Brevet FR2714052A1 — publié le 19950623

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de polyamines substituées sur les deux azotes terminaux. Les polyamines de formule générale A en particulier spermine, homospermine, norspermine, ont reçu une attention considérable en tant que - antibiotiques (Acc. Chem. Res., 15, 1982, 290), - agents de contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses (Acc. Chem. Res., 19, 1986, 105). Les produits dérivés de la spermine, norspermine ou homospermine, substitués au niveau des groupes amino primaires terminaux se sont révélés les plus actifs en tant qu'agents anticancéreux et tout particulièrement les composés comportant le groupement éthyle (J. Med. Chem, 31, 1988, 1183 et J. Biol. Chem, 268, 18, 1993, 13151). L'alkylation des polyamines de formule générale (A) peut se faire indifféremment sur les fonctions amines primaires terminales ou amines secondaires de la chaine et conduit à des mélanges difficiles à séparer avec un rendement très faible. Dans les schémas réactionnels décrits (J. Med. Chem, 31, 1988, 1183, Chem. Pharm. Bull. 40 (11) 2958-2961 (1992), EP 536 853), la différenciation s'effectue au moyen de groupes protecteurs de type sulfonamide sur l'ensemble des fonctions amines des polyamines de formule générale (A). La N-alkylation des fonctions sulfonamides terminales, suivi d'une déprotection des groupements sulfonamides permet ainsi d'obtenir les polyamines alkylées sur les fonctions amines primaires terminales. Les polyamines naturelles de formule générale (A) sont des produits coûteux, d'accès difficile et limité par nature à m = 4. Les polyamines dans lesquelles m = 2, 3, 4 et n = 3 sont obtenues par synthèse multistade à partir de diamines H2N-(CH2)m-NH2 via une dicyanoéthylation, puis une réduction des nitriles. Ce type de synthèse conduit à des mélanges complexes et un rendement généralement faible (J. Med. Chem. 7 1964, 710). Récemment a été décrite dans J. Med. Chem. 1993, 36, 29983004, la synthèse de deux composés particuliers le N1-éthyl- N11-propargyl-4,8-diazaundécane et le N1-éthyl-N2-(cyclopropyl- méthyl)-4,8-diazaundécane. La présente invention concerne un procédé général de préparation de polyamines de formule générale (I) dans laquelle R est un radical (C18)alkyle droit ou ramifié, (C38)cycloal- kyl-(C14)alkyle, benzyle, allyle ou propargyle, m = 2, 3 ou 4, n = 3, 4 ou 5. Le procédé de l'invention est représenté dans l'annexe, il consiste à condenser un composé (IV) avec un composé (VII) dans un solvant, en présence d'une base, et conduit aux tétramines (VIII) que l'on déprotège par simple chauffage dans de l'acide chlorhydrique aqueux en présence de phénol on obtient les chlorhydrates des tétramines (I) que l'on peut isoler directement. La condensation est effectuée dans un solvant tel que le DMF, le toluène ou un mélange de ces deux solvants et en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium, le carbonate de potassium ou le méthylate de sodium. On prépare le composé (IV) à partir d'un diaminoalcane (III) que l'on fait réagir avec deux équivalents de chlorure d'arylsulfonyle. On prépare le composé (VII) à partir d'une amine primaire RNH2 que l'on fait réagir avec une chlorhydrine Cl-(CH2)n-OH, on protège l'amino-alcool (V) obtenu par réaction avec le chloroformiate de benzyle et on active la fonction hydroxyle de l'aminoalcool protégé obtenu (VI) par mésylation. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment la structure des composés. il i il ExemPle : N1 ,N -diéthylnorspermine ou N , N -diéthyl-4,8diaza-undecane ou N,N'-bis[3-(Ethylamino)propyl]propane-1 ,3- diamine. 1. 3-(Ethylamino)propan-1-ol (V) 200 g (2,12 moles) de 3-chloro-1-propanol et 504 g (7,83 moles) d'éthylamine à 70 % p/p dans l'eau sont agités à 1000C, sous 4,5 bars pendant quelques heures. La réaction terminée, l'excès d'éthylamine est éliminé et 224 g de carbonate de sodium sont ajoutés avec précaution. Après distillation on recueille en tant que liquide incolore 154 g (Rdt - 70,8 %) de 3-éthylamino-1-propanol (Eb1012 = 78-1000C). 2. Ethyl(3-hydroxypropyl)carbamate de phénylméthyle (VI) On ajoute à -100C, 150 g (1,48 mole) de triéthylamine à la solution du composé 1 (139 g, 1,35 mole) dans du chlorure de méthylène puis 241 g (1,41 mole) de benzyl-chloroformiate. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante jusqu'à disparition des réactifs. Après isolement, on obtient l'éthyl(3-hydroxypropyl)carbamate de phénylméthyle brut qui sera utilisé dans les stades suivants sans autre purification. Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. RMN : 1.05 (t) ; 1.65 (m) ; 3.25 (m) ; 3.4 (m) ; 4.5 (s) 5.05 (s) ; 7.35 (m). 3. Ethyl [3-(méthylsulfonyl)propyl]carbamate de phénylméthyle (VII) On ajoute, goutte à goutte et à -100C, 200,7 g (1,75 moles) de chlorure de méthanesulfonyle à une solution chlorométhylénique de triéthylamine (190,9 g, 1,89 moles) et du composé 2 (1,35 mole). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant quelques heures. Après hydrolyse, la phase organique lavée conduit, après concentration, à 348,2 g (rdt = 80,3 %) du composé. RMN : 1.05(t), 1.89(m), 3.15(s), 3.25(m), 4.20(t), 5.08(s), 7.36(s). 4. N,N'-[ (2,4,6-Triméthylphényl)sulfonyl]propane-1 ,3-diamine (Iv) 500 g (2,29 moles) d'une solution chlorométhylénique de chlorure de 2-mesitylènesulfonyle sont ajoutés, goutte à goutte et à - 50C, à une solution méthylénique contenant 80,8 g (1,09 mole) de 1,3-diaminopropane et 242 g (2,39 moles) de triéthylamine. Après une nuit de maintien à 200C, puis hydrolyse, la concentration de la phase organique permet d'obtenir le produit brut qui est recristallisé dans le 2-méthoxy-éthanol et conduit à 431 g (rdt : 90,2 %) de composé pur. Les spectres IR et RMN confirment la structure. RMN : 1.5(m), 2.3(s), 2.5(m), 6.8(s). 5. (Propane-1 ,3-diylbis[3-[ [ (2,4,6-triméthylphényl)sulfonyl- ]amino]propyl] ]bis(éthylcarbamate) de bis(phénylméthyle) (VIII) 13,65 g (0,341 mole) d'hydrure de sodium à 60 % sont ajoutés avec précaution à 68 g du composé 4 (0,155 mole) en solution dans un mélange de DMF (136 ml) et de toluène (476 ml) refroidi sous azote à -100C. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, 112,5 g (0,357 mole) du composé 3 en solution toluénique sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à 80C jusqu'à fin de réaction. Après hydrolyse à OOC et lavage de la phase organique par une solution aqueuse chlorhydrique 0,1N, l'élimination du solvant donne 138,75 g d'une huile épaisse qui sera utilisée telle quelle. 6. N,N'-bis[3-(Ethylamino)propyl]propane-1 ,3-diamine sous la forme de tétrachlorhydrate. 1535 g (15,5 moles) d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés lentement à une solution du composé 5 (138,75 g) dans le dioxane (680 ml) en présence de phénol (146 g). Le milieu réactionnel est maintenu à 800C pendant 24 heures et le produit est précipité par ajout d'éthanol (680 ml). Après filtration à OOC et recristallisation dans un mélange eau/éthanol. On obtient 31,84 g de composé. F = 3170C. RMN : 1.59(t), 2.42(m), 3.45(m). Les polyamines de formule (I) préparées selon le procédé de l'invention sont représentées dans le tableau suivant. Elles sont obtenues sous la forme de chlorhydrates. Tableau 1 1 I 1 Composé R m n Caractéristiques RMN 1 Ethyle 4 3 1,26 (t) 1,76 (m) 2,08 (m) 3,10 (m) 2 Ethyle 4 4 1,23 (t) 1,72 (m) 3,02 (m) 3 Ethyle 2 3 1,27 (t) 2,12 (m) 3,15 (m) 3,48 (s) 4 Méthyle 3 3 2,09 (m) 2,71 (s) 3,13 (m) 5 Benzyle 3 3 2,08 (m) 3,12 (m) 4,22 (s) 7,44 (s) 6 Ethyle 3 3 1,59 (t) 2,42 (m) 3,45 (m) Le procédé de l'invention est économique, simple et facile à mettre en oeuvre ; il part de synthons simples et utilise des groupes fonctionnels réactifs et des groupements protecteurs qui peuvent être coupés facilement et sélectivement. De plus il permet de faire varier les chaînes alkylées de part et d'autre des azotes et donc de fabriquer diverses polyamines substituées avec un excellent rendement. Annexe Revendications 1. Procédé de préparation de polyamines de formule générale I dans laquelle R est un radical (Ca8)alkyle droit ou ramifié, (Q8)cycloal- kyl-(C14)alkyle, benzyle, allyle ou propargyle, m = 2, 3 ou 4, n = 3, 4 ou 5, sous la forme de chlorhydrates, procédé caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule IV dans laquelle Ar est un radical aryle éventuellement substitué, avec un composé de formule VII puis on déprotège le composé obtenu de formule VIII par chauffage dans de l'acide chlorhydrique aqueux, en présence de phénol, et on isole le chlorhydrate d'un composé (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée dans un solvant tel que le DMF, le toluène ou un mélange de ces deux solvants, 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium, le carbonate de potassium ou le méthylate de sodium. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R est le radical méthyle, éthyle ou benzyle. 5. Polyamines de formule I, obtenues selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 4.