Brevet FR2713091A1 — publié le 19950609

PROCÉDÉ ET DISPOSITIF POUR MESURER LA CONCENTRATION D'AU MOINS UNE SUBSTANCE CONTENUE DANS UN MILIEU COMPLEXE La présente invention se rapporte aux domaines concernant le contrôle et la mesure des substances entrant dans la composition des milieux liquides complexes, plus particulièrement aux contrôles et mesures effectués dans le cadre médical, notamment le contrôle et la mesure de la concentration de substances dans le sang lors d'un traitement comme l'hémodialyse. Il est en effet avantageux de connaître le taux d'une substance déterminée présente par exemple dans le sang, notamment lors d'une séance d'hémodialyse afin de pouvoir ajuster la composition du bain de dialyse en fonction des besoins d'un patient de façon concomitante à la séance de dialyse elle-même. La surveillance et l'ajustement du taux de sodium par exemple sont très important lors de telle séance. On connaît par la demande de Brevet Européen publiée sous le No. 0 549 394 un procédé pour mesurer la concentration d'une substance dans un milieu complexe liquide circulant dans un corps humain, consistant à mettre en présence, dans un circuit d'écoulement extra-corporel, une fraction du milieu complexe liquide avec un fluide de référence par l'intermédiaire d'une membrane semi-perméable, de manière à obtenir un transfert par diffusion d'une quantité de substance vers le fluide de référence, et à analyser ce dernier pour déterminer la concentration de ladite substance dans le fluide de référence. Ce procédé présente notamment certains inconvénients. En effet, la présence d'un fluide de référence et le choix du principe de diffusion entraînent notamment l'utilisation de moyens d'agitation du fluide de référence, comme par exemple une pompe de recirculation ou encore des moyens d'agitation mécanique ou ultrasonique. Ces moyens d'agitation et de fluide de réfé- rence induisent un coût plus élevé du dispositif permettant de mettre en oeuvre le procédé décrit ci-dessus. D'autre part, malgré l'usage de moyens d'agitation, le principe de diffusion demande un temps de réponse relativement long avant d'obtenir un équilibre osmotique des fluides de part et d'autre de la membrane. La présente invention permet en particulier d'éviter ces inconvénients et d'apporter d'autres avantages. Plus précisément, elle consiste en un procédé pour mesurer la concentration d'au moins une substance contenue dans un milieu complexe se déplaçant dans un circuit intérieur à un corps, à partir d'un circuit extérieur audit corps dérivé dudit circuit intérieur, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes: * munir préalablement ledit circuit extérieur d'une première enceinte destinée à être traversée par ledit milieu complexe et comportant des moyens de filtration tangentielle séparant ladite premiè- re enceinte d'une deuxième enceinte, * établir une pression dudit milieu complexe dans ladite première enceinte supérieure à la pres- sion régnant dans ladite deuxième enceinte pour assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés dudit milieu complexe, de ladite première enceinte vers ladite deuxiè- me enceinte, * analyser au moins ladite fraction de solutés recueillie dans ladite deuxième enceinte et/ou me- surer la concentration d'au moins une substance constituante. Le procédé selon l'invention permet notamment de supprimer l'utilisation d'un fluide de référence, et de ce fait supprimer tous les inconvénients pré-cités et liés à cette utilisation. En effet, le transfert d'une fraction de solutés dudit milieu complexe de la première enceinte vers la deuxième enceinte s'effectue par convection à travers un moyen de filtration tangentielle par l'intermédiaire d'une différence de pression établie entre les première et deuxième enceintes, et non plus par diffusion comme avec les dispositifs de l'art antérieur. La première enceinte peut avantageusement être montée en série sur le circuit extérieur déri- vé, et la deuxième enceinte ne comporte avantageusement aucun liquide avant le transfert. La forme de la première enceinte, le choix des moyens de filtration tangentielle qui seront décrits en détail plus loin, et la valeur de la différence de pression permettent notamment de déterminer la rapidité de transfert des solutés. Dès qu'une quantité de solutés minimale pour l'analyse et/ou la mesure selon les besoins a été recueillie dans la deuxième enceinte, des moyens d'analyse et/ou de mesure, qui seront décrits en détail plus loin, peuvent entrer en action. Les moyens de filtra- tion tangentielle peuvent être des moyens de microfiltration ou d'ultrafiltration tangentielle, constitués avantageusement d'au moins une membrane semi-perméable, selon le type de solutés et de substances qui doivent être analysés. Selon une autre caractéristique, le procédé selon l'invention comprend au moins les étapes suivantes: * munir préalablement ledit circuit extérieur d'une première enceinte destinée à être traversée par ledit milieu complexe et comportant des moyens de filtration tangentielle séparant ladite premiè- re enceinte d'une deuxième enceinte, * établir une pression dans ladite deuxième enceinte inférieure à la pression du milieu circulant dans ladite première enceinte, par aspiration, pour assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés dudit milieu complexe, de ladite première enceinte vers ladite deuxiè- me enceinte, * analyser au moins ladite fraction de solutés recueillie dans ladite deuxième enceinte et/ou me- surer la concentration d'au moins une substance constituante. Cette caractéristique permet d'assurer notamment un transfert par convection des solutés, par aspiration dans la deuxième enceinte, ce qui apporte l'avantage de pouvoir monter la première enceinte en un point du circuit extérieur pour lequel la pression du milieu complexe ne serait pas suffisante pour assurer le transfert dans des conditions satisfaisantes. Selon une autre caractéristique avantageuse, le procédé selon l'invention est constitué d'une combinaison des deux procédés suivant l'invention ci-dessus décrit. Cette caractéristique permet d'augmenter le différentiel de pression entre les première et deuxième enceintes, et d'optimiser ainsi la vitesse de transfert des solutés et donc le délai néces- saire avant l'analyse de ces derniers. L'invention a aussi pour objet un dispositif pour mesurer la concentration d'au moins une substance contenue dans un milieu complexe permettant de mettre en oeuvre un procédé selon l'invention. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront à la lecture de la description qui suit des exemples de mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention, accompagnés des dessins an- nexés, ces exemples étant donnés à titre d'illustration et sans qu'aucune interprétation restrictive de la présente invention ne puisse en être tirée. La Figure 1 représente schématiquement un premier exemple de mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention monté sur un circuit pour hémodialyse. La Figure 2 représente schématiquement un deuxième exemple de mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention monté sur un circuit pour hémodialyse. La Figure 3 est une vue détaillée d'un troisième exemple de mode de réalisation d'un dis- positif selon l'invention. Le circuit extérieur 2 représenté sur la Figure 1 est un circuit schématique pour hémodialy- se dérivé à partir d'un circuit intérieur au corps humain 1, comprenant un milieu complexe, en l'occurence le sang, s'écoulant dans le sens représenté par la flèche Fl. Ce circuit extérieur comprend notamment de toute manière connue une pompe de circulation 3 du sang, en particu- lier une pompe péristaltique, et un générateur de dialyse 4 permettant de contrôler les paramètres d'une séance d'hémodialyse. La technique d'hémodialyse étant connue par ailleurs, le généra- teur de dialyse 4 n'a pas été représenté et ne sera pas décrit plus en détail. Lors d'une séance d'hémodialyse, il est important de connaître très rapidement et de façon continue la concentra- tion de certaines substances, comme par exemple le sodium, dans le sang du patient, afin d'ajuster cette concentration selon les besoins par l'intermédiaire du générateur de dialyse et du liquide de dialyse de toute façon connue. Le dispositif selon l'invention comprend une première enceinte 6, une deuxième enceinte 7, des moyens de filtration tangentielle adoptant avantageusement la forme d'une membrane semi-perméable 8 séparant la première enceinte de la deuxième enceinte, et avantageusement des moyens d'analyse 9, 11 qui seront décrits plus loin. La première enceinte 6 est montée avanta- geusement en série sur le circuit pour hémodialyse 2 entre la pompe péristaltique 3 et le généra- teur de dialyse 4, et comprend une entrée 25 et une sortie 26 pour la circulation du sang. La membrane semi-perméable 8 est par exemple réalisée en polysulfone ou acétate de cellulose, ou tout autre matériau permettant d'assurer une microfiltration ou ultrafiltration tangentielle du sang, selon les besoins, de manière à recueillir un perméat dans la deuxième enceinte 7, par l'intermédiaire d'un transfert par convection. Suivant la Figure 1, la deuxième enceinte 7 est reliée à la pression atmosphérique, avanta- geusement par l'intermédiaire d'une canalisation 17 et d'un filtre hydrophile 14 en série sur cette dernière, de façon au moins, d'une part, à maintenir une pression sensiblement égale à la pression atmosphérique dans la deuxième enceinte 7 pendant le recueil du perméat et, d'autre part, à éviter une éventuelle contamination, par l'air ambiant, du perméat. Le dispositif selon l'invention représenté sur la Figure 1 utilise avantageusement la pompe péristaltique 3 pour établir une pression du sang dans la première enceinte 6 supérieure à la pression régnant dans la deuxième enceinte 7, de façon à assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés contenus dans le sang, de la première enceinte 6 vers la deuxiè- me enceinte 7. Le perméat recueilli dans la deuxième enceinte 7, s'écoule par gravité dans une canalisation 17 dans la direction F2 sur la Figure 1, et peut avantageusement être directement analysé sans autre préparation supplémentaire, par l'interméd&liaire de moyens d'analyse connus, comprenant au moins un capteur 9 de mesure, par exemple un système d'électrodes de mesures, et une unité 11 de mesure et de traitement informatique, tout moyen d'analyse et/ou de mesure connus pou- vant être utilisés en fonction de leurs sensibilité et performances à l'égard des substances pour lesquelles on désire connaître la concentration. Le capteur 9 est notamment placé dans la deu- xième enceinte 7, ou comme le montre la Figure 1 le plus proche possible de cette dernière, et l'unité 11 peut avantageusement être connectée au générateur de dialyse 4, comme le représente la Figure 1, afin d'ajuster la concentration de substances dans le liquide de dialyse en fonction des résultats de mesure donnés par l'unité 11. Comme on l'aura compris, les moyens d'analyse 9, 11 ne sont pas nécessairement inclus dans le dispositif selon l'invention, d'autres moyens d'analyse et/ou de mesure pouvant être aussi bien utilisés, comme cela sera développé plus loin avec l'aide de la Figure 3. Des essais ont été effectués, montrant que le transfert par convection essentiel au dispositif selon l'invention permet d'obtenir très rapidement notamment une fraction de solutés du milieu complexe, dans des temps de l'ordre quelques minutes et moins selon notamment la surface et le coefficient de perméabilité de la membrane semi- perméable utilisée. D'autre part, on notera que l'analyse se fait directement à partir d'une fraction du milieu complexe et non pas à partir d'un fluide de référence dans lequel les substances à analyser se diffusent, comme c'est le cas notamment avec le dispositif décrit dans la demande de Brevet No. 0 549 394 déjà citée. De ce fait, les risques éventuels de contamination du sang par le fluide de référence sont écartés, le coût de revient du dispositif selon l'invention est amélioré ainsi que sa sécurité d'emploi, et les résultats d'analyse et/ou de mesure sont plus simples à obtenir. On notera que dans le cas ou le circuit extérieur 2 ne dispose pas d'une pression suffisante pour établir un transfert par convection à travers la membrane 8, le dispositif selon l'invention peut éventuellement comprendre tout moyen de pompe connu et approprié selon les besoins pal- liant cet inconvénient. Sur la Figure 2, on a représenté schématiquement un circuit extérieur pour hémodialyse 2 similaire à celui de la Figure 1, dans lequel le dispositif selon l'invention y est avantageusement monté de façon analogue, mais est maintenant positionné en aval du générateur de dialyse 4 dans le sens d'écoulement du sang représenté par la flèche Fl. Dans cette partie du circuit 2, en aval du générateur de dialyse 4, en pratique il peut se faire que la pression du milieu complexe ne soit pas suffisante pour assurer un transfert par convection d'un perméat à travers la mem- brane semi-perméable 8. De ce fait, le dispositif selon l'invention comprend avantageusement des moyens d'aspiration 18 additionnels pour générer ledit transfert. Les moyens d'aspiration comprennent avantageusement une pompe 18, par exemple une pompe péristaltique, reliée par une canalisation 17 à la deuxième enceinte 7 afin d'établir une pression dans celle-ci inférieure à la pression du sang circulant dans la première enceinte 6, par aspiration, pour assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés contenus dans le sang, de la première enceinte 6 vers la deuxième enceinte 7. Le capteur 9 pour une analyse du perméat peut avantageusement être placé dans la deuxiè- me enceinte 7 ou comme représenté sur la Figure 2 dans la canalisation 17, et le plus proche possible de la deuxième enceinte 7 afin de minimiser le trajet du perméat pour arriver sur le cap- teur 9, et donc le temps de réponse du dispositif selon l'invention. Le capteur 9 est relié à une unité de mesure et de traitement informatique 11, elle-même re- liée avantageusement au générateur de dialyse 4 pour les raisons déjà citées. Il sera évident à un homme de l'art d'utiliser tout autre moyen d'aspiration connu afin d'é- tablir un transfert de perméat à travers la membrane 8 notamment lorsque la pression dans première enceinte 6 est voisine de celle régnant dans la deuxième enceinte 7. Il est à noter que la canalisation 17 peut comprendre un moyen de filtre (non représenté), par exemple un filtre hydrophile, en particulier afin d'éviter toute éventuelle contamination du perméat par l'air ambiant extérieur. On relèvera que le dispositif selon l'invention peut comprendre une combinaison des moyens décrits sur les Figures 1 et 2. C'est à dire que l'on peut, selon notamment la vitesse de transfert désirée, par exemple munir le dispositif représenté sur la Figure 1 de moyens d'aspira- tion dans la deuxième enceinte 7, en particulier ceux montrés sur la Figure 2, de façon à aug- menter le différentiel de pression entre les première et deuxième enceintes. La Figure 3 représente un exemple détaillé de mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention qui peut être monté sur un circuit extérieur d'hémodialyse conventionnel. Le dispo- sitif comprend, une enveloppe 5, avantageusement de forme tubulaire, dont l'intérieur définit une première enceinte 6, et possédant une entrée 25 et une sortie 26 pour la circulation du sang dans le sens de la flèche F1, au moins une fibre creuse 8 comme membrane semi- perméable, placée dans l'enveloppe 5, et dont l'intérieur définit une deuxième enceinte 7 séparée de la première enceinte par la paroi de la fibre creuse avantageusement comme suit: une première ex- trémité 20 de la fibre creuse est obturée et libre dans l'enveloppe 5, et une deuxième extrémité 22 de la fibre creuse est reliée de toute façon connue à l'enveloppe 5 de façon que l'intérieur de la fibre creuse soit en communication avec une canalisation extérieure 17, pour l'écoulement du perméat, la canalisation 17 étant avantageusement comprise dans le dispositif selon l'invention. Le dispositif comprend notamment un filtre hydrophile 14 en série sur la canalisation 17, et un site de prélèvement 16 monté de façon à permettre un accès, par exemple au moyen d'une ai- guille de seringue, dans la canalisation 17. Tous moyens de capteur de mesure (non représen- tés) peuvent être notamment insérés entre l'extrémité 22 de sortie de fibres creuses et le filtre 14. La disposition de la ou des fibres creuses 8 dans l'enveloppe 5 sera effectuée de manière telle qu'une surface extérieure maximale de la fibre creuse soit au contact de lignes de courant de l'écoulement du sang dans la première enceinte 6 pour éviter dans le cas contraire une obs- truction trop rapide de la ou des fibres creuses par de grosses molécules contenues dans le sang. A cet effet, et comme représenté sur la Figure 3, la ou les fibres creuses peuvent adopter une forme linéaire double avec un coude proche d'une extrémité de l'enveloppe 5, ou toute autre forme, par exemple hélicoïdale ou linéaire simple, de manière à obtenir une filtration tan- gentielle maximale suivant les lignes de courant. Une variante (non représentée) du dispositif représenté sur la Figure 3 consiste à relier la première extrémité 20 de la fibre creuse à l'enveloppe 5 pour établir un écoulement du perméat dans la canalisation 17 à la fois par les première et deuxième extrémités de la fibre creuse 8. Le perméat recueilli à l'intérieur de la ou des fibres creuses par transfert par convection s'a- chemine dans la direction F2, par gravité ou par aspiration dans la canalisation 17 o il passe sur au moins un capteur de mesure (non représenté), puis est rejeté à l'extérieur. Comme cela est représenté sur la Figure 3, la première enceinte 6 peut être utilisée comme un piège à bulles nécessaire dans un circuit extérieur pour hémodialyse. En effet, l'enveloppe 5 peut adopter la forme d'un piège à bulles conventionnel de façon à réserver un espace gazeux 21 en partie supérieure de la première enceinte. Il est à noter que l'insertion avantageuse d'un site de prélèvement 16 donne la possibilité à un opérateur de prélever un échantillon de perméat, par exemple en cours de dialyse, au moyen d'une seringue, pour être analysé avec tout moyen autonome approprié de laboratoire selon les besoins. On remarquera la simplicité du dispositif selon l'invention, sa facilité de mise en oeuvre no- tamment avec des matériaux et techniques compatibles à un contact sanguin le cas échéant, ma- tériaux et techniques largement répandus dans l'industrie des instruments, outils, et accessoires médicaux. On notera en conséquence la possibilité d'une fabrication en grande série à un coût relativement peu élevé, et d'une destination d'usage unique du dispositif selon l'invention, dans la plus grande sécurité. REVENDICATIONS 1. Procédé pour mesurer la concentration d'au moins une substance contenue dans un mi- lieu complexe se déplaçant dans un circuit intérieur à un corps (1), à partir d'un circuit extérieur (2) audit corps dérivé dudit circuit intérieur, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes: * munir préalablement ledit circuit extérieur d'au moins une première enceinte (6) destinée à être traversée par ledit milieu complexe et comportant des moyens de filtration tangentielle (8) sépa- rant ladite première enceinte d'au moins une deuxième enceinte (7), * établir une pression dudit milieu complexe dans ladite première enceinte supérieure à la pres- sion régnant dans ladite deuxième enceinte pour assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés dudit milieu complexe, de ladite première enceinte vers ladite deuxiè- me enceinte, * analyser au moins ladite fraction de solutés recueillie dans ladite deuxième enceinte et/ou me- surer la concentration d'au moins une substance constituante. 2. Procédé pour mesurer la concentration d'au moins une substance contenue dans un mi- lieu complexe se déplaçant dans un circuit intérieur à un corps, à partir d'un circuit extérieur (2) audit corps dérivé dudit circuit intérieur, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes: * munir préalablement ledit circuit extérieur d'au moins une première enceinte (6) destinée à être traversée par ledit milieu complexe et comportant des moyens de filtration tangentielle (8) sépa- rant ladite première enceinte d'au moins une deuxième enceinte (7), * établir une pression dans ladite deuxième enceinte inférieure à la pression dudit milieu com- plexe circulant dans ladite première enceinte, par aspiration, pour assurer un transfert par convection au moins d'une fraction de solutés dudit milieu complexe, de ladite première encein- te vers ladite deuxième enceinte, * analyser au moins ladite fraction de solutés recueillie dans ladite deuxième enceinte et/ou me- surer la concentration d'au moins une substance constituante. 3. Procédé caractérisé en ce qu'il est constitué d'une combinaison des procédés sui- vant les Revendications 1 et 2. 4. Procédé suivant la Revendication 1, 2, ou 3, caractérisé en ce que ledit corps est constitué par un corps humain (1), ledit milieu complexe comprenant du sang. 5. Procédé suivant la Revendication 4, caractérisé en ce que ledit circuit extérieur déri- vé comprend un circuit sanguin (2) extracorporel, par exemple pour hémodialyse. 6. Procédé suivant les Revendications 1 et 5, caractérisé en ce que ladite pression su- périeure dans ladite première enceinte (6) par rapport à celle régnant dans ladite deuxième en- ceinte (7), est assurée par une pompe (3) de circulation du sang dudit circuit pour hémodialyse (2). 7. Dispositif pour mesurer la concentration d'au moins une substance contenue dans un milieu complexe, caractérisé en ce qu'il comprend au moins, une première enceinte (6) comportant une entrée (25) et une sortie (26) et destinée à être traversée par ledit milieu com- plexe, une deuxième enceinte (7), des moyens de filtration tangentielle (8) séparant lesdites première et deuxième enceintes, pour permettre un transfert par convection au moins d'une frac- tion de solutés contenus dans ledit milieu complexe, de ladite première enceinte vers ladite deu- xième enceinte. 8. Dispositif suivant la Revendication 7, caractérisé en ce que lesdits moyens de filtra- tion tangentielle comprennent au moins une membrane semi-perméable (8). 9. Dispositif suivant la Revendication 8, caractérisé en ce que ladite membrane semi- perméable comprend au moins une fibre creuse (8). 10. Dispositif suivant la Revendication 9, caractérisé en ce que ladite fibre creuse (8) est obstruée à une de ses extrémités. 11. Dispositif suivant l'une quelconque des Revendications 7 à 10, caractérisé en ce que ladite première enceinte adopte une forme de piège à bulles. 12. Dispositif suivant l'une quelconque des Revendications 7 à 11, caractérisé en ce que ladite deuxième enceinte (7) est en communication avec des moyens de site de prélèvement (16). 1 3. Dispositif suivant l'une quelconque des Revendications 7 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de pompe (3) pour établir une pression dudit milieu complexe dans ladite première enceinte (6) supérieure à celle régnant dans ladite deuxième enceinte (7). 14. Dispositif suivant l'une quelconque des Revendications 7 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens d'aspiration (18) pour établir une pression dans ladite deuxième enceinte (7) inférieure à la pression dudit milieu complexe dans ladite première enceinte (6). 1 5. Dispositif suivant l'une quelconque des Revendications 7 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (9, 11) d'analyse et/ou de mesure au moins de ladite fraction de solutés recueillie dans ladite deuxième enceinte.