Brevet FR2713636A1 — publié le 19950616

La présente invention concerne de nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le brevet EP 447285 décrit des dérivés naphtaléniques monosubstitués sur le cycle portant la chaîne alkylamide. La demande de brevet EP 0530087 décrit des dérivés naphtylalkyluréiques et naphtylalkylthiouréiques également monosubstitués sur le cycle portant la chaîne alkylurée. Ces composés possèdent de nombreuses et intéressantes activités pharmacologiques de par leur caractère agoniste ou antagoniste des récepteurs de la mélatonine. La demande de brevet EP 0562956 décrit des dérivés naphtaléniques monosubstitués sur le cycle portant la chaîne alkylamide qui présentent un caractère antagoniste par rapport à la mélatonine. Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg (63), sept. 1985, page 333) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, page 222), les composés agissant sur le système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, vol. 8, N 3-4, 1990, page 272), antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, vol 8, n 3-4, 1990, page 267), analgésiques (Pharmacopsychiat., 20, 1987, page 222), pour le traitement de la maladie de Parkinson (J.Neurosurg (63), sept. 1985, page 331) et d'Alzheimer (Brain Research, 528, 1990, page 173). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - clinical Perspectives, 1988, page 164-165), sur l'ovulation (Science vol 227, page 719-720), l'immunomodulation (Adv. Pineal Research, vol. 5, 1991) et le diabète (Clinical endocrinology, 24, 1986, page 363). La demanderesse a découvert de nouveaux dérivés naphtaléniques disubstitués sur le cycle portant la chaîne alkylamide qui sont de puissants agonistes ou antagonistes des récepteurs de la mélatonine. zas 2713636 Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): X N Ca R IR2 R X R1 (I) dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R représente un radical choisi parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupement hydroxyle, - un groupement alkyle non substitué ou substitué, et un groupement alkoxy non substitué ou substitué, - Ri représente - un atome d'hydrogène, - ou un groupement alkyle, - R2 représente un radical choisi parmi: _ un atome d'hydrogène, - un groupement alkyle non substitué ou substitué, - un groupement cycloalkyle ou cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, - un groupement alkényle non substitué ou substitué, - un groupement -NH-R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, R4 pouvant être non substitué ou substitué, - R3 représente un radical choisi parmi: - un groupement hydroxyle, 3 2713636 - un groupement alkyle de 2 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué, - un groupement cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, un groupement alkényle non substitué ou substitué, - un groupement alkynyle non substitué ou substitué, - un groupement Rs- alkyle, R5 pouvant être non substitué ou substitué, le groupement R5 désignant un groupement pyridyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrimidyle, indolyle, benzofuryle, benzothiényle, isoquinolyle ou quinolyle, - et un groupement -0-CO-R6 ou - CO-R6 dans lequel R6 représente un groupement choisi parmi alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C5)alkyle, R5, et Rs-(Cl-Cs)alkyle. étant entendu que lors de la description de la formule (I), - les termes "alkyle", "alkényle", "alkynyle" et "alkoxy", et sauf mention contraire, désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme substitué associé aux expressions alkyle, cycloalkyle, et alkoxy signifie que la substitution peut se faire par un ou des halogène, un ou des groupements alkyle ou alkoxy, - le terme substitué associé au groupement R5, signifie que le ou les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy et trifluorométhyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. De façon particulière, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupement R3 se trouve en position 3 du noyau naphtalénique, Rl représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy. De façon préférentielle, l'invention concerne les composés suivants: 4 2713636 - N-[2-(7-méthoxy 3-benzoyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7- méthoxy 3-cyclopropylcarbonyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7- méthoxy 3-propionyl napht-l-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-méthoxy 3- acétyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-acétyl napht-l-yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-hydroxy napht-1-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(3,7-dihydroxy napht-1yl)éthyl]carboxamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-benzyl napht-1yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-l-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-cyclopropylméthyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, N-[2-(7-méthoxy 3-propyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, - N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-1-yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. De la même façon, parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition, on peut citer les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule générale (I), dans lequel on fait réagir un composé de formule générale (II): X N -C I R2 R 0N Ri (II) dans laquelle X, R, R1, et R2 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III) 2713636 R6-COCl (III) dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule (Ia) correspondant: X N C RX I R2 (la) C R6 o dans laquelle X, R, Ri, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) correspondant: X N C RR2 O (Ib) \ \1 RI O - C - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, pour obtenir un composé de formule générale (Ic) correspondant: X N -C -;: RY Q (Ic) OH 6 2713636 dans laquelle X, R, R1, R2 sont tels que définis précédemment, - soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule générale (Id) correspondant: x N C X l I \R2 R R Q O I m (Id) CH2 - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment. Plus particulièrement, l'invention concerne le procédé de préparation des composés de formule générale (I), dans lequel on fait réagir un composé de formule générale (II). x NCX RR N -C a51 N. Ri IC X éN C 5> R IR\ R2 QoR R (Ia') C R6 I o0 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, pour obtenir un composé de formule générale (Ib') correspondant: X éN- C \/- 9 \ I \ R2 R Rl 0 (lb') II O - C - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, pour obtenir un composé de formule générale (Ic') correspondant: X éN- C R R1 0(Ic') OH dans laquelle X, R, R1, R2 sont tels que définis précédemment, soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule générale (Id') correspondant: X N -C R | R2 R R R1 Q Q| O | O (Id') CH2 - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), et (Id') forment l'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention, composés de formule (I) qui sont, si on le désire, séparés en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (Ia), (lb), (Ic), (Id) peuvent également être soumis si R représente -OCH3, à une réaction de déméthylation par le tribromure de bore. Plus particulièrement les composés de formule (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id') peuvent être soumis, si R représente -OCH3, à une réaction de déméthylation. Les composés 7-hydroxylés correspondants obtenus font également partis des composés de formule (I) selon l'invention. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule générale (II), aux descriptions du brevet EP 447285 et de la demande de brevet EP 0530087. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils n'étaient pas toxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des -propriétés sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, de la régulation de l'appétit, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normale ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certains cancers hormonodépendants. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitement éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: N-[2-(7-METHOXY 3-BENZOYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE A une solution de 11 g (45,2 mmole) de N-[2-(7-méthoxy napht-1- yl)éthyl]acétamide et de 7,7 g (57,7 mmole) de AlCl3, dans 60 cm3 de nitrobenzène, ajouter goutte à goutte 57,9 mmole de chlorure d'acide -io 2713636 b a da d a NH-CO-CH3 o H3CO benzoïque, à 12 C et sous azote. Laisser agir pendant 2 heures à 12 C et verser le mélange réactionnel sur la glace. Extraire avec le dichlorométhane, sécher sur le sulfate de magnésium, concentrer puis chromatographier le brut sur silice (éluant CH2Cl2/CH30H: 99/1). On obtient le composé de l'exemple 1: - Rendement: 34 % - Point de fusion: 92 -95 C - Solvant de recristallisation: Toluène/Hexane !0 - Masse moléculaire: 365, 411 pour C22H21NO3; 1H20 Microanalyse: C H% Calculé 72,30 6,34 Trouvé 72,55 6,30 - Infra-Rouge: v N-H (amide): 3340 cm-1 v C = O (cétonique): 1660 cm-1 v C = O (amide): 1625 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 300 MHZ 1,84 ppm (singulet, 3H, (Hc)) 3,23 ppm (triplet, 2H, (Ha)) 3,37 ppm (quadruplet, 2H, (Hb)) 4,00 ppm (singulet, 3H, (Hd)) 7,28 ppm (doublet, 1H, (H6), J6-5 = 9Hz) 7,57-7,81 ppm (massif, 7H, [H2, H4, H(A)]) 8,00 ppm (doublet, 1H,(H5), J5-6 = 9 Hz) 8,14 ppm (multiplet, 2H, (H8, NH)) EXEMPLE 2: N-[2-(7-MÉTHOXY 3-CYCLOPROPYLCARBONYL NAPHT-1- YL) ÉTHYL] ACÉTAMIDE b a f a XNH-CO-CH3 CH30 4 ra _4d o En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en utilisant pour la réaction d'acylation du chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, on obtient le composé de l'exemple 2: Rendement: 29 % - Solvant de recristallisation: Cyclohexane - Point de fusion: 850-87 C - Masse moléculaire: 309, 349 pour C19H19NO3 Microanalyse: C H %N Calculé 73,28 6,79 4,49 Trouvé 73,00 6,83 4,38 - Infra-Rouge: vN-H (amide): 3340 cm1 vC = O (cétonique): 1660 cm-1 vC = 0 (amide): 1630 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 1,05 ppm (doublet, 4H, (Hd)) 1,80 ppm (singulet, 3H, (He)) 3,05 ppm (triplet, 1H, (He)) 3,20 ppm (triplet, 2H, (Ha)) 3,35 ppm (multiplet, 2H, (Hb)) 4,00 ppm (singulet, 3H, (Hf)) 7,30 ppm (doublet, 1H, (H6) J5-6 = 8,80 Hz) 7,70 ppm (singulet, 1H, (H8)) 7,85 ppm (singulet, 1H, (H2 ou H4)) 8,05 ppm (doublet, 1H, (H5) J5-6 = 8,80 Hz) 8,13 ppm (signal, 1H, NH) 8,65 ppm (singulet, 1H (H4 ou H2)) EXEMPLE 3: N-[2-(7-MTHOXY 3-PROPIONYL NAPHT-1-YL)ÉTHYL]ACÉTAMIDE b a/ c f NH-CO-CH3 CH30 d e CH2-CH3 Q2 O En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en utilisant pour la réaction d'acylation le chlorure de propionyle, on obtient le composé de l'exemple 3: - Rendement: 47 % - Solvant de recristallisation: Toluène - Point de fusion 141 -143 C - Masse moléculaire: 299, 255 pour C18H21NO3 - Microanalyse: c% H% N% Calculé 72,21 7,07 4,68 Trouvé 72,51 6,99 4,52 -3 - Infra-Rouge: vN-H (amide): 3380 cm-1 v C = 0 (cétonique): 1665 cm-1 vC = 0 (amide): 1610 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 1,13 ppm (triplet, 3H, (He)) 1,83 ppm (singulet, 3H, (He)) 3,15 ppm (multiplet, 4H, (Ha, Hd)) 3, 32 ppm (multiplet, 2H, (Hb)) 4,00 ppm (singulet,3H, (H)) 7,30 ppm (doublet dédoublé, 1H, (H6) J6-5 9,00 Hz, J6-8 = 2,25 Hz) 7,70 ppm (doublet, 1H; (H8) J2-6 = 2,25 Hz) 7,80 ppm (singulet, 1H, (H2 ou H4)) 8,00 ppm (doublet, 1H, (H5) J5-6 = 9,00 Hz) 8,15 ppm (triplet, 1H, (NH)) 8,50 ppm (singulet,1H, (H4 ou H2)) EXEMPLE 4: N-[2-(7-METHOXY 3-ACETYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE NH-CO-CH3 CH30 CH3 o En procèdant comme dans l'exemple 1 en utilisant pour la réaction d'acylation le chlorure d'acétyle, on obtient le composé de l'exemple 4: - Masse moléculaire: 285,346 pour C17 H19 NO3 - Point de fusion: 154,5 C 4v4 2713636 - Microanalyse: CI HI N% Calculé 71,56 6,71 4,91 Trouvé 71,41 6,67 4,89 EXEMPLE 5: N-[2-(7-METHOXY 3-ACETYL NAPHT-1-YL)ETHYL] CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE H-CO CH3O 00 CH3 o En procédant comme dans l'exemple 1 en utilisant comme matière première le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide et le chlorure d'acétyle, on obtient le composé de l'exemple 5. - Rendement: 31 % - Point de fusion: 140 -141 C - Solvant de recristallisation: Toluène - Masse moléculaire: 311, 365 pour C19H21N03 Microanalyse: C% H% N% Caleulé 73,28 6,79 4,49 Trouvé 73,08 6,74 4,43 - Infra-Rouge: vN-H (amide): 3360 cm-1 v C = O (cétonique): 1680 cm-1 v C = O (amide): 1600 cm-1 - RMN (DMSO,d6) ASd 2713636 0,65 ppm (multiplet, 4H, (Hd)) 2,65 ppm (singulet, 3H, (Hc)) 3,20 ppm (triplet, 2H, (Ha)) 3, 40 ppm (multiplet, 2H, (Hb)) 4,00 ppm (singulet,3H, (Hf)) 7,30 ppm (doublet dédoublé, 1H, (H6) J6-5 = 8,90 Hz, J6-8 = 2,00 Hz) 7,60 ppm (doublet, 1H, (H8) J8-6 = 2,00 Hz) 7,80 ppm (singulet, 1H, (H2 ou H4)) 8,00 ppm (doublet, 1H, (H5) J5-6 = 8,90 HZ) 8,30 ppm (triplet, 1H, (NH)) EXEMPLE 6: N-[2-(7-METHOXY 3-ACETOXY NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE NH-CO-CH3 CH30 0o CH3 o A une solution de 2,8 g (9,81 mmol) de N-[2-(7-méthoxy 3acétyl napht-1-yl)éthyl]acétamide, selon l'exemple 4, dans 125 ml de MeOH, est ajoutée une solution de 7,6 g (12,3 mmol) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dans 100 ml d'eau ajustée à pH 5 avec NaOH 1N. Agiter à température ambiante pendant 24 heures. Evaporer le méthanol, aJouter NaHCO3 1N, extraire avec CH2Cl2, sécher sur MgS04, filtrer et concentrer. On obtient le composé de l'exemple 6. EXEMPLE 7: N-[2-(7-METHOXY 3-HYDROXY NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE CH30NH- CO-CH3 CH30OO OH ÀG (2713636 Dissoudre le résidu obtenu dans l'exemple 6, c'est à dire le N-[2- (7-méthoxy 3-acétoxy napht-1-yl)éthyl]acétamide, dans 200 ml de MeOH et traiter avec 250 ml de NaOH 0,05 N durant 1 heure à température ambiante. Evaporer le MeOH, amener à pH 12 avec NaOH N, extraire avec CH2Cl2, sécher sur MgS04, filtrer et concentrer. Chromatographier sur silice éluant avec CH2Cl2/MeOH: 98/2. On obtient 2,3 g (35 %) du composé de l'exemple 6. - Masse moléculaire: 259,307 - Point de fusion: 154,8 C - solvant de cristallisation: CH2Cl2 - Microanalyse: C% H% N% Caleulé 69,48 6,61 5,40 Trouvé 68,75 6,40 5,54 EXEMPLE 8: N-[2-(3,7-DIHYDROXY NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE NH- CO-CH3 OH QO OH Dissoudre 0,2 g (0,771 mmol) de N-[2-(7-méthoxy 3-hydroxy napht-1- yl)acétamide selon l'exemple 7 dans 5 ml de dichlorométhane anhydre. Refroidir dans un bain de glace et sel. Ajouter goutte à goutte 0,8 ml de tribromure de bore 1M. Agiter dans la glace à température ambiante pendant 4 heures. AJouter à nouveau 0,8 ml de tribromure de bore 1M dans CH2Cl2. Laisser agiter une nuit à température ambiante. Amener à pH 8 avec NaOH 1N. Extraire avec CH2Cl2. Sécher avec Mg S04. Evaporer le solvant. Récupérer le produit. Extraire avec l'éthyl méthyl cétone. Sécher sur Mg SO4. Evaporer le solvant. Purifier le produit sur 30 g de silice. Eluer avec CH2Cl2/Me OH 95: 5. On obtient le produit de l'exemple 8. - Masse moléculaire: 245,28 /8i 2713636 - Point de fusion: 171-175 C solvants de recristallisation: CH3CN, MeOH EXEMPLE 9: N-[2-(7-METHOXY 3-BENZYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE b a NH - CO-CH3 H3CO CH2 - d Une solution de 72 mg de chlorure mercurique dans 5,5 cm3 d'eau est ajoutée à 3,6 g de zinc en poudre. Agiter pendant 30 minutes. Laisser décanter et éliminer l'eau. Ajouter alors 3,6 cm3 d'eau à cet amalgame, puis 3,6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis 5,26 mmoles de N-[2-(7-méthoxy 3-benzoyl l0 napht-1-yl)éthyl]acétamide préparé selon l'exemple 1, et 25 cm3 de toluène. Porter à reflux pendant 2 heures, extraire la phase organique, laver à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et évaporer à sec. On obtient le composé de l'exemple 8. - Rendement: 35 % - Point de fusion: 85 -87 C - Solvant de recristallisation: Toluène - Masse moléculaire: 333,411 pour C22 H23 N02 Microanalyse: % H% N Calculé 79,24 6,95 4,20 Trouvé 78,93 6,94 4,22 A 8 2713636 - Infra-Rouge: vN-H (amide): 3220 cm-1 vC= 0 (amide): 1610 erm-1 v C 0 (aromatique): 1590 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 1,80 ppm (singulet, 3 H, (Hc)) 3,00 - 3,45 ppm (massif, 4 H, (Ha, Hb)) 3,90 ppm (singulet, 3 H, (0 CH3)) 4,00 ppm (singulet, 2 H, (Hd)) 7,00 - 7,80 ppm (massif, 10 H, H aromatique) 8, 00 ppm (signal, 1H, (NH)) EXEMPLE 10: N-[2-(7-METHOXY 3-ETHYL NAPHT-1-YL)ETHYLI]ACETAMIDE / NH - CO-CH3 CH30 CH2_CH3 d A partir du N-[2-(7-méthoxy 3-acétyl napht-1-yl)éthyl]acétamide préparé selon l'exemple 4, et en procèdant de la même façon que dans l'exemple 9, on obtient le composé de l'exemple 10. Masse moléculaire: 271,363 pour C17 H21 N02 - Microanalyse: CS H% NI Calculé 75,25 7,80 5,16 Trouvé 74,99 8,12 5,08 "19 % 2713636 EXEMPLE 11 N-[2-(7-METHOXY 3-CYCLOPROPYLMETHYL NAPHT-1-YL) ETHYL] ACETAMIDE b c g a NH -CO- CH3 H3CO 6(0 () Hf ---Hg H --- Hg Hf A partir du N-[2-(7-méthoxy 3-cyclopropylcarbonyl napht-1- yl)éthyl]acétamide préparé selon l'exemple 2, et en procédant de la même façon que dans l'exemple 9,-on obtient le composé de l'exemple 11. - Rendement: 37,5 % - Point de fusion: 89g-90oC - Solvant de recristallisation: Cyclohexane - Masse moléculaire: 301,885 pour C19 H23 N02 + 1/4 H20 - Microanalyse: C% HN Calculé 75,58 7,84 4,63 Trouvé 75,65 7,74 4,49 - Infra-Rouge: vN- H (amide): 3240 cm-1 vC = O (amide): 1625 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 0,20 ppm (multiplet, 2 H, (Hg)) 0,50 ppm (multiplet, 2 H, (Hf)) ZO 2713636 1,05 ppm (multiplet, 1 H, (He)) 1,85 ppm (singulet, 3 H, (Hc)) 2,60 ppm (doublet, 2 H, (Hd), J = 6,84 Hz) 3,10 ppm (triplet, 2 H, (Ha)) 3,30 ppm (multiplet, 2 H, (Hb)) 3,90 ppm (singulet, 1 H, (OCH3)) 7,15 ppm (doublet dédoublé, 1 H, (H6), J6-5 = 8,90 Hz J6-8 = 2,40 Hz) 7,25 ppm (singulet, 1 H, (H8), J8-6 = 2,40 Hz) 7,55 ppm (multiplet, 2 H, (H2, H4 Hz)) 7,80 ppm (doublet, 1 H, (Hs), J5-6 = 8,90 Hz) 8,10 ppm (triplet, 1 H, (NH)) EXEMPLE 12: N-[2-(7-METHOXY 3-PROPYL NAPHT-1-YL)ETHYL]ACETAMIDE b a NH - COCH3 CH30 6ôQ2 e CH d A partir du N-[2-(7-méthoxy 3-propionyl napht-l-yl)éthyl]acétamide préparé selon l'exemple 3, et en procédant de la même façon que dans l'exemple 9, on obtient le composé de l'exemple 12. - Rendement: 60 % - Point de fusion: 80 -82 C - Solvant de recristallisation: Ether de pétrole - Masse moléculaire: 285,371 pour C18 H23 N02 - Microanalyse: C% H% N% Calculé 75,75 8,12 4,91 Trouvé 75,46 7,95 4,90 - Infra- Rouge: vN-H (amide): 3230 cm-1 vC = O (amide): 1620 cm-1 vC = C (aromatique): 1600 cm-1 - RMN (DMSO,d6) 0,90 ppm (triplet, 3 H, (Hf), J = 8,35 Hz) 1,65 ppm (multiplet, 2 H, (He)) 1,80 ppm (singulet, 3 H, (He)) 2,65 ppm (triplet, 2 H, (Hd), J = 7,49 Hz) 3,10 ppm (triplet, 2 H, (Ha)) 3,30 ppm (multiplet, 2 H, (H2)) 3, 90 ppm (singulet, 3 H, (OCH3)) 7,10 ppm (multiplet, 2 H, (H6, H2)) 7,50 ppm (singulet, 1-H, (H4)) 7,55 ppm (doublet, 1 H, (H8), J8-6 = 1,95 Hz) 7,75 ppm (doublet, 1 H, (H5), J5-6 = 8,39 Hz) 8,10 ppm (triplet, 1 H, (NH)) EXEMPLE 13: N-[2-(7-METHOXY 3-ETHYL NAPHT-1-YL)ETHYL]CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE a b NH-CO- CH30 6 d "l -'.xCH3 e A partir du N-[2-(7-méthoxy 3-acétyl napht-1- yl)éthyl]lcyclopropylcarboxamide préparé selon l'exemple 5 on procéde de la même façon que dans l'exemple 9, on obtient le composé de l'exemple 13. - Rendement: 38 % - Point de fusion: 116 -118 C - Solvant de recristallisation: Cyclohexane - Masse moléculaire: 297,381 pour C19 H23 N02 - Infra-Rouge v N-H (amide): 3240 cm-1 v C = O (amide): 1620 cm-1 RMN (DMSO,d6) 0,70 ppm (multiplet, 4 H, (Hd)) 1,25 ppm (triplet, 3 H, (Hf)) 1,60 ppm (multiplet, 1 H, (Hc)) 2,70 ppm (quadruplet, 2 H, (He)) 3,10 ppm (triplet, 2 H, (Ha) 3,35 ppm (multiplet, 2 H, (Hb)) 3,90 ppm (singulet, 3 H, (OCH3)) 7,10 ppm (doublet, 1 H, (H6), J6-s = 8,33 Hz) 7,15 ppm (singulet, 1-H, (H8)) 7,50 ppm (singulet, 2 H, (H2, H4)) 7,70 ppm (doublet, 1 H, (H5), J5-6 = 8,33 Hz)) 8,20 ppm (triplet, 1 H, (NH)) ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première Journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL50 entraînant la mort de 50% des animaux, a été évaluée. La DL50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: TEST DES QUATRE PLAQUES Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme. -2 3 2713636 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. EXEMPLE C: ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune. Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux C02/N2 5/95%. La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé. Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules. On a effectué le même type de mesure simultanément: - sur le crémaster perfusé normalement, - sur le crémaster sous ligature, c'est-à-dire le crémaster ischémié 2, 7, 14 et 21 jours après ligature. Deux groupes d'animaux ont été étudiés: - un groupe témoin sans traitement, - un groupe traité per os par un produit de l'invention, à raison de 0,1 mg.kg-1 par Jour. On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins. Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins. La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours. En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non ischémié. Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression artérielle. Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés. EXEMPLE D: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris on a administré des globules rouges de moutons. Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo. Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans recevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention. La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel. Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE E: INHIBITION DE L'OVULATION On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre jours. Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnées après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours. Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus. 2713636 L'après-midi du jour de proestrus, l'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse. Cette hormone induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le Jour de l'oestrus. Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le jour de l'oestrus. Les oviductes sont examinés. On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées. EXEMPLE F: MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874, 1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02%. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute après l'injection. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique. EXEMPLE G: TEST DE BINDING AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE SUR LA PARS TUBERALIS DE MOUTON Le binding aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention a été réalisé selon les techniques classiques sur la Pars Tuberalis de mouton, tel que décrit dans "Journal of Neuroendocrinology, vol. 1, N 01, 1989". * Il apparaît que les composés de l'invention se lient de façon très spécifique aux récepteurs de la mélatonine, avec une affinité parfois supérieure à celle de la mélatonine elle-même. EXEMPLE H: TEST DE COMPETITION AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE SUR DES MEMBRANES DE CELLULES DU CERVEAU DE POULET GALLUS DOMESTICUS Les animaux utilisés sont des poulets (Gallus domesticus) agés de 12 jours. Ils sont sacrifiés entre 13 et 17 heures le jour de leur arrivée. Les cerveaux sont rapidement prélevés et congelés à - 200 C puis conservés à -800C. Les membranes sont préparées selon la méthode décrite par Yuan et Pang (1991). La fixation de la mélatonine sur les membranes est réalisée selon un protocole établi d'après Rivkees et al. (1989). Brièvement, la [125I] mélatonine est incubée en présence des membranes dans une solution tamponnée à pH7.4 pendant 60 min à 25 C. A l'issue de cette période, la suspension membranaire est filtrée (Whatman GF/C). La radioactivité retenue sur le filtre est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman' LS 6000. Les produits utilisés sont: 2[125I] mélatonine mélatonine 15. produits courants molécules originales En screening primaire, les molécules sont testées à 2 concentrations (10-7 et 10-5M). Chaque résultat est la moyenne de n=3 mesures indépendantes. Les molécules actives retenues d'après les résultats du screening primaire ont fait l'objet d'une détermination quantitative de leur efficacité (IC50). Elles sont utilisées à 10 concentrations différentes. Ainsi les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés préférés de l'invention, qui correpondent aux valeurs de l'affinité montrent que la liaison des composés testés est très bonne. EXEMPLE I: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 5 mg de N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-1- yl)éthyl]acétamide. Formulation pour préparer 1000 comprimés. N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-1-yl)éthyl]acétamide.... 5 g Amidon de blé.......................................... 15 g Amidon de mais..... .................................. 15 g Lactose.......................... DTD: ..................... 15 g Stéarate de magnésium......................... DTD: ......... 2 g Silice................................................. 1 g Hydroxypropyl cellulose................................ 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): X f/ N -C l I R2 R XRI 7Q0 dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R représente un radical choisi parmi: - un atome d'hydrogène, - un groupement hydroxyle, - un groupement alkyle non substitué ou substitué, et un groupement alkoxy non substitué ou substitué, - Ri représente - un atome d'hydrogène, - ou un groupement alkyle, - R2 représente un radical choisi parmi: -_ un atome d'hydrogène, - un groupement alkyle non substitué ou substitué, - un groupement alkényle non substitué ou substitué, - un groupement cycloalkyle ou cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, 2 9 2713636 - un groupement -NH-R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle, cycloalkyle, cyloalkylalkyle, R4 pouvant être non substitué ou substitué, - R3 représente un radical choisi parmi: - un groupement hydroxyle, - un groupement alkyle de 2 à 6 atomes de carbones non substitué ou substitué, - un groupement cycloalkylalkyle non substitué ou substitué, - un groupement alkényle non substitué ou substitué, - un groupement alkynyle non substitué ou substitué, - un groupement Rs-alkyle, R5 pouvant être non substitué ou substitué, le groupement R5 désignant un groupement pyridyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrimidyle, indolyle, benzofuryle, benzothiényle, isoquinolyle ou quinolyle, - et un groupement -0-CO-R6 ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un groupement choisi parmi alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkyl(C1-C5)alkyle, R5, et Rs-(Ci-C5) alkyle, étant entendu que: - les termes "alkyle", "alkényle", alkynyle et "alkoxy", et sauf mention contraire, désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme substitué associé aux expressions alkyle, cycloalkyle, et alkoxy signifie que la substitution peut se faire par un ou des halogène, un ou des groupements alkyle ou alkoxy, - le terme substitué associé au groupement R5, signifie que le ou les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle, alkoxy, halogène, hydroxy et trifluorométhyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels le groupement R3 se trouve en position 3 du noyau naphtalénique, Ri représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- hydroxy napht-l-yl)éthyl]acétamide. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- acétyl napht-l-yl)éthyl]acétamide. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- propionyl napht-l-yl)éthyl]acétamide. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le carbonyl N-[2-(7- méthoxy 3-cyclopropylcarbonyl napht-l-yl)éthyl]acétamide. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- benzoyl napht-l-yl)éthyllacétamide. 8. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- acétyl napht-1-yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide. 9. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-l- yl)éthyl]acétamide. 10. Composé selon la revendication 1 qui est le N- [2-(7-méthoxy 3-propyl napht-1-yl)éthyl]acétamide. 11. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- cyclopropylméthyl napht-1-yl)éthyl]acétamide. 12. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3- benzyl napht-1-yl)éthyl]acétamide. 13. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy 3-éthyl napht-1- yl)éthyl]cyclopropylcarboxamide. 14. Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(3,7-dihydroxy napht-l-yl)éthyl]acétamide. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule générale (II): X N -C a I R2 (I) R R dans laquelle X, R, Ri, et R2 sont tels que définis dans la revendication (I), avec un composé de formule (III): R6-COCl (III) dans laquelle R6 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (Ia) correspondant: X N C R I 1R2 R1C ( RIa) oo C- R6 II dans laquelle X, R, Ri, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) correspondant: 32 m2713636 x X - A - C l I R2 R R Q O (Ib) i O - C - R6 dans laquelle X, R, Rl, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, pour obtenir un composé de formule générale (Ic) correspondant: X N -Ca / NER2 R O5Q(Ic) OH dans laquelle X, R, R1, R2 sont tels que définis précédemment, - soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule générale (Id) correspondant: X N- C R t I R2 ERl Q10 | O | W (Id) CH2 - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, les composés (Ia), (Ib), (Ic) et (Id) pouvant être, si R représente -OCH3, soumis à une réaction de déméthylation par le tribromure de bore, pour donner les dérivés 7-hydroxylés correspondants. 3 S 2713636 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule générale (II): X N - Ca \ R2 (II) GoR dans laquelle X, R, R1, et R2 sont tels que définis dans la revendication (I), avec un composé de formule (III) R6-COCl (III) dans laquelle R6 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (Ia') correspondant: NCX R N -Ca R 1R2 \X \ 2Rl (Ia') Q C - R6 Or dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le désire, - soit soumis à une oxydation par une réaction de Bayer-Villiger, pour obtenir un composé de formule générale (Ib') correspondant: X N Cm \ / - a \ I \ R2 Ri Q Q O (Ib') Il O - C - R6 dans laquelle X, R. R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis à une saponification en présence d'hydroxyde de sodium, pour obtenir un composé de formule générale (Ic') correspondant: X N. c) - R I R2 Q QO (Ic') OH dans laquelle X, R, R1, R2 sont tels que définis précédemment, - soit soumis à une réduction par le mercure et le zinc, en présence de toluène et d'acide chlorhydrique, pour obtenir un composé de formule générale (Id') correspondant: X 1 R2 R Il \ X | \RQ (Id') IN CH2 - R6 dans laquelle X, R, R1, R2 et R6 sont tels que définis précédemment, les composés (Ia'), (Ib'), (Ic') et (Id') pouvant être, si R représente OCH3, soumis à une réaction de déméthylation par le tribromure de bore, pour donner les dérivés 7-hydroxylés correspondants. 17. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile dans la prévention ou le traitement des troubles du système mélatoninergique.