Brevet FR2716451A1 — publié le 19950825

ANALOGUES DE LA 1 5-DEOXYSPERGUALINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de l'invention La présente invention concerne des nouveaux composés de structure apparentée à la 1 5-déoxyspergualine. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents immunosuppresseurs. Art antérieur On sait que la 15-déoxyspergualine, étudiée au départ pour son activité antitumorale, possède une bonne activité dans le domaine de l'immunosuppression. De nombreuses publications font état de cette activité, notamment : "Deoxyspergualin in lethal murine graft-versushost disease", Transplantation Vol 51, 712-715, nO 3, Mars 1991 et "1 5-deoxyspergualin From Cytostasis to Immunosuppression", Behring Inst. Mitt. NO 82, 231-239 (1988). Cependant, la 15-déoxyspergualine ne présente pas une stabilité chimique satisfaisante et on a cherché à obtenir des dérivés plus stables, par exemple en remplaçant le résidu a-hydroxyglycine de la 15-déoxyspergualine par divers a- ou co-aminoacides ou en modifiant le chainon porteur de la fonction guanidine. Des exemples de telles modifications, sont illustrés dans les publications EP-A-O 181 592 et EP-A-O 105 193. Objet de l'invention La présente invention propose de nouveaux produits, dont la structure générale reste apparentée à la 1 5-déoxyspergualine, qui sont chimiquement stables et qui présentent une activité immunosuppressive supérieure aux produits connus de l'art antérieur. Les produits selon l'invention se distinguent notamment des produits connus de l'art antérieur du fait, dans leur structure chimique, de l'inversion de la liaison amide liant le reste guanidino-hexyle au chainon central de la molécule, et de l'introduction d'une chaine ramifiée dans la partie spermidine de la molécule. Les composés analogues de la 1 5-déoxyspergualine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par i) les composés de formule dans laquelle A représente un groupe -CH2- ou un groupe -CH20-, et ii) leurs sels d'addition. Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition, ledit procédé comprenant la déprotection d'un composé de formule dans laquelle - A est défini comme indiqué ci-dessus, et - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, selon un ou plusieurs mécanismes réactionnels connus de l'homme de l'art, pour obtenir le remplacement de tous les groupes R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis à vis des désordres immunitaires, notamment pour le traitement du paludisme, ou encore en tant que réactif pharmacologique. Description détaillée de l'invention Par sels d'addition, on entend les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un acide minéral ou d'un acide organique avec un composé de formule I. Les acides minéraux préférés pour la salification sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique. Les acides organiques préférés pour la salification sont les acides fumarique, maléique, méthanesulfonique, oxalique, citrique et trifluoroacétique. Les composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques comme la formation d'une liaison amide et notamment en appliquant les méthodes de la chimie des peptides. Le procédé de préparation que l'on préconise suivant l'invention comprend, comme indiqué ci-dessus, la déprotection d'un composé de formule 11. De facon pratique, les groupes amino-protecteurs R1, R2 et R3 que l'on va chacun remplacer par un atome d'hydrogène, seront des groupes de type connu dans le domaine de la chimie des peptides pour bloquer temporairement les fonctions "amine" non totalement substituées. Parmi les groupes qui conviennent à cet effet, on peut utiliser a) des groupes de type oxycarbonyle comme par exemple Boc : t-butyloxycarbonyle (ou (1-1 -diméthyléthoxy)carbonyle) Fmoc : 9-fluorénylméthyloxycarbonyle Foc : furfuryloxycarbonyle Z: benzyloxycarbonyle Z(p-CI) : 4-chlorobenzyloxycarbonyle Z(p-OMe) : 4-méthoxybenzyloxycarbonyle. b) des groupes de type benzyle comme par exemple Bn : phénylméthyle Parmi ces groupes amino-protecteurs, les groupes préférés sont les groupes Boc et Bn. De façon pratique, le procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à i) déprotéger un composé de formule il dans laquelle - A représente un groupe CH2 ou un groupe CH2-O-, et - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type alkyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle, selon un ou plusieurs traitements suivant la nature des groupements protecteurs d'amine comme par exemple, si l'un au moins des groupements R1, R2 ou R3 représente un groupe du type oxycarbonyle, par action d'un acide fort comme par exemple l'acide trifluoroacétique ou, si l'un au moins des groupements R1, R2 ou R3 représente un groupe du type benzyle, par hydrogénation catalytique en présence de charbon palladié ou d'un sel de palladium, pour obtenir le composé de formule I sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition ; et, ii) si nécessaire, obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition. Le procédé de préparation d'un composé de formule II est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les variantes suivantes a) la variante A qui comprend les étapes consistant à i) faire réagir un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, notamment le groupe Boc, avec un acide ou un chlorure d'acide de formule dans laquelle X représente un groupe OH ou un atome de chlore, dans un solvant organique, en présence d'un activateur de groupe carboxylique, notamment un carbodiimide comme par exemple le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, lorsque X représente le groupe OH, ou en présence d'une base tertiaire (comme par exemple ia triéthylamine) lorsque X représente un atome de chlore, à une température comprise entre OOC et 400C, à raison d'environ 1 mole du composé IV pour environ 1 mole du composé III, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, ii) saponifier le composé de formule V ainsi obtenu, dans un solvant organique, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, iii) condenser le composé de formule VI ainsi obtenu sur une amine de formule dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur d'amine, comme par exemple les groupes Boc ou benzyle, dans un solvant organique, notamment un solvant chloré comme par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un agent de couplage de type carbodiimide, notamment le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, et en présence d'un agent nucléophile, notamment le 1-hydroxybenzotriazole, à une température comprise entre 0 et 400 C, à raison d'une mole du composé VI pour environ 1 mole du composé VII, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus et A représente un groupe CH2 b) la variante B qui comprend les étapes consistant à i) faire réagir un composé de formule dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle ou benzyle, avec un carbonate de formule dans un solvant inerte (notamment un solvant aromatique comme par exemple le toluène), à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison de 1 mole de Vll pour environ 1 mole de VIII, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, ii) saponifier le composé de formule IX ainsi obtenu, dans un solvant organique en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, iii) condenser le composé de formule X ainsi obtenu sur une amine de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, dans un solvant organique, notamment un solvant chloré comme par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un activateur de groupe carboxylique, notamment un carbodiimide, notamment le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, et en présence d'un agent nucléophile, notamment le i-hydroxybenzotriazole, à une température comprise entre 0 et 4O0C, à raison d'environ 1 mole de composé III pour environ 1 mole de composé X, pour obtenir un composé de formule Il dans laquelle A représente un groupe CH2O et R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques comparatifs obtenus avec les composés selon l'invention, et des produits connus de l'art antérieur. La nomenclature utilisée ci-après, notamment dans les exemples, est celle préconisée par les Chemical Abstracts : ainsi le monoester d'un acide alcanedioïque avec un alcool tel que le 1,1-diméthyléthanol sera désigné "acide alcanedioïdique, 1,1-diméthyléthyl ester", et le diester correspondant sera désigné "acide alcanedioïque, bis(1,1-diméthyl- éthyl) ester". Dans la partie expérimentale, les préparations sont relatives aux intermédiaires et les exemples sont relatifs aux produits selon l'invention. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (1H) ou pour l'isotope 13 du carbone (13C) : on indique le glissement chimique par rapport au signal du T.M.S., la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sl pour signal large) et le nombre de protons concernés par le signal. PREPARATION I 4-[[N-(3-hydroxybutyl)-N-(phénylméthyl)]-aminoj.butanenitrile On dissout 5 g (28.10-3 moles) de 3-[N-(phénylméthyl)-amino]-1- méthyl-propanol dans 60 ml de butanol et on ajoute 3,56 g (34.10-3 moles) de carbonate de sodium, 1,06 g (7.10-3 moles) d'iodure de potassium puis 7,4 g (70. 10-3 moles) de 4-chlorobutyronitrile en solution dans 10 ml de butanol. On porte le mélange réactionnel sous agitation à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre et les matières insolubles sont rincées avec 60 ml d'éther éthylique. Les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite et le résidu est repris par 100 ml de dichlorométhane. La solution obtenue est extraite par 50 ml d'acide chlorhydrique 1 M la phase aqueuse acide obtenue est lavée 2 fois par 50 ml de dichlorométhane, puis rendue basique par addition lente de 50 mi d'une solution de soude 5N. Le produit est extrait de la phase aqueuse par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis concentrée sous pression réduite. Le liquide jaune obtenu (7 g) est ensuite distillé sous vide pour obtenir 6,02 g du produit attendu. (Rendement = 87 %) Eb = 160-170 C / 0,05 mm Hg. (0,05 mm Hg correspondant à environ 0,066 Pa) PREPARATION Il Acide méthanesulfonique, 3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)amino]-1 -méthylpropyl ester On prépare une solution de 9,11 g (37.10~3 moles) du produit obtenu selon la préparation I dans 150 ml d'éther éthylique anhydre et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite 11,23 g (111.10-3 moles) de triethylamine puis, goutte à goutte, 4,66 g (40.10~3 moles) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite à 0 C pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis pendant 15 heures à température ambiante. On ajoute lentement 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait le milieu réactionnel avec 3 fois 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur carbonate de potassium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune (Rendement = 98 % en produit brut). Le produit est utilisé sans purification complémentaire pour l'étape suivante mais peut-être obtenu pur par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange n-heptane/éther éthylique (7/3). RMN 1H (CDC13) 1,33 (d,3H) ; 1,76 (m,3H) ; 1,86 (m,lH) 2,37 (t, 2H); 2,53 (m,4H) ; 2,89 (s,3H) ; 3,48 (d,lH) ; 3,57 (d,1H) 4,84 (m,iH) ; 7,28 (m,5H). PREPARATION III 3-tN-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)-amino]-1 -méthyl-l -azidopropane On prépare une solution de 10,59 g (33.10-3 moles) du produit de la préparation Il dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 6,43 g (100.10-3 moles) d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 45-50 C puis refroidi; on ajoute 100 mi d'eau puis on extrait avec 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse décantée est à nouveau extraite 3 fois avec 30 ml d'éther éthylique et les phases organiques rassemblées sont lavées avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le liquide résiduel est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange n-heptane/éther éthylique (7/3). On obtient ainsi 7,8 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore (Rendement = 78 %). RMN 1H (CDC13) 1,22 (d,3H) ; 1,58 (m,2H) ; 1,77 (m,2H) 2,34 (t,2H) ; 2,52 (m,4H) ; 3,50 (m,3H) ; 7,26 (m,5H). PREPARATION IV Acide 9-cyano-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazanonano;que, 1,1diméthyléthyl ester On introduit dans un flacon à hydrogéner de 250 ml, 3,00 g (11.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation III et 2,85 g (13.10-3 moles de di-tert-butyldicarbonate en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on ajoute 0,3 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est hydrogéné sous agitation, à température ambiante et sous une pression de 2.105 Pa pendant 15 heures. On élimine ensuite le catalyseur par filtration puis on concentre sous pression réduite. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange n-heptane/éther éthylique (45/55). On obtient ainsi 3,47 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore (Rendement = 91 %). RMN 1H (CDCl3) : 1,06 (d,3H) ; 1,44 (s,9H) ; 1,45-1,80 (m,4H) 2,33 (t,1H? ; 2,48 (m,3H) ; 3,50 (q,2H) ; 3,70 (sl,lH) ; 5,08 (sl,1H) 7,27 (m,5H). PREPARATION V Acide 10-amino-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazadécanosque, 1,1 - diméthyléthyl ester On introduit dans un appareil à hydrogénation une suspension de 2 g de Nickel de Raney dans 180 ml d'éthanol absolu. On sature cette suspension par barbottage d'ammoniac gazeux pendant 10 minutes puis on ajoute 2,95 g (8.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation IV en solution dans 20 ml d'éthanol absolu. On soumet ensuite le mélange réactionnel à une hydrogénation sous une pression de 106 Pa pendant 15 heures à 40 C. Après refroidissement, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/ammoniaque à 32 % (100/1). On obtient ainsi 2,7 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore (Rendement = 91 %). RMN 1H (CDC13) 1,04 (d,3H) ; 1,31 (s,2H) ; 1,44 (s,9H) 1,30-1,75 (m,6H) ; 2,63 (t,2H) ; 2,25-2,70 (m,4H) ; 3,43 (d,lH) 3,60 (d,îH) ; 3,60-3,75 (m,îH) ; 5,74 (sl,lH) ; 7,30 (m,5H). PREPARATION A Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy )carbonyl]amino]-l 2-oxo-2,4, ll-triaza- tétradéc-2-ènedioïque, 1-(1,1-diméthyléthyl) 14-éthyl ester On dissout 1,05 g (8.10-3 moles) d'acide malonique, éhtyl ester (monoester) dans 15 ml de CHCl3 anhydre puis on refroidit à 0 C et on ajoute 1,65 g (8.10-3 moles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et 0,108 g (0,8.10-3 mole) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Après avoir agité pendant 0,5 heure à OOC, on ajoute une solution de 1,5 g (4,19.10-3 moles) d'acide [[(6-aminohexyl)imino]méthylène]-bis-carba- mique, bis-(1,1-diméthyléthyl) ester en solution dans 5 ml de chloroforme anhydre. On laisse ensuite sous agitation pendant 48 heures, à température ambiante, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice à moyenne pression en éluant à l'aide d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1/1). On obtient ainsi 1,95 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune (Rendement = 99 %). RMN 1H (CDCI3) 1,30 (t,3H) ; 1,35-1,65 (m,26H) 3,2-3,35 (m,4H) ; 3,4 (td,2H) ; 4,2 (q,2H) ; 7,1-7,2 (sl,1H) 8,3 (t, 1H) 11,5 (s,1H). PREPARATION B acide 3-[[( i ,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-12-oxo-2,4,11-triaza- tétradéc-2-ènedioïque, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester On dissout 1,95 g (4,15.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation A ci-dessus dans 15 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 8,5 ml d'une solution aqueuse de soude N. On agite à température ambiante pendant 15 mn puis on ajoute 25 ml d'eau et 25 ml de chloroforme et on acidifie lentement jusqu'à pH = 2 à l'aide d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On extrait plusieurs fois au chloroforme, puis on sèche la phase organique et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 1,8 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse de couleur jaune (Rendement = 100 %). RMN 1H (CDCl3) 1,35-1,65 (m,26H) ; 3,3-3,45 (m,6H) 7,05 (sl, 1H) ; 8,3 (t, 1H) ; 9-11,5 (s1,2H). PREPARATION C Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy )carbonyl]amino]-23-méthyl-l 2,14- dioxo-20-(phénylméthyl)-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedi- olque, bis-(1,1-diméthyléthyl) ester En opérant de façon analogue à la préparation A et au départ de 6,21 g (14.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation B et de 4,7 g (13,5.10-3 moles) d'acide 10-amino-3-méthyl-6-(phénylméthyl)- 2,6-diazadécanoïque,l,l-diméthyléthyl ester et après purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol (9/1), on obtient 8,5 g du produit attendu sous forme d'huile orangée (Rendement = 81 %). RMN 1H (CDCl3) 1,01-1,03 (d,3H) ; 1,23-1,70 (m,41H) 2,4-2,7 (m,4H) ; 3,05-3,3 (m,6H) ; 3,35-3,45 (td,2H) 3,6-3,8 (m,3H) ; 5,1-5,4 (sl,lH) ; 7,1-7,4 (m,5H) ; 7,55 (sl,1H) 7,75 (sl,lH) ; 8,3 (t, 1H) 11,5 (s,îH). PREPARATION D Chlorhydrate de l'acide 3-[[(1.1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-23- méthyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioïque, bis(1,1 -diméthyléthyl) ester On dissout 8,5 g (10,9.10~3 moles) du produit obtenu selon la préparation C dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 0,57 g de chlorure de palladium et 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est ensuite hydrogéné à pression atmosphérique pendant 8 heures. On filtre le catalyseur, rince le catalyseur avec un peu d'éthanol, puis on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 7,8 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore (Rendement = 98 %). RMN 1H (CDC13) 1,20 (d,3H) ; 1,25-1,9 (m,41H) ; 2,55-2,80 (m,2H); 2,80-3,55 (m,10H); 3,75 (sl,lH) ; 4,9 (d,lH) ; 7,9 (m,lH) 8,23 (sl, 1H) ; 8,3 (t, 1H) 11,5 (s,îH). EXEMPLE 1 N-[4-{[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminométhyl)amino]- hexyl]-propanediamide,tris-(trifluoroacé On dissout 7,8 g (10,8.10-3 moles) du produit obtenu suivant la préparation D précédente, dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 40 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice greffée RP18 (granulométrie 5-20 micromètres) à moyenne pression, en éluant par un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (8/1/1)). Les fractions pures sont rassemblées et lyophilisées. On reprend ensuite le résidu de lyophilisation avec 100 ml d'eau et on iave la solution avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est à nouveau lyophilisée. On recommence deux fois cette opération pour éliminer l'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 4,5 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (Rendement = 57 %). RMN 1H (DMSO d6) : 1,15-1,20 (d,3H) ; 1,25-1,5 (m,8H) ; 1,5-1,85 (m,4H) , 1,85-2,0 (m,2H) ; 2,85-3,2 (m,12H) ; 3,25-3,35 (m, 1H) 6,8-7,55 (sl,3H) ; 7,6 (t, 1H); 7,9-8,1 (m,5H) ; 8,5-8,75 (sl,3H). RMN 13C (D2O) : 18,01 ; 23,71 ; 26,21 ; 26,24 ; 26,35 ; 28,56 28,84 ; 31,22 ; 39,51 ; 40,31 ; 41,88 ; 44,30 ; 44,60 ; 46,10 48,14; 157,55 ; 170,01 ; 170,34. PREPARATION E Acide 3-méthyl-10-[2,4-dioxo-oxazolidine-3-yl]-6-(phénylméthyl}-2,6- diazadécanoique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 3 g (8,6.10-3 moles) d'acide 10-amino-3méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazadécanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester dans 50 ml de toluène anhydre et on ajoute une solution de 1,8 g (8,6.10-3 moles) de phénoxycarbonyloxyacétate de méthyle dans 10 ml de toluène anhydre, puis 1,08 9 (10,7.10-3 moles) de triéthylamine. On porte à 600C et on maintient à cette température sous agitation pendant 48 heures. On concentre ensuite le milieu réactionnel sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (1/1). On obtient ainsi 3,1 g de produit sous forme d'huile jaune visqueuse (Rendement = 82 %). RMN 1H (CDCl3) 1,0-1,1 (d,3H) ; 1,4-1,7 (m,15H) ;2,35-2,50 (m,3H) ; 2,50-2,65 (m, 1H) ; 3,40-3,60 (m,4H) ; 3,60-3,75 (m,1H) 4,65 (s,2H) ; 5,35 (sl, 1H) ; 7,2-7,3 (m,5H). PREPARATION F Acide 3-méthyl-6-(phénylméthyl)-l 3-oxa-l 2-oxo-2,6,1 -triazapentadécanedioïque, 1 -(1,1 i -diméthyléthyl) ester On dissout 3,1 g (7,1.10~3 moles) du produit obtenu selon la préparation E ci-dessus dans 20 ml de diméthoxyéthane puis on ajoute 21 ml d'une solution aqueuse de soude N. On agite à température ambiante pendant 4 heures puis on ajoute 75 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On acidifie jusqu'à pH=2 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique normale et on extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées une fois avec une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g du produit attendu sous forme d'huile jaune épaisse (Rendement = 93 %). RMN H(CDCl3): 1,15 (d,3H) ; 1,2-2,2 (m,15H); 2,35-2,55 (t,2H) 2,7-2,9 (t,2H) ; 2,9-3,3 (m,4H) ; 3,5-3,75 (m,1H) ; 4,0-4,3 (m,2H) 4,9 (d,iH) ; 5,1 (d,iH) ; 7,4-7,8 (m,5H) ; 12,3 (sl, 1H). PREPARATION G Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24-méthy -(phényl- méthyl)-14-oxa-12, 15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos-2-ènediolque, bis-(1,1-diméthyléthyl) ester En opérant de façon analogue à la préparation A, mais en utilisant le dichlorométhane comme solvant et au départ de 3 g (6,65.10-3 moles) de l'acide obtenu selon la préparation F et de 2,61 g (6,65.10-3 moles) d'acide [[(6-aminohexyl)imino]méthylène]biscarbamique, bis-(l,l -diméthyléthyl) ester, on obtient, après purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (3/7), 4 g du produit attendu sous forme d'huile jaune (Rendement = 76 %). RMN 1H (CDCI3) 0,9-1,1 (d,3H) ; 1,25-1,75 (m,41H) 2,3-2,5 (m,3H) ; 2,6 (m,lH) ; 3,1-3,2 (sl,2H) ; 3,2-3,35 (q,2H) 3,35-3,45 (t,2H) 3,5 (q,2H); 3,7 (m,1H); 4,5 (s,2H) 5,3-5,6 (sl,2H) , 6,3 (sl,lH) 7,2-7,3 (m,5H); 8,3 (t, 1H) ; 11,5 (s,1H). PREPARATION H 2-[[[4-[N ' -[3-(amino)butyll-N ' -[phénylméthyl]-amino]butyl]amino]- carbonyloxy] -N-[6-[(a minoiminométhyl)amino]hexyll-acétamide. tris (trifluoroacétate) En opérant de façon analogue à l'exemple 1 et au départ de 4 g du produit obtenu selon la préparation G ci-dessus, et après purification par chromatographie sur colonne de silice greffée RP18 en éluant avec un mélange eau/acétonitrileacide trifluoroacétique (7,5/2/0,5), on obtient 4,2 g du produit attendu sous forme d'huile épaisse (Rendement = 99 %). RMN 1H (CDCl3) 1,1-1,2 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,1 OH) ; 1,652,2 (m,4H) 2,9-3,2 (m,12H) ; 3,2-3,35 (m,1H); 4,35 (s,2H) 6,8-7,3 (sl,1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,45-7,65 (m,5H) ; 7,85-8,1 (m,3H) 9,8 (s,1H). EXEMPLE 2 2-[[[4-[[3-(amino)butyl]aminojbutyl]amino]carbonyloxy]-N-[6-[(amino- iminométhyl)amino]hexyl]-acétamide, tris-(trifluoroacétate). On dissout 4,2 g (5,05.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation H ci-dessus dans 275 ml de méthanol, puis on ajoute 0,25 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 0,25 g de chlorure de palladium. Le mélange est ensuite hydrogéné à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par 100 ml d'eau et 1 ml d'acide trifluoroacétique, puis la solution est lavée avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle et lyophilisée. On obtient ainsi 3,9 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (Rendement = 99 %). RMN 1H (DMSO d6) 1,2 (d,3H) ; 1,25-1,70 (m, 12H) ; 1,70-1,9 (m,lH) ; 1,9-2,05(m,1H) ; 2,85-3,15 (m,11H); 4,3 (s,2H) 6,8-7,5 (m,5H) , 7,6-7,75 (t,lH) ; 7,85-7,95 (t,1H) 7,95-8,20 (s1,3H) ; 8,70-8,90 (s1,2H). RMN 13C (H20) : 18,02 ; 23,65 ; 26,19 ; 26,28 ; 26,76 ; 28,56 28,93 ; 31,22 ; 39,77 ; 40,59 ; 41,88 ; 44,61 ; 46,11 ; 48,22 63,76 ; 157,54; 158,21; 171,45. L'activité immunosuppressive des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test de réaction du greffon contre l'hôte. Des souris mâles B6D2F1 (hybrides de première génération C57B1/6 x DBA/2) sont immunodéprimées par une injection intrapéritonéale (i.p.) de cyclophosphamide. Trois jours après (jour O de l'expérience : JO), elles reçoivent, par voie intraveineuse, 4 x 107 splénocytes de souris C57B1/6. Les animaux sont ensuite répartis par lot de 8 au minimum et reçoivent un traitement journalier de J1 à J5 et de J7 à J10 par voie i.p. Le groupe contrôle reçoit le véhicule seul. La mortalité est suivie jusqu'à J60. Les résultats, exprimés par la valeur moyenne de la survie en jours à la dose indiquée, sont regroupés dans le tableau I où les valeurs données sont significatives selon le test de Logrank (probabilité inférieure ou égale à 5 %). Pour comparaison, on a également indiqué dans le tableau I les valeurs obtenues avec les produits connus de l'art antérieur : la 15-déoxyspergualine (DSG), la cyclosporine A, qui est actuellement l'immunosuppresseur de référence utilisé en thérapeutique, et le produit de l'exemple 1 décrit dans EP-A-O 105 193. Il ressort de cette comparaison que les produits selon l'invention sont jusqu'à 100 fois plus actifs que les produits connus de l'art antérieur. Notamment, les produits selon l'invention présentent une activité significative dès 0,3 mg/kg (plus faible dose testée) alors que le produit de comparaison de l'exemple 1 de EP-A-O 105 193 ne présente une activité significative qu'à partir de 1 mg/kg, et la cyclosporine A qu'à partir de 25 mg/kg. De plus, les composés selon l'invention présentent une stabilité en solution nettement plus grande que les produits connus de l'art antérieur, notamment la 1 5-déoxyspergualine. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents immunosuppresseurs curatifs ou préventifs, notamment dans la prévention du rejet d'organes allogéniques ou xénogéniques vascularisés ou non, de la réaction du greffon contre l'hôte suite à une greffe vascularisée ou non, dans le traitement des maladies autoimmunes génétiquement définies ou acquises (comme par exemple le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde), des maladies infiammatoires chroniques telles que par exemple les rhumatismes articulaires ainsi que dans toutes les pathologies où un désordre immunitaire apparaît être la cause ou le facteur responsable du maintien d'un état clinique dégradé. Les produits selon l'invention peuvent également être administrés en complément de drogues anticancéreuses cytotoxiques afin d'en limiter les effets secondaires et en complément de l'administration de produits issus des biotechnologies, notamment les cytokines recombinantes, les anticorps mono- et polyclonaux afin de diminuer l'apparition des anticorps protecteurs produits par le patient. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en traitement curatif de parasitoses, en particulier dans le cas du paludisme. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, injectable, notamment intra-musculaire ou intra-veineuse, topique, notamment sous forme de crème pour application locale, de gouttes occulaires, par voie transdermique, par suppositoire ou par inhalation. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilité en tant que réactifs pharmacologiques, notamment dans l'étude des maladies auto-immunes. TABLEAU I Produit * A Activités Dose Survie (mg/kg) (jours) 1 CH2 0,3 21 3 59,3 2 CH2O 0,3 53 CYCLOSPORINE A 25 36,0 Ex. 1 de EP-A-O 105 193 1 32,0 sous forme de tris-(trifluoroacétate) pour les produits selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé appartenant à la famille des analogues de 1 5-déoxyspergualine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle A représente un groupe CH2 ou un groupe CH2O, et (ii) leurs sels d'addition 2. N-[4-1[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-l(aminoiminométh,vl)- amino]-hexyl]-propanediamide et ses sels d'addition. 3. 2-[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]amino]carbonyloxy]-N-[6- [(aminolminométhyl)amino]hexyl]-acétamide et ses sels d'addtion. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition selon la revendication I, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déprotection d'un composé de formule dans laquelle A représente un groupe CH2 ou un groupe CH2O et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, par un ou plusieurs traitements pour le remplacement de R1, R2 et R3 par H. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par -la variante A qui comprend les étapes consistant à i) faire réagir un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, avec un acide ou un chlorure d'acide de formule dans laquelle X représente un groupe OH ou un atome de chlore, dans un solvant organique, en présence d'un activateur de groupe carboxylique, lorsque X représente le groupe OH, ou en présence d'une base tertiaire lorsque X représente un atome de chlore, à une température comprise entre OOC et 400C, à raison d'environ 1 mole du composé IV pour environ 1 mole du composé III, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, ii) saponifier le composé de formule V ainsi obtenu, dans un solvant organique, en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, iii) condenser le composé de formule VI ainsi obtenu sur une amine de formule dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, dans un solvant organique, notamment un solvant chloré, en présence d'un agent de couplage de type carbodiimide et en présence d'un agent nucléophile, à une température comprise entre 0 et 400 C, à raison d'une mole du composé VI pour environ 1 mole du composé VII, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus et A représente un groupe CH2, iv) déprotéger le composé de formule II obtenu à l'étape (iii) au moyen de un ou plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort ou d'une hydrogénation catalytique pour le remplacement de R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène et obtenir un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupe CH2, et v) si nécessaire, obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition ; et, - la variante B qui comprend les étapes consistant à i) faire réagir un composé de formule dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, avec un carbonate de formule dans un solvant inerte, à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison de 1 mole de VII pour environ 1 mole de VIII, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, ii) saponifier le composé de formule IX ainsi obtenu, dans un solvant organique en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, iii) condenser le composé de formule X ainsi obtenu sur une amine de formule dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, dans un solvant organique, notamment un solvant chloré, en présence d'un activateur de groupe carboxylique, notamment un carbodiimide et en présence d'un agent nucléophile, à une température comprise entre 0 et 400C, à raison d'environ 1 mole de composé III pour environ 1 mole de composé X, pour obtenir un composé de formule Il: dans laquelle A représente un groupe CH2O et R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, iv) déprotéger le composé de formule Il obtenu à l'étape (iii), dans laquelle A représente un groupe CH2O et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, au moyen de un ou plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort ou d'une hydrogénation catalytique, pour obtenir un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle A représente un groupe CH20, et v) si nécessaire obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition. 6. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1. 7. Composé intermédiaire, utile pour la synthèse d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule dans laquelle A représente un groupe CH2 ou un groupe CH2O et, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe aminoprotecteur. 8. Utilisation d'une substance immuno-suppressive, choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leur sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des désordres immunitaires. 9. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis du paludisme. 10. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, en tant que réactif pharmacologique.