Brevet FR2722790A1 — publié le 19960126

La présente invention concerne de nouvelles céphalospo- rines comportant sur la chaine latérale en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de prépara- tion, leur application comme médicaments, les compositions 5 les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): N. I R6 '-' 5; (1) - isomère syn, sous forme (*) (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sels internes ou de sels avec les acides miné- raux ou organiques ou avec les bases, formule dans laquelle:25 R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène, alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes30 de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfer- mant de 2 à 5 atomes de carbone, acyloxy Rx /R x renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, 5 O N Ry Ry dans lequel Rx et Ry identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ren- 5 fermant de 1 à 8 atomes de carbone, R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényl, R8 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy10 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R7 et R8 représentent ensemble un radical alkylène dioxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une15 base organique aminée, ou bien C02A représente C02 e, le trait ondulé signifie que le groupement CH2R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants: - - H _ R "_, Y R R R dans lesquels X représente CH2, NH, 0 ou S; Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représen- tent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu que chacun de ces radicaux cycliques contient de 1 à 5 hété- roatomes, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome35 d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R'; R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, un radical C02-Q1, CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2), S02-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO-Q1, CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1, SQ1, dans lesquels Q1 et Q2, identiques ou differents, représentent un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, P1, P2 et P3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substituants indiqués ci- dessus pour R et R', ou encore, pour l'un d'entre eux, par un radical hydroxy, le trait pointillé indique que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons. Par radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle. Par radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de car- bone, on entend les radicaux, méthoxy, éthoxy, propoxy, iso- propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.20 Par radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec- butylthio ou tert-butylthio. Par radical alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec- butylamino ou tert-butylamino. Par radical dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, éthyl methylamino, propyl méthylamino, butyl methylamino, propyl éthylamino. Par radical (alkylamino) carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (méthyl- amino) carbonyle, (éthylamino) carbonyle, (propylamino) carbonyle, (isopropylamino) carbonyle, (butylamino) carbo- nyle. Par radical alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle. Par radical (dialkylamino) carbonyle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (dimé- thylamino) carbonyle, (diéthylamino) carbonyle, (dipropyl- amino) carbonyle. Par radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbo- ne, on entend notamment les radicaux acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy.10 Par radical alkylènedioxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, on entend un radical de type linéaire ou de type ramifié, notamment un radical éthylènedioxy, triméthylène- dioxy, 1,2diméthyléthylènedioxy ou encore triméthylènedioxy substitué par un ou deux radicaux méthyle en particulier15 géminés. Par atome d'halogène, on entend atome de fluor, chlore, brome ou iode. Lorsque P1 et P2 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, il peut s'agir d'une pyrroli- dine, d'une morpholine ou d'une pipéridine. Lorsque R4 représente un radical acyloxy, il s'agit notamment des radicaux acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy. Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammo-25 nium. On peut citer, un équivalent d'une base organique, par exemple la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris[(hydroxyméthyl) amino] méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine,30 la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histi- dine, la N-méthylglucamine. Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sel interne pur, sous forme salifiée ou sous forme associée aux acides de la solution, ou encore35 sous forme de sels de bases au niveau des autres radicaux carboxy ou au niveau du ou des radicaux hydroxy portés par l'atome de phosphore. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, 5 iodhydrique. Parmi les bases avec lesquelles on peut salifier les produits de formule (I), on peut citer, entre autres, les bases correspondant aux sels mentionnés plus haut. Des exemples de salification par les bases sont fournis plus10 loin. Dans un mode préféré de l'invention C02A représente C02e. L'expression "sous forme d'ammonium quaternaire" indique que le radical R6 est lié par le ou l'un des atomes d'azote qu'il comporte.15 L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R6 représente un des radicaux suivants: I i le s i i 'I 1+à ""{3 12/:51 du ou encore l'un des radicaux suivants: _ Cmsi 1 0V- " " -5 M - --;:.. /:" L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoqui- noléinium, 4-(méthylthio) pyridinium, thièno[2,3-b]pyridi- 5 nium, 1-méthyl pyrrolidinium, N- méthyl N-éthyl N-(2-amino 2- oxoéthyl) aminium, imidazo(1,2- a)pyridinium ou le radical 6,7-dihydro-5H-pyrindinium, ceux dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy et ceux dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore ou de fluor,10 ceux dans lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome de fluor et ceux dans lesquels R2 représente un radical méthoxy et l'un de R1 ou R5 représente un atome de chlore. L'invention a tout particulièrement pour objet les pro- duits dont les noms suivent: - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((hydroxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,O]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) phosphonométhoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo -thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((diéthoxyphosphinyl (3,4-dihydroxy- phényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))> 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((3,4-dihydroxyphényl) phosphono- méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de15 formule (II): (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus, est si nécessaire protégé en ses fonctions réactives25 et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de formule (IIp): dans laquelle Rlp, R2p, R3p, R4p et R5p représentent respec- tivement les valeurs de R1, R2, R3, R4 et R5 telles que définies précédemment ou une fonction réactive protégée, ledit aldéhyde de formule (IIp) est traité par un réactif de formule (III): dans laquelle R'7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, R'8 représente un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R'7 et R'8 représentent ensemble un radical alkylènedioxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV):15 IV) dans laquelle R'7 et R'8 sont définis comme précédemment et le trait ondulé symbolise un mélange d'isomères, que l'on traite par le N-hydroxy phtalimide, le cas échéant en pré- sence d'un agent activant, pour obtenir le dérivé de for- mule (V): - , R5 que l'on hydrolyse en hydroxylamine O-substituée de for- mule (VI): N 7 (VI) que l'on condense avec un dérivé de l'acide 2-(2-amino thiazol-4- yl) 2-oxo acétique de formule (VII): / (VII) " iIi dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de25 l'acide alpha-alkoxyimino acétique "syn" de formule (VIII): | |17 (VIII) il dont on prépare le cas échéant, un dérivé fonctionnel, pro- duit de formule (VIII) ou dérivé fontionnel que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-halo 1-propényl) 8-oxo 5thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carbo- xylique de formule (IX): H,N (IX) i - Ha1 /. ou de ses sels, dans laquelle Rio représente le reste d'un ester aisément clivable, pour conduire au dérivé de l'acide 7-(N-substitué amido) 3-(3-halo 1-propényl) 8-oxo 5- thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (X): N tH H-Ha 1 : - R Ep que l'on transforme, le cas échéant, en analogue 3-(3-iodo propényle) de formule (XI): qnoq ap aeanoTT: el Op uoT;:e aed no asAloapÀy.ed aandnoz (e : adoidde aepio un suep 'SaU2ATIns su$UOIuDp sap snaTnsnld no aun V:qaunos uo,l anb (IIX) alnui.o; Op qTnpoid '(.) al. uIos! ua S (z) saz.amosT sel auiao;suexa no (z) no (S) saipuIosT sel wlos uo,I '[aT.sap Ts lanbnp iijd e (IIX) elnulio; ap %Tnpoid _I I j. (IIX) alnui-zo; ap qgTnpoid a! aTuaqqo inod 9% alnuiio; ap aspq aun ZaAe aT.-ua uo,l anb LT 4, S _ - 0; :Ix)( - ap IE 51 ( IX) I _ Z H D V, H D = H D t x. Shô sD 06Z.Z ou partie des groupements esters ou des groupements de pro- tection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) déalkylation d'un ou de deux groupements alkyloxy portés par l'atome de phosphore, 5 c) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques et salification par une base du ou des radicaux hydroxy portés par l'atome de phosphore, d) salification par un acide du radical amino, e) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R et10 S. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'hydroxylamine O-substituée de formule (VI) est condensée au produit de formule (XIII):15 Nt K AitI /*; >) (XIII) 0' =l CH R -r pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie précédemment. Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter R1p, R2p, R3p, R4p et R5p, sont choisies parmi les groupes acyloxy tel que par exemple formyloxy, acétoxy, propionyloxy, chloroacétoxy, bromoacétoxy, dichloroacétoxy, trichloroacé- toxy, trifluoroacétoxy, méthoxyacétoxy, phénoxyacétoxy, ben- zoyloxy, benzoylformoxy, p-nitro benzoyloxy. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyloxy, méthoxycarbonyl- oxy, propoxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloro éthoxycarbonyloxy, allyloxycarbonyloxy, triméthylsilyléthoxycarbonyloxy, benzyloxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, 1-cyclopropyl éthoxycarbonyloxy, phtaloyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valéryloxy, isovaléryloxy, oxalyloxy, succinyloxy et piva- loyloxy, phénylacétoxy, phénylpropionyloxy, mésyloxy, chloro- benzoyloxy, para-nitrobenzoyloxy, para-tert-butyl benzoyloxy, caprylyloxy, acryloyloxy, méthylcarbamoyloxy, phénylcarba- moyloxy, naphtylcarbamoyloxy.10 On peut également citer les radicaux phénoxy, 4-chloro phénoxy, tolyloxy ou tert-butyl phénoxy, tolylsulfonyloxy, tétrahydropyrannyloxy, tétrahydrothiopyrannyloxy, méthoxy- tétrahydropyrannyloxy, trityloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, benzhydryloxy, trichloroéthoxy, 1- méthyl 1-métho-15 xyéthoxy, les radicaux alkoxy alkoxy-méthoxy tel que méthoxy éthoxy méthoxy ou encore les radicaux triméthylsilyléthoxy- méthoxy ou triméthylsilyléthoxy. Deux radicaux hydroxy adjacents peuvent encore être protégés en formant un radical méthylènedioxy, isopropylène- dioxy, 1,1-cyclohexyl bis(oxy), diphénylméthylènedioxy, carbonate ou hydroxy borannylbis(oxy). Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter Rlp, R2p, R3p, R4p et R5p, sont choisies de préférence parmi les groupes méthoxyéthoxyméthoxy, propionyloxyméthoxy, acé-25 toxyméthoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexy- loxy, butyryloxyméthoxy, valéryloxyméthoxy, pivaloyloxymé- thoxy, 2-acétoxy éthoxy, 2-propionyloxy éthoxy, 2-butyryloxy éthoxy, 2iodoéthoxy, 2,2,2-trichloro éthoxy, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propynyloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, 4-nitro benzyloxy, phényléthoxy, trityloxy, diphénylméthyloxy ou 3,4-diméthoxyphénoxy. On préfère particulièrement le groupement 2-méthoxy éthoxyméthoxy (MEM-O). Le reste de groupement ester facilement clivable que représente Ri0 est choisi notamment parmi les groupements butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, méthoxy- méthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, alpha-méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthylthiométhyle, éthylthio- méthyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryl- oxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert- butylcarbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, pivaloyloxy- 5 méthyl, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxy éthyle, 2-acétoxy éthyle, l-propionyloxy éthyle, 2-propionyl- oxy éthyle, 1-butyryloxy éthyle, 2-butyryloxy éthyle, l-(tert-butylcarbonyloxy) éthyle, 1-acétoxy propyle, 1-hexa- décanoyloxy éthyle, 1-propionyloxy propyle, 1-méthoxy- 10 carbonyloxy éthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, l-acétoxy butyle, 1- acétoxy hexyle, 1-acétoxy heptyle, phtalidyle, ,6-diméthoxy phtalidyle, tert-butylcarbonylméthyle, vinyle, allyle, 2-chloro allyle, éthynyle, propynyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle, 4-méthoxy benzyle, 4-nitro benzyle,15 phénéthyle, trityle, diphényl méthyle, phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butyl phényle, 3,4-diméthoxy phényle, méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert- butoxycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxy éthyle, cyano- éthyle, 2,2- diméthoxy éthyle, 2-chloro éthoxyméthyle, (2-hydroxy éthoxy) éthyle, 2, 3-époxy propyle, 3-diméthylamino 2-hydroxy propyle, 2-hydroxy éthyle, 2-méthylaminoéthoxy- méthyle, (2amino éthoxy) méthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol- -yle, tétrahydropyrann-2-yle, 1-méthoxy 1-méthyl éthyle, 2-hydroxy 1méthyl éthyle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloro éthyle, 2,2,2-trichloro éthyle, 2-iodo éthyle, acétyle, méthyle, 2méthylthio éthyle, thio- cyanatométhyle, 2-chloro 1-acétoxy éthyle, 2bromo 1-acétoxy éthyle, 2-fluoro 1-acétoxy éthyle, 2-méthoxy 1-acétoxy éthyle, 2-méthyl 1-acétoxy propyle, 1-méthyl 1-acétoxy éthyle, 1-(méthoxyacétoxy) éthyle, 1-acétyl carbonyloxy- éthyle, 1-hydroxy acétoxyéthyle, 1-(2-thiényl) carbonyloxy- éthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1(propionyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(propoxycarbonyloxy) éthyle, 1-(isopropoxycarbonyloxy) éthyle, 1-(méthoxyéthoxy- carbonyloxy) éthyle, 1-(allyloxycarbonyloxy) éthyle, isopro- poxycarbonyl méthyle, 1-[(2,3-époxy propyl) oxycarbonyloxy] éthyle, 1[(2-furyl) méthoxycarbonyloxy] éthyle, 1-[(2-fluoro éthoxy) carbonyloxy] éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 1-méthyl éthyle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2chloro éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxy éthyle, 1-(méthoxy- carbonyloxy) allyle ou 5-méthyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yle. Le radical diphénylméthyle est plus particulièrement préféré. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R9 peut être par exemple un groupe carbamoyle méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non substitué tel que, préférentiellement, trichloroéthyle, tert-butyle ou tert- amyle, un radical aralkyle tel que benzyle, 4-méthoxy15 benzyle, phénéthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle, un radical acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique substitué ou non, tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isova- léryle, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle,20 bromoacétyle, trifluoroacétyle benzoyle, toluolyle, naphtoyle, chlorobenzoyle, para- nitro benzoyle, para-tert- butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, décanoyle, acry- loyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, un radical alcoxycarbonyle ou25 cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyl- éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, trichloroéthoxy carbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel30 que benzyloxycarbonyle. On préfère le groupement trityle. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent35 également être utilisés. La base en présence de laquelle on fait agir le réactif de formule (III) peut être une amine, notamment une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine ou encore un hydroxyde faiblement basique, notamment l'hydroxyde d'alu- minium ou de baryum, ou encore un carbonate ou bicarbonate alcalin. L'agent activant en présence duquel on fait agir le N- hydroxyphtalimide peut être un agent de transfert de phase. De tels agents sont connus de l'homme du métier. L'hydrolyse du phtalimide de formule (V) est effectuée par action de l'hydrazine, de préférence sous forme d'hydrate.10 Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (VIII) peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exem- ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formés par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydro- xybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbo- diimide N,N'disubstitué, par exemple le N,N-dicyclohexylcar- bodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra- hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.30 Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de35 sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyl éthyl amine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. On peut également faire agir directement un produit de formule (VIII) avec un produit de formule (IX) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide ou le 1-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC). Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. L'action des réactifs capable d'introduire le radical R6 et conduire au produit de formule (XII) est effectuée dans les conditions suivantes:10 Lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré, en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, l'acé-15 tonitrile, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou la méthyl- éthylcétone. On peut également faire agir directement sur le produit de formule (X) ou (XI), le réactif de formule R6 désiré en présence de tétrafluoroborate d'argent.20 L'isomérie des produits de formule (XII) peut être différente de celle des produits de formule (X) ou (XI). Dans le cas o l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action de l'iode.25 Selon les valeurs de R9, R10, Rlp, R2p, R3p, R4p et R5p, l'action sur le produit de formule (XII) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R9 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical amino, de transformer les30 radicaux R1p, R2p, R3p, R4p et R5p respectivement en radicaux R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci portent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer le radical R1i0 lorsque celui-ci représente, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer.35 Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer R9 et de transformer les radicaux R1p, R2p, R3p, R4p et R5p respec- tivement en radicaux R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci portent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle sans toucher au substituant R10 lorsque celui-ci doit être conservé. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme du métier. On trouvera par exemple une description des différentes méthodes d'élimina- 5 tion des différents groupements protecteurs dans le brevet français B.F. 2.499.995. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. Etant donné la nature des groupements protecteurs préférés que l'on utilise: trityle pour R9, 2-méthoxy éthoxy méthyle pour protéger les fonctions hydroxy et 4-méthoxy benzyle pour Rio0, on utilise de préférence l'acide trifluoro- acétique sans solvant ou dans un solvant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole/chlorure de méthy- lène. On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique.15 On peut revenir à la base libre par action d'une base telle qu 'un carbonate ou la triéthylamine. La déalkylation éventuelle, partielle ou totale du ou des groupements alkyloxy portés par l'atome de phosphore est effectuée de préférence dans des conditions douces. On opère20 de préférence par action d'un halogénure de trialkyle silyle, notamment le bromure ou l'iodure de triméthylsilyle, l'inter- médiaire silylé obtenu étant hydrolysé par action d'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut encore opérer par action du bromure de lithium. La déalkylation est25 de préférence effectuée au dernier stade, c'est-à-dire après élimination des divers groupements protecteurs. Le cas échéant, ceci peut bien entendu ne pas être une obligation. Le choix de l'ordre des réactions est à la portée de l'homme du métier.30 La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles; elle peut par exemple être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique, ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou35 de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques tels que par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphati- ques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un 5 ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle tels que phényle, thiényle ou furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radi-10 caux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préfé- rence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxy- carbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préfé- rence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radi- caux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyri- que, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phényl acétique, (2-thiényl) acétique, (3- thiényl) acétique, (4-éthyl phényl) acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléïque, stéari-25 que, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3- méthoxy propionique, 3-méthyl thiobutyrique, 4-chloro butyrique, 4- phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4-éthyl benzoïque, 1-propyl benzoïque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol-35 amine, le tris[(hydroxyméthyl) amino] méthane, la méthyl- amine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclo- hexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'argi- nine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonction- nel avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou les groupements réactionnels présents sur l'oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement réactionnel présents sur l'oxyimino. Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques. Dans le noyau cephème, qui comporte deux carbones asymétriques, les deux carbones sont dans la configuration R. Par ailleurs, le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R35 + S. La séparation des deux diastéréoisomères peut être effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram À telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les entérobactéries productrices de P-lactamases chromo- 5 somales ou plasmidiques, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylo- coccies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylo- coccies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho- pneumonies, suppurations pulmonaires.15 Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram 20 La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibioti- ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite ci- dessus dans laquelle R6 est choisi parmi les radicaux quino- léinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium, thièno- [2,3b]pyridinium, 1-méthyl pyrrolidinium, N-méthyl N-éthyl N-(2-amino 2oxoéthyl) aminium, imidazo (1,2-a) pyridinium et 6,7-dihydro 5H-pyrindinium. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits dont les noms suivent: - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((hydroxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) phosphonométhoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo -thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((diéthoxyphosphinyl (3,4-dihydroxy- phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2, 0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((3,4-dihydroxyphényl) phosphono- méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn- 3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, sous leurs formes isomériques (R) ou (S) ou de mélanges (R+S), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être administrés par voie orale. 5 Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granu- lés, les suppositoires, les préparations injectables, les10 pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le15 beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi- fiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être uti- lisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de for- mule (I), les produits de formules (IV), (V), (VI) (VIII),35 (X), (XI) et (XII) telles que définies précédemment. Les produits de formule (II) sont connus de manière générale et pour la plupart commercialisés; d'autres peuvent être préparés à partir de produits commercialisés, selon les méthodes décrites dans la demande européenne 0551034. Pour la préparation des produits de formule (II), on peut aussi utiliser les méthodes décrites dans la littérature, notamment la réduction dite de Rosemund, la réduction des acides ben- 5 zoïques, ou la formylation des cycles aromatiques comme par exemple la réaction de Vilsmeier-Haack, la réaction de Gatterman-Koch, la réaction de Reimer-Tiemann ou la réaction avec le fluorure de formyle (J. Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960)) Les produits de formules (VII) et (IX) sont également connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets belge BE864828 et européenne EP0333154. La préparation des produits de formule (XIII) est décrite dans la demande européenne 0551034. Le réactif de formule (III) peut être préparé comme décrit, par exemple dans Derwent 81.82015 D/45 Série C. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 1-20 (3-(7-(((2amino 4-thiazolyl) (éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) amino) 2-carboxy 8-oxo 5- thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium STADE A: (hydroxy (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phé-25 nyl) méthyl) méthylphosphinate d'éthyle On agite pendant 24 heures à 75 C une solution compre- nant 9 g de 3,4-bis-[(méthoxyéthoxy) méthoxy] benzaldéhyde, 3,26 g de réactif méthyl-éthyl phosphite préparé ci- dessous et 7,97 cm3 de triéthylamine. On évapore la triéthylamine sous pression réduite, purifie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis avec le système acétate d'éthyle/ éthanol 95-5, 90-10 puis 85-15. On obtient 6,85 g de produit attendu. Rf = 0,2 (éluant ACOEt/EtOH 95- 5). Préparation du réactif méthyl-éthyl phosphite. On refroidit à 0 C une solution de 25 g du dichlorométhyl- phosphine dans 150 cm3 d'éther puis ajoute goutte à goutte en 45 minutes 30 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 d'éthanol en solution dans 40 cm3 d'éther. On agite 19 heures à tempéra- ture ambiante, élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, rince à l'éther et évapore les solvants. Après distillation du résidu sous pression réduite (13 mbars) on 5 recueille 12,9 g de réactif entre 56 et 58 C. rf = 0,2 (ACOEt - EtOH 95-5). STADE B: ((3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) ((1,3- dihydro 1, 3-dioxo-2H-isoindol 2-yl) oxy) méthyl) méthylphos- phinate d'éthyle10 A 6,59 g de l'alcool obtenu au stade A en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 8,17 g de triphényl phosphine et 2,8 g de N-hydroxyphtalimide puis refroidit le milieu réactionnel à 0 /-5 C. On ajoute 5,43 g de diéthyl azadicarboxylate puis agite 3 heures en laissant revenir à température amibante. On ajoute 150 cm3 d'eau, extrait au dichlorométhane, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/éthanol 95-5). On obtient 1,32 g de produit attendu. rf = 0,35 (ACOEt/EtOH 95-5). Spectre RMN (300 MHz CDCl3 ppm) 1,34 P-O-CH2-CH3 1,68-1,77 -P-CH3 3,55-3,87 et 5,29 O-MEM 4,0 à 4,3 P-O-CH2-CH3 *,55-5,67 CH _ P- 7,17-7,53 phényl 7,72 phtalimide STADE C: aminooxy (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phé- nyl) méthyl) méthylphosphinate d'éthyle On ajoute 1,34 g d'hydrate d'hydrazine à 4,62 g de produit obtenu au stade B en solution dans 120 cm3 d'éthanol puis agite 1 heure à température ambiante.35 On filtre, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 3,16 g de produit attendu. rf = 0,1 (ACOEt/EtOH 95-5) Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm) 1,28 -P-O-CH2-CH3 1,43-1,44 -P-CH3 3,35-3,38-3,56-3,86 et 5,32 OMEM 3,8 à 4,3 -P-O-CH2-CH3 4,84 -CH P- 6,9 à 7,25 aromatiques. STADE D: (Z) acide a- ((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-((2- méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy)(2-((triphénylméthyl) amino) 4thiazole acétique10 On agite 3 heures à température ambiante 2,95 g du produit obtenu au stade C en solution dans 60 cm3 de méthanol et 2, 94 g d'acide oxo-[2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge n 864828. On évapore le solvant sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant dichloro- méthane/méthanol 90-10 puis 80-20). On obtient 4,43 g de produit attendu. rf = 0,55 (CH2Cl2/MeOH 8-2) Spectre RMN (CDCl3 ppm)20 1,03 -P-O-CH2-CH3 1,20-1,57 -P-CH3 3,27-3,34-3,51-3,8-4,12 -OMEM et 5,2 à 5,52 3,51-3,8-4,12 -P-O-CH2-CH3 5,2 à 5,52 -CH _ P- 6,64 H5 du thiazole 6,9 à 7,23 aromatiques. STADE E: [6R(3(E), 6alpha, 7bêta(Z))] 3-(3-chloro 1-propé- nyl) 7-(((((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxy-30 éthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2-((triphénylmé- thyl) amino) 4thiazolyl) acetyl) amino) 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo(4.2.0)oct-2-ène-2-carboxylate de (4-méthoxyphényl) méthyle A une solution de 4,3 g d'acide obtenu au stade D dans 200 cm3 de dichlorométhylène, on ajoute 2,24 g de chlorhy- drate de 7Pamino 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène 2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen n 0333154) puis refroidit le milieu réactionnel à -5 C. On ajoute 1,29 g de diméthylamino propyl-éthylcarbodiimide (EDC) et poursuit l'agitation à -5 /0 C pendant 3 heures. On ajoute 50 cm3 de tampon phosphate pH 7, extrait au dichlorométhane puis a l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient après purification sur silice (éluant dichlorométhane-acétone (8-2)) 3,92 g de produit attendu. rf = 0,35 (CH2Cl2-acétone 7-3). Spectre RMN (CDCl3 ppm).10 STADE F: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 3-(3-iodo 1-propényl) 7-(((((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2- ((triphénylméthyl) amino) 4-thiazolyl) acétyl) amino) 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo(4.2.0) oct-2-ène-2-carboxylate de (4-méthoxyphényl) méthyle On ajoute 973 mg d'iodure de sodium à 1,96 g du produit chloré obtenu au stade précédent en solution dans 15 cm3 d'acétone puis agite 35 minutes à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, verse sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 %, sèche, évapore le solvant, purifie le résidu sur silice (éluant dichlorométhane-acétone 7-3, sous pression d'azote) et obtient 1,56 g de produit attendu. STADE G: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] iodure de 1-(3- (7(((((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2-((triphénylméthyl) amino) 4-thiazolyl) acétyl) amino) 2-(((4-méthoxyphényl) méthoxy) carbonyl) 8oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2- propényl) quinoléinium On dissout 700 mg du produit iodé obtenu au stade F et 700 mg de quinoléine dans 5 cm3 de dichlorométhane puis évapore le solvant et agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute 20 cm3 d'éther, agite 1 heure, essore le précipité et le rince à l'éther. Après purification sur silice (éluant dichorométhane- méthanol 95/5) on obtient 476 mg de produit attendu. rf = 0,35 (CH2Cl2-méthanol 95-5). Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,1 à 1,29 -0-CH2 -CH3 1,54 -P-CH3 3,01-3,06-3,38 OCH3 de -OMEM 3,2 à 4,0 -0-CH2-CH3 et S CH2 de OMEM et CH2S 3,78 -e-O-CH3 ,09 -O-CH-P- 6,0 à 6,14 -CH=CH-CH2 6,4 à 6,5 -CH=CH-CH2 6,7 H5 du thiazole 6,85 à 7,40 aromatiques 7,96-8,14-8,27-8,38-9,0-10,33 quinoléine. STADE H: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) (éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) amino) 2-carboxy 8-oxo 5- thia 1azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium On agite à température ambiante pendant 3 heures 450 mg de produit obtenu au stade G dans 4 cm3 d'acide trifluoroacé- tique à 10 % d'anisole. On ajoute ensuite 0,4 cm3 d'eau et agite encore 1 heure. On filtre, rince à l'acide trifluoroacétique, ajoute à 0 C 25 cm3 d'éther, agite 1 heure, essore, rince à l'éther et sèche sous pression réduite pendant 16 heures à température ambiante. On obtient 255 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,0 à 1,2 -O- CH2-CH3 1,35 - 1,45 -P-CH3 3,08 à 3,9 -O-CH2-CH3 3,57-3,79 -S-CH2 ,2 à 5,28 -O-CH-P- ,8 à 5,95 -CH=CH-CH2 6,4 et 7,01 -CH=CH-CH2 6,67 à 6,79 H5 du thiazole + aromatiques 7,31 NH2 9,77 -NH- 8,07-8,26-8,51-8,52-9,34-9,59 quinoléine. EXEMPLE 2: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7- (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) (éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium STADE A: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] iodure de 1-(3-(7(((((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2-((triphénylméthyl) amino) 4-thiazolyl) acétyl) amino) 2-(((4-méthoxyphényl) méthoxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia 1azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2- propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium On dissout 837 mg du dérivé iodé obtenu au stade F de l'exemple 1 et 608 mg de thiéno pyridine dans 5 cm3 de dichlorométhane, puis évapore le solvant et agite à tempéra-15 ture ambiante pendant 1 heure. On ajoute 20 cm3 d'éther, agite 30 minutes, essore le précipité et le rince à l'éther. Après purification sur silice (éluant dichorométhane-méthanol 95/5) on obtient 693 mg de produit attendu. rf = 0,55 (CH2Cl2-méthanol 80-20). Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,1 à 1,30 --CH2-CH3 1,40 à 1,65 -P-CH3 3,03 à 3,2-3,37 OCH3 de -OMEM 3,28 à 4,2 -O-CH2-CH3 et -O-CH2-O- de OMEM et CH2S 3,8 -D-O-CH3 ,1 à 5,35 -O-CH2-O- et CO2-CH2-4 ,6 à 5,9 -CH=CH-CH2 et -O-CH-P 6,25 à 6,5 -CH=CH-CH2 6,72 H5 du thiazole 6,88 à 7,40 aromatiques 7,5 à 9,65 thiénopyridine. STADE B: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) (éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium On agite à température ambiante pendant 3 heures 693 mg de produit obtenu au stade A, dans 6 cm3 d'acide trifluoro- acétique à 10 % d'anisole. On ajoute ensuite 0,5 cm3 d'eau et agite encore 1 heure. 5 On filtre, rince à l'acide trifluoroacétique, ajoute à 0 C 25 cm3 d'éther, agite 45 minutes, essore, rince à l'éther et sèche sous pression réduite pendant 16 heures à tempéra- ture ambiante. On obtient 343 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm)10 1,09 à 1,15 et 1,36-1,46 -O-CH2-CH3 et -P- CH3 3,6 à 4,01 -S-CH2 et -O-CH2-CH3 ,25 -O-CH-P ,68 -CH=CH-CH2 6,33 -CH=CH-CH2- 6,68 à 6,80 H5 du thiazole + aromatiques 7,83-8,27-8,16-9,09-9,24 thiénopyridine. EXEMPLE 3: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7- (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((hydroxyméthylphosphinyl (3,4dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium A 274 mg de produit obtenu à l'exemple 2, en suspension dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 495 mg de N-méthyl N-(triméthylsilyl) trifluoro acétamide (MSTFA) et agite25 10 minutes à température ambiante. On ajoute 427 mg d'iodure de triméthylsilyle puis agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 2 cm3 de tétrahydrofuranne, agite I heure à température ambiante afin d'éliminer l'excès d'iodure de triméthylsilyle puis évapore le solvant, reprend le résidu dans 8 cm3 d'acétone à 10 % de méthanol, agite 2 heures la suspension obtenue, essore, rince à l'éther, sèche sous pression réduite pendant 16 heures à température ambiante et obtient 215 mg de produit attendu.35 Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,32 -P-CH3 3,5 à 3,9 -S-CH2 ,06 -O-CH-P 6,31 et 7,15 CH=CH-CH2 6,5 à 6,9 H5 du thiazole + aromatiques 9,76 NH 7,88-8,28-8,14-9,08-9,22 thiénopyridine. EXEMPLE 4: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7- (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxy- phényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) ac6tyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2- propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium STADE A: (hydroxy ((2,5-dichloro 3,4bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle On agite 3 heures à température ambiante 1,15 g de 2,5- dichloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde préparé comme indiqué dans la demande de brevet européen EP15 0551034, avec 0,42 g de diéthylphosphite et 2 g d'alumine. On reprend dans du dichlorométhane, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. Après purification sur silice (éluant dichlorométhane acétate d'éthyle 5-5), on obtient 1, 13 g de produit attendu.20 Rf = 0,15 (CH2Cl2-AcOEt 7-3) STADE B: ((2, 5-dichloro 3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) ((1,3-dihydro 1,3dioxo-2H-isoindol 2-yl) oxy) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle On mélange sous atmosphère inerte, 421 mg de produit obtenu au stade A, 2 cm3 de toluène, 393 mg de triphényl- phosphine, 179 mg de N-hydroxy phtalimide puis refroidit cette suspension à 0 C et ajoute 0,23 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle. On agite 1 heure à 0 C puis 2 heures à tempéra- ture ambiante, ajoute quelques cm3 d'eau, extrait à l'acétate30 d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 0,85 g de produit brut que l'on purifie sur silice (éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 310 mg de produit attendu. Rf = 0,3 (CH2C12-AcOEt 7-3). Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,3-1,4 et 4,1 à 4,4 P- (OEt)2 3,3 et 3,37 CH3 de OMEM 3,5 à 3,6-3,9 à 4,05 -O-CH2-CH2-O de OMEM ,18-5,25 -O-CH2- O de OMEM 6,25 -CH. P 8,01 CH phényl 7,65 à 7,80 phtalimide. STADE C: (aminooxy ((2,5-dichloro 3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle On ajoute 0,50 g d'hydrate d'hydrazine à 6 g de produit obtenu au stade B en solution dans 60 cm3 d'éthanol puis agite 1 heure à température ambiante.10 On filtre, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans quelques cm3 de dichlorométhane, filtre, évapore le solvant et obtient 3, 9 g de produit attendu. rf = 0,15 (CH2C12-AcOEt 6-4)15 Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,28-1,32 et 4,0 à 4,25 P-(O-CH2-CH3)2 3,38 et 3,39-3,59 et 4,00 OMEM et 5,25 et 5,27 3,8 à 4,3 -P-O-CH2-CH3 5,47 (d,J=15,5) -CH _ P 7,45 aromatiques. STADE D: (Z) acide a-((diéthoxyphosphinyl) (2,5-dichloro 3,4-((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2- ((triphénylméthyl) amino) 4-thiazoleacétique. On agite 1 heure à température ambiante 544 mg du pro- duit obtenu au stade C en solution dans 5 cm3 de méthanol et 570 mg d'acide oxo-[2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge n 864828. On évapore le solvant sous pression réduite, purifie par30 chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle/éthanol 7-3) et obtient 520 mg de produit attendu. rf = 0,2 (AcOEt/EtOH 7-3) Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm) 1,16-1,26 et 4,10 -P-(O-CH2- CH3)2 3,35-3,36 CH3 de OMEM 3,57-3,97 CH2 de OMEM ,22 (d,J=16,5) -CH _ P- 6,70 H5 du thiazole 7,92 aromatiques. STADE E: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 3-(3-chloro 1-propé- nyl) 7-(((((2,5-dichloro 3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) (2-((triphényl- méthyl) amino) 4-thiazolyl) acétyl) amino) 8-oxo 5-thia 1azabicyclo(4.2.0)oct-2-ène-2-carboxylate de (4-méthoxyphényl) méthyle A une solution de 3,1 g d'acide obtenu au stade D dans cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,57 g de chlorhydrate de 7P-amino 3-[(Z) 3chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabi- cyclo[4.2.0]oct-2-ène 2carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen n 0333154) puis refroidit le milieu réactionnel à 0 C. On ajoute 763 mg de diméthylamino propyl-éthyl-carbodiimide (EDC) et poursuit15 l'agitation à 0 C pendant 1 heure. On reprend au dichloromé- thane puis lave avec une solution de tampon phosphate pH 7, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient après purification par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane- éther (85-15) 1,42 g de produit attendu.20 rf = 0,2 (CH2Cl2-AcOEt 8-2). Spectre RMN (CDCl3 300 MHz ppm). 1,09-1,31-3,98-4,18 -P-(O-CH2-CH3)2 3,44 CH2-S- 3,37 CH3 de OMEM 3,58 et 5,25 CH2 de O-MEM 3,81 méthoxybenzyle ,77-6, 32 -CH=CH-CH2Cl 6,21 -CH P- 6,81 à 6,94 tritylamino 7,30-7,62 aromatiques. STADE F: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 3-(3-iodo 1- propényl) 7-(((((éthoxyméthylphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino)(2-((triphénylméthyl) amino) 4- thiazolyl) acétyl) amino) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0) oct-2-ène-2- carboxylate de (4-méthoxyphényl) méthyle On ajoute 168 mg d'iodure de sodium et un cristal d'iode à 360 mg du produit chloré obtenu au stade précédent en solution dans 2 cm3 d'acétone puis agite 1 heure à tempéra- ture ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend dans du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 %, sèche, évapore le solvant, et obtient 312 mg de produit attendu. 5 STADE G: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] iodure de 7-(3-(7- (((((2,5-dichloro 3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) (2-((triphénylméthyl) amino) 4thiazolyl) acétyl) amino) 2-(((4-méthoxyphényl) méthoxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn- 3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridium. On agite 1 heure à température ambiante 260 mg de dérivé iodé obtenu au stade F et 240 mg de thiénopyridine. On préci- pite par addition d'éther, essore et sèche sous pression réduite à température ambiante. On chromatographie sur silice15 (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5) et obtient 110 mg de produit attendu. rf = 0,25 (CH2C12-MeOH 9-1) Spectre RMN (CDC13 400 MHz ppm) 1,07-1, 12-1,25 à 1,28-3,69 -P-(O-CH2-CH3)2 3,36-3,37 OCH3 de -OMEM 3,23 à 3,28 et 3,57-3,97 CH2 de OMEM 3,80 et 6, 9 à 7,38 -4-O-CH3 4,16 -CH2-S- 6,20 -O-CH-P- 6,44 -CH=CH-CH2- 6,76-6,80 H5 du thiazole 7,28 et 7,54-7,60 NH-trityle 7,68-7,87-8,06-8,82-8,98 thiénopyridine 8,57 CO-NH. STADE H: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxy- phényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2- propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium On agite à température ambiante pendant 2 heures 100 mg de produit obtenu au stade G dans 1 cm3 d'acide trifluoroacé- tique à 10 % d'anisole. On filtre, rince à l'acide trifluoroacétique et préci- pite le filtrat par addition d'éther. On essore, lave à l'éther et sèche sous pression réduite. On obtient 43 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 400 MHz ppm) 1,28 et 3,93 à 4,10 P-(O- CH2-CH3)2 3,60 à 3,80 -S-CH2 ,76 -CH-P- ,67 -CH=CH-CH2-N+ 6,31 -CH=CH-CH2-N+ 6,76 H5 thiazole 7,02 aryle dichloré 7,15 -CH=CH-CH2-N+ 7,88-8,14-8,27-9,08-9,22 thiéno pyridine. EXEMPLE 5: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7- (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxy- phényl) phosphonométhoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium A 190 mg de produit obtenu à l'exemple 4, en suspension dans 4 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,21 cm3 de N- méthyl N-(triméthylsilyl) trifluoro acétamide (MSTFA) et agite 5 minutes à température ambiante. On ajoute 0,3 cm3 d'iodure de triméthylsilyle puis agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 2 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 15 minutes à température ambiante afin d'éliminer l'excès d'iodure de triméthylsilyle puis évapore le solvant, reprend le résidu dans 3 cm3 d'acétone à 10 % de méthanol, agite 45 minutes à température ambiante, évapore le solvant sous pression30 réduite et concrétise le produit par addition d'éther. On filtre, lave à l'éther et sèche sous pression réduite, on obtient 123 mg de produit attendu. Spectre RMN (DMSO 400 MHz ppm) 5,70 à 5, 85 -O-CH-P 5,67 CH=CH-CH2 6,33 CH-CH-CH2 6,77 H5 du thiazole 7,11 à 7,15 CH=CH-CH2 et chlorophényl 7,89 et 8,28-8,15-9,09-9,22 thiénopyridine 9,61 et 9,71 NH. EXEMPLE 6: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z)) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) (((diéthoxyphosphinyl) 3,4-dihy- droxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo -thia 1azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium STADE A: (hydroxy (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle10 On ajoute à température ambiante 30 g d'alumine à 15,7 g de 3,4-bis[(2-méthoxyéthoxy) méthoxy] benzaldéhyde en solu- tion dans 6,9 g de diéthylphosphite. On laisse 2 heures à température ambiante, filtre, lave au dichlorométhane, éva- pore le solvant sous pression réduite et récupère 21 g de15 produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane puis acetate d'éthyle-éthanol 9-1). On obtient 19,4 g de produit attendu. rf = 0,25 (AcOEt-EtOH 9-1). STADE B ((3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) ((1,3-20 dihydro 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) oxy) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle On mélange sous atmosphère inerte, 12 g de produit obtenu au stade A, 240 cm3 de tétrahydrofuranne, 10,35 g de triphénylphosphine, 4,76 g de N-hydroxy phtalimide puis25 refroidit cette solution à 0 C et ajoute 6,2 cm3 d'azadicar- boxylate de diéthyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 30 minutes à 0 C puis 30 minutes à température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore les solvants sous pression30 réduite, abandonne 16 heures à +40C, essore les cristaux formés et les lave à l'éther, évapore le solvant du filtrat et chromatographie le résidu sur silice (éluant acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle-éthanol 95-5). On obtient 6,8 g de produit attendu. rf = 0,3 (AcOEt-EtOH 9-1) Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm) 1,33-1,37 et 4,25 -P-(OEt)2 3,34-3,36 les CH3 de OMEM 3,55-3,88 les CH2 de OMEM ,48 -CH P- 7,10 à 7,8 aromatiques. STADE C: (aminooxy (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthyl) éthoxyphosphinate d'éthyle On agite 1 heure à 60 C 6,8 g de produit préparé au stade B, 100 cm3 d'éthanol et 0,95 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On refroidit, filtre, lave à l'éthanol et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur10 silice (éluant acétate d'éthyle-éthanol 95-5) et obtient 3,9 g de produit attendu. rf = 0,15 (AcOEt-EtOH 95-5) Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm) 1,25-1,30 et 4,10 -P-(OEt)2 3,36-3,38 CH3 de OMEM 3,56-3,85 (CH2)2 de OMEM 4,89 -CH P- ,32 O-CH2-O de OMEM 7,06 et 7,2 à 7,3 aromatiques. STADE D: [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] iodure de 1-(3-(7- (((((diéthoxyphosphinyl) (3,4-bis((2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl) méthoxy) imino) (2-((triphénylméthyl) amino) 4-thia- zolyl) acétyl) amino) 2-(((4-méthoxyphényl) méthoxy) carbo- nyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propé-25 nyl) quinoléinium On dissout 373 mg du produit obtenu au stade C et 650 mg de [6R(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] iodure de 1-(3-(7-((((hydroxy imino) (2- ((triphénylméthyl) amino) 4-thiazolyl) acetyl) amino) 2-(((4- méthoxyphényl) méthoxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia30 1-azabicyclo(4.2.0)oct- 2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium dans 6 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 de méthanol et ajoute mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute de nouveau 100 mg du produit obtenu au stade C et maintient 6 heures sous agitation à35 température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'éther, sèche sous pression réduite et récupère 905 mg de produit brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE E: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z)) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) (((diéthoxyphosphinyl) 3,4-dihy- droxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo -thia 1azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium On mélange à température ambiante, 900 mg de produit obtenu au stade D dans 9 cm3 d'acide trilfuoroacétique à 10 % d'anisole. On ajoute ensuite 0,9 cm3 de dichlorométhane et agite 2 heures.10 On évapore le solvant sous pression réduite, ajoute de l'éther, essore le précipité, le lave à l'éther et le sèche. On le reprend de nouveau dans 7 cm3 d'acide trifluoroacétique à 15 % d'eau et 0,6 cm3 de dichlorométhane, agite 2 heures, filtre, évapore le solvant sous pression réduite, précipite à l'éther, essore, sèche et recueille 519 mg de produit attendu. rf = 0,3 (acétone-eau 7-3). Spectre RMN (DMSO 300 MHz ppm) 1,05 à 1, 20 et 3,45 à 4,0 -P-(OEt)2. EXEMPLE 7: Sel interne de (6R(3-(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7- (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) (3,4-dihydroxyphényl) phospho- nométhoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium25 A 500 mg de produit obtenu à l'exemple 6, en suspension dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,5 cm3 de N-méthyl N-(triméthylsilyl) trifluoro acétamide (MSTFA) et agite 5 minutes à température ambiante. On ajoute 1 cm3 d'iodure de triméthylsilyle puis agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 1 heure à température ambiante afin d'éliminer l'excès d'iodure de triméthylsilyle puis évapore le solvant, reprend le résidu dans 10 cm3 d'acétone à 10 % de méthanol, agite 2 heures la35 suspension obtenue, essore, rince au dichlorométhane puis à l'éthanol, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 296 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDC13 300 MHz ppm) 1,32 -P-CH3 3,61 à 3,77 -S-CH2 ,11 -O-CH-P ,67-6,31 et 7,18 CH=CH-CH2- 6,6 à 6,9 H5 du thiazole + aromatiques 7,89-8,26-8,15-9,08-9,23 thiénopyridine. En plus des produits décrits ci-dessus dans les exem- ples, les produits répondant à la formule ci-dessous et résultant des combinaisons des différentes valeurs des subs-10 tituants représentées dans les tableaux qui suivent, consti- tuent des produits pouvant être obtenus selon l'invention. /- A\ I. :3 - Ri Il i fi ? p - /- N R 6 Ph _ Dans ces produits, R7/R8 représentent OH/OH, OEt/OEt, CH3/OH et CH3/OEt. I c>X1_ EsP E-Ji5 a \sNC 0 CHI HO HO S'a8^d La'd 9a lZ0 H O O 8H4 AH HO9 HO 0 E 4; nC 9 c: t-t S E ç t C _: EIC I [[: - ID C /.0 x 5 n O HO HO 8a Lu 9 Id Ph R6 R7 R8 OH OH 107- t EO ff09 OEt OEt CH3 -.___-R a C Y l E EXEMPLE 8: On a réalisé des préparations pour injections de formule: - Produit de l'exemple 4...................... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p.............. 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concen- trations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en Mg/cm3 5 (TABLEAU I). Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu solide. On prépare une série de boîtes dans lesquelles on répar- tit une même quantité de milieu nutritif stérile, contenant des quantités croissantes du produit à étudier puis chaque10 boîte est ensemencée avec plusieurs souches bactériennes. Après incubation de 24 heures en étuve à 37 C, l'inhibi- tion de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en15 microgrammes/cm3. Les résultats sont exprimés sous forme de moyennes géométriques de toutes les CMI obtenues, c'est-à-dire les CMI50 et CMI90, lesquelles représentent les concentrations minimum d'antibiotiques permettant d'inhiber la croissance de20 50 et 90 % des souches étudiées. On a obtenu les résultats suivants: Staphylocoques Enterobactéries Enterobactéries Pseudomonas Produit de Pénicilline Céfotaxime Céfotaxime aeruginosa l'exemple résistants résistantes sensibles (36 souches) (35 souches) (26 souches) 1 0,35 1,17 0,22 2 0,21 1,02 0,14 3 0,88 1,68 0,3 - 4 0,42 0,26 0,098 0,96 0,11 1,06 0,071 - 6 0,25 2,89 0,33 7 0,11 0,96 0,087 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): i. - 1 y' isomère syn, sous forme (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sels internes ou de sels avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases, formule dans laquelle lO /? /- " * D (I) Re r cHC CX- R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un I R. isomère svn, sous forme (*), (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sels internes ou de sels avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases, formule dans laquelle: R!, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plu-25 sieurs atomes d'halogène, alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfer- mant de 2 à 5 atomes de carbone, acyloxy / Rx renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, 0 N N Ry dans lequel Rx et Ry identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényl, R8 représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R7 et R8 représentent ensemble un radical alkylène dioxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone,10 A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien CO2A représente CO2I le trait ondulé signifie que le groupement CH2R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme15 d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants: x -- ---- R - -K H. / R R' - R N dans lesquels X représente CH2, NH, O ou S; Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représen- tent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu30 que chacun de ces radicaux cycliques contient de 1 à 5 hété- roatomes, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R'; R et R', identiques ou différents, représentent un atome35 d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, un radical C02-Q1, CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2), S02-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO-Q1, CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1, SQ1, dans lesquels Q1 et Q2, identiques ou differents, représentent un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, P1, P2 et P3, identiques ou différents, représentent 5 un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitue par un des substituants indiqués ci- dessus pour R et R', ou encore, pour l'un d'entre eux, par un radical hydroxy, le trait pointillé indique que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils10 sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. 2) les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R6 représente un des radi- caux suivants: > /> /9o i i f 20. l il z i e I - d.;à - 0 X/'{C R --N Il : s:uAtns xnDtp./ sep una;zooue no a8 v 6 O N N N/N % K- revendications 1 et 2, dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium, thièno[2,3-b]pyridinium, 1-méthyl pyrrolidinium, N-méthyl N- éthyl N-(2-amino 2-oxoéthyl) aminium, imidazo(1,2-a)pyridi- nium ou le radical 6,7-dihydro-5H-pyrindinium. 4) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy.10 5) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore. 6) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de fluor. 7) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome de fluor. 8) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R2 représente un radical méthoxy et l'un de R1 ou R5 représente un atome de chlore. 9) Les produits de formule générale (I) dont les noms suivent: - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((éthoxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((hydroxyméthylphosphinyl (3,4- dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) (diéthoxyphosphinyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) (((2,5-dichloro 3,4-dihydroxyphényl) phosphonométhoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((diéthoxyphosphinyl (3,4-dihydroxy- phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2, 0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium, - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((3,4-dihydroxyphényl) phosphono- méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b)pyridinium. ) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de formule (II):25 x fl. (II) H dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus, est si nécessaire protégé en ses fonctions réactives et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de formule (IIp): r s () dans laquelle R1p, R2p, R3p, R4p et R5p représentent respec- tivement les valeurs de R1, R2, R3, R4 et R5 telles que définies précédemment ou une fonction réactive protégée, ledit aldéhyde de formule (IIp) est traité par un réactif de formule (III): ||/ (III) dans laquelle R'7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, R'8 représente un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R'7 et R'8 représentent ensemble un radical25 alkylènedioxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV): _ll-r (IV) dans laquelle R'7 et R'8 sont définis comme précédemment et (IIA)I : (IIA) alnuz=o; ap anb)!paop oxo-z (IA-t-loze!q (IA) _ X ouiui-E)-E epTD2,i p a A!ap un DA asuapuoD uo,I anlb Hú o (IA) aTnm -joj ap ean4T; sqns-o auTuIeTlxopATI ua asAioipAq uo,T anb (A) QI : (A) aInm -Jo; ap.ATiap el i!uaqqo:nod ':UPAT!Oe qua6e un,p aDuaS -,ad ua quelqoe sro al 'apiuTIeqd Axo:p q-N ael ed aq!Te uoj an 'sanauImosT, p abuIaum un esaIoquis alnpuo q!v aI 06Z ú dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de l'acide alpha- alkoxyimino acétique "syn" de formule (VIII): M -NI ai I l (VIII) R. -:. dont on prépare le cas échéant, un dérivé fonctionnel, pro- duit de formule (VIII) ou dérivé fontionnel que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-halo 1-propényl) 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carbo- xylique de formule (IX): / A(IX) VH CH2 Ha1 ou de ses sels, dans laquelle Ro10 représente le reste d'un ester aisément clivable, pour conduire au dérivé de l'acide 7-(N-substitué amido) 3-(3-halo 1-propényl) 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (X): : (IIX) Talnuioj ap qTnpoid al aTuaqqo:inod 9U alnm:joj ap aspq aun DaA^ aqTuq uo,i anb c,0 T (Ix) c N -I. : (IX) 8Inunoiu ap (slAugdosd oPoT-c)-ú anboleue ua '%ueaqD spo al 'amaoosuejq uo,I anb dE OT cc E/E (X) l2HJ HDHD =MSHZD s, oN H I. N ' E H N gç 06tZZó NHR R H M M C HC Hz2 R 6 produit de formule (XII) à partir duquel si désiré, l'on isole les isomères (E) ou (Z) ou transforme les isomères (Z)20 en isomère (E), produit de formule (XII) que lon soumet une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié: a) coupure pormulerolyse o par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de pro-25 tection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) déalkylation d'un ou de deux groupements alkyloxy portés par l'atome de phosphore, c) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques et salification par une base du ou des30 radicaux hydroxy portés par l'atome de phosphore, d) salification par un acide du radical amino, e) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R et S. 11) Variante du procédé selon la revendication 10, caracté- risé en ce que l'hydroxylamine O-substituée de formule (VI) est condensée au produit de formule (XIII): NHR N H I 0 X 0 XH= CH ^CH^ R6 pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie à la revendication 10. 12) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 13) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 9 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 14) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de prin- cipe actif, au moins un médicament selon l'une des revendica- tions 12 ou 13. ) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) telles que définies à la revendication 10.