Brevet FR2721825A1 — publié le 19960105

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET PROCEDE PERMETTANT LEUR PREPARATION La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique et un procédé de préparation de cette der- nière, ainsi qu'une nouvelle utilisation médicale des dé- rivés de bicycloheptane. Il est connu que les dérivés de bicycloheptane repré- sentés par la formule I: H3C CII3 R1 H3C' R O'A/NR2 dans laquelle: R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent un groupe alkyle en C1 à C5 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6 ou ils forment, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un cycle hétérocyclique contenant 4 à 7 atomes de carbone et éventuellement un autre hétéroatome, par exemple un atome d'oxygène, de soufre, ou un atome d'azote, et ce dernier peut être éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe benzyle ou phényle; R\12900\12970FRDOC 27jun 1995 - 1/18 R représente un groupe phényle, phényle, phényl-(alkyle en C1 à C3) ou thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu- sieurs substituants alcoxy en C1 à C3; A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée en C2 à C5; et représente une liaison de valence en configuration Y, présentent des activités analgésiques, inhibitrice de la mobilité et anticonvulsives et de plus augmentent la nar- cose induite par l'hexobarbital. Dans le cas de certains composés, ces activités principales mentionnées ci-dessus s'accompagnent d'effets anti-inflammatoires, d'effets in- hibant les mouvements péristaltiques gastro-intestinaux et d'effets anti-sérotonine faibles (US-A-4 342 762). La contraction spasmodique de la vésicule biliaire apparaît, dans la plupart des cas, s'il y a des calculs biliaires dans la vésicule biliaire bloquant le canal bi- liaire. Dans le cas d'une obstruction, le flux biliaire est réduit ou stoppé. Ceci a pour conséquence une pres- sion élevée au niveau de la vésicule biliaire, conduisant à une douleur très forte. La cholélithiase est une maladie qui apparaît fré- quemment, environ 10% de la population en étant affectée (W.C. Bowman et M.J. Rand, Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, p. 2610). Trois types principaux de calculs biliaires sont différenciés dans la littérature, les calculs de type cholestérol, de type pigment et de type mixte. Les cal- culs biliaires de type mixte se rencontrent le plus sou- vent. Dans le cas des femmes, l'apparition de calculs bi- liaires est deux fois plus élevée que dans le cas des hommes. De plus, l'apparition de calculs biliaires est plus fréquente chez les personnes présentant une sur- charge pondérale. Pour la cholélithiase, la chimiothérapie des états spasmodiques n'est pas établie à l'heure actuelle car les médicaments disponibles n'évitent pas les contractions spasmodiques de la vésicule biliaire de façon sélective. R.\12900\12970FR DOC - 27 juin 1995 - 2118 En général, les interventions chirurgicales (c'est-à- dire l'élimination des calculs biliaires ou cholécyste) sont préférées. La chimiothérapie inclut l'administration de nitroglycérol, d'atropine, d'analgésiques et de spas- molytiques (J. Knoll, Gyogyszertan, Medicina, Budapest, 1983, p. 372; I. Magyar, Rôvid belgyogyaszat, Medicina, Budapest, 195, p. 554; Goodman et Gilman's, The Pharmaco- logical basis of therapeutics, Macmillan, New York, 1985, p. 822). Du fait de leur spectre d'effet extrêmement large, l'atropine et le nitroglycérol sont rarement utilisés dans la pratique car un grand nombre d'autres effets (c'est-à-dire d'effets secondaires) apparaissent égale- ment. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques qui peuvent être utilisées favorablement dans le traitement des profils cliniques incluant la contraction spasmodique de la vésicule biliaire telle que la crise biliaire et la colique biliaire. L'objectif ci-dessus est atteint par la découverte sur laquelle l'invention est basée ainsi que par sa mise en oeuvre. La présente invention est basée sur la mise en évi- dence que les principes actifs des compositions pharma- ceutiques selon la présente invention exercent leur effet via l'inhibition du système de libération de la cholé- cystokinine périphérique (CCK). La cholécystokinine est libérée à partir des cellules sécrétrices présentes au niveau de la partie distale du duodénum dans la muqueuse. Dans un premier temps, la li- bération de la cholécystokinine est provoquée par la pré- sence de lipides et d'acides aminés essentiels. Du fait de la circulation sanguine, la cholécystokinine atteint la vésicule biliaire, provoquant sa contraction, et donc la décharge de bile. D'après les résultats de recherches effectuées sur l'homme, il semble que dans des conditions physiologiques, le CCK est responsable de la décharge de la vésicule biliaire dans 80% des cas. R.\12900\12970FR DOC - 27juin 1995 - 3/18 Ainsi, l'effet du CCK qui est libéré du fait d'un stimulus physiologique peut être bloqué, et donc la contraction de la vésicule biliaire peut être empêchée et ceci constitue l'objectif de la thérapie dans le cas pré- sent. C'est-à-dire que la crise biliaire peut être consi- dérée comme une contraction extrême (W.C. Bowman et M.J. Rand, Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Pu- blications, Oxford, 1980, pages 2520-2521), qui est empê- chée par les antagonistes du récepteur CCKA (Beglinget et ai., Lancet, Vol. 334, n 8655, 1989, p. 167). De façon surprenante, il a été mis en évidence que les composés de formule I inhibent le système CCK. La présente invention a pour objet un procédé de pré- paration d'une composition pharmaceutique dans laquelle le principe actif est un dérivé de bicycloheptane repré- senté par la formule I dans laquelle: R représente un groupe phényle ou benzyle; R1 et R2 représentent un groupe alkyle inférieur ou l'un des groupes R1 ou R2 est un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alkyle inférieur; et A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone; ou un N-oxyde ou un isomère optique en dérivant ou un mé- lange possible des isomères optiques ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé ammo- nium quaternaire du composé de formule I, de son isomère optique ou d'un mélange possible de ses isomères op- tiques, ledit procédé étant caractérisé par le mélange du principe actif préparé d'une manière connue per se avec des supports pharmaceutiques classiques et/ou des pro- duits auxiliaires et la transformation du mélange ainsi obtenu en une composition pharmaceutique appropriée pour le traitement des maladies et des troubles liés à l'influence du système de libération de la cholé- cystokinine (CCK). Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, une composition pharmaceutique empêchant la R\12900\12970FR.DOC - 27 juui 1995 - 4/I contraction spasmodique de la vésicule biliaire est pré- parée. De plus, la présente invention a pour objet une com- position pharmaceutique appropriée pour le traitement des maladies et des troubles liés à l'influence sur le sys- tème de libération de la cholécystokinine (CCK), ladite composition pharmaceutique comprenant en tant que prin- cipe actif un dérivé de bicycloheptane de formule I dans laquelle: R représente un groupe phényle ou benzyle; R1 et R2 représentent un groupe alkyle inférieur ou l'un des groupes R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre groupe représente un groupe alkyle inférieur; et A représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone; ou un N-oxyde ou un isomère optique en dérivant ou un mé- lange possible des isomères optiques ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé ammo- nium quaternaire du composé de formule I, de son isomère optique ou d'un mélange possible de ses isomères op- tiques, et des produits auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiques liquides ou solides inertes. Les compositions pharmaceutiques préférées selon la présente invention empêchent la contraction spasmodique de la vésicule biliaire. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention ont pour avantage thérapeutiques qu'elles sont capables d'agir de manière sélective sur le système qui est en relation directe avec la vésicule biliaire, ce qui, outre d'augmentation de l'efficacité de la thérapie, diminue la probabilité de l'apparition d'effets secon- daires dangereux. On entend par l'expression "groupes alkyles infé- rieurs", utilisée dans la description des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, comportant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple groupes méthyle, éthyle, N-propyle ou iso- propyle, etc). Lorsque R1 et R2 représentent un groupe R \12900\12970FRDOC - 27 jurn 1995 -5/18 alkyle, ils représentent de préférence des groupes mé- thyles. Le symbole "A" représente de préférence un groupe éthylène, propylène ou 2-méthylpropylène. La formule I selon la présente invention inclut tout isomère optique possible des dérivés de bicycloheptane et tout mélange en dérivant. Les composés représentés par la formule I peuvent correspondre aux configurations (lR,2S,4R), (lS,2R,4S) ou (lRS,2RS,4RS); la configuration préférée étant la configuration (lR,2S,4R). Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement ac- ceptables des composés de formule I peuvent être formés avec des acides inorganiques (par exemple hydracides) tels que acides chlorhydrique ou bramhydrique ou acide sulfurique, acide phosphorique ou acide nitrique, etc), ou avec des acides organiques (par exemple acide tar- trique, acide succinique, acide malique, acide maléique, acide fumarique, acide citrique, acide lactique, acide méthanesulfonique ou acide p-toluènesulfonique, etc). Les dérivés ammonium quaternaire des composés de for- mule I peuvent être formés par réaction des dérivés de bicycloheptane représentés par la formule I avec des ha- logénures d'alkyle (par exemple chlorure, bromure ou iodure de méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, etc). Des composés préférés de formule I sont des dérivés de bicycloheptane suivants: (1R,2S,4R) - (-)-2-benzyl-2-(3'-diméthylaminopropoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1] heptane; (lR,2S,4R) - (-)-2-benzyl-(2'-méthyl-3'-diméthyla- minopropoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lRS,2RS,4RS)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lS,2R,4S)-(+)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; ou les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptable en dérivant. Le composé suivant de formule I présente des proprié- R.\12900\12970FR.DOC- 27 juin 1995 -6/18 tés particulièrement préférées: (lR,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en dé- rivant. A partir des sels d'addition d'acides pharmaceutique- ment acceptables, les (E)-2-butènedioates formés avec l'acide fumarique se sont avérés être particulièrement avantageux. L'effet des composés de formule I est vérifié par le test suivant. Des spasmolytiques connus (drotavérine et papavérine sont utilisés à des fins de comparaison). Les spasmolytiques décrits ci-dessus sont les plus souvent utilisés dans la pratique thérapeutique. Les tests sont réalisés sur des souris mâles prove- nant de la souche NMRI sur des groupes consistant en 8 à 12 animaux. Au début du test, les animaux pèsent entre 20 et 30 g. Les animaux sont privés de nourriture pendant 24 heures avant le début du premier traitement, cependant on les laisse consommer de l'eau ad libidum. Les composés devant être testés et le support (solution à 0,4% de méthylcellulose) sont administrés par voie péritonéale selon un volume de 10 ml/kg. 45 minutes après ce traitement, une émulsion de vi- tellus à 30% dans une solution de méthylcellulose à 0,4% est administrée par voie péritonéale. Chaque souris re- çoit 0,5 ml de l'émulsion. Les animaux du groupe témoin reçoivent 0,5 ml du support, c'est-à-dire de méthyl- cellulose à 0,4%. Après 15 minutes, on sacrifie les animaux par "cervi- calis" dislocatio, les vésicules biliaires sont retirées et pesées une par une. L'effet des composés testés est exprimé sous la forme de l'inhibition de la diminution de la masse de cholécyste induite par le vitellus en %. A partir des effets exprimés en %, les valeurs ID50 (c'est- à-dire les doses provoquant 50% d'inhibition) sont calcu- lées d'après la corrélation entre la dose et l'effet par R:\12900\12970FR.DOC - 27juin 1995 - 7/18 régression linéaire (Makovec et ai., Pharm. Res. Com., Vol. 19, n l, p. 41, 1987). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant: Composé testé ID50 p.o. en mq/kg Composé "A" 7,0 Composé "B" supérieure à 100 Composé "C" 10-100 Composé "D" supérieure à 100 Composé "E" 10-100 Composé "F" 10-100 Composé "G" 10-100 Drotavérine supérieure à 100 Papavérine supérieure à 100 Les composés testés sont donnés ci-dessous: Composé "A": (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-di- méthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; Composé "B": (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(+)-2-phényl-2-(2'-di- méthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; Composé "C": (E)-2-butènedioate de (1RS,2RS,4RS)-2-phényl-2-(2'-di- méthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1] heptane; Composé "D": (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-di- méthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; Composé "E": (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-di- méthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; Composé "F": (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(-)-2-benzyl-2-(2'-mé- thyl-3-diméthylaminopropoxy)-1,7,7-triméthyl-bi- cyclo[2,2,1] heptane; R:\12900\12970FR.DOC - 27 juin 1995 - 1/18 Composé "G": (E)-2-butènedioate de (lR,2S,4R)-(-)-2-benzyl-3-(3'-di- méthylaminopropoxy)-1,7,7-triméthyl-bi- cyclo[2,2,1]heptane. A partir de la comparaison ci-dessus, on peut voir que en terme d'activité, les composés de formule I sont équivalents, voire même supérieurs aux spasmolytiques connus utilisés pour la comparaison. Ainsi, le composé "A" inhibe la contraction du cholécyste induite par le vitellus à une dose aussi faible que 7 mg/kg de façon plus efficace d'un ordre de grandeur que le spasmolytique connu utilisé pour la comparaison. Par conséquent, les dérivés de bicycloheptane de for- mule I peuvent être efficacement utilisés dans les pro- fils cliniques qui incluent le système CCK en tant que facteur pathogène tel que la contraction spasmodique de la vésicule biliaire en premier lieu, en plus d'autres profils cliniques, par exemple la pancréatite aiguâ. Il semble que le mécanisme spasmolytique des composés de formule I dans le traitement des crises biliaires soit différent de celui des spasmolytiques connus. Les médica- ments soulageant l'état spasmodique du muscle lisse sont appelés spasmolytiques. Les spasmolytiques agissant sur les muscles lisses tels que la papavérine ou la drotavé- rine ne sont pas capables de soulager les spasmes des muscles squelettiques. Les composés de formule I ne présentent pas d'effet spasmolytique direct dans les tests sur les organes iso- lés. Cependant, ils peuvent soulager les crises biliaires induites expérimentalement. La demanderesse explique cette contradiction par le fait que les composés de for- mule I influencent le système CCK. Cet effet des prin- cipes actifs selon la présente invention est nouveau et surprenant pour les experts. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées par des méthodes clas- siques utilisant la préparation des compositions pharma- ceutiques. R\1290012970FR DOC -27ju.n 1995 -9/18 Pour une administration par voie orale des comprimés, des comprimés, des comprimés pourvus d'un revêtement en- térique, des dragées ou des gélules peuvent être prépa- rés. Ces compositions pharmaceutiques contiennent 10 à 100 mg du principe actif dans une dose unitaire. De pré- férence, les compositions pharmaceutiques solides dé- crites ci-dessus comprennent de la silice ou des agents de liaison tels que poly(vinylpyrrolidone) ou gélatine, etc. De plus, des lubrifiants tels que stéarate de magné- sium, talc ou laurylsulfate de sodium peuvent être ajou- tés au principe actif dans les comprimés. Dans le cas de la préparation de suspensions aqueuses et ou d'élixirs appropriés pour un traitement par voie orale, les principes actifs peuvent être mélangés à différents agents aromatisants, colorants alimentaires, agents émulsionnants et/ou diluants, tels que eau, étha- nol, propylèneglycol, glycérol, etc. Les comprimés selon la présente invention peuvent être préparés en utilisant des procédés de granulation par voie sèche ou humide. Les dragées sont préparés par enrobage du noyau d'une manière classique. Pour la prépa- ration des gélules, le mélange approprié est placé dans des gélules de gélatine dures ou molles. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention inhibant la contraction spasmodique de la vési- cule biliaire sont en général administrés à une dose de 0,25 à 40 mg, de préférence de 1 à 20 mg par kg en une à trois fractions, quotidiennement. Le dosage réel est dé- terminé en fonction de l'activité du principe actif, de la méthode de traitement, de l'état du patient et d'autres facteurs tels que décrits par le médecin trai- tant. La dose quotidienne des composés de formule 1 dépend de l'état du cas donné (par exemple poids et âge du pa- tient, sévérité du trouble devant être traité) et est dé- terminée par le médecin. La dose quotidienne pour un pa- tient adulte est en général d'environ 1 mg à environ mg de principe actif. R:\12900I2970FR.DOC-27 juin 1995 - 10/18 La présente invention est davantage décrite par les exemples suivants qui ne limitent pas la présente inven- tion. Exemple 1 Comprimé contenant 25 mg de principe actif. Un comprimé contient: principe actif de formule 1 25,0 mg amidon de mais 97,0 mg poly(vinylpyrrolidone) 75,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg ,0 mg Préparation Un mélange du principe actif et d'amidon de mais est granulé par humidification avec une solution aqueuse de poly(vinylpyrrolidone) à 15% et séchage à 40 à 45 C. Les granulés sont séchés de nouveau puis mélangés avec du stéarate de magnésium et formulés en comprimés. Le poids d'un comprimé est de 200,0 mg. Exemple 2 Dragée contenant 25 mg de principe actif. Un noyau de dragée contient: principe actif de formule 1 25,0 mg amidon de mais 245,0 mg gélatine 8,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 300,0 mg Préparation Un mélange du principe actif et d'amidon de mais est humidifié avec une solution aqueuse à 10% de gélatine, puis granulé par passage à travers un tamis et séché à une température de 40 à 45 C. Les granulés secs sont de nouveau passés à travers un tamis, homogénéisés avec du talc et du stéarate de magnésium et comprimés en des noyaux de dragée pesant chacun 300,0 mg. Les noyaux de dragée obtenus sont enrobés d'une couche consistant en du sucre et du talc d'une manière R \12900\12970FR.DOC - 27 juin 1995 - I 1/18 connue per se. Les dragées obtenus sont polies avec de la cire d'abeille. Exemple 3 Dragée contenant 50 mg de principe actif. Un noyau de dragée contient: principe actif de formule 1 50,0 mg lactose 94,0 mg poly(vinylpyrrolidone) 4,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg ,0 mg Préparation Les noyaux de dragée et de granulé sont préparés comme cela est décrit dans l'exemple 2, le poids d'un noyau de dragée est de 150,0 mg, puis les noyaux sont en- robés comme cela est expliqué dans l'exemple 2 pour obte- nir des dragées. Exemple 4 Gélule de gélatine contenant 25 mg de principe actif. * Une gélule contient: principe actif de formule 1 25,0 mg amidon de mais 265,0 mg Aerosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 300,0 mg Préparation Les ingrédients. sont homogénéisés puis placés dans des gélules de gélatine de taille appropriée. Exemple 5 Solution injectable contenant 25 mg de principe ac- tif. Une ampoule contient: principe actif de formule 1 25,0 mg dans 1 ml d'eau qui a été distillée deux fois. R \12900\12970FR.DOC- 27 juin 199l5 - 12/18 D'après un mode de réalisation préféré, on prépare des compositions pharmaceutiques sous forme de comprimés, gélules, dragées, solutions, suspensions, suppositoires ou solutions injectables, appropriées pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. R\129W\12970FR.DOC-21 s$ptnbr 1995 - 13/l1 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation d'une composition phar- maceutique dans laquelle le principe actif est un dérivé de bicycloheptane de formule I: H3C 3C_ R R2 dans laquelle: R représente un groupe phényle ou benzyle; R1 et R2 représentent un groupe alkyle inférieur ou l'un des groupes R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alkyle inférieur; et A représente, une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, comportant 2 à 4 atomes de carbone; ou un N-oxyde ou un isomère optique en dérivant ou un mé- lange possible des isomères optiques ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé ammo- nium quaternaire du composé de formule I, de son isomère optique ou d'un mélange possible de ses isomères op- tiques; caractérisé en ce qu'on mélange le principe actif préparé d'une manière connue per se avec des produits auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiques classiques, et on transforme le mélange obtenu en une composition pharma- ceutique appropriée pour le traitement des maladies et des troubles qui sont liés à l'influence sur le système cholécystokinine (CCK). 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une composition pharmaceutique préve- nant la contraction spasmodique de la vésicule biliaire. 3.- Un procédé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce qu'on utilise le (1R,2S,4R)-(-)-2-phényl-2- R \12 loU)7 9orR D ( 4 scplnbrc I' /s (2'-diméthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicy- clo[2,2,l]heptane ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable en dérivant en tant que principe actif. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise le (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)- (-)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl- bicyclo[2,2,1]heptane, en tant que principe actif. 5.- Un procédé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce qu'on utilise le: (1R,2S,4R)-(-)-2-benzyl-2-(3'-diméthylaminopropoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lR,2S,4R)-(-)-2-benzyl-2-(2'-méthyl-3'-diméthyla- minopropoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (l1RS,2RS,4RS)-2-phényl-2-(2' -diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lS,2R,4S)-(+)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; ou le sel d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptable, de préférence le (E)-2-butènedioate, en déri- vant en tant qu'ingrédient actif. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare une composi- tion pharmaceutique appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare des compositions pharmaceutiques sous la forme de comprimés, gélules, dragées, solutions, sus- pensions, suppositoires ou solutions injectables. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare des compositions pharmaceutiques sous la forme de comprimés, gélules ou dragées, chacun conte- nant 10 à 100 mg de principe actif. 9.- Une composition pharmaceutique appropriée pour le traitement des maladies et des troubles qui sont liés avec l'influence du système cholécystokinine périphérique (CCK), caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de bicycloheptane de formule I, dans laquelle: R \12900%12970FR DOC 4 pebr 1995 - I 2/1I R représente un groupe phényle ou benzyle; R1 et R2 représentent un radical alkyle inférieur ou l'un des groupes R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle inférieur; et A représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié, comportant 2 à 4 atomes de carbone; ou un N-oxyde ou un isomère optique en dérivant ou un mé- lange possible des isomères optiques ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé ammo- nium quaternaire du composé de formule I, de ses isomères optiques ou d'un mélange possible de ses isomères op- tiques, en tant que principe actif et des produits auxi- liaires et/ou des supports pharmaceutiques liquides ou solides inertes. 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9, caractérisée en ce qu'elle empêche la contrac- tion spasmodique de la vésicule biliaire. 11.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle contient du (lR,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)-1,7,7- triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en dérivant en tant que principe actif. 12.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 11, caractérisé en ce qu'elle contient du (E)-2- butènedioate de (lR,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-diméthyl- aminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane, en tant que principe actif. 13.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9 ou 10, caractérisé en ce qu'elle contient: (1R,2S,4R)-(-)-2-benzyl-2-(3'-diméthylaminopropoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lR,2S,4R)-(-)-2-benzyl-(2'-méthyl-3'-diméthyla- minopropoxy)-l1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; (lRS,2RS,4RS)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7,7-triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane; R \129001 (1S, 2R, 4S)- (+)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)- 1,7, 7-triméthyl-bicyclo[2, 2,1]heptane; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptable, de préférence le dérivé (E)-2-butènedioate, en dérivant en tant que principe actif. 14.- Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 9 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, rectale ou parentérale. 15.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un dragée, d'une so- lution, d'une suspension, d'un suppositoire ou d'une so- lution injectable. 16.- Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés, gélules ou dragées, chacun contenant à 100 mg de principe actif. 17.- L'utilisation des composés définis dans la re- vendication 1 pour la préparation de compositions pharma- ceutiques appropriées pour le traitement des maladies ou des troubles liés à l'influence du système cholé- cystokinine (CCK) périphérique. 18.- L'utilisation selon la revendication 17, carac- térisée par l'utilisation des composés définis dans la revendication 1, pour la préparation des compositions pharmaceutiques contre la contraction spasmodique de la vésicule biliaire. 19.- L'utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce qu'on utilise le (1R,2S,4R)-(-)-2- phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)-1,7,7-triméthyl-bicyclo [2,2,1]heptane ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable en dérivant en tant que principe ac- tif. 20.- L'utilisation selon la revendication 19, carac- térisée en ce que l'on utilise du (E)-2-butènedioate de (1R,2S,4R)-(-)-2-phényl-2-(2'-diméthylaminoéthoxy)-1,7,7- R L I 2900\12970[R DOC - 4 pcmbc 1995 I 7/I S triméthyl-bicyclo[2,2,1]heptane, en tant que principe ac- tif. 21.- L'utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que l'on utilise un composé selon la revendication 1 en tant que principe actif. R \12900\12970FR DOC - 4 1pmbre 1995 - 18/18