Brevet FR2713637A1 — publié le 19950616

NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES DERIVES D'AMIDE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES LES CONTENANT ET UTILISATIONS L'invention concemrne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés bi-aromatiques dérivés d'amide. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des coméopathies. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante: R4 R3 Ar/ R2 X Y(I) dans laquelle: * Z représente -CO-NH- ou -NH-CO-, * Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes: R5 (a) N (b) O'( c) -t (d) e) R5 et R6 ayant la signification donnée ci-après, * R1 représente: (i) un atome d'hydrogène (ii) un radical-CH3 (iii) un radical-CH2-O-R6 (iv) un radical-O-R6 (v) un radical -CO-R7, (vi) un radical-S(O)tR9 R6, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci-après, * X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, * Y représente: (i) un radical de formule: o R1 (ii) un radical-CH2OR12 (iii) un radical-COR13 (iv) un radical -(CH2)n-COR14 R10, R11, R12, R13, R14 et n ayant la signification donnée ci-après, * R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -OR6 ou un radical -SR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, * R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède: - R5 a la même signification que R4, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-R9, Rg ayant la signification donnée ci-après, - R7 représente: (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule: R" R' et R" ayant la signification donnée ci-après, (d) un radical -OR8, R8 ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, - Rg représente un radical alkyle inférieur, - R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -CO-R9 ou un radical -COORg, - R12 représente un radical R6 ou un radical -CH2-O-CH2-CH2-O- CH3, - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R14 représente un radical -OR8 ou un radical de formule Ra R' et R" ayant la signification ci-dessous, - R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, - t est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, - les radicaux X et Y ci-dessus, pris ensemble, peuvent former un radical unique à double liaison de formule =N-OR6 ou =--CH-COR14. L'invention vise également les sels des composés de formule (I) ci- dessus dans le cas o R1 représente une fonction acide carboxylique, ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthylhexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl. Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical alkényle, on entend un radical contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle. Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique. Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés. Par hétérocycle enfin, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Lorsque R4 et R5 représente un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: - Acide 4-[a-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-méthoximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-acétamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide anti-4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide syn-4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-carboxy-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[ax-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoîque - Acide 2-hydroxy-4-[a-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8- tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 2-hydroxy-4-[o-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoïque - Acide 4-[a-carboxyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoïque - Acide -4-[a-hydroxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoïque - Acide -4-[ax-acétoxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoïque Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels X représente l'atome d'hydrogène, Y représente le radical -NH2, et R7 représente un radical -OR8, ces deux derniers radicaux ayant la signification donnée ci-avant. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) ci-dessus selon les schémas réactionnels donnés aux Figures 1 et 2. Les dérivés de formule (la) peuvent être préparés par une suite de réactions comprenant la synthèse d'un dérivé de glycine de formule (2) obtenu par la réaction de Strecker-Bucherer à partir d'un aldéhyde aromatique de formule (1) puis protection de la fonction amine sous forme de carbamate (BOC). Le dérivé de formule (2) est couplé avec l'aniline de formule (6) soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le THF ou le dichlorométhane. Les dérivés de formule (lb) sont préparés à partir de (la) par coupure du carbamate soit en présence d'acide trifluoroacétique ou en présence d'iodure de triméthylsilane. Les dérivés de formule (Ic) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (2) par réduction de la fonction acide via un anhydride mixte avec un hydrure alcalin (par exemple le borohydrure de sodium). Le composé (3) ainsi obtenu est couplé avec un chlorure de benzoyle de formule (5) dans un solvant organique tel le dichlorométhane ou le THF contenant une amine tertiaire (triéthylamine ou pyridine). Les composés de formule (Id) peuvent être préparés par une suite de réactions comprenant la lithiation à -78 C d'un acétate de formule (7) avec du diisopropylamidure de lithium puis réaction avec du CO2 dans un solvant organique tel que le THF. Le dérivé de formule (8) ainsi obtenu est couplé avec l'aniline de formule (6) soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le THF ou le dichlorométhane. Les composés de formule (le) sont préparés à partir de (Id) par saponification de la fonction ester en présence d'une base, telle l'hydroxyde de sodium ou de lithuim dans un solvant alcoolique ou dans le THF. Les composés de formule (If) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (7) par lithiation avec du diisopropylamidure de lithium puis réaction avec du para-formaldéhyde dans un solvant organique tel que le THF. A partir du dérivé a- hydroxyméthyl ester (9) obtenu en protégeant la fontion alcool sous forme d'éther de méthyle substitué (par exemple 2méthoxyéthoxyméthyléther (MEM) ou tétrahydropyranyléther) et en saponifiant la fonction ester (hydroxyde de sodium ou de lithuim dans un solvant alcoolique ou dans le THF), on obtient le composé de formule (10). Ce dernier est couplé avec l'aniline de formule (6) soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le THF ou le dichlorométhane, puis libération de la fonction alcool en présense d'iodure de triméthylsilane ou d'acide trifluoroacétique. Lorsque R1 représente le radical -COOH, les composés sont préferentiellement préparés en protégeant R1 par un groupe protecteur de type allylique, benzylique ou tert-butylique. Le passage à la forme libre peut alors être éffectué: - dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire, - dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur du charbon, - dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'omithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra- violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène, 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les coméopathies, 7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple, 1 1) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie, ) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que I'artériosclérose. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci- dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou ao- céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti- radicaux libres, on entend par exemple l'a-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés. La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette demière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, I'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant. La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélaique, l'acide caféîque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones- 3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2, 4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7chloro 3- méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoin (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroidiens; des caroténoides et, notamment, le P-carotène; des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoique et eicosa-5,8,11-trynoTque, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. EXEMPLE 1 Acide 4-fo-amino-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamidolbenzoïiue (a) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-2,5-imidazolinedione Dans un tricol, on introduit 21,6 g (0,1 mole) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8- tétraméthyl-2-naphtaldéhyde et 350 ml d'éthanol. On ajoute une solution de 14,7 g (0,3 mole) de cyanure de soduim et 38,4 g (0,4 mole) de carbonate d'ammonium dans 350 ml d'eau et chauffe à 50 C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré à 300 ml par évaporation sous pression réduite, puis extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 24,9 g (87%) du produit attendu de point de fusion 213-4 C. (b) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglycine Une solution de 12,9 g (0,045 mole) du produit précédent dans 200 ml de soude à 16% (w/v) est chauffée à reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est refroidit, extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est acidifiée à pH 5,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, le solide qui a précipité est filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sur P205. On recueille 7,5 g (64%) de 5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglycine de point de fusion > 360 C. (c) N-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtylglycine Dans un ballon, on introduit 6,3 g (24 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8- tétraméthyl-2-naphtylglycine, 25 ml de THF et 50 ml de NaOH (1 N). On ajoute 15 g (70 mmoles) de di-tert-butyl dicarbonate et agite à température ambiante pendant 12 heures. On extrait le milieu réactionnel avec de l'éther éthylique (3x100 ml), recueille la phase aqueuse, acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 7,1 g (82%) du produit attendu. (d) 4-[ac-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2- naphtyl)acétamido]benzoate de benzyle Dans un ballon, on introduit 6,1 g (16,9 mmoles) de N-(tertbutoxycarbonyl)- ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglycine 3,8 g (16,9 mmoles) de 4- aminobenzoate de benzyle et 50 ml de THF. On ajoute successivement 3,5 g (16,9 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 2,1 g (16,9 mmoles) de 4- diméthylaminopyridine et agite à température ambiante pendant 4 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (80-20). On recueille 6,1 g (64%) de l'ester attendu. (e) 4-[a-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate de benzyle Dans un ballon, on introduit 5 g (8,7 mmoles) du produit précédent et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit dans la glace et ajoute goutte à goutte 1,25 ml (8,7 mmoles) d'iodure de triméthylsilane et agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans la glace, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans 100 ml d'un mélange hexane-éther éthylique (90-10), filtré et séché. On recueille 4, 1 g (99%) du produit attendu de point de fusion 196-7 C. (Ot) acide 4-[a-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïique Dans un ballon, on introduit 2,9 g (6,1 mmoles) de l'ester précédent, 50 ml de THF,150 ml d'une solution de soude méthanolique (2N) et chauffe à reflux pendant 2 heures. On évapore à secle milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide qui a précipité, le lave à l'eau, le sèche sur P205. On recueille 1,9 g (83%) d'acide 4[a-amino- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoîque de point de fusion 203-4 C. EXEMPLE 2 Acide 4-[a-méthoximino-(5. 6. 7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naph tyl)acétamido]benzoïque (a) 4-[a-méthoximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 1,7 g (4 mmoles) de 4-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglyoxyloyloxy) benzoate d'allyle (préraration décrite dans la demande de brevet WO 92/06948), 100 ml d'éthanol, 1 g (12 mmoles) de chlorhydrate de méthoxyamine et 120 ml de NaOH (1N). On chauffe à reflux pendant 12 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane-hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 1,5 g (84%) d'ester attendu. (b) Acide 4-[a-méthoximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,4 g (3,1 mmoles)de l'ester précédent, 190 mg (0,16 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)- palladium(0), et 50 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,7 ml (31 mmoles) de morpholine et agite à température ambiante pendant 2 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 1, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans 50 ml de dichlorométhane, filtré et séché. On recueille 1,2 g (95%) d'acide 4-[a- méthoximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque de point de fusion 208-9 C. EXEMPLE 3 Acide 4-[a-acétamido-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque (a) 4-[a-acétamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate de benzyle Dans un ballon, on introduit 1,5 g (3,2 mmoles) de 4-[a-amino-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoate de benzyle, 75 ml de THF et 490 pII (3,5 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 250 pIl (3,5 mmoles) de chlorure d'acétyle et agite à température ambiante 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré et sèché. On obtient 1,6 g (94%) du produit attendu de point de fusion 258-9 C. (b) Acide 4-[a-acétamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque De manière analogue à l'exemple 1 (f) à partir de 1 g (1,9 mmoles) de 4[a- acétamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)acétamido]benzoate de benzyle, on obtient 480 mg (58%) de l'acide attendu de point de fusion 197- 8 C EXEMPLE 4 Acide svn-4-a-hydroximino-(5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoique (a) 4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 1,7 g (4 mmoles) de 4-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglyoxyloyloxy) benzoate d'allyle 1,1 g (16 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 50 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 16 ml de NaOH (1 N) et chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice, élué avec un mélange dichlorométhane-éther éthylique (98-2). Après évaporation des solvants, on obtient 1,6 g (94%) du produit attendu de point de fusion 176-7 C. (b) Acide syn-4-[ax-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2- naphtyl)acétamido]benzoïque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 10 g (23 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 5,6 g (62%) de l'acide attendu de point de fusion 265-6 C. EXEMPLE 5 Acide anti 4-[a-hydroximino-(5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyi)acétamidolbenzoique Dans un réacteur photochimique, on introduit 3 g (7,6 mmoles) d'acide syn- 4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque dans 500 ml de méthanol et agite 48 heures à température ambiante en irradiant (lampe Hanovia moyenne pression, sans filtre). On évapore le milieu réactionnel, et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange dichlorométhane- méthanol (90-10). Aprés évaporation des solvants, on recueille 1,2 g (40%) d'acide anti4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque de point de fusion 269-70 C. EXEMPLE 6 Acide 4-[a-méthoxycarbonvl-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamidolbenzoïque (a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtylacétate de méthyle Dans un ballon, on introduit 15 g (0,06 mole) d'acide 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylacétique, 150 ml de méthanol et 1,6 ml d'acide sulfurique concentré On chauffe à reflux pendant 4 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium. On recueille 15,9 g (99%) de l'ester attendu de point de fusion 83-5 C. (b) Acide x-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétique Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 2,1 ml ((14,6 mmoles) de diisopropylamine et 80 ml de THF. A -78 C, on ajoute goutte à goutte 5,8 ml (14,6 mmoles) de n-ButylLithium (2,5 M), agite pendant 30' puis ajoute goutte à goutte une solution de 3,2g (12,2 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtylacétate de méthyle dissous dans 80 ml de THF et agite pendant une heure. Toujours à -78 C, on introduit du CO2 pendant 30' puis laisse remonter la température à -40 C et verse le milieu réactionnel dans une solution d'acide chlorhydrique 5N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 3,7 g (100%) d'acide attendu sous forme d'une huile légèrement jaune. (c) Chlorure de l'acide a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- 2-naphtyl)acétique Dans un ballon, on introduit 3,1 g (0,01 mole) de l'acide précédent, 30 ml de toluène et 0,2 ml de DMF puis chauffe à 50 C. On ajoute goutte à goutte 900 pl (0,012 mole) de chlorure de thionyle et chauffe à 80 C pendant une heure. On évapore à sec le milieu réactionnel et recueille (100%) du chlorure d'acide brut, qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 1,8 g (10 mmoles) de 4-aminobenzoate d'allyle, ml de THF et 1,7 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g (10 mmoles) de chlorure de l'acide améthoxycarbonyl- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétique dans 25 ml de THF et agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore.Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol, on recueille après filtration et séchage 3,3 g (69%) du produit attendu de point de fusion 155-6 C. (e) Acide 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoîque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 3,25 g (7 mmoles) de l'ester allylique précédent, on obtient 2, 47 g (83%) de l'acide attendu de point de fusion 156-7 C. EXEMPLE 7 Acide 4-[a-carboxy-(5. 6.7. 8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthvl-2- naphtyl)acétamidolbenzoTque De manière analogue à l'exemple 1 (f) à partir de 1,85 g (4 mmoles) de 4[a- méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle, on obtient 1,2 g (74%) d'acide 4-[acarboxy- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoique de point de fusion 213-4 C. EXEMPLE 8 Acide 4-[c-carbamovl-(5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthvl-2- naphtyl)acétamidolbenzoïque (a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtylacétate de benzyle Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 730 mg (0,024 mole) d'hydrure de sodium (80%) et 100 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g (0,02 mole) d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtylacétique dans 40 ml de DMF et agite jusqu'a cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 2,9 ml (0,024 mole) de bromure de benzyle et agite à température ambiante pendant 4 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore.On recueille 6,7 g (100%) de l'ester attendu sous forme d'une huile légèrement jaune. (b) Acide a-benzyloxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétique De manière analogue à l'exemple 6(b) à partir de 14 g (0,041 mole) de l'ester précédent, on obtient 10,8 g (68%) du produit attendu sous forme d'une *huile incolore. (c) Chlorure de l'acide a-benzyloxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)acétique De manière analogue à l'exemple 6(c) à partir de 5 g (13 mmoles) de l'acide a-benzyloxycarbonyl-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétique, on obtient 5,2 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (d) a-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)acétate de benzyle Dans un ballon, on introduit 125 ml d'ammoniaque (33%) refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,2 g (13 mmoles) du chlorure d'acide précédent dans 50 ml d'éther éthylique et agite à température ambiante pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle- hexane (30-70), on obtient 3,9 g (79%) du produit attendu de point de fusion 112- C. (e) Acide a-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)acétique Dans un réacteur, on introduit 3,9 g (10 mmoles) de a-carbamoyl-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acétate de benzyle, 1,2 g de palladium sur charbon (10%) et 100 ml de dioxanne. On hydrogène à température ambiante et sous une pression de 7 bars pendant 4 heures, filtre sur celite et évapore à sec le filtrat. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éther éthylique, filtré et sèché. On recueille 2,2 g (76%) de l'acide attendu. (f) 4-[a-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemplel (d) par réaction de 2 g (6,9 mmoles) de l'acide précédent avec 1,22 g (6,9 mmoles) de 4-aminobenzoate d'allyle, on obtient 1,78 g (57%) de l'ester attendu de point de fusion 210-1 C. (g) Acide 4-[at-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 1,6 g (3,6 mmoles) de 4- [a-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle, on obtient 690 mg (47%/) de l'acide attendu de point de fusion 165-7 C. EXEMPLE 9 Acide 2-hydroxy-4 -[a-tert-butoxycarboxamido-(5. 6. 7.8-tétrahvdro-5. 5. 8,8- tétraméthvl-2-naphtyl)acétamidoLbenzoique (a) 2-hydroxy-4-[a-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 8 g (22 mmoles) de N-(tertbutoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylglycine préparé à l'exemple 1(c) avec 4,3 g (22 mmoles) de 2-hydroxy-4aminobenzoate d'allyle, on obtient 2,5 g (20%) de l'ester allylique attendu sous forme d'une huile. (b) Acide 2-hydroxy-4-[a-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoïque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 2,4 g (4,5 mmoles) de 2- hydroxy-4-[a-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoate d'allyle, on obtient 1,9 g (85%) de l'acide attendu de point de fusion 160-5 C. EXEMPLE 10 Acide 2-hydroxy-4-[a-amino-(5. 6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyi)acétamidolbenzogque Dans un ballon, on introduit 1,52 g (3 mmoles) de l'acide précédent et 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 880 pl (6 mmoles) d'iodure de triméthylsilane et agite à température ambiante pendant 4 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans le minimum d'éther éthylique, filtré, séché. On recueille 930 mg (77%) du produit attendu de point de fusion 240-1 OC. EXEMPLE 11 Acide 4-_[o-méthoxycarbonvl-(5.6.7.8-tétrahydro-55.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyflméthylcarbamoyl]benzoïque (a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtylglycinate de méthyle Dans un ballon, on introduit 8 g (22 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8- tétraméthyl-2-naphtylglycine, 100 ml de méthanol et ajoute goutte à goutte 9 ml (0,12 mole) de chlorure de thionyle. On agite à température ambiante pendant 12 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau bicarbonatée et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 6 g (100%) de l'ester attendu. (b) 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemple 6(d) par réaction de 1,1 g (4,8 mmoles) de chlorure de 4allyloxycarbonylbenzoyle (préparé selon la demande de brevet WO 92/06948) avec 1,2 g (4,4 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtylglycinate de méthyle, on obtient 1,6 g (78%) de l'ester allylique attendu sous forme d'une huile légèrement jaune. (c) Acide 4-[ax-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoique De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 1,6 g (3,4 mmoles) de 4- [cx-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle, on obtient 750 mg (52%) de l'acide attendu de point de fusion 95-100 C. EXEMPLE 12 Acide 4-[*-carboxyl-(5.6. 7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamovllbenzoïque De manière analogue à l'exemple 1 (f) à partir de 1,1 g (2,2 mmoles) de 4-[x- méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle, on obtient 860 mg (92%) de l'acide attendu de point de fusion 180-5 C. EXEMPLE 13 Acide -4-[a-hydroxyméthyl-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyllbenzo!que a) 2-tert-butoxycarboxamido-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)éthanol Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 38 g (0,105 mole) de N- (tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtylglycine [préparé à l'exemple 1(c)], 14,7 ml (0,105 mole) de triéthylamine et 160 ml de THF. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 9,9 ml (0,105 mole) de chloroformiate d'éthyle et agite à température ambiante pendant 30'. On introduit ensuite une solution de 9, 9 g (0,262 mole) de borohydrure de sodium dans 200 ml d'eau et agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans la glace, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche et recueille 26 g (72%) de 2-tertbutoxycarboxamido- 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthanol de point de fusion 119-21 C. (b) 4-{[2-tert-butoxycarboxamido-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2- naphtyl)éthoxy]carbonyl}benzoate d'allyle De manière anlogue à l'exemple 6(d) par réaction de 1,1g (3,1 mmoles) de l'alcool précédent avec 690 mg (3,4 mmoles) de chlorure de 4- allyoxycarbonylbenzoyle, on obtient 1,36 g (85%) de 4-{[2-tert- butoxycarboxamido-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)éthoxy]carbonyl}benzoate d'allyle (c) 4-[a-hydroxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 4 g (7,5 mmoles) de l'ester précédent, 40 ml de dichlorométhane et ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 8 heures, évapore le milieu réactionnel et recueille le 4-{[2-amino-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)éthoxy]carbonyl}benzoate d'allyle. Ce produit par chauffage à 70 C dans 50 ml de toluène se réarrange et on obtient 1,07 g (33%) de 4-[a-hydroxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle de point de fusion 140- C. (d) Acide -4-[ax-hydroxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoîque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 1,05 g (2,5 mmoles) de l'ester allylique précédent, on obtient 660 mg (69%) de l'acide attendu de point de fusion 145-50 C. EXEMPLE 14 Acide 4-[o-acétoxyméthyl-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoqigue (a) 4-[a-acétoxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 395 mg (0,9 mmoles) de 4-[a-hydroxyméthyl- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle, 15 ml de pyridine et 200 pl (1,8 mmoles) d'anhydride acétique. On agite à température ambiante pendant 8 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau,sèche sur sulfate de magnésium, évapore.On recueille 435 mg (100%) du produit attendu sous forme d'une huile incolore. (b) Acide 4-[a-acétoxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoîque De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 606 mg (1,27 mmoles) de 4-[a-acétoxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoate d'allyle, on obtient 347 mg (60%) de l'acide attendu de point de fusion 95-100 C. EXEMPLE 15 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé préparé à l'exemple 1 0, 001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé préparé à l'exemple 6 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 10 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0, 100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 4 0,200 g - Glycérine 1,000g - Sorbitol à 70% 1,000g - Saccharinate de sodium 0, 010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 10 0,300 g Vaseline blanche codex 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé de l'exemple 5 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 7 0,300 g Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) 100g () Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 10 1,000 g - Alcool cétylique 4, 000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g REVENDICATIONS 1- Composés bi-aromatiques dérivés d'amide, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: R4 Ar x Y( dans laquelle: * Z représente -CO-NH- ou -NH-CO-, * Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes: R5 (a) N (b) O(c) S (d) N (e) R R5 et R6 ayant la signification donnée ci-après, * R1 représente: (i) un atome d'hydrogène (ii) un radical-CH3 (iii) un radical-CH2-O-R6 (iv) un radical-O-R6 (v) un radical -CO-R7, (vi) un radical-S(O)tR9 R6, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci- après, * X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, * Y représente: (i) un radical de formule: lRO R1 (ii) un radical-CH2OR12 (iii) un radical-COR13 (iv) un radical -(CH2)n-COR14 R10, R11, R12, R13, R14 et n ayant la signification donnée ci-après, * R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -OR6 ou un radical -SR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, * R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède: - R5 a la même signification que R4, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-Rg, Rg ayant la signification donnée ci- après, - R7 représente: (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule: 4N.R' R" R' et Ru ayant la signification donnée ci-après, (d) un radical -OR8, R8 ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, - Rg représente un radical alkyle inférieur, - R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -CO-Rg ou un radical -COORg, - R12 représente un radical R6 ou un radical -CH2-O-CH2-CH2-O- CH3, - R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R14 représente un radical -OR8 ou un radical de formule UIR Ri R' et R" ayant la signification ci-dessous, - R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, - t est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, - les radicaux X et Y ci-dessus, pris ensemble, peuvent former un radical unique à double liaison de formule =N-OR6 ou =--CH-COR14, ainsi que leurs sels, et leurs isomères optiques et géométriques. 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. 3- Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles inférieurs sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. 4- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 15 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3- hydroxypropyle. 6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicauxl benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkényles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux contenant de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, en particulier le radical allyle. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de sucre sont choisis dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose ou d'acide glucuronique. 11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes d'aminoacide sont choisis dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de peptides sont choisis dans le groupe constitué par les restes de dipeptides ou de tripeptides. 13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitués en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle. 14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les atomes d'halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome. - Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - Acide 4-[a-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïique - Acide 4-[a-méthoximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoîque - Acide 4-[a-acétamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide anti-4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzdoïque - Acide syn-4-[a-hydroximino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïique - Acide 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-carboxy-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-carbamoyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoîque - Acide 2-hydroxy-4-[a(x-tert-butoxycarboxamido-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 2-hydroxy-4-[a-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)acétamido]benzoïque - Acide 4-[a-méthoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoTque - Acide 4-[a-carboxyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoTque - Acide -4-[a-hydroxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoTque - Acide -4-[a-acétoxyméthyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)méthylcarbamoyl]benzoïque 16- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'atome d'hydrogène, Y représente le radical -NH2, et R7 représente un radical - OR8, ces deux demrniers radicaux ayant la signification donnée ci-avant. 17- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament. 18- Composés selon la revendication 17 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculires et ophtalmologiques. 19- Utilisation de l'un au moins des composés définis aux revendications 1 à 16 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculires et ophtalmologiques. - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 21- Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendication 1 à 16 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 22- Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 23- Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 24- Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 22 ou 23 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.