Brevet FR2714057A1 — publié le 19950623

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 3pyrazolecarboxamide et leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature; plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP-A-03031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A-418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. On a maintenant trouvé que les dérivés de 3-pyrazolecarboxamide objet de l'invention possèdent une très bonne affinité pour le récepteur des cannabinoïdes et sont utiles dans les domaines thérapeutiques o le cannabis est connu pour intervenir. Le A9-THC (A9-tétrahydrocannabinol) est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford). Les effets des cannabinoiïdes sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et ai., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nye et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736- 742; Munro et ai., Nature, 1993, 365, 61-65). Les indications thérapeutiques des cannabinoides concernent des domaines variés tel que le système immunitaire, le système nerveux central, le système cardiovasculaire ou endocrinien (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 3, 1-20, Renv and Sinha, Progresss in Drug Research, 1991, 36, 71-114 et Bouaboula et al., European Journal of Biochemistry, 1993, 214, 173-180). La caractérisation de ce récepteur a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques spécifiques tels que les agonistes WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363)ou le CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). Ces agonistes sont des analogues du A9-THC. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne les composés de formule: 2 2714057 R4 g6 - CO-NR1R2 g -:",- " N N W6 4 g2 93 3 w5 w3 w4 dans laquelle: - g2, g3, g4, gs5, g6 et w-, w3, w4, ws, w6 sont identiques ou différents, et représentent indépendamment l'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupe nitro et g4 représente éventuellement un groupe phényle; - R4 représente l'hydrogène ou un (C1-Cs)alkyle; - R1 représente un (C1- C6)alkyle ou un hydrogène; - Ri représente -+NR3R5R6 ou -NRsR6; - R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en C1-C6, un benzyle, un phényle, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6, un halogène; - R3 représente un (C1-C6)alkyle ou R3 forme un pont avec un des atomes du radical hétérocyclique formé par NR5R6; à la condition que lorsque R- représente NR5R6, R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique autre qu'un radical saturé de 5 à 8 chaînons non substitué ou substitué par un (C1-C3)alkyle, un hydroxyle ou un benzylc; leurs sels ou leurs solvates. Par radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 ou 10 chaînons, on entend un radical hétérocyclique non aromatique mono, di ou tricyclique, condensé ou ponté, pouvant contenir un deuxième hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ces radicaux comprennent en particulier les radicaux suivants: 1pyrrolidinyle, 1- pipéridinyle, 1-hexahydroazépinyle, 4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle, 2- azabicyclo[2,2,2]oct-5-èn-2-yle, 2-méthyl-2-azoniabicyclo[2,2,2]oct-5-èn2-yle, 2-azaadamant-2-yle, 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle, 2-azabicyclo[2,2, 1]heptan- 2-ylc, 2-azabicyclo[ 2,2,2]octan-2-yle, 1-azoniabicyclo[2,2,2]octan- 1 yle. 3 2714057 Les sels du composé de formule I comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate, le mésitylènesulfonate. Les groupes alkyles préférés sont les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Dans la formule (I) ci-dessus, de préférence au moins un des substituants w2, w3, w4, ws, w6, g92, g3, g4, g5 et g6 est autre que l'hydrogène. Les composés (I) dans lesquels au moins un des substituants w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 et g6 est choisi parmi un chlore et un méthyle, sont préférés. Particulièrement préférés sont les composés dans lesquels w2, w4 et g4 sont des atomes de chlore. Les composés (I) dans lesquels R4 est H, méthyle ou éthyle sont préférés. Les composés (I) dans lesquels R2 représente un radical hétérocyclique monoinsaturé à 5, 6 ou 7 chaînons sont préférés. Les composés de formule (I) préférés sont ceux dans lesquels w2, w4 et g4 représentent chacun un chlore, R1 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle ou un éthyle, et R2 a l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour (I). D'autres composés (I) préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels g4 est un chlore ou un méthyle, w3 et w4 ou w2 et w5 sont choisis parmi chlore et méthyle, R1 représente un méthyle, un éthyle ou un propyle, R4 est l'hydrogène et R2 a l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour (1). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé 1, de ses sels et de leurs solvates, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel dc l'acide 3-pyrazolecarboxylique de formule R4 g6 COOH g5 - - N N W6 -- 2 g4 92 g2 ( I I) g3 " w3 w4 4 2714057 dans laquelle w2, W3, w4, ws, w6, g2, g3, g4, g5, g6 et R4 sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I). Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazolN-oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide 3-pyrazolecarboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température de OC, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Une variante au mode opératoire consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2-, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel ou de solvate, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule (I) est isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, la triéthylamine ou un carbonate ou bicarbonate alcalin tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et transformée dans un autre sel comme le méthanesulfonate, le fumarate ou le 2-naphtalènesulfonate. Lorsque le composé I est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans l'acétone, avec une solution de l'acide dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente -+NR3R5R6 et R3 représente un (C1-C6)alkyle s'obtiennent préférentiellement par réaction d'un halogénure d'alkyle (R3Hal) dans lequel l'alkyle est en C1- C6 et l'halogène est choisi 2714057 parmi le brome ou l'iodc avec un composé de formule (I) dans lequel R2 représente - NR5R6. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente N+R3RsR6, et R3 forme un pont avec un des atomes du radical hétérocyclique formé par NRsR6 s'obtiennent par action d'un composé de formule: NH--N+R3R5R6 sur un dérivé fonctionnel de l'acide 3-pyrazolecarboxylique de formule (Il). L'acide de formule (Il) utilisé comme composé de départ pour le procédé de la présente invention peut être préparé selon des méthodes classiques. Selon un mode opératoire préférentiel, les dérivés de l'acide 3- pyrazolecarboxylique de formule (Il) peuvent être synthétisés à partir des esters correspondants. Lesdits esters sont synthétisés en appliquant la méthode décrite selon Berichte, 1887, 20, 2185. Le schéma réactionnel de préparation des composés (II) via leur ester méthylique ou éthylique (Alk = CH3 ou C2H5) est représenté par le SCHEMA 1 cidessous. 6 2714057 SCHEMA 1 O O GM -, g6 g g6 g5.-,, "C-CH 2-R4 95 \,a) 5 C=CH-R4 '' a) 4- "' g L94 g 92 g4 ' g2, g3 (IV) g4 g g3 COEt b) CO2Et NH-NH2, R4- CO2Alk w6. -w0 :O M g6 ":'"'" " N gS - - N"r '' w g5'.9.-C = C -C-COIAlk w6 Wlw4: : .: g4 6w-,4 R4 (Alk = CH3, g3 c) g45 g3 ^ - c) H g g,2 C2H5) w5 (i a g3 w4 (Ia) d) R4-. Y CO,2H g6 g5: - N N -, w) g4 g-, g3 w5 '-- w3 w4 (Il) La première étape a) consiste en la préparation d'un sel de métal alcalin d'un dérivé de l'acétophénone de formule (IV) dans laquelle R4 et g2, g3, g4, g5 et g6 sont tels que définis ci-dessus pour (I) sur lequel est ensuite additionnée, une quantité équimolaire d'oxalate de diéthyle (étape b) pour obtenir le cétoester de formule (III). Dans le cas o R4 = H, le métal alcalin sera préférentiellement le sodium, et le sel du cétoester (III) (Alk = CH3) sera obtcnu selon la procédure décrite dans Bull. Soc. 7 2714057 Chim. Fr., 1947, 14, 1098 en utilisant le méthylate de sodium dans le méthanol pour effectuer l'étape a). Dans le cas o R4 = CH3, le métal alcalin sera préférentiellement le lithium, et le sel du cétoester (III) (Alk = C-H5) sera obtenu selon J. Heterocyclic. Chem. 1989, 26, 1389 en utilisant le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans l'éther éthylique pour effectuer l'étape a). Les sels de métal alcalin (III) ainsi préparés et un excès de dérivé de l'hydrazine sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c). Par précipitation dans l'eau glacée on obtient ainsi les 3-pyrazole esters (Ia). Ces esters (Lia) sont ensuite transformés en leurs acides (II) par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium puis acidification (étape d). Préférentiellement lorsque R4 représente un alkyle en C2-C5, on utilise le procédé décrit dans le schéma 2 ci-dessous pour la préparation des acides 3pyrazole- carboxylique de formule (II): 8 2714057 SCHEMA 2 Br CH3 CH2 g6 C02Al1k g6 C0O2Alk g5 'N g -YN (Alk = CH3, a') - N 3' a) N W6 C2H5 W6 W2 w6 -,-', - w2," " ' dw2 4 g g24 g 92 -g3 3"\ w3 w5 W3 w5 W3w3 W4 W4 (v) (IIa: R4 = CH3) b' Alk' (Alk' = (Cl-c4)alkyl)Alk' CH2 CH2 g6 C02H 96 C02Alk g5 g5 /-- N N w6 w6 '-$-w2 - 2 g^(I 92 g2:,2 g3 g3 _S t w5 w3 W5 w3 w4 w4 (II; R14 = (C2-Cs)alky1) (Ila: R4 = (C2-Cs.)alkyl1 2-5 La première étape a') consiste en la préparation d'un 4-bromométhylpyrazole de formule (V) par action du N-bromosuccinimide sur un ester (IIa) dans lequel R4 représente un CH3. La réaction s'effectue dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone en présence de péroxyde de dibenzoyle. L'étape b') consiste en la préparation d'un ester (IIa) dans lequel R4 représente un (C--Cs)alkyle par action d'un organocuprate (Alk')2CuLi dans lequel Alk' est un alkyle en C1-C4 dans un solvant comme l'éther diéthylique à une température de - 'C. Cet ester (Ila) est ensuite transformé en son acide (II) par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium puis acidification (étape c'). Les amines HNR1R2 sont connues ou préparées par des méthodes connues. 9 2714057 Plus particulièrement on peut obtenir les amines HNR1NR5R6 dans lesquelles R1 = H selon le procédé décrit dans Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423, qui consiste en la réduction d'un dérivé nitroso de formule: ON-NR5R6 (VI) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus pour (I), par un hydrure tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium. Le dérivé nitroso (VI) s'obtient par réaction d'un composé de formule: HNR5R6 (VII) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus pour (I), avec le nitrite de sodium en solution aqueuse en présence d'un acide tel que l'acide acétique. Les composés de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Plus particulièrement on peut obtenir les amines HNR1NR5R6 dans lesquelles R1 = CH3 selon le procédé décrit par Zinner et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1966, 299, 245-248 et les amines HNR1NR5R6 dans lesquelles R1 = (C2-C6)alkyle selon le procédé décrit dans le brevet DE-A-2 409 431 à partir des amines HNR1NR5R6 dans lesquelles R1 = H. Le 2-amino-2-azabicyclo[2,2,2loct-5-ène se prépare selon Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423. Le chlorure de 2-amino-2-méthyl-2-azoniabicyclo[2,2,2]oct-5-ène se prépare selon Chem. Ber., 1989, 122, 1153. Le 2-amino-2-azaadamantane se prépare à partir du 2-azaadamantane, via le dérivé nitroso. Le 2-azaadamantane se prépare selon J. Org. Chem., 1981, 46, 4953. Le mésitylènesulfonate du 1-amino-1-azoniabicyclo[2,2,2]octane se prépare selon J. Heterocyclic. Chem., 1980, 17, 1241. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes centraux, dans les conditions expérimentales décrites par Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34 605-613. Les composés selon l'invention possèdent également une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes présents sur des préparations d'organes isolés stimulés électriquement. Ces essais ont été réalisés sur l'iléon de cobaye et sur le vas deferens de souris selon Roselt et ai., Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 et selon Nicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236, 131-136. La toxicité des produits selon l'invention est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi ils peuvent être utilisés pour leur activité psychotrope, notamment pour le traitement des troubles thymiques, des maladies anxio-dépréssives, 2714057 du vomissement, des troubles mnésiques, des neuropathies, de la migraine. du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson. De plus selon l'invention les composés possèdent une utilité en tant qu'immunomodulateurs, dans la myorelaxation, l'asthme, l'épilepsie, le glaucome, encore dans la chimiothérapie anticancéreuse, dans l'ischémie et l'angor, dans l'hypotension orthostatique et dans l'insuffisance cardiaque. Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec au moins un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, 11 2714057 l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple act, 5 ou y cyclodextrine, 2hydroxypropyl-lB-cyclodextrine ou méthyl-i-cyclodextrine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, ont été mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli. Dans la préparation et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisés THF: tétrahydrofurane Ether: éther diéthylique Ether iso: éther diisopropylique EtOH: éthanol AcOEt: acétate d'éthyle 12 2714057 MeOH: méthanol DCM: dichlorométhane KOH: potasse AcOH: acide acétique HCI: acide chlorhydrique NaCI: chlorure de sodium TA: température ambiante F: point de fusion. Préparations Préparation 1: Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole- carboxylique. A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-4-oxydo-2oxobut-3-énoate d'éthyle. On ajoute, sous atmosphère d'azote, 125 ml d'une solution 1M du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, à 500 ml d'éther. On refroidit à -78 C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4-chloropropiophénone dans 100 ml d'éther. Après 45 minutes d'agitation, on ajoute rapidement 19,2 ml d'oxalate d'éthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On filtre le précipité formé, lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 12,6 g du produit attendu. B) Ester éthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4- méthyl-3-pyrazolecarboxylique. A une solution de 12,6 g du sel de lithium obtenu à l'étape précédente dans 70 ml d'EtOH on ajoute 9,8 g de 2,4-dichlorophénylhydrazine et laisse 16 heures sous agitation à TA. On filtre le précipité formé, lave à l'EtOH puis à l'éther et sèche sous vide. On obtient 12,6 g d'hydrazone que l'on dissout dans 100 ml d'AcOH. On chauffe à reflux pendant 24 heures puis verse la mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée. On extrait à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On obtient 9,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso. F = 124C. C) Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole- carboxylique. A une solution de 9,6 g de l'ester obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de MeOH on ajoute une solution dc 3,3 g de KOH dans 70 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau glacée, acidifie à pH = 1 par 13 2714057 ajout d'une solution à 10 % d'HCI, filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient 8,8 g de l'acide attendu. F =- 211C. Préparation 2. Acide 5-(4-chlorophén yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-py razolecarboxylique. A) Sel de sodium du 4-(4-chlorophényl)-4-oxydo-2-oxo-but-3-énoate de méthyle. 12 g de sodium sont dissous dans 250 ml de méthanol anhydre. On ajoute ensuite un mélange de 64,6 ml de 4-chloroacétophénone et 67,1 ml d'oxalate de diéthyle dans 600 ml de méthanol en maintenant la température inférieure à 10'C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures puis on ajoute 1 1 d'éther sec. On agite encore pendant 20 minutes, filtre, lave le précipipé à l'éther et le sèche sous vide pour obtenir 74,6 g du sel de sodium attendu. B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-3- pyrazolecarboxylique. Une suspension de 26,3 g du sel de sodium obtenu précédemment et 23,5 g de chlorhydrate de 2,4- dichlorophénylhydrazine dans 250 ml d'acide acétique est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est versé sur 250 g de glace, les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés sous vide pour fournir 26,3 g d'ester. F = 167'C. C) Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3pyrazolecarboxylique. Une solution de 3,70 g de KOH dans 35 ml d'eau est ajoutée à une solution de 10,0 g d'ester obtenu précédemment dans 35 ml de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante et versé dans 100 ml d'eau puis neutralisé par une solution d'HCI à 5 %. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau puis au pentane et séchés sous vide. On obtient 9,50 g d'acide. F = 185'C. Préparation 3. Chlorhydrate de 1-amino-1,2,3,6-tétrahydropyridine. A) 1-Nitroso-1,2,3,6-tétrahydropyridine. On refroidit à 0C une solution de 2,0 ml de 1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 6 ml d'eau et ajoute 16 ml d'AcOH puis, goutte à goutte, une solution de 9,1 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. On laisse 16 heures sous agitation à TA puis extrait au DCM, lave par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,34 g d'huile jaune que l'on utilise telle quelle à l'étape suivante. B) Chlorhvdrate de 1-amino-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 14 2714057 On refroidit à 0OC une solution de 2,34 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml d'éther et ajoute, goutte à goutte, une suspension de 2,38 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther. On chauffe à reflux pendant 3 heures puis refroidit le mélange réactionnel à 0OC et ajoute 2,3 ml d'eau puis 2,3 ml d'une solution aqueuse à 15 % de NaOH et enfin 6,9 ml d'eau. On filtre le précipité formé, lave ce dernier à l'éther puis reprend le filtrat à l'éther, lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On dissout l'huile obtenue dans 15 ml d'éther et ajoute goutte à goutte une solution saturée d'HCI gazeux dissout dans l'éther jusqu'à pH = 1. On filtre le précipité blanc formé, lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 1,84 g du chlorhydrate attendu. F = 142C. Préparation 4. 1-Amino-4-phénylpipéridine. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit aux étapes A et B de la Préparation 3 à partir de la 4-phénylpipéridine. F = 65C. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)- l- (2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. A) Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl-3- pyrazolecarboxylique. A une suspension de 8,8 g de l'acide obtenu à la Préparation 1 dans 90 ml de toluène on ajoute 5 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide à siccité le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 90 ml de toluène et évapore de nouveau sous vide. On obtient 8,0 g de chlorure d'acide attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) Chlorhydrate de N-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl)-5-(4chlorophényl)-1- (2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. On refroidit à 0 C une solution de 0,59 g de chlorhydrate de 1-amino-1,2, 3,6- tétrahydropyridine (obtenu à la préparation 3), 1,45 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM et ajoute, goutte à goutte, une solution de 1,32 g du chlorure de l'acide 5-(4- chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxylique obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM. On laisse 3 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA puis verse sur 100 ml d'eau glacée. On extrait au DCM, lave à l'eau, puis par une solution saturée de NaCI, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide lesolvant. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (90/10 v/v). On obtient 1,0 g de mousse incolore que l'on dissout dans ml d'éther et ajoute goutte à goutte, une solution saturée d'HCI gazeux dans l'éther 2714057 jusqu'à pH = 1. On filtre le précipité blanc formé, le lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient 0,55 g du chlorhydrate attendu. F = '200C (déc.). EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolccarboxylamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 1 à partir de 1-amino-2,6-diméthylpipéridine. F = 154C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de N-(4-phénylpipéridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 1 à partir de 1-amino-4-phénylpipéridine. F = 102'C (déc.). EXEMPLE 4 Chlorhydrate de N-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)-i-(2,4- dichlorophényl)-3-pyrazolecarboxamide. A) Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)- 3- pyrazolecarboxylique. A une suspension de 9,50 g de l'acide obtenu à la Préparation 2 dans 100 ml de toluène on ajoute 5,8 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide à siccité le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 50 ml de toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 8,28 g de chlorure d'acide attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) Chlorhydrate de N-(2,6-diméthylpipéridin-1-yl)-5-(4-chlorophényl)-1(2,4- dichlorophényl)-3-pyrazolecarboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à L'EXEMPLE 1 à partir de 1-amino-2,6-diméthylpipéridine et du chlorure de l'acide 5-(4chlorophényl)-1- (2,4-dichlorophényl)-3-pyrazolecarboxylique. F = 195C. EXEMPLE 5 Iodure de 1-méthyl- 1 -[5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4méthyl- 3-pyrazolecarboxamido]pipéridinium. A) N-(pipéridin- 1 -yl)-5-(4-dichlophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl-3- * pyrazolecarboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à L'EXEMPLE 1 à partir de 1-aminopipéridine et du chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-l- (2,4- dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxylique. F = 148C. 16 2714057 B) Iodure de 1-méthyl-1-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl- 3-pyrazolecarboxamido]pipéridinium. A une solution de 0,23 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétone on ajoute 0,35 g d'iodure de méthyle et chauffe à reflux pendant 24 heures. On évapore sous vide le solvant et reprend le résidu à l'éther. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient 0,16 g de l'iodure attendu. F = 136C (déc.). 17 2714057 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: R4 g6 CO-NR1R2 g5.- N N W6 g3 - (1I), w.-2 w. w3 w4 dans laquelle - g2, g3, g4, g5, g6 et wi, w3, w4, w5, w6 sont identiques ou différents, et représentent indépendamment l'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un (C1-C3)alkyle, un (C1-C3)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupe nitro et g4 représente éventuellement un groupe phényle; - R4 représente l'hydrogène ou un (C1-C5)alkyle; - R1 représente un (C1-C6)alkyle ou un hydrogène; - Ri représente -+NR3R5R6 ou -NR5R6; - R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en C1-C6, un benzyle, un phényle, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6, un halogène; - R3 représente un (C1-C6)alkyle ou R3 forme un pont avec un des atomes du radical hétérocyclique formé par NR5R6; à la condition que lorsque R- représente NR5R6, R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique autre qu'un radical saturé de 5 à 8 chaînons non substitué ou substitué par un (C1- C3)alkyle, un hydroxvle ou un benzyle; ses sels et leurs solvates. 2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel au moins un des substituants w2, w3, w4, w5, w6, go, g3, g9, g9 et g6 est autre que l'hydrogène. 3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel au moins un des substituants w), W3, w4, w5, w6, go, g3, g4, g9 et g6 est choisi parmi un chlore et un méthyle. 4. Un composé de formule (1) selon la revendication 1 dans lequel w2, w4 et g4 sont des atomes de chlore. 18 2714057 5. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel R4 est H, méthyle ou éthyle. 6. Un composé selon la revendication 1 dans lequel w2, w4 et g4 représentent chacun un chlore, R1 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle ou un éthyle, et R2 est tel que défini dans la revendication 1. 7. Un composé selon la revendication I dans lequel g4 est un chlore ou un méthyle, w3 et w4 ou w- et w5 sont choisis parmi chlore et méthyle, R1 représente un méthyle, un éthyle ou un propyle, R4 est l'hydrogène et R2 est tel que défini dans la revendication 1. 8. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel R2 représente un radical hétérocyclique monoinsaturé à 5, 6 ou 7 chaînons. 9. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, de ses sels et de leurs solvates, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 3-pyrazolecarboxylique de formule R4 g6 COOH - N N w6 *--' --" - -,. -w2 94 9( I I) g3....: w4 dans laquelle w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, g6 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 avec une amine de formule HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et en ce qu'on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels ou de leurs solvates. 10. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, contenant de 0,5 à 1000 mg de principe actif.