Brevet FR2718964A1 — publié le 19951027

964'/94 I Utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine comme substance active thérapeutique et composition pharmaceutique en comportant. La présente invention concerne l'utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine comme substance active thérapeutique et ses applications pour la préparation de médicaments destinés à retarder l'apparition de la senescence et pour la préparation de médicaments destinés à traiter l'endométriose qui résulte de la présence atypique dans certains tissus de récepteurs d'hormones secrétées sous l'influence des gonadostimulines. On admet actuellement que chez les mammifères, la perennité de l'espèce qui dépend de la reproduction o les gonadostimulines sont impliquées, se fait au détriment de la perennité de l'individu. Il est connu que la secrétion des gonadostimulines peut être freinée et même arrêtée sous l'influence de la mélatonine ou amide acétique de la 5-méthoxytryptamine secrétée par l'épiphyse. On a constaté aujourd'hui que la mélatonine permet de prolonger la durée de vie des souris. Cependant, la mélatonine est une substance très peu soluble dans l'eau et instable. Son insolubilité ne permet pas d'être utilisée chez l'homme à des doses suffisantes. Le demandeur à découvert que l'amide succinique de 5-méthoxy tryptamine, contrairement à la mélatonine, comporte un carboxyle libre et peut donner un sel soluble et stable. Cette substance active peut être utilisée chez l'homme à des doses suffisantes pour: - retarder la senescence - traiter l'endométriose - freiner l'évolution des cancers hormonaux-dépendants; cette évolution étant d'autant plus retardée que ces tumeurs sont riches en récepteurs hormonaux. L'objet de la présente invention concerne donc l'utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine comme substance active thérapeutique. Un autre objet de la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant cette substance. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lumière de la description. La présente invention concerne l'utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine de structure: H3CO CH2 CH2NHCOCHCH2COOH H ou de l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables, comme substance active thérapeutique. L'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine est obtenu par réaction du chlorure de l'acide succinique sur la 5-méthoxytryptamine selon le schéma réactionnel suivant: CH30 CH2CH2NH2 ',.) + CI-CO-CH2CH2COOH I H CH30CCH2CH2NHCOCH2CH2COOH + HC H La 5-méthoxytryptamine peut être obtenue selon la réaction suivante: COOEt N - C - CH = CH2 + CH2 1 \"COEt CH2 CH2 CH - COOEt OOEt N N telle que décrite dans l'article de ALBERTSON, J. Am. Chem. Soc. 71, 2818, 1949, suivie d'une hydrogénation du produit ainsi obtenu. On obtient ensuite une cyclisation d'après BAKER, J. Chem. Soc. 1952, p. 136. Le produit de cyclisation est condensé ensuite par la p-anisidine, en présence de nitrite de sodium, selon la réaction décrite par ABRAMOVITCH, J. Chem. Soc. 1956, p. 4859. Ces différentes étapes peuvent être représentées par le schéma suivant: /CH2 CH2 CH -CO0t COOEt CH -- COOEt H2 Q0 p-anisidine l l H2, f N02^NNap C COOEt N _/NH {OCH3 H puis l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine est obtenu finalement, d'après ABRAMOVITCH Chem. and Ind., 1955, p. 1255, selon le schéma réactionnel suivant: HCO -3 HOK H 0 CH30 CH2 -CH2 -NH2 OH+C C H0s CH2 - H H La 5-méthoxytryptamnine peut également être obtenue selon le procédé décrit dans l'article du Chemical Abstracts 4710, 1962, de KEGLEVIC, représenté par le schéma suivant: CH30 EtO A H-i2CH - CH2 - CH2 - CH2 - NH2 -Nax2 EtO/ t CH30 On fait réagir le diéthylacétal de l'aminobutyraldéhyde sur la p- méthoxyphénylhydrazine. L'activité antigonadostimuline de la substance active conforme à l'invention a été prouvée sur des rates "WISTAR" adultes ovariectomisées unilatéralement. Quinze jours après l'ovariectomie, on injecte le produit sur des rates par voie sous- cutanée. On mesure le pourcentage de diminution de l'hypertrophie compensatrice de l'ovaire restant, résultant de l'action des gonadostimulines. A une dose de 6,5 mg/kg de produit actif administré, on observe une diminution de l'hypertrophie de l'ordre de 25% par rapport à des témoins non-traités. Si on administre une dose équimolaire de mélatonine, on obtient une diminution plus faible de l'ordre de 17%. Le pourcentage de diminution de l'hypertrophie compensatrice sur des rates impubères ovariectomisées unilatéralement, est de 58% lorsqu'elles sont traitées par le produit actif de l'invention à une dose de 1 mg/kg. Des tests d'activité antigonadostimuline ont également été effectués sur des rates impubères ovariectomisées unilatéralement, traitées par voie orale. Quinze jours après castration, on observe une diminution de l'hypertrophie de l'ordre de 42% pour une dose de 20 mg/kg de produit actif. La mélatonine, administrée dans les mêmes conditions, à une dose équimolaire, ne produit qu'une diminution de l'ordre de 24%. L'activité antigonadostimuline de l'amide succinique de la 5- méthoxytryptamine permet de retarder l'apparition de la senescence chez les mammifères et notamment chez l'homme. L'activité antisenescente a été démontrée par une augmentation de la durée de vie de souris mâles "SWISS", traitées par une solution aqueuse de substance active à une dose de 10 mg/kg, tous les deux jours, administrée par voie intrapéritonéale. On observe une augmentation moyenne de la durée de vie de 27% par rapport à des témoins non-traités. L'activié antigonadostimuline du produit actif de l'invention permet de traiter l'endométriose. Le produit actif de l'invention inhibe sensiblement le développement de certaines tumeurs génitales hormono-dépendantes. On observe un ralentissement sensible du développement de l'adénocarcinome mammaire spontané chez une souris "PS", traitée par la substance active de l'invention. L'adénocarcinome est une tumeur d'origine virale qui possède des récepteurs de la progestérone et des oestrogènes. On observe un arrêt total de l'évolution de l'adénocarcinome mammaire greffé sur des souris femelles "NUDES" à partir de la tumeur induite par le diméthylbenzanthracène sur rats "CFA". Un autre objet de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant dans un milieu physiologiquement acceptable l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine ou l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables. La concentration de la substance active varie selon le traitement choisi. Une forme particulière de composition pharmaceutique conforme à l'invention, est une solution aqueuse stérile du sel de sodium de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine. Cette solution aqueuse stérile est de préférence administrée sur l'homme par voie intraveineuse à une dose quotidienne de matière active de 1 à 2 g. REVENDICATIONS 1. Amide succinique de la 5-méthoxytryptamine et l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables pour utilisation à titre de médicament. 2. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins une quantité efficace d'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine ou de l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une solution aqueuse stérile du sel de sodium de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine. 4. Utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine ou de l'un de ses sels physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à retarder l'apparition de la senescence. 5. Utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine ou de l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'endométriose. 6. Utilisation de l'amide succinique de la 5-méthoxytryptamine ou de l'un de ses sels hydrosolubles physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à freiner l'évolution des cancers hormono-dépendants.