Brevet FR2717802A1 — publié le 19950929

La présente invention a pour objet de nouveaux composés aromatiques, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant cn tant que principe actif. Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés aromatiques à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative: la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow cd., 287293, Raven Press, New York), les troubles gastr(intestinaux (D. Regoli et al., Trcnds Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982,25,39-50). Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2,NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NK, celui des récepteurs NK3. Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis CII évidence chez différentes espèces. Une revue récente de CA. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93). Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413). Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50 PL101-PL106). On a maintenant trouvé que certains composés aromatiques possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante. Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule: dans laquelle: - Am représente: i- soit un groupe Am1 de formule: dans laquelle J1 représente: il soit un groupe dans lequel R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy cn C1-C4, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1 -C4 ; i2- soit un groupe dans lequel R2 est tel que défini ci-dessus; i3- soit un groupe dans lequel: - R2 est tel que défini ci-dessus; - x est zéro ou un; - X1 représente un hydrogène; un hydroxyle ; un alcoxy en C1 -C4; un alkyl- carbonyloxy dans lequel l'alkyle est en C1-C6 ; un benzoyloxy ; un carboxy ; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 ; un amino ; un groupe -NR3COR4 ; un cyano ; un groupe -CH2NH2; un groupe -CH2NR3COR4; un groupe -CH2OH; un groupe -CH2-GAlk dans lequel Alk représente un alkyle en C1-C4 ; un groupe -CH2-O-COR4; - ou bien X1 forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4; - R4 représente un alkyle en C1 -C7; un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle; i-soit un groupe dans lequel: - R2 est tel que défini cidessus; - X2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfoxyde ; une sulfone ; un groupe ZR3-; un groupe NCGA1k dans lequel Alk représente un alkyle en C1-C4 ; un group-N-(CH2)p-NR5R6 ; - R3 est tel que défini cidessus; -pest un, deux ou trois; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4 - ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la morphotine, ii- soit un groupe Am2 de formule: dans laquelle J2 représente: / r soit un groupe R2-N\ / H2- soit un groupe R2-CH2-N\ dans lesquels R2 est tel que défini ci-dessus; iii- soit un groupe Am3 de formule: dans laquelle X3, X4, X5 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un système azabicyclique ou azatricyclique contenant de 5 à 9 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un phényle ou un benzyle; - A- représente un anion; - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzoyle; - R1 représente un #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ; un *(C1-C4 alkylcarbonyloxy(C2-Cq)alkylène ; un o-benzoyloxy(C2-Cq)aIkylène ; un o > hydroxy(C2-C4)-alkylène; un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène ; un o > (C1- C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène ; un #-carboxy(C2-C4)alkylène ; un *(C1- C4)-alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène ; - T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 ; un groupe alkylène en C1 -C5; un vinylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR7-; - R7 représente un hydrogène ou un alkyle en C1-C4; - Z représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxyle ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1 -C4; un benzylamino ; un carboxy ; un alkyle en C1-C10 ; un cycloalkyle en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un alcoxy en C1-C10 ; un cycloalkyloxy en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto; un alkylthio en C1-C10 ; un alkylcarbonyloxy dans lequel l'allyle est en C1-C6 ; un alkylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un benzoylamino ; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4 ; un cycloalkyloxycarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un allyle en C1-C4 ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un alkyle en C1-C4 ou un cycloalkyle en C3-C7 ; un (1-pyrrolidino)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; avec la limitation que R1 ne peut pas représenter un *(Cl-C4)alcoxy (C2-C4)alkylène ou un o-(C1 Cq)alkylcarbonyloxy(C2-Cq)allrylène lorsque Am représente un groupe Am; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire éventuels. Lorsque Am représente Aml ou Am2 on peut former des sels des composés de formule (T). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionatc. Lorsque Am représente Aml on peut former les sels d'ammonium quaternaire des composés de formule (I). Le groupe Am est alors représenté par le groupe Amq de formule: dans laquelle: - J1 est tel que défini ci-dessus pour (1); - Q représente un alkyle en C1-C6 ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en position axiale soit en position équatoriale; - A(9 est un anion. les composés de formule (1) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (1), Am représente Am4. Les anions A sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate. Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou le benzènesulfonate. Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Lorsque Z est un groupe phénylc, celui Ci pcut erre mono ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2, 3 ou 4, 5 ou 3, 4, ou 3, 5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2, 4, 6 mais aussi par exemple en 2, 3, 4 ou 2, 3, 5 ou 2, 4, 5 ou 3, 4, 5; tétrasubstitué, par ezcemple en 2, 3, 4, 5 ; ou pentasubstitué. Dans les substituants du groupe phényle, par alkyle en C1- C10 on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un nbutyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pcntylc, un hcxyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou nnonyle, un décyle ou un n-décyle; par cycloalkyle en C3-Cg éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle ; par alcoxy en C1-C10 on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un nbutoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par cycloalkyloxy en C3 C8 éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcydobexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy; par alkylthio en C1-C10 on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un secbutylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un htxylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par aurylcarbonyloxy dans lequel l'allyle est en C1 C6 on entend par exemple un formyloxy, un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un alkylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6 on entend par exemple un formylamino, un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un npropoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par cycloatkyloxycarbonyle dans lequel le cycloallcyle est en C3-C7 on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle. De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un alkyle cn C1 -C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1 -C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle. Un groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle Ar, R1, T et Z sont tels que définis précédemment et Am est le groupe de formule: dans lequel Rû x et X1 sont tels que définis précdemment. Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (dans laquelle à la fois: - Am représente un groupe de formule: dans laquelle X1 est tel que défini précédemment ; - R1 représente un groupe 2-hydroxyéthyle ou un groupe 2-acetoxysthylc ou un groupe 2-méthoxyéthyle; - T représente une liaison; - Z représente un phényle; - Ar est tel que défini précédemment. Un autre groupe de composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois: - Am représente un groupe de formule: - x est zéro ou un; - T représente un méthylène; - Z représente un 3-isopropoxyphényle; - Ar et R1 sont tels que définis pour les composés de formule (1); les sels d'ammonium quaternaire particulièrement préférés selon la présente invention sont ceux de formule (1) dans laquelle à la fois: - Am représente un groupe Am4 dans lequel J1 représente: * soit un groupe * soit un groupe - Q est tel que défini précédemment et est en position axiale; - T représente un méthylène; - Z représente un groupe 3-isopropoxyphényle; - Ar et R1 sont tels que définis pour les composés de formule (1); - A représente un anion, préférentiellement un anion pharmaceutiquement acceptable. Un autre groupe de composés préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (f) dans laquelle Ar, R1, T et Z sont tels que définis précédemment et Am est le groupe Am3. Le radical représenté par le substituant Am3O+ dans la formule (I) est de préférence le résidu d'un système azabicyclique ou azatricydique choisi parmi: (a) 1 -azoniabicyclo[22.0]hexane (b) 1-azoniabicyclo[3.1 .0]hexane (c) 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane (d) 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane (quinuclidine) (e) 1-azoniabicyclo(3.2. 1]octane (f) 1-azoniabicydo[3.2.2]nonane (g) 1-azoniabicyclo[3.3.1]nonane (h) hexahydro 1H-pyrrolizinium-4 (i) octahydroindolizinium-4 (.j) octahydro 2H-quinolizinium-5 (k) 1-azoniatricyclo[3.3.1.1.3.7]décane (1) 4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane (phényl-4 quinuclidine). Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois: - Am représente un radical (d) ou (I) tels que définis ci-dessus pour le radical Am3+, avec A(9 représentant un anion, préférentiellement un anion pharmaceutiquement acceptable; - T représente un méthylène; - Z représente un groupe 3-isopropoxyphényle; - Ar et R1 sont tels que définis pour les composés de formule (I). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que: 1) on traite un composé de formule: dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, R'1 représente un o (Cl- C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, un Fhydroxy(C2-C4)alkylène, un > (C1- C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, un #-(C1-C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène, un o- carboxy(C2-C4)alkylène, un #(-(C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, étant entendu que lorsque R'1 représente un #-hydroaxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, et E représente l'hydrogène ou un groupe Oprotecteur tel que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HOCO-T'-Z (n') dans laquelle Z est tel que défini précédemment et T' représente une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1- C4, un groupe aikylène en C1-Cs ou un vinylène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4, un groupe aikylène en C1 -C5 ou un vinylène, - soit avec un chloroformiate de formule: CICOOZ R dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (l)où T est un oxygène, - soit avec un isocyanate de formule: O=C=N-Z (V) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est un groupe -NR7- dans lequel R7 est un hydrogène, - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule: dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et R'7 représente un alkylc cn C1-C4, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est un groupe -NR7dans lequel R7 est un aikyle en C1-C4, pour obtenir un composé de formule: 2) éventuellement lorsque R'1 représente un oe-hydroxy(C2-C4)aIkylène, on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E, Ar, T et Z sont tels que définis précédemment et R"1 représente un J (C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène, ou on protège l'hydroxyle; 3) puis on hydrolyse le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2), pour obtenir l'alcool de formule: 4) on traite l'alcool (VIII) avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le mésylate de formule: S) on fait réagir le mésylate ( - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle J1 est tel que défini précédemment pour (I), étant entendu que lorsque J1 représente le groupe: où X1 est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle J2 est tel que défini précédemment pour (1), - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule: dans laquelle X3, X4 et X5 sont tels que définis préodemment pour (I) ; et 6) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire de formule (X) ou (xI), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou du groupe amino, on transforme éventuellement, le produit ainsi obtenu en un dc ses sels avec un acide minéral ou organique ou un de ses sels d'ammonium quaternaire, - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire dc formule (XII) et après déprotectiou éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion, par exemple un anion pharmaccutiquement acceptable. Selon une variante du procédé, lorsque Am représente Am1 ou Am2 1') on traite un composé de formule: dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment et J représente un groupe J1 ou un groupe J2 tel que définis précédemment, étant entendu que lorsque J1 représente le groupe: où X1 est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés, et/ou lorsque R1 représente un groupe -hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, avec l'un des composés (E), (il), (V) ou (VI) tels que définis précédemment, et 2') après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou du groupe amino, on transforme éventuellement le produit obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou en un de ses sels d'ammonium quatcrnaire. Les composés de formule: à la condition que R'1 soit différent d'un #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de formule: à la condition que R1 soit différent d'un {Cl-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ou d'un #-alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de formule: à la condition que R1 soit différent d'un o > -(C1-C4)alcoxy(C2-C4)aIkylène ou d'un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène, sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de formule: sont nouveaux et font partie de l'invention. Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (f) dans laquelle R1 représente un w-hydroxy(C2-C4)aaaylène et/ou X1 représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, I'acétyle ou le benzoyle. Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X1 représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, ten-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (1) obtenu représente le produit final dans lequel R1 représente un -acétoxy(C2-C4)alkylène et/ou X1 représente un acétoxy ou R1 représente un -benzoyloxy(C2-C4)alkylène et/ou X1 représente un benzoyloxy. Selon que t'on veut obtenir un composé de formule (I) totalement ou partiellement protégé, on choisit les groupes Oprotecteurs ct/ou N-protecteurs appropriés. Dans l'étape 1) ou dans l'étape 1'), comme dénvé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le 1,3dicylohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (W) la réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre OeC et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (V) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène pendant une nuit à tempature ambiante. Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (VI), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre 80 et 1100C et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un tétrahydropyran-2-yle (top), le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré par le Schéma 1 ci-après: SCHEMA 1 R' O : (11, E='flIP) o Ar 1) HOCO-T Z (III) ou CICOOZ (IV) ou O=C=N(V)ou dCONR'-Z (VI) 2) Lorsque R'1 = (shydrozcy(C2-C4)al41ène éventuellement Osrotection ou Osculation R1 GCH2-CH2tH2 lRl T-Z (VII): (VII, E = THP) Ar hydrolyse (H +) R1 HO CH2vf T-Z (VII I) Ar i CH3SO2C1 R1 CH,SO ICH-CH2AC T Z (IX) I (X) ou (XI) ou (XII) + déprotections éventuelles (I) Les réactions du composé (II') avec les réactifs (III), (IV), (V) ou (VI) se déroulent comme décrit ci-dessus. Dans le cas particulier où R'1 représente un ù)-hydroxy(C2-C4)aa:ylène, éventuellement on protège l'hydroxyle, ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation selon les méthodes habituelles. L'intermédiaire (VII') ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide pour conduire au composé (vus), étant entendu que lorsque R1 représente un ehydroxy(C2- C4)alkylène et que l'hydroxyle est protégé, ce groupe protecteur est conservé dans ces conditions opératoires. On prépare ensuite le mésylate (IN pour le substituer par une amine secondaire cyclique de formule (X) ou (XI) ou par une amine tertiaire cyclique de formule (XII). On obtient finalement après déprotections éventuelles des groupes hydroxyles ou du groupe amino, les composés (I) selon l'invention. Lorsqu'on fait réagir, selon une variante du procédé, le composé (Xm) avec l'un des composés (III), (il), (V) ou (vu), le produit obtenu peut soit représenter le produit final, soit posséder un ou plusieurs groupes protecteurs. Dans ce dernier cas, les groupes O-protecteurs et/ou les groupes N-protecteurs sont éventuellement hydrolysés selon les méthodes habituelles. Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont: - soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente Aml ou Am2, - soit, lorsque Am représente Am3, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Lorsque le composé de formule (I) dans laquelle Am représente Aml ou Am2 est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente Am1 ou Art2 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. L'anion méthanesulfonate issu de la réaction entre l'amine tertiaire de formule (XII) et le dérivé méthanesulfonyloxy de formule (1 peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Am3 dans lequel A(t est l'ion méthanesulfonate, par un autre anion A, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque A représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68 ou Duolite A375 (8). Les sels d'ammonium quaternaires formés avec l'azote de la pipéridine sont préparés par réaction des bases libres des composés de formule (1) dans laquelle Am représente Aml, pour lesquelles les fonctions aminées autres, éventuellement présentes sont N-protégées par un groupe N-protecteur habituel, tel que par exemple le tertbutoxycarbonyle, avec un excès d'agent alkylant de formule: A-Q dans lequel A est tel que défini précédemment pour (I), de préférence un chlorure ou un iodure et Q est tel que défini précédemment pour (I) et on chauffe le mélange réactionnel dans un solvant, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux pendant une à plusieurs heures pour obtenir après traitement selon les méthodes habituelles et après déprotection éventuelle, un mélange des isomères axiaux et équatoriaux des sels d'ammonium quaternaires. De préférence, A représente un iodure qui peut être échangé par un autre anion ou par un anion pharmacologiquement acceptable, par exemple un chlorure, par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68 t) ou Duolite A375(!). Les isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie ou par recristallisation. La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères. Les composés de départ de formule (Il) sont préparés à partir de nitriles de formule dans laquelle E et Ar sont tels que définis ci-dessus, par réduction puis substitution de l'amine obtenue. La réduction des nitriles de formule (XW)s'effectue par hydrogénation dans un alcanol tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de Raney 8 et on obtient, après isolation selon les méthodes classiques, l'amine primaire de formule: Pour préparer un composé de formule (11) dans laquelle R'1 représente un groupe o-hydIoxy(C2-C4)alkylène, on traite l'amine (XV) par le chloure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle par exemple et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium ct d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant, tel que le tétrahydrofurane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et 60-C. L'amine ainsi obtenue de formule: (II, R'= #-hydroxy(C2-C4)alkylène) est isolée selon les méthodes habituelles. De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec l'amine (XV), en présence de BOP et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé correspondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (11) dans laquelle R'1 représente un groupe 2-hydroxyéthyle. Lorsque le groupe w-hydroxy(C2-C4)alkylène constitue le groupe R1 du composé final de formule (I), il est nécessaire de protéger, la fonction hydroxyle. Cette étape de protection peut s'effectuer de manière classique soit au niveau du composé (II), soit au niveau du composé (VII), en utilisant un groupe Oprotecteur qui ne sera pas hydrolysé lors de la déprotection du groupe E (étape 3). Pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R'1 représente un groupe -(Cl-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XV) avec un acide * (Cî-C4)alcoxy(C2-C4)alcanoïque, en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement. Pour préparer un composé de formule (11) dans laquelle R'1 représente un #- alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XV) avec un ehalogéno(C2- C4 > atkylènecarboxylate de (C1-C4) alkyle tel que par exemple le 3-bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate méthyle L'hydrolyse des composés de formule (II) dans laquelle R'1 représente un o-(C1- C4)alcoxycaibonyl(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (11) dans laquelle R'1 représente un oe-carboxy(C2-C4)alkylène. Pour préparer un composé de formule (11) dans laquelle R'1 représente un alkylthlo(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XV) avec un #-halogéno(C2- C4)alkylènethioaLkyle(C1-C4) tel que par exemple le 2-chloro-1-méthylthioéthane. Les nitriles de formule (XW) sont préparés à partir de nitriles commerciaux ou connus de formule: Ar-CH2-CN (XVI) par alkylation avec un composé de formule: E-OCH2-CH2-G (XVII) dans laquelle E est tel que défini ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple le brome. De préférence, la synthèse des nitriles de formule (XIV) où E est un groupe tétrahydropyran-2-yle est réalisé à partir d'un dérivé tétrahydropyranyloxy obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br CH2)2-OH et le 3,4-dihydro-2H-pyrane pour conduire au composé: qui est ensuite mis en réaction, en présence d'hydrure alcalin avec le dérivé acétonitrile (XVI) pour préparer l'intermédiaire, Les composés de départ de formule (Xm) sont préparés à partir des nitriles de formule: dans laquelle J et Ar sont tels que définis précédemment, par réduction puis substitution de l'amine obtenue. La réduction des nitriles (XVIII) s'effectue selon le procédé décrit précdemment pour la préparation des composés de formule (II). On obtient l'amine primaire de formule: La substitution de l'amine primaire (XIX) par le groupe R1 s'effectue en utilisant les mêmes procédés que ceux décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (II). Dans le cas particulier où R1 est un ehydroxy(C2-C4)alkylène, éventuellement après protection de l'amine secondaire obtenue, on effectue une O acylation, puis après déprotection de l'amine, on obtient un composé de formule tXE) dans laquelle R1 est un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un o > - benzoyloxy(C2-C4)alkylène. La synthèse des nitriles de formule (XVIII) est effectuée selon des méthodes connues en mettant en réaction sur des dérivés chlorés de formule: un dérivé nitrile de formule: Ar-CH2-CN (XVI) en présence d'amidure de sodium dans un solvant tel que le toluène à des températures comprises entre 30 et 80-C. Le dérivé chloré (XX) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que par exemple le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé de formule: lui-même préparé à partir de l'amine de formule: sur laquelle on fait réagir, l'oxyde d'éthylène étant entendu que lorsque J1 représente le groupe: où X1 est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés. Les pipéridines de formule (X) sont connues ou prépares par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0515240 et EP-A-559438. Par exemple, lorsque dans une pipéridine de formule (X), J1 représente un groupe dans lequel R2 est un pyrid2yle, x est zéro et X1 est l'hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la N-benzyl-4-pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la N-benzyl-4-hydrxy-4tpyrid-2-ylcF pipéridine. Les composés de formule (X) dans laquelle X1 représente un hydroxyle ct qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule (X) dans laquelle X1 est un acétamido. Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule (X) dans laquelle X1 est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R'3 = alkyle en C1 -C4. Par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide R4COOH, on prépare les composés de formule (X) dans laquelle X1 est le groupe R4CONR3. Les pipérazines de formule (Xl) sont connues ou prépayées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0474561. Les amines de formule (XII) sont celles décrites dans la littérature, par exemple celles citées ci-après: (a') 1-azabicyclo[2.2.0]hexane préparé selon CA. Grob et al., Helv. Chim. Acta, 1964; (47), 8, 2145-55. (b') 1-azabicyclo[3.1.0]hexane préparé selon A.L Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965, (87), 4, 749-754. (c') 1-azabicyclo[2.2.1]heptane préparé selon Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5, 1355-6. (d') 1-azabicyclo[2.2.2]octane ou quinuclidine. (e') 1-azabicyclo[3.2.1]octane préparé selon B. Thill et al., J. Org. Chem., 1968, (33), 12,4376-80. (P) 1-azabicyclo[3.2.2]nonane préparé selon C. Ruggles et al., J. Am. Chez. Soc., 1988, (110), 17, 5692-8. (g') 1-azabicyclo[3.3.1]nonane préparé selon S. Miyano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1988,5, 1057-63. (h') hexahydro 1H-pyrrolizine-4 préparée selon P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42. (i') octahydro indolizine-4 préparée selon J. Chastanet et al., J. Org. Chem., 1985, (50), 16, 2910-14. (.i') octahydro 2H-quinolizine-5 préparée selon P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42. (k') 1-azatricyclo[3.3.1.1.3.7]décane, ou 1-azadamantane, préparée selon Y. Bubnov et al., J. Organomet. Chem., 1991, 412 (1-2), 1-8. (1') 4-phényl-1-azabicydo[2.2.2joctane, ou phényl-4 quinuclidine, préparé selon T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489. La résolution des mélanges racémiques (')permet d'isoler les énantiomères (1*). fi est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des racémiques sur les aminoalcools intermédiaires de formule: susceptibles de donner des sels avec des acides optiquement actifs. Les aminoalcools (XV, E = H) s'obtiennent à partir des composés (XV*, E = THP) après déprotection par hydrolyse en milieu acide. Les énantiomères (XV*, E = H) sont alors séparés par des méthodes classiques telles que celles décrites dans EP-A-0428434 et EP-AX474561. La préparation des composés de formule (VffI*) optiquement purs est illustrée dans le SCHEMA 2 ci-après où "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué est de configuration (+) ou (-) déterminée. SCHEMA 2 I;)CHMiLCYNH (XV):(E T Ar Ar HO{: 1FCHz NH2 (XV) :(E=H) Ar séparation des énantiomères * HO{H24I2wl2 NH2 (XV*) : (E = H) I Ar * 3L. 0 (XV*) :(E TIP) l R' R', (Il' Ar H 1) (II ou(N)ou 03 ou (vI) , 2) Osculation éventuelle lorsque R'1 = (shydroxy(C2{:4)alkylène R1 CZCICT-Z (VII'*) O Ar H+ (VIII*) Le composé ainsi obtenu de formule: est alors soumis à l'action du chlorure de méthanesulfonyle pour conduire au dérivé (IX*) optiquement pur de formule: Les produits de formule (I) dans laquelle T représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène en C1 -C4, possèdent deux centres d'asymétrie. Dans ce cas, les diastéréoisomères et les isomères purs peuvent être préparés par réaction de l'aminoalcool optiquement pur (in*, E = H) et de l'acide HOCOT"-Ar soit optiquement pur, soit racémique, dans lequel r représente un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène en C1-C4. La réaction du mésylate (six*) avec un composé de formule (X) ou un composé de formule (XI) ou un composé de formule (XII), selon les conditions décrites pour l'obtention de (I) ci-dessus, permet la préparation des composés (1*), après déprotections éventuelles, et transformation éventuelle des produits ainsi obtenus cn un de leurs sels Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques. Certains composés (I) et (1*) et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de la liaison de la Substance P dans des essais réalisés sur des membranes de cortex de rat et de cellules lymphoblastiques IM9, selon MA. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258 5158-5164 et D.D. Paya et al., J. Immunol., 1984, 133.3260-3265. Certains composés et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de la NKA dans des essais réalisés sur des membranes de duodénum de rat, selon L Bergstom et al., J. Immunol., 1987, 2, 764-771. Les composés qui se sont révélés être de puissants antagonistes de la Substance P inhibent la fixation de celle-ci à son récepteur avec une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 10-8 M et 10-10 M dans les différents essais biochimiques réalisés. Les composés qui se sont révélés être de puissants antagonistes de la Neurokinine A inhibent la fixation de celle-ci à son récepteur avec une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 10-8 M et 10-10 M dans les différents essais biochimiques réalisés. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs dc compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont dc préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquellcs le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I). Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculairc, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés dc saccharose ou d'autres matires appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une facon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculalre, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluorométhane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (')est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines, notamment de Substance P et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastrointestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative: - douleurs aigues et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, - les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, I'asthme, les allergies, les rhinites, l'hypersensibilité par exemple pollens et acariens, arthrites rhumatoïdes, ostéoarthrites, psoriasis, colites ulcératives, maladie de Crohn, inflammation des intestins (colon irritable), prostatite, vessie neurologique, cystite, urétrite, néphrite, - les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus, - les maladies du système nerveux central telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrome de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives, - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions, - les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine et les spasmes vasculaires. La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus. Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes: EtOH : éthanol MeOH: méthanol Ether : éther diéthylique Ether iso : éther diisopropylique DMF: diméthylformamide AcOEt : acétate d'éthyle DCM : dichlorométhane THF: tétrahydrofürane NaOH : soude iPr: isopropyle TA: température ambiante F: point de fusion RMN : résonnance magnétique nucléaire. s : singulet se : singulet élargi d : doublet td : triplet dédoublé sept : septuplet m: massif PREPARATIONS. Préparation 1 Acide 3-isopropoxyphénylacétique. a) Ester éthylique de l'acide 3-hydroxyphénylacétique. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 55 g d'acide 3hydroxyphénylacétique dans 400 ml d'EtOH absolu et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 58 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) Ester éthylique de l'acide 3-isopropoxyphénylacétique. On chauffe à 80-100'C pendant 8 heures un mélange de 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 88 g de carbonate de potassium et 108 g de 2-iodopropame dans 300 ml de DMF. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'AcOEt, lave par une solution à 10 % de carbonate de potassium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, en éluant par du DCM. On obtient 61 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) Acide 3-isopropoxyphénylacétique. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 31 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20 g de NaOH dans 400 ml d'EtOH. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, acidifie par ajout d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 33-35-C Préparation 2 2-(3,4-Difluorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine. a) 2d3,4-difluorophényl)-4 tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile. A une solution de 2,5 g de 3,4-difluorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF, on ajoute, par portions, 6,53 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 3 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20'C, ajoute, goutte à goutte, une solution de 34,1 g de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 70 ml de IMF et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du toluène. On obtient 15 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 2d3,4-difluorophényl)-4 tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique, un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, du nickel de Raney qD (10 % de la quantité de nitrile de départ) dans 200 ml d'EtOH absolu et 30 ml d'ammoniaque concentré. On filtre le catalyseur sur Célite Q et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 14 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à L'EXEMPLE 4, étape A. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-[4d4-benzylpiprid-1-yl 2 3,4-dichlorophenyl)butyl]- N-(2-hydroxyéthyl)3-isopropoxyphe'nyl)acétamide, hémihydrate. A) N-[4-(4-Benzylpipérid-1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]glycolamide. A une solution de 14,3 g de dichlorohydrate de 4 B) N-[4-(4-Benzylpipérid-1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]tétrahydropyran-2- yloxy-acétamide. On acidifie à pH = 1 une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Puis on ajoute une solution de 2,8 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre de moitié le mélange réactionnel, lave par une solution à 10 % de NaOH, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2; v/v). On obtient 6 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) N-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-4 4-benzylpipérid-1-ylF2d3,4- dichloro-phényl)butylamine. On chauffe à 6oeC une suspension de 1,3 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de 'IMF et ajoute, goutte à goutte, une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF. On chauffe 3 heures à reflux puis après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 1 ml d'eau, puis 1 ml de NaOH 3N et 3 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On obtient 4,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) N- [4-(4-Benzylpipérid- 1 -yl23,4dichlorophénybutyl]-N-[2- tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] -(3-isopropoxyphényl)acétamide. A un mélange de 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de triéthylamine, 1,94 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique dans 100 ml de DCM, on ajoute 4,42 g de BOP. Puis on laisse 1 heure sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2,5 ; v/v). On obtient 3,2 g du produit attendu. E) Chlorhydrate de N- (4-(4-benzylpipérid- 1-yl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]- N-(2-hydroxyéthyl)-(3-isopropoxyphényl)acétamide, hémihydrate. On acidifie à pH = 1 une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On laisse 1 heure sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'eau, neutralise par ajout d'une solution à 10 % de NaOH, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 2,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/Pentane. Spectre de RMN à 200 Mhz dans DMSO. 1,3ppm:d:6H 1,4 ppm : m : 7 H 2,5à3,8ppm :m : 17H 4,6 ppm: sept: 1 H 4,7 à 5,05 ppm: td: 1 H 6,5 à 7,9 : m : 12 H 10,4ppm:se:1H EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)-2-(3,4- dichlorophényl)butyl]-N-(2-méthoxyéthyl)benzamide, dihydrate. A) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4 tétrahydropyran-2- yloxy)butyl]méthoxyacétamide . On refroidit à 0'C un mélange de 8,6 g de 23,4dichlorophényl- (tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine (décrite dans EP-A-0474561), 2,46 g d'acide méthoxyacétique, 5,5 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute 14,5 g de BOP et on laisse 1 heure sous agitation. Après évaporation sous vide du mélange réactionnel, on reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 7,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape Suivante. B) Nd2-méthoxyéthylF2-(3,4-dichlorophényl 4{tétrahydropyran-2-ylozcyk butylamine. On chauffe à reflux une suspension de 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 30 ml de flIF et ajoute goutte à goutte une solution de 7,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF. On laisse 3 heures au reflux sous agitation puis, après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 1 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1,5 ; v/v). On obtient 4,1 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) N-[2-(3,4-dichlorophénylt4 tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N{2- méthoxyéthylFbenzamide. A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute 0,745 g de chlorure dc benzoyle et on laisse 1 heure sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/0,5 ; v/v) jusqu'à (100/1 ; v/v). On obtient 2,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) N- [2-(3,4-dichlorophényl4-hydroxybutyl]-N2-métboxyéthyl)bermmide. On acidifie à pH = 1 une solution de 2,2 g du composé obtenu à l'étape proEdente dans 50 ml de MeOH par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,6 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. E) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanesulfonyloxybubl]-N{2-méthoxyéthylF benzamide. A une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM on ajoute 0,555 g de chlorure de méthanesulfonylc et on laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) Chlorhydrate de N-14-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-ylt2{3,4-dichloF phényl)butyl]-N-(2-méthoxyéthyl)benzamide, dihydratc. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 1,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,7 g de paratoluènesulfonate de 4-acitamido-4-phényIpipCndint, 2,8 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile ct 20 ml dc DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H cn éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 1,4 g du produit attendu après crstalisation dans le mélange DCM/éther, F = 139-142-C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamide4-phénylpipérid-1-ylt2 3,4- dichlorophényl)butyl] -N-(2-acétoxyéthyl)benzamide, hémihydrate. A) Ester éthylique de l'acide N-[3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2- yloxy)butyl]oxamique . On refroidit à 0 C un mélange de 19 g de 2-(3,4-dichlorophény1)-4- (tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine, 7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, puis on ajoute goutte à goutte, 8,2 g de chlorure d'éthyloxalyle et laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) N-(2-hydroxyéthyl 2-(3,4-dichlorophényl 4 tétrahydropyran-2- yloxy)butylamine. On chauffe à 60'C une suspension de 1,7 g d'hydrure d'aluminium ct dc lithium dans 60 ml de '111F et ajoute, goutte à goutte, une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de THF. On laisse 4 heures au reflux sous agitation puis, après refroidissement, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 2 ml d'eau, puis 2 ml de NaOH 3N et 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et évapore sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 7,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) N-[2d3,4-dichlorophényl 4 tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-Nd2- hydroxyéthyl)benzamide . On refroidit à o.C un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,843 g d'acide benzoique, 1,4 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM et ajoute 3,7 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, puis sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1,5 ; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) N-(2-acétoxyéthylN- [23,4dichlorop1tnyl4-hydroxybutyl]bcnzide. A une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g dc triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,255 g de chlorure d'acétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On reprend le résidu dans 20 ml de MeOH, ajoute 0,06 g de paratoluènesulfonate de pyridinium, laisse une nuit sous agitation à TA puis 30 minutes à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium ct évapore sous vide. On obtient 0,7 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. E) N-(2-acétoxyéthyl}N-[2d3,4-dichlorophényl 4-méthanesulfonyloxybutyl]- benzamide. A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,180 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,206 g de chlorure de méthanesulfonyle et on laisse 30 minutes sous agitation à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 0,72 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) Chlorhydrate de N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)-2-(3,4-A) dichlorophénylFbutyl]-N{2-acétoxyéthyl)benzamide, hémihydrate. On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 0,72 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,76 g de 4-acétamide4-phénylpipéridine dans 2 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, filtre le précipité formé et lave à l'eau. On reprend le solide dans l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/1,5 ; v/v) jusqu'à (10/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther, F = 136-138C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de N-[4q4-acétamido-4-phenylpipérid-1-yl 2 3,4 dicOloro- phényl)butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide, sesquihydrate. On agite à TA pendant 1 heure un mélange de 0,2 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 3, et 0,02 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 10 ml de MeOH. On évapore sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche sur sulfate dc sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v) puis (100/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,07 g du produit attendu, F = 177-186 C. EXEMPLES Chlorhydrate de N-[4q4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl}2 3,4 difluoro phényl)butyl] -N{2-hydroxyéthyl)benzamide. A) Ester éthylique de l'acide N-[2{3,4 difluorophényl 4{tétrahydropyran-2- yloxy)-butyl]oxamique . On refroidit à OeC un mélange de 14 g du composé obtenu à la Préparation 2,5,94 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et ajoute 6,69 g du chlorure d'éthyloxalyle. On laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA puis évapore sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 16,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) N-(2-hydroxyéthyl)-2-(3,4-difluorophényl)-4-tétrahydropyran-2-yloxy)- butylamine. On chauffe à reflux une suspension de 6,3 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 180 ml de 'IMF et ajoute, goutte à goutte, une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF. On laisse 18 heures à reflux sous agitation puis après refroidissement on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 6 ml d'eau, puis 6 ml de NaOH 4N et 18 ml d'eau. On filtre les sels minéraux sur Célite et et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 5,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-[2-(3,4-difluorophényle4-(tétrahydropyran-2- yloxy)butyl]-benzamide. On refroidie à 0 C un mélange de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,56 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM et ajoute goutte à goutte une solution de 2,73 g de chlorure de benzoyle dans 50 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore vous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient S g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) N{2-benzoyloncyéthyl N-[2 3,4-difluorophényl 4- hydroxybutyl]benzamide. A une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de MeOH, on ajoute 0,230 g de paratoluènesulfonate de pyridinium et chauffe 30 minutes à reflux. On évapore sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 4 g du produit attendu qui est utilise tel quel à l'étape suivante. E) N-(2-benzoyloxyéthyl)-N- (2-(3,4-difluorophény1)-4- méthanesulfonyloxybutyl]-benzamide. A un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,16 g de triéthylamine dans 40 ml de DCM, on ajoute une solution de 1,11 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 40 ml de DCM. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) N- [4-(4-acétamido-4-phénylpipénd- 1 -yl)-2-(3,4-difluorophinyl)butyl]-N- (2-benzoyloxyéthyl)benaamide. On chauffe à 80-C pendant 4 heures un mélange de 2,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,77 g de paratoluènesulfonate de 4-acétamidoX phénylpipéridine, 2,29 g de carbonate de potassium dans 15 ml d'acétonitrile et 2 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,7 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. G) Chlorhydrate de N- [4-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl23,4-difluoro phényl)butyl]-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide. A une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de MeOH, on ajoute 0,067 g de NaOH et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA On évapore sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (95/5; v/v). On reprend le résidu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,52 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 184-1860C. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de N- [44-acétamido-4-phénylpipérid- I -yl23,4- difluorophényl)butyl]-N-(2-benzoyloxyéthyl)benzamide. A une solution de 0,7 g du composé obtenu à EXEMPLE 5, étape F dans du DCM, on ajoute jusqu'à pH = 1, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et on évapore sous vide. On obtient 0,24 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther, F = 148-150'C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle: - Am représente: i- soit un groupe Amî de formule: dans laquelle J1 représente: il soit un groupe R2CH = dans lequel R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un aLkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1 -C4; i2-soit un groupe dans lequel R2 est tel que défini cideusus; i3- soit un groupe dans lequel: - R2 est tel que défini ci-dessus; - x est zéro ou un; - X1 représente un hydrogène ; un hydroxyle ; un alcoxy en C1 -C4; un alkyl- carbonyloxy dans lequel l'allyle est en C1-C6; un benzoyloxy ; un carboxy ; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4; un amino ; un groupe -NR3COR4; un cyano ; un groupe -CH2NH2; un groupe -CH2NR3COR4 ; un groupe -CH2OH; un groupe -CH2-O-Alk dans lequel Alk représente un alkyle en C1-C4 ; un groupe -CH2-O-COR4; - ou bien X1 forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4; - R4 représente un alkyle en C1-C7 ; un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; un phényle ; un pyridyle; i4- soit un groupe R2-X2-CH- | dans lequel: R2 est tel que défini ci-dessus; X2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfoxyde ; une sulfone ; un groupe N-; un groupe -NCO-Alk dans lequel Alk représente | un alkyle en C1-C4; ; un group-N-(CH2)p-NR5R6 ; | - R3 est tel que défini cidessus; -pest un, deux ou trois; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un aikyle en C1-C4 - ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi panni la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine; ii- soit un groupe Am2 de formule: dans laquelle J2 représente: / ii1-soit un groupe R2-N\ / soit soit un groupe R2{:H2-N\ dans lesquels R2 est tel que défini ci dessus; iii- soit un groupe Am3 de formule: dans laquelle X3, X4, X5 ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un système azabicyclique ou azatricyclique contenant de 5 à 9 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un phényle ou un benzyle; - A représente un anion; - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle; un naphtyle ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un alkyle en C1 -C4 ou un benzyle; - R1 représente un #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ; un (C1-C4 alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un o-benzoyloxy(C2-Cq)aIkylène ; un w- hydroxy(C2-C4)-alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène ; un o- (C1-C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène ; un ecarboxy(C2-C4)alkylène; un #- (C1-C4)-alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène ; - T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4; un groupe alkylène en C1-Cs; un vinylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR7-; - R7 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4; - Z représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano; un hydroxyle ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1 -C4; un benzylamino ; un carboxy ; un alkyle en C1-C10 ; un cycloalkyle en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un alcoxy en C1 -C10; un cycloalkyloxy en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto; un alkylthio en C1-C10 ; un alkylcarbonyloxy dans lequel l'alkyle est en C1-C6 ; un alkylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un benzoylamino ; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4; un cycloalkyloxycarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un allyle en C1-C4 ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un alkyle en C1 -C4 ou un cycloalkyle en C3-C7; un (1-pyrrolidino)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un allyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; avec la limitation que R1 ne peut pas représenter un w-(C1-C4)alcoxy (C2-C4)alkylène ou un (o-(Cl-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène lorsque Am représente un groupe Am3; ainsi que ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ou ses sels d'ammonium quaternaire éventuels. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel Am représente le groupe de formule: dans laquelle: ~ J1 est tel que défini ci-dessus pour (1) dans la revendication 1; - Q représente un alkyle en C1 -C6 ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en position axiale soit en position équatoriale; 0 est un anion. 3. Composé selon la revendication 1 de formule (1) dans laquelle Am est le groupe de formule: dans laquelle R2, x et X1 sont tels que définis pour (1) dans la revendication 1 et ses sels avec des acides minéraux ou organiques ou ses sels d'ammonium quaternaire. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 3 de formule: dans laquelle X1 et Ar sont tels que définis dans la revendication 1 et R1 représente un groupe 2-hydroxyéthylc ou un groupe 2-acétoxyéthyle ou un groupe 2-méthoxyéthyle et ses sels avec des acides minéraux ou organiques ou ses sels d'ammonium quaternaire. 5. Composé selon l'une des revendications 1 ou 3 de formule: dans laquelle: - Ar, R1 et x sont tels que définis dans la revendication 1 et ses sels avec des acides minéraux ou organiques ou ses sels d'ammonium quaternaire. 6. Sel d'ammonium quaternaire d'un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 de formule: dans laquelle x, Ar, R1, Q, A sont tels que définis dans les revendications 1 et 2 et Q est en position axiale. 7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Am3 est le résidu d'un système azabicyclique ou azatricyclique choisi parmi: (a) 1-azoniabicyclo[2.2.0]hexane (b) 1-azoniabicyclot3.1.0]hexane (c) 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane (d) 1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane (e) 1-azoniabicyclot3.2.1]octane (f) 1-azoniabicyclo[3.2.2]nonane (g) 1-azoniabicyclo[3.3.1]nonane (h) hexahydro 1H-pyrrolizinium-4 (i) octahydroindolizinium-4 (j) octahydro 2H-quinolizinium-5 (k) 1-azoniatricyclo[3.3.1.1.3.7]décane (1) 4-phényl-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane. 8. Composé selon la revendication 7 de formule choisie parmi: dans lesquelles A , Ar, R1 sont tels que définis dans le revendication 1. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 et de ses sels éventuels, caractérisé en ce que: 1) on traite un composé de formule: dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, R'1 représente un *(C1- C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, un -hydroxy(C2-C4)alkylène, un *(C1- C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, un #-(C1-C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène, un -carboxy(C2-C4)alkylène, un #(-(C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, étant entendu que lorsque R'1 représente un ehydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, et E représente l'hydrogène ou un groupe O- protecteur tel que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HOCO-T-Z (ici) dans laquelle Z est tel que défini précédemment et T représente une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'aicoxy est en C1-C4, un groupe alkylène en C1-Cs ou un vinylène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (')où T est une liaison directe, un groupe hydroxyméthylène, un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1 C4, un groupe alkylène en C1-Cs ou un vinylène, - soit avec un chloroformiate de formule: ClCOOZ m dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un oxygène, - soit avec un isocyanate de formule: O=C=N-Z (V) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -NR7- dans lequel R7 est un hydrogène, - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule: dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et R'7 représente un alkyle en C1-C4, lorsqu'on doit préparer un composé de formule ( où T est un groupe NR7- dans lequel R7 est un alkyle en C1 -C4, pour obtenir un composé de formule: 2) éventuellement lorsque R'1 représente un Fhydroxy(C2-C4)alkylène, on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E, Ar, T et Z sont tels que définis précédemment et R"1 représente un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un #-benzoyloxy(C2- C4)alkylène, ou on protège l'hydroxyle; 3) puis on hydrolyse le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2), pour obtenir l'alcool de formule: 4) on traite l'alcool (Vin) avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le mésylate de formule: 5) on fait réagir le mésylate (IX) - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle J1 est tel que défini à la revendication 1 pour (1), étant entendu que lorsque J1 représente le groupe: où X1 est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle J2 est tel que défini à la revendication 1 pour (I), - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule: dans laquelle X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment pour (I) ; et 6) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire de formule (x)ou (cl), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou du groupe amino, on transforme éventuellement, le produit ainsi obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou un de ses sels d'ammonium quaternaire, - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion, par exemple un anion pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 dans lequel Am représente Am1 ou Am2, caractérisé en ce que: 1') on traite un composé de formule: dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis dans la revendication 1 et J représente un groupe J1 ou un groupe J2 tel que définis dans la revendication 1, étant entendu que lorsque J représente le groupe: où X1 est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés, et/ou lorsque R1 représente un groupe -hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle peut être protégé, avec l'un des composés (m), (il), (V) ou (VI) tels que définis à la revendication 10, et 2') après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou du groupe amino, on transforme éventuellement le produit obtenu en un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou en un de ses sels d'ammonium quaternaire. 12. Composé de formule: dans laquelle Ar, R'1 et E sont tels que définis à la revendication 10, à la condition que R'1 soit différent d'un -(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène. 13. Composé de formule: dans laquelle Ar, R1, T et Z sont tels que définis à la revendication 1, à la condition que R1 soit différent d'un (ss C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ou d'un o > -alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène. 14. Composé de formule: dans laquelle Ar, R1, T et Z sont tels que définis à la revendication 1 à la condition que R1 soit différent d'un o-(Cl-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène ou d'un *(C1- C)all:ylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène. 15. Composé de formule: dans laquelle J représente un groupe J1 ou J2 tels que définis à la revendication 1 et Ar et R1 sont définis à la revendication 1 sont nouveaux et font partie de l'invention. 16. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.