Brevet FR2715659A1 — publié le 19950804

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(2-ami noéthyl) -4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3 ,4-dihydro-2H-l,4- benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un groupe 3-(trifluorométhyl)phényle, et NR3R, représente un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yle, un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-3-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c]pyridin-6-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridin-5-yle ou un groupe 2,3-dihydro-lH-isoindol-2yle, dont les formules respectives sont les suivantes La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait réagir un 2-aminophénol de formule générale (II), dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus, avec de l'anhydride trifluoracétique, de formule (III), en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que l'éther. On obtient un amide de formule générale (IV) que l'on fait réagir avec du 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, de formule (V), en présence d'une base telle que l'éthanolate de sodium, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température de l'ordre de 800C. On réduit ensuite la fonction ester du dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle, de formule générale (VI) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir le dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol de formule générale (VII), que l'on fait réagir, dans un solvant tel que le dichlorométhane, avec un chlorure d'acide de formule générale (VIII), dans laquelle R2 est tel que défini cidessus, pour obtenir un alcool de formule générale (IX), que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule générale (X). Finalement, on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale (XI), dans laquelle NR3h est tel que défini ci-dessus. Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. En particulier, l'aminophénol de formule générale (II) dans laquelle Rl représente un groupe méthoxy est décrit dans J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265. Le 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole est décrit dans Organic Synthesis (1971) 51 136. Le 1,2,3, 4-tétrahydro-9H-pyrido[4,3-b] indole est décrit dans Chem. Ber. (1954) 87 463 et dans J. Am. Chem. Soc. (1950) 72 2132. Schéma La 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridine et la 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridine sont décrites dans Arkiv. Kemi (1970) 13(19) 217. La 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridine est également décrite dans la demande de brevet EP-0342118. Le 2,3-dihydro-lH-isoindole est décrit dans Organic Synthesis Coll. (1973) 5 406 et 1064. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N01) 3-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)éthyl]- 4-[(3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxa- zine, (E)-2-butènedioate. 1.1. N- (2-hydroxyphényl) trifluoroacétamide. Dans un réacteur de 4 1, sous agitation magnétique, on prépare une suspension de 1,5 1 d'éther diéthylique et 104 g (0,95 mole) de 2-aminophenol et on ajoute 77 ml de pyridine. On refroidit le milieu réactionnel par un mélange de glace et d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, en 1 h, 200 g (0,95 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 1 h. On ajoute de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 170 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. (+)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle. Dans un réacteur de 3 1, sous agitation magnétique, refroidi à OOC, on introduit 650 ml d'éthanol, on ajoute lentement, par petites portions, 5,9 g (0,259 mole) de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte, successivement 53 g (0,259 mole) de N-(2-hydroxyphényl)trifluoroacétamiàe et 50 g (0,259 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle pur à 75, et on chauffe le mélange à 800C pendant 1,5 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 160 ml d'eau et 65 ml de soude 1N, et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 38,22 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 28,02 g de produit. 1.3. (+)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-ethanol. Dans un réacteur de 1 1, on introduit 190 ml de tétrahydrofurane, on le refroidit avec un mélange de glace et de sel et, sous atmosphère d'argon, on ajoute 7,7 g (0,202 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, goutte à goutte, 28,02 g (0,127 mole) de (f)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine- 3-acétate d'éthyle en solution dans 190 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant 3 h. On refroidit le réacteur avec un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 60 ml d'eau et 30 ml de soude 1N, et on maintient l'agitation pendant 0,5 h. On élimine le précipité par filtration sur kieselguhr, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acé- tate d'éthyle, on évapore les solvants du filtrat, et on obtient 24,99 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1). On obtient 15,5 g de produit. 1.4. (+)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-3-éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 77 ml de dichlorométhane, 15,93 g (0,072 mole) de (+)-3,4-dihydro-2H-114-ben- zoxazine-3-éthanol et 10,67 g (0,077 mole) de carbonate de potassium, on ajoute, goutte à goutte, 16,05 g (0,077 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle en solution dans 77 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3,5 h. On ajoute 72 ml de soude 1N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 33,48 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1). On obtient 21,93 g de produit. 1.5. (+)-3-(2-chloroéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine. A 21,93 g de (+)-4-[3-(trifluorométhyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol en solution dans 280 ml de dichlorométhane on ajoute 18 ml (0,248 mole) de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du toluène, on l'évapore, et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 21,74 g de produit. 1.6. 3-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)- éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine, (E)-2-butènedioate. A une solution de 2,5 g (0,007 mole) de (+)-3-(2-chloro éthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4-ben- zoxazine dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, à température ambiante, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique, on ajoute 1,20 g (0,007 mole) de 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido[3,4-b]indole, 1,45 g (0,0105 mole) de carbonate de potassium et 1,16 g (0,007 mole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 160"C pendant 1 h. On le refroidit, on ajoute 80 ml d'eau et 80 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 80 ml d'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 4 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3). On obtient 3,5 g de base pure sous forme d'huile jaune. On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique, on l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans l'éthanol. On isole finalement 1,71 g de fumarate. Point de fusion : 211-212"C. Exemple 2 (Composé N"12) 6-f luoro-3-[2-(4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridin-6-yl)- éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine, (E)-2-butènedioate. 2.1. 2-amino-4-fluorophénol. A une solution de 50 g (0,318 mole) de 4-fluoro-2-nitrophénol dans 1,5 1 d'eau, sous agitation magnétique, on ajoute 120 g (0,689 mole) d'hydrosulfite de sodium, on chauffe le mélange au reflux, on rajoute 120 g (0,689 mole) d'hydrosulfite de sodium et on poursuit le chauffage au reflux pendant 0,75 h. On refroidit le mélange, on ajoute, par petites portions, de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH basique, on ajoute 1 1 d'éther diéthylique, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec 1 1 d'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 1 1 d'eau et 1 1 de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 21,1 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. N- (5-f luoro-2-hydroxyphényl) trifluoroacétamide. Dans un réacteur de 1 1, sous agitation magnétique, on prépare une suspension de 260 ml d'éther diéthylique et 21 g (0,165 mole) de 2-amino-4-fluorophénol, on ajoute 14 ml de pyridine, on refroidit le milieu réactionnel avec un mélange de glace et d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, en 1 h, 23,3 ml (0,165 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 3 h. On ajoute de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 170 ml d'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 32,7 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acetate d'éthyle. Dans un réacteur de 1 1, sous agitation magnétique, refroidi à OOC, on introduit 370 ml d'éthanol, on ajoute lentement, par petites portions, 3,5 g (0,146 mole) de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte, successivement 32,54 g (0,146 mole) de N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)trifluoroacétamide et 28,18 g (0,146 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle pur à 75%, et on chauffe le mélange à 80"C pendant 3 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 90 ml d'eau et 37 ml de soude 1N, et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 38,74 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 23,22 g de produit. 2.4. (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-2N-1,4-benzoxazine-3-ethanol. Dans un réacteur de 1 1, on introduit 145 ml de tétrahydrofurane, on le refroidit avec un mélange de glace et de sel et, sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,9 g (0,153 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, goutte à goutte, 23,22 g (0,097 mole) de (f)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine-3-acétate d'éthyle en solution dans 145 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant 2,5 h. On refroidit le réacteur avec un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 45 ml d'eau et 23 ml de soude 1N, et on maintient l'agitation pendant 0,5 h. On élimine le précipité par filtration sur kieselguhr, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acé- tate d'éthyle, on évapore les solvants du filtrat et on obtient 18,07 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1). On obtient 13,9 g de produit. 2.5. (t)-6-fluoro-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihy- dro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 70 ml de dichlorométhane, 13,69 g (0,069 mole) de (f)-6-fluoro-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol et 10,27 g (0,074 mole) de carbonate de potassium, on ajoute, goutte à goutte, 15,44 g (0,074 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 70 ml de soude lN, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 27,53 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2/1). On obtient 11,27 g de produit. 2.6. (+)-3-(2-chloroéthyl)-6-fluoro-4-(3-(trifluorométhyl)- phényl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine. A 11,27 g (0,031 mole) de (f)-6-fluoro-4-[3-(trifluoromé- thyl)phényl]-3, 4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazine-3-éthanol en solution dans 140 ml de dichlorométhane on ajoute 9 ml (0,124 mole) de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du toluène, on l'évapore, et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 10.33 g de produit. 2.7. 6-fluoro-3-[2-(4,5,6,7-tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridin- 6-yl)éthyl]-4-[ (3-trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine, (E) -2-butènedioate. A une solution de 1,11 g (0,003 mole) de (+)-3-(2-chloro éthyl)-6-fluoro-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine dans 15 ml de N,N-diméthylformamide, à température ambiante, sous argon et sous agitation magnétique, on ajoute 0,66 g (0,003 mole) d'oxalate de 4,5,6,7tétrahydrothiéno[2,3-c]pyridine, 1,19 g (0,0086 mole) de carbonate de potassium et 0,5 g (0,003 mole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 160"C pendant 1 h. On le refroidit, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml éther diéthylique, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 50 ml d'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 1,56 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3). On obtient 0,80 g de base sous forme d'huile jaune. On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique, on l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,77 g de fumarate. Point de fusion : 181-182"C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", "ox." désigne un oxalate, ou éthanedioate et "fum." désigne un fumarate, ou (E)-2-butènedioate ; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base. Tableau NO Rl NR3R4 [ Sel F (OC) 1 H ÇÊIÉ fum. (1:1) 211-212 2 F fum. (1:1) 233-234 3 Cl - W3 ox. (1,3:1) 153-155 4 CH3 t~, ox. (1,1:1) 159-161 5 OCH3 fum. (1:1) 235-237 6 H fum. (1:2) 227-228 7 F \ fum. (0,6:1) 234-235 8 Cl , ox. (1:1) 145-147 9 CH3 ox. (0,9:1) 147-149 10 OCH3 K fum. (1:2) 251-253 11 H t , > fum. (1,25:1) 169-170 i F fut.(1:1) 181-182 K 13 H ; X fum. (1:1) 185-186 14 F F fum. (1:1) 208-209 N" R, NR3R, Sel F (OC) 15 Cl X ox. (1:1) 197-199 16 CH3 " > 4 ox. (1:1) 199-201 17 H ~Y fum. (1:1) 199-200 Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Swiss OF1 IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3 des composés de l'invention vont de 2 à 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude des courants du baryum potentiel-dépendants ("voltagedépendent") par la technique dite du "patch-clamp". La mesure des courants du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants est effectuée sur une préparation de cellules de cortex de rat nouveau-né (Sprague Dawley) en culture (6 à 10 jours de culture) ; il s'agit, dans le cas de ces cellules, de courants composites mettant en jeu les canaux L, N et P, comme décrit dans Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823. Les chambres de mesure, d'un volume de 800 ssl, contenant les cellules de cortex, sont placées sur la platine d'un microscope inversé Olympus IMT-2 et observées au grossissement 400x. Les chambres sont continuellement perfusées (4 à 5 ml/min) à l'aide d'un dispositif distributeur de solutions acceptant 9 entrées (volume mort La méthode de patch-clamp utilisée est décrite dans Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Un amplificateur Axopatch-lDw associé à un ordinateur de type AT 386-33MHz, utilisant les logiciels PCLAMPn de Axon Instrumentsn est employé pour la stimulation des cellules, l'acquisition des données et l'analyse des résultats. Pour la réalisation des enregistrements des courants du baryum, des pipettes en verre borosilicaté sont approchées des cellules grâce à un micromanipulateur hydraulique Narishige WR 60 . La pointe des pipettes est remplie de la solution intracellulaire de référence dont la composition (en mM) est la suivante : CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11 ; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2). Une fois la configuration de la cellule entière obtenue, la cellule est perfusée avec une solution dite TEA-Baryum dont la composition (en mM) est la suivante : TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4). Cette solution permet la mesure du courant calcique (assimilé au courant du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants) tout en s'affranchissant des courants sodiques et potassiques. Le courant du baryum potentiel-dépendant global est obtenu par l'application d'un saut dépolarisant de potentiel d'une durée de 250 ms, portant le potentiel de membrane de -80 mV à -16 mV. La fréquence de stimulation est de 0,25 Hz. Les composés de l'invention sont mis en solution dans le milieu TEA-baryum et appliqués une fois l'amplitude du courant du baryum stabilisée. Après obtention d'un effet inhibiteur stable, la cellule est de nouveau perfusée avec la solution TEA-baryum de contrôle afin d'observer la réversion de l'effet. La puissance de l'effet obtenu est comparée à celle d'une solution de cadmium à 100 HM. Les effets bloquants des canaux calciques potentiel-dépendants varient en fonction des doses de composés étudiés et, pour les composés les plus actifs, sont de l'ordre de 30% à la concentration de 1 pM et de 85% à la concentration de 10 tM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils ont des propriétés antagonistes calciques neuronales et, in vivo, ils ont des propriétés neuroprotectrices et anti-ischémiques. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, et pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange d'isomères optiques, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un groupe 3-(trifluorométhyl)phényle, et NR3R4 représente un groupe 1,2,3,4-tétrahydro-9H-pyrido[3 ,4-b] indol-2-yle, un groupe 1,2,3, 4-tétrahydro-9H-pyri- do[4, 3-b] indol-3-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c]pyridin-6-yle, un groupe 4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridin-5-yle ou un groupe 2,3-dihydro-lH-isoindol-2yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-aminophénol de formule générale (II) dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus, avec de l'anhydride trifluoracétique, pour obtenir un amide de formule générale (IV) que l'on fait réagir avec du 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, puis on réduit la fonction ester du dérivé de 3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle ainsi obtenu, de formule générale (VI) pour obtenir le dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3éthanol de formule générale (VII) que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale Cl-CO-R2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un alcool de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule générale (X) et finalement, on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale HNR3h dans laquelle NR3R, est tel que défini dansla revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.