Brevet FR2713087A1 — publié le 19950609

La présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. Le psoriasis est une affection de la peau chronique et récurente. Les lésions apparaissent au niveau des articulations, genoux ou coudes, des extrémités ou du cuir chevelu. I1 évolue par poussées récurentes, liées générale- ment à des facteurs externes tels que les chocs, les infections ou les expositions aux UV. Le stress est également un facteur qui influence l'expression du psoriasis. Les traitements usuels sont adaptés aux troubles de la kératinisation, en général par voie topique, notamment par des crèmes ou pommades kératolytiques, réductrices ou corticoïdes. Ces traitements locaux peuvent être associés à des traitements généraux, notamment des rétinoïdes ou du methotrexate. I1 a été trouvé d'une manière inattendue que l'emploi de la sélégiline et ses dérivés connus par ailleurs pour le traitement de la maladie de Parkinson permettait d'améliorer l'état des patients atteints de psoriasis. La présente invention concerne donc l'utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. Par sélégiline et ses dérivés, on entend de préférence un composé de formule générale I, Ph-CH2-(CH(CH3))n-N(CH3)-CH2-CoCH pour laquelle Ph représente un groupe phényle et n est 1 ou O, ses sels d'ad- dition avec un acide thérapeutiquement acceptable, et le cas échéant ses énantiomères purs ou en mélange. D'une manière préférentielle, la présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline, notamment son chlorhydrate. Le médicament obtenu et présenté sous une forme pharmaceutique appropriée à son administration, pour un traitement général ou local. Pour un traitement général, le médicament obtenu sera de préférence sous une forme appropriée à son administration per os, notamment sous forme de comprimés, granulés, gélules ou poudres. Pour un traitement local, le médicament obtenu sera de préférence présenté sous une forme appropriée pour une application topique, notamment sous forme de crème, de pommade, de gel ou d'émulsion. Selon la formulation, les doses de sélégiline et ses dérivés sont comprises entre 0,5 et 5%, en poids par voie topique. Les doses de traitement pour des adultes de taille moyenne sont de environ 2 à 10 mg parjour par voie orale. Le traitement pourra également être effectué en association avec d'autres médicanents usuels comme lepiribédil, les analogues de la vitamine D topique et/ou les corticostéroïdes topiques. La prise de ces différents produits peut bien entendu être simultanée séparée ou décalée dans le temps. La présente invention concerne donc également un nouveau produit comprenant la sélégiline et ses dérivés, tels que définis plus haut, et du piribédil, du calcipotriol et/ou de la mométasone comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement du psoriasis. Les résultats expérimentaux d'un traitement du psoriasis reporté cidessous montrent sans équivoque l'amélioration obtenue. PATIENTS ET METHODES 22 patients (18 hommes et 4 femmes), atteints de psoriasis en plaques grave et rebelle à différents traitements, ont reçu la sélégiline après consentement informé écrit. Tous ces patients avaient bénéficié précédemment de la quasi-totalité des traitements disponibles : topiques, (goudrons, stéroïdes analogues de la vitamine D) et systémiques (PUVA, RE-PUVA, rétinoides, méthotrexate, cyclosporine A, salazopyrine). La réponse à ces différents traitements n'avait pas été satisfaisante et l'obtention d'un blanchiment total n'était pas habituelle ou pour des courtes périodes sous traitement majeur (méthotrexate, cyclosporine A), avec rechute rapide à l'arrêt. les doses de sélégiline étaient de 5 mg - 1 jour sur 2- pendant 2 semaines puis 5 mg/jour pendant plusieurs mois à avaler lors du repas du matin. Le bilan biologique au début et lors de contrôles entre le 2ème et le 4ème mois du traitement comprenait: une numération formule sanguine, glycémie à jeun, sodium, potassium, urée, créatinine, phosphatases alcalines et transaminases plasmatiques. Les résultats ont été appréciés sur la décroissance de la valeur du PASI ("Psoriasis Area and Severity Index"). RESULTATS 1/ TOLERANCE Le traitement a dû être interrompu chez quatre patients (18%, dont deux recevaient aussi du piribédil) au cours des premières semaines. Les symptômes étaient: agitation (3 patients), anxiété (1 patient), insomnie (1 patient), nausées et vomissements (1 patient), sécheresse de la muqueuse buccale accompagnée d'une mauvaise haleine (1 patient), et précordialgies (1 patient). Dans tous les autres cas traités, la tolérance a été bonne et a permis une administration prolongée, en moyenne 6,1 mois, avec un total de 136 mois de traitement. Les examens sanguins n'ont montré aucune anomalie. 2/ SORTIES DE L'éTUDE Deux patients ont décidé après acceptation initiale de ne pas prendre la sélégiline ; un autre a affirmé l'avoir pris pendant quelques semaines mais ne s'est présenté au contrôle que plusieurs semaines plus tard. 3/ EFFET SUR LE PSORIASIS Cas traités en gmonothérapie" Quatre patients évaluables ont accepté de ne pas recevoir d'autre traitement que l'association sélégiline-piribédil, comme dans l'observation initiale. La valeur initiale du PASI était de 20,4 en moyenne (extrêmes: 15,4 25,1), la dernière valeur était en moyenne de 13,4 (extrêmes : 3,2 - 21,7), donc une amélioration moyenne de 35% (extrêmes: 15-79%). Le piribédil a été administré seulement au cours des 12 premiers mois du traitement, et son arrêt n'a pas amené de différence dans la réponse. Les patients ont tous noté une modification du psoriasis et observé que les plaques devenaient moins infiltrées, avec une nette augmentation de la desquamation en début de traitement. Ils ont aussi observé que l'évolution naturelle de leur maladie semblait s'être stabilisée; ceci explique la remarquable adhésion au traitement puisque la prise de sélégiline est très prolongée (durée supérieure à 13.7 mois). Cas traités en association Ces observations initiales indiquaient que la sélégiline seule, sans piribédil, était susceptible de stabiliser l'évolutivité du psoriasis, sans amener un blanchiment suffisant de type cyclosporine ou méthotrexate. Une autre stratégie a donc été envisagée, comportant: - Une phase d'attaque avec sélégiline associé à des traitements locaux et si nécessaires systémiques; cette phase était destinée à obtenir une améliora tion maximum du psoriasis. - Une phase d'entretien, lors de laquelle la sélégiline est poursuivie alors que les autres traitements sont progressivement diminués, voire stoppés. L'évolution et la consommation des autres traitements servent alors de critère d'évaluation. L'évaluation des effets de la sélégiline dans un tel contexte pourrait paraître aléatoire. Cependant, tous les patients inclus étaient atteints de psoriasis grave, et suivis par la même équipe depuis des années. La réponse de leur maladie aux différents traitements était donc bien connue, ce qui permettait une évaluation adéquate dans le cadre d'une étude pilote. Les patients qui ont reçu ce protocole thérapeutiquement ont remarquablement répondu. - Dans les dix cas traités par calcipotriol-mométasone-sélégiline, le blanchi ment du psoriasis a été obtenu en un temps très court, et la rémission se maintient depuis plusieurs mois sous sélégiline, avec une utilisation minime de calcipotriol-mométasone hebdomadaire. Ce résultat est considéré prr l'équipe soignante et les patients comme tout à fait inhabi tuel. En effet, il s'agit de patients ayant nécessité précédemment des thérapeutiques majeures (méthotrexate, cyclosporine) et dont le psoriasis rechutait dès l'arrêt de celles-ci. - Dans les trois cas restants, le même effet potentialisateur de la sélégiline a été observé. I1 s'agit donc d'une amélioration particulièrement inattendue, puisque aucun des traitements usuels n'avaient apporté à ce jour une solution appropriée pour ces différents patients. REVENDICATIONS 1. Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la sélégiline et ses dérivés, répond à la formule générale I Ph-CH2-(CH(CH3))n-N(CH3)-CH2-C.CH pour laquelle: Ph représente un groupe phényle, et n est 1 ou O, ses sels d'addition avec un acide thérapeutiquement acceptable, et le cas échéant ses énantiomères purs ou en mélanges. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme appropriée pour une administration per os. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules ou de poudres. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en oe que le médicament est présenté sous une forme appropriée pour une administra- tion topique. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous la forme de crème, de pommade, de gel ou d'émulsion. 7. Produit comprenant la sélégiline et ses dérivés, et du piribédil, des analogues de la vitamine D et/ou des corticostéroides topiques comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement du psoriasis.