Brevet FR2721610A1 — publié le 19951229

L'invention concerne de nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait, comme art antérieur, les composés de la demande EP 468 785 qui sont décrits comme antiinflammatoires, mais ceux-ci enseignent qu'une substitution sur la partie cycloalkyle est toujours nécessaire. La demanderesse a découvert de puissants composés anti-inflammatoires dépourvus des effets secondaires (toxicité gastrointestinale) présentés par les inhibiteurs de cyclooxygénase actuellement sur le marché. L'activité antiinflammatoire des composés de l'invention permet au clinicien de disposer d'agents thérapeutiques utiles pour inhiber certains processus (et notamment l'activation de la 5-lipoxygénase) impliqués dans plusieurs pathologies à composante anti-inflammatoire (dont l'arthrite, la colite et le psoriasis) sans affecter la voie de la cyclooxygénase. Les composés de l'invention permettent notamment une inhibition de la lipoxygénase par un mécanisme anti-FLAP ("five lipoxygenase activatory protein"), inhibition qui s'avère être beaucoup plus élevée que celle des inhibiteurs redox ou des chélateurs de fer. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): R1 A (I) R2 N R3 dans laquelle - R1 représente un groupement Ar-(CH2)n-O- avec n représentant zéro ou un entier de 1 à 4, Ar étant un radical choisi parmi phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle,thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazole, oxadiazole, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, benzofuryle, et benzothiényle; Ar pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy et trifluorométhyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, alkyle, alkoxy et trifluorométhyle, - R3 représente un radical choisi parmi hydrogène, alkyle, carboxyalkyle et alkoxycarbonylalkyle, - A représente une chaîne alkylène -(CH2)m- avec m compris entre 3 et 6 ou un groupement de formule (a) S (CH2)p (a) dans lequel p est compris entre 1 et 4, étant entendu que les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de l à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, 2C et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde 2 de potassium, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples, et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthanesulfonique, camphorique et citrique. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un amidure de sodium ou sa combinaison avec un alcoolate (base complexe) telle que la base complexe NaNH2-tBuONa, le composé de formule (II): R4 1R2 X R2 X (II) N - CH2 A dans laquelle R2 et A sont tels que définis dans la formule (I), X représente un atome d'halogène et R4 représente un radical alkoxy pour obtenir: - soit un composé de formule (III) R4 R2 A (III) N' dans laquelle R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (IV): R4 A R2 R2 À (IV) N H dans laquelle R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, composé de formule (III), ou composé de formule (IV) sous forme de son sel alcalin, qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', dans lequel R3' a la même signification que R3 tel que défini dans la formule (I) à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (V): A R2 (V) N R3' dans laquelle R2, R4, A et R3' sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) ou (V) qui est soumis à une désalkylation, par exemple qui est soumis à l'action d'un mélange de formule (VI) AlHal'3, R5-SH (VI) dans laquelle Hal' représente un halogène et R5 représente un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un aryl-(Cl- C4)alkyle, le radical aryle étant par exemple un phényle, pour obtenir un composé de formule (VII) HO 1 A R2A (VII) N R3 dans laquelle R2, R3 et A sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis en réaction avec un composé de formule (VIII) Ar-(CH2)n-Hal" (VIII) dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la formule (I) et Hal" représente un halogène afin d'obtenir, après une éventuelle saponification pour produire le composé carboxylé à partir de l'ester présent en R3, le composé de formule (I) R2 R2A) N R3 dans laquelle Ri, R2, R3 et A sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I) pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine,- séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, - et salifiés par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un amidure de sodium ou sa combinaison avec un alcoolate (base complexe) telle que la base complexe NaNH2-tBuONa, le composé de formule (II'): R1 R2 X (II') (') N - CH2 A dans laquelle Ri ', R2 et A sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène pour obtenir - soit un composé de formule (III') RI R2 A eN (ii') N' dans laquelle R1, R2 et A sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (I/a): R1 A R2 (I/a) H dans laquelle R1, R2 et A sont tels que définis précédemment, composé de formule (III'), ou composé de formule (I/a) sous forme de son sel alcalin, qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', dans lequel R3' a la même signification que R3 tel que défini dans la formule (I) à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I/b): A R2 A(I/b) R3' dans laquelle R1, R2, A et R3' sont tels que définis précédemment, réaction suivie d'une éventuelle saponification pour produire le composé carboxylé à partir de l'ester présent en R3, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) les composés de formule (I) pouvant être, le cas échéant: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, - et salifiés par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. La substitution du composé de formule (III) ou (IV), (ou (III') ou (I/a)) tel que définie précédemment par un radical de formule -R3', prévue dans les procédés de synthèse précédents, est réalisable par réaction d'un composé de formule (III) ou du sel alcalin de formule (IV) (ou (III') ou (I/a)respectivement) avec un composé de formule R3'-X", Cl-COO-R3", (R3'- 0)2SO2, X-(CH2)n-R3"OOC ou (R3"-0-CO)20 dans lesquelles R3' est tel que défini dans la formule (I), R3" représente un radical (Cl-C6) alkyle et X" représente un halogène, réaction éventuellement suivie d'une étape d'hydrolyse ou saponification pour l'obtention de la fonction acide à partir de l'ester, lorsque R3 représente un radical alkoxycarbonylalkyle. Par exemple l'invention concerne: - la préparation de la base complexe: A une suspension de 7 équivalents (éq.) de NaNH2 (dont 2 éq. pour la préparation de l'alcoolate et 1 éq. pour la préparation de l'énolate d'imine ou d'énamine) dans du tétrahydrofurane (THF) (7cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq. de 2-méthyl-propan-2- ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 450C pendant 2 heures (le rapport NaNH2/t-BuONa est alors de 2/1 lors de l'étape de cyclisation). - la cyclisation des imines: Au milieu basique préparé ci-dessus, on ajoute à 0 C, 1 éq. de l'imine à condenser en solution dans le THF (3 cm3 pour 1 mmole). Le mélange est agité magnétiquement à température ambiante ou 40-45 C. La réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. - La préparation des (thia)cycloalkyl[b]indoles non substitués sur l'azote (hydrolyse): Lorsque tout le produit de départ a disparu, on procède à une hydrolyse à 0 C. Après une extraction à l'éther, la phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le (thia)cycloalkyl[b]indole est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide. - la N-méthylation in situ: préparation des (thia)cycloalkyl[b]indoles N- méthylés: Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est décanté puis la partie liquide est transférée dans une ampoule de Mariotte puis ajoutée goutte à goutte à 3 éq. de Me2S04 en solution dans du THF à 0 C. A la fin de l'addition, on laisse le milieu réactionnel remonter à température ambiante. Après 2 heures, le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse de NH40H à 32 % puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur MgS04 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le (thia)cycloalkyl[b]indole N- méthylé est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide. - La N-carbéthoxyméthylation in situ: préparation des (thia)cycloalkyl[b] indoles N-carbéthoxyméthylés: La partie liquide du milieu réactionnel est transférée dans une ampoule à additionner et ajoutée goutte à goutte à une solution de BrCH2COOEt (3 éq.) dans du diméthylformamide (DMF) (6cm3 pour 1 mmole à température ambiante). Après 2 heures, on extrait à l'éther, et la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le thiacycloalkyl[b]indole ainsi obtenu est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide. - la saponification: formation des N-(carboxyméthyl) (thia)cycloalkyl[b]indoles: Le N-(carbéthoxyméthyl) (thia)cycloalkyl[b]indole préparé ci-dessus est placé à reflux dans une solution à 10 % de KOH dans l'éthanol. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (ccm). Lorsque tout le produit de départ a disparu, la réaction est jetée sur glace et extraite à l'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée et extraite à nouveau à l'éther. La phase organique est séchée sur MgS04 puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le N- (carboxyméthyl) (thia)cycloalkyl[b]indole est purifié par chromatographie en phase liquide. - déméthylation: formation des hydroxy(thia)cycloalkyl[b]indoles 1,5 éq. d'AlCl3 sont mélangés à 20 éq. de PhCH2SH à 0 C. Le (thia)cycloalkyl[b]indole (1 éq.) est ajouté en solution dans du CH2Cl2 (5 cm3 pour 1 mmole). Après une demi-heure de réaction, 1,5 éq. d'AlCl3 et éq. de PhCH2SH sont ajoutés au milieu réactionnel. La réaction est suivie par ccm. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on procède à une hydrolyse acide et à une extraction au CH2Cl2. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis les solvants évaporés sous pression réduite. L'indole phénolique est isolé par chromatographie en phase liquide. - formation des 5-benzyloxy(thia)cycloalkyl[b]-indoles A 1 éq. de 5hydroxyindole en solution dans la DMF (10 cm3 pour 1 mmole), sont ajoutés à température ambiante 1,8 éq. de K2C03, 3 éq. de PhCH2Cl et 0,2 éq. de PhCH2NEt3+, Cl-. Le milieu réactionnel est chauffé à 35-40 C. Lorsque tout le produit de départ a disparu (suivi en ccm), le mélange est jeté sur glace et extrait au CH2C12. La phase organique est séchée sur MgS04 et les solvants évaporés sous pression réduite. Les 5- benzyloxy(thia)cycloalkyl[b]indoles obtenus sont purifiés par chromatographie en phase liquide. - formation des 5-(2-quinolinoxyméthyl)(thia)cycloalkyl[b]indoles Le mode opératoire est identique à celui décrit ci-dessus mais avec 3,6 éq. de K2C03, 1,5 éq. de chlorhydrate de 2- chlorométhylquinoline et 0,4 éq. de PhCH2NEt3+, Cl-. Les composés de formule (II) sont aisément accessibles à l'homme du métier par réaction d'une aniline de formule (IIa): R4 R2 X (Ia) NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), R4 représente un radical alkoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un halogène, avec une cétone de formule (IX) H2C A o, (IX) dans laquelle A est tel que décrit dans la formule (I). Les composés de formule (II') sont aisément accessibles à l'homme du métier par réaction d'une aniline de formule (IIb): Rl R1 R2 x (IIb) NH2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), et X représente un halogène, avec une cétone de formule (IX) H2C A A, - (IX) 0 -, dans laquelle A est tel que décrit dans la formule (I). Plus particulièrement, les imines peuvent être préparées en soumettant 1 éq. d'halogénoamine et 1 éq. de cétone à une distillation azéotropique dans le benzène. (Selon les cas la réaction peut être catalysée par un acide (APTS, ZnCl2, ZnBr2, BF3-Et2O)). Après avoir récolté la quantité d'eau adéquate, l'imine est distillée sous pression réduite. Les matières premières utilisées lors des procédés de préparation précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme de l'art d'après la littérature. De par leur action, les composés de l'invention sont donc de nouveaux candidats cliniques pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires et des conditions inflammatoires pathologiques. Les composés de l'invention sont de puissants inhibiteurs de la lipoxygénase (Etude pharmacologique: exemple A) et possèdent une intense activité anti-inflammatoire (Etude Pharmacologique; exemple B). Les composés de l'invention sont par conséquent utiles dans le 3traitement et la prévention de l'inflammation chronique ou aig e, articulaire, pulmonaire, cutanée, ou rénale et notamment dans la prévention et le traitement de l'arthrite, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'ostéo-arthrose, du psoriasis, des maladies allergiques, de l'asthme, des maladies inflammatoires de l'intestin, des ulcères gastro- 23 intestinaux,de l'ischémie, de l'athérosclérose, de la détresse respiratoire, et du choc septique. Les composés de la présente invention possèdent également des propriétés anti-oxydantes très importantes. Les études pharmacologiques ont notamment montré que ces composés sont doués d'activités protectrices 2 remarquables et spécifiques vis-a-vis des peroxydations lipidiques et notamment de peroxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un des composés de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, 3 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, percutanée, cutanée, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes. La posologie varie selon l'âge, le poids et le sexe du patient, la voie d'administration, la nature et l'intensité de l'affection, et selon les éventuels traitements associés. Les doses s'échelonnent entre 0,5 mg à 2 g par jour, particulièrement entre 0,5 mg à 100 mg par jour, par exemple entre 5 mg à 50 mg par jour. Préparation 1: N-cyclooctylidényl-3-chloro-4-méthoxyaniline Cl MeO - c N 1 éq. de 3-chloroparaanisidine et 1 éq. de cyclooctanone sont soumis à une distillation azéotropique dans du toluène (100 cm3 pour 50 mmoles). La réaction est suivie par chromatographie gazeuse et arrêtée au bout de 48 h. L'imine est purifiée par distillation et est obtenue sous forme de liquide avec un rendement de 68. RMN 1H: 6,2-6,9 (3H, m, arom. H); 3,8 (3 H, S, MeO); 1,3-2,8 (m, 14 H, 2C 7 x CH2) IR: 2930-2857 (C-H); 1644 (N=C) Préparation 2: N-cycloheptylidényl-3-chloro-4-méthoxyaniline Le composé du titre est obtenu par distillation azéotropique à partir de la 3chloro-4-méthoxyaniline et de la cycloheptanone, en utilisant 2 l'acide paratoluènesulfonique comme catalyseur et le benzène comme solvant. La réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. Après achèvement de la réaction, le milieu est ramené à température ambiante, traité par une solution saturée en NaHC03, extrait par de l'éther et séché sur sulfate de magnésium. Les solvants sont éliminés sous vide. L'imine est purifiée par distillation ou utilisée telle quelle. Préparation 3: N-(thiopyraniliden-3-yl)-3-chloro-4-méthoxyaniline 1 éq. de 3-chloroparaanisidine et 1 éq. de thiopyran-3-one sont soumis à une distillation azéotropique dans du benzène (100 cm3 pour 50 mmoles). La réaction est suivie par chromatographie gazeuse et arrêtée au bout de h. L'imine est purifiée par distillation et est obtenue avec un rendement de 40%. RMN1H: 6,3-7,0 (3H, m, arom. H); 3,9 (3H, s, OMe); 3,3 (1H, s, C-H); 3,1 (1H, s, C-H); 2,0-3,0 (m, 6H, 3 x CH2) Masse: 255 EXEMPLE 1: 2-(3-BENZYLOXY - 5,6,7,8,9,10,11-HEPTAHYDROCYCLOOCT1b]INDOL11- yl)ACETATE D'ETHYLE [ CH20 4 5 6 O Exemple 1 N 9 CH2COOCH2CH3 STADE A: 3-iéthoxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydrocyclooct[b]indole CH30 N H Préparation de la base complexe: A une suspension de 7 équivalents (ciaprès abrégé éq.) de NaNH2 dans du têtrahydrofurane (THF) (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq. de 2-méthyl-propan-2-ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45 C pendant 2 heures. Condensation: A la base complexe préparée ci-dessus, on ajoute, à 0 C, 1 éq. de N- cyclooctylidényl-3-chloro-4-méthoxyaniline (préparation 1) dans du THF (30 cm3 pour 10 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant i? 24 h. La réaction est suivie par chromatographie gazeuse. A la fin de la réaction, le mélange est jeté sur glace, extrait à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation des solvants sous pression réduite, l'indole est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 10 % Acétate d'éthyle/éther de pétrole. m5 Rdt:77 % Point de fusion (Totoli): 102 C IR: 3405 (NH); 2922, 2848 (C-H) Analyse (C15Hl9ON): Calc.: C 78,56 H 8,35 N 6,10 Tr.: 78, 65 8,43 6,10 2C STADE B: 2-(3-méthoxy-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl) acétate d'éthyle Procédure A: Le composé synthétisé au stade A est additionné à 0 C en solution, dans du diméthylformamide (DMF), (5 cm3 pour 1 mmole) à 1,2 éq. de NaH. Lorsque l'addition est complète, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes. On ajoute alors, goutte à goutte, 2 éq. de BrCH2COOCH2CH3 et la réaction est agitée à température ambiante. La réaction est suivie en chromatographie sur couche mince (ccm). Lorsque la réaction est terminée, le milieu réactionnel est jeté sur glace, extrait au CH2Cl2. Après séchage sur MgS04 et évaporation des solvants sous pression réduite, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 10% acétone/hexane. Rdt: 72 % par rapport à l'indole de départ Point de fusion: 50 C IR: 2982, 2928, 2850 (C-H); 1753 (C=O) Analyse (C19H2503N): Calc.: C 72,35 H 7,98 N 4,44 Tr.: 71, 78 8,10 4,36 Procédure B: A la fin de la condensation effectuée au stade A, le milieu réactionnel est laissé décanté sous courant d'azote. Le surnageant est transféré, à température ambiante, dans une solution de 4 éq. de BrCH2COOCH2CH3 dans le DMF (de façon à avoir un mélange THF/DMF = 1/2 à la fin de l'addition). Lorque la réaction est terminée (suivie en ccm), on procède comme ci- dessus (Procédure A). Rdt: 42 % par rapport à l'imine. STADE C: 2-(3-hydroxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-eyclooct[b]indol-11- yl) acétate d'éthyle A une suspension de 1,5 éq. d'AlCl3 et 20 éq. de PhCH2SH à 0 C, on ajoute 1 éq. du composé obtenu au stade B en solution dans du CH2C12 sec (5cm3 pour 1 mmole). La réaction est agitée magnétiquement pendant 1/2 h avant d'ajouter à nouveau AlCl3 (1,5 éq.) et PhCH2SH (20 éq.). Le milieu réactionnel est encore agité 1 h 30 à 0 C. Après hydrolyse acide à 0 C 2C (HCl 1N), on procède à une extration avec du CH2Cl2, puis un lavage avec H20 et une solution saturée en NaCl. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le 2-(3-hydroxy-5,6,7,8,9,10,11- heptahydro- cyclooct[b]indol-11-yl acétate d'éthyle est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 20 % Acétate d'éthyle/éther de pétrole. - Rdt: 60 % par rapport à l'indole Point de fusion (Totoli): 100 C IR: 3406 (OH); 2980, 2927, 2850 (C-H); 1753 (C=O) Analyse (C18H2303N): Calc.: C 71,73 H 7,69 N 4,64 Tr.: 71, 49 7,67 4,77 STADE D: 2-(3-benzyloxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydrocylclooct[b]indol-11- yl) acétate d'éthyle A une solution du composé obtenu au stade C dans le DMF (10 cm3 pour 1 mmole), on ajoute, à température ambiante, 1,8 éq. de K2C03 puis 1,2 éq. de PhCH2Cl et enfin 0,2 éq. de PhCH2N+Et3Cl-. La réaction est chauffée à -400C pendant 5 h et suivie par ccm. Lorsque la réaction est terminée, on procède à une hydrolyse sur glace puis à une extraction avec du CH2Cl2. Après lavage avec H20, séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants sous pression réduite, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 15 % Acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rdt: 77 % Point de fusion (Totoli): liquide IR: 2927, 2850 (C-H); 1753 (C=O) Analyse (C25H2903N): Calc.: C 76,69 H 7,46 N 3,57 Tr.: 76, 76 7,51 3,61 EXEMPLE 2: 2-[3-[(QUINOL-2-YL)METHYLOXY]-5,6,7,8,9,10,11-HEPTAHYDRO CYCLOOCT[b] INDOL-11-YL] ACETATE D'ETHYLE A une solution du composé obtenu au stade C de l'exemple 1 dans le DMF (10cm3 pour 1 mmole), on ajoute, à température ambiante, 1,8 éq. (x2) de K2CO3 puis 1,5 éq. de et enfin 0,2 éq. (x2) de PhCH2N+ Et3Cl- N CH2Cl Cle H La réaction est chauffée à 40 C pendant 20 h et suivie par ccm. Lorsque la réaction est terminée, on procède à une hydrolyse sur glace puis à une extraction avec du CH2Cl2. Après lavage avec H20, séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants sous pression réduite, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 15 % Acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rdt: 86% Point de fusion (Totoli): 600C IR: 2925, 2852 (C-H); 1753 (C=O) EXEMPLE 3: ACIDE 2-(3-BENZYLOXY-5,6,7,8,9,10,11-HEPTAHYDROCYCLOOCT[b] INDOL-11-YL) ACETIQUE Le composé obtenu à l'exemple 1 (stade D) est placé dans une solution de KOH dans l'éthanol à 10 % et porté à reflux pendant 3 h. La solution est extraite à l'éther, puis la phase aqueuse est acidifiée et extraite à nouveau à l'éther. Après lavage à H20, séchage sur MgS04 et évaporation des solvants, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 50% Acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rdt: 65 % Point de fusion (Totoli): 105 C IR: 3700 à 2200 (OH); 2923, 2849 (C-H); 1720 (C=O) Analyse (C23H2503N): Calc.: C 76,00 H 6,93 N 3,85 Tr.: 75,99 7,23 3,94 CH2-0 H2' 'NExemple 3 N CH2COOH IR (Nujol): 3600 à 2200 (OH); 1750 (C=O) Point de fusion (chlorhydrate, Totoli): 135 C EXEMPLE 4: ACIDE 2-{3-[(QUINOL-2-YL)METHYLOXY]-5,6,7,8,9,10,11- HEPTAHYDROCYCLOOCT[b]INDOLE} ACETIQUE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en partant du composé de l'exemple 2, on obtient le composé du titre N CH2-0 Ci- X Exemple 4 N CH2COOH IR (NuJol): 3600 à 2200 (OH); 1750 (C=O) Point de fusion (chlorhydrate, Totoli): 135 C EXEMPLE 5: 2-(3-BENZYLOXY-5,6,7,8,9,10HEXAHYDROCYCLOHEPT[b]INDOL-10-YL) ACETATE D'ETHYLE STADE A: 3-méthoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indole Préparation de la base complexe: A une suspension de 7 équivalents (ci- après abrégé éq.) de NaNH2 du tétrahydrofurane (THF) (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq. de 2-méthyl-propan-2- ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45 C pendant 2 heures. Condensation: ré On ajoute, à 0 C, 1 eq. de N-cyclohepthylidènyl-3- chloro-4- méthoxyaniline (préparation 2) à la base complexe préparée ci-dessus. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à achèvement de la réaction. La réaction est suivie par chromatographie gazeuse. Le 3- méthoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indole est séparé par chromatographie en phase liquide. Puis procédant comme dans les stades B à D de l'exemple 1 mais en partant du composé obtenu au stade A, on obtient les composés des stades suivants: STADE B: 2-(3-méthoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol- 10-yl) 21 acétate d'éthyle STADE C: 2-(3-hydroxy-5,6,7, 8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol-10-yl) acétate d'éthyle STADE D: 2-(3benzyloxy-5,6,7,8,9,10-hydrocyclohept[b]indol-10-yl) acétate d'éthyle EXEMPLE 6: 2-{3-[(QUINOL-2-YL)METHYLOXY]-5,6,7,8,9,10- HEXAHYDROCYCLOHEPT[b]INDOL-10-YLI ACETATE D'ETHYLE Point de fusion: 660C EXEMPLE 7: ACIDE 2-(3-BENZYLOXY-5,6,7,8,9,10-HEXAHYDROCYCLOHEPT[b]INDOL- -YL) ACETIQUE EXEMPLE 8: ACIDE 2-{3-[(QUINOL-2-YL)METHYLOXY]-5,6,7,8,9,10- HEXAHYDROCYCLOHEPT[b] INDOL-10-YL] ACETIQUE EXEMPLE 9: 2-[8-[(QUINOL-2YL)METHYLOXY]THIOPYRANO[3,2-b]INDOL-5-YL] ACETATE D'ETHYLE. N CH122-0 Exemple 9 N CH2 C-0-CH2-CH3 STADE A: 8-METHOXY-THIOPYRANO[3,2-b]INDOLE CH30 s N H Préparation de la base complexe: A une suspension de 7 éq. de NaNH2 dans du tétrahydrofurane (THF) (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq. de 2-méthyl- propan-2-ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45 C pendant 2 heures. Condensation: Procédure 1: A la base complexe préparée ci-dessus, on ajoute à 0 C, 1 éq. de N- (thiopyraniliden-3-yl)-3-chloro-4-méthoxyaniline (préparation 3) en solution dans du THF (30 cm3 pour 10 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 h. La réaction est suivie par chromatographie gazeuse. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est jeté sur glace et extrait à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation des solvants sous pression réduite,le composé du titre est isolé par chromatographie éclair (Kieselgel 40-63p) avec un éluant 5 % Acétate d'éthyle/éther de pétrole. Rendement: 53 % par rapport à l'imine Point de fusion (Totoli): 123 C IR: 3390 (NH), 2999, 2938, 2922, 2834 (C-H) Analyse (C12H130NS): Calc.: C 65,72 H 5,97 N 6,38 S 14,62 Tr. : 65,95 6,03 6,53 14,93 Procédure 2: L'imine brute préparée lors de la préparation 1 à partir de 1 éq. de cétone + 1 éq. d'amine, est ajoutée à O C, sans purification, à la base complexe préparée ci-dessus. La réaction est effectuée comme pour la procédure 1. Rendement: 36, 5 % par rapport à la cétone. STADE B: 2-(8-méthoxy-thiopyrano[3,2-b]indol-5-yl) acétate d'éthyle CH3- 0 CH2CNCH2CH3 CH2COOCH2CH3 STADE C: 2-(8-hydroxy-thiopyrano[3,2-b]indol-5-yl) acétate d'éthyle STADE D: 2-{8-[(quinol-2-yl)méthyloxy]thiopyrano[3,2-b]indol-5-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 10: Acide 2-{8-[(quinol-2-yl)méthyloxy]thiopyrano[3,2-b]indol- 5- yl} acétique EXEMPLES 11 à 26: En utilisant les méthodes décrites précédemment mais en partant des réactifs appropriés, on obtient les composés des exemples suivants, représentatifs de l'invention: EXEMPLE 11: 2-{3-[(thiazol-2-yI)méthyloxy]-5,6,7,8,9, 10, 11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 12: Acide 2-{3-[(thiazol-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétique EXEMPLE 13: 2-{3-{[4-(prop-2yl)thiazol-2-yl]méthyloxy}-5,6,7,8,9,10, 11-heptahydrocyclooct[b]indol11-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 14: 2-{3-[(5-echlorooxazol-2-yl)méthyloxy}-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 15: 2-{3-[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)méthyloxy}-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 16: 2-{3-[(thiazol-4-yl)méthyloxyl-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 17: Acide 2-{3-[(thiazol-4-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétique EXEMPLE 18: 2-{3-[(thién-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9, 10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 19: 2-{[3-[(2-méthylthiazol-4-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 20: Acide 2-[3-[(2-méthylthiazol-4-yl)méthyloxy]- ,6,7,8,9,10,11-heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl] acétique EXEMPLE 21: 2-{3-[(6-chloropyrid-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 22: 2-{3-[(pyrid-3-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 23: 2-{3-[(napht-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 24: 2-{3-[(4,6-diméthylpyrid-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl} acétate d'éthyle EXEMPLE 25: 2-{3-[(thiazol-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10- hexahydrocyclohept[b]indol-10-yl] acétate d'éthyle EXEMPLE 26: 2-{3-[(4,6-diméthylpyrid-2-yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9,10- * hexahydrocyclohept[b]indol-10-yl} acétate d'éthyle ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: RECHERCHE D'UNE INTERACTION DES COMPOSES DE L'INVENTION AVEC LES ACTIVITES LIPOXYGENASE ET CYCLOOXYGENASE DE GRANULOCYTES DE LAPIN But de l'étude: L'objet de cette étude est de rechercher les effets des composés de l'invention sur les activités lipoxygénase et cyclooxygénase de granulocytes de lapin stimulés in vitro par le A 23187, en mesurant les taux de PGE2 et de LTB4 ainsi libérés par "Enzymo Immuno Assay" (EIA). HATERIELS ET METHODES Etude des activités lipoxygénase et cvclooxyzénase Obtention des granulocvtes Les granulocytes sont isolés à partir de sang de lapin recueilli à l'artère principale de l'oreille selon la méthode décrite par Trush et Coil. (1978). Ils sont suspendus, à une densité de 106 cellules/cm3 dans du tampon phosphate (mM): NaCl: 137; KCl: 2,68; Na2HPO4: 8,1; KH2PO4: 1,47; CaCl2: 0,9; MgC12: 0,5 Stimulation des cellules Les granulocytes fraîchement obtenus sont préincubés pendant 15 min à 37 C en présence des produits à tester. Produits utilisés Kit EIALTB4 Amersham Kit TIA PGE2 Amersham A 23187 Sigma NDGA Sigma Indomethacine Sigma Produits courants Sigma 2C Analyse des résultats Les résultats sont exprimés en pourcentages du témoin positif. Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne e.s.m. de 3 mesures effectuées le même jour, pour l'étude screening et de 3 mesures effectuées sur trois jours différents, pour l'étude IC50. Les valeurs des IC50 et des nombres de Hill (nH) sont déterminées par modélisation de l'équation de Hill. RESULTATS Les composés de l'invention se révèlent être de puissants inhibiteurs de la voie de la 5-lipoxygénase. Cette action est sélective et n'interfère pas avec la voie de la cyclooxygénase. Ainsi à lo-7 M, les composés des exemples 2,3 et 6 inhibent totalement la production de LTB4 sans dimininuer celle de PGE2. EXEMPLE B ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE: ETUDE IN VIVO Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous cutanée d'une suspension colloïdale de carragénine au niveau de la face plantaire de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTER, RISLEY et NUSS Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 554 (1962) et WINEGAR et coll. J. Pharmacol. Exp. Ther 166, 96 (1969) Les rats mâles WISTAR EOPS sont randomisés par lot de 10 et reçoivent les substances à tester per os 1 heure après l'injection au niveau de la patte arrière gauche de 0,15 cm3 d'une suspension à 1% de carraghénate. L'inflammation est mesurée 5 heures plus tard par pesée des pattes et sont calculés les pourcentages d'inflammation et d'activité anti- inflammatoire (AAI). RESULTATS: Il apparaît que les composés de l'invention administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg permettent une réduction très importante de volume de l'oedème provoqué. EXEMPLE C: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aig e a été appréciée après administration orale à des lots de 3 souris (20 2 grammes) de doses croissantes (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - lg/kg) de composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après une administration d'une dose de 1 g.kgl. On ne constate pas de trouble après administration de cette dose. EXEMPLE D: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg. 2-{3-[(quinol-2yl)méthoxy]-5,6,7,8,9,10,11- heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl}acétate d'étnyle. ........ 50 g Amidon de blé. . .............. .......... 15 g Amidon de ma s. ............ ........... 15 g Lactose. ................. ..65 g Stéarate de magnésium. . ....... ............. 2 g Silice. .. ............... ........ DTD: .... g Hydroxypropylcellulose. ........ ............. 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): Rl A (I) R2 R3 dans laquelle R1 représente un groupement Ar-(CH2)n-O- avec n représentant zéro ou un entier de 1 à 4, Ar étant un radical choisi parmi phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle,thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazole, oxadiazole, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, benzofuryle, et benzothiényle; Ar pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, alkoxy, hydroxy et trifluorométhyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi halogène, alkyle, alkoxy et trifluorométhyle, - R3 représente un radical choisi parmi hydrogène, alkyle, carboxyalkyle et alkoxycarbonylalkyle, - A représente une chaîne alkylène -(CH2)m- avec m compris entre 3 et 6 ou un groupement de formule (a) s (CH2)p (a) dans lequel p est compris entre 1 et 4, étant entendu que les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels A représente une chaîne pentaméthylène, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable 3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels A représente une chaîne hexaméthylène, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés selon la revendication 1 dans lesquels A représente un groupement de formule s CH2 CH2 CH2 leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composés selon la revendication 1 dans lesquels Ar représente un radical quinolyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R3 est un radical choisi parmi carboxyalkyle et alkoxycarbonylalkyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon la revendication l qui est le 2-{3-[(quinol-2- yl) méthyloxy]-5,6,7,8,9,10,11-heptahydrocyclooct[b]indol-ll-yl} acétate d'éthyle. 8. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-(3-benzyloxy- ,6,7,8,9,10,11-heptahydrocyclooct[b]indol-11-yl) acétique et ses sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé selon la revendication i qui est le 2-{3-[(quinol- 2- yl)méthyloxy]-5,6,7,8,9, 10-hexahydrocyclohept[b]indol-10-yl} acétate d'éthyle. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un amidure de sodium ou sa combinaison avec un alcoolate (base complexe) telle que la base complexe NaNH2-tBuONa le composé de formule (II): R4 I R2 X (II) N CH2 A dans laquelle R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1, X représente un atome d'halogène et R4 représente un radical alkoxy pour obtenir: - soit un composé de formule (III) R4 R2 Xe| A (III) R2 dans laquelle R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, soit, après hydrolyse un composé de formule (IV): R14 A R2 (IV) N H dans laquelle R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, :C composé de formule (III), ou composé de formule (IV) sous forme de son sel alcalin, qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', dans lequel R3' a la même signification que R3 tel que défini dans la revendication 1 à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (V): R4 A R2 (V) N R3' dans laquelle R2, R4, A et R3' sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) ou (V) qui est soumis à une désalkylation, par exemple qui est soumis à l'action d'un mélange de formule (VI) AlHal'3, R5-SH (VI) dans laquelle Hal' représente un halogène et R5 représente un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un aryl(Cl-C4) alkyle, le radical aryle étant par exemple un phényle, pour obtenir un composé de formule (VII) HO R: (VII) R2 N R3 dans laquelle R2, R3 et A sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis en réaction avec un composé de formule (VIII) Ar-(CH2)n-Hal" (VIII) i0 dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal" représente un halogène afin d'obtenir, après une éventuelle saponification pour produire le composé carboxylé à partir de l'ester présent en R3, le composé de formule (I) Ri A R2 \| (I) N R3 dans laquelle R1, R2, R3 et A sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, - et salifiés par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un amidure de sodium ou sa combinaison avec un alcoolate (base complexe) telle que la base complexe NaNH2-tBuONa, le composé de formule (II'): R1 R2 X (II') N CH2 A dans laquelle Ri, R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène pour obtenir: - soit un composé de formule (III'): Rl A R2 e(III') dans laquelle R1, R4 et A sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (I/a): A R2 R2 À (I/a) N H dans laquelle Ri, R2 et A sont tels que définis précédemment, composé de formule (III'), ou composé de formule (I/a) sous forme de son sel alcalin, qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', dans lequel R3' a la même signification que R3 tel que défini dans la revendication 1 à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I/b): RA R2 A (I/b) R2 R3' dans laquelle R1, R2, A et R3' sont tels que définis précédemment, réaction suivie d'une éventuelle saponification pour produire le composé carboxylé à partir de l'ester présent en R3, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la 0 cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, - et salifiés par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 12. Compositions pharmaceutiques contenant un des composés de formule (I) selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles dans le traitement et la prévention de l'inflammation chronique ou aig e, articulaire, pulmonaire, cutanée, ou rénale et notamment dans la prévention et le traitement de l'arthrite, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'ostéo-arthrose, du psoriasis, des maladies allergiques, de l'asthme, des maladies inflammatoires de l'intestin, des ulcères gastro- 2- intestinaux,de l'ischémie, de l'athérosclérose, de la détresse respiratoire et du choc septique.