Brevet FR2717690A1 — publié le 19950929

La présente invention concerne l'application de stéroï- des aromatiques substitués en position 3 par une chalne aminoalkyloxy disubstituée pour obtenir un médicament destiné au contrôle de la fertilité et en particulier de la fertilité 5 masculine, et les compositions pharmaceutiques le renfermant. L'invention a pour objet l'application des composés de formule (I): R N XR 6(zI) R2 (C,/- dans laquelle, R1 et R2, identiques ou différents, repré- sentent un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement benzyle, ou forment ensemble avec l'azote20 auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chalnons comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, R3 en position a ou P représente un groupement méthyle, n désigne un nombre entier compris entre 2 et 10, et, ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, ou R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, un groupement alkyle, alcényle ou alcynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, R6 et R7 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, ou bien R5 et R6 forment ensemble une double liaison et R4 et R7 sont des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels35 d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour obtenir un médicament destiné au contrôle de la ferti- lité et en particulier au contrôle de la fertilité masculine. Lorsque R1, R2 et R5 représentent un groupement alkyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone il peut s'agir d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthyl- pentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, il s'agit de préférence de méthyle, éthyle, isopropyle. Lorsque R1 et R2 forment avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons comportant éven- tuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, il s'agit de préférence des groupements pipéridino, morpholino, pipérazino ou pyrrolidino. Par groupement acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbo- ne, on entend de préférence des groupements choisis parmi acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, hexanoyloxy et benzoyl- oxy. On peut également citer le groupement formyloxy. Par alcényle ayant au plus 8 atomes de carbone, on entend par exemple les valeurs suivantes: vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle ou hexényle.20 Par alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, on entend par exemple les valeurs suivantes: éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I), comme par exemple aux sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les30 acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcar- boxyliques. On préfére les sels d'acide chlorhydrique. Les traits ondulés en position 8, 9 et 14 signifient que les hydrogènes sont en position (8p, 9a, 14a) ou (8a, 9p, 14p). L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, dans laquelle: 3 2717690 R3 est un groupement méthyle en position À, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (IA): H3 lO HL. (IA) Ri N -(CH)n 0 R2 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (IB): 0 OH R5 R1z (IB) Ri-.,,. 1 H N' CH' R2 dans laquelle R1, R2, R5 et n sont tels que définis précé- demment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (Ic) 4 2717690 CH 3 R Rs R (IC) --(CH2)n 0 ZN (C H 2 n Rz dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représen- tent un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, n est tel que défini précédemment, et a) soit R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement hydroxyle, b) soit R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, c) soit R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (ID): IN - - - dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (IE) 2717690 H m X (IIE) R C-( CHz) n- Rz dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, répondant à la formule générale (IF): C H 3 R5 R - 6 ( IF) 2 02 Y) HR 7 N-(C Hz) n- R 2 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, et, ou bien, R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, R6 et R7 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, ou bien R5 et R6 forment ensemble une double liaison et R4 et R7 sont des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, dans laquelle R1 et R2 identiques représentent un méthyle ou un éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet l'application 6 2717690 précédente des composés de formule générale (I), telle que définie précédemment, dans laquelle n est égal à 2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a tout spécialement pour objet l'application précédente des composés de formule générale (I) suivants: - 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]estra-l,3,5(10)-trièn-17-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[2-(1-pipéridinyl) éthoxy]-estra-l,3,5(10)trièn-17-one, - 3-[2-(4-morpholinyl) éthoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17one, - 3-[3-(diméthylamino) propoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17-one, - 3[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[4(diméthylamino) butoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[5(diméthylamino) pentyloxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - 3-[5(diéthylamino) pentyloxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - 3-[10(diméthylamino) decyloxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17- one, - 3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] ethoxy]-estra-1,3,5(10)- triène-17-one, - 3-[3-[bis(phénylméthyl) amino] propoxy]-estra-l,3,5(10)trièn-17-one, - (17p)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17p)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-estra-l,3,5(10)trièn- 17-ol, - (17p)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-l,3,5(10)trièn-17- 01o, - (17a)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn- 17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn- 17-ol, - (17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(lO)-trièn- 7 2717690 17-o01, - 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-16-one, - 3[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-16-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-16-one, - 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)triène, - 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - 3-[2-(1pipéridinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - 3-[3-(1-pipéridinyl) propoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène - 3-[2-(4-morpholinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, 3-[2-(diméthylamino) éthoxy)]-estra-1,3,5(10),16-tétraène, - 3-[2(diéthylamino) éthoxy)]-estra-1,3,5(10),16-tétraène, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-methyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-17-methyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)- trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19-nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-propyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17- propyl-estra-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-(1-propényl)-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-(1- propényl)-estra-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy)]-19-nor-pregna- 1,3,5(10),20-tétraèn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10),20-tétraèn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)- trièn-20-yn-17-ol, 8 2717690 - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3- (diméthylamino) propoxy]-19-nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, (17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)- trièn-20yn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)trièn-20-yn-17-ol, - (17a)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19-nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[2[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn17-ol, - (17a)-3-[3-[méthyl(phénylméthyl) amino] propoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - (8a,93,13a,140)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène, - (Sa,91,13a,14p)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène, - chlorhydrate de (8a,9p,13a,14 )-3-[2(diéthylamino) éthoxy]- estra-1,3,5(10)-triène, - (8a,9,13a,14P,17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (13a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn- 17-one, - (13a)-3-[2-(dièthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - (13a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - (13a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène. La synthèse des produits de formule (I) est décrite dans le brevet Français 1.338.308 et les brevets d'addition 90803 et 90804, le brevet Américain 3,212,971 et dans les brevets Britanniques 984,028 et 984,029. Les produits de formule (I) sont connus pour leurs pro- priétés antilipémiques ou hypocholestérolémiques. 9 2717690 La demanderesse a mis en évidence leurs nouvelles pro- priétés dans la régulation du flux calcique dans le spermato- zoïde. Les produits de l'invention présentent 1) une forte affinité pour les récepteurs Sigma (voir tests pharmacologiques) 2) une activité vis-à-vis de l'influx du calcium dans le spermatozoïde. Les résultats des tests montrent que parmi les produits se fixant sur les récepteurs Sigma, certains agissent en stimulant l'influx de calcium dans le spermatozoïde, d'autres en inhibant l'influx du calcium stimulé ou non par la proges- térone, molécule décrite comme se liant au récepteur Sigmna. Les produits de formule (I), ayant une activité ago- niste, stimulent l'influx du calcium dans le spermatozoïde. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de certai- nes formes de stérilité caractérisées par un pouvoir fécon- dant insuffisant des spermatozoïdes. Les produits de formule (I) ayant une activité antago- niste, inhibent l'influx du calcium dans le spermatozoïde. Ils sont donc potentiellement utilisables dans le contrôle de la réaction acrosomiale et interviennent par conséquent sur le pouvoir fécondant du spermatozoïde. Ils peuvent donc être utilisés comme contraceptif et en particulier comme contra-25 ceptif masculin. Ils peuvent aussi être utilisés dans le domaine vétéri- naire comme contraceptif mâle chez les animaux de compagnie (chiens, chats...) ou pour limiter la prolifération de toute espèce nuisible, en particulier les rongeurs ou les pigeons. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier par exemple de 10 à 1000 mg par jour chez l'homme adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale en particulier chez la 2717690 femme, par exemple par voie percutanée, ou par voie injecta- ble, en particulier sous-cutanée, dans le domaine vétéri- naire. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de supposi- 5 toires, de préparation injectables, d'ovules et en particu- lier d'ovule vaginal, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols,15 les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant le médicament tel que décrit précédemment.20 TESTS PHARMACOLOGIOUES METHODE Préparation des spermatozoïdes humains Le sperme humain provient de donneurs sains. Les sperma- tozoïdes mobiles sont séparés par centrifugation sur gradient de Percoll (47,5-95 %) puis remis en suspension dans un milieu BWW hypertonique contenant: NaCl 166 mM, KCl 5 mM, CaC12 1,3 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgSO4 1,2 mM, glucose 5,5 mM, lactate de sodium 21 mM, pyruvate de sodium 0,25 mM, NaHCO3 25 mM, Hepes 20 mM et 0,8 % de HSA (410 mosm/litre), pH 7,4 à température ambiante. Mesure du calcium intracellulaire Les spermatozoïdes mobiles sont incubés au minimum pendant 2 heures dans le milieu capacitant BWW/HSA. Ils sont ensuite incubés (à une concentration de 5-10 x 106/ml) avec du Fura2-AM (concentration finale 2 pM) à 37 C pendant minutes. Après lavage par centrifugation pendant 10 mn dans du BWW sans HSA, les spermatozoïdes sont remis en sus- pension à une concentration de 4 x 106/ml. Le signal de il 2717690 fluorescence est mesuré à 37 C à l'aide d'un spectrofluori- mètre à des longueurs d'onde d'excitation de 340 et 380 nm (PTIM 2001Kontron) ou à 340, 360 et 380 nm (Hitachi F 2000 - B. Braun Science Tec.). L'émission de fluorescence est enre- gistrée à 505 nm. La progestérone ou les produits à tester, dissous dans l'éthanol absolu, sont ajoutés au milieu d'incu- bation à une concentration finale de 0,1 % d'éthanol. Lors- qu'un effet antagoniste de la progestérone est recherché, le produit est ajouté au milieu 2 mn avant la progestérone. A la10 fin de chaque dosage, 5 MM de ionomycine sont ajoutés à l'échantillon afin de mesurer le signal de fluorescence maximum; puis les spermatozoïdes sont perméabilisés avec 0,05 % de Triton X-100 et 10 mM d'EGTA sont ajoutés (pH 9,5) afin de mesurer le signal de fluorescence minimum. Ces valeurs permettent de calculer la concentration intracellu- laire en calcium ([Ca2+]i) selon la méthode décrite par Grunkiewicz at al (Grunkiewicz G., Poenie M. and Tsien R.Y. (1985) J. Biol. Chem. 260, 3440-3450). Les résultats des concentrations en calcium intracellulaire sont exprimés par rapport au nivau basal pris arbitrairement égal à 1. Récepteur sigma: mesure de l'affinité relative de liaison L'affinité relative de liaison est évaluée sur des préparations de membranes de cerveau et de testicules de rat. Préparation des membranes:25 Des rats males Sprague-Dawley provenant d'Iffa Credo et pesant environ 200 g sont utilisés. Les animaux sont sacri- fiés par décapitation, le cerveau et les testicules sont prélevés et homogénéisés dans 10 à 25 volumes de tampon Tris- HC1 50 mM (pH 7,7) à 4 C, à l'aide d'un Ultrathurax. Les30 homogénats sont centrifugés à 30 000 g pendant 15 mn à 4 C, les culots sont ensuite lavés 3 fois par remise en suspension (dans le même tampon) et centrifugation dans les mêmes condi- tions. Les membranes ainsi obtenues sont conservées à -80 C. Incubation:35 Le marqueur des récepteurs sigma utilisé est le 3H PPP (propyl-3-(3-hydroxyphényl) pipéridine) de NEN possédant une activité spécifique de 3404 GBq/mmol. Les membranes sont remises en suspension dans du tampon 12 2717690 Tris-HCl 50 mM, pH 8,0 de façon à avoir une concentration en protéines d'environ 0,6 mg/ml pour les testicules et 1 mg/ml pour le cerveau. Des aliquotes d'homogénat sont incubées pendant 90 mn à 25 C (dans un volume total de 0,5 ml) avec 5 3nM de 3H PPP en présence de concentrations croissantes de produit de référence (halopéridol) ou des produits à tester. A la fin de l'incubation, le 3H PPP lié aux membranes est séparé du 3H PPP libre par filtration rapide sur des filtres Whatman GF/C préalablement prétraités avec 0,05 % de poly-10 éthylèneimine. Le précipité est ensuite lavé 2 fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl. Le comptage de la radioactivité est effectué après addition de 20 ml de liquide scintillant Aqualyte (Baker). Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL):15 Les deux courbes suivantes sont tracées: pourcentage du marqueur tritié lié 100 x B/BO en fonction du logarithme de la concentration du produit de référence froid ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. La droite d'équation suivante est déterminée:20 I50 = 100(BO/BO+ Bmin/BO)/2 soit I50=100(l+Bmin/BO)/2 = 50(l+Bmin/BO) BO = concentration du marqueur tritié lié en l'absence de tout produit froid. B = concentration du marqueur tritié lié en présence d'une concentration X de produit froid. Bmin = concentration du marqueur tritié lié en présence d'un grand excès du produit de référence froid (5 000 nM).30 Les intersections de la droite I50 et des courbes, permettent d'évaluer les concentrations du produit de réfé- rence froid (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison spécifique du marqueur tritié sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit35 testé est déterminée par l'équation: ARL = 100 (CH)/(CX). L'ARL de l'halopéridol est prise arbitrairement égale à 100. 13 2717690 Affinité relative de liaison pour le réceDteur Sicna Cerveau Testicule (rat) (rat) Réf: Halopéridol 100, 0 100,0 Progestérone 0,7 0,3 Estrone amino)éthoxy]-estra-l,3,5(10)- triène (pdt X) 3-[2-(diéthylamino)éthoxy]-estra- 85,0 12,5 1,3,5(10)-trièn-17-one (pdt W) 3-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]-estra- 28,0 1,3,5(10)-trièn-17-one (13a)-3-[2-(diéthylamino)éthoxy]- 39,0 estra-1,3,5(10)-trièn-17-one 3-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]-estra- 54,0 1,3,5(10)-triène chlorhydrate de (8a,9p,13a,14p)-3- 28,0 [2(diéthylamino)éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène (17a)-3-[2-(diéthylamino)éthoxy]- 24,0 19-nor-pregna-l,3,5(10)-trièn-20- yn-17-ol Auqcrmentation de la concentration en calcium intracellulaire ([Ca2+]i) induit par la progestérone et le produit W Progestérone (10- 5M) Produit W (10-5M) Exp. 1 4,25 3,56 Exp. 2 6,60 2,55 Ces résultats sont exprimés par rapport au niveau basal pris égal à 1. Les niveaux de base initiaux sont:35 Exp. 1 = 200 nm et Exp. 2 = 250 nm. 14 2717690 Effet dose du produit X sur (rCa2+1i) PRODUIT X -7 M 10-6 M 5x10-6 M 10-5 M 2x10-5 M Exp. 1 1,50 1,63 2,55 7,20 8,50 Exp. 2 1,38 1,78 5, 56 12,00 8,00 Les résultats sont exprimés par rapport au niveau basal pris égal à 1. Comparaison des effets de la progestérone à 10-5 M et du produit X à 10- 5 M sur [Ca2+]i Mean SEM n = 3 Progestérone Produit X 4,90 0,92 4,80 0,92 Les résultats sont exprimés par rapport au niveau basal pris égal à 1. CONCLUSION: Effet sur le calcium intracellulaire des spermatozoïdes humains La progestérone à la concentration de 10-5 M induit une augmentation transitoire du [Ca2+]i suivie d'une deuxième phase ou le [Ca2+]i est légèrement supérieur au niveau basai. Le produit X provoque une augmentation dose-dépendante du [Ca2+]i qui atteint à 10-5 M une intensité égale à celle provoquée par la progestérone. Contrairement à ce que l'on observe avec la progestérone, cet effet est prolongé dans le30 temps. Affinité relative de liaison (ARL) pour le récepteur sigmna Ce produit ainsi que la progestérone, sont capables de déplacer le 3H PPP. Les ARLs calculées sur des membranes de cerveau de rat ont également été évaluées sur testicules et35 sont données dans le tableau. Les différences observées entre les ARL au niveau du cerveau et des testicules pourraient s'expliquer par une 2717690 répartition différente des divers types de sites du récepteur sigma entre ces deux organes. De tels produits peuvent donc stimuler la réaction acrosomiale dans le cas des agonistes comme le produit X et donc être utilisés dans certaines formes de stérilités carac- térisées par un pouvoir fécondant insuffisant des spermato- zoïdes. REVENDICATIONS 1) L'application des composés de formule (I): R (CH2) R dans laquelle, R1 et R2, identiques ou différents, représen- tent un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement benzyle, ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons15 comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, R3 en position a ou P représente un groupement méthyle, n désigne un nombre entier compris entre 2 et 10, et, ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, ou R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, alkyle, alcényle ou alcynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, R6 et R7 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou25 différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble une double liaison et R4 et R7 sont des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour obtenir un médicament destiné au contrôle30 de la fertilité et en particulier au contrôle de la fertilité masculine. 2) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, dans laquelle: R3 est un groupement méthyle en position È, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie aux revendications 1 ou 2, répondant à la formule générale (IA): K3 (Ia) \ Rz dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis à la revendi- cation 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 4) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie aux revendications 1 ou 2, répondant à la formule générale (IB): H RH (IB) -( CH,) n0R Rz dans laquelle R1, R2, R5 et n sont tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule générale (Ic): H (IC) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représen- tent un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, n est tel que défini précédemment, et a) soit R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente 5 un groupement hydroxyle, b) soit R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, c) soit R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables.10 6) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie aux revendications 1 ou 2, répondant à la formule générale (ID): H 3 Ri,>"r, (ID) R N- ( CH_) nH - R2 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis à la revendi- cation 1 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I) telle que définie aux revendications 1 ou 2, répondant à la formule générale (IE): (IE) Ri dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis à la revendi- cation 1 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule générale (IF): C H 3 _ R5 / R 6 (IF) Rit _ / W H R 7 -(CH2) n- R2 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, et, ou bien, R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de15 carbone, R6 et R7 forment ensemble un groupement oxo, ou, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, ou bien R5 et R6 forment ensemble une double liaison et R4 et R7 sont des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels20 d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle R1 et R2, identiques, représentent un méthyle ou un éthyle, ainsi que de leurs sels25 d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I), telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle n est égal à 2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-30 ment acceptables. 11) L'application selon la revendication 1 des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, suivants: - 3-[2(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[2(diéthylamino) éthoxy]-estra-l,3,5(10)-trièn-17-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[2-(1-pipéridinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)trièn-17-one, - 3-[2-(4-morpholinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17one, - 3-[3-(diméthylamino) propoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[4(diméthylamino) butoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one, - 3-[5(diméthylamino) pentyloxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - 3-[5-(diéthylamino) pentyloxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - 3-[10-(diméthylamino) decyloxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, 3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] ethoxy]-estra-1,3,5(10)- triène-17- one, - 3-[3-[bis(phénylméthyl) amino] propoxy]-estra-1,3,5(10)- trièn- 17-one, - (17p)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17p)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-estra-1,3,5(10)trièn- 17-ol, - (17p)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-1,3,5(10)trièn-17- oi, - (17a)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn- 17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn- 17-ol, - (17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- ol, 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-16-one, - 3-[2(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-16-one, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-16-one, - 3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)triène, - 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - 3-[2-(1pipéridinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - 3-[3-(1-pipéridinyl) propoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - chlorhydrate de 3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène - 3-[2-(4-morpholinyl) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, 3-[2-(diméthylamino) éthoxy)]-estra-1,3,5(10),16-tétraène, - 3-[2(diéthylamino) éthoxy)]-estra-1,3,5(10),16-tétraène, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-methyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-17-methyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)- trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19-nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-propyl-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17- propyl-estra-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-(1-propényl)-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-17-(1- propényl)-estra-1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy)]-19-nor-pregna- 1,3,5(10),20-tétraèn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10),20-tétraèn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)- trièn-20-yn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[3-(diméthylamino) propoxy]-19-nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - (17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)- trièn-20-yn-17-ol, - (17a)-3-[3-(diéthylamino) propoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)- trièn-20-yn-17-ol, - (17a)-3-[2-[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19nor- pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - chlorhydrate de (17a)-3-[2[méthyl(phénylméthyl) amino] éthoxy]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn17-ol, - (17a)-3-[3-[méthyl(phénylméthyl) amino] propoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trièn-20-yn-17-ol, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène, - (8a,9p,13a,14p)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-triène, - chlorhydrate de (8a,9p,13a,14p)-3-[2(diéthylamino) éthoxy]- estra-1,3,5(10)-triène, - (8a,9p,13a,14P,17a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-ol, - (13a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn- 17-one, - (13a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17- one, - (13a)-3-[2-(diméthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène, - (13a)-3-[2-(diéthylamino) éthoxy]-estra-1,3,5(10)-triène. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que décrit à la revendication 1. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que décrit aux revendications 2 à 10. 14) Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que décrit à la revendication 11.