Brevet FR2722192A1 — publié le 19960112

L'invention concerne de nouveaux eérivés de l'acide 4-amino butyrique, leur procédé de préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît dans la littérature de nombreux dérivés arylpropioniques, qui possèdent notamment des propriétés analgésiques et antiinflammatoires. On connait également le Baclofène ou acide 4-amino 3-(4- chlorophényl) butyrique, composé agoniste des récepteurs GABAB, utilisé en thérapeutique humaine pour ses propriétés antispastiques. D'autres acides 4-amino 3-aryl butyrique, notamment des dérivés hétéroaryl butyriques ont également été décrits (J. Med. Chem. 1987, 30, 743 - 6), montrant une affinité pour le récepteur GABAB. Les produits décrits dans cette Publication ont la formule générale: R- CH - CH2 --COOH I CH2 - NH2 Le carbone porteur du signe * possède quatre substituants différents et pour chaque composé de formule IL ii existe donc deux isomères; l'un appelé R, l'autre S en fonction de la stéréochimie du carbone*. La publication J. Med. Chem. 1987, 30, 743 - 6 ne décrit que les composés racémiques, c'est à dire le meélange de chacun des deux isomères. Ces isomeres, stéreoisomères ootiques. images l'un de l'autre dans un miroir ont les mêmes prooriétés physico-chimiques quelque soit l'état physique de la molécule. i n'en est pas de même de leurs propriétés pharmacologiques. La demanderesse a présentemenz découvert que, de façon surprenante la séparation des produits de la publicazion J. Med. Chem 1987, 30, 743 - 6, ou d'analogues structuralement procnes. en chacun de leurs isomères R et S permettait d'augmenter pour ch.acun ces Isomères R et S l'affinité pour le receoteur GABAB d'un facteur comzros entre 10 et 100 par rapport au mélange racémique de ces deux isomeres zel que décrit précédemment. Plus spécifiquement L'invention ccncerne donc de nouveaux dérivés de l'acide 4-amino Dutyrique répondant aux formules générales (IIA) et (IIB) CH2 -CO -- R CH2 -CO -R1 -C * (IA) '-* (IIB) R 0 CH2- NH- R2 H CH2- NH- R2 dans lesquelles - R représente un groupement R' 1 / avec R'Il représentant un atome d'hydrogêne ou un groupement méthoxy, ou un groupement R / \x.5 R' 12 avec R'2 représentant un atome '.ydrcgene, ou un groupement méthyle ou un atome de chlore ou de brome, ou un groupement / R'3 / avec R'3 représenzant un atome t'hycrogêne ou un groupement méthyle, ou un groupement R'4 \ avec R'4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy R1 représente un groupe hydroxv, amino, alkyl inférieur amino ou alkoxy ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou un radical acyle inférieur, les produits de formule IA et!IB3 étant isolés et ne pouvant être en mélange ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que, sauf précision contraire, les termes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et acyle inférieur signifiant des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Parmi les acides ou les bases pnarmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemple non exhaustif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, malique, maléique, succinique, tartrique, méthane sulfonique, camphorique, camphosulfonique, la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine ou la diéthanolamine, l'arginine, la lysine... Des cas particuliers de l'invention concernent: les dérivés de formule (IIA): CH2- CO - R1 -H C (IIA) R CH2 - NH - R2 o R, R1 et R2 ont la même définition que précédemment ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, les dérivés de formule (IIB) CH2 -CO - R1 C (IIB) H CH2 - NH - R2 o R, R1 et R2 ont la même définition que précédemment ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIB1) R 1 H( 0P CH2 - NH - R2 o R1, R2 et R'1 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIA1): CH2- CO -R1 HA5 | -C 0 0000, (IIA1) R'1/ CH2 - NH - R2 R'I o R1, R2 et R'l ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIA2): CH2 - CO - R1 H | s C S '\ /000 (IIA2) R ' 2 I CH2 - NH - R2 o Ri, R2, R'2 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIB2): CH2 - CO -Rl R'2- C CR21 - CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'2 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIC1): CH2 - CO -R1 H CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'3 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IIC2): CH2 - CO - R1 R'3 I/C IR 3 H CH2- NH -R2 o R1, R2, R'3 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IID1): CH2 - CO - R1 HA | C (9 R'4 o R1, R2, R'4 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, les dérivés de formule (IID2): CH2 - CO - Ri R4 X/IC (IID2) H CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'4 ont la même définition que précédemment ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le dérivé de formule: 0 I| CH2- COOH C HI CH2 - NH2 ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le dérivé de formule: CH2 - COOH H//, ** C I I CH2 - NH ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. le dérivé de formule mI | CH2 -COOH H3C - C CH2-NH2 ainsi que sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, D le dérivé de formule CH2 - COOH H /// | JC Iril CH2 - NH ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, le dérivé de formule I I CH2 -COOH ci S --C CH2-NH2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, le dérivé de formule CH2 - COOH H // / | C S H/11 IC CH2- NH ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (IIA) et (IIB), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première - ou bien un dérivé de formule (III): R CH2 - CO - OH H CH2 - NH2 dans laquelle R a la même signification que précédemment, dont on protège la fonction aminée pour obtenir un produit de formule (VI): R1 CH2 - COOH -/C * (VI) H CH2 - NH - Prot dans laquelle R a la même signification que précédemment et Prot signifie un groupement protecteur, - ou bien un dérivé de formule (IV): R /\AA C - CH2 H C o (IV) CH2- NH o R a la même signification que dans la formule I que l'on traite par un agent de protection du groupement NH pour conduire à un composé de formule générale (V): R \/\/\AC -CH2 (V) H C O C--O CH2 - NH Prot o R a la même signification que dans la formule I et Prot signifie un groupement protecteur, que l'on traite par un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule générale (VI) tel que défini précédemment, dérivé de formule (VI) qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est traité par le chloroformiate d'éthyle et la triéthylamine pour obtenir un produit de formule (VII) non isolé, R CH2-CO- 0 --COOC2H5 X1 C* (VII) C * H- CH2 - NH - Prot dans laquelle R et Prot ont la même signification que précédemment dérivé de formule (VII) que l'on traite alors par la (S) (-) -a- méthylbenzylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIIIA) ou par la (R)(+)-a méthylbenzylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIIIB) (R) (S) (R) *,\\\CH3 * \\\C6H5 C(2 -C) NH-CCH2-C-NH -C CH2 --C - NH - C H 1 Il il 1 * 0CH 3 H C6H5 RI CH2- NH - Prot CH2- NH - Prot (VillIA) (VIIIB) o R et Prot ont la même définition que précédemment dont on sépare par HPLC les isomères ou bien (R.S.) et (S.S) ou bien (R, R) et (S, R) selon l'isomère de l'a méthylbenzylamine utilisé pour obtenir les deux isomères (VIIIA) (R, S) et (VIIIA) (S, S) ou (VIIIB) (R, R) et (VIIIB) (S, R) c'est à dire: d'une part \C6H5 C2-C-N -CCH2 - C -NNH -C CH2-C -NH -C C * c H C6H5 C * H CH3 R g CH2 - NH- Prot R g CH2 -NH -Prot (VIIIA) (VIIIB) Re otod'autre part \\\CH3 \\\C6H 5 que l'on soumet à hydrolyse acide pour obtenir les dérivés de formule (IIA): CH2- COOH (II/A) -C CH2 -NH2, d'une part R'- CI *(II/B) H (CH2H-NH2, d'autre part lesquels sont ensuite purifiés si on le désire par un ultime passage sur résine échangeuse d'ions et salifiés si on le souhaite par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, lesquels dérivés de formule II/A peuvent être, si on le désire, transformés par un agent d'halogénation en leur halogénure de formule (II/C): CH2- CO - X H R 0 CH2 - NH2 cas particulier des dérivés de formule IIA dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule IIA et parallèlement, lesquels dérivés de formule IIB peuvent être, si on le désire, transformé par agent d'halogénation en leur halogenure de formule (IID) CH2- CO - X R C * (II/D) H O CH2 - NH2 cas particulier des dérivés de formule (IIB) dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule (IIB), dérivé de formule (II/A), (IIB), (IIC) ou (II/D) que l'on peut traiter, si on le désire: - par un dérivé de formule: R1 - H dans laquelle R1 représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, pour conduire à des dérivés de formule (IIA) ou (IIB) pour lequel R1 représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, - et si on le désire, par un agent d'alkylation de formule: R21 - X' dans laquelle R21 signifie un groupement alkyle inférieur et X' représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (IIA) ou (IIB), dans lequel R2 représente un groupement alkyle inférieur, ou bien encore, si on le désire, par un chlorure d'acide de formule: R22C1 ou un anhydride d'acide de formule: R220R22 R22 signifiant un groupement acyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formulu (IIA) ou (IIB) dans lequel R2 représente un groupement acyle inférieur, dérivé de formule (IIA) ou (II/B), (II/C) ou (II/D) ou leur produit de transformation qui est ensuite, si on le désire, salifié par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (IIA) et (IIB) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent une affinité trés importante et sélective pour le récepteur GABAB, supérieure à celle des dérivés de l'art antérieur. Certains d'entre eux possèdent une activité antagoniste des récepteurs GABAB et à ce titre peuvent être administrés dans le traitement des troubles de la mémoire, de la toux, les troubles mentaux de la sénescence, ainsi que dans le traitement de la maladie d'Azheimer. D'autres composés, à l'inverse, présentent une activité agoniste et s'adressent alors à des sujets spastiques ou souffrant d'angine de poitrine. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule (II), ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentéale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les paquets, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 1 gramme par 24 heures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: ACIDE (S) 3-( THIEN-2-YL)4-AMINO BUTANOIQUE Stade A: Acide (R.S) 3-(thien-2-yl)4-tert butoxycarboxylamino butanoique Une solution de di-tert-butyldicarbonate est additionnée lentement à une solution d'acide (R.S) 3-(thien-2-yl)4-aminobutanoïque dans le mélange dioxanne/eau (2/1) dont le pH a été préalablement ajusté à 10 par addition de Na OH 1N. La solution est alors agitée pendant 20 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé, on reprend par l'eau, et on lave à l'éther, on acidifie par l'acide citrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On séche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré avec l'éther diisopropylique et recristallisé dans l'hexane. Rendement: 87 % Point de fusion: 108 - 110 C Analyse élémentaire C H N S Calculée 54.73 6.71 4.90 11.21 Touvée 54.30 6.95 5.35 11.84 Spectrométrie Infra- rouge v CO acide 1650 cm-1 v CO (B-OC) 1720 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H CDCl3 80MHz 8: 1.50 ppm singulet 9H C(CH3)3 8: 2.75 ppm doublet 2H CH2(CO); JCH2-CH: 6.8Hz Stade B: N(")-(Methyl Benzyl)-3-(thien-2-yl)4-tert.butoxycarbonylamino butanamide [Diastéréoisomère A et Diastéréoisomère B] Dissoudre 2,210-3 mole du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. Refroidir vers -15 C. Ajouter 2.2.10-3 mole de triethylamine et 2.2.10-3 mole de chloroformiate d'éthyle et agiter pendant 30 minutes. Ajouter alors 2.2.10-3 mole de (S) (-)o méthyl benzylamine et laisser 20 heures en contact en laissant revenir à température ambiante. Eliminer le précipité, évaporer à sec. Séparer les deux diastéréoisomères par C.L.H.P. préparative (Support: silice lO normale; Granulométrie 10-40 mun; diamètre 40 mm. Solvant Ether de pétrole (40 - 60 C) / Acetate d'ethyle (50/50) Détection UV: 260 nM Rendement: 88,5 % Point de fusion Diastéréoisomère A: 140 142 C B: 146 - 147 C Analyse élémentaire Diastéréoisomère A C H N S Calculée 64.92 7.26 7.21 8.25 Trouvée 64.92 7.57 7.42 8.25 Diastéréoisomère B C H N S Calculée 64.92 7.26 7.21 8.25 Trouvée 65.15 7.61 7.37 7.97 Caractéristiques spectrales Infra-rouge Diastéréoisomère A: v NH: 3300 cm-1 v CO: 1640; 1690 cm-1 Diastéréoisomère B: v NH: 3340 cm-1 v CO: 1650; 1700 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H Diastéréoisomère A 1.31 ppm: doublet 3H JCH3-CH: 7.1Hz CH(CH3) 3.33 ppm: multiplet 2H CHP N Diastéréoisomère B 1.41 ppm: doublet 3H JCH3-CH: 7.1HZ CH(CH3) 3.39 ppm: multiplet 2H CH2 N Pouvoir Rotatoire A [-]D220C = - 53.8 (C = 1.89 g / 100 ml CHCl3) B [I]D220C = - 20.7 (C = 2.05 g / 100 ml CHCl3) Stade C: Acide 3-(thien-2-yl)-4-amino butanoïque (S) Chauffer à reflux pendant 2 heures le diastéréoisomère A obtenu au stade précédent en présence d'acide chlorhydrique 6N. Refroidir. Laver au 0D chloroforme. Evaporer la phase aqueuse à sec. Répendre par l'eau. Ajouter ensuite l'ammoniaque concentrée puis extraire à l'acétate d'éthyle pour éliminer la benzylamine. Eliminer le solvant sous pression réduite. Solubiliser le produit dans le minimum d'acide trifluoroacétique. Chromatographier sur résine échangeuse d'ions Dowex 50 WH+. Laver à l'eau 1 Jusqu'à pH7, puis éluer à l'ammoniaque 2N. Evaporer la phase aqueuse sous pression réduite. Recristalliser. Rendement: 25 % Point de fusion: 162 - 163,5 C Pouvoir Rotatoire [î]D17 C = + 8.750 (C = 0.16 g / 100 ml, CHCl3) EXEHPLE 2: ACIDE 3-(THIEN-2-YL)-4-AMINO BUTANOIQUE (R) En procédant comme dans l'exemple 1 stade C mais en utilisant le diastéréoisomère B obtenu exemple 1 stade B au lieu du diastéréoisomère A, on obtient le produit du titre. Rendement: 20 % Point de fusion: 171 - 173 C Pouvoir Rotatoire [E]D170C = - 4.81 (C = 0.166 g / 100 ml, CHCl3) EXEMPLE 3: ACIDE 3-(5-METHYL THIEN-2-YL)-4-AMINO BUTANOIQUE (S) Stade A: Acide 3-(5-méthyl thien-2-yl)4-tert.butoxy carbonylamino butanoïque (R.S) Ajouter à température ambiante 4 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de lithium N à une solution de 0,001 mole de 1-tert.butoxycarbonyl 3-(5- méthyl thien-2-yl)pyrrolidin-2-one dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Agiter 30 minutes et évaporer le solvant sous pression réduite. Reprendre par l'eau. Acidifier par une solution d'acide acétique à 10 %. Extraire par l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de magnésium. Filtrer et évaporer à sec. Triturer le résidu huileux dans l'hexane. Essorer. Recristalliser dans un mélange éther diisopropylique - alcool 950. Rendement: 70 % Point de fusion: 129 - 131 C Composition centéséinale C H N S Calculée 56.13 7.01 4.67 10.69 Trouvée 55.95 6.82 4.29 10.54 Caractéristiques spectrales Infra-rouge v NH: 3300 cm-1 v CO: 1650 cm-1 acide Résonance Magnétique Nucléaire CDCl3 80MHZ 1.40 ppm singulet: 9H OC(CH3)3 2.48 ppm doublet: 3H CH3 JCH3-H4: 1.0 HZ Stade B: N-(OE)-(méthylbenzyl)-3-(5-méthylthien-2-yl)-4-tert.butoxy carboxyl amino butanamide [Diastéréoisomère A et Diastéréoisomère B]. En procédant comme dans l'exemple 1 stade B à partir du produit obtenu au stade précédent on obtient les diastéréoisomères du titre. Rendement: 66 % Point de fusion: 122 - 124 C diastéréoisomère A 146 149 C diastéréoisomère B Composition centéséinale Diastéréoisomère A C H N S Calculée 65.65 7.51 6.96 7.96 Trouvée 65.21 7.63 7.16 7.93 Diastéréoisomère B C H N S lO Calculée 65.65 7.51 6.96 7.96 Trouvée 64.77 7.52 6.90 7.63 Caractéristique spectrales Infra-rouge Diastéréoisomère A v NH: 3380 cm-1 v CO: 1700 - 1650 cm-1 Diastéréoisomère B v NH: 3380 cm- 1 v CO: 1700 1650 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H CDC13 300 MHZ Diastéréoisomère A 8ppm 1.38 d: 3H JCH3-CH: 7.1Hz CH-CH3 8ppm 1.46 s: 9H OC(CH3)3 Diastéréoisomère R 8ppm 1.42 s: 9H C(CH3)3 ppm 1.48 d: 3H JCH3-CH: 7.1HZ CH(CH3) Pouvoir Rotatoire Diastéréoisomère A[c]D21.5 C = - 47.17 (C = 1.94 g / 100 ml; H20) Diastéréoisomère B[O]D20 C =- 15.27 (C = 1.90 g / 100 ml; H20) Stade C: Acide 3-(5-méthyl thien-2-yl)-4-aminobutanoique (S) En procédant comme dans l'exemple 1 stade C on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: Alcool 95 Rendement: 16 % Point de fusion: 158 - 163 C Pouvoir Rotatoire []D21.5 C = + 3.75 (C = 0.96 g / 100 ml; H20) EXEMPLE 4: ACIDE 3-(5-METHYL THIEN-2-YL)-4-AMINO BUTANOIQUE (R) En procédant comme dans l'exemple 3 stade C mais en utilisant le diastéréosimère B obtenu exemple 3 stade B au lieu du diastéréoisomère A, i0 on obtient le produit du titre. Rendement: 30 % Point de fusion: 163 C (Alcool 95 ) Pouvoir rotatoire [=]D200C = - 1.640 (C = 0.425 g / 100 ml; H20) EXEMPLE 5: ACIDE 3-(5-CHLORO THIEN-2-YL)4-AMINO BUTANOIQUE (ENANTIOMERE A) Stade A: Acide 3-(5-chloro thien-2-yl)4-tert.butoxy carbonylamino butanoïque (R, S) En procédant comme dans l'exemple 1, stade A mais en remplaçant l'acide 3- thienyl-2-)4-amino butanoïque (R.S) par l'acide 3-(5-chloro thien-2-yl)- 4 amino butanoïque (R.S) on obtient le produit du titre. Rendement: 90 % Point de fusion: 136 - 139 C Composition centésimale C H N S Cl Calculée 48.82 5.67 4.37 10.02 11. 08 Trouvée 48.60 5.57 4.51 10.17 10. 81 Caractéristiques spectrales Infra-rouge v NH: 3400 cm-1 v CO: 1710 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H CDCl3 80MHz 8ppm 1.43 ppm singulet: 9H C(CH3)3 Sppm 2.63 ppm doublet: J = 6.2Hz CHs CO Stade B: N-("-méthylbenzyl)-3-(5-chlorothien- 2-yl)-4-tert.butoxy carbonyl amino butanamide (diastéréoisomère A et diastéréoisomère B) En procédant comme dans l'exemple 1 stade B mais en utilisant le racémique obtenu au stade A on obtient les diastéréoisomères du titre. Diastéréoisomère A Solvant de recristallisation: Hexane / Acetate d'éthyle / 80 /20 Rendement: 40 % Point de fusion: 126 - 127 C Composition centésimale - C H N S Cl Calculée 59.63 6.43 6.62 7.58 8.38 Trouvée 59.90 6.56 6.83 7.43 8.14 Caractéristiques spectrales Infra-rouge v NH: 3340 cm-1 v CO(NHCOO) 1700 cm-1 v CO CONHCH: 1650 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H CDCl3 v 300MHz 8 ppm 1.40 ppm doublet: J = 6.50 HZ: 3H CH-CH3 6 ppm 1.45 ppm singulet: 9H C(CH3)3 Diastéréosimère B Solvant de recristallisation: Hexane / Acetate d'ethyle 80 / 20 Rendement: 42 % Point de fusion: 155 156 C Composition centésimale C H N S Cl Calculée 59.63 6.43 6.62 7.58 8. 38 Trouvée 59.80 6.40 6.51 7.47 8. 21 Caractéristiques spectrales Infra-rouge v CO; NHCOO: 1700 cm-1 v CO; CONHCH: 1650 cm-1 Résonance Magnétique Nucléaire 1H (Solvant CDC13) v: 300 MHz 8 ppm 1.40 ppm doublet J = 6.5 HZ: 3H CH- C3 8 ppm 1.45 ppm singulet 9H(C-CH3) Stade C: Acide 3(5-chlorothien-2-yl)-4-amino butanoïque(énantiomère A) En procédant comme dans l'exemple 1 stade C on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: Alcool à 95 Point de fusion: 184 - 186 C Rendement: 16 % Pouvoir rotatoire ["]D25 C = - 2.0 (C = 3 mg / 2 ml; H20) EXEMPLE 6: ACIDE 3-(5-CHLOROTHIEN-2-YL)4-AMINOBUTANOIQUE (ENANTIOMERE B) * En procédant comme dans l'exemple 5 stade C mais en utilisant le diastéréoisomère B obtenu exemple 5 stade B au lieu deu diastéréoisomère B, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: alcool à 95 C Rendement: 18 % Point de fusion: 179 - 181'C Pouvoir rotatoire ["]D25 C = + 1.30 (C = 3.1 mg / 2 ml; H20) En procédant comme dans les exemple précédents on obtient ainsi l'acide 3-(benzofuran-2-yl)4-amino butanoïque (S) l'acide 3-(benzofuran-2-yl)4-amino butanolque (R) l'acide 3-(5-methoxy benzofuran-2-yl)4-amino butanoïque (S) 5.l'acide 3-(5-methoxy benzofuran2-yl)4-amino butanoïque (R) l'acide 3-(5-bromo thien-2-yl)4-amino butanoïque (S) l'acide 3-(5-bromo thien-2-yl)4-amino butanoique (R) l'acide 3-(furan-2-yl)4-amino butanoïque (S) l'acide 3-(furan-2-yl)4amino butanoique (R) - . l'acide 3-(5-methyl furan-2-yl)4-amino butanoique (S) l'acide 3-(5-methyl furan-2-yl)4-amino butanoique (R) l'acide 3-(2.3-dihydro benzofuran-2-yl)4-amino butanoïque (S) l'acide 3(2.3-dihydro benzofuran-2-yl)4-amino butanoïque (R) l'acide 3-(5-methoxy 2,3-dihydro benzofuran-2-yl)4-amino butanoïque (S) !5 l'acide 3-(5methoxy 2,3-dihydro benzofuran-2-yl)4-amino butanoique (R) ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de souris (20 2 grammes) de doses croissantes (0,05; 0,1; o,25; 0,50; 0,75 g/kg). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. I1 apparaît que les composés de l'invention sont atoxiques. EXEMPLE B: ETUDE DE L'AFFINITE POUR LE RECEPTEURS GABAB Cette étude a été effectuée selon les techniques classiques d'étude de binding. Il apparaît que les composés de l'invention quelle que soit leur configuration ont une affinité 10 à 100 fois supérieure à celle duracémique correspondant. Ainsi l'acide 3-(thien-2-yl)4-amino butanoique (R.S) non inclus dans l'invention a une IC50 de 0,8 gM en présence de R(-) [3H] baclofène. Dans les mêmes conditions l'acide 3-(thien-2-yl)4-amino butanoïque (R) à une IC50 de 0,01 1M. L'acide 3-(thien-2-yl 4-amino butanoique (S) a une IC50 du 0,009 PM soit respectivement des gains d'affinité de l'ordre de 80 et 90. EXEMPLE C: Les produits de l'invention antagonisent l'activité excitatrice induite par des agents convulsivants dans des préparations d'hippocampe. Des hippocampes ont été préparés à partir de cerveaux de rates adultes sacrifiées. Des coupes transversales ont été placés dans un milieu de conservation. Apréè 1 h 30 d'incubation les préparations isolées ont été placées sous enregistrement, perfusées par une solution saline et oxygénées. Il apparaît des potentiels spontanés liés aux cellules pyramidales CA3. On induit une excitation par addition de bicuculline (50 pM). On ajoute ensuite les produits de l'invention à diverses concentrations ou le baclofène. Le baclofène ou les produits de l'invention sont perfusés pendant des périodes de 10 minutes. le taux d'excitation est calculé pendant les quatre minutes précédant la perfusion du baclofène ou des produits de l'invention et durant les quatre dernières minutes de la perfusion des produits à étudier. L'inhibition est exprimée en pourcentage par rapport au taux initial, ce qui permet de terminer une concentration inhibitrice 50 (IC50). Les produits de l'invention ont une IC50 comprise entre 1 et 5 pM. EXEMPLE D: STIMULATION DE LA SYNTHESE D'AMP CYCLIQUE AU NIVEAU CEREBRAL Les composés à tester sont administrés à la dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris de souche OF1 /IFFA Credo. 24 heures après la dernière injection, les animaux sont sacrifiés par congélation, l'AMPc présent dans ces structures cérébrales est dosé par radio immunologie selon la méthode d'Amersham (protéine spécifique liante). Certains composés de l'invention apparaissent comme étant capables d'augmenter fortement la synthèse d'AMP cyclique cérébrale. EXEMPLE E: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 0,2 mg d'acide 3-(thien-2-yl)4-amino butanoïque (S). Formule pour 1000 comprimés: Acide 3-(thien-2-yl)4-amino butanoïque (S)..................... 0,2 g Amidon de blé............................. ................... 20 g Amidon de maïs.................................. DTD: ............... 20 g Lactose............................................. DTD: ........... 75 g Stéarate de magnésium................................... DTD: ....... 2 g Silice..................................................DTD: ....... 1 g..DTD: Hydroxy propylcellulose........................................ 2 g. REVENDICATIONS 1. Dérivés de formule générale (IIA) ET (IIB) CH2 - CO - R1 CH2- CO - R1 RHxI -C * (IIA) 'C * (IIB) R CH2 - NH- R2 H CH2- NH- R2 dans lesquelles - R représente un groupement R'1 o avec R'l1représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy, ou un groupement R'2 S avec R'2 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement méthyle ou un atome de chlore ou de brome, ou un groupement R'3 O avec R'3 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou un groupement R'4 O avec R'4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy R1 représente un groupe hydroxy, amino, alkyl inférieur amino ou alkoxy ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou un radical acyle inférieur, les produits de formule IIA et IIB étant isolés et ne pouvant être en mélange ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que, sauf précision contraire, les termes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et acyle inférieur signifiant des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 1 2. Dérivés de formule (IIA) selon la revendication 1: CH2- CO -R1 - C (IIA) R CH2- NH- R2 o R, Ri et R2 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIB) CH2 - CO - Ri óC (IIB) H t00" IHCH2 - NH - R2 o R, Ri et R2 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIB1) Rf O /t C (IIB1) H CH2 - NH - R2 o R1, R2 et R'l ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIA1): CH2 - CO - R1 H a( " (IIA1) XX / CH2 - NH - R2 R15 R'I o R1, R2 et R'I ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIA2): CH2 - CO - R1 Ha -C (IIA2) R'2 i CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'2 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIB2): CH2- CO -R1 R'2- i C (IIB2) H CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'2 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIC1): CH2- CO - R1 H CH2 - NH - R2 o R1, R2, R'3 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IIC2): CH2- CO -R1 R'3 C /C2) we 1 (IIC2) H CH2- NH - R2 o Ri, R2, R'3 ont la même définition que ainsi que, dans la revendication 1 le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IID1): CH2 - CO - R H | o (IID1) Q0 X / CH2 - NH - R2 R'4 o Ri, R2, R'4 ont la même définition que dans la revendication 1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 11. Dérivés selon la revendication 1 de formule (IID2): CH2 - CO - Ri R'4c H CH2 -NH - R2 o Ri, R2, R'4 ont la même définition que dans la revendication.1 ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 12. Dérivé selon la revendication 1 de formule: I t CH2-COOH HC CH2 - NH2 ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 13. Dérivé selon la revendication 1 de formule: CH2 - COOH H //, C s gI CH2 - NH ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 14. Dérivé selon la revendication 1 de formule I | CH2-COOH H3C S HI CH2 - NH2 ainsi que sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 15. Dérivé selon la revendication 1 de formule CH2 - COOH H. //, | OC H H3C /i CH2 - NH ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, 16. Dérivé selon la revendication 1 de formule CH2 - COOH Cl s HC CH2- NH2 ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, 17. Dérivé selon la revendication 1 de formule CH2- COOH H /// | C s /I CX CH2- NH ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 18. Procédé de préparation des dérivés de formule (IIA) et (IIB), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première - ou bien un dérivé de formule (III): R CH2 - CO - OH 1e, H É CH2 - NH2 dans laquelle R a la même signification que précédemment, dont on protège la fonction aminée pour obtenir un produit de formule (VI): R CH2- COOH C * (VI) H CH2 - NH - Prot dans laquelle R a la même signification que précédemment et Prot signifie un groupement protecteur, - ou bien un dérivé de formule (IV): R/\t C - CH2 H 11 |C 0 O (IV) CH2- NH o R a la même signification que dans la formule I que l'on traite par un agent de protection du groupement NH pour conduire à un composé de formule générale (V): R /\/\C - CH2 (V) H C -O CH2 - NH I Prot o R a la même signification que dans la formule I et Prot signifie un groupement protecteur, que l'on traite par un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule générale (VI) tel que défini précédemment, dérivé de formule (VI) qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est traité par le chloroformiate d'éthyle et la triéthylamine pour obtenir un produit de formule (VII) non isolé, R CH2 - CO - 0 - COOC2H5 191C * (VII) H- CH2 - NH - Prot dans laquelle R et Prot ont la même signification que précédemment dérivé de formule (VII) que l'on traite alors par la (S) (-) -a- méthylbenzylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIIIA) ou par la (R)(+)-a-méthylbenzylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIIIB) (S) (R) \* \CH 3 * \\6H5 CH2 -C - NH -C CH2 -C -NH -C H --ti, 1 ilI I H H, |l* [ C lH3| C * O C6H5 CH 3 R Y|R | CH2 - NH - Prot CH2 - NH - Prot (VIIIA) (VIIIB) o R et Prot ont la même définition que précédemment dont on sépare par HPLC les isomères ou bien (R.S.) et (S.S) ou bien (R, R) et (S, R) selon l'isomère de l'a-méthylbenzylamine utilisé pour obtenir les deux isomères (VIIIA) (R, S) et (VIIIA) (S, S) ou (VIIIB) (R, R) et (VIIIB) (S, R) c'est à dire: d'une part CH2- C - NH - C\\ CH2 - C - NH - C /' C * O H C6H5 -C * H CH3 -C * O R ( CH2 -NH - Prot R L"CH2 - NH-Prot (VIIIA) (VIIIB) [et d'autre part \\\\C H 3 \\\C6H 5 CH2 - C - NH - C CH2 C -NH -C - C* O H C6HH3 H e' H H2 - NH - Prot H CH2 -NH - Prot (VIA) (VIIIA)B) o R et Prot ont la même définition que précédemment, que l'on soumet à hydrolyse acide pour obtenir les dérivés de formule (IIA): CH2- COOH H. * (Il/A) C R 1CH2-NH2, d'une part R / H2 -NH2 et (IIB) CH2- COOH R,C*(II/B) H CH2 - NH2 d'autre part lesquels sont ensuite purifiés si on le désire par un ultime passage sur résine échangeuse d'ions et salifiés si on le souhaite par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, lesquels dérivés de formule II/A peuvent être, si on le désire, transformés par un agent d'halogénation en leur halogénure de formule (II/C): CH2- CO - X 1 R CH2- NH2 cas particulier des dérivés de formule IIA dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule IIA et parallélement, lesquels dérivés de formule IIB peuvent être, si on le désire, transformé par agent d'halogénation en leur halogenure de formule (IID) CH2- CO - X -C * (II/D) H CH2 - NH2 cas particulier des dérivés de formule (IIB) dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène et R a la même signification que dans la formule (IIB), dérivé de formule (II/A), (IIB), (IIC) ou (II/D) que l'on peut traiter, si on le désire: - par un dérivé de formule: R1 - H dans laquelle R1 représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, pour conduire à des dérivés de formule (IIA) ou (IIB) pour lequel R1 représente un groupement amino, alkyle inférieur amino ou alkoxy inférieur, - et si on le désire, par un agent d'alkylation de formule: R21 - X' dans laquelle R21 signifie un groupement alkyle inférieur et X' représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (IIA) ou (IIB), dans lequel R2 représente un groupement alkyle inférieur, ou bien encore, si on le désire, par un chlorure d'acide de formule: R22C1 ou un anhydride d'acide de formule: R220R22 R22 signifiant un groupement acyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (IIA) ou (IIB) dans lequel R2 représente un groupement acyle inférieur, dérivé de formule (IIA) ou (II/B), (II/C) ou (II/D) ou leur produit de transformation qui est ensuite, si on le désire, salifié par addition d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 18 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 18 utilisables dans le traitement des troubles spastiques, des troubles de la sénescence et de la toux.