Brevet FR2716455A1 — publié le 19950825

PROCEDE DE PREPARATION D'HETEROCYCLES AZOTES POLYHYDROXYLES ENANTIOMERIQUEMENT PURS La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés polyhydroxylés énantiomèriquement purs de formule (I) et de leurs énantiomères: dans laquelle, G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-Ar, -alk-Het, -alk-NR4Rs, -alk-COOR4, -Ar, -Het, et soit R3 représente un radical ,CH-OH de configuration absolue S n est égal à O et R2 représente un radical )CH-CH2OH de configuration absolue R ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical ,CH--OH de configuration absolue S, soit R3 représente un radical ,CHH de configuration absolue R, n est égal à O et R2 représente un radical )CH-CH2OH de configuration absolue S ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical ,CH-OH de configuration absolue R, R4 et Rs, Identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkylène, Ar représente un radical aryle, Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle. Les groupes protecteurs G1 sont, de préférence, les radicaux benzyle éventuellement substitués par un alkyle ou un alcoxy. Dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkylène contiennent de préférence 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux aryle sont, de préférence, les radicaux phényle, cc-naphtyle ou ss-naphtyle. II est connu de préparer certains de ces composés et notamment la désoxynojirimycine à partir d'acide tartrique (I. lida, N. Yamazaki, C. Kibayashi, J. Org. Chem., 52, 3337 (1987)), d'acide S-pyroglutamique (N. Ikota, Heterocycles, 29, 1469 (1989)) ou de sucres et dérivés comme le L-idofuranose (G.W.J. Fleet et coll., Tetrahedron Lett., 31, 409 (1990)), le D-fructose (A.B. Reitz et coll., Tetrahedron Lett., 47, 6777 (1990)), le Dglucose (H.S. Overkleeft et coll., Tetrahedron Lett., 34, 2527 (1993); P. Ermert et coll., Helv. Chim. Acta., 74, 2043 (1991); P.B. Anzevano et coll., Tetrahedron Lett., 31, 2085 (1990); K. Dax et coll., J. Carbohydr. Chem., 9, 479 (1990); R.R. Schmidt et coll., Liebigs Ann. Chem., 423 (1989); Y. Tsuda et coll., Cive. Parm. Bull., 37, 2673 (1989); G.W.J. Fleet et coll., Tetrahedron, 5, 979 (1987); R. Bernotas et coll., Tetrahedron Lett., 26, 1123 (1985); R. Bernotas et coll, Tetrahedron Lett., 25, 165 (1984)), le D-mannose (H. Setoi, H. Takeno, M. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull., 34, 2642 (1986)) et le L-sorbose (J. Behling et coll., Synth. Comm., 21, 1383 (1991); D. Beaupere et coll., Carbohydr. Res., 191,163 (1989); H. Paulsen et coll., Chem. Ber., 100, 802 (1967)). Le procédé selon invention consiste (a) à faire réagir une amine de formule R1-NH2 (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un bis-époxyde énantiomériquement pur possédant un axe C2 de symétrie, de formule dans laquelle G1 a les mêmes significations que dans la formule (I), pour obtenir un mélange du dérivé pipéridinique et du dérivé azépanique, (b) séparer le dérivé pipéridinique du dérivé azépanique, et (c) éventuellement remplacer les groupements protecteurs des fonctions alcool etïou le reste -alk(1 C)-Ar représentant le substituant R1 des composés obtenus en (b) par des atomes d'hydrogène. La réaction de l'étape (a) s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte aprotique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un hydrocarbure (benzène, toluène par exemple), I'acétonitrile éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que Lit104 ou au sein d'un solvant protique tel que le méthanol, l'eau éventuellement en présence d'acide perchlorique ou au sein d'un excès de l'amine comme solvant. Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. Lorsque l'on opère au sein d'un solvant aprotique et d'un acide de Lewis, on utilise, de préférence, une concentration 0,2 mol.l-1 d'acide de Lewis. Lorsque l'on opère au sein de l'eau en présence d'acide perchlorique, on utilise, de préférence, 5 parties d'acide perchlorique pour 10 parties d'amine et 1 partie de bis-époxyde de formule (III). La séparation de l'étape (b) est généralement effectuée par chromatographie sur silice. Le libération des fonctions alcool de l'étape (c) s'effectue par toute méthode connue permettant de déprotéger les fonctions alcool. Lorsque G1 représente un radical benzyle éventuellement substitué, on opère de préférence au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, à une température voisine de 20"C. Plus particulièrement, on utilise une pression d'hydrogène d'une atmosphère. Le remplacement du radical -alk(lC)-Ar représentant R1 par un atome d'hydrogène s'effectue, de préférence, par hydrogènolyse. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur tel que le palladium, à une température voisine de 20"C. Plus particulièrement, on utilise une pression d'hydrogène d'une atmosphère. Les dérivé de formule (III) peuvent se présenter sous les configurations suivantes A partir des intermédiaires (A), on obtient les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical /CH vH de configuration absolue S, n est égal à 0 et R2 représente un radical ,CH CH2OH de configuration absolue R ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical ,CH-OH de configuration absolue S. A partir des intermédiaires (B), on obtient les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical #CH-OH de configuration absolue R, n est égal à O et R2 représente un radical )CHCH2OH de configuration absolue S ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical #CH-OH de configuration absolue R. A partir des intermédiaires (C), on obtient les énantiomères des composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical #CH-OH de configuration absolue R n est égal à O et R2 représente un radical )CH-CH2OH de configuration absolue S ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical CHH de configuration absolue R. A partir des intermédiaires (D), on obtient les énantiomères des composés de formule(l) pour lesquels R3 représente un radical #CH-OH de configuration absolue S, n est égal à O et R2 représente un radical )CH CH2OH de configuration absolue R ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical CHH de configuration absolue S. Les intermédiaires de formule (III) de configuration (A) peuvent être obtenus par silylation des fonctions alcool primaire du dérivé de formule: dans laquelle G1 a les mêmes significations que dans la formule (III), puis mésylation des autres fonctions alcool, désilylation et formation des fonctions époxyde. La silylation s'effectue de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, au moyen d'un agent de silylation tel que le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle, en présence d'imidazole, à une température voisine de O"C. La mésylation s'effectue de préférence au moyen de chlorure de méthanesulfonyle, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une amine tertiaire (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 0 C. La désilylation et la formation des fonctions époxyde s'effectuent généralement par traitement acide (acide chlorhydrique par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 20"C suivi d'un traitement alcalin (soude, potasse par exemple), en milieu aqueux, à une température voisine de 20"C. Les intermédiaires de formule (III) de configuration (B) peuvent aussi être obtenus à partir du dérivé de formule (IV) par toute méthode connue de transformation d'un diol-1,2 en époxyde. On opère, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure (toluène, benzène par exemple), en présence de triphénylphosphine et de diazodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle, à une température voisine de 130 C et sous un vide d'environ 0,01 mm de Hg. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par application de la méthode décrite par J. JURCZAK et coll., Carbohydr. Res., 164, 493 (1987). Les intermédiaires de formule (III) de configurations (C) et (D) peuvent être obtenus à partir du dérivé de formule: dans laquelle G1 a les mêmes significations que dans la formule (III), par les mêmes réactions que celles mentionnées ci-dessus pour obtenir les intermédiaires de formule (III) de configuration (A) ou (B) à partir de (IV). Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus à partir d'un dérivé de formule dans laquelle Ms représente un radical méthanesulfonyle, par substitution par des ions acétate suivie de méthanolyse et d'application de la méthode de J. JURCZAK et coll., Carbohydr. Res., 164, 493 (1987). La substitution s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, au moyen d'ions acétate et la méthanolyse s'effectue généralement en présence de carbonate de potassium. Le dérivé de formule (VI) peut être obtenu par la méthode décrite par R. S. TIPSON et coll., Carbohydrate Research, 7, 232 (1968). Les composés de formule (I) sont des intermédiaires pour la préparation de médicaments antiviraux (brevet EP 491041), inhibiteurs d'adhésion cellulaire (WO 9315098). Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 0,3 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1 ,5-imino-L-glucitol et 0,12 9 de noir de palladium dans 4 cm3 d'acide acétique sont agités sous atmosphère d'hydrogène (pression environ égale à une atmosphère), à une température voisine de 20"C, pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est amené à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié sur résine échangeuse d'ions (Dowex 50x8 ; 50-100 mesh) avec une solution aqueuse d'ammoniaque 1% comme éluant. On obtient 0,113 g de 1 ,5-didésoxy-1 ,5-imino-L.glucitol ou 1 -désoxynojirimycine fondant à 196"C. Exemple 2 2 g de 1 5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol et 3,4 cm3 de benzylamine dans 30 cm3 de chloroforme sont chauffés pendant 48 heures à ébullition. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20"C puis amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 1,2 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl- 1,5-didésoxy-1 ,5-imino-L-glucitol fondant à 1 09 C et 0,88 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1 ,6-imino-1,6didésoxy-L-iditol fondant à 77"C. Le 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol peut être préparé de la manière suivante à 18,2 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert- butyidiméthylsilyl-D-mannitol dans 41 cm3 de méthanol, à 0 C, on additionne goutte à goutte 5,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après deux heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et on additionne 42 cm3 d'une solution aqueuse de potasse à 20 %. Le mélange est agité 3 heures à une température voisine de 20"C puis amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau puis extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium puis amenée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient 6,19 g de 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl- L-iditol ([u]D20 = -43 (c 1,1, CH2C12)). Le 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1 ,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,45 g de 3,4di-abenzyl-1,6-di-O-tert-butyidiméthylsilyl-D-mannitol et 13,8 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte à 0 C 5,71 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, le milieu est repris par 80 cm3 d'eau et extrait par trois fois 60 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 18,3 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1,6-di-O-tert- butyldiméthylsilyl-D-mannitol. Le 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1 ,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl-D-mannitol peut être prépare de la manière suivante : 12 9 de 3,4-di-benzyl- D-mannitol, 10 g de tert-butyldiméthylsilyle et 9 g d'imidazole sont agités pendant 2 heures à 0 C. Le milieu est repris par 60 cm3 d'eau saturée en chlorure d'ammonium et extrait par trois fois 60 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées àsec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes) comme éluant. On obtient 15,6 g de 3,4-di-O-benzyl-2,5-di-O-mésyl-1 ,6-di-O-tert-butyldiméthylsilyl- D-mannitol ([a]D20 = +29,6 (c 1,06,CH2C12)). Exemple 3 On opère comme dans l'exemple 1 avec 0,5 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl1,5-didésoxy-1,5-imino-L-gulitol et 0,2 g de noir de palladium dans 7 cm3 d'acide acétique. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié sur résine échangeuse d'ions (Dowex 50x8 ; 50-100 mesh) avec une solution aqueuse d'ammoniaque 1% comme éluant. On obtient 0,188 g de 1,5didésoxy-1 ,5-imino-L-gulitol ([a]D20 = +8,70 (c 0,58, H20)). Exemple 4 On opère comme dans l'exemple 2 à partir de 3,5 g de 1,2:5,6-dianhydro3,4-di-O-benzyl-D-mannitol et 5,9 cm3 de benzylamine dans 50 cm3 de chloroforme. Le mélange est chauffé 48 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20"C et amené à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 2,3 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1 15 didésoxy-1 ,5-imino-L-gulitol fondant à 75"C et 2 g de N-benzyl-3,4-di-Obenzyl-1 ,6-imino-1 ,6-didésoxy-D-mannitol ([a]D20=-5,6 (c 1, CHC13)). Le 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-D-mannitol peut être préparé de la manière suivante: une suspension de 12 g de 3,4-di-O-benzyl-D-mannitol et de 20,2 g de triphénylphosphine dans 150 cm3 de toluène est concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 60 cm3. Le mélange est refroidi à 0 C et 15,4 cm3 de diazodicarboxylate de diisopropyle sont additionnés goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à OOC, le mélange est évaporé à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est ensuite chauffé à 1300C sous vide (0,01 mm de mercure) pendant 3 heures puis refroidi à une température voisine de 20 "C et purifié par flashchromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient 9,2 g de 1,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-D-mannitol ([a]D20 = +50 (c 1,03, CH2Cl2)). Le 3,4-di-O-benzyl-D-mannitol peut être préparé selon la méthode décrite par J. Jurczak et coll., Carbohydr.Res., 167,493 (1987). Exemple 5 On opère comme dans l'exemple 1 avec 0,28 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl1,6-imino-1,6-didésoxy-L-iditol et 0,12 g de noir de palladium dans 3,8 cm3 d'acide acétique. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié sur résine échangeuse d'ions (Dowex 50x8; 50-100 mesh) avec une solution aqueuse d'ammoniaque 1% comme éluant. On obtient 0,105 g de N-benzyl3,4-di-O-benzyl-1 ,6-imino-1 ,6-didésoxy-D-mannitol ([a]D20 = +200 (c 0,8, H20)). Exemple 6 1,5 g de 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4-di-O-benzyl-L-iditol, 5 cm3 de benzylamine et 2 cm3 d'acide perchlorique à 70 % dans 30 cm3 d'eau sont agités 4 heures à une température voisine de 20"C. Le milieu est extrait par quatre fois 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et amenées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 1,31 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1 ,6- imino-1 ,6-didésoxy-L-iditol fondant à 77"C et 0,18 g de N-benzyl-3,4-di-Obenzyl-1 ,5-didésoxy-1 ,5-imino-L-glucitol fondant à 109"C. Exemple 7 On opère comme dans l'exemple 1 avec 0,45 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl1,6-imino-1,6-didésoxy-D-mannitol et 0,18 g de noir de palladium dans 6,3 cm3 d'acide acétique. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié sur résine échangeuse d'ions (Dowex 50x8 ; 50-100 mesh) avec une solution d'ammoniaque 1% comme éluant. On obtient 0,17 g de 1,6-imino-1,6didésoxy-D-mannitol fondant à 185"C. Exemple 8 On opère comme dans l'exemple 6, à partir de 2 g de 1 ,2:5,6-dianhydro-3,4- di-O-benzyl-D-mannitol, 6,7 cm3 de benzylamine et 2,6 cm3 d'acide perchlorique à 70 % dans 40 cm3 d'eau. Le mélange est agité 4 heures à une température voisine de 20"C puis est extrait par quatre fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétone (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 1,78 g de N-benzyl-3,4-di-O-benzyl-1,6-imino-1,6- didésoxy-D-mannitol ([C]D20 = 5,60 (c 1, CHC13)) et 0,74 g de N-benzyl-3,4di-O-benzyl-1 ,5-didésoxy-1 ,5-imino-L-gulitol fondant à 75"C. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation des composés de formule (I) et leurs énantiomères: dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-Ar, -alk-Het, -alk-NR4R5, -alk-COOR4, -Ar, -Het, et soit R3 représente un radical jCH-OH de configuration absolue S n est égal à 0 et R2 représente un radical #CH-CH2OH de configuration absolue R ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical #CH-OH de configuration absolue S, soit R3 représente un radical ,CHOH de configuration absolue R, n est égal à 0 et R2 représente un radical ,CH CH2OH de configuration absolue S ou bien n est égal à 1 et R2 représente un radical ,CH--OH de configuration absolue R, R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkylène, Ar représente un radical aryle, Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkylène contiennent de préférence 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que (a) on fait réagir une amine de formule R1 -NH2 (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un bis-époxyde énantiomériquement pur possédant un axe C2 de symétrie de formule dans laquelle G1 a les mêmes significations que dans la formule (I), pour obtenir un mélange du derivé pipéridinique et du dérivé azépanique, (b) on sépa;e le dérivé pipéridinique du dérivé azépanique, (c) éventuellement on remplace les groupements protecteurs des fonctions alcool et/ou le reste -alk(10)-Ar représentant le substituant R1 des composés obtenus en (b) par des atomes d'hydrogène. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupes protecteurs G1 sont les radicaux benzyle éventuellement substitués par un alkyle ou un alcoxy. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que les radicaux aryle sont des radicaux phényle, cc-naphtyle ou frnaphtyle. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que dans l'étape (a) on opère au sein d'un solvant inerte aprotique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un hydrocarbure (benzène, toluène par exemple), I'acétonitrile éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que Lit104 à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que dans l'étape (a) on opère au sein d'un solvant protique tel que le méthanol ou l'eau éventuellement en présence d'acide perchlorique, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que dans l'étape (a) on opère au sein d'un excès de l'amine comme solvant, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du solvant. 7 - Procéde selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on on utilise une concentration 0,2 mol.l-ld'acide de Lewis. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on utilise 5 parties d'acide perchlorique pour 10 parties d'amine et 1 partie de bisépoxyde de formule (III). 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que la séparation de l'étape (b) est effectuée par chromatographie sur silice. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le remplacement des groupes protecteurs des fonctions alcool de l'étape (c) lorsque G1 représente un radical benzyle éventuellement substitué, s'effectue au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, à une température voisine de 20"C. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que dans l'étape (c) le remplacement du radical -alk(10)-Ar représentant R1 par un atome d'hydrogène s'effectue par hydrogènolyse au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, à une température voisine de 20"C.