Brevet FR2718442A1 — publié le 19951013

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-(1H- imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) o R HN (I) H3C N NH dans laquelle R représente - soit un groupe -COCH2R4 o R4 est choisi parmi les groupes hydroxy et (C1-C4)alcoxycarbonyle, - soit un groupe -CONHSO2R5 o R5 est choisi parmi les groupes (C,-C4)alkyle et phényl(C,-C4)alkyle, - soit un groupe -CH2N(OH)COR6 o R6 est choisi parmi les groupes amino, (Ci-C4)alkyle et phényl(C-C4)alcoxy, - soit un groupe -XCO2C2H5 o X est choisi parmi les groupes 1,2-dioxoéthane-l,2-diyle et (CI-C4)alcanoyloxymé- thyle, - soit un groupe -CHR7(CH2).OH o R7 est un groupe hydroxy et n = 1 à 4, - soit un groupe -CRSN=OH o Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle et R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle. Les composés de l'invention présentent 4 centres asymétri- ques et peuvent exister sous forme d'un mélange de diasté- réoisomères. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R], la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie aminée centrale est [S]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables. Conformément à l'invention on peut synthétiser les composés de formule (I) selon le schéma 1. Schéma 1 R H) HN Sz"O H3C N (Iu) R2 N c(C6H5)3 I o R SO2HNNpNnll HN H3C N e I> X N S/ RI R NH R2 Ni On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R et Rl sont tels que décrit précédemment, avec le composé de mule (III), dans laquelle R2 est tel que défini précédemment dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la N,Ndiisopropyléthylamine (base de Hunig) et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de 1H- 5 benzotriazol-1-yloxy[tris(diméthylamino)]phosphonium, l'hexafluorophosphate de 1H-benzotriazol-1-yloxy(tripyrroli- din-l-yl))phosphonium, ou l'hexafluorophosphate de N-[(1H- benzotriazol-l-yloxy)(diméthylamino)méthylène]-N-méthylmé- thanaminium, à une température comprise entre 0 OC et 20 OC, pour obtenir un composé de formule (IV) que l'on déprotège de préférence en milieu acide. Des composés analogues sont décrits dans la demande de brevet européen no 0565396. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi on prépare les composés de formule (II) à partir de l'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-1,2-dicarboxylique dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen no 0565396. La préparation de l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-i- midazole-4-pentanoïque de formule (III) est décrite dans la demande de brevet européen no 0565396. La préparation du (2R-trans)-l-[(1,1-diméthyléthoxy)carbo- nyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle est analogue à celle décrite par D. W. Brooks, Angew. Chem., Int., Ed. Engl., (1979), 18, 72. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN con- firment la structure des composés obtenus. Les numéros de composés indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples renvoient à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (composé no 1) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[5-(lHimidazol-4-yl)- 2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8yl)sulfonyl]ami- no]-1-oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2- propanoate d'éthyle10 1.1. [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxo-5-[1-(triphénylmé- thyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine- 2-propanoate d'éthyle 1.1.1. (2R-trans)-l-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-méthyl- B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle A une solution de 486 mg (2 mmoles) d'ester 1-(1,l-diméthyl- éthylique) de l'acide (2R-trans)-4-méthylpipéridine-1,2-di- carboxylique dans 4 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 360 mg (2,2 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite le mi- lieu réactionnel pendant 6 heures à 20 C. Ensuite on ajoute 570 mg (2,2 mmoles) de sel de magnésium du malonate d'éthyle et on laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C. On dilue alors le milieu réactionnel avec 25 ml d'éther et on le lave successivement par 10 ml d'une solution i N d'acide chlorhydrique puis par 10 ml d'une solution saturée de chlo- rure de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:hexane (10:90). On obtient 520 mg de produit sous forme d'une huile incolore. []- = + 81,6 o (c = 1; chloroforme) 1.1.2. [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxo-5-[1-(tri- phénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl-B- oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle On dilue 520 mg (1,6 mmoles) de (2R-trans)-l-[(l,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle dans 2 ml d'éther, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure à 0 C, on laisse la température du mélange remonter à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 20 OC puis on concentre le mélange à sec. On ajoute alors 845 mg (1,3 mmoles) de l'acide (S)-a-[[(3-mé- thyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(tri- phénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoïque et 5 ml de dichloro- méthane. On refroidit la solution à 0 OC, on ajoute 730 p1 (4,2 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine, puis 572 mg (1,3 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl) oxy]tris(diméthylamino)phosphonium, on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 OC, on laisse la température remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 5 heures à 20 OC. Ensuite on dilue le milieu réac- tionnel par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave succes- sivement par 20 ml d'une solution 0,5 N d'acide chlorhydri- que, 10 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et 10 ml d'une solution saturée de chlo- rure de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 780 mg de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(lH-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2- propanoate d'éthyle On dissout 780 mg (0,93 mmole) de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2- [[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-oxo-5-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-mé- thyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle dans 5 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute M1 d'anisole et 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite le mélange à une température comprise entre 0 et 20 OC pen- dant 5 heures, on l'hydrolyse à 0 C avec 20 ml d'une solu- tion saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on le neutra- lise par du bicarbonate de sodium solide. On sépare les pha- ses, on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 25 ml de dichlo-5 rométhane et on rassemble les phases organiques. Ensuite on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 390 mg de base sous forme d'une mousse incolore. On prépare le chlorhydrate en solubilisant 390 mg (0,59 mmo- le) de produit par sonication dans un équivalent d'une solu- tion 0,1 N d'acide chlorhydrique puis en lyophilisant la solution.15 On obtient 415 mg de chlorhydrate sous forme d'un solide in- colore. [a]2 = + 76 (c = 0,5; méthanol) Point de fusion = 91 C Exemple 2 (composé no 2) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-[(hydroxyimino)méthyl]- l-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine 2.1. (2R-trans)-2-[(hydroxyimino)méthyl]-4-méthylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 2.1.1. (2R-trans)-2-(hydroxyméthyl)-4-méthylpipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à 0 C une solution de 23 g (100 mmoles) de l'ester l-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-1,2-dicarboxylique dans 100 ml de tétrahydro- furane, on ajoute 30 ml (300 mmoles) d'une solution de com- plexe de diméthylsulfure de borane dans 50 ml de tétrahydro- furane, on laisse la température du mélange remonter à 20 C et on le laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C. Ensuite on refroidit le milieu réactionnel à 0 C, on ajoute doucement 50 ml de méthanol, on évapore à sec, on reprend le résidu huileux dans 20 ml de méthanol et on l'évapore de nouveau à sec. On recommence l'opération trois fois et finalement on reprend le résidu dans 50 ml de toluène et on évapore à sec. On obtient 21,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. [[a] = + 37,2 o (c = 1,3; chloroforme) 2.1.2. (2R-trans)-2-formyl-4méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à -78 C une solution de 13,9 g (110 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute lentement 19,5 g (250 mmoles) de diméthylsulfoxyde en solution dans 100 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à -78 C pendant 15 minutes, on ajoute 21,5 g (100 mmoles) de (2R-trans)-2- (hydroxyméthyl)-4-méthylpipéridine-l-carboxyla- te de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 50 ml de dichloro- méthane et on laisse sous agitation pendant i heure à -78 C. Ensuite on ajoute 50 g (500 mmoles) de triéthylamine en solu- tion dans 100 ml de dichlorométhane, on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes à -78 OC puis on le ré- chauffe lentement à 20 OC. Ensuite on dilue le milieu réac- tionnel avec 300 ml d'éther et 300 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, on sépare les phases, on recueille la phase organique et on la lave successivement par 200 ml d'une solution 1 N d'hydrogénocarbonate de sodium et par 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec. On pu- rifie l'huile colorée ainsi obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (10:90). On obtient 17 g de produit. [a]2 = + 26,7 O (c = 1; chloroforme) 2.1.3. (2R-trans)-2-[(hydroxyimino)méthyl]-4-méthylpipé- ridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On solubilise 750 mg (10,7 mmoles) de chlorhydrate d'hydro- xylamine dans 2 ml d'eau et on ajoute 1,95 g (8,6 mmoles) de (2R-trans)-2-formyl-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle en solution dans 2 ml de tétrahydrofurane puis 570 mg (5, 4 mmoles) de carbonate de sodium en solution dans 1,5 ml d'eau. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2,5 heures à 20 C, on l'acidifie à pH 4 avec une solution 1 N de bisulfate de sodium et on l'extrait par deux fois 50 ml d'éther. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre et on la filtre. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:hexane (10:90). On obtient 1,23 g du produit sous forme trans et 0,61 g de10 produit sous forme cis. 2.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2-[(hydroxyimino)mé- thyl]-l-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-té- trahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4- méthylpipéridine On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imida- zole-4-pentanoique avec le (2R-trans)-2-[(hydroxyimino)mé- thyl]-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous la forme trans, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. Point de fusion = 125-128 C Exemple 3 (composé no 3) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-[[(aminocarbonyl)hydro- xyamino]méthyl]-l-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-mé- thylpipéridine 3.1. (2R-trans)-2-[[(aminocarbonyl)hydroxyamino]méthyl]-4- méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 3.1.1. (2R-trans)-2-[(hydroxyamino)méthyl]-4-méthylpipéri- dine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 1,2 g (5 mmoles) d'un mélange cis/trans de (2R-trans)-2- [(hydroxyimino)méthyl]-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1diméthyléthyle, en solution dans 10 ml d'acide acétique, à 20 OC, on ajoute par petites portions 310 mg (5 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on laisse le milieu réactionnel pendant 3 heures sous agitation à 20 C. Ensuite on le dilue par 50 ml d'éther et 15 ml d'eau puis on ajuste le pH & 8-9 par addition de bicarbonate de sodium par petites portions. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse par deux5 fois 50 ml de dichlorométhane et on rassemble les phases organiques. On les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre à sec. On obtient 1,18 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 3.1.2. (2R-trans)-2-[[(aminocarbonyl)hydroxyamino]méthyl]-4- méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 1,03 g (4,22 mmoles) de (2R-trans)-2-[(hy- droxyamino)méthyl]-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-15 diméthyléthyle dans 5 ml de dioxane, on ajoute une solution de 550 mg (8, 5 mmoles) de cyanate de sodium dans 5 ml d'eau puis 8,9 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. On agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à 20 C puis on le dilue par 20 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse par deux fois ml de dichlorométhane et on rassemble les phases organi- ques. On les lave par une solution aqueuse à 5 % de bicar- bonate de soude, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 800 mg de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. chlorhydrate de [2R-[i(S), 2a, 4B]]-2-[[(aminocarbonyl) hydroxyamino]méthyl]-1-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]-4-méthylpipéridine On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-(triphénylméthyl)-lH-imi- dazole-4-pentanoïque avec du (2R-trans)-2-[[(aminocarbonyl) hydroxyamino]méthyl]-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. (a]0 = + 50 (c = 0,5; chloroforme) Point de fusion = 128-131 C Exemple 4 (composé no 4) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-N-hydroxy-N-[[1-[5-(1H- imidazol-4-yl)-2- [[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthylpipéridin-2-yl]mé- thyl]acétamide 4.1. (2R-trans)-2-[(acétylhydroxyamino)méthyl]-4-méthylpi- péridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On traite, à 0 C, une solution de 500 mg (2 mmoles) de (2R-trans)-2-(hydroxyamino)méthyl]-4-méthylpipéridine-1-car- boxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 5 ml de dichlorométhane, par 160 M1 (2 mmoles) de pyridine et 160 41 (2,2 mmoles) de chlorure d'acétyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 minutes à 0 C, on le dilue par 50 ml de dichlorométhane, puis on le lave successivement par une solu- tion aqueuse 0,3 M de bisulfate de sodium puis par une solu- tion saturée de chlorure de sodium. On recueille la phase aqueuse, on la lave sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec. On obtient 478 mg de produit sous forme d'un solide incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-N-hydroxy-N-[[1-[5- (1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéri- din-2-yl]méthyl]acétamide On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imida- zole-4-pentanoïque avec le (2R-trans)-2-[(acétylhydroxyami- no)méthyl]-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthylé- thyle, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. [a]2 = + 37,5 (c = 0,4; méthanol) Point de fusion = 135 C Exemple 5 (composé no 6) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(2-hydroxy-1-oxoéthyl)- 1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine 5.1. (2R-trans)-2-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]- oxy]-l-oxoéthyl]-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 5.1.1. (2R-trans)-2-éthényl-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à -78 C une suspension de 3,57 g (10 mmoles) de bromure de méthyltriphénylphosphonium dans 10 ml de tétrahy- drofurane puis on ajoute 10 ml d'une solution 1 M de 1,1,1, 3,3,3-hexaméthyldisilazide de potassium dans le tétrahydro- furane. On agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à cette température, on ajoute une solution de 2,27 g (10 mmo- les) de (2R-trans)-2-formyl-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1diméthyléthyle dans 5 ml de tétrahydrofurane puis on laisse le mélange sous agitation à une température comprise entre -78 C à +20 C pendant 3 heures. Ensuite on hydrolyse le milieu réactionnel avec 10 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique et on l'extrait par 3 fois 25 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave successivement par 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore à sec. On purifie le résidu obtenu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (5:95). On obtient 1,73 g de produit que l'on utilise tel quel dans les étapes suivantes. [a] = + 22,4 o (c = 1,7; chloroforme) 5.1.2. (2R-trans)-2-(1,2-dihydroxyéthyl)-4-méthylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 900 mg (4 mmoles) de (2R-trans)-2-éthényl-4-méthylpipéri- dine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 2 ml d'acétone et 2 ml d'eau, à 20 C, on ajoute 515 mg (4,4 mmoles) de N-méthylmorpholine N-oxyde, 10 mg de tétra- oxyde d'osmium et 50 p1 de pyridine. On laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 5 heures puis on dilue le milieu réactionnel avec 10 ml d'eau et on l'extrait par trois fois 25 ml d'éther. On recueille la phase organi-5 que, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (40:60). On obtient 500 mg du diastéréoisomère le moins polaire,10 [a]e = + 53,7 (c = 0,98; dichlorométhane) Point de fusion = 81 C et 320 mg du diastéréoisomère le plus polaire. [a]2 = + 38,6 o (c = 0,99; dichlorométhane) Point de fusion = 75 C 5.1.3. (2R-trans)-2-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]o- xy]-l-oxoéthyl]-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A 414 mg (2 mmoles) de (2R-trans)-2-(1,2-dihydroxyéthyl)-4- méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous forme de mélange de diastéréoisomères et 300 mg (2,1 mmoles) de chlorure de (1,1diméthyléthyle)diméthylsilane en solution dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute 323 M1 (2,1 mmoles) de triéthylamine et 10 mg de 4diméthylaminopyridine. On laisse le mélange sous agitation pendant 4 heures à 20 C, on le dilue avec 25 ml d'éther puis on le lave successivement avec 10 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique et ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec. On obtient une huile incolore que l'on dissout dans 2 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à -78 C et on ajoute une solution, préalablement refroidie à -78 C, de 266,7 mg (2,1 mmoles) de chlorure d'oxalyle et de 390 mg (5 mmoles) de diméthylsulfo- * xyde dans le dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température, on ajoute 1,54 ml de triéthylamine et on laisse la température du mélange revenir à 20 C. On dilue alors le milieu réactionnel par 50 ml d'éther et on ajoute 10 ml d'une solution 0, 5 N d'acide chlorhydrique. On sépare les phases, on recueille la phase organique, on la lave successivement par 10 ml d'une solution i M d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (5:95). On obtient 400 mg de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. [a] = + 13,2 o (c = 0,98; chloroforme) 5.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(2-hydroxy-1-oxo- éthyl)-l-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]- 4-méthylpipéridine On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-1H-imi- dazole-4-pentanoïque avec le (2R-trans)-2-[2-[[(1,1-dimé- thyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-oxoéthyl]-4-méthylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle sous la forme trans, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. [a]0 = + 87 o (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 70-80 C Exemple 6 (composé no 9) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-N-(éthylsulfonyl)-l- [5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine- 2-carboxamide 6.1. (2R-trans)-2-[[(éthylsulfonyl)amino]carbonyl]-4-mé- thylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle Dans 10 ml de dichlorométhane, on fait réagir 486 mg (2 mmo- les) de l'ester 1-(1,l-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4méthylpipéridine-l,2-dicarboxylique, 229 mg (2,1 mmoles) d'éthanesulfonamide, 460 mg (2,3 mmoles) de chlorhydrate de 1,3dicyclohexylcarbodiimide et 538 mg (4,4 mmoles) de 4diméthylaminopyridine. On laisse le milieu réactionnel pendant 36 heures à la température ambiante puis on le dilue par de l'acétate d'éthyle. On le lave successive- ment par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,2 N, par de l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. On reprend le résidu obtenu dans du dichlorométhane et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 0,5 g de produit. Point de fusion = 131-133 C 6.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-N-(éthylsulfonyl)-1- (5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpi- péridine-2-carboxamide On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imida- zole-4-pentanoïque avec du (2R-trans)-2-[[(éthylsulfonyl)a- mino]carbonyl]-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-dimé- thyléthyle sous la forme trans, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on pré- pare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. [a]2 = + 71 o (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 70 C Exemple 7 (composé no 10) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)- 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]ami- no]-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(phénylsulfonyl)pipéridine-2- carboxamide 7.1. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(phénylsulfonyl)amino]carbo- nyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle Dans 10 ml de dichlorométhane, on fait réagir 486 mg (2 mmo- les) de l'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4méthylpipéridine-l,2-dicarboxylique, 360 mg (2,1 mmoles) de benzèneméthanesulfonamide, 460 mg (2,3 mmo- les) de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)- carbodiimide et 538 mg (4,4 mmoles) de 4-diméthylaminopyri- dine. On laisse le milieu réactionnel pendant 36 heures à la température ambiante puis on le dilue par de l'acétate d'éthyle. On le lave successivement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,2 N, par de l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. On reprend le résidu obtenu dans 100 ml d'éther diéthylique et on cristallise le produit dans du pentane. On obtient 0,58 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 137-139 C 7.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[5-(1H-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthyl-N-(phénylsulfo- nyl)pipéridine-2-carboxamide On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-(triphénylméthyl)-lH-imida- zole-4-pentanoXque avec du (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(phényl- sulfonyl)amino]carbonyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-di- méthyléthyle sous la forme trans, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.2. [a]2 = + 60 O (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 142 C Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau O R SH2 HN -:N H3C N NH R2 No R RI R2 [a] (o) F ( C) Sel 1 -COCH2COOC2H5-H -H = 7691 HC1 (c = 0,5; méthanol) 2 -CH=NOH -H -H N.D. 125- 128 HCl 3 -CH2N(OH)CONH2-H -H (c = + 50128-131 HC1 4___ _____________ _(c =_+ 0,5; chloroforme)C + 37,5 4 -CH2N(OH)COCH3-H -H = + 135 HC1 ____________ ________( ___ 0,4;m éthanol)13 C No R RI R2 |[a] ( ) F ( C) Sel -H -H 46,5 140 HCl (c = 0,4; méthanol) 140 off 6 -COCH2OH -H -H 8770-80 HCl 6 |H H(c = 0,2; méthanol) 7080 HC 7 - CH(OH)CH2OH -H -H = + 6593-95 HCl (c = 0,2; méthanol) OCOCH3 8 -H -H (0,05; + 10 8 CH3 -H -H (;méthanol 110 (déc) HCl (0, 05; méthanol) o 9 -CONHS02C2H5 -H -H ( = 70 HC1 (c = 0,2; méthanol) xtNwfsoz -H -H 60 142 HCl (c = 0,2; méthanol) 4 Légende du tableau - dans la colonne "F (OC)", "déc" signifie "fusion avec décomposition" - dans la colonne "Sel", HCl désigne le chlorhydrate - dans la colonne "[a]20", "N.D." signifie "non déterminé" Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. Précipitation du fibrinoqène humain par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 Al), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 Ml, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Ml de thrombine bovine dissous dans de10 l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CALM). Les résultats sont exprimés en CAi, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 2. Précipitation du fibrinoqène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 Al), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 M1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Ml de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CALM). Les résultats sont exprimés en CAi, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 3. Coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 p1) avec M1 de plasma, à 370C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 p1 d'une solution de thrombine bovine. La concen- tration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (CA la). 4. Agréqation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (PRP) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au PRP, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de ng/ml. On centrifuge à nouveau le PRP à 800 g pendant minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de PRP. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi- nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu- gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 pl), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI"). Les résultats sont exprimés en CId, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 5. Activité vis-à-vis de la trypsine bovine On incube le composé à tester ou son véhicule (50 4l), pendant 5 minutes, à la température ambiante, avec 50 Ml de trypsine bovine dissous dans du tampon tris HCl à pH 8,0. La concentration finale en trypsine est de 229 unités/ml. On déclenche la réaction par l'addition du substrat, la N a- benzoyl-L-arginine-4 nitro-aniline (50 Ml, concentration finale 50 pM). On incube pendant 20 minutes à la température ambiante et on mesure la densité optique de la 4-nitro- aniline libérée, à 405 nm. On calcule la concentration de 4-nitro- aniline à partir d'une courbe d'étalonnage, après avoir soustrait la densité optique des "blancs" (100,l de tampon + 50 Ml de substrat). On détermine la concentration qui inhibe de 50 % l'activité enzymatique (CId). Les résultats sont exprimés en CI", moyenne s.e.m.. Parallèlement les composés de l'invention ont été testés vis- à-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée ou par voie orale, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CAim et des CIw comprises entre 10-9 et M. Ils ne présentent pas ou présentent peu d'activité inhibitrice vis-à-vis de la trypsine bovine, ce qui démontre leur spécificité. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses inférieures ou égales à 1 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie sous-cutanée et par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou5 intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 & 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses.10 Revendications 1. Composés de formule (I) éventuellement sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, O R S02HWs1)t' HN H3C N %ClC NH R2 dans laquelle R représente - soit un groupe -COCH2R4 o R4 est choisi parmi les groupes hydroxy et (CI-C4)alcoxycarbonyle, - soit un groupe -CONHSO2R5 o R5 est choisi parmi les groupes (Cl- C4)alkyle et phényl(C,-C4)alkyle, - soit un groupe -CH2N(OH)COR6 o R6 est choisi parmi les groupes amino, (C,-C4)alkyle et phényl(C,- C4)alcoxy, - soit un groupe -XCO2C2H5 o X est choisi parmi les groupes 1,2-dioxoéthane-1,2-diyle et (C,-C4)alcanoyloxymé- thyle, - soit un groupe -CHR7(CH2),OH o R7 est un groupe hydroxy et n= 1 à 4, - soit un groupe -CR&N=OH o R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle et R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutique- ment acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R] et la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie aminée centrale est [S]. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R N (II) R dans laquelle R et Rl sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) SO HW-1 I1 O HN O (III) H3C N N R2 C(C6H5)3 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant aprotique, en présence d'une base et d'un agent couplant, et on obtient un composé de formule (IV) o R N HN H C X -,,,,,zR1(IV) H3C N >N R2 R C(C6H5)3 que l'on déprotège de préférence en milieu acide. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications i et 2 en association avec tout excipient approprié.