Brevet FR2715849A1 — publié le 19950811

FORMR D''DEXINIBTEXAW SOLXDE À D.ITESCZCt RAPIDE D'Us HtICI3PE &ct L'invention concerne une forme d'administration solide, & délitescence rapide, d'au moins un principe actif. L'invention est née & partir d'une réflexion sur l'évolution de la médication ambulatoire. En effet, depuis un certain nombre d'années et dans un souci d'économie publique, les Administrations de la santé recherchent activement les moyens de diminuer les sjours hospitaliers et de les compenser par des méthodes thérapeutiques simples et engendrant peu de stress par leur emploi. La voie naturelle humaine la plus adaptée de nos jours, et qui le restera encore longtemps, est la voie buccale. La grande diversité des formes galéniques appropriées & cette voie d'administration le prouve: comprimés nus, enrobés et effervescents, poudres & diluer ou effervescentes, solutés ou suspensions buvables, sprays. .. Mais, toutes ces formes présentent au moins un handicap. S'agissant des formes solides (comprimés, poudres), elles nécessitent l'emploi d'un vecteur liquide pour leur déglutition: le verre d'eau. Les formes liquides, par le fort volume de solubilisation ou de dispersion de leurs principes actifs dans ce vecteur liquide, nécessitent des conditionnements volumineux et souvent fragiles (fuites, suintements, débordements, casse), et des conditions d'administration particulières (cuillère, pipette). On connait du document FR-A-2 036 890 un procédé pour la réalisation de formes pharmaceutiques déshydratées ou désolvatées par lyophilisation. Ce procédé consiste essentiellement à injecter une suspension aqueuse contenant le principe actif dans les alvéoles d'un blister. Les blisters ainsi remplis sont congelés & basse température et ensuite placés dans une enceinte sous vide. L'abaissement de la pression en deçà du point d'équilibre (point triple) sur la courbe de tension de vapeur de l'eau entralne une sublimation de la glace. Il y a donc passage de l'état solide & l'état gazeux sans passage par l'état liquide. Une feuille d'aluminium est alors scellée sur les alvéoles du blister afin de protéger les liophylisats de l'humidité environnante. Cette technique présente un certain nombre d'inconvénients, comme notamment: - la lourdeur de la technologie mise en oeuvre, qui nécessite des enceintes de lyophilisation coûlteuses et consommatrices d'énergie; la taille de la forme pharmaceutique forcément tributaire des alvéoles du blister est le seul conditionnement primaire compatible avec cette technique. Il n'est donc pas possible d'envisager un conditionnement dans un pilulier ou un tube par exemple; - la capacité que doit posséder le principe actif & supporter la lyophilisation; - la difficulté d'utiliser des arômes, par définition volatiles et fragiles, afin de masquer la saveur pas toujours agréable du principe actif; - la structure même de la forme pharmaceutique qui la rend friable et très fragile en dehors de l'alvéole du blister, d'o la difficulté de l'en sortir. Lors de la prise d'une telle forme pharmaceutique, il est donc toujours conseillé d'utiliser un peu d'eau dans un verre et d'y verser la forme pharmaceutique. La difficulté de masquer le goût et la fragilité de la forme galénique sont certainement I l'origine de ce nouveau mode d'administration détourné. On connalt également de l'état de la technique une autre technologie qui consiste, toujours par la voie de la lyophilisation, & injecter une suspension dans les alvéoles d'un blister afin d'obtenir un liophylisat & texture souple, beaucoup moins fragile que la forme pharmaceutique du document FR-A-2 036 890. La forme pharmaceutique ainsi obtenue présente les mnees limites que celles du document FR-A-2 036 890: la technologie coûteuse de la lyophilisation; la capacité que doivent posséder le principe actif et l'arôme & supporter la lyophilisation; la concentration de principe actif de cette nouvelle technique est limitée * 150 mag, elle est donc bien inférieure & celle envisageable avec la forme pharmaceutique du document FR-A-2 036 890 qui est au maximum de 500 & 600 mg; la technologie mise en oeuvre impose l'utilisation d'un conditionnement primaire de type blister, non recyclable & ce jour. Une autre technique connue consiste en la compression de particules enrobées au préalable, ú l'aide de polymères gastro-solubles ou entérosolubles. La présentation médicale de cette forme est celle d'un comprimé disposé, en général, dans un blister. Cette technologie nécessite l'enrobage des principes actifs avant l'opération de compression. Il s'agit donc d'une opération supplémentaire par rapport & une simple compression, induisant un matériel évolué et un coût élevé. De mAme, le compri6 obtenu est relativement fragile par sa conception d'o l'utilisation d'un blister toujours non recyclable. L' invention a donc pour objet de proposer une forme d'administration qui ne présente pas les limites d'utilisation et/ou de fabrication des formes galéniques connues de l'état de la technique. Plus particuliErement, un objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration particulière qui permet de se dispenser de tout vecteur liquide d'accompagnement, et qui minore fortement l'effort naturel de déglutition. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration tris maniable techniquement, autorisant ainsi une utilisation de cette forme galénique avec un grand nombre de principes actifs. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration réellement ambulatoire. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration utilisant des excipients simples, basiques et donc & faible coût. Un autre objet de la présente invention est de proposer une forme d'administration qui soit le support idéal du médicament des loisirs, du travail (discrétion de la forme), de la voiture, des patients & déglutition difficile, de l'hôpital (gestion du verre d'eau), partout o la qualité bactériologique de l'eau devient dotteuse ou quand cette dernière vient & manquer. A cet effet, l'invention concerne une forme d'administration solide, à délitescence rapide, d'au moins un principe actif, caractérisée en ce qu'elle produit elle- même son solvant de dispersion et/ou de dissolution. La forme d'administration conforme & 1' invention comprend, outre le ou les principe(s) actif(s), au moins un composi acide et au moins un composé susceptible de libérer du gaz carbonique, lesdits composés étant en quantité suffisante pour augmenter le volume hydrique buccal d'une part par hypersalivation dans la cavité buccale par action sur le réflexe salivaire et d'autre part par formation de molécules d'eau par réaction de l'un des composés sur l'autre. Ainsi, l'apport hydrique créé par la forme d'administration de l'invention et la formation de gaz carbonique favorisent la délitescence du substrat permettant. ainsi la dispersion et la solubilisation du principe actif.. De plus, l'augmentation du volume apparent de salive du fait de la création de bulles de gaz carbonique provoque une déglutition naturelle D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront bien compris à la lecture de la description qui suit. L'invention peut être définie, de façon générale, comme une application nouvelle de la réaction d'un acide sur une base. A cet effet, dans la forme d'administration de la présente invention, le composé acide est choisi dans le groupe constitué par les acides, les anhydrides d'acides et les sels d'acides physiologiquement acceptables. Plus particulièrement, le composé acide est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide ac6tylsalicylique, l'acide 'malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique et l'anhydride citrique. Dans la présente invention, la base est un composé susceptible de libérer du gaz carbonique et est choisie dans le groupe constitué par les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins monovalents ou bivalents, ou équivalents physiologiquement acceptables. Ce peut être par exemple du carbonate ou bicarbonate de sodium, du carbonate ou bicarbonate de potassium, du carbonate ou bicarbonate de calcium ou encore du carbasalate de calcium. Néanmoins, compte tenu que l'utilisation de carbonate ou bicarbonate de sodium et de carbonate ou bicarbonate de potassium peut provoquer des problèmes chez les personnes soumises à des rigimes hyposodés ou à pathologie rénale, on préfère dans la présente invention l'utilisation de carbonate de calcium ou équivalent. Celui-ci présente en effet un double avantage: il permet tout d'abord de pallier les inconvénients que présentent les autres carbonates ou bicarbonates et, en deuxième lieu, il possède une réactivité plus faible par rapport aux composés acides (notamment par exemple 1 'acide citrique) et nécessite d'augmenter la concentration en composé acide. Cette concentration accrue en comeposé acide permet une activation accrue du réflexe salivaire qui provoque une hypersalivation dans la cavité buccale. Il résulte de tout ce qui précède que dès son introduction dans la bouche, la salive agit sur la forme d'administration conforme & l'invention. Au contact de la salive, la réaction acido-basique se produit avec formation d'eau..et- dégagement de gaz carbonique. La forme d'administration se disperse et se solubilise alors rapidement. Une action complémentaire du composé acide, agissant sur le réflexe salivaire, entralne une hypersalivation dans la cavité buccale. De plus, les molécules d'eau formées au cours de la délitescence de la forme d'administration augmentent encore le volume hydrique buccal. Ces trois actions conjointes permettent d'obtenir une dispersion aqueuse dans la cavité buccale à partir d'un comprimé, d'un granule ou d'une poudre en évitant un apport d'eau extérieur. La déglutition est alors réduite à une simple déglutition salivaire. Les proportions du composé acide et du composé susceptible de libérer du gaz carbonique sont déterminées en fonction de la vitesse de délitescence et/ou de la viscosité désirée, de la nécessité de nasquer un goût, de la nature du principe actif. Ces proportions sont également déterminées en fonction du patient: elles seront en effet différentes melon que la forme d'administration conforme à l'invention est destinée & un être humain ou & un animal. Dans un mode de réalisation préféré, le rapport en poids entre le composé musceptible de libérer du gaz carbonique et le composé acide est compris entre 0,5 et 5. S'agissant de la fabrication et du conditionnement de la forme d'administration selon l'invention, il nécessite une humidité ambiante comprise entre 3 *t 4 grames par litre d'air. Tous les conditionnements utilisables pour les poudres et les comprimés pourront être envisagés pour contenir la forme d'administration selon l'invention. Toutefois, pour améliorer la conservation du produit, l'utilisation de cartouches déshydratantes peut être envisagée. La fabrication du comprimé et des poudres ne nécessite aucune technologie particulière. Elle repose sur des procédés connus et largement utilisés de mélanges, de granulation et de compression. Comme mentionné ci-dessus, un des avantages de l'invention est de pouvoir ajuster les proportions d'excipient en fonction du résultat désiré : vitesse de délitescence, viscosité, masquage d'un goût, nature du principe actif; etc. Ce qui procure & l'invention une grande maniabilité. En fait, la fabrication et le conditionnement des formes d'administration du type de l'invention ne nécessitent aucun matériel particulier si ce n'est un local technique permettant de travailler dans des conditions hygrométriques contrôlées. I1 ressort de tout ce qui précède que, la forme d'administration selon l'invention est une forme réellement ambulatoire, par son comportement dans la cavité buccale. Elle ne nécessite aucun effort de déglutition. Au contraire, la forme d'administration conforme 1'invention crée naturellement, par hypersalivation et par formation intrinsèque de molécules d'eau son propre vecteur hydrique. Il n' est plus nécessaire dès lors d'accompagner la déglutition avec un verre d'eau ou avec un élément solide. Le volume stomacal de remplissage est alors réduit & une simple déglutition salivaire. Les principes actifs arrivent donc plus rapidement au niveau du duodénum & partir duquel débutent les mécanismes d'absorption. La forme d'administration conforme t la présente invention accepte également les particules enrobées (entéro-solubles) qui, libérées dans la cavité buccale, pourront migrer jusqu'au niveau intestinal o elles seront absorbées. La forme d'administration conforme & la présente invention est dénuée de toute toxicité puisque ces produits de dégradation sont parfaitement connus pour leur innocuité. En outre, la forme d'administration selon l'invention n'est pas limitée en dimension et en poids. Elle peut recevoir tous les principes actifs comme les plus 2715849 irritants et les plus désagréables en saveur, qui pourront étre préalablement enrob4s par des poly ires gastzo- solubles ou entéro-solubles. L'invention sera maintenant décrite & l'aide des exemples suivants non limitatifs: oEXqLElI: NOus DES FORMULE UNTAmE FOiWUlCmEUIA CdPOSANT3O pmar I comfrUm 0 g pa 1c0 grMs PHUOPESACTFS 0? 0, i 0 OO g 10.0a0 g !5 CARCTEDEO LC 0. g 2500 g ASPARTAM O.|g 1.000 g STErATE DEMAGNESUM C..g a g 3 LACTOE I.490 1 24.O [ ARO-goN>. - i 2,aa0q g 100QGOg BAD ORIGINAL.. . 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Forme d'administration selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé acide est choisi dans le groupe constitué par les acides, les anhydrides d'acides et les sels d'acides physiologiquement acceptables. 4. Forme d'administration selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide nalique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique et l'anhydride citrique. 5. Forme d'administration selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé susceptible de libérer du gaz carbonique est choisi dans le groupe constitué par les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins monovalents ou bivalents, au équivalents physiologiquement acceptables. 6. Forme d'administration selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé susceptible de libérer du gaz carbonique est le carbonate de calcium ou équivalent. 7. Forme d'administration selon l'une quelconque des revendications 1 & 6, caractérisée en ce que le rapport en poids entre le composé susceptible de libérer du gaz carbonique et le composé acide est compris entre 0,5 et 5. 8. Forme d'administration selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les proportions du composé acide et du composé susceptible de libérer du gaz carbonique sont déterminées en fonction de la vitesse de délitescence et/ou de la viscosité désirée, de la nécessité de masquer un goût, de la nature du principe actif et en fonction du patient. 9. Forme d'administration selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le principe actif comprend au moins un principe actif enrobé par des polykères qastro-solubles ou ent6ro-solubles. 10. Forme d'administration selon l'une quelconque des revendications 1 & 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'un granulé, ou d'une poudre.