Brevet FR2711526A1 — publié le 19950505

La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique de I'ACRIFLAVINE. L'ACRIFLAVINE, qui appartient à la famille des acridines, est un mélange de chlorure de 3,6-diamino-10-méthylacridinium avec de la 3,6 acridine diamine, représenté par la formule suivante: C1- H2 N Ce produit se présente sous la forme d'une poudre rouge orangé, soluble dans l'eau, partiellement soluble dans l'alcool et pratiquement insoluble dans l'éther ou le chloroforme. Il est connu pour ses propriétés antiseptiques (voir "The Merck Index", 10ème édition, abrégé N'120). Ce produit peut également être utilisé pour le traitement de certains troubles dermatologiques. La demande de brevet DE-A-3 615 232 précise que les dérivés du 5-amino-2,4-bis: phenyl: azo-1-naphtol, complexés par I'ACRIFLAVINE, peuvent servir d'inhibiteurs de croissance de néoplasmes dermiques. Le brevet DD-A-109 511 mentionne qu'une lotion contenant notamment de I'ACRIFLAVINE permet de soigner des dermatoses de type ulcus cruris. On a maintenant trouvé que I'ACRIFLAVINE présente des propriétés virucides remarquables. La présente invention concerne donc l'utilisation de l'ACRIFLAVINE et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques virucides à usages humain et vétérinaire, destinées notamment au traitement de l'herpès et du zona. En particulier, ces compositions pharmaceutiques sont utiles pour le traitement des infections vaginales et buccales de type herpétique. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'ACRIFLAVINE comprennent le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate et le 2- naphtalènesulfonate. Selon la présente invention, I'ACRIFLAVINE peut être utilisée seule ou en association avec d'autres principes actifs, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide des essais ci-après; dans ces essais, on a utilisé 'ACRIFLAVINE seule (en solution dans du sérum physiologique) et deux formes pharmaceutiques contenant respectivement 0,15 % et 0,25 % en poids d'ACRIFLAVINE à titre de principe actif, ci-après dénommées PREPARATION 1 et PREPARATION 2. Essai 1: toxicité La toxicité de I'ACRIFLAVINE est de 550 mg/kg par voie orale, 39,5 mg/kg par voie sous cutanée et de 22,5 mg/kg par voie intraveineuse, déterminée sur la souris mâle de la souche SWISS. La toxicité de la PREPARATION i est de 51 et 71 ml/kg par voie orale, déterminée sur la souris mâle et femelle de la souche SWISS. La toxicité de la PREPARATION 2 est de 51 et 50,7 ml/kg par voie orale, , 1 et 11 ml/kg par voie intraveineuse, déterminée sur la souris mâle et femelle de la souche SWISS. La toxicité des PREPARATIONS 1 et 2 est supérieure à 50 ml/kg par voie orale et de 10 ml/kg par voie intraveineuse, déterminée sur le rat mâle et femelle de la souche WISTAR. Essai 2: activité antiherpétique Essai in vitro - les PREPARATIONS 1 et 2 en solution à 90 % présentent une activité virucide sur le virus de l'herpès puisqu'elles entraînent un abaissement en titre viral de 4 log. L'expérimentation a été réalisée selon la norme activité virucide T 72.180. - une inhibition de la multiplication du virus se manifeste pour I'ACRIFLAVINE à partir de 0,78,uMol/1. Un effet maximal est noté à 3,12 uMol/1. Essai in vivo L'expérimentation a été réalisée en application locale sur des cobayes auxquels on a préalablement innoculé par scarification le virus Herpès simplex type I. Les PREPARATIONS 1 et 2 et l'ACRIFLAVINE en solution à 2 % présentent des propriétés curatives virucides vis-à-vis du virus de l'herpès. Les produits réduisent significativement l'infection herpétique cutanée. L'activité observée est comparable à celle obtenue avec l'ACYCLOVIR (2- amino- 1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one) dans les mêmes conditions. Comme exemple d'application thérapeutique. I'ACRIFLAVINE a donné des résultats favorables en clinique humaine: - dans les infections herpétiques buccales et vulvaires - dans les zonas puisqu'il réduit significativement les éruptions vésiculeuses et les névralgies des territoires cutanés infectés. Dans les compositions pharmaceutiques préparées selon l'invention, I'ACRIFLAVINE est utilisée seule ou en association avec d'autres principes actifs tels que les composés hydroxy-8-quinoléine, notamment l'hydroxy- 8-quinoléine, le benzoyloxy-8-quinoléine ou le sulfate d'hydroxy-8- quinoléine. De préférence, I'ACRIFLAVINE sera associée avec le sulfate d'hydroxy-8-quinoléine. Avantageusement, l'ACRIFLAVINE est associée avec un composé hydroxy-8-quinoléine de telle manière que le rapport pondéral acriflavine/composé hydroxy-8-quinoléine est compris entre 0,75 et 5. A titre d'exemple, on peut citer les compositions pharmaceutiques suivantes (PREPARATIONS 1 et 2): COMPOSANTS PREPARATION 1 PREPARATION 2 Acriflavine 0,150 g 0,250 g Sulfate d'hydroxy- 8-quinoléine 0,200 g 0,050 g Propylène glycol 15 g 9,0 g Alcool à 95 5 g 0,7 g Chlorure de magnésium 0,750 g 0 Paraoxybenzoate de méthyle 0,100 g 0,100 g Eau purifiée qsp 100 ml 100 ml Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, parentérale ou topique, l'ACRIFLAVINE (seule ou en association avec un composé hydroxy-8-quinoléine) ou ses sels éventuels, peut être administrée sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des véhicules pharmaceutiques classiques, pour le traitement des maladies ci-dessus. A titre d'exemple de véhicule pharmaceutiquement acceptable, on peut citer notamment le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les dérivés paraffiniques, les glycols, les différents agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que comprimés, gélules, poudres, granules, à libération immédiate ou retardée, et les solutions ou suspensions orales; les formes d'administrations parentérales, telles que suspensions aqueuses, solutions salines isotoniques ou solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles; et les formes d'administration topique telles que crèmes, pommades ou lotions. La quantité de principe actif à administrer par jour dépend de la particularité de l'indication thérapeutique, de la gravité des affections à traiter, ainsi que du poids du patient et de la voie d'administration. Pour l'administration orale, on utilisera entre 5 et 250 mg par jour io d'ACRIFLAVINE. Si l'ACRIFLAVINE est associée à un composé hydroxy-8quinoléine, on utilisera ce dernier en quantité telle que le rapport pondérai acriflavine/composé hydroxy-8-quinoléine est compris entre 0,75 et 5. De préférence, ce rapport est égal à 5. Pour l'administration parentérale, la dose d'ACRIFLAVINE peut varier entre 0,5 et 25 mg par jour. Si l'ACRIFLAVINE est associée à un composé hydroxy-8-quinoléine, on utilisera ce dernier dans le rapport pondérai indiqué ci-dessus. Pour l'administration topique, des solutions d'ACRIFLAVINE à 2 % ou des solutions dACRIFLAVINE associée à un composé hydroxy-8-quinoléine (dans le rapport pondérai indiqué ci-dessus) peuvent être appliquées 2 à 3 fois par jour. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'ACRIFLAVINE, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de l'herpès et du zona. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1'ACRIFLAVINE est en association avec un composé hydroxy-8- quinoléine. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé hydroxy-8-quinoléine est l'hydroxy-8-quinoléine, le benzoyloxy-8-quinoléine ou le sulfate d'hydroxy-8-quinoléine. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé hydroxy-8-quinoléine est le sulfate d'hydroxy-8-quinoléine. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral ACRIFLAVINE/composé hydroxy-8-quinoléine est compris entre 0,75 et 5.