Brevet FR2711804A1 — publié le 19950505

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de contrôle de la dissolution des formes galéniques à libération modifiée consistant à ajouter sous agitation dans un milieu physiologique acide comportant ladite forme galénique un réactif permettant d'augmenter le pH. Elle a également pour objet un conditionnement notamment un sachet dose contenant ledit réactif destiné à être utilisé dans le procédé de contrôle. L'essai de dissolution des formes pharmaceutiques à libération modifiée destinées à la voie orale est un test pharmacotechnique décrit à la Pharmacopée Française, Xème Edition, V.5.4; Européenne 2ème Edition, V.5.4 et V.5.D ou Américaine, U.S.P XXII, 6ème supplément, 711 et 724. n nécessite conformément aux recommandations officielles, des techniques particulières permettant de reproduire au cours du temps les différentes conditions de pH rencontrées dans le tractus gastro-intestinal. De nombreux dispositifs de contrôle de la dissolution des formes galéniques solides ont été proposées au cours de ces dernières années. Parmi ces dispositifs, trois types sont largement utilisés dans l'industrie pharmaceutique et sont décrits dans les Pharmacopées : l'appareil à palette tournante, l'appareil à panier rotatif et la cellule à flux continu. D'une manière générale, grâce à ces dispositifs, la vitesse de dissolution d'un principe actif est étudiée à l'intérieur d'une cuve (réacteur) en soumettant la forme pharmaceutique à l'action d'un milieu liquide, généralement aqueux (500 à 1000 cm3) dont le pH est le plus souvent rencontré dans les conditions physiologiques au niveau du tractus gastrointestinal. Un appareil de dissolution est constitué de six réacteurs. D'après toutes les Pharmacopées, la nature et la composition de ce milieu de dissolution sont laissées à l'appréciation de l'expérimentateur. Le milieu le plus simple est l'eau, mais lorsque la dissolution du principe actif est fonction du pH, celui-ci doit être convenablement choisi. En ce qui concerne les formes pharmaceutiques à libération modifiée, qui subissent dans les conditions physiologiques une augmentation graduelle du pH de environ 1.2 (pH stomacal) à 7.5 (pH intestinal), la Pharmacopée Européenne suggère à titre indicatif trois types de progression de pH par remplacements successifs, à différents temps, du milieu de dissolution dans le réacteur comme indiqué dans le tableau ci-après. 1,3 6,8 - ' pH 1,2 2,5 4,5 7,0 7,5 pH 1,3 2,4 6,2 6,8 7,1 7,2 7,3 7,3 pH O 1 2 3 4 5 6 7 Heures FIP NF changertent à la moitié Ces progressions qui constituent chacune la méthode dite de la "variation de pH", représentent une synthèse des propositions de la FIP, des normes de la dernière édition du National Formulary (NF), et de la méthode du gradient de pH. Les deux premières méthodes impliquent un remplacement total du milieu, alors que la troisième méthode s'applique à la méthode dite du "half change", ou changement du milieu par moitié, décrite dans les textes officiels. Les milieux utilisés sont en général tamponnés pour maîtriser les fluctuations de pH. Dans la méthode du "half change", ils sont préparés à partir de deux solutions ioniques décrites dans la Pharmacopée Américaine et correspondent aux milieux dits gastrique et intestinal artificiels, de pH respectifs 1.2 et 7.5. Les milieux doivent avoir un pH ajusté à 0.05 unité près selon les recommandations officielles. Par contre, aucune précision réglementaire n'est donnée sur la technique de vidange ou de remplacement du milieu dans les réacteurs. Devant les grosses difficultés de réaliser en pratique un gradient de pH, à cause des manipulations de volumes importants de milieu réactionnel, des risques de perte de principe actif et des turbulences engendrées, des améliorations ont été apportées. Celles-ci visent essentiellement à éviter les vidanges successives et à diminuer les volumes de remplacement tout en assurant une progression de pH compris globalement entre 1.2 et 7.5 Gaudy et al, S.T.P Pharm., 5, 750-755, 1989 et Brossard, Sci. Techn. Pharm., 5, 353-359, 1976 ont proposé de modifier le milieu de dissolution par addition d'une faible quantité de solution de tampon alcalinisante, contrairement à la méthode du changement à la moitié (en anglais "half- change") qui demande de remplacer toute la moitié du volume initial. Sallans et al, J. Pharm. Bel., 43, 81-87, 1988 ont décrit l'emploi d'une technique à volume variable à partir d'un faible volume initial (la moitié du volume final), sans vidange du réacteur. Ces technniques sont moins contraignantes comparées à la méthode du changement total ou à la méthode du changement par moitié, mais font toujours appel à une manipulation de plusieurs liquides avec modification du volume réactionnel. Globalement, toutes ces techniques présentent des inconvénients - nécessité d'effectuer une préparation préalable d'une série de solutions tampon correspondant aux différents pH choisis, - nécessité de mélanger avec précision des solutions tampon de différentes natures pour obtenir les pH voulus. - nécessité d'utiliser un appareillage adapté pour la mesure précise des quantités de milieu à ajouter, à déplacer ou à remplacer selon la méthode choisie, - nécessité d'utiliser un appareillage spécifique pour la mesure précise du pH afin de contrôler ou de réguler les pH obtenus. - nécessité d'établir un facteur correctif pour rapporter les résultats de dissolution à chaque nouveau volume, - lors des changements de pH, création de turbulences incompatibles avec la technique telle qu'elle est définie, avec perturbations de la forme pharmaceutique et risques de pertes de principe actif, - procédé d'automatisation délicat et contraignant ne pouvant utiliser que du matériel spécifique, très encombrant et extrêmement coûteux. L'invention vise à pallier ces inconvénients et propose en particulier un nouveau réactif, utilisé dans un procédé de progression de pH, adapté aux tests de dissolution, permettant de simplifier la mise en oeuvre dudit procédé. Un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé permettant l'obtention d'un pH donné avec une précision et une fiabilité suffisante rendant l'utilisation du pH mètre superflu. Selon l'invention, le procédé est caractérisé en ce que le réactif est une poudre solide. Le procédé n'est pas limité à des formes galéniques à libération modifiée particulières. I1 s'étend au contraire à toutes les formes galéniques qui sous l'influence de la variation de pH libéreront par dissolution une quantité de principe actif éventuellement variable. Bien entendu, ce procédé trouvera une application particulièrement utile dans le cas où, partant d'un milieu physiologique acide, l'ajout du réactif permettra l'augmentation du pH jusqu'à un pH basique puisque ceci représente les variations de conditions auxquelles les médicaments sont soumis après ingestion. De préférence, le pH acide de départ sera d'environ 1,2 et le pH final d'environ 7,5 afin de reproduire le passage du produit du milieu stomacal (1,2) au milieu intestinal (7,5). Pour un meilleur contrôle, dans le procédé selon l'invention, le réactif sera ajouté par doses successives de préférence égales et normalisées. Par exemple, dans le cas du passage d'un milieu acide à un milieu basique et notamment dans le cas transit estomac-intestin, le procédé consistera à ajouter deux doses successives : une première dose de façon à augmenter le pH à 4,5, puis une seconde dose de façon à augmenter le pH à environ 7,5. L'homme du métier pourra choisir le réactif solide de façon à ce qu'il présente une ou plusieurs, de préférence toutes les caractéristiques suivantes - grande solubilité dans le milieu initial pour assurer l'obtention immédiate des pH choisis, - basicité suffisante pour neutraliser le milieu acide de départ sans provoquer une augmentation importante du volume, - pouvoir tampon suffisant pour garantir une précision sur les pH conformément aux recommandations officielles, - possibilité d'obtention d'une série de milieux tamponnés en faisant varier la quantité du même réactif, - masse molaire et charge ionique compatibles avec celles des tampons classiquement utilisés afin d'obtenir une force ionique du méme ordre de grandeur que celles de ces tampons, - bonne stabilité et maintien des propriétés physico-chimiques pendant toute la durée de l'essai de dissolution, - bonne fluidité et capacité d'écoulement pour faciliter d'une part son conditionnement sur machine industrielle et d'autre part son introduction manuelle à l'intérieur des réacteurs. De préférence, le réactif est constitué des mélanges suivants -tns (hydroxyméthyl) aminométhane (I)/citrate tnsodique (II) - tns (hydroxyméthyl) aminométhane (I)/tartrate disodique (II) - phosphate trisodique (I)/citrate tnsodique (II) - phosphate trisodique (I)/acétate de sodium (II). De façon préférée, le réactif est constitué d'un mélange tns( hydroxyméthyl)aminométhane/acétate de sodium anhydre. Avantageusement, le rapport en poids entre le composé I et le composé II est compris entre 0,5 et 2, de préférence 1,1 à 1,5. Un procédé de préparation de ce réactif consiste à mélanger les deux constituants du réactif dans un mélangeur approprié puis de mouiller le mélange à l'eau distillée et effectuer les opérations de granulation, calibration, séchage, tamisage appropriées. Avantageusement, le réactif est conditionné de préférence en sachet, par exemple de 3,95 à 4,15 g par unité. D'autres conditionnements tels qu'ampoules, flacons peuvent également être envisagés. L'invention a également pour objet ces conditionnements notamment des sachets doses destinés à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Le procédé de l'invention assure une progression de pH en ajoutant directement au milieu initial acide des doses unitaires de poudre, chaque addition permettant l'obtention d'un pH donné, avec une précision et une fiabilité suffisante, rendant l'utilisation du pH-mètre superflu. Le volume final n'étant pas significativement augmenté, les corrections sont évitées au niveau des calculs. L'invention est maintenant illustrée par l'exemple suivant du procédé adapté à une progression classiquement utilisée en contrôle analytique, à savoir pH 1.5 w pH 4.5 pH 7.2. Bien entendu, cet exemple ne constitue pas la seule application du tampon solide, d'autres progressions pouvant être obtenues avec le même type de procédé. En parallèle est effectué un essai par la méthode classique, faisant intervenir deux changements complets de deux milieux tamponnés différents. Préparation du réactif 25 kg de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane et 19,4 kg d'acétate de sodium anhydre sont mélangés dans un mélangeur type Diosna V 100 ou équivalent. 4 1 d'eau distillée sont ajoutés progressivement tout en maintenant la température inférieure à 40"C. Le produit obtenu est soumis aux étapes successives de granulation (vide de maille 1 mm), séchage à 40"C pendant environ 24 heures et calibration à une granulométrie moyenne de 0,8 mm. Le produit résultant est conditionné en sachet dose de 4,05 g. Procédé de contrôle Dans un appareil à panier rotatif dont la vitesse d'agitation est de 100 rpm, on introduit la solution suivante: HCl lN:31,6ml NaCl : 2 g H2O : 1 1 soit une solution dont le pH est de 1,5 t 0,05. Ce milieu physiologique présente la variation de pH indiqué à la figure 1, lorsque sont ajoutées successivement deux doses de 4,05 g de réactif tampon. A ce milieu de départ est ajouté une gélule à microgranules de 300 mg de diltiazem (TILDIEMs LP 300 mg) L'essai de dissolution avec le réactif tampon solide est comparé à un essai de dissolution par la méthode classique. Le protocole, les milieux utilisés ainsi que les résultats sont indiqués dans les tableaux ci-dessous et sur les figures 2 et 3, la figure 2 représentant le profil de dissolution par la méthode classique et la figure 3 par le réactif tampon solide. Protocole d'étude: TO 1h= > = > = > = > 3h= > = > = > = > 12h Milieu initial remplacement ' remplacement M é t h o de acide dissolution du milieu du milieu classique à pH 1.5 dissolution à dissolution à pH 4.5 pH 7.2 milieu initial addition 1ère addition 2ème acide dissolution dose de tampon dose de tampon Tampon solide àpHî.5 s o 1 i d e s o 1 i d e dissolution dissolution pH 4.5 pH 7.2 Milieu utilisés: Méthode classique Tampon solide Milieu initial acide pH 1.5 HCl 1 N 31.6 ml NaCl 2g H2O q.s.p. 11 Na2HP04:11.96g tampon pH 4.5 acide citrique : 11.55 g 1 dose de 4.05 g H20: q.s.p. 11 KH2P04: 2.69 g tampon pH 7.2 Na2hP04: 8,35 g 1 dose de 4.05 g H20: q.s.p. 1 1 Un autre essai effectué dans les mêmes conditions avec un comprimé à matrice hydrophile de 100 mg de théophylline (THEOSTATs 100 mg) à l'aide de la méthode classique et du réactif tampon solide selon l'invention conduit à des résultats similaires qui sont indiqués respectivement aux figures 4 et 5. En conclusion, les essais effectués selon le procédé de l'invention (figures 3 et 5) sont en parfaite conformité avec ceux mettant en oeuvre la méthode classique tout en procurant les avantages de manipulation et de souplesse de mesure indiqués précédemment. REVENDICATIONS 1. Procédé de contrôle de la dissolution des formes galéniques solides à libération modifiée consistant à ajouter, sous agitation, dans un milieu physiologique acide comportant ladite forme galénique, un réactif tampon permettant d'augmenter le pH, caractérisé en ce que le réactif est une poudre solide. 2. Procédé de contrôle selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réactif est ajouté par doses successives de préférence égales. 3. Procédé de contrôle selon la revendication 2, caractérisé en ce que le pH est augmenté jusqu'à un pH basique. 4. Procédé de contrôle selon la revendication 3, caractérisé en ce que le pH du milieu physiologique de départ est environ 1,2 tandis que le pH basique final est d'environ 7,5. 5. Procédé de contrôle selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajoute une première dose de façon à augmenter le pH à environ 4,5 puis une seconde dose de façon à augmenter le pH à environ 7,5. 6. Procédé de contrôle selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le réactif est choisi parmi les mélanges suivants - tris (hydroxyméthyl) aminométhane(I)/citrate trisodique (II) - tris (hydroxyméthyl) aminométhane (I)/tartrate disodique (II) - phosphate trisodique (I)/citrate trisodique (II) - phosphate trisodique (I)/acétate de sodium (II). 7. Procédé de contrôle selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le réactif est constitué d'un mélange tris(hydroxyméthyl)-aminométhane/acétate de sodium anhydre. 8. Procédé de contrôle selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le rapport en poids composé I / composé II est compris entre 0,5 et 2, de préférence 1,1 à 1,5. 9. Procédé de contrôle selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on ajoute des doses de 3,95 à 4,15 g de réactif. 10. Procédé de contrôle selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les formes galéniques sont choisies parmi le diltiazem sous forme de gélule à microgranules, la théophylline sous forme de comprimé à matrice hydrophile. 11. Conditionnement, notamment sachet, contenant de la poudre solide telle que décrite à l'une des revendications 1, 6 à 8 destiné à la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 12. Sachet selon la revendication 11, contenant 3,95 à 4,15 g de réactif.