Brevet FR2714055A1 — publié le 19950623

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-(arylal- kyl)-l,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) Ar - (CH2)n R1 (I) R2 0 R2 dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4- yle, soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (Cl-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle substitué en position 1 par un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridinyl- (Cl-C6)alkyle substitué en position 3 ou 4 sur le cycle pipé- ridine par un groupe -COX o X est un groupe (CI-C4)alcoxy, amine ou hydroxy, ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe NH, soit un \-/ groupe N 3 o R3 est un groupe (C,-C4)alkyle ou un groupe (C, -C4) alcoxy, et n = 0 ou 1. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans et aussi sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables; ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon l'un des procédés illustrés dans le schéma 1 suivant la définition des substituants. Schéma 1 OH Ar- (CH2)n OH (Il) |H5C20 (CH2)n-Br R'2 H5C2o ([I1) (m') RII" 0 02 Ar(CH2)n{)R Ar(CH2)n{S(C (lb> COX On fait réagir un diol de formule (II) dans laquelle Ar et n sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène et R'2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipé- ridine-3-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-4- yle ou R'l et R'2 forment ensemble soit un groupe NH, soit un groupe N- dans un solvant tel que par exemple le benzène, à la tempé- rature de reflux, pour obtenir un composé de formule (Ia). On prépare les composés de formule (Ib) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R2 représente soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle subs- titué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe N respectivement à partir des composés de formule (Ia) dans la- quelle R'l représente un atome d'hydrogène et R'2 représente5 soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-3-yle, soit un groupe 1(phénylméthyl)pipéridine-4-yle ou R'I et R'2 forment ensemble un groupe NH, par réaction avec le chlorofor- miate d'alkyle convenable. Pour préparer les composés de formule (Ic), on fait réagir sur le diol de formule (II) un composé de formule (III') dans laquelle m = 1 à 4, et on obtient un composé de formule (IV') sur lequel on fait réagir la pipéridine correspondante, dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux. On prépare les composés de formule (Ic) dans laquelle X repré- sente un groupe amine ou hydroxy à partir des composés de formule (Ic) dans laquelle X représente un groupe (Cl-C4)alco- xy par des méthodes classiques de saponification ou d'amidi- fication. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le 2-[(4-chlorophényl)méthyl]propane-l,3-diol est pré- paré selon la méthode décrite dans la demande de brevet euro- péen no 0461958 de la demanderesse. Le 2-(3-chlorophényl)propane-l,3-diol et le 2-[(4-fluorphé- nyl)méthyl]propane-l,3-diol sont préparés selon des méthodes analogues à celle décrite dans la demande de brevet européen no 0461958 de la demanderesse. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]pipéridine-1-carboxyla- te de méthyle 1.1. N-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxaldéhyde On maintient à 60 C une solution de 4,6 ml (53 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 120 ml de dichlorométhane à laquelle on ajoute en 15 minutes, 7,2 g (92 mmoles) de diméthylsulfo- xyde. On laisse sous agitation pendant 5 minutes et on ajoute en 10 minutes 9,4 g (46 mmoles) de N-(phénylméthyl)pipéridi- ne-4-méthanol en solution dans 25 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 40 minu- tes à -60 C puis on introduit 23 g (228 mmoles) de triéthyl- amine. On laisse le milieu réactionnel revenir à la tempéra- ture ambiante et on le lave trois fois avec une solution de soude à 10 %. On sèche le mélange sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 8,6 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]-1-(phénylmé- thyl)pipéridine Dans un ballon, on introduit 2 g (11 mmoles) de 2-(3-chloro- phényl)propane-l,3-diol, 3,15 g (18 mmoles) d'acide parato- luènesulfonique, 3 g (11 mmoles) du composé obtenu dans l'é- tape précédente pur à 70 % et 200 ml de benzène. On chauffe le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante. Ensuite on le lave trois fois avec une solution de soude à %, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le sol- vant sous pression réduite. On purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mé- lange hexane:éther diéthylique (70:30). On obtient 2,65 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. 4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]pipéridine-l-car- boxylate de méthyle Dans un ballon on introduit 2,65 g (7 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 2,2 ml (28 mmoles) de chloro-5 formiate de méthyle et 100 ml de benzène. On chauffe le mi- lieu réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite. Ensuite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane et on cristallise le produit dans l'éther diéthylique. On obtient 1,25 g de produit sous forme d'un solide. Point de fusion = 90-92 C Exemple 2 chlohydrate de 4-[5-[(4-fluorophényl)méthyl]-l,3-dioxan-2-yl] pyridine On évapore à sec, à 50 OC, une solution contenant 2,55 g (14 mmoles) de 2-[(4-fluorophényl)méthyl]propane-l,3-diol, 2 g (18 mmoles) de pyridine4-carboxaldéhyde et 10 ml d'éther chlorhydrique dans 200 ml d'éther diéthylique. Ensuite on ajoute à deux reprises 200 ml de benzène et on évapore le solvant à sec sous pression réduite sur un bain à 70 C. On récupère le résidu, on le reprend par de l'éther diéthylique et on lave le mélange par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la traite par du charbon végétal et on ajoute de l'éther chlorhydrique. Finalement on recueille le préci- pité par filtration et on recristallise le produit deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient 1,6 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 188-190 C Exemple 3 1-[[5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3-dioxan-2-yl]méthyl] pipéridine-3carboxylate d'éthyle 3.1. 2-(bromométhyl)-5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3dioxane On évapore à 80 C une solution contenant 9 g (45 mmoles) de 2[(4-chlorophényl)méthyl]propane-l,3-diol, 10 g (51 mmoles) de 2-bromol,l-diéthoxyéthane et 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique concentré dans 250 ml d'éther diéthylique. On ajoute de l'éther diéthylique et on évapore & nouveau dans5 les mêmes conditions. Finalement on cristallise le résidu dans l'éther diéthylique. On obtient 3,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. 1-[[5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3-dioxan-2-yl]méthyl] pipéridine-3carboxylate d'éthyle On porte à la température de reflux, un mélange de 3,4 g (11 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 2,2 g (14 mmoles) de pipéridine-3-carboxylate d'éthyle, 2 g (12 mmoles) d'iodure de potassium et 0,8 g (6 mmoles) de car- bonate de potassium dans 75 ml de toluène et on chauffe à la température de reflux jusqu'à disparition du réactif bromé. On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on le filtre et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle et on cristallise le produit dans le pentane. On obtient 2 g de produit. Point de fusion = 38-39 C Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Légende du tableau: T/C représente le rapport trans/cis des composés. Dans la colonne "Sel ou base", HCl désigne un chlorhydrate. In'z-zçz O/0011H N O H - ui ui G 09-95 0/001 aea H- O C r-D H- z9-09 0/001 ase (HD)HD-H- H- 0 O QHZDOOD ul|6ú-8ú 0/001 IDH H- 0 - ID 11i iHzDOOD 6ú-Bc O/00T asei{ H- T u T SH ZDOOD 19-09 O0/001 N Os H- 0 HOOD 091-8s1 0/001 N|O \ E s 6 Z6-06 0/00 oo l -OOCH H- o 8 úLI-ZLI 0/001 IDH N\ / H- | \ / t 061-881 5/56 TDH N\ / H- 1 9 (Do) a à / aseq fno las f g u 1y ON [J CD mn mn |T 81z 8C1-9CT - _H| sei l o-N/--- 0 |T \HO - /-- TIU-O0Z - 10|H H ex91 8c-9c 0/001 aeg 5HZDoo Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeu- tiques. Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été testée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven Press, New York, pp. 111-125 (1982). Dans ces modèles, les composés les plus actifs ont une DAs, (dose active qui inhibe de 50% les convulsions ou la morta- lité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de l'ordre de 40 mg/kg par la voie orale. Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippe- ment", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957). Les composés les plus actifs sont, dans cet essai, sans effets à la dose maximale testée de 600 mg/kg par voie orale. Enfin un autre essai, dit test du rotarod, décrit par N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in J. Amn. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les composés de l'invention ne présentent pas de signes neuroto- xiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traite- ment d'autres affections, telles que la spasticité, les dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques permettant leur administration entérale ou paren- térale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) Ar- (CH2)n {R1 (I) 0 R2 dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le groupe méthyle, Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (CI-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle substitué en position 1 par un groupe (Cl- C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridinyl (C,-C6)alkyle substitué en position 3 ou 4 sur le cycle pipé- ridine par un groupe -COX o X est un groupe (C,-C4)alcoxy, amine ou hydroxy, ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe \NH, soit un \-J groupe /-- bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1, 0 Ar- (CH2)n-- > dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la revendi- cation 1, avec un composé de formule (III) 0--= C_ R'(III) R'2 dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène et R'2 re- présente soit un groupe (CI-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipé- ridine-3-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-4- yle ou R' et R'2 forment ensemble soit un groupe NH, \ / soit un groupe N- 0 dans un solvant à la température de reflux. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1, 0 Ar- (CH2)n{ XR (Ib) 0 2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 repré- sente soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéri- din-4-yle substitué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxy- carbonyle, soit un groupe R o R3 est un groupe (C,-C4) alcoxy, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ia) dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène et R'2 représente soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-3- yle, soit un groupe l-(phénylméthyl)pipéridine-4-yle ou R'i et R'2 forment ensemble un groupe --NH, avec un chloroformiate d'alkyle convenable. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) selon la revendication 1, o Ar- (CH2)n{ (CH2) 10.O (Ic) cox procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de formule (II) dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (III') H5CH - (CH2).- BrIII) H15C20/ dans laquelle m = 1 à 4 et on obtient un composé de formule -0 (IV') o Ar(CH2) n (CH2)--Br (IV) -0 sur lequel on fait réagir la pipéridine correspondante, dans un solvant à la température de reflux. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à tout excipient pharmaceutiquement acceptable.