Brevet FR2713638A1 — publié le 19950616

DESCRIPTION DE L'INVENTION Au même titre que les tensioactifs ioniques et non ioniques, les amphiphiles zwitterioniques possèdent d'intéressantes propriétés d'autoassociation en solution à l'origine de la formation d'agrégats dans l'eau et dans d'autres milieux polaires. Ils suscitent désormais un intérêt grandissant lié à leurs propriétés particulières. En solution, ils présentent l'avantage, par exemple, d'être très peu sensibles aux variations de force ionique, de pH ou de température [Fernley G.W. J. Am. Oil Chem. Soc., 1978, 55, 98 ; Noble W.R., Linfield W.M. J. Am. Oil Chem. Soc., 1980, 57, 368], contrairement aux solutions de tensioactifs ioniques qui sont sensibles à la force ionique et qui précipitent en solution aqueuse en présence d'ions multivalents. D'autre part, le phénomène de démixion ou point de trouble observé dans le cas de certains tensioactifs non ioniques ne l'a jamais été avec les tensioactifs zwitterioniques [Nilsson P., Lindman B., Laughlin R.G. J. Phys. Chem., 1984, 88, 6357]. En outre, la coexistence d'un groupe cationique et d'un groupe anionique leur assure une complète neutralité électrique, ce qui leur confere des propriétés communes à la fois aux amphiphiles ioniques et non ioniques. La nature ambivalente de leur tête polaire se traduit par des applications dans la formulation de nombreux produits cosmétiques et produits de soin, shampooings, etc..., dans l'industrie textile où ils interviennent comme adoucissants, dans l'industrie alimentaire, dans des applications biologiques et médicales, etc... Bien qu'il existe un nombre important de groupes fonctionnels organiques susceptibles de conférer un caractère zwitterionique à des amphiphiles, les dérivés de l'imidazoline, les bétaïnes et les sulfobétaines, ainsi que les lécithines et phosphatides constituent les principaux matériaux tensioactifs de nature zwitterionique actuellement rencontrés [Myers D. Sulfatant Science and Technology, VCH Publishers, Inc. (1988) pp74]. Dans l'étude des biomembranes, parmi les détergents zwitterioniques disponibles commercialement ne figurent que le CHAPS et la série des N-alkylsulfobétaïnes ou Zwittergents [Gonenne A., Ernst R. Anal. Biochem., 1978, 87, 28]. Au niveau de l'extraction de certains complexes membranaires, il a été montré que la capacité d'extraction des Zwittergents augmentait avec la longueur de la chaîne allyle [Byers S., Hopkins T.J., Kuettner K.E., Kimura J.H. J. Biol. Chem., 1987, 262, 9166], capacité rapidement limitée cependant par un facteur limitant: la solubilité dans l'eau. De plus, l'utilisation de ces Zwittergents en membranologie se limite à la solubilisation et à l'extraction des protéines membranaires, les tentatives de purification et de caractérisation physique de ces dernières en présence de N-alkylsulfobétaïnes laissant apparaître un caractère dénaturant important [Hjelmeland L.M., Nebert D.W., Chrambach A. Anal. Biochem., 1979, 95, 201; Hjelmeland L.M., Nebert D.W., Osborne Jr J.C. Anal. Biochem., 1983, 130, 72]. I1 apparaît donc que la recherche de nouveaux tensioactifs zwitterioniques très hydrosolubles et peu dénaturants vis-à-vis des matériaux biologiques est d'un intérêt fondamental. A la différence de l'art antérieur, la présente invention vise de nouveaux tensioactifs zwitterioniques comportant une entité biocompatible de nature glucidique au niveau de la tête polaire. Cette invention décrit donc la synthèse de nouveaux amphiphiles zwitterioniques et glycosidiques en deux étapes à partir de sucres naturels, ainsi que leurs propriétés tensioactives. L'invention vise des tensioactifs glycosidiques et zwitterioniques de formule générale: R1 étant une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 18 atomes de carbone n représentant le nombre d'atomes de carbone sur le bras intercharge ; celui-ci peut varierde 1 à 10 Y représentant un groupe anionique tel que CO2-, S03-, OSO3-, OPROIL-, PRO2-, etc R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe glucosyle ou galactosyle. Selon la présente invention, le procédé de synthèse des tensioactifs glycosidiques zwitterioniques visés consiste à effectuer, dans un premier temps, l'amination réductrice d'un sucre réducteur par une amine primaire ou secondaire en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium ou de lithium, le cyanoborohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique. Les résultats les plus intéressants sont obtenus en utilisant le D-glucose comme sucre réducteur et le borohydrure de sodium comme agent réducteur. Toujours selon la présente invention, la deuxième étape du procédé de synthèse consiste à effectuer une réaction de quaternisation de l'azote des N-alkylglycamines précédemment citées en procédant à l'ouverture d'hétérocycles (lactones, sultones, sulfates cycliques, dioxaphospholanes, etc...) [Gresham T.L., Jansen J.E., Shaver F.W., Bankert R.A., Fiedoreck F.T. J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3168 ; Parris N., Weil J.K., Linfield W.M. J. Am. Oil Chem. Soc., 1973, 50, 509 ; Phuong N.H., Thuong N.T., Chabrier P. Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 2326] ou en utilisant des halogénures d'alkyle fonctionnalisés [Beckett A.H., Woodward R.J. J. Phare. Pharmacol., 1963, 15, 422; Barnhurst J.D. J. Org. Chem., 1961, 26, 4520 ; Parris N., Weil J.K., Linfield W.M. J. Am. Oil Chem. Soc., 1976, 53, 97 ; Germanaud L., Brunel S., Chevalier Y., Le Perchec P. Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, 699]. Les résultats les plus intéressants sont obtenus en procédant à l'ouverture d'alkanesultones [Helberger J.H., Nierdel J.B. Ger. Patent, 1957, 1, 018, 421] ou en utilisant des bromoalkanoates d'alkyle [Laughlin R.G. U.S. Patent, 1981, 4, 287, 174]. En pratique, le procédé de la première étape consiste à mettre en réaction: - 1 équivalent de sucre réducteur - 1 à 1,5 équivalent d'amine primaire ou secondaire dans 10 à 20 équivalents en poids par rapport au sucre d'un solvant pouvant être le méthanol, l'éthanol ou tout autre solvant hydroxylé ou non. On peut également utiliser un mélange de 2 ou plusieurs de ces solvants ou réaliser l'amination réductrice en l'absence de solvant lorsque l'amine est liquide à température ambiante et utilisée en plus large excès (10 à 50 équivalents molaires par rapport au sucre). La réaction est réalisée à une température allant de la température ambiante à 1200C mais les meilleurs résultats sont obtenus à 60-65 OC pendant 15 à 30 minutes. Après refroidissement du milieu réactionnel à température ambiante puis à 0 OC, on ajoute 1 à 2 équivalents de réducteur. A la fin de l'addition, la réaction est maintenue de quelques minutes à plusieurs heures en fonction de la température. A température ambiante, la réaction dure généralement de 1 à 5 heures. Après traitement et recristallisation, on isole les Nalkylglycamines sous forme de poudres blanches. En pratique, le procédé de synthèse de la seconde étape consiste à mettre en réaction: - 1 équivalent de N-alkylglycamine - 1 à 1,5 équivalent d'un hétérocycle (lactones, sultones, sulfates cycliques, dioxaphospholanes, etc...) ou d'un halogénure d'alkyle fonctionnalisé dans 20 à 50 équivalents en poids par rapport au substrat d'un solvant organique protique (alcools) ou d'un solvant polaire aprotique (l'acétonitrile). Les réactions sont réalisées à reflux du solvant pendant une durée de 7 heures à plusieurs jours. Après traitement et une purification par flash chromatographie sur colonne de gel de silice, on isole les amphiphiles glycosidiques et zwitterioniques sous forme de critaux blancs. La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre indicatif et non limitatif. Exemple 1 Préparation de la N-dodécyl-N-méthylglucamine A une suspension de 12,1 mmoles de D-glucose (2,18 g) dans 25 ml de méthanol anhydre, on ajoute 13,3 mmoles (1,1 équivalent) de N-dodécyl-N-méthylamine. La solution homogène est ensuite portée à reflux 20 à 25 minutes après la totale dissolution du Dglucose. A la solution refroidie à température ambiante puis à 0 OC, on additionne par petites fractions 12,1 mmoles de borohydrure de sodium. Après 2 heures 30 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est neutralisé par quelques gouttes d'acide chlorhydrique. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par une solution méthanolique d'acide chlorhydrique concentré et le solvant est de nouveau chassé sous pression réduite. Cette opération est répétée une nouvelle fois, puis 6 fois avec du méthanol afin d'éliminer les borates de méthyle résiduels. Le résidu blanc est ensuite dissous dans du tampon phosphate pH 7, puis le composé attendu est extrait 3 fois avec un mélange acétate d'éthyle/nbutanol (1:1,5 ; v/v). Les phases organiques rassemblées sont lavées 3 fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et finalement par de l'eau. Les solvants organiques sont évaporés à 35-40 OC sous pression réduite. On recueille alors 4 g (90 % de rendement) de N-dodécyl-N-méthylglucamine recristallisé par la suite dans l'éthanol absolu. F = 91-920C (EtOH) ; rendement 90 % CCM [MeOH] : Rf = 0.32 [a]D20 = -80 (c = 1, MeOH). 1H RMN (300 MHz, CD30D) 6 (ppm) : 0.90 (t, 3H, CH3); 1.29 [m, 18H, CH3(CH2)g]; 1.54 (m, 2H, NCH2C) ; 2.33 (s, 3H, NCH3); 2.46 (m, 2H, 2JH-H = 13, N-CH2-CH2); 2.59 (dd, 2H, 2JH-H = 13, 3JH-H = 5.5, H1); 3.64 (dd, 1H, 3JH-H = 5.4, H4) ; 3.69 (m, 1H, 3JH-H = 5.0, H5); 3.75 (dd, 1H, 3JH-H = 4.7, H3); 3.58-3.79 (dd, 2H, 2JH-H = 11, 3JH-H = 5.3, H6); 3.89 (m, 1H, 3JH-H = 4.7, H2). 13C RMN (75 MHz, CD30D) (ppm) : 14.44 (CH3); 23.71, 27.88, 28.55, 30.45, 30.69, 30.73, 33.05 [CH3(CH2)10]; 42.99 (NCH3); 59.58 (NCH2CH2); 61.52 (C1); 64.91(C6); 71.69 (C2) ; 72.96 (C3); 72.99 (C5); 73.38 (C4). SM (CI: NH3) m/z(rel. intens.) : 363 [M]+ (non observé) ; 364(100) [M+H]+. Anal. élem. calc. pour C19H41N05 : C, 62.77 ; H, 11.36 ; N, 3.85; 0,22.00 Trouvé: C, 62.91; H, 11.39 ; N, 3.80 ;0, 22.41. Exemple 2 Préparation du N-dodécyl-N-méthyl glucammonium- 1 -propanesulfonate 6,61 mmoles de N-dodécyl-N-méthylglucamine (2,4 g), 6,61 mmoles de 1,3propanesultone (807 mg) et 50 ml d'acétonitrile distillé sont portés à reflux 3 jours à l'abri de l'humidité atmosphérique. 0,2 à 0,3 équivalent de propanesultone sont ajoutés après 24 heures afin de consommer entièrement le substrat. La sulfobétaine attendue, insoluble dans l'acétonitrile, précipite et est recueillie par filtration. Après sa mise en solution dans du tampon phosphate à pH 7, la phase aqueuse est extraite 2 fois par du dichlorométhane afin d'éliminer toute trace de matériaux organiques résiduels, puis 4 extractions avec un mélange acétate d'éthyle/n-butanol (1:1; v/v) suffisent à réextraire le zwitterion attendu. Après évaporation des solvants organique s sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de gel de silice [éluant MeOH/28-30% NH3/H2O (95:5 ; v/v) puis MeOH]. On recueille alors 2,06 g (64 % de rendement) de N-dodécyl-N-méthylglucammonium-1-propanesulfonate sous la forme de cristaux blancs. rendement 64 % CCM [MeOH/28-30% NH3/H2O (95:5, v/v)] : Rf = 0.48 [a]D20 = -12 (c = 0.90, H2O) IR (HCB) v (cm-l): 1175 and 1040 (SO3-). 1H RMN (300 MHz, D2O) (ppm) : 0.89 (t, 3H, CH3); 1.30-1.80 [m, 20H, CH3(CH2)10]; 2.22 (m, 2H, N+CH2CH2CH2SO3-); 2.95 (t, 2H, J = 6.8, CH2SO3-) ; 3.17 (d, 2H, H1); 3.57 (d, 3H, 4JH-H = 1, N+CH3); 3.74 (t, 2H, N+CH2); 3.43-4.39 (m, H2-H6). 13C RMN (75 MHz, CD30D) (ppm) 15.24 (CH3); 20.43, 24.05, 24.48, 28.28, 31.06, 31.21, 31.44, 31.51, 33.81 [CH3H2)10 and CH2SO3-] ; 50.65, 50.79 (2N+CH3); 62.69, 63.06 (2N+CH2CH2CH2SO3-); 65.05 (N+CH2) ; 65.44 (C6) ; 65.77, 66.02 (2C1) ; 69.32, 72.42, 72.91, 73.77 (C2, C3, C4, C5). SM (LRP + ESPRAY) : 486 [M+H]+; 972 [M+H]2+. Anal. élem calc. pour (C22H47NOgS, H2O) : C, 52.45; H, 9.80; N, 2.78 ; O, 28.58 ; S, 6.36 Trouvé : C, 51.78 ; H, 9;83 ; N, 2.85 ; 0, 27.91; S, 6.30. Exemple 3 Préparation du N-dodécyl-N-méthyl glucammonium-1-butanesulfonate La réaction est effectuée selon le protocole décrit dans l'exemple 2 avec 2,83 mmoles de N-dodécyl-N-méthylglucamine (1,03 g), 2,83 mmoles de 1,4-butanesultone, 20 ml d'acétonitrile distillé et une durée de 5 jours. On recueille ainsi 900 mg (64 % de rendement) de N-dodécyl-N-méthylglucammonium-1-butanesulfonate sous la forme de critaux blancs. rendement 64 % CCM [MeOH/28-30% NH3/H2O (95:5, v/v)] : Rf = 0.45 IR (HCB) v (cm-1):1175 and 1040 (SO3-). 13C RMN (22.50 MHz, CD30D) (ppm):15.26 (CH3); 22.90, 23.87, 24.09, 24.47, 28.29, 31.05, 31.21, 31.37, 31.51, 33.81 [CH3(CH2)1o and CH2SO3-] ; 51.23 (N+CH3) ; 64.26 [N+CH2(CH2)3SO3-]; 65.13 (N+CH2) ; 65.48 (C6); 65.86 (C1); 69.43, 72.47, 73.01, 73.88 (C2, C3, C4, C5). SM (LRP + ESPRAY) : 500 [M+H]+; 1000 [M+H]2+. Exemple 4 Préparation du N-dodécyl-N-méthylglucammonium-méthanecarboxylate 6,33 mmoles de N-dodécyl-N-méthylglucamine (2,3 g), 12,67 mmoles de bromoacétate d'éthyle (1,4 ml) et 20 ml méthanol absolu sont portés à reflux 8 heures à l'abri de l'humidité atmosphérique. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite. Le résidu est alors partagé entre de l'eau et de l'éther diéthylique. Une autre extraction à l'éther diéthylique suffit à éliminer l'excès de bromoacétate d'éthyle et, à la carboxybétaine attendue en solution aqueuse, on ajoute une résine échangeuse d'ions (Dowex 1X2-200, OH-). Le mélange réactionnel est agité quelques heures à température ambiante puis 1 heure à 50-60 OC sous forte agitation. La résine échangeuse d'ions est ensuite éliminée par filtration. Après évaporation de l'eau sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie [éluant: MeOH]. On recueille alors 2,1 g (80 % de rendement) de N-dodécyl-N-méthylglucammoniumméthanecarboxylate. rendement 80% CCM [MeOH] : Rf = 0.55 [a]D20 = -120 (c = 1, H2O). IR (Nujol) v (cm-l) 1627 (C=O). 13C RMN (75 MHz, CD30D) (ppm) 15.22 (CH3); 24.22, 24.50, 28.34, 31.03, 31.24, 31.35, 31.43, 31.52, 33.84 [CH3tCH2)l0]; 51.08, 51.48 (2N+CH3) ; 64.24, 64.71 (N+CH2CO2-); 65.38, 65.62 (2N+CH2CH2) ; 65.51 (cl) ; 66.39, 66.52 (2CI); 69.79, 73.03, 73.10, 73.84 (C2, C3, C4, C5) ; 170.06, 170.09 (2C=O). Anal. élem. calc. pour [C21H43N07. (H2O)1/2] : C, 58.57 ; H, 10.30; N, 3.25; O, 27.87 C, 58.53 ; H, 10.62 ; N, 3.18 ; 0, 27.88. Exemple 5 Concentrations micellaires critiques et propriétés tensioactives Le N-dodécyl-N-méthylglucammonium- l-propanesulfonate et le N-dodécyl-Nméthylglucammonium- l-butanesulfonate ont été préparés respectivement selon les exemples 2 et 3, le N-dodécyl-N-méthylglucammonium-méthanecarboxylate a été préparé selon l'exemple 4. Pour les mesures de tensions de surface, les tensioactifs sont dissous dans de l'eau déminéralisée et bidistillée. Les tensions de surface sont déterminées à 20 OC et à diverses concentrations à l'aide d'un tensiomètre Krüss K10 muni d'un anneau Du Noüy. Tableau : Détermination des concentrations micellaires critiques (CMC), des aires moléculaires à l'interface eau-air (ag) et des tensions de surface à la CMC (ycMc) tensioactif CMC aO YCMC (mM) ( 2/ (mN.m-1) molécule) OH O H - 4.5 53 35 OH OH Q So3 OH OH 3.8 3.8 57 35 OH OH t so SO3 OH OH 2.6 2.6 47 X 33 OH OH Les résultats montrent que les sulfobétaines ou carboxybétaines glycosylées abaissent la tension superficielle de l'eau (72 mN.m-l) jusqu'à des valeurs proches de 35 mN.m-l tout en présentant des valeurs de concentrations micellaires critiques relativement faibles. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques de formule générale: dans laquelle R1 représente une chaîne aliphatique saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 18 atomes de carbone n représente le nombre d'atomes de carbone sur le bras intercharge ; celuici peut varierde 1 à 10 Y représente un groupe anionique tel que CO2-, SO3-, OSO3-, OPRO2-, PRO2- R2 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe glucosyle ou galactosyle. 2 - Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste i) à faire réagir une amine primaire ou secondaire sur un sucre réducteur en présence d'un agent réducteur, ii) à réaliser une réaction de quaternisation sur l'azote des N-alkylglycamines précédemment synthétisées à l'aide d'un hétérocycle choisi parmi une lactone, une sultone, un sulfate cyclique, un dioxaphospholane ou à l'aide d'un halogénure d'alkyle convenablement fonctionnalisé. 3- Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'amination réductrice est réalisée de préférence en présence de borohydrure de sodium. 4- Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction de quaternisation est réalisée de préférence à l'aide d'alkanesultones ou de bromoalkanoates d'alkyle. 5- Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'amination réductrice est réalisée dans un solvant protique à des températures de 25 OC à 120 OC pendant quelques minutes à plusieurs heures. 6- Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction de quaternisation est réalisée à reflux d'un solvant protique ou polaire aprotique pendant quelques heures à plusieurs jours. 7- Procédé de synthèse des tensioactifs zwitterioniques et glycosidiques selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction de quaternisation est réalisée de préférence dans l'acétonitrile.