Brevet FR2717806A1 — publié le 19950929

! La présente invention concerne de nouvelles aminoalkyl benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demande de brevet EP 478 446 décrit des dérivés (aminoalkyl)benzothiazolinones en tant qu'agents antipsychotiques, analgésiques et anxyolitiques. La demanderesse a présentement découvert de nouvelles aminoalkyl benzothiazolinones qui possèdent de façon surprenante une affinité pour les récepteurs sigma (c) beaucoup plus intense que les dérivés de la demande EP 478 446. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs sigma A, nettement supérieure à celle obtenue avec les dérivés de la demande EP 478 446 les rend utilisables dans la prévention et le traitement des maladies liées à ce type de récepteurs à savoir les maladies psychiatriques, I'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de la mémoire et la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaire telles que l'arthrite, les troubles du péristaltisme intestinal. Par ailleurs la haute sélectivité des dérivés de la présente invention pour les récepteurs sigma, en particulier leur absence d'affinité pour les récepteurs D2, permet leur utilisation en thérapeutique avec une sécurité accrue. En particulier les effets secondaires de type extrapyramidaux que l'on rencontre lors du traitement avec des produits à forte composante D2, à laquelle ces effets sont imputés, ne se retrouvent pas avec les produits de l'invention qui sont en moyenne 100 à 1000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. Au bilan les produits de la présente invention présentent un rapport de sélectivité (affinité récepteurs sigma): (affinité récetpeurs D2) de 000 à 100 000 fois supérieur à celui obtenu avec les dérivés de la demande EP 478 446 ce qui est tout à fait inattendu vu les faibles différences structurales existant entre les dérivés de l'invention et ceux de la demande EP 478 446 ce qui améliore considérablement leur sécurité d'emploi. Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): R1 N o=c S v '(CH2)- N, R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le dit groupement étant non substitué ou substitué, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de rautre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, ou un groupement - (CH2)n aryle dans lequel n représente 1, 2, 3 ou 4, le groupement aryle pouvant être non substitué ou substitué, ou R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle de 5 à 9 sommets rhétérocycle étant saturé et pouvant contenir d'autre hétéroatomes tels que oxygène, ou soufre et pouvant être non substitué ou substitué, étant entendu que lors de la description de la formule (I), - le terme substitué associé au radical aryle signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, - le terme substitué associé à l'hétérocycle formé par NR2R3 signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi alkyle inférieur, - les termes 'alkyle', 'alkényle', 'alkoxy' et 'alkynyle désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme aryle signifie phényle ou naphtyle, leurs isomères optiques le cas échéant sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou lorsque R1 représente un hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. De façon préférentielle, l'invention concerne les dérivés benzothiazolinones dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un cycle morpholino, pipéridino et pyrrolidino. De façon préférentielle, l'invention concemrne les composés suivants: 6-43-morpholinopropyl)benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-(3morpholinopropyl)benzothiazolinone, L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de l'invention, dans lequel on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il)u Ri (11) N O=c I(l S (CH2)- Hal R23 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense avec un composé de formule (Il): iR2 H-N (III) '$ (CH2)3 N. R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), pour obtenir un composé de formule (1): Ri N 0 t R2 S (CH2) - N R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (1) qui sont, si on le désire, séparés, le cas échéant, en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou si R1 représente un atome d'hydrogène salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule (Il), à la description de la demande de brevet EP 430 800. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs o les rend utilisables dans le traitement des désordres moteurs tels que les dystonies (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990,;.S 151), la dyskinésie tardive (Lindstrom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77. 1122), les troubles psychotiques (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), et des désordres tels que les dommages liés à l'ischémie, l'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de mémoire, la maladie d'Alzheimer et aux états de choc (Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 2, 461), la régulation des phénomènes immunitaires (Carroll, F.l., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3), le traitement des toxicomanies à la cocaïne (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, a 1), le diagonstic et la localisation des tumeurs (Hudzik, T.J., Psychopharmacology. 1992, 108. 115; Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 2. 1) et le vomissement (Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236. 279), les maladies inflammatoires d'origine immunitaire ainsi que les troubles de la motricité intestinale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à un acide ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par exemple 1 à 10 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence intemrne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Les préparations ne font pas partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. PREPARATION 1: 6-(3-CHLOROPROPIONYL)BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: Benzothiazolinone 0,05 mole (7,55 g) Chlorure de 3-chloropropionyle 0,05 mole (4,77 cm3) Chlorure d'aluminium 0,40 mole (52,50 g) Diméthylformamide 0,12 mole (9,20 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé surmontée d'un réfrigérant à eau, introduire 0,40 mole de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte et sous agitation magnétique, 0,12 mole de diméthylformamide anhydre. Ajouter 0,05 mole de benzothiazolinone et stabiliser la température à 70"C. Bien homogénéiser le milieu et ajouter lentement 0,05 mole de chlorure de 3chloropropionyle. Après addition, laisser une heure sous agitation à 70 C. Verser le milieu sur de la glace pilée, essorer le précipité formé, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le sécher puis le recristalliser. Masse moléculaire 241,69 g.mole-1 pour C10H8CINO2S Point de fusion 174-177 C (décomposition) Rendement 55% Solvant de recristallisation Ethanol absolu PREPARATION 2: 6-(3-CHLOROPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 6-(3-chloropropionyl)benzothiazolinone: 0,10 mole (24,16 g) Acide trifluoroacétique: 0,80 mole (61,60 cm3) Triéthylsilane: 0,20 mole (32,00 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 dissoudre 0,1 mole de 6-(3- chloropropionyl)benzothiazolinone dans 0,8 mole d'acide trifluoroacétique. A l'aide d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte et sous agitation magnétique 0,2 mole de triéthylsilane. Adapter une garde de chlorure de calcium et maintenir l'agitation à température ambiante pendant le temps nécessaire. Verser le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau glacée. Essorer le précipité obtenu, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le sécher puis le recristalliser. Temps de réaction: 50 heures Masse moléculaire: 227,71 g.mole-1 pour C10H10CINOS Point de fusion: 131-133 C Rendement: 86% Solvant de recristallisation Toluène PREPARATION 3: 3-METHYL 6-(3-CHLOROPROPIONYL)BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-Méthylbenzothiazolinone 0,05 mole (8,25 g) Chlorure de 3-chloropropionyle 0,06 mole (5,72 cm3) Chlorure d'aluminium 0,40 mole (52,50 g) Diméthylformamide 0,20 mole (9,20 cm3) Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention de la 6-(3- chloropropionyl)benzothiazolinone en remplaçant la benzothiazolinone par la 3-méthyl benzothiazolinone. Masse moléculaire: 237,27 g.mole'1 pour C11H10CINO2S Point de fusion: 174-1770C Rendement: 60% Solvant de recristallisation: Ethanol absolu PREPARATION 4: 3-METHYL 6-(3-CHLOROPROPYL)BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-Méthyl 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone 0,1 mole (23,72 g) Acide trifluoroacétique 0,8 mole (61,60 cm3) Triéthylsilane 0, 2 mole (32,00 cm3) Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention de la 6-(3- chloropropyl)benzothiazolinone en remplaçant la 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone. Temps de réaction: 72 heures Masse moléculaire: 241,73 g.mole-1 pour C11 H12CINOS Point de fusion: 41- 43 C Rendement: 84% Solvant de recristallisation: Cyclohexane EXEMPLE 1: 6-(3-MORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 munie d'un réfrigérant et contenant 80 cm3 d'alcool absolu, introduire 0,02 mole (4,55 g) de 6-(3chloropropyl)benzothiazolinone, 0,03 mole (2,60 cm3) de morpholine et 0,03 mole (4,20 cm3) de triéthylamine. Chauffer le mélange à reflux pendant trente heures. Essorer le précipité de chlorhydrate de triéthylamine puis évaporer le filtrat au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extraire avec de l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de soude à 10 %. Extraire deux fois à l'éther, réunir les phases éthérées, les sécher sur du chlorure de calcium, filtrer et évaporer sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'éther anhydre, faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. On obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate. Masse moléculaire: 314,83 g mol-1 pour C14H19CIN202S Rendement: 62 % Point de fusion: 239-241 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 54,40 6,08 8,89 Trouvée: 54,33 5,86 8,72 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2920 cm-1 v CH (alkyles) 2660-2450 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 1690 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): S = 2,20 ppm (massif, 2H) CH2-CH2-CH2 ô = 2, 70 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 = 7,00 ppm (singulet, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) 6 = 7,40 ppm (singulet, 1H) H7 (benzothiazolinone) 8 = 11,80 ppm (signal, 2H) NH, NH+échangeables dans D20 EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-(3-MORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-(3-chloropropyl)benzothiazolinone 0,02 mole (4,83 g) Morpholine: 0,03 mole (2,60 cm3) Triéthylamine: 0,03 mole (4, 20 cm3) Acétone anhydre: 60 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaçant la 6-(3- chloropropyl)benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(3chloropropyl)benzothiazolinone. Masse moléculaire: 328,86 g.mole-1 pour C15H21CIN202S Rendement: 67% Point de fusion (chlorhydrate): 210-212 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 54,78 6,43 8,52 Trouvée: 54,76 6, 70 8,70 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2900 cm-1 v CH (alkyles) 2660-2450 cm'1 v NH+(chlorhydrate) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): 6 = 2, 10 ppm (multipiet, 2H) CH2-H2j-CH2 5 = 2,75 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 ô= 3,40 ppm (singulet, 3H) NCH3 = 3,90 ppm (multiplet, 4H); H2-O-CH2 6 = 7,35 ppm (multiplet, 3H) H4,5,7 (benzothiazolinone) = 11, 20 ppm (signal, 1 H) NH+ échangeable dans D20 EXEMPLE 3: 6-[3-(3,5-DIMETHYL)MORPHOLINOPROPYL]BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 3,5-diméthylmorpholine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 4: 3-METHYL 6-[3-(3,5-DIMETHYL)MORPHOULINOPROPYL]BENZOTHIAZO- LINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 3,5-diméthylmorpholine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 5: 6-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 7: 6-(3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la pyrrolidine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 8: 3-METHYL 6-(3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE o10 En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la pyrrolidine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 9: 6-(3-N,N-DIPROPYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la N,N-dipropylamine, on obtient le produit du fitre. EXEMPLE 10: 3-METHYL 6-(3-N,N-DIPROPYLAMINOPROPYL)BENZOTHIA- ZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la N,N-dipropylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 11: 6-(3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la cyclohexylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-(3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZO- LINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la cyclohexylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 13: 6-(3-BENZYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 14: 3-METHYL 6-(3-BENZYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 15: 6-[3-(4-METHOXYBENZYL)AMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 4-méthoxybenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 16: 3-METHYL 6-[3-(4-METHOXYBENZYL)AMINOPROPYL)BENZO- THIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 4-méthoxybenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 17: 6-{3-[1-(NAPHT-1-YL)ETHYLAMINO]PROPYL}BENZOTHIA- ZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 1-(1-naphtyl)éthylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18: 3-METHYL 6-{3-[1-(NAPHT-1-YL)ETHYLAMINO]PROPYL}BENZO- THIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 1-(1-naphtyl)éthylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19: 6-[3-(4-METHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 4-méthylbenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 20: 3-METHYL 6-[3-(4-METHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO- THIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 4-méthylbenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 21: 6-[3-(4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO- THIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 4-trifluorométhylbenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 22: 3-METHYL 6-[3-(4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)AMINOPROPYL] BENZOTHIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 4-trifluorométhylbenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 23: 6-[3-(3,4-DICHLOROBENZYL)AMINOPROPYL]BENZOTHIAZO- LINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la 3,4-dichlorobenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 24: 3-METHYL 6-[3-(3,4-DICHLOROBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO- THIAZOLINONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la 3,4-dichlorobenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 25: 6-(3-THIOMORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la thiomorpholine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26: 3-METHYL 6-(3-THIOMORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOLI- NONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par la thiomorpholine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 27: 3-METHYL 6-(3-ALLYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la morpholine par l'allylamine, on obtient le produit du titre. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale a des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 100 mg.kg 1 des composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Ils n'entrainent aucun décès après administration à une dose de 100 mg. kg-1 et on ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE B:BILAN RECEPTORIEL D'AFFINITE IN VITRO Les produits sont testés sur chaque récepteur à 5 concentrations différentes (10-5M, -6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) en triplicata. Lorsque le coefficient de liaison IC50 est inférieur à une concentration de 10-6M, le Ki est mesuré en utilisant 12 concentrations du produit. Le tableau ci-dessous regroupe les récepteurs pour lesquels l'affinité des composés de l'invention a été déterminée, le tissu choisi, la concentration retenue pour déterminer la fraction non spécifique et le radioligand utilisé pour marquer le récepteur. Récepteur Radioligand Fraction non Tissu ou site spécifique -HT1 A 8- OH DPAT 10-5M Hippocampe Buspirone -HT1 B [3H] 10-5M Cerveau de rat Cyanopindolol Sérotonine froide -HT1 C N-méthyl 10-5M Cortex frontal mésulergine Miansérine Hippocampe -HT2 [3H] 10-5M Cortex frontal kétansérine Spipérone -HT3 [3H] 10-5M iléon de rat Quipazine Zacopride a1 [3H] 10-5M Cerveau de rat Prazosine Phentolamine aO2 [3H] 10-5M Cerveau de rat Rauwolscine Yohimbine D1 [3H] 106M Striatum de rat SCH 23390 Butaclamor D2 [3H] 106M Striatum de rat Raclopride Halopéridol M1 [3H] 10-5M Cortex Télenzépine Atropine H1 [3H] 10'6M Cortex de veau Pyrilamine Chlorphéniramine [3H] DTG 1 0- 6M 3-PPP Hippocampe de veau Les résultats du test ont montré que les composés de l'invention sont de puissants et sélectifs ligands des récepteurs c. A titre de comparaison les dérivés de la présente invention ont une affinité 100 fois plus puissante que les dérivés de la demande EP 478 446 pour le récepteur sigma. Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également beaucoup plus sélectifs que les dérivés de la demande EP 478 446. En particulier, ils sont 100 à 1 000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. EXEMPLE C: ANTAGONISME DE I'HYPERMOTILITE INDUITE PAR L'AMPHETAMINE On injecte à des groupes de 10 souris NMRI-CERJ par voie intrapéritonéale 4 mg kg'1 de d-amphétamine juste après le composé à tester (injecte IP), et on place les souris dans un actimètre pendant 30 minutes. Le nombre d'interruptions des cellules photoélectriques est compté, de même que le comportement stéréotypé. L'activité des composés testés est exprimée en pourcentage de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine. Les résultats du test montrent que les composés de l'inventon sont de puissants antagonistes de l'hypermotilité induite par l'amphétamine. Ce qui permet de conclure à une activité dans les troubles du système nerveux central pour les produits de l'inventon. 2717806 EXEMPLE D: RECHERCHE D'EFFET CATALEPSIGENE L'effet catalepsigène est recherché chez le rat par voie intrapéritonéale. 6 groupes de rats Wistar ont reçu une injection des composés de l'invention et sont ensuite testés pour leur activité catalepsigène à 30 minutes d'intervalle. L'halopéridol est utilisé comme référence. Les résultats de ce test révèlent que les composés de l'invention présentent un effet catalepsigène très faible en comparaison avec I'halopéridol dans les mêmes conditions de test. Ce résultat confirme l'absence d'effets secondaires de type extrapyramidaux des produits de l'invention qui pouvait être attendu suite aux résultats de bindings (exemple B) EXEMPLE E ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE L'INVENTION PRINCIPE: L'étude des produits est réalisée sur le modèle du renoncement appris qui consiste à induire chez l'animal, par une série d'évènements aversifs incontrôlables, un déficit lors des tâches d'évitement ultérieures. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Sherman A.D., Sacquitne J.L., et Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454). Nous utilisons des rats mâles Wistar d'un poids compris entre 180 et 200 grammes. Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des boîtes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante de 21 C + 1 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables (0,8 mA toutes les minutes + 15 secondes). Un groupe de rats témoins ne reçoit pas de chocs électriques. La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin d'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 jours consécutifs. Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes. Le nombre d'échecs d'échappement est noté pour chaque rat. Les animaux sont traités (i.p.: 0,5 cm3/100 g) à jeun 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h. Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée. Les produits étudiés sont administrés aux doses 0,05 mg.kg/jour. RESULTATS Le test prouve que certains produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour certains produits de l'invention, une forte activité de type antidépressive. EXEMPLE F: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURIS PRINCIPE: Nous nous proposons d'étudier les effets anxiolytiques des composés de l'invention, au moyen du test des cages claires/obscures chez la souris. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.), puis modifié et comportementalement validé. Il s'agit de deux cages de tailles égale (20 X 20 X 14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W(lumière 'froide'), I'autre est obscurcie. Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque (5 X 7 cm). Les souris sont individuellement introduites dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS: L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention. EXEMPLE G: RECHERCHE D'UNE ACTIVITE DE TYPE ANTIARTRmQUE CHEZ LE RAT On utilise des groupes de 5 rats Lewis male ou femelle d'un poids de 130 à 150 g. Une suspension de 0,3 mg de Mycobactérium tuberculosis tués dans 0,1 mld'huile minérale (Adjuvant de Freund complet, CFA) est administré dans la région subplantaire de la patte arrière droite le Jour 1. Les volumes des pattes arrières sont mesurés par déplacement d'eau les Jours O, 1, 5, 14 et 18. Les rats sont pesés aux jours 0 et 18. Les produits à tester sont placés en suspension dans de la carboxyméthyl cellulose et administrés oralement pendant 5 jours consécutifs des jours 1 à 5. EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés dosés à 0,1 mg de 6-(3-morpholinopropyl)benzothiazolinone. Formule pour 10 000 comprimés: - 6-(3morpholinopropyl)benzothiazolinone...................................... 1 g - Amidon de blé..................................................... ........................ 75 g - Amidon de maïs...................DTD: ......................................................... 75 g Lactose................................................................... .DTD: .................... 325 g - Stéarate de magnesium...................... DTD: ..........................................10 g - Silice................. DTD: ......................................................................... DTD: .... 5g - Hydroxypropyl cellulose....................................... DTD: .........................10 g..DTD: 18 2717806 REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): I1 N o=C I1I R2() S (CH2)-N R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le dit groupement étant non substitué ou substitué, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de r'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, ou un groupement -(CH2)n aryle dans lequel n représente 1, 2, 3 ou 4, le groupement aryle pouvant être non substitué ou substitué, ou R2 et R3 forment ensemble un hétérocydcle de 5 à 9 sommets rhétérocycle étant saturé et pouvant contenir d'autre hétéroatomes tels que oxygène, ou soufre et pouvant être non substitué ou substitué, étant entendu que lors de la description de la formule (I), - le terme substitué associé au radical aryle signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, - le terme substitué associé à l'hétérocycle formé par NR2R3 signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi alkyle inférieur, - les termes 'alkyle', 'alkényle', 'alkoxy et 'alkynyle désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme aryle signifie phényle ou naphtyle, leurs isomères optiques le cas échéant sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou lorsque R1 représente un hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 6-3- morpholinopropyl) benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-(3morpholinopropyl) benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il): R1 N \ XN O=c! S (CH2)3- Hai dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense avec un composé de formule (111): /R2 H-N (I11) R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule (I): S (CH2)a Ns R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I) qui sont, si on le désire, séparés en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou si R1 représente un atome d'hydrogène salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition à un acide le cas échéant ou une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utile dans la prévention et le traitement des désordres liés au récepteur a. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utile dans la prévention et le traitement des désordres moteurs, des troubles psychotiques, des dommages liés à lI'ischémie et aux états de choc, la maladie d'Alzheimer, I'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de la mémoire, dans la régulation des phénomènes immunitaires, dans le traitement des toxicomanies à la cocaïne et le diagnostic et la localisation des tumeurs.