Brevet FR2717479A1 — publié le 19950922

Les maladies coronariennes constituent la première cause de mortalité dans le monde occidental. L'ischemie myocardique présente une étiologie fort complexe et n'est traitée que par des médicaments agissant d'une manière indirecte. Les dérivés utilisés à l'heure actuelle dans l'angor et l'infarctus du myocarde sont les 0-bloquants, les dérivés nitrés et les inhibiteurs calciques qui agissent tous indirectement par un phénomène hémo- dynamique. Il est cependant admis que les métabolites produits très tôt dans l'ischémie (catabolisme phospholipidique et glycolyse) interfèrent sur l'inactivation du courant sodique et par conséquent provoquent une surcharge sodique. Celle-ci génère par l'intermédiaire de l'échange sodium-calcium dans le myocyte une surcharge calcique (Kohlhardt M. et al, (1989) FASEB J. 3 p 1963-7 et Undrovinas A.I. et al, (1992) Circulation Research 71 p 1231-41). Cette surcharge calcique finale induit la contracture du myocyte. Récemment de nouveaux composés sans effet hemodynanmique notable et agissant sur la surcharge sodique ont été revendiqués (Massingham R., John G.W. and Van Zwieten, Drugs of Today (1991) 27 (8) p 459-77) par les laboratoires Janssen (E. Boddeke et al, TIPS (1987) 10 p 397- 400; Ver Donck L., Borgers M., Verdonk F. Cardiovascular Research (1993) 27, p 349-357; Brevet EP 0184257) et Syntex (Patmore L. et al. Br. J. Pharmacol (1991) 104, suppl. 175 P; Alps B. J., Br. J. Clin. Pharmacol (1992) 34, 199- 206 et Brevet US 4829065). Cependant ces composés ne possèdent pas d'action antiagrégante et ne peuvent être utilisés dans le cas de l'ischémie cardiaque induite par un thrombus et dans les crises d'angor instable qui font appel à l'aspirine et autres antiagrégants. Des dérivés de 4H-benzopyran-4-ones substituées en 2 ou 3 ont été récemment revendiqués (cf. Brevet FR 2694005 du 28.01.94). Ces produits possèdent une forte affinité sélective des récepteurs sigma et sont utiles dans les troubles du système nerveux central. L'objet de la présente invention est la mise au point d'une molécule cytoprotectrice cardiaque agissant sur les deux causes principales de l'ischémie myocardique: au niveau du thrombus par une action antiagrégante et directement au niveau du cardiomyocyte en s'opposant à la surcharge sodique et calcique induisant la contracture. De tels composés sont actifs en cardiologie à titre préventif et curatif dans l'ischémie cardiaque et cérébrale, les crises d'angor de tous types, dans l'infarctus de myocarde, et comme antiathéromateux. MOLECULES REVENDIQUEES. Les molécules de la présente invention appartiennent à la classe des 3(4-benzoyl piperidino alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones substituées et ont pour formule I: 2 2717479 (1) o A dans laquelle les radicaux sont définis comme suit: R1, R2, R3, R5, R6 égaux ou différents représentent * un hydrogène, * un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, * un alcoyloxy ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, * un hydroxyle * un acétoxy * un groupement halogèno * un groupement nitro * un groupement amino substitué ou non par un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone * un acétamido ou méthanesulfonamido * et deux radicaux peuvent fusionner pour donner un méthylène dioxy. R4 représente * un hydrogène * un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 6 atomes de carbone * un benzène substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle ou méthoxyle A représente un groupement alcoylène ramifié ou non renfermant de 2 à 12 atomes de carbone. Lorsque les composés de formule I renferment un carbone asymétrique la présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères ou diastéréoisomères ou leurs mélanges. La présente invention inclut aussi les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I et leurs hydrates éventuels. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques le renfermant. Ces préparations peuvent utiliser un ou plusieurs composés de formule I en association, éventuellement avec d'autres principes actifs. Enfin les procédés de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale I font aussi partie de la présente invention. SYNTHESE DES COMPOSES DE STRUCTURE I: Les composés de la présente invention sont préparés par condensation d'une 4-benzoyl pipéridine substituée II avec un ortho [o-bromo(ou chloro)acyl]phénol III convenablement 3 2717479 substitué, au reflux dans un alcool en présence d'amine tertiaire pour donner un ortho [o- (4-benzoyl pipéridino)acyl] phénol substitué IV (réaction A). (A) I OH X"1-A- _ve (IU) () o0 (IV) Ce dérivé IV est cyclisé - en présence du diméthylacétal: du diméthylformamide (R4 = H) ou du diméthyl- acétamide (R4 = CH3) en chauffant entre 25 et 80 (Réaction B). (B) R, Rso (DMF) _ R1 (OMF) (1) R4 = H, Me -O.>.OH. DMF /,MA A vou DMA / DMA R3 2 ll (DMA) o (IV) - soit avec le couple anhydride ou chlorure d'acide, sel de sodium de l'acide correspondant en chauffant vers 140 - 180 quand R4; H (réaction C). (C) R, Rs OH (RCO)2 R2 i()R4 0H 1 A^ R4 COONa 00 (IV) L'intermédiaire III peut être préparé selon deux méthodes 1 ) Soit par réaction de Friedel-Crafts suivie d'une déméthylation sélective: la condensation d'un chlorure d'acide co-chloré ou bromé V sur un méthoxy benzène substitué VI en présence d'AICl3 dans un solvant chloré donne la cétone orthométhoxylée correspondante VII qui n'est pas isolée et est déméthylée sélectivement par une mole d'AIC13 supplémentaire, en présence (ou non) d'un mélange Ether-acétonitrile selon la réaction D pour donner le composé III: 4 2717479 (D) R, R,i Omo AICI3 O Ala, R2 Br(C.,oCH2COC1 - f ( Ill) CI(CH2),-CIl R, o (Vl) (V) (Vil) 2 ) Soit par condensation de Claisen lorsque les cétones III ne sont pas accessibles par réaction de Friedel Crafts (en particulier si RI = R2 = R3 = H). Ainsi la condensation d'un orthoanisate substitué VIII sur une lactone appropriée (IX) en présence d'agent sodant dans le toluène donne une anisoyl lactone (X) qui est ensuite hydrolysée par HBr concentré. La décarboxylation est immédiate suivie de la démethylation (à chaud) pour donner directement le composé III selon la réaction (E). (E) 9:NaH A- HBr cd +: R, ( ( VIII) (IX) (Xa ou fonm énolique Xb) Les composés renfermant un groupement aminé peuvent aussi être préparés par réduction catalytique des composés nitrés correspondants. La condensation du dérivé aminé avec le chlorure d'acétyle ou de mésyle fournit les substituants acétamido et méthane sulfonamido. Les composés renfermant un groupement hydroxyle peuvent aussi être préparés par déméthylation des dérivés méthoxylés correspondants. Exemple 1: Hydrogénomaléate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propy]-6méthoxy-4H- Benzopyran-4-one]. I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6-MeO; R5 = 4-F; A= (CH2)3). a) Synthèse de la 5-Bromo-2'-hydroxy-5'-méthoxy-valérophénone Im (R1 = R2 = H. A = (CH2)3). Une solution de 3,45 g (25 mmoles) de 1,4diméthoxybenzène et de 5.24 g (26 mmoles) de chlorure de 5-bromovaléryle dans 40 ml de chlorure de méthylène sec est refroidie à - 10 puis traitée par fraction avec 3.50 g (26 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre préalablement broyé. Après addition on agite 1/4 h de plus à cette temperature puis on laisse revenir une nuit à 25 . Le mélange réactionnel orange-rouge sombre est refroidi à - 10 puis traité avec 3,5 g de chlorure d'aluminium supplémentaire puis on ajoute goutte à goutte 5 ml d'acétonitrile puis 10 ml d'éther et le mélange est porté h à reflux. Après retour à 25 le mélange est versé dans 200 ml de glace pilée plus 20 ml d'HCI concentré. Le composé attendu est extrait à l'éther, lavé à l'eau puis à l'eau 2717479 salée et séché sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle obtenue après évaporation de la solution est triturée dans l'éther isopropylique pour donner 5,63 g (Rdt: 78 %) de cristaux jaune pàle de formule la. (la) OH O Formule brute: C12H15BrO3 Masse moléculaire: 287,15 Point de fusion: 92 C RMN (CDCI3) 5: 1.75 - 2.1 (m, 4H); 3.03 (t, 2H); 3.4 (t, 2H); 3.8 (s, 3H); 6.95 (d, IH); 7.06 - 7.3 (m, 2H); 11.9 (s, IH). b) Synthèse du 2-[5-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidino]pentanoyl]-4-méthoxy Phénol IV (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 5-MeO, R5 = 4-F). A une solution de 2.00 g (7 mmoles) de dérivé présédent dans 30 ml d'éthanol RP on ajoute 3,00 g (8 mmoles) de paratoluène sulfonate de 4- parafluorobenzoyl pipéridine et on porte à reflux pendant 10 heures et on abandonne une nuit à 25 . Le mélange est évaporé à siccité et le résidu huileux est repris dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, puis à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie Flash en éluant avec un mélange CH2CI2-MeOH 97/3. On obtient 2,31 g (Rdt 80 %) d'une huile brune de formule lb. (lb) OH I Cette huile est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Cet intermédiaire peut être caractérisé sous forme de sel par chlorhydratation avec une solution de HCI 2N dans l'éthanol les cristaux de chlorhydrate sont filtrés et recristallisés d'un mélange alcool - eau 85-15 bouillant. Formule brute: C24H29CIF NO4 Masse moléculaire: 449,95 Point de fusion: 208 - 209 RMN (DMSO d6) 8: 1.7 - 2.3 (m, 8H); 35 - 4 (m, 9H); 3.76 (s, 3H); 6.95 (d, IH); 7.17 (d.d., IH); 7.3 - 7.5 (m, 3H); 8.11 (q, 2H); 10.45 (s. large IH) 11.38 (s, IH). IR. v C = 0: 1670 et 1639 cm-1. 6 2717479 c) Synthèse de l'hydrogenomaléate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-6- methoxy-4H-Benzopyran-4-one. La base huileuse précédente (1 g, 2,4 m moles) est dissoute dans 4 ml de DMF puis traitée à 25' avec 1 ml, de dim6thyl formamide diméthylacetal et agitée un week-end à cette température (ou 2 h à 70 C). Le mélange est ensuite évaporé à siccité et le résidu est repris dans 50 ml de CH2CI2 lavé à l'eau, à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium puis évaporé à siccité sous vide. Le résidu solide est recristallisé de 40 ml d'éthanol à 95 pour donner 610 mg (Rdt 60 %) de cristaux blancs (Point de fusion: 157 ). Cette base est dissoute dans 25 ml d'acétate d'éthyle chaud puis traitée avec 166 mg d'acide maléique dissout dans 5 ml du même solvant et agité 2 h à 25 . On récupère 520 mg (Rdt: 40 %) de cristaux blancs de formule 1. (1) O COOH 0O F N N o F(C Formule brute: C29H30FN08 Masse moléculaire: 539,53 Point de fusion: 180 RMN (DMSO d6): 1.8 - 2.1 (m, 6H); 2.4 - 2.6 (m, 2H); 2.8 - 3.8 (m, 7H); 3.86 (s, 3H); 6.02 (s, 2H); 7.3 - 7.5 (m, 4H); 7.63 (d, 1H); 8.08 (q. 2H); 8.30 (s, 1); 9.08 (s, large 2H). IR(KBr): vC =0: 1668et1646cm-i. Exemple 2: Préparation du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl piperidino]propyl]-6- méthoxy-4H-Benzopyran-4-one-4/3-hydrate. I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6- MeO, R5 = 4-F; A = (CH2)3). En operant de la même manière que dans l'exemple 1 mais en traitant la base obtenue dissoute dans l'alcool avec une solution d'acide chlorhydrique (gaz) 2N dans l'éthanol RP on obtient avec un rendement de 50 % le chlorhydrate hydraté de formule 2. (2) O o t I I, HCI, ,43 H20 No F o0 7 2717479 Formule brute: C25H27ClFN04, 4/3 H20 Masse moléculaire: 483,96 Point de fusion: 230 Exemple 3: Préparation de l'hydrogenomaléate de la 3-3-[4-benzoylpiperidino]propyl]6- méthoxy-4H Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = 6-MeO, A = (CH2)3). En condensant le 2-[5-(4-benzoylpiperidino)pentanoyl]-4-Méthoxy-phénol (préparé selon lb avec un rendement de 56 %) sur le DMF-DMA la selon le procédé décrit dans l'exemple lc on obtient avec un rendement de 49 % le composé de formule 3. (3) o Nom COO Formule brute: C29H31N08 Masse moléculaire: 521,55 Cristaux blancs Point de fusion: 147 RMN (CDI3) 5: 2-4 (m, 15H); 3.90 (s, 3H); 7.2 - 7. 8 (m, 6H); 7.85 - 8.15 (m, 3H), 12 (s, large, 2H). IR (KBr) v (C = O): 1680 et 1633 cm-1. Exemple 4: Préparation du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-Méthyl benzoyl)piperidino]propyl]-6- méthoxy-4-H-Benzopyran-4-one I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6 - MeO; RS 4-Me). La cyclisation, du 2-[5-[4-(4-Methyl benzoyl)piperidino]pentanoyl]-4-Méthoxy phénol (préparé avec un rendement de 51 % selon le procédé lb) réalisé d'après les modes opératoires 1C et 2 conduit avec un rendement de 61 % au composé de formule 4. (4) o N N0 o 8 2717479 Aiguilles beiges Formule brute: C26H30CIN04 Masse moléculaire: 455,96 Point de fusion lent: 216 RMN (CDCI3) 5: 2 - 3.9 (m, S15H); 2.33 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 7.1 - 7.5 (m, H); 7.70 (d, 2H); 7.94 (s, 1H); 11.88 (s, large, 1H). IR(KBr): vC = O: 1667- 1641 cm-l. Exemple 5: Préparation du monohydrate du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidi- no]propy]-5,7-diméthoxy-4H-Benzopyran4-one. I (R1 = R4 = R6 = H; R2 = 5- MeO; R3 = 7-MeO; R5 = 4-F; A = (CH2)3). La condensation du chlorure de 5-bromovaleryle sur le 1,3,5 - triméthoxy benzène selon le procédé la conduit avec un rendement de 62 % au 3,5-dimethoxy-2-(5- bromopentanoyl)phénol (F = 76 ). Ce composé condensé avec la 4(parafluorobenzoyl) pipéridine en adaptant le procédé lb permet de préparer avec un rendement de 72 % le 3,5-diméthoxy-2-[5-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]pentanoyl]phénol (F = 115 ). La cyclisation de ce composé par chauffage à 60 pendant 2h30 d'après le procédé décrit dans l'exemple lc et 2 fournit avec un rendement de 72 % le composé de formule 5. (5) HCI, H20 F /0 0 Formule brute: C26H3 1CIFNO6 Masse moléculaire: 507.93 Poudre beige Point de fusion: 214 - 216 RMN: (DMSO d6) 8: 1.7 - 2.25 (m, 6H); 2.25 - 2.45 (m, 2H); 2.8 - 3.2 (m, 4H); 3.25 - 3.8 (m, 5H); 3.81 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.55 (d.d., 2H) 7.38 (t, 2H); 8 - 8.2 (m, 3H); 10.59 (s. large IH). IR (KBr) v C = O 1678 et 1650 cm-1. Exemple 6: Préparation du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4Fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-6,7- diméthoxy-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R6 = H; R2 = 6-MeO; R3 = 7- MeO; R5 = 4-F, A = (CH2)3). 9 2717479 Par condensation du chlorure de 5-bromovaléryle sur le 1,2,4-Tnriméthoxy benzène d'après le procédé la on prépare avec un rendement de 80 % le 4,5diméthoxy-2-(5- bromopentanoyl)phénol (F = 106 ). Par réaction avec la 4-(4fluorobenzoyl)pipéridine selon le procédé lb on obtient avec un rendement de 78 % le 4,5diméthoxy-2-[5-[4-(4- fluorobenzoyl)piperidino]pentanoyl]phénol sous forme d'huile qui est cyclisée directement selon le procédé le et 2 avec un rendement de 40 % pour donner le composé de formule 6. (6) 0 O I I IF, HCI O F o Formule brute: C26H29CIFN05 Masse moléculaire: 489.95 Poudre blanche Point de décomposition: 245 RMN (DMSO d6) 5: 1.85 - 2.1 (m, 6H); 2.49 (t, 2H); 2.4 - 4.2 (m, 7H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7. 19 (s, IH); 7.3 7.5 (m. 3H); 8 - 8.2 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 11 (s, large 1H). IR (KBr) v C = O: 1682 et 1635 cm-1. Exemple 7: Chlorhydrate de la 3-[3-(4-benzoylpiperidino)propyl]-6,7-dimethoxy-4HBenzopyran- 4-one. I(R1 =R4 = R5 = R6 =H;R2 =6-MeOR3 7-MeO;R3 7-MeO; A = (CH2)3). En utilisant le 2-[5-bromopentanoyl)-4,5-diméthoxy-phénol préparé comme dans l'exemple 6 mais en le condensant sur la 4-benzoyl piperidine selon l'exemple lb on obtient avec un rendement de 90 % le 4,5-dimethoxy-2-[5-(4-benzoylpipe- ridino)pentanoyl]phénol sous forme d'huile. Ce dérivé est directement cyclisé selon le procédé le et 2 avec un rendement de 32 % pour donner le composé de formule 7: 3o o7 /, 2717479 Point de décomposition: 235 RMN (CDC13): 2 - 3.9 (m, 15H); 3.93 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 6.82 (s, 1H); 7.39 - 7.65 (m, 4H); 7.8 - 8 (m, 3H); 12 (s, large, 1H). IR (KBr): v C = O 1678 et 1640 cm-1. Exemple 8: Hydrate du chlorhyrate de la 3-[3-[4-(2,4difluorobenzoyl)piperidino]propyl]-6,7- dimethoxy-4H-Benzopyran4-one. I (RI = R4 = H; R2 = 6-MeO; R3 = 7-MeO; R5 = 2-F; R6 = 4-F; A = (CH2)3). En parant comme ci-dessus du 2-[5-bromovaléyl]-4,5-diméthoxyphénol et en le condensant sur la 4-[2,4-difluorobenzoyl)piperidine selon l'exemple lb on prépare avec un rendemengt de 67 % le 4,5-diméthoxy-2-[5[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidino] pentanoyl] phénol sous forme huileuse qui est cyclisé selon le procédé le et 2 avec un rendement de 30 % en composé de formule 8: (8) 0 F o F Formule brute C26H30CIF206 Masse moléculaire: 525,96 Cristaux blancs Point de décomposition: 200 RMN (CDC13) 5: 1.82 (s, 2H); 2 -3.85 (m, 14 H); 3.96 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 6.75 - 7.15 (m, 3 H); 7.48 (s, 1H); 7.80 -7.94 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 12(m,1H). IR (KBr) v C = O 1686 et 1638 cm-1. Exemple 9: Chlorhydrate de la 6,7-dimethoxy-3-[3-[4-[4-methoxybenzoyl)piperidino]propyl]-4H- Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R6 = H; R2 = 6-MeO, R3 = 7-MeO, R5 = 4 MeO: A = (CH2)3). Le 2-(5-bromovaléryl)-4,5-diméthoxyphénol préparé dans l'exemple 6 est condensé avec la 4-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine comme dans le procédé décrit à l'exemple lb pour donner avec un rendement de 73 % le 4,5diméthoxy-2-[5-[4-(4-Methoxy-benzoyl) 3 piperidino]pentanoyl]phénol (F = 205 ) dont la cyclisation selon lc et 2 conduit avec un rendement de 74 % au composé 9 de formule: 11 2717479 (9) o0 \00/ o HCI Formule brute: C27H32CIN06 Masse moléculaire: 501,99 Cristaux blancs Point de décomposition: 235 - 239 C RMN (DMSO d6) 1.8 2.25 (m, 2H); 2.3 - 2.65 (m, 3H); 3.3 - 3.75 (m, 6H); 3.85 (s, 6H); 3.90 (s, 4H); 7.07 (d, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.97 (d, 2H); 8.27 (s, 1H); 10.3 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1667 et 1634 cm-1. Exemple 10: Chlorhydrate de la 7-Methoxy-3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl]4H-Benzo- pyran-4 one. I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 7-MeO, R5 = 4-F; A = (CH2)3). Par condensation du chlorure de 5-bromovaléryle sur le 1,3diméthoxybenzène selon la on prépare avec un rendement de 61 % le 2-(5bromopentanoyl)-5-méthoxyphénol (F = 62 ). La N-alcoylation de la 4-(4fluobenzoyl)pipéridine par le dérivé précédent selon lb conduit au 2-[5[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]pentanoyl]-5-méthoxy-phénol (F chlorhydrate: 218 ) avec un rendement de 59 %. Ce dérivé est cyclisé avec le DMF- DMA d'après le procédé lc et 2 pour donner avec un rendement de 76 % le composé 10 de formule: (10) o HCI F o Formule brute: C25H27CIFNO4 Masse moléculaire: 459,93 Poudre blanche Point de fusion: 2370C RMN (DMSO d6): 1.8 - 2,3 (m. 6H): 2.35 -2. 7 (m, 3H); 2.8 - 3.85 (m, 6H); 3.89 (s, 3H); 7 - 7.25 (m, 2H) 7.3 - 7.6 (m, 2H); 7.96 (d.d, 1H); 8. 03 - 8.24 (m. 2H); 8.28 (s. 1H); 10.53 (s. large IH) IR (KBr) v C = O: 1670 et 1638 cm-1. 12 2717479 Exemple 11: Chlorhydrate de la 7-méthoxy-3-[3-(4-benzoylpiperidino)propyl]-4HBenzopyrn-4- one.I(R1 =R2= R4 = Rs =R6 = H;R3 =7-MeO;A = (CH2)3. La N-alcoylation de la benzoyl-4 pipéridine par le 2-(5-bromopentanoyl)5-methoxyphenol selon lb et 10 fournit le 2-[5-(4benzoylpiperidino)pentanoyl]-5-méthoxyphénol avec un rendement de 49 %. La cyclisation de ce dérivé avec le Diméthyl formamide diméthyl acétal selon lc et 2 donne le composé de formule 11 avec un rendement de 59 %. (11) o I t, HCI o Formule brute: C25H28CINO4 Masse moléculaire: 441,93 Cristaux blancs F = 262 C RMN (DMSOd6): 1.8 - 2.25(m, 6H);2.3 - 2.7(m, 2H);2.8 - 3.7(m, 7H); 3. 89 (s, 3H); 6.95 - 7.1 (m, 2H); 7.45 - 7.8 (m, 3H); 7.9 - 8.15 (m, 3H); 8.26 (s, 1H); 9.75 (s, large 1H). IR (KBr) v C = O: 1666 et 1633 cm-1. Exemple 12: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidino]propyl]-7méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = H; R3 = 7-MeO; R5 = 2-F; R6 = 4F; A= (CH2)3). En utilisant les modes opératoires: lb et 10 mais en partant de la 4-(2, 4-difluoro benzoyl pipéridine on obtient avec un rendement de 55 % le 2[5-[4-(2,4-difluorobenzoyl) piperidino]pentanoyl]-5-méthoxyphénol (F = 108 C) qui par condensation selon 1c, 2, 10 conduit avec un rendement de 30 % au compose 12 de formule: (12) O F o o F 0 Formule brute: C25H26CIF2NO4 Masse moléculaire: 477,92 13 2717479 Poudre blanche Point de fusion: 201 - 204 RMN (CDC13) 6 1.9 - 3.85 (m, 15H); 3.91 (s, 3H); 6.8 - 7.15 (m, 4H); 7. 75 - 8 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 12 - 12.4 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1670 et 1637 cm-. Exemple 13: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl,)piperidino]propyl)-6-méthyl4H-Benzo- pyran-4-one. I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6-Me; R5 = 4-F; A = (CH2)3. En operant comme dans l'exemple la mais en utilisant toujours le même solvant et après agitation, 24 h à 25 on prépare avec un rendement de 93 % le 2-(5Bromovaléryl)-4- méthyl phénol. Ce composé condensé sur la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine selon lb donne le 2-[5-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl]-4- méthyl phénol (Rdt: 75 %), qui est cyclisée selon lc et 2 en un composé 13 (Rdt: 72 %) de formule: (13) o o -, HCI F 3) O 0 Formule brute: C25H27CIFN03 Masse moléculaire: 443,93 Cristaux blancs Point de fusion: 228 - 229 . RMN (DMSO d6) 6: 1.8 - 2.2 (m, 6H); 2.35 - 2.6 (m, 5H); 2.85 - 3.2 (m. 4H); 3.4 - 3.95 (m, 3H); 7.3 - 7.5 (m, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.62 (d.d.. IH) 7.85 (s, 1H); 8 - 8.2 (m, 2H); 8.33 (s, IH); 10.2 - 10.8 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1674 et 1634 cm-1. Exemple 14: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl)-6-chloro4H-Benzo- pyran4-one. I (R1 =R2 =R4 = R6= H; R3 = 6-CI: R5 = 4-F;A = (CH2)3. En opérant comme dans les exemples la et 13 dans le même solvant et en agitant pendant h à 25 on obtient le 2-(5-Bromovaleryl)4-chlorophénol (F = 58 ) avec un rendement de 72 %. La condensation de ce composé sur la 4(4fluorobenzoyl)piperidine donne le 2- [5-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl]-4-chlorophénol (Rdt: 45 %). Ce composé est cyclisé par le DMF-DMA selon l'exemple le et 2 pour donner le dérivé 14 (Rdt: 70 %) de formule: 14 2717479 (14) o o CI F HCI o Formule brute: C24H24C12FN03 Masse moléculaire: 464,35 Cristaux blancs Point de décomposition 235 RMN (DMSO d6) 8: 1.8 - 2.1 (m, 6H); 2.2 - 2. 30 (m, 2H); 2.35 - 4 (m, 7H); 7.25 - 7.5 (m, 2H); (7.74 (d, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.95 - 8.2 (m, 3H); 8.37 (s, 1H); 9.5 - 10 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1680 et 1645 cm-1. Exemple 15: Chlorhydrate de la 3-[3-(4-benzoyl pipéridino)propyl]-6-chloro-4HBenzopyran-4-one. I (R1 =R2 = R4 = R5 =R6 = H;R3 = 6-CI; A = (CH2)3). En utilisant le dérivé bromé préparé dans l'exemple 14 on prépare de même le 2-[5-(4- benzoyl pipéridino)pentanoyl]-4-chlorophénol (Rdt: 70 %) dont la cyclisation selon lc et 2 fournit avec un rendement de 86 % le composé 15 de formule: (1S) o o Cl I, HCI ci o Formule brute: C24H25C12NO3 Masse moléculaire: 446,36 Cristaux blanc-cassé Point de décomposition 240 RMN (DMSO d6) ô: 1.8 - 2.15 (m. 6H); 2.25 - 2.35 (m, 2H); 2.35 - 4 (m, 7H); 7.5 - 8.1 (m, 8H); 8.38 (s, 1H); 9.8 - 10 (m, IH) IR: (KBr) v C = O: 1678 et 1649 cm-'1. 2717479 Exemple 16: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(2,4-difluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-6chloro4H- Benzopyran-4-one. I (RI = R2 = R4 = H; R3 = 6-C1; R5 = 2-F; R6 = 4-F; A= (CH2)3). En partant du dérivé bromé préparé dans l'exemple 14 mais en le condensant sur la 4- (2,4-difluorobenzoyl)pipéridine on obtient avec un rendement de 62 % le 2-[5-[4-(2,6- difluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl]-4-chlorophénol. Cette huile ext directement cyclisée selon les exemples lc et 2 pour donner avec un rendement de 42 % le composé 16 de formule: (16) O F I I I,HC I ci F O Formule brute: C24H23C12F2NO3 Masse moléculaire: 482,34 Poudre blanche 23 Point de fusion: 215-220 RMN (DMSO d6); 1.75 - 2.2 (m, 6H); 2.35 - 2.6 (m, 2H); 2.8 - 3.25 (m, 4H); 3.26 - 3.65 m, 3H) 7.15 - 7.55 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.78 - 8.05; (m, 3H); 8.37 (s. 1H); 10.47 (s, large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1686 et 1849 cm-1. *Exemple 17: Chlorhydrate de la 7,8-dimethoxy-3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-4H- Benzopyran-4-one. I (RI = R4 = R6 = H; R2 = 7-MeO, R3 = 8 -MeO; R5 = 4-F, A = (CH2)3). En utilisant le procédé décrit dans la on prépare avec un rendement de 79 % le 2,3- diméthoxy-6-(5-bromovaleryl)phénol. qui donne par N-alcoylation de la 4(4- fluorobenzoyl)pipéridine selon lb le 2,3-diméthoxy-6-[5-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridinol pentanoyl]phénol (Rdt: 59 %; F = 140 ). Ce composé est cyclisé selon lc et 2 pour donner le composé 17 (Rdt: 71 %) de formule (17) o o I I I,HCI F o Formule brute: C26H29C1FNOs5 Masse moléculaire: 489,95 Point de décomposition - 235 Poudre blanche RMN (CDC13) 6: 1.7 - 3.3 (m, 12H); 3.35 - 3.9 (m, 3H); 3.96 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 6.95 - 7.35 (m, 3H); 7.8 - 8.2 (m, 4H); 12.15 (s, large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1678 et 1640 cm-1. Exemple 18: Sesquihydrate du chlorhydrate de 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyli-5,7,8- triméthoxy-4H-Benzopyran-4-one. I (R4 = R6 = H; R1 = 5-MeO, R2 = 7-MeO; R3 = 8-MeO; R5 = 4-F; A = (CH2)3). En appliquant le procédé décrit dans la au 1,2,3,5-tétraméthoxybenzène on prépare avec un rendement de 72 % le 2-(5-bromovaléryl)-3,5,6triméthoxyphénol (F = 82 ) qui conduit selon le procédé lb au au 2-[5-[4(4-fluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl]-3,5,6 triméthoxyphénol (Rdt: 71 % F = 157 ), dont la cyclisation selon le procédé lc et 2 donne avec un rendement de 58 % le composé 18 de formule (18) 0 o o o o I I ), HCI, 32 H20 F -O 0 Formule brute: C27H31CIFN06, 1,5H20 Masse moléculaire: 546,98 Cristaux blanc cassé Point de fusion: 150 RMN (CDCI3) 6: 1.9 - 2.3 (m, 8H); 2. 35 - 2.55 (t, 2H); 2.6 - 3.2 (m, 5H); 3.25 - 4 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.92 (s. 3H); 3.96 (s, 3H); 6.38 (s, 1H); 7 - 7.25 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.8 - 8.05 (m, 2H); 12 (s, large, 1H). IR: (KBr) v C = O: 1680 et 1648 cm-1. 17 2717479 Exemple 12: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl-6,7méthylènedioxy- 4H-Benzopyran-4-one. I (R3 = R4 = R6 = H; R1 R2 = 6,7-OCH20; R5 = 4-F; A = (CH2)3). 19a) Preparation du 2-(5-bromovaléryl), 4,5-méthylènedioxyphénol: A une solution de g (36,2 mmoles) de sésamol dans 40 ml d'éther sec on ajoute 7,04 g (43,4 mmoles) de -bromovaléronitrile puis 2 g de chlorure de zinc anhydre sous courant d'azote. Le mélange rougeâtre est refroidi à 0 puis traité par un courant de gaz chlorhydrique pendant 2h et on maintient 3h de plus à cette température puis on laisse revenir à 25 pendant la nuit. La phase éthérée surnageante est séparée de l'huile brune inférieure. Cette huile est lavée avec de l'éther puis est traitée avec de l'eau froide (50 ml) et le mélange est porté à reflux pendant 45 minutes. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, à l'eau salée; séché sur sulfate et évaporé à siccité. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash en éluant avec un mélange hexane - acétate d'éthyle. m =4,26 g Rdt:40 % F = 88 * * Le composé renferme un peu de dérivé chloré 19b) Préparation du 2-[5-[4-(fluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl]-6,7méthylènedioxy- phénol: Ce dérivé est préparé à partir du mélange précédent par condensation sur la 4(4- fluorobenzoyl)pipéridine selon le procédé décrit dans l'exemple lb (Rdt: 72 %). 19c) L'huile précédente est cyclisée en chauffant pendant 2 h à 60 selon le procédé décrit dans l'exemple lc et 2 pour donner avec un rendement de 61 % le composé 19 de formule: (19) o F o Formule brute: C25H25CIFN05 Masse moléculaire: 473,91 Poudre blanche Point de décomposition - 240 RMN (DMSO d6): 1.75 - 2.25 (m, 6H); 2.3 - 2.55 (m, 2H); 2.85 - 3.15 (m, 4H); 3.4 - 4 (m, 3H); 6.21 (s, 2H); 7.25 (s, IH); 7.3 - 7.5 (m, 3H); 8 - 8.2 (m, 2H); 8.27 (s, 1H); 10.3 - 10.9 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1684 et 1640 cm-1. 18 2717479 Exemple 20: Chiorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyDl)pipéridino]propyl]-4HBenzopyran-4-one. I(R1 =R2 = R3 =R4 = R6 =H;R5 =F; A = (CH2)3). a) Préparation de la 2-[ct-hydroxy-2-methoxybenzylidène]-tetrahydro-2Hpyran-2-one. XB (R1 = R2 = R3 = H; A = (CH2)3): Dans un réacteur de 250 ml, une suspension de 4,08 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 60 % dans 80 ml de Toluène sec est traitée goutte à goutte à 95 par un mélange de 16,6 g (0,1 mole) d'orthoanisate de méthyle et ,5 g (0,105 mole) de Evalérolactone fraichement distillée. Le mélange réactionnel se colore en orange puis après avoir ajouté les 3/4 du mélange on note une vive effervescence. Le chauffage est poursuivi 1 h de plus puis on laisse revenir à 25 et le mélange réactionnel est versé dans 300 ml de glace pilée plus 100 ml d'acide chlorhydrique N en agitant à la main. Le dérivé attendu est extrait à l'éther (2 x 200 ml), lavé avec une solution de NaHCO3 à 5 %, avec de l'eau salée puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité (22,6 g d'huile brute). Cette huile est purifiée par chromatographie Flash sur 900 g de silice en éluant avec un mélange d'hexane-acétate d'éthyle 70-30. On récupère après évaporation 13 g de dérivé attendu (Rdt. 58 %) sous forme énolique et de formule 20a. (20a) OH O Formule brute: C13H1404 Masse moléculaire: 234,24 Cristaux blancs Point de fusion: 95 - 96 RMN (CDCI3) 6: 1.8 - 2 (m, 2H); 2.15 - 2.4 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.25 - 4.45 (m, 2H); 6.9 - 7.1 (m, 2H); 7.15 - 7.5 (m, 2H); 13,8 (s, 1H). IR (KBr) v C = O: 1618 cm-1. b) Préparation du 2-(5-bromovaléryl)phénol: 5,70 g (24,3 mmoles) de l'oanisoyl-S- valérolactone précédente sont ajoutés à 0 à 40 ml d'une solution aqueuse d'HBr à 48 % et on agite pendant 20 minutes à cette température puis on laisse revenir à 25 et le mélange est porté progressivement à 90 pendant I h. on ajoute ensuite toutes les 3 h ml d'HBr à 48 %. Après 8 h de reflux total. le mélange est refroidi, dilué dans 200 ml d'eau froide, extrait à l'éther, lavé avec de l'eau puis de l'eau salée, séché et évaporé à siccité et trituré dans l'éther isopropylique pour donner le composé de formule 20b (Rdt: 79 %). 19 2717479 (20b) OH Formule brute: C 11 H 13Br02 Masse moléculaire: 257,12 Cristaux blanc cassé Point de fusion: 64 RMN (CDC13) 5: 1.85 - 2.1 (m, 4H); 3.04 (t, 2H); 3.46 (t, 2H); 6.8 - 7.1 (m, 2H); 7.4 - 7.6 (m, 1H); 7.7 - 7.85 (dd, 1H). IR (KBr) v C = O: 1641 cm-1. c) Préparation du 2-[5-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]pentanoyl]phénol. Ce composé est préparé à partir de 20b, comme décrit dans l'exemple lb avec un rendement de 76 % et a un point de fusion de 80 . d) La cyclisation du composé précédent selon les procédés lb et 2 conduit avec un rendement de 85 % au composé 20 de formule: (20) o I" IX 0 9 HCI F O Formule brute: C24H25CIFNO3 Masse moléculaire: 429,90 Point de décomposition: 210" RMN (CDCI3) 5: 1.8 - 4 (m, 15H); 7.05 - 7.3 (m, 2H); 7.3 - 7.55 (m, 2H); 7.6 - 7.8 (m, 1H); 7.85 - 8.1 (m, 3H); 8.1 - 8.3 (m, 1H); 12.13 (s, large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1674 et 1631 cm-1. Exemple 21 Hydrate du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-8-Méthoxy -4H-Benzopyran 4 one. I (RI = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 8-MeO; R5 = 4-F; A = (CH2)3). 2717479 A partir du 2,3-diméthoxybenzoate de méthyle et en utilisant le mode opératoire 20a on prépare la 2-[act-hydroxy-2,3diméthoxybenzylidène]tetrahydro-2H-pyran-2-one (Rdt: %, F = 97 ), dont l'hydrolyse selon 20b fournit le 2-(5-bromovaleryl)-6-méthoxy phénol (Rdt: 81 %, F = 66 ). Ce produit condensé sur la 4-(4- fluorobenzoyl)pipérazine selon lb conduit au 2-[5-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]pentanoyl)-6-méthoxyphénol (Rdt: 65 %, F = 110 C). Enfin la cyclisation de ce dériv6 selon Ic et 2 permet de préparer avec un rendement de 63 % le composé 21 de formule: (21) O o , HCI , H20 F o Formule brute: C25H27CIFNO4, H20 Masse moléculaire: 477,95 Cristaux blancs Point de fusion 166 RMN (DMSOd6) 6: 1.8 - 2.3 (m, 6H); 2.35 - 2.55 (t, 2H); 2.8 - 3.2 (m, 4H); 3.25 - 3.85 (m, 5H); 3.94 (s, 3H); 7.1 - 7.5 (m, 4H); 7.5. - 7.65 (m, 1H); 8.82 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 10.2 - 10.5 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1672 et 1641 cm-1. Exemple 22: Hydrogénomaléate de la 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]éthyl]-6méthoxy-4H- Benzopyran4-one. I (R2 = R3 = R4 = R6= H; RI = 6-MeO, R5 = 4-F; A = (CH2)2). La reaction du chlorure de 4-chlorobutyryle sur le 1,4-diméthoxybenzène selon la conduit avec un rendement de 83 % au 2-(4-chlorobutanoyl)-4méthoxyphénol (F = 80 ). Ce dérivé condense sur la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine selon lb donne le 2[4-[4(4- fluorobenzoyl)piperidino]butanoyl]-4-méthoxyphénol (Rdt: 30 %). L'adaptation du mode opératoire lc à ce dérivé permet de preparer avec un rendement de 51 % le composé 22 de formule: (22) o N F COOH N o 21 2717479 Formule brute: C28H28FNO8 Masse moléculaire: 525,51 Paillettes beiges Point de fusion: 171 C RMN (DMSOd6): 1.8 - 2.15 (m, 4H); 2.3 - 3.9 (m, 10H); 3.86 (s, 3H); 6.01 (s, 2H); 7.15 - 7.5 (m, 4H); 7.5 - 7.75 (d, 1H); 8 - 8.2 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.4 - 10 (m, 1H); 19.3 - 20.2 (m, 1H) IR (KBr) v C = O: 1684 et 1640 cm-1. Exemple 23: Chiorhydrate de la 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pip!ridino]éthyl-6-fluoro-4HBenzo- pyran4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-F; R6 = 4-F; A = (CH2)2). En appliquant le mode opératoire la au chlorure de 4-chlorobutanoyle et au 4-Fluoro anisole on prépare avec un rendement de 72 % le 2-(4chlorobutanoyl)-4-Fluorophénol (F = 66 ). La N-alcoylation de la 4-(4fluorobenzoyl)pipéridine par le composé précédent donne le 2-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butanoyl]-4-Fluorophénol (Rdt: 45%), qui est cyclisé selon lc et 2 pour donner avec un rendement de 30 % le composé 23_de formule: (23) o F N F Fi N E U F, HCI o Formule brute: C23H22C1F2NO3 Masse moléculaire: 432,93 Cristaux beiges Point de décomposition: 220 RMN (DMSOd6) 8: 1.7 - 2.2 (m, 4H); 2.88 (t, 2H); 2.7 - 4 (m, 7H); 7.3 - 7.55 (m, 2H); 2.65 - 8.45 (m, 3H): 8.05 - 8.2 (m, 2H); 8.46 (s, 1H); 9.9 (s large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1678 et 1635 cm-1. Exemple 24: Chlorhydrate de la 3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-6-méthoxy4H- Benzo- pyran-4-one. I (RI = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO- R6 = 4-F; A = (CH2)4). L'application du procédé la au chlorure de 6-Bromohexanoyle permet de préparer avec un rendement de 75 % le 2-(6-Bromohexanoyl)-4- méthoxyphénol (F 22 2717479 phénol (Rdt: 60 %; F = 96 ). La cyclisation de ce dérivé d'après les procédés le et 2 donne avec un rendement de 82 % le dérivé 24 de formule: (24) o Formule brute: C26H29CIFNO4 Masse moléculaire: 473,95 Cristaux blancs Point de décomposition: 264 RMN (CDCI3) 8 1.6 - 1.8 (m, 2H); 1.85 - 2.2 (m, 4H); 2.3 - 2.7 (m, 4H); 2.8 - 3.2 (m, 4H); 3.3 - 3.7 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 7 - 7.3 (m, 2H); 7.36 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.75 - 8.05 (m, 3H); 11.95 (s large, 1H) IR (KBr) v C = O: 1677 et 1634 cm'1. Exemple 25: Hydrogénomaléate de la 3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-7méthoxy-4H- Benzopyran4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 7-MeO; R6=4-F; A = (CH2)4). En utilisant le procédé la on prépare on prépare facilement le 2-(6bromohexanoyl)-5- Méthoxyphénol (Rdt: 79 %, F = 40-2 ) qui est condensé sur la 4-(4fluorobenzoyl)pipé- ridine pour donner le 2-[6-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]hexanoyl]-5Méthoxyphénol (Rdt: 75 %; F = 97 - 98 %). Ce produit cyclisé selon le conduit au composé 25 (Rdt: 46 %) de formule: (25) 0 IF H p COOH o Formule brute: C30H32FNO8 Masse moléculaire: 553,57 Poudre blanche Point de fusion: 140 23 2717479 RMN (CDCI3) 5: 1.6 - 1.95 (m, 4H); 2 - 2.6 (m, 6H); 2.7 - 3.3 (m, 4H); 3. 3 - 3.8 (m, 3H); 3.9 (s, 3H); 6.27 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 7.05 - 7.3 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.8 - 8.2 (m, 2H); 12 (s large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1684 et 1645 cm-1. Exemple 26: Hydrogénomaléate de la 6-Fluoro-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl-4H- Benzopyran -4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-F; R6 = 4-F; A= (CH2)4). 26a): Préparation du 2-[6-bromohexanoyl]-4-fluorophénol: Un mélange de 2, 10 g (19 mmoles) de parafluorophénol et de 2,92 g (15 mmoles) d'acide 6bromohexanoique est chauffé à 30 puis traité par un courant gazeux de BF3 et chauffé progressivement à . La circulation du gaz est maintenue 2h à cette température puis on laisse revenir à et on hydrolyse avec 20 ml d'eau et extrait au CH2CI2. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau salée, séchée sur sulfate, évaporée puis purifiée par flash chromatographie en éluant avec un mélange hexane - acétate d'éthyle (90 - 10) (Rdt: 40 %). RMN (CDC13): 1.4 - 1.7 (m, 2H); 1.7 - 2.1 (m, 4H); 2.97 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 6.9 - 7.1 (m, 1H); 7.1 - 7.3 (m, 1H); 7.35 - 7.5 (m, 1H); 12.06 (s, 1H). 26b): L'adaptation du procédé lb au dérivé précédent 26a permet de préparer (Rdt: 2) 61 %) le 4-fluoro-2-[6-[4-(4- fluorobenzoyl)pipéridino]hexanoyl]phénol. 26c): La cyclisation du dérivé 26b selon lc donne le composé 26 (Rdt: 51 %) de formule (26) O F COON F -s COOH O Formule brute: C29H29F2NO7 Masse moléculaire: 541, 53 Cristaux blancs Point de fusion: 118 RMN (CDC13) 5: 1.6 - 1.95 (m. 2H), 2 - 2.6 (m, 6H); 2.7 - 3.3 (m, 4H) 3. 3 - 3.9 (m, 2H); 6.27 (s, 2H) 7 - 7.6 (m, 4H); 7.7 - 8.1 (m. 4H) 11.5 - 12. 7 (m. 1H). IR (KBr) v C = O: 1684 et 1645 cm-l. 24 2717479 Exemple 27: Chlorhydrate de la 6-chloro-3-[4[4-(4-fluorobenzoyl)pip!ridino]butyl]-4HBenzo- pyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-CI; R6 = 4-F; A = (CH2)4). En adaptant le mode opératoire la au chlorure de 6-bromohexanoyle et au 4-chloroaniso- le, on prépare avec un rendement de 31 % le 2-(6-bromohexanoyl)-4chlorophénol (F = 58 ) qui est condensé de la manière habituelle selon lb pour donner (Rdt: 68 %) le 2-[6-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]hexanoyl]-4-chlorophenol (F = 130 ). La cyclisation de ce dérivé d'après lc et 2 permet de préparer le composé 27 (Rdt: 72 %) de formule: (27) C jF, HCI o Formule brute: C25H26C12FNO3 Masse moléculaire: 478.38 Paillettes blanches Point de décomposition: 255 (Point de fusion base: 167 ) RMN (CDC13) 6: 1.6 - 2.25 (m, 8H); 2.4 - 2.55 (t, 2H); 2.65 - 3.25 (m, ) 4H); 3.25 - 3.9 (m, 3H); 7.1 - 7. 25 (m, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.87 - 8.05 (m, 3H) 8.16 (d, 1H); 12 - 12.3 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1676 et 1633 cm-1. Exemple 28: Hydrogenomaléate de la 3-[4-[4-(4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-6méthyl-4H- Benzopyran4-one. I(R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-Me; R6 = 4-F; A = (CH2)4). D'une manière similaire au procédé décrit dans la on prépare le 2-(6bromohexanoyl)-4- méthylphénol (Rdt: 93 %, huile), puis en adaptant le procédé lb on obtient avec un rendement de 51 % le 2-[6-[4-(4Fluorobenzoyl)pipéridino]hexanoyl]-4-méthylphénol (F = 86 - 88 ). Ce dernier produit est cyclisé selon lc pour donner le composé 28 (Rdt: 46 %) de formule: (28) o N F COOH NEd o 2717479 Formule brute: C30H32FN07 Masse moléculaire: 537,56 Poudre blanche Point de fusion: 154 RMN (CDC13) 8 1.6 - 2 (m, 4H); 2 - 2.6 (m, 6H); 2.45 (s, 3H); 2.7 - 3.9 (m, 7H); 6.26 (s, 2H); 7.05 - 7.25 (m, 2H); 7.25 - 7.4 (m, 1H); 7.47 (dd, S 1H); 7.8 (s, 1H); 7.85 - 8.05 (m, 3H); 11,7 - 12.6 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1674 et 1639 cm-1. Exemple 29: Hydrogénomaléate de la 6,7-diméthoxy-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-4H- Benzopyranone. I (R1 = R4 = R5 = H;R2 =6-MeO;R3 = 7-MeO;R6 =4-F; A = (CH2)4). En utilisant le procédé la on prépare de même le 4,5-diméthoxy-2-[6bromohexanoyl] phénol (Rdt: 64 %, F = 83 ) qui est condensé selon lb pour donner le 4,5diméthoxy-2- [6-[4-fluorobenzoyl)pipéridina]hexanoyl]phénol (Rdt: 79 %, F = 84 ). La cyclisation selon lc conduit (Rdt: 40%) au produit 29 de formule: (29) oo o I I F COOH I o Formule brute: C31H34FN09 Masse moléculaire: 592.59 Poudre blanche Point de fusion: 99 - 100 RMN (CDC13) 5: 1.5 - 1.95 (m, 4H); 2 - 2.6 (m, 6H); 2.7 - 3.3 (m, 4H); 3.3 - 3.9 (m, 3H); 3.97 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 6.28 (s, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.5 (s, 1H); 7.77 (s, IH); 7.85 - 8.05 (m. 2H); 11.6 - 12.3 (m, 1H). IR (KBr) v C = 0 1678 et 1630 cm-l. Exemple 30: Hydrogénomaléate de la 5,7-diméthoxy-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-4H- Benzopyran-4-one. I (R = R4 = R5 = H: R2 = 5-MeO; R3 = 7-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)4). L'adaptation du mode opératoire la au 1,3,5-triméthoxybenzène fournit le 2-[6-bromo- hexanoyl)-3.5-diméthoxyphénol (Rdt: 39 %) qui permet de préparer selon lb le: 3,5- 26 2717479 diméthoxy-2-[6-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]hexanoyl]phénol (Rdt: 39 %, F = 101). La cyclisation selon lc donne le composé 30 (Rdt: 59 %) de formule: (30) o o S I F CF A O I o Formule brute: C31H34FN09 Masse moléculaire: 592,59 Poudre beige Point de fusion: 139 - 140 C RMN (CDC13) 8: 1.5 - 1.95 (m, 4H); 2 - 2.7 (m, 6H); 2.8 - 3.3 (m, 4H); 3. 3- 4.1 (m, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.25 (s, 2H); 6.33 (d, 1H); 6. 40 (d, 1H); 7.05 - 7.3 (m, 2H); 7.6 (s, 1H); 7.8 - 8.15 (m, 2H); 11.5 - 12.5(m, 2H). IR (KBr) v C = O: 1684et 1649 cm-1. Exemple 31: Hydrogénomaléate de la 6,7-diméthoxy-3-[4-(4-benzoylpipéridino)butyll-4HBenzo- pyran-4-one. I (R1 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = 6-MeO; R3 = 7-MeO; A= (CH2)4). En partant de la matière première déjà préparé dans l'exemple 29 on obtient de même selon lb le 4,5-diméthoxy-2-[6-(4benzoylpipéridino)hexanoyl]phénol (Rdt: 61 %, F = C) dont la cyclisation selon lc donne le composé 31 (Rdt: 38 %) de formule: (31) COOH O Formule brute: C31H35NO9 Masse moléculaire: 565,60 Poudre beige Point de fusion: 137 RMN (CDC13) 5 1.5 - 1.95 (m, 4H); 2 - 2.4 (m, 4H); 2.48 (t, 2H); 2.8 - 3.8 (m, 7H); 3.95 (s. 3H); 3.97 (s, 3H); 6.25 (s, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.3 - 7.65 (m, 4H); 7.75 (s, 1H); 7.8 - 8.1 (m, 2H); 10.8 - 12 (m, 2H). IR (KBr) v C = O: 1672 et 1639 cm-1. 27 2717479 Exemple 32: Chlorhydrate de la 3-[5-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]penty]-6-méhoxy4H- Benzo- pyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)5). Par condensation du chlorure de 7-Bromoheptanoyle sur le 1,4diméthoxybenzène selon la on prépare avec un rendement de 72 % le 2-[7Bromohcptanoyl]-4-Méthoxy-phénol qui par réaction sur la 4-[4fluorobenzoyl]pipéridine donne selon lb le 2-[7-[4-(4-fluoro benzoyl)pipéridino]heptanoyl]-4-Méthoxyphénol (Rdt: 94 %). Ce composé cyclisé selon lc et 2 permet de préparer le dérivé 32 (Rdt: 53 %) de formule: (32) o o X CIF, HCI O F o Formule brute: C27H31CIFNO4 Masse moléculaire: 487,99 Cristaux beiges Point de fusion:176 - 177 RMN (CDC13) 5: 1.25 - 1.5 (m, 2H); 1.5 - 1.75 (m, 2H); 1.8 - 2.2 (m, 4H); 2.25 - 2.55 (t, 2H); 2.55 - 2.82 (m, 2H); 2.83 - 3.2 (m, 4H); 3.3 - 4 (m, 3H); D 3.82 (s, 3H); 7 - 7.18 (m, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.84 - 8.05 (m, 2H); 12 (s, large, 1H). IR (KBr) v C = 0: 1678 et 1645 cm-1. Exemple 33: Chlorhydrate de la 3-[6-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]hexyl-6-Méthoxy4H-Benzo- pyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)6). En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare successivement le: 2-(8Bromooctanoyl)- 4-méthoxyphénol (Rdt: 72 %) et le 2-[8-[4-(4Fluorobenzoyl)pipéridino]octanoyl]-4- méthoxyphénol (Rdt: 76 %) qui par cyclisation selon lc et 2 donne avec un rendement de 72 % le composé 33 de formule: (33) 0s O A FFO 28 2717479 Formule Brute: C28H33CIFNO4 Masse moléculaire: 502,01 Cristaux blanc cassé Point de fusion: 178 - 180 RMN (CDC13) 5: 1.2 - 1.7 (m, 6H); 1.75 - 2.25 (m, 4H); 2.43 (t, 2H); 2. 52 - 3.25 (m, 6H); 3.3 - 4 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 7.05 - 7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.76 (s, IH); 7.7 - 8.1 (m, 2H); 11.9 - 12.4 (m, 1H). ER (KBr) v C = O: 1674 et 1645 cm-1. Exemple 34: Chlorhydrate de la 3-[7-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinolheptyi-6-méthoxy4H-Benzo- pyran 4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)7). En opérant de même que dans l'exemple 1 on prépare successivement: le 2(9- Bromononanoyl)4-méthoxyphénol (Rdt: 43 %, F = 66 ) et le 2-[9-[4-[4fluorobenzoyl] pipéridino]nonanoyl]4-Méthoxyphénol (Rdt: 100 %) qui est cyclis6 selon lc et 2 pour donner le composé 34 (Rdt: 55 %) de formule: (34) o o Formule brute: C29H35CIFNO4 Masse moléculaire: 516.03 Poudre blanche Point de fusion: 181 C RMN (CDCI3) 5 1.15 - 1.45 (m, 6H); 1.5 1.7 (m, 2H); 1.75 - 1.95 (m, 2H); 1.95 - 2.2 (m, 2H); 2.44 (t, 2H); 2.6 3.25 (m, 6H); 3.3 - 4 (m, 3H); 3.87 (s, 2H); 7 - 7.28 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.74 (s, 1H). IR (KBr) v C = O: 1680 et 1645 cm-1. Exemple 35: Hydrate du chlorhydrate de la 3-[9-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]nonyi]6-méthoxy- 4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)9). En operant de la même façon que dans l'exemple 1 on prépare successivement le 2-(11- Bromoundécanoyl)-4-méthoxyphénol (Rdt: 48 %) et le 2-[11-[4-[4fluorobenzoyl]pipéri- dino]undécanoyl]-4-méthoxyphénol (Rdt: 100 %). Ce produit condensé selon lc et 2 permet de préparer le composé 35 (Rdt: 59 %) de formule: 29 2717479 (35) o 0 HCI S OI F' o Formule brute: C31H39C1FNO4, H20 Masse moléculaire: 562,10 Cristaux blancs Point de fusion: 136 RMN (CDCI3) 6: 1.3 - 1.45 (m, 10H); 1.45 1.7 (m, 2H); 1.75 - 2 (m, 4H); 2.05 - 2.25 (m, 2H); 2.3 - 3.3 (m, 8H); 3.3 - 3.9 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.07 - 7.3 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.85 - 8.04 (m, 2H); 11.7 - 12.4 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1682 et 1640 cm-1. Exemple 36: Hémihydrate du chlorhydrate de la 6,7-diméthoxy-3-[5-[4-[4- fluorobenzoyl] pipéridino] pentyl]-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R5 = H; R2 = 6-MeO; R3 *= 7-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)5). En opérant de même que dans l'exemple 1 on prépare successivement: le 2(7- Bromoheptanoyl)-4,5-diméthoxyphénol (Rdt: 53 %, F = 90 ) et le 2-[7-[4[4-Fluoro- benzoyl]pipéridino]heptanoyl]-4,5-diméthoxyphénol (Rdt: 89 %; F = 93 ) qui est cyclisé selon lc et 2 pour donner le composé 36 (Rdt: 65 %) de formule (36) o Z o I(O, HCI, 112 H20 o \0 F o Formule brute: C28H33CIFN05, 1/2H20 Masse moléculaire: 527,02 Poudre blanche Point de fusion: 104 RMN (CDC13) 6: 1.3 - 1.53 (m, 2H); 1.53 - 1.8 (m, 2H); 1.8 - 2.25 (m, H); 2.46 (t, 2H); 2.52 - 3.25 (m, 6H); 3.3 - 4 (m, 3H); 3.96 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 6.83 (s, IH); 7.02 - 7. 27 (m, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.75 - 8.3 (m, 2H); 11,7 - 12.3 (m, 1H). IR (KBr) v: 1680 et 1638 cm-1. 2717479 Exemple 37: Sesquihydrate du chlorhydrate de la 6,7-diméthoxy-3-[6-[4[4fluorobenzoyl] pipéridino]hexyl]-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R5 = H; R2 = 6-MeO; R3 = 7-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)6). L'adaptation du procédé décrit dans l'exemple 1 permet de préparer successivement le 2--(8-Bromooctanoyl)-4,5-diméthoxyphénol (Rdt: 70 %, F = 94 ) puis le 2-[8-[4-[4- fluoro benzoyl]pipéridino]octanoyl]-4,5diméthoxyphénol (Rdt: 73 %, F = 105 ) qui est cyclisé selon lc et 2 pour donner avec un rendement de 66 % le composé 37 de formule: (37) OO.o F HCI, 312 HzO o Formule brute: C29H35CIFNOs5, 3/2H20 Masse moléculaire: 559,03 Poudre blanche Point de fusion: 189 RMN (CDC13) 5: 1.2 - 1.7 (m, 6H); 1.7 - 2.2 (m, 7H); 2.42 (t, 2H); 2.46 - 3.2 (m, 6H); 3.3 - 4.05 (m, 3H); 3.95 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.82 (s, 1H); 7 - 7.3 (m, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.3 - 8.05 (m, 2H); 11.8 - 12.3 (m, 1H). IR (KBr) v C = O: 1672 et 1644 cm-1. Exemple 38: Chlorhydrate de la 6,7-diméthoxy-3-[9-[4-[4fluorobenzoylpipéridino]nonyl]-4H- Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R5 = H; R2 = 6-MeO; R3 = 7-MeO; R6 = 4-F; A = (CH2)9). L'application du procédé décrit dans l'exemple 1 donne successivement le 2-(11-bromo- undecanoyl)-4,5-diméthoxyphénol (Rdt: 81 %, F = 89 ) et le 2-[11-[4-[4fluorobenzoyl] pipéridino]undécanoyl]-4,5-diméthoxyphénol (Rdt: 88 %) dont la cyclisation selon les procédés lc et 2 donne avec un rendement de 31 % le composé 38 de formule: (38) o 0 N. HCI o 31 2717479 Formule brute: C32H41CIFN05 Masse moléculaire: 574,11 Poudre blanche Point de fusion: 182 - 184 RMN (CDC13) 5: 1.1 - 1.65 (m, 14H); 2.3 - 2.2 (m, 4H); 2.39 (t, 2H); 2.6 - 3.25 (m, 4H); 3.25 - 4.1 (m, 3H); 3.92 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.79 (s, 1H); 7 - 7.3 (m, 2H); 7.49 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.8 - 8.1 (m, 2H); 12. 1 (s large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1678 et 1643 cm-1. Exemple 39: Hydrogénomaléate de la 5,7-diméthoxy-3-[S-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]pentyi- 4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R4 = R5 = H; R2 = 5-MeO; R3 = 7-MeO; R6 = 4- F; A = (CH2)5). En operant de la même façon que dans l'exemple 1 on prépare successivement le 2-[7- bromoheptanoyl]-3,5-diméthoxyphénol (Rdt: 40 %) puis le 2-[7-[4-[4fluorobenzoyl] pipéridino]heptanoyl]-3,5-diméthoxyphénol (Rdt: 73 %) qui est cyclisé selon 1c et 2 en composé 39 (Rdt: 58 %) de formule: (39) o O 0 COOH O /0 0 Formule brute: C32H36FN05 Masse moléculaire: 597,62 Cristaux blancs Point de fusion: 118 RMN (CDCI3) 5: 1.2 - 1.95 (m, 6H); 1.95 - 2.6 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 2. 75 - 3.25 (m, 4H); 3.3 - 4.05 (m, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.25 (s, 2H); 6.30 (d. 1H); 6.37 (d, IH); 7 - 7.25 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.85 8.05 (m, 2H); 11.8 - 12.7 (m, 2H). IR (KBr) v C = O: 1678 et 1655 cm-1. Exemple 40: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6-méthoxy2-méthyl- 4H-Benzopyran-4-one. I (RI = R2 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R4 = Me; R6 = 4-F; A = (CH2)3). Un mélange formé de I g (2,42 mmoles) de 2-[5-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino] pentanoyi]-4-methoxyphénol (préparé selon l'exemple 1); de 1,25 g (12.1 mmoles) 32 2717479 d'anhydride acétique et de 370 mg (4,5 mmoles) d'acétate de sodium anhydre est agité à sous courant d'azote pendant 10 h. Apres retour à température ordinaire, le mélange réactionnel est versé dans 50 ml de NaHCO3 à 5 % et extrait au chlorue de méthylène, lavé à l'eau, à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sicéité. Le résidu est purifié par chromatographie flash en éluant avec un mélange CH2CI2 - MeOH 95/5. L'huile résiduelle obtenue est chlorhydratée de la manière habituelle (cf. exemple 2) pour donner 350 mg (Rdt: 30 %) de composé 40 de formule: (40) o o HCI FOF o Formule brute: C26H29CIFN04 Masse moléculaire: 473,95 Poudre blanche Point de fusion: 204 RMN (CDC13) 8: 2 - 2.35 (m, 4H); 2.49 (s, 3H); 2.55 - 3.25 (m, 8H); 3.25 - 3.95 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.05 - 7.1 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.48 (d, 1H) 7.48 - 8.04 (m, 2H); 11.7 - 12.4 (m, 1H). IR (KBr) v C = 0 1678 et 1633 cm-1. Exemple 41: Hydrogénomaléate de la 3-[4-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]buty]-6méthoxy-2- Méthyl-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R4 = Me; R6 = 4-F; A = (CH2)4). En partant du 2-[6-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]hexanoyl]-4méthoxyphénol (préparé dans l'exemple 24) et en opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 40, on prépare avec un rendement de 38 % le composé 41 de formule: (41) X-NF COOH O S. COH o Formule brute: C31 H34FN08 Masse moléculaire: 567,59 Poudre blanche Point de fusion: 192 - 194 33 2717479 RMN (CDC13): 1.5 - 1.95 (m, 4H); 2 - 2.7 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.75 - 3.3 (m, 4H); 3.35 - 4 (m, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.25 (s, 2H); 7. 1'- 7.3 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.85 - 8.1 (m, 2H); 11.7 - 12.2 (m, 2H). IR (KBr) v C = O: 1682 et 1631 cm-1. Exemple 42: Hydrogéno maléate de la 6,7-diméthoxy-3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]- 2-Méthyl-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R3 = R5 = H; R2 = 6-MeO; R4 = Me; R6 = 4-F). En partant du 2-[5-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]pentanoyl]-4,5diméthoxyphénol (prépa- ré dans l'exemple 6) et en opérant selon l'exemple 40 on prépare avec un rendement de % le composé 42 de formule: (42) o 0 1 p. o COOH N o F GOOH Formule brute: C31H34FNO5 Masse moléculaire: 583,59 Cristaux blancs Point de fusion: 157 - 158 RMN (CDCI3) 5: 1.8 - 2.7 (m, 8H); 2.41 (s, 3H); 2.7 - 3.85 (m, 7H); 3.97 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 6.27 (s, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.1 - 7.3 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.85 - 8.08 (m, 2H); 11.8 - 12.3 (m, 2H). IR (KBr) v C =O: 1684 - 1640 cmn-1. Exemple 43: L-hydrogénotartrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6-MeO; R5 = 4-F). En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant l'acide maléique par l'acide tartrique on prépare avec un rendement de 91 % le composé de formule: (43) o COOH o N -OH No F H o COOH 34 2717479 Formule brute: C29H32FN010 Masse moléculaire: 573,56 Point de fusion: 169 RMIN (DMSOd6) 8: 1.5 - 2 (m, 6H); 2.3 - 2.9 (m, 6H); 3.1 - 3.3 (m, 2H); 3.35 - 3.7 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 7.25 - 7.5 (m, 4H); 7.62 (d, 1H); 8 - 8.2 (m, 2H); 8.28 (s, 1H); 6.5 - 10 (m large, 4H). IR (KBr) v C = O: 1670 et 1637 cm-1. Exemole 44: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6-hydroxy4H-Benzo- pyran-4-one. I (Ri = R2 = R4 = R6 = H; R3 = 6-OH; R5 = 4-F). Un mélange de 1 g (2,4 mmoles) de 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-6- méthoxy-4H-Benzopyran-4-one dans 2,5 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 % et 2,5 ml d'acide acétique est porté à reflux pendant 7 h en rajoutant 0,5 ml d'HBr à 48 % après 4 h. Après retour à 25 le mélange réactionnel est dilu6 avec de la glace, basifié avec du carbonate de sodium jusqu'à fin du dégagement gazeux et extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau salée puis séché sur sulfate et évaporé à siccité. L'huile résiduelle est recristallisée d'un mélange alcool-eau 90-10. Les cristaux formés sont récupérés, repris dans l'éthanol et chlorhydratés avec une solution - 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On récupère 900 mg (Rdt: 84 %) de composé 44 de formule (44) o :0 F' HCI HO F o Formule brute: C24H25CIFN04 Masse moléculaire: 445,90 Cristaux blancs Point de fusion: 2350 RMN (DMSO d6) 1.6 - 2.25 (m, 6H); 2.25 - 2.6 (m, 2H); 2.7 - 3.2 (m, 4H); 3.2 - 3.8 (m, 3H); 7.2 (dd, 1H); 7.25 - 7.55 (m, 4H); 7.95 - 8.15 (m, 2H); 8.25 (s, 1H); 10.02 (s, 1H); 10.25 (s large, 1H). IR (KBr) v C = O: 1674 et 1641 cm-1. Exemple 45: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-5-hydroxy7-méthoxy- 4H-Benzopyran-4-one. I (RI = R4 = R6 = H; R2 = 5-OH; R3 = 7-MeO; R5 = 4-F; A = (CH2)3). 2717479 En partant de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-5,7diméthoxy-4H-Benzo- pyran-4-one préparée dans l'exemple 5 et en opérant comme dans l'exemple 44 mais en ne portant au reflus que pendant 1 heure on prépare avec un rendement de 45 % le composé 45 de formule: (45) O F OH 0 Formule brute: C25H26FN05,HCI Masse moléculaire: 475,93 Paillettes blanches s Point de fusion: 243 - 244 1RMN (DMSOd6) À: 1.75 - 2.2 (m, 6H); 2.45 (t, 2H); 2.8 - 3.25 (m, 4H); 3.4 - 4 (m, 3H); 3.86 (s, 3H); 6.41 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.25 - 7.55 (m, 2H); 7.90 - 8.25 (m, 2H); 8.33 (s, 1H); 10.29 (s large, 1H); 12.8 (s, 1H). IR (KBr) v C = O 1674 et 1624 cm-1. Exemple 46: Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4méthanesulfonamidobenzoyl)pipéridinolpropy]-6- méthoxy-4H-Benzopyran-4-one. I (R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = 6-MeO; R6 4-MeSO2NH; A = (CH2)3). La condensation de la 5-bromo-2'-hydroxy-5'-méthoxy valérophénone préparée dans l'exemple la sur la 4-(4-méthanesulfonamido benzoyl)pipéridine selon le procédé lb donne avec un rendement de 48 % le 2-[5-[4-(4-méthanesulfonamidobenzoyl)pipéridino] pentanoyl]-4méthoxyphénol (poudre jaune pâle F = 72 lent). La cyclisation de ce composé par le DMF-DMA selon lc et 2 donne avec un rendement de 85 % le composé 46 de formule: (46) O I I,nHCI -oX 02NHMe o O 36 2717479 Formule brute: C26H31CIN206S Masse moléculaire: 534,98 Cristaux blanc cassé: Point de fusion: 212 - 214 RMN (DMSOd6) 8: 1.75 - 2.2 (m, 6H); 2. 48 (t, 2H); 2.6 - 4 (m, 7H); 3.13 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 7,32 (d, 2H); 7. 36 - 7.5 (m, 2H); 7.99 (d, 2H); 8.35 (s, 1H); 10.39 (s large, 2H). IR (KBr) v C = O: 1670 et 1630; SO2N: 1333 et 1153 cm-1. Z0 37 2717479 EXPERIMENTATIONS BIOLOGIOUES: Les composés de la presente invention de formule I et leurs sels d'acides thérapeutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ces composés sont fortement antiagrégants notamment vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par l'association ADP + 5HT sur du plasma de rat riche en plaquettes. Les composés de la présente invention sont aussi actifs au niveau du cardiomyocyte en inhibant la contracture diastolique induite par la vératrine au niveau de l'oreillette gauche isolée de rat. Ces composés sont aussi actifs in vivo lors de l'ischémie-reperfusion chez le lapin anesthésié: ils inhibent les perturbations électriques de 'ECG provoquées par l'ischémie et la reperfusion sans effet hemodynamique notable, Ils inhibent enfin les réponses pressives induites par la 5HT chez le rat amyélé. De tels composés sont utiles à titre préventif ou curatif dans le traitement des coronaropathies, de l'ischémie cardiaque et cérébrale sous toutes leurs formes et dans le traitement de l'athérosclérose. 1 ) Etude Pharmacologique Les expérimentations auxquelles ont été soumises les molécules chimiques objet de la présente invention ont permis de mettre en évidence une intéressante activité sur le système cardiovasculaire à la fois sur des tests "in vitro" et "in vivo". a) Action "in vitro" * La liaison aux récepteurs 51H2 sur le cortex de rat a été réalisé selon la méthode de Leysen et coil. (Mol. Pharmacol. (1982) 21 p 301-14). Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant, à titre d'exemples non limitatif: Composé 5 6 1 6 0 19 20 22 24 25 26 Exemple n 1 pKi/51T2 7.7 7.6 7.7 7.5 7.6 7.8 8.1 7.4 7.7 7.4 Composé 29 30 32 33 36 37 39 Kétansérine Exemple n pKi/SHT52 7.8 7.7 7.8 8.3 8.1 8.6 7.6 8.4 38 2717479 * L'inhibition de la potentialisation par la 5HT de l'agrégation plaquettaire induite par I'ADP sur du plasma de rat riche en plaquettes a été réalisée selon la méthode de Born (Nature (1962) 194, 927-9). Les résultats sont donnés dans le tableau suivant o les CI50 sont exprimées en micromoles pour certains composés à titre d'exemples non limitatif: S Composé 1 5 6 10 19 20 22 24 29 Exemple n C150omnole 0.21 0.13 0.45 0.2 0.4 0.2 0.2 0.3 0.05 Composé 32 33 36 37 39 R 56865 Kétansérine Exemple n CI150 mole 0.5 0.1 0.01 0.07 0.05 > 10 0.14 * L'inhibition de la contracture à la vératrine au niveau de l'oreillette gauche isolée de rat a été réalisée selon la technique de Le Grand et col. (Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1993) 348, 184-90). Les résultats sont portés dans le tableau suivant o les C150 sont exprimées en micromoles pour certains composés à titre d'exemple non limitatif: 1Composé5 6 24 26 28 29 30 31 32 Exemple n _ C150 imole 1.25 0.13 0.3 0.3 0.3 0.7 O5 0.2 0.15 0.14 Compose 33 36 37 39 40 R 56865 Kétansérine Exemple n C150I mole 0.6 0.3 0.3 0.3 0.4 0.3 9.6 Les composés ne sont pas inotropes négatifs à la concentration de 10 MM. b) Activité "in vivo": Les composés de la présente invention sont aussi actifs par voie veineuse et orale dans les tests suivants à titre d'exemple non limitatif: * L'ischémie reperfusion chez le lapin anesthésié a été étudiée selon la méthode de Verscheure et colt. (Fundam. Clin. Pharmacol. (1993) 7, 385). Les résultats et la dose administrée sont donnés dans le tableau suivant pour certains composés à titre d'exemple non limitatif: 39 2717479 Produit Dose % Nombre % variation % variation Exemple mg/kg i.v. Inhibition arythmies fréquence pression no Segment ST sous cardiaque artérielle reperfusion 1 0.16 92 0/5 2 - 6 0.16 51 1/5 - 10 - 10 6 0.16 100 0/5 - 15 - 7 19 0.16 47 1/5 0 - 4 32 0.16 71 2/5 0 - 10 36 0.16 50 2/5 0 - 6 0.16 78 2/5 0 1 Atenolol 0.16 84 3/3 - 10 - 10 Diltiazem 0.16 61 0/6 - 5 - 27 * Les composés inhibent aussi la réponse pressive à la 5T à 100 lg/kg iv chez le rat amyélé selon la technique de Korstanje et col. (J. Pharm. Pharmacol. (1986) 38, 374-9) et sont actifs par voie orale ou intraveineuse. Les résultats et la dose administrée sont donnés dans le tableau suivant à titre d'exemple non limitatif: eProduit I 1 22 22 24 25 28 29 29 Exemple n Dose i.v. mg/kg 2.5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Dose p.o. mg/kg 40 40 40 % inhibition de l'élévation de pression 85 - 40 120 > 50 75 120 95 125 > 50 artérielle par la 5HT 2 ) Applications thérapeutiques: Les composés de la présente invention et leurs sels thérapeutiquement acceptables sont utiles comme médicaments. 2717479 Ces composés sont plus particulièrement adaptés en cardiologie au traitement prophylactique des maladies cardiovasculaires comme: * l'ischémie du myocarde et les coronaropathies et plus particulièrement dans les crises d'angor stable chronique d'angor instable et de Prinzmetal l'ischémie silencieuse, et dans la prévention des réocclusions, resténoses, et le réinfarctus. * antiagrégants plaquettaires comme adjuvants à la thrombolyse dans le cas des resténoses et réocclusions. * l'ischémie cérébrale et plus précisément dans l'accident vasculaire cérébral l'attaque ischémique transitoire les maladies neurodégénératives. * et enfin dans l'athérosclérose. L'administration de ces composés peut être réalisée par voie orale, parentérale ou rectale, chaque dose est constituée d'un adjuvant inerte facilitant la préparation, l'absorption du médicament et du principe actif pouvant être aussi associé à un autre. Ces médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, suspensions, émulsions, sirops, suppositoires, solutions ou autres. L'administration du principe actif se fait à dose moyenne comprise entre 0,1 et 10 mg/kg du poids corporel. Deux préparations sont données à titre d'exemple non limitatif. Les ingrédients ainsi que d'autres thérapeutiquement acceptables pouvant être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention. Exemple: Solution injectable Hydrogénotartrate de 3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl] -6-méthoxy-4H-Benzopyran-4-one.......... ................................ 10 mg Propylène glycol................. CLMF: ................................................ 100 mg Dextrose anhydre................................................................ 50 mg Eau distillée stérile q.s.p......................................... .CLMF: ............. 2 ml..CLMF: Stockée dans une ampoule en verre inactinique à conserver à l'abri de la chaleur. 41 2717479 Exemple: Comprimés: Hydrogénomaléate de 3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl] -6-méthoxy-4H-Benzopyran-4-one.......... ......................... 40 mg Lactose hydrate.......................... CLMF: ...................................100 mg Cellulose microcristalline..... CLMF: ........................................... 25 mg Carboxyméthyl cellulose sel de Na.....................................3 mg Stéarate de magnésium...................................................2 mg Amidon de maîs........................................................... 20 mg T alc..................................................................... .CLMF: ... 3 m g Polyvinyl pyrrolidone...............................CLMF: ......................7 mg Poids total: 200 mg..CLMF: Comprimés sécables à conserver à l'abri de la chaleur et de l'humidité. REVENDICATIONS: I ) Nouvelles 3-(o-(4-benzoylpipéridino)alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones de formule géné- rale I. RRRi o dans laquelle les radicaux sont définis comme suit: l0 R1, R2, R3, R5, R6 égaux ou différents représentent - un hydrogène -un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone -un alcoyloxy ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone -un hydroxyle - un acétoxy un groupement halogéno - un groupement nitro - un groupement amino substitué ou non par un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone un acétamido ou méthanesulfonamido et deux radicaux peuvent fusionner pour donner un méthylène dioxy. R4 représente - un hydrogène - un alcoyle ramifié ou non renfermant de I à 6 atomes de carbone - un benzène substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle ou méthoxyle A représente un groupement alcoylène ramifié ou non renfermant de 2 à 12 atomes de carbone. Lorsque les composés de formule I renferment un carbone asymétrique la présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomeres ou diastéréoisomères ou leurs mélanges. La présente invention inclut aussi les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I et leurs hydrates éventuels. 2 ) Composés selon la revendication I caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants: 43 2717479 Hydrogénomaléate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-6méthoxy-4H- Benzopyran4-one]. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-6-méthoxy4H-Benzopy- ran-4-one. Hydrogenomaléate de la 3-[3-[4-benzoylpiperidino]propyl]-6-méthoxy-4H Benzopyran-4- one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-méthyl benzoyl)piperidino]propyl]4méthoxy-4-H- Benzopyran4-one. Monohydrate du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-5,7- diméthoxy-4H-Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fiuorobenzoyl)piperidino]propyl]-6,7diméthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-(4-benzoylpiperidino)propyl]-6,7-dimethoxy-4HBenzopyran-4- one. Hydrate du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(2,4difluorobenzoyl)piperidino]propyl]-6,7- dimethoxy-4H-Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 6,7-dimethoxy-3-[3-[4-[4-m6thoxybenzoyl)piperidino]propyl]-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 7-méthoxy-3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl]4H-Benzo- pyran-4 one. Chlorhydrate de la 7-méthoxy-3-[3-(4-benzoylpiperidino)propyl]-4HBenzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidino]propyl]-7méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl)-6-méthyl4H-Benzopyran- 4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidino]propyl)-6-chloro4H-Benzopyran- 4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-(4-benzoyl pipéridino)propyl]-6-chloro-4HBenzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(2.4-difluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-6chloro-4H-Benzo- pyran-4-one. 44 2717479 Chlorhydrate de la 7,8-dimethoxy-3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]4H-Ben- zopyran-4-one. Sesquihydrate du chlorhydrate de 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-5,7,8- triméthoxy-4H-Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]4-6,7-méthylènedioxy4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]4HBenzopyran-4-one. Hydrate du chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4fluorobenzoyl)piperidino]propyl]-8-Méthoxy-4H- Benzopyran4-one. Hydrogénomaléate de la 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]éthyl]-6méthoxy4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]éthyl]-6-fluoro4H-Benzopyran-4- one. Chlorhydrate de la 3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-6-méthoxy4H-Benzopyran- 4-one. Hydrogénomaléate de la 3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-7méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 6-Fluoro-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 6-chloro-3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]4H-Benzopyran-4- one. Hydrogenomaléate de la 3-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]-6méthyl-4H-Benzo- pyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 6,7-diméthoxy-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]4H- Benzopyranone. Hydrogénomaléate de la 5,7-diméthoxy-3-[4-[4-(4fluorobenzoyl)pipéridino]butyl]4H- *Benzopyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 6,7-diméthoxy-3-[4-(4-benzoylpipéridino)butyl]4HBenzopyran- 4-one. Chlorhydrate de la 3-[5-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]pentyl]-6méhoxy4H-Benzo- pyran-4-one. 2717479 Chlorhydrate de la 3-[6-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]hexyl]-6méthoxy4H-Benzo- pyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[7-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]heptyl]-6-méthoxy4H-Benzo- pyran -4-one. Hydrate du chlorhydrate de la 3-[9-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]nonyl]6-méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Hémihydrate du chlorhydrate de la 6,7dim6thoxy-3-[5-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino] pentyl]-4H-Benzopyran-4one. Sesquihydrate du chlorhydrate de la 6,7-diméthoxy-3-[6-[4[4-fluorobenzoyl] pipéridino]hexyl]-4H-Benzopyran4-one. Chlorhydrate de la 6,7-diméthoxy-3-[9-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]nonyl]-4H-Benzo- pyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 5,7-diméthoxy-3-[5-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]pentyl]-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyll-6-méthoxy2-méthyl-4H- Benzopyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 3-[4-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]butyl]-6méthoxy-2-M6thyl- 4H-Benzopyran4-one. Hydrogénomaléate de la 6,7-diméthoxy-3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-2- Méthyl-4H-Benzopyran-4-one. L-hydrogénotartrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6méthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6hydroxy4H-Benzo- pyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridino]propyl]-5-hydroxy7-méthoxy-4H- Benzopyran4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-(4méthanesulfonamidobenzoyl)pipéridino]propyl]-6-méthoxy- 4H-Benzopyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6acétamido-4H- Benzopyran-4-one. 46 2717479 Hydrogénotartrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-5,7diméthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Hydrogénotartrate de la 3-[5-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]pentyl]-6méthoxy4H- Benzopyran-4-one. Hydrogénotartrate de la 3-[5-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridinolpentyl]-5,7-diméthoxy-4H- Benzopyran-4-one. Hydrogénomaléate de la 3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6-méthane- sulfonamido-4H-Benzopyran-4-one. Chlorhydrate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]-6-nitro4H-Benzopyran-4- one. Hydrogénomaléate de la 3-[3-[4-[4-fluorobenzoyl]pipéridino]-3,3-diméthylpropyl]-6- méthoxy-4H-Benzopyran4-one. Hydrogénomaléate de la 6-acétoxy-3-[3-[4-[4fluorobenzoyl]pipéridino]propyl]4H- Benzopyran-4-one. 3 ) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de structure IV: 2 IV OO R2 A 0 o RI1, R2, R3, R5, R6 et A sont tels que définis dans 1. * avec le diméthyl formamide dimethylacétal dans le cas o R4 = H en présence ou non de diméthyl formamide comme solvant à un température comprise entre 20 et 80 . ou avec le diméthyl acétamide diméthyl acétal dans le cas ou R4 = CH3 en présence ou non de diméthyl acétamide à un température comprise entre 20 et 100 . 4 ) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de structure IV: 47 2717479 IV R, RO OH o RI, R2, R3, R5, R6 et A ont la même signification que dans 1 avec les composés R4COX et R4COONa o R4 à la même signification que dans 1 avec R4 É H et o X représente soit un chlore soit le groupement R4COO - à une température comprise entre et 180 . ) A titre de médicaments nouveaux les composés définis selon l'une des revendications 1 et2. 6 ) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1, 2 et S associé à un support pharmaceutique inerte ou autres véhicules pharmaceutiquement acceptables et pouvant ou non être associé à un autre médicament. 7 ) Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile dans le traitement prophylactique de l'ischémie myocardique comme les crises d'angor stable chronique, l'angor instable et de Prinzmetal, l'ischémie silencieuse, le réinfarctus, la réocclusion et la resténose. 8 ) Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile comme antiagrégant plaquettaire comme adjuvant à la thrombolyse et dans la prévention des resténoses, réocclusions, et le réinfarctus 9 ) Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile dans l'ischémie cérébrale, l'accident vasculaire cérébral, l'attaque ischémique transitoire et les maladies neurodégénératives. ) Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle permet de prévenir et de traiter l'athérosclérose.