Brevet FR2710639A1 — publié le 19950407

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'indane cétoniques, leur procédé d'obtention et leur application thérapeutique. Il est décrit dans le "Journal of Organic Chemistry, vol. 38, N'12, 15 juin 1973, Easton US p. 2251-2", la transposition dans les systèmes d'indane 1,3-dione. Le document Synthesis, N'3, mars 1973, Stuttgart, Allemagne Fédérale, pages 154-5, concerne l'amido- alkylation de dérivés de ninhydrines. Le document Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 56, N'6, 6 juin 1967, Washington US, p. 775-6, décrit des thiosemicarbazones dérivées d'indane dione- 1,3'. Le document "Chemical Abstracts, vol. 72, N 11, 16 mars 1970", Columbus, Ohio, US, décrit de nouveaux dérivés de 1,3-indanedione thiosemicarbazone. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'indane cétoniques qui répondent à la formule: X Ri ----- NN H - C - A - R2 Il Y (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical de formule NxR3R3, o x est un entier de 1 à 2, R3 et R3, sont des radicaux organiques monovalents en C1 à C5 hydrogénés ou oxygénés, X et Y sont choisis indépendamment parmi l'oxygène, un radical NyR4 o y est un entier de 1 à 2 2 2710639 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical hydroxylé ou alcoxylé, A est un atome d'oxygène, un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène, un radical organique en C1 à C5 linéaire ou ramifié, R2 est un radical organique monovalent en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un cycle aromatique ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non substitués, R2 ayant la définition ci-dessus à l'exclusion du radical phényle ou phényle substitué par un groupement alcoxy ou hydroxy lorsque R1 est de l'hydrogène. La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention de dérivés d'indane cétoniques qui consiste à faire réagir un composé de formule (I) o Rt ___ O on (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical de formule NXR3R3, o x est un entier de 1 à 2, R3 et R3, sont des radicaux organiques monovalents en C1 à C5 hydrogénés ou oxygénés avec un composé de formule NH2-NH-COR6 o R6 est choisi parmi les amines substituées ou non substituées, les radiaux alcoxy linéaires ou ramifiés, les radicaux alkyl-amino, aryl-amino substitués ou non substitués pour obtenir un composé de formule (III). ZHN-N = -1 (E 0E : e Tnu:o:T ap asodwoo aei JTueqo nod (AI) aElnwULo ep esodwoo np 9o0D TeDTP-J np ae5ATID al lanDa;;a e 'gnqT;sqns uou no Gnqy]sqns auTze2p q TeDTPe un 'an4T;sqns uou no 9nq csqc[ns euWTxo IeDTpe un 'lanqTsqns uou no 9anq;sqns 5z aUTUT ITsFTPe un 'lanTsqncs uou no 9nqTqsqns auuexoTp no aueToxoTp quaeadnoab un;sa LE ajjanbeI suep (AI) (no) l0 ZO 9H - O - H N - N - LE 9 a: lnuwio ap qsodwoo un ua muzojsu-4;sa (III) aenwuo; ap esodmoo eanbal OL (III) o o II 9H--HN-N ---. sur lequel on fait réagir un composé de formule: R2-A-C-R8 ou R2NCO o dans laquelle R2 est un radical organique monovalent en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un cycle aroamtique ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non substitués, A est un atome d'oxygène, un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène, un radical organique en C1 à C5 linéaire ou ramifié, R8 est un radical alcoxy pour obtenir un composé de formule: R7 R1.--- N - N H - C - A -R2 J 1 o R7 (VII) dans laquelle R1, R2, R7 et A ont la même signification que celle indiquée plus haut pour obtenir le composé de formule: Il Rl --- --- N - N H - C A - R2 on (VIII) dans laquelle R1, A et R2 ont la même signification que mentionnée ci-dessus. Selon un mode de réalisation de l'invention R1 est 2710639 un radical NxR3R3, o x est égal à 1, R3 est équivalent à R3, et représente l'oxygène, X et Y représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un atome d'hydrogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un dérivé nitro. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont équivalents et représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène, R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un atome d'halogène. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène et R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un radical NxR3R3' o x a pour valeur 1, R3 est équivalent à R3' et représente un atome d'oxygène, X et Y sont équivalents et représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome 6 2710639 d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un atome d'halogène. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 est un radical NxR3R3, o x est équivalent à 1, R3 est analogue à R3. et représente un atome d'oxygène, X est analogue à Y et chacun représente un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un atome d'oxygène, A représente un atome d'oxygène et R2 est un radical tertiobutyle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1 et R4 est un radical méthyle, A représente un atome d'oxygène et R2 est un radical tertiobutyle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1, et R4 est un radical méthyle, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical méthyle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1 et R4 est un radical méthyle, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. La présente invention comprend également les sels des composés salifiables mentionnés plus haut. Ces sels sont les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique et les sels d'addition. d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique et tartrique.5 La présente invention vise également un procédé d'obtention d'un dérivé de formule R7 1 N- N-NH-C -R6 il R7 (IV) dans laquelle R6 est un radical o-tertiobutyle et R7 est un radical =NOH ou =NCH3. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique, des pathologies hémorroïdaires, des infections inflammatoires ostéo- articulaires, dermatologiques et cardiovasculaires, des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques. L'invention vise également l'obtention comme produit intermédiaire du composé de formule N - C H 3 N-CH3 XN N-NH2 N - C H 3 (V') dans laquelle R7 est =NCH3. La présente invention vise aussi à titre de produits intermédiaires les composés ci-après, à savoir la 2-pyridyl-amino-carbonyl-hydrazine, la 3-pyridyl- amino-carbonylhydrazine et la 4-pyridyl-amino-carbonyl- hydrazine. On indique ci-après la préparation des matières premières. exemple a 2-Pyridylaminocarbonyhydrazine A 2.89g (17.14 mmoles) de 2- ethoxycarbonylaminopyridine, on ajoute à température ambiante 20 ml (411.5mmoles) d'une solution d'hydrazine à 98%, le mélange réactionnel est alors porté au reflux pendant 1h. Après complet refroidissement, le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther puis au pentane pour fournir 2.6g de 2- Pyridylaminocarbonylhydrazine sous forme de cristaux blancs. -Rdt: 100% -F: 98'C -Rf: 0.5 (CH2Cl2-MeOH, 98: 2) -RMN du 1H (60 MHz, DMSO d6): d (ppm) 8.90 (m, 1H, NH) 8.25 (d, 1H, H-6, J5-6=5.5Hz) 7.60 (m, 2H, H-3, H-4) 9 2710639 6.75 (m, 1H, H-5) 4.00 (ls, 3H, NH et NH2) -IR (KBr) v NH2: 3345cm-1, NH: 3205cm-1, C=O: 1677cm-1 exemple b 3-Pyridylaminocarbonylhydrazine A 32g (193 mmoles) de 3ethoxycarbonylaminopyridine, on ajoute à température ambiante 37.5 ml (773mmoles) d'une solution d'hydrazine à 98%, le mélange réactionnel est alors porté au reflux pendant 30 minutes. Après complet refroidissement le milieu réactionnel est évaporé à sec puis chromatographié sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 96/4 pour fournir 15g de 3-Pyridyl- aminocarbonylhydrazine sous forme de cristaux beiges. -Rdt: 96% -F:138'C -Rf: 0.5 (CH2Cl2-MeOH, 91: 9) -RMN du 1H (60 MHz, DMSO d6): d (ppm) 8. 8 (m, 2H, H-2, NH) 8.0 (m, 2H, H-4, H-6) 7.5 (ls, 1H, NH) 7.2 (m, 1H, H- 5) 4.3 (ls, 2H, NH2) -IR (KBr) v NH2: 3345cm-1, NH: 3205cm-1, C=O: 1677cm-1 exemple c 4-Pyridylaminocarbonylhydrazine A 12 g (72 mmoles) de 2éthoxycarbonylaminopyridine, on ajoute à température ambiante 40 ml (820 mmoles) d'une solution d'hydrazine à 98%, le mélange réactionnel est alors porté au reflux pendant 30 minutes. Après complet refroidissement, le précipité formé est essoré sur verre fritté rincé à l'eau 1 0 2710639 glacée à l'éther et au pentane pour fournir 10,5 g de 4pyridylaminocarbonylhydrazine sous forme de cristaux blancs. -Rdt: 96% -F: 98'C -Rf: 0,2 (CH2Cl2-MeOH, 90:10) -RMN du 1H (60 MHz, DMSO d6): 6 (ppm) 9,0 (ls, 1H, NH) 8,2 (m, 2H, H-3, H-5) 7,6 (m, 3H, H-2, H-6, NH) 4,3 (ls, 2H, NH2) -JR (KBr) vNH2: cm-1, NH: cm-1, C=O: cm_1 L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après: exemple 1 2-[(2-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono]-2.3-dihydro- 1.3-dioxo-1lH-indène A une solution de 6g (0.03 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 100ml d'éthanol,on ajoute à chaud une solution fraîchement préparée contenant 5.6g (0.03 mole) de (2-aminophenyl) aminocarbonylhydrazine, 130ml d'éthanol, 50ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 80 C pendant cinq heures,et le précipité marron qui apparait est filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le produit solide obtenu est purifié sur colonne flash (éluant: CH2Cl2/ MeOH: 98/2). Cristaux orange Rdt: 73% F: >260 C Rf: 0.45 (CH2Cl2/ MeOH:95/5) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.58 (ls, 1H, NH) 9.41 (ls, 1H, NH) 11 2710639 7.98 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.21 (d, 1H, H-6', J H5'-6' = 7.63Hz) 6. 95 (t, 1H, H-5', J H4'-5' = J H5'-6'=7.63Hz) 6.77 (d, 1H, H-3', J H3'-4' = 7.63Hz) 6.59 (t, 1H, H-4', J H3'-4' = 7.63Hz) 5.00 (ls, 2H, NH2) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.32 (C=O), 185.62 (C=O), 151.15 (C=O), 140.83 (C-2, C-3a, C-7a), 136.10 (C-5, C-6), 135.92 (C-2'), 126.1 (C-1'), 125.28 (C-4'), 123.24 (C-4, C-7), 122.33 (C- 6'), 116.39 (C-5'), 115.84 (C-3') SM (I.E): m/z 308 (M+') IR (KBr) v NH, NH2: 3400, 3270 et 3240 cm-1, C=O: 1740, 1700 et 1640 cm-1 exemple 2 2-[(2-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono]-2.3-dihydro- 1.3-dioxo-1H-indène, sulfate A une solution de 220mg (0.7 mmoles) de 2-[(2- aminophenyl)aminocarbonylhydrazono]-2.3-dihydro-1.3- dioxo-1H-indène dans 200ml de dichlorométhane, on ajoute 0.04ml d'acide sulfurique à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et les cristaux jaunes obtenus après évaporation du solvant sous pression réduite sont essorés puis lavés successivement avec très peu d'isopropanol puis d'éther de pétrole. Cristaux jaunes Rdt: 98% F: >260 C Rf: 0.44 (CH2Cl2/ MeOH: 97/3) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 58 (is, 1H, NH) 9.80 (ls, 1H, NH) 12 2710639 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.50 (d, 1H, H-6', J H6'-5' = 7.5Hz) 7. 30 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 5.75 (ls,3H, NH3+) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.36 (C=O), 185.56 (C=O), 150.52 (C=O), 139.62 (C-2, C-3a, C-7a), 136.30 (C-5, C-6), 135.99 (C-1'), 132.70 (C-3'), 130.46 (C-5'), 123.30 (C-4, C-7), 117.95 (C-4', C-2), 113.18 (C-6') -IR (KBr) v NH, NH3+: 3254 à 2840 cm-1, C=O: 1731 et 1704 cm-1. exemple 3 2- [ (3-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono] -2.3-dihydro- i.3-dioxo-1H-indène A une solution de 6.4g (0.036 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 90ml d'éthanol, on ajoute une solution fraîchement préparée contenant 6g (0.036 mole) de (3-aminophenyl)amino-carbonyl- hydrazine,130ml d'éthanol, 50ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 40'C pendant 15 minutes et le précipité marron-clair qui apparait est essoré, séché, puis purifié sur colonne de silice(éluant: CH2Cl2/ MeOH: 99/1). Les cristaux orange obtenus après évaporation du solvant sont décolorés et recristallisés dans un mélange (v/v) dichlorométhane/méthanol. Cristaux orange Rdt: 40% F: 254'C Rf: 0.45 (CH2Cl2/ MeOH: 95/5) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 50 (ls, 1H, NH) 10.10 (s, 1H, NH) 7.97 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 1 3 2710639 6.96 (dd, 1H, H-5', J H5'-4' = J H5'-6' = 8.85Hz) 6.89 (s, 1H, H-2') 6. 70 (d, 1H, H-6', J H6'-5' = 8.85Hz) 6.70 (d, 1H, H-4', J H4'-5' = 8. 85Hz) 5.23 (ls, 2H, NH2) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.16 (C=O), 185.69 (C=O), 150.08 (C=O), 149.29 (C- 3'), 139.22 (C-2, C-3a, C-7a), 136.05 (C-5, C-6), 134.91 (C-1'), 129.19 (C-5'), 123.02 (C-4, C-7), 106.73 (C-4', C-2', C-6') SM (I.E): m/z 308 (M±) IR (KBr) v NH, NH2: 3411,3327 et 3213 cm-1, C=O: 1724, 1689 et 1640 cm-1 exemple 4 2-[ (3-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono] -2.3-dihydro- 1.3-dioxo-lH-indène, sulfate A une solution de 220mg (0.7 mmole) de 2-[(3- aminophenyl)aminocarbonylhydrazono] -2.3-dihydro-1.3- dioxo-1H-indène dans 800ml de dichlorométhane, on ajoute 0.04ml d'acide sulfurique à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et les cristaux orange obtenus après évaporation du solvant sous pression réduite sont essorés puis lavés à l'éther de pétrole. Cristaux orange Rdt: 90% F: >260 C Rf: 0.41 (CH2Cl2/ MeOH: 98/2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 55 (ls, 1H, NH) 10.67 (s, 1H, NH) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7. 86 (s, 1H, H-2') 14 2710639 7.45 (m, 2H, H-4', H-6') 7.08 (m, 1H, H-5') 3.83 (ls, 3H, NH3+) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.36 (C=O), 185.56 (C=O), 150.52 (C=O), 139.62 (C-2, C-3a, C-7a), 136.30 (C-5, C-6), 135.99 (C-1 '), 132.70 (C-3'), 130.46 (C-5'), 123.30 (C-4, C-7), 117.95 (C-4', C-2), 113.18 (C-6') IR (KBr) v NH, NH3+: 3254 à 2840 cm-1, C=O: 1731 et 1704 cm-1 exemple 5 2-[ (4-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono] -2.3-dihydro- 1.3-dioxo-1 H-indène A une solution de 6g (0.03 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 100ml d'éthanol,on ajoute à chaud une solution fraîchement préparée contenant 5.6g (0.03 moles) de (4-aminophenyl) aminocarbonylhydrazine, 100ml d'éthanol et 50ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant trois heures,et le précipité marron qui apparait est essoré, séché puis purifié sur colonne flash (éluant: CH2Cl2/ MeOH: 99/1).Les cristaux rouille obtenus après évaporation du solvant sont décolorés au charbon activé et recritallisés dans un grand volume de dichlorométhane. Cristaux rouille Rdt: 77% F: >260C Rf: 0.32 (CH2Cl2/ MeOH:97/3) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 9.95 (s, 2H, NH) 7.96 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.21 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-3' = 8.85Hz) 6.55 (d, 2H, H-3', H-5', J H5'-6' = 8.85Hz) 2710639 3.35 (s, 2H, NH2) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.75 (C=O), 184.85 (C=O), 150.44 (C=O), 145.27 (C- 4'), 140.67 (C-2), 138.98 (C-3a ou C-7a), 136.10 (C-7a ou C-3a, C-5, C6), 134.28 (C-3', C-5'), 126.74 (C-2', C-6'), 123.15 (C-4, C-7), 120.95 (C-1') SM (I.E): m/z 308 (M±) IR (KBr) v NH, NH2: 3336 et 3205 cm-1, C=O: 1727, 1716 et 1687 cm-1- exemple 6 2- [ (4-Aminophenyl)aminocarbonylhydrazono] -2.3-dihydro- 1.3-dioxo-lH-indène, sulfate A une solution de 100mg (0.32 mmole) de 2-[(4- aminophenyl)aminocarbonylhydrazono]-2.3-dihydro-1.3- dioxo-1H-indène dans 400ml de dichlorométhane, on ajoute 18 1 d'acide sulfurique concentré (95%) Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante, puis l'excès de dichlorométhane est évaporé à sec. Les cristaux marrons obtenus sont lavés à l'éther éthylique. Cristaux marrons Rdt: 77% F: >260 C Rf: 0.5 (CH2Cl2/ MeOH: 96/4) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 10.17 (s, 2H, NH) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.58 (d, 2H, H-3', H-5', J H2'-3' = 8.01Hz) 6.94 (d, 2H, H-2', H-6', J H5'-6' = 8.01Hz) 3.47 (ls, 3H, NH3+) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 162.41 (C=O), 185.61 (C=O), 150.33 (C=O), 140.85 (C-2, C-3a, C-7a), 136.15 (C-5, C-6), 134.99 (C-1'), 131.15 (C-4'), 123.35 (C-4, C-7), 120.86 (C-2', C-6'), 117.73 16 2710639 (C-3', C-5') -IR (KBr) v NH, NH3+: 3336 à 2963 cm-1, C=O: 1728, 1718 et 1686 cm-1 exemple 7 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[ (2- nitrophenyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène A une solution de 6.21g (0.03 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 50ml d'éthanol, on ajoute 5. 34g (0.03 mole) de (2-nitrophényl) aminocarbonylhydrazine et 0.5ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est porté à 80'C pendant 30 minutes et le précipité orange qui apparait est essoré, lavé à l'eau, séché puis purifié sur colonne Buchi moyenne pression sur silice (éluant: CH2Cl2).Les cristaux jaunes obtenus après évaporation du solvant sont décolorés au charbon activé et recritallisés dans du dichlorométhane. Cristaux jaunes Rdt: 80% F: >260 C Rf: 0.34 (CH2Cl2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.37 (ls, 1H, NH) 11.92 (ls, 1H, NH) 8.13 (d, 1H, H-3', JH3'-4'=8.41Hz) 7.99 (m, 5H, H- 4, H-5, H-6, H-7, H-6') 7.83 (m, 1H, H-5') 7.38 (dd, 1H, H-4', J H3'-4' = 8.41Hz, JH4'- '=7.71Hz) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.22 (C=O), 185.61 (C=O), 151.25 (C=O), 140.13 (C- 2, C-3a, C-7a), 136.40 (C-5, C-6), 135.85 (C-2'), 134.94 (C-1'), 132.12 (C-3'), 125.51 (C-6'), 124.71 17 2710639 (C-5'), 123.96 (C-4'), 123.45 (C-4, C-7), SM (I.E): m/z 338 (M±) -IR (KBr) u NH: 3288, 3198 cm-1, C=O: 1727 et 1687 cm-1- exemple 8 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[(3- nitrophenyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène A une solution de 6.21g (0.03 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1. 3-dioxo-1 H-indène dans 50ml d' éthanol, on ajoute 5. 34g (0.03 mole) de (3-nitrophényl) aminocarbonylhydrazine et 0.5ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est porté à 80'C pendant 30 minutes et le précipité orange qui apparait est essoré, lavé à l'eau, séché puis purifié sur colonne Buchi moyenne pression sur silice (éluant: CH2Cl2/AcEt: 96/4).Les cristaux jaunes obtenus après évaporation du solvant sont décolorés au charbon activé et recritallisés dans le méthanol. Cristaux jaunes Rdt: 60% F: >260'C Rf: 0.34 (CH2Cl2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.50 (ls, 1H, NH) 10.83 (ls, 1H, NH) 8.66 (s, 1H, H-2') 8.00 (m, 6H, H-4, H-5, H-6, H- 7, H-4', H-6') 7.67 (t, 1H, H-5', JH5'-4' = 7.62Hz) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.22 (C=O), 185.61 (C=O), 151.25 (C=O), 148.11 (C- 3'), 143.26 (C-2, C-3a, C-7a), 136.22 (C-5, C-6, C- 1'), 130.43 (C-2', C-4'), 125.32 (C-5', C-6'), 123.45 (C-4, C-7), SM (I.E): m/z 338 (M±) 18 2710639 IR (KBr) u NH: 3288, 3198 cm-1, C=O: 1727 et 1687 cm-1 exemple 9 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-(4-nitrophenylaminocarbonyl- hydrazono)-1 H-indène A une solution de 8g (0.04 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 50ml d'éthanol, on ajoute 150ml d'une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 7.12g (0.04 mole) de 4-nitro- phenylaminocarbonylhydrazine et 0.5ml d'acide *chlorhydrique concentre. Le mélange réactionnel est porté à 80'C pendant 30 minutes et le précipité orange qui apparait est essoré, lavé à l'eau et séché. Les cristaux sont décolorés au charbon activé puis recritallisés dans un grand volume d'acétate d'éthyle. Cristaux jaunes Rdt: 73% F: >170 C Rf: 0.46 (CH2Cl2/AcEt: 90/10) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 58 (s, 1H, NH) 11.00 (s, 1H, NH) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.84 (d, 2H, H-3', H-5', J H3'-2' = 7.62Hz) 6.78 (d, 2H, H-2', H-6', J H6'-5' = 7.62Hz) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.22 (C=O), 185.61 (C=O), 155.71 (C=O), 150.49 (C- 4'), 144.83 (C-1'), 141.04 (C-2, C-3a, C-7a), 136.35 (C-5, C-6), 135.29 (C-2', C-6'), 125.80 (C-3', C- '), 123.48 (C-4, C-7), SM (I.E): m/z 338 (M+') -IR (KBr) v NH: 3433, 3232 cm-1, C=O: 1748, 1718 et 1685 cm- 1. 1 9 2710639 exemple 10 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[ (2- pyridyl)aminocarbonylhydrazonol]-1 H-indène A 4.1g (23 mmoles) de 2.3-dihydro-2,2-dihydroxy-1,3- dioxo-1H-indène en solution dans 50 ml de THF on ajoute à température ambiante 3.5g (23 mmoles) de 2- pyridylaminocarbonylhydrazine en suspension dans 50 ml de THF. Le mélange réactionnel qui prend une coloration jaune est maintenu sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange Heptane/Aceteate d'ethyle, 50/50 pour fournir 4g de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[(2- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 59% -F: dégradation -Rf: 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 98: 2) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 14.50 (ls, 1H, NH) 10.71 (is, 1H, NH) 8.44 (d, 1H, H-6', JH-5'-6'=5.5Hz) 7.97 (m, 5H, H-4, H-5, H-6, H-7, H-3') 7. 83 (dd, 1H, H-4', JH-4'-5'=7.02Hz, JH-3'-4'=7.9Hz) 7.13 (dd, 1H, H-5', JH-4'-5'=7.02Hz, JH5'-6'=5.19Hz) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.83 (C=O), 185.19 (C=O), 151.65 (C=O, C-2'), 146.99 (C-6'), 139.59 (C-2, C3a, C-7a), 137.21 (C-4'), 136.15 (C-5, C-6), 123,30 (C-4, C-5), 118.72 (C-5'), 112.41 (C-3'), -SM (I.E.): m/z 294 (M+') -IR (KBr) v NH: 3254 cm-1, C=O: 1732 et 1695cm1 exemple 11 2710639 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2- [ (2-pyridyl)amino- carbonylhydrazono] -1H-indène, chlorhydrate A 260mg (0.88 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2- [(2-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène en solution dans 50 ml de méthanol on ajoute à 0'C 25 litres d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther (0.9M). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour fournir 292mg de 2.3- dihydro-1.3-dioxo-2- [ (2-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-1H-indène, chlorhydrate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 98: 2) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 14.50 (ls, 1H, NH) 10.72 (ls, 1H, NH) 8.44 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=5.19Hz), 7.98 (m, 5H, H-4, H-5, H-6, H-7, H-3') 7.84 (dd, 1H, H-4', JH4'-5'=7.93Hz, JH3'-4'=7.33Hz,) 7.14 (dd, 1H, H-5', JH4'-5'=7.93Hz, JH5'-6'=5.19Hz), 3.61 (is, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.89 (C=O), 185.19 (C=O), 151.69 (C=O, C-2'), 147.11 (C-4', C-6'), 139.63, (C-2, C3a, C-7a), 136.95 (C-5, C- 6), 123,30 (C-4, C-7), 118.74 (C-5'), 112.44 (C-3') -IR (KBr) v NH: 3235cm-1, C=O: 1729 et 1691cm-1 exemple 12 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[(2- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, sulfate A 180mg (0.6 mmole) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(2- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène en solut- ion dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0OC 50.4 litre d'acide sulfurique concentré. Le mélange 21 2710639 réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et séché au pentane pour fournir 784mg de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(2pyridyl)amino- carbonylhydrazono]-lH-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.47 (CH2Cl2-MeOH, 98: 2) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 14.50 (ls, 1H, NH) 10.80 (ls, 1H, NH) 8.45 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=5.19Hz) 7.96 (m, 5H, H-4, H-5, H-6, H-7, H-3') 7. 89 (dd, 1H, H-4', JH4'-5'=7.63Hz, JH3'-4'=7.93Hz) 7.18 (dd, 1H, H-5', JH5'-6'=5.19Hz, JH4'-5'=7.63Hz) 4.25 (is, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.31 (C=O), 183.05 (C=O), 151.37 (C=O, C-2'), 148.89 (C-6'), 146.51 (C-4'), 140.96 (C-2, C3a, C-7a), 136.25 (C-5, C-6), 123.50 (C-4, C-7), 118.85 (C-5', C3') -IR (KBr) u NH: 3162cm-1, C=O: 1733 et 1698cm-1 exemple 13 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono] -1 H-indène A 5.8g (32.9 mmoles) de 2.3-dihydro-2,2-dihydroxy- 1,3-dioxo-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 5g (32.9 mmoles) de 3-pyridylaminocarbonylhydrazine en suspension dans ml d'éthanol. Le mélange réactionnel qui prend une coloration jaune est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1h30 minutes. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à 22 2710639 l'éther et rincé au pentane pour fournir 5g de 2.3- dihydro-1.3-dioxo-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 51.6% -F: dégradation -Rf: 0.35 (CH2Cl2-MeOH, 97: 3) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.51 (ls, 1H, NH) 10.54 (ls, 1H, NH) 8.72 (s, 1H, H-2') 8.29 (d, 1H, H-6', JHS'-6'=3.51Hz) 8.00 (ls, 5H, H-4, H-5, H-6, H-7, H-4') 7.40 (dd, 1H, H-5', JH4'-5'=5Hz, JH5'-6'=3.51Hz) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.59 (C=O), 185.95 (C=O), 151.29 (C=O), 141.2 (C-2, C3a, C-7a), 136.13 (C-5, C-6, C-2', C-3'), 135.33 (C- 6'), 131.27 (C-4'), 126.96(C-5'), 123,70 (C-4, C-7) -SM (I.E.): m/z 294 (M±) -IR (KBr) v NH: 3550 cm-1, C=O: 1724 et 1686 cm-1 exemple 14 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono] -1H-indène, chlorhydrate A 430mg (1.46 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2- [(3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono]-1H-indène en solution dans 200 ml de dichlorométhane on ajoute à O'C 146 litres d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther (0.9M). Le mélange réactionnel qui s'eclairci immédiatement est évaporé sous pression réduite pour fournir 482mg de 2.3-dihydro-1.3-dioxo- 2-[ (3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, chlorhydrate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 95: 5) 23 2710639 -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.54 (is, 1H, NH) 11.11 (ls, 1H, NH) 9.04 (s, 1H, H-2') 8.54 (d, 1H, H6', JH5'-6'=4.58Hz) 8.43 (d, 1H, H4', JH4'-5'=8.24Hz) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.82 (m, 1H, H-5') 3.61 (ls, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.38 (C=O), 185.30 (C=O), 151.07 (C=O), 139.46 (C-2, C3a, C-7a), 137.16 (C-2', C-3'), 136.63 (C-5, C-6), 133.50 (C-4', C-6'), 127.67 (C-5'), 123.50 (C-4, C-7) -IR (KBr) u NH: 3209 et 3450cm-1, C=O: 1736 et 1687cm-1 exemple 15 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-2-[(3-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-1H-indène, sulfate A 600mg (2 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(3- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène en solu- tion dans 800 ml d'un mélange 1/1 dichloro- méthane/méthanol, on ajoute à 0OC 160 1 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et rincé au pentane pour fournir 784mg de 2.3-dihydro-1. 3-dioxo-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-1H-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.62 (CH2Cl2-MeOH, 95: 5) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.52 (ls, 1H, NH) 11.16 (ls, 1H, NH) 9.17 (s, 1H, H-2') 8.64 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=4.58Hz) 8.55 (d, 1H, H-4', JHS'6'=8.24Hz) 8.00 (s, 5H, H-4, H-5, H-6, H-7, H-5') 6.00 (ls,1H, NH+) - RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.38 (C=O), 185.30 (C=O), 151.07 (C=O), 139.46(C-2, C3a, C-7a), 137.16 (C-2', C-3'), 136.63 (C-5, C-6), 133.50 (C-4', C-6'), 127.67 (C-5'), 123.50 (C-4, C-7) -IR (KBr) v NH: 3329 3132 et 3092cm-1, C=O: 1732 et 1674cm-1 exemple 16 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-2- [ (4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono] -1H-indène, chlorhydrate A 1.5g (5.1 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(4- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène en solu- tion dans 800 ml d'un mélange 1/1 dichloro- méthane/méthanol on ajoute à 0 C 4.6ml d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther (0.9M). Le mélange réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et rincé au pentane pour fournir 1.68g de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(4- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, chlorhydrate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: 236.5'C -Rf: 0.57 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 65 (ls, 1H, NH) 11.53 (ls, 1H, NH) 8.66 (d, 2H, H-2', H6', JH2'-3' et 5'6'=7.17Hz) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 2710639 7.95 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et 5'-6'=7.17Hz) 3.35 (is, 1H, NH+) - RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.08 (C=O), 185.18 (C=O), 153.04 (C=O), 150.57 (C- 4'), 142.62 (C-2', C-6'), 139.50(C-2, C3a, C-7a), 136.73 (C-5), 136.63 (C-6), 123.60 (C-4, C-7), 114.39 (C-3', C-5') -IR (KBr) u NH: 3209 et 3450cm-1, C=O: 1750 et 1687cm-1 exemple 17 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[(4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono] -1H-indène, sulfate A 1.5g (5.1 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2-[(4- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène en solu- tion dans 800 ml d'un mélange 1/1 dichloro- méthane/méthanol on ajoute à 0'C 420 1 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et rincé au pentane pour fournir 2g de 2.3- dihydro-1. 3-dioxo-2-[(4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-1H-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: >260'C -Rf: 0.48 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 65 (ls, 1H, NH) 11.74 (ls, 1H, NH) 8.35 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-3' et 5'-6'=7.17Hz) 8.05 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et 5'-6'=7.17Hz) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 5.05 (ls, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 26 2710639 186.08 (C=O), 185.18 (C=O), 153.04 (C=O), 150.57 (C- 4'), 142.62 (C-2', C-6'), 139.50 (C-2, C3a, C-7a), 136.73 (C-5), 136.63 (C-67), 123.60 (C-4, C-7), 114.39 (C-3', C-5') -IR (KBr) v NH: 3300 et 3399cm-1, C=O: 1730 et 1693cm1 exemple18 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[ (4- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, acétate A 400mg (1.36 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2- [(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène en solution dans 300 ml d'un mélange 1/1 dichlorométhane/méthanol, on ajoute à 0 C 77 1 d'acide acétique. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour fournir 481mg de 2.3- dihydro-1. 3-dioxo-2- [(4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-lH-indène, acetate sous forme de cristaux oranges. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 13.00 (ls, 1H, NH) 11.25 (ls, 1H, NH) 8.46 (d, 2H, H- 2', H6', JH2'-3' et 5'-6'=6.7Hz) 7.94 (ls, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.55 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et 5'-6'=6.7Hz) 3.34 (ls, 1H, NH+) 2.08 (s, 3H, CH3) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.08 (C=O), 185.18 (C=O), 161.41 (COO-), 150.24 (C=O, C-4', C-2', C-6'),145.62 (C-2, C3a, C-7a), 136.44 (C-5, C-6), 123.35 (C-4, C-7), 113.18 (C-3', C-5'), 30.73 (CH3) -IR (KBr) 27 2710639 u NH: 3507 et 3195cm-1, C=O: 1731et 1690cm-1 exemple 19 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[(4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono]-lH-indène, (L)-tartrate A 400mg (1.36 mmoles) de 2.3dihydro-1.3-dioxo-2- [(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène en solution dans 300 ml d'un mélange 1/1 dichlorométhane/méthanol on ajoute à 0 C 200mg d'acide (L)- tartrique. Le mélange réactionnel qui prend une coloration rouge est évaporé sous pression réduite pour fournir 604mg de 2.3-dihydro-1.3-dioxo- 2-[(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, (L)-tartrate sous forme de cristaux rouge. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 10.85 (ls, 2H, NH) 8.47 (d, 2H, H-2', H6', J2'-3' et 5'-6'=5.1Hz) 7.99 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.59 (d, 2H, H- 3', H-5', J2'-3' et 5'-6'=5.1Hz) 4.31 (ls, 4H, 2xCHOH, 2xOH) 2.5 (ls, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.08 (C=O), 185.18 (C=O), 173.18 (2XCOOH), 150.08 (C=O, C-4'),139.96 (C-2, C3a, C-7a), 136.35 (C-4, C-7), 130.53 (C-2', C-6'), 123.45 (C-5, C-6), 113.23 (C-3', C-5'), 72.18 (2XCHOH) -IR (KBr) U NH: 3220, 3129, 3089, 2955 et 2925cm-1, C=O: 1736 et 1692cm-1 exemple 20 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-2-[ (4-pyridyl)aminocarbonyl- hydrazono] -1H-indène, succinate A 400mg (1.36 mmoles) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-2- [(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono]-1H-indène en solution dans 300 ml d'un mélange 1/1 dichlorométhane/méthanol on ajoute à 0 C 161mg d'acide succinique. Le mélange réactionnel qui prend une coloration orangée est évaporé sous pression réduite pour fournir 560mg de 2.3-dihydro-1.3-dioxo- 2-[(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, succinate sous forme de cristaux orange. -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.56 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.39 (ls, 2H, NH, COOH) 11.45 (ls, 1H, NH) 8.63 (d, 2H, H-2', H6', JH2'-3' et 5'-6'=7.1Hz) 8.08 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.82 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et 5'-6'=7.1Hz) 5.84 (ls, 1H, NH) 2.58 et 2.50 (2s, 4H, 2xCH2) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.85 (C=O), 185.65 (C=O), 173.66 (2XCOOH), 150.57 (C=O), 147.12 (C4'), 141.62 (C-2', C-6'), 139.50 (C-2, C3a, C-7a), 136.36 (C-5, C-6), 123.65 (C-4, C-7), 113.67 (C-3', C-5'), 28.77 (2XCH2) -IR (KBr) u NH: 3100 et 2932cm-1, C=O: 1731et 1695cm-1 exemple 21 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2-(phenyl- aminocarbonylhydrazono)-1 H-indène A une solution de 0.900g (4.6 mmoles) de 2.3-dihydro- 2,2-dihydroxy-1,3-dioxo-4-fluoro-1H-indène dans 5ml d'éthanol,on ajoute à chaud 3ml d'une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 0.86g (4.6mmoles) de phenylaminocarbonylhydrazine et 0.5ml d'acide chlorhydrique concentre. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2h30minutes et le précipité jaune qui apparait est essoré à température ambiante puis séché. Les cristaux jaunes obtenus sont décolorés au charbon activé puis recristallisés dans un grand volume de dichlorométhane. Cristaux jaunes. -Rdt: 85% -F: 204'C -Rf: 0.5 (CH2Cl2/AcEt: 88/12) SM (I.E): m/z 311 (M±) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.54 (ls, 1H, NH) 10.40 (ls, 1H, NH) 7.97 (m, 1H, H-6) 7.82 (m, 2H, H-5, H-7) 7.56 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-3' = J H5'6'=7.63Hz) 7.36 (m, 2H, H-3', H-5') 7.09 (m, 1H, H-4') RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.62 (C=0),185.14 (C=O), 165.09 (C-4), 151.90 (C=O), 150.30 (C-1 '), 138.26 (C-2, C-7a), 134.70 (C-3a), 129.02 (C-3', C-5'), 123.51 (C-6, C-7, C-4'), 119.14 (C-5, C-2', C-6') IR (KBr) u NH: 3295, 3240 cm-1, C=O: 1740 et 1690 cm-1 exemple 22 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2-(4-fluorophenyl- aminocarbonylhydrazono)-1 H-indène A une solution de 0.600g (3.0 mmoles) de 2,3-dihydro- 2,2-dihydroxy-1,3-dioxo-4-fluoro-1H-indène dans 5ml d'éthanol,on ajoute à chaud 3ml d'une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 0.616g (3.Ommoles) de 4- fluorophenylaminocarbonylhydrazine. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 30 minutes et le précipité jaune qui apparait est essoré à 2710639 température ambiante, séché, décoloré au charbon activé puis recristallisé dans un grand volume de dichlorométhane. Cristaux jaunes. Rdt: 68% F: 215 C Rf: 0.5 (CH2Cl2/AcEt: 88/12) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.49 (is, 1H, NH) 10.44 (ls, 1H, NH) 7.99 (m, 1H, H-6) 7.81 (m,2H, H-5, H- 7) 7.56 (m,2H, H-3', H-5') 7.22 (m, 2H, H-2', H-6') RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.19 (C=O), 184.69 (C=O), 159.05 (C-4, C-4'), 151.83 (C=O), 148.25 (C-1'), 141.97 (C-7a), 136.65 (C-2, C- 3a), 134.56 (C-7), 123.54 (C-6), 121.05 (C-2', C-6'), 119.80 (C-5), 115.56 (C-3', C-5') SM (I.E): m/z 311 (M±) IR (KBr) v NH: 3290, 3205 cm-1, C=O: 1700 et 1620 cm-1 exemple 23 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2-[(3-pyridyl) aminocarbonylhydrazono] - 1 H-indène A une solution de 0.500g (2.5 mmoles) de 2.3-dihydro- 2,2-dihydroxy-1,3-dioxo-4-fluoro-1H-indène dans 1 Oml d'éthanol, on ajoute une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 0.380g (2.5mmoles) de 3- pyridylaminocarbonylhydrazine et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant deux heures et le précipité rouille qui apparait est essoré, séché, décoloré puis purifié sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH: 99/1). Cristaux jaunes 31 2710639 Rdt: 40% F: déc. 215'C Rf: 0.6 (CH2C12/MeOH: 96/4) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.52 (ls, 1H, NH) 10.57 (ls, 1H, NH) 8.73 (s, 1H, H2') 8.31 (d, 1H, H-6', J H6'-5' = 4.2 Hz) 8.05 (m, 2H, H-7, H-4') 7.80 (m, 2H, H-5, H-6) 7.41 (m,1H, H-5') RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.62 (C=O), 185.14 (C=O), 165.09 (C-4), 151.05 (C=O), 144.45 (C-3'), 140.80 (C-2, C-7a), 138.49 (C-2', C-6'), 135.17 (C-3a), 126.39 (C-5'), 123.70 (C-6, C-7), 119.92 (C-5), 119.48 (C-4') SM (I.E): m/z 312 (M±) IR (KBr) u NH: 3290 et 3184 cm-1, C=O: 1740, 1730 et 1620 cm-1 exemple 24 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2- [ (3-pyridyl) aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, chlorhydrate. A une solution de 0.200g (0.6 mmole) de 2.3-dihydro- 1. 3-dioxo-4-fluoro-2-(3-pyridylaminocarbonylhydrazono)- 1H-indène dans 60ml de méthanol, on ajoute 0.6ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 1M. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15minutes et le précipité beige obtenu est essoré. Cristaux beiges Rdt: 96% F: >215'C Rf: 0.6 (CH2Cl2/MeOH: 95/5) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 32 2710639 12.52 (ls, 1H, NH) 10.85 (is, 1H, NH) 8.95 (s, 1H, H-2') 8.48 (d, 1H, H6', J H6'-5' = 4.58 Hz) 8.35 (d, 1H, H-4', JH4'-5'=8.24Hz) 8.04 (m, 1H, H-7) 7.82 (m, 2H, H-5, H-6) 7.75 (m,1H, H-5') 3.41 (ls, 1H, NH+) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.19 (C=O), 184.69 (C=O), 159.05 (C-4, C-4'), 151.83 * (C=O), 148.25 (C-1'), 141.97 (C-7a), 136.65 (C-2, C- 3a), 134.56 (C-7), 123.54 (C-6), 121.05 (C-2', C-6'), 119.80 (C-5), 115.56 (C-3', C-5') IR (KBr) ul NH: 2694, 2635 cm-1, C=O: 1737 et 1687 cm-1 exemple 25 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2- [ (4-pyridyl) aminocarbonylhydrazono] 1 H-indène A une solution de lg (5.1 mmoles) de 2,3-dihydro-2,2- dihydroxy-1, 3-dioxo-4-fluoro-1H-indène dans 1 Oml d'éthanol, on ajoute une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 0.71g (5.1 mmoles) de 4- pyridylaminocarbonylhydrazine et 10ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante et le produit solide rouge-orangé obtenu est purifié sur colonne d'alumine (CH2Cl2/MeOH: 99/1),puis recristallisé après décoloration au charbon activé dans un mélange (V/V dichlorométhane/ acétate d'éthyle). Cristaux jaunes Rdt: 40% F: 254 C Rf: 0.6 (CH2Cl2/MeOH: 96/4) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 33 2710639 12.50 (is, 1H, NH) 10.58 (ls, 1H, NH) 8.42 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-3' = 5.8 Hz) 7.89 (m, 1H, H-7) 7.69 (m, 2H, H-5, H-6) 7.61 (d, 2H, H-3', H- 5', J H5'-6' = 5.8 Hz) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.62 (C=O), 185.14 (C=O), 161.64 (C-4), 151.02 (C=O), 150.41 (C-2', C-6'), 145.39 (C-4'), 138.46 (C-2, C-7a), 135.48 (C-3a), 123.24 (C-6, C-7), 119.37 (C-5), 113.10 (C-3', C-5'), SM (I.E): m/z 312 (M±) IR (KBr) u NH: 3211 cm-1, C=O: 1750, 1728 et 1690 cm-1 exemple 26 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-fluoro-2-[(4-pyridyl) aminocarbonylhydrazono] 1H-indène, sulfate A une solution de 0.100g (0.03 mmole) 2.3-Dihydro-1.3- dioxo-4-fluoro-2-(4-pyridylaminocarbonylhydrazono)-1H- indène dans 8ml de méthanol, on ajoute 0.6ml d'une solution méthanolique d'acide sulfurique 1M. Le mélange réactionnel est agité à 40'C pendant 10 minutes, et le précipité jaune obtenu est essoré après refroidissement. Cristaux jaunes Rdt: 84% F: 216'C Rf:. 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 94/6) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 65 (ls, 1H, NH) 11.65 (ls, 1H, NH) 8.70 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-3' =JH4'-5'= 6.71 Hz) 8.01 (m, 2H, H-3',H-5', H-7) 7.83 (m, 2H, H-5, H-6) 3.48 (ls, 1H, NH+) 34 2710639 RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.19 (C=O), 184.69 (C=O), 152.42 (C=O), 150.49 (C-4, C-4'), 143.25 (C-2', C-6'), 141.05 (C-2), 140.52 (C- 7a), 140.15 (C-3a), 138.56 (C-7), 123.54 (C-6), 120.05 (C-5), 114.30 (C-3', C-5') IR (KBr) v NH et NH+: 3222 à 2800 cm-1, C=O: 1733 et 1690 cm-1. exemple 27 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2-(phenyl- aminocarbonylhydrazono)-1 H-indène A une solution de lg (5.0 mmoles) de 2.3-dihydro-2,2- dihydroxy-1, 3-dioxo-5-fluoro-1H-indène dans 1 Oml d'éthanol, on ajoute une solution fraîchement préparée contenant 0.94g (5.0 mmoles) de phenylaminocarbonyl- hydrazine 5ml d'eau et 0.3ml d'acide chlorhydrique concentre. Le mélange réactionnel est porté une heure au reflux et le précipité orange qui apparait est essoré à température ambiante, séché et purifié sur colonne de silice Eluant (CH2Cl2/Hept.: 99/1) Cristaux jaunes. Rdt: 80% F: >260 C Rf: 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 98/2). RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.50 (ls, 1H, NH) 10.40 (s, 1H, NH) 8.00 (m, 1H, H-7) 7.83 (m, 2H, H-4, H-6) 7.58 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-6' = 7.62Hz) 7.36 (m, 2H, H-3', H-5') 7.09 (m, 1H, H-4') RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.53 (C=O), 185.67 (C=O), 150.33 (C=O), 144.50 (C- 2710639 1'), 138.26 (C-5), 137.57 (C-2, C-3a, C-7a), 129.04 (C-3', C-5'), 125.55 (C-7), 123.55 (C-4'), 119.21 (C-2', C-6'), 110.50 (C-4, C-6) SM (I.E): m/z 311 (M+') -IR (KBr) v NH: 3390, 3330 cm-1, C=O: 1745, 1725 et 1690 cm- 1. exemple 28 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2- [(4-fluorophenyl) aminocarbonylhydrazono)] -1H-indène A une solution de lg (5.0 mmoles) de 2.3-dihydro-2,2- dihydroxy-1,3-dioxo-5-fluoro-1H-indène dans 1 Oml d'éthanol,on ajoute une solution fraîchement préparée contenant 0.94g (5.0mmoles) de (4-fluorophenyl)amino- carbonylhydrazine, 5ml d'eau et 0.3ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est porté une heure au reflux et le précipité orange qui apparait est essoré à température ambiante, séché et purifié sur colonne de silice Eluant (CH2Cl2/Hept.: 98/2) Cristaux jaunes Rdt: 60% F: >260'C Rf: 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 98/2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 45 (ls, 1H, NH) 10.41 (s, 1H, NH) 8.07 (m,1H, H-7) 7.80 (m,2H, H-4, H-6) 7.60 (m, 2H, H-3', H-5') 7.58 (t, 2H, H-2', H-6', J H-5',6' = 9.00 Hz) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.53(C=O), 185.67 (C=O), 162.45 (C-4'), 150.86 (C=O), 145.50 (C-1'), 134.89 (C-2, C-5, C-3a, C-7a), 128.50 (C-7), 121.54 (C-2', C-6'), 116.12 (C-3', C-5'), 110.35 36 2710639 (C-4, C-6) SM (I.E): m/z 329 (M±) -IR (KBr) u NH: 3240 cm-1, C=O: 1740 et 1700 cm- 1 exemple 29 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2-[(3-pyridyl) aminocarbonylhydrazono]1lH-indène A lg (5.6 mmoles) de 2.3-dihydro-2.2-dihydroxy-1.3- dioxo-5-fluoro-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 0.85g (5.6 mmoles) de 3pyridylaminocarbonylhydrazine en suspension dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel qui prend une coloration jaune est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1h30minutes. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange Heptane/Acetate d'éthyle 50/50 pour fournir 1.2g de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2-[(3-pyridyl)amino- carbonylhydrazono]-1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 69% - F: dégradation -Rf: 0.59 (CH2Cl2-MeOH, 95: 5) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.47 (ls, 1H, NH) 10.54 (ls, 1H, NH) 8.72 (s, 1H, H- 2') 8.30 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=3.51Hz) 8.04 (m, 2H, H-7, H-4') 7.80 (m, 2H, H-4, H-6) 7.39 (m, 1H, H-5') -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.59 (C=O), 185.95 (C=O), 151.29 (C=O), 144.32 (C-5), 140.96 (C-2, C-3', C-3a, C-7a), 135.29 (C-2', C-6'), 37 2710639 126.28 (C-4', C-5'), 123.80 (C-7), 110.04 (C-4, C-6) -SM (I.E.): m/z 313 (MH+) -IR (KBr) v NH: 3554, 3250 cm-1, C=O: 1730 et 1691 cm-1 exemple 30 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2- [(3- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, sulfate A 250mg (0.8 mmole) de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5- fluoro-2-[(3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H- indène en solution dans 50 ml d'un mélange 1/1 dichlorométhane/méthanol on ajoute à 0 C 66 1 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et séché au pentane pour fournir 328mg de 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-5-fluoro-2-[(3-pyridyl)amino- carbonylhydrazono]-1H-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: 250'C -Rf: 0.65 (CH2Cl2-MeOH, 95: 5) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 49 (ls, 1H, NH) 11.04 (ls, 1H, NH) 9.08 (s, 1H, H-2') 8.56 (d, 1H, H- 6', JH5'-6'=4.4Hz) 8.46 (d, 1H, H-4', JH4'-5'=8.26Hz) 8.43 (m, 1H, H-7) 7.86 (m, 3H, H-4, H-6, H-5') 4.48 (ls, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 173.10 (C=O), 165.10 (C=O), 160.05 (C-5), 151.02 (C=O), 144.82 (C-4'), 140.05 (C-6'), 138.25 (C-2, C-7a), 137.22 (C-2', C 3'), 133.03 (C-2), 127.23 (C-5'), 38 2710639 123.78 (C-7), 111.12 (C-4, C-6) -IR (KBr) v NH: 3351 et 3207cm-1, C=O: 1732 et 1690cm-1 exemple 31 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-fluoro-2- [ (4-pyridyl)amino- carbonylhydrazono] -1 H-indène A une solution de lg (5.1 mmoles) de 2,3-dihydro-2,2- dihydroxy-1,3-dioxo-5-fluoro-1H-indène dans 10ml d'éthanol, on ajoute une solution aqueuse fraîchement préparée contenant 0.71g (5.1 mmoles) de 4- pyridylaminocarbonylhydrazine et 1Oml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante et le produit solide rouge-orangé obtenu est purifié sur colonne d' alumine (CH2Cl2/MeOH : 99/1), puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Cristaux jaunes Rdt: 40% F: 245'C Rf: 0.6 (CH2Cl2/MeOH: 96/4) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 11. 41 (ls, 1H, NH) 10.50 (ls, 1H, NH) 8.42 (d, 2H, H-2',H-6', J H2'-3' = 6. 26 Hz) 8.07 (d, 2H, H-3',H-5', J H5'-6' = 6.26 Hz) 7.91 (m, 1H, H-7) 7. 64 (m, 2H, H-4, H-6) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.53 (C=O), 185.67 (C=O), 151.02 (C=O, C-2', C-6'), 145.50 (C-4'), 134.89 (C-2, C-5, C-3a, C-7a), 128.50 (C-7), 113.10(C-3', C-5'), 110.35 (C-4, C-6) SM (I.E): m/z 312 (M±) IR (KBr) v NH: 3209 cm-1, C=O: 1750, 1720 et 1678 cm-1- exemple 32 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-5-fluoro-2- [ (4-pyridyl)amino- 39 2710639 carbonylhydrazono] -1H-indène, sulfate A une solution de 0.100 g (0.03 mmole) 2.3-Dihydro-1.3- dioxo-5-fluoro-2-[ (4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] - 1H-indène dans 8ml de méthanol, on ajoute 0.6ml d'une solution méthanolique d'acide sulfurique 1M. Le mélange réactionnel est agité à 40'C pendant 10 minutes, et le précipité orange obtenu est essoré après refroidissement puis séché. Cristaux jaunes Rdt: 50% F: 249'C Rf: 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 95/5) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.53 (ls, 1H, NH) 10.76 (ls, 1H, NH) 8.46 (d, 2H, H-2', H-6', J H2'-3' =JH5'-6'= 6.71 Hz) 8.08 (m, 1H, H-7) 7.83 (m, 2H, H-4, H-6) 7.57 (d, 2H, H-3', H-5', J H2'-3' =JH5'-6'= 6.71 Hz) 3.48 (ls, 1H, NH+) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.53(C=O), 185.67 (C=O), 151.02 (C=O, C-2', C-6'), 145.50 (C-4'), 134.89 (C-2, C-5, C-3a, C-7a), 128.50 (C-7), 113.10(C-3', C-5'), 110.35 (C-4, C-6) IR (KBr) v NH et NH+: 3222 à 2800 cm-1, C=O: 1733 et 1690 cm-1. exemple 33 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-(4-phenylamino- carbonylhydrazono)-1 H-indène A 2g (9.76 mmoles) de 2.3-Dihydro-2.2-dihydroxy-1.3- dioxo-4-nitro-1H-indène en solution dans 100 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 1.47g (9.76 mmoles) de 4Phenylaminocarbonylhydrazine en suspension dans 50 ml d'éthanol et quelques gouttes 2710639 acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel qui prend une coloration orangée est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2h. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 99.5/0.5 pour fournir 2g de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-(4-phenylamino- carbonylhydrazono)-1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 61% -F: 236 C -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 99: 1) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 61 (ls, 1H, NH) 10.45 (ls, 1H, NH) 8.33 (d, 1H, H-5, JH5-6=7.32Hz) 8. 23 (d, 1H, H-7, JH6-7=7.48Hz) 8.16 (m, 1H, H-6) 7.57 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-3'=JH5'-6'=8.24Hz) 7.36 (dd, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et JH5'-6'=8. 24Hz, JH3'-4' et JH4'-5'=7.33Hz) 7.09 (m, 1H, H-4') -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.75 (C=O), 182.50 (C=O), 150.05 (C-4), 150.27 (C=O, C-2', C-6'), 145.86 (C-4'), 137.33 (C-2, C-7a), 129.40 (C-7), 126.46 (C6, C-3a), 123.52 (C-5), 113.81 (C-3', C-5') -SM (I.E.): m/z 338 (M+.) IR (KBr) u NH: 3416 et 3324 cm-1, C=O: 1742 1725et 1696 cm- 1, NO2: 1535 cm-1 exemple 34 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-[4-(4- fluorophenyl)aminocarbonylhydrazonol-1 H-indène A 0.8g (3.90 mmoles) de 2.3-Dihydro-2.2-dihydroxy- 41 2710639 1.3-dioxo-4-nitro-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 0.6g (3.90 mmoles) de 4-(4-Fluorophenyl) aminocarbonyl- hydrazine en suspension dans 50 ml d'éthanol et quelques gouttes d' acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel qui prend une coloration orangée est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15mn. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec du CH2Cl2 pour fournir lg de 2.3Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-[4-(4-fluorophenyl) aminocarbonylhydrazono]1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 72% -F: >260 C -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 98: 2) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 56 (ls, 1H, NH) 10.47 (ls, 1H, NH) 8.33 (d, 1H, H-5, JH5-6=7.94Hz) 8. 21 (d, 1H, H-7, JH6-7=7.78Hz) 8.16 (m, 1H, H-6) 7.58 (m, 2H, H-3', H-5') 7.20 (m, 2H, H-2', H-6') -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.98 (C=O), 182.50 (C=O), 159.05 (C-4'), 150.32 (C=O, C-4), 148.25 (C-1'), 137.33 (C-2, C-7a), 134.95 (C-2', C-6'), 129.35 (C7), 126.76 (C-6, C-3a), 123.52 (C-5), 114.90 (C-3', C-5') -SM (I.E.): m/z 356 (M+.) -IR (KBr) u NH: 3351 et 3212 cm-1, C=O: 1736 1725et 1699 cm- 1, NO2: 1509 cm-1 exemple 35 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-[ (3- 42 2710639 pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène A 3g (14.6 mmoles) de 2.3-Dihydro-2.2-dihydroxy-1.3- dioxo-4-nitro-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 2.2g (14.6 mmoles) de 3pyridylaminocarbonylhydrazine en solution dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel qui prend une coloration jaune est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15minutes. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 98/21 pour fournir 3g de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono]-1 H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 60.6% -F: dégradation -Rf: 0.46 (CH2Cl2-MeOH, 96: 4) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.75 (ls, 1H, NH) 10.85 (ls, 1H, NH) 8.84 (ls, 1H, H-2') 8.29 (m, 2H, H-5, H-6') 8.11 (m, 3H, H-6, H-7, H-4') 7.39 (m, 1H, H-5') -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 181.90 (C=O), 179.55 (C=O), 151.84 (C=O), 145.40 (C-4), 142.50 (C-3'), 139.35 (C-2'), 138.95 (C-7a), 138.26 (C- 2), 137.50 (C-6'), 129.90 (C-7), 127.27 (C-6, C-3a), 125.35 (C-5, C-4', C-5') -SM (I.E.): m/z 339 -IR (KBr) v NH: 3550 cm-1, C=O: 1698 cm-1 exemple 36 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2-[(3- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène, sulfate 43 2710639 A 108mg (0.3 mmole) de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4- nitro-2- [ (3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono]-1H- indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante26 1 (0.3 mmole) d'acide sulfurique. Le milieu réactionnel qui prend une coloration jaune est maintenu sous agitation à 0'C pendant 10minutes. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et rincé au pentane pour fournir 139mg de 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro- 2-[(3-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes -Rdt: 100% -F: dégradation -Rf: 0.46 (CH2Cl2-MeOH, 96: 4) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.65 (ls, 1H, NH) 10.89 (ls, 1H, NH) 8.93 (ls, 1H, H-2') 8.35 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=4.58Hz) 8.27 (m, 1H, H-4') 8.24 (m, 1H, H-5) 8.16 (m, 2H, H-6, H-7) 7.70 (m, 1H, H-5) 5.75 (ls, 1H, NH+) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 182.55 (C=O), 181.65 (C=O), 150.59 (C=O), 145.95(C-4), 145.85(C-4'), 142.25 (C-2), 140.05 (C-6'), 139.77 (C-2, C-7a), 137.57 (C-7), 135.55 (C-3'), 130.15 (C-3a), 129.45 (C-6), 126.85 (C-5, C-5') -IR (KBr) v NH: 3550 et 2917cm-1, C=O: 1750, 1696 cm-1, N02: 1541 cm-1 exemple 37 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-4-nitro-2- [ (4-pyridyl)amino- carbonylhydrazonol-1H-indène 44 2710639 A 3g (14.6 mmoles) de 2.3-dihydro-2.2-dihydroxy-1.3- dioxo-4-nitro-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 2.2g (14.6 mmoles) de 4pyridylaminocarbonylhydrazine en suspension dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel qui prend une coloration orangée est maintenu sous agitation à température ambiante pendant deux heures. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 98/2 pour fournir 4g de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2- [(4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 81% -F: >260 C -Rf: 0.46 (CH2Cl2-MeOH, 90: 10) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.75 (ls, 1H, NH) 10.80 (ls, 1H, NH) 8.45 (d, 2H, H-2', H6', JH2'-3' et JH5'-6'=6.4Hz) 8.31 (m, 1H, H-5) 8.20 (m, 1H, H-7) 8.12 (m, 1H, H-6) 7.58 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et JH5'-6'=6.4Hz) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.75 (C=O), 182.50 (C=O), 150.05 (C-4), 150.27 (C=O, C-2', C-6'), 145.86 (C-4'), 137.33 (C-2, C-7a), 129.40 (C-7), 126.46 (C6, C-3a), 123.52 (C-5), 113.81(C-3', C-5') -SM (I.E.): m/z 339 (M+.) -IR (KBr) v NH: 3422 et 2962 cm-1, C=O: 1678 et 1665 cm-1, NO2: 1505 cm- 1 exemple 38 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-4-nitro-2- [ (4-pyridyl)amino- 2710639 carbonylhydrazono] -1H-indène, sulfate A 160mg (0.47 mmole) de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-4- nitro-2- [ (4-pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1H- indène en solution dans 30 ml d'un mélange 1/1 dichlorométhane/méthanol on ajoute à 0'C 39 1 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel s'eclairci immédiatement et précipite après 5 minutes sous agitation à cette température. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther et rincé au pentane pour fournir 205mg de 2.3-dihydro-1. 3-dioxo-4-nitro-2-[(4- pyridyl)aminocarbonylhydrazono] -1 H-indène, sulfate sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 100% -F: >260'C -Rf: 0.46 (CH2Cl2-MeOH, 90: 10) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.75 (ls, 1H, NH) 11.73 (ls, 1H, NH) 8.73 (d, 2H, H-2', H6', JH2'-3' et JH5'-6'=6.4Hz) 8.38 (m, 1H, H-5) 8.30 (m, 1H, H-7) 8.19 (m, 1H, H-6) 8.05 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' et JH5'-6'=6.4Hz) 4.72 (ls, 1H, NH+) - RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.75(C=O), 181.28 (C=O), 152.98 (C-4), 150.30 (C=O), 144.79 (C-2', C-6'), 142.59 (C-4'), 137.76 (C-2, C-7a), 127.50 (C-7, C-5), 126.93 (C-6, C-3a), 114.37 (C-3', C- 5') -IR (KBr) u NH: 3301, 3091 cm-1, C=O: 1749, 1696 cm-1, NO2: 1507 cm- 1 exemple 39 2.3-Dihydro-1.3-dioxo-5-nitro-2-(phenylamino- 46 2710639 carbonylhydrazono)-1 H-indène A lg (4.9 mmoles) de 2.3 dihydro-2,2-dihydroxy-1,3- dioxo-5-nitro-1H-indène en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à température ambiante 2.2g (14.6 mmoles) de 4- phenylaminocarbonylhydrazine en suspension dans 50 ml d'éthanol et quelques gouttes d'acide chlorhyrique. Le mélange réactionnel qui prend alors une coloration orangée est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1h30 minutes. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritté et purifié sur colonne de silice moyenne pression avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 98/2 pour fournir 1g de 2.3-dihydro-1.3-dioxo-5-nitro-2- (phenylaminocarbonylhydrazono)-1H-indène sous forme de cristaux jaunes. -Rdt: 60% -F: >260 C -Rf: 0.46 (CH2Cl2-MeOH, 96: 4) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.59 (ls, 1H, NH) 10.50 (ls, 1H, NH) 8.67 (d, 1H, H-6, JH6-7=8.55Hz) 8. 56 (s, 1H, H-4) 8.20 (d, 1H, H-7, JH6-7=8.55Hz) 7.57 (d, 2H, H-2', H- 6', JH2'-3' et JH5'-6'=7.94Hz 7.37 (dd, 2H, H-3', H-5', JH2'-3' =JH5'6'=7.94Hz, JH3'-4' =JH4'-5'=6.41Hz) 7.11 (m, 1H, H-4') -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 185.75 (C=O), 182.50 (C=O), 151.73 (C=O), 150.08 (C-5), 148.50 (C-1'), 138.18 (C-2), 135.75 (C-3a, C-7a), 131.60 (C-7), 129.08 (C-3', C-5'), 125.40 (C-4'), 123.63 (C-4, C-6), 119.10 (C-2', C-6') -SM (I.E.): m/z 338 (M+.) -IR (KBr) ('+W) 6úú Z/u: ('Z'I),S- Sú (,9-D ', Z-D) LL'úLL '(,-D) S 'LLL '(9-D) úL'SZL '(L-D) Lú'OúL'(eL-D eú-D) SL/SúL '(ZD) 9L'úL '(,",-D),9S9,L '(,9-3 ',Z-D 0=D) 66'6,L '(S-D) 9'L9SL '(0=D) OS'ZSL '(0=D) SL'98L * (mtdd) p: (9p oswa 'ZHN OLZ) DúL np NWH- Oú (zH6'L=,9-,SgHr=,ú-,ZHE ',.- H ',ú-H 'HZ 'P) 09'L (ZH>Z'9=L-9Hú 'L-H 'HL 'P) LL'8 (,9-H ',Z-H 'HZ 'w) 05'9 (i-H 'HL 's) ZS'9 (zHZE'=L-9Hr '9-H 'HL 'P) ú9'9 SZ (HN 'HL 'SI) 9'O0L (HN 'HL 'SI) 6S'ZL (mdd) p: (9p OSN 'ZHN OLZ) HL np NWN- (L: ú6 'HOaN-ZIDEHD) 9V'0: JU- uoTlepF2bp: a- oz %EZ: PH- sauneC xnelST2O ap auIoJ snos augpuT-H L- (ouoze pAqlAuoqeoOUTWe (ppTAd)] -Z -OJ2TU- -oxoTp-ú L-oIPA.ITP-ú-E ap I9.-L ITulnoj inod 0L/06 'HOaN/ZTDZHD abueglm un DaAe UOTSsaid auuaXoui 5L GDTITS ap auuo[oo ans GTiTand;a ae Tl2 a222A 2ns 9-I-T; qsa nua]qo a9TdToaid a% 'saqnuTm quepuad a9ueTq1ue aanwejadmaq e. UOTleqT6e snos nuaUTleu -sa aa9ueio UOTJelOoIo aun soDie pua2d Tnb TaUUOT;OeGl abuelgm aqI ToueqMP,P TIU O0 L suep UOTSUadsns OL ua aUTZeJpAqiAuoq eoUTlmee(lApT1d)-> ap (saiOuIu L-6) 59' L aqUeTCpqe aTnleJadmad e a 4noCe uo ioueq]9,p lum 09 suep uoTqnios ua au.UpUT-HL-O2Tu-9-OxOTP -úL-XOxPAqTP-Z'Z- o'pXqTP ú'Z ap (saTOUm L'6) bZ v au9puT-HL-(ouozepXAqlAuoqpeDouTme S (IApT.aAd-])] -Z-o=TU-S-OXOTP-ú L-oapq.a-ú-Z Oe eldmwxa LuD 6ZS L ZON L _uD ú691L qa LúLI: 0=3 ' [LuD LLZúE qa ZZbú: HN a 6ú90TZZ L, 48 2710639 -IR (KBr) u NH: 3424, 3089 cm-1, C=O: 1695 et 1671 cm-1 exemple 41 2.3-Dihydro-1. 3-dioxo-2-(t-butyloxycarbonylhydrazono)- 1H-indène A une solution de 5.34g (0.03 mole) de 2.3-dihydro-2.2- dihydroxy-1.3-dioxo-1H-indène dans 50ml d'éthanol, on ajoute 3.96g (0.03 mole)de terbutylcarbazate en solution dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est porté à 80 C pendant trois heures. Le précipité jaune qui apparait après refroidissement à température ambiante est essoré, séché, décoloré au charbon activé puis recritallisé dans un mélange éther éthylique/méthanol(40/4ml). Cristaux jaunes Rdt: 71% F: 170 C Rf: 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 98/2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12. 06 (s, 1H, NH) 8.00 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 1.53 (ls, 9H, CH3) SM (I. E): m/z 274 (M+') -IR (KBr) v NH: 3230 cm-1, C=O: 1770,1740 et 1700 cm-1- exemple 42 2.3-Dihydro-1.3-dimethylimino-2-(t- butyloxycarbonylhydrazono)-1 H-indène A une suspension de 0.400g (1.4 mmoles) de 2.3-dihydro- 1. 3-dioxo-2-(t-butyloxycarbonylhydrazono)-1H-indène dans 5ml d'éthanol, on ajoute 1ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit et le précipité jaune-clair qui apparait est filtré, lavé à l'eau et séché. Les 49 2710639 cristaux blancs obtenus sont décolorés au charbon activé puis recritallisés dans le dichlorométhane. Cristaux jaunes Rdt: 57% F: 174'C Rf: 0.5 (CH2Cl2/MeOH: 98/2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.00 (ls, 1H, NH) 8.00 (s,4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 1.53 (ls, 9H, CH3) SM (I. E): m/z 300 (M+') -IR (KBr) v CH3, = 2990 cm-1-, C=O: 1740 et 1660 cm-1- exemple 43 2.3-Dihydro-1. 3-dimethylimino-2-(methylamino- carbonylhydrazono)-1 H-indène Une suspension de 5.80g (21mmoles) de 2.3-dihydro-1.3- dioxo-2-(t-butyloxycarbonylhydrazono)-1H-indène dans 300 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40% est agitée à température ambiante pendant cinq heures et le précipité gris-vert qui apparait est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. Les cristaux obtenus sont décolorés au charbon activé puis recritallisés dans le dichlorométhane. Cristaux gris-vert Rdt: 55% F: 220'C Rf: 0.6 (CH2Cl2/MeOH: 98/2) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 11. 44 (s, 2H, NH) 8.23 (m, 2H, H-4, H-7) 8.00 (m, 2H, H-5, H-6) 4.20 (s, 3H, CH3) 3.76 (s, 3H, CH3) 2.50 (d, 3H, CH3) 2710639 SM (I.E): m/z 257(M+') -IR (KBr) v NH: 3220; CH3, = 2990 cm-1, C=O: 1675 cm-1 exemple 44 2.3-Dihydro-1.3-dimethylimino-2-(phenyl- aminocarbonylhydrazono)-1 Hindène lg (3.4 mmoles) de 2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-(phenyl- aminocarbonylhydrazono)-1H-indène est mis en suspension dans 75ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures et le précipité rouge orangé qui apparait est filtré, lavé à l'eau et séché. Les cristaux roses obtenus sont décolorés au charbon activé puis recritallisés dans l'éthanol. Cristaux jaunes Rf: 0.2 (CH2Cl2/MeOH: 96/4) Rdt: 61% F: 180'C RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.50 (s, 1H, NH) 9.71 (s, 1H, NH) 8.47 (d, 1H, H-7, J H7-6 = 8Hz) 8.27 (d, 1H, H-4', J H4-5 = 8Hz) 8. 02 (t, 2H, H-5, H-6, J H5-6 = 8Hz) 7.93 (d, 2H, H-2', H-6',J H2'-3' = 8Hz) 7.68 (t, 2H, H-3', H-5', J H5'-6' = 8Hz) 7.41 (t,1H, H-4', J H4'-6' = 8Hz) 4.25 (ls, 3H, CH3) 4.19 (ls, 3H, CH3) SM (I.E): m/z 319 (M+') - IR (KBr) v C=0: 1660; C=N: 1630 et 1600cm-1 exemple 45 2,3-dihydro-1,3-diméthylimino-2-hydrazono-1 H indène A une mole de 2,3-dihydro-1,3-diméthylimino-2-(t- 51 2710639 butyloxycarbonylhydrazono)-1lH-indène en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 2 moles de chlorure de triméthylsilyle, on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures. Le précipité qui apparaît est filtré. On recueille des cristaux qui sont lavés plusieurs fois à l'heptane et qui sont décolorés au charbon activé. Après chromatographie sur colonne de silice, le rendement obtenu est de 80%. L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a montré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont veinotoniques et n'affectent pas dans la plupart des cas le système artériel; par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires et présentent des propriétés antilipoperoxydantes, antiradicalaires et antiinflammatoires, ainsi qu'une activité protectrice dans le choc septique. Ces propriétés sont démontrées chez les mammifères tels que les rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vasculaires isolés) et in vivo. Pour l'étude in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO ou de l'alcool. Pour l'étude in vivo, ils sont administrés par voie intra-veineuse sous forme de solution aqueuse pure, par voie intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO ou par voie orale en solution ou en suspension dans la carboxyméthylcellulose ou dans une solution aqueuse composée contenant du Tween(R) et dans certains cas du DMSO (diméthylsulfoxyde). Modèles d'études pharmacologiques L'effet contractile est mesuré in vitro: 52 2710639 - par la force de contraction développée par des anneaux vasculaires quiescents ou stimulés (soit électriquement soit par des agents physiologiques) et maintenus dans des conditions isométriques, - par la pression développée par des réseaux vasculaires perfusés à débit constant. In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées dans des conditions normales et après arrêt cardiaque. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de compliance entre ces deux réseaux (Samar et Coleman, Am. J. Physiol., 1978, 234: H94-100; Yamamoto et col., Am. J; Physiol., 1980, 238: H823-828). L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation d'érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot. La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo et in vitro par la mesure de l'extravasation d'albumine ou de colorant liant l'albumine (Bleu Evans). In vivo, l'hyperperméabilité est induite par l'injection d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan. Les modèles in vitro permettent de réaliser des hyperpressions (sur un territoire vasculaire isolé) et/ou des réactions vasculaires inflammatoires. L'activité antiinflammatoire est démontrée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleurésie chez le rat par injection de carragénine dans la cavité pleurale (Almeida et col., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214: 74). L'effet "piégeur de radicaux libres" global est 53 2710639 étudié in vitro par un modèle utilisant le 1,1- diphényl-2-picrylhydrazyl (DPPH) comme radical libre stable, méthode dérivée de celle décrite par Lamaison et col., Plantes Médic. et Phytothérapie, XXII, 1988, 231-234. L'activité antioxydante est étudiée in vitro par un modèle de peroxydation lipidique basée sur la peroxydation d'une émulsion d'acide linoléique par le fer, méthode modifiée par rapport à celle décrite par Sutherland et col., Arch. Biochem. Biophys., 1982, 214, 1-11. L'activité dans le choc septique est étudiée chez le rat après induction par une endotoxine lipopolysaccharidique (15 mg/kg), méthode voisine de celle décrite par Terashita et col., Eur. J. Pharmacol., 109, 257-261, 1985. Exemples d'effets pharmacologiques Les composés de formule (1) et leurs sels éventuels augmentent la contraction des veines saphènes animales produite par la noradrénaline et la dépolarisation (solution hyperpotassique) sans affecter, dans la majorité des cas, les réponses contractiles artérielles. A titre illustratif, les composés des exemples 3, 5, 8, 11, 13, 15, 31 (10 rinM à 30 mM) augmentent de plus de 40 % (DE50 + 0,3 microM) les contractions des veines saphènes de lapin produites par le KCl (40 mM). Les composés des exemples 11, 14, 22 augmentent à leur concentration maximale de 30 à 200 % la contraction des veines saphènes de lapin en réponse à la noradrénaline 0,3 micromolaire. A titre illustratif, les composés des exemples 7, 33, 29 augmentent la résistance capillaire de base de à 100 %, lorsque celle-ci est mesurée une heure à deux heures après administration de 1-20 mg/kg/i.p. et 54 2710639 jusqu'à quatre à six heures après administration orale de 1-20 mg/kg chez le rat. A titre illustratif, les composés des exemples 28, 27, 25 diminuent l'hyperperméabilité vasculaire induite par le zymosan lorsque celle-ci est mesurée 2 et 4 heures après administration per os de 1 à 20 mg/kg. A titre illustratif, les composés des exemples 21, 23 administrés deux fois en i.p. à la dose de 5 mg/kg inhibent l'oedème et la migration leucocytaire dans la cavité pleurale, 6 heures après injection de carragénine dans le modèle de la pleurésie chez le rat. A titre illustratif, les composés des exemples 9 et 7 présentent un effet antiradicalaire dans le modèle utilisant le DPPH. Toxicité Par ailleurs, les composés de formule (1) et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après administration unique per os chez la souris, aucune mortalité n'est observée à la dose de 1 g/kg dans la majorité des cas. Les seuls effets observés sont dans certains cas des diarrhées colorées et des urines colorées, ces dernières étant le témoin d'une résorption du produit. Ce qui précède montre que les composés de formule (1) et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroïdaires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires (ostéoarticulaires, dermatologiques ou cardiovasculaires) et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle, en particulier dans les états de chocs septiques (endotoxiques). 2710639 L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthésies à type d'impatince, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse organique (varices, incontinence valvulaire profonde...) voire vers la phlébothrombose et les lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés. La présente invention comprend donc l'utilisation des composés de formule (1) ci-dessus décrits et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et compositions pharmaceutiques, à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou diluant physiologiquement acceptable. La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale et rectale et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre-des supports et véhicules usuels. Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de comprimés, tablettes, gélules, solutions, sirops et suspensions. Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate comme le stéarate de magnésium), un liant (par exemple amidon, méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, etc... Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique. Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques aqueuses stériles. Pour l'administration par voie rectale, ils peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant la substance active et un support approprié tel que le beurre de cacao ou du polyéthylène glycol. La dose thérapeutique des substances actives pourra atteindre 2000 mg/jour suivant la voie d'administration, l'âge, le poids et l'état du sujet à traiter et la puissance thérapeutique de la substance active mise en oeuvre. 57 2710639 REVENDICATIONS 1. Dérivés d'indane cétoniques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: X Rl --N -N H-C -A - R2 II (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical de formule NXR3R3, o x est un entier de 1 à 2, R3 et R3, sont des radicaux organiques monovalents en C1 à C5 hydrogénés ou oxygénés, X et Y sont choisis indépendamment parmi l'oxygène, un radical NyR4 o y est un entier de 1 à 2 et R4 est un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical hydroxylé ou alcoxylé, A est un atome d'oxygène, un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène, un radical organique en C1 à C5 linéaire ou ramifié, R2 est un radical organique monovalent en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un cycle aromatique ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non substitués, R2 ayant la définition ci-dessus à l'exclusion du radical phényle ou phényle substitué par un groupement alcoxy ou hydroxy lorsque R1 est de l'hydrogène. 2. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical NxR3R3' o 58 2710639 x est égal à 1, R3 est équivalent à R3' et représente l'oxygène, X et Y représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. 3. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un dérivé nitro. 4. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont équivalents et représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène, R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. 5. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. 6. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un atome d'halogène. 7. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un atome d'halogène, X et Y sont équivalents et représentent chacun un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 est un atome d'hydrogène et R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. 8. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical NxR3R3, o 59 2710639 x a pour valeur 1, R3 est équivalent à R3. et représente un atome d'oxygène, X et Y sont équivalents et représentent un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle aromatique substitué par un atome d'halogène. 9. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical NxR3R3, o x est équivalent à 1, R3 est analogue à R3, et représente un atome d'oxygène, X est analogue à Y et chacun représente un atome d'oxygène, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un cycle hétéroaromatique ayant un hétéroatome azoté. 10. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un atome d'oxygène, A représente un atome d'oxygène et R2 est un radical tertiobutyle. 11. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1 et R4 est un radical méthyle, A représente un atome d'oxygène et R2 est un radical tertiobutyle. 12. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1, et R4 est un radical méthyle, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical méthyle. 13. Dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, X et Y sont analogues et représentent chacun un radical NyR4 o y vaut 1 et R4 est un radical méthyle, A est un radical NR5 o R5 représente un atome d'hydrogène et R2 est un radical phényle. 2710639 14. Les sels d'addition d'acides minéraux choisis parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique et d'acides organiques choisis parmi l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique et l'acide tartrique des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Procédé d'obtention de dérivés d'indane cétoniques caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (I) o0 ou (I) dans laquelle R1 a la même signification que celle mentionnée dans la revendication 1 avec un composé de formule NH2-NH-COR6 o R6 est choisi parmi les amines substituées ou non substituées, les radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés, les radicaux alkyl-amino, aryl- amino substitués ou non substitués pour obtenir un composé de formule (III). Il o O (III) 61 2710639 lequel composé de formule (III) est transformé en un composé de formule R7 Rl---- N-N H-C-R6 Il R7 (IV) dans laquelle R7 est un groupement dioxolane ou dioxanne substitué ou non substitué, un radical imine substitué ou non substitué, un radical oxime substitué ou non substitué, un radical hydrazine substitué ou non substitué, à effectuer le clivage du radical COR6 du composé de formule (IV) pour obtenir le composé de formule R7 N-N H2 R7 (V) sur lequel on fait réagir un composé de formule R2-A-C-R8 ou R2NCO dans laquelle R2 et A ont la signification mentionnée dans la revendication 1 et R8 est un radical alcoxy' pour obtenir un composé de formule: R7 R....- N N-N H -C -A-R2 Il R7 (VII) dans laquelle R1, R2, R7 et A ont la même signification que celle indiquée plus haut pour obtenir le composé de formule: Rl--{ NN-N H-C-A-R2 Il O (VIII) dans laquelle R1, A et R2 ont la même signification que mentionnée ci-dessus. 16. Procédé d'obtention de dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 15, caractérisé en ce que le radical R6 est un radical otertiobutyle tandis que le radical R7 est un radical =NOH ou =NCH3. 17. Procédé d'obtention de dérivés d'indane cétoniques selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on obtient comme produit intermédiaire le composé de formule 63 2710639 N-CH3 N -C H 3 N-N H 2 I(V') N-CH3 N -C Fi 3 dans laquelle R7 est =NCH3. 18. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle organique. 19. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires. 20. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des infections inflammatoires ostéoarticulaires, dermatologiques et cardiovasculaires. 21. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques. 22. A titre de produit intermédiaire la 2-pyridyl- aminocarbonylhydrazine. 23. A titre de produit intermédiaire la 3-pyridyl- aminocarbonylhydrazine. 64 2710639 24. A titre de produit intermédiaire la 4-pyridyl- aminocarbonylhydrazine.