Brevet FR2710917A1 — publié le 19950414

- I - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de peptides thérapeutiquement actifs dans la cascade de coagulation sanguine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est désormais largement connu que lorsque l'équilibre entre facteurs procoagulants et anticoagulants dans le sang est perturbé, il peut en résulter la formation d'un thrombus ou caillot de sang. Le développement d'une thrombose est favorisé essentiellement par trois facteurs pathogéniques principaux qui sont la stase ou diminution du flux sanguin, les états d'hypercoagulabilité et les lésions de l'endothélium de la paroi vasculaire. Contre ces pathogénies, il convient donc d'établir un traitement dont l'une des bases principales est le médicament anticoagulant. L5 es anticoagulants sont en effet utilisables dans le traitement des thromboses veineuses aig es, de l'embolie pulmonaire, de l'embolie artérielle des extrémités, des thromboses artérielles comme l'infarctus du myocarde et de toutes les autres manifestations thromboemboliques. Parmi les agents anticoagulants connus, l'hirudine, qui est un polypeptide comportant 65 acides aminés, est un inhibiteur spécifique de la thrombine isolé des glandes salivaires de la sangsue médicinale (Biochemistry 25, 4622-28, 1986). Des variantes de l'hirudine utilisables en tant qu'inhibiteur de thrombine ont déjà été décrits. C'est le cas, par exemple, des composés décrits dans les brevets EP 209061 ou EP 332523. D'autre part, des analogues synthétiques de fragments d'hirudine à propriétés anticoagulantes ont également été décrits; c'est le cas, par exemple, des composés revendiqués dans les brevets EP 276014, EP 291981, EP 291982 et EP 333356. Par rapport au modèle naturel, ces fragments plus courts (10 à 20 acides amir.és) offrent l'avantage d'être plus "maniables": en particulier leur synthèse est plus simple. -2 - Plus récemment, la demande de brevet européen EP 0372503 a revendiqué des peptides analogues de l'hirudine dans lesquels un acide aminé naturel était remplacé par un acide aminé synthétique. La demande EP 0443598 revendique des peptides analogues de l'hirudine dans lesquelles un acide aminé naturel est remplacé par un dérivé sulfoné ou phosphoné. Les demandes PCT 91/01328 et EP 443429 revendiquent des analogues de l'hirudine dans lesquels les modifications portent à la fois sur l'introduction d'amino- acides non naturels mais également sur l'introduction de sulfono-oxo ou phosphono-oxo-amino-acides. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): H-phe-A1-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-lle-Pro-GluGlu-A2-Leu-glu-OH (I) dans laquelle: A1 représente un résidu proline (Pro), octahydroindole-2-carbonyle (Oic), 2-azabicyclo[2.2. 1]heptane-3-carbonyle (Abh) ou 2-azabicyclo [2.2.2]octane-3-carbonyle (Abo), A2 représente un résidu phénylalanine substitué en para ou en méta par un groupement P03H2 (Phe(pPO3H2), Phe(mPO3H2)), leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, chaque amino-acide de la séquence peptidique étant optiquement pur et le carbone a de chaque amino-acide ayant la configuration D ou L. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... - 3 - Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I) qui peuvent être obtenus par différentes méthodes telles que la synthèse séquentielle sur phase solide, la synthèse de fragments et leur couplage en solution, la synthèse enzymatique, la synthèse génétique par clonage et expression de gènes dans des bactéries transformées ou par des combinaisons diverses de ces techniques. Les méthodes générales de la synthèse des peptides sur phase solide ont été décrites par B.W. ERICKSON et R.B. MERRIFIELD ("The Proteins", Solid- Phase Peptide Synthesis, 3ème édition, 257-527, 1976). La synthèse sur phase solide peut se réaliser sur un automate qui effectue de façon répétitive et programmable des cycles de déprotection, couplage et lavages nécessaires à l'introduction séquentielle des acides aminés dans la chaîne peptidique. L'acide aminé, de préférence C- terminal est fixé sur une résine conventionnellement utilisée pour la préparation de polypeptides, de préférence un polystyrène réticulé à l'aide de 0,5 à 3,0 % de divinylbenzène et muni de restes activés tels que le chlorométhylène ou l'hydroxyméthylène qui permettent la fixation covalente du premier acide aminé sur la résine. Le choix approprié de la résine permet la fixation d'une fonction C-terminale acide carboxylique, amide ou alcool. Les acides aminés sont alors introduits un à un dans l'ordre déterminé par l'opérateur. Chaque cycle de synthèse correspondant à l'introduction d'un acide aminé, comporte une déprotection, de préférence N-terminale de la chaîne peptidique, des lavages successifs destinés à éliminer les réactifs ou à gonfler la résine, un couplage avec activation de l'acide aminé et de nouveaux lavages. Chacune de ces opérations est suivie d'une filtration réalisée grâce à la présence d'un verre fritté incorporé au réacteur dans lequel s'effectue la synthèse. -4- Les réactifs de couplage utilisés sont des réactifs classiques de la synthèse peptidique comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT) ou le benzotriazol-1-yl-oxytris (diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) ou encore le diphenylphosphorylazide (DPPA). Des activations par formation d'anhydrides mixtes sont également possibles. Chaque acide aminé est introduit dans le réacteur en quadruple excès environ, par rapport au degré de substitution de la résine et en quantité environ équivalente par rapport aux agents de couplage. La réaction de couplage peut être vérifiée à chaque étape de la synthèse par le test de réaction à la ninhydrine décrit par E. KAISER et Coll. (Analyt. Biochem., 34, 595, 1970). Après assemblage de la chaîne peptidique sur la résine, un traitement par un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique, ou l'acide fluorhydrique en présence d'anisole, d'éthanedithiol ou de 2- méthylindole sert à séparer le peptide de la résine ainsi qu'à libérer éventuellement le peptide de ses groupes protecteurs. Le composé est alors purifié par des techniques classiques de purification, notamment chromatographiques. Les peptides de la présente invention peuvent être également obtenus par couplage en solution de fragments peptidiques sélectivement protégés, qui peuvent être préparés soit sur phase solide, soit en solution. L'emploi des groupes protecteurs et la mise à profit de leur stabilité différentielle est analogue aux méthodes sur phase solide à l'exception de l'attachement de la chaîne peptidique sur la résine. Le groupe carboxylique C-terminal est protégé, par exemple, par un ester méthylique ou une fonction amide. Les méthodes d'activation lors des couplages sont également analogues à celles employées dans la synthèse sur phase solide. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils sont doués de propriétés anticoagulantes et antithrombotiques et peuvent ainsi être utilisés pour prévenir les complications post-thromboemboliques par dissolution des caillots ou en tant qu'agents préventifs de l'extension du processus thrombotique en les -5 - utilisant comme anticoagulants d'action directe et rapide. Les résultats obtenus lors des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention possèdent une activité antithrombotique largement supérieure à celle d'un composé de référence, l'hirulog-1 (J.M. MARAGANORE & coll., Biochem., 29, 7095-7101, 1990). Cette meilleure activité est due à une inhibition plus importante du site catalytique de la thombine. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, les aérosols, ampoules buvables, injectables, etc... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectable ou parentérale. D'une manière générale, elle s'échelonne entre 0,05 et 30 mg pour un traitement en une ou plusieurs prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Dans les exemples ci-dessous, les acides aminés dont les abréviations commencent par une lettre majuscule sort de configuration L. Les acides aminés dont les abréviations commencent par une lettre minuscule sont de configuration D. L'acide aminé nommé Abo est je configuration 3S. L'acide aminé nommé Oic est de configuration 2S,3aS,7aS. -6- Phe (pPO3H2) représente le résidu: - NH - CH - CO - I CH2 OH Phe (mPO3H2) représente le résidu: - NH - CH - CO - CH2 I p m-OH Il OH o Le composé décrit dans la préparation A est un intermédiaire utile dans la synthèse des composés de formule (I). PREPARATION A: N-Fmoc-4-(diméthoxyphosphoryl)-L-phénylalanine (ou Fmoc- Phe(pPO3(Me)2) STADE A: N-Boc-4["(trifluorométhyl)sulfonyl)oxy]-Lphénylalanine benzyl ester A une solution contenant 6,8 mmoles de N-Boc-L-tyrosine benzylester et 7,4 mmoles de phényl bis((triluorométhyl)sulfonyl)amine dans 10 ml de dichlorométhane refroidie dans un bain de glace, sont ajoutées goutte à goutte 7,4 mmoles de triéthylamine. Le mélange est agité 1 heure à 0 C et 2 heures à température ambiante. Après addition de 60 ml de diéthyléther, la phase organique est lavée à l'eau, à la soude 1N, à l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Le produit attendu est alors obtenu sous forme d'huile, après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane/acétate d'éthyle (80/20). STADE B: N-Boc-4-(diméthoxyphosphoryl)-L-phénylalanine benzylester -7- Une suspension contenant 1,1 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 1,4 mmoles de méthylmorpholine, 1,32 mmoles de (EtO)2POH et 0,032 mmole de Pd(O)(pPH3)4 dans 3 mi d'acétonitrile anhydre, est agitée à 70 C, sous atmosphère d'azote, pendant 15 heures. Après refroidissement, on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'acide citrique à 5 %, par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % puis séchée et évaporée. Le produit attendu est alors obtenu, sous forme d'huile, après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/pentane (3/7). STADE C: N-Boc-4-(diméthoxyphosphoryl)-L-phénylalanine Une solution contenant 14,4 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 60 ml de méthanol et 40 mi d'eau est réduite sous pression d'hydrogène en utilisant du palladium/charbon à 10 % comme catalyseur. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. STADE D: Fmoc-Phe(pPO3(Me)2) Le composé obtenu au stade précédent est déprotégé selon la technique décrite par B. GUTTE et coll. (J. Biol. Chem., 246, 1922-1941, 1971) et le groupement Fmoc est introduit selon la technique décrite par Carpino et coll. (J. Org. Chem., 37, 3404-3409, 1972). EXEMPLE 1: H-phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro- (Glu)2-Phe(pPO3H2)-Leu-glu-OH Le composé de l'exemple 1 est synthétisé à partir de 2 g d'une résine substituée par 0,33 mmole/g de Fmoc-glu(OtBu)OH et suivant le protocole répétitif suivant: -8 - N opération Fonction Solvant/Réactif Répétition/temps 1 lavage DMF 2 X 2 min 2 déprotection 20 % pipéridine/DMF 1 x 5 min 3 déprotection 20 % pipéridine/DMF 1 x 15 min 4 lavage DMF 3 x 2 min lavage dichlorométhane 3 x 2 min 6 couplage acide aminé protégé activé 1 x 90 min 7 lavage DMF 3 x 2 min 8 lavage isopropylique alcool 3 x 2 min 9 lavage dichlorométhane 3 x 2 min Chacune de ces opérations effectuée dans 30 ml de solvant, sous agitation et à température ambiante, est suivie d'une filtration à travers un verre fritté incorporé à la cellule de verre (réacteur) dans laquelle la synthèse progresse. Le filtre retient la résine sur laquelle est fixée la chaîne peptidique croissante. Les acides aminés protégés choisis ont été introduits dans l'ordre suivant: Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Phe(pPO3Me2)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, FmocGlu(OtBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Abo-OH, Fmoc-Glu(OtBu)- OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc- Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc- Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-phe-OH. L'activation en vue du couplage (opération 6) est obtenue à chaque cycle par dissolution de 4 équivalents (2.64 mmoles) de l'acide aminé protégé avec 360 mg d'HOBt dans 30 ml de DMF, puis après 30 minutes à température ambiante, par addition de 618 mg de DCC. Cette solution est alors immédiatement introduite dans la cellule de réaction avec 10 ml de dichlorométhane. Le produit attendu est alors obtenu après traitement classique de la résine par de l'acide trifluoroacétique (TFA) à 95 % en présence d'anisole et d'éthanedithiol suivi d'une déprotection sélective des méthyles du groupement phosphate par une solution contenant 90 % de TFA, 5 % de - 9- 2710917 (CH3)3SiBr et 5 % de thioanisole. Le peptide est alors purifié par CLHP préparative et lyophilisé. L'analyse du produit obtenu est réalisée après décomposition de celui-ci en acides aminés par hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique 6N pendant 18 heures à 110 C et dosage quantitatif des acides aminés obtenus par CLHP. Arg Gly Asp + Asn Phe Glu Abo + Ile Pro Leu calculé 1 5 2 2 4 2 3 1 trouvé 1,04 4,9 2,01 1,89 4,27 1,82 3,02 1, 03 SDectre de masse (FAB): MH+, m/z = 2381 Les exemples suivants ont été prépares en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 2: H-phe-Oic-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro- (Glu)2-Phe(pPO3H2)-Leu-glu-OH Arg Asp + Asn Glu Gly Pro Phe Abo + Ile Leu Oic calculé 1 2 4 5 2 2 2 1 1 trouvé 0,87 2,08 4,31 5,07 2,13 1,82 1,89 1,08 1,03 Spectre de masse (FAB): MH+, m/z = 2435 EXEMPLE 3: H-phe-Abh-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro- (Glu)2-Phe(pP03H2)-Leu-glu-OH EXEMPLE 4: H-phe-Abo-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro- (Glu)2-Phe(pP03H2)-Leu-glu-OH EXEMPLE 5: H-phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro- (Glu)2-Phe(mP03H2)-Leu-glu-OH ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION - 10 - EXEMPLE 6: Activité antithrombotique Le modèle de thrombose expérimentale utilisé est celui d'une thrombose veineuse induite chez le rat OFA mâle par ligature de la veine cave inférieure, (Millet et coll., Thrombosis Res., 45: 123-133, 1987). Les animaux à tester sont anesthésiés par administration de pentobarbital sodique (50 mg/kg i.p.). 15 minutes avant la ligature, les animaux sont traités avec les produits à tester par voie i.v. Le caillot est retiré de la veine cave 25 minutes après la ligature, il est pesé après dessiccation (24 heures à 60 C). Les composés de l'invention ont été testés aux doses de 0,05, jusqu'à 1 mg/kg et comparés à l'hirulog-1 (0,1 et 1 mg/kg). Les résultats de ce test montrent que les composés de l'invention permettent une diminution signification du poids du caillot plus important que celle observée avec le composé de référence, l'hirulog-1: le composé de l'exemple 1 est 20 fois plus actif et le composé de l'exemple 2 est 10 fois plus actif que l'hirulog-1 sur ce modèle. Diminution du poids de caillot en %: Dose (mg/kg) 0,05 0, 1 0,5 1 hirulog-1 -0 % - 46 % Exemple 1 - 45% 64% - 71% -83 % Exemple 2 - 45% - 62 % EXEMPLE 7: Activité anticoagulante, mesure du temps de thrombine et de temps de céphaline activée En présence d'une quantité standard de thrombine ou de céphaline activée, un plasma normal coagule en un temps défini et constant appelé respectivement temps de thrombine (TT) et temps de céphaline activée (TCA). L'allongement de ces temps de coagulation par des substances pharmacologiques traduit un effet anticoagulant. L'effet in vitro des produits de l'invention a été mesuré sur le plasma humain. Le sang a été prélevé par ponction veineuse dans un tube contenant du citrate. Après décantation (1200 g, 10 min) le plasma pauvre en plaquettes est décanté pour réaliser ensuite les tests de coagulation. Les - 11 - composés de l'invention allongent de façon significative le TT et le TCA. Le composé de l'exemple 1 double le TT à la concentration de 0,05 PM et le TCA à la concentration de 0,14 pM. Cette activité est plus importante que celle de l'hirulog-1, respectivement 0,07 1M et 0,2 pM. L'effet des produits a été testé ex vivo chez le rat OFA anesthésié avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg i.p.). L'artère carotide et la veine jugulaire sont cathétérisées. Après installation des cathéters, un prélèvement de 1,5 cm3 de sang artériel est effectué sur citrate (0, 109 M). 30 minutes après, le produit à tester est administré sous un volume de 1 ml en i.v. Des prélèvements artériels (1,5 cm3) sont alors effectués à 15 min, 3 min, 5 min, 15 min, 30 min et 60 min. A chaque prélèvement, 1,5 cm3 de sérum physiologique citraté est réinjecté à l'animal via la carotide. Les composés de l'invention augmentent de façon significative le TT et le TCA ex vivo chez le rat. Ils augmentent le TT (facteur multiplicatif) et le TCA (facteur multiplicatif) de manière plus importante que l'hirulog-1 et la durée d'action est plus importante. Augmentation du TT: 1,5 min 3 min 5 min 15 min 30 min 60 min Exemple 1 (0,8 mgkg) >23 >23 >23 21 18 12 (0, 8 mg/kg) hirulog-1 (0,8 mg/kg) 13 11 9,8 6,6 4,2 2,2 Augmentation du TCA: 1,5 min 3 min 5 min 15 min 30 min 60 min Exemple 1 (0,8 mg/kg) 8,7 6,1 5,3 3,7 3,0 2,3 hirulog-1 (0,8 mg/kg) 3,8 3,2 2,6 2,1 1,6 1,3 EXEMPLE 8: Inhibition de la thrombine et des serines protéases de la coagulation Pour évaluer in vitro l'activité inhibitrice des produits de l'invention sur la thrombine humaine (Sigma, activité spécifique 3230 UNIH/mg), le fibrinogène humain (purifié ou plasmatique) (Fg) ou le substrat chromogène H-D-Phe-Pip-Arg-pNa (0,66 nM, S 2238, Kabi) ont été ajoutés à une - 12 - quantité donnée de thrombine (0,7 ou 2 nM) préalablement incubée avec ou sans l'inhibiteur à tester (20 C, 10 min). Pour évaluer in vitro la sélectivité de ces produits vis-à-vis de différentes sérines protéases de la coagulation, le même protocole a été appliqué à la plasmine humaine purifié (2 nM, Stago), au facteur X activé - humain purifié (2 nM, Stago), à la kallikréine (2 nM, Sigma), à l'urokinase (2 nM, Sigma), à l'activateur tissulaire du plasminogène (t- PA; 2 nM, Stago) et à la protéine C activée humaine purifiée (2 nM, Stago) en utilisant pour substrats différents peptides parnitroanilidés. Inhibiteurs, enzymes et substrats sont dilués dans le même tampon (tampon phosphate 0,01 mM, pH 7,4, contenant 0,12 M de chlorure de sodium et 0,05 % de sérum albumine bovine) puis distribués dans une microplaque en polystyrène sous un volume de 50 pl. La fibrine formée par la thrombine ou le paranitroanilide libéré par l'action de la sérine protéase est mesurée spectrophotométriquement à 405 nm après 15 à 30 minutes de réaction à 20 C. Les résultats présentés ci-dessous montrent l'inhitition de la thrombine par les substances de l'invention en comparaison avec l'hirulog-1 vis-à- vis du fibrinogène et du substrat chromogène. Les résultats sont exprimés en valeur IC50: la concentration en nM qui inhibe de 50 % l'activité enzymatique. Les composés de l'invention ont une activité supérieure à celle de l'hirulog-1. Ceci est particulièrement le cas en présence du substrat chromogène démontrant une activité inhibitrice supérieure des produits de l'invention sur le site catalytique de la thrombine. IC50 IC50 Fibrinogène Substrat Chromogène Exemple 1 6,1 18 Exemple 2 4,0 15 hirulog-1 10,2 215 Comme l'hirulog-1, les produits de l'invention sont extrêmement sélectifs de la thrombine puisque les IC50 vis-à-vis des autres sérines protéases de la coagulation et de la fibrinolyse sont tous supérieurs à 33 pM. - 13 - EXEMPLE 9: Composition pharmaceutique: Soluté injectable Soluté injlectable: Composé de l'exemple I: 5 mg Eau distillée pour préparation injectable, QSP: 25 ml Comprimé: Formule de préparation pour 1000 comprimés Composé de l'exemple 1. ................... .. 5 g Amidon de blé. ........... .............. 10 g Amidon de maïs. ...... ... .............. 10 g Lactose. ....... ................... .. 60 g Stéarate de magnésium. . .................. .. 2 g Silice, Hydroxypropylcellulose. ................. 2 g Une enveloppe supplémentaire assurera la gastrorésistance de la forme galénique...DTD: - 14 - REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I) H-phe-Ai-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-GluAbo-Ile-Pro-Glu-Glu-A2-Leu-glu-OH (I) dans laquelle: A1 représente un résidu proline (Pro), octahydroindole-2-carbonyle (Oic), 2azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carbonyle (Abh) ou 2-azabicyclo [2.2. 2]octane-3-carbonyle (Abo), A2 représente un résidu phénylalanine substitué en para ou en méta par un groupement P03H2 (Phe(pPO3H2), Phe(mPO3H2)), leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, chaque amino-acide de la séquence peptidique étant optiquement pur et le carbone a de chaque amino-acide ayant la configuration D ou L. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A1 représente un résidu proline (Pro). 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A2 représente un résidu (pP03H2)phénylalanine. 4/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le H-phe-Pro- Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro-(Glu)2-Phe(pPO3H2)-Leuglu- OH. 5/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le H-phe-Oic- Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Abo-Ile-Pro-(Glu)2-Phe(pPO3H2)-Leuglu- OH. 6/ Procédé de préparation des commposés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils peuvent être obtenus par synthèse séquentielle sur phase solide à partir d'amino- acides protégés, par -15 - - 2710917 synthèse à partir de fragments peptidiques en solution, éventuellement par combinaison de ces deux techniques, dérivés de formule (I) que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au O10 moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 utiles comme anticoagulants, dans le traitement des thromboses veineuses aigues, de l'embolie pulmonaire, dans l'embolie artérielle des extrémités, de l'infarctus du myocarde et des manifestations thromboemboliques.