Brevet FR2714059A1 — publié le 19950623

La présente invention concerne des dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Un grand nombre de dérivés du 2-amino thiazole sont déjà connus. La demande de brevet EP-0 462 264 décrit des dérivés du 2-amino thiazole, dont l'amine tertiaire en position 2, comporte deux substituants ayant chacun au moins un hétéroatome dont un dérivé d'amine. Ces composés sont des antagonistes du PAF-acéther et trouvent leurs applications dans le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de - I'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. La demande GB-2 022 285 décrit des composés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et ayant des propriétés anti- inflammatoires. Il s'agit de dérivés du thiazole substitués en position 2 par des groupes amines secondaires. Certains dérivés hétérocycliques de 2-acylamino thiazole ont été décrits dans la demande de brevet EP-0 432 040. Ces composés sont des antagonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. Des dérivés du 2- amino 4,5-diphényl thiazole ayant des propriétés anti-inflammatoires sont aussi connus (demande de brevet JP-01 75 475). On connaît aussi des dérivés du 2- amino 4-(4- hydroxyphényl) thiazole utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés du 2,2-diaryl chroméno thiazole (demande de brevet EP-0 205 069). Des dérivés du 2-(N-méthyl N-benzyl amino) thiazole sont aussi décrits dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1984), 2. pp. 147-153 et dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, (1983), 2, pp. 341-347. La demande de brevet EP-0 283 390, décrit parmi d'autres dérivés du thiazole, des dérivés du 2-[N-alkyl N-pyridyl alkyl amino] thiazole de formule: R3 R I.S N/ R2 N (CH2)m " R Ces dérivés, dont l'amine en position 2 est substituée par un radical pyridyl alkyle non ramifié, sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes et possèdent notamment une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale. Ils peuvent donc être utilisés comme agonistes des -2- récepteurs muscariniques et trouvent leurs applications dans le traitement des troubles de la mémoire et des démences séniles. Les composés de la présente invention se distinguent d'autres dérivés du 2-amino thiazole décrits dans la littérature, par leur structure originale et par leurs propriétés pharmacologiques nouvelles. Il s'agit de dérivés du 2-amino thiazole dont l'amine en position 2 est une amine tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifié. Cette structure particulière, confère aux produits de l'invention des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les composés de l'invention déplacent à de faibles concentrations - inférieures à 10 pM -, la liaison du 1251-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur membranes de cortex du rat etou de la souris. Les composés de l'invention sont donc des modulateurs des effets du facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF), neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et trouvent leurs applications dans le traitement des maladies liées au stress, et plus généralement dans le traitement des pathologies impliquant le CRF, telles que par exemple, des désordres psychiatriques, anxiété, anorexie nerveuse, troubles d'activité sexuelle, inflammation, douleur, immunodépression, maladie d'Aizheimer ou autres. Les produits de l'invention possèdent aussi certaines caractéristiques physicochimiques intéressantes. Il s'agit notamment de produits solubles dans les solvants ou solutions couramment utilisés en thérapeutique pour I'administration orale ou parentérale de principes actifs. La présente invention a plus particulièrement pour objet, les composés de formule 1: R3 I H \C-N P|_R4 (I) R2 R5 dans laquelle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (A) -3R8 (A) R7 (dans laquelle R6 représente un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et R7 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone), un radical de formule (B): R10 (B) ON R9 (dans laquelle Rg et R10 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone), ou un radical de formule (C): R13 C--R12 (C) R11 (dans laquelle R11, R12 et R13 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical tetrahydropyran-2- yloxyalkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 4:2714059 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxyalkyle de 4 à 11 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyloxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyloxyalkyle de 3 à 12 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, et, - Rs représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), un radical de formule (D): R14 (dans lesquelles R14 représente un radical carboxy, un radical carboxyalkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical aralkyloxyalkyle de 8 à 16 atomes de carbone - éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoxy de I à 3 atomes de carbone ou par des radicaux trifluorométhyle -, un radical alkyle mono-halogéné de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un radical de formule (E): H3C-N N-CH2 0 NC-0-CH2- (E) ou un radical sulfoxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone), un radical 3hydroxyalkylpyrid-6-yle ou un radical 2-hydroxyalkylpyrid-5-yle (dont les radicaux alkyle comportent de 1 à 5 atomes de carbone), à condition toutefois que lorsque R3 représente un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone, R4 représente un radical cycloalkyle et R5 représente soit un radical cycloalkyle soit un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 -5- à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), R2 ne représente pas un radical de formule (C), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. Parmi les composés préférés de l'invention, on trouve les composés de formule l': R3 H H3C S. N N, I N (1') R12 R13 R14 dans laquelle, - R11 représente un atome d'halogène et R12 et R13 ont la môme signification que pour la formule 1, - R3 représente un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et - R14 a la même signification que pour la formule 1, i 5 leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. Un autre groupe de composés préférés de l'invention correspond à la formule 1": R3 H3C S1 R N R N R5 g R10 dans laquelle, - R3, R4, Rs, R9 et Rio ont la signification donnée pour la formule 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 6. Parmi les composés préférés de l'invention sont aussi les composés de formule 1"'. R3 H H3C S N R 4\ a _ N R5 R7 R8 dans laquelle, - R7 représente un atome d'halogène, R6 et R8 ont la même signification que pour la formule 1, - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et, - R4 et R5 ont la signification donnée pour la formule 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. On préfère plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (A) ou un radical de formule (B), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. On préfère aussi plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle: -R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, -7- - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et, - R5 représente un radical de formule (D), un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6yle ou un radical 2-hydroxyalkylpyrid-5-yle, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. Les composés de formule I dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 un radical hydroxyalkyle de I à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxyalkyle de 4 à 11 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyloxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyloxyalkyle de 3 à 12 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à atomes de carbone, et, - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition sont aussi des composés particulièrement préférés de l'invention. On préfère aussi plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical tetrahydropyran-2-yloxyalkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et, - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs -8- atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. Par le terme radical alkyle, on entend des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés. Il en est de même des radicaux alkyle substitués par d'autres radicaux tels qu'hydroxyalkyle etc. Par le terme aralkyle on entend un radical de formule: (CH2)n- CH2-- dans laquelle n peut prendre les valeurs allant de 0 à 4. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés suivants: Le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[{a-cyclopropyl 4(méthoxycarbonyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4-(2,4dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(hydroxyméthyl) benzyl] Npropylamino} thiazole, le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-(ctcyclopropyl 4-(éthoxycarbonyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4-(2, 4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[4a-(acétoxyméthyl) benzyl] Npropylamino} thiazole, le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-({N-[cyclopropyl 4-(acétoxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[ct-cyclopropyl 4-(iodométhyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-N[(a-(méthoxyméthyl) benzyl] N-propyl amino} thiazole, le 4-(2,4dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-{a-(éthoxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(1 hydroxyéth-1 -yl) benzyl] N-propylamino} thiazole, le 4-(2,4dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-hydroxyéthyloxyméthyl benzyl) N-propyl amino] thiazole, le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[((méthoxyéthyloxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole. Tous ces composés peuvent être sous forme de sels. Les composés de l'invention sous forme libre présentent généralement des propriétés basiques, or il en existe certains ayant des propriétés acides et ceci en fonction des substituants. Les sels des composés de formule I avec des acides ou des bases (lorsque cela est possible) pharmaceutiquement acceptables sont les sels préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule 1, notamment de les purifier ou d'obtenir des isomères purs, sont aussi objet de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule 1, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, lactobionique, gluconique, glucarique, 3-hydroxy propane sulfonique etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule 1, lorsque ceci ont des propriétés acides, on peut citer l'hydroxyde de sodium, de potassium, d'ammonium etc. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé alpha-halogéné, de préférence alpha-bromé, de formule Il: R1 Hal CH \ /) I (Il) /% R2a 0 dans laquelle, - R1 a la même signification que pour la formule 1, - R2a représente un radical de formule (Aa): 3R8a (Aa) R6a R7a - 10 - (dans laquelle R6a représente un atome de brome, et R7a et Ra, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène), un radical de formule (B) ou un radical de formule (C), les radicaux (B) et (C) ayant la même signification que pour la formule 1, et, - Hal représente un atome d'halogène, soit avec une thiourée de formule Illa: S R3a %i /RH ç- N H îî C-N X (lila) - tC - R4a RSa dans laquelle, - R3a représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4a représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule (F): - Alk - O ProtecA (F) (dans laquelle Alk représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et ProtecA, un groupe protecteur éliminable par hydrolyse acide tel qu'un radical tetrahydropyran-2-yle), un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, - R5a représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de I à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone ou par des radicaux trifluorométhyle), un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6-yle, un radical 2-hydroxy alkylpyrid-5-yle ou un radical de formule (D) dans laquelle R14 représente un radical hydroxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, pour former des composés de formule la: R3a RI 1 H R1. S N I C R4 (la) R2a--( R5aa) R2a.i N IR5a -11 - dans laquelle, - R1 a la même signification que pour la formule 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, et - R3a, R4a et Rsa ont la signification donnée pour la formule Ilila, soit avec une thiourée de formule Illb: S H C N H ( H2N \ H2N C- R4a R5a dans laquelle, - R4a et Rsa ont les mêmes significations que pour la formule Ila. pour former les composés de formule IV: H J H R1 S N \C__ t \C-R4a (IV) R2a N R5a dans laquelle, - R1 a la signification donnée pour la formule 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, et - R4a et Rsa, les significations données pour la formule Illa, que l'on fait réagir avec un halogénure de formule V: Hal-R3b (V) dans laquelle, - Hal représente un atome d'halogène et, -R3b représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical de formule (F), -12 - 2714059 pour former les composés de formule lb: R3b H R.La R1I S N CO R4a (lb) (b) N R2a R5a R2aJ dans laquelle, - R1 a la signification donnée pour la formule 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, - R4a et Rsa, les significations données pour la formule Illa et, i0 R3b a la signification donnée pour la formule V, et ensuite, ou, l'on soumet les composés de formules la et lb dans lesquelles R2a représente un radical de formule (Aa): * soit à l'action du tert-butyllithium et d'anhydride carbonique et ensuite à une réduction pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical de formule (A), dont le substituant Re et éventuellement les substituants R7 et/ou R8 représentent un radical hydroxyméthyle, *soit à l'action du tert-butyllithium et d'un aldéhyde aliphatique (C2-Cs) pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical de formule (A) dont le substituant Rs et éventuellement les substituants R7 et/ou Rs représentent un radical hydroxyalkyle linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone, ou, * soit l'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles R58sa représente un radical 4-bromophényle: - ou, à l'action du tert-butyllithium et d'anhydride carbonique pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4- carboxyphényle, à partir desquels sont ensuite obtenus - par estérification, les composés de formule I dans laquelle Rs représente un radical 4-(alcoxycarbonyl) phényle, - 13 - - par réduction, les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(hydroxyméthyl) phényle, - par réduction et ensuite estérification, les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(acyloxyméthyl) phényle, -par réduction et ensuite action d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle, les composés de formule I dans laquelle RS représente un radical 4-(alcoxyméthyl) phényle ou 4-(aralkyloxyméthyl) phényle, - par réduction et ensuite par action de chlorhydrine sulfurique, les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(sulfoxyméthyl) phényle, - par réduction, action du chlorure de 3-chlorométhylbenzoyle puis de la N- méthylpipérazine, les composés de formule I dans laquelle RS représente un radical de formule (D) et R14 est un radical de formule (E), -par réduction puis action d'un halogène, les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(halogénométhyl) phényle, - ou, à l'action du tert-butyllithium et à l'action - d'un aldéhyde aliphatique pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(sec-hydroxyalkyl) phényle, d'une cétone aliphatique pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(tert-hydroxyalkyl) phényle, *soit l'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles Rsa représente un radical de formule (D) dans laquelle R14 représente un radical hydroxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone: - à une estérification pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(acyloxyalkyl) phényle, - à une alkylation pour obtenir les composés de formule I dans laquelle Rs représente un radical 4-(alcoxyalkyl) phényle ou 4- (aralkyloxyalkyl) phényle, -à l'action de chlorhydrine sulfurique pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(sulfoxyalkyl) phényle, - à l'action d'un halogène pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R5 représente un radical 4-(halogénoalkyl) phényle, ou, I'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles R4a représente un radical de formule (F) à une déprotection, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical hydroxyalkyle, à partir desquels sont ensuite obtenus: - par estérification, les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical acyloxyalkyle, - 14 - -par alkylation, les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical alcoxyalkyle ou cycloalkyloxyalkyle, - par alkylation avec des alcools aliphatiques halogénés protégés puis déprotection, les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical hydroxyalkyloxyalkyle, par alkylation avec des alcools aliphatiques halogénés protégés, puis déprotection et ensuite alkylation, les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical alcoxyalkyloxyalkyle, ou, I'on soumet les produits de formule lb dans laquelle R3b représente un radical de formule (F) à une déprotection par hydrolyse acide, pour obtenir les composés de formule 1, dans laquelle R3 représente un radical hydroxyalkyle, à partir desquels sont obtenus ensuite par alkylation ou par estérification, les composés de formule I, dans laquelle R3 représente respectivement un radical alcoxyalkyle, ou un radical acyloxyalkyle, et le cas échéant. les comoosés de formule I. sont ensuite séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés, pour former les sels correspondants. Les dérivés de formule Il peuvent être obtenus à partir des cétones correspondantes non halogénées de formule R2a-CO-CH2-Rl, soit par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther éthylique, soit par action des tribromures d'ammonium quatemrnaires selon la méthode décrite dans Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, pp. 1159-1160 et pp. 2667-2668, soit encore par action du bromure cuivrique dans un solvant organique, tel qu'un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (J. Org. Chem. (1964), 29, pp. 3451-3461). Les cétones de formule R2a-CO-CH2-Rl, sont en général des produits connus et disponibles dans le commerce. Ces composés peuvent être préparés par la réaction de Friedel et Crafts, entre un composé de formule R2aH et un halogénure d'acyle de formule R1CH2COHal (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène), de préférence un chlorure d'acyle de formule R1CH2COCI, en présence d'un acide de Lewis. Les composés de formule 11, dans laquelle R2a représente un radical de formule (C) substitué en positions 2 et 4 par un atome d'halogène, et R1 représente un radical méthyle, peuvent être obtenus à partir des dérivés halogénés du benzène et notamment par les benzènes 1,3-dihalogénés, sur 15 - lesquels on fait réagir le bromure de 2-bromo propionyle en présence de chlorure d'aluminium. Les composés de formule Il, dans laquelle R2a représente un radical 2,6-dihalogénopyrid-3-yle, sont obtenus soit à partir des dérivés 2,6-dihalogénés correspondants de 3- formyl pyridine, sur lesquels on fait réagir des organomagnésiens aliphatiques, pour obtenir des alcools secondaires substitués en position I par des radicaux 2,6-dihalogénopyrid-3-yle, lesquels sont ensuite soumis à une oxydation pour obtenir les cétones correspondantes. Ces derniers composés sont ensuite transformés selon les méthodes indiquées précédemment en bromocétones de formule Il. Les composés de formule Il dans laquelle R2a représente un radical 2,4dialkyl pyrid-5-yle sont obtenus à partir des dérivés de la 2,4-dialkyl cyanopyridine sur lesquels on fait réagir des dérivés organomagnésiens aliphatiques. On obtient ainsi des (2,4-dialkyl pyrid-5-yl) alkyl cétones qui sont ensuite transformées en dérivés carbonylés alpha bromé de formule Il. Les composés de formule Ihla et Ililb sont obtenus à partir des composés de formule Vl: À - R3c C-s [ (VI) C N C -- N H - 4 L-C-NH C-R4a il 1 R5b dans laquelle, - R3c a la même signification que pour la formule Illa ou représente un atome d'hydrogène, - R4a a la même signification que pour la formule Ilila, - Rsb a la signification de R5b de la formule Ilila ou représente un radical 2-hydroxyalkylpyrid-5-yle, un radical 3- hydroxyalkylpyrid-6-yle ou un radical 4-hydroxyalkylphényle dans lesquels l'hydrogène de la fonction alcool a été remplacé par un groupe protecteur éliminable en milieu basique, et, - L représente un radical phényle ou un radical tert-butyle, soit par un traitement basique en utilisant de préférence l'hydroxyde de sodium, soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique. - 16- Quand L est un radical phényle, le traitement par un acide minéral est particulièrement utilisé lorsque Rsb est un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy, des radicaux alkyle ou des radicaux trifluorométhyle. On procède à un traitement basique lorsque R4a est un groupement cycloalkyle, par exemple un cyclopropyle, ou lorsque R4a représente un radical de formule (F). On procède aussi à un traitement basique lorsque Rb représente soit un radical 2-hydroxyalkylpyrid-5-yle, soit un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6-yle soit un radical 4-hydroxyalkylphényle dont l'hydrogène de la fonction alcool a été remplacé par un groupe protecteur éliminable en milieu basique. Quant L représente un radical tert-butyle, les dérivés de thiourées de formules Illa et lilb sont obtenus à partir des composés de formule VI par action d'un acide fort, par exemple de l'acide chlorhydrique concentré, à une température comprise entre 10 C et 100 C. Lorsque R4a représente un radical de formule (F), les composés de formule Ila et llb sont obtenus à partir des composés de formule VI dans laquelle R4b représente un radical hydroxyalkyle. On procède d'abord à la protection du radical hydroxyalkyle avec un groupe protecteur éliminable par une hydrolyse acide et ensuite on soumet les composés ainsi obtenus à un traitement basique pour obtenir les composés de formule Illa et Illb. Les composés de formule Vl sont obtenus en faisant réagir l'isothiocyanate de benzoyle ou l'isothiocyanate de pivaloyle sur les amines de formule VII: R3c /H HN I HN (VII) C _-R4a (Vl) R5b dans laquelle, R3c, R4a et R5b ont la même signification que pour la formule VI, Les amines de formule VII lorsqu'il s'agit d'amines secondaires, peuvent être préparées par des méthodes classiques. - 17 - Selon une première méthode, lorsque R3c représente un radical alkyle deà 5 atomes de carbone, on procède à l'alcoylation de l'amine primaire correspondante Vila: H H2N- C-R4a (Vlla) R5b par un halogénure d'alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence à chaud, en présence d'un sel alcalin dans un solvant organique polaire, par exemple le diméthylformamide. Selon une autre méthode d'alcoylation les amines de formule Vila sont soumises à l'action d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un accepteur de protons, de préférence la triéthylamine. L'amide issue de cette réaction est ensuite réduite par des hydrures (AlLiH4 ou autres) dans des solvants organiques de type éther. Les deux méthodes citées ci-dessus sont utilisées de manière préférentielle pour la préparation des composés de formule VII, sous forme d'isomères purs. Une autre méthode de préparation des composés de formule VII consiste à condenser une amine primaire de formule RNH2 (dans laquelle R3a a la même signification que pour la formule lila) avec une cétone en milieu déshydratant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite de façon classique par un hydrure métallique, de préférence le borohydrure de sodium, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié. Lors de la réaction de l'amine primaire de formule R3aNH2 avec une cétone en milieu déshydratant, on utilise de manière préférentielle, soit le chlorure de titane IV (TiCI4), soit une catalyse par l'acide paratoluène sulfonique. Les amines de formule VII lorsque R3c représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, sont préparées de manière préférentielle selon une méthode dont le principe est donné dans le schéma suivant: -18 - Etape A Ou C -R5b + R3c-NH2 R3c -N = CH-R5b H Etape B R4a-Li R3c -N = CH -R5b Composés de formule VII La condensation de l'aldéhyde avec l'amine primaire à l'Etape A est réalisée de préférence dans l'éthanol ou dans le toluène, à température ambiante et la réaction de l'imine avec un dérivé d'alkyllithium à I'Etape B, est réalisée dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 C et C. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent notamment à des concentrations inférieures à 10 pM (0,01-10 pM) la liaison du 1251-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur membranes de cortex de rat et/ou de la souris, selon la méthode décrite par De Souza E.B. (J. Neurosci (1987), 7 (1), pp. 88-100). Cela est étonnant et inattendu, puisque des composés de structure proche de celle des composés de l'invention, mais dont l'amine en position 2 du noyau thiazole ne comporte pas de substituant ramifié, ne déplacent pas de manière significative la liaison 251-CRF. En effet, le 2-[N-méthyl N-(pyrid-3-yl méthyl) amino] 4-(2,4,6- triméthylphényl) thiazole, composé décrit dans l'exemple 112 de la demande de brevet EP-0 283 390, ne provoque qu'un déplacement d'environ 8 %, à la concentration 10 5 M. Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (C.R.F.) est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien. Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress. En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. (1985), 44 p. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, p. 243). Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de corticotropine (ACTH), de J3-endorphine et autres peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine - 19 - (A. Tazi et al, Régul. Peptides (1987) 18, p. 37; M.R. Brown et ai, Regul. Peptides (1986) 16, p. 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol.. (1987), G 582, p. 253). Les composés de l'invention peuvent être donc utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes. Ils trouvent plus spécialement leurs applications en tant que principes actifs des médicaments pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple désordres psychiatriques, anxiété, anorexie nerveuse, troubles d'activité sexuelle, douleur, maladie d'Alzheimer ou autres. Les produits de l'invention sont des produits très peu toxiques. Cette propriété permet d'envisager des doses journalières importantes. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule générale 1, ou I'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut largement varier en fonction de l'age, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 mg et 200 mg et la posologie journalière utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 mg et 800 mg. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent I'invention. Dans les différentes préparations sont décrites les méthodes de synthèse des différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H) des composés de formule I ont été enregistrés, selon le cas, à MHz ou à 100 MHz. Les composés de l'invention présentent une analyse centésimale conforme à la théorie. -20 - PREPARATIONS PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE Il PREPARATION I 2-bromo 1-42.4-dichloro phénvl) proDan-1-one (Composé 1) A 7 g de 1-(2,4dichloro phényl) propan-1-one en solution dans un mélange de 420 ml de chlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, ajouter 17,4 g de tribromure de tetra-butyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures, évaporer à sec le milieu réactionnel, sous vide. Reprendre à l'eau, extraire avec de l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique par du sulfate de sodium. Evaporer sous vide, puis purifier sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20: I V/V). Huile. Rendement: 78 % De la même manière, peut aussi être obtenue la 2bromo 1-(2-chloro 4-méthoxy phényl) propan-1 -one (Composé 2). PREPARATION Il 2-bromno 1-42.4.6-triméthvl Dhénvl) éthan-1-one (Composé 3) Dissoudre 0,3 mole de 1-(2,4,6-triméthyl phényl) éthan- 1-one dans ml d'acide acétique glacial et ajouter goutte à goutte 31,8 g de brome, en maintenant le milieu réactionnel à une température inférieure à 10 C. En fin d'addition, laisser revenir le milieu réactionnel à température ambiante et abandonner à cette température pendant 2 heures. Verser ensuite le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extraire la phase aqueuse avec de l'éther éthylique. Laver les extraits organiques avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau salée et sécher sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui peut être utilisée sans autre purification. - 21 - Autres composés (Composés 4 à 12) Les composés suivants ont été obtenus selon la méthode décrite pour la préparation de 2-bromo-1 -(2,4,6triméthyl phényl) éthan-1 -one, en utilisant comme matières premières, les cétones adéquates. Composé 4: 2-bromo 1-(2,4-diméthyl phényl) propan- 1 -one Composé 5: 2-bromo 1-(4-chloro 2-méthyl phényl) propan-1 -one Composé 6: 2-bromo 1-(2-chloro 4-méthyl phényl) propan-1 -one Compose 7: 2-bromo 1-(2,4-diméthoxy phényl) propan-1 -one Composé 8: 2-bromo 1- (4-chloro phényl) propan-1 -one Composé 9: 2-bromo 1 -(2,4-dichloro phényl) éthan-1 -one Composé 10: 2-bromo 1-( 4-méthoxy phényl) propan-1 - one Composé 11: 2-bromo 1-(4-chloro 2-méthoxy phényl) propan- -one Composé 12: 2-bromo 1-(4-méthyl phényl) propan-1 -one PREPARATION III 2-bromno 1-(2.4.6-trirnéthoxv phénvIyi roDan-1-one (Composé 13) Porter à reflux une suspension de 45,3 g de bromure cuivrique dans ml d'acétate d'éthyle et ajouter rapidement à cette température 25,1 g de 1-(2,4,6-triméthoxy phényl) propan-1 -one en solution dans 150 ml de chloroforme. Il apparaTt un abondant précipité jaune verdâtre. Porter le milieu réactionnel à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Laisser ensuite revenir à température ambiante, filtrer les sels insolubles et laver avecde l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont traitées avec du noir animal. Apres élimination du solide par filtration, concentrer sous pression réduite pour obtenir une huile. Purifier par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (6: 4 VN). Huile. Rendement: 60 % -22 - PREPARATION IV 2-bromo 1-42,4-dibromo phénvl) propan-1-one (Composé 14) A 25 g de 1,3-dibromobenzène dans 250 ml de sulfure de carbone, ajouter avec précaution à 0"C, 15 g de chlorure d'aluminium puis couler lentement 22,86 g de bromure de 2-bromo propionyle. Porter à reflux 8 heures puis évaporer sous vide le sulfure de carbone et verser le milieu réactionnel sur de la glace pilée. Extraire à deux reprises à l'heptane, sécher, évaporer à sec puis purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (10: 1 VN), pour obtenir le produit attendu. Rendement: 76 % Le procédé décrit ci-dessus peut être utilisé pour préparer la 2-bromo 1-(2,4-dichloro phényl) propan-1 -one (Composé 1)). De la même manière, a été préparée la 2-bromo 1-(2-chloro 4-iodo phényl) propan-1-one (Composé 15) en utilisant comme produit de départ le 1chloro 3-iodobenzène au lieu du 1,3-dibromobenzène. La 2-bromo 1-(4- bromo 2-chloro phényl) propan-1-one (Composé 16) et la 2-bromo 1-(2- bromo 4-chloro phényl) propan-1-one (Composé 17) ont aussi été préparées selon le même procédé. PREPARATION V 2-bromo 1-42.6-dichloro oyrid-3-vl) Dropan-1-one (Composé 18) Etape A Couler à -70 C dans une solution de 5,2 g de (2,6-dichloro pyrid-3-yl) carbaldéhyde dans 50 ml d'éther éthylique, 50 ml d'une solution 3 M de bromure d'éthyl magnésium dans l'éther éthylique. Laisser la température monter à -20'C puis hydrolyser. Extraire à l'aide d'éther éthylique puis purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99: 1 V/N). On obtient ainsi le 1-(2,6-dichloro pyrid-3-yl) propan-1-ol. Huile. Rendement: 75 % Etape B A une solution de 4,77 g de 1-(2,6-dichloro pyrid-3-yl) propan-l-ol dans 200 ml de chlorure de méthylène, additionner 20 g de dioxyde de - 23 - manganèse activé. Chauffer pendant 8 heures a reflux, filtrer à chaud et évaporer le filtrat à sec. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4: 1 VN), pour obtenir la 1-(2,6dichloro pyrid-3-yl) propan-1 -one. Huile. Rendement: 65 % Etape C Procéder ensuite comme il est indiqué dans la Préparation I, en utilisant comme cétone le composé obtenu à l'étape précédente, pour obtenir la 2-bromo 1 -(2,6-dichloro pyrid-3-yl) propan-l -one. Huile. PREPARATION VI 2-bromo 1-12.4-dimithl vrid-54-vil DroDan-l1-one (Composé 19) Etape A Solubiliser 23 g de 2-chloro 3-cyano 4,6-diméthylpyridine dans ml d'acide chlorhydrique concentré et 240 ml d'eau. Ajouter 25,4 g d'étain métallique et porter à 100 C. Suivre la réaction par chromatographie sur couche mince (CCM). La réaction terminée, laisser revenir à température ambiante, filtrer et neutraliser le filtrat à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium. Extraire au chlorure de méthylène, laver les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et sécher sur sulfate de magnésium anhydre. Concentrer pour obtenir la 5-cyano 2,4-diméthylpyridine sous forme de précipité jaune. Rendement: 54 % Etape B Mettre en suspension 8,91 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'éther éthylique anhydre, et refroidir à -4C. Additionner ml d'une solution 3 M de bromure d'éthyl magnésium dans l'éther éthylique et remonter à température ambiante. Hydrolyser avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extraire à l'éther éthylique, évaporer et purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène. Evaporer à sec l'éluat pour obtenir la 1-(2,4-diméthyl pyrid-5-yl) propan-1-one sous forme de poudre blanche. Rendement: 43 % - 24 - Etape C Procéder comme il est décrit dans la Préparation II en utilisant comme cétone la cétone obtenue à l'étape précédente pour obtenir la 2bromo 1-(2,4-diméthyl pyrid-5-yl) propan-1 -one. Huile. Rendement: 80 % PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE VII PREPARATION Vil N-4a-cycloDrovpyl benzvl) N-oropvIlamine (Composé 20) A 10 g de cyclopropyl phényl cétone dans 60 ml de toluène anhydre, ajouter du tamis moléculaire 4 A et 100 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis 6 g de propylamine. La formation d'imine est suivie par dosage en chromatographie phase gazeuse. Au bout de six jours de chauffage à 55 C, refroidir le mélange réactionnel, filtrer le tamis moléculaire et évaporer à sec sous vide. Reprendre le résidu dans 100 ml d'éthanol anhydre. Refroidir à 0OC, ajouter par petites portions, 2, 65 g de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, évaporer à sec sous vide, reprendre dans de l'eau, hydrolyser avec l'acide chlorhydrique N pour amener le pH à 2, laver avec de l'acétate d'éthyle. Amener à pH 9 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N puis extraire à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. La phase organique après séchage et évaporation donne une huile qui peut être utilisée directement. Rendement: 60 % SDectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,15-1,70 ppm, m. 11H; 2,40 ppm, t+d, 2H; 2,80 ppm, d, 1H; 7,30-7,40 ppm, m, H. Autres Composés (Composés 21 à 31) Les amines indiquées dans le Tableau I sont obtenues selon le procédé décrit ci-dessus. - 25 - TABLEAU I / R3c HN \CH - R4a R5b Composs R3c R4a R5b Cwnpos R3c R4a R5b 21 -C3H7 27 -C3H7 S cI 22 -C3H7 28 -C3H7 *23 -C3H7 5 29 -C3H7 2 CF3 24 -C3H7 A 30 -C3H7 Br -C3H7 31 -C3H7 A 26 -C3H7 t -26 - PREPARATION VIl N-1-cyvcloDroDYl 2- méthoxvéthvl) N-propyDvlamine (Composé 32) Etape A A 1 g de magnésium couvert de 10 ml d'éther éthylique, additionner lentement en maintenant la température du mélange réactionnel entre 32 C et C, une solution de 1,6 ml de bromure de cyclopropyle dans 30 ml d'éther éthylique. Porter à reflux 1 heure puis, après retour à la température ambiante et filtration sur coton de verre, la solution de bromure de cyclopropyl magnésium obtenue est refroidie à 0 C et additionnée de 2 ml de méthoxyacétonitrile dilués dans 5 ml d'éther éthylique. Lors de l'addition, la température interne augmente jusqu'à 10 C. Après 15 heures d'agitation à 20C, le milieu réactionnel est refroidit à 0 C et versé lentement sur de l'eau glacée. La suspension est agitée vigoureusement et additionnée de 12 ml d'acide sulfurique 30 %. Après décantation, la phase éthérée est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer l'éther éthylique à froid, pour obtenir la cyclopropyl méthoxyméthyl cétone. Huile. Rendement: 98 % Etape B Sous agitation à 0 C, additionner lentement à une solution contenant 1,7 g de cétone obtenue au stade précédent et 6,16 ml de N-propylamine dans ml de chlorure de méthylène, 15 ml d'une solution molaire de tétrachlorure de titane dans le chlorure de méthylène. Après agitation pendant 15 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est partiellement concentré, dilué par 40 ml de méthanol, refroidit à 0 C et additionné par portions de 1,14 g de borohydrure de sodium. Après agitation pendant 24 heures à température ambiante, le méthanol est évaporé et le résidu est repris par l'eau et le chlorure de méthylène. Eliminer le précipité blanc formé par filtration, extraire au chlorure de méthylène, laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec pour obtenir la N-(1-cyclopropyl 2-méthoxy éthyl) N-propylamine. Gomme. Rendement: 74 % -27 - N-(dicvclobutvl méthvl> N-propvlamine (Composé 33) Ce composé a été préparé à partir de la dicyclobutyl cétone, selon le procédé indiqué dans la Préparation VIII (Etape B). PREPARATION IX N-4cvcloDropyl pyrid-4-vl méthvll N-propvlamine (Composé 28) La N-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propylamine peut aussi être préparée de la façon suivante: Etape A Dissoudre 1,07 g de pyrid-4-yl carbaldéhyde dans 10 ml d'éthanol absolu et ajouter lentement 0,8 g de N-propylamine. Après 30 minutes d'agitation, évaporer à sec pour obtenir 1,48 g d'huile. Rendement: 99 % Etape B Dissoudre l'imine obtenue à l'értape précédente dans 10 ml d'éther éthylique anhydre. Ajouter cette solution sous agitation à 0 C dans 30 ml d'une solution de cyclopropyl lithium (20 mmol) dans l'éther éthylique. Après deux heures d'agitation à température ambiante refroidir à 0 C et additionner goutte à goutte 3 ml de méthanol puis 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 30 %. Extraire la phase éthérée par l'acide chlorhydrique N. Neutraliser la phase aqueuse acide par du bicarbonate de sodium puis extraire par l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec pour obtenir une huile incolore. Rendement: 80 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,28-0,76 ppm, m 4H; 0,88-0,95 ppm, m. 4H; 1,48 ppm, m 2H; 2,31-2,49 ppm, m, 2H; 2,78ppm, d, 1H; 7,35ppm, dd, 2H; 8,54ppm,d, 2H. Autres composés (Composés 34 à 40) Les amines indiquées dans le tableau 11, sont obtenues selon le procédé décrit ci-dessus. - 28 - TABLEAU II / R3c HN CH -R4a R5b CMNpsd R3c R4a RSb OCH3 34 -C43H7 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ C H 3 -C3H7 ci 36 -C3H7 37 -C3H7 OCH3 OCH3 38 -C3H7 LCH3 39 -C3H7 -C3H7 N - 29 - PREPARATION X a-cyvclopropyl benzylamine (Composé 41) Mettre sous agitation à 50 C pendant 4 jours sous argon, 100 g de cyclopropyl phényl cétone dans 2000 ml de méthanol avec 500 g d'acétate d'ammonium préalablement séchés et 50 g de cyanoborohydrure de sodium en présence de tamis moléculaire 4 A. Après refroidissement, filtrer le tamis moléculaire puis additionner de l'acide chlorhydrique concentré pour amener le pH à 2. Evaporer la solution à sec sous vide et reprendre le résidu dans de l'eau. La phase aqueuse est lavée à l'éther éthylique puis alcalinisée par addition d'une solution d'hydroxyde de potassium concentrée pour que le pH soit supérieur à 10. Extraire à deux reprises par du chlorure de méthylène, laver avec une solution saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrer sous vide pour obtenir l'a-cyclopropyl benzylamine. Huile. Rendement: 76 % PREPARATION Xl 2-phénvl 2-(N-oropyvlamino) éthanol (Composé 42) Etape A Additionner lentement sous agitation à 0 C à une suspension de 45,35 g de D,L-phénylglycine dans 450 ml de méthanol, 24 ml de chlorure de thionyle. Après 1 heure d'agitation à 25 C puis 30 minutes à 500C, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le chlorhydrate ainsi obtenu est versé par portions sur 700 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La base formée est extraite par du chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. On obtient ainsi le phénylglycylate de méthyle. Etape B Additionner sous agitation à 0 C à une solution de 44,5 g de l'ester obtenu à l'étape précédente dans 350 ml de diméthylformamide et de 50 ml de triéthylamine, 27 ml de chlorure de propionyle. Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, verser le milieu réactionnel sur de la glace puis extraire à l'acétate d'éthyle. Laver l'extrait organique avec de l'eau saturée en chlorure de - 30 - sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer a sec pour obtenir le N-propionyl phénylglycylate de méthyle. Etape C Ajouter lentement sous agitation à 20 C, à une suspension de 41 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 500 ml de tetrahydrofurane anhydre, une solution de 60 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de tetrahydrofurane. Après 6 heures à reflux, refroidir le milieu réactionnel à 0 C et additionner sous agitation 200 ml d'hydroxyde de sodium à 15 %. Filtrer, concentrer le filtrat sous pression réduite, additionner d'eau et extraire par le chlorure de méthylène. Mettre ensuite en suspension dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2 N le précipité contenu dans le filtre puis, filtrer sur célite. Laver le filtrat acide par l'éther éthylique puis alcaliniser par l'hydroxyde de sodium à 30 %. Extraire le précipité formé par le chlorure de méthylène. Réunir les extraits organiques, laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec pour obtenir le 2-phényl 2-(N-propylamino) éthanol. Huile. Rendement: 91 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,88 ppm, t, 3H; 1,44 ppm, m, 2H; 2,46 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, s, 1H; 3,52- 3,74 ppm, m, 3H; 7,30 ppm, s, 5H. PREPARATION Xll N-EcvcloDroDvl (2-tert-butvldiméthvlsilvloxvméthvl Dvrid5-vI) nméthvil N-proDvlamine (Composé 43) Etape A Dissoudre 17 g de (2tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl pyrid-5-yl) carboxylate de méthyle dans 40 ml d'éther éthylique. Additionner cette solution lentement à 0 C et sous argon, à une solution de 1,62 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 240 ml d'éther éthylique. Laisser pendant 2 heures sous agitation à la même température. Hydrolyser ensuite en ajoutant 1,6 ml d'eau, puis 1,6 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 4,8 ml d'eau. Filtrer et diluer le filtrat dans l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium - 31 - anhydre. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97: 3 VN). On obtient ainsi le (2-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl pyrid-5-yl) méthanol. Huile. Rendement: 53 % Etape B Dissoudre 8,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de chlorure de méthylène, puis ajouter par portions, 8 g de dioxyde de manganèse activé. Chauffer à 40 C environ 4 heures puis purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99: 1 VN puis 97: 3 V//). On obtient ainsi le (2-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl pyrid-5-yl) carbaldéhyde. Huile. Rendement: 99 % EtaDe C Ajouter à 150 ml d'éther éthylique 70 ml d'une solution 0,57 N de cyclopropyl lithium et refroidir à -70"C. Additionner à la méme température 8,4 g de l'aldéhyde obtenue à l'Etape B en solution dans l'éther éthylique. Laisser pendant 3 heures sous agitation puis additionner à -70 C 3,6 ml de méthanol, puis de l'eau. Extraire à l'acétate d'éthyle puis purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97:3 V/NV). On obtient ainsi le cyclopropyl (2-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl pyrid-5-yl) méthanol. Rendement: 55 % EtaDe D Dissoudre 5,44 g du composé obtenu à l'Etape C dans 170 ml de chlorure de méthylène et additionner par portions, 14 g de dioxyde de manganèse activé. Porter à reflux pendant 4 heures. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99: 1 VN) pour obtenir la cyclopropyl (2-tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl pyrid-5yl) cétone. Huile Rendement: 88 % -32- 2714059 - 32 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du Proton (solvant CDCI3): 0, 03 ppm, s, 6H; 0,85 ppm, s, 9H 0,80-1,20 ppm, m, 4H; 2,55 ppm, m, 1H 4, 83 ppm, s, 2H; 7,56 ppm, d, 1H; 8,23 ppm, dd, 1H; 9,08 ppm, d, 1 H. Etape E Dissoudre 4,76 g de la cétone obtenue à l'étape précédente dans ml de méthanol. Additionner à température ambiante 12,6 g d'acétate d'ammonium, 1,83 g de cyanoborohydrure de sodium et du tamis moléculaire 4 A. Chauffer à 55 C pendant 48 heures puis éliminer par filtration le tamis moléculaire, laver avec du chlorure de méthylène et évaporer à sec. Reprendre à l'eau et extraire par le chlorure de méthylène. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (96: 4 VN) pour obtenir la cyclopropyl [2-(tert-butyl diméthylsilyloxyméthyl) pyrid-5-yl] méthylamine. Huile Rendement: 54 % Etape F Introduire 0,93 g de l'amine obtenue à l'étape précédente dans 40 ml de toluène contenant du tamis moléculaire (4 A). Additionner 0,9 ml de propaldéhyde. Chauffer jusqu'à 37 C et laisser revenir à température ambiante. Abandonner sous agitation pendant 2 heures, filtrer sous argon et laver avec du chlorure de méthylène. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par du méthanol. Ajouter 0,15 g de borohydrure de sodium à 0 C et laisser sous agitation pendant environ I heure et 30 minutes. Ajouter toujours à 0 C quelques gouttes d'eau et évaporer partiellement le solvant. Reprendre avec le chlorure de méthylène, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Purifier sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97: 3 VN). Huile Rendement: 91% Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,07 ppm, s, 6H; 0,10-1,05 ppm, m, 17H; 1,05-1, 80 ppm, m, 2H; 2,20-2,40 ppm, m, 2H; 2,77 ppm, d, 1H; 4,78 ppm, s, 2H; 7, 42 ppm, d, 1H; 7,69 ppm, dd, 1H; 8,37 ppm, d, 1H. -33 -2714059 PREPARATION XII l N-[a-cvclopropyl 4- 1-cyano 4-(tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl) phényle. EtaDe B Dissoudre 10 g du composé obtenu à 'Etape A dans 200 ml de tetrahydrofurane et refroidir entre -60 C et -70 C. Additionner à 0 C 90 ml d'une solution 0,57 M de cyclopropyllithium dans l'éther éthylique, et maintenir sous agitation pendant 2 heures. Hydrolyser à -60 C par addition de 10 ml de méthanol et de 10ml d'une solution aqueuse de sulfate d'ammonium à 35 %. Extraire ensuite par l'acétate d'éthyle et sécher sur sulfate de sodium anhydre. Purifier par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane (2,5 à 20 %). On obtient ainsi le cyclopropyl (4-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl phényl) cétone. Rendement: 77,4 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,04 ppm, s, 6H; 0,84 ppm, s, 9H; 0,90-1,10 ppm, m, 2H; 1,15-1,30 ppm, m. 2H; 2,60-2,70 ppm, m, 1H; 2,85 ppm, t, 2H; 3,82 ppm, t, 2H; 7,29 ppm, d. 2H 7,93 ppm, d, 2H. Etape C Procéder comme il est indiqué dans la Préparation VIII, Etape B en utilisant comme cétone, le composé obtenu à l'étape précédente pour obtenir la N-a-cyclopropyl 4-(tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl) benzyl] Npropylamine. Rendement: 87 % - 34 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0, 05 ppm, s, 6H 0,20-1,20 ppm, rn, 17H; 1,20-1,60 ppm, m 2H; 2,40 ppm, t, 2H; 2,79 ppm, rn, 3H; 3,79 ppm, t, 2H; 7,10-7,30 ppm, m, 4H. PREPARATION XIV N-FcvcloproDvl (2-méthyl pyrid-4-vl) méthvil N-rovlamine (Composé 45) Etape A A 7,3 g de 4-cyano-2-méthyl pyridine dans 100 ml de tetrahydrofurane anhydre, ajouter à -65 C 130 ml d'une solution de cyclopropyl lithium 0,7 M dans le tetrahydrofurane. Après 4 heures d'agitation ajouter du méthanol et une solution de sulfate d'ammonium (6, 3 g dans 20 ml d'eau). Apres extraction à l'éther éthylique, laver la phase organique à l'eau, sécher et évaporer sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98: 2 VN). La cyclopropyl (2-méthyl pyrid-4-yl) cétone est ainsi obtenue. Rendement: 59 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,94-1,38 ppm, m, 4H; 2,62 ppm, s, 3H; 2,52-2,65 ppm, m. 1H; 7,57 ppm, m. 2H; 8,65 ppm, g. 1H. Etape B Procéder selon la méthode décrite dans la préparation VIl, en utilisant la cétone obtenue à l'étape précédente pour obtenir la N[cyclopropyl (2- méthyl pyrid-4-yl) méthyl] N-propylamine. PREPARAn TION XV N-[a-(m6thoxvéthvl) benzvll N-OroDvlamine (Composé 46) Etape A Agiter à environ 20 C une solution de 7,6 ml de 1- chloro 2-méthoxy éthane dans 20 ml de tétrachlorure de carbone avec 121 mg de chlorure de zinc anhydre et additionner en 40 minutes 11,5 ml de styrène en solution dans 20 ml de tétrachlorure de carbone. Agiter le milieu réactionnel pendant 1 heure et 30 minutes à température ambiante, puis additionner 10 ml d'eau et 10 ml -35 -2714059 d'hydroxyde de sodium 1 N. Laver la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. On obtient ainsi l'a-chloro a-(méthoxyéthyle) benzyle. Rendement: 93 % Etape B Mettre sous agitation pendant 15 heures à 60 C une solution contenant 15,5 g du composé obtenu à l'étape A dans 30 ml de diméthylformamide avec 34,4 ml de N-propylamine et 14 ml de triéthylamine, puis ajuster la température du milieu réactionnel à 80 C et laisser sous agitation pendant 3 heures. Evaporer ensuite l'excès de N-propylamine sous pression réduite et diluer le milieu réactionnel dans 400 ml d'acétate d'éthyle. Laver la phase organique à l'eau puis épuiser avec trois fois 150 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Les phases aqueuses acides sont alcalinisées à 0 C par l'hydroxyde de sodium à %. Après extraction au chlorure de méthylène, lavage de l'extrait organique à l'eau, à l'eau saturée en chlorure de sodium et évaporation à sec, on obtient la N-[ a-(méthoxy éthyl) benzyl] N-propylamine. Huile. Rendement: 50 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,82 ppm, t, 3H; 1,30-1,60 ppm, m. 2H; 1,78-2,05 ppm, m, 2H; 2,36 ppm, m. 2H; 3,20-3,35 ppm, m+s, 5H; 3,71 ppm, t, 1 H; 7,26 ppm, s, 5H. PREPARATION XVI N-[-(mthyvlthiomnéthvl) benzvll N-DroyDvlamine (Composé 47) Etape A Agiter une solution de 21,4 g de bromoacétophénone dans 90 ml d'éthanol à 0 C puis additionner lentement une solution de 5 g de méthiolate de sodium dans 25 ml d'eau. Agiter une heure à 0 C puis 2 heures à température ambiante et ensuite verser le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extraire par 2 fois 200 ml d'éther éthylique. Réunir les phases éthérées et laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre puis évaporer à sec. Le résidu est distillé pour obtenir la 2-(méthylthio) acétophénone. Rendement: 74 % - 36 - Etape B Procéder comme il est décrit dans la préparation VII en utilisant comme cétone le composé obtenu à l'étape précédente. On obtient ainsi la N-(o- méthylthiométhyl benzyl) N-propylamine. Huile Rendement: 58 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,87 ppm, m, 3H; 1,40 ppm, m, 2H; 2,05 ppm, s, 3H; 2,12 ppm, m, 2H 2,70 ppm, m, 2H; 3,72 ppm, rn, 1 H; 7,26-7,37 ppm, m, 5H. PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE Illa ET lUb PREPARATION XVII N-a-cvcloOropDvl 4-bromobenzvll) N-propylV thiourée (Composé 48) Etape A N'-benzovi N-(a-cvclopropyl 4-bromobenzvl) N-oroDvyl thiourée Mettre en suspension 10,15 g de thiocyanate d'ammonium dans ml d'acétone et refroidir à 0 C. Ajouter lentement 14,2 ml de chlorure de benzoyle en solution dans 15 ml d'acétone. Laisser sous agitation 15 minutes puis additionner 29 g de N-(a-cyclopropyl 4-bromobenzyl) N- propylamine (Composé 24). Laisser remonter à température ambiante et continuer l'agitation pendant 2 heures. Rajouter alors 20 ml d'eau, puis concentrer au maximum. Reprendre le résidu par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium anhydre puis concentrer et laisser reposer pour obtenir le produit attendu sous forme de cristaux jaunes. Rendement: 87 % Etape B A 38 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 550 ml de méthanol, ajouter 220 ml d'hydroxyde de sodium 1 N et porter à reflux pendant 24 heures. Evaporer le méthanol et extraire au chlorure de méthylène. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer sous vide. Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7: I VN/). On obtient la N-(a-cyclopropyl 4-bromobenzyl) N-propylthiourée sous forme de poudre blanche. - 37 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0,41,0 ppm, m, 7H 1,0-1,4 ppm, m, 1H; 1,6-1,8 ppm, m 2H; 2,9-3,2 ppm, mr, 3H; 5,8 ppm, m, 2H 7,2-7,5 ppm, m 4H. Autres composés (Composés 49 à 71) Les dérivés de thiourée indiqués dans le Tableau III sont obtenus selon le procédé décrit pour la N-(ccyclopropyl 4-bromobenzyl) N-propyl thiourée en utilisant les amines adéquates, dont la préparation est indiquée précédemment l0 (Préparation des composés de formule VII), ou en utilisant des amines qui sont disponibles dans le commerce. TABLEAU III S R3c %_ N/H C-N H2N/ \ C -R4a I R5a R3c = R3a ou H Camp@ IR3C R4a Rea cOMPOSi R3c R4a Rsa 49 -C3H7 S -C3H7 -C3H7 55 -C3H7 ci si -C3H7 56 -C3H7 52 -C3H7 '57 -C3H7 53 -C3H7 58 -H I -38- TABLEAU III (suite 1) CorpossR3c R4a RSa Compome R3c R4a R5a ci 59 -C3H7 -CH2OCH3 65 -C3H7 ci -C3H7, 66 -C3H7 CC33 CH3 61 -C3H7 S 67 EC3H7 5 9jIi 62 -C3H7 ACF3 -aC3H7 N 63 -C3H7 5 9 -C3H7 CH3 N 0CM3 64 -C3H7 S t 70 -C3H7 2H40CH3 71 -C3H7-CH2SCH3 - 39 - PREPARATION XVIII N-[a(-tetrahvdroDvran-2-vloxv méthyl) benzvll N-proDvl thiourêe (Composé 72) Etape A N'-benzoyl N-(c-hydroxvméthvl benzvl) N-Dropvl thiourée Procéder comme il est décrit dans la Préparation XVII, Etape A, en utilisant le 2-phényl 2-(N-propylamino) éthanol (Composé 42) pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux jaunes. Point de fusion: 82 C Rendement: 75 % EtaDe B N'-benzovl N-f{atetrahvdroovran-2-vloxv méthyl) benzvyll N-DroDyvl thiourée Ajouter sous agitation à 0 C une solution contenant 59,13 g de la N'-benzoyl thiourée obtenue à l'étape précédente dans 800 ml de chlorure de méthylène et 78 ml de 2,3-dihydropyrane, 1,64 g d'acide paratoluène sulfonique. Laisser le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures de 0 C à 30'C. Laver ensuite deux fois par 500 ml d'une solution de chlorure de sodium et de bicarbonate de sodium, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Evaporer à sec et utiliser le produit ainsi obtenu à l'étape suivante. Etape C Ajouter à une solution de 73 g de N'-benzoylthiourée protégée obtenue à l'étape précédente dans 1 litre d'éthanol, 500 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. Porter le milieu réactionnel à 80 C pendant 16 heures puis évaporer l'éthanol sous pression réduite. Additionner à la phase aqueuse alcaline ainsi obtenue de l'eau saturée en chlorure de sodium et extraire par du chlorure de méthylène. Laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7: 1 VN puis 2: 1 VN). Répéter la N'-débenzoylation de la thiourée si nécessaire selon le procédé indiqué ci-dessus. On obtient ainsi la N-[a(x-(tetrahydropyran-2-yloxy méthyl) benzyl] N-propyl thiourée sous forme d'huile jaune. Rendement: 29 % - 40 - PREPARATION XIX jN-[(-cvclopropyl 4-{hvdroxvéthvl) benzvll N-oropIl thioure (Composé 73) Etape A N'-benzovi N-fa-cyclopropyvl 4-(tert-butvldiméthvlsilvloxvéthvl) benzvyll N-roDyvl thiourée Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans la Préparation XVIII, Etape A, en utilisant comme amine la N-[ct- cyclopropyl 4-(tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl) benzyl] N-propylamine (Composé 44). A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris par l'eau et la phase organique est extraite par l'acétate d'éthyle. Pour la purification, il est procédé à une chromatographie sur silice en utilisant comme solvant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7: 1 VN). Rendement: 75 % Etape B Dissoudre 8,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 120 ml de méthanol. Additionner 4,5 ml d'hydroxyde de sodium à 30 %, puis chauffer à reflux pendant 8 heures. Evaporer le méthanol, additionner de l'eau et extraire par du chlorure de méthylène. Purifier sur colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi les composés suivants: - N-[cx-cyclopropyl 4-(tertbutyldiméthylsilyloxyéthyl) benzyl] N-propyl thiourée ,3 % - N-[acyclopropyl 4-(hydroxyéthyl) benzyl] N-propyl thiourée: 17,3 % -N'benzoyl N-fct-cyclopropyl 4-(tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl) benzyl] Npropyl thiourée: 34,2 % - N'-benzoyl N-[{(-cyclopropyl 4- (hydroxyéthyl) benzyl] N-propyl thiourée: 36,9 % Dissoudre 0,4 g de N-[a-cyclopropyl 4-(tert-butyldiméthyl silyloxyéthyl) benzyl] N-propyl thiourée dans 10 ml de tetrahydrofurane. Additionner 1 ml d'une solution I M de fluorure de tert-butylammonium dans le tetrahydrofurane. Laisser sous agitation environ 3 heures à température ambiante. Additionner d'eau saturée en chlorure de sodium et extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de -41 - chlorure de méthylène et de méthanol (95: 5 VN), pour obtenir la N-[(- cyclopropyl 4-(hydroxyéthyl) benzyl] N-propyl thiourée. Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (solvant CDCI3): 0, 5-0,9 ppm, m, 7H; 1,10-1,40 ppm, m, 1H; 1,40-1,70 ppm, m, 2H; 2,81 ppm, t, 2H; 2,8-3,4 ppm, m, 2H; 3,80 ppm, t, 2H; 5,70-6,1 ppm, m, 3H; 7,00-7, 50 ppm, dd, 4H. PREPARATION XX N-rcvcloproPvl (2-hydroxyPDvrd-5-vI) méthvfil N-PropvI thiourée (Composé 74) Etape A 1 5 N'-benzovl N-cvcloDropvl (2-hvdroxvDyrid-5-vl) méthvl 1 N-proyovl thiourée Ce composé a été préparé à partir de 0,21 g de thiocyanate d'ammonium, 0,32 ml de chlorure de benzoyle et 0,72 g du Composé 43, selon le procédé décrit dans la préparation XVII, Etape A Rendement: 81% EtaDe B Procéder comme il est décrit dans la préparation XVII, Etape B en utilisant la N'-benzyl thiourée obtenue à l'étape précédente, pour obtenir le produit attendu. Rendement: 40 % Spectre de résonance maanétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,3-1,3 ppm, m, 8H; 1,40-1,90 ppm, m. 2H; 2,8-3,4 ppm, m. 2H; 4,70 ppm,, 2H; 5,8-6,3 ppm, m, 3H; 7,22 ppm, dd, 1H; 7,75 ppm, d, 1H; 8,64 ppm,. 1H. PREPARATION XXI N-4cvcloDentvyl Dvrid-4-vl méthvl) N-propvl thioure (Composé 75) EtaDe A N'-benzoyl N-(cvclopentvl pvrid-4-vl méthvl) N-oroovl thiourée Préparer ce composé à partir de la N-(cyclopentyl pyrid-4yl méthyl) N-propylamine (Composé 30) selon le procédé décrit dans la préparation XVII. - 42 - A 1,18 g du composé obtenu à l'étape A, ajouter 6 ml d'acide chlorhydrique à 32 %. Porter le milieu réactionnel pendant une heure à 800C puis refroidir et rajouter de l'eau. Extraire au chlorure de méthylène et éliminer la phase organique. Alcaliniser la phase aqueuse avec du carbonate de sodium et extraire au chlorure de méthylène. Sécher la phase organique et évaporer sous vide. Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98: 2 VN). Huile. Rendement: 98 % EXEMPLES Exemple 1 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(a-cyclopropyl 4-carboxy benzyl) Npropylamino] thiazole Etape A 442.4-dichlorophénvyl) 5-methyl 2-[N-iccvclooroyvl 4-bromo benzvl) N-oroDyvl aminol thiazole Dissoudre 14 g de 2-bromo 1 -(2,4-dichlorophényl) propan-1 -one (Composé 1), 17,1 g de N-(a-cyclopropyl 4-bromo benzyl) N-propyl thiourée (Composé 48) et 7,6 ml de triéthylamine dans 200 ml d'éthanol et chauffer à C. La réaction est suivie par CCM. A la fin de la réaction, éliminer l'éthanol, hydrolyser avec de l'eau et extraire avec du chlorure de méthylène. Laver et sécher les phases aqueuses. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20: I VN). Rendement: 92 % SDectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,3-1,0 ppm, m, 7H; 1,2-1,8 ppm, m, 3H; 2,15 ppm, s, 3H; 3,20 ppm, m, 2H; 4,67 ppm, d, 1H; 7,1-7,7 ppm, m, 7H. Etape B A 1,59 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans ml d'éther éthylique, ajouter goutte à goutte et à -70 C, 1,8 ml de tert- butyllithium 1,7 N dans le pentane. L'addition terminée, introduire à 70'C de l'anhydride carbonique en laissant progressivement remonter la température ambiante. Après hydrolyse du milieu réactionnel à 0 C par de l'acide - 43 - chlorhydrique N, extraire à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (85: 15 VN) pour obtenir le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(O- cyclopropyl 4-carboxy benzyl) N-propylamino] thiazole (cristaux blancs). Rendement: 80 % Point de fusion: 86 C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 2 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[c-cyclopropyl 4-(méthoxy- carbonyl) benzyl] N-propylamino} thiazole Ajouter à 390 mg du composé de l'Exemple 1 en solution dans ml méthanol anhydre, 200 mg de chlorure de thionyle, puis, porter à 40 C sous argon pendant 16 heures. Après évaporation sous vide, purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (10: 1 VN). On obtient ainsi le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-rnméthyl 2-{N[a-cyclopropyl 4-(méthoxy carbonyl) benzyl] N-propylamino} thiazole sous forme de gomme. Rendement: 79 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Exemole 3 4-(2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-{N-[a- cyclopropyl 4-(éthoxy carbonyl) benzyl] N-propylamino} thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 100 ml d'éthanol anhydre au lieu du méthanol. Gomme. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau IV. -44- Exemple 4 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(hydroxy méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole A 403 mg du composé de l'Exemple 1 dans 15 ml de tetrahydrofurane anhydre, additionner 2 ml d'une solution 1 N d'hydrure de bore dans le tetrahydrofurane, puis, laisser sous agitation une nuit. Ajouter ensuite ml d'eau et 2 ml de méthanol en présence de carbonate de potassium. Evaporer à sec sous vide le mélange réactionnel. * Reprendre dans 20 ml d'éther éthylique, laver à l'eau, et à l'eau saturée en chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium anhydre puis concentrer sous vide. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2: 1 V/V) pour obtenir le produit attendu, sous forme de gomme. Rendement: 94 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Exemdple 5 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a-cyclopropyl 4- (acétoxy mnéthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole A 930 g du composé de l'Exemple 4 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène, ajouter en présence de 0,3 ml de triéthylamine, 0,6 ml d'anhydride acétique et du 4- diméthyl aminopyridine comme catalyseur. Après 1 heure sous agitation à température ambiante, rajouter un fort excès de méthanol puis évaporer sous vide le milieu réactionnel. Le résidu est repris par l'eau saturée en chlorure de sodium, puis évaporé sous vide. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7: 1 VN/) pour obtenir le produit attendu sous forme d'huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. - 45 - Le chlorhydrate de 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[ca- cyclopropyl 4-(acétoxy méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole est obtenu avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans I'isopropanol (cristaux blancs). Point de fusion: 54 C Exemple 6 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(iodo méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole A 1,36 g de triphénylphosphine dans 50 ml de chlorure de méthylène, ajouter à température ambiante 0,35 g d'imidazole, 1,32 g d'iode puis, 1,6 g du produit de l'Exemple 4. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre puis concentré sous vide. Le résidu est repris par de l'éther éthylique. Le précipité d'oxyde de triphénylphosphine est éliminé par filtration. Le filtrat est purifié sous forme de résidu huileux sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20: 1 VN), pour obtenir le produit attendu, sous forme de gomme. Rendement: 76 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. ExemDple 7 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a-cyclopropyl 4(benzyloxy méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole A 635 mg du composé de l'Exemple 4 en solution dans 80 ml de tetrahydrofurane, ajouter 43 mg d'hydrure de sodium puis 308 mg de bromure de benzyle et 665 mg d'iodure de tetrabutylammonium. Après 48 heures à température ambiante, extraire au chlorure de méthylène, laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer sous vide. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1: 20 V/NI) pour obtenir le composé attendu, sous forme de gomme. Rendement: 99 % -46 - Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du 4-(2,4- dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[ca-cyclopropyl 4-(benzyloxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 8 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[oa-cyclopropyl 4-(1-hydroxy éth-1 yl) benzyl] N-propylamino} thiazole A 1,8 g du dérivé brome décrit à l'Etape A de l'Exemple 1 en solution dans 40 ml d'éther éthylique anhydre refroidi à -70 C, additionner goutte à goutte 3 ml d'une solution 1,5 M de tert-butyllithium dans le pentane, puis très lentement 0,4 ml d'acétaldéhyde. Laisser une heure à -70 C puis laisser revenir la température à 0 C. Après hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, laver la phase éthérée à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre puis purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3: 1 V/NV). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 66 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indique dans le Tableau IV. Le chlorhydrate de 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-(a- cyclopropyl 4-(1-hydroxyéth-1-yl) benzyl] N-propylamino} thiazole est obtenu par addition d'acide chlorhydrique en solution dans de l'isopropanol. Point de fusion: 85 C Exemple 9 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(2-hydroxy propan2-yl) benzyl] N-propylamino} thiazole Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant l'acétone au lieu de l'acétaldéhyde. Gomme. - 47 - Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du 4-(2,4- dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[ca-cyclopropyl 4-(2-hydroxy propan-2-yl) benzyl] N- propylamino} thiazole est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 10 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a-cyclopropyl 4-(1-hydroxy propan1-yl) benzyl] N-propylamino} thiazole Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant comme aldéhyde la propionaldéhyde. Gomme. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 11 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-cyclopropyl 4-(sulfoxy méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole, sel de sodium A 670 mg du composé de l'Exemple 4 en solution dans 7 ml de diméthylformamide anhydre, ajouter 0,14 ml de pyridine distillée puis, à 0 C et goutte à goutte 0,12 ml de chlorhydrine sulfurique dans 0,6 ml de chlorure de méthylène. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé puis extrait par du chlorure de méthylène, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Au résidu repris par 5 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés 1,1 ml d'une solution de méthylate de sodium 1,32 M. Le pH est ramené à I par addition de résine carboxylique. Après filtration, la phase organique donne un précipité par addition d'éther isopropylique. On obtient ainsi le sel attendu. Rendement: 60 % Point de fusion: 100 C-104 C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. - 48 - ExemDle 12 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-{a-cyclopropyl 4-{3-[(1- méthyl pipérazin-4-yl) méthyl] benzoyloxy méthyl} benzyl} N-propylamino} thiazole Stade A 4-(2.4-dichlorophénvl) 5-méthyl 2-4N-a-cvcloproovl 4-3- (chlorométhyl) benzovloxv méthyl] benzvl} N-oroDvlamino} thiazole A 1,6 g du composé de l'Exemple 4 en solution dans 10 ml de pyridine anhydre, ajouter à 0 C goutte à goutte 0,6 ml de chlorure de 3- chlorométhyl benzoyle. Après 2 heures à 0 C, ajouter du méthanol pour hydrolyser l'excès de chlorure d'acide et diluer la phase organique par du chlorure de méthylène. Laver à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau saturée en bicarbonate de sodium, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium et sécher sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant organique et purifier sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20: I V/V) pour obtenir le produit attendu. Rendement:81 % Etape B Ajouter à 0,82 g du produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 5 ml de diméthylformamide, 0,46 g de carbonate de potassium et 0,74 ml de 1-méthyl pipérazine. Porter le milieu réactionnel à 70 C pendant 1 heure. Hydrolyser puis extraire à l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et purifier le résidu obtenu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97: 3 V/). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 50 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Le chlorhydrate correspondant a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 166 C-169 C - 49 - Exemple 13 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(1 -cyclopropyl 2-méthoxy éth-1-yl) N-propylamino] thiazole Procéder comme il est décrit dans l'Exemple 1, Etape A, en utilisant comme thiourée la N-(1-cyclopropyl 2-méthoxy éth-1yl) N-propyl thiourée (Composé 59), pour obtenir le composé attendu (gomme). Rendement: 48 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de ce composé est indiqué dans le Tableau IV. Le chlorhydrate correspondant a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol et précipitation par l'éther isopropylique. Point de fusion: 154 C Exemple 14 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(a-hydroxyméthyl benzyl) Npropylamino] thiazole Etape A 4-(2.4-dichloro Dhénvl) 5-méthyl 2-N-((gtetrahvdroovran-2-vloxv méthvl) benzyll N-pronviamino} thiazole Procéder comme il est décrit à l'Exemple 1, Etape A en utilisant comme thiourée la N-{a-(tetrahydropyran-2-yloxy méthyl) benzyl] N-propyl thiourée (Composé 72), pour obtenir le produit attendu (gomme jaune). Rendement: 80 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI3): 0,78 ppm, m, 3H; 1,42-1,75 ppm, m, 8H; 2,16 ppm, s, 3H; 3,20 ppm, m, 2H; 3,5 ppm, m, 1 H; 3,82 ppm, m, 1H; 4,0 ppm, m, 1 H; 4,3ppm, m. 1H; 4,72 ppm, î 1 H; 5,5 ppm, m, 1 H; 7,22-7,45 ppm, rn, 8H. Etape B Dissoudre 19,8 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'un mélange d'acide acétique, de tetrahydrofurane et d'eau (4: 2: 1 V/V). Mettre sous agitation le milieu réactionnel pendant 20 heures à 50 C puis pendant 4 heures à 70 C. Evaporer sous pression réduite et reprendre le résidu par 200 ml - 50- d'hydroxyde de sodium 1 N. Agiter pendant 30 minutes, puis extraire par du chlorure de méthylène. Laver à l'eau la phase organique jusqu'à la neutralité puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7: 1 puis 4: I V/). On obtient ainsi 4-(2,4- dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-(a-(hydroxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole. Son spectre de résonance magnétique nucléaire est indiqué dans le Tableau IV. Rendement: 80 % Le chlorhydrate correspondant a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans isopropanol et précipitation par l'éther isopropylique. Point de fusion: 160 C ExemDle 15 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N[a-(acétoxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole Agiter à 0 C une solution contenant 920 mg du composé décrit dans I'Exemple 14 en solution dans 10 ml de pyridine et additionner 0,28 ml d'anhydride acétique. Agiter le milieu réactionnel pendant 14 heures à 20 C puis additionner de la glace et évaporer à sec. Reprendre le résidu par du toluène et évaporer à nouveau à sec. Dissoudre le résidu dans le chlorure de méthylène. Laver la phase organique à l'eau, à l'eau saturée en chlorure de sodium puis sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate créthyle (9: 1 VN) pour obtenir le produit attendu (gomme). Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Rendement: 87 % Le produit est ensuite salifié sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: 540C Exemple 16 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[a-méthoxyméthyl) benzyl] Npropylamino} thiazole Mettre sous agitation une solution de 1,26 g du produit de l'Exemple 14 dans 15 ml de diméthylformamide et additionner 0,144 g d'hydrure de sodium. -51- Après 2 minutes, ajouter dans le milieu réactionnel 0,56 ml d'iodométhane. Après 2 heures d'agitation de 0 C à 20 C, additionner de la glace dans le milieu réactionnel puis extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu sur colonne chromatographique en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (10: 1 VN). On obtient ainsi le composé attendu. Rendement: 93 % Le 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-{N-[cL(méthyloxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole est salifiable sous forme de chlorhydrate qui cristallise dans l'éther éthylique. Point de fusion: 1 54 C (chlorhydrate) Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de la base est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 17 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a-(6éthoxyméthyl) benzyl Npropylamino} thiazole Pour obtenir ce composé, procéder comme il est décrit dans l'Exemple 16 mais en utilisant l'iodoéthane au lieu de l'iodométhane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Rendement: 90 % Le chlorhydrate correspondant a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Point de fusion: 132 C Exemple 18 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2{N-[ca-(hydroxyéthyloxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole Etape A 1-bromo 2-tetrahvdropyran-2-vloxv éthane A une solution de 3,7 ml de 2-bromoéthanol en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène, sont additionnés 12 ml de dihydropyrane et 20 mg d'acide paratoluène sulfonique. Après agitation pendant 3 heures à 20 C, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, et évaporé à sec. Le résidu est distillé à 90 C sous une pression de 0,5 mmbar. - 52 - On obtient 9,9 g de produit huileux, incolore. Rendement: 91 % Etape B 4-(2.4-dichlorophénvl) 5-méthyl 2-[N-Fca(tetrahydropyran-2-vloxy éthvloxyméth l) benz ll N-propylamino} thiazole Porter à 0 C une solution contenant 1,04 g du produit de l'Exemple 14 en solution dans 10 ml de diméthylformamide puis additionner 150 mg d'hydrure de sodium en suspension à 80 % dans l'huile. Ajouter ensuite 1, 05 g du produit obtenu à l'Etape A et laisser sous agitation pendant 3 heures environ. Additionner d'eau et extraire par l'acétate d'éthyle. Laver les extraits à l'eau et évaporer à sec. Etape C Dissoudre le résidu obtenu à l'étape B dans un mélange d'acide acétique, de tetrahydrofurane et d'eau (4: 2: I VN) et agiter pendant 3 heures à C. Après évaporation à sec reprendre le résidu par 20 ml de méthanol et 20 ml d'hydroxyde de sodium 1 N et mettre sous agitation à 40 C pendant environ 10 minutes. Evaporer ensuite le méthanol et extraire la phase aqueuse alcaline au chlorure de méthylène. Laver l'extrait organique à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4: 1 VN). On obtient ainsi le produit attendu salifiable sous forme de chlorhydrate. Rendement: 57 % Point de fusion: 64 C (chlorhydrate). Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du 4-(2,4- dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a(-hydroxyéthyloxyméthyl) benzyl] Npropylamino} thiazole est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 19 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-(N-[a-(méthoxyéthyloxyméthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole Ce composé a été préparé à partir du composé décrit dans l'exemple 18 et en utilisant le procédé décrit dans l'Exemple 16. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. - 53 - Rendement: 70 % Le chlorhydrate correspondant a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 45 C Exemple 20 4-(2,4-diméthyl pyrid-5-yl) 5-méthyl 2-[N-dicyclopropyl méthyl) Npropylamino] thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Etape A, en utilisant comme cétone la 2-bromo 1-(2,4-diméthyl pyrid-5- yl) propan- 1-one (Composé 19) et comme thiourée la N-(dicyclopropyl méthyl) N- propyl thiourée (Composé 50). Rendement: 80 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Exemple 21 et 22 Selon le procédé décrit dans l'Exemple 20 ont été obtenus les composés des Exemples 21 et 22 en utilisant les dérivés de bromoacétones et de thiourées adéquats. Leurs caractéristiques spectrales sont indiquées dans le Tableau IV. Exemple 23 4-(2,4-dihydroxyméthyl phényl) 5-méthyl 2-[N-(az-cyclopropyl benzyl) Npropylamino] thiazole Etape A 4-(2.4-dicarboxypvhénvl) 5-méthvl 2-[N-(acvclopropvl benzvl) N-provpylaminol thiazole A 1,1 g de 4(2,4-dibromophényl) 5-méthyl 2-[N-(c-cyclopropyl benzyl) N-propylamino] thiazole (préparés à partir de la 2-bromo 1-(2,4-dibromo phényl) propan- 1 -one (Composé 14) et de la N-(ct-cyclopropyl benzyl) N-propyl thiourée (Compose 49), selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Etape A), en solution dans 30 ml d'éther éthylique anhydre, ajouter à -70 C 3,8 ml d'une -54 - solution 1,7 M de tert-butyllithium dans le pentane, puis soumettre a l'action de gaz carbonique en laissant remonter la température à 20 C. Après hydrolyse du milieu réactionnel à 0 C par de l'acide chlorhydrique 1 N, extraire à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. On obtient ainsi le produit attendu. Rendement: 99 % Etape B Dissoudre 1 g du composé obtenu à l'étape B dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre et additionner 5 ml d'une solution I M d'hydrure de bore dans le tetrahydrofurane, et laisser sous agitation une nuit. Ajouter ensuite 0,5 g de carbonate de potassium et 10 ml d'un mélange de tetrahydrofurane et d'eau (1: 1 VN). Porter 2 heures à 60 C puis à froid, évaporer sous vide. Reprendre le résidu à l'eau, extraire à l'éther éthylique, laver à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium et sécher sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer à sec et reprendre le résidu dans le pentane. On obtient ainsi le produit attendu. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Rendement: 40 % Exemple 24 4-[2-chloro 4-(1-hydroxyéth-1-yl) phényl] 5-méthyl 2-[N-(dicyclo propyl méthyl) N-propylamino] thiazole Ce composé a été préparé à partir du 4-(4-bromo 2-chlorophényl) 5- méthyl 2-[N-(dicyclopropyl méthyl) N-propylamino] thiazole, en appliquant le procédé de préparation décrit dans l'Exemple 8. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau IV. Rendement: 83 % Le 4-(4-bromo 2-chloro phényl) 5-méthyl 2-[N(dicyclopropyl méthyl) N-propylamino] thiazole a été obtenu à partir du Composé 16 et du Composé 50 selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Etape A. Le chlorhydrate de 4-[2-chloro 4-(1-hydroxyéth-1 -yl) phényl] 5méthyl 2-[N-(dicyclopropyl méthyl) N-propylamino] thiazole a été préparé après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 93 C - 55 - Exemple 25 4-[4-chloro 2-(1-hydroxyéth-1-yl) phényl] 5-méthyl 2-[N-(dicyclo propyl méthyl) N-propylamino] thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'Exemple 24 à partir du 4-(2-bromo 4-chlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(dicyclopropyl méthyl) N-propylamino] thiazole. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau IV. Rendement: 83 % Le chlorhydrate a été obtenu après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 123 C Exemple 26 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(a-cyclopropyl benzyl) N(tetrahydropyran-2-yloxyéthyl) aminol thiazole Préparer le 4-(2,4dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(a-cyclopropyl benzyl) amino] thiazole à partir de la 2-bromo 1-(2,4-dichlorophényl) propan-1 -one (Composé 1) et de la N-(a-cyclopropyl benzyl) thiourée (Composé 58) selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Etape A Dissoudre 4 g de ce composé dans 60 ml de diméthylformamide anhydre et refroidir à 5 C, puis ajouter 493 mg d'hydrure de sodium par petites portions. Après une heure d'agitation à température ambiante, ajouter goutte à goutte 3,14 g de 1-(2tetrahydropyran-2-yloxy) éthane en solution dans 30 ml de diméthylformamide. Laisser sous agitation pendant 3 heures. Additionner de l'eau et extraire par l'acétate d'éthyle, laver à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1: 1 V/V). On obtient ainsi le produit attendu. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau IV. Rendement: 99 % Le chlorhydrate correspondant a été préparé après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 109 C -56- Exemple 27 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-(a-cyclopropyl benzyl) N-(2- hydroxyéthy-1-yl) amino] thiazole Dissoudre 4 g du produit de l'exemple 26 dans 80 ml d'un mélange d'acide acétique, de tetrahydrofurane et d'eau (4: 2: 1 VN) et chauffer à 40 C pendant 18 heures puis évaporer à sec. Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir le produit attendu. Rendement: 90 % Point de fusion: 128 C Exemples 28 à 31 Selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, Etape A ont été obtenus les composés des Exemples 28 et 29 en utilisant les dérivés de bromo acétone et de thiourée adéquats. Leurs caractéristiques spectrales sont indiquées dans le Tableau IV. Exemple 32 4-(2,4-dichlorophényl) 5-méthyl 2-[N-[a-(cyclopropylmnéthoxy méthyl) benzyl] N-propylamino} thiazole A une solution de 4,64 mg du composé de l'Exemple 14 en solution dans 7 ml de diméthylformamide, additionner sous agitation à 0 C, 32 mg d'hydrure de sodium puis 0,19 ml de bromure de cyclopropylméthyle. Agiter le milieu réactionnel pendant 16 heures à température ambiante. Verser ensuite sur de la glace, extraire à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit attendu. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le Tableau IV. Rendement: 50 % Le chlorhydrate correspondant a été préparé après addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol. Point de fusion: 58 C TABLEAU IV R3 R1 SH C -R4 R2 N R5 EXEMPLE R R2 R2 R4 R_ SPECTRE RMN (SOLVANT) (DMSO-d6) acide cia X 0,45-0,84 ppm, m. 7H; 1,6 ppm, m. 3H; 2,09 ppm, If -CH3N, - C 3 H 7 I 5, 3H; 3,3 ppm, m. 2H; 4,50 ppm, d, 1H7,4- 1 -CH3 0,-C3H7 J 7,9 ppm, m,. 7H; 12,8 ppm, m, 1H. Cl COOH (CDCI3) Base ci /0,3-0,8 ppm, m, 7H; 1,5 ppm, m, 3H; 2,14 ppm, s, f Y I > 3H; 3,1 ppm, m, 2H; 3,88 ppm, s, 3H; 4,7 ppm, d, -l 2 -CH3 -C3H7 1H; 7,9-8,0 ppm, m,. 7H. ci COOCH3 (CDCI3) Base ci Cl / m. 5H; 7,99 ppm, mn, 2H. I C O OOC2H5 (n TABLEAU IV (Suite 1) EXEMPLE R1i R2 RR RS R $ PECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI3) Base ci C 0,25-0,85 ppm, m, 7H; 1,3 ppm, m, 1H; 1,60 ppm, m, 2H; 2,05 ppm, , 3H; 3,12 ppm, m, 2H 4 -CH3 -C3H7 3,55 ppm, m, 1 H; 4,3 ppm, s, 2H; 4,6 ppm, d, 1H; 7,5-7,0 ppm, mn, 7H. Ci CH20H ci (CDCI3) BaSe 0,4-0,95 ppm, m, 7H; 1,4 ppm, m, 1H; 1,75 ppm, -CH3l 1 C Hm. 2H; 2, 08 ppm, s, 3H; 2,17 ppm, s, 3H; -CH3 -C3H7 3,25 ppm, m, 2H; 4,75 ppm, d, 1H; 5,11 ppm, s, 2H; 7,15-7,7 ppm, m, 7H. Cl CH2OCOCH3 (CDCI3) Bas. aci. 0,4-1,1 ppm, m, 7H; 1,4 ppm, m, 1H; 1,8 ppm, m, 2H; 2,2 ppm,,, 3H; 3,3 ppm, m, 2H;4,5 ppm, s, 6 -CH3 -C3H7 2H; 4,75 ppm, d, 1 H; 7,2-7,6 ppm, m, 7H. CH21 (CDCI3) Ba. 0,4-1,0 ppm, m, 7H; 1,4 ppm, m, 1H; 1,8 ppm, m, 2H; 2,20 ppm, &, 3H; 3, 25 ppm, m, 2H; 4,6 ppm, s, 4H; 4,75 ppm, _, 1H; 7,2-7,8 ppm, rn, 12H. CI 9H2 7 -CH3 -C3H7 C CH2 Cl _ _/] *_ _ _ _ _ _ _ _ __ _ 1 TABLEAU IV (Suite 2) EXEMPLE R1 R2 Ra Ri RS SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI3) Base cA 0,70-1,20 ppm, m, 7H; 1,41 ppm, m, 1H; c- I71,46 ppm, l, 3H; 1,74 ppm, m, 2H; 2,03 ppm, s, 8 -CH3 -CH7 3H; 3,6 ppm, m, 2H; 4,88 ppm, g, 1H; 5,1 ppm, m. 1H; 7,2-7,5 ppm, m, 7H C H Ci HO CH3 (CDCI3) Base ciX Cl 1/0,4-0,9 ppm, m. 7H; 1,4 ppm, m 1H; 1,58 ppm, s, 6H; 1,75 ppm, m, 3H; 2,15 ppm, s, 3H; 3,2 ppm, 9 -CH3 -C3H7 9-CH3 9 -C3H7 A W m, 2H; 4,64 ppm, d, 1H; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. H3C-C -CH3 C__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ O H (CDCI3) Base / 2H; 4,6 ppm, m, 2H; 7,1-7,5 ppm, m, 7H. -CH3 -C3H7 CH ci \ Cl Cl__ ___ ______H5C2 OH (CDCI3) Base 0,2-0,9 ppm, m. 7H; 1,1-1,25 ppm, m, 1H; 1,4- cI 1,8 ppm, m, 2H; 2,07 ppm, _, 3H; 3,0-3,3 ppm, m, 1.s X 2H; 4,54 ppm, g, 1H; 4,98 ppm, s, 2H; 7,1-7,5 11 -CH3 -C3H7 ppm, m. 7H. // OSOCH2 OSO3' O'1 _.D TABLEAU IV (Suite 3) EXEMPLE RI R2 R2 RA R5 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDC13) Base 0,2-0,9 ppm, m. 7H; 1,1-1,8 ppm, m. 3H; 1,9- 2,5 ppm, m, 14H; 2,9-3,3 ppm, m. 2H; 3,49 ppm, , 2H; 4,67 ppm, d, 1H; 5,34 ppm, s, 2H 7,1- 7,8 ppm, m 9H 7,7-8,0 ppm, m, 2H. CI CH2 -CH3 -C3H7 CI 12oc ci CH2 N Oe N CH3 (CDC13) Base ci 10,37-0,46 ppm, m. 4H; 0,93 ppm, m, 3H rI o, / \ 1,15 ppm, m, 1H; 1,79 ppm, m, 2H; 2,12 ppm, s, 13 -CH3 -C3H7 - CH2OCH3 3H; 3,31 ppm, , 3H; 3,30-3,50 ppm, m. 3H; I\1/ 3,65 ppm, m, 2H; 7,25-7,42 ppm, m. 3H. Cl (CDCU3) Base c C 0,85 ppm, 1, 3H; 1,8 ppm, m, 2H; 2, 18 ppm, s,. I, fT3H; 3,16 ppm, nm, 2H; 4,12 ppm, m, 2H; 5,8 ppm, 14 -CH3 -C3H7 -CH2OH -, 1H; 5,13 ppm, m, 1H; 7,21-7,45 ppm, m, 8H. ci TABLEAU IV (Suite 4) EXEMPLE R1 R2 R3 RR SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI3) Base cl 0,76 ppm, t, 3H; 1,5 ppm, m, 2H; 1,99 ppm, s, 3H; 2,16 ppm, s, 3H; 3,1 ppm, m, 2H; 4, 68 ppm, -CH3 -C3H7 -CH2OCOCH3 d, 2H; 5, 70 ppm, t, 1H; 7,23-7,45 ppm, m, 8H. (CDCI3) Base / ci /0,8 ppm, 1, 3H; 1,6 ppm, m, 2H; 2,17 ppm, s, 3H; 3,15 ppm, m, 2H; 3,42 ppm, s. 3H; 3,97 ppm, d, 16 -CH3 -C3H7 -CH20CH3 2H; 5,59 ppm, t, 1H; 7,20-7,47 ppm, m, 8H. ci (CDC13) Base cl 0,78 ppm, 1. 3H; 1,18 ppm, t, 3H; 1,50 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, s, 3H; 3,17 ppm, m, 2H; 3,55 ppm, 17 -CH3 l -C3H7 -CH2OC2H5 2.,g 2H; 4,0 ppm, d, 2H; 5,54 ppm, t, 1H; 7,26- 7,45 ppm, m, 8H. (CDCI3) Base 1,77 ppm, J, 3H; 1,55 ppm, m, 2H; 2,16 ppm, s, m, 2H; 5,65 ppm, 1. 1H; 7,20-7,46 ppm, m, 8H. 18 | -CH3 -C3H7 -CH2OC2H4OH CI TABLEAU IV (Suite 5) EXEMPLE RI R2 R R& SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI3) Base ci 0,77 ppm, 1, 3H; 1,60 ppm, m,. 2H2,16 ppm, s, Ir / IT n 3H; 3,13 ppm, m, 2H; 3,35 ppm, s, 3H; 3, 45- 19 -CH3 j -C3H7 -CH2OC2H4OCH3 3,70 ppm, m. 4H; 4,07 ppm, d, 2H5,57 ppm, t, cIY' \// 1H; 7,20-7,45 ppm, m, 8H. CI CH3 (CDCI3) Bae 0,3-0,8 ppm, m. 7H; 0,9-1,2 ppm, m, 6H 1,87 ppm, m. 2H; 2,08 ppm, , 3H; 2,54 ppm, s, -CH3 N -C3H7 3H; 2,83 ppm, s, 3H; 3,60 ppm, m, 2H; 4,0 ppm, m, 1H;7,5ppm,m, 1H;8,4ppm, m, 1H. CH3 (CDCI3) Base ciX C I /0,3-0,9 ppm, m. 7H; 1,2-1,8 ppm, m, 3H 2,19 ppm, s, 3H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,50 ppm, d, 21 -CH3 -C3H7 1H; 6,9-7,7 ppm, m, 7H. (CDCI3) Bae 22 -CH3 -C3H7 1H; 7,8 ppm, d, 1H. \ Base CH2OH 0,4-0,9 ppm, m. 7H; 1,2-1,9 ppm, m, 4H; -CH3 -CI) 372,27 ppm, S, 3H; 3,24 ppm, m, 2H; 4,25 ppm, d, 23 CH3 - C3H7 1H; 4,44 ppm,,. 2H; 4,57 ppm, m, 1H; 4,64 C__ _ _2H OH______ ______ _ ppm,,, 2H; 7,2-7,5 ppm, m, 8H. (CDCI3) Base CI 0,3-0,7 ppm, m. 7H; 0,8-1,35 ppm, m, 6H 1,38 ppm, d, 3H; 1,8 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, s, 24 -CH3 -C3H7 3H; 3,24 ppm, I, 1H; 3,4 ppm, m, 2H; 4,0 ppm, m. 1 H; 4,68 ppm, g, 1 H; 7,0-7,4 ppm, m, 3H. CH H3C OH /OH (CDCI3) Base / CH 0,35-0,6 ppm, m. 8H; 0,8-1,5 ppm, m, 8H C H3 1,8 ppm, m, 2H; 2,2 ppm, s, 3H; 2,79 ppm, t, | -CH3 -C3H7 1 H 3,3 ppm, m, 2H; 4,70 ppm,, 1 H; 6,0 ppm, m, 1H; 7,2-7,4 ppm, m, 3H. ci/ (CDCI3) Bas (CHI2 2 0,4-0,9 ppm, m, 4H; 1,5 ppm, m, 7H; 2,13 ppm, cI S, 2J2_, 3H; 3,34,0 ppm, m, 6H; 4,5 ppm, m, 2H 26 -CH3 26 -CH3 Cl O 7,1-7,6 ppm, m, 8H. o ci (CDCI3) Bas ci /0,4-0,9 ppm, m, 4H; 1, 45 ppm, m. 1H; 2,10(n 27 - C H3 / -C H 2CH2 O H Ippm, s, 3H; 3,4-3,9 ppm, m, 5H; 7,1-7,5 ppm, 27 | -CH3 CI-CH2CH20H m.8H. cI TABLEAU IV (Suite 7) EXEMPLE R. R2 Ra R3 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI3) Base 0,4-0,9 ppm, mn, 7H; 1,25-1,35 ppm, m, 1H; 1,6- ci 1,8 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, s, 3H; 2,82 ppm, t, 2H 3,1-3,3 ppm, m 2H; 3,80 ppm, t, 2H 28 -CH3 -C3H7 4,62 ppm,, 1H; 7,1-7,4 ppm, m, 7H. XT CH2 _ CI CH 20H (CDCI3> Base clI 0,3-1,0 ppm, m, 7H; 1,1-1,9 ppm, m, 3H 2,13 ppm, ', 3H; 2,8-2,8 ppm, m, 3H; 4,7- 29 -CH3 -C3H7 N 4,8 ppm, m, 3H; 7,1-7,3 ppm, m, 4H; 7,76 ppm, / /9 -dP, 1H; 8,69 ppm, d, 1H. C H20H (CDCI3) Base 1H; 7,20-7,47 ppm,, 8H. ci (CDCI3) Base cl /0,75 ppm, m,. 3H; 1,44 ppm, m,. 2H; 2,17 ppm, 31 -CH3-C3H7 -CH2sC, 6H; 3,07 ppm, m. 2H; 3,20 ppm, g, 2H 31 -CH3 -C3H7 -CH2SCH3, 5,64 ppm, 1, 1 H; 7,22-7,48 ppm, m, 8H. ' (CDCI3) Bas cr 4,08 ppm, d, 2H; 5,60 ppm, 1, 1H; 7,20- ie. 7,48 ppm, m, 8H. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _c! _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 65 - PREPARATION PHARMACEUTIQUE Exemple 33 Gélules dosées à 20 mg de chlorhydrate de 4-(2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-[N-(a-éthoxyméthyl benzyl) N-propylamino] thiazole. Chlorhydrate de 4-(2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-N-(a-éthoxyméthyl benzyl) N-propylamino] thiazole 20 mg Amidon de maïs 15 mg Lactose 25 mg Talc 5 mg Pour une gélule N 3 -66 - REVENDICATIONS 1- Composés de formule 1: R3 H Rl S N- S N NC- R4 (1) R2 N R5 dans laquelle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (A) R8 N (A) R6 R7 (dans laquelle R6 représente un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone), un radical de formule (B): N -R10 (B) R9 (dans laquelle Rg et Ro10 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone), ou un radical de formule (C): -67- 2714059 R13 R12 (C) R11 (dans laquelle R11, R12 et R13 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone), -R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical tetrahydropyran-2- yloxyalkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxyalkyle de 4 à 11 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyloxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyloxyalkyle de 3 à 12 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 1 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, et, - Rs représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de I à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), un radical de formule (D): (D) R14 (dans lesquelles R14 représente un radical carboxy, un radical carboxyalkyle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical aralkyloxyalkyle 8 à 16 atomes de carbone - éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou - 68 - plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone ou par des radicaux trifluorométhyle -, un radical alkyle monohalogéné de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un radical de formule (E): H3C-N N-CH2 O /\ t C-0- CH2- (E) ou un radical sulfoxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone), un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6-yle ou un radical 2hydroxyalkylpyrid-5-yle (dont les radicaux alkyle comportent de I à 5 atomes de carbone), à condition toutefois que lorsque R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un radical cycloalkyle et Rs représente soit un radical cycloalkyle soit un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), R2 ne représente pas un radical de formule (C), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 2- Composés de formule I selon la revendication 1, répondant à la formule l': R3 H H3C I H R1 C-R,4 N R12 R13 R14 dans laquelle, - R11 représente un atome d'halogène et R12 et R13 ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, - 69 - et - R14 a la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 3- Composés de formule 1, selon la revendication 1, répondant à la formule 1": R3H H3C. S N i N;-- R4 /. N, 1 N R5 XN Rg R10 dans laquelle, - R3, R4, R5, Rg et Ro10 ont la signification donnée pour la formule 1, selon la revendication 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 4- Composés de formule 1, selon la revendication 1, répondant à la formule 1"': R3 H H3C: S N R4 R6 N 5 R7 R8 dans laquelle, - R7 représente un atome d'halogène, R6 et R8 ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et, - R4 et R5 ont la signification donnée pour la formule 1, selon la revendication 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. - 70 - - Composés de formule 1, selon la revendication 1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (A) ou un radical de formule (B), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 6- Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, et, - Rs représente un radical de formule (D), un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6-yle ou un radical 2hydroxyalkylpyrid-5-yle, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 7- Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R4 un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxyalkyle de 4 à 1 1 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyloxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyloxyalkyle de 3 à 12 atomes de carbone, un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, et, - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs - 71 - atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 8- Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un radical de formule (C), - R3 représente un radical hydroxyalkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical tetrahydropyran-2-yloxyalkyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical acyloxyalkyle de 3 à 11 atomes de carbone, - R4 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone et, - R5 représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux trifluorométhyle), leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition. 9- Procédé de préparation des composés de formule 1, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé alpha-halogéné, de préférence alpha-bromé, de formule Il: R1 Hal I(l /%o R2a dans laquelle, - R1 a la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, - R2a représente un radical de formule (Aa) Ra R8a (Aa) R6a R7a - 72 - (dans laquelle R6a représente un atome de brome, et R7a et R8a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène), un radical de formule (B) ou un radical de formule (C), les radicaux (B) et (C) ayant la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, et, - Hal représente un atome d'halogène, soit avec une thiourée de formule lila: S R3a C-N H ( l lla) C -R4a RSa dans laquelle, - R3a représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, R4a représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule (F): - Alk - O - ProtecA (F) (dans laquelle Alk représente un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone et ProtecA, un groupe protecteur éliminable par hydrolyse acide), un radical alcoxyalkyle de 2 à 10 atomes de carbone ou un radical alkylthioalkyle de 2 à 10 atomes de carbone, - Rsa représente un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de I à 5 atomes de carbone, des radicaux alkyle de I à 5 atomes de carbone ou par des radicaux trifluorométhyle), un radical 3-hydroxyalkylpyrid-6-yle, un radical 2-hydroxy alkylpyrid-5-yle ou un radical de formule (D), selon la revendication 1, dans laquelle R14 représente un radical hydroxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, pour former des composés de formule la: R3a H R1 S N -, R2 Ny C-R4a (la) R2a R5a - 73 - dans laquelle, - R1 a la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, et - R3a, R4a et Rsa ont la signification donnée pour la formule Illa, soit avec une thiourée de formule llb: S H %C N H H N C- N \ 1 (111 b) H2Nj C _ 4 2 C- a R5a dans laquelle, - R4a et Rsa ont les mêmes significations que pour la formule Illa. pour former les composés de formule IV: H H R, s Nj1 f/ iC-R4a (IV) R2a N 5a dans laquelle, - R1 a la signification donnée pour la formule 1, selon la revendication 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, et - R4a et Rsa, les significations données pour la formule Ila, que l'on fait réagir avec un halogénure de formule V: Hal-R3b (V) dans laquelle, Hal représente un atome d'halogéne et, -R3b représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical de formule (F), - 74 - pour former les composés de formule lb: R3b H R1 S N \ \C- R4a (lb) N R2aN R5a dans laquelle, - R1 a la signification donnée pour la formule 1, selon la revendication 1, - R2a a la signification donnée pour la formule 11, - R4a et Rsa, les significations données pour la formule Ila et, - R3b a la signification donnée pour la formule V, et ensuite, ou, l'on soumet les composés de formules la et lb dans lesquelles R2a représente un radical de formule (Aa): * soit à l'action du tert-butyllithium et d'anhydride carbonique et ensuite à une réduction pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un radical de formule (A), dont le substituant Re et éventuellement les substituants R7 et/ou R8 représentent un radical hydroxyméthyle, *soit à l'action du tert-butyllithium et d'un aldéhyde aliphatique (C2-C5) pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un radical de formule (A) dont le substituant R8 et éventuellement les substituants R7 et/ou R8 représentent un radical hydroxyalkyle linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone, ou, * soit l'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles Rsa représente un radical 4-bromophényle: - OU, à l'action du tert-butyllithium et d'anhydride carbonique pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4-carboxyphényle, à partir desquels sont ensuite obtenus - par estérification, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4(alcoxycarbonyl) phényle, - 75 - -par réduction, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4-(hydroxyméthyl) phényle, - par réduction et ensuite estérification, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4- (acyloxyméthyl) phényle, -par réduction et ensuite action d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4-(alcoxyméthyl) phényle ou 4-(aralkyloxyméthyl) phényle, - par réduction et ensuite par action de chlorhydrine sulfurique, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4-(sulfoxyméthyl) phényle, - par réduction, action du chlorure de 3-chlorométhylbenzoyle puis de la N-méthylpipérazine, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical de formule (D) et R14 est un radical de formule (E), - par réduction puis action d'un halogène, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4- (halogénométhyl) phényle, - ou, à l'action du tert-butyllithium et à l'action, - d'un aldéhyde aliphatique, pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4-(sec-hydroxyalkyl) phényle, - d'une cétone aliphatique, pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4-(tert-hydroxyalkyl) phényle, *soit l'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles Ra représente un radical de formule (D) dans laquelle R14 représente un radical hydroxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone: - à une estérification pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4-(acyloxyalkyl) phényle, - à une alkylation pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4-(alcoxyalkyl) phényle ou 4-(aralkyloxyalkyl) phényle, - 76 - - à l'action de chlorhydrine sulfurique pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R5 représente un radical 4-(sulfoxyalkyle) phényle, - à l'action d'un halogène pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle Rs représente un radical 4-(halogénoalkyl) phényle, ou, l'on soumet les composés de formule la et lb dans lesquelles R4a représente un radical de formule (F) à une déprotection, pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un radical hydroxyalkyle, à partir desquels sont ensuite obtenus: - par estérification, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un radical acyloxyalkyle, -par alkylation, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un radical alcoxyalkyle ou cycloalkyloxyalkyle, - par alkylation avec des alcools aliphatiques halogénés protégés puis déprotection, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un radical hydroxyalkyloxyalkyle, - par alkylation avec des alcools aliphatiques halogénés protégés, puis déprotection et ensuite alkylation, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R4 représente un radical alcoxyalkyloxyalkyle, ou, l'on soumet les produits de formule lb dans laquelle R3b représente un radical de formule (F) à une déprotection par hydrolyse acide, pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical hydroxyalkyle, à partir desquels sont obtenus ensuite par alkylation ou par estérification, les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente respectivement un radical alcoxyalkyle, ou un radical acyloxyalkyle, et le cas échéant. les composés de formule 1. selon la revendication 1 sont ensuite séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés, pour former les sels correspondants. - Utilisation des composés de formule 1, selon l'une quelconque des revendications I à 8, pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement des maladies nécessitant une modulation de l'action du facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF). - 77- 11- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient inerte et non toxique.