Brevet FR2713484A1 — publié le 19950616

i NOUVELLE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A LIBERATION CONTROLEE PAR DIFFUSION OSMOTIOUE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet de nouvelles com- positions pharmaceutiques dont la libération contrôlée de l'ingrédient actif se fait par diffusion moléculaire. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un comprimé à une couche ou à deux couches dont la surface est recouverte d'un film de copolymère d'ammonium méthacrylate et contenant un ou plusieurs polymères se dissolvant dans les milieux aqueux, d'o l'ingrédient actif est libéré en partie par diffusion moléculaire à travers la paroi en copolymère d'ammonium méthacrylate, en partie par expression à travers le ou les perforations faites dans l'enveloppe, en même temps que la dispersion ou solution aqueuse du ou des polymères. La présente invention se rapporte en outre à un procédé de préparation des compositions ci-dessus. Les compositions déjà connues sont des systèmes pour libération osmotique de médicament que l'on connaît dans le technologie pharmaceutique depuis ces dernières décades. Des compositions osmotiques préparées conformément à la première demande de brevet (demandes de brevet des Etats-Unis n 3 845 770 et 3 916 899 ont consisté en un ingrédient actif enrobé dans une enveloppe semi-perméable. Etant perméable à l'eau, l'enveloppe permet la pénétration de l'eau de l'environnement dans l'intérieur de la composition; toutefois, l'enveloppe est imperméable à l'agent actif et par conséquent, elle empêche les molécules d'agent actif de sortir à travers l'enveloppe vers l'extérieur. Par conséquent, la sortie de l'agent actif de la composition est obtenue par une ou plusieurs perforations ménagées dans l'enveloppe. Au cours de la libération de l'agent actif, la composition absorbe de l'eau de l'extérieur à travers l'enveloppe et ensuite la solution ou suspension de l'agent actif est exprimée vers l'extérieur, à travers les perforations ménagées dans l'enveloppe, sous l'effet de la pression osmotique qui se développe à l'intérieur du système. Les vitesses d'absorption de l'humidité, et par conséquent la vitesse de libération de l'agent actif, sont déterminées par la perméabilité à l'eau de la paroi, ou la différence de pression osmotique et plus précisément la différence entre le potentiel chimique de la solution formée à l'intérieur de la composition et celle de l'extérieur (la diminution de la pression osmotique à travers l'enveloppe ou l'importance de la différence des potentiels chimiques), respectivement. Toutefois, une composition de ce type n'est intéres- sante que pour les agents actifs hydrosolubles ou pour les substances légèrement solubles dans l'eau lorsqu'on les utilise en mélange avec des additifs hydrosolubles encore nommés additifs osmotiques (adjuvants). Ces compo- sitions présentent en outre l'inconvénient qu'après l'arrêt de la saturation de la concentration, la pression osmotique à l'intérieur de la composition diminue et, par conséquent, l'ordre zéro, c'est-à-dire la constante de vitesse de la libération de l'agent actif, l'un des grands avantages de la composition, est modifiée. Afin de surmonter les inconvénients ci-dessus, on a préparé une composition selon la demande de brevet des Etats-Unis n 4 111 202, qui comporte deux couches au lieu d'une seule couche et présente des propriétés osmotiques, à l'intérieur de l'enveloppe semi-perméable. L'une des couches renferme un agent actif, éventuellement en mélange avec un additif osmotique tandis que l'autre couche, séparée de la première couche par une membrane élastique, ne renferme qu'un additif osmotique. On ne mé- nage un trou dans l'enveloppe extérieure semi-perméable renfermant les deux couches que du côté de la couche contenant l'agent actif. Au cours de la libération de l'agent actif, l'eau diffuse dans les deux couches à travers l'enveloppe semi-perméable; sous l'effet du développement de la pression osmotique, l'expression de a solution (ou suspension) formée dans la couche contenant l'agent actif commence au travers de l'ouverture formée dans la paroi. Cette couche s'aplatit contre la membrane élastique sous l'effet de la pression osmotique de l'additif se dissolvant dans la couche qui ne contient que l'additif osmotique et elle est séparée de la première couche par la membrane élastique. En s'aplatissant, cette couche pousse la solution ou la suspension de l'agent actif vers l'avant et l'exprime complètement de la partie de la chambre qui comporte l'ouverture. Bien que ces compositions remplissent complètement les objectifs recherchés, c'est-à-dire qu'elles permet- tent la libération des agents actifs non hydrosolubles selon un régime stationnaire, elles se sont révélées in- appropriées en pratique. En effet, le développement de la membrane élastique séparant la couche d'additif osmotique de la couche d'agent actif et la solidarisation respecti- vement de la couche contenant l'additif osmotique avec la couche renfermant l'agent actif exigent des solutions techniques compliquées qui rendent la fabrication de ces compositions extrêmement coûteuse. Selon la demande de brevet des Etats-Unis n 4 327 725, on peut surmonter les difficultés techniques indiquées ci-dessus en utilisant des substances réticu- lées de poids moléculaire élevé qu'on nomme encore poly- mères hydrophiles gonflant par absorption d'eau au lieu de substances osmotiques de faible poids moléculaire dans la couche osmotique ne comportant pas d'agent actif. Donc, dans ce cas, la substance polymère gonfle avec une interface nette sous l'effet de l'absorption d'eau et tout en poussant vers l'avant la solution ou suspension aqueuse de la couche renfermant l'agent actif, l'exprime à travers l'ouverture ménagée dans l'enveloppe. Ainsi, la membrane élastique située entre les couches contenant l'agent actif et la couche ne contenant pas d'agent actif respectivement peut être supprimée dans cette solution et on peut préparer le comprimé à double couche à l'échelle industrielle en utilisant des installations de fabrica- tion de comprimés multicouches connues et utilisées de- puis des décades dans l'art. Ensuite, les comprimés à deux couchess sont enrobés d'une enveloppe semi- perméable, en utilisant en général des solutions d'ester de cellulose dans le chlorure de méthylène/méthanol, d'une manière connue d'après les demandes de brevet antérieures et ensuite, on fore un trou de dimension appropriée dans l'enveloppe du côté de la couche contenant l'agent actif. En pratique toutefois, cette solution s'est révélée inappropriée car, dans le cas des enveloppes semi-per- méables utilisées, les hydrogels employés sont incapables de résorber une quantité de liquide suffisante, à une vi- tesse idoine, à travers l'enveloppe, pour se gonfler du volume nécessaire à l'expression complète de la solution ou suspension aqueuse d'agent actif située dans l'autre couche, à travers l'ouverture ménagée dans l'enveloppe. Afin de résoudre ce problème, on a mis au point une composition osmotique dans laquelle la couche ne renfermant pas d'agent actif comprend aussi une substance osmotique de faible poids moléculaire en plus du polymère gonflant. Ainsi, la pression osmotique dans cette couche est augmentée et l'entrée d'eau est accélérée. Cette composition pharmaceutique osmotique est décrite dans la demande de brevet allemand n 3 417 113 et dans la demande de brevet des Etats-Unis n 4 612 008. Les compositions selon les demandes de brevet ci-des- sus sont des comprimés à deux couches recouverts d'un film, l'une des couches contenant l'agent actif, une substance osmotique de faible poids moléculaire, une substance osmotique de haut poids moléculaire et un polymère hydrophile, tandis que la deuxième couche renferme un polymère hydrophile osmotique et une substance osmotique de faible poids moléculaire. Pour s'assurer de la libération de l'agent actif, on perce un trou dans l'enveloppe du côté de la couche renfermant l'agent actif. Bien que la composition ci-dessus puisse être utili- sée avec succès pour préparer des compositions osmotiques à effet retard, elle présente les inconvénients de présenter des propriétés indésirables dont l'élimination signifierait un progrès notable dans la préparation sous forme de doses à effet retard. Ces propriétés désavantageuses de ces compositions pharmaceutiques résident en ce que, outre le polymère hy- drophile, il est nécessaire d'utiliser des substances os- motiques de faible poids moléculaire dans la couche "pla- cebo" afin d'augmenter la vitesse de pénétration de l'eau à travers l'enveloppe semi-perméable. Il s'ensuit que cela conduit à une augmentation de la masse de cette couche et il en résulte finalement une augmentation de la masse du comprimé, une augmentation des dimensions phy- siques du comprimé, ce qui peut être un inconvénient lorsqu'on ingère le comprimé. Un autre inconvénient habituel de toutes les composi- tions osmotiques connues dans l'art semble résider en ce que l'enveloppe semi-perméable est obtenue à partir d'une solution du matériau d'enrobage dans un solvant orga- nique, en l'occurence chlorure de méthylène-méthanol. La raison en est que les inventeurs ont énuméré de nombreux polymères utilisables pour développer l'enveloppe semi- perméable, alors que seuls quelques esters cellulosiques sont utilisés en pratique, dont la dissolution exige l'emploi de solvants chlorés d'après les connaissances actuelles. Ainsi, pour la préparation des compositions osmo- tiques connues dans l'art, on utilise des solvants chlo- rés fort dangereux, à la fois pour la santé et pour l'environnement. Bien que les effets nuisibles de ces solvants puissent être éliminés en prenant des mesures techniques appropriées (emplacements de travail en flux laminaire, récupération des solvants), cela entraîne une augmentation importante des coûts de fabrication. Un autre inconvénient des compositions osmotiques à deux couches réside en ce que la couche renfermant l'agent actif doit être exprimée vers l'extérieur. Si la couche dite "placebo" est également perforée, l'ingrédient actif est par conséquent non libéré tandis qu'en perçant les deux couches du comprimé, la couche de placebo est également exprimée dans un milieu aqueux, d'o il s'ensuit que le comprimé se comporte pratiquement comme un système osmotique simple qui ne permet pas d'assurer l'expression complète de la couche renfermant l'agent actif. Pour ces raisons, on a utilisé une solution technique connue pour la préparation des comprimés à deux couches telle qu'elle permet de séparer les deux parties (moitiés) du comprimé avant la perforation et de s'assurer que l'enveloppe entourant la partie du comprimé renfermant l'agent actif est seule perforée. Ainsi, ce serait un progrès important, dans la fabrication des compositions, si on arrivait à mettre au point une composition telle qu'en perforant les deux parties du comprimé, seule la couche renfermant l'agent actif serait exprimée du comprimé du fait des propriétés particulières de la couche osmotique motrice. Il est facile d'effectuer la perforation des deux parties du comprimé en orientant correctement le faisceau de lumière dans un système de perforation utilisant des rayonnements lasers. Par conséquent, les spécialistes de la préparation des compositions retard de médicaments peuvent considérer qu'un grand progrès résulte de l'abandon des additifs osmotiques qui accompagnent les polymères osmotiques dans les systèmes de libération osmotique de médicaments ou d'éviter l'utilisation de solvants organiques du type des solvants chlorés employés au cours de la formation de l'enveloppe, ainsi que de l'avantage de n'avoir qu'à exercer une pression sur la couche renfermant le médicament après avoir percé le comprimé de part et d'autre. La présente invention a donc pour objet une composi- tion pharmaceutique à libération de médicament contrôlée par diffusion osmotique, comportant un noyau de comprimé à une couche comprenant une enveloppe pelliculaire polymérisée, un agent thérapeutique actif et un polymère hydrophile, le cas échéant, un noyau de comprimé à deux couches comportant un agent actif et un polymère hydrophile dans sa première couche et un polymère hydrophile dans sa seconde couche, avec au moins un trou dans la partie de l'enveloppe pelliculaire en contact avec le noyau ou la couche de noyau renfermant l'agent actif et, le cas échéant, comportant un ou plusieurs trous dans la partie de l'enveloppe en contact avec la seconde couche renfermant le polymère hydrophile, qui comporte un copolymère de méthacrylate d'ammonium en tant que matériau d'enrobage et une hydroxypropyl- méthylcellulose en tant que polymère hydrophile. La présente invention est basée sur l'observation que la combinaison de l'effet de diffusion avec l'effet osmo- tique donne d'excellents résultats. Au cours de ses travaux pour surmonter les problèmes ci-dessus, la demanderesse a constaté avec surprise que ces trois objectifs peuvent être atteints en préparant une composition qui diffuse et libére par osmose les médicaments simultanément pour remplacer les compositions ne libérant les médicaments que par osmose. Par conséquent, les copolymères de méthacrylate d'ammonium utilisés jusqu'à présent en tant que matériaux d'enrobage des compositions pharmaceutiques à diffusion contrôlée selon l'art antérieur sont utilisés pour l'enrobage des comprimés tandis que l'hydroxypropyl-méthylcellulose est utilisé en tant que matériau gonflant hydrophile. De la sorte, la libération de l'agent actif de la composition par diffusion est assurée d'une part, et d'autre part, un ou des trous sont ménagés dans l'enveloppe, ce qui permet qu'à l'intérieur de la composition, la solution ou sus- pension de l'agent actif soit libérée de la composition par expression à travers les trous sous l'action de la pression développée par l'augmentation du volume de l'hydroxypropyl-méthylcellulose. Les copolymères de méthacrylate d'ammonium utilisés pour la préparation des enrobages des compositions libé- rant les médicaments par diffusion osmotique de type nou- veau sont utilisés depuis le milieu des années 50 dans l'industrie pharmaceutique. Pour la préparation des com- positions à effet retard, on emploie principalement ces copolymères qui sont tout à fait insolubles dans l'eau, mais perméables dans une certaine mesure et permettent ainsi la diffusion de la molécule de l'agent actif. Ces polymères sont énumérés ci-après: Copolvmère de méthacrylate d'ammonium RL (Eudragit RL) - Ammonio-méthacrylate copolymère type A USP/NF), - copolymère de méthacrylate d'aminoalkyle RL - JSP I), [copolymère de (acrylate d'éthyle)-(méthacrylate de méthyle)[(triméthylammonio)-méthacrylate d'éthyle] (1/2/0,2), poids moléculaire 150 000. Produits disponibles dans le commerce (Rôhm Pharma, Weiterstadt): Eudragit RS 100: polymère solide Eudragit RL 12,5: solution à 12,5% dans un solvant Eudragit RL 30 D: dispersion aqueuse à 30% Copolymère de méthacrylate d'ammonium RS (Eudraqit RS) - Ammonio- méthacrylate copolymère type B USP/NF), - (copolymère de méthacrylate d'aminoalkyle RL-JSP I), copolymère de (acrylate d'éthyle)- (méthacrylate de méthyle)-[(triméthylammonio)-méthacrylate d'éthyle] (1/2/0,1), poids moléculaire 150 000. Produits disponibles dans le commerce: Eudragit RS 100: copolymère solide Eudragit RL 12,5: solution à 12,5% dans un solvant Eudragit RL 30 D: dispersion aqueuse à 30% Les films préparés à partir de copolymères méthacry- late d'ammonium RL/RS sont insolubles dans l'eau et dans les sucs digestifs, mais gonflent et deviennent perméables en présence de substances dissoutes. Ceci veut dire que lorsqu'on les utilise selon l'art antérieur, la libération de l'agent actif a lieu par diffusion à travers ces films. Le signe RL indique que les films sont facilement perméables tandis que le signe RS indique que les films sont peu perméables. Entre pH 2 et pH 8, les groupes ammonium quaternaires des copolymères sont totalement dissociés; donc, la perméabilité de ces films est indépendante du pH et on peut la contrôler en faisant varier les rapports de mélange des deux polymères. Le fabriquant indique le domaine d'utilisation des copolymères Eudragit RL/RS comme suit: - enrobage de comprimés fondamentaux pour réguler le profil initial de libération; - enrobage de granulés, comprimés (produits granu- laires), cristaux; - préparation de granulés ou de pilules. Rôhm Pharma GmbH, Weiter stadt, Dépliant (Info RL/RSD-1). Ainsi, l'emploi des copolymères de méthacrylate d'ammonium n'était connu jusqu'à ce jour que pour la fa- brication de formes de doses à diffusion contrôlée et à action prolongée; leur utilisation pour la préparation de compositions à libération progressive de médicament par diffusion osmotique n'a jamais été décrite ni suggérée dans l'art antérieur. Un autre constituant indispensable du nouveau système de libération de médicament selon la présente invention est constitué par l'hydroxypropyl-méthylcellulose (HPMC). En utilisant de l'HPMC dans les comprimés recouverts d'un film de copolymère de méthacrylate d'ammonium avec l'agent actif et dans la couche d'expression osmotique, l'absorption de l'eau à travers l'enveloppe et la pression d'expansion ou pression osmotique respective- ment, se développant à l'intérieur des comprimés, permettent d'obtenir la libération de l'agent actif à une vitesse appropriée, à la fois par diffusion à travers le film et par l'expression à travers les trous ménagées dans l'enveloppe. En effet, comme on le sait d'après l'art antérieur, le copolymère de méthacrylate d'ammonium est perméable aux agents actifs et autres additifs de faible poids moléculaire (par exemple chlorure de sodium et de potassium, lactose, mannitol ou similaire), c'est- à-dire lesdites substances osmotiques, en plus de l'eau. En associant ces substances à l'agent actif dans les comprimés, la pression osmotique nécessaire pour la libération de l'agent actif ne peut pas être garantie à l'intérieur du comprimé car ces additifs osmotiques de faible poids moléculaire diffusent rapidement vers l'extérieur de l'enveloppe. Comme les films de copolymère de méthacrylate d'ammonium sont perméables aux petites molécules et en même temps imperméables au HPMC de haut poids moléculaire, leur pression d'expansion ou pression osmotique respectivement, ne diminue que par leur décharge à travers les ouvertures ménagées dans l'enveloppe. D'autre part, du fait de la haute force de gélification des polymères de HPMC, on peut obtenir par l'emploi de ces polymères seuls ou à une concentration supérieure à 30% en poids dans la partie du comprimé exprimante ou motrice, que les substances de la couche motrice ne soient pas exprimées du comprimé malgré la perforation des deux parties du comprimé. Les polymères de HPMC utilisables pour les composi- tions pharmaceutiques de la présente invention sont uti- lisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques depuis les années 60. Selon l'art antérieur, ces poly- mères hydrophiles sont utilisés pour augmenter la visco- sité des solutions ou suspensions aqueuses pour la prépa- ration des comprimés hydrophiles et les matrices, et en outre en tant que liants de comprimés classiques et pour les films d'enrobage des comprimés. Les polymères de HPMC du commerce diffèrent les uns des autres par le rapport des groupes hydroxypropyles (groupes HPr) aux groupes méthyles (Me) ou par la visco- sité de leurs solutions aqueuses, c'est-à-dire principa- lement par les poids moléculaires des polymères. Des exi- gences de qualité des diverses sortes de HPMC utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques ont été décrits plus en détail dans les prescriptions de la pharmacopée des Etats-Unis. La relation entre les noms commerciaux, les noms de la pharmacopée et les paramètres caractéristiques des différentes sortes de HPMC sont ré- sumés dans le tableau 1. A présent, diverses variétés de HPMC sont mises dans le commerce par la société American Dow Chemical Co., sous la dénomination commerciale de Methocel, et par la société japonaise ShinEtsu Chemical Co., sous la dénomination commerciale de Metolose. TABLEAU 1 Relation entre les noms et les paramètres de qualité des polymères HPLC Nom du HPMC Teneur Teneur Viscosité USP Dow Chem. Shin-Etsu en hydroxy d'une HPMC Methocel Metolose méthoxy propoxy solution % a à 2% (cP) 2910 E 4M 60SH-4000 29 10 4000 2906 F 4M 65SH-4000 29 6 4000 2208 K 4M 90SH-4000 22 8 4000 La vitesse d'hydratation du polymère est directement proportionnelle et la force de gélification du polymère inversement proportionnelle au rapport des groupements hydroxypropyles introduits aux groupes hydroxyles libres de la chaîne polysaccharide de la cellulose. Bien en- tendu, la force de gélification est aussi en proportion directe du poids moléculaire du polymère et de la valeur de la viscosité mesurée en solution aqueuse à 2%. La vis- cosité des polymères HPMC du commerce ayant le poids moléculaire le plus faible est de 5 cP (sous la dénomination de Methocel E5) et de 3 cP sous la dénomination Metolose 60SH-3), respectivement, tandis que les polymères HPMC ayant le poids moléculaire le plus élevé sont le Methocel K100M (d'une viscosité de 100 000 cP) et Métolose 60SH 4000, 65SH 4000 et 90SH 4000 (présentant chacun une viscosité de 4000 cP). Dans les compositions à effet retard de la présente invention, on peut utiliser n'importe quel polymère HPMC pour les comprimés à une couche ou dans la couche contenant l'agent actif des comprimés à deux couches; alors que les polymères HPMC de poids moléculaire le plus élevé, présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%, ne conviennent que pour la couche exprimable par osmose des comprimés à deux couches à. La vitesse de libération du médicament de la composi- tion pharmaceutique selon l'invention dépend de deux fac- teurs: la diffusion de l'agent actif à travers l'enveloppe du comprimé et son expression sous la forme d'une solution ou suspension qui se produit, à travers le trou ménagée dans l'enveloppe, sous l'effet de la différence de pression osmotique. La libération du médi- cament des comprimés prend un régime stationnaire, après une étape non stationnaire, lorsque les molécules d'eau diffusent à travers l'enveloppe vers l'intérieur du comprimé, dissolvent l'agent actif puis gonflent et dissolvent le HPMC. En régime stationnaire, l'équation de vitesse de libération du médicament peut s'exprimer par les équations suivantes. Dans le cas d'un comprimé à une couche Libération du médicament par diffusion: dmD/dt = A*Ct*kD/h dans laquelle: dmD/dt désigne la vitesse de libération du médicament par diffusion (MT-1); A est la surface du comprimé (L2); Ct est la concentration de saturation de l'agent actif (M/L3); kD désigne la constante de vitesse de diffusion de l'agent actif (ML-2T1); h est l'épaisseur de l'enveloppe (L); M, L, T sont les dimensions de poids, longueur et temps. Libération osmotique du médicament: dmo/dt = dV/dt*C = A*C* An*kv/h dans laquelle: dmo/dt désigne la vitesse de libération osmotique du mé- dicament (MT-1); dv/dt désigne la vitesse de diffusion de l'eau dans le comprimé (MT-1); C est la concentration en agent actif du liquide pré- sent à l'intérieur du comprimé (ML-3); An désigne la chute de pression osmotique à travers l'enveloppe du comprimé (ML-1T-2); kv est la constante de vitesse de diffusion de l'eau (ML-2T-1). La vitesse totale de libération du médicament de la composition est définie par la somme de la vitesse libération du médicament par diffusion, plus la vitesse de libération du médicament par osmose: dm/dt = (kD*A*Ct+kv*A*AK*C)/h ou, comme Ct = C, lorsque l'agent actif se dissout dans l'eau diffusant à travers l'enveloppe pelliculaire, et par conséquent: dm/dt = (kD+kv* AM)A*C/h o dm/dt est la vitesse totale de libération du médica- ment du comprimé (MT-1). Dans le cas d'un comprimé à deux couches Libération du médicament par diffusion: dmD/dt = AA*Ct*kD/h dans laquelle: AA désigne la surface de la partie du comprimé renfer- mant l'agent actif (L2); Libération osmotique du médicament: dmo/dt = (dVA/dt+dVp/dt)*C=(AA*AnA+Ap Anp)*C*v/h dans laquelle: dVA/dt désigne la vitesse de diffusion de l'eau à l'intérieur de la partie du comprimé renfermant l'agent actif (MT-1); dVp/dt désigne la vitesse de diffusion de l'eau à l'intérieur de la partie placebo du comprimé (MT-1); Ap est la surface de la partie du comprimé placebo (L2); 7A désigne la chute de pression osmotique à travers l'enveloppe de la partie du comprimé renfermant l'agent actif (ML-1T-2); np désigne la chute de pression osmotique à travers l'enveloppe de la partie placebo (ML-1T-2). La vitesse totale de libération du médicament d'un comprimé à deux couches est définie par la somme de la vitesse de libération du médicament par diffusion, plus la libération du médicament par osmose: dm/dt = AA*Ct*kD/h + (AA*AnA + Ap* Anp)*C*kv/h Ainsi, la libération du médicament des comprimés se- lon la présente invention se produit: par diffusion molé- culaire à travers l'enveloppe intacte en fonction de la facilité de diffusion de l'agent actif à travers le film de polyacrylate d'une part, et par la force motrice de la pression osmotique et de la pression d'expansion du polymère se développant à l'intérieur du comprimé au travers du trou ménagé dans l'enveloppe du comprimé d'autre part. Le rapport des deux voies de libération du médicament est défini par la facilité de diffusion de l'agent actif au travers du film de polymère de polyacry- late d'ammonium. Dans le cas, par exemple, d'agents ac- tifs bien solubles dans l'eau (tels que salbutamol, méto- prolol, bricanyl ou similaire), la concentration de la solution formée à l'intérieur du comprimé permet une li- bération notable du médicament par diffusion. La vitesse de libération du médicament de ces agents actifs est dé- finie par la somme des processus de diffusion et de gonflement du polymère. Par contre, dans le cas des agents actifs légèrement solubles dans l'eau (tels que nifédipine), la libération du médicament par diffusion est faible du fait de la faible valeur de la concentration en agents actifs se développant à l'intérieur du comprimé; ainsi, l'importance de la libé- ration du médicament de ces compositions est définie principalement par la force motrice de la pression engen- drée par le gonflement du polymère. Par conséquent, les compositions pharmaceutiques se- lon la présente invention sont préparées comme suit: a) Composition à une couche Pour la préparation d'une composition comportant un noyau de comprimé à une couche, l'agent actif est homogé- néisé avec 5 à 30% en poids de polymère HPMC sous forme sèche, calculés par rapport au poids du noyau de comprimé nu, éventuellement avec 0 à 90% en poids de charge galénique (matière de remplissage du comprimé) (telle que cellulose, lactose, mannitol, amidon, cellulose micro- cristalline, phosphate de calcium et similaire) et le cas échéant, granulés de façon connue dans la pratique de la préparation des comprimés. La granulation peut être effectuée en utilisant un procédé par voie humide ou un procédé par voie sèche. Dans le cas du procédé par voie sèche, l'homogénéisat est malaxé avec 0 à 5% en poids d'un matériau de liaison de granulation (par exemple polyvinylpyrrolidone, HPMC, polyvinylbutyral ou hydroxy- propylcellulose et similaires), puis comprimé ou mis sous forme de comprimé, broyé et tamisé à la dimension voulue (0,1 à 1,0 mm en général). Si on utilise la granulation par voie humide, l'homogénéisat est malaxé avec la solution d'un liant tel polyvinylpyrrolidone hydroxy- propylcellulose, méthyl- ou éthyl-cellulose, gélatine, amidon hydrosoluble, alcools polyvinyliques ou simi- laire) dans de l'eau ou un alcool en C1 à C3, ou bien on pulvérise la solution de liant sur le mélange de poudre fluidisée dans un équipement de granulation en lit flui- disé. Ensuite, on sèche les granulés ainsi formés et on les tamise à la dimension voulue (en général inférieure à 1 mm). Ensuite, après avoir ajouté des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique, dioxyde de silicium colloïdal, huile de ricin hydrogénée, talc, et similaire), l'homogénéisat primitif ou le granulat obtenu à partir de celui-ci est tassé en comprimés biconvexes (noyaux de comprimé) renfermant la quantité choisie d'agent actif. Les comprimés sont ensuite enrobés (ou enveloppés) d'un film de copolymère de méthacrylate d'ammonium, à raison de 3 à 25 mg/cm2, calculé par rapport à la surface du noyau du comprimé, d'une façon connue dans la pratique de l'enrobage par film. Le revêtement ou enrobage peut être effectué en utilisant une solution de copolymère de méthacrylate d'ammonium dans l'éthanol, le propanol ou l'acétone, ou leurs mélanges, ou de préférence, en dispersion dans un latex aqueux des polymères. On peut également effectuer le revêtement dans un chaudron à paroi perforée classique dans un dispositif à lit fluidisé ou un appareil de revê- tement de billes. Enfin, on ménage un ou plusieurs trous de 0,01 à 1 mm2 dans l'enveloppe des comprimés obtenus afin de s'assurer de la libération du médicament par voie osmotique. Les trous ou ouvertures peuvent être formés à l'aide d'un dispositif de perforation mécanique ou un dispositif de perforation utilisant un rayonnement laser. La qualité et la quantité de HPMC utilisé pour la préparation des comprimés, la qualité du copolymère de méthacrylate d'ammonium utilisé pour le recouvrement des comprimés, la quantité de revêtement ainsi que le dia- mètre des trous peuvent être déterminés par le spécia- liste en fonction de l'agent actif, en effectuant quelques essais et en se basant sur les indications de la présente invention. La figure 1 est une représentation en coupe d'une composition terminée tandis que la figure 2 représente la libération du médicament en régime stationnaire après ingestion. Comme indiqué figure 2, le gonflement de l'enveloppe pelliculaire de méthacrylate d'ammonium sous l'effet de l'eau lui fait prendre une forme de symétrie à peu près sphérique du fait de la pression de gonflement du polymère HPMC présent à l'intérieur du comprimé. Les numéros de référence utilisés dans les figures sont les suivants: libération du médicament de la composition pharmaceutique par diffusion osmotique; 11 enveloppe en copolymère de méthacrylate d'ammonium; 12 comprimé renfermant l'agent actif et 1'HPMC; 13 ouverture ménagée dans l'enveloppe. b) Comprimé à deux couches L'homogénéisat ou, le cas échéant, le granulat, pour la préparation de la couche renfermant l'agent actif ou le comprimé à deux couches sont obtenus comme décrit pour la préparation des comprimés monocouche. Pour préparer la deuxième couche du comprimé ne renfermant pas d'agent ac- tif, on prépare un homogénéisat à partir d'une solution à 2% de HPMC présentant une viscosité supérieure à 1000 cP, seul ou en association avec 0 à 70% en poids de charge de comprimé (telle que cellulose, cellulose microcristal- line, lactose, mannitol, phosphate dicalcique et simi- laire), qui, éventuellement, peuvent être granulés d'une façon connue dans la pratique de la fabrication des com- primés en utilisant n'importe lequel des procédés décrits ci-dessus. Ensuite, les comprimés à deux couches renfermant la quantité nécessaire d'agent actif dans l'une des couches et la quantité nécessaire de HPMC dans l'autre couche, sont obtenus à partir d'un mélange pulvérulent de deux sortes, ou éventuellement de granulés préparés à partir de cellesci, avec les lubrifiants ayant été malaxés à part, en appliquant la seconde couche du noyau du com- primé sur la première couche. Ces opérations sont effec- tuées d'une façon connue dans la pratique de la mise en comprimé. Pour appliquer l'enveloppe pelliculaire, il est préférable que les comprimés soient de forme biconvexe. Ensuite, on enrobe les comprimés d'un film de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à 25 mg/cm2, évalués par rapport à la surface du noyau à deux couches. On peut effectuer le recouvrement en utilisant une solution de copolymère de méthacrylate d'ammonium dans l'éthanol, le propanol, l'acétone ou leurs mélanges, ou de préférence, en utilisant une dispersion aqueuse de latex du copolymère. (On peut trouver diverses instructions relatives aux procédés de recouvrement dans les fascicules édités par Rôhm Pharma Company, le fabriquant des différents Eudragit). Enfin, on ménage des trous de 0,1 à 1,0 mm2 dans l'enveloppe des comprimés préparée de façon à permettre la libération osmotique du médicament. Pour le bon fonctionnement des compositions, il suf- fit de ménager un seul trou dans la partie de l'enveloppe recouvrant la partie du comprimé renfermant l'agent actif, car le fonctionnement de la composition n'est pas influencé par le percement simultané d'un trou dans la partie de l'enveloppe recouvrant l'autre couche ne renfermant pas d'agent actif. On peut, le cas échéant, ménager plusieurs ouvertures dans la partie du comprimé renfermant l'agent actif ou dans les deux parties. Le ou les trou(s) peuvent être aussi ménagés en utilisant un dispositif de perforation mécanique ou un dispositif de perforation fonctionnant au laser. La qualité et la quantité des types de HPMC utilisés dans les deux couches du comprimé ainsi que la qualité du copolymère de méthacrylate d'ammonium utilisé pour l'enveloppe pelliculaire, l'épaisseur de l'enveloppe ainsi que la taille des trous peuvent être déterminés par les spécialistes en effectuant quelques essais d'après la description de la présente invention. Le cas échéant, des comprimés préparés de cette ma- nière, qui sont utilisables en thérapeutique telles- quelles, peuvent comporter en outre un enrobage hydrosoluble avec, éventuellement, une inscription d'identification. Lorsque l'on souhaite ne ménager une perforation que dans la partie du comprimé comportant l'agent actif, il faut pouvoir la distinguer de l'autre les deux parties du comprimé en colorant l'un ou les deux granulés, ou en utilisant un dispositif de compression de forme diffé- rente; en outre, lorsqu'on utilise des couleurs diffé- rentes, l'enveloppe de polyacrylate contrôlant la libéra- tion du médicament doit être transparente pour permettre de reconnaître chaque couche (les couches distinctes) au moment de la perforation. Lorsque le ou les trou(s) sont ménagés de part et d'autre du comprimé, l'enveloppe en polyacrylate peut également être colorée et, dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'effectuer une coloration des comprimés après perforation. La structure des comprimés à deux couches est illustrée sur les figures 3 à 6. Les numéros de référence dans ces figures sont les suivants: 14 partie du comprimé renfermant l'agent actif et l'HPMC; partie du comprimé ne contenant pas d'agent actif; 16 ouverture dans l'enveloppe de la partie du comprimé contenant l'agent actif; 17 ouverture dans l'enveloppe de la partie du comprimé ne comportant pas d'agent actif. Les compositions selon la présente invention permet- tent d'obtenir des comprimés à effet retard avec une grande variété d'agents actifs. Leurs utilisations ne sont limitées que par une éventuelle incompatibilité entre l'agent actif et le HPMC ou les copolymères de mé- thacrylate, respectivement, ou dans le cas o une seule dose exige plus de 1500 mg, par la taille physique de la composition préparée de cette façon qui la rend pratique- ment impossible à avaler. Le procédé de la présente invention est tout particulièrement intéressant pour la préparation de compositions à effet retard renfermant des agents actifs utilisés pour le traitement de maladies chroniques. * Comme agents actifs de cette nature, on peut citer des inhibiteurs P-adrénergiques utilisés dans les mala- dies du coeur et de l'appareil circulatoire, tels que par exemple propranolol, nom chimique: 1-[l-méthyl-- éthyl)amino]-3-(1-naphtalényloxy)-2-propanol; métoprolol, nom chimique: 1-[4-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy]-3-[(1-mé- thyléthyl)amino]-2-propanol; oxyprenolol, nom chimique: 1-[(méthyléthyl)amino]-3-[2-(2-propényloxy)phénoxy-2- propanol; pindolol, nom chimique: 1-(l1H-indol-4-yloxy)-3- [(méthyl-éthyl)amino]-2-propanol; antagonistes du calcium tels que nifédipine, nom chimique: diméthylester d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5- apyridinedicarboxylique; diltiazem, nom chimique: (2S- cis)-3-(acétyloxy)-5-[2-(diméthylamino)-éthyl] -2,3- dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one; vérapamil, nom chimique: a-{3-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthyl]-méthylamino]-propyl}-3,4-diméthoxy-a-1-(méthyl éthyl)benzèneacétonitrile; nicardipine, nom chimique: acide méthyl-2[méthyl(phényl-méthyl)-amino]-éthylester de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 3,5-pyridine dicarboxylique; nitrenpidine, nom chimique: acide éthylméthylester de l'acide 1,4-dihydro-2,6-dimé- thyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine dicarboxylique; félo- dipine, nom chimique: acide éthylméthylester de l'acide 4-(2,3-dichlorophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5- pyridine-dicarboxylique; gallopamil, nom chimique: a-{3- [[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylaminopropyl]- 3,4,5-triméthoxy-a-(1-méthyléthyl)-benzèneacétonitrile; les agents dits "nitrates organiques", tels que, par exemple, dinitrate d'iso sorbide, nom chimique: 1,4:3,6- dianhydro-D-glycitol-dinitrate; isosorbide 5-mononitrate, nom chimique: 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-4-nitrate; nitroglycérol, nom chimique: trinitrate de 1,2,3- propanetriol; les inhibiteurs de "ACE" (enzyme angiotensine- convertase), par exemple captopril, nom chimique: (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-pro- line; énalapril, nom chimique: (S)-1-{N- [(éthoxy-carbonyl)-3-phénylpropyl]-alanyl}-L-proline; les agents actifs alpha-agonistes centraux, par exemple: prazosine, nom chimique: 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2- quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl)-pipérazine; térazosine, nom chimique: 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2- quinazolinyl)-4-[(tétrahydro-2-furanyl)-carbonyl]- pipérazine; les agents actifs abaissant le taux de lipides, par exemple: gem-fibrozil, nom chimique acide 5- (2,5-diméthylphénoxy)-2,2-diméthylpentanonique; lovastatine, nom chimique: acide 1S-[la(R*),3a,7p,8p(2S*, 4S*),8a-P]-2-méthylbutanoique ester 1,2,3,7,8-8a-hexa- hydro-3,7-diméthyl-8-[2-tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H- pyran-2-yl)-éthyl]-l-naphtalénylester; les agents anticoagulants, par exemple: ticlopidine, nom chimique: -[(2-chlorophényl)-méthyl]-4,5,6,7tétrahydrothiéno[3,2- c]-pyridine; les agents vasodilatateurs, par exemple pentoxyfylline, nom chimique: 3,7-dihydro-3,7-diméthyl-1- (5-oxohexyl)-lH-purin-2,6-dione; les agents anti- ulcéreux, par exemple cimétidine, nom chimique: N-cyano- N"-méthyl-N"-{2-[[5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-méthyl]- thio]-éthyl}-guanidine; ranitidine, nom chimique: N-2- {[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanyl]-méthyl]-thio]- éthyl}-N"-méthyl-2-nitro-1,l-éthènediamine; les agents antiinflammatoires non stéroidiens, par exemple dichlofénac, nom chimique: acide 2-[(2,6-dichlorophényl)- amino]-benzène acétique; naproxène, nom chimique: acide (S)-6-methoxy-cméthyl-2-naphtalène acétique; sulindac, nom chimique: acide (Z)-5-fluoro-2-méthyl-l-{ [4- (méthylsulfinyl)-phényl]-méthylène}-lH-indène-3-acétique; les antihistaminiques, par exemple diméthindène, nom chimique: N,N-diméthyl-3-[1-(2-pyridinyl)-éthyl]-lH- indène-2-éthanamine; astémizole, nom chimique: 1-[(4- fluorophényl)-méthyl]-N-{1-[2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]4- pipéridinyl}-lH-benzimidazole-2-amine; terfénadine, nom chimique: a-[4-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]-4- (hydroxydiphénylméthyl)-l-pipéridinebutanol; cétirizine, nom chimique: acide {2-[4-[(4-chlorophényl)-phényl- méthyl]-l-pipérazinyl]-éthoxy acétique; les anti- asthmatiques, par exemple albutérol, nom chimique: al- {[(1,1-diméthyléthyl)-amino]-méthyl}-4-hydroxy-l,3- benzènediméthanol; terbutaline, nom chimique: 5-{2-[(1,1- diméthyléthyl)-amino]-l-hydroxyéthyl}-1,3-benzènediol; théophylline, nom chimique: 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-lH- purine-2,6-dione; divers substances analgésiques, par exemple morphine, nom chimique: (5a,6a)-7,p-didéhydro- 4,5-époxy-17-méthylmorphinane-3,6-diol; codéine, nom chimique: (5a,6a)-7,8-didéhydro-4,5-époxy-3-méthoxy-17- méthyl-morphinane-6-ol; agents actifs sur le système nerveux central, par exemple amitriptyline, nom chimique: 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ylidène)- N,N-diméthyl-l-propanamine; et buspiron, nom chimique: 8- [4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-8-aza-spiro [4,5]décane-7,9-dione; carbamazépine, nom chimique: 5H- dibenz[b,f]azépine-5-carboxamide et similaires. L'effet retard des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peut éventuellement être contrôlé dans un intervalle de quelques heures à quelques jours en changeant les paramètres affectant la vitesse de libéra- tion (qualité et quantité de HPMC, qualité et épaisseur des films de copolymère de méthacrylate d'ammonium, taille et nombre de perforations). Toutefois, d'un point de vue pratique, il est souhaitable de régler le temps de libération entre 4 et 24 heures. D'autres détails et avantages de la présente inven- tion apparaîtront à la lecture des exemples suivants don- nés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE 1 On prépare des comprimés ronds, de forme biconvexe, d'un diamètre de 8 mm, renfermant 8 mg de salbutamol base (nom chimique a-{[(1,1-diméthyléthyl)-amino]-méthyl}-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol) en tant qu'agent actif, mg de lactose monohydraté en tant qu'agent de charge, 6 mg de polyvinylpyrrolidone (Povidon K-90 GAF) en tant que liant, 20 mg d'hydroxpropylméthylcellulose (Methocel K15M, Colorcon) en solution aqueuse à 2% et d'une viscosité de 15 000 cP en tant que polymère hydrophile, 2 g de stéarate de magnésium et 4 g de talc en tant que lubrifiant. On recouvre les comprimés dans un dragéificateur classique avec un film de copolymère de méthacrylate d'ammonium renfermant les ingrédients sui- vants ("copolymère AM" désigne le copolymère de méthacry- late d'ammonium). Inqrédients du film Quantité (q) I II Copolymère AM RL 30% 125 41,6 Copolymère AM RS 30% - 83,4 Citrate de triéthyle 7 7 Diméthylpolysiloxane à 35% 4 4 On effectue le revêtement des comprimés jusqu'à ce que l'on obtienne une couverture de 7 mg/cm2, ce qui correspond à 14,3 mg de couverture par comprimé. Sur une des faces des comprimés recouvertes, on ménage un trou de 0,5 mm de diamètre, puis on détermine la vitesse de libé- ration de l'agent actif, des comprimés perforés et des comprimés non perforés, en utilisant un appareil de dosage de dissolution à malaxeur à lame tournant à une vitesse de 100 tours/minute et avec 900 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. On obtient les résultats suivants: Temps de Siqne du revêtement dissolution I II non per- perforé non per- perforé foré foré % en % en % en % en poids pgids poids poids 1 heure 40,4 42,2 11,4 15,1 2 heures 54,7 66,5 20,3 26,0 3 heures 76,4 96,2 32,5 45,2 4 heures 80,1 100,0 47,1 78,6 heures 95,1 100,0 58,0 87,9 6 heures 99,9 100,0 66,9 95,9 On peut tirer les conclusions suivantes des résultats expérimentaux: dans le cas du revêtement facilement perméable en copolymère AM RL, l'eau diffuse au travers de l'enveloppe vers l'intérieur du comprimé et dissout le salbutamol. La libération du salbutamol s'effectué en partie par diffusion au travers de l'enveloppe (voir les résultats du test de dissolution des comprimés non perforés), en partie grâce à la pression osmotique qui se développe à l'intérieur du comprimé et qui exprime le réactif par l'ouverture. On peut régler la perméabilité de l'enveloppe en malaxant le copolymère AM RL avec un copolymère AM RS. Toutefois, le film obtenu de cette façon n'est pas semi- perméable car il est aussi perméable pour l'agent actif en plus de l'eau. Une quantité de 66% de salbutamol est libérée par diffusion en six heures, tandis que 30% sup- plémentaire d'agents actifs sont exprimés par l'ouverture ménagée dans l'enveloppe sous l'effet de la pression os- motique. Les résultats du test de dissolution sont représentés graphiquement dans la figure 7. EXEMPLE 2 Exemple comparatif On prépare des comprimés selon l'exemple 1, d'un poids de 200 mg chacun, et renfermant chacun 8 mg de salbutamol base en tant qu'agent actif mais sans l'adjonction de polymère hydrophile, c'est-à-dire sans les 20 mg d'HPMC de la composition et en les remplaçant par 20 mg de lactose monohydraté. De même, les comprimés reçoivent une enveloppe de 7 mg/cm2 numéro II comme dans l'exemple 1. Ensuite, après avoir ménagé un trou de 0,5 mm de diamètre dans une partie du comprimé, on mesure la libération du médicament des comprimés perforés et non perforés. D'après ces tests, on constate que 6% de l'agent ac- tif est libéré des comprimés non perforés tandis que l'on libère 8% d'agent actif des comprimés perforés en six heures au lieu de 67% et 96% respectivement, lorsqu'on utilise le revêtement II dans l'exemple 1. Par conse- quent, cet exemple démontre qu'il ne se produit ni libération diffusive, ni libération osmotique du médicament si on n'utilise pas le polymère HPMC en tant que polymère hydrophile gonflant sous l'effet de l'eau. EXEMPLE 3 On prépare des comprimés ronds de forme biconvexe de 9 mm de diamètre, qui renferment 30 mg de nifépidine (nom chimique: 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5- pyridine dicarboxylate de diméthyle) en tant qu'agent actif; 211 mg de monohydrate de lactose en tant que charge; 30 mg de HPMC de type 2208 en solution aqueuse à 2% présentant une viscosité de 15 000 cP en tant que polymère hydrophile; 1 mg de dioxyde de silicium colloïdal, 2 mg de stéarate de magnésium et 6 mg de talc en tant que lubrifiants. On enrobe les comprimés en utilisant la suspension d'enrobage suivante: Parties en poids Copolymère AM RL 30% 140,0 Citrate de triéthyle 8,0 Diméthylpolysiloxane, émulsion à 35% 4,5 On applique 22,3 mg d'enrobage pelliculaire sur les comprimés, ce qui correspond à 7 mg/cm2 de matériau d'enrobage, puis on perce un trou de 0,5 mm de diamètre dans l'enrobage. La libération du médicament des comprimés est déter- minée en utilisant de l'acide chlorhydrique à 0,1 N en tant que milieu à une température de 37 C dans un ma- laxeur à hélice de type 2 selon USP, tournant à une vi- tesse de 100 tours/minute. La quantité d'agent actif li- béré des comprimés en fonction du temps de dissolution est la suivante: Heures Quantité (%) 1 3 5,4 25 8 39,5 48,3 24 80 Les résultats du test de dissolution sont représentés graphiquement sur la figure 8. EXEMPLE 4 On prépare des comprimés ronds de forme biconvexe, à à deux couches, de 8 mm de diamètre, l'une des couches renferme 30 mg de nifépidine en tant qu'agent actif, 142 mg de monohydrate de lactose en tant que charge, 8 mg d'hydroxypropylcellulose en tant que liant, 20 mg de HPMC de type 2208 présentant une viscosité de 4000 cP en solu- tion aqueuse à 2% en tant que polymère hydrophile, 1 mg de dioxyde de silicium colloïdal, 2 mg de stéarate de magnésium et 5 mg de talc en tant que lubrifiants; l'autre couche du comprimé renferme 42 mg de HPMC iden- tique au HPMC utilisé ci-dessus, c'est-à-dire un HPMC de type 2208 présentant une viscosité de 4000 cP en solution aqueuse à 2%. On enrobe les comprimés en utilisant la suspension d'enrobage suivante ("copolymère AM" désigne le copolymère de méthacrylate d'ammonium): Ingrédient de la Parties en poids suspension d'enrobage Copolymère AM RL 30% 42 Copolymère AM RS 30% 84 Citrate de triéthyle 7 Diméthylpolysiloxane, émulsion à 35% 3 On effectue l'enrobage des comprimés jusqu'à ce que l'on ait obtenu un poids de revêtement de 28 mg par comprimé (9,8 mg/cm2). Ensuite, on ménage un trou de 0,5 mm de diamètre dans la partie jaune renfermant l'agent actif du comprimé. On mesure la libération du médicament des comprimés en utilisant la méthode de l'exemple 3. Les résultats de ces mesures sont donnés graphiquement sur la figure 8. Les résultats numériques sont les suivants: Heures Quantité (%) 1 3 12 22 8 36 12 54 24 92 S15 EXEMPLE 5 On prépare un comprimé à deux couches selon l'exemple 4 de manière nom chimique: les ingrédients de la couche renfermant l'agent actif soient tout à fait identiques, tandis que la couche ne renfermant pas d'agent actif renferme: 25 mg d'hydroxypropyl-méthylcellulose de type 2906 présentant une viscosité de 4000 cP en solution aqueuse à 2% en tant que polymère hydrophile, 25 mg de cellulose microcristalline en tant que charge insoluble dans l'eau, 1,8 mg de polyoxyéthylèneglycol 6000 en tant que liant et 0,2 mg de stéarate de magnésium en tant que lubrifiant. Ensuite, on enrobe les comprimés à deux couches jusqu'à ce que l'on obtienne un poids de revêtement de 4 mg chacun en utilisant une solution aqueuse d'hydroxypropyl-méthylcellulose de type 2910 présentant une viscosité de 6 cP en solution aqueuse à 2%, puis on effectue un enrobage supplémentaire d'un poids de 26 mg (9,8 mg/cm2) en utilisant une dispersion d'enrobage des ingrédients suivants ("copolymère AM" désigne le copolymère de méthacrylate d'ammonium), la quantité de cet enrobage intermédiaire d'hydroxypropyl- méthylcellulose est de 1 à 5 mg/cm2 environ: Ingrédients de la Parties en poids dispersion d'enrobage Copolymère AM RL 30% 105 Copolymère AM RS 30% 105 Citrate de triéthyle 12 Diméthylpolysiloxane, émulsion à 35% 6,7 Eau quantité suffisante pour 350 Dans l'une des faces des comprimés, on perce un trou de 0,3 mm de diamètre du côté renfermant l'ingrédient actif et on ménage deux trous de chaque côté de l'autre face du comprimé. On évalue la libération du médicament des comprimés comme dans l'exemple 3. Les résultats expérimentaux sont donnés par les représentations graphiques de la figure 9. EXEMPLE 6 On prépare des comprimés à deux couches en fabriquant des comprimés renfermant des quantités doubles, c'est-à- dire 60 mg d'agent actif à partir des granulés décrit dans l'exemple 5. Dans ce cas, le diamètre des comprimés est de 10 mm et leur poids est double de celui des comprimés selon l'exemple 5, c'est-à-dire 520 mg. Puis, on enrobe les comprimés à deux couches jusqu'à ce que l'on obtienne un poids d'enrobage de 4 mg chacun en utilisant une solution aqueuse d'hydroxypropyl- méthylcellulose type 2910 présentant une viscosité de 6 cP en solution aqueuse à 2% et ensuite, on effectue un enrobage supplémentaire de 28 mg d'enrobage en utilisant une dispersion d'enrobage des ingrédients suivants: ("copolymère AM" désigne le copolymère de méthacrylate d'ammonium): Ingrédient de la Parties en poids dispersion d'enrobage Copolymère AM RL 30% 105 Copolymère AM RS 30% 105 Citrate de triéthyle 12 Diméthylpolysiloxane, émulsion à 35% 6,7 Eau quantité suffisante pour 350 On ménage un trou de 0,3 mm de diamètre dans la face du comprimé située du côté de l'ingrédient actif et on ménage deux trous, un de chaque côté de l'autre face des comprimés. On détermine la libération du médicament des comprimés selon la méthode de l'exemple 3. On obtient les résultats de dissolution suivants: Heures Quantité (%) 3 1,7 12,4 8 20,7 24 94,9 Suivant une forme de réalisation, la composition selon l'invention comprend 0 à 90% en poids de charge, 0 à 5% en poids de liant, et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids du noyau ou de la couche respectivement dans le noyau, ou dans la couche du noyau comportant l'agent actif dans le cas d'un noyau à deux couches. Suivant une autre forme de réalisation, la composition selon l'invention comprend6. 0 à 70% en poids de charge, 0 à 5% en poids de liant et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids de la couche ne renfermant pas d'agent actif dans le cas d'un noyau à deux couches. Suivant encore une forme de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'hydroxypropylcellulose, de la méthylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la polyvinylpyrro- lidone, de l'éthylcellulose, de la gélatine, de l'amidon hydrosoluble, des alcools polyvinyliques, des polyoxyéthylèneglycol ou polyvinylbutyral en tant que liant. Suivant encore une autre forme de réalisation, la composition selon l'invention comprenden tant que matériau d'enrobage, un copolymère de méthacrylate d'ammonium contenant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaires de méthacrylate de méthyle et 0,1 à 0,2 partie molaire de méthacrylate de (triméthylammonio-éthyle présentant poids moléculaire relatif de 100 000 à 200 000. Selon une forme de réalisation, la composition suivant l'invention comprend un mélange de 1/10 à 10/1 de copolymère méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 150 000 et renfermant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaire d'acrylate de méthyle et 0,1 partie molaire de (triméthylammonio)- éthyl méthacrylate et d'un copolymère de méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 000 contenant 2 parties molaires de méthacrylate de méthyle, 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle et 0,2 partie molaire de (triméthylammonio)-éthyl méthacrylate en tant que matériau d'enrobage. La composition selon l'invention peut également com- prendre une hydroxypropyl-méthylcellulose renfermant 20 à % en poids de groupements méthoxy et 5 à 12% en poids de groupements hydroxypropyle présentant une viscosité de 3 à 100 000 cP en solution aqueuse à 2%, en tant que polymère hydrophile. Selon une autre forme de réalisation, la composition suivant l'invention comprend un noyau de comprimé à une couche renfermant un agent thérapeutiquement actif, 0 à 30% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 0 à 90% en poids de charge, au plus 5% en poids de liant, et au plus % en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids total du noyau de comprimé nu préparé par compression, et un enrobage pelliculaire de 3 à 25 mg/cm2 de copolymère de méthacrylate d'ammonium, exprimé par rapport à la surface et dont ledit enrobage comporte un ou plusieurs trous de 0,01 à 1,0 mm de diamètre. Selon une autre forme encore de réalisation, la composition suivant l'invention comprend un comprimé à deux couches dont l'une des couches renferme un agent thérapeutiquement actif, 5 à 30% en poids d'hydroxypropyl-méthylcellulose, 0 à 90% en poids de charge, au plus 5% en poids de lubrifiant et au plus 5% en poids de liant, exprimés par rapport au poids total de la couche tandis que l'autre couche renferme 30 à 100% d'hydroxypropyl-méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%, 0 à 70% en poids de charge, 0 à 5% en poids de liant et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids total de cette couche et un enrobage pelliculaire de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à 25 mg/cm2 de copolymère de méthacrylate d'ammonium, évalués par rapport à la surface du noyau à deux couches; comportant au moins un trou dans la partie en contact avec la couche renfermant l'ingrédient actif, et le cas, échéant, un ou plusieurs trous dans la partie de l'enrobage en contact avec la couche du noyau ne comportant pas d'agent actif. L'invention a également pour objet la préparation des compositions ci-dessus. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique à libération contrôlée du médicament par diffusion osmotique consistant en un noyau de comprimé à une couche comportant un enrobage pelliculaire de polymère, un agent thérapeutique actif et un polymère hydrophile; le cas échéant, un noyau à deux couches dont la première couche renferme un agent actif et un polymère hydrophile et la seconde couche renferme un polymère hydrophile, avec au moins un trou ménagé dans la partie de l'enrobage pelliculaire en contact avec le noyau ou la couche de noyau renfermant l'agent actif et, le cas échéant, comportant un ou deux trous dans la partie de l'enrobage en contact avec la seconde couche renfermant le polymère hydrophile, comprenant un copolymère de méthacrylate d'ammonium en tant que matériau d'enrobage et de l'hydroxypropyl-méthylcellulose en tant que polymère hydrophile. 2.- Composition selon la revendication 1, dans la- quelle l'enrobage pelliculaire de copolymère de méthacry- late d'ammonium est présent à raison de 3 à 25 mg/cm2 par rapport à la surface du noyau de la composition pharma- ceutique. 3.- Composition selon la revendication 1 ou 2, qui comprenant 5 à 30% en poids d'hydroxypropyl- méthylcellulose exprimés par rapport au poids du noyau ou de la couche respectivement, dans le noyau du comprimé ou dans la couche du noyau renfermant l'agent actif dans le cas d'un noyau à deux couches. 4.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, comprenant 30 à 100% en poids d'hydroxypropyl-méthylcellulose exprimés par rapport au poids de la couche ne comportant pas d'agent actif dans le cas d'un noyau à deux couches. 5.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, comprenant 0 à 90% en poids de charge, 0 à % en poids de liant, et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids du noyau ou de la couche respectivement dans le noyau, ou dans la couche du noyau comportant l'agent actif, respectivement, dans le cas d'un noyau à deux couches. 6.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, comprenant 0 à 70% en poids de charge, 0 à 5% en poids de liant et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids de la couche ne renfermant pas d'agent actif dans le cas d'un noyau à deux couches. 7.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, comprenant de la cellulose, de la cellulose microcristalline, de l'amidon, du lactose, du mannitol ou un phosphate bicalcique en tant que charge. 8.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, comprenant de l'hydroxypropylcellulose, de la méthylcellulose, de 1'hydroxypropyl-méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone, de l'éthylcellulose, de la gélatine, de l'amidon hydrosoluble, des alcools polyviny- liques, des polyoxyéthylèneglycol ou polyvinylbutyral en tant que liant. 9.- Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, comprenant du stéarate de magnésium, du talc, de l'acide stéarique, de l'huile de ricin hydrogé- née ou du dioxyde de silicium colloidal en tant que lu- brifiant. 10.- Composition selon la revendication 1, qui comprenant en tant que matériau d'enrobage, un copolymère de méthacrylate d'ammonium contenant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaires de méthacrylate de méthyle et 0,1 à 0,2 partie molaire de méthacrylate de (triméthylammonio-éthyle présentant un poids moléculaire relatif de 100 000 à 200 000. 11.- Composition selon la revendication 10, comprenant un mélange de 1/10 à 10/1 de copolymère méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 150 000 et renfermant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaire d'acrylate de méthyle et 0,1 partie molaire de (triméthylammonio)-éthyl méthacrylate et d'un copolymère de méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 000 contenant 2 parties molaires de méthacrylate de méthyle, 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle et 0,2 partie molaire de (triméthylammonio)-éthyl méthacrylate en tant que matériau d'enrobage. 12.- Composition selon la revendication 1, qui com- prend une hydroxypropyl-méthylcellulose renfermant 20 à % en poids de groupements méthoxy et 5 à 12% en poids de groupements hydroxypropyle présentant une viscosité de 3 à 100 000 cP en solution aqueuse à 2%, en tant que polymère hydrophile. 13.- Composition selon la revendication 12, qui com- prend, dans le cas d'un noyau à deux couches, dans la couche ne contenant pas d'agent actif, une hydroxypropyl- méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2% en poids. 14.- Composition selon la revendication 1, qui com- prend un noyau de comprimé à une couche renfermant un agent thérapeutiquement actif, 0 à 30% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 0 à 90% en poids de charge, au plus 5% en poids de liant, et au plus 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids total du noyau de comprimé nu préparé par compression, et un enrobage pelliculaire de 3 à 25 mg/cm2 de copolymère de méthacrylate d'ammonium, exprimé par rapport à la surface et dont ledit enrobage comporte un ou plusieurs trous de 0,01 à 1,0 mm de diamètre. 15.- Composition selon la revendication 1, qui com- prend un comprimé à deux couches dont l'une des couches renferme un agent thérapeutiquement actif, 5 à 30% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 0 à 90% en poids de charge, au plus 5% en poids de lubrifiant et au plus % en poids de liant, exprimés par rapport au poids total de la couche tandis que l'autre couche renferme 30 à 100% d'hydroxypropyl-méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%, 0 à 70% en poids de charge, 0 à 5% en poids de liant et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids total de cette couche et un enrobage pelliculaire de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à 25 mg/cm2 de copolymère de méthacrylate d'ammonium, évalués par rapport à la surface du noyau à deux couches; comportant au moins un trou dans la partie en contact avec la couche5 renfermant l'ingrédient actif, et le cas, échéant, un ou plusieurs trous dans la partie de l'enrobage en contact avec la couche du noyau ne comportant pas d'agent actif. 16.- Procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique libérant un médicament de façon contrôlée par diffusion osmotique, comportant un noyau de comprimé à une couche renfermant un agent thérapeutiquement actif et un polymère hydrophile et, le cas échéant, un noyau de comprimé à deux couches comportant l'agent actif et un polymère hydrophile dans l'une des couches et un polymère hydrophile dans l'autre couche, et dont l'enrobage en contact avec le noyau ou avec la couche du noyau compor- tant l'agent actif comporte au moins un trou et, le cas échéant, un ou plusieurs trous dans la partie en contact avec la seconde couche contenant le polymère hydrophile, comprenant l'utilisation d'un copolymère de méthylacrylate d'ammonium en tant que matériau d'enrobage et une hydroxypropyl-méthylcellulose en tant que polymère hydrophile. 17.Procédé selon la revendication 16, comprenant l'utilisation d'un enrobage pelliculaire de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à 25 mg/cm2 par rapport à la surface du noyau de la composition pharma- ceutique. 18.- Procédé selon les revendications 16 ou 17 comprenant l'utilisation de 5 à 30% en poids d'hydroxypropyl-méthylcellulose exprimés par rapport au poids du noyau ou au poids de la couche, respectivement, dans le cas d'un noyau à une couche ou, dans le cas d'un noyau à deux couches, de la couche du noyau renfermant l'agent actif. 19.- Procédé selon l'une quelconque -des revendica- tions 16 à 18, comprenant l'utilisation, dans le cas d'un noyau à deux couches, dans la couche ne contenant pas l'agent actif, de 30 à 100% en poids d'hydroxypropyl- méthylcellulose exprimés par rapport au poids de la couche. 20.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 19, comprenant l'utilisation, dans le noyau, ou dans le cas d'un noyau à deux couches, dans la couche du noyau renfermant l'agent actif, de 0 à 90% en poids de charge, 0 à 5% d'agent liant et 0 à 5% en poids de lubri- fiant exprimés par rapport au poids du noyau ou, dans le cas d'un noyau à deux couches, de la couche du noyau renfermant d'agent actif. 21.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 20, comprenant l'utilisation dans le cas d'un noyau à deux couches, dans la couche ne contenant pas d'agent actif, de 0 à 70% en poids de charge, de 0 à 5% en poids de liant, et de 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids de la couche ne renfermant pas d'agent actif. 22.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 21, comprenant l'utilisation de cellulose, de cellulose microcristalline, d'amidon, de lactose, de mannitol ou de phosphate bicalcique en tant que charge. 23.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 21, comprenant l'utilisation d'hydroxypropylcellulose, de méthylcellulose, d'hydroxypropyl-méthylcellulose, de polyvinylpyrrolidone, d'éthylcellulose, de gélatine, d'amidon hydrosoluble, d'alcool polyvinylique ou de vinylbutyral en tant que liant. 24.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 21, comprenant l'utilisation de stéarate de magnésium, de talc, d'acide stéarique, d'huile de ricin hydrogénée ou de dioxyde de silicium colloïdal en tant que lubrifiant. 25.- Procédé selon la revendication 16, comprenant l'utilisation de copolymère de méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 100 000 à 000, comportant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaire de méthacrylate de méthyle et 0,1 à 0,2 partie molaire de (triméthylammonio)éthyl méthacrylate en tant que matériau d'enrobage. 26.- Procédé selon la revendication 25, qui comprenant l'utilisation d'un mélange de 1/10 à 10/1 de copolymère méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 150 000 et renfermant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaires d'acrylate de méthyle et 0,1 partie molaire de (triméthylammonio)-éthyl méthacrylate et d'un copolymère de méthacrylate d'ammonium présentant un poids moléculaire relatif de 150 000 renfermant 1 partie molaire d'acrylate d'éthyle, 2 parties molaires de méthacrylate de méthyle et 0,2 partie molaire de copolymère (triméthylammonio)-éthyl méthacrylate en tant que matériau d'enrobage. 27.- Procédé selon la-revendication 16, qui comprend l'utilisation d'un polymère hydrophile d'hydroxypropyl- méthylcellulose comportant 20 à 30% de groupements méthoxy et 5 à 12% de groupements hydroxypropyles présentant une viscosité de 3 à 100 cP en solution aqueuse à 2% 28.- Procédé selon la revendication 27, qui comprend l'utilisation, dans le cas d'un noyau à deux couches, dans la couche ne contenant pas d'agent actif, d'une hydroxypropyl- méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%. 29.- Procédé selon la revendication 16, comprenant le malaxage d'un agent thérapeutiquement actif avec 50% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 0 à 90% en poids de charge, exprimés par rapport au poids total du com- primé nu, puis malaxage d'au plus 5% en poids de liant directement avec le mélange ou après avoir effectué une granulation avec au plus 5% en poids d'agent liant, puis la préparation des noyaux de comprimé par compression, on l'enrobe les noyaux par un revêtement pelliculaire de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à mg/cm2 exprimés par rapport à la surface du noyau et enfin perforation d'un ou plusieurs trous de 0,01 à 1,0 mm2 de section dans l'enrobage. 30.- Procédé selon la revendication 16, comprenant le malaxage d'un agent thérapeutiquement actif avec 5 à 30% en poids d'une hydroxypropylméthylcellulose et 0 à 90% en poids de liant, exprimés par rapport au poids total de la couche renfermant l'agent actif dans un noyau de comprimé à deux couches, malaxage d'au plus 5% en poids de lubrifiant avec mélange, directement ou après granulation avec au plus 5% en poids de liant, puis préparation par compression d'un noyau de comprimé servant en tant que couche renfermant l'agent actif du comprimé à deux couches, application par compression, sur ce noyau, d'une seconde couche constituée d'une hydroxypropyl-méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%, ou, le cas échéant, formation de la seconde couche par compression, sur ce noyau de comprimé contenant l'agent actif, d'un mélange pulvérulent ou granulé préparé à partir de 30 à 100% en poids d'une hydroxypropyl-méthylcellulose présentant une viscosité supérieure à 1000 cP en solution aqueuse à 2%, 0 à 70% de poids de charge, 0 à 5% en poids de liant et 0 à 5% en poids de lubrifiant, exprimés par rapport au poids total de la seconde couche, enrobage de la surface des noyaux à deux couches ainsi obtenus avec une pellicule de copolymère de méthacrylate d'ammonium à raison de 3 à 25 mg/cm2, puis perforation d'au moins un trou dans la partie de l'enrobage en contact avec la couche renfermant l'ingrédient actif, et le cas, échéant, perforation d'un ou plusieurs trous dans la partie de l'enrobage en contact avec la couche ne renfermant pas l'agent actif. 31.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 30, comprenant l'enrobage du noyau de comprimé au moyen d'une dispersion aqueuse ou d'une solution de copolymère de méthacrylate d'ammonium dans l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone ou leurs mélange.