Brevet FR2719586A1 — publié le 19951110

COMPOSES HETEROCYCLIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION La présente invention a pour objet de nouveaux compo- sés hétérocycliques, un procédé permettant leur prépara- tion, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que l'utilisation de ces composés hétérocycliques pour le traitement de maladies et pour la préparation de compositions pharmaceutiques appropriées pour le traite- ment de ces maladies. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet des dérivés de 1-styrylisoquino- line et un procédé de préparation de ces derniers ainsi que des compositions pharmaceutiques présentant plus par- ticulièrement une activité anxiolytique contenant en tant que principe actif ces nouveaux dérivés de 1-styryliso- quinoline. Un grand nombre de dérivés de 1-styrylisoquinoline et les activités pharmaceutiques de ces derniers sont dé- crits dans la littérature. Les procédés de préparation de ce groupe de composés ont également été décrits. Dans la description du brevet allemand N 576 232 une synthèse permettant la préparation de 6,7-dialcoxy-1-styryliso- quinolines présentant des effets spasmolytiques et anal- gésiques est décrite. Les voies de synthèse bien connues à partir de la chimie des isoquinolines sont illustrées par le schéma réactionnel I. SCHEMA REACTIONNEL RO RO IOuC ArCHO RO RO CH3 Ar (A) ROT RArCHORO RO RO CH3 Ar (8) ti-(C)Ar ROT Ar-CH=CH-COCI RO R)NH2 RO RO (D) (E) Ar Selon cette synthèse les 6,7-dialcoxy-1- styrylisoquinolines peuvent être préparés par condensation d'une 1-méthylisoquinoline appropriée de formule (A) avec un aldéhyde de formule générale ArCHO. La condensation de la 1-méthyl-3,4-dihydroisoquinoline appropriée avec des aldéhydes de formule ArCHO conduit aux l-styryl-3,1-dihydroisoquinolines appropriées de for- mule générale (C). Ces derniers composés peuvent égale- ment être préparés par une réaction de cyclisation de type BischlerNapieralski des amines acylées de formule générale (E) obtenues à partir des 2-aryl-éthylamines ap- propriées de formule générale (D). De plus, les 1-styryl- isoquinolines peuvent être produites par une déshydrogé- nation catalytique des 1-styryl-3,4-dihydroisoquinolines de formule générale (C). Selon la demande de brevet allemand publiée sous le N 1 902 402, les 6, 7-diméthoxy-1-styrylisoquinolines sont produites par le procédé décrit ci-dessus. Il est également mentionné que lesdits composés inhibent les fonctions des plaquettes (par exemple adhésion, agglomé- ration et rétraction) et la libération d'amines biogènes à partir des cellules stockant les amines. Certains dérivés de 1-styrylisoquinoline peuvent éga- lement être préparés à partir des 2-aryl-2-alcoxyéthyl- amines acylées de façon appropriée par une réaction de cyclisation de type Bischler Napieralski [J. Knabe, H.D. Hôltje: Arch. Pharm. 303, 404 (1970)]. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 1-styrylisoquinoline pharmaceutique- ment actifs, d'élargir l'applicabilité pharmaceutique des 1-styrylisoquinolines déjà connues et de révéler de nou- veaux champs d'application. Selon un aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques de formule générale (I) (R) ( Formule (I) Ar dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydroxy, deux substituants R liés à des atomes de carbone adjacents pouvant former ensemble un groupe alkylènedioxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, à l'exception des composés suivants: 6,7-diméthoxy-l-(3,4-diméthoxystyryl)- isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3,4,5-triméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-méthoxy-4-hydroxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-hydroxy-4-méthoxystyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-1-(4-chlorostyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1styrylisoquinoline; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-diméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-méthylènedioxystyryl)- isoquinoline; 6,7-diméthoxy-3-méthyl-l-(4-chlorostyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-l-(3,4-diméthoxystyryl)- isoquinoline, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-l-(3,4-méthylènedioxystyryl)isoquinoline, et 6,7-diméthoxy-1-([2-(3-pyridyl)-éthényl]-isoquino- line}. Un groupe préféré de composés de formule générale (I) peut être caractérisé par la formule générale (IA), R R R R R Ar dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou forment en- semble un groupe alkylènedioxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur et Ar représente un radical phényl comportant éven- tuellement un ou plusieurs substituants iden- tiques ou différents sélectionnés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, alkyle in- férieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy in- férieur, cyano, nitro, amino, monocycliques et di-(alkyl inférieur)amino; ou naphtyl comportant éventuellement les substituants mentionnés ci-dessus, ou hétéroaryl-monocy- cliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre. Le terme "inférieur" tel qu'il est utilisé dans la description et les revendications signifie des groupes contenant de 1 à 7 (de préférence 1 à 4) atomes de car- bone. Le terme "alkyle inférieur" se réfère à des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne linéaire ramifiée compor- tant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc.). Le terme "alcoxy inférieur" se réfère à des groupes alkyl éther dans lesquels le terme "alkyle" cor- respond à la définition mentionnée ci-dessus (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy etc.). Le terme "groupe alkylènedioxy inférieur" se réfère à des groupes répondant à la formule -O-(CH2)m-O-, dans la- quelle m est égal à 1, 2, 3 ou 4 (par exemple méthylène- dioxy, éthylènedioxy, propylènedioxy, etc.). Le terme "halogène" se réfère aux quatre atomes d'halogène tels que fluor, chlore, brome et d'iode. Des exemples représentatifs préférés des "groupes halomé- thyles" sont les groupes trifluorométhyle ou trichloromé- thyle, plus particulièrement le groupe trifluorométhyle. Le terme "mono ou di-(alkyl inférieur)-amino" fait réfé- rence aux groupes amino substitués par un ou deux groupes alkyle identiques ou différents correspondant à la défi- nition ci-dessus (par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, diisopro- pylamino, etc.). Le terme "hétéroaryle" se réfère aux groupes hétéro- aryle monocyclique ou bicycliques essentiellement substi- tués contenant un ou deux atomes d'oxygène d'hydrogène et/ou de soufre, tels que furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazolyle, isoxazo- lyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle etc. Comme groupe hétéroaryle on peut men- tionner plus particulièrement un groupe pyridyle (notamment les groupes 2-pyridyle ou 3-pyridyle), un groupe furyle (notamment le groupe 2-furyle) ou un groupe thiényle (notamment un groupe 1- ou 2-thiényle). Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table des composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'acides inorganiques ou organiques (par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, nicoti- nique, citrique, malique, lactique, acétique, formique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique etc.). Il a été mis en évidence de façon surprenante que les composés de formule générale (I) et les sels en dérivant dans lesquels: n est égal 1, 2, 3 ou 4; R peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydroxy, deux substituants R liés à des atomes de carbone adjacents pouvant former ensemble un groupe alkylènedioxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué; présentent des propriétés anxiolytiques de grand intérêt. Un groupe particulièrement intéressant des composés de formule générale (IA) regroupe les composés dans les- quels: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un groupe phényl comportant un sub- stituant sélectionné dans le groupe com- prenant l'atome d'halogène, ou les radicaux triflurométhyle, nitro, méthoxy, cyano ou mé- thylènedioxy. Des exemples représentatifs particulièrement préférés du substituant Ar sont le groupe phényl comportant un seul substituant en position 4 ou un groupe phényl com- portant un substituant méthylènedioxy en positions 3 et 4, ou le 3,4-diméthoxyphényl. Le groupe phényl présent à la place de Ar est de préférence choisi dans le groupe comprenant: 4-(trifluorométhyl)-phényl, 4-nitrophényl, 4- fluorophényl, 3,4-diméthoxyphényl, 4-cyanophényl ou 4-mé- thoxyphényl, notamment 4-(trifluorométhyl)-phényl; 4- fluorophényl ou 3,4-diméthoxyphényl. Des exemples représentatifs importants des composés de formule générale (IA) correspondent aux dérivés sui- vants: 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(4-nitrostyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-[4-(trifluorométhyl)-styryl]-isoqui- noline; 1-(4-cyanostyryl)-3-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquino- line; et 6,7-diméthoxy-1-(4-méthoxystyryl)-isoquinoline. Les exemples représentatifs suivants de composés de formule générale (IA) possèdent une activité pharmaceuti- quement particulièrement intéressante: 1-(4-fluorostyryl)-6,7diméthoxyisoquinoline; 1-(3,4-diméthoxystyryl)-6,7-méthylènedioxy-isoquino- line, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables en dérivant. Des exemples représentatifs des composés de formule (IA) particulièrement avantageux sont le 6,7-méthylènedi- oxy-l-[(4-trifluorométhyl)-styryl]-isoquinoline et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de 1-styrylisoquinoline de formule générale (I), dans la- quelle n est égal 1, 2, 3 ou 4; R peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydroxy, deux substituants R liés sur les atomes de carbone adjacents pouvant former ensemble un groupe alkylènedioxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éven- tuellement substitué; à l'exception des composés: 6,7-diméthoxy-1(3,4-diméthoxystyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-l-(3,4,5-triméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-méthoxy-4-hydroxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-hydroxy-4-méthoxystyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-1-(4-chlorostyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy1-styrylisoquinoline; 6,7-méthylènedioxy-1-(3,4-diméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-méthylènedioxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-iso- quinoline; 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(4-chlorostyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(3,4-diméthoxystyryl)-iso- quinoline, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)- isoquinoline, et 6,7-diméthoxy-1-{ [2-(3-pyridyl)-éthényl]-isoquino- line, et sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables en dérivant qui comprend la réaction d'un composé de formule générale R (R)I h CH3 avec un aldéhyde de formule générale (III) Ar-CHO (1) en présence d'un agent de condensation ou d'un catalyseur acide, et éventuellement la conversion du composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable en dérivant, ou la libération d'une base de formule générale (I) à partir de ce sel (dans les formules générales (II) et (III) R, n, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus). Selon un mode préféré de réalisation du procédé de la présente invention, les composés de formule générale (IA) sont préparés par réaction de formule générale (IIA) R R3 R R R R CH: avec un aldéhyde de formule générale (III) en présence d'un agent de condensation ou d'un catalyseur acide, et le composé ainsi obtenu de formule générale (IA) est éventuellement converti en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant, ou une base de formule générale (IA) est libérée à partir de ce sel (dans les formules R1, R2, R3, R4, R5 sont tels que définis ci-dessus). En tant qu'agent de condensation peuvent être utili- sés de préférence du chlorure de zinc, du pentoxyde de phosphore, l'anhydride acétique ou l'anhydride propio- nique. La réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 60 et 180 C, de préférence entre 150 et C. La durée de réaction varie entre une heure et 8 heures. Généralement 0,5-2 mole(s), de préférence 1,05- 1,2 moles d'aldéhyde de formule générale (III) sont uti- lisés pour une mole de composé de formule générale (II). Le mélange réactionnel peut être traité par les procédés connus per se. Il peut être préférable de refroidir le mélange réactionnel (de préférence à une.température com- prise entre 0 et 10 C), pour précipiter le composé désiré avec un solvant approprié (par exemple un ester, tel que l'acétate d'éthyle, ou un éther, tel que diéthyléther), et de filtrer, laver et sécher le produit recueilli. On peut également opérer en mettant en oeuvre la condensation des composés de formules générales (II) et (III) en présence d'un catalyseur acide. Pour ce faire, des acides monocarboxyliques inférieurs, de préférence de l'acide acétique peuvent être utilisés. La réaction peut être mise en oeuvre à une température comprise entre 60 et 150 C, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de réaction varie entre 1 et 8 heures. En général, 0,5 à 2 moles, de préférence 1,05 à 1,2 moles d'aldéhyde de formule générale (III) sont uti- lisées pour une mole du composé de formule générale (II). Le mélange réactionnel est traité par les procédés connus per se. Il peut être préférable de refroidir le mélange réactionnel, d'ajouter un solvant approprié à ce dernier (par exemple une cétone, telle que l'acétone) et de rendre le mélange fortement acide. Dans ces cas, le sel qui se sépare est isolé, (par exemple par filtration), puis il est lavé et séché. Le composé ainsi obtenu de formule générale (I) est éventuellement converti en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant. La formation du sel peut être mise en oeuvre par des méthodes connues, telles que la réaction du composé de formule générale (I) avec un acide approprié. Un composé de formule générale (I) peut éventuellement être libéré à partir d'un de ses sels par des méthodes connues per se. Le procédé est mis en oeuvre par réaction du sel approprié avec une base de préférence inorganique (par exemple hydroxydes alcalins, tels qu'hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium). Les composés de formule générale (I) possèdent des propriétés anxiolytiques importantes. Une telle décou- verte est surprenante car une telle activité n'avait pas jusqu'à présent été attribuée aux dérivés connus de 1- styrylisoquinoline dans la littérature technique. Il a été mis en évidence que les dérivés de formule générale (I) présentent une activité anxiolytique extrêmement forte qui surpasse de plusieurs ordres de grandeur celle des composés thérapeutiques connus jusqu'à présent. Un autre avantage des composés de formule générale (I) est qu'ils ne sont que faiblement toxiques. L'activité des composés de formule générale (I) est montrée par les tests suivants: I. Toxicité aiquê Des souris blanches appartenant à la souche RMNI (poids 20 à 25 g, souris mâle et femelle) sont utilisées à raison de 6 animaux pour chaque dose. Le composé à tes- ter est administré par voie orale dans un volume de 20 ml/kg, les doses maximales orale et intrapéritonéale sont de 1000 mg/kg et 300 mg/kg, respectivement. Après le traitement, les animaux sont observés pendant une période de 7 jours. Les souris sont maintenues dans des condi- tions de laboratoire classiques. Les données de toxicité sont résumées dans le Tableau I. Tableau I Composé LD50 LD50 (N de l'Exemple) (mg/kg, i.p.) (mg/kg, p.o.) 2 > 300 > 1000 3 > 300 > 1000 4 > 300 > 1000 19 > 300 > 1000 > 300 > 1000 6 > 300 > 1000 7 > 300 > 1000 > 300 > 1000 21 > 300 > 1000 8 > 300 > 1000 9 > 300 > 1000 Diazépam > 300 780+ + donnée issue de la littérature II. Activité anxiolytique 1. Test de Vogel (test basé sur le conflit pour lécher) Des rats mâles Wistar de 160 à 180 g sont maintenus à jeun et sans eau pendant 24 et 48 heures, respectivement. Les substances à tester et les substances support (0,4% de méthylcellulose) sont administrées par voie orale une heure avant le test. Des groupes comprenant 8 animaux sont utilisés. On amène l'eau aux rats dans la chambre expérimentale à travers un tube inséré. Chaque fois que les animaux ont lappé l'eau vingt fois, le dispositif * émet un choc électrique d'une intensité de 1,4 mA à tra- vers le tube d'alimentation d'eau. Durant 5 minutes, les chocs tolérés par les animaux de façon à étancher leur soif sont comptés. L'effet du traitement est exprimé sous la forme de l'augmentation en % du choc toléré. La dose minimale efficace (MED) est déterminée pour chaque com- posé testé (Vogel, J.R., Beer, B., Clody, D.E.: Psycho- pharmacologia (Berl.) 21, 1/1971/). Les données obtenues sont résumées au Tableau II. Tableau II Composé Dose minimale efficace (N de l'exemple) (mg/kg, p.o.) 3 0,00001 4 0,01 0,0003 6 0,01 0,001 21 0,03 9 0,01 Diazépam 0,1 Comme on peut le voir à partir du tableau ci-dessus, l'activité anxiolytique des composés selon la présente invention est de plusieurs ordres de grandeur supérieure à celle du diazépan utilisé en tant que substance de ré- férence. 1.2. Test du labyrinthe en forme de plus élevé sur les rats Le test est mis en oeuvre à l'aide d'un labyrinthe en forme de plus en bois,; élevé à une hauteur de 50 cm. Deux bras (100 cm de long et 15 cm de large) - opposés l'un à l'autre - sont enclos jusqu'à une hauteur de 40 cm le long de leurs côtés les plus longs et à leur extrémité. Les deux autres bras ne comportent pas de parois (bras ouverts). La partie centrale 15x15 cm est ouverte. Les rats mâles provenance de l'espèce Sprague Dawley et pe- sant 220 à 260 g sont utilisés en tant qu'animaux de test. Après un pré-traitement durant 60 minutes, les ani- maux sont placés dans la partie centrale du labyrinthe. Durant les 5 minutes d'observation, les paramètres sui- vants sont enregistrés: - temps passé sur les bras ouverts - temps passé sur les bras fermés - nombre d'entrées dans les bras ouverts - nombre d'entrées dans les bras fermés. L'effet du médicament est exprimé sous la forme de l'augmentation en % du temps passé dans les bras ouverts et du nombre d'entrées dans les bras ouverts. La dose mi- nimale efficace qui provoque une augmentation significa- tive du temps passé au niveau des bras ouverts est cal- culé pour chaque substance [Pelow, S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M. : J. Neurosci. Methods 14, 149-167 (1985)]. Les données sont représentées dans le Tableau III. Tableau III Composé Dose minimale efficace (N de l'exemple) (mg/kg, p.o.) 3 0,1 Diazépam 2,5 Le composé selon l'Exemple 3 s'avère être 25 fois plus efficace que le diazépam. 3. Test de la planche à trous L'expérience est mise en oeuvre selon une méthode de File légèrement modifiée [File, S.E., Wardill, A.G., Psy- chopharmacologia, 44, 53-59 (1975)]. Des rats mâles Wis- tar (Charles River) pesant 160-200 g sont mis à jeuner pendant 24 heures-avant l'expérience. Ils sont traités par voie orale à un volume de 5 ml/kg une heure avant le test, un groupe testé consiste en 12 animaux. Les compo- sés à tester sont mis en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,4%; le groupe témoin est traité avec de la méthylcellulose. Tous les procédés sont mis en oeuvre dans un laboratoire à air conditionné, calme entre 9 h et 13 h à la température ambiante (23+2 C). L'activité locomotrice et l'activité de plongement de la tête sont mesurées en utilisant des chambres de test au- tomatiques (Digiscan, OMNITECH Electronics Inc., Colum- bus, Ohio). Le sol de chaque boîte contient 4 trous espa- cés de façon identique (3,5 cm de diamètre) à travers lesquels le rat peut passer sa tête. Les interruptions des faisceaux infrarouges (dont 16 sont localisées 1,0 cm en dessous et un autre est localisé 163,0 cm au dessus du niveau du sol) sont automatiquement enregistrées par un analyseur numérique à balayage et sont transmis à un or- dinateur puis analysées par le logiciel OASIS. Le test de la planche à trous comprend le positionnement d'un rat au centre de la planche et l'étude de son exploration pen- dant 5 minutes. A la fin de chaque essai, toutes les crottes sont éliminées et la boîte est entièrement essuyée. Des doses minimales efficaces des composés sont calculées à partir des valeurs d'activité de plongée de la tête. Les résul- tats sont donnés dans le Tableau IV. Tableau IV Composé Dose minimale efficace (N de l'exemple) (mg/kg, p.o.) 3 0,0001 6 0,0001 21 0,01 Diazépam 0,1 Les trois composés testés s'avèrent être plus effi- caces que le diazépam, l'un d'un ordre de grandeur et les deux autres de trois ordres de grandeur. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que principe actif un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant en mélange avec des supports pharmaceutiques liquides ou solides inertes appropriés. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues per se par mélange de principe actif avec des supports solides ou liquides inertes appropriés et en transformant le mélange sous une forme galénique. Les compositions pharmaceutiques de la présente in- vention peuvent être appropriées pour une administration par voie orale (par exemple, comprimé, pillule, pillule revêtue, dragé, gélule de gélatine solide ou molle, solu- tion, émulsion, suspension), par voie parentérale (par exemple, solution d'injection) ou par voie rectale (par exemple suppositoire). En tant que support pour la préparation des cachets, des cachets revêtus, des dragés et des gélules de géla- tine solide, par exemple on peut utiliser du lactose, de l'amidon de mais, de l'amidon de pomme-de-terre, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou des sels en dérivant. En tant que support pour les gélules de géla- tine molle, par exemple des huiles vététales, des graisses, cires ou polyols, la consistance appropriée peut être utilisée. Des supports pour les solutions et sirops, par exemple de l'eau, des polyols, (polyéthylène glycol), saccharose ou glucose peuvent être utilisés. Les solutions d'injection peuvent comprendre par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales en tant que support. Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide par exemple d'huiles, de cires, de graisses ou de polyols de consistance appro- priée. De plus, des formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des composés auxiliaires généralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, par exemple des agents mouillants, édulcorants, des substances aromatiques, des sels provoquant un changement de la pression osmotique, tampons etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent de plus comprendre d'autres principes actifs également. Les doses journalières des composés de formule géné- rale (I) peuvent varier dans des intervalles importants en fonction de différents facteurs par exemple en fonc- tion de l'activité du principe actif, de l'état et de l'âge du patient, de l'importance de la maladie, etc. La dose orale préférée est généralement de 0,1 à 200 mg/jour. Il faut souligner que la dose mentionnée ci-des- sus a seulement un caractère informatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée par le médecin. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) ou des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables en dérivant pour la préparation de compositions pharmaceutiques présentant des propriétés anxiolytiques particulières. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de traitement anxiolytique qui comprend l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en déri- vant. De plus amples détails sur la présente invention vont être trouvés dans les Exemples suivants qui ne limitent pas la portée de la présente invention. Exemple 1 (méthode A) Un mélange comprenant 20,4 g (0,1 mole) de 1-méthyl- 6,7-diméthoxy-isoquinoline, 18,9 g (0,108 mole) de 2,6- dichlorobenzaldéhyde et 15 ml d'anhydre acétique sont mé- langés dans un bain d'huile à 150-160 C pendant 3 heures. La fin de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est refroidi à une température comprise entre 5 et 10 C sous agitation, ml d'éther sont ajoutés au mélange et les cristaux sé- parés sont filtrés et lavés à deux reprises avec de l'éther froid. Le produit brut ainsi obtenu est recris- tallisé à partir d'un mélange de 600 ml d'acétone et de ml d'eau. La solution clarifiée est agitée à une tem- pérature comprise entre 0 et 5 C pendant 2 heures, la substance séparée est filtrée, lavée avec 25 ml d'un mé- lange 6:1,3 d'acétone et d'eau à 0 C et séchée. Ainsi 28,4 g (79%) de 1-(2,6-dichlorostyryl)-6,7-diméthoxyiso- quinoline sont obtenus. Pf: 145-146 C (acétone). Analyse pour la formule: C19H15C12NO2 (360,25): Valeurs calculées: C 63,35, H 4,20, N 3,89, Cl 19,68% Valeurs trouvées: C 62,87, H 3,99, N 3,95, Cl 19,53% 1H-RMN (CDCl3): 6 8,47 (1H, d, J=5,5), 7,98 (1H, d, J=16,0), 7,89 (1H, d, J=16,0), 7,46 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=5,5), 7, 37 (2H, d, J=8,0), 7,12 (1H, m), 7,03 (1H, s), 4,02 (3H, s), 4,00 (3H, s). Exemple 2 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(4-chlorosty- ryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4- chlorobenzaldéhyde. Rendement: 51%. Pf: 181-183 C (acétate d'éthyle). Analyse pour la formule C20H18C1NO2 (339,83). Valeurs calculées: C 70,69, H 5,34, N 4,12, Cl 10,43% Valeurs trouvées: C 70,96, H 5,33, N 4,31, Cl 10,41% 1H-RMN (CDC13): È 7,86 (1H, d, J=15,5), 7,73 (1H, d, J=15, 5), 7,56 (2H, d, J=8,5), 7,38 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,5), 7,23 (1H, s), 6,92 (1H, s), 4,02 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,66 (3H, s). Exemple 3 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 6,7-méthylène- dioxy-l-[(4-trifluorométhyl)-styryl]-isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-méthylènedioxyisoquino- line et de 4-(trifluorométhyl)-benzaldéhyde. Rendement: 66%. Pf:143-145 C (méthanol). Analyse pour la formule C19H12F3NO2 (343,31): Valeurs calculées: C 66,47, H 3,52, N 4,08%. Valeurs trouvées: C 65,80, H 3,51, N 4,16%. 1H-RMN (CDC13): È 6,40 (1H, d, J=5,5), 7,92 (1H, d, J=15,6), 7,81 (1H, d, J=15,6), 7,72 (2H, d, J=8,3), 7,63 (2H, d, J=8,3), 7,53 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=5,5), 7,04 (1H, s), 6,09 (2H, s). Exemple 4 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 3-méthyl-6,7- diméthoxy-l-(4-nitrostyryl)-isoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4- nitrobenzaldéhyde. Rendement: 64%. Pf: 231-232 C (acétone/dioxane = 2/1). Analyse pour la formule C20H18N204 (350,38): Valeurs calculées: C 68,56, H 5,18, N 8,00%. Valeurs trouvées: C 68,96, H 5,17, N 8,09%. 1H-RMN (CDCl3): È 8,26 (2H, d, J=9,0), 8,00 (1H, d, J=15,6), 7, 93 (1H, d, J=15,6), 7,78 (2H, d, J=9,0), 7,43 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7, 00 (1H, S), 4,07 (3H, s), 4,03 (3H,s), 2,69 (3H, s). Exemple 5 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 1-(4-fluoro- styryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4-fluoroben- zaldéhyde. Rendement: 51%. Pf:: 169-171 C (acétone). Analyse pour la formule C19H16FNO2 (309,35): Valeurs calculées: C 73,77, H 5,21, N 4,53%. Valeurs trouvées: C 72,91, H 4,92, N 4,75%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,42 (1H, d, J=5,5), 7,90 (1H, d, J=15,5), 7, 89 (1H, d, J=15,5), 7,67 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=5, 5), 7,08 (2H, m), 7,02 (1H, s), 4,05 (3H, s), 4,01 (3H, s). Exemple 6 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7-diméthoxy- 1-[4-(trifluorométhyl)-styryl]-isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4- trifluorométhylbenzaldéhyde. Rendement: 57%. Pf: 146-148 C (acétone). Analyse pour la formule C20H16F3NO2 (359,36): Valeurs calculées: C 66,85, H 4,49, N 3,90%. Valeurs trouvées: C 65,16, H 5,01, N 3,73%. 1H-RMN (CDCl3): È 8,44 (1H, d, J=5,6), 7,95 (1H, d, J=15,5), 7, 86 (1H, d, J=15,5), 7,73 (2H, d, J=8,3), 7,63 (2H, d, J=8,3), 7,44 (1H, d, J=5,6), 7,43 (1H, s), 7,04 (1H, s), 4,06 (3H, s), 4,01 (3H, s). Exemple 7 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 1-(3,4-dimé- thoxy-styryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3,4- diméthoxybenzaldéhyde. Rendement 54%. Pf:136-138 C (acetone). Analyse de formule C21H21NO4 (351,41): Valeurs calculées: C 71,78, H 6,02, N 3,99%. Valeurs trouvées: C 71,56, H 6,00, N 4,05%. 1H-RMN (CDC13) 6 8,42 (1H, d, J=5,5), 7,89 (1H, d, J=15,5), 7,68 (1H, d, J=15,5), 7,50 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=5,5), 7,28 (1H, dd, J=8,3, 1,9), 7,20 (1H, d, J=1,9), 7,04 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,3, 4,07 (3H, s), 4, 02 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s). Exemple 8 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 1-(2,4-di- chloro-styryl)-isoquinoline est préparée à partir de la 1-méthylisoquinoline et de 2,4-dichlorobenzaldéhyde. Rendement: 53%. Pf: 188-190 C (dioxane). Analyse pour la formule C17HllC12N (312,21): Valeurs calculées: C 69,25, H 3,55, N 4,49, C1 22,71% Valeurs trouvées: C 68,04, H 3,63, N 4, 61, C1 22,91% 1H-RMN (CDC13) 6 8,59 (1H, d, J=5,7), 8,33 (1H, d, J=8,5), 8,26 (1H, d, J=15,6), 7,95 (1H, d, J=15,6), 7,80- 7,20 (7H, m). ExemDle 9 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(4-cyanosty- ryl)-3-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline est préparée à partir de la 1, 3-diméthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de 4-cyanobenzaldéhyde. Rendement: 69%. Pf:: 177-180,5 C (acétone). Analyse pour la formule C22H20N203 (360,42): Valeurs calculées: C 73,32, H 5,59, N 7,77%. Valeurs trouvées: C 72,36, H 5,59, N 7,99%. 1H-RMN (CDC13): 6 8,61 (1H, d, J=15,7), 7,73 (1H, d, J=15,7), 7,72 (2H, d, J=8,5), 7,64 (2H, d, J=8,5), 7,29 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,00 (6H, s), 3,94 (3H, s), 2,67 (3H, s). Exemple 10 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(2-fluorosty- ryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4- fluorobenzaldéhyde. Rendement: 54%. Pf: 138-139,5 C (acétate d'éthyle) Analyse pour la formule C20H18FNO2 (323,37): Valeurs calculées: C 74,29, H 5,61, N 4,33, F 5,87%. Valeurs trouvées: C 74,14, H 5,56, N 4,25, F 6,02%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,00 (1H, d, J=15,8), 7,91 (1H, d, J=15,8), 7,73 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,35- 7,10 (3H, m), 6,95 (1H, s), 4,04 (3H, s), 4?00 (3H, s), 2,68 (3H, s). Exemple 11 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7-diméthoxy- 1-(3-méthoxystyryl)-isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3-méthoxybenzal- déhyde. Rendement: 54%. Pf:129-130 C (méthanol). Analyse pour la formule C20H19NO3 (321,39): Valeurs calculées: C 74,75, H 5,96, N 4,36%. Valeurs trouvées: C 74,61, H 5,80, N 4,39%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,42 (1H, d, J=5,5), 7,91 (1H, d, J=15,6), 7, 79 (1H, d, J=15,6), 7,47 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=5,5), 7,40-7,25 (3H, m), 7,03 (1H, s), 6,88 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,01 (3H, s), 3,86 (3H, s). ExemDle 12 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 6,7-diméthoxy- 1-(3,4,5-triméthoxystyryl) -isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3,4,5- triméthoxybenzaldéhyde. Rendement: 64%. Pf:144-145,5 C (isopropanol). Analyse pour la formule C22H23NO5 (381,44): Valeurs calculées: C 69,28, H 6,08, N 3,67%. Valeurs trouvées: C 67,70, H 6,34, N 3,83%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,42 (1H, d, J=5,5), 7,86 (1H, d, J=15,5), 7,68 (1H, d, J=15,5), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=5,5), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,03 (3H, s), 3,94 (6H, s), 3,90 (3H, s). Exemple 13 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(3-bromostyryl)- 6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de la 1- méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3-bromoben- zaldéhyde. Rendement: 58%. Pf:162-164 C (acétone). Analyse pour la formule C19H16BrNO2 (370,26): Valeurs calculées: C 61,64, H 4,36, N 3,78, Br 21,58% Valeurs trouvées: C 61,27, H 4,32, N 3,71, Br 21,50% 1H-RMN (CDCl3): 6 8,40 (1H, d, J=5,5), 7,84 (1H, d, J=15, 5), 7,79-7,73 (1H, d, J=15,5), (1H, t, J=1,6), 7,60, 7,20 (3H, m), 7,40, 7,29 (1H, d, J=5,5), (1H, s), 6,99 (1H, s), 4,05 (3H, s), 3,98 (3H, s). Exemple 14 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 6,7-diméthoxy-1- [2-(2-pyridinyl)-éthényl]-isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de pyridine-2-carbaldéhyde. *Rendement: 54%. Pf: 173-1750C (éthanol). Analyse pour la formule C18Hl6N202 x 2H20 (328,38): Valeurs calculées: C 65,84, H 6,14, N 8,53%. Valeurs trouvées: C 66,17, H 6,07, N 8,63%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,67 (1H, dd, J=4,60, 1,30), 8,53 (1H, d, J=15,1), (1H, d, J=5,5), (1H, d, J=5,5), 7,73-7,66 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7, 46-7,41 (1H, m), 7,44, 7,23-7,17 (1H, m), 7,04 (1H, s), 4,09 (3H, s), 4,01 (3H, s). Exemple 15 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(2-nitrosty- ryl)-isoquinoline est préparée à partir de la 1-méthyl- isoquinoline et de 2-nitrobenzaldéhyde. Rendement: 51%. Pf: 156-160 C (acétone). Analyse pour la formule C17H12N202 (276,30): Valeurs calculées: C 73,90, H 4,38, N 10,14%. Valeurs trouvées: C 73,44, H 4,35, N 10,04%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,57 (1H, d, J=5,5), 8,33 (1H, d, J=15,3), 8, 32 (1H, m), (7H, m), 7,89 (1H, d, J=15,3), 7,60 (1H, d, J=5,5), 8,00-7,50. Exemple 16 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 6,7,8-trimé- thoxy-l-(3-nitrostyryl)-isoquinoline est préparée à par- tir de la 1-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de 3- nitrobenzaldéhyde. Rendement: 56%. Pf: 149-154 C (diisopropyléther/éthanol = 5/1). Analyse pour la formule C20H18N205 (366,38) Valeurs calculées: C 65,57, H 4,95, N 7,65%. Valeurs trouvées: C 65,05, H 4,90, N 7,70%. 1H-RMN (CDCl3): 6 6,64 (1H, d, J=15,7), 8,51 (1H, t, J=1,9), 8,43 (1H, d, J=5,6), 8,12 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=7,9), 7,76 (1H, d, J=15,7), 7,55 (1H? t, J=7,9), 7,44 (1H, d, J=5,6), 6,93 (1H, s), 4,03 (3H, s), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s). Exemple 17 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 1-(4-bromosty- ryl)-6,7,8-triméthoxyisoquinoline est préparée à partir de la 1-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de 4-bro- mobenzaldéhyde. Rendement: 56%. Pf: 115-117 C (acétone/éthanol = 7/1). Analyse pour la formule C20H18BrNO3 (400,28): Valeurs calculées: C 60,01, H 4,53, N 3,49, Br 19,96% Valeurs trouvées: C 59,84, H 4,61, N 3,32, Br 20,01% 1H-RMN (CDCl3): È 8,51 (1H, d, J=15,7), 8,41 (1H, d, J=5, 5), 7,67 (1H, d, J=15,7), 7,52 (4H, m), 7,41 (1H, d, J=5,5), 6,91 (1H, s), 4,01 (6H, s), 3,94 (3H, s). Exemple 18 Selon le procédé de l'exemple 1 de la 3-méthyl-6,7- méthylènedioxy-1-[2-(2-thiényl)-éthényl]-isoquinoline est préparée à partir de la 1,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy- isoquinoline et de thiophen-2-carbaldéhyde. Rendement: 61%. Pf: 163-166 C. (acétate d'éthyle/n-heptane = 5/2). Analyse pour la formule C17H13N02S (295,37): Valeurs calculées: C 69,13, H 4,44, N 4,74, S 10,86%. Valeurs trouvées: C 69,28, H 4,53, N 4,7, S 10,85%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,02 (1H, d, J=15,3), 7,49 51H, d, J=15,3), 7, 41 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,05 (1H, m), 6,86 (1H, s), 5,98 (2H, s), 2,61 (3H, s). Exemple 19 Selon le procédé de l'exemple 1 de la 1-(3-bromosty- ryl)-3-méthyl-6,7-méthylènedioxyisoquinoline est préparée à partir de la 1,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxyisoquino- line et de 3-bromobenzaldéhyde. Rendement: 53%. Pf: 189-190 C (acétone) Analyse pour la formule C19H14BrNO2 (368,24): Valeurs calculées: C 61,97, H 3,83, N 3,80, Br 21,70% Valeurs trouvées: C 61,70, H 3,87, N 3,84, Br 21,32% 1H-RMN (CDCl3): 6 7,81 (1H, d, J=15,5), 7,81, 7,76 (1H, d, J=15,5), (1H, m), 7,56-7,40 (3H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 6,96 (1H, s), 6,07 (2H, s), 2,65 (3H, s). Exemple 20 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(3,4-dimé- thoxystyryl)-6,7-méthylènedioxyisoquinoline est préparée à partir de la 1-méthyl-6,7-méthylène-dioxyisoquinoline et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde. Rendement: 55%. Pf: 204-207 C (éthanol/dichlorométhane = 6,5/1,0). Analyse pour la formule C20H17NO4 (335,37): Valeurs calculées: C 71,63, H 5,11, N 4,18%. Valeurs trouvées: C 70,08, H 5,24, N 4,26%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,40 (1H, d, J=5,5), 7,87 (1H, d, J=15,5), 7, 64 (1H, d, J=15,5), 7,62 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=5,5), 7,27-7,21 (2H, m), 7,08 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,0), 6,12 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s). Exemple 21 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7-diméthoxy- 1-(4-méthoxystyryl)-isoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 4-méthoxy-ben- zaldéhyde. Rendement: 52%. Pf: 146-150 C (acétone). Analyse pour la formule C20H19NO3 (321,39): Valeurs calculées: C 74,75, H 5,96, N 4,36% Valeurs trouvées: C 76,15, H 5,89, N 4,43% 1H- RMN (CDCl3): 6 8,41 (1H, d, J=5,5), 7,90 (1H, d, J=15,5), 7,70 (1H, d, J=15,5), 7,63 (2H, d, J=8,7), 7,50 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=5,5), 7,04 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,7), 4,07 (3H, s), 4,02 (3H, s), 3,84 (3H, s). Exemple 22 Selon le procédé de l'Exemple 1, de la 1-(3,4 dimé- thoxystyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline est pré- parée à partir de 1,3-diméthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde. Rendement 68%. Pf: 139,5 - 140,5 C (acétone/eau 1/1). Analyse pour la formule C22H23NO4 (365,44): Valeurs calculées: C 72,31, H 6,31, N 3,83%. Valeurs trouvées: C 72,46, H 6,45, N 3,68%. 1H-RMN (CDCl3): 6 7,86 (1H, d, J=15,5), è,66 (1H, d, J=15,5), 7, 47 (1H, s), 7,29-7,24 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=l,9), 6,95 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,3), 4,04 (3H, s), 4,00 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,67 (3H, s). Exemple 23 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(3,4-dichlo- rostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1, 3-diméthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3,4-dichlorobenzaldéhyde. Rendement. 51%. Pf: 154-156 C (acétone/eau). Analyse pour la formule C20H17C12NO2 (374,28): Valeurs calculées: C 64, 19, H 4,58, N 3,74, Cl 18,95% Valeurs trouvées: C 64,96, H 4,53, N 3,65, Cl 19,07% 1H-RMN (CDCl3): 6 7,83 (1H, d, J=15,5), 7,74 (1H, d, J=15,5), 7,73 (1H, s), 7,44 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,29 (1H, s), 6,96 (1H, s), 4,06 (3H, s), 4,01 (3H, s), 2,67 (3H, s). Exemple 24 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(2-bromosty- ryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 2-bromobenzaldé- hyde. Rendement 69%. Pf: 181-182 C (acétone). Analyse pour la formule C19H16BrnO2 (370,26): Valeurs calculées: C 61,64, H 4,36, N 3,78, Br 21,58% Valeurs trouvées: C 61,20, H 4,29, N 7,76, Br 21,39% 1H-RMN (CDCl3): È 8,44 (1H, d, J=5,5), 8,18 (1H, d, J=15,5), 7,85-7,70 (1H, d, J=15,5), 7,15 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=5,5), 7,01 (1H, s), 4,03 (3H,s), 3,99 (3H, s). Exemple 25 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7-méthylène- dioxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-isoquinoline est pré- parée à partir de 1-méthyl-6,7-méthylènedioxyisoquinoline et de 3,4-méthylène-dioxybenzaldéhyde. Rendement 58%. Pf:: 184-188 C (acétate d'éthyle/méthanol = 4/1). Analyse pour la formule C19H13NO4 (319,33): Valeurs calculées: C 71,47, H 4,10, N 4,39%. Valeurs trouvées: C 71,05, H 4,13, N 4,37%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,38 (1H, d, J=5,5), 7,83 (1H, d, J=15,5), 7, 59 (1H, d, J=15,5), 7,56 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=5,5), 7,21 (1H, d, J=l, 4), 7,11 (1H, dd, J=8,1, 1,4), 7,04 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8,1), 6,08 (2H, s), 6,00 (2H, s). Exemple 26 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la l-(2-chlorsty- ryl)-6,7,8-triméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de 2-chloro- benzaldéhyde. Rendement: 59%. Pf: 120-123 C (méthanol). Analyse pour la formule C20H18C1NO3 (355,83): Valeurs calculées: C 67,51, H 5,10, N 3,94, Cl 9,96%. Valeurs trouvées: C 67,25, H 5,19, N 3,98, Cl 9,83%. 1H-RMN (CDC13): 6 8,49 (1H, d, J=15,7), 8,44 (1H, d, J=5,4), 8,12 (1H, d, J=15,7), 7,85 (1H, d, J=7,6, 1,8), 7,41 (1H, d, J=1,6), 7,40 (1H, d, J=5,4), 7,40-7,20 (2H, m), 6,90 (1H, s), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3, 93 (3H, s). Exemple 27 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(4-diméthyl- aminostyryl)-3-méthyl-6,7-méthylènedioxyisoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,è-méthylènedioxyiso- quinoline et de 4-diméthylaminobenzaldéhyde. Rendement 51%. Pf: 183-1870C (acétone). Analyse pour la formule C21H20N202 (332,41) Valeurs calculées: C 75,88, H 6,06, N 8,43%. Valeurs trouvées: C 75,70, H 6,03, N 8,51%. 1H-RMN (CDCl3): 6 7,84 (1H, d, J=15,5), 7,56 (1H, d, J=15,5), 7,56 (2H, d, J=8,8), 7,55 (1H, s), 7,25 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,73 (2H, d, J=8,8), 6,05 (2H, s), 3,00 (6H s), 2,65 (3H, s). Exemple 28 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(3-chlorosty- ryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de l-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3-chlorobenzal- déhyde. Rendement: 52%. Pf: 161-162 C (éthanol). Analyse pour la formule C19H16C1NO2 (325,80): Valeurs calculées: C 70,05, H 4,95, N 4,30, Cl 10,88% Valeurs trouvées: C 69,64, H 4,82, N 4,38, Cl 10,88% 1H-RMN (CDCl3): 6 8,42 (H1, d, J=5,4), 7,88 (1H, d, J=15,5), 7,78 (1H, d, J=15,5), 7,65 (1H, s), 7,55-7,25 (5H, m), 7,04 (1H, s), 4,08 (3H, s), 4,01 (3H, s). Exemple 29 (méthode B) Un mélange comprenant 6,44 g (0,045 mole) de 1- méthylisoquinoline, 6,2 g (0,05 mole) de 3-fluorobenzal- déhyde et 18 ml d'acide acétique est agité à une tempéra- ture comprise entre 130 et 140 C pendant 3 heures. La fin de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est refroidi et 100 ml d'acétone anhydre sont ajoutés à ce dernier. Ensuite, le mélange est acidifié avec un mélange d'acide chlorhy- drique et d'isopropanol sous agitation et refroidissement avec un mélange eau-glace jusqu'à ce qu'un pH de 1 soit obtenu. La suspension est agitée à une température com- prise entre 0 et 5 C pendant 2 heures. Le chlorhydrate séparé est filtré, lavé avec de l'acétone froid et dis- sous dans 180 ml d'eau. Au mélange ainsi obtenu on ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium à 20% sous agitation et sous refroidissement dans un bain eau- glace jusqu'à obtention d'un pH de 11-12 et la solution est extraite à trois reprises à 75 ml à chaque fois de dichlorométhane. Les extraits sont combinés, lavés avec une solution de chlorure de sodium aqueuse, séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le produit brut est recristallisé à partir de 30 ml d'isopropanol. On obtient ainsi 8,7 g (78%) de 1-(3-fluorostyryl)-isoquinoline. Pf: 89-99 C (isopropanol). Analyse pour la formule C17G12FN (249,30): Valeurs calculées: C 81,91, H 4,85, N 5,62%. Valeurs trouvées: C 81,45, H 4,94, N 5,72%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,55 (1H, d, J=5,6), 8,33 (1H, d, J=8,2), 7,99 (1H, d, J=16,0), 7,91 (1H, d, J=16,0), 7,80- 6,95 (8H, m). Exemple 30 Selon le procédé de l'Exemple 29 de la 1-[2-(2-fu- ryl)-éthényl]-6,7-diméthoxyisoquinoline est préparée à partir de la 1-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et 2-fu- rylcarbaldéhyde. Rendement: 51%. Pf: 185-190 C (éthanol/eau = 9/1). Analyse pour la formule C17H15NO3 (281,32 Valeurs calculées: C 72,58, H 5,37, N 4,98%. Valeurs trouvées: C 72,87, H 5,29, N 5,10%. 1H-RMN (CDC13): b 8,37 (1H, d, J=5,5), 7,78 (1H, d, J=15,3), 7,71 (1H, d, J=15,3), 7,47 (1H, d, J=1,6), 7,43 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=5, 5), 6,86 (1H, s), 6,55-6,45 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s). Exemple 31 Selon le procédé de l'Exemple 29 de la 1-(4-hydroxy- 3-méthoxystyryl)-isoquinoline est préparée à partir de 1- méthyl-isoquinoline et de 3-méthoxy-4-hydroxybenzaldé- hyde. Rendement: 50%. Pf: 190-230 C [décomp.] (éthanol/eau = 10/1). Analyse pour la formule C18H15NO2 x HCl (313,79): Valeurs calculées: C 68,90, H 5,14, N 4,46, Cl 11,30% valeurs trouvées: C 66,34, H 5,35, N 4, 56, Cl 11,03% 1H-RMN (DMS0): 6 9,06 (1H, d, J=8,6), 8,46-8,39 (2H, m), 8, 27-8,00 (5H, m), 7,64 (1H, d, J=1,7), 7,30 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,1), 3,95 (3H, s). Exemple 32 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la (3,4-méthylène- dioxystyryl)-6,7-diméthoxy-1-isoquinoline est préparée à partir de l-méthyl-6,7-diméthoxyisoquinoline et de 3,4- méthylènedioxybenzaldéhyde. Rendement: 63%. Pf: 164-166 C (méthanol). Analyse pour la formule: C20H17NO4 (335,37). Valeurs calculées: C 71,63, H 5,11, N 4,18%. Valeurs trouvées: C 71,41, H 5,07, N 4,14%. 1H-RMN (CDCl3): È 8,38 (1H, d, J=5,4), 7,85 (1H, d, J=15,4), 7, 61 (1H, d, J=15,4), 7,41 (1H, s), 7,35 (1H, d, J=5,5), 7,21 (1H, d, J=1, 6), 7,10 (1H, dd, J=8,1, 1,6), 6,98 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,1), 5, 97 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,98 (3H, s) Exemple 33 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 3-méthyl-6,7,8- triméthoxy-l-[2-(3-pyridinyl)-éthényl]-isoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7,8-triméthoxyisoqui- noline et de pyridine-3-carbaldéhyde. Rendement 51%. Pf:: 93-95% (diisopropyléther). Analyse pour la formule C20H20N203 (336,40): Valeurs calculées: C 71,41, H 5,99, N 8,33%. Valeurs trouvées: C 71,32, H 6,00, N 8,27%. 1H-RMN (CDC13): 6 8,90 (1H, d, J=1,9), 8,58 (1H, d, J=15,7), 8,51 (1H, dd, J=4,7, 1,4), 7,96 (1H, d, J=8,0), 7,83 (1H, d, J=15,7), 7, 30 (1H, dd, J=7,9, 4,8), 7,25 (1H, s), 6,80 (1H, s), 3,99 (3H, s), 3, 97 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,67 (3H, s). Exemple 34 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 1-(2,5-dimé- thoxystyryl)-3-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7,8-triméthoxyisoqui- noline et de 2,5-diméthoxybenzaldéhyde. Rendement: 54%. Pf: 102-110 C (isopropanol). Analyse pour la formule C23H25NO5 (395,47): Valeurs calculées: C 69,86, H 6,37, N 3,54%. Valeurs trouvées: C 69,79, H 6,33, N 3,63%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,53 (1H, d, J=15,8), 8,13 (1H, d, J=15,8), 7, 31 (1H, d, J=2,4), 7,19 (1H, s), 6,83 (2H, m), 6,76 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,66 (3H, s). Exemple 35 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 3-méthyl-6,7,8- triméthoxy-1-[2-(1-naphtyl)-éthényl] -isoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7,8-triméthoxyisoqui- noline et de 1-naphtaldéhyde. Rendement 54%. Pf: 99-106,50C (méthanol). Analyse pour la formule C25H23NO3 (395,48): Valeurs calculées: C 77,90, H 6,01, N 3,63%. Valeurs trouvées: C 79,29, H 6,32, N 3,81%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,62 (1H, d, J=15,3), 8,56 (1H, d, J=15,3), 8,43 (1H, d, J=7,3), 7,96 (1H, d, J=6,6), 7,80 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,21 (1H, s), 6,75 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,91, 3,90 (3H, s), (3H, s), 2,70 (3H, s). Exemple 36 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 3-méthyl-1- (3,4-méthylènedioxy-2-méthoxystyryl) -6,7,8-triméthoxy- isoquinoline est préparée à partir de 1,3-diméthyl-6,7,8- triméthoxyisoquinoline et de 2-méthoxy-3,4-méthylènedi- oxybenzaldéhyde. *Rendement 51%. Pf: 110-115 C (n-heptane/acétate d'éthyle = 12/5). Analyse pour la formule C23H23NO6 (409,45): Valeurs calculées: C 67,47, H 5,66, N 3,42%. Valeurs trouvées: C 67,00, H 5,70, N 3,49%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,45 (1H, d, J=15,7), 7,92 (1H, d, J=15,7), 7, 25 (1H, d, J=8,2), 7,19 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=8,2), 5, 96 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s), 2,65 (3H, s). Exemple 37 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7,8-trimé- thoxy-l-styryl)-isoquinoline est préparée à partir de 1- méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de benzaldéhyde. Rendement 53%. Pf: 86-88,50C. (eau/éthanol = 3/1). Analyse pour la formule C20H19NO3 (321,38): Valeurs calculées: C 74,75, H 5,96, N 4,36%. Valeurs trouvées: C 74,60, H 5,93, N 4,38%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,54 (1H, d, J=15,7), 8,42 (1H, d, J=5,5), 7,76 (1H, d, J=15,7), 7,75-7,25 (5H, m), 7,39 (1H, d, J=5,5), 6,90 (1H, s), 4, 01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,95 (3H, s). Exemple 38 Selon le procédé de l'Exemple 1 de la 6,7,8-trimé- thoxy-l-(3,4,5-triméthoxystyryl)-isoquinoline est prépa- rée à partir de 1-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquinoline et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Rendement 51%. Pf: 117,5-125,5 C. (eau/éthanol = 4/1,5). Analyse pour la formule C23H25NO6 (411,47): Valeurs calculées: C 67,14, H 6,12, N 3,40%. Valeurs trouvées: C 66,95, H 6,05, N 3,47%. 1H-RMN (CDCl3): 6 8,45 (1H, d, J=15,6), 8,42, 7,69 (1H, d, J=15,6), (1H, d, J=5,6), 7,39 (1H, d, J=5,6), 6,93 (2H, s), 6,92 (1H, s), 4,02 (6H, s), 3,98 (3H, s), 3,93 (6H, s), 3,89 (3H, s). Exemple 39 6 parties en poids du composé de l'Exemple 3 sont mélangées avec 9 parties en poids de lactose et 3 parties en poids de cellulose microcristalline. Le mélange pulvérulent ainsi obtenu est granulé avec une solution comprenant 0,5 parties en poids de polyvinyl pyrrolidone et 4 parties en poids d'une eau ayant subi un échange d'ions, dans un appareil de pulvérisation-fluidisation. Les granulés sont séchés, puis 1,3 parties en poids de carboxyméthyle cellulose et 0,2 parties en poids de stéarate de magnésium sont ajoutées. On fait passer les granulés sur un tamis (dimension des mailles: 1,0 mm). Les granulés tamisés sont comprimés en des comprimés pesant 200 mg et présentant une teneur en principe actif de 60 mg, ou sont utilisés pour remplir des gélules en gélatine dure calibre n 2. ExemDle 40 10 parties en poids du composé de l'Exemple 3 sont mélangées avec 9 parties en poids d'hydroxypropyl méthyl cellulose (Méthocel K 4M) et 10 parties en poids de lactose. Le mélange pulvérulent est granulé avec une solution comprenant 0,4 parties en poids de polyvinyle pyrrolidone et 4 parties en poids d'isopropanol dans un appareil à granuler de type Vortex. Des granulés sont séchés. Aux granulés séchés on ajoute 0,3 parties en poids de talc et 0,3 parties en poids de stéarate de magnésium. Les granulés sont tamisés sur un tamis présentant des mailles d'unedimension de 1,0 mm. Les granulés tamisés sont comprimés en des comprimés à libération lente pesant 300 mg et présentant une teneur en principe actif de 100 mg. Exemple 41 1 partie en poids du composés de l'Exemple 3 est dispersée dans 599 parties en poids d'une base pour suppositoires Witepsol S 58 fondue à 50 C. On verse la suspension liquide dans des moules de suppositoires, on la laisse se solidifier par refroidissement à 25 C, puis on sort les suppositoires. Onn prépare ainsi, des suppositoires pesant 6 g et présentant une teneur en principe actif de 10 mg. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de 1-styrylisoquinoline et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dé- rivant de formule I R (R) () Ar dans lesquels: nest égal à 1, 2, 3 ou 4 R peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydroxy, deux substituants R liés à des atomes de carbone adjacents pouvant former ensemble un groupe alkylènedioxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, à l'exception des composés suivants: 6,7diméthoxy-1-(3,4-diméthoxystyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3,4,5-triméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-méthoxy-4-hydroxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-hydroxy-4-méthoxystyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-1-(4-chlorostyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1styrylisoquinoline; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-diméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-méthylènedioxystyryl)-iso- quinoline; 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(4-chlorostyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(3,4-diméthoxystyryl)-iso- quinoline, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-l-(3,4-méthylènedioxystyryl)- isoquinoline, et 6,7-diméthoxy-1-{ [2-(3-pyridyl)-éthényl]-isoquino- line} 2.- Dérivés de 1-styrylisoquinoline de formule géné- rale (IA) 2 R R ô; (lIA) R Ar représentant une sous-classe des composés de formule générale (I) et les sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptables en dérivant, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un radical phényl comportant éven- tuellement un ou plusieurs substituants iden- tiques ou différents sélectionnés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, alkyle in- férieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy in- férieur, cyano, nitro, amino, mono- et di- (alkyl inférieur)-amino; ou naphtyl compor- tant éventuellement les substituants mention- nés ci-dessus, ou hétéroaryl-mono-cycliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre. à l'exception des composés suivants: 6,7-diméthoxy-1-(3,4diméthoxystyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3,4,5-triméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-méthoxy-4-hydroxystyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(3-hydroxy-4-méthoxystyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-1-(4-chlorostyryl)-isoquinoline; 6,7-diméthoxy-lstyrylisoquinoline; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-diméthoxystyryl)-isoquino- line; 6,7-méthylènedioxy-l-(3,4-méthylènedioxystyryl)-iso- quinoline; 6,7-diméthoxy-3-méthyl-l-(4-chlorostyryl)-isoquino- line, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(3,4-diméthoxystyryl)-iso- quinoline, 6,7-diméthoxy-3-méthyl-1-(3,4-méthylènedioxystyryl)- isoquinoline, et 6,7-diméthoxy-1-{ [2-(3-pyridyl)-éthényl]-isoquino- line} 3.- Les composés selon la revendication 2, dans lesquels: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un groupe phényl comportant un sub- stituant sélectionné dans le groupe compre- nant l'atome d'halogène et les radicaux tri- flurométhyle, nitro, méthoxy, cyano ou méthy- lènedioxy. 4.- Les composés selon la revendication 3, dans les- quels Ar représente un groupe phényl comportant un sub- stituant en position 4 ou comportant un groupe méthylène- dioxy en positions 3 et 4. 5.- Composés selon la revendication 4, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy lié aux posi- tions 3 et 4; R5 représente un atome d'hydrogène, et Ar représente un groupe 4-(trifluorométhyl)-phényl, 4-fluorophényl ou 3,4-diméthoxyphényl. 6.- 6,7-méthylènedioxy-l-[(4-trifluorométhyl)-sty- ryl]-isoquinoline et les sels d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptables en dérivant. 7.- 1-(4-fluorostyryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables en dérivant. 8.- 1-(3,4-diméthoxystyryl)-6,7-méthylènedioxy-iso- quinoline et les sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables en dérivant. 9.- Un composé sélectionné dans le groupe comprenant 3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(4-nitrostyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-[4-(trifluorométhyl)-styryl]-isoqui- noline; 1-(4-cyanostyryl)-3-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquino- line; 6,7-diméthoxy-1-(4-méthoxystyryl)-isoquinoline, et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables en dérivant. 10.- Une composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule générale (I) R (R) Ar ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables en dérivant, dans laquelle les substituants sont tels que revendiqués dans la revendication 1, en mé- lange avec des supports pharmaceutiques solides ou li- quides inertes appropriés. 11.- Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 10, comprenant en tant que principe actif un composé de formule général (IA) R R I\I R R Ar représentant un sous-groupe des composés de formule générale (I), ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un radical phényl comportant éven- tuellement un ou plusieurs substituants iden- tiques ou différents sélectionnés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, alkyle in- férieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy in- férieur, cyano, nitro, amino, mono- et di- (alkyl inférieur)-amino; ou naphtyl compor- tant éventuellement les substituants mention- nés ci-dessus, ou hétéroaryl-monocycliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre. 12.- Une composition pharmaceutique présentant un ef- fet anxiolytique comprenant en tant que principe actif un dérivé de 1styrylisoquinoline de formule générale (I) R (R) (N) Ar ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant, dans lequel n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R peuvent être identiques ou différents et repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical al- kyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydroxy, deux substituants R liés à des atomes de carbone adjacents pouvant former ensemble un groupe alkylènedioxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, en mélange avec des supports pharmaceutiques li- quides ou solides inertes appropriés. 13.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12 comprenant comme principe actif un composé de formule générale (IA) R 1 R R N. R. R Ar représentant un sous-groupe des composés de formule générale (I), ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un radical phényl comportant éventuel- lement un ou plusieurs substituants identiques ou diffé- rents sélectionnés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, al- kyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy infé- rieur, cyano, nitro, amino, mono- et di-(alkyl infé- rieur)-amino; ou naphtyl comportant éventuellement les substituants mentionnés ci-dessus, ou hétéroaryl-monocy- cliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre. 14.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12, comprenant en tant que principe actif un com- posé de formule générale (IA), R R R 4 (tIA) 5 R Ar dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un groupe phényl comportant un substi- tuant sélectionné dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux triflurométhyle, nitro, mé- thoxy, cyano ou méthylènedioxy. 15.- Une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif un composé de formule générale (IA) R2 R3 R1 R R R Ar dans lequel Ar représente un groupe phényl, comportant un substituant unique méthoxy en position 4 ou comportant un substituant méthylènedioxy en positions 3 ou 4. 16.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 14, comprenant comme principe actif un composé de formule générale (I) R R R N(A) R R Ar dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy lié aux posi- tions 3 et 4; R5 représente un atome d'hydrogène, et Ar représente un groupe 4-(trifluorométhyl)-phényl, 4-fluorophényl ou 3,4-diméthoxyphényl. 17.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12, comprenant comme principe actif la 6,7-méthy- lènedioxy-l-[(4-trifluorométhyl)-styryl]-isoquinoline ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant. 18.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12, comprenant en tant que principe actif la 1-(4- fluorostyryl)-6,7-diméthoxyisoquinoline ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en déri- vant. 19.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12, comprenant comme principe actif la 1-(3,4-di- méthoxystyryl)-6,7-méthylènedioxyisoquinoline ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en déri- vant. 20.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12 comprenant comme principe actif un composé choisi dans le groupe comprenant 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(4-nitrostyryl)-isoquino- line; 6,7-diméthoxy-1- [4-(trifluorométhyl)-styryl]-isoqui- noline; 1-(4-cyanostyryl)-3-méthyl-6,7,8-triméthoxyisoquino- line; 6,7-diméthoxy-l-(4-méthoxystyryl)-isoquinoline; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables en dérivant. 21.- Un procédé de préparation des dérivés de 1-sty- rylisoquinoline de formule générale (I) (R) () Ar et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant, dans lesquels les substituants sont tels que dans la revendication 1, qui comprend la réaction d'un composé de formule générale (II) R (R) N I CH3 avec un aldéhyde de formule générale (III) Ar-CHO (111) en présence d'un agent de condensation ou d'un catalyseur acide et éventuellement la conversion du composé ainsi obtenu de formule gé- nérale (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable en dérivant, ou la libération d'une base de formule générale (I) à partir de son sel (dans les formules générales (II) et (III) R, n, R1, et Ar sont tels que définis ci-dessus). 22.- Un procédé selon la revendication 21 pour la préparation des composés de formule générale (IA) R 215 R R R Ar et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un radical phényl comportant éventuel- lement un ou plusieurs substituants identiques ou diffé- rents sélectionnés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, al- kyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy infé- rieur, cyano, nitro, amino, mono- et di-(alkyl infé- rieur)-amino; ou naphtyl comportant éventuellement les substituants mentionnés ci-dessus, ou hétéroaryl-monocy- cliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, qui comprend la réaction d'un composé de formule générale (IIA) 2 R R3 o 5 R CH3 avec un aldéhyde de formule générale (III) Ar-CHO (111) en présence d'un agent de condensation ou d'un catalyseur acide et éventuellement la conversion du composé ainsi obtenu de formule gé- nérale (IA) en un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable en dérivant, ou la libération d'une base de formule générale (IA) à partir de son sel dans les formules générales R1, R2, R3, R4, R5 et Ar sont tels que définis ci-dessus). 23.- Un procédé selon la revendication 22 pour la préparation de 6,7-méthylènedioxy-1-[(4-trifluorométhyl)- styryl]-isoquinoline et des sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptables en dérivant, qui comprend l'utilisation des substances de départ appropriées. 24.- Un procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 21 à 23, qui comprend l'utilisation en tant qu'agent de condensation de chlorure de zinc, de pen- toxyde de phosphore, d'anhydride acétique ou d'anhydride propionique. 25.- Un procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 21 à 23 qui comprend l'utilisation en tant que ca- talyseur acide d'un acide monocarboxylique inférieur, de préférence un acide acétique. 26.- L'utilisation des composés de formule générale (I) RR (R) () n.N Ar dans lesquels les substituants sont tels que définis dans la revendication 1, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant pour la prépa- ration d'une composition pharmaceutique présentant un ef- fet anxiolytique. 27.- L'utilisation des composés de formule générale (IA) R R3 R (,A) R Ar dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4 représentent chacun un groupe méthoxy ou forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; et Ar représente un radical phényl comportant éventuellement un ou plusieurs substituants identiques, ou différents sélectionés dans le groupe comprenant l'atome d'halogène et les radicaux trihalométhyle, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy inférieur, cyano, nitro, amino, mono- et di-(alkyl inférieur)-amino; ou naphtyl comportant éventuellement les substituants mentionné ci-dessus, ou hétéroaryl-monocycliques ou bicycliques contenant un ou deux atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant pour la préparation d'une composition pharmaceutique présentant un effet anxiolytique. 28.- L'utilisation des composés selon la revendica- tion 6 et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant pour la préparation d'une compo- * sition pharmaceutique présentant un effet anxiolytique.