Brevet FR2713930A1 — publié le 19950623

La présente invention concerne l'utilisation de la sélégiline pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les troubles du comportement avec altération de l'humeur des animaux de compagnie, chiens et chats. La sélégiligne, largement utilisée chez l'homme en association avec la lévodopa dans le traitement du parkinsonisme, a aussi été étudiée dans le traitement des maladies de la sénescence, comme la maladie d'Alzheimer (cf. par ex. EP-A-0406488, -0451484). Elle a été récemment décrite dans EP-A-0473252 comme utilisable pour retarder les effets physiologiques néfastes de l'âge sur les organismes animaux, en particulier sur les reins, les glandes et le système immunitaire et pour limiter la détérioration des capacités d'apprentissage et de mémorisation des chats et chiens âgés; la plupart de ces activités qui ne peuvent être constatées qu'après une administration prolongée aux animaux adultes restent à démontrer en clinique. D'autres expérimentateurs ont observé chez certains rats, une prolongation sensible de la durée de vie lorsque la sélégiline leur est administrée régulièrement à la dose de 0,25 mg/kg après 23 mois alors que leur durée de vie moyenne est de 35 mois; J. Knoll observe dans Mechanisms of Ageing and Development 46 237-262 (1988) qu'à cette prolongation s'ajoute une amélioration de l'activité sexuelle des animaux et que celles-ci pourraient être dues à une action de la sélégiline sur les neurones dopaminergiques du corps strié. On a maintenant constaté que l'administration de sélégiline aux animaux de compagnie permettait d'améliorer très rapidement et de régulariser en quelques semaines le comportement de ceux-ci qui est parfois suffisamment insupportable pour le maître pour qu'il se sépare de son animal, l'euthanasie étant fréquemment utilisée à l'heure actuelle. Les troubles du comportement avec altération de l'humeur se caractérisent par une succession de phases d'hyperactivité incoordonnée avec insomnies, plus ou moins accompagnée d'agressivité et de phases d'apathie avec des difficultés locomotrices, de l'hypersomnie et de l'hyporexie. On traite, actuellement, les animaux présentant de tels troubles en leur administrant des médicaments neuroleptiques, tels que des benzodiazépines ou des benzamides, dont l'efficacité, qui n'apparait que lentement, est souvent accompagnée d'une activité hypnotique.15 L'invention concerne, en conséquence, l'utilisation de la sélégiline, de son racémique, de l'isomère lévogyre ou de leurs mélanges en proportions quelconques et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles du comportement avec altération de l'humeur chez le chien et le chat. Cette composition peut se présenter sous l'une des formes pharmaceutiques généralement utilisées en médecine vétérinaire, de préférence pour une administration par voie orale. Dans ce cas, la dose journalière de sélégi- line, HCl pourra aller de 0,25 mg à 1 mg/kg de poids corporel de l'animal et de préférence voisine de 0,530 mg/kg; mais ces limites pourront être dépassées en fonction de l'âge de l'animal ou de l'intensité des symptômes. Comme les animaux peuvent être de poids très différents, on pourra présenter le médicament par voie orale dans une forme facile à diviser, par exemple en comprimés sécables, en 2 ou 4 morceaux, à la main. On l'administrera en général par voie orale le matin à j eun. L'administration peut aussi être effectuée en sous-cutanée, notamment chez le chat, à la dose journalière allant de 0,25 à 4 mg/kg de sélégiline, HCl. Le traitement sera de préférence maintenu quelques jours après la disparition des symptômes; néanmoins, il apparait inutile de le prolonger au-delà de 8 semaines; en général il durera de 3 à 6 semaines. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention seront préparées de façon classique avec les excipients couramment utilisés dans le domaine pour obtenir des compositions solides, liquides ou pâteuses, notamment des comprimés, des gélules, ou des poudres; par exemple des comprimés divisibles en 4, contenant 4 mg de sélégiline, HC1 pour environ 200 mg d'excipients, seront préconisés pour les animaux de 2 à 8 kg alors que ceux comprenant 10 mg de sélégiline, HCl pour 500 mg conviendront aux animaux de 9 à 20 kg. Pour l'administration sous-cutanée, on utilisera des solutions aqueuses contenant 10 mg de sélégiline, HCl par ml, le volume injecté étant de 0,5 à 2 ml selon le poids de l'animal. On pourra se référer aux ouvrages bien connus du galéniste tels que The theory and pratice of Industrial Pharmacy - L. Lachman & al.- Lea & Febiger (1986) - Philadelphia, ou Pharmacie galénique A. Denoel, Fr. Jaminet.- Presses Universitaire de Liège (1971). 1. Etude clinique préliminaire Dans ce qui suit, on décrit les observations cliniques effectuées sur des chiens de diverses races, mâles ou femelles, ayant plus de 2 mois, dont les troubles du comportement se traduisent par plusieurs symptômes dans la liste suivante: - boulimie avec ou sans régurgitation et réingestion ou au contraire anorexie ou dysorexie - eudipsie, polydipsie ou mâchonne l'eau sans l'avaler - rituels de mordillement ou léchages anormaux, - malpropreté urinaire ou fécale sommeil perturbé L'animal perturbé volera des objets ou refusera de les rendre, ne répondra pas aux ordres et aux réprimandes, réagira mal, y compris par l'indifférence, aux changements et aux situations oppressantes. Dans le tableau I suivant sont résumées les conclusions des observations pour les chiens auquels on a administré des comprimés contenant 10 mg de sélégiline chaque jour, le matin à jeun à la dose indiquée. Tableau I Animal Dose Observations cliniques Temps nécessaire i la guérison Chien n l | 0.5 mg/lkg Une amélioration est visible Guérison en 21 jours ____j___des la première prise Chien n 2 0.5 mg/kg Une amélioration est visible Guérison en 21 jours - dès la première prise Chien n 3 0.5 mg/kg Une amélioration est Guérison en 60 jours visible dès la première prise Chien n 4 i c." mg/kg Amlioration après une Guérison en 60 jours Chien C..; Mg&g semaine Guerson en 60 jours ______________ semaine _ _ _ _ _ _ _ _ Chien n 5 0.25 mg/kg Les modifications sont peu Amélioration sans guérison visibles, la malpropreté n'est pas jugulée, ____ __ _pas d'effets secondaires Chien n 6 0.25 mg/kg Les modifications sont peu Amelioration sans guérison visibles, la malpropreté n'est pas jugule, I.__________ pas d'effets secondaires Sur le plan clinique, nous avons observé des troubles dominés par la production de réponses émotionnelles disproportionnées, fréquentes et prolongées. Ces manifestations tendent, pour celles-ci qui ont une expression volontaire, à se déréguler et à évoluer vers des stéréotypies. Ainsi, nous observons des activités de léchage perdant progressivement leur interruption spontanée pour aboutir à un léchage stéréotypé envahissant progressivement les périodes de veille. Il en est de même des boulimies et potomanies, mais aussi des réponses agressives à des composantes émotionnelles... Des troubles du sommeil correspondant à un avancement du sommeil paradoxal aboutissant à des réveils brutaux au cours des 90 premières minutes de sommeil et associés à des phases d'inquétude et d'agitation à l'approche du coucher, sont d'observation systématique chez ces animaux. Cette typologie précise nous a amenés à définir une échelle d'évaluation chiffrée de l'état thymique des animaux que nous appelons l'ETEC (Evaluation des Troubles Emotionnels des Chiens) qui nous servira d'outil de suivi des animaux traités et permettra une quantification de leur guérison. - ETEC 20 Animal atteint de troubles du comportement avec altération de l'humeur. La grille d'évaluation est jointe en annexe de la description. 2. Etude clinique Dans le tableau II suivant sont résumés les résultats d'une étude réalisée sur 25 chiens de races diverses. La valeur de l'ETEC a été mesurée au premier jour (J = 0), au 30ème jour (J = 30) et au 60ème jour (J = 60) du traitement. TABLEAU I I ANIMAL E T E C DIAGNOSTIC NomouRace Age J = 0 J= 30 J=60 Caniche noir 17 ans 42 15 11 Dysthymie Setter irlandais 05 ans 40 14 11 Dysthymie Croisé pinscher 06 ans 37 22 20 Dysthymie Caniche 07 ans 26 14 14 Dysthymie Berger allemand 08 ans 36 16 15 Dépression d'involution Cocker 12 ans 43 23 18 Agressif dominant Croisé berger 2,5 ans 39 23 - Dominant + stéréotypie de mordillement Dark 05 ans 24 24 13 Hyperactivité + anxiété intermittente Pinscher 01 an 38 21 19 Hyperactivité + hyperattachement Labrador 10 mois 44 18 14 Hyperactivité Berger des Pyrénées 03 ans 43 19 18 Syndrome de privation Virgile 08 ans 22 19 19 Anxiété de séparation Christopher 06 ans 25 18 - Anxiété de séparation Hatoll 01 an 26 18 13 Anxiété de séparation Libre 06 ans 26 20 19 Anxiété globale Elia 4,5 ans 25 25 10 Anxiété globale Honorine 1,5 ans 22 21 15 Anxiété globale Scarlett 05 ans 21 22 15 Anxiété paroxystique TABLEAU II (suite) ANIMAL E T E C DIAGNOSTIC Nom ou Race Age J = 0 J = 30 J = 60 Montagne des Pyrénées 05 ans 30 24 18 Polyphobie - tournis stéréotypie Léonberg 10 mois 24 21 18 Polyphobie + anrLxiété permanente Berger allemand 03 ans 22 22 15 Phobie humaine Berger allemand 02 ans24 20 Phobie urbaine + sociopathie Dobermnan 01 an 22 17 16 Phobie urbaine + anxiété intermittente Croisé berger 05 ans 30 32 17 Sociopathie instrumentale Caniche 10 ans 29 22 Sociopathie instrumentale + tournis Cette étude met en évidence l'efficacité de l'utilisation de la sélégiline selon la présente invention. Les animaux, presque sans exception, ont atteint en fin de traitement un ETEC inférieur à 20 caractérisant un état normal. En conséquence, la sélégiline peut être utilisée dans les troubles du comportement avec altération de l'humeur regroupant les pathologies suivantes: - dysthymie - anxiété intermittente - dépression d'involution anxiété paroxystique - agressivité par dominance - sociopathie instrumentale - hyperactivité - stéréotypie (tournis/léchage) - syndrome de privation - phobie (humaine/urbaine) - anxiété de séparation - troubles de socialisation E.T.E.C. COMPORTEMENT rrITEM NOTE boulimie 3 anorexie / hyporexie 4 Alimentaire dysorexie (passage de l'hyper à I'hypo) 5 C appétit normal 1 E boulimie avec régurgitation et réingestion 3 N eudipsie 1 T polydipsie (documentée) 5 R Dipsique machonne l'eau sans avaler 3 I transporte la gamelle vide 2 P comportement de toilette normal 1 E Somesthésique léchage, mordillement 4 T stéréotypie de mordillement, tournis S E normal (ou aucun changement 1 Sommeil augmentation, hypersomnie 2 insomnie en cours de sommeil 3 se réveille peu de temps aprè s'kmte couché, inquietude au coucher 5 nonnrmal i inhibé simplement 2 Exploratoire augmenté et bypervigilance 4 C oral S E réponses d'évitement fréquentes 3 N agressivité inchangée (sans problèmes relationnels) 1 T Agression agression par irritation 3 R agression par peur 4 I agression par peur et par irritation S F vole, ne lache pas les objets dérob S U Apprentissages mord sans grogner 4 G sociaux absence de soumission 2 E ne se contrôle pas au cours du jeu 2 inchangé m&me capacité de réponse (en tenant compte de la fatigabilité) 1 Apprentissages réponses aléatoires 3 spécifiques plus de réponse S normal I épisodes de tachycardie et/ou de tachypaée 2 EXAMEN diarrhée, colique 2 dyspepsie 2 SOMATIQUE mictions augmentées 3 granulomne de léchage 4 obésité 4 P.U.P.D. 4 | TOTAL REVENDICATIONS 1. Utilisation de la sélégiline, de son racémique, de l'isomère lévogyre ou de leurs mélanges en proportions quelconques et de leurs sels pharmaceutique- ment acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des troubles du comportement avec altération de l'humeur chez le chien ou le chat. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les doses journalières sont de 0,25 à 1 mg/kg de sélégiline, HCl par voie orale. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les doses journalières sont de 0,25 à 4 mg/kg de sélégiline, HCl par voie sous-cutanée.