Brevet FR2718441A1 — publié le 19951013

La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés de structure benzisosélénazoline gem-disubstitués en position 3 et benzisosélénazine gem-disubstitués en position 4 comme agents antioxydants ainsi que leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques en comportant application. ETAT DE L'ART ANTERIEUR: La plupart des tissus et cellules de mammiferes possèdent des enzymes dénommées glutathion peroxydases, qui leur permettent de dégrader les hydroperoxydes cytotoxiques endogènes ou exogènes. Ces enzymes antioxydantes et cytoprotectrices jouent un rôle central dans la prévention du "stress oxydant" et de ses conséquences délétères. Elles catalysent la réduction du peroxyde d'hydrogène ( réaction 1) ou celle des hydroperoxydes organiques ( réaction 2) par le glutathion réduit (GSH): réaction 1 réaction 2 Les glutathion peroxydases sont des enzymes à sélénium dont trois sous-familles ont été décrites: * celle des enzymes intra-cellulaires, hydrosolubles et possédant une structure de tétramère symétrique (voir L. Flohé; "Structures and Catalytic Mechanism of Glutathione Peroxidase" ; in Glutathione Centennial; (1989); N. Taniguchi T. Higashi, Y. Sakamoto and A Meister Eds.; Academic Press; pages 103-114). * celle des enzymes intra-cellulaires, partiellement liées aux membranes et possèdant une structure monomèrique (voir F. Ursini et coll.; Biochem. Biophys Acta; (1982); 710; pagesl97-211). * et enfin, la glutathion peroxydase spécifique du plasma sanguin, enzyme tétramèrique dont l'extrémité N-teruinale est spécifiquement glycosylée (voir K. Takahashi et coll.; J. Biochem.; (1990); 108; pages 145-148). Les sites actifs de ces enzymes possèdent tous un atome de sélénium essentiel, sous la forme d'un résidu sélénocystéine incorporé dans la chaine polypeptidique. Le caractère essentiel du sélénium au site actif est bien documenté (voir J.W. Forstrom et coll.; Biochemistry; (1978); 17; 2639-2644 et A. Wendel et coll.; Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.; (1978); 359; pages 1035-1036). Dans les situations de carence alimentaire en sélénium, les concentrations et activités de ces glutathion peroxydases chutent progressivement (voir Y.X. Wang and J. Kiem.; Biological Trace Elements Res.; (1988); 15; page 89). Par ailleurs, des expériences de mutagénèse dirigée ont montré que le remplacement d'un atome de sélénium du site actif par un atome de sore entraînait une chute majeure de l'activité catalytique (voir C. Rocher et coll.; Eur.J.Biochem.; (1992); 205; pages 955-960). Chez l'animal et chez l'homme, les sels de sélénite ou de sélénate et la L-sélénométhionine constituent trois formes naturelles d'apport en sélénium. L'apport alimentaire en sélénium est un facteur limitant de la biosynthèse des glutathion peroxydases, mais l'augmentation de l'activité glutathion peroxydase avec cet apport en sélénium suit une courbe de saturation rapide. Au delà du plateau de saturation, une augmentation de l'apport alimentaire en sélénium se traduit par une toxicité marquée (voir O.ALevander, AnaRev.Nutr.; (1987); 7; pages 227-250). L'intervalle entre les quantités requises de sélénium d'origine naturelle et leur seuil de toxicité est donc étroit. A l'inverse, des expériences de microinjection intra-cellulaire de l'enzyme érythrocytaire ont démontré son effet protecteur trés marqué sur la viabilité de fibroblastes ou de cellules endothéliales exposées à un stress oxydant (voir C. Michiels et coi.; Experiment. Cell Res.; (1988); 179; pages 581-589). L'utilisation d'une glutathion peroxydase d'origine naturelle dans un but thérapeutique est cependant difficile à envisager pour les raisons suivantes: * la stabilité des enzymes purifiées est insuffisante; * il n'existe pas de méthode efficace pour assurer leur ciblage intracellulaire; * elles ne peuvent être administrées par voie orale. Afin d'éliminer ces difficultés, un certain nombre de composés organoséléniés de faible poids moléculaire ont été synthétisés. Les propriétés biochimiques et pharmacologiques des composés organoséléniés qui ont été synthétisés et étudiés ont été revues récemment (voir M.J. Parnham et E. Gray; Progress in Drug Res.; (1991); 36; pages 947). Les composés organoséléniés présentant une activité glutathion peroxydase produisent généralement des intermédiaires catalytiques du type selenol et/ou disélénure. Parmi ces composés, le 2-phényl-3-one-ben:zisosélénazoline(2H) et certains de ses dérivés ne semblent pas avoir d'effet toxique majeur (voir A Wendel et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1984); 33; pages 3241-3245 et S.D. Mercurio et G.F. Combs; Biochem. Pharmacol.; (1986); 35; pages 45054509). En présence d'un excès de glutathion GSH, le 2-phényl-3-onebenzisosélénazolin 2H) fournit cependant un dérivé trés peu soluble dans l'eau, ce qui limite ses applications pharmacologiques. La toxicité des composés organoséléniés de type sélénols et/ou disélénures est en grande partie due à la réduction catalytique de l'oxygène en superoxyde et peroxyde d'hydrogène (voir J. CHAUDIERE et coll.; Arch.BiochemBiophys. ; (1992); 296; pages 328-336). L'un des buts de la présente invention est de concevoir des composés organoséléniés possédant une activité catalytique de type glutathion peroxydase en présence de concentrations physiologiques de glutathion GSH. Ces composés doivent pouvoir pénétrer à l'intérieur des tissus ou cellules cibles, être solubles dans l'eau aux concentrations actives et ne pas réduire efficacement l'oxygène en sous-produits toxiques. Ces buts sont atteints gràce à l'invention qui porte sur la conception de nouveaux dérivés benzisoséléna-zoline et -zine dont les activités antioxydantes et cytoprotectrices ainsi que leur procédé de préparation sont décrits. Sur le plan chimique, un certain nombre de dérivés benzisosélénazolone ont été décrits dans la littérature. D'une manière générale, l'accès à la plupart de ces dérivés a été réalisé essentiellement par réaction entre un dérivé aromatique lithié, généré soit par échange halogène-métal soit par déprotonation à l'aide d'une base forte, et du sélénium métal (sue0) (voir C.LAMBERT et colt.; Synthetic CornnL; (1991); 21; pages 85-98). L'un des buts de l'invention décrite dans ce brevet est de proposer une nouvelle méthode d'introduction du sélénium sur un noyau benzènique halogéné, substitué en position 2, par réaction avec un dérivé sélénié nucléophile tel qu'un sel de sélénocyanate comme par exemple le sélénocyanate de potassium, éventuellement généré in situ, en présence de sel cuivreux (CuI). DESCRIPTION DE L'INVENTION: La présente invention a pour but: 1) de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouveaux dérivés benzisoséléna-zoline et -zine ayant une très bonne activité antioxydante et cytoprotectrice, permettant ainsi de constituer un principe actif précieux dans le cadre de compositions pharmaceutiques; 2) de résoudre le nouveau problème technique, énoncé ci-dessus, selon une solution fournissant également un procédé de préparation de ces composés aisé à mettre en oeuvre; Le problème technique, énoncé ci-dessus, est résolu pour la première fois, d'une manière simultanée par la présente invention selon une solution simple, avec un procédé de préparation relativement aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rendements. Selon un premier aspect, la présente invention fournit de nouveaux composés benzisoséléna-zoline et -zine répondant à la formule générale (H) suivante: Formule Générale ll dans laquelle: R1 = hydrogène; alkyle inférieur, -OR6; -NR6R7; -NO2; -CN; -SO3H; -N+(CH3)2O-; F; Cl; Br, I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -SO2NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -NO2; -CN; -SO3H; -N+(CH3)20-; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -SO2NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; -(CH2)mS02R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; araikyle; araixyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur; R9; R9 R10 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=O, 1,2; p= 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale II. Dans le cadre de la description et des revendications: - par groupement alkyle ou aikoxyle inférieur, on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 6 atomes de carbone; - le terme hétéroaryle signifie tout noyau aromatique mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant de 5 à 6 sommets et incluant dans son squelette carboné un ou éventuellement plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi azote, oxygène ou soufre, et éventuellement substitué; - le terme substitué, affectant les groupements aryle, arakyle ou hétéroaryle signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, trifluorométhyle, aikoxyle inférieur, hydroxyle, nitro, amino, alkylamino; diaikylamino; sulfonyle; sulfonamide; sulfoallryle; carboxyle; carbaikoxyle ou par un ou plusieurs atomes d'hydrogène; - lorsque Ri représente -C -COOX -S03H, l'invention couvre également les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable; - lorsque R1 représente -NR6R7, l'invention couvre également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable; - lorsque,R8 représente OH, l'invention couvre également les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfilrique, tartrique, méthane-sulfonique, trifluorométhane-sulfonique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les hydroxydes de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginine, etc... Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation de composés de type benzisoséléna-zoline et -zine répondant à la formule générale (I) suivante: Formule Générale I dans laquelle: R1 = hydrogène; allyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -CN; -SO3H; F; Cl; Br, I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -CN; -SO3H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S O2NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; allcyle inférieur; araixyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; -(CH2)mS02R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; aralxyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; aikoxyle inférieur; R9; R9= R10 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=O, 1; m=O, 1,2; p= 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I; comme agents antioxydants. L'invention couvre également les procédés de traitement thérapeutique correspondant à cette utilisation, comme cela est bien compréhensible pour un homme de l'art. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule générale I pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité antioxydante, en particulier pour: * le traitement des pathologies dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; * le traitement des pathologies à composante inflammatoire et/ou ischémique: - au niveau vasculaire: tel que par exemple le traitement de la prévention des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs; le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémiques; - au niveau articulaire: tel que par exemple le traitement de la polyarthrite rhumatoïde; * le traitement des pathologies ophtalmiques: tel que par exemple le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérence maculaire; le traitement du glaucome; * le traitement de disfonctionnements immunitaires tel que par exemple le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA); * le traitement protecteur contre l'intoxication par des xenobiotiques générateurs de radicaux libres, en particulier lors de chimiothérapie anticancéreuse; * la conservation de greffons en transplantation d'organes tels que le coeur, le foie, le rein et le poumon; par addition de l'un des composés de la présente invention aux milieux de conservation de ces organes. Dans ces exemples, le principe actif peut être administré par voie orale, rectale ou topique (exemple: collyre pour applications ophtalmiques), ou bien en injection intra-musculaire ou intraveineuse. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le dérivé benzisoséléna-zoline ou -nne répondant à la formule générale (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1% en poids. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation de la composition sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg de dérivé benzisoséléna-zoline ou -zine répondant à la formule générale (I) précitée, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un troisième aspect, la présente invention fournit également une composition pharmaceutique, en particulier à activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé benzisosélénazoline ou -zine répondant à la formule générale (I) suivante: Formule Générale I dans laquelle: R1 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -CN; -S03H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -CN; -S03H; F; Cl; Br, I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2 COR8; -(CH2)mS02R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur, aralkyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; araixyle; araixyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; araikyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur; R9; R10 = hydrogène; alkyle inférieur; araixyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=0, 1,2; p = 1, 2, 3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I; éventuellement dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. D'autres modes de réalisation particuliers de cette composition apparaissent clairement à partir de la description précédente et apparaîtront aussi clairement à un homme de l'art à partir de la description suivante, incluant les exemples. Comme il a été dit précédemment, les composés benzisoséléna-zoline et -zine de la formule (I) précitée constituent de précieux agents antioxydants. Dans ce cadre, ils constituent de précieux agents actifs lors d'une application thérapeutique. Les applications thérapeutiques potentielles des composés de structure générale (I) incluent d'une manière générale, le traitement de toute condition physiopathologique dans laquelle une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus. Une telle surproduction d'hydroperoxydes peut être la conséquence de l'activation de voies métaboliques telles que, par exemple, celles des oxygènases à fiavine ou à cytochrome P450, celles des monoamine oxydases. Elle peut être également due à l'activation de cellules endothéliales (xanthine oxydase, 15-lipoxygénase), de plaquettes sanguines (cyclooxygènase et 12-lipoxygènase) et de cellules inflammatoires (NADPH oxydase et 5-lipoxygènase) telles que par exemple des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes. Elle peut être également due à une intoxication par un xénobiotique, tel que par exemple les anthracyclines, les nitro-imidazoles ou les dérivés de type dipyridinium, générateur de radicaux libres. Elles incluent plus particulièrement: * le traitement des pathologies à composante inflammatoire et/ou ischémique: - au niveau vasculaire: tel que par exemple le traitement de la prévention des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs; le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémiques; - au niveau articulaire: tel que par exemple le traitement de la polyarthrite rhumatoïde; * le traitement des pathologies ophtalmiques: tel que par exemple le traitement des allergies ophtalmiques aigües; le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérence maculaire; le traitement du glaucome; * le traitement de disfonctionnements immunitaires tel que par exemple le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA); * le traitement protecteur contre l'intoxication par des xénobiotiques générateurs de radicaux libres, en particulier lors de chimiothérapie anticancéreuse; * la conservation de greffons en transplantation d'organes tels que le coeur, le foie, le rein et le poumon; par addition de l'un des composés de la présente invention aux milieux de conservation de ces organes. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le dérivé benzisoséléna-zoline ou -zine répondant à la formule générale (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1% en poids. Dans ces applications thérapeutiques, les dérivés de formule générale (I) précitée de l'invention seront avantageusement présentés sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 m & éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. De tels excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables sont bien connus de l'homme de l'art et ne sont pas détaillés ici. Dans ces exemples, le principe actif peut être administré par voie orale, rectale ou topique (exemple: collyre pour applications ophtalmiques), ou bien en injection intra-musculaire ou intraveineuse. Les activités antioxydantes et thérapeutiques ou pharmacologiques des dérivés de la formule générale (I) précitée ont été mises en évidence selon des tests sûrs et fiables qui comprennent: a/ la mesure de l'activité glutathion peroxydase; b/la mesure de l'activité réductrice par transfert monoélectronique; c/la mesure de l'effet cytoprotecteur sur des cellules endothéliales humaines telles que pâr exemple celles de veine de cordon ombilical (HUVEC) utilisées entre le ler et le 2ème passage, ou celles issues d'une lignée HUVEC immortalisées par transfection virale. Compte tenu de ces activités antioxydantes et thérapeutiques ou pharmacologiques, les dérivés benzisoséléna-zoline et -zine de la formule générale (I) précitée permettent de réaliser les applications thérapeutiques précédemment énoncées, et plus particulièrement: * le traitement de pathologies dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; * le traitement des pathologies à composante vasculaire inflammatoire et/ou ischémique tel que par exemple le traitement de la prévention des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs; le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémiques; du glaucome. Selon un quatrième aspect, la présente invention fournit également un procédé de fabrication des composés répondant à la formule générale (II) suivante: Formule Générale ll dans laquelle: R1 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -N02; -CN; -SO3H; -N+(CH3)2O-; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -So2NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -N02; -CN; -S03H; -N+(CH3)20-; F; Cl; Br, I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -So2NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; -(CH2)mSO2R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur, aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur, aralkyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; aikoxyle inférieur; R9; R9 R10 = hydrogène; alkyle inférieur; araikyle ou araixyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=0, 1,2; p 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale II; caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes (voir Schéma 1): a/ Préparer ou utiliser un dérivé orthohalogènophényl-acétonitrile gemdisubstitué en position 2, puis selon la série considérée: soit bl/ hydrolyser le dérivé nitrile en dérivé amide, cl/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazoline correspondant, el/ ce dernier est éventuellement N-alkylé ou N-acylé selon les procédures habituelles; soit b2/ réduire le dérivé nitrile en dérivé aminé à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofùranne, c2/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé berizisosélénazine correspondant, d2/ ce dernier est éventuellement N-alkylé ou N-acylé selon les procédures habituelles; Selon un autre mode réalisation de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le composé sélénié de type nucléophile est de préférence un sel de sélénocyanate comme par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal (sue0) et d'un sel de cyanure comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel. Selon encore un autre mode réalisation particulier de ce procédé, celuici est caractérisé en ce que le sel de cuivre peut être un sel cuivreux (CuI ), tel que par exemple l'iodure cuivreux. Selon un autre mode réalisation de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le solvant organique polaire est de préférence le diméthylformamide. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. PARTIE EXPERIMENTALE: Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote, sauf exception notifiée. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R10lOB. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (EI) à 70 electronsvolts, soit l'ionisation chimique (IC) dans l'ammoniac ou le butane, soit le bombardement par atomes rapides (FAB) sur une matrice glycérol. Les spectres 1H et 13C RMN ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane. Les multiplicités sont exprimées comme suit: "s" pour singulet, "sl" pour singulet large, "d" pour doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet et "m" d'une solution de NaCl saturée; séchées sur MgS04 et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile incolore après distillation sous pression réduite T"= 125-140"C; p=O,lmbar). Rendement: 79% Ce produit a aussi été obtenu selon la procédure de W.E. Parham et L.D. Jones (voir J. Org. Chem.; (1976); 41; pages 1187-1191) avec un rendement de 90%. Caractéristiques Physiques: * RMN 111: (CDC13) 1,90 ppm (s; 6H); 7,19 ppm (m; 1H; J= 7,5Hz); 7,35 ppm (t; 1H; J= 7,5Hz); 7,49 ppm (m; 1H; J= 7,5Hz); 7,67 ppm (d; 1H; J= 7,5Hz). * RMN 13C: (CDC13) 27,13 ppm; 37,64 ppm; 123,08 ppm; 123,92 ppm; 127,76 ppm; 128,49 ppm; 130,15 ppm; 136,18 ppm; 138,77 ppm. * SM: (IE; 70eV) 225/223 (M+; 80%); 210/208 (100%); 183/181(75%); 102 (20%). B/ Préparation du 2-(2'-bromophényl)-2-méthyl-propionamide: Le dérivé précédent (6,7g; 30mmoles) est dissout dans de l'éthanol (70ml); puis à cette solution est ajoutée une solution saturée de carbonate de potassium (70ml) et avec précaution le peroxyde d'hydrogène (solution à 50%; 2x70ml) à une température de 10-15"C. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 14h. Du dichlorométhane (200ml) est additionné au milieu réactionnel, puis ce drenier est décanté. La phase aqueuse est extraite par lOOml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 3x200ml d'eau; séchées sur MgS04 et filtrées. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile incolore très visqueuse, et est utilisé tel quel pour la prochaine étape. Rendement: 90% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDC13) 1,67 ppm (s; 6H); 5,1-5,5 ppm (sl; 2H); 7,17 ppm (td; 1H; Jd=2,0Hz Jt=7,5Hz); 7,36 ppm (td; 1H; Jd=2,0Hz Jt=7,5Hz); 7,52 ppm (dd; 1H; J= 2,0-7,5Hz); 7,63 ppm (dd; 1H; J= 2,0-7,5Hz). * RMN 13C: (CDC13) 26,92 ppm; 48,78 ppm; 124,89 ppm; 128,34 ppm; 128,50 ppm; 129,42 ppm; 135,63 ppm; 143,84 ppm; 179,95 ppm. * SM: (IE; 70eV) 244/242 (MH+; 3%); 225/223 (5%); 210/208 (10%); 171/169 (30%); 162 (100%); 145 (10%); 115 (30%); 91(30); 77 (25%). C/ Préparation de la 1-(2'-bromophényl)-1-méthyl-éthylamine: Le dérivé précédent, dissout dans un mélange acétonitrile/eau (50/50, 60ml), est additionné du bis(trifluoroacétoxy)iodosobenzène (10,88g; 25,3mmoles) en une portion. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Après addition d'eau (450ml), I'agitation est maintenue pendant 30min. supplémentaires. Du tertiobutylméthyléther (150ml) est additionné au milieu réactionnel, puis ce dernier est décanté. La phase organique est extraite avec une solution d'acide chlorhydrique à 10%, puis la phase aqueuse est lavée par 3x150ml de tertiobutylméthyléther. La phase aqueuse est alcalinisée (12 Rendement: 83% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDC13) 1,65 ppm (s; 6H); 2,15 ppm (sl; 2H); 7,05 ppm (td; 1H; Jd=2,0Hz Jt=7,5Hz); 7,25 ppm (td; 1H; Jd=2,0Hz Jt=7,5Hz); 7,57 ppm (m; 2H). * RMN 13C: (CDC13) 30,71 ppm; 54,17 ppm; 122,22 ppm; 127,76 ppm; 127,97 ppm; 128,56 ppm; 136,12 ppm; 147,75 ppm. * SM: (IE; 70eV) 216/214 (MHF, 2%); 200/198 (100%); 58 (98%). * SM: (IC; butane) 216/214 (MH+; 100%); 199/197 (20%); 154 (25%); 93 (30%). D/ Préparation du 3,3-diméthyl-benzisosélénazoline: BXT 51056 A une solution du dérivé précédent (1,605g; 7,5mmoles) dans du DMF (35ml) est ajoutée de la triéthylamine (3,13ml; 37,5mmoles), puis du sélénocyanate de potassium (1,19g; 8,25mmoles) et de l'iodure de cuivre CuI (1,49g; 7,5mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 18h. à température ambiante; puis versé dans 150ml d'eau. La suspension obtenue est filtrée et lavée avec 150ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2x150ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 2x100ml d'une solution de NaCl saturée; séchées sur MgS04 et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie liquide sur une colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 5/1). Rendement: 64% Caractéristiques Physiques: * pF C: 38,5-39,5 C (rev.) * RMN 1H: (CDC13) 1,55 ppm (s; 6H); 4,10 ppm (sl; 1H); 7,05 ppm (m; 1H); 7,18 ppm (m; 2H); 7,30 ppm (m; 1H). (acétone d6) 1,48 ppm (s, 6H); 4,70 ppm (sl; 1H); 7,05-7,25 ppm (m; 3H); 7,40 ppm (m; 1H). (DMSO d6) 1,40 ppm (s; 6H); 5,25 ppm (sl; 1H); 7,00-7,20 ppm (m; 3H); 7,45 ppm (m; 1H). * RMN 13C: ( acétone d6) 26,63 ppm; 71,29 ppm; 124,31 ppm; 125,08 ppm; 126,68 ppm; 128,61 ppm; 140,57 ppm; 150,85 ppm. * SM: (IE; 70eV) 213 (MF; 20%); 198 (100%); 157 (25%); 80 (20%). Exemple 2: Préparation du 2-acétvl-3.3-diméthyl-benzisosélénazoline: BXI 51057 Le dérivé 3,3-diméthyl-benzisosélénazoline (148mg; 0,7mmoles) est dissout à température ambiante dans de l'éther éthylique (4ml). Sont ajoutés de la tiiéthylaniine (107;il; 0,77mmoles) et du chlorure d'acétyle (54111; 0,77mmoles). Un précipité blanc apparait immédiatement. Après lh, le mélange réactionnel est additionné de lOml d'eau. Le produit brut est extrait par 3x20ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 2x20ml d'une solution de NaC1 saturée; séchées sur MgS04 et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie liquide sur une colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1). Rendement: 26% Caractéristiques Physiques: * pF C: 91-92"C (rev.) * RMN 1H: (CDCl3) 1,79 ppm (s; 6H); 2,32 ppm (sl; 3H); 7,00 ppm (m; 1H); 7,05-7,20 ppm (m; 3H). (acétone d6) 1,80 ppm (s; 6H); 2,25 ppm (sl; 3H); 7,15-7,35 ppm (m; 3H); 7,43 ppm (m; 1H). * RMN 13C: ( acétone d6) 22,0 ppm; 27,7 ppm; 67,0 ppm; 123,79 ppm; 125,75 ppm; 127,35 ppm; 129,63 ppm; 132,61 ppm; 149,13 ppm; 169,06 ppm. * SM: (IE; 70eV) 255 (M F; 30%); 240 (30%); 198 (100%). Exemple 3: Préparation du 3.3-diméthyl-2-éthyl-benzisosélénazoline: BXI 51058 A une solution du dérivé 3,3-diméthyl-benzisosélénazoline (107mg; 0,5mmoles), obtenu précédemment, dans du bromoéthane (1,5ml) est ajouté du diazabicycloundécéne (380mg; 2,5mmoles). Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 1 Oh. à température ambiante, puis la même quantité de diazabicycloundécéne est rajoutée. Après 14h. à température ambiante, le bromoéthane est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu, sous forme d'une huile jaune très visqueuse, après purification par chromatographie liquide sur une colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 6/1). Rendement: 53% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDC13) 1,.16 ppm (t; 3H; J= 7,0Hz); 1,56 ppm (s; 6H); 2,84 ppm (q; 2H; J= 7,0Hz); 7,05 ppm (m; 1H); 7,18 ppm (m; 2H); 7,20 ppm (m; 1H). *RMN13C: ( CDCl3) 16,78 ppm; 25,33 ppm; 47,82 ppm; 73,27 ppm; 124,01 ppm; 124,90 ppm; 126,29 ppm; 128,22 ppm; 136,29 ppm; 148,47 ppm. * SM: (E; 70eV) 241 (M+; 30%); 226 (100%); 198 (30%); 157 (10%); 115 (10%). Série où n = O et R1 # hydrogène: Exemple 4: 3,3'-diméthyl-7-nitro-benzisosélénazoline: BXI 51062 A/ Préparation du (2'-bromo-3'-nitro)-phénylacétonitrile: Ce composé est préparé selon les méthodes classiques à partir du 2bromo-3-nitro-toluène par monohalogènation pour conduire au 2-bromo-3-nitrobromobenzyle (voir A. Ricci et coll.; Ann. Chim. (Rome); (1963); 53; page 1860), puis par substitution à l'aide de cyanure de potassium pour obtenir le (2'-bromo-3'nitro)-phénylacétonitrile (voir J. Weinstock et coll.; J. Med. Chem.; (1987); 30; page 1166). Rendement global de ces deux étapes: 43%: Caractéristiques Physiques: * pFoC: 122-123 C (rev.) * RMN 1H: (CDC13) 3,95 ppm (s; 2H); 7,55 ppm (t; 1H; J= 8Hz); 7,76 ppm (m; 2H). * RMN 13C: (CDC13) 25,78 ppm; 115,84 ppm; 116,52 ppm; 125,44 ppm; 129,37 ppm; 139,10 ppm; 143,87 ppm; 152,01 ppm. * SM: (IE, 70eV) 242/240 (M+; 70%); 212/210 (20%); 193/191(30%); 115 (100%); 103 (50%); 88 (30%). B/ Préparation du 2-(2'-bromo-3'-nitro)-phényl-2-méthyl-propionitrile: A partir du dérivé précédent et selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 1/A, le dérivé désiré est obtenu. Rendement: 70% Caractéristiques Physiques: *pFOC: 99-100 C (rev.) * RMN 1H: (CDCl3) 1,95 ppm (s; 6H); 7,45-7,70 ppm (m; 3H). *RMN13C: * SM: (, 70eV) 270/268 (f; 80%); 255/253 (100%); 228/226 (40%); 143 (20%); 127 (25%); 115 (30%); 61(40%). C/ Préparation du 2-(2'-bromo-3'-nitro)-phényl-2-méthyl-propionamide: A partir du dérivé précédent et selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 1/B le dérivé désiré est obtenu. Rendement: 77% Caractéristiques Physiques: * pF C: 123 C (rev.) * RMN 1H: (CDCl3) 1,73 ppm (s; 6H); 5,40 ppm (sl; 2H); 7,45-7,57 ppm (m; 2H); 7,70 ppm (m; 1H). * SM: (IC; butane) 289/287 (M+; 100%); 207 (15%). D/ Préparation de la 1-(2'-bromo-3'nitro)-phényl-1méthyl-éthylamine: A partir du dérivé précédent et selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 1/C le dérivé désiré est obtenu. Rendement: 57% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) 1,70 ppm (s; 6H); 1,90 ppm (sl; 2H); 7,40 ppm (m; 2H); 7,85 ppm (m; 1H). * RMN 13C: E/Préparation du 3,3'-diméthyl-7-nitro-benzisosélénazoline: BXT 51062 A partir du dérivé précédent et selon un protocole similaire à celui décnt dans l'exemple 1/D le dérivé désiré est obtenu. Rendement: 45% Caractéristiques Physiques: * pF C: 121 C (rev.) * RMN 1H: (CDCl3) 1,55 ppm (s; 611); 3,75 ppm (sl; 1H); 7,25-7,43 ppm (m; 2H); 8,19 ppm (m; 1H). * RMN 1H: (acetone d6) 1,55 ppm (s; 6H); 4,65 ppm (sl; 1H); 7,46-7,60 ppm (m; 2H); 8,19 ppm (m; 1H). * RMN 13C: (acetone d6) 27,06 ppm; 71,43 ppm; 124,05 ppm; 128,84 ppm; 129,48 ppm; 137,18 ppm; * SM: (lE; 70eV) 258 (N1+; 20%); 243 (100%); 197 (40%); 117 (10%). II/ Exemples d'applications: Les protocoles opératoires décrits ci-après sont des exemples non limitatifs d'applications du procédé selon l'invention. EXEMPLE 5: MESURE DE L'ACTIVlTE GLUTATHION PEROXYDASE DE COMPOSES DE STRUCTURE GENERALE I: Dans 1,5 ml de tampon HEPES 50 mM, pH=7,3, contenant 0,2 mM de DTPA, 0,144 mM de NADPH, 2,2 mM de glutathion réduit et 1,1 U/ml de glutathion disullùre réductase, et préequilibré 2 minutes à 37"C, on ajoute 100 Ill d'une solution-mère éthanolique du composé testé ou 100 pl d'éthanol absolu (blanc). Chaque composé est testé à une concentration finale de 20 iiM. Puis après ajout de 50 pl: - d'hydroperoxyde de tertiobutyle (t-BuOOH) à 6,6 mM dans de l'eau de qualité ultrapure, - ou de peroxyde d'hydrogène (H202) à 1,6 mM dans de l'eau de qualité ultrapure, - ou d'hydroperoxyde d'acide linoléique (18:2-OOH), préparé à l'aide de lipoxygénase de soja (voir M.O. Funk et coll.; Lipids; (1976); 11; pages 113117), à 3,3 mM dans un mélange eau/méthanol, 85/15 (VIV), l'activité glutathion peroxydase est dosée à 37 C en mesurant pendant 5 minutes la diminution d'absorbance à 340 mn. Ladite activité ou vitesse enzymatique initiale est proportionnelle à la pente du décours temporel d'absorbance. L'activité catalytique de réduction de l'oxygène des composés testés correspond à la vitesse de consommation de NADPH en l'absence d'hydroperoxyde. Lorsque cette vitesse est significativement supérieure à celle du contrôle, l'activité glutathion oxydase correspondante peut etre vérifiée par mesure directe de la cinétique de consommation de l'oxygène dissout à l'aide d'une électrode de Clark Les résultats d'activité glutathion peroxydase obtenus sont présentés dans le tableau 1. Ils sont exprimés en nmoles d'hydroperoxyde réduit par minute. A l'examen de ces résultats, on constate que les composés de structure générale I décrits dans la présente invention catalysent, en présence de glutathion GSH, la réduction du peroxyde d'hydrogène ou celle d'un hydroperoxyde organique. EXEMPLE 6: MESURE DE L'ACTIVrrE REDUCTRICE PAR TRANSFERT MONO-ELECTRONlOUE: La capacité des molécules de structure générale I décrites dans la présente invention à catalyser, en présence de glutathion GSH, la réduction par transfert monoélectronique d'entité oxydante est mise en évidence par une mesure spectrophotomètrique de la réduction du cytochrome c ferrique en cytochrome c ferreux, à pH=7,3 et à 370C, en fonction du temps. Le milieu réactionnel est constitué par un tampon phosphate de potassium 100 mM (pH=7,3), contenant 75 llM de cytochrome c ferrique, 250 pM de glutathion GSH, 0,1 mM de DTPA, 10 pg/ml de SOD et 110 U/ml de catalase. Après ajout du composé à tester (à 10 1M dans le milieu réactionnel), on mesure pendant 15 minutes l'augmentation d'absorbance à 550 nm. La vitesse de formation du cytochrome c ferreux est proportionnelle à la pente de la courbe d'absorbance en fonction du temps (V, exprimée en unité d'absorbance par minute), et elle est rapportée à celle observée en présence de glutathion GSH 2 mM et en l'absence du composé testé (VGsH), toutes choses étant égales par ailleurs. Les résultats correspondants sont présentés dans le tableau 2. Ces résultats démontrent que les composés de structure générale I décrits dans la présente invention catalysent en présence de glutathion GSH, en excès, la réduction mono-électronique de molécules dont le pouvoir oxydant est thermodynamiquement supérieur ou égal à celui du cytochrome c ferrique. Etant donné que ces composés ne réduisent pas l'oxygène en présence de glutathion GSH, ils se comportent comme des piégeurs de radicaux libres oxydants et d'initiateurs de réactions en chaine sans production concomittente de formes activées de l'oxygène. Ceci constitue l'un des avantages majeurs des molécules organoséléniées de structure générale I par opposition à de nombreuses autres molécules organoséléniées qui réduisent l'oxygène en superoxyde cytotoxique. Aucun effet toxique des composés antioxydants de structure générale I n'est observé sur cellules endothéliales à une concentration inférieure ou égale à 15 FM. EXEMPLE 7: PROTECTION DE CELLULES ENDOTHELIALES SOUMISES A UN STRESS OXYDANT INDUIT PAR L'HYDRO PEROXYDE D'ACIDE HNOLEIOUE: Des cellules endothéliales humaines sont cultivées à 37"C dans des tubes de Leighton et sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95% d'air et 5% de C02. Leur milieu de culture est constitué par un milieu EGM (Clonetics) pH=7,4 contenant notamment 2% de sérum de veau foetal, 10 ng/ml du facteur de croissance EGF humain recombinant, 10 pg/ml d'héparine, 50 llg/ml de Gentamicine et 50 Fg/ml d'Amphotéricine B. Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées pendant une heure en présence ou non (contrôle) du composé de structure générale I à tester, incorporé dans le milieu de culture à une concentration comprise entre 1 et 10 pM, toutes choses étant égales par ailleurs. Puis, après trois lavages successifs des cellules avec un tampon PBS, celles sont ensuite incubées en présence ou non (contrôle) d'hydroperoxyde d'acide linoléique à 55 ",1M dans le milieu de culture. Au bout d'une heure d'incubation, les cellules sont lavées trois fois avec du tampon PBS et elles sont colorées selon la procédure de May Grunwald/Giemsa qui fait apparaitre le noyau en mauve et le cytoplasme en violet clair. A l'examen sous microscope des lames obtenues, on observe des cellules témoins adhérentes dont la morphologie est caractéristique de cellules endothéliales. L'effet de Irhydroperoxyde d'acide linoléique sur ces cellules consiste, d'une part, en une diminution de 25 à 35% de la densité cellulaire et, d'autre part, en une modification morphologique drastique d'environ 70% des cellules restantes, dont les noyaux ne sont plus distinguables du reste du corps cellulaire qui s'est condensé et présente une coloration violet-noire intense. Des expériences d'exclusion du bleu trypan (colorant vital), faites par ailleurs, indiquent que plus de 30% de ces cellules sont mortes. En revanche, si préalablement au traitement à lthydroperoxyde d'acide linoléique on incube les cellules avec un composé de formule générale I, on retrouve au moins 80% de cellules endothéliales morphologiquement normales. Ces résultats mettent donc en évidence que les composés de formule générale I décrits dans la présente invention sont captés par les cellules endothéliales qu'ils protègent contre les effets délétères d'un hydroperoxyde d'acide gras. EXEMPLE 8: PROTECTION DE CELLULES ENDOTHELIALES SOUMISES A UN STRESS OXYDANT INDUIT PAR LE PEROXYDE D'IIYDROGENE: Des cellules endothéliales humaines sont cultivées à 37"C dans des plaques 6 puits ou des boites de Petri (diamètre 35 mm) sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95% d'air et 5% de C02. Leur milieu de culture est constitué par un milieu M 199 pH=7,4 contenant 20% de sérum de veau foetal, 2 mM de L-glutamine, 100 Ulml de pénicilline et 100 g/mi de Streptomycine. Lorsque les cellules sont confluentes, elles sont incubées en présence ou non (contrôle) d'un composé de structure générale I dont la concentration dans le milieu de culture est. comprise entre 1 et 10 llM, toutes choses étant égales par ailleurs. Puis, après trois lavages successifs des cellules avec un tampon PBS, celles-ci sont incubées en présence ou non (contrôle) de peroxyde d'hydrogène à 500 ou 100 IlM dans le milieu réactionnel. Les cellules sont ensuite lavées trois fois avec du tampon PBS. Elles sont alors soit colorées selon la procédure de MayGrunwald/Giemsa, qui fait apparaitre le noyau en mauve et le cytoplasme en violet clair, soit utilisées pour mesurer leur capacité à produire l'oxyde nitrique NO' (EDRF) La mesure de la production de NO par les cellules endothéliales est effectuée à raide d'une électrode à NO-, après stimulation par la bradyldnine 100 nM, selon la procédure décrite par H. Tsukshsra et coll. (Biochem. and Biophys. Res. Cornu; (1993); 193; pages 722-729). A l'examen sous microscope des plaques obtenues après coloration, on observe des cellules témoins adhérentes dont la morphologie est caractéristique de cellules endothéliales. L'effet du peroxyde d'hydrogène à 500 I1M consiste essentiellement en une diminution de la densité cellulaire de 70 à 80%. En revanche, lorsque les cellules sont préalablement traitées avec un composé de formule générale I comme décrit précédemment dans l'exemple 7, plus de 50% de la densité cellulaire est conservée. A titre d'exemple, environ 70% de la densité cellulaire est conservée lorsque les cellules sont préalablement incubées avec le composé BC-51056. Le traitement par le peroxyde d'hydrogène 100 I1M n'a pas d'effet significatif sur la densité cellulaire. Les cellules apparaissent morphologiquement normales à l'examen sous microscope. Ce traitement conduit par contre à une altération de la production de NO de plus de 90%. En revanche, le pré-traitement des cellules endothéliales par un composé de formule générale I comme décrit précédemment, à une concentration comprise entre 0,2 et 1 pM, conduit à une récupération significative de la réponse normale à la bradykinine. A titre d'exemple, le pré-traitement des cellules par le composé BXT-51056 à une concentration de 1 M conduit à une récupération de plus de 80% de la réponse normale à la bradykinine. Ces résultats mettent donc en évidence que les composés de formule générale I décrits dans la présente invention sont captés par les cellules endothéliales qu'ils protègent contre les effets délétères du peroxyde d'hydrogène. EXEMPLE 9: PROTECTION DE CELLULES ENDOTHELIALES SOUMISES A UN STRESS OXYDANT INDUIT PAR DES POLYMORPllONUCIMRES NEUTROPILIIES EN PRESENCE DE TNF-a Des cellules endothéliales humaines sont cultivées à 37"C dans des flacons de 25 cm2 sous une atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95% d'air et 5% de C02. Leur milieu de culture est constitué par un milieu EGM (Clonetics) pH=7,4 contenant notamment 2% de sérum de veau foetal, 10 ng/ml du facteur de croissance EGF humain recombinant, 10 ,ug/ml d'héparine, 50 llg/ml de Gentamicine et 50 pg/ml d'Amphotéricine B. Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées pendant une heure en présence ou non (contrôle) du composé de structure générale I à tester; incorporé dans le milieu de culture à une concentration comprise entre 1 et 10 ,uM, toutes choses étant égales par ailleurs. Après trois lavages successifs des cellules avec un tampon PBS, celles-ci sont incubées en présence ou non (contrôle) de TNFe (à 100 U/rnl dans le milieu de culture) et de polymorphonucléaires neutrophiles (PMN), dans un rapport d'environ 10 PMN pour 1 cellule endothéliale, préparés à partir de sang humain hépariné (voir A Boyum; Scand. J. Clin. Lab. Invest.; (1968); 21; pages 77-89). Au bout de 4 heures d'incubation, les cellules sont lavées trois fois avec du tampon PBS et elles sont colorées selon la procédure de May-Grunwald/Giemsa qui fait apparaitre le noyau en mauve et le cytoplasme en violet clair. A l'examen sous microscope des flacons colorés obtenus, on observe des cellules témoins adhérentes dont la morphologie est caractéristique de cellules endothéliales. L'effet des PMN sur ces cellules,en présence de TNF , consiste en une diminution de 30 à 40% de la densité des cellules endothéliales et une modification drastique de plus de 70% de ces cellules restant adhérées, dont les noyaux ne sont plus distinguables du reste du corps cellulaire qui s'est condensé et présente une coloration violet-noire intense. Dans ce cas, on observe également la présence de très nombreux PMN adhérés sur le support et en particulier contre la face externe de la membrane plasmique de ces cellules endothéliales. En revanche, si préalablement à l'incubation des cellules endothéliales avec les PMN et le TNF on incube ces cellules en présence d'un composé de formule générale 1, on retrouve majoritairement des cellules endothéliales morphologiquement normales et dépourvues de PMN adhérents. Ces résultats mettent donc en évidence que les composés de formule générale I décrits dans la présente invention sont captés par les cellules endothéliales qu'ils protègent contre les effets délétères des polymorphonucléaires neutrophiles activés. TABLEAU 1 Activité glutathion peroxydase (en nmoles d'hydroperoxyde réduit/min) pH = 7,3; 37 C; [GSH] = 2 mM t-BuOOH H202 18:2-OOH BXT-51056 11,0 6,5 29,9 BXT-51058 3,1 2,1 22,9 BXI-51059 0,2 0,1 0,8 TABLEAU 2 V/VGSH BXT-51056 4,8 BXT-51057 1,5 BXT-51059 2,9 R1 MsrCN R 1 1/ NaH, FX 2/ NaH, R6X RR' d 1/XCN RPI F(P4 c)icONH, II H2 Phl(CF3C00)2 TEA,Cull(KSeCN ou KCN, Se ) 24h.;: TEA,CUI (KSeCN ou (KSeCN DMF I X 2/ R3X vNR3 R zon - Schema 1 REVENDICATIONS 1. Composés benzisoséléna-zoline et -zine répondant à la formule générale (H) suivante: Formule Générale II dans laquelle: R1 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -NO2; -CN; -S03H; -N+(CH3 O-; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -N02; -CN; -S03H; -N+(CH3 O-; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2COR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; -(CH2)mSO2R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur, aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur; R9; R10 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=0, 1,2; p= 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale II. 2. Utilisation de composés de type benzisoséléna-zoline et -zine répondant à la formule générale (I) suivante: Formule Générale I dans laquelle: R1 = hydrogène; allyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -CN; -S03H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -CN; -S03H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8;-(CH2)mS02R8;-(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; araikyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aryle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur, R9; R9= R10 = hydrogène; alkyle inférieur; aralxyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=0, 1,2; p= 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I; comme agents antioxydants, en particulier pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité anti-oxydante, en particulier pour: * le traitement des pathologies dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; * le traitement des pathologies à composante innammatoire et/ou ischémique: - au niveau vasculaire: tel que par exemple le traitement de la prévention des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs; le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémiques; - au niveau articulaire: tel que par exemple le traitement de la polyarthrite rhumatoïde; * le traitement des pathologies ophtalmiques: tel que par exemple le traitement des allergies ophtalmiques aigries; le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérence maculaire; le traitement du glaucome; * le traitement de disfonctionnements immunitaires tel que par exemple le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA); * le traitement protecteur contre l'intoxication par des xénobiotiques générateurs de radicaux libres, en particulier lors de chimiothérapie anticancéreuse; * la conservation de greffons en transplantation d'organes tels que le coeur, le foie, le rein et le poumon; par addition de l'un des composés de la présente invention aux milieux de conservation de ces organes. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dérivé benzisoséléna-zoline ou -zine de formule générale (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids ; ou sous forme de dose unitaire comprenant de 1 à 500 mg de dérivé, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique, en particulier à activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé benzisoséléna-zoline ou -zine répondant à la formule générale (I) suivante: Formule Générale I dans laquelle: R1 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7; -CN; -S03H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur; -OR6; -NR6R7, -CN; -S03H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur; araixyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; -(CH2)mSO2R8; -(CH2)mS(O)R8; R4 = alkyle inférieur; araikyle; aralkyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; araixyle substitué; (CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; araikyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur, R9; R9= R10 = hydrogène; alkyle inférieur; aralkyle ou aralkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m=0, 1,2; p= 1,2,3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale I; éventuellement dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé benzisoséléna-zoline ou -zine répondant à la formule générale (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids; ou sous forme de dose unitaire comprenant de 1 à 500 mg de ce dérivé, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le traitement de toute condition physiopathologique dans laquelle une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus, par exemple conséquence de l'activation de voies métaboliques telles que, par exemple, celles des oxygènases à flavine ou à cytochrome P450, celles des monoamine oxydases, celles de la xanthine oxydase ou de la 15-lipoxygènase des cellules endothéliales, celles de la cyclooxygènase ou de la 12-lipoxygènase des plaquettes sanguines, celles de la NADPH oxydase ou de la 5-lipoxygènase des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes, ou encore une intoxication par un xénobiotique, tel que par exemple les anthracyclines, les nitro-imidazoles ou les dérivés de type dipyridinium, générateur de radicaux libres. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le traitement des pathologies à composante inflammatoire et/ou ischémique au niveau vasculaire ou articulaire ; pour le traitement des pathologies ophtalmiques, tel que par exemple le traitement des allergies ophtalmiques algues, le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire, le traitement du glaucome ; le traitement de disfonctionnements immunitaires tel que par exemple le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; le traitement protecteur contre l'intoxication par des xénobiotiques générateurs de radicaux libres, en particulier lors de chimiothérapie anticancéreuse; pour la conservation de greffons en transplantation d'organes tels que le coeur, le foie, le rein et le poumon, par addition de l'un des composés de la formule (I) précitée au milieu de concentration de ces organes. 8. Procédé de fabrication des composés répondant à la formule générale (II) suivante: Formule Générale ll dans laquelle: R1 = hydrogène; allyle inférieur, -OR6; -NR6R7; -N02; -CN; -S03H; -N+(CH3)20-; F; Cl; Br; I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R2 = hydrogène; alkyle inférieur, -OR6; -NR6R7, -N02; -CN; -S03H; -N+(CH3)20-; F; Cl; Br, I; -(CH2)mCOR8; -S(O)NR6R7; -S02NR6R7; -CO(CH2)pCOR8; R3 = hydrogène; alkyle inférieur, aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)mCOR8; CO(CH2)pCOR8; QCH2)mS02R8; -(CH)mS(O)R8; R4 = allyle inférieur, aralkyle; aralkyle substitué; -(CH2)pCOR8; F; R5 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; R6 = alkyle inférieur; aralkyle; araîkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R7 = alkyle inférieur; aralkyle; araîkyle substitué; -(CH2)mCOR8; R8 = alkyle inférieur; aralkyle; aralkyle substitué; aryle; aryle substitué; hétéroaryle; hétéroaryle substitué; hydroxyle; alkoxyle inférieur; R9; R10 = hydrogène; alkyle inférieur; araîkyle ou araîkyle substitué; aryle ou aryle substitué; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; n=0, 1; m = 0, 1, 2; p = 1, 2, 3; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; sachant qu'il ne peut y avoir au plus qu'un seul substituant R9 au sein de chaque molécule répondant à la formule générale II; caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: a/ Préparer ou utiliser un dérivé orthohalogènophényl-acétonitrile gem-disubstitué en position 2, puis selon la série considérée: soit bl/ hydrolyser le dérivé nitrile en dérivé amide, cl/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazoline correspondant, el/ ce dernier est éventuellement N-alkylé ou N-acylé selon les procédures habituelles; soit b2/ réduire le dérivé nitrile en dérivé aminé à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofuranne, c2/ ce composé aminé est mis en réaction avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre, dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé benzisosélénazine correspondant, d2/ ce dernier est éventuellement N-alkylé ou N-acylé selon les procédures habituelles; 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé sélénié de type nucléophile est de préférence un sel de sélénocyanate comme par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal (sue0) et d'un sel de cyanure comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le sel de cuivre peut être un sel cuivreux (cru1), tel que par exemple l'iodure cuivreux. 11. Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le solvant organique polaire est de préférence le diméthylformamide.