Brevet FR2721515A1 — publié le 19951229

La présente invention a pour objet des compositions pour applications topiques ayant une activité antibactérienne améliorée. Depuis plus de 40 ans, le groupe des tétracyclines est une pierre d'angle des traitements antibactériens et antiparasitaires. Les tétracyclines, qui possèdent un noyau tétracycle de type naphtacène carboxamide, ont une activité de type bactériostatique par inhibition de la synthèse protéique au niveau des ribosomes. Leur large spectre et leur relative sécurité d'emploi les positionne au deuxième rang après les pénicillines à travers le monde. Cependant, depuis plusieurs décades, la résistance à ces antibiotiques a émergée d'où une diminution importante de leur efficacité dans le traitement de nombreuses infections. Le clinicien face à un germe résistant aux tétracyclines et responsable d'une infection des trachées respiratoires ou bien urinaire, voit son choix thérapeutique diminuer. De plus le patient devra subir un nouveau traitement avec le risque toxique que cela implique. Plus d'une douzaine de déterminants génétiques de la résistance à la tétracycline ont été déterminés, il est clair que ce sont de très proches gènes qui sont responsables de la résistance à cette famille, et ceci dans un grand nombre de genres bactériens (Levy, J Antimic. Chemother, 1989, 24, 1-7). Elles peuvent en outre entraîner des phénomènes de sensibilisation. La fréquence relative des infections nosocomiales en ce qui concerne le staphylocoque est de 10,2%, le siège de l'infection se situant au niveau cutané ou septicémique. En ce qui concerne la dissémination du germe, le milieu hospitalier devient propice à l'éclosion ponctuelle d'une surinfection cutanée, aussi bien pour le malade, le personnel de soin, que les visiteurs. I1 existe donc un besoin de disposer de compositions ayant une activité antibactérienne sur les souches résistantes et permettant d'utiliser des concentrations moindre en antibiotiques. Les Demandeurs ont trouvés, de manière inattendue, que l'activité de la chlortétracycline peut être potentialisée en présence de crotamiton. C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour application topique, caractérisée en ce qu'elle contient de la chlortétracycline ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et du crotamiton, le rapport crotamiton/chlortétracycline étant déterminé pour induire une potentialisation de l'activité antibactérienne de la chlortétracycline par le crotamiton. Le crotamiton ou N-éthyl-O-crotonotoIuidide est connu pour ses propriétés scabicide et antiprurigineuse. I1 a également été utilisé pour favoriser l'absorption percutanée de molécules telles que les antibiotiques et les antifongiques, dans les brevets japonais JP 622 40628 et JP 622 15537. Dans JP 632 01119, la pénétration de différents principes actifs à travers la peau est augmentée par association à un ou plusieurs composés parmi lesquels on cite le crotamiton. On a également associé le crotamiton à un ensemble de principes actifs tels que antibiotiques, stéroïdes, anticancéreux, pour faciliter leur préparation sous forme de liposomes (JP 307 7822). Dans les compositions selon l'invention, on met en oeuvre la synergie qui s'exerce entre l'activité antibactérienne du crotamiton et celle de la chlortétracycline. Une activité synergique s'observe pour des rapports de concentrations crotamiton/chlortétracycline compris entre environ 0,5 et 60 au site d'action de la composition. De préférence, le rapport des concentrations crotamiton/chlortétracycline est compris entre environ 1 et 50. Des rapports de concentrations permettant d'obtenir une synergie et qui sont particulièrement appropriés sont compris entre environ 1 et 25. Cette synergie ne s'observe pas avec des antibiotiques appartenant à d'autres classes , comme par exemple les macrolides, notamment 1 'érythromycine. La synergie a pu être mise en évidence, après que l'activité antibactérienne du crotamiton et de l'antibiotique ait été trouvée par les Demandeurs, à l'aide de la méthode de l'échiquier, qui permet de visualiser le niveau de l'interaction antibiotique-potentialisateur par la présence d'une synergie inhibitrice sur différents germes impliqués dans diverses pathologies cutanées. De préférence, dans les compositions selon l'invention, la concentration en chlortétracycline est supérieure ou égale à environ 0,2%. La concentration en crotamiton est de manière avantageuse inférieure ou égale à environ 5%. Par ailleurs, le crotamiton possédant des propriétés antibactériennes inhibitrices étendues pour des concentrations supérieures ou égales à 0,5%, sa présence concomitante avec l'antibiotique, pourra éviter l'adjonction supplémentaire d'un conservateur à la formule. L'invention comprend donc également l'utilisation de crotamiton à titre de conservateur dans des compositions dermato-cosmétologiques. Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées avec des excipients anhydres, en particulier des excipients gras tels que vaseline, huile de vaseline, silicone et/ou huile de silicone ; on peut également utiliser l'excipient Plastibase. D'autres excipients destinés à améliorer les caractères organoleptiques tels que parfums, colorants, stabilisants, etc, connus de l'homme du métier, peuvent également être présents. Les compositions dans lesquelles le crotamiton remplit cette fonction de potentialisation de l'activité de la chlortétracycline seront particulièrement actives sur Staphylococcus aureus. Selon l'un de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à lutter contre les infections cutanées provoquées par Staphylococcus aureus. On peut citer parmi les infections staphylococciques primaires les furoncles et autres lésions pustulaires localisées, l'impétigo, le syndrome de Lyell, manifestation sévère de l'infection staphylococcique et la dermatite atopique. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 On a testé l'activité bactériostatique du crotamiton et de la chlortétracycline ainsi que de leur association sur un panel de souches de Staphylococcus aureus. Les souches testées sont les suivantes - Staphylococcus aureus 6538P, - 5 souches de Staphylococcus aureus sauvages polyrésistants, notamment à la famille des tétracyclines. Le milieu d'entretien est un milieu trypticase soja agar (J2L diffusion). Les essais sont effectués en bouillon trypticase soja (J2L diffusion). Les concentrations minimales inhibitrices observées pour la tétracycline sont supérieures à 8 Fug/ml. Produits testés: - Chlortétracycline: Interchemical lot 920705, - Crotamiton: Boehringer lot n 100058. Les solutions mères ont été préparées extemporanément lors de chaque essai et chaque essai réalisé deux fois. - Chlortétracycline : solution-mère aqueuse à 100 ,ag/ml, - Crotamiton: solution aqueuse à 1% dans 4% de PEG 200 et 30% d'éthanol 95". La synergie peut être mise en évidence par le calcul de l'index FIC (Fractional Inhibitory Concentration). Pour cela, on mesure la valeur de la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice), des principes actifs à tester vis-à-vis d'un type de germe afin d'évaluer l'activité bactériostatique. Le FIC d'un produit A est défini comme: FICA = CMI du produit A en association CMI du produit A seul L'association de deux produits A et B est synergique si la somme FIC des rapports (FICA + FICB) est inférieure ou égale à 0,75. On considère qu'il y a simple additivité pour des valeurs de FIC comprises entre 0,75 et 1,1 et indifférence dans l'intervalle compris entre 1,1 et 2 ; au delà l'association est notée antagoniste. Après détermination des niveaux de concentrations minimales inhibitrices pour chaque souche, les associations entres les différents principes actifs ont été réalisées par la méthode de l'échiquier. Des microplaques stériles Nunc (Nunclon) ont été inoculées manuellement à l'aide de multiensemenceur avec des suspensions bactériennes calibrées spectrophotométriquement à environ 1 à 3.108 germes. On utilise un spectrophotomètre Prim (calibration inoculum). Les milieux tests sont incubés à 32 C (en Etuve Jouan) pendant 24 heures, puis la lecture visuelle contre témoins de croissance et de stérilité permet de constater l'inhibition. Le FIC Index = CMI crotamiton associé + CMI chlortétracvcline associée CMI crotamiton seul CMI chlortétracycline seule est calculé. La moyenne de 1 1 essais sur les 5 souches résistantes est présentée dans le tableau suivant ; les concentrations minimales inhibitrices sont exprimées en % p/v d'actif. Concentrations Chlortétracycline Crotamiton CMI produits seuls 0,0026% 0,125% CMI produits associés 0,0009% 0,048% FIC Index = 0,73 Le calcul du FIC montre que l'association chlortétracycline/crotamiton est synergique. Exemple 2 - Chlortétracycline 0,1 à 1% - Crotamiton 0,5 à 5% - Huile de vaseline 3 à4% - Vaseline qsp Exemple 3 - Chlortétracycline 0,1 à 1% - Crotamiton 0,5 à 2% - Plastibase 0,7% Pour améliorer le toucher de ces excipients gras et huileux, il est possible d'utiliser différents additifs qui matifieront la pommade après étalement, exemple - Silice pyrogénée - Lévilite - Amidon - Cellulose microcristalline - ou combinaison de ces éléments entre eux Exemple 4 - Chlortétracycline 0,1 à 1% - Crotamiton 0,5 à 5% - Huile de vaseline 5% - Cellulose microcristalline 5% - Aérosil V300 3% - Vaseline qsp Exemple 5 La stabilité des tétracyclines est améliorée par la présence de chélateur, c'est à ce titre que l'on peut incorporer l'ED.T.A. 2 Na. - Chlortétracycline 0,1 à 1% - Crotamiton 0,5 à 5% - EDTA 2 Na 0,2% - Huile de vaseline 3 à 4% - Vaseline qsp Exemple 6 Pour améliorer les qualités cosmétiques de la préparation en compensant la couleur jaune due aux actifs, il est possible d'ajouter du dioxyde de titane (0,75%) ou du carmen de cochenille 0,05%. - Chlortétracycline 0,1 à 1,5% - Crotamiton 0,5 à 5% - Dioxyde de titane 0,75% - Carmen de cochenille 0,05% - Plastibase qsp Exemple 7 Ces pommades grasses peuvent être appliquées sur un support de façon à obtenir un pansement type tulle gras. - Chlortétracycline 0,1 à 1% - Crotamiton 0,5 à 2% - Plastibase 0,7% - Tulle REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour application topique, caractérisée en ce qu'elle contient de la chlortétracycline ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et du crotamiton, le rapport crotamiton/chlortétracycline étant déterminé pour induire une potentialisation de l'activité antibactérienne de la chlortétracycline par le crotamiton. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport des concentrations crotamiton/chlortétracycline est compris entre environ 0,5 et 60. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée ce que le rapport des concentrations crotamiton/chlortétracycline est compris entre environ 1 et 50. 4. Composition selon l'une des revendications à 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport des concentrations crotamiton/chlortétracycline est compris entre environ 1 et 25. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la concentration en chlortétracycline est supérieure ou égale à environ 0,1%. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration en crotamiton est inférieure ou égale à environ 5%. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée ce que le crotamiton assure un rôle de conservateur dans la composition. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée ce ce qu'elle comprend en outre un excipient gras choisi notamment parmi la vaseline, l'huile de parafine, la silicone et/ou l'huile de silicone. 9. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné à lutter contre les infections cutanées provoquées par Staphylococcus aureus.