl soufre (J. Am. Chem. Soc., li, 3058 (1962)1, comme le tétrafluorure de sélenium (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et 300C. Il est entendu que dans l'alternative où des radicaux hydroxy sont présents sur la molécule, ces derniers sont préalablement protégés. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, on opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p.toluènesulfonique...), de l'acide formique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de l'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acétique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température comprise entre 250C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'un composé organométallique de formule générale R3-M (IV) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle les symboles R, R1, R2, R5, R'5 et R6 sont définis comme précédemment, et dont le cas échéant les radicaux hydroxy sont de préférence préalablement protégés, puis transformation le cas échéant de l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison ou élimination le cas échéant du radical protecteur de R5. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Les opérations subséquentes de transformation en un dérivé de formule générale (I) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Selon l'invention, les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lesquels l'un des radicaux R représente un radical hydroxy, R4 représente un radical hydroxy et l'un au moins de R5 et R'5 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir d'un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R'5 et R6 sont définis comme précédemment, par action d'un composé organométallique de formule générale R-M R est un atome d'hydrogène, puis le cas échéant élimination des radicaux protecteurs. La réaction du composé organo-métallique sur le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (VI) s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour l'action d'un composé de formule générale (IV) sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (V). La réaction de réduction lorsque l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel l'un des R est hydroxy et l'autre est hydrogène, s'effectue par toute méthode connue pour la réduction des cétones, qui n'altère pas le reste de la molécule; par exemple on opère au moyen de borohydrure de sodium en milieu alcoolique (méthanol par exemple) ou au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un éther, à une température comprise entre 20 et 500C. Selon l'invention, les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lesquels les radicaux R5 (ou R'5) et R6 sont simultanément des radicaux hydroxy et les symboles R sont différents de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action de tétroxyde d'osmium sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R'5 sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans la pyridine à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes - Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 et R'5 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle peuvent être préparés par fluoration d'un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle R, R3 et R6 sont définis comme précédemment, R7 est un radical protecteur, R4 est un radical hydroxy et R5 et R'5 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, puis élimination du radical protecteur R7 Le radical protecteur R7 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. La fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R4 est hydroxy, à une température comprise entre -30 et +300C. Il est entendu que les fonctions hydroxy présentes sur la molécule sont le cas échéant préalablement protégées. L'élimination subséquente des radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Mc Omie dans les références citées précédemment. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) ou (IX) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (IV) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R5, R'5, R6 et R7 sont définis comme précédemment, étant entendu que les fonctions hydroxy sont le cas échéant éventuellement protégées, puis libération des radicaux protecteurs de R5, R'5, R6 ou R et éventuellement élimination du radical protecteur R7 lorsque l'on veut obtenir le dérivé de formule générale (III). La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour l'obtention du perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de la perhydroisoindolone correspondante de formule générale (V). Il est entendu que selon la nature du radical protecteur de R5, R'5, R6 ou R, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. Il est entendu que, lorsque l'on veut obtenir un dérivé pour lequel R est un radical hydroxyméthyle, ce radical peut être protégé à l'état de radical allyloxycarbonyle sur le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (X). La réaction s'effectue en passant intermédiairement par un dérivé de perhydropyrano[3,4-c]pyrrolone-6 qui est transformé par réduction et le cas échéant par élimination du radical protecteur d'amino pour obtenir un dérivé de formule générale (III). Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (X) pour laquelle R5, R'5 et R6 sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle ou des radicaux hydroxy (ou hydroxyalcoyle) préalablement protégés peuvent être préparés par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366, ou comme décrit ciaprès dans les exemples. La préparation du dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (V) s'effectue par analogie avec la méthode décrite dans la de mande de brevet européen EP 429 366 par action d'un acide de formule générale (II) ou d'un de ses dérivés réactifs sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R5, R'5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (V) dans les conditions citées dans la demande européenne précitée ou dans les conditions citées pour l'action des acides de formule générale (II) sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III). Les dérivés de formule générale (VI) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II) sur une perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R3, R4, R5, R'5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (VI), par analogie avec la méthode décrite pour l'obtention d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de produits de formules générales (II) et (III). Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (XII) peut être préparé par action d'un dérivé organométallique de formule générale (IV) sur un dérivé de formule générale dans laquelle R5, R'5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (XII) et R7 est un radical protecteur tel que défini précédemment, suivie de l'élimination de la protection de la fonction cétone en position -7 et de l'élimination du radical protecteur R7. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (III) à partir d'un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (X). L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes habituelles citées précédemment et/ou décrites ci-après dans les exemples. Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (XIII) peut être préparé par réduction du dérivé insaturé correspondant de formule générale dans laquelle R5, R'5, R6 et R7 sont définis comme dans la formule générale (XIII). La réduction s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on opère par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney. Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (XIVa) ou (XIVb) peut être obtenu à partir de la cyclohexadiènone correspondante par analogie avec la méthode décrite précédemment dans la demande européenne EP 430 771. La cyclohexadiènone de départ peut être obtenue selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., SX, 2763 (1987). Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique de formule générale (IV) sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R1, R2, R'5 et R sont définis comme précédemment pour la formule générale (VIII). Le dérivé de perhydroisoindolone de formule générale (XV) peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande européenne EP 430 771, ou comme décrit ci-après dans les exemples. Les dérivés de perhydroisoindole de formules générales (III), (IX), (X) et (XI) sont des produits nouveaux qui peuvent être définis par la structure dans laquelle R, R'5, R5 et R6 sont définis comme précédemment, R'3 et R'4 sont soit définis comme R3 et R4, soit forment ensemble un radical oxo et R'7 est soit un atome d'hydrogène, soit représente un radical protecteur tel que défini précédemment pour R7. Il est bien entendu que le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (XVI) présente différentes formes stéréoisomères et que sa stéréochimie est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I). Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (III), (V), (IX), (X), (XI) ou (XVI) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un énantiomère d'un produit de formule générale (I), la séparation est mise en oeuvre par exemple au niveau du dérivé de formule générale (I) ou au niveau d'un intermédiaire de formule générale (V), (X), (XI) ou (XVI) portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III), (IX) ou (XVI). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Une autre alternative peut être aussi, le cas échéant, d'opérer directement à partir d'un énantiomère de la cyclohexénone de départ. Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylamino, ou les intermédiaires de formule générales (III), (XI) ou (XVI) pour lesquels R'7 est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhy- drates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique, comme antiémétique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales. En effet, les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 10 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for 'sub- stance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites p par le septide (agoniste de la substance P), ce qui témoigne d'une activité anti-inflammatoire. L'injection de substance P provoque chez l'animal un bronchospasme. La bronchoconstriction induite in vivo chez le cobaye par l'injection de substance P ou d'un agoniste sélectif de la substance P : septide, est étudiée selon la technique de H. Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité anti-asthmatique. Par ailleurs, les produits selon l'invention sont étudiés dans le test de douleur au formol chez le cobaye. On détermine ainsi la DE50 du produit. Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde ; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Exemple 1 A une solution de 0,52 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique acétique dans 20 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,5 g de N-N'-carbonyldiimidazole, on agite 45 minutes à OOC, puis on ajoute 0,74 g de (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aSR). On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 2 fois 40 cm3 d'eau, puis par 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans de l'acétonitrile. On obtient 0,5 g de (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1980C. Le (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,5RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) dans 15 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 2 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20 % ; puis le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 600C et sous pression atmosphérique. Après 1 heure de réaction le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,74 g de (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl 1) : 3425, 3075-30253000, 2955, 2880, 2835, 1595-1500-1485, 1460, 1375, 1235,1025, 750. Le benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,5RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 2,13 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 15 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, une solution de 0,7 g de benzyl-2 méthyl-5 perhydroisoindolone-4-(3aRS, 5RS, 7aSR) dans 15 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures, traité par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 1 g de benzyl-2 (méthoxy2 phényl) -4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) sous la forme d'une huile jaune. La benzyl-2 méthyl-5 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aSR) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 1 g de méthyl-6 cyclohexène-2-one dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à température ambiante, 3 gouttes d'acide trifluoroacétique, puis 3,6 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine. Le mélange réactionnel est porté au reflux sous agitation pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute du carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,7 g de benzyl-2 méthyl-5 perhydroisoindolone4-(3aRS,5RS,7aSR) sous forme d'une huile incolore. La méthyl-6 cyclohexène-2-one peut être préparée selon la méthode de J.TSUJI et coll., Tet.Lett., li, 1797 (1993). Exemple 2 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de 4,5 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2-propionique-(S) et de 5 g de (méthoxy-2 phényl) -4 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,5RS,7aSR), on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,4 cm, hauteur 35 cm, en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3) 0,84g (fractions 32 à 40) de (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl-(S)]-2 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aR*,4R*,5R*,7aS*) (forme A) sous la forme d'une meringue blanche et 0,27 g (fractions 69 à 85) de (méthoxy-2 phényl)-4 [(methoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 méthyl-5 perhydroisoindolol-4-(3aS*,4S*,5S*,7aR*) (forme B) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton de la forme A (DMSO-d6) + CH3COOD T=3930K) 0,57 (d, 3H, CH3) ; 1,3 (d, 3H, CH3) ; 1,9-1,3 (m, 4H, 2 CH2) ; 2,43 (m, 1H, CH) ; 2,52 (m, 1H, CH) ; 2,83 (m, 1H, CH) ; 3,6-3,1 (m, 4H, 2 CH2) ; 3,75 (s, 3H, OCH3) ; 3,82 (s, 3H, OCH3) ; 4,14 (q, 1H, CH) 7,3-6,8 (m, 8H, aromatiques). Spectre IR de la forme A (KBr-bandes caractéristiques en cm-l) 3576, 3436, 3105-3068, 2959-2929-2875, 2836, 1636, 1598-1580-1491, 1457-1435, 1371, 1239, 1062, 1028, 755. Spectre RMN du proton de la forme B (DMSO-d6) + CH3COOD T=3930K : 0,6 (d, 3H, CH3) ; 1,31 (d, 3H, CH3) ; 1,85-1,3 (m, 4H, 2 CH2) ; 2,48 (m, 1H, CH) ; 2,5 (m, 1H, CH) ; 2,8 (t, 1H, CH) ; 3,55-2,9 (m, 4H, 2 CH2) ; 3,75 (s, 3H, OCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 4,18 (q, 1H, CH) 7,6-6,85 (m, 8H,aromatiques). Spectre IR de la forme B (KBr-bandes caractéristiques en cm-l) 3425, 3106-3068, 2958-2930-2876, 2836, 1626, 1599-1580-1492, 14611436, 1378-1370, 1239, 1062, 1028, 755. Exemple 3 A une solution de 3 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4- Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 30 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,20 mm, hauteur 40 cm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après séchage sous pression réduite, un solide blanc qui, après recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'acétonitrile, donne 2,1 g d'hydroxyméthyl-6 [(méthoxy-2)phényl]-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme de cristaux blancs. PF = 1620C. Spectre de RMN du proton (DMSO d6 + CH3COOD, 250 MHz, T=4030K), 6 (ppm): 1,42 et 1,85 (m et d, 2x1H, CH-CX2-CH), 1,69 et 2,04 (d et t, 2x1H, C-CX2-CH), 2,17 (m, 1H, Ch-CH2OH), 2,57 (m, 1H, CH2-CX-CH), 2,85 (t, 1H, CH-CZ-C), 3,17 et 3,40 (m et d, 2x1H, -N-C1i2-CH), 3,35 (d, 2H, O-CX2-CH), 3,47 (s, 2H, CO-CZ2-Ph), 3,49 (m, 2H, N-CX2-CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,80-7,55 (8H, aromatiques). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3430, 3075, 3000-2875, 2835, 1620, 1605, 1495, 1485, 1460, 1435, 1245, 1055, 1030, 750. L'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante Une suspension de 3,1 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et de 0,5 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur noir de carbone dans 75 cm3 d'éthanol, est hydrogénée à pression atmosphérique pendant 3 heures à 600C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,0 g d'hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de RMN du proton (DMSO d6 + CH3COOD, 250 MHz), 6 (ppm) : 1,41 et 1,90 (m et d, 2x1H, CH-CB2-CH), 1,60 et 2,22 (d et t, 2x1H, C-C~2- CH), 2,10 (m, 1H, CE-CH2OH), 2,59 (m, 1H, CH2-CH-CH), 2,95 (m, 1H, CH-C-C), 2,95 (m, 2H, N-CH2-CH), 3,20 et 3,32 (m, 2H, N-CZ2-CH), 3,30 (s, 2H, O-CZ2-CH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 7,00 à 7,64 (m, 4H, aromatique). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575, 1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755. Le benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une suspens ion de bromure de méthoxy-2 phényl magnésium (préparée à partir de 24,9 cm3 de bromo-2 anisole et de 4,86 g de magnésium) dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dans 60 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 200C puis refroidi à +50C et traité par 120cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration du mélange, la phase organique est lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,200 mm, hauteur 40 cm) dans un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient, après recristallisation dans l'éther éthylique, 3,2 g de benzyl-2 hydroxyméthyl-6 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR), sous la forme d'un solide blanc fondant à 1100C. Spectre RMN du proton Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) : 3560, 3420, 3060, 3025, 3005, 2910, 2850, 2800, 1590, 1575, 1495, 1480, 1230, 1055, 1030, 755, 735, 700. L'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 6,5 g d'acétoxyméthyl-5 cyclohexène-2 one-1 [J. Arn. Chem. Soc., 110, 2919 (1988)] et de 14 g de N-butoxyméthyl Ntriméthylsilylméthyl benzylamine dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est maintenu à la même température pendant 30 minutes puis laissé à 200C pendant une heure. Après ajout de 1,0 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06-0,2 mm, hauteur 42 cm) dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (40/60 en volumes) puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,2 g d'acétoxyméthyl-6 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR), sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre RMN du proton Spectre infrarouge (CCl4), bandes caractéristiques (cl~1) : 3105, 3090, 3065, 3030, 2920, 2795, 1745, 1712, 1605, 1585, 1495, 1455, 1425, 1365, 1240, 1035, 700. Exemple 4 En opérant de façon identique à l'exemple 1, mais à partir de 1,46 g d'(hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) et 0,83 g d'acide (méthoxy-2 phényl) acétique. Après chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 2,5 cm, hauteur de 20 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar par un mélange de dichlorométhane et de mé 3 thanol [91/9 en volumes] et en recueillant des fractions de 60 cm les fractions 2 à 5 sont concentrées, recristallisées dans l'acétonitrile et l'on obtient après séchage à 400C sous 15 Pa 1,35 g d'(hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyl]2 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) sous forme d'un solide blanc fondant à 2050C. L'(hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) peut être préparé de la manière suivante Un mélange de 3,5 g de benzyl-2 (hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl) -4 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS), 2,0 g de palladium hydroxyde à 20% et 75 cm d'éthanol est chauffé à 500C. Après bullage d'hydrogène pendant deux heures, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et purgé à l'aide d'un courant d'azote, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,5 g de (hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre de RMN du proton (DMSO d6 + CH3COOD, 250 MHz), ô (ppm): 1,05 et 1,80 (2m, 2x1H, C-CH2-CH2), 1,20 (s, 3H, Cl3), 1,45 et 2,75 (d et td, 2x1H, C-CH2-CH2), 2,20 (m, 1H, CZ-CH2N ), 2,80 et 2,90 (t et dd, 2x1H, CB2-N ), 3,05 (t, 1H : C-CH-CH2N ), 3,20 (s, 2H, CH2OH ), 3,20 et 3,40 (t et d, 2x1H, CE2-N ), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,90-7,60 (4H aromatiques). Le benzyl-2 (hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) peut être obtenu de la manière suivante : A une suspension de 1,52 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 cm3 de tétrahydrofurane sont additionnés 8,7 g de benzyl-2 éthano4,7 (méthoxy-2 phényl) -4 méthyl-7 perhydropyrano[3,4-c]pyrrolone-6 dissous dans 60 cm3 de tétrahydrofurane. Après 2 heures à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 10 cm3 d'eau puis 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange obtenu est séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 7,0 g de benzyl-2 (hydroxyméthyl)-7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydroisoindolol4--(3aRS,4RS, 7SR,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre de RMN du proton (CDC13, 250 MHz), 6 (ppm) : 1,00 et 1,80 (2m, 2x1H,: C-CH2-CH2), 1,20 (s, 3H, CH3), 1,30 et 2,60 (m, 2x1H, CCH2-CH2), 2,25 (m, 1H, CZ-CH2N ), 2,30 et 2,65 (m, 2x1H, CH2-N ), 2,40 et 3,00 (m, 2x1H, CH2-N), 3,00 (m, 1H, CZ-CH2N ), 3,30 (m, 2H, CH2OH), 3,55 et 3,70 (d, 2x1H, N-CH2Ph ), 3,80 (s, 3H, OCH3), 6,808,00 (9H aromatiques). Le benzyl-2 éthano-4,7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-7 perhydropyrano[3,4-c]pyrrolone-6 peut être préparé de la manière suivante : A une suspens ion de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, préparée à partir de 18 cm3 de bromo-2 anisole et 3,8 g de magnésium, on ajoute goutte à goutte à température am- biante 31 g d' d'(allyloxycarbonyl)-7 benzyl-2 méthyl-7 perhydroisoindo 3 lone-4-(3aRS,7SR,7aRS) dissous dans 100 cm de tétrahydrofurane. 3 Après une heure à température ambiante, 200 cm d'une solution aqueuse à 26 % de chlorure d'ammonium est coulée en trente minutes, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau (2 x 150 cm ) puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 8 cm, hauteur de 60 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane [en volumes, 20/80 (4 dm ) puis 30/70 (4 dm ) et 40/60 (4 dm )] et en recueillant des fractions de 500 cm . Les fractions 14 à 22 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 13,1 g de benzyl-2 éthano-4,7 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl7 perhydropyrano[3,4-c]pyrrolone-6. Spectre de RMN du proton (CDCl3+ CH3COOD, 250 MHz), ô (ppm) : 1,15 (s, 3H, CH3), 1,80, 1,95 et 2,70 (4H, CH2-CH2), 2,30 et 3,65 (t et dd, 2x1H, CH-CH2-N), 2,40 et 3,25 (t, 2H: CH-CH2-N ), 2,90 (m, 1H, CH-CH2N ), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,90 (m, 1H, CZ-CH2N ), 3,92 et 4,13 (d, 2x1H, O-CZ2-CH), 6,80-7,60 (9H aromatiques). L'allyloxycarbonyl-7 benzyl-2 méthyl-7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7SR,7aRS) peut être obtenue de la manière suivante : A une solution de 35 g d'allyloxycarbonyl-4 méthyl-4 cyclohexèn-2-one 3 et de 65 cm de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine 3 dans 350 cm de dichlorométhane, on ajoute 10 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteint le reflux après 15 minutes, puis revient lentement (3 heures) à 200C. 10 g de carbonate de potassium sont additionnés au mélange qui est agité pendant 30 minutes, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 9 cm, hauteur de 60 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane [en volumes, 30/70 (6 dm3) puis 40/60 (6 dm ) et 50/50 (6 dm )] et en recueillant des fractions de 1000 cm . A partir des fractions 9 à 15 réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 31 g de allyloxycarbonyl-7 benzyl-2 méthyl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous forme d'huile. Spectre de RMN du proton La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y.Terao et coll., Chem.Pharm.Bull., , 2762 (1985). L'allyloxycarbonyl-4 méthyl-5 cyclohexèn-2-one peut être préparée par analogie avec la méthode décrite par P.E. Vorndam, J.Org.Chem., 55, 3693 (1990). Exemple 5 A une suspension refroidie à +50C de 0,5 g d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl) -7 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7RS,7aSR) dans 50 cm3 de méthanol on ajoute 0,027 g de borohydrure de sodium. Après 2 heures d'agitation à 50C, la solution réactionnelle est additionnée de 0,2 cm3 d'acide chlorhydrique 1N puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et 70 cm3 de dichlorométhane. Après agitation, la suspension obtenue est filtrée, la phase organique du filtrat est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,42 g de (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindoldiol-4,7 (3aRS,4RS,7SR,7aSR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6 + CH3COOD) : 1,60 (mt, J = 12,5, 8 et 4, 1H, H en 5); 1,70 (mt, J =14 et 8, 1H, H en 5); 2,05 (mt, J =14, 12,5 et 3, 1H, H en 6); 2,45 (mt, J = 14 et 4, 1H, H en 5); 2,7 (mt, 1H, H en 7a); 3,0 (dd large, J = 7, 1H, H en 3a); 3,20 (mf, 1H, H en 3); 3,45 (dd, J = 12 et 1,5, 1H, H en 3);3,58 (mt, 3H, H en 1 et CH2CO); 3,75 (mf, 1H, H en 1); 3,8 (S, 3H, OCH3); 3,9 (s, 3H, OCH3); 4,05 (mt, 1H, H en 7); 6,95-7,60 (m 8H, aromatiques). Spectre infrarouge (CH2Cl2), bandes caractéristiques (cm-l) : 3600 + 3530, 2975, 2880, 2835, 1630, 1600 + 1580 + 1495, 1465, 1440, 1245, 1060, 1030. L ' hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl) -7 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7RS,7aSR) peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 2,8 g d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7RS,7aSR) et de 1,3 cm3 de triéthylamine dans 60 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,55 g d'acide (méthoxy2 phényl) acétique, 0,03 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et 1,96 g de chlorhydrate de (diméthylaminopropyl-3)-1 éthylcarbodiimide-3. Après 20 heures d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est lavé par 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est recristal lisé dans de l'éther éthylique, les cristaux sont essorés puis séchés sous pression réduite (2,7 kPa). on obtient 3,1 g d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl) -7 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7RS,7aSR) sous la forme d'un solide blanc fondant à 1840C. Le chlorhydrate d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 perhydroisoindolone4-(3aRS,7RS,7aSR) peut être préparé par hydrogénation d'une suspension de 3,3 g de benzyl-2 hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7RS,7aSR) dans 60 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 1N à pression atmosphérique pendant 24 heures à 200C en présence de 0,6 g d'hydroxyde de palladium à 10 % sur noir de carbone. Le mélange réactionnel est filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl) -7 perhydroisoindolone-4- (3aRS,7RS,7aSR) , sous forme de meringue. Spectre RMN du proton (DMSO, d6 + CH3COOD) : 2,90 (d large, J = 8, 2H en 1); 3,35 (mt, 3H, 2H en 3 et H en 3a ou H en 7a); 3,8 (mt, J = 8 et 10, 1H, H en 3a ou H en 7a); 3,9 (S, 3H, OCH3); 7,0-7,55 (m, 4H, aromatiques). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cl~1): 3400, 3000 - 2250, 1600 + 1580 + 1490, 1455 + 1440, 1240, 1055, 1025, 795 + 760. La benzyl-2 hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7RS,7aSR) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 7 g de benzyl-2 diméthoxy-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aSR) dans 70 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 6,5 cm3 de triéthylamine et 6,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel, refroidi à +50C est alcalinisé par 50 cm3 d'hydroxyde de sodium 1N. La phase organique est séparée, lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est cristallisée dans de l'oxyde de diisopropyle. Le solide, lavé par de l'éther de pétrole, est ensuite essoré, seché sous pression réduite à 400C. On obtient 3,4 g de benzyl-2 hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 perhydroisoindolone4-(3aRS,7RS,7aSR), sous la forme d'un solide de couleur crème. PF = 960C. Le benzyl-2 diméthoxy-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aSR) peut être préparé selon le mode opératoire suivant : A une suspension de bromure de méthoxy-2 phényl magnésium (préparée à partir de 19,3 cm3 de bromo-2 anisole et de 3,7 g de magnésium) dans 30 cm3 d'éther éthylique sec, on ajoute en 30 minutes une solution de 18,1 g de benzyl-2 diméthoxy-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux pendant une heure, puis dilué par 50 cm3 de tétrahydrofurane. Après 3 heures de reflux et 20 heures à 200C, le mélange est refroidi à +50C, traité par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur co Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (ci 1): 3090 + 3070 + 3030, 2930, 2850, 2830, 2810 + 2730, 1600 + 1580 + 1485, 1370, 1465 + 1435, 1235, 1060, 1035, 700. Le benzyl-2 diméthoxy-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) peut être préparé par hydrogénation d'une suspension de 19 g de benzyl-2 diméthoxy-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1H-isoindolone-4-(3aRS,7aSR) dans 200 cm3 d'éthanol à pression atmosphérique pendant 6 heures à 200C en présence de Nickel de Raney (4 cm3 de la suspension aqueuse commerciale à 50 % filtrée, lavée 3 fois par 20 cm3 d'éthanol). Le mélange réactionnel est filtré, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 18,1 g de benzyl-2 diméthoxy-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR), sous la forme d'une huile brunclair. Spectre RMN du proton (CDCl3) : 3,18 (S, 3H, OCH3); 3,2 (S, 3H, OCH3); 3,6 (ab, J = 12,5, 2H, N-CH2-Ph); 7,30 (mt, 5H, phényle). Spectre infrarouge (CCl4), bandes caractéristiques (cm-l) : 3090 + 3070 + 3030, 2960, 2930, 2870, 2835, 2800 + 2730, 1740, 1715, 1495, 1470, 1455, 1245, 1030, 700. Le benzyl-2 diméthoxy-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1H-isoindolone-4 (3aRS,7aSR) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 22,9 g de diméthoxy-4,4 cyclohexadiène-2,5 one-1 [J. Org. Chem., LZ, 2763 (1987)] et de 46 cm3 de N-butoxyméthyl Ntriméthylsilylméthyl benzylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel atteignant le reflux est laissé revenir à température ambiante, puis agité pendant pendant une heure. Après ajout de 5 g de carbonate de potassium, la suspension obtenue est filtrée, le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06 - 0,20 mm), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20 en volumes). On obtient 19 g de benzyl-2 diméthoxy-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1H- isoindolone-4-(3aRS,7aSR), sous forme d'huile. Spectre RMN du proton (DMSO, d6) : 2,8 (mt, J = 6,5 et 1,5, 1H, H en 7a ou en 3a); 3,10 (mt, 1H, H en 7a ou en 3a); 3,17 (S, 3H, OCH3); 3,2 (S, 3H, OCH3); 3,6 (ab, J = 13,5, 2H, NCH2Ph); 6,18 (d, J = 9, 1H, H en 5); 6,9 (dd, J = 9 et 2,5, 1H, H en 6); 7,3 (mt, 5H, aromatiques) Spectre infrarouge (CC14), bandes caractéristiques (cl~1) : 3095 + 3070 + 3030, 2930, 2830, 2800 + 2740, 1690, 1645, 1495, 1455, 1380, 1235, 1045, 700. Exemple 6 A une suspension refroidie à -700C, sous atmosphère d'argon, de 0,5 g d'hydroxy-7 (méthoxy-2 phényl)-7 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7RS,7aSR) on ajoute lentement 4 cm3 d'une solution de méthyllithium 1,6 M dans l'ether éthylique. Après retour à température ambiante et agitation pendant 3 heures, le mélange réactionnel est refroidi à +50C puis additionné de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,060,20 mm) dans de l'acétate d'éthyle puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient, après séchage sous pression réduite et recristallisation dans de l'acétonitrile 0,1 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 méthyl-7 perhydroisoindoldiol-4,7-(3aRS,4RS,7aSR), sous la forme de cristaux blancs fondant à 1800C. Exemple 7 A une solution de 0,81 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-(1H)-isoindo- lol-4-(3aRS,4RS,7aRS) dans 6 cm3 de pyridine on ajoute 0,5 g de té troxyde d'osmium en solution dans 5 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis on ajoute une solution de 0,9 g de bisulfite de sodium dans 15 cm3 d'eau, puis 10 cm3 de pyridine; on décante, lave trois fois par 10 cm3 d'eau, puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 5 à 10 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle On obtient 0,169 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindoletriol-4,5,6-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6, deux rotamères à température ambiante : 1,2 (s,6H, 2 CH3); 2,23 (m, 1H, CH); 3,2 à 3,7 (m, 8H, CHOH + 2 CH2N + CH2CO); 3,8 (s, 3H, OCH3); 3,9 (s, 3H, OCH3); 4,74 (d, 1H, CHOH); 6,9-7,63 (m, 8H, aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1) : 3375, 3075, 2960, 2910, 2880, 2835, 1620, 1600-1495-1485, 1465-1440, 1250, 10851055, 1030, 755. A une suspension de 22,73 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 70 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à 150C, on ajoute goutte à goutte sous agitation, une solution de 6,77 g de diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindo- lone-4-(3aRS,7aRS) dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, puis 5,3 g de chlorure de cérium anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, traité par 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,5 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 17 à 40 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 4,98 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-(1H)-isoindolol-4-(3aRS, 4RS,7aRS) sous la forme d'une huile incolore. Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cm-l) 3500, 2945, 2885, 2855, 2840, 1640, 1600-1580-1495, 1465, 1245, 1025. La diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl) -acétyl] -2 hexahydro-2,3, 3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7aRS) peut être préparée de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 5,2 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7aRS) et de 4,71 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique et en ajoutant 3,62 cm3 de triéthylamine, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 30 cm), 5,96 g de diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une huile incolore. Le chlorhydrate de diméthyl-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)- isoindolone-4-(3aRS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 5,83 g de diméthyl-7,7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS, 7aRS) dans 80 cm3 de dioxanne saturé en acide chlorhydrique est agitée à température ambiante pendant 1 heure puis concentrée à sec sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol, on porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes, puis on concentre à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 5,2 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une meringue brune. Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cm-l) 2965, 2900, 2710-2490-2435, 1675,1590,1460, 1380-1370. La diméthyl-7,7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)- isoindolone-4-(3aRS,7aRS) peut être obtenue de la manière suivante : A une solution de 14,7 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6,6 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 56 à 70 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 5,83 g de diméthyl-7,7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une huile jaune. La benzyl-2 diméthyl-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindolone-4- (3aRS,7aRS) peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 15,96 g de diméthyl-4,4 cyclohexadiène-2,5-one et de 46 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 200 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température de 100C, 8 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures, puis on ajoute du carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 8,5 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 38 à 56 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 14,7 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)- isoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une huile jaune. La diméthyl-4,4 cyclohexadiène-2,5-one est préparée selon la méthode de Zimmerman, J. Am. Chem. Soc., 93, 3653 (1971). Exemple 8 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7, à partir de 2 g de méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-(1H)-isoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) et de 1 g de tétroxyde d'osmium, on obtient après purification sur colonne de gel de silice 0,6 g de méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindoletriol-4,5,6 (3aRS,4RS,7SR,7aRS), sous forme d'une meringue beige. Spectre de RMN du proton (DMSO d6 + CH3COOD, 250 MHz, T=3930K), 6 (ppm) : Diastéréoisomère A : 1,44 (s, 3H, Cl3), 2,70-3,80 (8H, CO-CZ2Ph et C-CX-CH2N et N-CZ2-CH), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,53 (d, 1H, CH-OH), 4,95 (d, 1H, CH-OH), 6,75-7,75 (13H aromatiques). Diastéréoisomère B : 1,70 (s, 3H, CH3), 2,70-3,80 (8H, CO-CX2Ph et C-CE-CH2N et N-CH2-CH), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,39 (d, 1H, CH-OH), 4,90 (d, 1H, CB-OH), 6,75-7,75 (13H aromatiques). Spectre IR (CHCl3, bandes caractéristiques en cm-l) 3450, 31053065, 2940, 2875, 2835, 1735, 1625, 1605-1495, 1465-1440, 1250-1240, 1030-1050, 700. Le méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4, 7,7a-(1H)-isoindolol-4-(3aRS,4RS,7S,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de 3,75 g de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4- (3aRS,7SR, 7aRS) on obtient, après cristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volume) 2,1 g de méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-(1H)-isoindolol-4- (3aRS,4RS,7S,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1880C. La méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) peut être préparée de la manière suivante : En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 7 g de chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) et de 5,38 g d'acide méthoxy-2-phénylacétique on obtient, après purification sur colonne de gel de silice, 7,25 g de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindo- lone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'une huile jaune. Spectre IR (CCl4, bandes caractéristiques en cm 1) : 3450, 3090-30653030, 2975, 2940, 2875, 2835, 1680, 1650, 1605-1495, 1460, 1440, 1245, 1050-1030, 700. Le chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : En opérant suivant le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de 8 g de méthyl-7 phényl-7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a- 1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) on obtient 7 g de chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4- (3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'une meringue rose utilisée directement à l'étape suivante. La méthyl-7 phényl-7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a- 1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) peut peut être obtenue de la manière suivante : A une solution de 11,7 g de benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) dans 150 cm3 de dichloro-1,2 éthane on ajoute à température ambiante 5,2 cm3 de chloroformiate de vinyle. Le mélange réactionnel est porté au reflux 2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,5 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 90 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 8,1 g de méthyl-7 phényl-7 (vinyloxycarbonyl)-2 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1(H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'une huile jaune clair utilisée directement pour l'étape suivante. Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 250 MHz), 6 (ppm) : 1,67 (s, 3H, CH3), 2,60 (m, 2H, N-CX2~CH), 3,10 (m, 1H, CH2-CH-C), 3,30 (m, 2H, NCh2-CH), 3,40 (m, 1H, CH2CH-C), 4,00 (d, 1H, CO-CE=CH2), 4,40 et 4,7 (2d, 2x1H, -CH=CX2), 6,11 (d, 1H, CH=CZ-C), 6,95 (q, 1H, CO-CZ=CH2), 7,2-7,5 (m, 5H, aromatiques) La benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 hexahydro-2,3,3a,4,7,7a-1(H)- isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) peut être obtenue de la manière suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de 11,8 g de phényl-4 méthyl-4 cyclohexadiène-2,5-one-1-(4RS) et de 28 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice et cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, 6 g de benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 hexahydro2,3,3a,4,7,7a-1 (H)-isoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'un solide jaune fondant à 1100C. La phényl-4 méthyl-4 cyclohexadiène-2,5-one peut être préparée selon la méthode de H.E Zimmerman et G.Jones, J. Amer. Chem. Soc., 92, 9, 2753 (1970). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compa tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations. Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 pm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines. Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont égale ment utiles dans le traitement de l'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domaine des sécretions lachrymales ; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthme, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les traitements anti-émétiques. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndromes neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants). Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante : - (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phénylacétyl)-2 méthyl-5 perhydroisoindolol-4- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aSR)25 mg - amidon .................................... 83 mg - silice ........................................ 30 mg - stéarate de magnésium ............................... 3 mg REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl aminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substi tué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et 1) -les symboles R5 et R'5 sont identiques ou différents et représentent l'un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoyle et l'autre un radical alcoyle, -le symbole R4 représente un radical hydroxy, ou bien -le symbole R4 représente un atome de fluor si les symboles R5 et R'5 représentent l'un un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et l'autre un radical alcoyle, ou bien -le symbole R4 forme avec R5 une liaison si R'5 est alcoyle et, -le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical al coyle -les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle ; ou bien 2) -le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien -les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien -le symbole R4 forme avec R5 une liaison, -R'5 est un atome d'hydrogène, -R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle ; ou bien 3)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 2), -le symbole R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle ; ou bien 4)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 5)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 2), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 6)-les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et -les symboles R représentent l'un un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle et l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle; ou bien 7) -les symboles R4, R5, et R'5 sont définis comme en 1), -le symbole R6 est un radical hydroxy ou hydroxyalcoyle, et -les symboles R sont définis comme précédemment en 1), les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure : sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 2 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R1 est un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale : dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale : dans laquelle les symboles R, R3, R4 R5, R'5 et R6 sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé organométallique de formule générale : R3-M dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale : dans laquelle R1, R2, R5, R'5, R6 et R sont définis comme dans la revendication 1, et dont de préférence les radicaux hydroxy sont préalablement protégés, puis transforme le cas échéant l'alcool obtenu en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, ou élimine le cas échéant le radical protecteur de R5, et sépare éventuellement les isomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent. 5 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, pour lequel l'un des radicaux R est un radical hydroxy, R4 représente un radical hydroxy et l'un au moins de R5 et R'5 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on opère à partir d'un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale : dans laquelle R1, R2, R3 et R6 sont définis comme dans la revendication 1 et R4, R5 et R'5 sont définis comme ci-dessus, par action d'un composé organométallique de formule générale : R-M dans laquelle R est un radical alcoyle, phényle ou hydroxyalcoyle dont la fonction hydroxy est préalablement protégée, et M est défini comme dans la revendication 4, ou par réduction dans l'alternative où l'on veut obtenir un dérivé selon la revendication 1 pour lequel l'autre radical R est un atome d'hydrogène, puis le cas échéant élimination des radicaux protecteurs. 6 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, pour lequel R5 (ou R'5) et R6 sont simultanément des radicaux hydroxy et les symboles R sont différents de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir le tétroxyde d'osmium sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale : dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R'5 sont définis comme dans la revendication 1. 7 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R, R5, R'5 et R6 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, R'3 et R'4 sont soit définis comme R3 et R4 dans la revendication 1, soit forment ensemble un radical oxo et R'7 est soit un atome d'hydrogène, soit représente un radical protecteur, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères, ou à l'état de mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 8 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 7 caractérisé en ce que le radical protecteur R'7 peut être choisi parmi les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. 9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.