Brevet FR2713641A1 — publié le 19950616

DERIVES DE L'EPI-EPIBATIDINE La présente invention se rapporte à des dérivés de l'épi-épibatidine, à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques les renfermant. Plus particulièrement, la présente invention se rap- porte à des composés de formule générale XVII: SNR /-- '/ XVII dans laquelle: R R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle infé- rieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur ou hétéro- arylalkyle inférieur, et o lesdits groupes peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle infé- rieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur, hétéroarylalkyle inférieur, hy- droxy, alcoxy inférieur, phénoxy, halogène, halogé- noalkyle inférieur, amino-, amino- mono- ou di- substitué, amido et/ou sulfonamido; et R' représente l'hydrogène ou des radicaux alkyle infé- rieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cy- cloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, cy- cloalkinyle inférieur, arylalkyle inférieure, aryle, hétéroaryle, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou acyle; ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables; elle se rapporte également à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques renfermant ces composés ou sels. Tous les composés de formule générale XVII sont nou- veaux, à l'exception du dérivé dans lequel E est un radi- cal 6-chloro-3-pyridyle et R' est l'hydrogène. Ce composé connu est l'épi-épibatidine de formule XVIII: A XVIII [D.F. Huang, T.Y. Shen: Tetrahedron Letters 34, 4477-4480 (1993)]. L'art antérieur n'indique aucune propriété pharmaco- dynamique de l'épi-épibatidine. La présente invention comprend les aspects suivants: - les composés nouveaux de formule générale XVII et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables; - le procédé de préparation des composés de formule XVII et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptables; - les compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale XVII ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptables et le procédé de préparation de ces compositions pharmaceutiques; - l'emploi de ces compositions de formule générale XVII ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables pour des traitements analgésiques des mammifères, y compris l'homme; - l'emploi de ces compositions de formule générale XVII et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques présentant des effets analgésiques; et - des intermédiaires de formule générale I à V servant à la préparation des composés de formule générale XVII: L L OH R A R A R A NH2 NO2 NO2 O R-CH=CH-CO-(CH2)3-NO2 R N02 (M\ L'expression "inférieur" sert à désigner les groupes comportant 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alkyle in- férieur" désigne des groupes alkyles linéaires ou rami- fiés comportant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple mé- thyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, et de préférence méthyle). Le terme "alkényle inférieur" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés à chaîne droite ou ramifiée comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple vinyle, allyle, etc). Le terme "alkynyle inférieur" dé- signe des groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés à chaîne linéaire ou ramifiée comportant une triple liaison et comportant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple pro- pargyle). Le terme "cycloalkyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbonés cycliques saturés comportant 3 à 5 atomes de carbone (par exemple cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle). Le terme "cycloalkényle" désigne des groupes hydrocarbonés cycliques comportant une double liaison et contenant 3 à 7 atomes de carbone (par exemple cyclohexényle). Le terme "cycloalkynyle" désigne des groupes hydrocarbonés cycliques comportant une triple liaison et contenant 3 à 7 atomes de carbone (par exemple cyclohexinyle). Le terme "aryle" désigne des groupements phényle et naphtyle éventuellement substitués. Le terme "arylalkyle inférieur" désigne des groupes dans lesquels la partie aryle et la partie alkyle répondent aux défini- tions ci-dessus (par exemple benzyle, P-phényléthyle). Le terme "hétéroaryle" désigne des groupes mono- ou bicy- cliques hétéroaryliques comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote (par exemple pyridyle, pyrimidyle, pirazinyle, piridazinyle, imidazolyle, thia- zolyle, thiényle, furyle, quinonyle, isoquinonyle, etc). Le terme "alkoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et de préférence méthoxy). Les parties hétéroaryles et alkyles inférieures des groupes hétéroalkyles inférieurs répondent aux définitions ci-dessus. Les groupes "hydroxyalkyles inférieurs" peuvent être linéaires ou ra- mifiés (par exemple hydroxyméthyle ou 2-hydroxyéthyle). Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les groupes "halogénoalkyles inférieurs" peu- vent être à chaîne linéaire ou ramifiée (par exemple chlorométhyle, 2chloroéthyle, 3-iodopropyle, etc). Le groupe amino peut être éventuellement substitué par un ou deux groupes, identiques ou différents, alkyle, alkényle et/ou alkynyle (par exemple méthylamino, éthylamino, di- méthylamino, diisopropylamino, etc). Le groupe "acyle" peut dériver d'un acide carboxy- lique, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, pyridyl- carbonyle, etc). Un groupe préféré des composés de formule générale XVII est celui dans lequel E est un groupe pyridyle ou phényle éventuellement halogéné ou substitué par un groupe alcoxy inférieur et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur. Un groupe particulièrement préféré des composés de formule générale XVII est celui dans lequel R représente un radical 6-chloro-3-pyridyle, 4-fluorophényle, 4-chlo- rophényle, 6-méthoxy-3-pyridyle, pyridyle, 1,3-dichloro- phényle, 1,3-diméthoxyphényle ou 6-éthoxypyridyle et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. Les composés de formule générale XVII sont des analgésiques extrêmement puissants et leur effet est supérieur à celui de la morphine. Les épiépibatidines de formule XVIII présentent une activité particulièrement élevée. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement accep- tables des composés de formule générale XVII peuvent s'obtenir à partir d'acides inorganiques (hydracides tels que acide chlorhydrique ou acide bromhydrique; ou acide sulfurique, phosphorique; ou des acides perhalogénés tels que les acides perchloriques, etc), ou les acides car- boxyliques (par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique, acide glycolique, acide maléique, acide hydroxy-maléique, acide ascorbique, acide citrique, acide malique, acide oxalique, acide salicylique, acide lactique, acide cinnamique, acide benzoique, acide phé- nylacétique, acide para-aminobenzoîque, acide parahy- droxybenzoïque, acide para-aminosalicylique, etc) ou des acides alkylsulfoniques (tels que acide méthanesulfo- nique, acide éthane sulfonique), les acides cycloalipha- tiques sulfoniques (tels que l'acide cyclohexylsulfo- nique), ou les acides arylsulfoniques (tels que l'acide paratoluènesulfonique, acide parabromophénylsulfonique, acide naphtylsulfonique, acide sulfanylique) ou des ami- noacides (tels que acide aspartique, acide N-acétylaspar- tique, N-acétylglutaminique). Les composés de formule générale XVII sont chiraux et ils peuvent être sous forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. La présente invention se rapporte au formes racé- miques et optiquement actives des composés de formule gé- nérale XVII, à la préparation de ces composés et aux com- positions pharmaceutiques les renfermant. Selon un aspect de la présente invention, elle se rapporte à des composés nouveaux de formule générale XVII dans lesquels R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec cette restriction que R n'est pas un radical 6- chloro-3-pyridyle lorsque R' est un atome d'hydrogène, et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant. Selon un autre aspect de la présente invention, elle se rapporte à un procédé de préparation de tous les com- posés de formule générale XVII ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables qui comporte: a) la cyclisation d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale I, dans lequel L est un groupe partant et R est tel que défini ci-dessus, ou b) la réduction d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale II, dans lequel L et R sont tels que définis ci-dessus, suivi d'une cyclisation du composé de formule générale I ainsi obtenu, et, le cas échéant, alkylation ou acylation d'un composé de formule générale XVII dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, transformation du com- posé de formule générale XVII en un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable ou en le lais- sant sous forme de composé libre de formule générale XVII à partir d'un de ses sels, et, le cas échéant, en résolvant un dérivé racémique de formule générale XVII en ses isomères optiquement actifs. Selon le procédé a), on effectue la cyclisation sur un composé de formule générale I. Dans cette formule, L représente un groupe partant, de préférence un groupe al- kylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, en particulier méthanesulfonyloxy, paratoluènesulfonyloxy, parabromo- phénylsulfonyloxy. Il est préférable d'utiliser en tant que matière première, des composés de formule générale I dans laquelle L est un groupe méthanesulfonyloxy. On effectue la cyclisation à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant aprotique anhydre. A cette fin, il est préférable d'utiliser des hydrocarbures halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme, chlorobenzène, etc) ou des hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène ou xylène). On peut effectuer la réaction sous atmosphère inerte (par exemple argon). On peut isoler les composés de formule générale XVII ainsi obtenus du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, agitation du mélange avec une solution d'hydroxyde alcalin aqueux, séparation des couches, extraction de la phase aqueuse à l'aide d'un solvant organique approprié (par exemple dichlorométhane), lavage, séchage et évaporation des extraits organiques combinés. On peut purifier le composé de formule générale XVII ainsi obtenu par recristallisation ou par chromatographie sur colonne, si nécessaire. Les matières premières de formule générale I peuvent être préparées par réduction d'un composé de formule gé- nérale II. On peut effectuer la réaction par hydrogéna- tion catalytique ou en utilisant un agent réducteur chi- mique. De préférence, on effectue l'hydrogénation cataly- tique en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple charbon palladié). On peut effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant polaire (de préférence un alcanol inférieur, par exemple le méthanol) en présence d'un acide, à une température comprise entre 0 et 30 C, sous la pression atmosphérique ou sous une lé- gère surpression. Il est préférable d'opérer à tempéra- ture ambiante sous la pression atmosphérique. On peut isoler le composé de formule générale I ainsi obtenu par élimination du catalyseur par filtration, évaporation du filtrat, dissolution du résidu dans une solution alcaline diluée, extraction à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau (par exemple un hydrocarbure chloré, un hydrocar- bure aromatique, l'éther, l'acétate d'éthyle, de préfé- rence le dichlorométhane), lavage, séchage, suivis d'une évaporation de la couche organique. On peut purifier le résidu par recristallisation ou chromatographie sur co- lonne, si nécessaire. Parmi les méthodes de réduction chimique, on peut ci- ter les méthodes suivantes: réduction de Bechamps, réduc- tion par le zinc dans l'acide acétique glacial, réduction dans l'acide chlorhydrique par le zinc, le fer ou l'étain, ou utilisation de chlorure stanneux II. On peut effectuer cette dernière réduction dans un solvant orga- nique polaire (alcanol inférieur ou tétrahydrofurane). On peut également effectuer la réduction chimique en milieu neutre. L'utilisation de la méthode au chlorure stanneux II s'est révélée particulièrement préférable. Il est égale- ment préférable d'exécuter cette réduction dans un sol- vant polaire, en particulier dans l'éthanol en tant que milieu réactionnel. On peut effectuer la réduction par le chlorure stanneux II à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut isoler le composé de formule générale I par refroi- dissement du mélange réactionnel, addition de la solution à la température ambiante à un solvant non miscible dans l'eau (par exemple hydrocarbure chloré, de préférence chloroforme) et en alcalinisant légèrement la solution. On isole le produit qui précipite par filtration, on lave à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau et on lave les couches organiques combinées, on sèche et on évapore. On peut purifier le composé de formule générale II ainsi ob- tenu par recristallisation ou chromatographie sur colonne si nécessaire. On peut alkyler ou acyler un composé de formule géné- rale XVII ainsi obtenu o R' est de l'hydrogène. On peut effectuer l'acylation à l'aide d'un acide carboxylique organique ou d'un acide sulfonique contenant le groupe acyle à introduire ou avec des groupes fonctionnels de celui-ci (halogénures d'acide, anhydrides d'acide, es- ters, etc). En tant qu'halogénures d'acide, on utilise de préférence les chlorures d'acide. De préférence, on effectue l'acylation par un acide carboxylique ou un acide sulfonique dans un solvant dipo- laire aprotique (par exemple diméthylformamide, diméthyl- sulfoxyde, acétonitrile, etc) en présence d'un agent de condensation. A cette fin, les agents de condensation préférés sont de type carbodiimide (par exemple dicyclo- hexylcarbodiimide, carboxydiimidazole). On effectue de préférence l'acylation à une température comprise entre 0OC et 40 C. On peut effectuer l'acylation par un anhydride d'acide dans un solvant organique approprié, de préfé- rence un solvant aprotique polaire (hydrocarbures alipha- tiques halogénés ou hydrocarbures aromatiques tels que benzène, chloroforme, dichlorométhane, etc). On peut faire varier la température réactionnelle dans de larges limites et il est préférable d'opérer à la température ambiante. On effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides. A cette fin, on peut utiliser des bases inorganiques (par exemple carbonates alcalins tels que carbonate de sodium) ou des bases organiques (par exemple pyridine). Certaines bases organiques (par exemple la pyridine) peuvent jouer le rôle à la fois de solvant et d'agent de fixation des acides. On peut effectuer l'acylation par un halogénure d'acide dans un solvant organique inerte. En tant que mi- lieu réactionnel, on peut utiliser des éthers aliphatiques (par exemple éther diéthylique), des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofurane), éventuellement des hydrocarbures aliphatiques halogénés (par exemple chloroforme) ou des hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène). La température réactionnelle peut varier dans de larges limites, mais il est préférable d'opérer à la tem- pérature ambiante. De préférence, on effectue la réaction en présence d'agent de fixation des acides. A cette fin, on utilise de préférence des bases inorganiques (par exemple carbonate alcalin tel que carbonate de sodium), des bases organiques tertiaires (par exemple triéthyl- amine, n-méthylmorpholine pyridine). Certaines bases or- ganiques (par exemple la pyridine) peuvent jouer le rôle à la fois de solvant et de fixateur d'acide. On peut calculer les composés de formule générale XVII dans lesquels R' est un atome d'hydrogène en utili- sant des méthodes connues per se. En tant qu'agent alky- lant, on peut utiliser par exemple le diméthylsulfate, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, etc. On peut ef- fectuer cette réduction d'alkylation par exemple de pré- férence en présence d'une base appropriée (hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins). On peut transformer les composés de formule générale XVII en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On peut effectuer la formation du sel d'une manière connue dans un solvant organique inerte (par exemple alcanols aliphatiques inférieurs, acétone, acé- tate d'éthyle, éther, acétonitrile, dioxane ou tétrahy- drofurane ou leurs mélanges). On peut opérer en dissol- vant le composé de formule générale XVII dans l'un de ses solvants et en acidifiant la solution par l'addition de l'acide correspondant ou d'une de ses solutions formée à partir de ces solutions dans l'un des solvants ci-des- sous. Le sel d'addition d'acide précipité peut s'isoler par des méthodes connues (par exemple filtration). On peut résoudre un composé racémique de formule gé- nérale XVII, le cas échéant, et le séparer ainsi en ses isomères optiquement actifs. On peut effectuer la résolu- tion par des méthodes connues per se. Ainsi, on peut opé- rer en faisant réagir le composé racémique de formule gé- nérale XVII avec un acide optiquement actif (par exemple l'acide tartrique di-o,o'-toluyl-tartrique ou l'acide di- benzoyltartrique optiquement actifs), séparation des sels diastéréoisomères ainsi obtenus (par exemple par cristal- lisation fractionnée) et en libérant le composé actif de formule générale XVII de son sel. On peut également préparer les composés optiquement actifs de formule générale XVII en soumettant un produit intermédiaire chiral à une résolution et en effectuant les étapes suivantes de synthèse conduisant au produit final recherché de formule générale XVII avec les composé intermédiaires optiquement actifs ainsi obtenus. On peut de préférence soumettre un nitroalcool racémique de formule générale III à une résolution et utiliser le composé optiquement actif de formule générale III ainsi obtenu dans l'étape suivante de synthèse. De préférence, on sépare le composé racémique de formule générale III en ses isomères optiquement actifs en acylant à l'aide d'un chloroformiate de menthyle actif, en séparant les sels diastéréoisomères ainsi formés par cristallisation, et en éliminant le groupe menthyle pour obtenir le composé optiquement actif recherché de formule générale III. On peut préparer les matières premières de formule générale II de la manière suivante: L'avantage particulier de la synthèse suivante est qu'en tant que matière première, on part du nitrométhane de formule XII: CH3-NO2 et de la méthylvinylcétone de formule XI: CH2=CH-CO-CH3 qui sont des produits chimiques facilement disponibles dans le commerce. On fait réagir ces composés pour obtenir la 1-nitro- pentane-4-one de formule X: NO2-(CH2)3-CO-CH3 On peut effectuer la réaction selon la méthode dé- crite par D.E. Bergbreiter et J.J. Lalonde [J. Org. Chem. 52, 1601-1603 (1987)]. Dans l'étape suivante de la synthèse, on brome le composé de formule X. On effectue la réaction de préfé- rence avec du brome élémentaire dans un alcanol inférieur (avantageusement le méthanol). On effectue la bromation à la température ambiante et on veille à ce que la tempéra- ture réactionnelle ne dépasse pas 40 C. La liaison acétal de type éther formée au cours de la réaction est hydroly- sée. On peut isoler la l-bromo-5-nitropentane-2-one de formule IX: NO2-(CH2)3-CO-CH2-Br en extrayant la solution aqueuse à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau (par exemple hydrocarbure chloré, hydrocarbure aromatique, acétate d'éthyle ou, de préfé- rence, l'éther). On lave d'abord l'extrait à l'aide d'une solution alcaline pour le débarrasser de l'acide et on lave à neutralité à l'eau, sèche puis évapore. On peut purifier les composés de formule IX par chromatographie sur colonne si on le désire. On fait réagir le composé de formule IX avec une triarylphosphine pour obtenir un sel de phosphonium de formule générale VIII: NO2-(CH2)3-CO-CH2-P+(Ar)3Br- dans laquelle Ar représente un groupe aryle, de préfé- rence phényle. Il est avantageux d'effectuer la réaction en utilisant la triphénylphosphine. Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant aprotique apo- laire (de préférence un hydrocarbure aromatique, plus particulièrement le benzène). On opère de préférence en ajoutant une solution de triphénylphosphine dans un sol- vant aprotique apolaire à une solution de dérivé bromé de formule IX dans le même solvant. On effectue la réaction à une température de 10 C à 30 C, de préférence à la tem- pérature ambiante. Le produit huileux cristallise pro- gressivement au repos. On peut isoler le produit cristallin de formule VIII par filtration et le purifier par lavage. On transforme ensuite le sel de phosphonium de formule générale VIII en phosphorane de formule VII. Ar représente un groupe aryle, de préférence phényle. On dissout le sel de phosphonium de formule générale VIII dans un solvant aprotique polaire non miscible dans l'eau (par exemple un hydrocarbure aliphatique tel que dichlorométhane) et on le mélange avec une solution d'hydroxyde alcalin dilué (hydroxyde de sodium ou de po- tassium) à la température ambiante, sous agitation. On sépare les couches, on lave la phase organique, on sèche et on évapore. * On fait réagir le phosphorane de formule générale VII ainsi obtenu avec un aldéhyde de formule générale VI: R-C X Pour la préparation de l'épi-épibatidine de formule XVIII, on utilise le 6-chloropyridine-3-aldéhyde (6- chloro-nicotine aldéhyde) en tant qu'aldéhyde de formule générale VI. On peut effectuer la réaction dans un sol- vant aprotique anhydre (de préférence un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que dichlorométhane). On peut effectuer la réaction à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut opérer de préférence par addition d'une solution de l'aldéhyde de formule générale VI dans un solvant apro- tique anhydre à une solution de phosphorane de formule générale VII en solution dans le même solvant. De préfé- rence, on traite le mélange réactionnel par refroidisse- ment, lavage, séchage et évaporation. On peut purifier l'oléfine de formule générale V par recristallisation ou chromatographie sur colonne. On peut préparer le 5-chloro-nicotine-aldéhyde de formule générale VI utilisé pour la synthèse de l'épi- épibatidine à partir de l'acide 6-chloro-nicotinique fa- cilement disponible dans le commerce, en utilisant une méthode connue [F. E. Ziegler et J.G. Sweeny: Tetrahedron Letters 1097-1110 (1969)]. On effectue une cyclisation de l'oléfine de formule générale V ainsi obtenue. La ferme- ture du cycle peut s'effectuer dans un solvant organique aprotique anhydre. On utilise de préférence, en tant que milieu réactionnel, des éthers cycliques (par exemple té- trahydrofurane). De préférence, on effectue la réaction en présence d'une base, en particulier du fluorure de po- tassium fixé sur un support d'oxyde d'aluminium basique [D.E. Bergbreiter, J.J. Lalonde: J. Org. Chem. 52, 1601- 1603 (1987)]. On peut effectuer la cyclisation à la tem- pérature ambiante. On peut purifier le composé de formule générale IV ainsi obtenu par recristallisation ou chroma- tographie sur colonne, le cas échéant. On effectue la réduction de la nitrocétone de formule IV ainsi obtenue en un composé de formule générale III. On peut effectuer la réduction avec un hydrure métallique complexe, de préférence le borohydrure de sodium ou le L- sélectride. On opère de préférence avec le borohydrure de sodium. La réduction par le borohydrure de sodium peut être effectuée de préférence dans un alcanol inférieur (avantageusement l'éthanol) sous refroidissement, de pré- férence à une température de l'ordre de 0 C. Quand la ré- action est achevée, on élimine l'excès d'agent réducteur par décomposition à l'aide d'un solvant contenant un groupe oxo (par exemple l'acétone, puis on élimine le solvant et on isole de préférence le dérivé hydroxy de formule générale III de la manière suivante: on dissout le résidu de l'évaporation dans un solvant non miscible à l'eau (par exemple un hydrocarbure halogéné, un hydrocar- bure aromatique, de l'éther, de l'acétate d'éthyle, de préférence le chloroforme), on lave, on sèche et on éva- pore la phase organique. On peut purifier le composé de formule générale III ainsi obtenu par recristallisation ou chromatographie, le cas échéant. Dans l'étape suivante, on introduit un groupe partant L dans le nitro-alcool de formule générale III pour obte- nir un composé de formule générale II. On effectue de préférence la réaction en faisant réagir le composé de formule générale III avec l'halogénure de sulfonyle ap- proprié, de préférence le chlorure de méthanesulfonyle. On utilise de préférence un excès d'agent d'acylation. On peut effectuer la réaction dans un solvant aprotique apo- laire, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que di- chlorométhane ou chloroforme) en présence d'une base (par exemple pyridine). On peut opérer de préférence en effec- tuant la réaction dans un mélange de dichlorométhane et de pyridine. De préférence, on effectue la réaction à la température ambiante. On peut isoler le composé de for- mule générale II de préférence de la manière suivante: on évapore le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans un solvant organique non soluble dans l'eau (par exemple hydrocarbures halogénés, hydrocarbures aromatiques, éther, acétate d'éthyle, de préférence du chloroforme). On extrait la solution organique à l'aide d'une base in- organique (par exemple un carbonate alcalin), on extrait la couche aqueuse à l'aide du même solvant organique non miscible ci-dessus, on réunit les couches organiques, on sèche et on évapore. On peut purifier les composés de formule générale II ainsi obtenus par cristallisation ou chromatographie sur colonne le cas échéant. Selon un autre aspect, la présente invention se rap- porte aux nouveaux intermédiaires de formule générale I, II, III, IV et V. On a constaté avec surprise que les composés de for- mule générale XVII présentent une activité analgésique particulièrement remarquable. Nos constatations indiquent que l'analgésie induite par des composés de formule géné- rale XVII n'est pas médiatée par l'agoniste du récepteur opioïde. On a évalué l'activité biologique des composés de formule générale XVII de la manière suivante: La toxicité des composés de formule générale XVII est extrêmement faible. Ainsi, l'épi-épibatidine de formule XVIII ne tue pas les souris par administration sous-cuta- née à des doses de 5 mg/kg sur 24 heures. Test de la Plaque chauffante sur la souris Méthode On utilise une méthode de Eddy et col. (1953) modi- fiée, Eddy N.B, Leimback D.: Synthetic analgesics II. Di- thienylbutenyl and dithienylbutylamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385-393 (1953). On dépose des souris mâles de souche NMRI (20 à 25 g de poids du corps) sur une plaque chauffante (56,0 0,5 C) et on mesure le temps écoulé jusqu'à ce que les animaux se lèchent les pattes antérieures. On administre les composés par voie sous-cu- tanée et 15, 30, 45 et 60 minutes plus tard, on mesure de nouveau le temps de réaction. On considère que la réponse des animaux est positive si la durée écoulée avant la ré- action est 2,5 fois plus longue que celle des témoins. Les résultats sont consignés dans le tableau 1. Tableau 1 Composé testé ED50 Ex. n mq/kq s.c. 9 0,7 36 -10 29 3,1 2,1 22 6,3 1,8 51 2,9 52 3,5 Morphine HC1 2,7 Codéine HC1 9,4 Il s'avère que les molécules sont plus puissantes que la codéine et que leur activité analgésique est aussi puissante que celle de la morphine. La puissance analgé- sique de l'épi-épibatidine (exemple 9) est quatre fois plus forte que celle de la morphine dans ce test. Test des contorsions de douleur induites par l'acide acé- tique chez la souris Méthode On traite des groupes de douze souris pesant 20 à g à l'aide d'une solution à 0,75% (volume/volume) d'acide acétique dans un volume de 20 ml/kg que l'on ad- ministre par voie intrapéritonéale selon la méthode de Koster R., Anderson M., de Beer E.J.: Acetic acid for analgesic screening, Fed. Proc. 18, 412 (1959). Entre 5 et 10 minutes après l'administration de l'acide acétique, on dénombre le nombre total de réaction de contorsions typiques et on les exprime en pourcentage d'inhibition par rapport au témoin. On administre les composés testés par voie sous- cutanée après une période de prétraitement de 30 minutes. On effectue une évaluation statistique par le test de Student et on détermine les valeurs ID50 en portant le logarithme de la dose en fonction du pourcen- tage de réponse par rapport aux animaux traités unique- ment par le véhicule. On administre 10 mg/kg de poids du corps, par voie sous-cutanée, de Naloxone 15 minutes avant le traitement par le médicament. Les résultats sont consignés dans le tableau 2. Tableau 2 ID50 mq/kg s.c. Composé testé Sans Prétraitement Ex. n traitement 10 mq/kq naloxone s.c. 9 2,6 3,2 Morphine HCl 0,6 46,8 Codéïne HC1 9,9 45,4 Chez les souris prétraitées par un antagoniste d'opiacée qu'est le Naloxone (10 mg/kg s.c.) pendant 15 minutes, les valeurs d'ID50 de la morphine et de la co- déïine d'antinoception augmentent d'un facteur de 80 et 5, respectivement. Par contre, la Naloxone est inactive en tant qu'agent neutralisant des composés de l'exemple 9 testés comme anti-douleur. Ces résultats suggèrent que l'analgésie induite par les composés n'est pas médiatée par l'agoniste du récepteur opiacé. Selon un autre aspect, la présente invention se rap- porte à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale XVII ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutique- ment acceptables, en mélange avec des supports inertes solides ou liquides appropriés et/ou des agents auxi- liaires. On peut préparer les compositions pharmaceu- tiques en utilisant des méthodes de l'industrie pharma- ceutiques connues per se. On peut administrer les compositions pharmaceutiques selon la présente invention par voie orale ou parenté- rale. De préférence, les compositions administrables par voie orale sont des comprimés, capsules, dragées, pi- lules, etc. De préférence, les compositions adminis- trables par voie parentérale sont des solutions injec- tables. Ces compositions pharmaceutiques selon la pré- sente invention renferment des supports pharmaceutiques classiques et/ou des agents auxiliaires. Les compositions par voie orale peuvent renfermer par exemple du carbonate de calcium, du stéarate de magnésium, du talc, de l'amidon, etc, en tant que support. Les solutions injec- tables peuvent renfermer de l'eau en tant que solvant mais on peut également utiliser une solution isotonique de chlorure de sodium. Les compositions pharmaceutiques peuvent comporter également des adjuvants classiques (par exemple agents mouillants, émulsifiants, agents de sus- pension, agents stabilisants, sels pour modifier la pres- sion osmotique, des tampons, etc). La dose journalière des composés de la formule géné- rale XVII peut varier dans de larges limites et elle est toujours déterminée par le médecin traitant en fonction des considérations particulières relatives au traitement donné, au cas par cas. En général, la dose journalière est comprise entre environ 0,5 mg et 50 mg. En général, la dose administrée par voie parentérale est comprise entre 0,1 mg et 10 mg. Les doses ci-dessus sont données pour un poids du corps de 70 kg. Les composés de formule générale XVII présentent éga- lement une action importante sur le système nerveux cen- tral. Selon un autre aspect, la présente invention se rap- porte à l'utilisation du composé de formule générale XVII ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables pour la préparation de compositions pharmaceu- tiques analgésiques. Selon un autre aspect, la présente invention se rap- porte également à un procédé de traitement analgésique des mammifères qui comporte l'administration d'une quan- tité analgésiquement active, nécessaire pour un tel trai- tement, à un individu, d'une composition de formule XVII ou d'un de ses sels d'acide pharmaceutiquement accep- tables. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE 1 1-bromo-5-nitropentane-2-one On dissout 80,0 g (0,61 mole) de 1nitropentane-4-one dans 250 ml de méthanol anhydre et on ajoute rapidement 31,5 g (0,61 mole) de brome tout en refroidissant dans de la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires.à une vitesse telle que la tempé- rature interne ne dépasse pas 40 C. On ajoute 250 ml d'eau au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures. Ensuite, on extrait la solution trois fois à l'aide de 3 portions de 300 ml d'éther, on lave la solution éthérée à l'aide d'une solution de car- bonate de sodium à 10% jusqu'à ce qu'elle soit débarras- sée de l'acide et on la lave à trois reprises à l'aide de 3 portions de 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution satu- rée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de cal- cium et on évapore. On chromatographie le résidu sec sur une colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 3/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 70,4 g du produit recherché sous la forme d'un liquide jaune pâle, rendement: 55%. Rf = 0,30. IR(film): 2950, 1720, 640 cm-1. EXEMPLE 2 Bromure de (5-nitropentane-2-one)-triphénylphosphonium On dissout 10,25 g (0,048 mole) du dérivé bromé pré- paré selon l'exemple 1 dans 30 ml de benzène anhydre, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,09 g (0,0537 mole) de triphénylphosphine et 50 ml de benzène anhydre. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures, après quoi le précipité hui- leux devient cristallin. On filtre le sel ayant précipité et on le lave à l'aide de n-hexane. On obtient ainsi ,5 g du produit recherché. Rendement: 89%, point de fu- sion 70-72 C. EXEMPLE 3 (5-nitropentane-2-one)-triphénylphosphorane On dissout 8,1 g (0, 0171 mole) du sel de phosphonium préparé selon l'exemple 2 dans 160 ml de dichlorométhane et on agite la solution ainsi obtenue en présence de 136 ml (0,0542 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1% pendant 30 minutes. On sépare les deux phases, on lave la couche dichlorométhanique à trois reprises avec 3 portions de 100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé. On sèche sur chlorure de cal- cium et on évapore. On triture soigneusement le résidu sec avec du nhexane. On obtient ainsi 4,8 g du produit recherché. Rendement: 72%, point de fusion 94-97 C. EXEMPLE 4 1-[3-(6-chloro-pyridyl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène On ajoute une solution de 3,1 g (0,022 mole) de 6- chloropyridine-3-aldéhyde dans 70 ml de dichlorométhane anhydre à une solution de 13,5 g (0,0344 mole) du phos- phorane préparé selon l'exemple 3 dans 70 ml de dichloro- méthane anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 8 heures sous atmosphère d'argon. On refroidit le mélange réactionnel, on lave ensuite la so- lution dichlorométhanique à trois reprises avec trois portions de 150 ml d'eau et 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium puis on évapore. On chromatographie le résidu sec sur une colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,7 g du pro- duit recherché pur, rendement: 84%, point de fusion 97- 1000C. Rf = 0,52. IR(KBr) 1700, 1680, 1620, 1580, 1550, 1100 cm-1. EXEMPLE 5 ( )-la-nitro-2f-[3-chloropyridyl)l-cyclohexane-4-one On dissout 1,6 g (0,0063 mole) de 1-[3-(6-chloro-py- ridyl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 50 ml de tétrahy- drofurane anhydre puis on ajoute 4,0 g (0,089 mole) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium. On agite le mélange réactionnel à la tempé- rature ambiante pendant une nuit. On filtre les produits solides et on lave à l'acétate d'éthyle. On réunit les filtrats et on les sèche sur du chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,1 g de pro- duit pur recherché, rendement 59%, point de fusion: 118- 1210C. Rf = 0,38. IR(KBr): 1710, 1585, 1550, 1100 cm-1. EXEMPLE 6 ( )-la-nitro-2fi-[3-(6-chloropyridyl)]l-cyclohexane-4B-ol On dissout 2,8 g (0,0110 mole) de ( )-lx-nitro-2p-[3- (6-chloro-pyridyl)]-cyclohexane-4-one dans 200 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute par portion 1,2 g (0,0317 mole) de borohydrure de sodium en 1,5 heure envi- ron. On décompose l'excès d'agent réducteur par addition précautionneuse d'acétone. On évapore le mélange réac- tionnel sous vide, on dissout le résidu solide dans un mélange de 50 ml d'eau et 200 ml de chloroforme, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 200 ml de chloroforme. On combine les phases organiques et on les lave à deux reprises à l'aide de deux portions de 100 ml d'eau et d'une portion de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On obtient ainsi 1,9 g de composé recherché, rendement 67%, point de fusion 149-153 C. Rf: 0,46. IR(KBR): 1590, 1570, 1540, 1530, 1450, 1350, 1180, 1090 cm-1. EXEMPLE 8 ( )-l-amino-2B-[3-(6-chloropyridyl)]-4B-méthane-sulfo- nyl-oxv-cyclohexane On dissout 1,5 g (0,0048 mole) de ( )-la-nitro-2p-[3- (6-chloro-pyridyl)]-43-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 150 ml d'éthanol, puis on ajoute 10,76 g (0,0477 mole) de chlorure stanneux(II) dihydraté. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 24 heures, puis on laisse refroidir, on ajoute 200 ml de chloroforme et on ajuste le pH à 9 par l'addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. On filtre le produit qui précipite, on lave à l'aide de chloroforme, on lave les phases organiques à deux reprises à l'aide de ml d'eau et une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magné- sium et on évapore. On obtient ainsi 1,1 g de composé re- cherché sous la forme d'une huile incolore, rendement 80%. Rf: 0,69 (chloroforme/méthanol = 10/1). EXEMPLE 9 Epi-épibatidine On dissout 1,1 g (0,0036110 mole) de ( )-l-amino-2I- [3-(6-chloro-pyridyl)]-43-méthanesulfonyloxy-cyloehexane dans 150 ml de toluène anhydre et on chauffe le mélange à ébullition sous argon pendant une quinzaine d'heures. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel, on ajoute 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on secoue soigneusement, on sépare les couches. On ex- trait la phase aqueuse dix fois à l'aide de portions de dichlorométhane de 20 ml chacune. On lave les phases or- ganiques combinées à deux reprises à l'aide de 100 ml d'eau et de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on éva- pore. On chromatographie le résidu sur une colonne de si- lice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloro- forme/méthanol. On obtient ainsi 350 mg du produit re- cherché, rendement 46%, sous la forme d'une huile jaune pâle. Rf: 0,35 (1/1 chloroforme/méthanol) IR(film): 3260, 3220, 1580, 1560, 1760, 1200, 1100 cm-1. EXEMPLE 10 1-[4-(1-fluorophényl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène On dissout 3,72 g (29,9 millimoles) de 4-fluor-ben- zaldéhyde dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. A cette solution, on ajoute 15,24 g (38,9 mmoles) de (5-nitro- pentane-2-one)-triphénylphosphorane et on agite le mé- lange à 70 C (température de bain) pendant 24 heures. Une fois que la réaction est terminée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de 150 ml d'eau et 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sul- fate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,1 g du composé recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 86%. Rf: 0,3 (mélange 3/2 de n-hexane/acétate d'éthyle). IR(film): 1700, 1670, 1620, 1600, 1550, 1230, 1160, *840, 820 cm-1. EXEMPLE 11 ( )-lc-nitro-2B-r4-(1-fluorophényl)]l-cyclohexane-4-one On dissout 0,62 g (2,62 mmoles) de 1-[4-(1-fluorophé- nyl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 20 ml de tétrahydro- furane anhydre, puis on ajoute 1,17 g (26 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant 24 heures. On élimine la phase solide par filtration, on chasse le tétrahydrofurane par distillation et on purifie le résidu brut par chromato- graphie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de nhexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,27 g de produit recherché sous forme cristallisée, rendement 44%, point de fusion 105-110 C. Rf: 0,2 (acétate d'éthyle/n-hexane = 1/3). IR(KBR): 1700, 1600, 1530, 1500, 1215, 870, 830 cm-1. EXEMPLE 12 ( )-la-nitro-2i-[4-(1-fluorophényl)]l-cyclohexane-41-ol On dissout 230 mg (0,97 mmole) de ( )-lc-nitro-2p-[4- (1-fluorophényl)]-cyclohexane-4-one dans 20 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute 114 mg (2,9 mmoles) de borohy- drure de sodium en refroidissant au moyen d'un bain d'eau glacée par portions. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures et on décompose le borohy- drure de sodium en excès par de l'acétone. On évapore la solution éthanolique, on dissout le résidu dans 15 ml de chloroforme, on lave à l'aide de 5 ml d'eau et de 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le ré- sidu brut par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On ob- tient ainsi 198 mg de produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 83%. Rf: 0,4 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle). IR(film): 3400, 1600, 1530, 1500, 1215, 1040, 820 cm-1. EXEMPLE 13 ( )-la-nitro-21-[4-(1-fluorophényl)l-cyclohexane-4B-ol On dissout 50 mg (0,209 mmole) de ( )-la-nitro-2p-[4- (l-fluorophényl)]-cyclohexane-4p-ol dans 10 ml de dichlo- rométhane. On ajoute à cette solution 60 mg (0,521 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle et 1,4 ml de pyridine, on agite le mélange à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures et on évapore. On dissout le résidu dans 30 ml de dichlorométhane, on lave à l'aide de 10 ml d'eau puis de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur co- lonne en éluant avec un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 40 mg du produit recherché, rendement 60%. Rf: 0,7 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle) Point de fusion: 141-143 C. IR(KBR): 1600, 1550, 1500, 1170, 940, 820 cm-1. EXEMPLE 14 ( )-lx-amino-2g-[4-(1-fluorophényl)]-45-méthanesulfonyl- oxy-cyclohexane On dissout 0,268 g (0,844 mmoles) de ( )-la-nitro-21- [4-(1-fluorophényl)]-41-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 20 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 2,23 g (9,88 mmoles) de chlorure stanneux(II) dihydraté, on chauffe le mélange réactionnel à ébullition sur un bain (température 120 C) pendant 24 heures, puis on chasse l'éthanol par distillation. On reprend le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9-10 par addi- tion d'une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre le produit qui précipite, on lave soigneusement à l'aide de dichlorométhane et on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 100 ml de dichlorométhane. On lave la combinaison des couches di- chlorométhaniques à l'aide de 50 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le ré- sidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène et méthanol. On obtient ainsi 180 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 74%. Rf: 0,3 (mélange 1/1 benzène/méthanol). IR(film): 3360, 1600, 1500, 1210, 1160, 920, 820 cm-1. EXEMPLE 15 ( )-21-[4-(l-fluorophényl)]-7a-azabicyclo[2,2,1]-heptane On dissout 100 mg (0,348 mmole) de ( )-l1-amino-23- [4-(1-fluorophényl)]-41-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 10 ml de toluène anhydre. On chauffe la solution à l'ébullition sur un bain (température 120 C) pendant une quinzaine d'heures sous agitation. On chasse le toluène par distillation, on reprend le résidu dans 20 ml de di- chlorométhane et on ajuste le pH à 10 par l'addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les phases, on extrait la phase aqueuse par 20 ml de di- chlorométhane, on extrait les couches organiques combi- nées à l'aide de 10 ml d'eau et de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène/méthanol. On obtient ainsi 50 mg du produit re- cherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 75%. Rf: 0,15 (mélange 1/1 benzène/méthanol). IR(film): 3400, 3240, 1600, 1520, 1240, 820 cm-1. EXEMPLE 16 ( )-7-acétyl-25-[4-(l1-fluorophényl)]-7a-azabicy- clo[2,2,1l-heptane On dissout 22 mg (0,115 mmoles) de ( )-endo-2p-[4-(1- fluorophényl)]-7-azabicyclo-[2,2,1]-heptane dans 10 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 0,1 ml de pyridine et 57 mg (0,575 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures puis on évapore. On reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane, on extrait à l'aide de 2 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/2 n- hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 20 mg du pro- duit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 74%. Rf: 0,2 (mélange 1/2 de n-hexane/acétate d'éthyle) EXEMPLE 17 1-[4-(1-chlorophényl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène On dissout 2,8 g (19,9 mmoles) de 4-chlorobenzaldé- hyde dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 10,0 g (25,8 mmoles) de (5-nitro-pentane-2-on)- triphényl-phosphorane à une température de bain de 70 C en 24 heures sous agitation. Lorsque la réaction est ter- minée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de ml d'eau et de 50 ml d'une solution saturée de chlo- rure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on éva- pore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 3/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4, 0 g du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 80%. Rf: 0,4 (mélange 3/2 de n-hexane/acétate d'éthyle) Point de fusion: 141-143 C. IR(film): 1680, 1605, 1555, 1490, 1090, 1040, 980, 805 cm-1. EXEMPLE 18 ( )-lc-nitro-2B-[4-(1-chlorophényl)l-cyclohexane-46-one On dissout 2,5 g (10 mmoles) de 1-[4-(1-chlorophé- nyl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 80 ml de tétrahydro- furane anhydre, puis on ajoute 4,46 g (99 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant 24 heures. On filtre le produit et on évapore le tétrahydrofurane. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,7 g du produit recherché, rendement 68%, point de fusion: 97-104 C. Rf: 0,2 (mélange 1/3 de acétate d'éthyle/n-hexane) IR(KBR): 1700, 1600, 1530, 1480, 1230, 1000, 820 cm-1. EXEMPLE 19 ( )-la-nitro-2f-[4-(1-chlorophényl)l-cyclohexane-45-ol On dissout 1,2 g (4,73 mmoles) de ( )-la-nitro-2p-[4- (1-chlorophényl)]-cyclohexane-41-one dans 50 ml d'éthanol 2713641- anhydre et on ajoute par petites portions 560 mg (14,2 mmoles) de borohydrure de sodium en refroidissant au moyen d'un bain d'eau glacée. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante pendant une quinzaine d'heures, puis on dé- compose l'excès de borohydrure par l'addition d'acétone. On évapore la solution éthanolique, on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme, on lave la phase organique à l'aide de 15 ml d'eau puis 15 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 626 mg du produit recherché, rendement 52%, point de fusion 116-119 C. Rf: 0,4 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle). IR(KBR): 3380, 1550, 1500, 1380, 1060, 830 cm-1. EXEMPLE 20 ( )-la-nitro-2B-[4-(1-chlorophényl)]-4B-méthanesulfonvl- oxy-cyclohexane On dissout 0,616 g (2,4 mmoles) de ( )-la-nitro-2p- [4-(1-chlorophényl)]-cyclohexane-4p-ol dans 20 ml de di- chlorométhane. A cette solution, on ajoute 688 mg (5,98 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 16,2 ml de pyridine, on agite le mélange réactionnel à la tempé- rature ambiante pendant une quinzaine d'heures et on éva- pore. On dissout le résidu dans 30 ml de dichlorométhane, on lave à l'aide de 10 ml d'eau puis de 10 ml d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 466 mg du produit recherché, rendement 58%. Point de fusion: 121-122 C. IR(KBR): 1560, 1540, 1500, 1180, 950, 850 cm-1. Rf: 0,6 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle). EXEMPLE 21 ( )-la-amino-2B-[4-(1-chlorophényl)]-4B-méthanesulfonvl- oxy-cyclohexane On dissout 0,3 g (0,898 mmoles) de ( )-la-nitro-2p- [4-(1-chlorophényl)]-43-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 20 ml d'éthanol, puis on ajoute 2,23 g (9,88 mmoles) de chlorure stanneux(II) dihydraté et on chauffe le mé- lange réactionnel au point d'ébullition à une température de bain de 120 C pendant 24 heures. On chasse le méthanol par distillation, on reprend le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9- 10 par addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre le produit qui précipite, on le lave soigneusement avec du dichlorométhane et on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 100 ml de dichloromé- thane, on combine les phases organiques et on les lave à l'aide de 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 ben- zène/méthanol. On obtient ainsi 150 mg du produit recher- ché, rendement 55%. Point de fusion: 151-156 C. IR(KBR): 3360, 1600, 1510, 1210, 1170, 920, 820 cm-1. Rf: 0,3 (mélange 1/1 benzène/méthanol. EXEMPLE 22 ( )-2F-[4-(1-chlorophényl)1-7a-azabicyclo[2,2.11-heptane On dissout 100 mg (0,33 mmole) de ( )-la-amino-2p-[4- (1-fluorophényl)]-41-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 10 ml de toluène anhydre. On chauffe la solution à l'ébullition sur un bain (température 120 C) pendant une quinzaine d'heures sous agitation. On chasse le toluène, on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane et on ajuste le pH à 9-10 par l'addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les couches, on extrait la phase aqueuse à l'aide de 20 ml de dichlorométhane, on extrait les phases organiques combinées à l'aide de 10 ml d'eau et de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène/méthanol. On ob- tient ainsi 40 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 59%. IR(film): 3350, 3240, 1600, 1520, 1230, 820 cm-1. Rf: 0,15 (mélange 1/1 benzène/méthanol). EXEMPLE 23 ( )-7-acétyl-2- [4-(1-chlorophényl)] -7a-azabicyclo- [2,2, 11 -heptane On dissout 20 mg (0,096 mmole) de ( )-2p-[4-(1-chlo- rophényl)]-7a-azabicyclo-[2,2,1]-heptane dans 10 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 0,1 ml de pyridine et 48 mg (0,48 mmole) d'anhydride acétique. On agite le mé- lange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures puis on évapore. On reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane, on extrait à l'aide de 2 ml d'eau et de 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromato- graphie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/2 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 15 mg du pro- duit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 62%. Rf: 0,2 (mélange 1/2 de hexane/acétate d'éthyle) EXEMPLE 24 1-[3-(6-méthoxvpyridvll-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène On dissout 18,25 g (46,69 mmoles) de (5-nitropentane- 2-one)-triphénylphosphorane dans 500 ml de toluène an- hydre puis ajoute 5 g (36,5 mmoles) de 6-méthoxy-3-pyri- dyl-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition sous atmosphère d'argon pendant 20 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'aide de 150 ml d'eau puis 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on évapore. On puri- fie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 50/1 chloroforme/méthanol. On ob- tient ainsi 7,4 g du produit recherché, rendement 81,6%. Point de fusion: 58-60 C. Rf: 0,7. IR(KBR): 1670, 1650, 1590, 1540, 1430, 1280, 1110 cm-1. EXEMPLE 25 ( )-la-nitro-2B-[3-(6-méthoxvypyridyl)]-cyclohexane-4-one On dissout 5,0 g (20 mmoles) de 1-[3-(6-méthoxypyri- dyl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 200 ml de tétrahydro- furane anhydre, puis on ajoute 8,9 g (198,9 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange à la température am- biante pendant une quinzaine d'heures. On filtre le pré- cipité solide et on le lave à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les filtrats combinés sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 chloroforme/méthanol, on obtient ainsi 2,45 g du produit recherché, rendement 49%. Rf: 0,7; IR(KBR): 1710, 1600, 1560, 1540, 1490, 1290 cm-1. EXEMPLE 26 ( )-la-nitro-2B-[3-(6-méthoxypyridvl)]l-cyclohexane-4B-ol On dissout 3,0 g (12 mmoles) de ( )-la-nitro-2p-[3- (6-méthoxypyridyl)]-cyclohexane-4-one dans 150 ml de mé- thanol anhydre et on ajoute par petites portions 1,4 g (37 mmoles) de borohydrure de sodium à 0 C en 3 heures environ. On décompose l'excès d'agent réducteur par l'addition goutte à goutte avec précaution d'acétone puis on évapore le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 100 ml d'eau et de 200 ml de dichlorométhane, on isole les couches. On lave les couches organiques combinées à deux reprises à l'aide de deux portions de 100 ml d'eau et à l'aide de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sul- fate de sodium, puis on évapore. On purifie le résidu so- lide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone (Rf = 0,60). On obtient ainsi 2 g de produit pur recherché, rendement 66%, point de fusion 143-144 C. IR(KBR): 3410, 1100, 1560, 1540, 1480, 1400, 1280, 1060, 1020 cm-1. EXEMPLE 27 ( )-la-nitro-2g-[3-(6-méthoxypyridyl)]-45-méthane-sulfo- nyloxy-cyclohexane On dissout 2,0 g (8 mmoles) de ( )-lx-nitro-2p-[3-(6- méthoxypyridyl)]-cyclohexane-43-ol dans un mélange de 28 ml de dichlorométhane et de 53 ml de pyridine anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 1,55 ml (19,6 mmoles) de chlorure de méthane sulfonyle sous agitation et refroi- dissement dans un bain d'eau glacée et on agite le mé- lange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 50 ml d'une solu- tion à 10% de carbonate de sodium, puis on isole les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de chloroforme. On lave à trois reprises les phases organiques combinées à l'aide de portions de 100 mi d'eau puis par 150 ml d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on éva- pore. On purifie le résidu par chromatographie sur co- lonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 20/1 chloroforme/méthanol, Rf= 0,7. On obtient ainsi 2 g du produit recherché pur, rendement 76%, point de fusion: 131-1320C. IR(KBR): 1600, 1560, 1540, 1525, 1480, 1340, 1280, 1170, 940 cm-1. EXEMPLE 28 ( )-la-amino-2B-[3-(6-méthoxypyridvl)]-4B-méthane-sulfo- nyloxy-cyclohexane On dissout 1,0 g (3,03 mmoles) de ( )-la-nitro-2p-[3- (6-méthoxypyridyl)]-4j-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans un mélange de 100 ml de méthanol anhydre et 1,33 ml (6,6 mmoles) de dioxane contenant de l'oxyde chlorhy- drique. On hydrogène la solution en présence de 1,0 g de charbon palladié à 10%. La quantité calculée d'hydrogène absorbée en 48 heures est de 278 ml. On filtre alors le catalyseur, on le lave, on évapore les filtrats combinés, on dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de dichlo- rométhane et de 20 ml d'une solution de carbonate de so- dium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux phases. On extrait la couche aqueuse à trois re- prises à l'aide de trois portions de 20 ml de dichloromé- thane, on lave les phases organiques combinées à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on évapore. On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mé- lange 4/1 chloroforme/méthanol, Rf= 0,3. On obtient ainsi 0,7 g du produit recherché pur, rendement 90%, point de fusion: 103-104 C. IR(KBR): 3380, 1600, 1560, 1480, 1330, 1160, 930 cm-1. EXEMPLE 29 ( )-21-[3-(6-méthoxypyridyvl)-7c-azabicyclo-[2,2.11-hep- tane On dissout 2,8 g (8,3 mmoles) de ( )-lc-amino-2p-[3- * (6-méthoxypyridyl)]-41-méthane-sulfonyloxy-cyclohexane dans 350 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange ré- actionnel à ébullition sous atmosphère d'argon pendant une quinzaine d'heures. Après refroidissement, on ajoute 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 100 ml d'eau et une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On obtient ainsi 1,5 g du produit re- cherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 78,7%. IR(film) 3400, 3240, 1600, 1560, 1480, 1290, 1030 cm-1. EXEMPLE 30 ( )-7-acétyl-2f- [3-(6-méthoxypyridvl) -7a-azabicyclo- [2,2,11-heptane On dissout 1,4 g (6,8 mmoles) de ( )-2p-[3-(6-mé- thoxypyridyl)]-7a-azabicyclo-[2,2,1]-heptane dans 15 ml de pyridine anhydre en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée, puis on ajoute 3,3 ml (34,8 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures puis on évapore à sec. On mélange le résidu avec de la glace, puis on ajoute 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5% et 50 ml de dichlorométhane. On secoue soigneusement le mélange, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de dichlorométhane. On lave les couches organiques combinées à deux reprises à l'aide de 50 ml d'eau et une fois à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de so- dium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 1/1 chloro- forme/acétone. On obtient ainsi 1,6 g du produit recher- ché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 94%. IR(film): 1700, 1640, 1480, 1280, 1020 cm1. EXEMPLE 31 1-(3-pyridyl)-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène A une solution de 14,2 g (0,036 mole) de (5-nitropen- tane-2-one)-triphénylphosphorane dans 400 ml de dichloro- méthane anhydre, on ajoute une solution de 3,0 g (0,028 mole) de pyridine-3-aldéhyde dans 100 ml de di- chlorométhane. On chauffe le mélange réactionnel à ébul- lition sous argon pendant 16 heures, puis on lave à trois reprises la solution de dichlorométhane à l'aide de trois portions de 150 ml d'eau puis une fois à l'aide de 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de chloroforme/acétone. On obtient ainsi 5,0 g du produit recherché pur, rendement 81%, point de fusion 61-63 C. Rf = 0,5. IR(KBR): 1600, 1680, 1620, 1550 cm-1. EXEMPLE 32 ( )-lc-nitro-21-(3-pyridyl)-cyclohexane-4-one On dissout 5,0 g (0,0227 moles) de 1-(3-pyridyl)-3- oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 230 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 10,2 g (0,228 mole) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition à la tempéra- ture ambiante pendant une quinzaine d'heures. On filtre le produit solide et on le lave à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les filtrats combinés sur chlorure de calcium et on évapore. On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mé- lange 3/1 chloroforme/acétone. On obtient ainsi 2,7 g de produit pur recherché, rendement 54%, point de fusion 108-110 C, Rf = 0,25. IR(CHCl3): 1720, 1580, 1550 cm-1. EXEMPLE 33 ( )-la-nitro-21-[3-(pyridyl)]l-cyclohexane-41-ol On dissout 2,3 g (0,0104 mole) de ( )-lx-nitro-2p-(3- pyridyl)-cyclohexane-4-one dans 200 ml d'éthanol anhydre puis on ajoute 1,2 g (0,0317 mole) de borohydrure de so- dium par petites portions à 0 C en trois heures environ. On décompose l'excès d'agent réducteur par addition d'acétone avec précaution puis on évapore le mélange sous vide. On dissout le résidu sec dans un mélange de 100 ml d'eau et de 200 ml de dichloroéthane. On agite soigneuse- ment le mélange et on sépare les couches. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 200 ml d'eau et une fois à l'aide de 200 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu par chro- matographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 10/1 chloroforme/éthanol. On obtient ainsi 1,8 g du produit pur recherché, rendement 79%, point de fusion: 146-150 C. Rf = 0,29. IR(KBR): 3300, 1550, 1070 cm-1. EXEMPLE 34 ( )-la-nitro-2B-[3-(pyridyl)l-11-méthanesulfonyloxy-cy- clohexane On dissout 2,6 g (0,027 mmole) de ( )-la-nitro-2p-(3- pyridyl)-cyclohexane-4p-ol dans un mélange de 40 ml de dichlorométhane et de 30 ml de pyridine, puis on ajoute 2,3 ml (0,0292 mole) de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée. Puis, on agite le mélange réactionnel à température ambiante pen- dant une quinzaine d'heures. On chasse ensuite le solvant sous vide, on dissout le résidu sec dans un mélange de ml de chloroforme et 50 ml de solution de carbonate de sodium à 10%. On agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de chloroforme, on lave à trois reprises les extraits organiques combinés à l'aide de trois portions de 100 ml d'eau puis une fois à l'aide de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on éva- pore. On purifie le résidu solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 acétone/chloroforme. On obtient ainsi 3,1 g du produit recherché pur, rendement 87%, point de fusion: 170-172 C. Rf = 0,45. IR(KBR): 1620, 1550, 1340, 1180, 940 cm-1. EXEMPLE 35 ( )-la-amino-2B-[3-(pvridvl)]-4B-méthanesulfonylox -cy- clohexane On dissout 1,0 g (0,0333 mole) de ( )-la-nitro-2p-(3- pyridyl)-1-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans un mé- lange de 100 ml de méthanol et de 1,33 ml (0,0666 mole) de dioxane renfermant de l'acide chlorhydrique et on hy- drogène la solution en présence de 1,0 g de charbon pal- ladié à 10%. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (8 à 10 heures), on élimine le catalyseur par filtration et on lave. On évapore les filtrats combinés. On redissout le résidu sec (mousse incolore) dans un mé- lange de 20 ml de dichlorométhane et de 20 ml d'une solu- tion de carbone de sodium à 6%. On agite soigneusement le mélange puis on isole les couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de cinq portions de ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On obtient ainsi 750 mg du composé re- cherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 83%. Rf = 0,31. IR(cHC13): 3400, 1190, 1050 cm-1. EXEMPLE 36 ( )-21-[3-(pyridyl)1-7c-azabicyclo-[2.2,11 -heptane ( )-dechloro-épiépibatidine On dissout 300 mg (1,11 mole) de ( )-la-amino-2p-(3- pyridyl)-4p-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 40 ml de toluène anhydre, puis on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition sous argon pendant une quinzaine d'heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on ajoute ml de solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on agite soigneusement les couches puis on les isole. On extrait la phase aqueuse à dix reprises à l'aide de portions de 20 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 50 ml d'eau, puis une fois à l'aide de 50 ml de solution saturée de chlo- rure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On obtient ainsi 93 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement: 48%. Rf = 0,1 (méthanol/benzène = 1/1). EXEMPLE 37 ( )-7-acétyl-2B-(3-pyridyl)-7a-azabicyclo-[2,2,1] -heptane On dissout 384 mg (2,20 mmoles) de ( )-20-(3-pyri- dyl)-7a-azabicyclo[2,2,1]-heptane dans 5 ml de pyridine anhydre, puis on ajoute 1,1 ml (11,6 mmoles) d'anhydride acétique en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau gla- cée. On agite le mélange réactionnel à la température am- biante pendant une quinzaine d'heures, puis on évapore la solution à sec. On mélange le résidu avec de la glace, 10 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium et 10 ml de dichlorométhane. On agite soigneusement le mélange, on sépare les couches, on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 10 ml chacune de dichlo- rométhane. On lave à deux reprises les extraits orga- niques combinés à l'aide de portions de 10 ml d'eau, puis une fois à l'aide de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient ainsi 223 mg du composé recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 47%. Rf = 0,23 (chloroforme/acétone = 1/1). IR(film): 1700, 1640, 1440 cm-1. EXEMPLE 38 ( )-la-nitro-2fi- [3-(6-chloropyridyl)] -cyclohexane-41-ol A) (-) la-nitro-2t-[3-(6-chloropyridyl)]l-cyclohexane-4B- ol-carboniqcue acide menthylester On dissout 1,536 g (6 mmoles) de lc-nitro-2 -[(3-(6- chloropyridyl)]-cyclohexane-41-ol racémique dans un mé- lange de 30 ml de dichlorométhane et de 1,4 ml de pyri- dine à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte à cette solution, 3,0 ml (14 mmoles) de (-)-menthylchlo- roformiate (Aldrich 24 530-5). On agite le mélange réac- tionnel à la température ambiante pendant 6 heures, puis on ajoute 0,2 ml supplémentaire de réactif. On laisse re- poser le mélange réactionnel pendant la nuit, puis on évapore à sec sous vide. On dissous le résidu dans un mé- lange de 60 ml de chloroforme et 5 ml d'eau. On ajuste le pH de la couche aqueuse à 9 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à trois reprises à l'aide de trois portions de 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On recristal- lise le résidu dans 100 ml de méthanol après avoir clarifié à l'aide de charbon actif. On obtient ainsi 1,2 g du produit recherché sous la forme de cristaux blancs, rendement 45,8%, point de fusion: 98-100 C, [(]D25= -56,0 (c = 0,5 chloroforme). On repurifie le produit ainsi obtenu par chromatogra- phie sur colonne (silicagel Merck 9385, vide de la pompe à eau; éluant: benzol/éthyl = 19/1). On évapore les frac- tions renfermant le produit recherché, on obtient ainsi 630 mg d'une huile qui recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 280 mg de produit recherché, point de fu- sion 183-184 C, [a]D25= -36,70 (c = 0,5 chloroforme). B) (+) lax-nitro-2B-[3-(6-chloropyridyl)l-cyclohexane-4B- ol On dissout 100 mg de la substance cristallisée ci- dessus de { []D25= -36,7 (c = 0,5 chloroforme)} dans un mélange de 20 ml d'acide sulfurique à 10% et de 20 ml d'éthanol, puis on chauffe la solution à ébullition pen- dant 24 heures. Ensuite, on chasse l'éthanol sous vide. On ajoute au résidu aqueux environ 30 ml de benzène, puis on évapore le mélange à sec de nouveau sous vide. On ef- fectue cette opération 5 ou 6 fois. On met le résidu en suspension dans le chloroforme et on ajuste le pH à 10 environ par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (silicagel Merck 9385, vide de la pompe à eau; éluant: chloro- forme/méthanol = 20/1). On réunit les fractions renfer- mant le produit recherché et on évapore. On recristallise le résidu dans l'éther, on obtient ainsi 32 mg du produit recherché. Point de fusion: 190-194 C, [a]D25= +63,9 (c = 0,5 chloroforme). EXEMPLE 39 (+)-épi-épibatidine et dihydrochlorure (+)-épi-épibati- dine On dissout 1,00 g (5 mmoles) d'épi-épibatidine racé- mique dans 20 ml d'acétone chaud, puis on ajoute une so- lution de 0,96 g (2,5 mmoles) de (-)-di-O,O'-paratoluyol- L-tartrique acide dans un mélange de 20 ml d'acétone et 10 ml d'eau. La solution reste limpide pendant quelques minutes, puis la précipitation de cristaux commence dans la solution chaude. On laisse le mélange refroidir à la température ambiante et on la laisse reposer la nuit dans un réfrigérateur. Le lendemain, on filtre les cristaux précipités, on les lave à l'aide d'un mélange de 5 ml d'acétone et 1 ml d'eau, puis on sèche. On obtient ainsi 1,53 g du sel. Point de fusion 188-190 C, [a]D25= -56,9 (c = 0,5 méthanol). On dissout 1,00 g du sel ci-dessus dans un mélange à chaud de 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau et on laisse la so- lution reposer à la température ambiante pendant 2 jours. On filtre les cristaux précipités, on les lave à l'aide d'un mélange de 5 ml de méthanol et de 0,5 ml d'eau puis on sèche. On obtient ainsi 341 mg de sel, point de fu- sion: 200-201 C, [c]D25= -53,4O (c = 0,5 méthanol). On met en suspension 300 mg du sel ci-dessus dans un mélange de 120 ml de chloroforme et 8 ml d'eau à la tem- pérature ambiante, et on ajoute une quantité suffisante d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 molaire (environ 0,2 à 0,3 ml) pour ajuster le pH de la phase aqueuse entre 9 et 10. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à deux reprises à l'aide de portions de 2 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore sous vide. On obtient 155 mg d'un produit huileux, [a]D25= +36,1 (c = 0,5 méthanol). Par épimérisation, on obtient l'épibatidine que l'on transforme en son chlorhydrate. Le pouvoir rotatoire du sel [I]D25= +34,8 (c = 0,36, méthanol) correspond à la valeur [l]D25= +34,70 (c = 0,36, méthanol) donné dans l'art antérieur [S.R. Fletscher et al., J. Chem. Soc. Chem. Column, 1216 (1993)]. (-)-épi-épibatidine On évapore à sec la liqueur mère de la première re- cristallisation lors de la préparation de la (+)-épi-épi- batidine sous vide et on débarrasse le résidu cristallin de l'eau résiduaire par évaporation sur un évaporateur rotatif après l'avoir repris dans le benzène à plusieurs reprises. On obtient ainsi 649 mg de produit, point de fusion 164-176 C, [(]D25= -64,8 (c = 0,5 méthanol). On met en suspension 200 mg du sel ci-dessus dans un mélange de 80 ml de chloroforme et 6 ml d'eau. On ajuste le pH à 9-10 par addition d'une solution molaire d'hydroxyde de sodium. On isole les couches, on lave les couches chloroformiques à l'aide d'eau (environ 10 ml), on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, puis on éva- pore à sec. On obtient ainsi 96 mg d'un produit huileux, [E]D25= -17,2 (c = 0,5 méthanol). On traite 400 mg de sel ci-dessus []ID25= -64,8 (c = 0,5 méthanol) en suspension dans le chloroforme par 400 mg de solution d'hydroxyde de sodium. On traite le mé- lange réactionnel. On obtient 160 mg de produit huileux [a]D25= -17,2 (c = 0,5 méthanol). On dissout le produit brut huileux ainsi obtenu (160 mg, 0,76 mmole) dans 3,2 ml d'acétone à chaud, puis on ajoute une solution de 153 mg (0,396 mmole) de (+)-di- O,O'-paratoluoyl-D-tartrique acide, dans 3,2 ml d'acétone et 0,6 ml d'eau. On laisse refroidir le mélange réaction- nel à la température ambiante, on le laisse reposer quelques heures et on filtre les cristaux qui précipi- tent. On les lave avec quelques gouttes d'acétone aqueux, puis on sèche. On obtient ainsi 269 mg de sel, point de fusion: 196-198 C, [O]D25= +63,4 (c = 0,5 méthanol). On recristallise 200 mg du sel ci-dessus dans un mé- lange de 4,5 ml d'éthanol/0,5 ml d'eau. On obtient ainsi 124 mg de sel pur, point de fusion; 204-205 C, [a] D25= +60,30 (c = 0,5 méthanol). On traite 100 mg du sel ainsi obtenu à l'aide d'hydroxyde de sodium selon un procédé connu per se, en suspension chloroformique. On obtient ainsi 60 mg d'un produit huileux, [C]D25= -40,3 (c = 0,5 méthanol). EXEMPLE 40 1-[4-(1,3-dichlorophényvl)-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène On dissout 17,5 g (100 mmoles) de 2,4-dichlorobenzal- déhyde dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 50,8 g (230 mmoles) de (5-nitropentane-2-one)-tri- phénylphosphorane et on agite le mélange réactionnel à une température de bain de 70 à 80 C pendant 24 heures. Quand la réaction est terminée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de 50 ml d'eau puis à deux re- prises à l'aide de 50 ml de solution de chlorure de so- dium saturé, on sèche sur sulfate de sodium, on sèche et on évapore. On purifie le produit brut par chromatogra- phie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de n- hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 17,9 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune épaisse, rendement 62%, Rf = 0,4 (n-hexane/acétate d'éthyle = 3/1). IR(film) 1700, 1680, 1620, 1550, 1480, 1200, 1160 cm-1. EXEMPLE 41 ( )-la-nitro-2B-[4-(1,3-dichlorophényl)]l-cyclohexane-4- one On dissout 17,9 g (62,1 mmoles) de 1-[4-(1,3-dichlo- rophényl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 150 ml de tétra- hydrofurane anhydre, puis on ajoute 28 g (622 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium, et on agite le mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant 24 heures. On élimine la phase solide par filtration, on évapore le tétrahydrofurane et on chromatographie le résidu sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 hexane/acétate d'éthyle. On ob- tient ainsi 11,4 g du produit recherché cristallisé, ren- dement 63%, point de fusion: 127-129 C, Rf = 0,25 (n- hexane/acétate d'éthyle = 3/1). IR(KBR): 1720, 1600, 1550, 1380, 1120, 880 cm-1. EXEMPLE 42 ( )-la-nitro-2n-[4-(1,3-dichlorophényl)]-cyclohexane-4B- ol On dissout 8,9 g (30,8 mmoles) de ( )-lc-nitro-20-[4- (1,3-dichlorophényl)]-cyclohexane-4-one dans 300 ml d'éthanol anhydre puis on ajoute 3,7 g (97 mmoles) par portions de borohydrure de sodium sous refroidissement à l'aide d'un bain d'eau glacée et sous agitation. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation du mé- lange pendant 2 heures, après quoi on décompose le boro- hydrure de sodium en excès en refroidissant. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le mélange dans 200 ml de chloroforme, on lave la couche organique à deux re- prises à l'aide de portions de 50 ml d'eau, puis d'une portion de solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,8 g du composé recherché sous la forme d'une huile épaisse jaune, rendement: 65%, Rf = 0,3 (n- hexane/acétate d'éthyle = 1/1). IR(film): 3400, 1600, 1550 cm-1. EXEMPLE 43 ( )-la-nitro-2B-[4-(1,3-dichlorophényl)l-cvclohexane-45- méthane-sulfonyloxy-cyclohexane On dissout 5,8 g (20 mmoles) de ( )-lc-nitro-20-[4- (1,3-dichlorophényl)]-cyclohexane-43-ol dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 5,7 g (49 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 50 ml de pyridine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on évapore. A ce résidu, on ajoute ml de dichlorométhane, puis on ajuste le pH à 9-10 par une solution saturée de carbonate de sodium. On isole la phase organique, on la lave à l'aide de 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On chro- matographie sur colonne le produit brut en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On ob- tient ainsi 6,0 g du produit recherché sous la forme d'une huile épaisse jaune foncé, rendement: 81%, Rf = 0,60 (n-hexane/acétate d'éthyle = 1/1). IR(film): 1600, 1550, 1500, 1160, 930, 820 cm-1. EXEMPLE 44 ( )-la-amino-2--[4-(1,3-dichlorophényl)]-45-méthane-sul- fonyloxy-cyclohexane On dissout 6,75 g (18,32 mmoles) de ( )-la-nitro-2p- * [4-(1,3-dichlorophényl)]-41-méthane-sulfonyloxy-cyclo- hexane dans 300 ml d'éthanol, puis on ajoute 50 g (221 mmoles) de chlorure stanneux(II) dihydraté et on agite le mélange réactionnel à 110 C pendant 10 heures. On chasse l'éthanol, on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9-10 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre les produits qui ont précipité, on les lave soigneusement à l'aide de dichlorométhane, on extrait la couche aqueuse à trois re- prises à l'aide de trois portions de 50 ml de chloromé- thane. On lave les phases organiques combinées à l'aide de 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On utilise le produit brut dans l'étape suivante sans purification. Rf = 0,40 (chloroforme/méthanol = 1/1). Rendement: 4,5 g (72%). EXEMPLE 45 ( )-21-[4-(1,3-dichlorophénvl)]-7a-azabicyclo-[2,2,11- heptane On dissout 4,5 g (2,9 mmoles) de ( )-la-amino-2p-[4- (1,3-dichlorophényl)]-4p-méthane-sulfonyloxy-cyclohexane dans 300 ml d'éthanol anhydre et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition à 100 C sous agitation pendant 4 heures. On chasse le toluène par distillation, on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme puis on ajuste le pH à 9-10 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les couches, on extrait la phase aqueuse à l'aide de 200 ml de chloroforme, on lave les solutions organiques combinées à l'aide de 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sul- fate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 1,93 g du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse jaune. Rendement 60%, Rf = 0,15 (chloroforme/méthanol = 1/1). IR(film): 3340, 3240, 1600, 1520, 1220, 830 cm-1. EXEMPLE 46 1-[4-(1,3-diméthoxyphénvl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène On ajoute 10 g (60,17 mmoles) de 2,4-diméthoxybenzal- déhyde à une solution de 30,25 g (77,3 mmoles) de (5-ni- tro-pentane-2-one)-triphénylphosphorane dans 700 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au re- flux sous argon pendant 70 heures. Après refroidissement, on lave la solution toluénique à trois reprises à l'aide de trois portions de 200 ml d'eau et une portion de ml de solution de chlorure de sodium saturée, , on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On puri- fie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 5/2 n-hexane/acétate d'éthyle. On ob- tient ainsi 11,2 g du produit recherché, rendement 66,7%. Rf = 0,5, point de fusion = 54-55 C. EXEMPLE 47 ( )-la-nitro-25-[4-(1,3-diméthoxvphénvl)l-cyclohexane-4- one On dissout 11,0 g (39,4 mmoles) de 1-[4-(1,3-dimé- thoxyphényl]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène dans 330 ml de té- trahydrofurane anhydre, puis on ajoute 17,6 g (393,4 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures. On filtre les produits solides et on les lave à l'acétate d'éthyle. On évapore les filtrats combinés. On chromatographie le ré- sidu sur une colonne de silicagel en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone. On obtient ainsi 9,0 g de5 produit recherché pur sous forme d'une huile, rendement 81,8%, Rf = 0,85. EXEMPLE 48 ( )-la-amino-2--[4-(1,3-diméthoxvphénvl)l-cyclohexane-4B- ol On dissout 1,0 g (3,58 mmoles) de ( )-lc-nitro-2p-[4- (1,3-diméthoxyphényl)]-cyclohexane-4-one dans 50 ml de méthanol anhydre. On refroidit la solution à une tempéra- ture de 0 à 5 C, et on ajoute par portions, en une heure environ, 0,4 g (10,7 mmoles) de borohydrure de sodium, puis on poursuit l'agitation du mélange entre 0 et 5 C pendant 1 heure. On décompose l'excès de borohydrure de sodium à l'aide d'acétone et on évapore le mélange. On dissout le résidu dans un mélange de 50 ml d'eau et de ml de dichlorométhane, on agite soigneusement le mé- lange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de dichlorométhane chacune. On sèche les solutions orga- niques combinées et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone. On obtient ainsi 0,7 g du produit recherché pur, rendement 70%. Rf = 0,6 (huile). EXEMPLE 49 ( )-lx-amino-23-[4-(1,3-diméthoxphényl)]-4B-méthane-sul- fonyloxy-cyclohexane On dissout 6,3 g (22,4 mmoles) de ( )-la-nitro-2p-[4- (1,3-diméthoxyphényl)]-cyclohexane-41-ol dans un mélange de 90 ml de dichlorométhane anhydre et 180 ml de pyri- dine, puis on ajoute 4,41 ml (55,9 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide, on redissout le résidu dans un mélange de 200 ml de chloroforme et 100 ml de solution de carbonate de sodium à 10%. On agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 100 ml de chloroforme. On lave les couches organiques combinées à l'aide d'eau puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 20/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 5,5 g du produit recherché, rendement: 69%, Rf = 0,8, point de fusion = 142-144 C. EXEMPLE 50 ( )-la-amino-2B-[4-(1,3-diméthoxyphényl)1-41-méthane-sul- fonyloxv-cyclohexane On dissout 1,1 g (3,06 mmoles) de ( )-la-nitro-2p-[4- (1,3-diméthoxyphényl)]-43-méthane-sulfonyloxy-cyclohexane dans un mélange de 150 ml de méthanol et 4 ml de dioxane contenant de l'acide chlorhydrique. On hydrogène la solu- tion en présence de 1,1 g de charbon palladié à 10%. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (environ 50 heures), on élimine le catalyseur par filtra- tion et on lave. On évapore le filtrat. On redissout le résidu dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de ml de solution de carbonate de sodium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de portions de 20 ml de dichlorométhane. On sèche les phases organiques combinées et on les évapore. On purifie le ré- sidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 chloroforme/acétone. On obtient ainsi 0,9 g du composé recherché sous la forme d'une huile, rendement 89%, Rf = 0,16. EXEMPLE 51 ( )-2B-[4-(1,3-diméthoxyphényl)]-7a-azabicyclo-[2,2,1]- heptane On dissout 2,1 g (6,38 mmoles) de ( )-la-amino-2p-[4- (1,3-diméthoxyphényl)]-41-méthane-sulfonyloxy-cyclohexane dans 260 ml de toluène anhydre et on porte le mélange ré- actionnel au reflux sous argon pendant une nuit. On re- froidit le mélange, on ajoute 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on mélange soigneusement et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de cinq portions de 5 ml de dichloromé- thane. On sèche les phases organiques combinées sur sul- fate de magnésium puis on évapore. ON purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 9/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 950 mg du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 63,8%, Rf = 0,14. EXEMPLE 52 ( )-2--[3-(6-éthoxy-pyridyl)]-7a-azabicyclo-[2,2,1l-hep- tane On porte au reflux 0,5 g (0,00240 mole) de ( )-épiba- tidine dans une solution de 0,55 g (0,0240 mole) de so- dium métallique dans 50 ml de méthanol, pendant 24 heures. On évapore le mélange réactionnel, on redissout le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait à trois reprises à l'aide de trois portions de 25 ml de chloroforme. On lave les couches organiques à deux reprises à l'aide de deux fois 50 ml d'eau et ensuite à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sul- fate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 0,39 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 75%, Rf = 0,41. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule générale XVII: f R XVII dans laquelle: R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle infé- rieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur ou hétéro- arylalkyle inférieur, et o lesdits groupes peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle infé- rieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur, hétéroarylalkyle inférieur, hy- droxy, alcoxy inférieur, phénoxy, halogène, halogé- noalkyle inférieur, amino-, amino-mono- ou amino- disubstitué, -amido et/ou sulfonamido; et R' représente l'hydrogène ou des radicaux alkyle infé- rieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cy- cloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, cy- cloalkynyle inférieur, arylalkyle inférieure, aryle, hétéroaryle, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou acyle; avec cette restriction que si R' est un atome d'hydrogène, R n'est pas un radical 6-chloro-3-pyridyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables. 2.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un radical phényle ou pyridyle éventuelle- ment halogéno ou alcoxy substitué. 3.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupement 4-fluoro-phénye, 4-chloro-phé- nyle, 6-méthoxy-3-pyridyle, pyridyle, 1,3-dichlorophé- nyle, 1,3-diméthoxyphényle ou 6-éthoxy-pyridyle. 4.- Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 5.- Procédé de préparation de composés de formule gé- nérale XVII, dans lequel: R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle infé- rieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur ou hétéro- arylalkyle inférieur, et o lesdits groupes peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle infé- rieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur, hétéroarylalkyle inférieur, hy- droxy, alcoxy inférieur, phénoxy, halogène, halogé- noalkyle inférieur, amino-, amino- mono- ou di- substitué, amido et/ou sulfonamido; et R' représente l'hydrogène ou des radicaux alkyle infé- rieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cy- cloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, cy- cloalkynyle inférieur, arylalkyle inférieure, aryle, hétéroaryle, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou acyle; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables, comprenant: a) la cyclisation d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale I: L R NH2 dans laquelle: L est un groupe partant, et R est tel que défini cidessus, ou b) la réduction d'un composé racémique ou optique- ment actif de formule générale II: L R N02 dans laquelle L et R sont tels que définis ci-dessus, et cyclisation du composé de formule générale I ainsi ob- tenu, et le cas échéant, alkylation ou acylation d'un composé de formule générale XVII, dans laquelle R' repré- sente un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, transfor- mation d'un composé de formule générale XVII en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou en le laissant sous forme de composé libre de formule gé- nérale XVII à partir d'un de ses sels, et, si on le dé- sire, résolution du composé racémique de formule générale XVII en ses isomères optiquement actifs. 6.- Procédé selon la revendication 5, de préparation d'épi-épibatidine de formule générale XVIII: C (XVIII) comprenant l'emploi en tant que matière première d'un composé de formule générale I ou II, dans lequel R repré- sente un groupe 6-chloro-3-pyridyle. 7.- Procédé selon la revendication 5a, qui comprend une cyclisation à chaud. 8.- Procédé selon la revendication 7, comprenant une cyclisation dans un solvant aprotique, de préférence un hydrocarbure halogéné ou un hydrocarbure aromatique. 9.- Procédé selon la revendication 8, comprenant l'utilisation de benzène, toluène ou xylène en tant que solvant aprotique. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 5 à 9, comprenant l'utilisation en tant que matière première d'un composé de formule générale I ou II, dans laquelle L représente un groupe alkyle inférieur sulfony- loxy ou arylsulfonyloxy. 11.- Procédé selon la revendication 10, comprenant l'utilisation en tant que matière première d'un composé de formule générale I ou II, dans lequel R représente un groupe méthanesulfonyloxy, paratoluènesulfonyloxy, pa- rabromophénylsulfonyloxy. 12.- Procédé selon la revendication 5b, comprenant la réduction d'un composé de formule générale II par hydro- génation catalytique ou réduction chimique. 13.- Procédé selon la revendication 12, comprenant une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium. 14.- Procédé selon la revendication 12, comprenant la réduction chimique par la réduction de Bechamps ou par le zinc dans l'acide acétique glacial, ou par le zinc, le fer ou l'étain dans l'acide chlorhydrique, ou par le chlorure stanneux(II). 15.- Composition pharmaceutique renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale XVII, dans laquelle R et R' sont tels que définis dans la re- vendication 5, ou un de ses sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptable en association avec des sup- ports pharmaceutiques inertes appropriés. 16.- Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 15, renfermant en tant qu'agent actif une épi-épiba- tidine de formule XVIII ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 17.- Composition pharmaceutique contenant en tant qu'ingrédient actif un composé de formule générale XVII ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour le traitement analgésique des mammi- fères. 18.- Composition pour le traitement analgésique pour des mammifères contenant une quantité analgésiquement efficace d'un composé de formule générale XVII ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table. 19.- Utilisation d'un composé de formule générale XVII ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de compositions pharmaceutiques anal- gésiques. 20. - Composés de formule générale I, dans lesquels R et L sont tels que définis dans la revendication 5. 21. - Composés de formule générale II, dans lesquels R et L sont tels que définis dans la revendication 5. 22. - Composés de formule générale III: OH NO2 dans lesquels R est tel que défini dans la revendication 5. 23. - Composés de formule générale IV: O R - NO2 (M dans lesquels R est tel que défini dans la revendica- tion 5. 24. - Composés de formule générale V R-CH=CH-CO-(CH2)3-N02 dans lesquels R est tel que défini dans la revendication 5. 25.- Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 20 à 24, dans lesquels R représente un groupe 6- chloro-3-pyridyle.