Brevet FR2718444A1 — publié le 19951013

La présente invention a pour objet des dérivés de (3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) O R SO2HNIN]> tk HN H H3C N /NH R2 dans laquelle R représente soit un groupe lH-imidazol-4(5)-yle, soit un groupe 4,5-dihydro-lH-imidazol-4(5)-yle, soit un groupe lHpyrazol-4-yle, soit un groupe lH-pyrazol-5-yle, soit un groupe isoxazol4-yle, soit un groupe isoxazol-5-yle, soit un groupe oxazol-4-yle, soit un groupe oxazol-5-yle, soit un groupe 4,5-dihydrooxazol-4-yle, soit un groupe 4,5-dihydro- oxazol-5-yle, soit un groupe 1H-triazol-4(5)-yle, soit un groupe 1,2,4-oxadiazol-3-yle, soit un groupe 1,2,4-oxadiazol- -yle, soit un groupe 1,3,4-oxadiazol-2-yle, éventuellement substitués par un groupe hydroxy et/ou par un groupe ZH o Z est choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le groupe imino et Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle. Les composés de l'invention présentent 4 centres asymétri- ques et peuvent exister sous forme d'un mélange de diasté- réoisomères. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R], la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie aminée centrale est [S]. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition aux acides pharmaceutique- ment acceptables. Conformément à l'invention on peut synthétiser les composés de formule (I) selon le schéma 1. Schéma 1 R3 HN{ H3C N (M R2 l C(C6H5)3 R1 3 S02HWN A HN 3C N (IV) 2 I C(c6H5>3 o R SO 2HW-' HN H3C N () R NH On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R3 est soit égal à R tel que décrit précédemment, soit représente un groupe 3-éthoxy-l,3dioxopropyle, avec le composé de formule (III), dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la N,Ndiisopropyléthylamine (base de Hunig) et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate5 de 1H-benzotriazol-lyloxy[tris(diméthylamino)]phosphonium, l'hexafluorophosphate de 1H-benzotriazol-l-yloxy(tripyrroli- din-l-yl))phosphonium, ou l'hexafluorophosphate de N-[(1H- benzotriazol-1-yloxy)(diméthylamino)méthylène]-N-méthylmé- thanaminium, à une température comprise entre 0 C et 20 OC, pour obtenir un composé de formule (IV) que l'on déprotège de préférence en milieu acide. Lorsque on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 3-hydroxyisoxazol-5-yle, on peut traiter les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 3-éthoxy-l, 3-dioxopropyle par le chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu basique, selon une méthode analogue à celle décrite par N. Jacobsen et coll., Can. J. Chem., (1984), 62, 1940. De la même façon, lorsque on veut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 5-hydroxy- lH-pyrazol-3-yle, on traite les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 3-éthoxy-l,3-dioxopropyle par un solvant protique selon une méthode analogue à celle décrite par S.R.F. Kagaruki et coll. , Bull. Chem. Soc. Jpn., (1981), 54, 3221. Des composés analogues aux composés de formule (I) sont décrits dans la demande de brevet européen no 0565396. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi on prépare les composés de formule (II) a partir de l'ester 1-(l,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-l,2-dicarboxylique dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen no 0565396. La préparation de l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-i- midazole-4pentanoïque de formule (III) est décrite dans la5 demande de brevet européen no 0565396. La préparation du (2R-trans)-l-[(1,1ldiméthyléthoxy)carbo- nyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle est analogue à celle décrite par D. W. Brooks, Angew. Chem., Int., Ed. Engl., (1979), 18, 72.10 Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN con- firment la structure des composés obtenus. 15 Les numéros de composés indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples renvoient à ceux du tableau donné plus loin. Ce tableau illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport entre parenthèse indique le rapport molaire aci- de:base lorsqu'il est différent de 1. ExemDle 1 (composé no 1) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(3-hydroxyisoxazol-5- yl)-l-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéri- dine 1.1. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[5-(lH-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2- propanoate d'éthyle 1.1.1. [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahy- droquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxo-5-[1-(triphé- nylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl-B-oxopi- péridine-2-propanoate d'éthyle 1.1.1.1. (2R-trans)-l-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-mé- thyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle A une solution de 486 mg (2 mmoles) d'ester 1-(1,1-diméthyl- éthylique) de l'acide (2R-trans)-4-méthylpipéridine-1,2-di- carboxylique dans 4 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 360 mg (2,2 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite le mi- lieu réactionnel pendant 6 heures & 20 C. Ensuite on ajoute 570 mg (2,2 mmoles) de sel de magnésium de malonate d'éthyle et on laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C. On dilue alors le milieu réactionnel avec 25 ml d'éther et on le lave successivement par 10 ml d'une solution i N d'acide chlorhydrique puis par 10 ml d'une solution saturée de chlo-10 rure de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'he- xane (10:90). On obtient 520 mg de produit sous forme d'une huile incolore. [a]D = + 81,6 (c = 1; chloroforme) 1.1.1.2. [2R-[l(S), 2a, 48]]-1-[2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxo-5-[1-(tri- phénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl-B- oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle On dilue 520 mg (1,6 mmoles) de (2R-trans)-l-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle dans 2 ml d'éther, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure à 0 C, on laisse la température du mélange remonter à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 20 C puis on concentre le mélange à sec. On ajoute alors 845 mg (1,3 mmoles) de l'acide (S)-a-[[(3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoïque et 5 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C, on ajoute 730 Ml (4,2 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine, puis 572 mg (1,3 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl) oxy]tris(diméthylamino)phosphonium et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 C. On laisse la tempé- rature du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 5 heures à 20 C. Ensuite on dilue le milieu réactionnel par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 20 ml d'une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique, 10 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et5 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. On purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 780 mg de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.1.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine- 2-propanoate d'éthyle On dissout 780 mg (0,93 mmole) de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-l-[2- [[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-oxo-5-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pentyl]-4-mé- thyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle dans 5 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute pl d'anisole et 2,5 ml d'acide trifluoracétique. On agite le mélange à une température comprise entre 0 et 20 C pen- dant 5 heures, on l'hydrolyse à 0 C avec 20 ml d'une solu- tion saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on le neutra- lise par du bicarbonate de sodium solide. On sépare les pha- ses, on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 25 ml de dichlo- rométhane et on rassemble les phases organiques. Ensuite on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 390 mg de base sous forme d'une mousse incolore. On prépare le chlorhydrate en solubilisant 390 mg (0,590 mmo- le) de produit par sonication dans un équivalent d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique puis en lyophilisant la solution. On obtient 415 mg de chlorhydrate sous forme d'un solide in- colore. [a]2 = + 76 o (c = 0,5; méthanol) Point de fusion = 91 C 1.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2-(3-hydroxyisoxa- zol-5-yl)-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]- 4-méthylpipéridine A une solution de 280 mg (0,5 mmole) de [2R-[l(S), 2a, 4B]]- 1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopi- péridine-2-propanoate d'éthyle dans 1 ml de méthanol, on ajoute simultanément 0,5 ml d'une solution de soude 1 N et mg (0,5 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 0,5 ml d'une solution de soude 1 N. Ensuite on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à 20 C, on le jette dans un mélange contenant 5 ml d'une solution d'acide chlorhydri- que concentrée et 5 g de glace et on agite pendant 16 heures à 20 C. On concentre à sec, on reprend le résidu dans 5 ml d'eau et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange d'acide chlorhydrique 0,2 N et d'acétonitrile (gradient d'acétonitrile 0 à 100 % en minutes). Finalement on recueille les fractions contenant le produit, on les évapore à sec et on reprend le résidu ain- si obtenu par 5 ml d'eau et on le lyophilise. On obtient 100 mg de produit. [a] = + 94 o (c = 0,36; chloroforme) Point de fusion = 130-135 C Exemple 2 (composé no 2) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2-(5-hydroxy-lH-pyrazol- 3-yl)-1-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipé- ridine On porte à la température de reflux pendant 16 heures, sous atmosphère d'azote, une solution contenant 250 mg (0,44 mmo- le) de [2R-[l(S), 2a, 48]]-l-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l- oxopentyl]-4-méthyl-B-oxopipéridine-2-propanoate d'éthyle et mg (0,50 mmole) d'hydrate d'hydrazine dans 3 ml d'éthanol. On évapore le milieu à sec, on reprend le résidu dans 5 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique et on le purifie par chromatographie sur colonne LOBARS LichroprepO RP 18 en éluant par un mélange d'acide chlorhydrique 0,02 N et d'acétonitrile (gradient d'acétonitrile 0 a 100 % en minutes). Finalement on recueille les fractions contenant le produit, on les évapore à sec et on reprend le résidu ainsi obtenu par 5 ml d'eau et on le lyophilise. On obtient 180 mg de produit. [a]D = - 1 (c = 0,4; méthanol) Point de fusion = 135-140 C Exemple 3 (composé no 3) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(3-amino-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo- pentyl]-4-méthylpipéridine 3.1. (2R-trans)-2-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-mé- thylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On solubilise 323 mg (10 mmoles) de sodium dans 10 ml d'étha- nol, on ajoute 850 mg de tamis moléculaire (4 A) puis 1,05 g (4 mmoles) d'hémisulfate d'hydroxyguanidine. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 542 mg (2 mmoles) de (2R-trans)-l-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-méthyl-pipéri- dine-2-carboxylate d'éthyle et on porte le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. Ensuite on le filtre et on le concentre à sec. On reprend le résidu par 50 ml d'un mélange dichlorométhane:eau (1:1), on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 308 mg de produit sous la forme d'une huile inco- lore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 3.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(3-amino-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo- pentyl]-4-méthylpipéridine On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2, 3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-1H-imida- zole-4-pentanoïque avec le (2R-trans)-2-(3-amino-l,2,4-oxa- diazol-5-yl)-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-dimé- thyléthyle, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2. On obtient 150 mg de produit sous forme d'un solide incolore. [a]2 = 165 O (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 165 C Exemple 4 (composé no 4) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-2-(5-mercapto-1,3,4-oxa- diazol-2-yle)-l-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[ [ (3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-mé- thylpipéridine 4.1. (2R-trans)-2-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-méthyl- pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 4.1.1. (2R-trans)-1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-méthyl- pipéridine-2-carboxyhydrazide On porte à la température de reflux pendant 18 heures, une solution contenant 2,71 g (10 mmoles) de (2R-trans)-1-[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-4-méthyl-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 1 g (20 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 10 ml de méthanol. On concentre le milieu à sec, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (96:4). On obtient 2,23 g de produit sous forme d'une huile incolore. 4.1.2. (2R-trans)-2-(5-mercapto-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)-4-méthyl-pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 1,12 g (4,33 mmoles) de (2R-trans)-1-[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-4-méthyl-pipéridine-2-carboxyhydra- zide, on ajoute à 0 C, 0,77 g (10 mmoles) de disulfure de carbone et 0, 26 g (4,6 mmoles) de potasse en pastilles. On porte le mélange à la température de reflux pendant 7 heures puis on le concentre à sec. On reprend le résidu par un mélange 1:1 d'éther et d'une solution 1 N d'acide chlorhy- drique, on recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant par un10 mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 0,93 g de produit sous forme d'une huile incolore. 4.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2-(5-mercapto-l,3,4- oxadiazol-2-yle)-l-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo- pentyl]-4-méthylpipéridine, (2:1) On fait réagir l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imida- zole-4-pentanoïque avec le (2R-trans)-2-(5-mercapto-1,3,4- oxadiazol-2-yl)-4-méthyl-pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.1.2 puis on déprotège le composé obtenu et on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'étape 1.1.2. On obtient 300 mg de produit sous forme d'un solide incolore [a]2 = + 130 o (c = 0,25; méthanol) Point de fusion = 167-172 C Tableau o R s02HW-IN/ HN % H3C N NH No R Ri R2 [a]2 (0) F ( C) Sel O N + 94 i -H -H 130-135 HC1 H -H0.N(c = 0,36; chloroforme) RN-N -1 2 -H -H 135-140 HC1 0OH (c = 0,4; méthanol) O- N + 165 3 \ -H -H 165 HC1 NH2 (C = 0,2; méthanol) N-N +130 4 -H -H 167-172 HCl 0o SH (C = 0,25; méthanol) Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 pl, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Ml de thrombine bovine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAlm). Les résultats sont exprimés en CAlm, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 2. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 Ml, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 Ml de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAlm). Les résultats sont exprimés en CAlm, moyenne s.e.m. d'au moins trois experiences. 3. Coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé & tester ou son véhicule (10 1) avec M1 de plasma, à 37 C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 M1 d'une solution de thrombine bovine. La concen- tration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (CA 1o)- 4. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (PRP) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au PRP, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de ng/ml. On centrifuge à nouveau le PRP à 800 g pendant minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de PRP. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi- nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu- gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 pl), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CId). Les résultats sont exprimés en CI", moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 5. Activité vis-à-vis de la trypsine bovine On incube le composé à tester ou son véhicule (50 Al), pendant 5 minutes, à la température ambiante, avec 50 pl de trypsine bovine dissous dans du tampon tris HCl à pH 8,0. La concentration finale en trypsine est de 229 unités/ml. On déclenche la réaction par l'addition du substrat, la N a- benzoyl-L-arginine-4 nitro-aniline (50 Ml, concentration finale 50 M). On incube pendant 20 minutes à la température ambiante et on mesure la densité optique de la 4-nitro- aniline libérée, à 405 nm. On calcule la concentration de 4-nitro- aniline à partir d'une courbe d'étalonnage, après avoir soustrait la densité optique des "blancs" (100 1pl de tampon + 50 Ml de substrat). On détermine la concentration qui inhibe de 50 % l'activité enzymatique (CI"). Les résultats sont exprimés en CI", moyenne s.e.m.. Parallèlement les composés de l'invention ont été testés vis- à-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée ou par voie orale, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CAIo et des CIw comprises entre 10-9 et 104 M. Ils ne présentent pas ou présentent peu d'activité inhibitrice vis-à-vis de la trypsine bovine, ce qui démontre leur spécificité. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses inférieures ou égales à 1 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie sous-cutanée et par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) éventuellement sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, 0 R SO2HNN)t. HN H3C N Oc X groupe 4,5-dihydrooxazol-4-yle, soit un groupe 4,5-dihydro- oxazol-5-yle, soit un groupe lH-triazol-4(5)-yle, soit un groupe 1,2,4-oxadiazol-3-yle, soit un groupe 1,2,4-oxadiazol- -yle, soit un groupe 1,3,4-oxadiazol-2-yle, éventuellement substitués par un groupe hydroxy et/ou par un groupe ZH o Z est choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le groupe imino et RI et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R] et la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie aminée centrale est [S]. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) HNA... (II) dans laquelle R3 est soit égal à R tel que défini dans la revendication 1, soit représente un groupe 3-éthoxy-1,3- dioxopropyle, avec un composé de formule (III) S02HN-.H !Oz V OH HN o - (III) N H3CJ X H (II R2 C(C6H5)3 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant aprotique, en présence d'une base et d'un agent couplant, et on obtient un composé de formule (IV) o R3 SO2HN J 1(IV) H3C N C(C6H5)3 que l'on déprotège de préférence en milieu acide. 4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels R représente un groupe 3-hydroxyisoxazol- -yle, procédé caractérisé en ce que l'on traite les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 3-éthoxy- 1,3-dioxopropyle par le chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu basique. 5. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels R représente un groupe 5-hydroxy-1H-pyrazol- 3-yle, procédé caractérisé en ce que l'on traite les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe 3-éthoxy- 1,3-dioxopropyle par un solvant protique. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient approprié.