Brevet FR2722098A1 — publié le 19960112

NOUVEAUX MEDICAMENTS A BASE DE METRONIDAZOLE OU D'UN MELANGE SYNERGETIQUE DE METRONIDAZOLE ET DE CLINDAMYCINE La présente invention a trait, d'une manière générale, à l'utilisation du métronidazole, ou encore plus préférentiellement d'une association de métronidazole et de clindamycine, comme principe actif dans, ou pour la fabrication de, certaines compositions pharmaceutiques et/ou dermatologiques destinées à un usage in vivo en médecine humaine ou vétérinaire, en particulier pour le traitement curatif et/ou prophylactique, par voie topique, des maladies cutanées à composantes inflammatoires. Le métronidazole, ou 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-éthanol, est un produit déja connu en soi, largement utilisé pour le traitement par voie topique de la rosacée (acne rosacea), comme cela est par exemple décrit dans le brevet US 4 837 378. Toutefois, le ou les mécanismes d'action exacts par lesquelles le métronidazole traite cette affection restent, encore aujourd'hui, inconnus ou purement hypothétiques, certaines des explications avancées à cet égard n'étant en effet basées tout au plus que sur de simples modèles spéculatifs de type in vitro. A l'inverse, il est maintenant bien établi que le métronidazole constitue un agent antimicrobien particulièrement actif, capable d'agir dans le traitement systémique de certaines infections anaérobies et parasitaires. Ainsi, il n'existe, à la connaissance de la Demanderesse, aucune donnée publiée à ce jour concernant le potentiel anti-inflammatoire in vivo du métronidazole appliqué par voie topique. Or, les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que le métronidazole présente une bonne activité anti-inflammatoire après application topique in vivo. Par ailleurs, il a été trouvé une synergie, au niveau de cette activité antiinflammatoire, absolument remarquable dans le cas particulier où le métronidazole ci-dessus est en outre associé (association nouvelle en soi, notamment à titre de médicament) à de la clyndamycine. Ce dernier résultat est d'autant plus inattendu et surprenant que la clyndamycine, qui est un antibiotique déja connu et couramment utilisé dans le traitement de l'acnée par voie topique, ne présente en soi aucune, ou substantiellement aucune, activité antiinflammatoire. Toutes ces découvertes sont à la base la présente invention. Ainsi, dans l'un de ses premiers aspects, la présente l'invention a pour objet l'utilisation du métronidazole pour la fabrication d'un anti-inflammatoire à usage topique, en particulier d'un médicament destiné au traitement par voie topique des maladies cutanées présentant au moins une composante inflammatoire ou au moins une composante inflammatoire et infectieuse. Selon un autre aspect de la présente invention, il est également proposé une nouvelle composition, notamment médicamenteuse, qui est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, du métronidazole et de la clyndamycine, cette composition étant de préférence conditionnée sous une forme convenant à une administration par voie topique. L'invention a également enfin pour objet l'utilisation de la composition ci-dessus à titre de composition pharmaceutique et/ou dermatologique (médicament) plus particulièrement destinée au traitement par voie topique des maladies cutanées présentant au moins une composante inflammatoire ou, à la fois, une composante inflammatoire et infectieuse. Les maladies de la peau plus particulièrement visées par la présente invention sont ainsi, d'une part, les différentes Dermatoses à composante inflammatoire et bactérienne ou parasitaire telles que l'acné rosacé, I'acné vulgaire, les ulcères, les dermites séborrhéïques et autres ainsi que, d'autre part, les différentes Inflammations cutanées accompagnant tout type de dermatoses telles que l'eczéma, le psoriasis, les irritations induites par des agents chimiques, physiques ou mécaniques, ou autres. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaitront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemple concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer. Dans ce qui suit, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, telle que la peau, et par voie systémique, toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple orale et/ou parentérale. La présente invention a donc pour objet, entre autres, de nouvelles compositions médicamenteuses destinées notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui sont caractérisées par le fait qu'elles comprennent, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour ces dernières, du métronidazole ou une association de métronidazole et de clindamycine à titre de principe(s) actif(s). Selon l'invention, I'administration des compositions à base de métronidazole est limitée à une administration par voie topique. L'administration des compositions selon l'invention à base du mélange synergétique entre le métronidazole et la clyndamycine peut, quant à elle, être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Toutefois, de préférence, ces dernières compositions sont conditionnées sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de métronidazole ou de métronidazole et de clindamicyne, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau ou des muqueuses, peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Des exemples de formulations à usage topique convenant particulièrement bien dans le cadre de la mise en oeuvre de la présente invention sont notamment donnés dans le brevet US-A- 4 837 378 précité, dont l'enseignement est, à cet égard, inclus à titre de référence dans la présente description. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions à usage topique conformes à l'invention contiennent du métronidazole à une concentration de préférence comprise entre 0,01 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de la clindamycine (lorsqu'elle est présente) à une concentration de préférence comprise entre 0,1 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode particulier et préféré de réalisation de la présente invention, la teneur globale du mélange [métronidazole + clindamicyne] n'excède pas 5 à 10 % du poids total des compositions médicamenteuses. Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, L'acide azélaïque, L'acide caféique ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la Scarboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthyléne-4,5 isothiazolidones-3; des caroténoldes et, notamment, le > carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynolque, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés d'une part à démontrer les effets attachés à la présente invention, et, d'autre part, à illustrer diverses formulations concrètes conformes à l'invention. EXEMPLE 1 Cet exemple a pour but de mettre en évidence l'activité anti-inflammatoire topique in vivo du métronidazole et d'une association [métronidazole + clindamicyne]. Le test utilisé pour évaluer cette activité est celui de l'oedème de l'oreille de souris induit par application topique d'acide arachidonique. Selon ce modèle, une application topique d'acide arachidonique sur l'oreille provoque une inflammation qui se caractérise par le développement rapide d'un oedème, ce dernier devenant maximal au bout d'une heure après l'application. La réponse oedémateuse est ensuite quantifiée par une mesure de l'épaisseur de l'oreille. II est à noter que les anti-inflammatoires classiques non stéroïdiens tels que les inhibiteurs de cyclooxygénases ou de lipoxygénases (Indométhacine, Naproxen, Phénylbutazone,...) ainsi que les agents capables de bloquer la fuite plasmatique vasculaire (vaso constricteurs,...) sont de bons inhibiteurs dans ce modèle. Le protocole opératoire exact est le suivant : les souris sont tout d'abord pré- traitées avec le ou les produits actifs à évaluer, en procédant sur l'une de leur oreille à deux applications topiques par jour (2 x 25 Cil ; une application le mâtin, L'autre le soir) d'une solution d'acétone contenant, à une concentration donnée, ce ou ces actifs ; ce pré-traitement est conduit pendant quatre jours consécutifs. Puis, le cinquième jour, les souris recoivent une dernière application (25 pI) de la solution contenant le ou les actifs à tester, et ceci deux heures avant l'application sur l'oreille ainsi pré-traitée de l'acide arachidonique destiné à générer l'oedème (25 pl d'une solution THF/Méthanol à 4% poids d'acide arachidonique). La réponse oedémateuse est alors quantifiée par une mesure de l'épaisseur de l'oreille 1 Heure et 2 Heures après l'application de la solution d'acide arachidonique. Les résultats sont ensuite exprimés en % d'inhibition (après 1 h et après 2 h) de l'oedème par rapport à l'oedème observé sur l'autre oreille qui n'avait été, quant à elle, pré-traitée (dans les mêmes conditions que ciaessus) que par une solution d'acétone sans actif (oreille et oedème témoin ou de référence). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Traitement Doses % inhibition après 1 h après 2 h Métronidazole seul 2 % 20 36 Clindamicyne seule 2 % ni (ni) Métronidazole + 2 % + 46 63 Clindamycine 2 % (ni): pas d'inhibition statistiquement significative Les résultats ci-dessus mettent clairement en évidence d'une part la bonne activité anti-inflammatoire du métronidazole seul dans le cas d'un traitement par voie topique, et, d'autre part, L'activité anti-inflammatoire remarquable qui est attachée à l'association [métronidazole + clindamycine] dans ce même traitement, alors que la clindamycine, seule, ne présente par elle-même aucune activité significative. EXEMPLE 2 On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'un gel à usage topique. - Métronidazole 0,75g - Clindamycine phosphate 1,189 - Carbopol 980 (GOODRICH) 0,6 g - Polyéthylène glycol 400 3g - Hydroxyde de sodium qs pH 5 - Conservateurs qs - Eau déminéralisée qsp 100 g EXEMPLE 3 On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une crème à usage topique. - Métronidazole 0,75g - Sesquistéarate de méthyl glucose 1 g - Alcool stéarylique 0,5g - Huile de vaseline fluide 6g - Polyéthylène glycol 400 2g - Sesquistéarate de méthyl glucose 5 g polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE - Carbopol 981 (GOODRICH) 0,4 g - Glycérol 79 - Clindamycine phosphate 1,18 g - Cyclométhicone 49 - Hydroxyde de sodium qs pH 5 - Conservateurs qs - Eau déminéralisée qsp 100 g REVENDICATIONS 1- Composition, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, du métronidazole et de la clyndamycine. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le métronidazole est présent à raison de 0,01 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 3- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que la clindamycine est présente à raison de 0,1 % à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 4- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la teneur globale du mélange [méronidazole + clindamicyne] n'exède pas 5 à 10 % du poids total de la composition. 5- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'une composition conditionnée sous une forme convenant à un usage topique. 6- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour une utilisation comme médicament. 7- Composition selon la revendication 6, pour une utilisation comme antiinflammatoire. 8- Composition selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, pour une utilisation destinée à être mise en oeuvre par voie topique. 9- Composition selon l'une des revendications 6 à 8, pour une utilisation comme médicament destiné au traitement par voie topique des maladies cutanées présentant au moins une composante inflammatoire ou, à la fois, une composante inflammatoire et infectieuse. 10- Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait que lesdites maladies cutanées consistent en des Dermatoses à composante inflammatoire et bactérienne ou parasitaire telles que l'acné rosacé, I'acné vulgaire, les ulcères et les dermites séborrhéïques, ou en des Inflammations cutanées accompagnant tout type de dermatoses telles que l'eczéma, le psoriasis et les irritations induites par des agents chimiques, physiques ou mécaniques. 11- Utilisation d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement par voie topique d'au moins une des affections cutanées définies au revendications 9 ou 10. 12- Utilisation du métronidazole pour la fabrication d'un médicament antiinflammatoire à usage topique. 13- Utilisation selon la revendication 12, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement par voie topique d'au moins une des affections cutanées définies aux revendications 9 ou 10.