Brevet FR2711992A1 — publié le 19950512

L'invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques ayant une activité pharmacologique, notamment comme antagonistes du PAF-acéther. Un certain nombre de composés antagonistes du PAF-acéther comportant un groupe pipérazinyle sont décrits, notamment dans les documents suivants: EP- 284 359, EP-318 235, EP-368 670, DE-3 933 881, DE- 3 933 882, EP-279 681, EP-350 145 et EP-395 446. EP-284 359 décrit des pipérazines et des homopipérazines 1,4-disubstituées antagonistes du PAF- acéther qui possèdent une structure générale correspon- dant à la formule: O '(CH2)n R- XN N-X-R dans laquelle: R est un groupement phényle éventuellement substitué, R1 est un groupement polycyclique condensé, X est CH2, CO, ou CS, et n représente 2 ou 3. EP-318 235 décrit des pipérazines 1,4- disubstituées antagonistes du PAF-acéther qui possèdent une structure générale de formule: 3o 0-R2 Wo/1,R3 \ R N N-X ^A dans laquelle: A est un groupement phényle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué. R1, R2, R3 peuvent être indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle inférieur, et X est CH2, CO, ou CS. EP-368 670 décrit des pipérazines trisubsti- tuées antagonistes du PAF-acéther qui possèdent une structure générale de formule: R - 0 --R 2 , o /R3 A (CH2)n-Z-R6 dans laquelle: A est un groupement phényle éventuellement substitué, ou un groupe polycyclique, éventuellement hétérocyclique, R1, R2 et R3 sont un groupe alkyle, R6 est H, (halogèno) alkyle, alcényle, X est CH2, CO, CS, Z est une liaison, O, S, SO, S02, C, C02, et n représente un nombre de 0 à 2. DE-3 933 882 décrit des pipérazines trisubs- tituées antagonistes du PAF-acéther qui possèdent une structure générale de formule: H3C-0 0-CH3 C30 0CH3 N N H3C 0 H3C-0 - O H3C dans laquelle: R est un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle éventuelle- ment substitué ou phénylalkyle. DE-3 933 881 décrit des pipérazines trisubs- tituées antagonistes du PAF-acéther qui possèdent une structure générale de formule: H3C-O 0 -CH3 CH /3 N H3 C> o- R1 H3 C H3 C dans laquelle: RX est un groupe alkoxy, cycloalkoxy, phényle substitué, phénylalkyle ou amino. EP-350 145 décrit des pipérazines substituées antagonistes du PAF- acéther dont la formule générale est la suivante: 0 N N-AI-RI St N'H A1 étant une liaison simple, un groupe carbonyle ou alkylène inférieur, la chaine alkylène pouvant être interrompue par un groupe carbonyle et R, étant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur. EP-279 681 décrit notamment des pipérazines substituées antagonistes du PAF qui possèdent une structure générale de formule: O xi y 1 R2 dans laquelle R7 est un groupement comportant un groupe aryle monocyclique ou polycyclique aromatique ou polycy- clique condensé non aromatique, notamment phényle au naphtyle. EP-395 446 décrit des pipérazines substituées antagonistes du PAF- acéther qui possèdent une structure générale de formule: H3C-O O-CH3 R3 / O N N Ri R2 dans laquelle Ris sont notamment un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. On a maintenant découvert des nouveaux composés possédant un groupe pyranique ou thiopyranique qui présentent une puissante activité antagoniste du PAF- acéther. L'invention a pour objet des composés de formule générale I: R3 R2 R4 I R5 X R6 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe \ N-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en Cl-C7, l'un parmi Rl, R2, R3, R4, R et R6 représente le groupe de formule -Z-A- N-C0-R7 dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, A représente un groupe alkylène en Cl-C7 linéaire ou ramifié, et R. est un groupe hétérocyclique azoté, comportant de 5 à chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N-R10, R10 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C,, acyle en Cl-C,, aryle en C6-Cl0 ou le groupe tertiobutoxycarbonyle, R. étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 8 substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe halogèno, alkyle en Cl-C7, alkoxy en Cl- C", trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino et pipérazino, R1 et R2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-Cl, alk (en Cl-C4) aryle en C6-C1 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Ci-C7, alkoxy en Cl-C7, acyle en Cl-C7, acétylamino, amino, alkyl (en Cl- C7) amino et dialkyl (en Cl-C7) amino, R3, R4, R5 et R6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C0-C7, alkoxy en Cl-C7, acyle en Cl- C7, amino, alkyl (en Cl-C7) amino, dialkyl (en Cx-C7) amino, acétylamino, aryle en C6-C1O, alk (en Cl-C4) aryle en C6-C1O ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un premier groupe de composés de formule générale I est représenté par les composés de formule générale II: R3 R R Z-A-N N-CO-R7 II R6 dans laquelle: X, A, Z, R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment. Un second groupe de composés de formule générale I est représenté par les composés de formule générale III R R3 R2 /\ 4 È,Ri R7-CO-N N-A-Z 0 III R5 dans laquelle: X, A, Z, R1, R2, R3, R4, Rs, et R7 sont tels que définis précédemment, le groupe: -Z-A-N N-CO-R7 étant attaché en position 5, 6, 7 ou 8 de l'hétérocycle. R7 représente de préférence un groupe de formule: Rll lR R N R13 Pl dans laquelle: z1 représente un atome de soufre, d'oxygène, un groupe -CH=, CH2, CH2-CH2 ou -CH=CH-, un groupe -N= ou N- R1o, Ri0 étant tel que défini à la revendication 1, R1l représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C,, R12, R13, R14 et R1s représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, un hétérocycle azoté ayant de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un atome d'halogè- ne, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7 ou alkoxy en C1-C7, ou Ri0 et Rs, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment éven- tuellement un groupe =CH -CH =CH-, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. R7 est notamment choisi parmi les groupes suivants: R Z ZR2 Zl l R12,', Zl'i-" 11 112 Zî 1 R1 KN4 11 1 2 3 1 10 30 Z1, R0, Rn, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, Z1 représente un atome de soufre ou le groupe -CH=CH- , et R12 ou R13 représentent le groupe pyridyle. Parmi les groupes R7 préférés, on peut citer les groupes pyridyle, pyrrolo [1,2-c] thiazolyle, thiazolidinyle, furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, imidazolyle, pyridazinyle et pyrimidinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs, notamment 1 à 5 substi- tuants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en Ci-C7, trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino ou pipérazino. Les groupes R7 particulièrement préférés sont les groupes thiazolidinyle, pyridyle, thiazolyle, et pyrrolo [1,2-c] thiazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs, de préférence 1 à 5, substituants tels que définis ci-dessus notamment choisis parmi un atome d'halogène et un groupe alkyle en CQ-C7. Lorsqu'ils ne représentent pas le groupe: -Z-A-N N-CO-R7 tel que défini précédemment, Ri et R2 représentent de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci- C7, un groupe phényle ou un groupe benzyle, et R3, R4, R5 et R6 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène. Parmi les composés préférés, on peut citer les suivants: la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(2R, 4R)-3-acétyl-2-(3-pyridinyl)-4-th'azolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-2-oxo-2H-1-benzopyran-4- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4S)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[(3-pyridinyl)carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyll-4- [3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(2R, 4R)-3-acétyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine; le (4R)-4-[[4-[3-[(2-oxo-2H-1-benzothiopyran-4-yl)oxy]- propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; la 1-[[3-(3-pyridinyl)-lH, 3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7- yl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]- propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[3-benzyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-3-phényl-2H-1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(6-chloro-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-4-phényl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la l[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]- 4-[3-[(1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-quinoleinyl)oxy]pro- pyl]pipérazine, et leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. Par "groupe alkyle en C1-C7", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et heptyle. Par "groupe alkoxy en Cl-C7", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy et heptyloxy. Par "groupe acyle en Cl-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyle, notamment les groupes acétyle et propionyle. Par "groupe acyloxy en C1-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyloxy, notamment les groupes acétoxy et propionyloxy. Le terme "halogène" désigne les atomes de fluor, chlore, brome ou iode, Le terme "hétérocycle" désigne un cycle saturé ou insaturé à caractère aromatique ou non, comprenant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes de même nature ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, notamment les groupes mentionnés précédemment pour R7. Les sels physiologiquement acceptables sont ceux formés avec les composés de formule I à III avec notamment les acides oxalique, fumarique, maléique, citrique, méthanesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique et lactique. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale IV: R3 R2 R' R6 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe N N-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en Cl-C, l'un parmi R'l, R' 2, R' 3, R'4, R' 5 et R'6 représente le groupe de formule: -Z-A-N N-H dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et A représente un groupe alkylène en C1-C7 linéaire ou ramifié, R'1 et R'2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-Cl0, alk (en Cl-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C7, alkoxy en Cl-C7, acyle en Cl-C7, acétylamino, amino, alkyl (en C1- C7) amino et dialkyl (en C1-C7) amino, et R' 3, R' 4, R's et R' 6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C7, alkoxy en C1-C7, acyle en C1-C7, amino, alkyl (en Cl-C7) amino, dialkyl (en C1-C7) amino, acétylamino, aryle en C6- C10, alk (en C1-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, avec un composé de formule V: V R7-X1 dans laquelle: R7 est un groupe hétérocyclique azoté, comportant de 5 à chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N-R10, R10 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en Cl-C, aryle en C6-C10 ou le groupe tertiobutoxycarbonyle, R7 étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 8 substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe halogèno, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1- C7, trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino et pipérazino, et X1 représente un groupe partant choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5- Cg) sulfonyloxy, alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) sulfony- loxy, et COR15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogè- ne, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Cl-C8, un groupe amino, un groupe alkyl (en C1-C7) amino, un groupe dialkyl (en C1-C7) amino, et un groupe OCO-R7, R7? étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que l'on convertit éventuellement en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. En tant que composés de formule V, on préfère en particulier les halogènures d'acide tels que les chlorures, bromures et iodures d'acide, les dérivés azidiques, les anhydrides d'acide symétriques, les esters ou les dérivés sulfonate, notamment les tosylates et mésylates. Lorsque le composé de formule V est utilisé sous forme d'acide carboxylique (X1 = COOH), il est avantageux de conduire la réaction en présence d'un agent de condensation, tel le dicyclohexylcarbodiimide ou le 1,1'-carbonyl-diimidazole. Les conditions réactionnelles dépendent de la nature des composés de formule IV et V, en particulier de la réactivité du composé de formule V. On conduit généralement la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple, la pyridine, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éther diéthylique, le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, le xylène, le dichlorométhane, le chloroforme et l'acétonitrile. Il peut être avantageux d'ajouter au milieu réactionnel une base, par exemple une base organique, telle la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la lutidine, la diméthylaniline, ou une base minérale telle le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température peut varier en fonction de la nature du composé de formule générale V. Elle est avantageusement comprise entre zéro degré Celcius et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale IV et V sont engagés dans la réaction en quantités équimolaires ou avec un excès de l'un par rapport à l'autre. Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale VI: fi R1 VI R'l X J X / 0 R5 dans laquelle: X est tel que.-défini pour les composés de formule I,-l 'un parmi R"1, R" 2 R" 3, R"4, R"5 et R6 représente un groupe: -Z-A-X2 dans lequel Z et A sont tels que définis pour les composés de formule I, et X2 représente un groupe partant, et les autres parmi R"1, R"2, R"3, R"4, R"s et R"6 représentent respectivement un groupe R1, R2, R3, R4, R5 et R6 tel que défini pour les composés de formule I, avec un composé de formule générale VII: H-N N-R16 VII dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour obtenir un composé de formule générale VIII: X R4'"' VIII dans laquelle: X est tel que défini ci-dessus, l'un parmi R"1, R"'2, Rt3, R"'4, R"'5 et R"6 représente le groupe: -Z-A-N N-R16 Z, A et R16 étant tels que définis ci-dessus, les autres parmi R'1", R"'2, R"'3, R'4, R"'5 et R'"6 représentant respec- tivement un groupe R"1, R"2, R"3, R"4, R"5 et R"6 tel que défini cidessus, et le cas échéant à déprotéger la fonction amine du composé de formule VIII pour obtenir un composé de formule IV telle que définie ci-dessus. Les groupes protecteurs de la fonction amine sont bien connus de l'homme du métier, et on peut citer à titre d'illustration les groupes benzyloxycarbonyle dont le groupe phényle est substitué ou non substitué, éthoxy, méthoxy, tertiobutoxycarbonyle ou triméthylsily- le. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, tels ceux décrits ci-dessus pour la préparation du composé de formule générale I, à des températures pouvant aller de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale VI et VII sont engagés dans la réaction en quantités équimolaires ou avec un excès de l'un par rapport à l'autre, par exemple, on utilisera avantageusement de 3 à 6 moles du composé de formule VII pour une mole de composé de formule VI. La méthode de déprotection du composé de formule générale VIII dépend du groupe protecteur utilisé et figure parmi celles connues de l'homme du métier. Elle est avantageusement effectuée en milieu acide. Les composés de formule générale VI peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale IX: R IV R"4 3 '2 R R"' IX R6 RIV R6 dans laquelle: X est tel que défini précédemment et l'un parmi R1IV, R2IV, R3IV, R4IV, R5IV et R6IV représente un groupe ZH, Z étant tel que défini précédemment, les autres parmi RiIV, R2IV, R3IV, R4IV, Rs5IV et R6IV représentant respectivement les groupes R1, R2, R3, R4, R5 et R6 tels que définis précédemment avec un composé de formule générale X: X2-A-X3 X dans laquelle: X2 est un groupe partant tel que défini précédemment et X3 est un groupe partant choisi parmi les groupes X2, mais différent de X2, de sorte que X3 soit un meilleur groupe partant que X2 de manière à favoriser le produit de monosubstitution. X3 peut être notamment un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe sulfonyloxy, par exemple p-toluènesulfonyloxy ou méthylsulfonyloxy. Les conditions de réaction varient en fonction de la nature des composés de formule IX et X et de celle de X2 et X3. Elles sont déterminées aisément par l'homme du métier de façon à obtenir le produit de monoréaction avec X3. La réaction est conduite de façon avantageuse dans un solvant organique inerte, tel que les solvants cités précédemment pour la préparation des composés de formules I et IV. Il est en outre avantageux d'ajouter au milieu réactionnel une base organique ou minérale telle que celles mentionnées précédemment. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Elle est choisie de manière à favoriser la monosubstitution. Les composés de formule IX et de formule VII sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être préparés par des techniques connues dans la littéra- ture. Ainsi, lorsque le composé de formule IX est un benzopyrane, il peut être préparé par une méthode décrite dans les références suivantes: Shah V.R. et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 677; Dallacker F. et al., Annalen der Chemie, 1961, 643, 97; Eistert B. et al., Ber., 1963, 96, 1234; Pechmann et al., Ber., 1883, 16, 2119; Russel et al., Org. Syn., 1941, 21, 23; Woods et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 3703. Lorsque le composé de formule IX est un benzothiopyrane, il peut être préparé comme décrit par Jamkhandi P.S. et ai., Monatsh., 1963, 94(6), 1271. Lorsque le composé de formule IX est une quinolone, il peut être préparé comme décrit dans l'une des références suivantes: Buckle et al., J. Med. Chem., 1975, 18, 7, 726; Ziegler et al., Monat. fur Chemie, 1965, 96, 418; Schopf et al., Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1956, 89, 2877. Les composés de formule V sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés de manière aisée par l'homme du métier en suivant la méthode décrite par Passarotti C. et al., Acta Toxicol. Thér., 1988, 9(3), 297, ou dans DE-2 221 647, ou EP-0 115 979. L'invention a également pour objet les composés intermédiaires de formule générale IV: R3 R 2 IV *R/ R1 R4 RI X / RI dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe XN-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en C1-C7, l'un parmi R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représente le groupe de formule: -Z-A-N N-H dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et A représente un groupe alkylène en Cl-C7 linéaire ou ramifié, R'1 et R'2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-C10, alk (en C1-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, acyle en C1-C7, acétylamino, amino, alkyl (en C1- C7) amino et dialkyl (en C1-C7) amino, et R' 3, R'4, R'5 et R'6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C, alkoxy en C1-C7, acyle en C1-C7, amino, alkyl (en C1-C7) amino, dialkyl (en C1-C7,) amino, acétylamino, aryle en C6- Cl0, alk (en C1-C4) aryle en C6-C1l0 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote. Les composés de l'invention sont actifs en pharmacologie en tant qu'antagonistes du PAF-acéther. Le PAF-acéther (Platelet Activating Factor, PAF, PAF-acéther, AGEPC, acétylglycéryléther phosphoryl choline) est un phospholipide produit ou activé par différents types de cellules chez l'animal et chez l'homme, comme par exemple et de manière non exclusive les macrophages, les monocytes, les plaquettes, les mastocytes et les neutrophiles. Sa structure a été déterminée comme la 1-0- hexadécyl/octadécyl-2-0-acétyl-sn-glycéryl-3-phosphoryl- choline. Le PAF est impliqué dans de multiples activités biologiques et apparaît ainsi comme un média- teur important dans divers processus physiologiques incluant par exemple et de manière non limitative l'anaphylaxie, la thrombose, le choc, les maladies oculaires, les maladies rénales, les ulcères gastriques, les rejets de greffes, l'asthme. Le PAF joue un rôle majeur dans les phénomè- nes inflammatoires. I1 est l'un des agents les plus puissants décrits augmentant la perméabilité capillaire. Le PAF provoque l'agrégation et la dégranula- tion des plaquettes et des neutrophiles chez l'animal et chez l'homme. Le PAF a montré une activité particulière dans le domaine de l'ostéoporose. Celle-ci se traduit au niveau des ostéoclastes (Wood D.A., Hapak L.K., Sims S.M., Dixon S.J., J. Biol. Chem. 1991, 266, 15369- 15376) et des ostéoblastes (Tatakis D.N., Dziak R., J. Dent. Res. 1991, 70: 496) par une augmentation de la concen- tration intracellulaire en calcium. L'action du PAF sur les ostéoclastes provoque une stimulation de la résorp- tion osseuse in vitro (Zheng, Z.G., Wood D.A., Sims S.M., Dixon S.J., Am. J. Physiol. 1993, 264-E74-E81). L'action du PAF se fait par l'intermédiaire de récepteurs specifiques. L'activité antagoniste du PAF-acéther des composés de l'invention est démontrée par le test de l'agrégation plaquettaire et par l'effet inhibiteur du bronchopasme. Les résultats sont reportés ci-après. Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le PAF-acéther. L'activité antagoniste du PAF-acéther est démontrée dans le test d'inhibition de l'agrégation plaquettaire selon une méthode inspirée par celle utilisée par LEVY (Febs Letters, 1983, 154 (2), 262-263) sur des plaquettes sanguines de cobaye. Les tests déterminent une concentration de composé qui inhibe à 50 % (CI 50) une agrégation limi- naire induite par le PAF-acéther. Quand le produit est donné par voie orale, une DE50 est définie de manière analogue. Inhibition du bronchospasme induit par le PAF-acéther. L'injection intraveineuse du PAF provoque une bronchoconstriction et une hypotension chez le cobaye anesthésié. La dose efficace 50 (DE50) est la dose de produit inhibant à 50% cet effet. Le test est réalisé d'après un procédé décrit par Desquand S. (European Journal of Pharmacology 127, 1986, 83-95). Des activités représentatives des composés de la présente invention sont données dans le tableau ci- dessous. Tableau: Résultats de 1 'activité antagoniste du PAF-acéther des composés de l'invention: COMPOSE Sel Inhibition Inhibition EXEMPLE agrégation bronchospasme plaquettaire I.V. cobaye in vitro-cobaye DE5mg/kg CI 50 nM 1 1,5 C2H204, 12 0,004 H20 7 1,5 C2H204, 0,9 0,008 l __ _ 0,5 H2O 11 1,5 C2H204 3,2 0,012 Les composés de l'invention sont caractérisés par une absence de toxicité chez l'animal. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'invention tel que défini ci- dessus et un véhicule pharmacologiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques administra- bles chez les mammifères sont utilisées en administration orale, intraveineuse, intraartérielle, cutanée, intesti- nale ou en aérosol. Ces nouveaux produits possèdent une longue durée d'action. Les posologies journalières peuvent varier de 0,1 mg à 500 mg de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. Les produits de la formule générale I sont associés dans la forme pharmaceutique à des excipients, des arômes et des colorants adéquats pour former par exemple des comprimés. Ils peuvent en outre se présenter sous forme liposomale, de microcapsules ou nanocapsules, de comprimés pelliculés, de gélules, de solutions, de solutés injectables, de suppositoires, d'aérosols ou de crèmes. Les excipients utilisés peuvent être par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, la polyvidone, le glycolate sodique d'amidon, le talc, le stéarate de magnésium. Les excipients pour les formes liposomales, les microcapsules et nanocapsules pourront être des polyalkylcyanoacrylates, ou des phospholipides. L'enrobage des comprimés peut être réalisé avec des additifs tels que l'hydroxypropylméthylcellulo- se, différents polymères acryliques, le propylèneglycol et le dioxyde de titane. Les préparations pour administration orale peuvent contenir des arômes artificiels et des édulco- rants tels que le saccharose ou l'aspartame. Les préparations pour soluté injectable sont réalisées avec de l'eau qui contient des agents de stabilisation, de solubilisation, comme le chlorure de sodium, le mannitol et le sorbitol et/ou des tampons appropriés aux solutions injectables. Les préparations pour suppositoires peuvent contenir des excipients tels que les glycérides semi- synthétiques. Les préparations pour crèmes sont réalisées entre autres par l'addition d'agents tensio-actifs non ioniques. Les préparations pour administration par aérosol peuvent être réalisées à partir du principe actif micronisé, associé à un agent tensio-actif comme le trioléate de sorbitan, dans un gaz vecteur comme les CFC 11 et 12. Les composés de l'invention inhibent forte- ment les activités biologiques du PAF-acéther, par effet antagoniste sur les récepteurs du PAF-acéther. Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophy- laxie des maladies caractérisées par un excès de PAF- acéther, comme par exemple: la prévention de l'agréga- tion plaquettaire, de l'hypotension, les maladies cardiovasculaires (la thrombose, l'ischémie cardiaque et cérébrale, les altérations intravasculaires, les troubles du rythme cardiaque), les maladies pulmonaires (asthme bronchique, bronchite aiguë et chronique, les états anaphylactiques, l'oedème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire), les maladies inflammatoires, les désordres immunologiques, les désordres dermatologiques (allergies, urticaires, psoriasis), le choc (anaphylacti- que, septique, endotoxique), les ulcères (gastriques, du duodénum), les rejets de transplantation d'organes, les brûlures, les maladies du rein (néphrite, gloméruloné phrite), les maladies du foie, la douleur, la fièvre. L'action du PAF sur la résorption osseuse (ostéoclastes) et sur la formation osseuse (ostéoblastes) confère à ces composés un intérêt thérapeutique dans le traitement et la prévention de l'arthrite rhumatoïde, la périodontite et l'ostéoporose. Les composés de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec toute autre substance d'utilisation thérapeutique, par exemple les thrombolyti- ques, les inhibiteurs de phosphodiestérases, les analo- gues stables de la prostacyline, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase, les antagonistes du thromboxane A2, les anticoagulants (antivitaminiques K, héparines, héparines de bas poids moléculaire), les vasodilatateurs périphéri- ques et centraux, les antagonistes des récepteurs S2 de la sérotonine, les antihistaminiques, les activateurs des canaux potassiques, et les p mimétiques. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.), les déplacements chimiques 6 sont exprimés en p.p.m par rapport au T.M.S. Les points de fusion sont pris sur banc Kofler (PFk) ou appareil de Gallenkamp (PFg). Exemple 1: Préparation de la l[ [(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-4- yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: \ o Hi On porte au reflux pendant 4 heures dans 230 ml de xylène 15,2 g (0,063 mole) de 4-[(3-chloropropyl)- oxy]-2-oxo-2H-1-benzopyrane et 21,9 g (0,0254 mole) de pipérazine anhydre. Après refroidissement, on reprend à l'eau. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. On évapore les solvants organiques après avoir séché sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle est chromatographiée sur silice. On obtient ainsi 6,5 g de composé. I.R.: 2950, 2825, 1720, 1620, 930, 750 cm-1. RMNSH (CDCl3): 1,6-3,5 (13H, massifs)-4,2 (2H, triplet J = 6 Hz)-5,65 (1H, singulet)-7,0-7,9 (4H, massifs). 2)Préparation de la l[[(4R)-2-(3-pyridinyl)- 4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-4- yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): On fait réagir 6,5 g (0, 0225 mole) de composé obtenu en 1) avec 4,7 g (0,0225 mole) d'acide (4R) 2-(3- pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxylique dans 100 ml de diméthylformamide à 0 C en présence de 3 g (0,0225 mole) de hydroxybenzotriazole hydraté et de 4,6 g (0,0225 moles) de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient pendant une heure à O C, puis on laisse revenir à température ambiante en une nuit. On dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on essore le solide qui se forme. Le filtrat est lavé par une solution de bicarbonate de sodium et le solide formé est éliminé par filtration. La phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution de chlorure de sodium. La phase organique est concentrée sous pression réduite après avoir été séchée sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (système d'éluant: CHCl3, 30/MeOH 40). On obtient 2,3 g de composé du titre sous forme d'huile épaisse. I.R.: 2960, 1720, 1670, 1420, 760 cm-'. Le produit est dissous dans l'acétone, et on ajoute une solution d'acétone contenant 0,65 g d'acide oxalique. Il se forme un précipité que l'on essore et que l'on recristallise dans 50 ml d'éthanol. On obtient ainsi 0,5 g de l'oxalate hydraté correspondant au produit du titre. PFg = 105 - 110 C. I.R.: 1720, 1620, 1250. Analyse élémentaire (C2sH28N404S, 1,5 C2H204, H20). C H N 0 S Calculée 53,07 5,24 8,84 27,77 5,05 Trouvée 53,14 5,06 Exemple 2: Préparation de la l[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: N HN 0 N 0 1) Préparation de la 1-[3-[(4-méthyl-2-oxo- 2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine: H3C 0 Le produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le produit obtenu à l'étape 1) de l'Exemple 1, en partant de 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyrane. Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1710, 1610, 1400, 1150 cm-'. RMN1H (CDCl3): 1,8-3,05 (16H, massif)-4,05 (2H, triplet J = 6 Hz)-6,05 (1H, singulet)-6,7 6,9 (3H, massif)-7,2- 7,6 (1H, massif). 2) Préparation de la l[[(4R)-2-(3-pyridinyl)- 4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Le composé est obtenu en partant du composé obtenu en 1) selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exemple 1. Le produit du titre se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 2870, 1720, 1640, 1610, 1150 cm-'. RMN1H (CDCl3): 1,8-3,9 (18H, massif)-4,05 (2H, triplet J = 6 Hz)-5, 55 et 5,9 (1H, 2 singulets)-6,05 (1H, singulet)-7,05-8,8 (7H, massif). Oxalate: PFg: 121 - 124 C. I.R.: 1700 - 1720, 1640 - 1650, 1620, 720 cm-'. Analyse élémentaire (C26H30N404S, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 55,32 5,28 8,90 25,41 5,09 Trouvée 54,94 5,37 8,58 5,00 Exemple 3: Préparation de la l[ [ (4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: S 0 N HN{N o0N 1) Préparation de la l-[3-[(2-oxo-2H-l- benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine: o 0H HN N Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu en 1) à l'Exemple 1 en partant de 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2-oxo-2H-l-benzopy- rane. Le produit obtenu est un solide beige. PFk = 65 - 70 C. I.R.: 1730, 1715, 1620, 1450, 1305 cm-'. 2) Préparationde la 1[[(4R)-2-(3-pyridinyl)- 4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-1-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Le composé est obtenu en partant du composé obtenu en 1) selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exemple 1. Le produit du titre se présente sous forme d'une huile jaune épaisse. I.R.: 1735, 1635, 1460, 1420, 1305, 1145. Oxalate: PFk = 130 C. Analyse élémentaire (C2sH28N404S, 1,5 C2H204, H20). C H N O S Calculée 53,07 5,24 8,84 27,77 5,05 Trouvée 52,79 5,32 8,54 4,99 Exemple 4: Préparation de la l[[(2R, 4R)-3-acétyl-2-(3- pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-2- oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: S;HOS tN 0 N N CH30 353 Ci 1) Préparation de la 1-[3-[(6-chloro-2-oxo- 2H-1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: o O X O HN N $ C1 Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu en 1) à l'Exemple 1 en partant de 6-chloro-4-[(3-chloropropyl)oxy]-2-oxo-2H- 1-benzopyrane. Le produit de formule ci-dessus est une huile épaisse. I.R.: 1730, 1625, 1560, 1440, 1365 cm-'. RMN1H (CDC13): 1,6-3,2 (13H, massif)-4,2 (2H, triplet J = 6 Hz)-5,65 (1H, singulet)-7,0-7,75 (3H, massif). 2) Préparation de la l[[(2R, 4R)-3-acétyl-2- (3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro- 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre). Le composé du titre est obtenu en partant du composé obtenu en 1) et d'acide (2R, 4R)-3-acétyl-2-(3- pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exem- ple 1. Le produit est chromatographié sur colonne de silice (éluant CHCl3 95/MeOH 5), puis recristallisé deux fois dans l'acétone. PFk = 165 - 170 C. I.R.: 3570, 1705, 1645, 1620, 1430, 940 cm-'. RMNSH (CDCl3 + DMSO): 2,0 (3H, singulet)-2,0-4,0 (14H, massifs)-4,2 (2H, triplet J = 6Hz)-5,15 (1H, triplet J = 8,2 Hz)-5,7 (1H, singulet)-6,15 (1H, singulet)-7,1-7,8 (4H, massif)-8,3-8,9 (3H, massif). Analyse élémentaire (C27H29C1N45OsS) C H Cl N O S Calculée 58,21 5,25 6,37 10,06 14,36 5,76 Trouvée 58,17 5,36 6,43 9,77 5,77 Oxalate: PFk = 130 135 C I.R.: 1715 - 1720, 1630 - 1660, 1620, 1560 cm-'. Analyse élémentaire (C27H29C1N405S, 2C2H204) C H Cl N O S Calculée 50,51 4,51 4,81 7,60 28,22 4,35 Trouvée 50,53 4,49 4,83 7,49 4,34 Exemple 5: Préparation de la l[[(4S)-5,5-diméthyl-2-(3- pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2- oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: S H3C O HN..s"m CH3 CH3 N Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 1) à l'Exemple 2 et d'acide (4S)-5,5-diméthyl- 2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exem- ple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant d'abord le système (AcOEt 60/CHCl3 /MeOH 10) puis le système (CHCl3 60/MeOH 40). Le produit obtenu est un solide amorphe. I.R.: 1710, 1630, 1610, 1410, 1380 cm-'. Oxalate: PFg = 138 - 140 C (EtOH) I.R.: 1715, 1640, 1620, 1420, 1390 cm-'. Analyse élémentaire (C28H34N404S, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 56,61 5,67 8,52 24,33 4,87 Trouvée 56,41 5,80 8,48 4,78 Exemple 6 Préparation de la l[(3-pyridinyl)carbonyl]-4- [3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipé- razine, de formule: *N_ N N 0t U > d'une pâte épaisse. I.R.: 1730, 1630, 1450, 1400, 1160 cm-'. RMNSH (CDCl3): 1,7-3,9 (12H, massifs)-2,4 (3H, singu- let)-4,05 (2H, triplet J = 6,7 Hz)-6,05 (1H, singulet)- 6,5-7,9 (6H, massifs)-8,6 (1H, multiplet). Maléate: PFg = 149 - 152 C. I.R.: 1730, 1630, 1580, 1395, 1375 cm-'. Analyse élémentaire (C23H25N304, C4H404) C H N 0 Calculée 61,94 5,58 8,03 24,45 Trouvée 62,11 5,57 7,69 Exemple 7: Préparation de la l-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-(2-oxo-2H-l-benzothiopyran- 4-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: I N>tS HN o N > 0 1) Préparation du 4- [ (3-chloropropyl)oxy]-2- oxo-2H-l-benzothiopyrane: On chauffe à 40 C pendant 30 minutes une solution de 410 ml de diméthylformamide contenant 13,5 g (0,098 mole) de K2CO3 et 15,5 g (0,098 mole) de 4- hydroxy-2-oxo-2H-l-benzothiopyrane. On coule ensuite en minutes 17 g (0,108 mole) de 1-bromo-3-chloropropane. On maintient pendant 7 heures à 40 C. Après refroidisse- ment, on filtre les minéraux et concentre sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage et concentration sous vide, on obtient un solide que l'on recristallise dans 350 ml d'isopropanol. Le produit obtenu est dissous dans l'hexane: on élimine un solide insoluble à chaud. L'hexane est évaporé et on obtient ainsi 8,4 g de produit de formule ci-dessus. PFk = 110 C. I.R.: 1615, 1545, 1370, 1230 cm-'. RMN'H (CDC13): 2,4 (2H, quintuplet)-3,75 (2H, triplet J = 5,6 Hz)-4,25 (2H, triplet J = 6 Hz)-6,05 (1H, singu- let)-7,1-7,6 (3H, massif)-7,8 8,2 (1H, massif). 2) Préparation de la 1-benzyloxycarbonyl-4- [3-(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: Q On porte au reflux pendant 6 heures une solution de 50 ml de 2-butanone contenant 5, 0 g (0,0209 mole) de produit obtenu en 1), 4,6 g de l-benzyloxycar- bonyl pipérazine et 3,2 g de K2CO3. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris à l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après extraction par HC1 normal, basification et extraction à l'acétate d'éthyle, on obtient 2,8 g de composé de formule ci- dessus. PFk = 110 C I.R.: 1695, 1645, 1240 cm-'. 3) Préparation de la 1-[3-(2-oxo-2H-l- benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: HN OO Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu en 1) à l'Exemple 1, en partant de 4-[(3-chloropropyl)oxy]-2-oxo-2H-l-benzo- thiopyrane. Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe. I.R.: 2945, 2810, 1710, 1610 - 1640, 1545, 1225 cm-'. Autre procédé: Le produit de formule ci-dessus peut être aussi obtenu de la manière suivante: on refroidit à - 10 C une solution de 50 ml de chlorure de méthylène contenant 2,8 g (0,00638 mole) de composé obtenu en 2). On ajoute goutte à goutte une solution de 50 ml de chlorure de méthylène contenant 8,0 g (5 équivalents) de tribromure de bore. On laisse réagir pendant une heure à -10 C, puis pendant 2 heures à température ambiante. On verse sur de la glace, on décante la phase organique. La phase aqueuse est filtrée, puis basifiée. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, le produit de formule ci-dessus est isolé et purifié comme dans le procédé précédent. 4) Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-(2-oxo-2H-l-benzo- thiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 3) et d'acide (4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazoli- dinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exemple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en prenant comme système d'éluant (CHC13 80/MeOH 20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1600 - 1660, 1420 - 1440, 1230 cm-' Oxalate: PFk = 130 - 140 C. I.R.: 1600 - 1640, 1405, 1230, 1120 cm-'1. Analyse élémentaire (C2sH28N403S2, 1,5 C2H204, 0,5 H20) C H N O S Calculée 52,48 5,03 8,74 23,72 10,00 Trouvée 52,43 5, 35 8,78 10,40 Exemple 8: Préparation de la 1-[[(2R, 4R)-3-acétyl-2- (3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H- 1-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: 0 N N N ôF N N Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 3) à l'Exemple 7 et d'acide (2R, 4R)-3-acétyl- 2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exem- ple 1. PFk = 120 - 130 C [a]20D = + 92,6 (1 % EtOH) I.R.: 1650, 1610, 1250 cm-'. RMN1H (CDCl3): 1,95 (3H, singulet)-1,8 4,1 (14H, mas- sifs)-4,15 (2H, triplet J = 6 Hz)-5,1 (1H, triplet J = 7,1 1 Hz)-6,05 (2H, singulet)-7,1 9,0 (8H, massifs). Oxalate: PFk = 130 - 135 C. I.R.: 1600 - 1660, 1405, 1220 - 1240 cm-'1. Analyse élémentaire (C27H30N404S2, 2 C2H204) C H N O S Calculée 51,80 4,77 7,80 26,71 8,92 Trouvée 51,93 5, 20 7,85 8,56 Exemple 9: Préparation du (4R)-4[[[4-[3-(2-oxo-2H-l- benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]- 2-(3-pyridinyl)-3-thiazolidinecarboxylate de 1,1-diméthy- léthyle: O > N N H 3C>O 0 H3C CH3 Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 3) à l'Exemple 7 et d'acide (4R)-3-(N-tertiobu- tyloxycarbonyl)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxyli- que selon le mode opératoire décrit pour l'Exemple 1. Le produit est purifié avec le système d'éluant (CHC13 95/Me OH 5) et se présente sous forme d'un solide amorphe. I.R.: 1700, 1660, 1620 - 1640, 1370 cm-' Oxalate: PFk = 138 - 145 C. I.R.: 1700, 1600 - 1650, 1370, 1230 - 1240 cm-'. Analyse élémentaire (C30H36N405S2, 2 C2H204) C H N O S Calculée 52,57 5,19 7,21 26,78 8,25 Trouvée 52,39 5,14 7,20 8,15 Exemple 10: Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4- thiazolyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4- yl)oxy]propyl]pipérazine: N; _N O I Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 3) à l'Exemple 7 et d'acide 2-(3-pyridinyl)-4- thiazolecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'Exemple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant le système (CHCl3 95/MeOH 5). Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1620, 1445, 1360, 800 cm-' Oxalate: PFk = 140 - 145 C. Analyse élémentaire (C25H24N403S2, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 53,58 4,34 8,93 22,94 10,22 Trouvée 53,20 4, 48 8,84 10,50 Exemple 11: Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(1-méthyl-2-oxo-1,2- dihydro-4-quinoleinyl)oxy]propyl]pipérazine: S iC1 1) Préparation de la 4- [ (3-chloropropyl)oxy]- 1-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoléine: C On fait réagir 14 g (0,0799 mole) de 4- hydroxy-l-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoléine avec 11,0 g (0,0799 mole) de K2CO3 dans 350 ml de diméthylformamide à 40 C pendant 15 minutes. On coule rapidement 13,9 g (0,0878 mole), de 1-bromo-3-chloropropane et on maintient à 40 C pendant 6 heures. On refroidit, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le solide obtenu est lavé à l'éther diéthylique puis recristallisé dans l'isopropanol (9 g obtenus). PFk = 120 C. I.R.: 1665, 1635, 1235, 1125 cm-'. RMNSH (CDCl3): 2,35 (2H, quintuplet)-3,65 (3H, singu- let)-3,8 (2H, triplet J = 5,2 Hz)-4,2 (2H, triplet J = ,6 Hz)-5,95 (1H, singulet)-7,0-8,0 (4H, massif). 2) Préparation de la l-[3-[(l-méthyl-2-oxo- 1,2-dihydro-4-quinoléinyl)oxy]propyl]pipérazine: HN t CH3 Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu en 1) à l'Exemple 1, en partant du composé obtenu à l'étape 1 ci-dessus. Le produit se présente sous forme d'une huile jaune. I.R.: 1630 - 1665, 1595, 1240, 760 cm-'. 3) Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(1-méthyl-2-oxo-l,2- dihydro-4-quinoléinyl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 2) ci-dessus et d'acide (4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'Exemple 1. Le produit est purifié par chromatogra- phie sur gel de silice en utilisant comme éluant le système (CHCl3 60/MeOH 40). Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1600 - 1660, 1585, 1425, 1240 cm-' Oxalate: PFk = 110 - 120 C I.R.: 1630, 1580, 1235, 1120 cm-' Analyse élémentaire (C26H31N503S, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 55,40 5,64 11,14 22,91 5,10 Trouvée 55,34 5,28 Exemple 12: Préparation de la 1-[[(4R)-5,5-diméthyl-2-(3- pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2- oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine: 2o N 5 S H3CN HNJ CH3 0O' N' h Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 1) à l'Exemple 2 et d'acide (4R)-5,5-diméthyl- 2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé dr l'Exem- ple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant d'abord le système éluant (AcOEt /CHCl3 30/MeOH 10), puis (CHCl3 60/MeOH 40). Le produit se présente sous forme d'une huile. RMNSH (CDCl3): 1,1-3,9 (22H, massifs)-4,05 (2H, triplet J = 5,6 Hz)-5,6-5,9 (1H, massif)-6,1 (1H, singulet)-6,6- 9,0 (8H, massifs). Maléate: PFg = 90 - 95 C. I.R.: 1720, 1620, 865 cm-1 Analyse élémentaire (C28H34N404S, 2 C4H404, H20) C H N O S Calculée 55,94 5,74 7,25 26,96 4,14 Trouvée 56,28 5,66 6,99 Exemple 13: Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(3-benzyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: HN 0s -\ / 1) Préparation du 3-benzyl-4-[(3-bromopro- pyl))oxy]-2-oxo-2H-l-benzopyrane: - Br-/ 0 On chauffe pendant 1 heure à 60 C une solution de 125 ml de diméthylformamide contenant 12,6 g (0,05 mole) de 3-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopy- rane, 8,3 g de K2CO3 et 0,5 g de KI. On ajoute rapidement 40,4 g de 1,3-dibromo- propane et on chauffe pendant 5 heures à 70 C. Le milieu est alors concentré sous pression réduite, repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit de formule ci-dessus se présente sous forme d'une huile épaisse qui cristallise dans l'isopropanol. I.R.: 1720, 1625, 1095, 750 cm-'. RMN'H (CDC13): 2,3 (2H, quintuplet)-3,6 (2H, triplet J = 6 Hz)-3,15 (2H, singulet)-4,1 (2H, triplet J = 5,6 Hz)- 6,9-8,1 (9H, massif). 2) Préparation de la 1-[3-[(3-benzyl-2-oxo- 2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: / HNNJr9 - Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu en 1) à l'Exemple 1, en partant du composé obtenu en 1) ci-dessus. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHC13 90/MeOH 10). Le produit se présente sous forme d'une huile. RMNSH (CDC13): 1,4-2,9 (12H, massifs)-3,9 (2H, singu- let)-3,95 (2H, triplet J = 6 Hz)-6,8-7,8 (9H, massifs). 3) Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(3-benzyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 2) et d'acide (4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazoli- dinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour le composé de l'Exemple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHCl3 97/MeOH 3). Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. I.R.: 1720, 1645, 1620, 1420, 1100 cm' Oxalate: PFk = 105 - 110 C I. R.: 1710, 1650, 1620, 1100 cm-1 Analyse élémentaire (C32H34N404S, 2 C2H204) C H N O S Calculée 57,99 5,23 7,83 22,67 4,54 Trouvée 57,59 5,10 7,46 4,27 Exemple 14: Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-3-phényl-2H-1- benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: HNo/ O 1) Préparation du 4-[(3-bromopropyl)oxy]-2- oxo-3-phényl-2H-1-benzopyrane: Ce produit est obtenu selon le mode opéra- toire décrit pour le composé obtenu à l'étape 1) de l'Exemple 13. PFk = 85 - 90 C I.R.: 1705, 1610, 1565, 1335, 1105, 765 cm-'1. RMN1H (CDC13): 2,1 (2H, quintuplet)-3,4 (2H, triplet J = 6 Hz)-3,75 (2H, triplet J = 5,6 Hz)-7,0-8,0 (9H, massif). 2) Préparationde la 1-[3[(2-oxo-3-phényl-2H- 1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: o r-I - HN N Dans un réacteur contenant 75 ml d'acétone, on fait réagir pendant une nuit à température ambiante 3,6 g (0,0417 mole) de pipérazine, 5,8 g (0,0417 mole) de K2 CO3, 5,0 g (0,0139 mole) du composé obtenu en 1) et 4,5 g (0,0139 mole) de bromure de tributylammonium. On concentre sous pression réduite, reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Par concentra- tion, on obtient une huile que l'on purifie par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHCl3 95/MeOH 5). Le composé de formule ci- dessus se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1735, 1720, 1615, 1105, 1115, 760 cm-'. 3) Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-3-phényl-2H- 1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Ce composé est synthétisé à partir du produit obtenu en 2) et d'acide (4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazoli- dinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour le composé de l'Exemple 1. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHCl3 95/MeOH 5). Le composé du titre se présente sous forme d'un solide amorphe. Oxalate: PFk = 115 C I.R.: 1700, 1640, 1605, 1170 - 1200 cm-' Analyse élémentaire (C31H32N404S, 2 C2H204, H20) C H N O S Calculée 57,69 5,07 7,42 27,55 4,24 Trouvée 55,97 4,94 7,34 3,84 Exemple 15: Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- * thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-2-oxo-2H-1- benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine: 0 NHN{DN-- F Ci 1) Préparation du 6-chloro-4-[(3-chloropro- pyl)oxy]-2-oxo-2H-l-benzopyrane: O 0c0 ci On chauffe pendant une heure à 60 C une solution de 200 ml de diméthylformamide contenant 19,7 g (0,1 mole) de 6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopy- rane, 16,6 g de K2 C03 et 0,5 g de KI. On ajoute alors rapidement à température ambiante 63,2 g de 1-bromo-3- chloropropane et on chauffe ensuite pendant 5 heures à 700C. Après traitement, on obtient avec un rendement quantitatif le composé de formule ci-dessus. PFk = 162 - 164 C. 2) Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-2-oxo-2H- 1-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Ce composé est synthétisé à partir du composé obtenu en 1) à l'Exemple 4 et d'acide (4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'Exemple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHCl3 95/MeOH 5). Le produit du titre se présente sous forme d'un solide amorphe. I.R.: 1725, 1640, 1625, 1430, 820 cm-'. Oxalate: PFk = 135 - 140 C I.R.: 1725, 1625, 1565 cm-'. Exemple 16: Préparation de la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-4-phényl-2H-1- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine: N/ S 0- HN L N o 1) Préparation du 7-[(3-chloropropyl)oxy]-2- oxo-4-phényl-2H-1-benzopyrane: ó o cid0 On chauffe pendant une heure à 60 C une solution de 280 ml de diméthylformamide contenant 33 g (0,1385 mole) de 7-hydroxy-4-phényl-2-oxo-2H-l-benzopy- rane, 23 g de K2CO3 et 0,5 g de KI. On ajoute 85,5 g de 1-bromo-3chloropropane et on chauffe pendant 5 heures à 70 C. Après traitement usuel, on isole 30 g de composé de formule ci-dessus. PFk = 80 C. I.R.: 1725, 1615, 1375, 1300 cm-'. 2) Préparation de la 1-[3-[(2-oxo-4-phényl- 2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine: HN t t, N. O Ce produit est obtenu en partant du composé obtenu en 1) selon le mode opératoire décrit pour le composé obtenu en 2) à l'Exemple 14. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utili- sant le système d'éluant (CHCl3 80/MeOH 20). Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1720, 1610, 1375, 1150 cm-'. 3) Préparation de la l-[[(4R)-2-(3-pyridi- nyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-4-phényl-2H- 1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre): Ce composé est obtenu à partir du composé obtenu en 2) et d'acide (4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazoli- dinecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exemple 1. Le produit est chromatographié sur gel de silice d'abord avec le système d'éluant (AcOEt 60/CHC13 30/MeOH 10), puis avec le système (CHCl3 80/MeOH 20). Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. I.R.: 1720 - 1740, 1645, 1615, 1380 cm-' Oxalate: PFg = 128 - 130 C I.R.: 1700 - 1730, 1650, 1610, 1380 cm-' Analyse élémentaire (C31H32N404S, 1,5 C2H204, 0,5 H20) C H N O S Calculée 58,27 5,17 7,99 23,97 4,57 Trouvée 58,27 5,15 7,87 4,80 Exemple 17: Préparation de la 1-[[3-(3(pyridinyl)-lH, 3H- pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-yl]carbonyl]-4-[3-(2-oxo-2H-1- benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]piperazine: Le composé est préparé à partir du produit obtenu en 1) à l'Exemple 11 et d'acide 3-(3-pyridinyl)- 1H, 3H-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxylique selon le mode opératoire décrit pour l'obtention du composé de l'Exem- ple 1. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système d'éluant (CHCl3 95/MeOH ). Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. RMN'H (CDCl3): 1,8-4,0 (12H, massifs)-4, 2 (2H, triplet J = 6 Hz)-4,4 (2H, doublet)-6,05 (1H, singulet)-6,2-6, 4 (3H, massifs)-7,1-9,0 (8H, massifs). Oxalate: PFk = 118 - 125 C. I.R.: 1720, 1600 - 1640, 1540, 1220 cm-' Analyse élémentaire (C28H28N403S2, 2 C2H204, H20) C H N O S Calculée 52,59 4,63 7,66 26,24 8,77 Trouvée 52,77 4,78 7,51 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I: R3 R 2 R i R4 R) J X / 0 5 R6 dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe N-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en Ci-C7, l'un parmi Ri, R2, R3, R4, Rs et R6 représente le groupe de formule -Z-A-N N-CO-R7 \/ dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, A représente un groupe alkylène en C1-C7 linéaire ou ramifié, et R7 est un groupe hétérocyclique azoté, comportant de 5 à chainons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N-R10, Ro10 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C7, acyle en Cl- C7, aryle en C6-C10 ou le groupe tertiobutoxycarbonyle, R7 étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 8 substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe halogèno, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1- C7, trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino et pipérazino, R1 et R2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-C10, alk (en C1-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en CQ-C7, alkoxy en CQ-C7, acyle en Cl-C7, acétylamino, amino, alkyl (en C1- C7) amino et dialkyl (en C1-C7) amino, R3, R4, R5 et R6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en CQ-C7, alkoxy en Cl-C7, acyle en C1- C7, amino, alkyl (en Cl-C7) amino, dialkyl (en CQ-C7) amino, acétylamino, aryle en C6-ClQ, alk (en Cl-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule générale II: R3 R R1 R4 Z-A-N N-CO-R7 II R5 / 635 dans laquelle dans laquelle: X, A, Z, R1, R3, R4, Rs5, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1 ainsi que leurs sels pharmaceutique- ment acceptables. 3. Composés de formule générale III R3 R2 R4 R1 R7-CO-N N-A-ZIII \/ 0 R5 dans laquelle: X, A, Z, R1, R2, R3, R4, Rs5, et R7 sont tels que définis à la revendication 1, le groupe -Z-A-N N-CO-R7 étant attaché en position 5, 6, 7 ou 8 de l'hétérocycle. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 représente un groupe de formule: R11 z1 R1 R 12 n u R10 dans laquelle z1 représente un atome de soufre, d'oxygène, un groupe -CH=, CH2, CH2-CH2 ou -CH=CH-, un groupe - N= ou N-Rjo, R1io étant tel que défini à la revendication 1, R1l représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, R12, R13, R14 et R15 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, un hétérocycle azoté ayant de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un atome d'halogè- ne, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Ci-C7 ou alkoxy en Cl-C7, ou R10 et R15, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment éven- tuellement un groupe =CH -CH =CH-, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 est choisi parmi les groupes: lil R12 Z1Riz 11Z Rl N Rio Rio Rio R1 2, N dans lesquels: Z1, R10, R11, R12 et R13 sont tels que définis à la revendi- cation 4. 6. Composés selon la revendication 4, dans laquelle Z1 est un atome de soufre ou le groupe -CH=CH-, R1l étant tel que défini à la revendication 4, et R12 ou R13 représentent le groupe pyridyle. 7. Composés selon la revendication 4, dans laquelle R7 représente le groupe pyridyle ou pyrrolo [1,2-c] thiazole, éventuellement substitués par 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe alkyle en Cl-C7. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquelles l'un parmi R1, R2, R3, R4, Rs et R6 représente le groupe -Z-A-N N-CO-R7 \/ A, Z et R7 étant tels que définis à la revendication 1, et R1 et R2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe phényle ou un groupe benzyle, et R3, R4, R5 et R6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les sels pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les sels obtenus avec un composé de formule I selon la revendication 1 et l'acide oxalique ou l'acide maléique. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la l-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(2R, 4R)-3-acétyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-2-oxo-2H-l-benzopyran-4- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4S)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[(3-pyridinyl)carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-2H-1-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(2R, 4R)-3-acétyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]- propyl]pipérazine; le (4R)-4-[[4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]- propyl]-l-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle; la 1-[[3-(3-pyridinyl)-lH, 3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7- yl]carbonyl]-4-[3-[(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]- propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7- yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[3-benzyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-3-phényl-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(6-chloro-2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4- [3-[(2-oxo-4-phényl-2H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipé- razine; la 1[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(2-oxo-2H-l-benzothiopyran-4-yl)oxy]propyl]pipérazine; la 1-[[(4R)-2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]- 4-[3-[(1-méthyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-quinoleinyl)oxy]pro- pyl]pipérazine, et leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I: R 3 R2 R5 0 R X dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe >N-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en C1-C7, l'un parmi R1, R2, R3, R4, Rs et R6 représente le groupe de formule -Z-A-N N-CO-R7 \/ dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, A représente un groupe alkylène en C1-C7 linéaire ou ramifié, et R7 est un groupe hétérocyclique azoté, comportent de 5 à chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N-R10, Rl0 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7, aryle en C6-C10 ou le groupe tertiobutoxycarbonyle, R7 étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 8 substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe halogèno, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1- C7, trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino et pipérazino, R1 et R2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-Cl1, alk (en CQ-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C7, alkoxy en Cl-C7, acyle en C1-C7, acétylamino, amino, alkyl (en C1- C7) amino et dialkyl (en C1-C7) amino, R3, R4, Rs et R6, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C7, alkoxy en C-C7, acyle en C1-C7, amino, alkyl (en Cl-C7) amino, dialkyl (en C1-C7) amino, acétylamino, aryle en C6-C1l0, alk (en C1-C4) aryle en C6-Cl0 ou un hétérocycle ayant de 3 à atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV R3 R2 R' 1 R6 4IV dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe N-R, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en Cl-C7, l'un parmi R',, R' 2, R' 3, R'4, R' et R'6 représente le groupe de formule: -Z-A-N N-H \/ dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et A représente un groupe alkylène en Cl-C, linéaire ou ramifié, R'1 et R'2, lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci- dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C,, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle en C6-Cl0, alk (en C1-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, éventuellement substitués par 1 à 5 substituants choisis parmi les groupes halogèno, hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en CQ-C7, alkoxy en C,-C7, acyle en Cl-C7, acétylamino, amino, alkyl (en Cl- C7) amino et dialkyl (en C1-C,) amino, et R' 3, R' 4, R'I et R' 6' lorsqu'ils ne sont pas tels que définis ci-dessus, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C7, alkoxy en C1-C7, acyle en Cl-C7, amino, alkyl (en Cl-C,) amino, dialkyl (en C1-C7) amino, acétylamino, aryle en C6- CI0, alk (en C1-C4) aryle en C6-C10 ou un hétérocycle ayant de 3 à 10 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, avec un composé de formule V: V R7-Xi dans laquelle: R. est un groupe hétérocyclique azoté, comportant de 5 à chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N-R1o0, Ro10 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C,, acyle en C1-C7, aryle en C6-C10 ou le groupe tertiobutoxycarbonyle, R7 étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 8 substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe halogèno, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1- C7, trifluorométhyle, nitro, cyano, phényle, benzyle, pyridyle, pipéridino et pipérazino, et X1 représente un groupe partant choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C1-C,) sulfonyloxy, aryl (en Cs- C9) sulfonyloxy, alkyl (en Cl-C7) aryl (en C5-C9) sulfony- loxy, et COR15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogé- ne, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Cl-C., un groupe amino, un groupe alkyl (en Cl-C,) amino, un groupe dialkyl (en C1-C7) amino, et un groupe OCO-R7, R7 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que l'on convertit éventuellement en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale IV selon la revendication 11, caracté- risé par les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule généra- le VI: R3 R'2 R11 R VI dans laquelle: X est tel que défini à la revendication 11, l'un parmi R"", R", R"4, R "5 et R"6 représente un groupe: -Z-A-X2 dans lequel Z et A sont tels que définis à la revendica- tion 11, et X2 représente un groupe partant, et les autres parmi R"1, R"2, R"3, R"4, R" 5 et R"6 représentent respectivement un groupe R1, R2, R3, R4, R5 et R6 tel que défini à la revendication 11, avec un composé de formule générale VII: H-N N-R16 VII dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour obtenir un composé de formule générale VIII: RI"Ri 4 V 4 R1 VIII 5 X dans laquelle: X est tel que défini ci-dessus, l'un parmi R'"2, RN3, R"'4, R"'5 et R"'6 représente le groupe: -Z-A-N N-R16 Z, A et R16 étant tels que définis ci-dessus, les autres parmi R' R R"', R'2 "'3, R"'4, R"s' et R*6 représentant respec- tivement un groupe R"i, R" 2 R"3, R 4, R"5 et R"6 tel que défini cidessus; b) le cas échéant, déprotection de la fonction amine du composé de formule VIII telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale IV telle que définie à la revendication 11. 13. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 10.