Brevet FR2711651A1 — publié le 19950505

-1- La présente invention concerne de nouveaux analogues de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De récentes études, (M. R. Buchanan et al., A.A.S. 37, 273-281, (1992)), montrent que la production intracellulaire des métabolites de la voie de la lipoxygénase, I'acide 13-hydroxyoctadécadiénoïque (13-HODE, métabolite de l'acide linoléique) et l'acide 15- hydroxyeicosatétraénoïque (15-HETE, métabolite de l'acide arachidonique), régulent les propriétés adhésives de ces cellules. On peut donc en conclure que le rapport 13-HODE/15 HETE est en étroite relation avec le pouvoir de cellules cancéreuses malignes d'adhérer aux cellules endothéliales, probablement en interférant avec l'expression du récepteur de la vitronectine. De la même manière, ces métabolites de la voie de la lipoxygénase semblent être impliqués dans l'expression de la glycoprotéine lib/Ilila plaquettaire, récepteur du fibrinogène, qui est le chaînon final dans le processus d'agrégation plaquettaire. Les métabolites de la lipoxygénase interfèrent également au niveau du récepteur plaquettaire du thromboxane pour lequel ils présentent une activité de type antagoniste (M. Croset et al., Biochem. Pharm., (37), 7l 1275-1280, (1988)). La demanderesse a découvert de nouveaux analogues de métabolites d'acides gras doués de propriétés très intéressantes lorsqu'ils sont utilisés dans les pathologies d'adhésion et en particulier dans les phénomènes d'agrégation plaquettaire et dans le cancer. -2 - Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les nouveaux analogues de métabolites d'acides gras répondant à la formule (I): R1 A R X R2 (I) HO y I R4 R3 dans laquelle: - A représente un radical bivalent hydrocarboné, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée et comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et de triples liaisons, -R représente un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome, iode, un radical -OR', -COOR', -COR', P(O)(OR')2, -CH= N-OR', -CONHR', -CH = NR", -CH = NAr, -NHSO2Ar, CON(OH)R', -NHR', -NHCOR', -CH = N-NHAr, NH2 -CH2NH acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on protège les fonctions aldéhyde du composé de formule (Il): o H x dansO aqel e Xeu inmH (Il) dans laquelle X est tel que défini dans la formule (1), par l'orthoformiate de méthyle, à température ambiante, dans un solvant alcoolique anhydre, tel que le méthanol anhydre, en présence d'un sel d'ammonium, comme le nitrate d'ammonium, pour obtenir le bisacétal de formule (111): Me I Me I I Me Me dans laquelle X est tel que décrit précédemment, que l'on transforme en acétal aldéhyde de formule (IV): Me O Me / O (IV) H dans laquelle X est tel que défini précédemment, par action d'une solution aqueuse d'acide sulfurique en solvant organique, tel que le dichlorométhane, en présence de silice, composé de formule (IV) que l'on fait réagir: soit: A) lorsque le groupement Y défini dans la formule (I) représente une liaison et le radical R4 du même dérivé de formule (I) souhaité contient une ou plusieurs insaturations (soit R4A ce radical), - 5 - avec du méthylsulfate de triméthylsulfonium, en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pour obtenir l'époxyde de formule (VA) / Me o Me O- X (VA) 0/ dans laquelle X est tel que défini précédemment, qui, mis au contact avec un composé de formule (VI): H-R5A (Vl) dans laquelle R5A est tel que -R4A=-CH2-RsA o R4A est tel que défini précédemment, ayant préalablement réagi avec une solution de butyllithium dans l'hexane en présence d'un chélatant des cations, tel que l'HMPA, dans un solvant polaire anhydre, tel que le THF, à O C, conduit au composé de formule (VIA): Me 0/ O Me / H 15/ AA(VIA) R4A (VIA) -6- dans laquelle X et R4A sont tels que définis précédemment, soit: B) lorsque le groupement Y du dérivé de formule (I) représente une liaison et le radical R4 du même dérivé de formule (I) souhaité représente un groupement hydrocarboné saturé (soit R4B ce radical), avec le réactif de Grignard de formule (VB): R5B-Mg-Hal (V8) dans laquelle R5B est tel R4B = -CH2-R5B o R4B est tel que défini précédemment, et Hal est un atome d'halogène, tel que le brome, dans le THF anhydre, à une température de -50 C, pour conduire au dérivé de formule (VIB): Me o Me HO R4B (V B) dans laquelle X est tel que défini dans la formule (I) et R4B tel que défini dans la formule (VB) soit: C) - lorsque le groupement Y du dérivé de formule (I) représente un groupement paraphénylène, avec le composé de formule (Vc): Li R4 (Vc) dans laquelle R4 est tel que défini précédemment, dans le THF anhydre, à une température de -50 C, pour fournir le composé de formule (VI): Me o Me 0/ x (Vli) HO R4 dans laquelle X et R4 sont tels que définis précédemment, lI'ensemble des composés de formules (VIA), (VIB) et (VIc) formant l'ensemble des composés de formule (VI): Me o Me X HO R(VI) -- R4 dans laquelle X, Y et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on peut, si on le souhaite, soumettre à une réaction d'oxydation, par un mélange de chlorure d'oxalyle et de diméthylsulfoxide, dans un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, afin d'obtenir le composé de formule (VII): 8- 2711651 Me Me C^ R'3 R4 dans laquelle R'3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, soit: B) traité par un réactif de formule (VIIIB) -9- 2711651 Li R3 (VIIlB) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, dans les mêmes conditions que celle utilisées pour l'obtention du composé de formule (VIe), pour conduire au composé de formule (IXB): OMe OMe +/x (IX5) HO Y XB) R4 R3 dans laquelle R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Vl), (IXA) et (IXB) formant l'ensemble des composés de formule (IX): OMe OMe X HO /f\Y (IX) H Z Y (x | R4 R3 dans laquelle R3, R4, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont la fonction alcool est protégé par le chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle, en présence d'imidazole dans un solvant, tel que le DMF, à température ambiante, pour donner le composé de formule (X): Me o0 x Ph (X) $Sio Z R4 Ph R3 dans laquelle X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, la fonction acétal du composé de formule (X) étant ensuite transformée de manière identique à celle utilisée pour le composé de formule (111), en aldéhyde de formule (Xl): H y (XI) PSiO 7IY R4 Ph Ph R3 R3 dans laquelle X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite engagé dans une réaction de Wittig avec un composé de formule (XIl) Ph e Ph A Br, / -CH2 A C O Ph il H 0 (XII) O (xll) dans laquelle A est tel que défini précédemment, préalablement mis en solution dans un solvant anhydre, tel que le THF, en présence de LiHMDS et de HMPA, à une température de -80 C, pour obtenir le composé de formule (Xllla): o H Ph y _fi Iz R (Xllla) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le souhaite, transformé, selon une technique classique d'estérification, en composé de formule (Xlllb): o R" A)\ o /A x Ph SiO Iz i R4 (Xlilb) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -12composés de formules (Xllla) et (Xlllb), dont les isomères correspondants Z et E sont séparés sur colonne de silice, puis éventuellement engagés dans une réaction de déprotection de la fonction alcool, par action d'un fluorure de tétraalkylammonium, tel que le fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant polaire, tel que le THF, à 0 C, pour obtenir respectivement les alcools de formules (XIVa) et (XIVb): o0 A \OH x HO g R4 | (XlVa) R3 A OR HO z Y(XlVb) | - R4 R3 dans lesquelles A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XlVa) étant ensuite éventuellement transformé, après protection temporaire de la fonction alcool, en amide de formule (XlVc): - 13 - 13 - 2711651 o A ' È NHR' X HO Y (XlVc) | " R4 R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ester de formule (Xillb) pouvant également être directement saponifié selon la méthode décrite pour l'obtention de l'acide de formule (XIVa) puis éventuellement transformé en son chlorure d'acyle de formule (XIV): O A Ci Ph _X_Sio X' X R4 (XIV) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par action de chlorure d'oxalyle en présence de N,N- diméthylformamide dans le THF, à 0 C, chlorure d'acyle de formule (XIV) qui est immédiatement traité par un chlorhydrate de N- alkylhydroxylamine de formule (XV): OH HCI, H N- R' (XV) dans laquelle R' est défini tel que précédemment, -14- 2711651 en milieu basique, à 0 C, pour conduire, après libération de la fonction alcool, à l'acide hydroxamique de formule (XIVd): OH lA N X R' HO R4 ! X R4 (XlVd) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, chlorure d'acyle de formule (XIV) qui peut également être immédiatement traité par une hydrazine de formule H2N-NHAr dans laquelle Ar est tel que défini précédemment pour conduire, après libération de la fonction alcool, aux hydrazides correspondantes de formule (XlVe): H O A N ' Ar HO4 X 14(le H HO R4 (XlVe) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, Ar, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ester de formule (Xlllb) conduisant également, selon les techniques classiques de réduction et après libération de l'alcool protégé sous forme d'éther silylé, aux alcool et étherde formule (XlVf): -15- OR' A/ X HO (XIVf) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, conduisant eux-mêmes, après protection temporaire de la fonction alcool ca- aromatique, aux dérivés halogénés de formule (XIVg): Hal Y HO/ Y X R4 (XIVg) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, permettant la préparation des phosphonates de formule (XlVh): OR' A P X II OR' HO Z R4 (XlVh) (XIVh) I R3 -16 - 2711651 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, ou, par réaction sur un composé de formule (XVI): H-B1 (XVI) NH2 dans laquelle B1 représente le groupement -NHR", -NH NH2 imidazolyle éventuellement substitué, pyrazolyle éventuellement substitué, ou le groupement tétrazolyle éventuellement substitué, et R" étant tel que précédemment défini, dans des conditions opératoires classiques et appropriées, permettant la préparation des composés de formule (XVla): / y HO ZX R4(XVla) R3 dans laquelle A, B1, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les amines de formule (XVIb): ANH2 A x H Z %R (XVlb) R3 -17 - 2711651 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, étant alors obtenues par préparation de l'azide, par exemple avec l'azoture de sodium, à partir du composé halogéné précurseur de formule (XIVg), puis hydrogénation de cet azide, par exemple à l'aide de triphénylphosphine et d'eau, amines de formule (XVIb) qui peuvent être transformées, par action d'un composé de formule (XVI'): Hal-B2 (XVI') dans laquelle B2 représente -SO2Ar ou -COR' et Hal, Ar et R' sont tels que définis précédemment, en composés de formule (XVIc): B2 Y HO Z R4 (VC (XVlc) I R3 dans laquelle A, B2, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (XVIa), (XVIb) et (XVIc) formant l'ensemble des composés de formule (XlVi): A B HO R4 (XlVi) (IVî R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -18- et B représente B1, B2 ou le groupement NH2 l'ester de formule (Xililb) pouvant être également: 1/- saponifié en acide correspondant puis traité par un composé de formule Li- R", dans laquelle R" est tel que décrit précédemment pour conduire, après libération de la fonction alcool jusqu'alors protégée sous forme d'éther silylé, aux cétones de formule (XIVj): o R" +^^X HO Z! XR4 (XlVj) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 2/ - traité par un équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL) à basse température, pour conduire après libération de la fonction alcool, aux aldéhydes de formule (XlVk): o A/ A OH X HO; R4 (XIVI) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les oximes de formule (XIV1) pouvant elles-mêmes être alkylées en composés de formule (XIVm): H I X HO Z. XR4 (XlVm) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par un réactif de formule W-R" dans laquelle W représente un groupement partant, tel qu'un halogène ou un groupement sulfate, et R" est tel que défini précédemment, soit: p) traités par une amine de formule H2N-R", dans laquelle R" est tel que défini précédemment, pour conduire aux imines de formule (XIVn): - 20 - -20 - 2711651 H I =t1 w C = N A Ru %,X HO Z R4 (XlVn) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des dérivés de formules (XIVa) à (XlVn) formant l'ensemble des dérivés de formule (XVII): :I\L- A R X HO Z X R4 (XVII) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui, éventuellement soumis à hydrogénation selon une technique classique, par exemple catalytique à l'aide de palladium, conduisent aux dérivés de formule (XVIII): A R X HO Z R4 (XVIII) R3(XVII) R3 -21 - dans laquelle A, X, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des dérivés de formules (XVII) et (XVIII) formant l'ensemble des dérivés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, éventuellement en leurs N-oxydes et/ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'azote peuvent également être préparés à partir de la 2,6-diméthanol- pyridine dont on protège une des fonctions alcool par le chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle pour obtenir le composé de formule (XIX): H N Ph SiO /Sio (XIX) Ph qui est ensuite oxydé, par exemple par un mélange de chlorure d'oxalyle et de diméthylsulfoxyde dans le dichlorométhane, en aldéhyde de formule (XX): o H N Ph _S iO / (XX) Ph -22 - qui est ensuite engagé dans la réaction de Wittig décrite pour l'obtention du composé de formule (XllIb), pour conduire au composé de formule (XXI): o O A O N Ph SiOxx / io (XXI) Ph dans laquelle A et R" sont tels que définis précédemment, dont la fonction alcool est déprotégée selon la méthode utilisée pour l'obtention du composé de formule (XIVa), puis oxydée en aldéhyde selon la méthode décrite pour le composé (XVIII), conduisant ainsi au composé de formule (XXII): o R" A O N (XXII) dans laquelle A et R" sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité de manière analogue au composé de formule (IV), selon les valeurs de Y et de R4, pour donner les composés de formule (XXIII): -23 - o Ru A 0 N (XXIII) H R4 dans laquelle A, Y, R" et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite éventuellement traités de manière analogue aux composés de formule (VI) afin d'obtenir les composés de formule (XXIV): N 1 4 R3 dans laquelle A, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester est éventuellement modifiée de façon identique aux méthodes employées pour l'obtention des composés (XIVa) à (XIVn) pour fournir les composés de formule (XXV): -24- R NA (XXV) HO Z Z R4 I R3 dans laquelle A, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont éventuellement soumis à hydrogénation, selon la technique décrite pour lI'hydrogénation des composés de formmule (XVII), afin d'obtenir les composés de formule (XXVI): A R HO1 Y (XXVI) Z R4 R3 dans laquelle A, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (XXV) et (XXVI) formant l'ensemble des composés de formule (XXVII): -25- R1 A 4 EN R2 HO y I R4 (XXVII) R3 dans laquelle A, R, R1, R2, R3, R4, Y, et Z sont tels que définis précédemment, cas particulier du composé de formule (I) dans laquelle X représente l'azote. Les composés pour lesquels les radicaux A, R4 ou R3 contiennent une ou plusieurs doubles liaisons peuvent avantageusement être obtenus à partir de leurs précurseurs respectifs dans lesquels A, R4 ou R3 comportent des triples liaisons. Ces composés sont obtenus par hydrogénation catalytique, par exemple à l'aide d'hydrogène et de catalyseur de Lindlar, à tout instant de la synthèse jugé opportun par l'homme de l'art. Les aldéhydes de formule (XlVk) peuvent également être obtenus à partir des alcools de formule (XXVIII) OH A +,zX Ph _XSO/ R4 (XXVIII) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par action d'un agent oxydant, tel que le chlorochromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium dans le chlorure de méthylène. -26- 2711651 Les composés de l'invention possèdent de façon surprenante des propriétés d'antiagrégants plaquettaires très importantes. Ces composés présentent donc une action particulièrement bénéfique dans les affections o intervient un processus d'agrégation plaquettaire. Ainsi, ces nouveaux composés peuvent être utilisés dans le traitement des affections dues ou reliées à des pathologies d'adhésion plaquettaire et notamment dans les cas de thromboembolisme, par dissolution des caillots de sang, de l'embolie pulmonaire, de l'embolie artérielle des extrémités, de l'infarctus du myocarde, de l'athérosclérose, de cancer malin, ainsi que pour maintenir l'homéostasie sanguine, en particulier dans la circulation extracorporelle. Ils peuvent également être utilisés en tant qu'agents préventifs de l'extension du processus thrombotique en les utilisant comme anticoagulants d'action directe et rapide. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques,... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 2 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les matières premières sont disponibles ou préparées à partir de modes aopératoires connus. -27- 2711651 PREPARATION A: Bisacétal de l'isophtalaldéhyde. g d'isophtalaldéhyde (180 mmoles), 78 g d'orthoformiate de méthyle (4 éqs), 250 ml de méthanol anhydre, puis 600 mg de nitrate d'ammonium sont introduits dans un ballon. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures, puis le méthanol est évaporé sous vide, les résidus sont dissous dans l'éther et le nitrate d'ammonium est éliminé par filtration, I'éther est à nouveau éliminé sous pression réduite et le bisacétal est purifié par distillation. On obtient 38 g (167,4 mmoles) d'une huile incolore correspondant au produit attendu. Rendement: 93 % Température d'ébullition (sous 3 mm de Hg) = 118 C PREPARATION B: Monoacétal de l'isophtalaldéhyde g de silice sont mis en suspension dans 140 mi de dichlorométhane auxquels sont ajoutés 15 gouttes d'une solution aqueuse d'acide sulfurique (1% en poids). g de bisacétal de la préparation A sont ensuite ajoutés et le mélange est agité fortement à température ambiante pendant 45 minutes puis filtré. Les solvants sont alors évaporés sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep 20/80 avec 1 % de Et3N). On obtient 7 g d'acétal aldéhyde attendu, sous forme d'huile incolore. Rendement: 88 % PREPARATION C: Epoxyde 7 g (38,8 mmoles) de l'acétal aldéhyde, obtenu à la préparation B, sont mis en solution dans 70 ml de dichlorométhane. 16 g (85,0 mmoles) de méthylsulfate de triméthylsulfonium, puis 35 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (50% en poids) sont ajoutés au mélange. Après forte agitation à température ambiante pendant 4 h. le milieu réactionnel est extrait du CH2CI2. Après -28- 2711651 traitement habituel de la phase organique, le produit brut est purifié par flash chromatographique sur colonne de silice (E/Ep: 20/80 avec 1 % de Et3N). 6,5 g d'une huile incolore correspondant à l'époxyde attendu sont obtenus. Rendement: 85% Exemple 1: 1-[(1Z)-5méthoxycarbonylpent-1-ényl]-3-(1 -hydroxynon-3-ynyl) benzène Etape la: 1diméthoxyméthyl-3-(1 -hydroxynon-3-ynyl)benzène 8,6 ml de hept-l-yne (65. 5 mmoles) en solution dans 30 ml de THF anhydre, sont additionnés, à 0 C, goutte à goutte, sous azote et agitation magnétique, de 19 ml (47.5 mmoles) d'une solution 2.5 M de butyllithium dans l'hexane. Après 15 mn d'agitation à 0 C, 30 ml d'HMPA sont ajoutés puis, lentement, 4.7 g (24. 2 mmoles) d'epoxyde obtenu dans la préparation C, en solution dans 35 ml de THF. L'ensemble est abandonné jusqu'à retour à température ambiante. Après traitement habituel de la phase organique, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 50/50 avec 1 % de Et3N). 6,8 g d'une huile incolore sont recueillis, correspondant à l'alcool attendu. Rendement: 97 % Etape lb: Protection de la fonction alcool A 6 9 (20,7 mmoles) d'alcool obtenu à l'étape la en solution dans 100 ml de DMF anhydre sont ajoutés ensuite, sous azote et sous agitation magnétique, 3, 5 9 (51,4 mmoles) d'imidazole puis 6,4 ml (24,6 mmoles) de chlorure de diphényltertiobutylsilyle. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est hydrolysé avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 2 %. Le traitement des phases organiques fournit un produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 5/95 puis 10/90 avec 1 % de Et3N). On obtient 10,7 g d'éther silylé. Rendement: 97 % Etape lc: Déprotection de la fonction acétal -29 - A une suspension de 50 g de silice dans 100 ml de chlorure de méthylène est ajouté 1 ml d'une solution aqueuse d'H2SO4 à 2.5 % en poids. Le mélange est agité fortement quelques minutes puis additionné de 10,7 g (20,2 mmoles) d'acétal préparé à l'étape lb en solution dans 100 ml de dichlorométhane. Après forte agitation pendant 1 h 30, le mélange est filtré, le solvant évaporé sous vide et le produit brut est purifié par flash chromatographie (E/Ep: 10/90). 9,6 g d'aldéhyde attendu sont obtenus sous forme d'huile incolore. Rendement: 98 % Etape ld: 1-[(1Z)-5-méthoxycarbonylpent-1-ényl]-3-(1-hydroxynon-3- ynyl)benzène 6,3 g (13,95 mmoles) de bromure de (4-carboxybutyl) triphénylphosphonium sont séchés à la pompe (3-4 mmHg) dans un bain d'huile à 80 C, puis mis en suspension, sous azote, dans 200 ml de THF anhydre. Le mélange est refroidi à -10 C et 4,5 g de LiHMDS (27,9 mmoles) sont ajoutés par portions sous azote et sous agitation magnétique (la solution devient orange puis rouge foncé après 20- mn d'agitation); le mélange est alors refroidi à -35 C pour ajouter 19 ml d'HMPA anhydre, puis à -80 C pour ajouter lentement 4,5 g (9,3 mmoles) d'aldéhyde obtenu à l'étape lc dans 30 ml de THF anhydre. La solution est agitée à -80 C pendant 1 h 30 puis à -35 C et 3 g de Na2CO3 et 5,8 g de Me2SO4 (4.4 ml) sont ajoutés; le mélange est abandonné jusqu'à retour à température ambiante sous lente agitation pendant 12 heures. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, et traitement habituel de la phase organique, 5,1 g d'un mélange des deux isomères (Z/E = 80/20) qui sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep 5/95) sont obtenus. 1,7 g (2,93 mmoles) de l'isomère Z est mis en solution dans 50 ml de THF, auquel sont ajoutés, à 0 C, 3.5 ml (3,85 mmoles) d'une solution 1,1 M de fluorure de têtrabutylammonium dans le THF. Après 1 h d'agitation à 0 C, le mélange est abandonné à température ambiante pendant 14 h puis hydrolysé, le milieu réactionnel est alors extrait à l'éther (3 fois); les phases organiques sont traités selon la méthode habituelle et 940 mg du produit titre sont obtenus sous forme d'huile incolore.Rendement: 88 % -30 - 2711651 Caractéristiques spectrales de RMN du proton: (90 MHz, CDCI, 6 ppm): 7. 42-7.08 (m, 4H aromatiques); 6.45 (dt,1 H. ArCH = CH-, J = 11.7,1.7 Hz); 5.63 (dt,1 H, ArCH = CHCH2-, J = 11.6,7.3 Hz); 4.79 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.3 Hz); 3.63 (s, 3H, -CO2CH3); 2.71-2.50 (m, 2H, HOCHCH2 C-C-);2.47-2. 20 (m, 7H, -CH2CO2CH3; -Có=CCH2CH2-, ArCH = CHCH2-et HOCH-); 1.95-1. 61 (m, 2H, -CH2CH2CO2CH3); 1.61 - 1.13 (m, 6H, -CH2 (CH2)3CH3); 0.89 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.0 Hz). Exemple 2: 1-[(1 E)-5-méthoxycarbonylpent-1 -ényl]-3-(1 -hydroxynon-3- ynyl)benzène Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1 en isolant l'isomère E par chromatographie sur colonne de silice. Exemple 3: 1-[(1Z)-5-hydroxycarbonylpent-1-ényll]-3-(1-hydroxynon-3- ynyl)benzène 880 mg (2,57 mmoles) du composé de l'exemple 1 sont mis en solution dans 30 ml de THF auxquels sont additionnés 30 ml d'une solution aqueuse de LiOH (2M). Le mélange est agité fortement à température ambiante pendant 15 h puis acidifié avec 5 ml d'acide acétique; le milieu réactionnel est alors extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques traitées de manière habituelle, et l'acide obtenu est purifié par chromatiographie sur colonne de silice (E/EP: 50/50 puis 70/30). 730 mg d'hydroxyacide attendu, sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement, sont obtenus. Rendement: 86 % Température de fusion: 44 C Exemple 4: Sel de sodium de l'acide de l'exemple 3 A 88,6 mg (2,21 mmoles) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés 728 mg (2,21 mmoles) d'acide de l'exemple 3 en solution dans le méthanol. Le ballon est -31 - 2711651 secoué à la main jusqu'à dissolution totale de l'hydroxyde de sodium, le méthanol est alors évaporé sous vide et le précipité blanc obtenu est lavé à l'hexane puis séché. On obtient quantitativement le sel de sodium attendu sous forme de poudre blanche. Température de fusion: 130-135 C Exemple 5: 1-[(1Z)-5-méthoxycarbonylpent-1-ényl]-3-[(3Z)-1l-hydroxynon-3- ényl]benzène Etape 5a: Hydrogénation catalytique du composé obtenu à l'étape lc 4,5 g (9,32 mmoles) de l'aldéhyde obtenu à l'étape lc sont mis en solution dans 100 ml de n-hexane; 1 9 de catalyseur de Lindlar puis 5 ml de pyridine sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure 20 minutes, puis filtré, le filtrat lavé avec une solution diluée d'acide chloridrique puis séché (MgSO4), les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 10/90 puis 20/80). 4,4 g d'aldéhyde sous forme d'huile incolore sont obtenus. Rendement: 97% Etape 5b: 1-[(1Z)-5-méthoxycarbonylpent-1 -ényl]-3-[(3Z)-hydroxynon-3- ényl]benzène Ce produit est préparé selon un mode opératoire identique à celui décrit pour l'ester de l'étape Id. A partir de 4,2 g d'aldéhyde obtenus à l'étape 5a, on obtient 4,4g d'un mélange de deux isomères Z et E (VZE: 90/10) qui sont séparés par chromnatographie sur colonne de silice (E/Ep: 5/95). L'isomère Z est engagé dans la réaction de déprotection de la fonction alcool pour obtenir l'hydroxyester atteidu sous forme d'huile incolore. Rendement: 77 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI3, 8 ppm) -32- 2711651 7.37-7.07 (m, 4H aromatiques); 6.45 (d, 1H, ArCH =CH-, J = 11.6 Hz); 5. 77-5.22 (m, 3H, ArCH = CH-; -CH2CH = CHCH2-); 4.66 (t,1 H, HOCHCH2-, J = 6.7 Hz); 3.61 (s, 3H, -CO2CH3); 2.62-2.24 (7H m, 4H, -CH2CH = CHCH2-; t, 2H, -CH2CO2CH3, J = 6.7 Hz et HOCH-); 2.13-1.61 (m, 4H, CH2CH2CH2CO2CH3); 1.40-1.09 [m, 6H, -CH2 (CH2)3CH3]; 0.87 (t, 3H, CH2CH3, J = 6.3 Hz). Exemple 6: 1 -[(1 E)-5-méthoxycarbonylpent-1 -ényl]-3-[(3Z)-1 hydroxynon-3- ényl]benzène Composé obtenu de manière identique au composé de l'exemple 5, après isolation de l'isomère E dans l'étape 5b. Exemple 7: 1-[(1Z)-5-hydroxycarbonylpent-1-ényl]-3-[(3Z)-1l-hydroxynon-3- ényl]benzène Même procédé que celui décrit pour le composé de l'exemple 3. Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDClI3, 8 ppm): 7. 41-7.04 (m, 4H aromatiques); 6.47 (d, 1H, ArCH =CH-, J = 11.6 Hz); 5.96 (large, 1H, -CO2H!); 5.80-5.21 (m, 3H, ArCH=CH-; -CH2CH=CHCH2-); 4.68 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.7 Hz); 2.60-2.23 (m, 6H, -CH2CO2H; -CH2CH = CHCH2-); 2. 05- 1.67 (m, 5H, -CH2CH2CH2CO2H; HOCH-); 1.43-1.09 [m, 6H, -CH2 (CH2)3CH3]; 0.87 (t, 3H, -CH2CH3, J = 5.7 Hz). Exemple 8: Sel de sodium de l'exemple 7 Procédé identique à celui décrit pour l'exemple 4, à partir de l'acide obtenu à l'exemple 7. Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, D20, 8 ppm): 7.507.28 (m, 4H aromatiques); 6.59 (d, 1H, ArCH =CH-; J = 11.2 Hz); 5.92 (dt, 1H, ArCH = CHCH_2. J = 11.2; 7.3 Hz); 5.66-5.33 (m, 2H, -CH2CH = CHCH2- ); 4.86 (t, 1 H, HOCH-, J = 6.7 Hz); 2.86-2.29 (m, 6H, -CH2CO2-Na +; -CH2CH = CHCH2); 2.14- 1.78 (m, 4H, -CHI2C!H2CH2CO2-Na); 1.48-1.03 [m, 6H, -CH2 (CH2)3CH3]; 0. 88 (t, 3H, -CH2CH3, J = 5.8 Hz). - 33- Exemple 9: (5Z)-6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle Etape 9 a: 1-diméthoxyméthyl-3-(1-hydroxyhexyl) benzène 1,84 g (86,4 mmoles) de magnésium métallique, séché à la flamme puis refroidi sous azote est additionné de 54 ml de THF anhydre et un cristal d'iode. Le mélange est chauffé à reflux, la couleur jaune de l'iode disparaît, 11 ml (86,4 mmoles) de 1-bromopentane en solution dans 50 ml de THF anhydre sont additionnés. A la fin de l'addition, le chauffage est poursuivi pendant environ 20 minutes (consommation presque totale du magnésium), le mélange est refroidi (consommation presque totale du magnésium), le mélange est refroidi sous azote, à température ambiante. A une solution de 8.9 g (49.4 mmoles) d'acétalaldéhyde (préparation B) dans 90 ml de THF anhydre refroidie à -50 , sont ajoutés, lentement, sous azote et agitation magnétique, la solution du magnésien préparée précédemment; le mélange revenu à température ambiante, est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, le milieu réactionnel est alors extrait à l'éther (3 fois). Le traitement des phases organiques fournit, après purification par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 50/50 avec 1% de Et3N), 9,8 g d'alcool attendu sous forme d'huile incolore. Rendement: 78 % Etape 9 b: Protection de la fonction alcool Même procédé que celui décrit à l'étape lb. A partir de 6,1 g d'alcool obtenu à l'étape 9a, sont isolés après chromatographie, 9,7 g d'éther silylé, sous forme d'huile incolore. Rendement: 82% Etape 9 c: Déprotection de la fonction acétal Mode opératoire identique à celui décrit à l'étape lc. A partir de 9,7 g d'acétal obtenu dans l'étape 9b, 8,4 g d'aldéhyde sous forme d'huile incolore sont obtenus. Rendement: 96% - 34- 2711651 Etape 9d: (5Z)-6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle Mode opératoire identique à celui décrit à l'étape Id. A partir de 1.6 g de composé obtenu à l'étape 9c, on isole, après chromatographie, 700 mg d'hydroxyester de configuration Z. Rendement:80 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI., ppm)À 7.47-7.07 (m, 4H aromatiques); 6.46 (d,1 H, ArCH = CH-, J = 11.4 Hz); 5.63 (dt, 1 H, ArCH = CHCH2-, J = 11.4; 7.3 Hz); 4.66 (t, 1H, HOCHCH2-; J = 6.7 Hz); 3. 64 (s, 3H, - CO2CH3); 2.49-2.20 [4H: 2H (t), -CH2CO2CH3, J = 6.8 Hz et 2H (m), -CH = CHCH2-]; 2.13-1.57 (m, 5H, HOCHCH2-; -CH2CH2CO2CH3); 1.42-1.15 [m, 6H, - CH2(CH2)3CH3]; 0.87 (t, 3H, -CH2CH3; J = 6.0 Hz). Exemple 10: (5E)-6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle Dérivé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 9 en isolant l'isomère E par chromatographie sur colonne de silice. Exemple 11: 1 -[(1 Z)-5-hydroxycarbonylpent-1 -ényl]-3-(1 hydroxyhexyl)benzène Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 3. Rendement: 86 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCIh, 8 ppm): 7.44-7.02 (m, 4H aromatiques); 6.47 (d,1 H, ArCH = CH-, J = 11.4 Hz); 6.24 (s élargi, 2H, -CO2H; -OH); 5.63 (dt, 1H, ArCH =CH-, J = 11.4; 7.4 Hz); 4.64 (t, 1H, HOCHCH2-, J =6.9 Hz); 2.59-2.17 (m, 4H, CH2CH2CH2CO2H); 2.03-1.56 (m, 4H, HOCHCH2-; -CH2CH2CO2H); 1.10-0.68 [m, 6H, -CH2(CH2)3CH3]; 0.86 (t, 3H, - CH2CH, J = 6.0 Hz). Exemple 12: (5Z)-6-[3-(1-hydroxyhex-1-yl)phényllhex-5-énoate de sodium 35- Ce sel est obtenu quantitativement à partir de l'acide obtenu à l'exemple 11 et selon un mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 4. Le sel obtenu est une poudre blanche. Pointdefusion = 140 C Exemple 13: 6-[3-(1- hydroxyhexyl)phényl]hexanoate de méthyle 3.1 g (5,7 mmoles) d'ester du composé de l'exemple 10, dont la fonction alcool est protégée, sont solubilisés dans 100 ml d'acétate d'éthyle puis additionnés de 300 mg de palladium sur charbon. Le ballon est alors équipé d'un appareil d'hydrogénation catalytique et le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure, puis filtré. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le produit brut est purifié par flash chromatographie (E/Ep: 10/90). 3,1 g d'ester sont obtenus, puis la fonction alcool est déprotégée selon la méthode décrite à l'étape id. L'hydroxyester attendu se présente sous forme d'huile incolore. Rendement: 90% Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI3, 8 ppm): 7.32-6.91 (m, 4H aromatiques); 4.62 (t, 1H, HOCHCH2-, J=6.7); 3.64 (s, 3H, - CO2CH3); 2.61 (t, 2H, ArCH2-, J = 7.0 Hz); 2.29 (t, 2H, -CH2CO2CH3, J = 7.0 Hz) 2.11 (s large, 1H, HOCH-); 1.95-1.06 [m, 14H, HOCH(CH2)4CH3; - CH2 (CH2)3CH2CO2CH3]; 0.87 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.7 Hz). Exemple 14: 1-(5-hydroxycarbonylpentyl)-3-(1-hydroxyhexyl)benzène Mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 3. A partir de 1,3 g d'hydroxyester obtenu dans l'exemple 13 sont isolés, parès chromatographie sur colonnede silice, 1.07 g d'hydroxyacide sous forme d'huile incolore. Rendement: 87 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, (CD3)2CO, 8 ppm): -36 - 2711651 7.55-6.90 (m, 4H aromatiques); 4.61 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.6 Hz); 2.61 (t, 2H, ArCH2CH2-, J =7.0 Hz); 2.28 (t, 2H, -CH2CO2H, J =7.0 Hz); 1.91-1. 07 [m, 14H, HOCH(CH2)4CH3; -CH2(CH2)3CH2CO2H]; 0.86 (t, 3H, -CH2C.3, J = 7.0 Hz). * Exemple 15: 6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hexanoate de sodium Mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 4. A partir de 1,7 g d'hydroxyacide de l'exemple 14 sont obtenus, après lavage, 1,1 g de sel attendu sous forme de poudre blanche. Rendement 95 % Température de fusion: 165 C 0 Exemple 16: 2-[(1Z)-5méthoxycarbonylpent-1-ényl]-6-(1-hydroxyhexyl)pyridine Etape 16a: 2hydroxyméthyl-6-(tertiobutyldiphénylsilyloxyméthyl) pyridine 2,87 g (72mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale sont lavés à l'éther de pétrole (3 fois) puis mis en suspension dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre pour ajouter 10 g (72 mmoles) de 2,6-diméthanolpyridine. Le mélange est alors agité à 50 C pendant 6 heures (un précipité blanc, le monoalcoolate, apparaît en suspension) puis 18,5 ml (72 mmoles) de chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle sont ajoutés, goutte à goutte, à température ambiante, et la solution est agitée pendant 2 heures. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques traitées de manière habituelle, et le résidu huileux est chromatographié sur colonne de silice (E/Ep: 50/50). 16,5 g de produit attendu sont obtenus sous forme d'huile incolore. Rendement: 61 % Etape 16b: 2-formyl-6(tertiobutyldiphénylsilylméthyl)pyridine 4,3 ml (48 mmoles) de chlorure d'oxalyle en solution dans 6 ml de dichlorométhane sont refroidis à - 60 C pour ajouter, goutte à goutte, sous azote et agitation magnétique, une solution de 7,6 ml de diméthylsulfoxide dans 24 ml de dichlorométhane. Après 20 mn d'agitation à -60 C, 16 g (44 mmoles) de composé obtenu à l'étape 16a, dans 60 ml de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte. L'ensemble est agité à -60 C pendant 30 mn pour additionner -37 lentement 32 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à retour à température ambiante, puis hydrolysé et extrait à l'éther (3 fois). Après traitement de la phase organique et purification sur colonne de silice (E/Ep /80), 14,5 g d'aldéhyde attendu sont obtenus. Rendement: 91 % Etape 16c: 2-[(1Z)-5-méthoxycarbonylpent- 1-ényl]-6(hydroxyhexyl)pyridine Mode opératoire identique à celui décrit à l'étape ld de l'exemple 1. Rendement: 76 % Température de fusion: 38-40 C Etape 16d: 2-[(1Z)-5méthoxycarbonylpent-1-ényl]-6-formylpyridine Mode opératoire identique à celui décrit pour l'étape 16b. Rendement: 98% Etape 16e: 2-[(1Z)-5-méthoxycarbonylpent-1 -ényl]-6-(1 hydroxyhexyl)pyri- dine A une solution de 3 g (12,8 mmoles) d'aldéhyde obtenu à l'étape 16d dans 24 ml de toluène anhydre, refroidie à -60 C est ajoutée une solution de bromure de n- hexylmagnésium dans le tétrahydrofurane (préparé fraîchement à partir de 486 mg (20mmoles) de magnésium métallique et 2,5 ml (20 mmoles) de bromure de n- hexyle). Après 1 heure d'agitation à basse température, puis retour à température ambiante, le milieu est hydrolisé avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, puis extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques traitées de manière habituelle et le résidu huileux est chromatographié sur colonne de silice (E/Ep: 50/50) pour donner 1,8 g d'hydroxyester attendu sous forme d'huile incolore. Rendement: 76 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCIl,8 ppm): -38- 7.63 (t, 1H aromatique, H4, J = 7.7 Hz); 7.12-7.01 (dd,2H, H3 et Hs, J = 7.7; 2.5 Hz); 6.45 (dt, 1H, ArCH =CH-, J = 11.7; 1. 5 Hz); 5.85 (dt, 1H, ArCH =CHCH2-, J = 11.7; 7.2 Hz); 4.73 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.7 Hz); 4.40 (large, 1H, HOCH-); 3. 65 (s, 3H, - CO2CF3); 2.71 (q. 2H, ArCH = CHCH2-, J = 7.2 Hz); 2.38 (t, 2H, CH2CO2CH3, J = 7.3 Hz); 1.83 (p, 4H, -CH2CH2CO2CH3, J = 7.0; HOCHCH2masqués par le pentuplet); 1.56-1.16 [m, 6H, -CH2(CH2)3CH3]; 0.87 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.8 Hz). Exemple 17: 2-[(1Z)-5-hydroxycarbonylpent-1-enyl]-6-(1hydroxyhexyl)pyridine Mode opératoire identique à celui décrit pour le composé de l'exemple 3. Rendement:87 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCII,8 ppm): 7.63 (t, 1H aromatique, H4, J =7.7 Hz); 7.32-6.95 (m, 3H, 2H aromatiques, -CO2_); 6.46 (d, 1H, ArCH = CH-, J = 11.6 Hz); 5.86 (dt, 1H, ArCH = CHCH2-, J = 11.7; 7.2 Hz) 4.73 (t,1 H, HOCHCH2-; J = 5.8 Hz); 2.70 (pseudo q, 2H, -CH = CHCH2-, J = 7.5 Hz); 2.40 (t, 2H, -CH2CO2H, J = 7.2 Hz); 2.00-1.56 (m, 4H, -CH2CH2CO2H; HOCHCH2-); 1.50-1.03 [m, 7H, -CH2(CH2)3CH3; HOCH-]; 0.86 (t, 3H, -CH2CH3, J = 5.8 Hz). Exemple 18: (5Z)-6-[6-(1-hydroxyhex-1 -yl)pyrid-2-yllhex-5-énoate de sodium Mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple 4. Composé obtenu à partir du composé de l'exemple 17. Rendement quantitatif. Pointde fusion: 130 C Exemple 19: acide (5Z)-N-méthyl-6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hex-5-én-1- hydroxamique 320 mg (0.6 mmoles) d'acide obtenu à l'exemple 11, dont la fonction alcool a été préalablement protégée par le chlorure de diphényltertiobutylsilyle, en solution dans 5 ml de THF anhydre, sont additionnés, sous azote, de 44 pl (- 0.6 mmoles) de N,Ndiméthylformamide. Le mélange est refroidi à 0 C pour additionner 105 pl (1.2 mmoles, 2 éqs) de chlorure d'oxalyle. L'agitation est maintenue à 0 C sous azote pendant 1 heure 30 minutes pour obtenir le chlorure d'acyle correspondant. -39- mg (0.9 mmoles) de chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine dans 2 ml d'eau, sont additionnés de 600 pll (1.8 mmoles) d'une solution de NaOH 3N. Le mélange est agité pendant 30 minutes puis refroidi à 0 C pour additionner, rapidement à l'aide d'une seringue, la solution brute de chlorure d'acyle formé précédemment. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques lavées puis séchées (MgSO4), les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut obtenu est engagé dans la réaction de déprotection de la fonction alcool puis purifié par chromatographie sur colonnne de silice (E/Ep: /80; 50/50 puis à l'éther). On obtient 90 mg d'acide hydroxamique du titre sous forme d'huile incolore. Rendement: 47 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI,8 ppm): 7.41-6.99 (m, 4H aromatiques); 6.43 (d, 1 H, ArCH = CH-, J = 11.3 Hz); 5.62 (dt, 1 H, ArCH =CHCH2-, J = 11.4; 7.2 Hz); 4.60 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.2 Hz); 3.30-2.98 (m, 3H, = N-CH3); 2.54-2.08 (m, 4H, -CH2CH2CH2CON); 1.95-1.52 (m, 4H,- CH2CH2CON; HOCHCH2-); 1.44-1.10 [m, 6H, -CH2(CH2)3CH3]; 0.86 (t, -3H, CH2CH3, J = 6.2 Hz). Exemple 20: (1 Z)-6-[3-(1 -hydroxyhexyl)phényl]hex-5-én-1 -ol A une solution de 1.80 g (3.31 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 9 dont la fonction alcool a été préalablement protégée par le chlorure de diphényltertiobutylsilyle, dans 65 ml d'éther anhydre refroidie à -40 C, sont additionnés, goutte à goutte, sous azote et agitation magnétique, 7 ml (7 mmoles) d'une solution de DIBAL-H 1M dans le toluène. Après 10 minutes de la fin d'addition, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau, un précipité blanc gélatineux se forme, il est dissout par addition d'une solution aqueuse saturée de tartrate double de potassium et de sodium. Le mélange est extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques séchées (MgSO4) puis filtrées, les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu obtenu est engagé dans la réaction de déprotection de la fonction alcool puis chromatographié sur colonne de silice (E/Ep: 50/50). On obtient l'alcool du titre sous forme d'huile incolore. Rendement: 70 % -40- Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI,86 ppm): 7.39-7.01 (m, 4H aromatiques); 6.43 (dt, 1H, ArCH = CH-, J = 11.4; 1.6 Hz); 5.66 (dt,1 H, ArCH = CH-, J = 11.4; 7.3 Hz); 4. 64 (t,1 H, HOCHCH2-, J = 6.2 Hz); 3.60 (t, 2H, -CH2OH, J = 6.8 Hz); 2.50 - 2.12 (q élargi, 2H, -CH =CHCH2-); 1.90 - 1.08 [m, 14H, -CH2CH2CH2OH; HOCH (CH2)4CH31; 0.87 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.0 Hz). Exemple 21: 1 -[6-(1 Z)-bromohex-1 -èn-1-yl]-3-(1 -hydroxyhexyl)benzène Etape 21 a: 1-[6-(1Z)bromohex-1 -èn-1 -yl]-3-[1-(diphényltertiobutylsilyloxy) hexyl]benzène A une solution de 1.0 g (2.0 mmoles) d'alccol obtenu à l'exemple 20, isolé avant la libération de l'alcool secondaire, et de 840 mg (2.5 mmoles) de tétrabromométhane dans 16 ml de CH2CI2 refroidie à 0 C est ajoutée goutte à goutte, sous azote et agitation magnétique, une solution de 714 mg (2.7 mmoles) de triphénylphosphine dans 8 ml de CH2CI2. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, de l'éther de pétrole est ajouté à froid et le milieu réactionnel est filtré sur silice, les solvants sont évaporés sous vide et l'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie (E/Ep: 5/95). On obtient 1.15 g du dérivé bromé du titre avec un rendement quantitatif sous forme d'huile incolore. Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz. CDCI3,8 ppm): 7.787.58 (m, 2H aromatiques); 7.54-6.97 (m, 12H aromatiques); 6.40 (dt, 1H ArCH = CH-,J = 11.5; 1.6 Hz); 5.58(dt,1 H, -CH = CHCH2-, J = 11.6; 7.2 Hz); 4.64 (t, 1H, SiOCHCH2-; J = 6.0 Hz); 3.33 (t, 2H, -CH2Br, J = 6.5 Hz); 2.35 (q élargi, 2H, CH = CHCH2-, J = 7.2 Hz); 2.00-1.45 (m, 6H, SiOCHCH2-; -CH2CH2CH2Br); 1. 19- 0.94 [m, 15 H, -CH2(CH2)3CH3; -C(CH3)3]; 0.76 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.0 Hz). Etape 21 b: 1-[6-(1Z)-bromohex-1-èn-1-yl]-3-(1-hydroxyhexyl)benzène Le bromure obtenu à l'étape précédente est traité par du fluorure de tétra-n- butylammonium afin de libérer la fonction alcool. -41 - Exemple 22: 1 -[(1Z)-6-diéthoxyphosphinylhex-1 -ényl]-3-(1 hydroxyhexyl)ben- zène 420 mg (0.72 mmoles) du dérivé bromé obtenu à l'étape 21a sont ajoutés à 7 ml de phosphite de triéthyle. Le mélange est chauffé à 130140 sous azote et agitation magnétique pendant 7 heures, puis l'excès de phosphite de triéthyle est distillé sous vide. Le produit brut est engagé dans la réaction de libération de la fonction alcool secondaire puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (Ether). On obtient 235 mg de phosphonate attendu sous forme d'huile incolore. Rendement: 82 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDClI,8 ppm): 7.40-7.06 (m, 4H aromatiques); 6.44 (dt, 1H ArCH = CH-, J = 11.4; 1.3 Hz); 5.62 (dt, 1 H, ArCH = CH -, J = 11.4; 7.3 Hz); 4.63 (t, 1 H, HOCHCH2-; J = 6.2 Hz); 4.04 [p, 4H, -PO (OCH2CH3)2, J = 7.2 Hz); 2.70 (large, 1H, HOCH-); 2.33 (q élargi, 2H, - CH = CHCH2-); 1.74-1.53 [m, 8H, -CH2(CH2)3PO (OEt)2; HOCHCH2-]; 1.28 [t, 12H, - PO (OCH2CH3)2, J = 7.2 Hz; -CH2(CH2)3CH3 masqués par le triplet); 0.87 (t, 3H, - CH2CH3, J = 6.3 Hz). Exemple 23: 1 -[(1Z)-6-aminohex-1 -ényl]-3-(1 -hydroxyhexyl)benzène Etape 23 a: 1-[(1Z)-6-azidohex-1 -ényl]-3-[1- (diphényltertiobutylsilyloxy) hexyl]benzène A une solution de 590 mg (1.02 mmoles) du dérivé bromé obtenu à l'étape 21a dans 10 ml de DMSO, sont ajoutés 107 mg (1.6 mmoles) d'azoture de sodium (NaN3). Le mélange est agité à température ambiante, sous azote, pendant 3 heures, puis de l'eau est ajoutée et le milieu réactionnel est extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques lavées à l'eau puis séchées (MgSO4) et filtrées, les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le produit brut est purifié par flash chromatographie (E/Ep: 5/95). On obtient 530 mg d'azide attendu sous forme d'huile incolore. Rendement: 96 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI3,8 ppm): -42- 2711651 7.75-7.62 (m, 2H aromatiques); 7.55-6.95 (m, 12H aromatiques); 6.40 (d, 1H, ArCH = CH-, J = 11.6 Hz); 5.58 (dt, 1H, ArCH = CHCH2-, J = 11.3; 7. 0 Hz); 4.63 (t, 1H, SiOCHCH2-, J = 5.9 Hz); 3.20 (t, 2H, -CH2N3, J = 6.3 Hz); 2.31 (q élargi, 2H, - CH = CHCH2-); 1.76 - 1.38 [m, 6H, CH2(CH2)2CH2N3; SiOCHCH2-]; 1.19 - 0.90 [m, 1 5H, -CH2(CH2)3 CH3; -C(CH3)3]; 0.75 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.0 Hz). Etape 23 b: 1-[(1Z)-6-azidohex-1-ényl]-3-(1-hydroxy)hexyl)benzène 500 mg d'azide obtenus à l'étape précédente sont engagés dans la réaction de déprotection de la fonction alcool. Après chromatographie, 250 mg d'azide attendu sont obtenus sous forme d'huile incolore. Rendement: 89 % Etape 23 c: 1-[(1Z)-6-aminohex-1-ényl]-3-(1hydroxyhexyl)benzène A une solution de 160 mg (0.53 mmoles) d'azide obtenu à l'étape précédente dans 0.5 ml de THF, sont ajoutés 140 mg (0. 53 mmoles) de triphénylphosphine puis 14 pI d'eau et une pierre ponce (un dégagement d'azote est observé). Le mélange est abandonné à température ambiante pendant 8 heures, puis le THF est évaporé sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice en utilisant le méthanol comme éluant. On obtient 100 mg d'amine attendue sous forme d'huile incolore. Rendement: 68 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI3,8 ppm): 7.37-7.05 (m, 4H aromatiques); 6.41 (d, 1H, ArCH = CH-, J = 11.6 Hz); 5.62 (dt, 1H, ArCH = CHCH2-, J = 11.6; 7.2 Hz); 4.49 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.3 Hz); 2.72 - 2.45 (m, 2H, -CH2NH2); 2. 45-2.08 (m, 5H dont 3 échangeables au D20, -CH = CHCH2-; HOCH-; H2NCH2-); 1.83-1.55 (m, 2H, HOCHCH2-); 1.55-1.10 [m, 10H,- CH2(CH2)3CH3; -CH2(CH2)2CH2NH2]; 0.86 (t, 3H, -CH2CH3, J = 6.1 Hz). Exemple 24: 1-[(1Z)-6-(toluènesulfonylaminohex-1-ényl]-3-(1 hydroxyhexyl) benzène -43 - mg (0.39 mmoles) d'amine obtenue dans l'exemple 23 dont la fonction alcool a été au préalable protégée par le chlorure de diphényltertiobutylsilyle, dans 1 ml de CH2CI2 refroidis à 0 C, sont additionnés, sous azote et agitation magnétique, de pl (0.84 mmoles) de triéthylamine anhydre, puis de 120 mg (0.62 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, de l'eau est ajoutée, le milieu réactionnel est alors extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques lavées avec une solution saturée de NaCI puis séchées (MgSO4) et filtrées, les solvants sont ensuite évaporés sous vide et l'huile obtenue est engagée dans la réaction de déprotection de la fonction alcool puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 50/50). 120 mg de sulfamide attendue sont obtenues sous forme d'huile incolore. Rendement 72 % Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCI3,8 ppm): 7.70 (dt, 2H aromatiques en a du -SO2NH-, J = 8.3; 1.3 Hz); 7.40-7.05 (m, 6H aromatiques); 6.39 (d, 1H, ArCH = CH-, J = 11.8 Hz); 5.54 (dt, 1H, ArCH = CH-, J = 11.8; 7.4 Hz); 5.10 (t, 1H échangeable au D20, -NHSO2-; J = 6.2 Hz); 4.63 (t, 1H, HOCHCH2-, J = 6.3 Hz); 2.83 (q élargi, 2H, -CH2NH-); 2.50 (s, 1H échangeable au D20, HOCH-); 2.39 (s, 3H, P-CH3C6H4-); 2.24 (q élargi,2H, -CH = CHCH2-); 1.85-1.58 (m, 2H, HOCHCH2-); 1.50-1.18 [m, 10H, -CH2(CH2)3CH3; -CH2(CH2)2CH2NH-]; 0.85 (t,3H, -CH2CH3, J = 6.0 Hz). Exemple25: (5Z)-6-[3-(1-hydroxyhexyl)phényl]hex-5-én-1-aloxime L'alcool obtenu dans l'exemple 20, dont la fonction alcool secondaire est protégée au préalable par le chlorure de diphényltertiobutylsilyle, est oxydé par du chlorochromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium dans le chlorure de méthylène. L'aldéhyde ainsi obtenu est traité par du chlorhydrate d'hydroxylamine pour donner, après déprotection de la fonction alcool, le produit attendu sous forme racémique. Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, CDCIa,8): 7.55-7. 07 (m, 5H, arom + CH = N), 6.45 (d, 1H,J = 11.4); 5.63 (dt, 1H,J = 11.4, J = 7.3); 4.65 (t, 1H, J = 6.6); 2.76-2.05 (m, 4H); 2.05-1.00 (m, 11 H); 1.00-0.71 (m, 3H) Exemple 26: (5Z)-6-[(3Z)-(1-hydroxynon-3-én-1yl)phényl]hex-5-énoate de sodium Composé préparé à partir de l'acide décrit à l'exemple 7 selon la méthode décrite pour l'obtention du composé de l'exemple 4. Caractéristiques spectrales de RMN du proton (90 MHz, D20, Ipm): 7.507.28 (m, 4H aromatiques); 6.59 (d, 1H, ArCH = CH-, J = 11.2 Hz); 5.92 (dt, 1H ArCH = CHCH2-; J = 7.3; 11.2 Hz); 5.52 (massif, 2H; -CH2CH =CHCH2-); 4.86 (t, 1H; HOCHCH2-; J = 6.7 Hz); 2.86-2.29 (m, 6H; - CH2CO'2Na +2; -CH2CH = CHCH2-); 2.14-1.78 (massif, 4H, ArCH = CHCH2CH2-); 1.22 (massif; 6H, -CH2(CH2)3CH3); 0.88 (t,3H,-CH2CH3, J = 5.8 Hz) Exemple 27: (5Z)-6-[3-(1-hydroxy-1-n-butylhexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle Etape a: (5Z)-6-[3-(1-oxohexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle 220 pil (2.5 mmoles) de (COCI)2 en solution dans 6 ml de CH2CI2 sont refroidis à -60 pour ajouter, goutte à goutte, sous azote et agitation magnétique, une solution de 390 pli de DMSO dans 1.2 ml de CH2C12. Après 20 mn d'agitation à -60 , sont ajoutés (goutte à goutte) 680 mg (2.23 mmoles) d'hydroxyester obtenu à l'exemple 9 en solution dans 3 ml de CH2CI2. La solution est agitée (à -60 ) pendant mn pour additionner lentement 1.6 ml de Et3N et on laisse remonter la température, sous agitation, pendant 30 mn. Le milieu réactionnel est alors additionné d'eau puis extrait à l'éther (3 fois), les phases organiques lavées à l'eau puis séchées (MgSO4) et filtrées, les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (E/Ep: 20/80). On obtient 630 mg de cétoester attendu sous forme d'huile incolore. Rendement: 93 % Etape 27 b: (5Z)-6-[3-(1-hydroxy-1-nbutylhexyl)phényl]hex-5-énoate de méthyle Le composé obtenu à l'étape précédente est placé dans du THF anhydre refroidi à -60 C puis estadditionné de butyllithium. Le produit titre est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice. -45 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A: Etude de l'agrégation plaquettaire L'étude est réalisée sur des plaquettes de lapin. Après anesthésie de l'animal par le sodium pentobarbital (30 mg/kg i.v.), le sang artériel est prélevé sur citrate de sodium (0.109M) (11 vol. de citrate pour 9 vol. de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu après centrifugation (20 C) à 250 g pendant 20 minutes. Le PRP est de nouveau centrifugé (1000 g) pendant 15 minutes et le culot plaquettaire à nouveau suspendu dans une solution saline tamponnée avec du tris (hydroxyméthyl)aminométhane, contenant de la gélatine (0.2 %). Après une nouvelle centrifugation (1000 g; 15 min), le culot est à nouveau mis en suspension dans une solution physiologique et conservé à température ambiante. L'effet anti-agrégant des produits est examiné sur des plaquettes activées avec du collagène (2 pI/ml). L'agrégation plaquettaire est réalisée à 37 C dans des tubes en verre silicone, à l'aide d'un agrégomètre (Coultronics). Les plaquettes sont agitées à 1000 rpm. Pour tester l'effet de l'antagoniste, le PRP est incubé avec la substance à tester pendant 3 minutes à 37 C. Ensuite, le collagène (2p1/ml) est ajouté. L'effet des antagonistes est mesuré et l'lCs0 est déterminée comme la concentration de l'antagoniste nécessaire pour produire 50 % d'inhibition des réponses agrégantes au collagène. Les résultats sont reproduits dans le tableau suivant: COMPOSE IC50 (pM) Exemple 4 2.2 Exemple 12 20 Exemple 15 21 Exemple 18 30 Exemple 26 1.8 Exemple B: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg. -46- 2711651 Composé del'exemple26.................................................... ......50 g Amidon de blé.............................................. DTD: ..............15g Amidon de mais......................................... DTD: ...................15g Lactose........................................... DTD: .................65g Stéarate de magnésium.............................. DTD: ..............................2 g Silice................................. DTD: ...........................1 9 Hydroxypropylcellulose................... DTD: .........................................2 g -47-..DTD: REVENDICATIONS 1. Composésdeformule (I): Ri A R S X R2 (I) HO Y I R4 R3 dans laquelle: - A représente un radical bivalent hydrocarboné, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée et comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et de triples liaisons, - R représente un atome d'halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome, iode, un radical -OR', -COOR', - COR', P(O)(OR')2, -CH N-OR', -CONHR', -CH - NR', -CH _ NAr, -NHSO2Ar, CON(OH)R', -NHR', NHCOR', -CH = N-NHAr, NH2 -CH2NH ou un radical, éventuellement substitué, imidazolyle, NH2 e pyrazolyle ou tétrazolyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone, - R" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 a 6 atomes de carbone, - Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle, -48 - - R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant de 2 à atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, - R4 représente un radical hydrocarboné comprenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée et comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles et de triples liaisons, - X représente le groupement CH ou un atome d'azote, - Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un trait de valence ou un groupement paraphénylène, étant entendu que le terme "éventuellement substitué" signifie que le radical considéré peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi chlore, fluor, brome, iode, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, cyano, alkyle, alkoxy, acyle, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyle, amido et carboxamido, leurs stéréoisomères, leurs éventuels N-oxydes ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, dans laquelle X représente le groupement CH, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés selon la revendication 1, dans laquelle X représente le l'azote, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés selon la revendication 1, dans laquelle Z représente un trait de valence, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. - 49 - 5. Composés selon la revendication 1, dans laquelle Y représente un trait de valence, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1,2,4,5 ou 6 qui est le (5Z)- 6-[(3Z)-(1-hydroxynon-3-én-1 -yl)phényl]hex-5-énoate de sodium, et ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédéde préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège les fonctions aldéhyde du composé de formule (11) o H O/l H () dans laquelle X est tel que défini dans la formule (I), par l'orthoformiate de méthyle, à température ambiante, dans un solvant alcoolique anhydre, en présence d'un sel d'ammonium, pour obtenir le bisacétal de formule (111): - 50 - -50 - 2711651 Me ! Me 0 (111) l'l Me Me dans laquelle X est tel que décrit précédemment, que l'on transforme en acétal aldéhyde de formule (IV): Me O Me O H (IV) dans laquelle X est tel que défini précédemment, par action d'une solution aqueuse d'acide sulfurique en solvant organique, en présence de silice, composé de formule (IV) que l'on fait réagir: soit: A) - lorsque le groupement Y défini dans la formule (I) représente une liaison et le radical R4 du même dérivé de formule (1) souhaité contient une ou plusieurs insaturations (soit R4A ce radical), -51 - avec du méthylsulfate de triméthylsulfonium, en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, à température ambiante, pour obtenir I'époxyde de formule (VA): / Me o Me 0. X (VA) dans laquelle X est tel que défini précédemment, qui, mis au contact avec un composé de formule (VI): H-R5A (Vl) dans laquelle RSA est tel que -R4A = -CH2-R5A o R4A est tel que défini précédemment, ayant préalablement réagi avec une solution de butyllithium dans hexane en présence d'un chélatant des cations, dans un solvant polaire anhydre, conduit au composé de formule (VIA): Me O / 0 Me ( HO R4A (VIA) 52- 2711651 dans laquelle X et R4A sont tels que définis précédemment, soit: B) lorsque le groupement Y du dérivé de formule (I) représente une liaison et le radical R4 du même dérivé de formule (I) souhaité représente un groupement hydrocarboné saturé (soit R4B ce radical), avec le réactif de Grignard de formule (VB): R5B-Mg-Hal (VB) dans laquelle R5B est tel R4B = -CH2-R58 o R4B est tel que défini précédemment, et Hal est un atome d'halogène, dans le THF anhydre, à une température de -50 C, pour conduire au dérivé de formule (VIB): Me o Me / X (vl B) HO R4B dans laquelle X est tel que défini dans la formule (I) et R4B tel que défini dans la formule (VB) soit: C) - lorsque le groupement Y du dérivé de formule (I) représente un groupement paraphénylène, avec le composé de formule (Vc): Li R4 (Vc) dans laquelle R4 est tel que défini précédemment, 53' - 2711651 dans le THF anhydre, à une température de -50 C, pour fournir le composé de formule (VIc): Me o Me 0/ x (VIc) HO R4 dans laquelle X et R4 sont tels que définis précédemment, lI'ensemble des composés de formules (VIA), (VIB) et (VIC) formant l'ensemble des composés de formule (VI): Me / o0 Me x HO (VI) *- R4 dans laquelle X, Y et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on peut, si on le souhaite, soumettre à une réaction d'oxydation, par un l0 mélange de chlorure d'oxalyle et de diméthylsulfoxide, dans un solvant chloré, afin d'obtenir le composé de formule (VII): -54 - 2711651 Me o Me x O Psy (Vil) R4 dans laquelle X et R4 sont tels que définis précédemment, qui est, soit: A) traité par un réactif de formule (VIllA): Li-R'3 (VIIIA) dans laquelle R'3 représente un radical alkyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, dans les mêmes conditions que le composé de formule (VB), pour conduire au composé de formule (IXA): OMe OMe x HO y Y(IXA) R'3 R4 dans laquelle R'3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, soit: B) traité par un réactif de formule (VIIIB) - 55 - Li R3 (VIIIB) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, dans les mêmes conditions que celle utilisées pour l'obtention du composé de formule (VIC), pour conduire au composé de formule (IXB): OMe OMe x HO y Y(IXB) R4 R3 dans laquelle R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VI), (IXA) et (IXB) formant l'ensemble des composés de formule (IX): OMe OMe HO / y (lx) R4 R3 -56- 2711651 dans laquelle R3, R4, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (IX) dont la fonction alcool est protégé par le chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle, en présence d'imidazole dans un solvant, à température5 ambiante, pour donner le composé de formule (X): Me o0 Me x Ph Sio Z (X) Ph R3 dans laquelle X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, la fonction acétal du composé de formule (X) étant ensuite transformée de manière identique à celle utilisée pour le composé de formule (111), en aldéhyde de formule (Xl): H l X Z R4 Ph R3 dans laquelle X, Y, Z R3 et R4 sont tels que définis précédemment, dans laquelle X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 57 - 2711651 qui est ensuite engagé dans une réaction de Wittig avec un composé de formule (XII): Ph e Ph A Br, P - CH2 A - O H Ph P H o (Xll) dans laquelle A est tel que défini précédemment, préalablement mis en solution dans un solvant anhydre, en présence de LiHMDS et de HMPA, à une température de -80 C, pour obtenir le composé de formule (Xllla): o H Ph ISioz YXR (XIIla) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui peut être, si on le souhaite, transformé, selon une technique classique d'estérification, en composé de formule (Xlllb): Ru A o x Ph IioZ R4 (Xlllb) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -58 - composés de formules (XlIla) et (Xlllb), dont les isomères correspondants Z et E sont séparés sur colonne de silice, puis éventuellement engagés dans une réaction de déprotection de la fonction alcool, par action d'un fluorure de tétraalkylammonium, dans un solvant polaire, à 0 C, pour obtenir respectivement les alcools de formules (XlVa) et (XlVb): O o H Z A A HO z R4 I (XlVa) R3 A OR" /1 HO Z Y(XlVb) O Z Y R4 R3 dans lesquelles A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XlVa) étant ensuite éventuellement transformé, après protection temporaire de la fonction alcool, en amide de formule (XIVc): - 59 - o A NHR' HO Y (XlVc) %s, R4 R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ester de formule (Xlllb) pouvant également être directement saponifié selon la méthode décrite pour l'obtention de l'acide de formule (XIVa) puis éventuellement transformé en son chlorure d'acyle de formule (XIV): A ci __s-i- R4 (XIV) Ph R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sonttels que définis précédemment, par action de chlorure d'oxalyle en présence de N,N-diméthylformamide dans le o THF, à 0 C, chlorure d'acyle de formule (XIV) qui est immédiatement traité par un chlorhydrate de N-alkylhydroxylamine de formule (XV): OH HCI, H N R' (XV) dans laquelle R' est défini tel que précédemment, - 2711651 en milieu basique, à 0 C, pour conduire, après libération de la fonction alcool, à l'acide hydroxamique de formule (XIVd): 0 OH A N X / R' R4 H O, X R4 (XIVd) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont te, que définis précédemment, chlorure d'acyle de formule (XIV) qui peut également être immédiatement traité par une hydrazine de formule H2N-NHAr dans laquelle Ar est tel que défini précédemment pour conduire, après libération de la fonction alcool, aux hydrazides correspondantes de formule (XIVe): H O AN N ' Ar x I H HO /"Y 1z XR(XlVe) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, Ar, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, rester de formule (Xlllb) conduisant également, selon les techniques classiques de réduction et après libération de l'alcool protégé sous forme d'éther silylé, aux alcooletétherdeformule(XIVf): -61 - 2711651 OR' A/ X HO Z R4 (XîVfl R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, conduisant eux-même, après protection temporaire de la fonction alcool Ca- aromatique, aux dérivés halogénés de formule (XIVg): Hal Q\ X 0HO 'Z Y R4 (XIVg) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, permettant la préparation des phosphonates de formule (XIVh): OR' A P J X OR' HO Z R4 (XlVh) R3(XVh) R3 -62 - dans laquelle A, X, Y, Z, R', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, ou, par réaction sur un composé de formule (XVI): H-B1 (XVI) NH2 dans laquelle B1 représente le groupement -NHR", - NH NH2 e imidazolyle éventuellement substitué, pyrazolyle éventuellement substitué, ou le groupement tétrazolyle éventuellement substitué, et R" étant tel que précédemment défini, dans des conditions opératoires classiques et appropriées, permettant la préparation des composés de formule (XVIa): B1 Y HO Z R4 (Va (XVla) R3 dans laquelle A, B1, X, Y, Z, R et R4 sont tels que définis précédemment, les amines de formule (XVIb): NH2 A (XVIb) IR4 R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, -63- 2711651 étant alors obtenues par préparation de l'azide, à partir du composé halogéné précurseur de formule (XIVg), puis hydrogénation de cet azide, amines de formule (XVIb) qui peuvent être transformées, par action d'un composé de formule (XVI'): Hal-B2 (XVI') dans laquelle B2 représente -SO2Ar ou -COR' et Hal, Ar et R' sont tels que définis précédemment, en composés de formule (XVIc): B2 y HO Z \ R4 (XVlc) R3 dans laquelle A, B2, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (XVla), (XVIb) et (XVIc) formant l'ensemble des composés de formule (XIVi): B HO Z R4 (XlVi) (XlVi) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sonttels que définis précédemment, et B représente B1, B2 ou le groupement NH2 dans des conditions opératoires classiques et appropriées, permettant la préparation des composés de formule (XIVi): +,zX HO Z! R4 (XlVi) (XlVi) R3 dans laquelle A, B, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ester de formule (Xlilb) pouvant être également: 1/ - saponifié en acide correspondant puis traité par un composé de formule Li- R", dans laquelle R" est tel que décrit précédemment pour conduire, après libération de la fonction alcool jusqu'alors protégée sous forme d'éther silylé, aux cétones de formule (XlVj): o R" =>lA/J RH X HO Z R4 (XIVj) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 2/ - traité par un équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL) à basse température, pour conduire après libération de la fonction alcool, aux aldéhydes de formule (XIVk): -65- A H X HO Z X R4 (XlVk) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, ces aldéhydes de formule (XIVk) pouvant être: soit: a) traités par l'hydroxylamine pour conduire aux oximes de formule (XIV1): H A OH X HO Z! R4 (XIVI) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 0 les oximes de formule (XIV1) pouvant elles-mêmes être alkylées en composés de formule (XIVm): -66 - H I C=N )A /C- NOR" x HO Z R4 (XlVm) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par un réactif de formule W-R" dans laquelle W représente un groupement partant, tel qu'un halogène ou un groupement sulfate, et R" est tel que défini précédemment, soit: P) traités par une amine de formule H2N-R", dans laquelle R" est tel que défini précédemment, pour conduire aux iminesde formule (XIVn): H I A 11 C = N R" 0HO Z! XR4 (XIVn) I R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des dérivés de formules (XIVa) à (XIVn) formant l'ensemble des dérivés de formule (XVII): -67- 2711651 n* A/R X HO Z R4 (XVII) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui, éventuellement soumis à hydrogénation selon une technique classique, conduisent aux dérivés de formule (XVIII): A R HO Z R4 (XVIII) R3 dans laquelle A, X, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des dérivés de formules (XVII) et (XVIII) formant l'ensemble des dérivés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme éventuellement en leur N-oxydes et/ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 3 dans laquelle X représente un atome d'azote caractérisé en ce que le produit de départ est la 2,6-diméthanol-pyridine dont on protège une des fonctions alcool par le chlorure de tertiobutyldiphénylsilyle pour obtenir le composé de formule (XIX): -68 - H s / N Ph **.*SiO /Sio (XIX) Ph qui est ensuite oxydé en aldéhyde de formule (XX): H N Ph - SiO(XX) Ph qui est ensuite engagé dans la réaction de Wittig décrite pour l'obtention du composé de formule (XlIlb), pour conduire au composé de formule (XXI): o Ru A O Ph Sio (XXI) Ph dans laquelle A et R" sont tels que définis précédemment, -69 - dont la fonction alcool est déprotégée selon la méthode utilisée pour l'obtention du composé de formule (XIVa), puis oxydée en aldéhyde selon la méthode décrite pour le composé (XVIII), conduisant ainsi au composé de formule (XXII): o A O N (XXII) dans laquelle A et R" sont tels que définis précédemment, qui est ensuite traité de manière analogue au composé de formule (IV), selon les valeurs de Y et de R4, pour donner les composés de formule (XXIII): o R" LA 0 N (XXIII) HO Y H R4 dans laquelle A, Y, R" et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite éventuellement traités de manière analogue aux composés de formule (VI) afin d'obtenir les composés de formule (XXIV): O Ru A Oj N (XXIV) HO R3 z R4 R3 -70 - dans laquelle A, Y, Z, R", R3 et R4 sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester est éventuellement modifiée de façon identiques aux méthodes employées pour l'obtention des composés (XIVa) à (XIVn) pour fournir les composés de formule (XXV): R A (XXV) HO Z R4y Y zR R3 dans laquelle A, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui sont éventuellement soumis à hydrogénation, selon la technique décrite pour l'hydrogénation des composés de formmule (XVII), afin d'obtenir les composés de formule (XXVI): - \R (XXVI) HO y Z R4 R3 dans laquelle A, Y, Z, R, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (XXV) et (XXVI) formant l'ensemble des composés de formule (XXVII): 71 - 2711651 R1 A C | \R 4 N R2 HO y I R4 (XXVII) R3 dans laquelle A, R, R1, R2, R3, R4, Y, et Z sont tels que définis précédemment, cas particulier du composé de formule (I) dans laquelle X représente l'azote que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 11.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 exerçant une acivité anti-agrégante des plaquettes et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées à des pathologies d'adhésion plaquettaire et notamment dans les cas de thromboembolisme, par dissolution des caillots de sang, de l'embolie pulmonaire, de l'embolie artérielle des extrémités, de l'infarctus du myocarde, de l'athérosclérose, de cancer malin, ainsi que pour maintenir l'homéostasie sanguine, en particulier dans la circulation extracorporelle.