Brevet FR2716110A1 — publié le 19950818

La présente invention concerne essentiellement des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes qui contiennent un composé actif. L'invention concerne aussi la préparation de composi- tions cosmétiques et pharmaceutiques, notamment dermatologi- ques. De plus, la composition décrite peut être utilisée comme matière de base pour la préparation de médicaments. Un nombre assez important de préparations cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des principes actifs différents existent actuellement sur le marché et aussi les compositions pharmaceutiques et cosmétiques qui contiennent des vésicules du type liposomes sont bien connues, par exemple par FR-A 2627385 ou par EP-A 342100. La présente invention concerne des compositions cosméti- ques ou pharmaceutiques comprenant les liposomes qui contien- nent comme composé actif au moins un composé de formule (I) : R1 N (I) / / CH3 RZ Y CH3 dans laquelle: R1 représente un radical cyano ou nitro ou un atome d'halogène, R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome d'halo- gène, le groupement -A-B- est choisi parmi les radicaux x R3 Rl et dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et 2 2716110 R3 est choisi parmi les radicaux suivants: - un atome d'hydrogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aryl- alkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, mercapto, cyano, acyle ou acyloxy ayant au plus 7 atomes de carbone, aryle, 0-aryle, 0-aralkyle, S-aryle dans lesquels le radical aryle renfermant au plus 12 atomes de carbone est éventuelle- ment substitué, et l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, carboxy libre, estéri- fié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino ou un radical hétérocyclique comprenant 3 a 6 chaînons et renfer- mant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éven- tuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un atome d'halogène, par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, alkoxy, alkényloxy, alkynyloxy ou trifluorométhyle, - les radicaux trialkylsilyle dans lesquels le radical alkyle linéaire ou ramifié comprend au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux acyle ou acyloxy renfermant au plus 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =NH. Les composés actifs ont été décrits par exemple par EP-A 494819. En plus la demande de brevet européen n 93401361.6 présente des composés de ce type. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques contiennent préférablement un produit de formule (I), dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un atome d'oxygène, R2 représente un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle et R1 représente un radical nitro, un atome d'halogène ou un radical cyano et R3 représente un 3 2716110 atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou méthoxy. Préférablement, on utilise comme composé actif un composé de formule (I') : NC (CH2) OH (I') CH3 CF3 O CH3 Les définitions utilisées peuvent avoir les valeurs suivantes. Par alkyle ayant au plus 12 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopen- tyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohe- xyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undé- cyle, dodécyle, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié. Par alkényle ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs suivantes: vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexenyle. Parmi les valeurs alkényle, on préfère les valeurs allyle ou butényle. Par alkynyle ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs suivantes: éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Parmi les valeurs alkynyle, on préfère la valeur propargyle. 4 2716110 Par aryle on entend les radicaux aryles carbocyclique tels que le phényle ou le naphtyle ou les aryles hétérocy- cliques à 5 ou 6 chainons comportant un ou plusieurs hétéro- atomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chainons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chainons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle. Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléïnyle. On préfère le radical phényle. Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuel- lement substitués et les radicaux aryle également cités ci- dessus, éventuellement substitués. On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle ou tri- phénylméthyle. Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substi- tués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les mono- fluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, les difluoro, dichloro ou dibromométhyle, le trifluorométhyle. Comme exemples particuliers de radicaux aryles ou aral- kyles substitués, on peut citer ceux dans lesquels le radical phényle est substitué, par un atome de fluor ou par un radical méthoxy ou trifluorométhyle. Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également repré- senter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle: on peut également citer le radical formyle. Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans les- 2716110 quels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci- dessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert- butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxy- carbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy- méthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP O 034 536. Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type R6 -CON dans lesquels les radicaux R6 et R identiques R7 ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle. zR6 Parmi les radicaux -N on préfère les radicaux R7 amino, mono ou diméthylamino. R ",R6 Le radical N peut également représenter un R7 hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé- mentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, pipéridino, mor- pholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino, ou morpholino. Par carboxy salifié on entend les sels formés par exem- 6 2716110 ple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthyl- amine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium. Par radical alkylamino on entend les radicaux méthyl- amino, éthylamino, propylamino ou butyl, linéaire ou ramifié, amino. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus. Par radical dialkylamino on entend par exemple les radi- caux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. Par radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, on entend par exemple les radicaux monocycli- ques, hétérocycliques saturés tels que les radicaux oxiran- nyle, oxolannyle, dioxolannyle, imidazolidinyle, pyrazolidi- nyle, pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Par radicaux alkyle, alkényle, ou alkynyle éventuelle- ment interrompus par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, on entend les radicaux comprenant un ou plusieurs de ces atomes, identiques ou différents dans leur structure. Ces hétéroatomes ne pouvant évidemment pas être situés à l'extrémité du radical. On peut citer par exemple les radicaux alkoxyalkyle tels que méthoxy- méthyle, méthoxyéthyle, méthoxypropyle, et méthoxybutyle ou encore les radicaux alkoxy alkoxyalkyle tels que méthoxy- éthoxyméthyle. Par radical trialkylsilyle dans lequel le radical alkyle comprend au plus 6 atomes de carbone, on entend par exemple, les radicaux triméthylsilyle, triéthysilyle, (1,1-diméthyl- éthyl) diméthylsilyle. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides peuvent également être utilisés. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique en méthanesulfonique par exemple. Le procédé de préparation des produits de formule géné- rale (I) telle que définie ci-dessus est décrit par EP-A 494819. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques de la présente invention contiennent avantageusement de 0,001 à environ 20 % en poids, plus préférablement de 0,01 à 10 % en poids de la ou les composés actifs de formule (I) par rapport au poids de la composition totale. Les compositions comprenant des liposomes pourront être formulées sous différentes formes, par exemple sous forme de gel, de crème, de lait, de baume ou de lotion. Le principe actif est au moins en partie incorporé dans des vésicules de type liposomes, notamment à une proportion de plus de 20 %, préférablement à une proportion de plus de %, et spécialement plus de 90 %. En principe, les compositions contenant des liposomes peuvent être préparées selon la technique suivante, qui a été décrite dans FR-A 2627385: Les principes actifs sont tout d'abord préparés par exemple, sous forme d'une solution aqueuse, s'ils sont solu- bles dans l'eau. Les vésicules des liposomes seront constituées d'au moins une substance suivante, constituant une phase lipidique - les phospholipides, d'origine naturelle ou synthétique, - les phospholipides associés à des glycérides, - les phospholipides associés à des glycolipides, - les cérébrosides, les sphingolipides, - les céphalines, - les phosphoaminolipides, - les cérébroglucosides, - les gangliosides, - éventuellement combinés à du cholestérol, naturel ou syn- thétique. Cette phase lipidique est dissoute dans un solvant volatil, variant selon le type de phospholipides ou sphingo- lipides choisi, par exemple un solvant organique tel que le 8 2716110 chloroforme, le méthanol. La solution lipidique obtenue est placée dans un ballon puis évaporée sous pression réduite dans un évaporateur rotatif, jusqu'à formation d'un film sur les parois du ballon. Puis on ajoute, sous agitation constante, la solution aqueuse des principes actifs à encapsuler, ce qui permet d'obtenir une suspension. La suspension obtenue est passée aux ultrasons. On obtient ainsi une suspension de vésicules type lipo- some incorporant au moins en partie les principes actifs en solution aqueuse. L'encapsulation des principes actifs ainsi réalisée entraine une optimisation de leur activité cosmétodynamique. Normalement l'application topique d'un principe actif encapsulé dans des liposomes permet d'obtenir des concentra- tions dans la peau plus élevées que celles obtenues par les autres applications. Les liposomes diminuent également l'absorption percutanée et la dose à appliquer peut ainsi être diminuée. De plus, les effets secondaires des produits (par exemple toxiques) sont atténués. La pénétration percutanée du principe actif dépend donc du composé actif et du mode de fabrication des liposomes. La préparation des compositions contenant des liposomes utilisant la phase lipidique dissoute dans un solvant volatil a des désavantages parce qu'on peut toujours retrouver des traces de solvant dans la composition finale. L'invention a également pour objet une méthode de prépa- ration des liposomes qui n'utilise pas de solvants organiques et qui produit des résultats satisfaissants pour ce qui concerne la pénétration percutanée du principe actif. L'invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant des liposomes, caractérisé en ce que l'on prépare une émulsion ou suspension aqueuse comprenant un composé actif (par exemple un composé de formule (I)) et un ou plusieurs composés lipi- diques et éventuellement des additifs comme un tampon de pH, un antioxydant ou un antiseptique, et que l'on agite l'émul- 9 2716110 sion ou suspension à une température entre 40 et 80oC, préférablement entre 40 et 75 C, spécialement entre 60 et 70 C, et que l'on applique ensuite un procédé de réduction de taille des liposomes. Préférentiellement on prépare & chaud une dispersion solide comprenant le composé actif, un ou plusieurs composés lipidiques et éventuellement des additifs et on dispense cette dispersion solide dans de l'eau. Ce procédé travaille sans utiliser de solvants organiques. L'originalité de l'invention résulte aussi en ce que le principe actif a un bas point de fusion - 100 C et que ce principe actif est dissous ou soluble dans le phospholipide ou le mélange de phospholipides à basse température (par exemple entre 50 et 70 C). De plus cette basse température minimise l'oxydation ou la dégradation des phospholipides et correspond à la température optimale d'émulsification des phospholipides dans de l'eau ou dans du tampon de pH. Le procédé peut être réalisé avec des principes actifs différents mais préférablement, on choisit un composé actif de formule (I) comme décrit. Avec le composé de formule (I') : NC ACCH 2 40 H(I') CF CH3 CF3 O CH, on obtient des compositions très intéressantes en appliquant la méthode décrite. Comme composé lipidique, on utilise préférablement un phospholipide naturel, semi-synthétique ou synthétique, par exemple le Lipoïd E 100.35, le Lipoïd EPC 3 ou le Lipoïd SPC 3 hydrogéné ou non (qui sont commercialisés par la Société Diététique Française de Formulation et de Fabrication, 24, Avenue Hoche, 75008 Paris, France). Les trois produits ont un poids moléculaire entre 777 et 790, une température de transition entre 45 et 60 C et consistent de 2716110 plus que 90 % de phosphatidylcholine d'oeuf ou de phosphati- dylcholine de soja. Comme tampon de pH, on peut par exemple utiliser un tampon phosphate (pH 7). Comme anti-oxidant l'acétate de a-tocophérol ou a-toco- phérol peut être employé (par exemple à une concentration équivalent à 0,1 à 5 %, préférablement entre 0,5 et 2 % du poids des composés lipidiques). Comme antiseptique, on utilise les composés connus comme par exemple les parahydroxybenzoates de propyle, éthyle ou méthyle (à une concentration de 0,01 à 0,5 % préférablement entre 0,05 et 0,1 % respectivement). Pour la préparation de médicaments, on peut ajouter aux compositions décrites aussi d'autres additifs. Par exemple pour la préparation du gel, la carboxyméthylcellulose (Blanose0) ou un autre gélifiant utilisé classiquement est ajouté lentement à la suspension liposomiale sous agitation à température ambiante. Des gels à 0,5 %, 0,75 %, 1 % et 1,25 % de Blanosea ont été réalisés. Selon le procédé décrit, on applique normalement un rapport molaire phospholipide/principe actif entre 1,0 et 20,0 mais préférablement entre 5,5 et 15,0, spécialement entre 8 et 12 pour le composé de formule (I') comme principe actif. Le pourcentage d'encapsulation du composé actif croit normalement avec le rapport molaire lipide/composé actif. La concentration en principe actif dans la suspension aqueuse est dépendante de la concentration en phospholipides. Normalement, on utilise une concentration de plus de 10 mmol de phospholipides par litre de phase aqueuse, préférablement entre 30 et 400 mmol/l, spécialement entre 60 et 300 mmol/l. En principe, les diverses méthodes de réduction de taille pour les liposomes sont applicables. Préférablement, on utilise un microfluidiseur (voir S. Vemuri et al., "Large-scale Production of Liposomes by a Micro-fluidizer", Drug Develop. Ind. Pharm. ; 1990; 16,15; 2243-2256). Dans la chambre d'interaction du microfluidiseur, deux flux de la suspension de liposomes entrent en collision sous forte il 2716110 pression et grande vitesse. Il en résulte une réduction de la taille des vésicules. La température lors de la fusion, de l'émulsification et du passage dans le microfluidiseur normalement doit être supérieure à la température de transition des composés lipi- des. Les liposomes obtenus par l'utilisation du microfluidi- seur ont des tailles identiques ou inférieures à ceux obtenus par les méthodes utilisant les ultrasons (voir E. Mayhew et al., "A practical method for the large scale manufacture of liposomes", Pharmaceutical Manufacturing, 1985, 8, 18-22). La suspension comprenant les liposomes peut passer dans le microfluidiseur une ou plusieurs fois, normalement on applique 1 à 6, préférablement 2 à 5 passages au microfluidi- seur, car ensuite on n'observe plus de changements importants de la taille des liposomes. Le procédé de préparation de la composition cosmétique ou pharmaceutique est bien reproductible et peut être réalisé à l'échelle industrielle. De plus, on peut obtenir des prépa- rations avec des teneurs en phospholipides et principe actif élevées. Les préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées comme médicament par exemple en dermatologie, parce que la pénétration du principe actif par la peau est optimale. Selon l'invention, les liposomes contenant le principe actif localisent la pénétration dans l'épiderme et dans les glandes sébacées tout en minimisant le passage dans la circu- lation systémique. Les compositions de la présente invention sont aussi utilisables comme médicaments pour le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate, pour lutter contre l'hyper- trophie bénigne de la prostate, dans le traitement des tumeurs bénignes ou malignes dont les cellules contiennent notamment des récepteurs androgènes. On peut en particulier citer principalement les cancers du sein, de la peau et des ovaires mais également les cancers de la vessie, du système lymphatique, du rein, du foie. De plus les compositions trouvent également leur utili- sation dans le traitement de l'hirsutisme, de l'acné, de la 12 2716110 séborrhée, de l'alopécie androgénique, de l'hyperpilosité et dans la cosmétologie. Les composés peuvent donc être utilisés en dermatolo- gie: ils peuvent être utilisés seuls ou en association. Ils peuvent être associés notamment avec un produit antibiotique tels que les dérivés de l'acide azélaique, fusidique, l'éry- thromycine ou avec un dérivé des rétinoïdes pour le traite- ment de l'acné, ou avec un inhibiteur de la 5a-réductase tel que le (5a, 17p)-1,1-diméthyléthyl 3-oxo 4-aza-androst-1-ène 17-carboxamide (ou Finastéride Merck, 11ème ed.) ou l'acide azélaïque ou un agent bloquant des récepteurs androgènes pour le traitement de l'acné, de l'alopécie ou de l'hirsutisme, ou avec un produit stimulant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie. Les compositions peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire. Les compositions, sous forme de produits radioactifs peuvent encore être utilisés en diagnostic comme marqueurs spécifiques des récepteurs androgènes. Comme produits radioactifs, on peut utiliser par exemple, des principes actifs marqués au tritium, au carbone 14 ou encore à l'iode 125. EXEMPLE 1: préparation du principe actif: 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(4-hydroxy butyl) 1-imidazolidinyl) 2-(trifluo- rométhyl) bensonitrile a) Condensation A une suspension de 104 mg d'hydrure de sodium dans 0,8 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 600 mg de 4-(4,4diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)- benzonitrile obtenu comme à l'exemple 8 de la demande de brevet européen n 0 494 819 dans 5 cm3 de diméthylformamide en maintenant la température inférieure à 20 C. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute 445 mg de 4- chloro t-butyl diméthylsilyléther et 300 mg d'iodure de sodium. On chauffe 16 heures à 50 C, refroidit à température ambiante, ajoute 87 mg d'hydrure de sodium puis de nouveau 400 mg de l'éther chloré et 267 mg d'hydrure de sodium, et chauffe 1 heure supplémentaire. On ramène à température ambiante, verse sur 13 2716110 cm3 d'eau contenant 600 mg de phosphate monopotassique. On extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone (99-1)), recueille 526 mg de produit utilisé tel quel pour le stade suivant le clivage. On mélange le produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de méthanol et 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite minutes à température ambiante, verse sur 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone (9-1) on récupère les fractions Rf = 0,15 et après recristallisa- tion dans l'éther isopropylique, on obtient 307 mg de produit attendu. F = 102-103 C. Préparation du 4-chloro t-butyl diméthylsilyléther utilisé au départ de l'exemple 58. On mélange sous agitation 9,9 cm3 de 4-chloro 1-butanol et 24,3 g d'imidazole dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte à une température inférieure à 200C, 2,82 g de chlorure de terbutyldiméthylsilyle, dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 18 heures à température ambiante, essore, rince au tétrahydrofuranne et élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane- acétate d'éthyle (95-5)) et recueille 17,5 g de produit attendu. EXEMPLE 2: les principes actifs suivants sont préparés comme décrits dans EP-A 494819 et dans la demande de brevet euro- péen n 93 401361.5: 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl 5,5-diméthyl 2,4- dioxo 1-imidazolidineacétate de (1,1-diméthyl) éthyle, - 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl) 5,5-diméthyl 2,4- dioxo 1-imidazolidineacétate de cyclopentyle, - 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl) 5,5-diméthyl 2,4- dioxo 1-imidazolidinebutanoate d'éthyle, - acide 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl) 5,5-diméthyl 2,4-dioxo 1-imidazolidinebutanoïque, - 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl) 5,5-diméthyl 2,4- 14 2716110 dioxo 1-imidazolidinebutanoate de (1,1-diméthyl) éthyle, - 3-(4-cyano 3-(trifluorométhyl) phényl) 5,5-diméthyl 2,4- dioxo 1-imidazolidinebutanoate de cyclopentyle, 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorophényl) thio) éthyl) 1-imidazolidinyl 2-(trifluoromnéthyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorophényl) sulfonyl) éthyl) 1-imidazolidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(2-((4-fluorophényl) sulfinyl) éthyl) 1-imidazolidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-((3-méthoxyphényl) méthyl) 1- imidazolidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(2-(4-morpholinyl) éthyl) 1imidazolidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(2-hydroxyéthyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(2-hydroxyéthyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(2-hydroxyéthyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) 5-3H benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(2-hydroxyéthyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) 5-3H benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 3-(3-hydroxypropyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(3-hydroxypropyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 3-(2-méthoxyéthyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(2-méthoxyéthyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 3-(1-méthyléthyl) 5-imino 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(1-méthyléthyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, 3-(3,4-dichlorophényl 5,5-diméthyl 1-(3-hydroxypropyl) 4- 2716110 imino 2-imidazolidine thione, - 3-(3,4-dichlorophényl 5,5-diméthyl 1-(3-hydroxypropyl) 2- thioxo 4-imidazolidinone, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) (5-3H) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) (5-3H) benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-imino 2-thioxo 1- imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzo (14C) nitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-oxo 2-thioxo 1-imida- zolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzo (14C) nitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-imino 2-oxo 1-imidazo- lidinyl) 2-(trifluorométhyl) (5-3H) benzonitrile, 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(4-hydroxybutyl) 1-imidazolidi- nyl) 2-(trifluorométhyl) (5-3H) benzonitrile, - 4-(4,4-diméthyl 3-(4-hydroxybutyl) 5-imino 2-oxo 1-imidazo- lidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzo (14C) nitrile, - 4-(4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(4-hydroxybutyl) 1-imidazoli- dinyl) 2-(trifluorométhyl) benzo (14C) nitrile, 4-(2,5-dioxo 4,4-diméthyl 3-(4-triphénylméthoxybutyl) 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(2,5-dioxo 4,4-diméthyl 3-(4-phénylméthoxybutyl) 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-[4,4-diméthyl- 2,5-dioxo 3-(4-méthoxybutyl) 1-imidazolidinyl] 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-[3-(4-chlorobutyl) 4,4-diméthyl 2,5-dioxo 1-imidazoli- dinyl] 2-(trifluorométhyl)benzonitrile, - 4-[3-[4-[(méthylsulfonyl) oxy] butyl] 4,4-diméthyl 2,5dioxo 1-imidazolidinyl] 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(3-acétyl 4,4-diméthyl 2,5-dioxo 1-imidazolidinyl) 2- (trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-(3-benzoyl 4,4-diméthyl 2,5-dioxo 1-imidazolidinyl) 2(trifluorométhyl) benzonitrile, - 4-[3-[diméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyl] 4,4-diméthyl 2,5- dioxo 1-imidazolidinyl] 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, En plus les produits actifs décrits par la demande de brevet européen n' 93 401361.5, peuvent être utilisés dans les liposomes. EXEMPLE 3: Procédé de préparation d'une composition comprenant des liposomes 0,5 g du principe actif (4-4,4-diméthyl 2,5-dioxo 3-(4hydroxybutyl) 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzoni- tril et 10,77 g de phospholipide (lipoid E.100.35) sont mélangés dans un bécher. On ajoute 0,13 g de a-tocophérol. Le mélange est chauffé en agitant à une température supérieure à la température de transition du phospholipide, préférablement à 60 C-70 C. La température de transition du phospholipide choisi est préférentiellement environ 60 C. On prépare une solution qui contient: 0,1 g de para-hydroxybenzoate de méthyle et 0,05 g de para- hydroxybenzoate de propyle dans 100 ml de tampon de pH 7 en chauffant à une température élevé (i.e. 1000C). Cette solution est mélangée avec le mélange du principe actif et le phospholipide. On ajoute de l'acétate de a-tocophérol ou de l'a-toco- phérol à cette solution. On agite jusqu'à ce que le mélange soit homogène. Cette solution est passée dans un microfluidiseur (1 à 6 passages, pression 15 à 140 MPa). La préparation peut être utilisée telle quelle ou on peut y incorporer un gélifiant comme l'hydroxypropyl cellulose (Blanose T6F) à raison de 1 % ou tout autre gélifiant. La composition finale contient des liposomes dont la taille est comprise entre 40 et 120 nm. La composition peut être utilisée pour le traitement des maladies et dans la cosmétologie ou dermatologie. EXEMPLE 4: Par analoguie avec la préparation décrite à l'exemple 3, on prépare des compositions comprenant des liposomes qui contiennent les composés actifs de l'exemple 2. REVENDICATIONS 1) Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes qui contiennent un composé actif, caractérisées en ce que les liposomes contiennent comme principe actif au moins un composé de formule (I) : (I) CH3 R2 Y CH3 dans laquelle: R1 représente un radical cyano ou nitro ou un atome d'halo- gène, R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome d'halo- gène, le groupement -A-B- est choisi parmi les radicaux x AR3 R e tA dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R3 est choisi parmi les radicaux suivants: - un atome d'hydrogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aryl- alkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, mercapto, cyano, acyle ou acyloxy ayant au plus 7 atomes de carbone, aryle, O-aryle, O-aralkyle, S-aryle dans lesquels le radical aryle renfermant au plus 12 atomes de carbone est éventuelle- ment substitué, et l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, carboxy libre, estéri- 18 2716110 fié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino ou un radical hétérocyclique comprenant 3 à 6 chainons et renfer- mant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éven- tuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un atome d'halogène, par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, alkoxy, alkényloxy, alkynyloxy ou trifluorométhyle, - les radicaux trialkylsilyle dans lesquels le radical alkyle linéaire ou ramifié comprend au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux acyle ou acyloxy renfermant au plus 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =NH. 2) Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles dans le produit de formule (I), X représente un atome d'oxygène, Y représente un atome d'oxygène, R2 représente un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, R1 représente un radical nitro, un atome d'halogène ou un radical cyano et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou méthoxy. 3) Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquelles les liposomes contiennent comme composé actif un composé de formule (I') : (IH2)4 0 (I') CH3 CF3 0 CH3 19 2716110 4) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprennant des liposomes, caractérisé en que l'on prépare une émulsion ou suspension aqueuse comprennant un composé actif et un ou plusieurs composés lipidiques et éventuellement des additifs comme un tampon de pH, un antioxydant ou un antiseptique, et que l'on agite l'émulsion ou suspension à une température entre 40 et 80 C et que l'on applique ensuite un procédé de réduction de taille des lipo- somes. 5) Procédé de préparation selon la revendication 4, caracté- risé en ce que l'on utilise comme composé actif un composé de formule (I) comme décrit dans la revendication 1. 6) Procédé de préparation selon la revendication 4, caracté- risé en ce que l'on utilise comme composé actif un composé de formule (I') : NC(CH ) -H (I') H 3 CF3 0 CH3 7) Procédé de préparation selon une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme composé lipidique un phospholipide. 8) Procédé de préparation selon une des revendications 4 a 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme composé lipidique le phospholipide E 100.35, EPC 3 ou SPC 3. 9) Procédé de préparation selon une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'on agite l'émulsion ou suspension à une température entre 40 et 75 C et que l'on applique ensuite comme procédé de réduction de taille des liposomes un ou plusieurs passages de l'émulsion dans un microfluidiseur.