Brevet FR2717084A1 — publié le 19950915

La présente invention concerne un système de perfusion implantable, avec un réservoir de médicament à pression neutre, comprenant un réservoir de médicament liquide à distribuer au patient, ce réservoir étant conçu de façon que son volume change conformément à la quantité de médicament qu'il contient, et une pompe pour pomper le médicament à partir du réservoir, par l'intermédiaire d'un cathéter, vers le corps du patient, le réservoir et la pompe étant disposés à l'intérieur d'une enceinte à laquelle le cathéter peut être branché, à la sortie de la pompe. Dans des systèmes implantables du genre ci- dessus, la soupape de sortie est un composant clé pour la sécurité du patient et la précision de la distribution. Pendant la durée de vie de service estimée du système de perfusion, il est très difficile de satisfaire les exigen- ces exceptionnellement sévères qui sont imposées à l'étanchéité de la soupape. Une solution connue précédemment pour éviter que des doses de médicament excessives ne soient distribuées au patient en cas d'apparition d'un défaut dans le système, consiste à maintenir une pression négative, par exemple d'une valeur absolue d'environ 700 mbar, par rapport à l'environnement, dans le réservoir d'insuline (voir par exemple le document US-A-4 191 181). Une soupape de sortie qui fuit dans un tel système occasionne un écoulement vers l'intérieur du réservoir, du fait de la pression inférieure à cet endroit. En revanche, aucun médicament ne s'écoule à l'extérieur, vers le corps du patient. Dans des systèmes de perfusion implantés, l'utilisation de concentrations plus élevées de la substance active dans le médicament considéré est souhai- table, de façon à pouvoir réduire la taille du dispositif implanté et/ou à pouvoir prolonger l'intervalle entre des remplissages. Ceci impose des exigences encore plus fortes à l'aptitude à l'étanchéité de la soupape, du fait que le débit émis est plus faible de façon correspondante. Ainsi, une différence de pression constante, d'une valeur caractéristique de 300 mbar de part et d'autre de la soupape de sortie, est généralement établie dans le système de perfusion décrit ci-dessus. Même une très faible fuite de la soupape, par exemple de l'ordre d'une fraction de pl/heure, produit donc un écoulement rétrograde continu à travers la soupape. La pompe fonc- tionne par intermittence avec, de façon caractéristique, 1 pl/6 min à ce débit et avec 1 pl/10 s à un débit corres- pondant à la distribution d'une dose, tandis qu'un débit minimal peut s'élever à 1 1l/10 à 30 minutes. Une fuite de la soupape produit un défaut relatif majeur ou mineur dans ces débits programmés, en fonction de la valeur du débit programmé et de la valeur de la fuite de la soupape. L'effet relatif d'une fuite de soupape donnée augmente lorsque la concentration du médicament dans le fluide augmente. Ainsi, une fuite de la soupape occasionne des écarts variables du débit désiré, qui peuvent être consi- dérables et affectent le traitement thérapeutique. Lorsqu'il y a une fuite de la soupape, un fluide corporel et /ou du sang sont ainsi aspirés à travers la pointe du cathéter lorsque la pompe est inactive, entre chaque impulsion, à cause de la pression négative dans le réservoir de médicament. En fonction de l'importance de la fuite et du temps qui s'écoule entre chaque impulsion, la distance sur laquelle le fluide corporel pénètre dans le cathéter varie. Pour un cathéter utilisé en pratique, cette distance pourrait s'élever de façon caractéristique à environ 15 mm/pl. Ceci conduira très probablement à une obturation du cathéter au bout d'un certain temps, à cause de l'agrégation de protéines, de la formation de fibrine, etc. L'obturation du cathéter est à l'heure actuelle le problème le plus important dans des systèmes de perfusion implantables. En outre, le système de perfusion doit probablement être remplacé si le fluide corporel pénètre sur toute la distance jusqu'à la pompe et au réservoir de médicament. De plus, le système de sécurité, qui est basé sur une pression négative dans le réservoir de médicament, pourrait ne pas fonctionner dans certaines situations. Lorsque le réservoir de médicament est rempli de façon excessive avec un fluide ou de l'air, ce qui fait qu'il vient en butée à l'intérieur de l'enceinte, une pression d'environ 1 bar s'établit dans le réservoir. Dans le cas d'un remplissage excessif actif, occasionné par une manipulation incorrecte, une pression beaucoup plus élevée peut s'établir dans le réservoir. Lorsque la fuite de la soupape est considérable, ou lorsqu'une soupape cesse de fonctionner, le fluide corporel peut être aspiré dans le réservoir de médicament et le réservoir vient en butée, la pression dans le réservoir s'élevant alors à environ 1 bar. Dans le cas d'une fuite dans l'enceinte extérieure, directement vers le réservoir de médicament, le fluide corporel est aspiré jusqu'à ce que le réservoir arrive en butée, et la pression atteint environ 1 bar. Si, en plus, le réservoir, qui est souvent conçu sous la forme d'un réservoir à soufflet, se colle dans une position intermé- diaire, la pression dans le réservoir peut s'élever, dans certaines circonstances, à environ 1 bar. Si ensuite la pression ambiante diminue, ce qui pourrait se produire pendant un trajet aérien ou au cours d'un voyage à un lieu d'altitude élevée, etc., alors que la cloison de remplissage ou la soupape de sortie fuit, des quantités incontrôlées de fluide de perfusion pour- raient fuir dans le patient, avec pour conséquence des effets très nuisibles. Dans ces conditions, même seulement une pression mécanique sur le système implanté pourrait occasionner une fuite de médicament. A des altitudes supé- rieures à 3000 m, la pression dans le réservoir dépasse encore davantage la pression ambiante, et il y aurait alors toujours le risque de fuite à partir du réservoir. La pression du réservoir s'élève également lorsque la température du système implanté est supérieure à la tempé- rature prévue (37 degrés Celsius), ce qui occasionne un danger correspondant. Le volume pompé est également affecté à la fois par la température du dispositif implanté et par la pression ambiante. La pression diffé- rentielle de part et d'autre de la soupape de sortie du réservoir régit le degré d'ouverture de la soupape, et la pression de Fréon dépend de la température. Un autre inconvénient du "système à pression négative" connu consiste dans le fait qu'à chaque course, la pompe doit vaincre la différence de pression entre le réservoir et l'environnement, c'est-à-dire environ 300 mbar. Une pression de 300 mbar correspond à une force d'environ 0,1 N sur la soupape. Ceci représente environ 15% de la consommation d'énergie de la pompe. La pression de la pompe doit également être suffisamment élevée pour vaincre la force d'étanchéité de la soupape et pour soulever la soupape pendant la phase d'expulsion. Dans des systèmes actuels, la force d'étanchéité correspond à une différence de pression d'environ 1 bar. La consommation d'énergie pour l'ouverture de la soupape correspond à environ 50-60% de la consommation d'énergie de la soupape. De nouveaux principes de pompage, comme des pompes faisant appel à la micromécanique basée sur le silicium, et employant une activation piézoélectrique ou thermique, des pompes électro-osmotiques, des pompes EHD, etc., capables de fournir des débits de fluide stipulés, présentent un intérêt dans le développement futur de systèmes de perfusion implantables. Un grand nombre de ces pompes ont en commun une caractéristique qui consiste en ce qu'elles ne sont capables d'atteindre qu'une très faible pression statique, de façon caractéristique de 1 mbar à quelques dizaines de mbar. On ne peut donc pas les utiliser dans les systèmes à pression négative décrits ci-dessus. Un autre problème affectant les systèmes à pression négative connus antérieurement, est dû au fait que la pression dans la chambre de la pompe diminue de façon abrupte et le fluide dans la chambre entre en cavitation si la force de rétraction du piston, à la fin d'une course du piston, dépasse une valeur donnée pendant le remplissage de la chambre de la pompe. La cavitation se produit dans la chambre de la pompe lorsque la force de rétraction dépasse environ 0,2 N à une pression de 700 mbar dans le réservoir, et lorsque la force de rétrac- tion dépasse 0,3 N à 1000 mbar, avec les pompes utilisées. Cependant, il est nécessaire d'éviter une cavitation dans un fluide consistant en un médicament, lorsque le fluide contient des molécules fragiles qui pourraient être endom- magées, par exemple être dénaturées, être agglomérées, acquérir des propriétés biologiques changées, ou adhérer à des surfaces dans le chemin de fluide, ce qui aurait pour effet d'affecter le fonctionnement de la soupape ou d'occasionner un blocage dans le cathéter. L'insuline est une substance formée par de telles molécules sensibles. Pour minimiser le risque de "collage' du piston occasionné par la force capillaire à l'interface air-fluide, si de l'air venait à traverser l'espace entre le piston et la paroi du réservoir (en outre, il est exigé que les pompes en question soient capables de pomper des mélanges air- eau), ou pour d'autres raisons, comme la friction ou l'adhérence sur la surface de la soupape, les pompes en question doivent produire une force de rétraction d'envi- ron 0,25N ce qui est la valeur la plus élevée pendant une opération de rétraction avec une force accrue. De ce fait, le fluide dans la chambre de la pompe entre en cavitation pendant la dernière partie du retour de la pompe. D'une manière similaire, la pression de fluide subit une chute derrière le piston, c'est-à-dire du côté de l'entrée de la pompe, à cause de forces d'inertie dans le fluide et de la résistance à l'écoulement dans le tube d'entrée au cours de la course réelle de la pompe. La pression négative dans le réservoir de médicament soumet également à une pression négative d'environ 300 mbar la cloison à travers laquelle le récipient est rempli avec un médicament à intervalles réguliers. De petites quantités de fluide corporel fuient à travers la cloison jusqu'à l'intérieur du réservoir lorsque la canule d'injection est introduite et/ou retirée, au moment o on refait le plein de médicament. Pendant l'opération de remplissage, dans laquelle on réduit tout d'abord la pression dans le réservoir jusqu'à une valeur d'environ 60 mbar, après quoi on aspire un fluide, il y a un risque que de l'air soit aspiré simulta- nément dans le réservoir, si une partie quelconque de l'équipement de remplissage, comme des prises, des raccords, etc., commençait à fuir. La présence d'air dans le réservoir de médicament est extrêment inappropriée, et même dangereuse, en particulier dans des systèmes qui sont prévus pour la perfusion d'insuline. Il est actuellement impossible de déterminer s'il y a moins de 3 ml d'air dans le réservoir de médicament, après le remplissage. De plus, au cours du temps le nombre de perforations de canule qui sont formées dans la cloison de remplissage devient considérable, de façon caractéristique une centaine ou plus, et on ne peut pas garantir une cloison absoluement étanche, en particulier si plusieurs perforations de canule sont mutuellement adjacentes. Du fait de la diffé- rence de pression, il y a toujours un risque de fuite de fluide corporel ou de gaz libre dans la poche d'implanta- tion vers l'intérieur du réservoir, pendant les 4 à 6 semaines qui s'écoulent entre des remplissages. Même de faibles quantités de fluide corporel dans le réservoir de médicament peuvent affecter le médicament, occasionner la formation de précipités, obstruer des filtres, avoir un effet nuisible sur le fonctionnement de la pompe et de la soupape, et contribuer à l'obstruction du cathéter. Il existe également des structures de soupape dans lesquelles la rondelle d'étanchéité n'est pas fixée à la partie métallique de la soupape, ce qui fait que du fluide présent du côté de la sortie de la pompe pourrait être aspiré derrière la rondelle d'étanchéité, à cause de la différence de pression entre les côtés de sortie de la chambre de pompe et de la pompe. La rondelle d'étanchéité s'incurvera alors en faisant saillie à l'intérieur de la chambre de pompe, occasionnant ainsi une chute du volume pompé à chaque course de la pompe, d'une valeur s'élevant quelquefois jusqu'à 25-35%, ou bien une certaine quantité de fluide corporel pourrait être aspirée dans le cathéter après chaque course de la pompe, de façon caractéristique sur une distance de 3-4 mm dans le cathéter. Ceci accélère l'obturation de la pointe du cathéter. On peut résoudre dans une certaine mesure les problèmes décrits ci- dessus en employant des systèmes à pression positive", c'est-à-dire des systèmes de perfusion avec une pression positive dans le réservoir de médica- ment, par rapport à la pression ambiante, cette pression positive remplissant la fonction d'une source de force d'entraînement pour le pompage du médicament (voir par exemple le document EP-B1-0 387 439). D'autre part, avec ces systèmes, il y a un risque majeur de fuites de médica- ment à l'intérieur du patient, à des niveaux élevés de façon catastrophique, dans le cas de fuite de la soupape, de fuite de l'enceinte ou de fuite de la cloison de remplissage, au moment du remplissage de réservoirs de médicament, etc. Les systèmes appelés "systèmes à pression neutre" éliminent les problèmes envisagés ci-dessus de "systèmes à pression négative", et ne sont associés à aucun des risques des "systèmes à pression positive". De tels systèmes à pression neutre sont déjà connus d'après les documents GB-A-2 121 496 et US-A-4 511 355. Ils font en sorte que la pression dans le réservoir de médicament soit pratiquement identique à la pression au bout du cathéter et à la pression atmosphérique, indépendamment de la pression atmosphérique et de la température du dispo- sitif implanté. Le document GB-A-2 131 496 décrit un système de perfusion implantable avec des ouvertures dans l'enceinte, de façon que l'espace situé à l'intérieur de cette dernière, mais à l'extérieur du réservoir de médica- ment, soit relié à l'environnement du dispositif implanté, dans le patient. La pression dans cet espace à l'intérieur de l'enceinte, qui agit donc sur le réservoir de médica- ment, est ainsi identique à la pression à l'extérieur du dispositif implanté. Cependant, la structure qui est représentée dans ce document ne peut pas être utilisée par exemple pour la perfusion d'insuline. Si le réservoir venait à se rompre, les conséquences pour le patient seraient dévastatrices. Le document US-A-4 511 355 décrit un système de perfusion implantable dans lequel une partie de l'enceinte consiste en une membrane constituée par une matière hydrophobe, perméable au gaz, qui garantit qu'il existe pratiquement la même pression à l'intérieur de l'enceinte et à l'extérieur de celle-ci. Cependant, des fluides corporels, ainsi que des cellules et des bacté- ries, ne peuvent pas traverser la membrane. L'inconvénient de cette structure consiste en ce qu'un simple défaut d'étanchéité pourrait être très nuisible au patient. Le but de la présente invention est de procurer un nouveau système de perfusion à pression neutre implan- table, offrant une sécurité considérablement améliorée pour le patient, et dans lequel un fluide corporel ne puisse pas pénétrer dans l'enceinte du dispositif implanté. Ce but est atteint avec un système de perfusion implantable du genre décrit dans l'introduction, ayant les éléments caractérisants de la revendication 1. Avec le système conforme à l'invention, on élimine une fuite de la soupape au cas o la soupape ne serait pas étanche, et le débit désiré est fourni de façon sûre. La cause principale la plus probable de blocage du cathéter, c'est-à-dire l'aspiration et l'agrégation de protéines, etc., est également éliminée. Le système conforme à l'invention est complètement insensible à la pression ambiante et à la température du dispositif implanté, ainsi qu'à la présence d'air dans le réservoir de médicament. L'importance critique de la soupape en tant que composant est considérablement réduite, le risque de fuite de la soupape est éliminé, et le volume de la chambre qui est pompé devient indépendant de la pression ambiante et de la pression du dispositif implanté, ce qui entraîne une sécurité accrue pour le patient. La consomma- tion d'énergie du système de perfusion est également réduite, ce qui a pour effet d'augmenter la durée de vie du dispositif implanté, ou bien de la source d'énergie, ce qui permet une réduction du volume et du poids de la batterie, et par conséquent du volume et du poids du dispositif implanté. Avec le système de perfusion conforme à l'invention, la consommation d'énergie de la pompe, et donc du dispositif implanté, est réduite d'environ 30%, ce qui augmente d'environ 30% la durée de vie du dispositif implanté, ou bien réduit dans une mesure correspondante le volume et le poids de la batterie, et donc du dispositif implanté. Une moindre force exigée pour la soupape réduit également l'usure et la déformation plastique de la surface d'étanchéité, ce qui augmente la durée de vie de la soupape et s'oppose à tout changement, au cours du temps, du volume de la chambre qui est pompé. Le système de perfusion conforme à l'invention permet également d'utiliser dans le système de perfusion les nouveaux principes de pompage à faible pression, envisagés ci- dessus, du fait que la différence de pression entre le réservoir de médicament et l'environnement est toujours très faible, indépendamment de la pression et de la tempé- rature ambiante. Le système de perfusion conforme à l'invention élimine complètement la cavitation dans la pompe, ce qui a pour effet de réduire les dommages occa- sionnés au fluide qui est pompé. En outre, les dépôts sur la soupape et d'autres surfaces en contact avec le fluide sont réduits, sans la nécessité de réduire la force de rétraction du piston, c'est-à-dire que la marge vis-à-vis du "collage" du piston peut être maintenue inchangée. En outre, le système de perfusion conforme à l'invention élimine, pendant toute sa durée de vie de service, la pénétration d'un fluide corporel, d'air ou de tout autre gaz à travers la cloison de remplissage. Le système de perfusion conforme à l'invention élimine la cause, décrite ci-dessus, d'une diminution du volume pompé et la cause résultante d'obturation du cathéter, sous l'effet de l'incurvation de la rondelle d'étanchéité de la soupape. Avec le système de perfusion conforme à l'inven- tion, une différence de pression pratiquement égale à zéro est garantie de part et d'autre de la soupape de sortie et de part et d'autre de la cloison de remplissage, et aucun fluide ou air ne peut ainsi fuir vers l'intérieur pendant le fonctionnement de la pompe ou le remplissage du réser- voir, à un moment quelconque au cours de la durée de vie de service du système, même si la soupape et/ou la cloison de remplissage ne sont plus complètement étanches, à cause de l'usure. La durée de vie de service du système de perfusion et son aptitude à maintenir ses spécifications dans des limites étroites pendant toute la durée de vie de service du système, augmentent considérablement. Il n'y a en outre aucun risque de fuite de médicament, du fait que le réservoir et son environnement sont à la même pression. Selon un développement avantageux supplémentaire du système conforme à l'invention, une partie de la paroi latérale de l'enceinte est recouverte par une membrane élastique ayant une faible raideur, qui peut s'étendre et se contracter en direction radiale de façon à maintenir constant le volume de l'espace fermé à l'extérieur du réservoir, lorsque le volume du réservoir change. La partie supérieure de l'enceinte est avantageusement reliée au bas par au moins deux ponts, pour donner à l'enceinte la stabilité mécanique exigée. L'avantage de cette struc- ture consiste en ce que l'enceinte devient insensible à des formes courantes de pression mécanique qui sont impo- sées au système implanté, comme une ceinture serrée, une pression exercée sur l'abdomen, etc. De plus, toute augmentation de l'épaisseur du dispositif implanté, qui pouvait se produire dans des versions décrites précédem- ment, lorsque le réservoir est plein, est également entiè- rement évitée. Selon un autre mode de réalisation avantageux du système conforme à l'invention, l'espace fermé précité englobe une chambre d'expansion qui est reliée à l'espace situé à l'intérieur de l'enceinte dans laquelle se trouve le réservoir, cette chambre d'expansion étant conçue de façon à changer son volume de la même manière que le réservoir. La chambre d'expansion est avantageusement relié par un tube flexible à la chambre située à l'inté- rieur de l'enceinte. La chambre d'expansion peut ainsi être disposée à l'intérieur du péritoine ou dans la paroi abdominale. L'avantage de disposer la chambre d'expansion dans le péritoine, consiste en ce que la pointe du cathéter et la chambre d'expansion seront alors proches l'un de l'autre, et donc exposés à la même pression, indépendamment de variations de la pression externe et de la tension dans la musculature abdominale du patient. Le système devient également insensible à une pression mécanique externe, du fait que la chambre d'expansion se trouve alors à l'intérieur de la couche musculaire, et que les organes de la cavité abdominale sont mous. Dans ces conditions, une pression mécanique locale n'occasionnera pratiquement aucune différence de pression entre la pointe du cathéter et la chambre d'expansion. Une fuite de fluide à travers le cathéter sera donc impossible, et des entrées à travers la peau ne seront pas nécessaires. En outre, la chambre d'expansion ne se dilate et ne se contracte pas à l'intérieur des tissus du corps, mais à l'intérieur d'une cavité du corps. Le tube peut donc avoir différentes longueurs, et il serait avantageux que le tube soit relativement long et traverse un tunnel orienté latérale- ment à travers le tissu, avant d'entrer dans le péritoine, du fait que ceci réduirait le risque qu'une infection quelconque dans la poche du dispositif implanté ne se propage et n'occasionne une péritonite. L'avantage de placer la chambre d'expansion dans la paroi abdominale consiste en ce que la procédure d'implantation est plus simple et offre moins de risques de complications. Dans la procédure pour placer la chambre d'expansion dans la paroi abdominale, il serait avantageux de munir la chambre d'expansion d'un orifice, obturé par une cloison. Le réservoir pourrait ainsi être rempli sans utiliser une pression positive. Lorsqu'une seringue conte- nant une nouvelle quantité de médicament est montée sur une canule disposée dans l'orifice de remplissage, et une seringue vide est disposée dans l'orifice de la chambre d'expansion, un médicament peut être aspiré dans le réser- voir en faisant reculer le piston dans la seringue vide qui est reliée à la chambre d'expansion. Ceci réduirait ainsi le risque de fuite de médicament au cours du remplissage. Dans d'autres modes de réalisation du système conforme à l'invention, le réservoir doit être rempli en appliquant une faible pression positive à la seringue qui est reliée à l'orifice de remplissage. Selon un autre mode de réalisation avantageux du système conforme à l'inven- tion, l'orifice de remplissage du réservoir est équipé d'un détecteur de canule qui détecte une insertion correcte de la canule pour le remplissage du réservoir. Ceci élimine le risque que du médicament ne soit injecté dans le patient pendant la procédure de remplissage, si le médecin l'injecte à un endroit incorrect, si la canule ne perfore pas la cloison de l'orifice de remplissage, ou si la canule s'échappe de la cloison pendant la procédure de remplissage. Le détecteur de canule peut détecter si la canule est réellement dans l'orifice de remplissage pendant la totalité de l'opération de remplissage. On va maintenant décrire de façon plus détaillée des modes de réalisation qui constituent des exemples du système conforme à l'invention, en se référant aux dessins annexés, dans lesquels la FIGURE 1 montre une coupe d'un premier mode de réalisation du système conforme à l'inven- tion, avec le réservoir partiellement vide, la FIGURE 2 montre la même coupe que la figure 1, mais avec un réser- voir rempli, la FIGURE 3 montre, à une plus petite échel- le, le système de perfusion conforme aux figures 1 et 2, vu de dessous, la FIGURE 4 montre l'orifice de remplis- sage du mode de réalisation conforme aux figures 1-3, en coupe, avec un détecteur de canule, les FIGURES 5 et 6 montrent un second mode de réalisation du système conforme à l'invention, vu respectivement en coupe par le côté et par dessus, la FIGURE 7 montre un troisième mode de réali- sation du système conforme à l'invention, vu en coupe par le côté, la FIGURE 8 montre un quatrième mode de réalisa- tion du système conforme à l'invention, vu en coupe par le côté et la FIGURE 9 montre un développement supplémentaire du mode de réalisation de la figure 8. Les figures 1 à 3 montrent un premier mode de réalisation du système de perfusion conforme à l'inven- tion, implanté dans la paroi abdominale 8 d'un patient. Le système de perfusion comprend un réservoir 6 pour un médicament, par exemple un réservoir d'insuline, qui est conçu sous la forme d'un réservoir à soufflet. Le réser- voir 6 ne donne lieu à absolument aucune diffusion et il est de préférence en métal. Une pompe 10 est conçue pour pomper un médicament à partir du réservoir 6 vers le cathéter 12 qui s'ouvre dans le péritoine 14 du patient. Le réservoir 6 est en outre relié à un orifice de remplis- sage 16 équipé d'une cloison en caoutchouc étanche. Le réservoir 6, la pompe 10 et les circuits électroniques exigés (non représentés) pour la commande et la communica- tion, ainsi que la batterie pour l'alimentation, sont enfermés dans une enceinte étanche 1, la pompe 10, les circuits électroniques et la batterie étant situés dans la partie 19 qui est close de façon hermétique. L'enceinte 1 est de préférence en titane et elle comporte une ouverture 2, de préférence circulaire, à sa partie inférieure. L'ouverture est couverte par une membrane élastique 3 ayant une faible raideur. La membrane peut être constituée de façon appropriée par un polymère ayant de bonnes propriétés mécaniques, une mauvaise diffusion de l'eau et une bonne biocompatibilité. La membrane 3 peut comporter des plis de soufflet 4 pour réduire la raideur et les efforts auxquels le matériau est soumis lorsque la membra- ne se déplace. La membrane peut également être constituée par une structure stratifiée formée par un ensemble de couches avec des propriétés mécaniques physiques et biolo- giques différentes. L'une des couches peut consister en un revêtement métallique pour réduire la diffusion de fluides et de gaz. Selon une variante, la membrane 3 peut être constituée par une feuille mince de métal avec des plis et/ou une ondulation de soufflet, de façon à obtenir une élasticité suffisante. L'enceinte 1 avec la membrane 3 doit empêcher la diffusion. Ceci procurera ainsi une double protection contre la fuite de médicament vers le corps du patient. Si une fuite se produisait effectivement dans le réservoir 6, l'enceinte 1 avec la membrane 3 éviteraient alors que le médicament ne fuie vers l'extérieur jusque dans le patient. L'espace 5 à l'intérieur de l'enceinte dans lequel se trouve le réservoir 6 est conçu pour être rempli avec un gaz à la pression atmosphérique et avec des grandes molécules, pour réduire la diffusion de gaz. Cet espace peut également être rempli avec un liquide, par exemple de l'eau ou un liquide ayant un poids moléculaire élevé, et des propriétés chimiques et physiques appro- priées, afin d'empêcher la diffusion vers l'extérieur. Le liquide peut être isotonique pour réduire ou éliminer la diffusion. Un liquide approprié de ce type consiste en une solution de chlorure de sodium physiologique. Dans ce mode de réalisation, la pression dans l'espace 5, le réservoir 6 et la cavité abdominale est pratiquement la même et elle est égale à la pression atmosphérique lorsque le soufflet du réservoir 6 et la membrane 3 sont correctement conçus. Lorsque le réservoir 6 s'affaisse au fur et à mesure qu'il se vide de médicament, l'espace 5 diminue d'une manière correspondante sous l'effet d'une déforma- tion de la membrane 3 -vers L'intérieur, de façon que la pression soit maintenue constante. Lorsque le réservoir de médicament 6 se dilate pendant le remplis- sage, la membrane se dilate également, ce qui fait que l'espace 5 devient plus grand, et la pression est mainte- nue constante. Par conséquent, la membrane 3 est bombée vers l'intérieur lorsque le réservoir 6 est presque vide, ce qui fait que le tissu mou du corps dans la paroi abdomi- nale 8 pourrait également se bomber vers l'intérieur, en produisant éventuellement dans le réservoir 6 une légère pression négative, c'est-à-dire une pression pouvant s'élever jusqu'à environ 10 mbar. Du fait qu'un réservoir de médicament 6 en service se vide très lentement, le bombage vers l'intérieur de la membrane 3 se remplira avec du liquide extracellulaire, et aucune pression négative n'apparaîtra donc dans le tissu en pratique. Lorsqu'on procède au remplissage du réservoir de médicament 6, la membrane 3 inverse son bombage (voir la figure 2), et une légère pression positive, c'est-à-dire une pression d'une valeur pouvant s'élever jusqu'à 10 mbar, pourrait apparaitre dans le réservoir 6 et persister pendant un certain temps, c'est-à-dire quelques heures ou un jour. En pratique, ces différences de pression mineu- res, d'une valeur maximale de +10 mbar pendant une durée limitée, n'ont aucune importance. Lorsque le réservoir est plein, une pression mécanique exercée sur le dispositif implanté pourrait produire dans le réservoir une pression positive qui, dans certaines circonstances, pourrait être un inconvénient. Une force de pression de 30 N sur la partie supérieure du dispositif implanté dans la conception utilisée à l'heure actuelle pour des équipements implantés, correspond à une pression positive d'environ 60 mbar dans le réservoir. Une telle pression mécanique s'exerçant pendant une longue durée est hautement improbable et serait douloureuse pour le patient, et il n'y a pas lieu de la craindre dans les conditions normales. Après l'épuisement du réservoir 6, le remplis- sage avec un médicament dans le mode de réalisation conforme aux figures 1-3 doit être effectué par l'applica- tion d'une faible pression positive à la seringue, conte- nant une nouvelle charge de médicament, qui est reliée à l'orifice de remplissage 16, c'est-à-dire qu'une pression est appliquée avec précaution au piston de la seringue. Il y a un risque que du médicament soit alors injecté dans le patient, si le médecin injecte le médicament à un empla- cement incorrect, et si la canule n'a pas perforé la cloison de l'orifice de remplissage 16 ou si la canule s'échappe de la cloison. On peut éliminer ces risques si un détecteur de canule 18 ou 20 est conçu de façon à détecter si la canule est réellement à l'intérieur de l'orifice de remplissage 16 pendant toute la durée de l'opération de remplissage. La figure 4 montre de façon plus détaillée le détecteur de canule 18, qui n'est indiqué que schématique- ment sur la figure 1. Ainsi, la figure 4 montre un détec- teur de canule avec un aimant permanent 22, en forme de disque, suspendu par un ressort 24 à l'intérieur de l'orifice de remplissage 16. L'aimant 22 est aimanté perpendiculairement au plan du disque et il est enfermé hermétiquement à l'intérieur d'une enveloppe 26 consistant par exemple en titane pur. Le dispositif à ressort 24 peut être conçu de façon appropriée sous la forme d'un ressort hélicoïdal en titane pur ou en alliage de titane, ce ressort 24 maintenant le disque magnétique 22 à une faible distance au-dessus du fond de l'orifice 16. Une sonde 28, qui détecte le moment auquel l'aimant 22 s'approche, est disposée au-dessous du fond de l'orifice 16. La sonde 28 peut être une sonde magnéto- résistive se présentant sous la forme d'une plaquette de Hall reliée, par des conducteurs 30, à un circuit de détection électronique (non représenté). Lorsque la canule 32 traverse la cloison 34, le disque magnétique avec son enveloppe 22, 26, remplit la fonction d'une butée pour la canule 32, et le disque 22, 26 est pressé vers le fond de l'orifice 16 et il active la sonde 28. On peut utiliser un équipement de télémesure pour déterminer que le disque 22, 26 reste enfoncé pendant toute la durée de l'opération de remplissage, pour confirmer ainsi que la canule 32 est restée dans la posi- tion correcte pendant toute la durée. D'autres types de sondes, par exemple des sondes piézoélectriques, sont évidemment concevables dans le détecteur de canule. Les figures 5 et 6 montrent une vue en coupe, respectivement par le côté et par dessus, d'un second mode de réalisation du système de perfusion conforme à l'inven- tion. Ce mode de réalisation ressemble de façon générale au mode de réalisation des figures 1 à 3, avec la diffé- rence consistant en ce qu'une partie de la paroi latérale est constituée par une membrane élastique 40 qui se dilate et se contracte en direction radiale, pour changer le volume de l'espace 5. La membrane 40 s'étend sur la majeure partie de la périphérie du dispositif implanté, et elle est fixée à la section supérieure rigide 42 et à la section inférieure 44 de l'enceinte, éventuellement par des plis de soufflet 46. La section supérieure 42 et la section inférieu- re 44 sont constituées de façon appropriée par du titane et elles sont reliées l'une à l'autre par au moins deux ponts 48 pour donner à la structure la stabilité mécanique exigée. Le mode de réalisation conforme aux figures 5 et 6 fonctionne de la même manière que le mode de réalisation des figures 1-3. L'avantage de la structure des figures 5 et 6 consiste en ce qu'elle est insensible à des pressions mécaniques naturelles auxquelles le dispositif implanté est soumis, comme une pression résultant d'une ceinture serrée et une pression s'exerçant sur l'abdomen. En outre, cette structure évite la légère augmentation d'épaisseur du dispositif implanté qui, comme on l'a admis, peut éventuellement se produire lorsque le réservoir 6 dans le mode de réalisation représenté sur les figures 1-3 est plein. Dans le mode de réalisation conforme à la figure 7, l'espace 5, dans lequel se trouve le réservoir 6, est relié à une chambre d'expansion 50 par un tube flexible 52, et la pression dans la chambre d'expansion est égale- ment pratiquement la pression atmosphérique. La chambre d'expansion 50 peut se dilater et se contracter et elle est placée dans le péritoine 14. La chambre d'expansion 50 peut avoir de façon appropriée le même volume que le réservoir de médicament 6, et sa résistance à l'expansion et à la contraction est faible. Un matériau approprié pour la chambre d'expansion peut être un polymère ou une structure feuilletée formée par un ensemble de polymères avec des propriétés mécaniques physiques et biologiques appropriées, éventuel- lement avec une métallisation pour empêcher la diffusion. La chambre d'expansion 50 peut également être constituée par une feuille mince de métal, par exemple du titane pur ou un alliage de titane. Dans le mode de réalisation qui est représenté sur la figure 7, le tube 52 est relativement court, mais il peut également être plus long et être dirigé de façon à emprunter un tunnel orienté latéralement à travers le tissu, avant d'entrer dans le péritoine 14. L'utilisation d'un tube 52 long réduit le risque qu'une infection quelconque dans la poche du dispositif implanté ne se propage et n'occasionne une péritonite. Le tube 52 est protégé contre la diffusion. Ainsi, il peut par exemple être métallisé. Il peut consister en un tube composite avec une partie intérieure en polyéthylène et une partie extérieure en caoutchouc aux silicones, et le tube peut être renforcé par une hélice métallique noyée, par des fibres de renfort ou autres, pour éviter qu'il ne forme des coques. L'entrée de la cavité abdominale peut être munie d'un anneau en Dacron (non représenté) ou autre, pour la fixation et l'étanchéité. La chambre d'expansion 50 et l'espace 5 peuvent être remplis avec de l'air ou un autre gaz, pouvant être de façon appropriée un gaz avec de grandes molécules, pour réduire la diffusion, ou un liquide, tel que de l'eau, ou un liquide ayant un poids moléculaire élevée et des propriétés physico-chimiques appropriées, comme un liquide isotonique, pour empêcher la diffusion. L'avantage de ce mode de réalisation consiste en ce que la chambre d'expansion 50 et la pointe du cathéter sont toutes deux à l'intérieur du péritoine 40, relative- ment proches l'une de l'autre, et sont donc soumises aux mêmes pressions, indépendamment de variations de la - pression externe et indépendamment de la tension dans la musculature abdominale du patient. Ce mode de réalisation du système de perfusion conforme à l'invention est égale- ment insensible à une pression mécanique externe, du fait que la chambre d'expansion 50 se trouve à l'intérieur de la couche musculaire, et que les organes dans la cavité abdominale sont mous. Même dans des cas o il existe une pression mécanique locale, il n'y a presque aucune diffé- rence de pression entre la pointe du cathéter et la chambre d'expansion 50. Il n'y a donc aucune fuite de liquide à travers le cathéter 12. D'autres avantages consistent en ce que des entrées à travers la peau du patient sont inutiles, et l'expansion et la contraction pour produire les changements de volumes exigés ont lieu dans une cavité du corps, et non dans un tissu du corps. Une faible pression positive doit être appliquée à la seringue de remplissage lorsqu'on remplit le réser- voir 6, ce qui peut avoir des inconvénients, comme envisagé ci-dessus. Cependant, on peut éliminer ces incon- vénients avec un détecteur de canule du genre décrit ci- dessus en relation avec la figure 4. La figure 8 montre encore un autre mode de réalisation du système de perfusion conforme à l'inven- * tion, comportant ici une chambre d'expansion 54 implantée dans la paroi abdominale 8, le long du dispositif de perfusion. La chambre d'expansion 54 a de façon appropriée une aire relativement élevée dans le plan de la paroi abdominale 8, de façon que son épaisseur et ses variations d'épaisseur soient aussi faibles que possible. Le conduit de liaison 56 est aisément flexible et il a les mêmes propriétés que le conduit de liaison 52 dans le mode de réalisation conforme à la figure 7. A d'autres égards, ce mode de réalisation fonctionne de la même manière que le mode de réalisation qui est représenté sur la figure 7, c'est- à-dire que lorsque le volume du réservoir 6 change pendant que ce dernier se vide ou se remplit de médica- ment, le volume de la chambre d'expansion 54 change d'une manière correspondante, de façon à maintenir une pression neutre dans l'espace fermé global. L'avantage de ce mode de réalisation en compa- raison avec le mode de réalisation représenté sur la figure 7, consiste en ce que la procédure d'implantation est plus simple et le risque de complications est réduit. L'inconvénient consiste en une plus grande sensibilité à une pression mécanique locale exercée sur le patient. Dans ce mode de réalisation également, le réser- voir 6 est rempli avec une faible pression positive appli- quée à la seringue de remplissage, et pour minimiser les risques pour le patient, on peut également utiliser dans ce cas un détecteur de canule du genre décrit ci-dessus. La figure 9 montre un perfectionnement du mode de réalisation de la figure 8, dans lequel la chambre d'expansion 58 est équipée d'un orifice 60 recouvert par une cloison 62, de la même manière que l'orifice de remplissage 16 du dispositif de perfusion lui-même. L'orifice 60 est équipé d'une bride 64 remplissant la fonction d'une butée pour la canule, de façon à empêcher que la canule 66 ne soit introduite trop loin et n'endommage la paroi opposée 68 de la chambre d'expansion 58. En outre, la partie supérieure de la chambre d'expansion 58 est munie d'un écran de protection 70 constitué par un matériau plus dur et plus épais, comme une tôle de titane ou un polymère, pour éviter d'endommager la chambre d'expansion si une perforation incorrecte est effectuée avec la canule 66. Dans ce mode de réalisation, le réservoir 6 peut être rempli sans utiliser une pression positive. Au cours du remplissage, on commence par retirer l'insuline résiduelle éventuelle avec une seringue et une canule, à travers la cloison 34. On fixe ensuite à la même canule une seringue contenant de l'insuline fraîche. On introduit une seringue 72 vide à travers la cloison 62 de la chambre d'expansion 58, et on aspire l'insuline dans le réservoir 6 en rétractant le piston 74 de la seringue 72. De cette manière, le risque de fuite de médicament est entièrement éliminé, et aucun détecteur de canule n'est nécessaire dans l'orifice de remplissage 16. Une fois que la quantité correcte de médicament a été aspirée dans le réservoir 6, on retire la canule qui se trouve dans la cloison de remplissage 34, et le contenu de la chambre d'expansion 58 (air, gaz, liquide) qui a été aspiré par la seringue 72 est transféré vers la chambre d'expansion 58 dans le but de rétablir une pression neutre avant que la canule 66 ne soit retirée de la cloison 62. A d'autres égards, le mode de réalisation conforme à la figure 9 fonctionne de la même manière que le mode de réalisation conforme à la figure 8. Il va de soi que de nombreuses modifications peuvent être apportées au dispositif décrit et représenté, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Système de perfusion implantable, avec un réservoir de médicament à pression neutre, comprenant un réservoir (6) pour un médicamentliquide à distribuer au patient, ce réservoir (6) étant conçu de façon que son volume change conformément à la quantité de médicament qu'il contient,et une pompe (10) pour pomper le médicament du réservoir (6) vers le corps du patient, par l'intermé- diaire d'un cathéter (12), le réservoir (6) et la pompe (10) étant disposés à l'intérieur d'une enceinte (1) à laquelle le cathéter (12) peut être relié, à la sortie de la pompe, caractérisé en ce qu'un espace fermé (5), situé au moins en partie à l'intérieur de l'enceinte (1), dans lequel se trouve le réservoir (6) et à l'intérieur duquel règne pratiquement la pression atmosphérique, est conçu de façon à changer son volume dans une mesure correspondante lorsque le volume du réservoir change, de manière que la pression soit maintenue pratiquement inchangée. 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'une partie (3) de la paroi ou.du fond de l'enceinte (1) est flexible et est bombée vers l'inté- rieur lorsque le volume du réservooir (6) diminue, et elle retourne vers sa forme d'origine lorsque le volume du réservoir augmente à nouveau, de façon que le volume de l'espace fermé (5) à l'extérieur du réservoir soit mainte- nu pratiquement inchangé. 3. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 1 ou 2, caractérisé en ce que l'enceinte (1) est conçue avec une ouverture (2) dans le fond qui est recou- verte par une membrane élastique (3) ayant une faible raideur. 4. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 1 ou 2, caractérisé en ce qu'une partie de la paroi latérale de l'enceinte est recouverte par une membrane élastique (40) de faible raideur, qui peut se dilater et se contracter en direction radiale, de façon à maintenir constant le volume dans l'espace fermé, à l'extérieur du réservoir (6), lorsque le volume du réservoir (6) change. 5. Système selon la revendication 4, caractérisé en ce que la partie supérieure (42) et le fond (44) de l'enceinte sont reliés l'un à l'autre par au moins deux ponts (48). 6. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 3 à 5, caractérisé en ce que la membrane (3) est fixée à l'enceinte (1) par des plis de soufflet (4) pour réduire la raideur. 7. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 3 à 6, caractérisé en ce que la membrane (3) est formée par un polymère. 8. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 3 ou 4, caractérisé en ce que la membrane (3) est formée par une feuille mince de métal avec des plis de soufflet (4) et/ou des ondulations. 9. Système selon l'une quelconque des revendica- tions 3 à 7, caractérisé en ce que la membrane (3) consis- te en une structure stratifiée multicouche. 10. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'une des couches est formée par un métal, dans le but de réduire la diffusion de gaz et de liquide. 11. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'espace fermé comprend une chambre d'expansion (50, 54, 58) reliée à l'espace situé à l'intérieur de l'enceinte dans lequel se trouve le réservoir (6), cette chambre d'expansion étant conçue de façon à changer son volume de la même manière que le réservoir (6). 12. Système selon la revendication 11, caracté- risé en ce que la chambre d'expansion a le même volume que le réservoir (6). 13. Système selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que la chambre d'expansion (50, 54, 58) 2717084- est formée par un polymère ou une structure stratifiée consistant en un ensemble de polymères, éventuellement avec une couche de métal à titre de barrière contre la diffusion. 14. Système selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que la chambre d'expansion (50, 54, 58) est formée par une tôle, de préférence une tôle de titane pur ou d'alliage de titane. 15. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 11-14, dans lequel la chambre d'expansion (54, 58) est prévue pour l'implantation dans la paroi abdominale, caractérisé en ce que la chambre d'expansion (54) est conçue de façon à avoir une aire importante dans le plan de la paroi abdominale et une faible épaisseur perpendiculaire- ment à ce plan. 16. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 11 à 15, caractérisé en ce que la chambre d'expan- sion (50, 54, 58) est reliée à la chambre à l'intérieur de l'enceinte par un tube flexible (52, 56). 17. Système selon la revendication 16, caracté- risé en ce que le tube flexible (52, 56) est constitué par un matériau s'opposant à la diffusion. 18. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 16 ou 17, caractérisé en ce que le tube flexible (52, 56) est un tube composite avec une partie intérieure en polyéthylène et une partie extérieure en caoutchouc aux silicones. 19. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 16 à 18, caractérisé en ce que le tube flexible (52, 56) est renforcé avec une hélice métallique noyée dans la paroi du tube, un renfort consistant en fibres, ou autre, pour éviter que le tube ne forme des coques. 20. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 16 à 19, caractérisé en ce que le tube flexible (52, 56) comprend un revêtement de métal pour qu'il empêche totalement la diffusion. 21. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 20, caractérisé en ce que l'espace fermé (5) est rempli avec un gaz ayant de grandes molécules, pour obtenir une faible diffusion. 22. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 20, caractérisé en ce que l'espace fermé (5) est rempli avec un liquide ayant un poids moléculaire élevé. 23. Système selon la revendication 22, caracté- risé en ce que le liquide est isotonique et consiste de préférence en une solution de chlorure de sodium physiolo- gique. 24. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 15 à 23, caractérisé en ce que la chambre d'expan- sion est conque avec un orifice (60) qui est obturé par une cloison (62). 25. Système selon la revendication 24, caracté- risé en ce que la paroi de la chambre d'expansion dans laquelle se trouve l'orifice (60) comprend un écran de protection (70) constitué par un matériau plus dur ou plus épais. 26. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 24 ou 25, caractérisé en ce qu'une butée de canule (64) est disposée à l'intérieur de l'orifice (60) dans la chambre d'expansion. 27. Système selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 26, caractérisé en ce que le réservoir (6) est équipé d'un orifice de remplissage (16) avec un détecteur de canule qui détecte une insertion correcte de la canule (32) pour le remplissage du réservoir (6). 28. Système selon la revendication 23, caracté- risé en ce que le détecteur de canule comprend un aimant permanent (22) en forme de disque, qui est suspendu dans l'orifice (16) par un ressort, de façon à pouvoir se déplacer dans la direction longitudinale de l'orifice, et une sonde (28), disposée sur le fond de l'orifice, qui détecte le moment auquel l'aimant est rapproché du fond de l'orifice par la canule (32) qui est introduite. 29. Système selon la revendication 24, caracté- risé en ce que la sonde (28) est une sonde magnétorésis- tive qui est connectée à un circuit électronique de détection.