Brevet FR2711140A1 — publié le 19950421

1-Naphtylpvrazole-3-carboxamides substitués. La présente invention concerne de nouveaux 1-naphtylpyrazole-3carboxamides substitués ayant une grande affinité pour le récepteur humain de la neurotensine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. Les premiers médicaments potentiels de synthèse, non peptidiques, capables de se lier aux récepteurs de la neurotensine ont été décrits dans EP-0477049. Il s'agit d'amides de l'acide pyrazole-3-carboxylique, diversement substitués avec des acides aminés, qui déplacent la neurotensine iodée de son récepteur, à des doses inférieures à la micromole, sur des membranes de cerveau de cobaye. Cette série a conduit à la mise au point d'un composé, l'acide 2-{[(1-(7-chloro-4-quinolyl)-5-(2,6diméthoxy- phényl)pyrazol-3-yl)carbonylamino]-adamantane-2-carboxylique, SR 48692, doté d'une activité antagoniste de la neurotensine puissante et sélective (D. Gully et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69). La caractéristique de la série de produits décrite dans EP-0477049 est la présence, en position 1 du cycle pyrazole, notamment d'un groupe phényle, naphtyle, 4- quinolyle, substitués ou non substitués. Plus particulièrement, le SR 48692 possède, dans la position 1 du pyrazole, un groupe 7-chloro-4quinolyle. Les produits décrits dans ce document ayant un groupe 1naphtyle ou 4-chloro-1-naphtyle dans la position 1 du cycle pyrazole ont une affinité extrêmement élevée pour le récepteur de la neurotensine du cobaye car leur IC50 est de l'ordre de 1 à 10 nanomoles, alors que leur affinité pour le récepteur humain est inférieure car leur IC50 est de 10 à 100 nmoles. Il a été maintenant trouvé qu'en substituant la position 4 du groupe naphtyle des composés 1- naphtylpyrazole-3-carboxamides avec des groupes particuliers, on augmente l'affinité pour le récepteur de la neurotensine et plus particulièrement, on augmente l'affinité pour le récepteur humain de la neurotensine. Ainsi, la présente invention concerne, selon l'un de ses aspects, des nouveaux 1- naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule: 2 2711140 O-t ' it CO-NH-AA(OH) OCH3 R dans laquelle: - R représente un groupe choisi parmi: -CN, - C(NH2) = N-OH, -CONR1R2, -CON(Rl)(XCH2)pNR'iR'2, -O(CH2)nNRlR2, - O(CH2)nCONRlR2, -O(CH2)nCOOR1, -O(CH2)nSO2NR1R2, -NHCOR3, - NHCO(CH2)nNR1R2, -CH2CONR1R2, -CH2CON(Rl)(CH2)pNR'lR'2, -CH2 COOR1, -CH2NHCOR3, -SO2NR1R2, -NHSO2R1, --SO2N(Ri1)(CH2)nNR' R'2, -SO2-N NR1; -p=2à6; -n=1à6; - R1, R2, R'1, R'2 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C!-C4 ou R1 et R2 ou, respectivement, R'1 et R'2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi les groupes pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine; - R3 représente l'hydrogène, ou un groupe choisi parmi les groupes alkyle en C -Cg, les groupes cycloalkyle ou cycloalkylalkyle en C3-C8, les groupes aryle ou arylalkyle en C6-C8; - T représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un allyle, un cycloalkyle en C3-C8, un (C3-C8) cycloalkylméthyle, un méthoxyéthyle, - le groupe -NH- AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé: 3 2711140 X x' -NH-C-COeH o X est l'hydrogène et X' est l'hydrogène, un alkyle en C1-C5 ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15, ou bien X et X', ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15; et leurs sels. Par alkyle en C1-C4 ou alkyle en C1-C5, on entend des alkyles droits ou ramifiés. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C15 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement mono- ou poly-substitués par un alkyle en C1-C4 Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclododécyle. Dans le résidu de l'acide aminé ci-dessus lorsque X et X' ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle non aromatique en C3-C15, ledit carbocycle est tel que défini pour les radicaux correspondants ci-dessus. Parmi les carbocycles non aromatiques polycycliques, l'adamantane est le préféré, le radical correspondant pouvant être le 1-adamantyle lorsque X est l'hydrogène ou le 2- adamantylidène lorsque X et X' ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle. Parmi les carbocycles non aromatiques monocycliques, le cyclopentane et le cyclohexane sont particulièrement préférés. Le groupe acyle de l'acylamino de 1 à 9 atomes de carbone représenté par le substituant R = NHCOR3 peut être le résidu d'un acide monocarboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, arylaliphatique ou cycloalkylaliphatique. Ce groupe peut être par exemple l'un des groupes formyle, acétyle, propionyle, pivaloyle, cyclohexylcarbonyle, cyclopentylpropionyle, benzoyle, phénylpropionyle, le groupe acétyle étant préféré. Les 1-naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués préférés selon la présente invention sont ceux de formule I dans laquelle: - R représente un groupe aminocarbonyle; aminocarbonylméthyle; acétamido, Nméthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyle; carbamoylméthoxy; T représente un groupe méthyle ou cyclopropylméthyle; et - le groupe -NH-AA-(OH) représente le résidu de l'acide 2aminoadamantane-2- carboxylique ou (S) 2-amino-2-cyclohexylacétique; et leurs sels. 4 2711140 Les sels sont ceux avec des métaux alcalins, de préférence le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux, de préférence le calcium et avec des bases organiques comme la diéthylamine, la trométhamine, la méglumine (Nméthyl-D- glucamine), la lysine, l'arginine, l'histidine ou la diéthanolamine. Les sels des composés de formule I selon la présente invention comprennent également ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I, tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalène-2-sulfonate, l'iséthionate. Lorsque les composés I incluent un carbone asymétrique, les énantiomères font partie de l'invention. Lorsque le groupe -NH(AA)OH représente le résidu d'un aminoacide cycloaliphatique, les groupes amino ou aminométhyle peuvent être en position endo ou en position exo par rapport au système cyclique; dans les deux cas, les composés de formule I font partie de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des 1-naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule I et de leurs sels avec des bases minérales ou organiques, caractérisé en ce que: 1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique de formule: O -TI COOH O-T COOH N N N N ou '1s CH3 CH3 R R' dans laquelle T et R ont les significations données ci-dessus pour le composé de formule I et R' représente un précurseur de R choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy, sulfo, chlorosulfonyle, carboxyméthyle, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule: H-HN-AA(OH) III 2711140 dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini ci-dessus pour le composé de formule I; 2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule: 0 -T 1- I CONHAA(OH) NF OC"H OCH3 I R' à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R', précurseur de R, en le substituant R; 3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule I correspondant; 4) le cas échéant, on prépare un sel du composé I ainsi obtenu. Comme dérivé fonctionnel de l'acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique substitué de formule II ou I', on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4, un ester activé, par exemple l'ester de p- nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-Noxytris- (diméthylamino)-phosphonium (BOP). Les acides aminés de formule III peuvent être utilisés soit tels quels, soit après protection préalable par des groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique. Ainsi dans l'étape 1) du procédé on peut faire réagir le chlorure d'un acide 1- naphtylpyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur un acide de formule II ou I', avec un acide aminé de formule III, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le THF, le DMF ou le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et quelques jours, en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou la triéthylamine. Une variante de l'étape 1) consiste à préparer le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte d'un acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique par réaction du chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle avec un acide de formule II, en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec un dérivé de N,O-bis-triméthylsilyle d'un acide aminé de formule III, obtenu par réaction du bis(triméthylsilyl)acétamide ou de la 1,3- 6 2711140 bis(triméthylsilyl)urée ou du bis(trifluorométhyl)acétamide avec un acide aminé de formule III, dans des solvants tels que l'acétonitrile, le DCM, sous atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours. Une autre variante au mode opératoire de l'étape 1) consiste à faire réagir l'anhydride mixte d'un acide 1-naphtylpyrazole-3- carboxylique avec un acide aminé de formule III, dans un solvant tel que le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les acides 1-naphtylpyrazole-3-carboxyliques substitués de formule: O-T COOH -T COOH N N'N ou R II CH3 CH3 '0l' R Il R'! r ' dans laquelle T et R ont les définitions données ci-dessus pour les composés I et R' représente un précurseur de R choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy, sulfo, chlorosulfonyle, carboxyméthyle, ainsi que leurs dérivés fonctionnels de la fonction acide sont nouveaux et, en tant qu'intermédiaires clés dans la préparation des composés de formule I constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Les acides de formule II et II', les chlorures des acides de formule II et II', les esters alkyliques en C1-C4 des acides de formule II et II', qui peuvent être également des précurseurs desdits acides (notamment les esters méthylique, éthylique et t-butylique) et l'anhydride mixte des acides de formule Il et II' avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle sont des produits intermédiaires particulièrement préférés. Le procédé de préparation des composés II ou II' via les esters IIa ou II'a est représenté par le schéma suivant: 7 2711140 SCHEMA 1 o OT Il OT 0( Na( OT C CH3 a)Na, MeOH c H CH3 1> C CO2CH3 OCH b) CO2Et, CH3OH H C2CH3 / OCH3 1 CO2Et OCH3 2 NHNHI r , AcOH [OR R C) CO2CH3 COOH OT OT N N CH3 Dd) CH3| [ ouR R [OU R la ou lIa' Il ou Il' Dans la première étape a) on fait réagir une base forte, telle que le méthylate de sodium sur une cétone de formule I dans laquelle T est tel que défini précédemment, puis on fait agir (étape b)) une quantité équimolaire d'oxalate d'éthyle dans un alcanol comme par exemple le méthanol, selon L. Claisen, Ber., 1909, 42, 59. Apres précipitation dans un éther, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les énolates de sodium 2 sont séparés par filtration. On peut également préparer un énolate de lithium selon W.V. Murray et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389. 8 2711140 L'énolate métallique _2 ainsi préparé et un excès de dérivé de naphtylhydrazine 3 ou d'un sel de celui-ci sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c)) pour obtenir les esters fIa ou II'a. Par saponification des esters IIa ou II'a, par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium puis acidification, on obtient les acides II ou Il' (étape d)). Lorsque le produit de formule I présente une fonction basique et est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre dissoute par exemple dans un alcool, tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate. Lorsque le composé de formule I présente une fonction basique et est isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Lorsque le produit de formule I est obtenu sous forme acide, il peut être transformé en un sel métallique, notamment alcalin, tel que le sel de sodium, ou alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, selon les procédés classiques. Les dérivés de la naphtylhydrazine portant un substituant R ou un substituant R' peuvent être préparés par diazotation de la naphtylamine correspondante en présence du nitrite de sodium, puis réduction du sel de diazonium par exemple par action du chlorure stanneux. Les naphtylamines substituées sont connues ou préparées par des méthodes connues. La transformation d'un composé de formule I' ou respectivement de formule II' dans lequel le groupe naphtyle est substitué par R' en un composé de formule I ou respectivement de formule II dans lequel le groupe naphtyle est substitué par R est effectuée par des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple lorsque R' = SO3H on prépare un composé II' dans lequel R' = SO2Cl puis on le transforme en un autre composé II dans lequel R est un groupe aminosulfonyle, éventuellement substitué, par action d'une amine appropriée: de formule NHR1R2, HN(R1) (CH2)nNR'iR'2 ou respectivement de formule 9 2711140 HN NR 1 ", dans laquelle R1, R2-, R'1, R'2 et n ont les définitions données cidessus pour le composé de formule I. Les composés de formule II', ou respectivement I', dans lesquels R' représente un groupe carboxyméthyle sont utiles pour la préparation des composés II, ou respectivement I, dans lesquels R représente un groupe carbamoylméthyle dans lequel l'atome d'azote est libre ou substitué. Les composés de formule II', ou respectivement les composés de formule ', dans lesquels R' représente un groupe nitro peuvent être transformés en composés de formule I', ou respectivement de formule ', dans lesquels R' est un groupe amino, puis par des méthodes connues, on prépare les composés de formule II, ou respectivement de formule I, dans lesquels R représente un atome d'azote diversement substitué par un groupe acyle ou par un groupe sulfonyle, selon la définition donnée ci-dessus pour les composés de formule I. On peut également préparer des composés II', ou respectivement I', dans lesquels R' est un hydroxy à partir de composés dans lesquels R' est un amino. Ces derniers composés permettent de préparer des composés II, ou respectivement I, dans lesquels le substituant R est un oxygène diversement substitué selon la définition donnée ci-dessus pour les composés I. Les composés de formule II, ou respectivement, les composés de formule I, dans lesquels R est un groupe cyano permettent de préparer les composés II, ou respectivement les composés I, dans lesquels R est un groupe carbamoyle libre ou substitué sur l'azote selon la définition donnée ci-dessus pour I. De même, on peut transformer les composés de formule II, ou respectivement I, dans lesquels R = CN en composés de formule II, ou respectivement I, dans lesquels R représente (NH2)C = NOH ou R représente CH2NHCOR3. Les aminoacides non commerciaux sont préparés selon la synthèse de Strecker, Ann, 1850, 75, 27 ou selon la synthèse de H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 141, 5, suivie d'une hydrolyse pour conduire aux aminoacides; par exemple, l'acide 2- amino adamantane-2-carboxylique est préparé selon H.T. Nagasawa et al., J. Med. Chem., 1973, 16, (7), 823. Les acides ct-amino-1-adamantylacétique et act-amino-2-adamantylacétique sont préparés selon B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178. L'acide 2-aminonorbornane-2-carboxylique est préparé selon H.S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 968. 2711140 Les acides at-aminocycloalkyl carboxyliques sont préparés selon J.W. Tsang et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1663. Les cyclopentylglycines R et S sont préparées selon la demande de brevet européen EP 477049. Les cyclohexylglycines R et S sont préparées selon Rudman et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 4, 551. On peut également préparer les cyclohexylglycines R et S par hydrogénation catalytique des phénylglycines R et S. On peut aussi préparer les acides a-aminocycloalkylcarboxyliques de configuration R ou S par hydrolyse enzymatique, stéréospécifique, des dérivés N- acétylés racémiques correspondant, selon J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321. Les composés de formule I et leurs sels avec des bases minérales ou organiques possèdent une très grande affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine, dans les tests décrits dans la publication de D. Gully et al. citée ci-dessus. Plus particulièrement, par rapport aux dérivés 1-naphtyl et 4-chloro-1-naphtyl décrits dans EP 0477049, qui ont une IC50 égale ou supérieure à 100 nM, les composés de l'invention possèdent une IC50 nettement inférieure, allant de quelques nM jusqu'à 50 nM. Particulièrement intéressants sont les produits de formule I dans laquelle T est méthyle et R est aminocarbonyle, plus particulièrement l'amide avec l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique qui a une IC50 de 4 nM. Ce composé est donc même plus actif que le SR 48692, ce qui est inattendu si on se réfère à l'activité des 1- naphtylpyrazole-3-carboxamides décrits dans EP 0477049. Les composés de la présente invention sont peu toxiques; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule I, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement d'états pathologiques associés à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques, par exemple comme antipsychotiques (D.R. Handrich et al., Brain Research, 1982, 231, 216-221 et C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15 (2), 283-302), dans les désordres des systèmes cardiovasculaire ou gastrointestinal. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme principes actifs, les composés de formule I ou leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés, sous formes il 2711140 unitaires d'administration, en mélange ou avec des supports pharmaceutiques classiques aux animaux et aux être humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,5 et 1000 mg par jour, de préférence entre 2 et 500 mg. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 250 mg de principe actif, de préférence de 1 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administation rectale on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solution salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. 12 2711140 Pour améliorer la solubilité des produits de l'invention, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être également présentés sous forme de complexes avec des cyclodextrines. Dans la description et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées. MeOH: méthanol EtOH éthanol Ether: éther éthylique Ether iso: éther isopropylique MeCN: acétonitrile DCM: dichlorométhane DMF: diméthylformamide DMSO: diméthylsulfoxide THF: tétrahydrofuranne HCI: acide chlorhydrique AcOH: acide acétique TFA: acide trifluoroacétique NaOH: soude KOH: potasse NH4OH: ammoniaque P205: anhydride phosphorique Me, MeO: méthyle, méthoxy Et: éthyle F: point de fusion TA: température ambiante Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par MERCK (DARMSTAD). RMN: résonnance magnétique nucléaire s: singulet se singulet élargi d doublet t triplet q: quintuplet m: massif mt: multiplet Préparation 1 Sel de sodium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4- oxydo-2-oxobut-3-énoate de méthyle. 13 2711140 On ajoute lentement une solution de 100 g de 2,6-diméthoxyacétophénone et 7,5 ml d'oxalate d'éthyle dans 520 ml de MeOH anhydre à une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 12,7 g de sodium et 285 ml de MeOH anhydre. On chauffe à reflux pendant 7 heures et laisse une nuit à TA. On verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'éther iso et laisse 15 minutes sous agitation. On obtient le produit attendu par filtration, lavage à l'éther iso et séchage sous vide, m = 120 g, F = 178 C. Préparation 2 Chlorhydrate de 1-hydrazino-4-nitronaphtalène. A une suspension refroidie à -5'C, de 5,2 g de 4-nitro-1-naphtylamine dans 150 ml d'HCI concentré, 100 ml d'HCI 1N et 150 ml d'AcOH, on ajoute une solution de 1,9 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau. On laisse 1 heure 15 sous agitation, à une température comprise entre -5 C et 0OC. On refroidit à -15C et ajoute très lentement une solution de 12,5 g de chlorure stanneux dihydrate dans 30 ml d'HCI concentré. On laisse remonter la température à TA et maintient 2 heures 30 sous agitation. On filtre le milieu réactionnel, puis reprend le solide par de l'eau et filtre à nouveau. On obtient 5,9 g du produit attendu. Préparation 3 4-cyano- 1 -hydrazinonaphtalène. A une solution, refroidie à 0 C, de 8,35 g de 4-cyano-1-naphtylamine dans 180 ml d'HCI 1N on ajoute une solution de 4,09 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau. On laisse 1 heure 15 sous agitation à 0 C. On refroidit à -10'C et ajoute lentement une solution de 41,75 g de chlorure stanneux dihydrate dans 42 ml d'HCI concentré. On agite 1 heure en laissant remonter la température à TA. On filtre le milieu réactionnel. On met le résidu en suspension dans l'eau et ajoute 20 ml de NaOH concentré. On obtient le produit attendu après filtration, rinçages à l'eau puis séchage sous vide, m = 8,6 g. Préparation 4 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinonaphtalène-1-sulfonique. A une suspension de 22,33 g de l'acide 4-aminonaphtalène-1-sulfonique dans 125 ml d'eau, on ajoute 4 g de NaOH. On refroidit le mélange à 0 C et ajoute 2 ml de NaOH concentrée, puis 7,5 g de nitrite de sodium et 125 g de glace pour maintenir la température à 0 C. On verse la suspension ainsi obtenue sur 75 ml d'HCI concentré préalablement refroidi à 0'C et laisse 2 heures 15 sous agitation à cette température. On ajoute lentement le mélange réactionnel sur une solution de 55 g de chlorure stanneux dihydrate dans 50 ml d'HCI concentré et 25 ml d'eau, prélablement refroidie à -10 C. 14 2711140 Après une nuit, on obtient le produit attendu par filtration, rinçage par HCI 1N et à l'eau, m = 23,96 g. Préparation 5 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinonaphtalène-1-acétique. A) Chlorhydrate de l'acide 4-aminonaphtalène-1-acétique. Ce composé se prépare selon la méthode décrite par Y. Ogata et coll., J. Org. Chem., 1951, 16, 1588. B) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinonaphtalène-1-acétique. On mélange à -5 C, 3,18 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 30 ml d'HCI concentré et 30 ml d'AcOH. On ajoute rapidement une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitationà une température comprise entre -5C et +4'C. On ajoute ensuite une solution de 14,2 g de chlorure stanneux dihydrate dans 19 ml d'HCI concentré et laisse 30 minutes sous agitation à 0 C. On laisse remonter la température à TA et laisse 1 heure sous agitation. On filtre le milieu réactionnel et agite les cristaux recueillis, 1 heure, dans MeCN. On obtient le produit attendu après filtration, m = 2,4 g, F = 180 C. Préparation 6 Chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-cyclohexylglycine. A) (S)-N-tert-Butoxycarbonylcyclohexylglycine. On hydrogène à TA, pendant 4 jours, sous 70 bars de pression un mélange de 10,7 g de (S)-N-tertButoxycarbonylphénylglycine, 2 g de rhodium sur alumine à 5 % dans ml de MeOH. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On obtient 11,1 g du produit attendu. ct20 a2 = + 3,5 [c = 1; DMF] B) Trifluoracétate de la (S)-cyclohexyglycine. On ajoute rapidement 50 ml de TFA à une solution, refroidie à 0OC, de 11 g du composé obtenu à l'étape précédent dans 50 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et filtre le précipité formé. On obtient 7,6g du produit attendu, F> 260C. a 20 + 19,2 [c = 2; HCI SN] D C) Chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-cyclohexylglycine. A une solution, refroidie à -10C, de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute, goutte à goutte, 10 ml de chlorure de thionyle. On laisse revenir à TA et chauffe 2 heures à reflux. On évapore à siccité et reprend le 2711140 résidu dans du toluène puis évapore sous vide; on répète deux fois cette opération. On obtient 1 g du produit attendu, F > 260 C. Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO. 0,8 à 2,1 ppm: im: 11 H 2,6 ppm: DMSO 3,4 ppm: DHO 3,8ppm: s: 3H 3,95 ppm: d: 1 H 8,6 ppm: se: 3 H EXEMPLE 1 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-i-(4-nitronapht-1yl)- pyrazol-3-yl-carboxylique. (Ir'a, R' = NO2, T = Me). On chauffe pendant 5 heures 30 à reflux un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 2, 13,5 g de composé obtenu à la Préparation 1 et 200 ml d'AcOH. Après filtration de l'insoluble, on verse le filtrat sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le précipité obtenu et agite ce dernier dans 300 ml d'éther iso. On obtient le produit attendu après filtration, m = 14,8 g, F = 180C. EXEMPLE 2 Ester méthylique de l'acide 1-(4-cyanonapht-1-yl)-5-(2,6diméthoxyphényl)- pyrazol-3-yl-carboxylique. (IIa, R = CN, T = Me). On chauffe pendant 5 heures 15 à reflux un mélange de 8,6 g du composé obtenu à la Préparation 3, 13,5 g de composé obtenu à la Préparation 1 et 85 ml d'AcOH. Après une nuit à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace. On filtre le précipité obtenu et lave à l'eau. On chromatographie sur silice en éluant par DCM puis DCM/AcOEt (98/2, v/v). On obtient 5,38 g du produit attendu, F = 165C. EXEMPLE 3 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-sulfonapht-1yl)- pyrazol-3-yl-carboxylique. (II'a, R' = SO3H, T = Me). On chauffe pendant 2 heures à reflux un mélange de 22,9 g du composé obtenu à la Préparation 4, 21,65 g de composé obtenu à la Préparation 1 et 150 ml d'AcOH. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur un mélange d'eau et de glace et filtre le précipité obtenu. On refroidit le filtrat et ajuste lc pH à 5-6 par addition de NaOH 16 2711140 concentré. On filtre le précipité obtenu et lave à l'eau. On obtient 28, 66 g du produit *attendu, F 236C. EXEMPLE 4 Ester méthylique de l'acide 1-[4-(carboxyméthyl)napht-1-yl]-5-(2,6diméthoxy- phényl)pyrazol-3-yl-carboxylique. (Ia, R = -CH2-COOH, T = Me). On chauffe pendant 2 heures 30 à 60-70C un mélange de 2,4 g du composé obtenu à la Préparation 5, 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1 et 50 ml d'AcOH. Après refroidissement, on ajoute de l'eau dans le milieu et sépare l'huile visqueuse formée. On dissout cette huile dans de l'EtOH et l'additionne lentement à la solution aqueuse. On agite 1 heure et filtre le précipité obtenu. On obtient 2,8 g du produit attendu, F = 200C. EXEMPLE 5 Acide 2- [5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1-(4-formamidonapht- 1-yl)pyrazol-3yl- carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I R = -NHCHO, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A)Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-nitronapht-1-yl)pyrazol-3-yl- carboxylique. (II', R' = NO2, T = Me). On chauffe pendant 1 heure 30 à 40'C un mélange de 14,8 g de l'ester obtenu à l'EXEMPLE 1, 5,8 g de KOH, 12 ml d'eau et 50 ml de MeOH. On évapore sous vide les solvants et reprend le résidu avec 250 ml d'eau. On acidifie à 10C à pH 1 par ajout d'HCl IN. On filtre le précipité formé et lave deux fois à l'eau. On obtient le produit attendu après recristallisation dans l'éther iso, m = 14,64 g, F = 255C. B) Chlorure de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-nitronapht-1yl)pyrazol-3- yl-carboxylique. On chauffe pendant 4 heures à reflux une solution de 14, 6 g de l'acide préparé à l'étape précédente dans 100 ml de DCM et 30 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide, reprend le résidu par du DCM puis évapore à nouveau. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-nitronapht-1-yl)pyrazol-3- carbonylamino]adamantane-2-carboxylique. (I', R' = NO2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On ajoute à TA une solution de chlorure d'acide préparé à l'étape précédente dans 20 ml de DCM à une suspension de 6,8 g de l'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique dans 100 ml de DMF et 20 ml de pyridine. On laisse une nuit sous agitation à TA et 17 2711140 évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu par 200 ml d'HCl 1N et filtre le précipité formé. On obtient le produit attendu après deux recristallisations successives dans MeCN, m = 10 g, F = 268C. D)Acide 2-[1-(4-aminonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonyl-amino] adamantane-2-carboxylique. (I', R' = -NH2,, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On hydrogène à TA, pendant 4 heures, à la pression atmosphérique un mélange de 0,2 g du composé préparé à l'étape précédente, 0,05 g de Palladium sur charbon à 10 % dans 200 ml d'EtOH. On filtre le mélange réactionnel et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther iso et recristallisation dans le MeOH, m = 0,15 g, F = 222C. E) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1 -(4-formamidonapht- 1 -yl)pyrazol3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique. On agite à TA pendant 1 heure un mélange de 0,2 g du composé préparé à l'étape précédente avec 1 ml d'acide formique (99-100 %; d = 1,22) dans 2 ml d'anhydride acétique. On filtre le mélange réactionnel et lave le solide recueilli à l'éther iso. On obtient le produit attendu après séchage sous vide à 100 C, m = 0,17 g, F = 270'C. EXEMPLE 6 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(méthylsulfonamido)napht-1- yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -NHSO2Me, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On agite à TA pendant 1 heure un mélange de 0,3 g du composé préparé à l'étape D de l'EXEMPLE 5, 0,3 g de chlorure de triméthylsilyle et 1,6 ml de triéthylamine dans ml de THF. On ajoute 0,09 ml de chlorure de méthanesulfonyle et chauffe à reflux pendant 23 heures 30. On évapore sous vide, extrait au DCM, lave par HCI 1N, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie sur silice en éluant par du DCM puis par un mélange DCM/MeOH (97/3; v/v) jusqu'à (88/12; v/v). On obtient 0,15 g du produit attendu, F = 200C (déc.). EXEMPLE 7 Acide 2-[1-(4-acétamidonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonyl-amino]adamantane-2-carboxylique. (I, R = NHCOMe, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) 2-[1-(4-acétamidonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3-yl]-4- spiroadamantane-A2-oxazolin-5-one. On agite à TA pendant 50 minutes un mélange de 0,2 g du composé préparé à l'étape D de l'EXEMPLE 5 avec 6 ml d'anhydride acétique. On évapore sous vide et 18 2711140 reprend le résidu par une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium. On filtre le précipité, lave à l'eau et sèche au dessicateur. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt (95/5); v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, m = 0,093 g, F = 213 C (déc.). B) Acide 2-[1 -(4-acétamidonapht- 1 -yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol3- ylcarbonyl amino]adamantane-2-carboxylique. On abandonne à TA pendant 15 jours une solution de 0,09 g du composé préparé à l'étape précédente dans 2 ml de TFA et 2 ml de DCM. On évapore sous vide les solvants et reprend le résidu par de l'éther. On obtient le produit attendu après filtration et lavage à l'éther, m = 0,065 g. EXEMPLE 8 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1 -[4-(éthanecarboxamido)napht-1 -yl] - pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = NHCOEt, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4- éthanecarboxamido)napht- 1 -yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. (IIa, R = NHCOEt, T = Me). On hydrogène à 80'C, à la pression atmosphérique, pendant 33 heures un mélange de 0,87 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1, 0,3 g de palladium sur charbon à 10 % et 5 ml d'anhydride propionique dans 5 ml de DMF. Puis on ajoute 0,5 ml de pyridine et laisse une nuit sous agitation à TA. On filtre sur Célite , rince au MeOH et évapore sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par le mélange toluène/AcOEt (70/30; v/v). On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 110C. B) Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(éthanecarboxamido)napht-1yl]pyrazol- 3-ylcarboxylique. (II, R = NHCOEt, T = Me). On agite à TA pendant 4 heures 30 un mélange de 0,35 g du composé préparé à l'étape précédente, 0,07 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 2 ml d'EtOH. On évapore sous vide, reprend le résidu dans 5 ml d'HCl 1N et laisse 1 heure sous agitation. On obtient le produit attendu après filtration et lavages à l'eau, m = 0,27 g, F = 168 C. C) Acide 2- { 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(éthanecarboxamido)napht-1 - yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On chauffe 2 heures 30 à reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 0,14 g de l'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 0,3 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 7 ml de MeCN. On conserve à TA. D'autre part, on ajoute 0,1 ml de chloroformiate d'isobutyle à une solution, refroidie à +5C, de 0,31 g du composé préparé à l'étape précédente, 0,1 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. On agite 3 heures à TA. On verse cette solution sur la solution du dérivé silylé ci-dessus et abandonne 4 jours à TA sous atmosphère d'azote. On acidifie à pH = 1 par ajout d'HCI IN et extrait au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On reprend le résidu dans du cyclohexane à reflux et après décantation, on extrait le produit à l'éther iso à reflux. On obtient le produit attendu après cristallisation en refroidissant à TA, m=0,15 g, F = 192C. EXEMPLE 9 Acide 2-[1-(4-cyanonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino,]adamantane-2-carboxylique. (I, R = -CN, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Acide 1-(4-cyanonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarboxylique. (II, R = -CN, T = Me). On agite une nuit à TA un mélange de 4,88 g de l'ester obtenu à l'EXEMPLE 2, 1,2 mi de NaOH concentrée dans 500 ml de MeOH. On chauffe 3 heures à 40'C et concentre sous vide de moitié le milieu réactionnel. On ajoute 1,2 ml de NaOH concentré et chauffe 6 heures à 40 C. Après 48 heures à TA, on concentre en partie le milieu réactionnel et verse sur un mélange d'eau et de glace. On extrait à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH 4 par addition d'HCl 1, 2N, extrait à l'AcOEt, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,6 g de produit attendu, F=216C. B) Chlorure de l'acide 1-(4-cyanonapht-1-yl)-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de L'EXEMPLE , à partir de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,32 ml de chlorure de thionyle. On obtient 0,47 g de produit attendu et on l'utilise tel quel à l'étape suivante. C) Acide 2-[1-(4-cyanonapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino,]adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 5 à partir de 0,47 g du chlorure d'acide de l'étape précédente et de 0,25 g de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu au DCM et filtre le précipité formé. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/AcOEt/AcOH (95/4,5/0,5; v/v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther, m = 0,152 g, F = 290'C. 2711140 EXEMPLE 10 Acide 2-{1-[4-(hydroxyiminocarboxamido)napht-1l-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -C-NH2,, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). 1i NOH On ajoute une solution de 0,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10 ml de MeOH à une solution de 0,2 g du composé préparé à l'EXEMPLE 9 dans 20 ml d'EtOH; puis on introduit une solution de 0,2 g de carbonate de potassium dans 4 ml d'eau. On chauffe pendant 2 jours à reflux, puis concentre sous vide partiellement le mélange réactionnel. On obtient le produit attendu après ajout d'eau et filtration du précipité formé, m = 0,15 g, F = 230C. EXEMPLE 11 Acide 2-[1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonyl-amino]adamantane-2-carboxylique. (I, R = CONH2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On chauffe pendant 2 jours à reflux un mélange de 0,2 g du composé préparé à l'EXEMPLE 9, 0,4 ml de peroxyde d'hydrogène (solution aqueuse à 33 %), 0,4 ml de NaOH 6N dans 25 ml d'EtOH 95. Puis on ajoute 0,4 ml de peroxyde d'hydrogène, 0,4 ml de NaOH 6N au milieu réactionnel et poursuit le reflux pendant 1 jour. Apres filtration, on dilue le filtrat à l'eau et extrait au DCM. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 par addition d'HCI concentré. On filtre le précipité formé et lave à l'eau. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther, m = 0,128 g, F = 287 C. Le composé de l'EXEMPLE 11 peut également être obtenu en suivant les 2 étapes du procédé décrit ci-après. A)Acide 1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarboxylique. (II, R = -CONH2, T = Me). On chauffe pendant 1 heure 20 à reflux un mélange de 1,48 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, 3 ml de NaOH 6N et 3 ml de peroxyde d'hydrogène (solution aqueuse à 33 %) dans 15 ml d'EtOH 95. Puis on agite à TA pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu et rince à l'EtOH 95. A une suspension dans l'eau du solide recueilli, on ajoute HCI concentré jusqu'à pH 1. On obtient le produit attendu après filtration, lavages à l'eau, et sèchage, m = 0,92 g, F = 305 C. B) Acide 2-[1 -(4-carbamoylnapht- 1 -yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique. 21 2711140 On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 8 à partir de 0,45 g du composé obtenu à l'étape précédente, et de 0,22 g de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. On purifie le composé par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH/AcOH (100/4/0,5; v/v/v) puis cristallisation dans l'éther. On obtient 0, 3 g du produit attendu, F = 292C. EXEMPLE 12 2-[1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonyl- amino]adamantane-2-carboxylate de sodium. (I, R = -CONH2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl, sel de sodium). On ajoute 0,05 g du composé préparé à l'EXEMPLE 11 à une solution de 0, 005 g de carbonate de sodium dans 0,3 ml d'eau et 3 ml de MeOH. On abandonne 48 heures à - 18C. Après évaporation sous vide à siccité, on triture le résidu dans 3 ml de propanol- 2. On obtient le produit attendu après filtration et séchage sous vide sur P205, m = 0,04 g, F = 335'C (déc.). EXEMPLE 13 2-[1-(4-carbamoylnapht- 1 -yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3ylcarbonyl- amino]adamantane-2-carboxylate de N-méthyl-D-glucamine. (I, R = CONH2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl, sel de N-méthyl-D- glucamine. On ajoute 0,05 g du composé préparé à l'EXEMPLE 11 à une solution de 0,017 g de N-méthyl-D-glucamine dans 4 ml de MeOH; puis on rajoute 8 ml d'éther. On abandonne 3 jours à -18C. On obtient le produit attendu après filtration des cristaux formés et séchage sous vide sur P205, m = 0,04 g, F = 170-172C. EXEMPLE 14 Acide (2S)-2-[1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino]-2-cyclohexylacétique. (I, R = -CONH2, T = Me, AA(OH) = ct-carboxycyclohexylméthyl). A) Ester méthylique de l'acide (2S)-2-[1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino]-2-cyclohexylacétique. (I, R = CONH2-, T = Me, AA(OH) = ester méthylique de l'c- carboxycyclohexylméthyl). On agite à TA pendant 1 heure 30, sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,45 g du composé préparé à l'étape A de l'EXEMPLE 11, 0,15 ml de triéthylamine et 0,15 ml de chloroformiate d'isobutyle dans 10 ml de DCM. Puis on ajoute lentement une solution de 0,224 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)cyclohexylglycine, 0,15 ml de triéthylamine dans 5 ml dc DCM. On laisse 5 jours sous agitation à TA. 22 2711140 Après filtration d'un insoluble, on lave le filtrat par une solution d'HCI 1N, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient le produit attendu après recristallisation dans MeCN, m = 0,37 g, F = 198 C. B) Acide (2S)-2-[1-(4-carbamoylnapht-1-yl)-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino]-2-cyclohexylacétique. On ajoute à TA une solution de 0, 081 g de KOH dans 1 ml d'eau à une solution de 0,33 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml de dioxane et laisse 5 heures sous agitation à TA. Puis on évapore sous vide le mélange réactionnel et reprend le résidu à l'eau. On acidifie à pH = 1 par addition d'une solution d'HCI 1N. On obtient le produit attendu après filtration, lavage à l'eau et séchage, m = 0,28 g, F = 186C. aD = +4 (c = 0,5; EtOH). EXEMPLE 15 Acide 2-{ 1-[4-(acétylaminométhyl)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -CH2NHCOMe, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A)Ester méthylique de l'acide 1-[4-(acétylaminométhyl)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxy-phényl)pyrazol-3-ylcarboxylique. - (IIa, R = -CH2NHCOMe, T = Me). On hydrogène, pendant 12 heures à 60'C, puis 8 heures à 100 C, à la pression atmosphérique, un mélange de 2 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, 30 ml d'anhydride acétique et 0,2 g d'oxyde de platine. Après filtration sur Célite , lavage à l'AcOEt, on ajoute de l'eau au filtrat. On extrait à l'AcOEt, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu après chromatographie sur silice H en éluant par un gradient du mélange DCM/AcOEt (98/2; v/v) jusqu'à (60/40; v/v). Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO. 1,95 ppm: s: 3H 2,5 ppm: DMSO 3,3 ppm: DOH 3,5 ppm se: 6H 3,9 ppm:s: 3H 4,75 ppm d 2H 6,55 ppm d 2H 6,95 ppm: s: 1H 7,15 à 8, 25 ppm: m: 7H 8,5 ppm: t: 1H 23 2711140 m = 0,9 g. B) Acide 1-[4-(acétylaminométhyl)napht-1-yl]-5-(2,6diméthoxyphénylpyrazol- 3-ylcarboxylique; (II, R = -CH2NHCOMe, T = Me). On agite à TA pendant 4 jours un mélange de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,1 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 12 ml de MeOH et 1,5 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par addition d'HCl 1,2N. On obtient le produit attendu après filtration du précipité formé, lavage à l'eau et séchage sous vide sur P205, m = 0,58 g, F = 252C. C) Chlorure de l'acide 1-[4-(acétylaminométhyl)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)-pyrazol-3-ylcarboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE , à partir de 0,55 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,31 ml de chlorure de thionyle. On utilise le produit obtenu tel quel à l'étape suivante. D) Acide 2-{ 1-[4-(acétylaminométhyl)napht-1l-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On ajoute à TA, sous atmosphère d'azote, une solution du chlorure d'acide préparé à l'étape précédente dans 7 ml de DCM à un mélange de 0,29 g de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique et 15 ml de pyridine. On laisse 72 heures sous agitation à TA. Puis on filtre un insoluble et évapore sous vide le filtrat. On extrait le résidu au DCM, lave par un tampon pH = 2, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. Pus on chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH (100/4; v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther, m = 0,15 g, F = 211C. EXEMPLE 16 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(diméthylaminosulfonyl)napht-1- yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -SO2N(Me)2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Ester méthylique de l'acide 1-[4-chlorosulfonyl)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)-pyrazol-3-ylcarboxylique. (II'a, R' = -SO2Cl, T = Me). On agite à TA pendant 5 heures, un mélange de 5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 3, 3,21 g de pentachlorophosphore dans 100 ml de DCM. On évapore sous vide à siccité et chauffe le résidu à 110'C pendant 1 heure. On abandonne une nuit 24 2711140 à TA. On reprend plusieurs fois le résidu par du toluène, du DCM, du 1,2- dichloroéthane, suivi à chaque fois par une évaporation sous vide. On obtient 5,9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4- (diméthylaminosulfonyl)napht-1-yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. (lIa, R = -SO2N(Me)2, T = Me). On introduit, pendant 45 minutes, de la diméthylamine gaz à une solution de 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM auquel on ajoute du 1,2- dichloroéthane et du DMF jusqu'à dissolution du composé. Puis on laisse sous agitation à TA pendant 3 heures 30. Après filtration d'un insoluble, on évapore sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,67 g du produit attendu. Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO 2,5 ppm: DMSO 2,65 ppm: s: 6H 3,3 ppm: DOH 3,35 ppm se: 6H 6,45 ppm d: 2H 6,95 ppm: s: 1H 7,15ppm:t:1H 7,3 à 8,8 ppm: m: 6H C) Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1 - [4-(diméthylaminosulfonyl)napht-1- yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. (II, R = -SO2N(Me)2, T = Me). On ajoute à TA une solution de 0,6 g de KOH dans 0,5 ml d'eau à une solution de 2,15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de dioxane. On laisse sous agitation à TA pendant 1 heure puis on abandonne le milieu réactionnel pendant une nuit. On concentre en partie ledit milieu sous vide et laisse sous agitation à TA pendant 4 heures. On verse sur un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à pH = 4-5 par addition d'HCl 1,2N. On obtient le produit attendu après filtration du précipité formé, lavage à l'eau et séchage sous vide sur P205, m = 2 g, F = 209 C. D) Chlorure de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4- (diméthylaminosulfonyl)napht- 1-yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. 2711140 On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE , à partir de 1,46 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,77 ml de chlorure de thionyle. On utilise immédiatement le produit obtenu à l'étape suivante. E) Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-i-[4-(diméthylaminosulfonyl)napht-1yl]- pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE , à partir du composé obtenu à l'étape précédente et 0,7 g d'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. On purifie le produit par chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/AcOEt/AcOH (90/10/0,5. v/v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'hexane, m = 0,6 g, F = 269C. EXEMPLE 17 Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1-{4-[N-méthyl-N-(3-N',N'- diméthylamino-propyl)aminosulfonyl]napht- 1-yl}pyrazol-3- ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1- {4-[N-méthylN-(3- N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl]napht- l-yl]pyrazol-3- ylcarboxylique. (IXa, R = -SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2, T = Me). On dissout à reflux 2,34 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 16 dans ml de toluène, refroidit à TA et ajoute 1,4 ml de N,N,N'-triméthyl-1,3- propanediamine. Puis on agite à TA pendant 2 heures 45 et ajoute 0,7 ml de N,N,N'- triméthyl-1,3-propancdiamine. Après 45 minutes d'agitation à TA, on filtre un insoluble et évapore sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH (100/6; v/v). On obtient 0,82 g du produit attendu, F = 87C. B) Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1-{4-[N-méthyl-N-(3-N',N'diméthylamino- propyl)aminosulfonyl]napht- 1 -yl.pyrazol-3-ylcarboxylique. (II, R = -SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2, T = Me). On ajoute à TA une solution de 0,2 g de KOH dans 0,5 ml d'eau à une solution de 0,82 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 16 ml de dioxane. On laisse sous agitation à TA pendant 1 jour puis verse sur un mélange d'eau et de glace. On extrait à l'éther et acidifie la phase aqueuse à pH = 1 par addition d'HCI IN. On extrait ensuite au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther, m = 0,68 g, F = 176 C. 26 2711140 C) Acide 2- { 5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1 - {4-[N-méthyl-N-(3-N',N'- diméthylamino-propyl)aminosulfonyl]napht-1 -yl}pyrazol-3- ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 8, à partir de 0,37 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,13 g de l'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique. On purifie le produit par chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/8/1; v/v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther, m = 0,11 g, F = 246 C (déc.). Le composé de l'EXEMPLE 17 peut également être obtenu en suivant les 2 étapes du procédé décrit ci-après. A') Chlorure de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-l1-{4-[N-méthyl-N-(3-N', N'- diméthylaminopropyl)aminosulfonyl]napht- 1-yl}pyrazol-3-ylcarboxylique. On agite pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, à TA, un mélange de 0,2 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 17 et 2 ml de chlorure de thionyle. Puis on rajoute 2 ml de chlorure de thionyle et poursuit l'agitation à TA pendant 1 heure 30. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par du DCM et évapore sous vide à nouveau. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante. B') Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(3-N',N'- diméthylamino-propyl)aminosulfonyl]napht-1-yl}pyrazol-3-ylcarbonylamino} adamantane-2-carboxylique. On chauffe à reflux pendant 15 minutes, sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,071 g d'acide 2-aminoadamantane2-carboxylique, 0,36 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml de MeCN. Après refroidissement, on ajoute une solution du chlorure d'acide obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DCM et laisse 48 heures sous agitation à TA. On ajoute de l'eau, acidifie à pH = 2 par ajout d'HCl, 1,2N, extrait au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 0,23 g du produit attendu. EXEMPLE 18 Acide 2-{ 1-[4-(carbamoylméthyl)napht- 1-yl]-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -CH2CONH2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). * A)Ester méthylique de l'acide 1-[4-(carbamoylméthyl)napht-1l-yl]-5-(2,6- diméthoxy-phényl)pyrazol-3-ylcarboxylique. (lIa, R = -CH2-CONH2, T = Me). 27 2711140 On chauffe à 40C pendant 3 heures un mélange de 1,4 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 4, 3 ml de chlorure de thionyle dans 30ml de DCM; puis on évapore sous vide à siccité. On ajoute une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans du THF à 20 ml d'une solution 0,4N d'ammoniaque dans le THF. On laisse une nuit sous agitation à TA et évapore sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité formé. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante. B) Acide 1-[4-(carbamoylméthyl)napht-1-yl]-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarboxylique. (II, R = -CH2CONH2-, T = Me). On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de KOH dans 10 ml d'EtOH 95. On évapore sous vide le mélange réactionnel et reprend le résidu par une solution d'HCl IN. On obtient le produit attendu après filtration du précipité formé puis séchage, m = 1,3 g, F = 262 C. C) Acide 2-{ 1-[4-(carbamoylméthyl)napht-1-yl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)- pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 8, à partir de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,4 g d'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. Après évaporation du mélange réactionnel on ajoute sur le résidu une solution d'HCI IN et de l'EtOH. Après agitation, on filtre le précipité formé et sèche ce dernier sous vide. Puis on chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/4/0,5; v/v/v). On dissout le produit obtenu dans une solution de NaOH IN et d'EtOH, acidifie à pH = 1 par addition d'HCI IN, extrait au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'EtOH, m = 0,53 g, F = 224C. EXEMPLE 19 Acide 2-{ 1-[4-(carboxyméthyl)napht-1-yl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol- 3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -CH2-CO2-H, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On chauffe à 60 C pendant 1 jour un mélange de 0,17 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 18, 0,135 g de peroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et quelques gouttes de MeOH. On acidifie à pH = 1 par addition d'HCl IN et laisse sous agitation. Après filtration, on obtient le produit attendu par cristallisation dans MeCN, m = 0,1 g, F = 267 C. 28 2711140 EXEMPLE 20 Ester méthylique de l'acide 1-(4-aminonapht-1-yl)-5-(2,6diméthoxyphényl)- pyrazol-3-ylcarboxylique. (II'a, R' = NH2-, T = Me) S On hydrogène à TA, pendant 6 jours, à la pression atmosphérique un mélange de 7,5 g du composé préparé à l'EXEMPLE 1, 0,75 g du nickel de Raney dans 200 ml de MeOH. On filtre le mélange réactionnel sur Célite , lave par 100 ml de DMF et évapore sous vide les solvants. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, m = 7 g, F = 246 C. EXEMPLE 21 Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-hydroxynapht-1- yl)pyrazol-3-ylcarboxylique. (IIa, R' = OH, T = Me) A un mélange, refroidi à 0'C, de 2,5 g du composé préparé à l'EXEMPLE 20 dans 50 ml d'H2SO4 à 35 %, on ajoute une solution de 0,475 g de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. On laisse 1 heure 30 sous agitation à 3 C et obtient 1,3 g de sel de diazonium après filtration des cristaux formés, puis séchage. On ajoute le sel de diazonium ainsi préparé à une solution de 130 g de nitrate de cuivre dans 800 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation. On ajoute ensuite 1 g de sulfate de fer et laisse 2 heures sous agitation. Après filtration du milieu réactionnel, on reprend le résidu dans du MeOH et laisse sous agitation en présence de noir animal. On filtre sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'EtOH, m = 0,69 g, F = 240-C. EXEMPLE 22 Acide 2-{5-2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(3-N,N-diméthylaminopropoxy)napht- 1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (1, R = -O(CH2)3N(Me)2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(3-N,N- diméthylamino-propoxy)napht- 1 -yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. (IIa, R = -O(CH2)3N(Me)2,, T = Me) On mélange 0,44 g du composé préparé à l'EXEMPLE 21, 0,19 ml d'une solution d'hydroxyde de césium à 50 % dans l'eau et 1 ml de MeOH puis on évapore à siccité. On reprend le résidu dans 5 ml de DMF et ajoute 0,48 g de chlorhydrate de 3-chloro- N,N-diméthylpropylamine puis 1,44 g de carbonate de potassium. On chauffe 3 heures à 60'. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie sur silice en éluant par le 29 2711140 mélange DCM/MeOH/NH4OH (100/5/0,5; v/v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu. Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO. 1,9ppm: q: 2H 2,1 ppm:s:6H 2,4 ppm mt: 2H 2,5 ppm: DMSO 3,3 ppm: DOH 3,35 ppm: s: 6H 3,7ppm:s:3H 4,1 ppm: t: 2H 6,35 ppm: d: 2H 6,8ppm:s: 1H 6,95 à 8,1 ppm: m 7H B) Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(3-N,N-diméthylaminopropoxy)napht1- yl]pyrazol-3-ylcarboxylique. (II, R = -O(CH2)3N(Me)3, T = Me) On chauffe à 60 pendant 2 heures un mélange de 0,25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,025 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 3 ml de MeOH et 0,4 ml d'eau. On évapore sous vide et neutralise le milieu aqueux à pH = 7 par addition d'HCl 1N. On obtient 0,19 g du produit attendu après filtration du précipité formé puis séchage et l'on utilise tel quel à l'étape suivante. C) Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(3-N,N-diméthylamino- propoxy)napht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 8 à partir de 0,19 g du composé obtenu à l'étape précédente, et de 0,14 g de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. On purifie le composé par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH/NH4OH (100/15/1; v/v/v). On obtient 0,04 g du produit attendu, F = 200'C. EXEMPLE 23 Acide 2({ 1-[4-(carbamoylméthoxy)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. (I, R = -OCH2CONH2, T = Me, AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). A) Ester méthylique de l'acide 1-[4-(carbamoylméthoxy)napht-1-yl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarboxylique. (Ila, R = -OCH2CONH2-, T = Me). 2711140 On mélange 0,39 g du composé préparé à l'EXEMPLE 21, 0,17 ml d'une solution d'hydroxyde de césium à 50 % dans l'eau et 1 ml de MeOH puis on évapore à siccité. On reprend le résidu dans 5 ml de DMF et ajoute 0,193 g de 2bromoacétamide. On chauffe 2 heures à 60 Après refroidissement, on ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,28 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante. B) Acide 1-[4-(carbamoylméthoxy)napht-1-yl]-5-(2,6diméthoxyphényl)pyrazol- 3-ylcarboxylique. (II, R -OCH2CONH2-, T = Me). On chauffe à 60 pendant 4 heures un mélange de 0,28 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,029 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 3 ml de MeOH et 3 ml d'eau. On évapore sous vide, ajoute de l'eau et acidifie à pH 2 avec HCI N. On obtient le produit attendu après filtration du précipité formé puis séchage, m = 0,31 g, F = 2-24'C. C) Acide 2({ 1-[4-(carbamoylméthoxy)napht-1-yl]-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'EXEMPLE 8, à partir de 0,31 g du composé obtenu à l'étape précédente et de 0,27 g de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique. On purifie le composé par chromatographie sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/1/0,5; v/v/v). On obtient 0,14 g de produit attendu, F = 200C. 31 2711140 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: O-T. I CO-NH-AA(OH) OCH3 R dans laquelle: - R représente un groupe choisi parmi: - CN, -C(NH2) = N-OH, -CONR1R2-, -CON(R1)(CH)pNR'lR'2, -O(CH2)nNRlR2, - O(CH2)nCONRlR2, -O(CH2)nCOOR1, -O(CH2)nSO2NR1 R2-, -NHCOR3, - NHCO(CH2)nNR1R2, -CH2-CONR1R2, -CH2CON(R1)(CH2)pNR'lR'2, -CH2 COOR1, -CH2-NHCOR3, -SO-2NR1R2-, -NHSO-2R1, -SO2N(R1)(CH2-)nNR'1R'l, -SO,-N NR1; --\ -p=2à6; -n=1à6; - R1, R2, R'1, R'2- représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ou R1 et R2, ou, respectivement, R'1 et R'2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine; - R3 représente l'hydrogène, ou un groupe choisi parmi les groupes alkyle en C 1-C, les groupes cycloalkyle ou cycloalkylalkyle en C3-C8, les groupes aryle ou arylalkyle en C6-C8; 32 2711140 - T représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un allyle, un cycloalkyle en C3- C8, un (C3-C8) cycloalkylméthyle, un méthoxyéthyle, - le groupe -NHAA(OH) représente le résidu d'un acide aminé: x x' S \/ SuNH-C--OCH o X est l'hydrogène et X' est l'hydrogène, un alkyle en C1- C5 ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15, ou bien X et X', ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15; et ses sels. 2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel: - R représente un groupe aminocarbonyle; aminocarbonylméthyle; acétamido, N-méthyl-N-(3-N', N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyle; carbamoylméthoxy; -T représente un groupe méthyle ou cyclopropylméthyle; et - le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu de l'acide 2-aminoadamantane2- carboxylique ou (S) 2-amino-2-cyclohexylacétique; et ses sels. 3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 et de ses sels, caractérisé en ce que 1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique de formule: O-T it COOH O-T COOH N N ou CH3 - CH3 R R' dans laquelle T et R ont les significations données dans la revendication 1 pour le composé de formule I et R' représente un précurseur de R choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy, sulfo, chlorosulfonyle, carboxyméthyle,avec un acide aminé, éventuellement protégé, de formule: H-HN-AA(OH) III dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini dans la revendication 1 pour le composé de formule I; 2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule: o-'r I ICONHAA(OH) NN OCH3 Il R' à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R', précurseur de R, en le substituant R; 3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule I correspondant; 4) le cas échéant, on prépare un sel du composé I ainsi obtenu. 4. Acide de formule: O-T i COOH 0 -T COOH N -N ou OU O O CH3 CH3 - R l R' il' dans laquelle T et R ont les définitions données dans la revendicat ion I pour les composés I et R' représente un précurseur de R choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy sulfo, chlorosulfonyle, carboxyméthyle, ainsi que les dérivés fonctionnels de la fonction acide. 5. Composé selon la revendication 4, dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide est le chlorure d'acide, l'ester alkylique en C1- C4 ou l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle. 6. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 ou un de ses sels éventuels pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 sous forme d'unité de dosage. 34 2711140 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 250 mg de principe actif en mélange avec au moins un excipient pharmaceutique.