Brevet FR2720647A1 — publié le 19951208

La présente invention a trait à de nouvelles compositions médicamenteuses immunostimulatrices. Dans le brevet français FR-A-2 674 755 ont été décrites des compositions immunostimulatrices à propriétés très renforcées, grâce au fait qu'elles contiennent au moins un immunostimulateur associé avec au moins un micronutriment, les immunostimulateurs comprenant des éléments bactériens (tels que des bactéries proprement dites, des fractions de germes, des glycoprotéines ou des ribosomes bactériens et des protéoglycanes membranaires), des polypeptides biologiques et/ou des immunostimulateurs de synthèse, les micronutriments comprenant, de leur côté, des oligo-éléments, des vitamines et/ou des acides aminés essentiels. Ce brevet antérieur, déposé entre autres par l'un des déposants et inventeurs de la présente demande, a décrit longuement les inconvénients des immunostimulateurs du commerce et en particulier leur faible activité in vivo, leurs effets secondaires, et la trop rapide décroissance dans le temps de leur activité. Ce même brevet énumère les principaux types d'immunostimulateurs: bactéries, polypeptides biologiques, immunostimulateurs de synthèse, ainsi que des éléments traces ou oligo-éléments, des vitamines et des acides aminés. Pour illustrer plus précisément les compositions conformes au brevet FR-A-2 674 755, il revendiquait le fait qu'elles contiennent au moins deux des constituants suivants dans les gammes de teneurs indiquées. Glycoprotéïne anhydre de 0,5 & 2 mg Fraction bactérienne de 10 à 50 mg Inosine+acédobène + dimépranol de 100 à 900 mg Ribosomes de klebsiella pneumoniae +Diplococcus pneumoniae +Streptococcus pyogenes +Hemophilus influenzae de 1 à 20 mg Cuivre + de 1 à 10 mg Fer + de 1 & 10 mg Manganèse de 0,5 à 10 mg Sélénium de 10 à 300 Ji Zinc de 5 à 150 mg Vitamine A de 300 à 40 000 UI Vitamine B6 de 0,5 à 5 mg Vitamine B9 de 5 à 500mcg Vitamine E de 2 & 150 mg Alanine de 10 à 500 mg Aspartate de magnésium de 10 à 500 mg Diméthylglycine de 10 à 250 mg Thréonine de 10 à 400 mg Or, l'expérience a démontré que l'on pouvait considérablement améliorer de telles compositions en recourant à des acides gras. En effet, la manipulation des acides gras membranaires constitue une véritable arme thérapeutique dont les applications vont se développer. Cette manipulation porte sur la matrice à double couche phospholipidique et son intérêt repose sur trois propriétés essentielles: - son incorporation des acides gras de provenance alimentaire ou thérapeutique, selon une cinétique qui varie avec les tissus. L'incorporation dans les membranes érythrocytaires est rapide, alors que dans le tissu cérébral cette incorporation est plus longue. Ceci permet de comprendre la longueur de certains traitements. Par exemple pour l'incorporation d'acide docosahexaénoîque dans les membranes cellulaires cérébrales o cet acide joue un rôle structurant majeur, il faut des traitements prolongés. Dans le vieillissement, le stress, les neuropathies, les traitements de supplémentation micronutritionnelle doivent être poursuivis sur des périodes d'au moins six mois pour obtenir une amélioration durable du fonctionnement biologique. - son rôle modulateur par interactions électrostatiques et physicochimiques de l'activité des protéines dans son intima (de la membrane). Ce rôle consiste à ouvrir ou à fermer les récepteurs transporteurs, de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule, et à faire fonctionner les canaux ioniques. - son rôle de réservoir des enzymes qui permettront la synthèse des prostaglandines et leucotriènes (lipooxygénases et cycloxygénase). Par l'intermédiaire de la phospholipase A2, les substrats sont puisés dans la membrane cellulaire conjointement avec la production de radicaux libres. Ce sont les acides gras en C20 (C20:4n-6 acide arachidonique, C2o:3n-6 acide dihomogammalinolénique, C20:5n-3 acide eicosapentaénoîque). Les acides gras composants de nos membranes cellulaires sont les acteurs de leur fonction. On peut donc optimiser le fonctionnement membranaire en fonction des états physiologiques ou physiopathologiques des individus. Le principe de la "manipulation" des membranes cellulaires est fondé sur la compétition des acides gras alimentaires et de supplémentation entre eux. Ceci se fait au niveau de l'incorporation dans les phospholipides de la matrice lipidique et au niveau de leur utilisation par les enzymes cycloxygénase et lipooxygénase. La compétition principale est obtenue en apportant en quantité mesurée de l'acide eicosapentaénoique (C20:5n-3) donnant naissance à des prostaglandines non arythmogénes, non thrombogènes, non inflammatoires) au détriment de l'acide arachidonique C2o:4n-6 dont notre alimentation est excédentaire. Le profil des acides gras membranaires permet de mesurer les équilibres nutritionnels en acides gras avant et après traitement. Par le profil des acides gras des érythrocytes, on peut, avant le traitement, connaître: - le déséquilibre en acides gras des apports alimentaires (rapport d'acides gras saturés/insaturés ou rapport n-6/n-3 trop élevé) - les éventuels déficits en enzymes indispensables au métabolisme des acides gras ( 6, 45, A 4 désaturases) fréquents au cours du diabète, des maladies inflammatoires chroniques et même du sida, et en absence des éléments traces nécessaires. En cours ou après le traitement le profil permet d'évaluer le taux des acides gras supplémentés et d'en déduire les améliorations apportées (moindre état inflammatoire, moindre risque thrombotique). Ainsi le métabolisme des lipides est le seul des trois grands métabolismes qui peut être modifié par des apports étudiés en fonction du but que l'on veut atteindre. La médecine moderne, qui devient de plus en plus métabolique, alliant biologie et clinique, dispose de quelques marqueurs réellement utiles donnant une vue claire de l'incorporation des acides gras insaturés au lieu o ils agissent, c'est-à-dire les membranes cellulaires. Ces marqueurs reconnus sont: 1') Le rapport des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-6 et n-3 précurseurs de prostaglandines. Le rapport n-6/n-3 doit normalement être compris entre 2 et 3 dans les membranes. 2-) Les pourcentages respectifs d'acide arachidonique C20:4n-6, et d'acide eicosa-pentaénoique C20:5n-3. En fait, dans les analyses biologiques, la somme de C2o:4n-6 plus C20:5n-3 est remarquablement constante. Ceci est important, car cela a plusieurs significations. En effet, dans les phospholipides membranaires, les AGPI à très longue chaîne (C20:4n-6 et C20:5n-3) ne se greffent que dans une seule position, sur le radical phosphate P04 en position 2 et seulement sur elle. Les significations qui en découlent, sont: - La place est limitée. (Les apports d'AGPI, lorsque les positions 2 sont saturées, deviennent redoutables, car personne ne peut dire le devenir de ces AGPI en excès). Il importe, donc, dans les supplémentations micronutritionnelles d'éviter les excès d'apports en AGPI. Mieux vaut apporter moins et supplémenter plus longtemps pour obtenir un effet thérapeutique, que d'apporter de trop grandes quantités ayant un effet plus rapide, mais dont les conséquences sont douteuses. C'est une des originalités de l'invention. - La fixation en position 2 fait l'objet d'une compétition en faveur des n-3 au détriment des n-6. Le régime normal des individus est très riche en C20o:4n-6 et très pauvre en AGPI n-3. Lorsque la supplémentation nécessaire en AGPI n-3 est suffisante, les AGPI n-6 et notamment, C2o:4n-6 sont déplacés. Il s'ensuit une baisse de l'activité inflammatoire et de la réponse des polynucléaires (baisse de la leucotriène LTB4), ainsi qu'une diminution de l'activité thrombogène des plaquettes (abaissement du TXA2 ou thromboxane). Mais l'inflammation est nécessaire à l'organisme et sa disparition est aussi redoutable que son excès. Il convient donc d'apporter beaucoup d'attention à l'équilibre indispensable lors de supplémentation en AGPI. C'est aussi une originalité de l'invention. - Au niveau cérébral et rétinien, c'est l'acide docosa- hexaénoîque C22:6n-3, qui se fixe en position 2, car cet acide est un élément fondamental de structure de la membrane cérébrale. Cet acide gras, aussi appelé acide cervonique est indispensable au bon fonctionnement cérébral et rétinien. Si l'apport en acide cervonique est insuffisant, c'est son homologue de la série n-6 qui prend la place. Mais C22:5n-6 n'apporte pas à la membrane cellulaire cérébrale les mêmes qualités de fluidité. C22:5n-6 n'a pas le même niveau de performance que C22:6n-3. Rééquilibrer par l'apport judicieux de C22:6n-3 est particulièrement intéressant lors du vieillissement par exemple. Un apport conjoint de vitamines d'éléments traces et d'acides aminés permet une synergie globale qui est un des aspects inventifs. Le pourcentage respectif en C22:6n-3 et C22:5n-6 constitue un marqueur intéressant du fonctionnement cérébral, mais sans importance en ce que concerne les risques inflammatoires. 3 ) Le rapport: acide eicosapentaénoîque C20:5n-3 + acide dihomogammalinolénique C20:3n-6 sur acide arachidonique C2o:4n-6 est important car il rend compte des proportions des acides gras précurseurs de prostaglandines entre eux, donc des effets biologiques induits. C20:5n-3 et C20:3n-6 précurseurs respectivement des PG3 et PG1 peu agressives se mesurent ainsi par rapport à C20o:4n-6 générateur des PG2 inflammatoires et thrombogènes. Idéalement le rapport C2o:5n-3 + C20:3n-6 par rapport & C20:4n-6 doit être égal à 1/4 soit 25%. Les produits selon l'invention sont conçus en fonction de ces données. 4 ) Les pourcentages des acides gras polyinsaturés précurseurs des prostaglandines par rapport aux autres acides gras de la membrane sont également importants, par exemple: idéalement le pourcentage normal pour l'acide arachidonique est de 11% de l'ensemble des lipides de la membrane cellulaire. La fourchette va de 8 à 14%. Au-delà de 14% le résultat signe une pathologie inflammatoire thrombogène et arythmogène. Le pourcentage normal de l'acide eicosapentaénoîque se situe idéalement autour de 2%. En-dessous vers 1,5 à 1,6% le patient est inflammatoire et risque de faire un accident thrombotique, nettement au-dessus, le patient risque d'être incoagulable. Le DGLA doit normalement être compris entre 1,5 et 1,6X. Il concourt à l'effet antiinflammatoire et antithrombotique de l'EPA, car il existe une synergie que l'invention utilise de façon avantageuse. Evaluat ion des radicaux libres Pour évaluer correctement les attaques biologiques dues aux radicaux libres, ce qui est d'une importance extrême dans les maladies de civilisation dites maladies de dégénérescence (cardio-vasculaires, rhumatismales, néphrologiques, neurologiques, gastro-entérologiques, ophtalmologiques, veineuses, etc..) il faut pratiquer une exploration biologique dans le sang par la détermination de certains paramètres très spécifiques. Il s'agit: 1-- de la détermination du malonyldialdéhyde (MDA) qui correspond à l'élimination des peroxydes lipidiques dans l'organisme (dosage chromatographique). 2 - de l'évaluation de l'activité de la super oxydedismutase (SOD) érythrocytaire (dosage par voie enzymatique). 3 - de l'évaluation de la glutathion peroxydase (GPX) du plasma par méthode immuno-enzymologique. Il s'agit de la GPX issue des viscères et de l'endothélium vasculaire, ce qui est important car il existe une néosynthèse qui fait face à l'excès de production de radicaux libres. Pour réaliser cette néosynthèse les cellules attaquées doivent pouvoir trouver dans leur environnement les acides aminés et le selenium indispensable à une GPX active. Leur apport est une originalité avantageuse de l'invention. 4 - Le rapport MDA/GPX doit être corrélé pour que l'on soit assuré du niveau d'agression radicalaire et du niveau de captage. - le dosage des vitamines antiradicalaires est important: - caroténoîdes globaux (vitamine A + caroténoides) - alpha-tocophérol qui correspond à 90% de la vitamine E de l'organisme environ. Le dosage doit être lipostandardisé c'est-à-dire que comme le besoin en vitamine E augmente avec la quantité de lipides sanguins; il faut en tenir compte, ceci se fait, en fonction des dosages de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques qui permettent de calculer la lipostandardisation - l'ascorbate qui donne à la fois la quantité de vitamine C circulante donc de vitamine C capable de régénérer la vitamine E. Idéalement les chiffres sont les suivants: MDA = moyenne entre 40 et 70 mcg/litre, l'idéal se situant entre 50 et 55 mcg/l. Au-dessus de 80 mcg/l les résultats signent une pathologie liée à l'agression radicalaire - A 120 mcg/l, l'imminence d'un accident gravissime est à craindre. SOD érythrocytaire compris entre 200 et 300 unités par gramme d'hémoglobine. GPX la normale s'exprime entre 2 et 5 unités. Au- dessus de 5 unités une pathologie est suspectée. Lorsque le résultat avoisine 12, une pathologie grave est certaine. Généralement, MDA/GPX se corrèle de même que l'augmentation anormale de SOD et GPX. Caroténofdes + vitamine A l'idéal est de 4000 mcg/litre mais à partir de 2000 mcg/l on peut considérer que les malades sont relativement bien protégés (par exemple contre le cancer bronchique) AlpDha tocophérol lipostandardisé la normale est comprise entre 12 et 16 mg/litre pour un cholestérol voisin de 2g par litre et des triglycérides autour de lg par litre. En cas d'un taux de cholestérol à 4g/l et des triglycérides à 2g/l le taux de 12mg non lipostandardisé devient 6mg/l ce qui est notoirement insuffisant. Tenir compte de ces données constitue une partie importante de l'invention. L'ascorbate doit être supérieur à 14mg/l soit 70 mmol/litre. Les produits selon l'invention ont pu être évalués & partir de ces données biologiques en comparant les résultats de patients suspectés de pathologies diverses o inflammation et radicaux libres sont concernés. L'étude a porté sur 20 cas de chaque produit. Les patients ont été traités 3 mois à des doses en tous points comparables. il Les produits comportant des AGPI, des éléments traces, les vitamines et certains acides aminés (antiradicalaires) définis selon la physiopathologie à traiter, ont été comparés à des produits - contenant AGPI seuls - éléments traces et vitamines seuls Les résultats sont extrêmement significatifs. Les capsules d'huile de poisson du commerce seule améliorent la quantité d'EPA des membranes cellulaires érythrocytaires de façon satisfaisante. Par contre l'induction radicalaire est très augmentée notamment au niveau de la MDA et du GPX. Les résultats sont moins nettement significatifs, mais cependant augmentés, pour la SOD érythrocytaire. La vitamine E est notoirement diminuée. Les caroténoides restent stables, par contre l'ascorbate baisse mais non significativement. Les produits à base d'éléments traces sous forme minérale et vitamines n'apportent aucune amélioration de la fixation d'EPA sur les membranes cellulaires. Par contre on observe une certaine amélioration de la défense antiradicalaire notamment au niveau des vitamines E, A et C. La MDA baisse chez les sujets assez fortement pathologiques (moyenne de 80mcg/l avant traitement & 72mcg/l après). La SOD augmente avec les produits contenant zinc, cuivre et manganèse mais moins nettement qu'on aurait pu penser, probablement à cause de l'antagonisme zinc/cuivre lorsque les doses de sels inorganiques sont relativement élevées. Le GPX évolue parallèlement à la MDA. Les produits selon l'invention améliorent significativement l'ensemble des paramètres lipidiques dans les membranes érythrocytaires pour les normaliser tant au plan du rapport n- 6/n-3 qui se stabilise autour de 2,5 à 2,6 environ et du rapport C2o0:4n-6/C20:5n-3 qui se situe dans la fourchette de 4,6 à 5,3 environ. Le C20:4n-6 est en pourcentage compris entre 9,3 et 11S. Le C2o:5n-3 se stabilise autour de 2% (entre 1,9 et 2,1%). Le rapport EPA+DGLA/AA se situe entre environ 23 et 26%. Au plan des marqueurs de la peroxydation, les vitamines augmentent: caroténoides en moyenne autour de 2800mcg/l, l'alphatocophérol autour de 14mg/l (entre 13,2 et 15,6) et l'ascorbate se stabilise autour de 16mg/l (soit environ de 15,8 à 16,2). Afin d'éviter certaines intolérances, notamment digestives, il est particulièrement recommandable, selon une forme préférée de l'invention de microencapsuler au moins les acides gras, avec la vitamine E, ce qui peut se faire par coacervation, par polymérisation ou polycondensation interfaciale, extrusion, coextrusion, incorporation de solvant, adsorption sur support, atomisation à chaud ou à froid, ou toute autre technique connue. Dans le brevet antérieur cité plus haut, l'ensemble des éléments traces essentiels, des vitamines hydro et liposolubles, des acides aminés concernés était envisagé, démontrant une augmentation - de la stimulation des propriétés phagocytaires, des polynucléaires et des macrophages, chez la souris, par les tests de l'ingestion de particules de latex et de chimiotactisme - de la prolifération lymphocytaire chez la souris et de l'immunité résultante de la médiation cellulaire - de la protection de la souris contre l'infection induite par injection d'haemophilus influenzae. Les études ont été reprises en modifiant les compositions des micronutriments en incorporant des acides gras polyinsaturés sous forme d'huiles de poisson et d'huile de pépin de cassis (ou de fruits rouges) ou l'huile de bourrache ou l'huile d'onagre en proportions adaptées. Chez les malades immuno déprimés, le vieillard dénutri dont l'immunité est gravement déprimée, la remontée immunitaire est spectaculaire et rapide, plus rapide et plus complète qu'avec les compositions précédentes. L'immuno dépression acquise semble bénéficier de ce type de traitement car les études montrent que par rapport & des sujets témoins, les malades atteints du sida ont une réduction significative globale des acides gras polyinsaturés précurseurs de prostaglandines. Ainsi sur quelques malades on a trouvé en moyennes les différences suivantes: Contrôles HIV Significativité DGLA/C20:3n-6 3, 1 + 0,6% 2,6 + 0,6% p amélioration de la situation "Tumor Necrosis Factor" TNF. La présente invention a pour objet des combinaisons médicamenteuses ou paramédicamenteuses dans lesquelles au moins un acide gras est associé avec au moins un micronutriment et/ou au moins un immunostimulateur, au moins l'acide gras pouvant être encapsulé et/ou microencapsulé. Par ailleurs, au moins un micronutriment peut être chélaté, ce qui augmente sa lipophilie et donc favorise le passage à travers la barrière membranaire et permet d'apporter les micronutriments dans la cellule et donc d'activer les processus métaboliques intracellulaires. De plus, il est intéressant dans les cas adéquats de pouvoir créer de fortes concentrations (par exemple, plus de dix fois supérieures aux taux physiologiques dans le plasma), qui créent un gradient de concentrations permettant l'ouverture des canaux. Il est également avantageux de recourir à ces concentrations en micronutriments de façon sélective (Mg, Zn, K, Se) car, avec une substance active hydrophile, par complexation celle-ci est rendue lipophile, ce qui facilite son passage dans les récepteurs membranaires. Cette complexation se fait avec le Magnésium ou le Zinc. Le Potassium en activant la pompe Sodium Potassium ATP-ase facilite la pénétration des molécules médicamenteuses (substances actives) dans l'intima de la cellule à leur lieu d'activté. Le Sélénium, par son activité antiradicalaire, protège l'intégrité des récepteurs. Ainsi, on peut, par exemple, complexer notamment un antibiotique, un tranquillisant, un antidépresseur, un antiinflammatoire ou plus simplement l'acide acetylsalicylique avec un micronutriment minéral tel que Mg. L'espèce devenant moins chargée et plus lipophile on peut réduire les doses nécessaires du médicament puiqu'on assure une meilleure biodisponibilité. Ceci est un point essentiel de l'invention. En effet, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on cherche à associer des constituants dont l'association entraine un renforcement des effets positifs. En ce qui concerne les associations favorables, selon l'invention, on notera les exemples suivants o dans chaque classe thérapeutique, les médicaments peuvent être couplés avec les micronutriments qui leur sont agonistes. Ce concept de l'invention peut se schématiser dans l'espace par un exemple pour un antibiotique de la façon suivante:C- mCooo Sa / EPCHYRPIEESPECE HYDROPHILE ESpECE MOINS CHARGEE DONC PLUS LIPOPHILE En ce qui concerne les associations favorables selon l'invention, on notera les exemples suivants: Acides gras Elements Vitamines Acides aminés polysaturés traces essentiels Antibronchitiques C20:5n-3 Se,Zn,Mn, A,B6,C,E Cystéïne C20:3n-6 Cu,Mg Glutathion Anticoagulant C20:5n-3 E Carnitine Antihypertenseurs C20:5n-3 Se E Taurine Acide 4-amino- butyrique Antirhumatismaux C20:5n-3 Zn,Mn,Si,Ca B6,C,F Proline Hydroxyproline Leucine Thréonine Histidine Lysine Antivieillisement C22:6n-3 Zn,Cr,Mn,Se B3,B6,B9 Taurine C20:5n-3 Mg C,E Acide glutamique C20:3n-6 Glycine Sérine Glutathion Glutamine Acide 4-amino- butyrique Cicatrisant C20:3n-6 Zn,Se B5,B6,B8, Cystéine C20:5n-3 E Acide glutamique Acides gras Eléments Vitamines Acides aminés polysaturés traces essentiels Proline Hydroxyproline Arginine Tyrosine Glycine Hépatoprotecteurs C20:5n-3 Cu,Fe,Mo,Zn, B1,B2,B3,B6 Valine C22:6n-3 Se,Mn,Mg B8,B9, B12,C Carnitine C20:3n-6 E Citrulline Bétaine Arginine Lysine Glutothion Glutamine Acide glutamique Hormonologie C20:5n-3 Cr,V,Zn B3,B6 Arginine (insuline) Sérine Hypercholestéro- C20:5n-3 Cr,Se,Mg, Zn B1,B3,B6 Arginine lémiants B9,C, E Taurine Glycine Carnitine Citrulline Ornithine Méthionine Acide gamma-amino- butyrique Acides gras Elements Vitamines Acides aminés polysaturés traces essentiels Immunostimulants C20:5n-3 Zn,Se,Cu, Fe A,B6,B9,B12, Glycine Mn,Se C,E Alanine Acide aspartique Thréonine Lysine Glutathion Ophtalmologie C22:6n-3 Se, Zn A,B5,B6,C Glutathion E Glycine Taurine Acide glutamique D'autres exemples sont donnés dans les tableaux ci-dessous: t I ImNOSTIMULANTS SIDA I 1 Dosejour Fourch s mWES bg Mu Mu EN REKNr Huile de poisson EPA 18% 180,000 18,000 I 800.00 DHA 12% 120.000 12,000 I 200,00 Huile de pépins de cassis C18 - 3n-3 (DGA) 125,000 12,500 1 250,00 Séléniumn organique 0.100 0,005 0,50 minéral 35% 10,500 Zinc 30,000 0,200 100,00 organique 65% 19,500 minéral 30% 2.250 Manganse 7.500 0,100 50,00 organique 70% 5,250 mirnral 20% 0,400 Cuivre 2,000 0,200 10,00 organique 80% 1,600 Fer 100% 15,000 0,150 150.00 minéral 25% 187.500 Magnésit um 350,000 3,000 1 000.00 organique 75% 265.500 Vit A (60% s.f. betacarotene) 0,750 0,050 7,50 VIL B1 1.500 0,020 50.00 VitL B2 1.800 0,200 20,00 Vit B3 18.000 1,000 100,00 VitL 86 2,000i 0,100 20,00 Vit. B9 0.4001 0,020 5.00 Vit B12 0.002 1 0,0001 0.02 Vit C 80,000 5,000 8 000.00 Vit E 30,000 0,300 300,00 Alanine 100.000 20.000 1 000,00 Acide aspartique I 20.000 1.000 100.00 Lyne 100.000 5,000 1.50 Glutathion 50,000 0,500 500.00 _ I t_ - VIEILUSSEMENT i Dos/jour Fowrchetts mg Mg mg Huile EPA 15% ou esters... 150.0001 5,000 300,00 DHA 16% ou esters... 150,000 1,500 I 500,00 IHuile pépins de cassis ou fruits rouges 125,000 1,250 1 250,00 C18-3n-3 18,750 0,600 600,00 Séénium 0,050 0,00005 0,30 Zinc 10,000 0,010 100,00 Manganbse 2, 000 0,008 30.00 Chrome 0,100 0,001 1 000,00 Magnésium 350,000 3, 500 50 000,00 Vit B1 1,500 0,020 50,00 Vit. B2 1,800 0,200 20. 00 ViL B3 15,000 1,000 150,00 Vit. B6 2,000 0,100 20,00 Vit. B9 0,400 0,050 4,00 Vd. B12 0,002 0.0001 0,20O Vit. C 80,000 0,500 10000,00 ViL E 10,000 0,100 2 000,00 Glutathion 50,000 0,500 500,00 Cysteine 200,000 20,000 500,00 PREVENTION ATHEROSCLEROSE Dosejour Fourchettes mg mg mg Huiles de poisson (en AGPI ou en Esters) 90,000 10,000 2 700,00 HUILE DE PEPINS DE CASSIS (en AGPI ou l 60,000CO 10, 000 2 000,00 Aspirine 150,000 10,000 I 000,00i Sélénium (proteinate) (en Se) 0,050 0.005 0,40 Chrome organique 0,030 0,005 0, 30 Vit. E 30,000 2,000 200,00 Vit. B3 (PP) 20,000 2,000 200,00 Cystine 25,000 2,000 250,00 Si on prend le cas particulier des vieillards déprimés, carencés, ne s'intéressant plus à l'environnement, on obtient un rééquilibrage par des apports contrôlés 1) en éléments traces essentiels Cu, Zn, Se, Mg, Cr, Mn, 2) en vitamines A, B1, B2, B3, B6, B9, B12, C, E, 3) en acides aminés glutathion, cystéine, taurine, acide glutamique, glycine, sérine, glutamine, acide aspartique, acide gamma aminobutyrique 4) en acides gras essentiels C20:5n-3, C22:6n-3, C20:3n-6. On apporte ainsi les acides aminés agonistes nécessaires au traitement du vieillissement prématuré, chez le vieillard ou tout simplement l'individu avançant en age. On parvient à des résultats intéressants 1) au plan des acides gras polyinsaturés: 1,1) en mélangeant des huiles de poisson ordinaires, ou particulièrement riches en C22:6n-3 et en C2o:5n-3 et de l'huile d'onagre, ou de bourrache ou de pépins de cassis contenant du C20o:3n-6 ou de microalgues porteuses d'AGP- spécifiques 1,2) en additionnant les acides gras C22:6n-3 + C2o0:5n-3 greffés sur de la lécithine, des phospholipides ou des esters du cholestérol en proportions de 1 à 30 fois la quantité de C22:6n-3 par rapport à celle de C20:5n-3 de façon à renforcer les membranes cellulaires cérébrales et rétiniennes, tout en conservant une production cohérente de prostaglandines PG3 et PG1. Ceci ne peut se faire que dans une stratégie thérapeutique à court terme. Il est impératif de retourner à un rapport n-O dans les apports compris entre 6 et 8. 2) au plan des éléments traces essentiels 2,1) en mélangeant des apports organiques, chélates, prolinates, oxyprolinates et Cu, Zn, Mg, Cr, Mn, Se sous forme de protéinates, ou de chélates 2,2) en apportant des levures enrichies en Se, Cr, Zn, et/ou des sels de Cu, Mg, Fe, Mn mélangés à de la levure de bière (saccharomyces) ou des microalgues ayant concentré ces éléments traces dans leur structure 3) en mélangeant intimement des sels minéraux de magnésium, de zinc, de manganèse allant, en pourcentage, de 10 à 80% du minéral apporté avec des chélates amino-acides de magnésium, de zinc, de chrome, de manganèse. Ces chélates sont faits avec, par exemple, de la taurine et de la glycine, si le métal est divalent et de la taurine, de la glycine et de l'acide glutamique si le métal est trivalent. Ces éléments traces sont ainsi chélatés avec des acides aminés agonistes dans le traitement des signes de vieillissement. Le choix des acides aminés peut être fait à partir des acides aminés agonistes dans le traitement de la maladie concernée. Le sélénium peut être administré sous forme de protéinates ou de levures ou de microalgues séléniées ou de selenométhionine ou selenocystéine. Les protéinates et les microalgues constituent probablement le meilleur support donc le meilleur apport conformément à l'invention. Ce dernier mode de préparation concernant les éléments traces essentiels est particulièrement avantageux - puisqu'en même temps, on assure une bonne biodisponibilité des minéraux grâce aux chélates qui se comportent dans l'intestin comme des di ou tripeptides (selon la valence du métal) dont le lieu de pénétration entérocytaire est spécifique et très aisé puisque cette pénétration est celle habituelle des acides aminés dont la biodisponibilité est très forte (de l'ordre de 95%): - on apporte les acides aminés agonistes nécessaires au traitement du vieillissement chez l'individu vieillissant ou tout simplement chez le vieillard. - on obtient aussi une synergie d'effets entre les molécules médicamenteuses utilisées chez les vieillards qui peuvent se chélater sur les sels minéraux principalement les sels de Mg et de Zn, devenant par la chélation moins hydrophiles donc mieux lipophiles correspondant mieux biologiquement et pharmacologiquement à leurs récepteurs. Cette synergie est renforcée par la réalisation d'un équilibre biologique par l'ensemble des apports effectués. Cet équilibre biologique retrouvé, les fonctionnements métaboliques rétablis, l'effet des médicaments mieux biodisponibles est considérablement accru. Tout ceci change totalement l'effet du ou des médicaments en réalisant une synergie double. Suivant une variante le solvant des molécules thérapeutiques actives pour préparations injectables peut contenir des micronutriments minéraux en proportions adaptées pour maintenir l'isotonie du solvant. REVENDICATIONS 1.- Composition immunostimulatrice médicamenteuse ou paramêdicamenteuse, contenant au moins un micronutriment et au moins un immonostimulateur, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un acide gras, au moins l'un des composants dont au moins un acide gras étant encapsulé. 2.- Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'au moins l'un des composants dont au moins un acide gras est microencapsulé. 3.- Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'au moins un micronutriment est chélaté. 4.- Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'au moins l'un des micronutriments est complexé. 5.- Composition selon l'une des revendications 1 & 4, caractérisée par le fait qu'au moins l'un des constituants est à une concentration au moins dix fois supérieure au taux physiologique dans le plasma. 6.- Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'au moins l'un deux des constituants sont agonistes. 7.- Composition selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée par le fait que l'on utilise de l'acide gras C22:6n-3, C20:5n-3 ou C20:3n-6. 8.- Composition selon la revendication 7 caractérisée par le fait que l'on utilise l'acide gras C22:6n-3 en proportion de 20 fois la quantité d'acide C20:5n-3. 9.- Composition selon la revendication 9 caractérisée par le fait que lesdits acides gras sont greffés individuellement ou séparément sur de la lécithine, des phospholipides ou des esters de cholestérol. 10.- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que lesdits acides gras ont été individuellement produits par des microalgues puis encapsulés. 11.- Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait que les molécules thérapeutiques actives sont mélangées avec des micronutriments pour obtenir une synergie d'effets par agonisme. 12.- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que le solvant des molécules thérapeutiques actives pour préparations injectables contient des micronutriments minéraux en proportions adaptées pour maintenir l'isotonie du solvant.