Brevet FR2713225A1 — publié le 19950609

La présente invention concerne un nouveau dérivé du pyrazole et ses sels, un procédé pour sa préparation et des compositions pharmaceutiques le contenant. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature; plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP- A-03031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A- 418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. On a maintenant trouvé qu'un N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide possède une très bonne affinité pour le récepteur des cannabinoides et est utile dans les domaines thérapeutiques o le cannabis est connu pour intervenir. Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). Les effets des cannabinoides sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et ai., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nye et ai., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42., 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61- ). La caractérisation de ce récepteur a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques spécifiques tels que les agonistes WIN 55212-2 ou le CP 55,940, qui sont des agonistes analogues du A9 - THC. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne le N-pipéridino5-(4- chlorophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide de formule: H C CO-NH- N I I N c 1N]/ c I (1). Cl ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates. Les sels du composé de formule I comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du composé I ci-dessus, de ses sels et de leurs solvates, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1- (2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxylique de formule: H C COOH I I N 1 C1 avec la 1-aminopipéridine dans un solvant organique et en présence d'une base. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N- oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl-3-pyrazolecarboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec la 1- aminopipéridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température de O'C, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Une variante au mode opératoire consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec la 1- aminopipéridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel ou de solvate, selon les techniques conventionnelles. Le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; dans ce cas, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, la triéthylamine ou un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et transformée dans un autre sel comme le méthanesulfonate, le fumarate ou le 2naphtalènesulfonate. Lorsque le composé I est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther, tel que l'éther diéthylique ou dans l'acétone, avec une solution de l'acide dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. L'acide de formule (II) utilisé comme composé de départ pour le procédé de la présente invention peut être préparé selon des méthodes classiques. Une de ces méthodes est illustrée en détail ci-après dans la PREPARATION. L'autre réactif utilisé pour le procédé de la présente invention, la 1- aminopipéridine, est un produit commercial. Le composé de formule (I) possède une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoides centraux, dans les conditions expérimentales décrites par Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34 605-613. Plus particulièrement, le composé de la présente invention, tel quel ou sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs aux cannabinoïdes centraux, ayant un Ki de 2 nM environ. Il est entre 500 et 1000 fois plus actif sur le récepteur central que sur le récepteur périphérique, est actif par voie orale et passe la barrière hématoencéphalique. La bonne pénétration du composé de la présente invention dans le système nerveux central, ainsi que sa nature antagoniste, sont confirmées par les résultats dans le modèle de l'antagonisme de l'hypothermie provoquée par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes. Notamment le composé de la présente invention antagonise l'hypothermie induite par l'agoniste WIN 55212-2 chez la souris avec une DE50 de 0,3 mg/kg i.p. et de 0,4 mg/kg per os; dans ce test (Pertwee R.G. dans Harvey, D.J. eds Marijuana, 84.Oxford IRL Press, 1985, 263-277), le composé a montré une durée d'action de 8 à 10 heures après administration orale d'une dose de 3 mg/kg. Grâce à ses remarquables propriétés, notamment à sa grande affinité, à la sélectivité pour le récepteur central et à sa capacité de pénétrer la barrière hématoencéphalique, le composé I, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable ou de solvate, peut être utilisé comme principe actif de médicaments destinés à combattre les maladies du système nerveux central des mammifères. La toxicité du produit est compatible avec son utilisation en tant que médicament psychotrope, notamment pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskinésies ou de la maladie de Parkinson. Le composé I selon l'invention peut également être utilisé en tant que médicament pour le traitement des troubles de l'appétit notamment en tant qu'anorexigène, pour le traitement de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques en général, ainsi que des troubles liés à l'utilisation des substances psychotiques. L'utilisation du composé selon l'invention en tant que médicament pour le traitement des troubles de l'appétit, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, de la schizophrénie, des troubles psychotiques, des dyskinésies constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple cc, 1 ou y cyclodextrine, 2hydroxypropyl-3-cyclodextrine ou méthyl-5-cyclodextrine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, ont été mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli. Dans la préparation et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisés: THF: tétrahydrofurane Ether: éther diéthylique Ether iso: éther diisopropylique EtOH: éthanol AcOEt: acétate d'éthyle MeOH: méthanol DCM: dichlorométhane KOH: potasse AcOH: acide acétique HCI: acide chlorhydrique NaCI: chlorure de sodium TA: température ambiante F: point de fusion. Préparation A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-4-oxydo-2oxobut-3-énoate d'éthyle. On ajoute, sous atmosphère d'azote, 125 ml d'une solution 1M du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, à 500 ml d'éther. On refroidit à -78'C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4-chloropropiophénone dans 100 ml d'éther. Après 45 minutes d'agitation, on ajoute rapidement 19,2 ml d'oxalate d'éthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On filtre le précipité formé, lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient 12,6 g du produit attendu. B) Ester éthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxylique. A une solution de 12,6 g du sel de lithium obtenu à l'étape précédente dans 70 ml d'EtOH on ajoute 9,8 g de 2,4-dichlorophénylhydrazine et laisse 16 heures sous agitation à TA. On filtre le précipité formé, lave à l'EtOH puis à l'éther et sèche sous vide. On obtient 12,6 g d'hydrazone que l'on dissout dans 100 ml d'AcOH. On chauffe à reflux pendant 24 heures puis verse la mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée. On extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On obtient 9,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 124C. C) Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole- carboxylique. A une solution de 9,6 g de l'ester obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de MeOH on ajoute une solution de 3,3 g de KOH dans 70 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau glacée, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution à 10 % d'HCI, filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient 8,8 g de l'acide attendu, F = 211C. EXEMPLE 1 N-Pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3- pyrazolecarboxamide. A) Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl-3- pyrazolecarboxylique. A une suspension de 8,8 g de l'acide obtenu à l'étape C de la préparation dans 90 ml de toluène on ajoute 5 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide à siccité le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 90 ml de toluène et évapore à nouveau sous vide. On obtient 8,0 g de chlorure d'acide attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) N-Pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3- pyrazolecarboxamide. On refroidit à 0OC une solution de 2,8 ml de 1aminopipéridine, 3,6 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM et ajoute, goutte à goutte, une solution de 8,0 g de chlorure d'acide obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de DCM. On laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA puis verse sur 200 ml d'eau glacée. On extrait au DCM, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/toluène (10/90; v/v). On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, m = 5,9 g, F = 148C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A une solution de 5,9 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 50 ml d'éther, on ajoute, goutte à goutte, une solution saturée d'HCl gazeux dans l'éther jusqu'à pH = 1. On filtre le précipité formé, lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 6,0 g du chlorhydrate attendu, F = 224C (dec.). EXEMPLE 3 Méthanesulfonate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2, 4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A une solution de 0,30 g de composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 3 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,062 g d'acide méthanesulfonique dans 2 ml d'acétone. On filtre les cristaux blancs formés par refroidissement à O0C, lave à l'acétone et sèche sous vide. On obtient 0,30 g du sel attendu, F = 218C. EXEMPLE 4 Hémifumarate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A une solution de 0,30 g de composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 3 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,038 g d'acide fumarique dans 6 ml d'acétone. On filtre les cristaux blancs formés par refroidissement à 0 C, lave à l'acétone et sèche sous vide. On obtient 0,23 g du sel attendu, F = 168C. EXEMPLE 5 Hydrogénosulfate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A une solution de 0,30 g de composé obtenu à L'EXEMPLE 1 dans 3 ml d'acétone, on ajoute 0,018 ml d'acide sulfurique concentré. On filtre les cristaux blancs formés, lave à l'acétone et à l'éther et sèche sous vide. On obtient 0,31 g du sel attendu, F = 240C. EXEMPLE 6 Paratoluènesulfonate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A une solution de 0,30 g de composé obtenu à l'EXEMPLE 1 dans 3 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,123 g d'acide paratoluènesulfonique dans 6 ml d'acétone. On filtre les cristaux blancs formés, lave à l'acétone et sèche sous vide. On obtient 0,34 g du sel attendu, F = 226 C. REVENDICATIONS 1. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl- 3-pyrazolecarboxamide de formule: H C _ H CCO-NH- N N C 1 C10 N (I) ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates. 2. Chlorhydrate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxamide. 3. Méthanesulfonate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. 4. Hemifumarate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxamide. 5. Paratoluènesulfonate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. 6. Hydrogénosulfate de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. 7. Procédé pour la préparation du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide et de ses sels et de leurs solvates, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-(4- chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxylique de formule: H C COOH N IN I l l(I C 1 (Il c1 2713225 avec la 1-aminopipéridine dans un solvant organique et en présence d'une base. 8. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Composition pharmaceutique selon la revendications 8, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, contenant de 0,5 à 1000 mg de principe actif.