Brevet FR2710534A1 — publié le 19950407

La présente invention vise un système de solvant convenable pour préparer un concentré d'injection convenable contenant un agent pharmaceutique. Plus particulièrement, l'invention vise un concentré stabilisé pour injection utilisant un système de solvant traité ayant une teneur en anion carboxylate réduite, ainsi qu'un procédé pour stabiliser une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques nécessitent habituellement un système de support ou de solvant convenable pour disperser l'agent actif afin de permettre à la composition d'être administrée à un patient. Le solvant doit, d'une manière typique, être capable de solubiliser ou de disperser une quantité thérapeutiquement efficace de l'agent actif pour produire une composition d'injection efficace. En outre, le système de solvant doit être compatible avec l'agent actif et ne pas être toxique pour le patient. De nombreux agents pharmaceutiques ne sont pas suffisamment solubles dans tout type de solvant pour permettre à la composition résultante d'être efficace. Pour remédier aux inconvénients tenant aux limitations du solvant pour solubiliser l'agent actif, des mélanges de deux ou plusieurs solvants sont parfois utilisés. Ces systèmes de cosolvant sont appropriés pour solubiliser beaucoup d'agents pharmaceutiques qui, autrement, ne peuvent pas être solubilisés ou dispersés dans un système de support. Un exemple de système co-solvant inclut un mélange de solvant polaire et de solvant non-ionique, tel qu'un mélange de polyéthylène glycol et de Cremophor EL. Le Cremophor est un produit de condensation d'huile de castor et d'éthylène oxyde vendu par BASF. Un autre système de co-solvant approprié pour de nombreux agents pharmaceutiques est un mélange 50:50 d'éthanol et de Cremophor EL. Bien que ces systèmes de co-solvant peuvent être efficaces pour solubiliser de nombreux composés, ils ne sont pas sans inconvénients. Par exemple, les co-solvants d'éthanol et de Cremophor sont connus comme produisant des particules se formant après dilution avec des solutions d'infusion. En outre, des précipités fibreux de composition inconnue se forment dans certaines compositions durant le stockage pendant des périodes de temps prolongées. On pense généralement que les précipités sont des sous-produits de décomposition de l'un ou l'autre constituant dans le solvant ou l'agent solubilisé. Dans le document W091/02531, publié le 7 Mars 1991, le Cremophor est décrit comme renversant le phénotype de résistance à de multiples médicaments d'une cellule tumorale sans altérer la sensibilité aux médicaments de la ligne de cellules parente. Le Cremophor est également décrit comme augmentant la capacité de reconstitution de l'hémopoïèse et/ou maintenant la capacité de reconstitution de l'hémopoïèse à la suite d'une perturbation de la moelle osseuse pour protéger un patient pendant les traitements du cancer par chimiothérapie et/ou rayonnement. Un autre exemple de composition pharmaceutique comprenant un système de co-solvant est le Taxol qui contient le paclitaxel suivant un mélange 50:50 d'éthanol et de Cremophor EL. Le paclitaxel est isolé de l'écorce d'if du pacifique et a été utilisé pour traiter les malades atteints de cancer. Bien que le système de co-solvant éthanol et Cremophor EL soit efficace pour solubiliser des quantités suffisantes de paclitaxel, la composition résultante s'est avérée comme ayant une durée de conservation limitée. Durant le stockage pendant des périodes prolongées de temps, la puissance ou l'activité pharmaceutique de la composition peut diminuer jusqu'à autant que 60%. I1 a été trouvé que du Cremophor EL de qualité commerciale avec de l'éthanol comme co-solvant, bien qu'efficace pour solubiliser des agents pharmaceutiques, produit des compositions pour injection qui présentent une instabilité pendant des périodes de temps prolongées. En particulier, des compositions pharmaceutiques de Taxol dans un co-solvant 50:50 en volume d'éthyl alcool déshydraté et de Cremophor EL de qualité commerciale, présentent une perte de puissance de plus que 60% après stockage pendant 12 semaines à 500C. La perte de puissance est attribuée à la décomposition du paclitaxel pendant le stockage. Des efforts antérieurs pour développer une composition stable dans le temps de certaines compositions pharmaceutiques dans divers systèmes de co-solvant n'ont pas été entièrement couronnés de succès. Par conséquent, il est toujours nécessaire dans la technique de proposer un système de co-solvant capable d'être utilisé pour préparer des compositions stabilisées, et, en particulier, des compositions stabilisées pour injection contenant un agent pharmaceutique. L'invention est axée sur un système de solvant et en particulier un système de co-solvant approprié pour préparer des compositions d'injection stabilisées contenant au moins un agent pharmaceutique. Par conséquent, c'est un premier but de 1 invention que de proposer un procédé pour préparer un solvant et un procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant le nouveau solvant. La composition pharmaceutique stabilisée produite à partir du système de solvant de l'invention s'est avérée comme ayant une durée de conservation plus grande que les compositions précédentes. Le système de co-solvant de l'invention est particulièrement approprié pour une utilisation avec des composés pharmaceutiques qui présentent une décomposition qui est catalysée par des anions carboxylates. Sont d'un intérêt particulier les agents antinéoplastiques, tels que paclitaxel, teniposide, camptothécine et leurs dérivés. Le système de solvant de l'invention comprend un agent solubilisant non ionique. Le système de solvant comprend d'une manière typique un solvant et un agent solubilisant. Selon des formes préférées de l'invention, les agents de solubilisation sont des oxydes d'alkylène et des lipides modifiés de polyoxyalkylène tels que polyéthylène glycol et leurs dérivés. L'agent solubilisant peut être un produit de condensation d'un oxyde d'alkylène et d'un lipide ou d'un acide gras. Le système de solvant préféré comprend une huile de castor polyoxyéthylée telle que celle vendue sous la dénomination commerciale Cremophor EL. Le Cremophor EL est traité pour réduire la teneur en anion carboxylate jusqu'à une concentration suffisamment faible pour minimiser la décomposition de l'agent pharmaceutique qui est catalysée par les anions carboxylates. La teneur en anions carboxylate du Cremophor EL est abaissée soit en mettant en contact le Cremophor EL avec un lit d'oxyde d'aluminium pour séparer les anions carboxylate aussi bien que d'autres impuretés, soit par l'addition d'un acide et particulièrement un acide minéral tel que HC1 ou HNO3. Dans d'autres modes de réalisation, le solvant est traité avec un réactif pour réduire l'anion carboxylate ou transformer 1 'anion carboxylate en une forme non réactive. Les avantages de l'invention sont également atteints en produisant une composition pharmaceutique stabilisée comprenant au moins un composé antinéoplastique et un solvant capable de disperser le composé antinéoplastique, le solvant comprenant une quantité solubilisante d'une huile de castor polyoxyéthylée ayant une teneur en anion carboxylate suffisamment faible pour sensiblement empêcher la dégradation catalysée d'anion carboxylate du composé antinéoplastique. D'autres avantages de l'invention seront atteints en proposant un procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un agent pharmaceutique choisi dans le groupe comprenant le paclitaxel et le téniposide, et un solvant contenant de l'éthanol et une quantité solubilisante d'au moins un agent de solubilisation, le procédé consistant à traiter le solvant pour réduire la teneur en carboxylate jusqu'à un niveau suffisamment faible de façon à empêcher sensiblement la dégradation catalysée d'anion carboxylate de 1 'agent pharmaceutique. Les inconvénients et limitations des systèmes de solvant et de composition d'injection antérieurs sont évités grâce à la présente invention tout en réalisant un procédé efficace et commode de production d'un système de solvant et un procédé de stabilisation des compositions pharmaceutiques convenables pour l'injection. La présente invention est tout d'abord axée sur un système de solvant convenable pour produire une composition pharmaceutique stabilisée et sur un procédé de production et de stabilisation d'une composition pharmaceutique. I1 a été découvert d'une manière surprenante que le paclitaxel réagit avec l'éthanol pendant le stockage et que la décomposition du paclitaxel est catalysée par les anions carboxylate dans le solvant. La diminution de la concentration en carboxylate du solvant a été trouvée comme produisant un effet de stabilisation dans la composition pharmaceutique. La concentration en carboxylate plus faible prolonge la durée de conservation de la composition en réduisant la vitesse de décomposition de l'agent pharmaceutique et en réduisant la formation de sous-produits de décomposition. Le système de solvant a une teneur en impuretés suffisamment faible pour procurer un effet stabilisant aux compositions pharmaceutiques. La composition pharmaceutique résultante produite par le procédé peut être utilisée pour préparer des compositions pour injection par dilution avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. La composition est suffisamment stable pour minimiser la dégradation du composé actif et pour réduire la perte de puissance pendant le stockage. La composition diluée ne présente pas la formation de précipités de sorte que l'agent pharmaceutiquement actif peut être stocké sous une forme facilement utilisable. La composition pharmaceutique dans des modes de réalisation préférés comprend au moins un composé pharmaceutique ayant une tendance à se dégrader pendant le stockage où la réaction de décomposition est catalysée par les anions carboxylate. Les composés pharmaceutiques préférés présentent une activité antinéoplastique tels que, par exemple, le paclitaxel vendu sous la dénomination commerciale Taxol. Les divers analogues et dérivés du Taxol peuvent également être utilisés. Le Taxol est préparé sous la forme d'un concentré pour injection contenant 6 mg/ml de paclitaxel dans 50:50 en volume d'éthanol et d'huile de castor polyoxyéthylée. L'huile de castor polyoxyéthylée est vendue sous la dénomination commerciale Cremophor EL. Le paclitaxel est un composé actif isolé à partir de l'écorce d'arbre d'if du Pacifique. Récemment, le paclitaxel a été trouvé comme étant produit en petites quantités à partir d'un champignon trouvé dans l'écorce des ifs. Le paclitaxel est connu comme ayant une activité antinéoplastique. Un autre composé approprié pour une utilisation dans l'invention et ayant une activité antinéoplastique est le Téniposide. Le Téniposide est un dérivé semi-synthétique de podophyllotoxine ayant le nom chimique 4'-déméthyl épiodophyllotoxine-9(4,6-0-2-thénylidène-ss-D- glucopyranoside). Le Téniposide est ses analogues sont disponibles auprès de sources commerciales et peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet américain 3524844. Un autre agent pharmaceutique convenable est la Camptothécine ayant le nom chimique 4-éthyl-hydroxy-1H- pyrano-[3', 4' :6,7]indolizino[l,2-b]quinoline- 3,14(4H,12H)dione. La Camptothécine est isolée à partir du bois de tige de l'arbre de Chine et on a montré qu'elle présentait une activité anti-tumorale et anti-leucémique. Les agents pharmaceutiques d'intérêt particulier sont ceux qui présentent une dégradation et une perte d'activité pendant le stockage. Le système de solvant et le procédé de l'invention sont particulièrement avantageux pour une utilisation avec des agents pharmaceutiques qui réagissent avec ou sont instables dans le solvant. En particulier, les agents pharmaceutiques d'intérêt sont ceux ayant une liaison ester qui peut être clivée par un alcool en présence d'anions carboxylate. Plusieurs agents pharmaceutiques connus lorsqu'ils sont dilués forment des précipités après des périodes prolongées de temps. Bien que les agents antinéoplastiques soient d'intérêt particulier, d'autres agents pharmaceutiques qui sont l'objet de dégradations pendant le stockage sont également convenables. L'agent pharmaceutique peut alternativement, par exemple, être un antibactérien ou un antifongique. Le paclitaxel est d'une manière typique produit sous la forme d'un concentré ou d'une solution dans un véhicule convenable pour l'injection suivant la quantité de 6 mg/ml. Le véhicule est habituellement un mélange d'éthanol et de Cremophor EL suivant la quantité de 50:50 en volume. Pendant le stockage, l'activité du paclitaxel est connue comme diminuant. Le paclitaxel a la formule I, et la chromatographie HPLC montre qu'il se dégrade en Baccatine III de formule II et la chaîne latérale d'éthyl ester de formule III. Suivant des modes de réalisation préférés, le solvant est un mélange de co-solvant d'au moins un solvant et d'un agent solubilisant. Les solvants préférés comprennent les alcools tels que l'éthanol déshydraté et les polyols pharmaceutiquement acceptables tels que le polyéthylène glycol. L'agent de solubilisation dans les modes de réalisation préférés est une huile de castor polyoxyéthylée telle que celle vendue sous la dénomination commerciale Cremophor EL par BASF. Le co-solvant dans les réalisations préférés contient environ de 40% à 60% en volume de l'huile de castor polyoxyéthylée avec un complément qui est un alcool ou un polyol. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le co-solvant comprend environ 50:50 en volume d'éthanol déshydraté et de Cremophor EL. Le co-solvant de l'invention comprend de préférence un surfactant non ionique comme agent solubilisant, le Cremophor EL étant le plus préféré. Le Cremophor EL est un produit de condensation d'huile de castor et d'environ 20 à 40 moles et de préférence 30 à 35 moles d'éthylène oxyde par mole d'huile de castor. Le Cremophor EL peut être préparé par le procédé décrit dans le brevet américain No. 3 070 499. Le Cremophor EL est également connu par ses noms usuels polyoxyéthylèneglycérol triricinoléate et glycérol-polyéthylèneglycol ricinoléate. Les équivalents biologiques et chimiques ou les dérivés du Cremophor EL peuvent également être utilisés. Dans d'autres modes de réalisation, le surfactant non ionique ou l'agent de solubilisation peut comprendre d'autres lipides modifiés d'éthylène oxyde, huiles de suif hydroxylées, polysorbate 80, également connu sous le nom Tween 80, acide stéarique 12-hydroxy polyéthoxylé, esters d'acide gras sorbitan polyoxyéthylène, esters de polyéthylène glycol, esters d'acide gras de polyéthylène, copolymères bloc d'éthylène oxyde et de propylène oxyde, éthers d'alcool gras éthylés, et composés d'octyl-phénoxy polyéthoxy éthanol. Ces agents solubilisants non ioniques peuvent être produits par des procédés bien connus dans la technique ou auprès de fournisseurs du commerce. L'agent de solubilisation peut comprendre d'autres produits de condensation d'alkylène oxyde, bien que les lipides modifiés d'alkylène oxyde soient généralement préférés. Des exemples d'agents solubilisants convenables sont l'huile de castor PEG 40 et PEG 400. La teneur en anion carboxylate du solvant peut être abaissée par un certain nombre de procédés. Dans un premier mode de réalisation de 1 invention, le Cremophor EL ou autre solvant est passé au travers d'une colonne de chromatographie standard d'oxyde d'aluminium. L'oxyde d'aluminium absorbe les anions carboxylate aussi bien que d'autres impuretés pour réduire la teneur en anion carboxylate du solvant. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le solvant est traité par l'addition d'un acide suivant une quantité stabilisante pour réduire la teneur en anion carboxylate jusqu'à un niveau suffisamment faible afin d'empêcher sensiblement la dégradation catalysée du composé pharmaceutique. L'acide peut être ajouté au solvant avant ou après mélange avec le composé pharmaceutique. Généralement, des acides minéraux tels que par exemple HCl, HBr, HF, HI, H2SO4 et HNO3 sont utilisés. Alternativement, des acides organiques tels que l'acide acétique peuvent être utilisés. Les acides organiques sont généralement moins préférés étant donné qu'ils procurent une source d'anions carboxylate pour gêner l'effet stabilisant du traitement à l'acide. L'acide est de préférence ajouté suivant des quantités fournissant de 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de H+ par ml de solvant. Une stabilisation efficace de la composition est obtenue par l'addition de l'acide de façon à donner environ 7 x 10-6 grammes de H+ par ml. L'acide est ajouté pour abaisser la teneur en anions carboxylate à moins de ou égale à environ 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anions carboxylates par ml de solvant. Les solutions de Taxol contenant 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anion carboxylate présentaient 94% de paclitaxel restant après stockage à 500C pendant 28 jours. 1 gramme équivalent d'anions est neutralisé par 1 gramme de H+ par équivalent. La quantité d'acide ajoutée au solvant dépend de la quantité du surfactant non ionique dans le système de cosolvant et du type de surfactant. Les surfactants non ioniques qui, par leur méthode de préparation, contiennent de façon inhérente des quantités plus grandes d'impuretés d'anions carboxylate nécessitent, de manière typique, des quantités plus grandes d'acide par rapport à la teneur plus faible d'anions carboxylate. Dans d'autres modes de réalisation, le solvant peut être traité avec d'autres réactifs qui sont capables de diminuer la concentration en anions carboxylate de la solution. Par exemple, des sels insolubles de carboxylate ou de dérivés de carboxylate peuvent être formés. On préfère généralement éliminer les anions carboxylate en utilisant un réactif qui ne forme pas des précipités dans la composition. L'addition d'un acide minéral fort est généralement préférée étant donné que les acides minéraux et les acides carboxyliques résultants ne sont pas toxiques et facilement solubilisés dans le solvant. Lorsqu'on fait réagir les anions carboxylate de manière à former un précipité insoluble, le précipité doit être séparé à partir de la composition avant d'administrer la composition à un patient. Les exemples suivants non limitatifs sont destinés à expliquer les modes de réalisation préférés de l'invention. Une personne familière de la technique reconnaîtra facilement que de nombreuses variantes de l'invention peuvent être mises en pratique pour obtenir l'effet de stabilisation. EXEMPLE 1 Cet exemple analyse les propriétés du Taxol et du paclitaxel dans une solution d'éthanol et de Cremophor EL. Le Taxol obtenu contenait 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50:50 en volume de Cremophor EL et éthanol déshydraté. Un premier groupe d'échantillons 1-4 fut préparé en utilisant différents échantillons de Cremophor EL traité et un deuxième groupe d'échantillons 5-7 fut préparé en utilisant différents échantillons de Cremophor EL de qualité commerciale et non traité. Le Cremophor EL traité fut préparé en faisant passer 100 kg du Cremophor EL dans une colonne de chromatographie standard contenant 19,5 kg d'oxyde d'aluminium vendu sous la dénomination commerciale CAMAG. Afin de comprendre la cause de l'instabilité du Taxol dans le Cremophor EL non traité, chaque exemple fut analysé en observant l'humidité Karl Fischer, la teneur en ion potassium, la valeur de l'acide et la valeur du peroxyde. Les résultats de ces observations sont présentés dans le Tableau 1. Tableau 1. Type de Echantillon Humidité Taux Valeur Valeur Cremophor No. KF potassium acide peroxyde EL % (ppm) Traité Echantillon 1 0,2 5 0,2 8 Echantillon 2 0,3 2 0,3 8 Echantillon 3 0,4 2 0,2 9 Echantillon 4 0,8 4 0,3 3 Non Echantillon 5 2,7 463 3,4 18 traité Echantillon 6 2,6 482 1,6 n.d. Echantillon 7 2,6 n.d. 1,4 15 n.d. = non déterminé Les données du Tableau 1 montrent la consistance de la teneur en humidité, de la teneur en potassium, de la valeur de l'acide et de la valeur du peroxyde entre les échantillons du Cremophor EL traité utilisé pour faire les exemples 1-4. Les données montrent en outre de manière consistante les niveaux plus élevés d'humidité, de teneur en potassium, de valeurs d'acide et de valeurs de peroxyde pour le Cremophor EL non traité. EXEMPLE 2. Cet exemple fut réalisé pour démontrer l'instabilité du Taxol et du paclitaxel dans un co-solvant contenant du Cremophor EL et pour déterminer la nature des produits de décomposition. Spécifiquement, cet exemple fut réalisé pour déterminer si des taux élevés d'humidité, de potassium, d'acide et de peroxyde du Cremophor EL non traité comme déterminé dans l'exemple 1 sont corrélés au taux de décomposition et à la perte de puissance du Taxol. Des exemples 8-21 furent préparés en dissolvant 6mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50:50 v/v de Cremophor EL traité et d'éthanol déshydraté. Le Cremophor EL des exemples 8-21 fut traité comme discuté ci-dessus dans l'exemple 1. L'échantillon 22 fut préparé en tant qu'échantillon témoin à partir de Cremophor EL non traité dans un mélange 50:50 v/v avec du paclitaxel suivant la quantité de 6mg/ml. Chacun des échantillons 8-20 fut mélangé avec les composants énoncés dans les tableaux 2 et 3. Trois aliquotes ml des échantillons d'essai furent placées dans des fioles de flint-glass du type I de 6 cc. Les fioles furent obturées avec des bouchons à face Téflon West 4455/45, scellées et stockées pendant quatre semaines à 500C, et ensuite analysées par HPLC pour la concentration en Taxol. Les paramètres témoin de la HPLC sont les suivants Colonne Jones Cyano RP Sp, 25cmx4,6mm ID Longueur d'onde détecteur 227 nm Phase mobile 35% acétonitrile:65% tampon acétate 20 mM (pH 4) Débit 1,5 ml/min Diluant Phase mobile Concentration échantillon 0,05 mg/ml Volume d'injection 20 microlitres Temps de rétention Taxol 10,5 Mins. La valeur de pH pour chacun des échantillons fut notée après une dilution 1:10 avec de l'eau. La valeur du peroxyde (méthode EP), la valeur d'acide (méthode USP) la teneur en humidité et les taux de potassium furent déterminés comme montré sur les tableaux 2 et 3. Tableau 2. Echantillon No. Composé Humidité pH Après stockage pendant 28 ajouté KF initial jours a 500C % Taxol pH restant Echantillon 8b Solution 5,5 4,6 94,9 3,6 H2O2 4% Echantillon 9C Solution 9,6 4,6 96,8 3,5 H2O2 10% Echantillon 10d Eau 4% 5,8 5,0 94,5 4,2 Echantillon 11e Acide 2,6 3,8 94,1 4,1 acétique (1,5mg/ml) Echantillon 12f aucun 2,6 4,4 95,5 4,5 (témoin) a Après dilution 1:10 avec de l'eau pour injection. b Valeur peroxyde = 232. c Valeur peroxyde = 652. d Valeur peroxyde = 14. e Valeur acide = 1,2. Valeur acide = 0,5, valeur peroxyde = 4. Tableau 3. Echantillon Composé Taux K* pH* Après stockage pendant No. ajouté (ppm) initial 28 jours | à 500C % Taxol pH* restant Echantillon 13 CH.COOK 530 5,6 19,3 5,1 0,126% p/v Echantillon 14 KC1 551 6,0 98,8 4,7 0,10% p/v Echantillon 15 NaCl 4 6,3 96,8 4,9 0,125% p/v Echantillon 16 CH.COONH2 4 5,8 63,7 4,7 0,10% p/v Echantillon 17 CH3COONa 5 6,1 5,8 5,5 0,104% p/v Echantillon 18 CH3CH2COOK 468 5,4 15,2 5,1 0,144% p/v Echantillon 19 Acide linolé- 5 6,4 99,5 5,4 laïdique (LA) 0,2% p/v Echantillon 20 sel K de LA 150 6,3 52,8 6,2 0,228% p/v Echantillon 21 aucun 4,4 95,5 4,5 (témoin) Echantillon 22 Préparé avec 240 4,6 86,5 4,8 Cremophor EL non traité *Après dilution 1:10 avec de l'eau pour injection. Comme montré sur le Tableau 2, la stabilité du Taxol en tant que solution d'un mélange 50:50 d'éthanol déshydraté et de Cremophor EL n'est pas affectée par l'addition de peroxyde d'hydrogène, d'eau ou d'acide acétique, ce qui démontre que l'instabilité du Taxol n'est pas corrélée à la valeur du peroxyde, la teneur en humidité ou la valeur d'acide du Cremophor EL. Chacun des exemples 8-11 présentait une perte comparable de puissance du Taxol en dépit du réactif ajouté. Dans chacun des exemples 8-11, le pourcentage de Taxol restant reflètant la quantité de paclitaxel dans les échantillons se situait entre 94,1% et 96,8% comparativement aux 95,5% de l'échantillon témoin 12. L'échantillon 13 du Tableau 3 contenant de l'acétate de potassium s'est révélé comme étant moins stable que l'échantillon témoin 21 qui ne contenait aucun composé ajouté. L'échantillon 14 contenant du chlorure de potassium se révèle comparable à l'échantillon témoin 21. Ces données suggèrent que la stabilité du Taxol n'est pas affectée par la présence d'ions potassium mais sont plutôt affectés de manière néfaste par la forme anionique des acides carboxyliques. L'échantillon 13 contenant de l'acétate de potassium, l'échantillon 16 contenant de l'acétate d'ammonium, l'échantillon 17 contenant de l'acétate de sodium, l'échantillon 18 contenant du propionate de potassium et l'échantillon 20 contenant du linolélaïdate de potassium sont tous moins stables que l'échantillon témoin 22. Cependant, la stabilité de l'échantillon 11 contenant de l'acide acétique et de l'échantillon 19 contenant de l'acide linolélaïdique est comparable à l'échantillon témoin 22 ce qui indique que les acides carboxyliques dans la forme non ionisée n'affectent pas la stabilité du Taxol, l'échantillon 22 contenant du Cremophor EL non traité se révèle également comme étant moins stable que l'échantillon témoin 21 contenant du Cremophor EL traité. HPLC de chacun des exemples indique que les produits de dégradation sont la Baccatine III et l'éthyl ester de la chaîne latérale du Taxol. EXEMPLE 3. Cet exemple démontre l'effet stabilisant des acides à ajouter aux échantillons de Taxol contenant du Cremophor EL non traité. Les échantillons dans cet exemple furent préparés à partir de Taxol contenant 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50:50 v/v d'éthanol déshydraté et de Cremophor EL non traité de qualité commerciale. Comme indiqué dans le Tableau 4, les échantillons 23-28 furent mélangés avec HCl, l'échantillon 29 fut mélangé avec de l'acide acétique et l'échantillon 30 fut mélangé avec de l'acide nitrique. L'échantillon 31 était l'échantillon témoin contenant aucun acide ajouté. L'échantillon 32 contenant de l'acide acétique et l'échantillon témoin 33 contenant aucun acide ajouté furent également préparés à partir du Cremophor EL non traité. Les échantillons furent séparés en des aliquotes de 3 ml et placés dans des fioles de Flint-glass et obturés avec des fermetures revêtues de fluorésine Daikyo &num;713. Les fioles furent stockées à 500C pendant 56 jours et analysées par HPLC pour la concentration en paclitaxel (Taxol). Les paramètres HPLC étaient les suivants Colonne Jones Cyano RP 5p, 25cmx4,6 mm ID Longueur d'onde détecteur 227 nm Phase mobile 35% acétronitrile:65% tampon acétate 20 mM (pH 4) Débit 1,5 ml/min Diluant Phase mobile Concentration échantillon -0,05 mg/ml Volume d'injection 20 microlitres Temps de rétention Paclitaxel 10,5 mins. Les données du tableau 4 démontrent que l'effet stabilisant de l'acide augmentait avec des quantités croissantes de l'acide. Ces résultats sont consistants avec le principe que la dégradation du Taxol est due à la présence d'anions carboxylate plutôt que l'acide. Les données démontrent en outre que les acides minéraux tels que HCl et HNO3, sont des agents de stabilisation meille montraient un effet de stabilisation plus grand que l'acide acétique même lorsque l'acide acétique fut ajouté à un taux plus élevé de 70 x 10-6 gramme de H+ par ml. Ces résultats sont dûs à la résistance des acides minéraux comparativement aux acides organiques pour neutraliser les anions carboxylate. En outre, l'acide acétique comme source d'anions carboxylate peut contribuer à une certaine dégradation du paclitaxel. La quantité de paclitaxel restant dans les échantillons 26 et 30 qui est plus grande que 100% est due aux variations analytiques dans les mesures. Tableau 4. Injection Taxol Acide ajouté (Gr. pHC Après stockage pendant Echantillon No. de H+ ajoutés par initial 56 jours à 500C ml) % pHc Paclitaxel restant Echantillon 23a HC1 (3,5 x 10-6) 5,1 62,8 4,5 Echantillon 24a HC1 (5,6 x 10-6) 3,9 98,1 3,8 Echantillon 25a HC1(6,3 x 10-6) 3,8 97,9 3,8 Echantillon 26a HC1 (7,0 x 10-6) 3,8 100,9 3,6 Echantillon 27a HC1 (7,7 x 10-6) 3,6 99,3 3,6 Echantillon 28a HC1 (8,4 x 10-6) 3,6 99,1 3,6 Echantillon 29a CH3COOH 4,4 69,5 4,5 (7,0 x 10-6) Echantillon 30a HNO (7,0 x 10-6) 3,7 100,4 3,8 Echantillon 31a Témoin (aucun 5,5 49,0 5,0 acide ajouté Echantillon 32b CHCOOH 3,7 87,8 3,7 (7,0 x 10-6) Echantillon 33b Témoin (aucun 6,3 22,6 5,5 acide ajouté a du Cremophor EL non traité, lot BASF No. 98-2384, fut utilisé dans ces solutions. b du Crémophor EL non traité, lot BASF No. 14-1213, fut utilisé dans ces solutions. c Après dilution 1:10 avec de l'eau pour injection. Des échantillons 34A, 34B, 35A, 35B, 36A et 36B comme montré dans le tableau 5 furent préparés en utilisant différents lots de Cremophor pour montrer la consistance de l'effet stabilisant des acides minéraux. Chaque exemple fut préparé en contenant 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50:50 d'éthanol déshydraté et de Cremophor EL non traité. Les échantillons 34A, 35A et 36A furent préparés à la manière des échantillons 23-28 et de façon à contenir HCl suivant une quantité pour fournir 7 x 10-6 de H+ par ml. Les échantillons témoin 34B, 35B et 36B ne contenaient pas d'acide ajouté. Ces échantillons furent stockés dans des fioles fermées pendant 56 jours à 500C. La quantité de paclitaxel restant fut déterminée par HPLC comme montré sur le tableau 5. Tableau 5. Cremophor EL, lot Acide ajouté pH Après stockage pendant No.- non traité initial 56 jours a à 500C pHa paclitaxel restant Echantillon 34A HC1 4,0 98,4 3,9 Echantillon 34B témoin b 6,1 25,0 5,4 Echantillon 35A HC1 3,9 97,8 4,0 Echantillon 35B Témoin b 6,3 22,6 5,5 Echantillon 36A HC1 3,8 100,9 3,6 Echantillon 36B Témoin b 5,5 49,0 5,0 a Après dilution 1:10 avec de l'eau pour injection. b Aucun acide ne fut ajouté dans les solutions témoin. Les données du tableau 5 démontrent l'effet stabilisant et consistant des acides minéraux avec plus de 97% du paclitaxel restant après 56 jours comparativement aux moins de 50% restant dans les échantillons témoin. Les données des exemples 2 et 3 démontrent l'effet stabilisant du traitement du Cremophor EL par mise en contact avec de l'oxyde d'aluminium ou traitement avec un acide pour réduire la teneur en carboxylate du solvant. Il sera apprécié par les familiers de la technique que le procédé de réduction du taux d'anion carboxylate peut être utilisé avec d'autres solvants et solubilisants. Le Taxol a été décrit dans le mode de réalisation préféré de l'invention qui a été démontré comme présentant une durée de conservation accrue en raison de l'effet stabilisant des acides et de la réduction de la teneur en anions carboxylate. Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, d'autres agents bioactifs qui sont sensibles à la dégradation des anions carboxylate peuvent être utilisés. REVENDICATIONS 1. Solvant comprenant un produit de condensation d'alkylène oxyde, ledit solvant possèdant une teneur en anion carboxylate suffisamment faible pour empêcher sensiblement la décomposition d'un agent pharmaceutique. 2. Solvant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en anion carboxylate dudit solvant est moindre que ou égale à 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anion carboxylate par ml. 3. Solvant selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit produit de condensation est un produit de condensation dudit alkylène oxyde et d'un lipide. 4. Solvant selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit produit de condensation est de l'huile de castor polyoxyéthylée. 5. Solvant selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est de l'acide stéarique 12-hydroxy polyéthoxylé. 6. Solvant selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant comprend en outre un alcool. 7. Solvant selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit alcool est choisi dans le groupe contenant l'éthanol et le polyéthylène glycol. 8. Composition stabilisée comprenant au moins un composé pharmaceutique, et un solvant capable de disperser ou solubiliser ledit composé pharmaceutique, ledit solvant comprenant une quantité efficace d'agent solubilisant ayant une teneur en anion carboxylate suffisamment faible pour empêcher la dégradation catalysée dudit composé pharmaceutique. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit agent solubilisant est un lipide modifié par alkylène oxyde. 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit solvant est un mélange d'un alcool et d'une huile de castor polyoxyéthylée. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit solvant est un mélange d'éthyl alcool et de ladite huile de castor polyoxyéthylée suivant un rapport d'environ 50:50 en volume. 12. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit composé pharmaceutique est un composé antinéoplastique choisi dans le groupe comprenant le téniposide, le paclitaxel, la camptothécine et leurs dérivés. 13. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit composé pharmaceutique est un composé susceptible de dégradation en présence d'anions carboxylate. 14. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit solvant a une teneur en anions carboxylate d'environ 0,6 x10-6 gramme équivalents d'anions carboxylate par ml de solvant. 15. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit solvant contient une quantité efficace d'un acide pour maintenir une teneur en anions carboxylate de moins que ou égale à environ 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anion carboxylate par ml de solvant. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que ledit acide est un acide minéral. 17. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que ledit acide est choisi dans le groupe comprenant HCl, HBr, HI,HF, H2SO4 et HNO3. 18. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit agent solubilisant est un produit de condensation à base d'huile de castor polyoxyéthylée, d'huile de castor et de 20 à 40 moles d'éthylène oxyde par mole d'huile de castor. 19. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit solvant contient en outre un acide minéral suivant une quantité donnant environ 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 gramme de H+ par ml de solvant. 20. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit agent solubilisant est choisi dans le groupe comprenant les lipides polyoxyéthylés, l'acide stéarique 12hydroxy polyoxyéthylé et le polyéthylène glycol. 21. Procédé pour préparer une composition stabilisée, consistant à préparer un solvant comprenant une huile de castor polyoxyéthylée et traiter ledit solvant pour réduire la teneur en anions carboxylate, et disperser un composé antinéoplastique dans ledit solvant, ledit solvant ayant une teneur en anions carboxylate suffisamment faible pour empêcher la dégradation catalysée dudit composé antinéoplastique. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit solvant contient un alcool choisi dans le groupe comprenant l'éthanol et le polyéthylène glycol. 23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit solvant est un mélange d'éthanol et de ladite huile de castor polyoxyéthylée suivant un rapport d'environ 50:50 en volume. 24. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit composé antinéoplastique est choisi dans le groupe comprenant le téniposide, le paclitaxel, la camptothécine et leurs dérivés. 25. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ladite étape de traitement consiste à mettre en contact ladite huile de castor polyoxyéthylée avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en anions carboxylate du solvant. 26. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit solvant possède une teneur en anions carboxylate de moins qu'environ 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anions carboxylate par ml de solvant. 27. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ladite étape du traitement consiste à ajouter un acide suivant une quantité pour fournir au moins 5,6 x 10-6 grammes de H+ par ml dudit solvant. 28. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que ladite étape de traitement consiste à ajouter un acide suivant une quantité pour fournir environ 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de H+ par ml de solvant. 29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que ledit acide est un acide minéral. 30. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que ledit acide est choisi dans le groupe comprenant HC1, HBr, HF, HI, H2SO4, HNO3 et l'acide acétique. 31. Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un produit de condensation d'un alkylène oxyde et d'au moins un agent pharmaceutique susceptible de dégradation en présence d'anions carboxylate, ledit procédé consistant à purifier ladite composition pour réduire la teneur en anion carboxylate jusqu'à une quantité suffisante pour empêcher sensiblement la dégradation catalysée dudit agent pharmaceutique. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que ladite composition pharmaceutique comprend de l'éthanol et de l'huile de castor polyoxyéthylée suivant une quantité d'environ 50:50 en volume. 33. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que ledit agent pharmaceutique est choisi dans le groupe comprenant le paclitaxel, le téniposide, la camptothécine et leurs dérivés. 34. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que ladite étape de purification consiste à ajouter un acide à ladite huile de castor polyoxyéthylée suivant une quantité apte à réduire la quantité d'anions carboxylés pour empêcher la dégradation dudit agent pharmaceutique. 35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que ledit acide est ajouté suivant une quantité apte à donner environ 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de H+ par ml de ladite composition pharmaceutique. 36. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que ladite étape de purification abaisse ladite teneur en anions carboxylate de moins d'environ 0,6 x 10-6 gramme équivalents d'anions carboxylate par ml de ladite composition pharmaceutique. 37. Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un agent pharmaceutique choisi dans le groupe comprenant le paclitaxel, le téniposide, la camptothécine et leurs dérivés, et un solvant contenant de l'éthanol et une quantité solubilisante d'au moins un agent de solubilisation, ledit procédé consistant à traiter ledit solvant pour réduire la teneur en anions carboxylate à un niveau suffisamment faible pour empêcher sensiblement la dégradation dudit agent pharmaceutique. 38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que ledit agent solubilisant est choisi dans le groupe comprenant les lipides polyoxyéthylés, l'acide stéarique 12hydroxy polyéthoxylé et le polyéthylène glycol. 39. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que ledit agent solubilisant est une huile de castor polyoxyéthylée. 40. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que ladite huile de castor polyoxyéthylée est le produit de condensation d'huile de castor et d'environ 20 à 40 moles d'éthylène oxyde par mole d'huile de castor. 41. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que ladite étape de traitement consiste à mélanger ledit solvant avec un acide, ledit acide étant suivant une quantité pour fournir 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de H+ par ml de composition pharmaceutique. 42. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que ladite étape de traitement consiste à mettre en contact ledit solvant avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en carboxylate afin d'empêcher la dégradation dudit agent pharmaceutique.