Brevet FR2714056A1 — publié le 19950623

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle, soit un groupe 1,2,3,4tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe lH-in- dol-3-yle, soit un groupe pyridin-2-yle, soit un groupe 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yle, Rl représente soit un groupe acétyle, soit un groupe (Cl-C2)alcoxycarbonyle, m = 0 à 2 et n = 1 à 3, à l'exception des composés pour lesquels Ar représente un groupe phényle, m = 0 ou 1 et n = 1 à 3. Des composés de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe aryle, m = 0 ou 1 et n = 1 à 4 sont décrits dans la demande de brevet européen no 0461958 de la demanderesse. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans et aussi sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides; ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé illustré dans le schéma 1. On transforme le diol de formule (II) dans laquelle Ar et m sont tels que définis précédemment, en composé de formule (I), dans un solvant tel que par exemple l'éther diéthylique ou le benzène, à une température comprise entre 20 et 80 OC, selon le solvant utilisé, et en présence d'acide paratoluènesulfonique comme catalyseur. Schéma 1 Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Rl représente un groupe (C-C2)alcoxycarbonyle on traite un composé de formule (I) dans laquelle RX représente un atome d'hydrogène par le chloroformiate d'alkyle correspondant. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les diols de formule (II) sont largement décrits dans la littérature et peuvent être préparés selon toutes méthodes connues. Ainsi, lorsque m = 0, on peut par exemple estérifier un acide de formule générale Ar-CH2-COOH par l'éthanol en présence de chlorure de thionyle, faire réagir l'ester de formule générale ArCH2COOC2H5 avec le carbonate d'éthyle en présence d'éthylate de sodium, et finalement réduire le diester de formule générale ArCH(COOC2H5)2 au moyen de borohydrure de sodium. Lorsque m = 1, on peut par exemple faire réagir un dérivé halogéné de formule générale ArCH2Cl avec le malonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, et finalement réduire le diester de formule générale ArCH2CH(COOC2H5) 2 au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-[ [5-(2-phényléthyl) -1, 3-dioxan-2-yl)méthyl)acétamide 1.1. 2-(2-phényléthyl)propanedioate de diéthyle A 105 g (656 mmoles) de malonate de diéthyle, à 60 C, on ajoute une solution d'éthylate de sodium (7,8 g (340 mmoles) de sodium dans 170 ml d'éthanol), puis 60 g (324 mmoles) de (2-bromoéthyl)benzène. On porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 30 minutes, on le laisse reposer pendant une nuit et on évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'éther, on filtre et on évapore de nouveau le solvant à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de pentane et d'éther éthylique (75:25). On obtient 80 g de produit sous forme d'une huile. nN = 1,4652 = 1,4652 1.2. 2-(2-phényléthyl)propane-1,3-diol Dans un ballon on introduit, sous agitation, 77 g (292 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente, 60 ml d'eau, 460 ml de dioxane et 126 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange sous agitation pendant 72 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle. Ensuite on recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite puis on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 20 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 1.3. N-[ [5-(2-phényléthyl > -1, 3-dioxan-2-yl)méthyl)acétamide Dans un ballon on introduit, 5 g (28 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 5,6 g (28 mmoles) de N-(2,2-diméthoxyéthyl)acétamide, 0,08 g d'acide paratoluènesulfonique et 400 ml d'éther éthylique. On évapore le solvant & sec en chauffant au bain marie à 50 OC. On ajoute de l'éther diéthylique et on évapore de nouveau dans les mêmes conditions. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 2,9 g de produit sous forme d'une huile. = = 1,5298 Exemple 2 N-(3-[5-(lH-indol-3-yl)-l,3-dioxan-2-yl)propyl]acétaniide 2.1. lH-indole-3-acétate d'éthyle On ajoute 86 ml (1185 mmoles) de chlorure de thionyle à une solution de 100 g (571 mmoles) d'acide lH-indole-3-acétique dans 300 ml d'éthanol et on porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant à sec sous pression réduite, on reprend le résidu par du benzène et on évapore de nouveau à sec. On recommence l'opération et finalement on reprend le résidu par de l'éther, on le traite par du charbon végétal et on évapore le solvant à sec. On obtient 91 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 2-(lH-indol-3-yl)propanedioate de diéthyle On agite à 105 OC une solution contenant 91 g (448 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et 348 ml de carbonate de diéthyle. On ajoute lentement une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol (9,3 g (404 mmoles) de sodium dans 200 ml d'éthanol) de façon à distiller l'éthanol au cours de l'introduction. On poursuit la distillation jusqu'à l'obtention d'une mousse importante, on refrodit le milieu réactionnel puis on le verse sur un mélange contenant 400 g de glace et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. On l'extrait avec de l'éther, on le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le rési du ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 33 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 2.3. 2-(lH-indol-3-yl)propane-1,3-diol On introduit dans un tricol de 1 litre, 300 ml de tétrahydrofurane anhydre et 13 g (342 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis on ajoute goutte à goutte une solution de 33 g (120 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 100 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 8 heures, on le laisse refroidir puis on l'hydrolyse à froid par une solution de soude à 10 %. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat à sec et on recueille le résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 7 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. nN = 1,5700 = 1,5700 2.4. N-[3-[5-(lH-indol-3-yl)-l,3-dioxan-2-yl)propyl)acéta- mide On agite, à 50 OC pendant 30 minutes, un mélange contenant 4 g (21 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 4,3 g (21 mmoles) de N-(4,4-diéthoxybutyl)acétamide et 0,08 g d'acide paratoluènesulfonique dans 300 ml de benzène. Ensuite on évapore le solvant à sec, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on le lave successivement par une solution de bicarbonate de potassium et par de l'eau. Finalement on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,6 g de produit. Point de fusion = 139-140 OC Exemple 3 [[5-(l, 2,3,4-tétrahydronapthalén-2-yl) -l,3-dioxan-2-yl)mé- thyl]carbamate de méthyle 3.1. 4-methylbenzènesulfonate de 1,2,3, 4-tétrahydronapthalén- 2-yle 3.1.1. 1,2,3,4-tétrahydronapthalén-2-ol A une solution de 3 g (79 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 15,75 g (108 mmoles) de 3,4-dihydronaphtalén-2(1H)-one en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane. On porte le milieu réactionnel pendant 3 heures à la température de reflux puis on l'hydrolyse successivement par 3 g d'eau, 9 g d'une solution de soude à 10 % et par 3 g d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on l'extrait par du chloroforme et on recueille la phase organique. On la lave deux fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On obtient 15,1 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 3.1.2. 4-méthylbenzènesulfonate de 1,2,3,4-tétrahydronaptha- lén-2-yle A 15,1 g (102 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 120 ml de pyridine, on ajoute, à la température ambiante, 27,2 g (143 mmoles) de chlorure de tosyle. On laisse le milieu réactionnel pendant 24 heures sous agitation puis on l'hydrolyse par 200 ml d'eau. On récupère la phase aqueuse et on l'extrait plusieurs fois par de l'éther. On rassemble alors les phases organiques, on les lave successivement par deux fois une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau. On les sèche sur sulfate de sodium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 27,5 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 76-78 C 3.2. 2- (1,2,3, 4-tétrahydronapthalén-2-yl)propanedioate de diéthyle On ajoute, à 60 C, une solution d'éthylate de sodium (2,3 g (100 mmoles) de sodium dans 30 ml d'éthanol) à 30 g de malonate de diéthyle. On laisse le milieu réactionnel pendant 30 minutes sous agitation, on ajoute peu à peu 27,5 g (91 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente puis de l'éthanol. On porte alors le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 3 heures puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'eau et une solution d'acide chlorhydrique diluée à pH = 1-2. Ensuite on concentre le milieu réactionnel, on l'extrait par du dichlorométhane et on recueille la phase organique. On la lave successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par distillation sous pression réduite. On obtient 14,5 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. Point d'ébullition : 100 C (1 Pa, soit 0,01 mmHg). 3.3. 2-(1, 2, 3,4-tétrahydronapthalén-2-yl)propane-1,3-diol On ajoute 9 g de borohydrure de sodium à une solution de 14,5 g (50 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol. On laisse le milieu réactionnel pendant 3 heures sous agitation, on ajoute 3 g de brohydrure de sodium et 200 ml d'éthanol puis on laisse le mélange pendant 40 heures sous agitation à la température ambiante. Ensuite on hydrolyse le mélange par une solution d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec du chloroforme. On recueille la phase organique, on la lave par une solution de carbonate de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 5,2 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 3.4. [[5-(l,2,3,4-tétrahydronapthalén-2-yl)-l,3-dioxan-2- yl]méthyl]carbamate de méthyle Dans un ballon on introduit, 3 g du composé obtenu dans l'étape précédente, 1,65 g (16 mmoles) de 2,2-diméthoxyméthanamine, 50 ml d'éther chlorhydrique et 200 ml de benzène. On chauffe le milieu réactionnel pendant 3 heures à la température de reflux sous bonne agitation puis on évapore le solvant à sec. Ensuite on ajoute de l'eau, du chloroforme et 4 g de carbonate de potassium, on agite et on recueille la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 2,6 g (26 mmoles) de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte 1,35 g (14 mmoles) de chloroformiate de méthyle en solution dans un peu de chloroforme. On laisse le mélange sous agitation pendant 3 heures, on recueille la phase organique, on la lave successivement par une solution d'acide chlorhydrique diluée puis par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise le produit deux fois dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,85 g de produit. Point de fusion = 116-118 OC Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "T/C" sont indiqués les rapports trans/cis des composés. Dans la colonne "F (OC), n ou E ( C)", n représente l'indice de réfraction à une température donnée et E (OC) représente le point d'ébullition à une pression donnée. Tableau No | Ar i n R1 F (OC) ou nD ou E Ar m n R1 T/C E (0C) îÉ X 2 1 -COCH3 55/45 "U = 1,5298 2Â 2 2 -COCH3 70/30 68-70 2 2 3 -COCH3 60/40 60-61 4 M J o 1 -coocH, 1 116-118 R3C 116-118 1 Q cs3 1 1 -COCH3 90/10 160-16 N3CCHa H3C c E = 150 C 6 X s3 | 1 | 3 -COCH 65/35 L (67 Pa, soit 0,5 mmHg) No Ar ~ n R, T/C E ( C) 7 t 0 | 2 | -COCH3 100/0 115-117 8ÀN 0 3 -COCH3 100/0 139-140 9 2 -COCH3 . 136-137 t c' 1 1 -COCH3 85/15 140 o 1 3 -COCH, 95/5 110-115 11 c' 1 3 -COCH3 95/5 110-115 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques. Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été testée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven Press, New York, pp. 111-125 (1982). Dans ces modèles, les composés les plus actifs ont une DAs, (dose active qui inhibe de 50% les convulsions ou la mortalité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de l'ordre de 40 mg/kg par la voie orale. Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippement", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957). Les composés les plus actifs sont, dans cet essai, sans effets à la dose maximale testée de 600 mg/kg par voie orale. Enfin un autre essai, dit test du rota rod, décrit par N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les composés de l'invention ne présentent pas de signes neurotoxiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traitement d'autres affections, telles que la spasticité, les dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques permettant leur administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle, soit un groupe 1,2,3,4tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe 5,5,8,8-tétramé- thyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yle, soit un groupe Ur-in- dol-3-yle, soit un groupe pyridin-2-yle, soit un groupe 6-chloro-4H-1,3-benzodioxin-8-yle, Rl représente soit un groupe acétyle, soit un groupe (C-C2)alcoxycarbonyle, m = 0 à 2 et n = 1 à 3, à l'exception des composés pour lesquels Ar représente un groupe phényle, m = 0 ou 1 et n = 1 à 3, sous forme de stéréoisomères cis ou trans, et sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on transforme un diol de formule (II) dans laquelle Ar et m sont tels que définis dans la revendication 1, en composé de formule (I) dans laquelle Rl et n sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à tout excipient pharmaceutiquement acceptable.