Brevet FR2712808A1 — publié le 19950602

La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de 1-{4-[4- aryl(ou hétéroaryl)-l-pipérazinyl]-butyl}-l--H-azole ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles associés à la sécrétion gastrique. Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été décrits dans les brevets européens EP 382637 et EP 497659 ainsi que dans le brevet européen EP 502786 qui concerne un procédé de préparation de dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-pipérazinyl-butyl-azoles. Dans les brevets EP 382637 et EP 497659, nous avons revendiqué l'utilisation de ces composés pour le traitement de certaines maladies du système nerveux central. Nous avons maintenant découvert que les dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-pipérazinyl-butyl-azoles montrent une activité antisécrétoire gastrique et que par conséquent ils sont utiles pour le traitement de l'hypersécrétion gastrique ou comme agents antiulcéreux. En particulier les composés sont appropriés pour prévenir ou traiter les maladies gastrointestinales des mammifères, l'homme inclus. Les composés préconisés dans le cadre de la présente invention répondent à la formule générale I z A r-NN ( C H Y) N-" (1 dans laquelle: Ar eprésente un radical aromatique azoté ou non, choisi parmi les aryles différemment substitués, la 2-pyrimidine différemment substituée, et le 3-(1,2benzisothiazole). Z, représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par: C-R,. Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par C-R2. Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par: C-R4. et RI, R2, R3 et R4, identiques ou différents, pouvant 6galernent former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxylique, un radical carboxamido, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitu6, mun radical sulfonique, un radical sulfonamido, substitué ou non sur le groupement amino, un radical amino ou amino substitué. Les composés identifiés par les exemples 1 à 84 sont obtenus par les procédures décrites dans les brevets EP 382637, EP 497659 et EP 502786, et les données pour leur identification sont exposées dans le tableau I. Les exemples suivants illustrent les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention. coX.Iel....3*.. Y u,-i- l....o.* dIN. e CIIl- In, Nt.--' Pu.o _ * OIIg, teoB B - ord M * t *no te"Xg, *-0*v"*X eeo;e g^ Ftv *...... .v.WvI..r... U.... I H.v.sOt vWW'O; Iiv. * -hn Fs * s zJ- ** n-o -l 5. 4 cw -.n i te,qgte. bin s14I bi in rW. rn 4- À 11 l 1 31 3 I II N I 1 X'àt lP t:-M -g --W lWO,g Pl-gtePb-' v-I g *te...44.s. tli teI%.4gs. s.5. *5 S*S Stt N r' w jtiN% j 4-Ce.eb UtUti i 4àts * = r " U N --W -CO o-"f,t4 - -C0 r.N - -W,- r -M. '( - N Na n n n u N mnooWte.Cdg- etD.te.t entg-eer-nInm Z.-4 octe oe.-.oon oe'.ug, iu oea gw * i gowo teoutet-ormm mJ fC n" gte I,4O4 t u -.-.ul Vr-I-- Z i-i tetetel','.* wtegteO.4 te. Pte -W teo ob4 nm ut ootetete- %0-4 enoGc1 te t 4 - e anm.I lm SnenCo eu ain le Non %, Ch oint Gin O W) WO ntg,.EeCd4 ie'I-tI'Wf4 u u se-, WW M W '. 4 te'. lji nW W INo War-c N t" I t' _PIÀ eq,,. " X u4 * t. ,.. I,41 Co cUP U1 ' UO -cRe UM a.. a. e* r d bU.*"e -.e.r- ZN... (. r--r'e4tN oe i"t'a rf.i V,i WN -, 4j ça -.*e-.0 Ob.oen.S. .-.0 1t3. 2 s *'e n o-a0Ooe-..%.-.-r-0 q 0r-P4. on01- CW.'e*4 in CO W - *W"t 0,'lq*irq fc4 4 eq cenlc- (1se- o N.. .O le -- te q *ie, m 1 I-Na! lO -le. CO WJl-b 4I - m tle4O4-0 leir. % -N-le 4 4 nue-gb P)Ur- ob vsOueb"fCI l e r W.40t.b u01bbbU M>010f* Ob .. n.>' r4o 4lOM"Ozot '> wweo uu,4c'taS on n_ | nex"ne^neNneeneorng u) ) E1 v^e",|^-o^ dSi,4 -^-e.,.4-^o W-S oIZ 'U4 WN o0WE tN"*4^uvNz*e-"ee^wNr v"n *N. o,.a g3a m, I w H I 0 e C*l "1O. *ilO 4.44.4. À -.*;.,.-o. O.... O co 1e"":XE ""go.- ".m. vF;3..' "'I "' *' rw 0 a! I.. ete tn oe.-.."In CO Ni n N "-'aO 0Icis.*.10*e -.- -. I Ia;co rI;N I ,.-Nu.. 1 CZ ll li t | N '-' *1 '- 'I 1 E - |3 N1 e- 1 '. ' E | N '. _. tP aI E * v * -- r. v,'1',I(, n' r-E'> --l Z-*.s. IoI IE O Is M S-E'>010 g.-. 40r l C o cq1 a- a' a cérl 1 -*O.* .9*.Ti**N...- 9N 4à PpM,,;4 O(/}0 -N..4Uspl1U e.4ONNMsM.4C>sNf4 N N,-4 e.4.0- -.,4 *E-4.f4 s s.. e41.4ri.4,W--4 l Uto'4.4 D Ils -. mC-. UO M. U S-Wn. 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[ I.wI.m bwCW O 'A On*n w N O * UP^Ub Ul"^A "M-J'-ll-U '-'d "*SLd*"^ M'"' ml"U '"' P""" '* ct.'t _. Obeoe'w ee* 050&.b- -J % w- tewI z *. Ob N.S t Ci,Ob *CD CCDS OOs. N 18---l- " -..A.C. lCà. 4-.,,;^ @*.- v4-db v1 db i,0Ng4 - 4 "",,, ?,.,j,.'.',.,..* F*". o..,... , 4 s.. 5 j*.5.. - S1S 5 v * -.* o a _OCc.*._-i*.sc.ssC,8-i.^ O. hOh--._N_.j._ I _ __N. _ 0O._bN *__,b'_ _,% * _ _, I > I III I a.Jt I -JtLnO. e-net I--I I-e4A( g 10, WIk À I _ _J f6f ObF&D"- YF MFH ta^ "FHw S>lot S""UW- -M> loe > l0 lU % U l W - l C _E X Q4 Q Q Q Q -Lf bU Z - b0* r^0" Z U"" ^" -*^ Cà ^. lb."l o m mOlt çwe auoe fw ao4 zI:0 t J' id - i.rri 0 I-*n __________ __________ __________ ____________ {d________ td d o-, -J fr N i' I HH a-""N F>H ^^^.-.,.k&d_.. m.p-.db^* *^d I__,, f,,) A d ^';, À I0W O 4' ^-,. I4 ^.W *W W ^ W W Pl " q 111 W t W -M M N - W U * * ^ ^ _ _ ^ ' P _ ^ s. N ^ 4 W Hc - * m ^ON 55* NSS sW -d-S.I f3_ N f3WW"!-"n.Zw^ ^ w W _.ao s.M.---w- _.u __-.__ - TABLEAU I (suite) Exemple Z1 Z2 R3 4 R7 R9].. IR cm-1 1 1H-RMN(100 HHz),b,J-Hz Solvan, 2833, 1511, 1,43(m,2H); 1,78(m,22H); 1448, 1247, 1,71-2,48(a. c. 6H); 2,93-3,02 N CH Cl CH N H HNO- 76-77eC 1029, 979, DHSO-d6 (m,4H); 3,67(s,3H); 4,09 824 (IBr) t,J-6,8Hz,2H); 6,83(a,4H); 7,52(a,1H); 7,98(a,114) 2940, 2818, 1,33-1,87(a.c. 4H); 2,32 1512, 1457, (s,3H); 2,41-2,51(a.c. 6H); 61 CH N C1 CC1 H H MeO- 73-759C 1245, 1183, DHSO-d6 2,82-3, 0(m,4H); 3,67(s,3H); 1036, 826 3,93(t,J-7,2Hz,2H); 6,83 _____________I - -- ___ _(lBr) (, 4H) 2941, 2816, 1,39(m,2H); 1,77(m,2H); 1500, 1450, 2,22-2,45(a.c. 6H); 2,92 62 N CH Ci CH NeO- H H Huile 1241, 749, DHSO-d6 (m,4H); 3,76(s, 3H); 4,07 (film) (t,J-6, 0Hz,2H); 6,87(m,4H); 7,51 (, 1H); 7,95 (S,11) 2943, 2820, 1,43-1,60(a..c. 4H); 2,33 1502, 1405, (l,3H); 2,40-2,50(a.c. 6H); 63 CNe N C1 CC1 MeO- H H 82-83'*C 1241, 1030, DNSO-d6 2,95(m,4H); 3,76(,3H); 746 (lBr) 3,93(t,J-7,OHz,2H); 6,89 (m,4H) 2943, 2820, 1,52(m,2H); 1,85(m,211); 1601, 1578, 2,28-2,56(a.c. 6H); 3,16 64 N CH C1 CH H eO- a Buile 1496, 1451, CDC1 (m,4H); 3,7(8,3H); 4,05 1203, 1171, 3 (t,J-7,0Hz,2H); 6,4(m, 3H); 970 (film) 7,15(m,1H); 7,34(,1H); ________ _7,40 (a, 1H) TABLEAU I (suite) __ Exemple Z1 Z2 R3 Z4 R7 R8 R P.F. IR cm1 PRN H-RMN(100 MHz),6,J- Hz = - Solvant 2943, 2815, 1,50-1,80(a.c. 4H); 2,31-2,61 1512, 1455, (a.c. 6H); 3,06(m,4H); 3,74 CH CH H CH H H MoOHuile 1244, 1037 CDC134 (s,3H); 3,81(t,J-7,0Hz, 2H); 823, 724 6,1(m,2H); 6,6(m,2H); 6,04 (film) (*, 4H) 2940, 2814, 1,50-1,85(a.c. 4H); 2,33-2,66 1500, 1451, (a.c. 6H); 3,10(m, 4H); 66 CH CH H CH MeO- H H Huilo 1281, 1241, CDC13 3,84-3,96(a.c. 5H); 6,12 1028, 743, (t,J-2Hz,2H); 6,65 723 (film) (t,J-2Hz,2H); 6, 93(m,4H) 2943, 2817, 1,41-1,89(a.c. 4H); 2,37 1600, 1501, (t,J-7,3Hz,2H); 2,50-2,60 1235, 759, (a.c. 4H); 3,18(m,4H); 3, 89 67 CH CH H CH H H H Huile 723, 692 CDC13 (t,J-6,9Hz,2H); 6,13 (filo) (t,J-2,OHz, 2H); 6,64 (t, J-2, OHz, 2H); 6,83-7,33 (&.c. 5H) 2942, 2819, 1, 47(m,2H); 1,84(m,2H); 2,35 1600, 1500, (t,J-7,2Hz,2H); 2,52(m, 4H); 68 N CH C1 CH H H H 58- 610C 1450, 1381, CDC13 3,16(m,4H); 4,04 1311, 1240, (t,J-6, 8Nz,2H); 6,75-6,94 1140, 966, (a.c. 3H); 7,16(a,1H); 7,23 ____ _ _ 756 (IBr) (, 1H); 7,35(d,J-7,4Hz,2H) - 02 2944, 2819, 1,43-1,87(a.c. 4H); 2,33 1600, 1532, (z,3H); 2,38-2,60(a.c. 6H); 69 CHOe N c C1 CCI H H H Huileo 1503, 1453, CDC13 3,17(m,4H); 3,83(t,J-77Hz,2H); 1404, 1244, 6,9(a.c. 3H); 7,24(m,2H) 1143, 759, 692 (film) TABLEAU I (suite) Z R @ - 3-\N.-H J.d R, R, Exemple Z. Z R Z. R R. P.F. IR cm' RMN 'H-RMN(lOO Mhz),,J=Hz Solvant 943, 2817, 1, 40(m,2H); 1,78(m,2H); 1587, 1480, 2,2-2,6(a.c. 6H); 2,95 N CH CH CH C1 H H Huile 1443, 1231, DMSO- d6 (m,4H);4.08(t,J=6,5Hz, 1040, 971, H); 6,95-7,41(a.c. 4H); 51, 612,50(s,lH); 7,97(s,1H) (film) 2936, 2818, 1,3-1,8(a.c. 4H); 2, 32 1587, 1531, (8,3H); 2,35-2,70(a.c. 6H) 71 CMe N C1 CC1 C1 H H 89-91'C 1480, 1359, CDC1, 2,96(m,4H); 3,94(t,J=7, 1243, 1229, 2Hz,2H); 6,90-7,50 1036, 1016, (a.c. aH); (KBr) 944, 2820, 1,3-1,70(m,2H); 1,70-2,10 1594, 1564, (m,2H); 2,39(t,J=7,4Hz,2H) 72 N CH C1 CH H C1 H Huile 1487, 1451, CDC1, 2,59(m,4H); 3,17(m,4H); 1433, 1384, 4,09(t,J=,4Hz,2H); 6,6-6,9 1239, 987, (a.c. 3H); 7,15(t,J=8.OHz, 980 (film) 1H); 7,37(s,1H); 7,4(8,1H) 956, 2848, 1,45-1,80(a.c. 4H); 2,37 219, 1593, (s,3H); 2,20-2, 70(a.c. 6H) 73 CMe N C1 CC1 CN H H 80m 1488, 1240, CDC1, 3,23(m,4H); 3,88(t,J=7,lHz, (Dec) 1232, 1010, 2H); 6,90-7,06(a.c. 2H); _____ 765 (KBr) 7,30-7,60 (a.c. 2H) 2944, 2822, 1,30-1,80(a.c. 4H); 2,35 1501, 1406, (s,3H); 2,20-2,70(a.c. 6H) 74 CMe N C1 CC1 F H H Huile 1241, 1141, CDC1 3,10(m,4H); 3,87(t,J=7Hz, 54 (film) 2H); 6,70-7,07 (a.c. 4H) TABLEAU I (suite) R.-- )- --...CH,.h--,_/ R. R, Exemple Z Z3 R, Z, R7 Re R, P.F. IR cm' RMN 'H-RMN(100 Mhz),8,J=Hz Solvant 2948, 2823, 1, 50(m,2H); 1,86(m,2H); 2219, 1596, 2,43(t,J=7Hz,2H); 2,63 N CH C1 CH CN H H 59 1488, 1447, CDC1, (m,4H); 3,23(m,4H); 4,11 (dec) 1376, 1231, (t,J=6,8Hz,2H); 6, 80-7,10 971, 762 (a.c. 2H); 7,25-7,65 (film) (a.c. 4H) 2946, 2821, 1,35-1,75(a.c. 4H); 2,35 1609, 1450, (s, 3H); 2,30-2,65(a.c. 6H); 76 CMe N C1 CC1 H CF3 H Huile 1357, 1319, CDC1, 3,22(m,4H); 3,87(t,J=7,lHz, 1245, 1163, 2H); 6,95-7,10(a.c. 3H); 1122, 697, 7,32(m,l1H) (film) 2947, 2821, 1,49(m,2H); 1,89(m,2H); 1610, 1450, 2, 38(t,J=7,2Hz,2H); 2,53 77 N CH C1 CH H CF, H Huile 1357, 1319, CDC1, (m,4H); 3,21(m,4H); 4,08 1163, 1123, (t,J=6,8Hz,2H); 6,95-7,12 696 (film) (a.c. 3H); 7,20-7, 45(m,3H [8=7,36 s,lH; 8=7,40 s,lH] 2944, 2820, 1,50(m,2H); 1,89(m, 2H); 1501, 1451, 2,41(t,J=7,2Hz,2H); 2,59 78 N CH C1 CH F H H Huile 1239. 971, CDCl1 (m,4H); 3,10(m,4H); 4,09 753 (film) (t,J=6,9Hz); 6,80-7,10 (a.c. 4H); 7, 37(s,1H); -. - " -....... - -... -,._ -- _ _._ 7,40 (s,1H) o, TABLEAU I (suite) ArN N"CH,4 N" Exemple Z1 Z, Z, R, Ar P.F. IR cm' RMN | H-RNN(100 Khz),8, J=Hz Solvant 2943, 2815, 1,50(m,2H); 1,85(m,2H); 1493, 1451, 2, 45(t,J=7,2Hz,2H); 2,60 79 N CH CH C1 Huile 1423, 1383,CDCl1 (t,J=4,7Hz,4H); 3,53 1307, 1261, (t,J=5,OHz,4H); 4, 07 % 970, 739 (t,J=7,0Hz,2H); 7,35(m,4H); 613 (film) 7_,85(m,2H) 2944, 2816, 1,55-1,85(a.c. 4H); 1533, 1493, 2,34-2, 49(a.c. 5H); 2,62 CMe N CCl Cl Huile 1422, 1380, CDCl, (t,J=4,7Hz,4H); 3,53 1280, 1246, (t,J=5,0Hz,4H); 3,84 1139, 1017, (t,J=7,OHz,2H); 7,37(m,2H) 54,665 7,83(m,2H) (film) 2943, 2809, 1,55(m,2H); 1,97(m,2H); 1493, 1426, 2,45(t,J=7,3 2H); 2,64 81 CH N N H 102-4'C 1275, 1152,CDC1, (a.c. 4H); 3,55(a.c. 4H); 1007, 738, 4,22(t,J=6,9Hz,2H); 7,35 _% 678 (m,lH); 7,46(m,1H); 7,80 (d,J=8Hz,lH); 7,90(d,J=8Hz, 1H); 7,95(s,1H); 8,08(s,1H 2944, 2828, 1,56(m2,H); 1,96(m,2H); 1495, 1459, 2,42(t,J=7,lHz,2H); 2,61 82 CH N C-CH=CH-CH=CH Huile 1422, 1285, CDC11 (a.c. 4H); 3,53(a.c. 4H); 46 (film) 4, 19(t,J=7,O0Hz,2H); 7,10-7,50(a.c. 5H); -. - - - ___,____7, 70-7,90(a.c. 4H) o, TABLEAU I (suite) Z ; (KBr) 8,29 (a, 2H) 1,50(m,2H); 1,86(m,2H); 1585, 1525, 2,40(m, 6H); 3,76(m,4H); 84 N CH CH Cl 85-86mC 1495, 1364, CDC13 4,08((m,2H); 7,4(t,2H, /....(KBr) J=6,9); 8,25(s,2H) Activité inhibitrice de la sécrétion acide gastriaue. Méthode de Shav [Shay, H.; Komarov, S.A.; Fels, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, j 43 (1945) - Visscher, F. E; Seay, P.H.; Taxelaar, A.P.; Veldhamp, W.; Vander Brook, M.J.: J. Pharmac. Exp. Ther., 110, 188 (1954) - 'Animal Experiments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; C.C. Thomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 1970, p. 140]. Dans ce test, on utilise des rats Wistar, mâles, de 200 à 250 grammes de poids, que l'on maintient à jeu depuis le jour antérieur à celui de l'essai, avec libre accès à l'eau. On utilise des lots de 4 animaux chacun, au minimum. On anesthésie les rats avec de l'éther éthylique, on leur pratique une laparotomie et on leur ligature le pylore, puis on effectue la couture de l'incision abdominale. L'administration des produits, avec le véhicule pour le lot témoin, s'effectue par voie intraduodénale (i.d.) avant de coudre l'incision abdominale. La dose administrée pour le premier essai est de 40 mg/kg et on détermine également dans un deuxième essai la dose efficace cinquante (DE-50) par voie i.d.. Le véhicule utilisé est la gomme arabique à 5% p/v dans l'eau bidistillée. Deux heures après la ligature du pylore, on sacrifie les rats par anesthésie prolongée avec de l'éther éthylique et on mesure le volume du suc gastrique, on détermine l'acidité totale moyennant un pH-mètre muni d'une burette automatique. Pour chaque produit et pour chaque dose essayés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide gastrique par rapport au lot témoin. A titre d'exemples non limitatifs, on résume les résultats obtenus pour quelques-uns des dérivés de la présente invention dans le tableau I. - iil Inhibition de la sécrétion acide gastrique chez le rat. Méthode de Shay Exemple Pourcentage d'inhibition de DE-SO n la sécrétion acide gastrique (mg/kg, voie i.d.) (Dose =40 mg/kg, voie i.d.) 1 90 % 12 2 44% 46 3 63 % 30 6 41% 52 7 40% 47 9 35 % 45 81% 19 11 81% 14 12 37 % 52 13 44% 45 53% 36 16 71% 25 17 63 % 19 19 49% 42 21 71% 4,4 22 55 % 34 24 59 % 36 85 % 21 27 63 % 17 29 81% 21 31 90 % 2,7 32 78 % 15 34 45 % 50 64% 11 TABLEAU II (Suite) Exemple Pourcentage d'inhibition de DE-50 n la sécrétion acide gastrique (mg/kg, voie i.d.) (Dose = 40 mg/kg, voie i.d.) 36 78 % 2,1 37 79 % 17 38 59 % 32 39 85 % 18 61% 26 41 46 % 40 42 85 i 11 44 81% 31 74 % 12 46 92 % 9,5 47 88 % 11 52 54 % 40 53 90 % 6,4 59 75 % 20 63 % 26 61 86 % 13 62 81% 13 63 89 % 10 64 68 % 20 66 65 % 27 67 90 % 8,7 68 94 % 13 69 71% 7,6 81% 11 TABLEAU LI (Suite) Exemple Pourcentage d'inhibition de DE-50 n la sécrétion acide gastrique (mg/kg, voie i.d.) (Dose = 40 mg/lkg, voie i.d.) 71 73 % 9,1 72 88 % 21 73 90 % 4,2 74 94 % S,0 94 % 8,4 76 96% 2,1 77 82 % 9,2 78 87 % 10 79 82 % 20 88 % 7,1 81 82 % 5,2 82 53 % 15 83 4S % 50 84 41% 42 Cimetidine 69 % 11,5 En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ 100 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemples, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou de suspension, ou bien de gélules. On indiquera, ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières. Exemple de formule par comprimé Composé de l'exemple 32 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium lmg Poids comprimé 100 mg Exemple de formule par gélule Composé de l'exemple 32 10 mg Glycérine polyoxyéthylénée 135 mg Behénate de glycérine img 29 150 mg Excipient: gélatine molle q.s. Compte-tenu des intéressantes propriétés pharmacologiques attachées aux composés de formule générale I, la présente invention s'étend à l'application de ces composés à titre de médicaments, aux compositions pharmaceutiques les contenant et à leur utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastrointestinales, en particulier pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique et d'agents antiulcéreux. REVENDICATIONS 1. Utilisation des dérivés de formule générale I $ Z,R8 A r"mN'sZ (I) dans laquelle Ar représente un radical aromatique azoté ou non, choisi parmi les aryles différemment substitués, la 2-pyrimidine différemment substituée, et le 3-(1,2benzisothiazolc). Z, représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut treprésenter par:. C-Rv. Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par C-R2. Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par. C-R4. et R, R2, R3 et R4, identiques ou différents, pouvant également former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxylique, un radical carboxamido, un radical carboxylate d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitué, un radical sulfonique, un radical sulfonamido, substitué ou non sur le groupement amino, un radical amino ou amino substitué, et leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales, principalement indiqués comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique ou comme agents antiulcéreux. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de formule générale I est choisi parmi: 1 - 1-{4-[4-(2pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole, 2 - I - { 4-[4-(2pyrimidinyl)- 1 -pipérazinyl]-butyl}-carbazole, 3- 1- 4-[4-(2pyrimidinyl)- 1l-pipérazinyl]-butyl}-indole, 4 - 2,3-diphényl- 1 -{ 4[4-(2-pyrimidinyl)- 1 -pipérazinyl]-butyl -indole, - 4-carboxamido- 1- ({ 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole, 6 - 4-carboxy-1-{ 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl]-butyl}- lHpyrazole. 7 - 3-mhyl-5-trifluorométhyl-1-(4[4( - 4-(4-méthylbenzene)sulfamoyl- 1- { 4- [4-(2-pyrimidinyl)- l pipérazinyl]-butyl}- IH-pyrazole, 51 - 4-butylsulfamoyl-1-{ 4-[4-(2-pyrimidinyl)- 1pipéazinyl]-butyl}- IH-pyrazole, 52 - 4-propylsulfamoyl-l-{4-[4-(2pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl - IH-pyrazole, 53 - 4-éthylsulfamoyl1-4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipéazinyl]-butyl -1H-pyrazole, 54 - 3,5diméthyl-4-(N,N-dimnéthylsulfonamido)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1pipérazinyl] butyl)-lH-pyrazole, - 4-N-mthylsulfamoyl-1-{4-[4-(2pyrimidinyl)-l-pipéazinyl]-butyl)-IH-pyrazole, 56 - 4-sulfonique-1-{4-[4(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyll]-butyl)- IH-pyrazole, 57- 1-(4-[4-(42pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butylJ-lH-imidazole, 58 - 2-méthyl-1-(4[4(42-pyrimidinyl)- l-pipérazinyl]-butyl)-lH-imidazole, 59 - 4,5-dichloro1-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-l1-pipérazinyl]-butyl)-iH-imidazole, - 4-chloro1- ( 4-[4-(4-méthoxyphényl)- 1 -pipérazinyl]-butyl}- IH-pyrazole, 61 4,5-dichloro-2-mthyl---{[4-(4 76 - 4,5-dichloro-2-méthyl- 1-{ 4-[4-(3-trifluorométhylphényl)- 1pipérazinyl]-butyl j- 1H- 2) -imidazole, 77 - 4-chloro-1-{1 4-[4-(3-trifluorométhylphnyl)-lpipérazinyl]-butyl-lH-pyrazole, 78 - 4-chloro-l- 4-[4-(2-fluoroph6nyl)l-pipérazintyl]-butyl >-lH-pyrazole, 79 - 4-chloro- 1- 4-[4-(1,2benzisothiazol-3-yl)-l-pip zianyl]-butyi - IH-pymazole, 80 - 4,5-dichloro-2-méthyl- 1- 4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- l pipérazinyl]-butyl} - IH- imidazole, 81 - 1-