Brevet FR2716456A1 — publié le 19950825

L'invention concerne un nouveau procédé de cyclisation intramoléculaire par formation d'un pont éther biaryl. Elle concerne également les nouveaux composés cyclisés obtenus. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés d'intérêt à partir desdits composés cyclisés. Elle concerne enfin les nouveaux composés utiles notamment pour la préparation desdits composés cyclisés ou desdits composés d'intérêt. La difficulté majeure à surmonter pour réaliser la synthèse des macrocycles polypeptidiques réside dans l'établissement d'un pont éther biaryl, dans des conditions non racémisantes pour les acides aminés, efficaces, et permettant en outre l'introduction dans ces macrocycles des acides aminés à noyaux aromatiques porteurs de substituants appropriés, en particulier, monochloré sur la position adjacente à la liaison éther. De tels macrocycles ont déjà été obtenus par diverses équipes, mais aucun d'eux ne comporte de noyau aromatique possédant la structure voulue, en raison des méthodes employées par les auteurs pour l'établissement du pont éther biaryl. Parmi ces méthodes, on peut citer en premier celle qui fait appel au couplage oxydatif phénolique décrite par S. Yamamura et coll. Synthetic study on Vancomycin: Synthesis of macrocyclic tetrapeptide as a plausible active center in Vancomycin, Tet. Let. 30, 1989,6034. ci HO ci HO HO I O 1 tCl E t OTTN E O50 H 21% EtOOC N O,,N NHR' EtOOC NHR' H R O H R O ou par D.A. Evans et coll. The oxidative macrocyclization of phenolic peptides. A biomimetic approach to the synthesis of the Vancomycin family of antibiotics, J. Am. Chem. Soc., 111, 1989,8912. ci Ca Ci OH B Br 0 Br $ HO, , I-Dc, c! 1) TTN 0 H OO H MeOOC NN 2) CrC t MeoocNN NHBOC N-BOC H 42% - N1N0 MeO MeO La réaction de Ulmann a été proposée par D.L. Boger et coll. Vancomycin and Ristocetine models: Synthesis via the Ulmann macrocylisation reactions, J. Org. Chem., 5 1993,1425. Oo MeCu, Py, 13O'C. 6hrs I E o 35% N o Ces méthodes ont notamment pour limite l'impossibilité d'obtenir des macrocycles comportant un chainon aromatique phényl alanine convenablement substitué par un seul atome de chlore. On peut citer également une stratégie différente, conduisant à fermer le macrocycle par établissement d'une liaison amide entre les extrémités d'une chaine polypeptidique comportant déjà la liaison éther biaryle. Cette méthode a notamment été proposée par A. D. Hamilton et coil. Carboxylic acid complexation by a synthetic analogue of the "carboxylate binding pocket" of Vancomycin, J. Arn. Chem. Soc., 110, 1988,2002. N02 Olec NO, 02N O0 N 10HOOC NHAc N>UN NHAc NINH.H-Ac H ou par A. J. Pearson et coll. Model studies of the carboxylate binding pocket analogues of Vancomycin using arene ruthenium chemistry. J. Org. Chem.,57, 1992,1744. o H0 A M 0 EtOOC NH HONHBOC EtOOC N NNHBOC O N H2 H0 mais cette dernière méthode s'est révélée impossible. Par ailleurs, la Vancomycine, la Ristocétine et la Teicoplanine dont les structures sont données en annexe sont les antibiotiques de dernier recours contre les infections à Gram+, et sont utilisés dans tous les hôpitaux. Les phénomènes de résistance, longtemps inexistants, sont apparus depuis quelques années, et constituent une préoccupation majeure dans le domaine de la santé. Il est donc souhaitable de trouver des voies de synthèse permettant d'obtenir des analogues pouvant vaincre la résistance acquise. Ainsi, le procédé selon l'invention peut se révéler particulièrement utile dans le domaine de l'antibiothérapie Gram+ (Staphycocoque doré en particulier). Un objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de composés à chaine peptidique et à pont éther biaryl par cyclisation intramoléculaire dans des conditions non racémisantes, à température ambiante ou peu élevée et avec d'excellents rendements. Un autre objet de la présente invention est de founir un procédé de préparation de macrocycles peptidiques qui sont des analogues simplifiés d'antibiotiques. L'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule: R 0A RL dans laquelle: A1, A2 identiques ou différents sont une simple liaison ou une chaine, monovalente à chaque extrémitéj hydrocarbonée inférieure, éventuellement substituée, R, est un radical nitro adjacent au pont oxygène, R2, R3, R4, ensemble constituent une chaine peptidique dont les extrémités R3, R4, sont des groupements carbonyle ou amine ou des radicaux hyroxyméthylène éventuellement reliés à des groupes d'intérêt ou des atomes d'hydrogène, Rs, R6, identiques ou différents sont choisis parmi OR7, R7 étant un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ou un radical hydrocarboné ou un reste d'un sucre ou deux groupes OR7 adjacents peuvent former un cycle, acétal par exemple, un des groupes R6 ou un des groupes Rs forment avec R3 ou R4 respectivement une chaine d'intérêt monovalente à chaque extrémité, R3 ou R4 forment, avec un des substituants latéraux de la chaine peptidique R2, une chaine d'intérêt monovalente à chaque extrémité ou R3 et/ou R4 et/ou un ou plusieurs des groupes R5 et/ou R6 sont un groupe d'intérêt, n, m identiques ou différents sont un nombre entier de O à 3, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II: R4 It dans laquelle Hal qui est adjacent au groupe R1 est l'atome de fluor ou de chlore, en présence d'une base faible en milieu hétérogène. Par chaîne peptidique, on entend un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés. Par l'expression "inférieure", on entend un nombre de carbone de 1i à 4. La notion de groupe d'intérêt ou de composé d'intérêt est très générale et comprend notamment, dans le cadre de la synthèse d'analogues ou de dérivés simplifiés d'antibiotiques tels que la Vancomycine, tous les groupes ou chaînons reproduisant une partie, même simplifiée, de la molécule. Parmi les solvants appropriés à la mise en oeuvre du procédé, on peut citer les solvants polaires aprotiques tels que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et en général tous les solvants à constante diélectrique élevée. La concentration en composé de formule II dans le solvant peut varier à l'intérieur d'un large intervalle. Il est ainsi possible d'effectuer la réaction à des concentrations de l'ordre du millimolaire. Toutefois, la concentration peut être beaucoup plus élevée, de l'ordre de 10 millimolaires ou même plus sans que l'on observe de réactions conduisant à des produits secondaires par dimérisation ou Otransacylation (inter ou intramoléculaire). Parmi les bases convenant dans le cadre de l'invention, on citera notamment le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le chlorure de césium. Parmi ceux-ci, on préférera le carbonate de potassium. La quantité de base en mole par rapport au composé à cycliser est dans un rapport molaire compris entre 0, let 10. La température à laquelle la réaction de cyclisation est effectuée constitue l'un des avantages de la présente invention puisqu'il s'agit normalement de la température ambiante ou faiblement élevée (jusqu'à 50'C par exemple). De préférence, un des groupes R6 ne forme pas avec R3 une chaine d'intérêt à extrémité monovalente et cette possibilité existe seulement pour le groupe Rs avec un groupe R4. Ceci correspond à la plupart des structures d'antibiotiques. La chaine divalente allant de A1 à A2 en passant par R2 est telle que la cyclisation soit rendue possible. Il est bien clair qu'une chaine trop longue rendrait cette cyclisation plus difficile. Encore qu'il ne s'agisse pas du seul critère à prendre en considération étant donné que selon la signification de R3, R4, R5, R6, les contraintes stériques puissent rendre la réaction plus aisée. De façon générale, le composé de formule II sera tel que le composé cyclisé de formule I soit un cycle de 10 à 20 chainons. De préférence, les groupes -AI, et -A2e sont des groupes phényle, benzyle ou phénéthyle, les restes aliphatiques de ces derniers étant éventuellement substitués notamment par des radicaux alkyles C1-C6 ou fonctionnels tels que hydroxy, halogène, O-sucres. De préférence, on choisira les variantes suivantes prises séparément en combinaison partielle ou totale. - R1 est en position meta ou para, par rapport à A1, - Hal est l'atome de fluor, -n O, 1 ou2, -m=O, l ou2, - la chaîne peptidique formée par R2, R3, R4 répond à la formule: O H R3 N X W Ré RtR O - lorsque R3 est un groupement carbonyle, R4 n'est pas un groupement carbonyle, lesdits groupements étant reliés à des groupements d'intérêts constituant des portions ou la totalité de motifs d'intérêts tels que les antibiotiques. R8 est un reste d'acide aminé éventuellement transformé par exemple par réduction de la fonction amide en nitrile dans le cas de l'asparagine ou en général un reste hydrocarbyle (reste organique). Par groupements ou motifs d'intérêts, on veut entendre des groupements ou motifs utiles dans l'industrie, notamment, mais pas exclusivement, dans le domaine médical. Cela peut être notamment des restes d'acides aminés. Selon une variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl entre les sous-unités C et D de la Vancomycine consiste à cycliser un composé de formule III HO NN O dans laquelle R3 et R8 forment un groupe à extrémité monovalente MIa H NH OH HO ou une portion de celui-ci, R4, R5 ensemble forment un groupe à extrémité monovalente, éventuellement modifiée ou protégée Cl - OH o Hé, 201l 3 H *1N1-[2Me IlIb H H Me0 ?0 NH2 m ou une portion de celui-ci, AI est de préférence un hydroxyméthylène, A2 est de préférence une simple liaison. Des portions de groupes divalents peuvent être pour III a: - R8 est parahydroxyphényle éventuellement protégé par exemple par un groupe méthyle, - R3 est l'acide libre ou engagé dans une autre liaison peptidique avec un autre acide aminé pouvant être l'acide aminé A. Des portions de groupes divalents peuvent être pour III b: - par exemple le groupement amide en -3 peut être réduit en nitrile, - ou par exemple Ci 0é H> O4 H 3N H H NH2 Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl entre les sous-unités D et E de la Vancomycine consiste à cycliser un composé de formule IV: R-5 C' sq / A. ( I 6) n e IV R4 t A dans laquelle: A, est de préférence un hydroxyméthylène, A2 est de préférence une simple liaison, R4 et R5 ensemble forment un groupe à extrémité monovalente H Ho, Na 30. _"'H Iff IVa H NH HOOC Ha HO ou une portion de celui-ci R8 est de préférence un radical CH,-C-NH2 II o R3 est de préférence un radical leucine éventuellement modifié o O NJ%\ , ,N1H2M0 H 8z N IVb Ne ou une portion de celui-ci. ou un autre radical d'acide aminé éventuellement modifié. Des portions de groupes à extrémités monovalentes peuvent être pour IVa: ci H H N 1, N411 6, C 20I lB, Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl entre les sous unités F et G de la Teicoplanine consiste à cycliser un composé de formule V: NO2 Hoz (&3,P V (R 4 k o,>1_"An dans laquelle: m=0,1 A,, A2 sont de préférence une simple liaison, R3 est l'atome d'hydrogène ou un groupe aminé, R4 est l'atome d'hydrogène ou un groupe carboxyle libre ou transformé en fonction dérivée (tel qu'alcool, amide, nitrile....) R5 est OR7 o R7 est l'atome d'hydrogène ou un sucre, R4, R8 ensemble forment un groupe à extrémité monovalente: 10sucre u Ci H c0 O H suc O -sucre HO 0 N NVa ou une portion de celui-ci. Des portions de groupes Va peuvent 7tre: CH H > H OH O-sucre HO ou une portion de celui-ci. Des portions de groupes Va peuvent être: ci 4 _ ci ID 0 H KO4E OH ou iOOH OH H Selon une autre variante avantageuse, le procédé de préparation d'un pont éther biaryl pour la préparation du K13 consiste à cycliser un composé de formule VI: NOZ F1 X IV - * , n dans laquelle AI, A2 sont de préférence des radicaux divalents méthylène, R3 est de préférence un radical carboxyle ou un dérivé de celui-ci, R4 est de préférence un radical NHAc, R8 est de préférence un radical -CH2!-OH. Les composés de formule II, III, IV, V et VI sont obtenus de manière connue. Des exemples de réalisation sont indiqués ci-après. L'invention a également pour objet les nouveaux composés de formule I, II, III, IV V et VI décrits précédemment. Elle a également pour objet l'utilisation de ces composés de formule I à titre d'intermédiaires pour la préparation de composés d'intérêt qui sont des dérivés d'antibiotiques ou d'autres molécules utiles dans l'industrie. Cette utilisation est caractérisée en ce que les composés de formule I sont soumis à une réaction de réduction de façon à transformer le groupement NO2 en NH2 au moyen d'un agent réducteur approprié par exemple Fe/FeSO4 en tant qu'agent réducteur afin d'obtenir le composé de formule VII (R tt@-O f2(A S), R( Celui-ci peut être desaminé par exemple dans les conditions décrites par Doyle et al., J. Org. Chem., 1977, 2, 3494-3498 pour obtenir le composé de formule VIII. (Rtj) m P, Pl 4 A1vinl R R A partir du composé de formule VII, on peut obtenir le composé chloré correspondant par exemple par une réaction de Sandmeyer modifiée telle que décrite par C. Galli, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 1459-1461 pour obtenir les composés de formule IX: ce Ix 30: R2_ A partir du composé de formule VII, on peut obtenir de manière connue le composé hydroxy correspondant de formule X. Cki ( R 4),%_ oi(R 5) m X R L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants Exemple 1 La voie de synthèse est illustrée par le schéma réactionnel suivant NOs NOz O Hchu..F a, b. c, dj, N, F f CNO OHC"",(i En solution dans le dimethylformamide, le composé 6a est mélangé avec quatre équivalents molaires de carbonate de potassium anhydre à température ambiante. Après 6 heures, on obtient le composé 7a avec un rendement de 95 %. La macrocyclisation fut d'abord conduite à une concentration en composé 6a de 0,004 M. Elle fut ensuite effectuée à une concentration de 0,01 NI et conduisit au même rendement. Dans ces conditions, aucun produit secondaire issu par exemple de dimérisation ou de O- transacylations (inter- ou intramoléculaire) ne fut observé. Les caractéristiques en RMNIN H1 et C13 infrarouge et analyse élémentaire du produit sont en parfait accord avec la structure macrocyclique du composé 7a. La macrocylisation du composé 6b dans des conditions identiques conduisit à la formation de deux produits cycliques avec un rendement total de 95 % dont on a pu isoler le composé 7b (aD = 11 , c = 0,2, MeOH) avec un rendement de 55 %. La structure du second produit cyclisé obtenu avec un rendement de % a été attribuée à l'atropoisomère de 7b. Exemple 2 Transformation des composés macrocvcliques en modèle C-O-D de la ristocétine. de l'actaplanine et l'actinoidine ou en modèle trouvé dans la vancomycine et la teicoplanine. La réduction du composé 7a par Fe/FeSO4 (H.H. Hodgson et al., J. Chem. Soc. 1944, 538-539) conduisait à l'amine correspondante 8 avec un excellent rendement. La déamination réductrice directe du composé 8 dans les conditions de Doyle conduisait au composé 9 avec un rendement de 47 %. La conversion du composé 8 en composé 10 était réalisé de préférence en utilisant les conditions modifiées de Sandmeyer. Le rendement peut être amélioré si la réaction est effectuée dans un solvant dégazé. La préparation du composé 10 représente le premier exemple d'une synthèse ou l'atome de chlore était correctement incorporé dans le cycle aromatique. Exemple 3 Nlacrocvlisation à 17 chainons La réaction est effectuée selon le schéma réactionnel suivant NO. NO2 OMe NO2 F F T I BuLi. CuCN. THF F CH: Br O 3, Ac.O. DMAP COOM NHAc HO MeOOC NHU I -+ i i. ii O- iiiO C-.*, HOOC Hi NHBOC MeO NHBOC NO, M HO 20 NO: NO -O O H COOMeH O I-- 2 MeO t vi (- Is - .,N X H O H O H HOOC H luYN NAc3INN COOMeà0 HO s. I MeO-Y >ioJ | connu. " ' - K-13 réactifs: i) DCC. HOBt. CHCI,. 63%. ii) KC03, MeOH-H,O. 100%, iii) DCC-HOBL 82%c iv) KCO3, DMF. TA. 4.5 hrs. 91%. v) a: TFA. b: NaHCO3. AcO. 80%. vi, H,. Pd/C Exemple 4 Nlacrocvlisation a 14 chainons pour la synthèse de la sous-unité Sud-Est de la teicoplanine La réaction est effectuée selon le schéma suivant Sous unité sud est de la teicoplanine O-suc: CI ",,J."" [ o.,. [2 9 sucre- OH H BI 0FI HOOC OH HO O-sucre OH HO Teicoplanine H CN (.sHCI N OH cF,,tF F NO_ COOH COONMe COOH H 1 NO, réactifs: i) BH3-THF. ii) Et3N. EtOCOCI; N-BOC glycine, Et3N, iii) MeOH. HSO4 iv) HN'03-HS4O, Puis K,C03, MleOH-H,O. v) a: TFA. b) DCC, DMF-THF, Et3N vi) K,C03, DNIMF O-sucre C Hé O O - #O NH Cu E HVO H {)Me HOOC '7 CI I OH HHO ODOH H4 i 0 H H 2 1OsuCre Cl N N., N N-I2Me O.= OH OH HO Vancomycine sucre ci sucre-O, OH H 6 H H 1 O N N8 3NH H H /0 O- sucre OH HO Teicoplanine REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule I: I R O dans laquelle A1, A2 identiques ou différents sont une simple liaison ou une chaine hydrocarbonée inférieure>monovalente à chaque extrémité, éventuellement substituée, R1 est un radical nitro adjacent au pont oxygène, R2, R3, R4, ensemble constituent une chaine peptidique dont les extrémités R3, R4, sont des groupements carbonyle ou amine ou des radicaux hyroxyméthylène éventuellement reliés à des groupes d'intérêt ou des atomes d'hydrogène, Rs, R6, identiques ou différents sont choisis parmi OR7, R7 étant un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ou un radical hydrocarboné ou un reste d'un sucre ou deux groupes OR7 adjacents peuvent former un cycle, acétal par exemple, un des groupes R6 ou un des groupes Rs forment avec R3 ou R4 respectivement une chaîne d'intérêt monovalente à chaque extrémité, R3 ou R4 forment, avec un des substituants latéraux de la chaîne peptidique R2, une chaîne d'intérêt monovalente à chaque extrémité ou R3 et/ou R4 et/ou un ou plusieurs des groupes Rs et/ou R6 sont un groupe d'intérêt, n, m identiques ou différents sont un nombre entier de 0 à 3, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II: I dans laquelle Hal qui est adjacent au groupe Rl est l'atome de fluor ou de chlore, en présence d'une base faible en milieu hétérogène. 2. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est choisie parmi le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le chlorure de césium. 3. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la quantité de base en mole par rapport au compose de formule II est dans un rapport molaire de 0,1 à 10. 4. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que seul un des groupes Rs forme avec R4 une chaîne d'intérêt à extrémité monovalente. 5. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule II est tel que le composé de formule I soit un cycle de 10 à 20 chainons. 6. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I répond au squelette de la Vancomycine en totalité ou simplement en partie de la Teicoplanine en totalité ou simplement en partie. 7. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule I et II présentent les caractéristiques suivantes prises en combinaison: - R1 est en position meta ou para, par rapport à A1, - Hal est l'atome de fluor, -n=O, lou2, -m=O, 1 ou2, - la chaine peptidique formee par R2, R3, R4 répond à la formule: R 4 3 4 H lorsque R3 est un groupement carbonyle, R4 n'est pas un groupement carbonyle, lesdits groupements étant reliés à des groupements d'intérêts constituant des portions ou la totalité de motifs d'intérêts tels que les antibiotiques. R8 est un reste d'acide aminé éventuellement transformé par exemple par réduction de la fonction amide en nitrile dans le cas de l'asparagine ou un reste organique. 8. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 7, présentant un pont éther biaryl entre les sous-unités C et D de la Vancomycine, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé de formule III: 30a Ad dans laquelle R3 et R8 forment un groupe a extremité monovalente, 0=1\ N H M8Ila NOH HO ou une portion de celui-ci, R4, R5 ensemble forment un groupe divalent, éventuellement modifiée ou protégée Ci O H 20,HNH2Me H t Hô H E MN "NH21 O Me ou une portion de celui-ci, A, est de préférence un hydroxyméthylène, A2 est de préférence une simple liaison. Des portions de groupes divalents peuvent être pour III a: - R8 est parahydroxyphényle éventuellement protégé par exemple par un groupe méthyle, - R3 est l'acide libre ou engagé dans une autre liaison peptidique avec un autre acide aminé pouvant être l'acide aminé A. Des portions de groupes a extrémités monovalentes peuvent être pour III b par exemple le groupement amide en -3 peut être réduit en nitrile, - ou par exemple Ci 5,0 Oa /- H H0 NH2 o0 9. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 7, présentant un pont éther biaryl entre les sous-unités D et E de la Vancomycine, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé de formule IV: a, ó n ir) ^ tf) IV Nw I dans laquelle: A, est de préférence un hydroxyméthylène, A2 est de préférence une simple liaison, R4 et Rs ensemble forment un groupe à extrémité monovalente, HO', l OH H IVa H NHl 0 HOOC I "A'OE CH ou une portion de celui-ci R8 est de préférence un radical CH2-C-NH2 o R3 est de préférence un radical leucine éventuellement modifié *1,,NHllMe H Me IVb ou une portion de celui-ci ou un autre radical d'acide aminé éventuellement modifié. Des portions de groupes à extrémités monovalentes peuvent être pour IVa: 0% ci C l OH 3S6 N CH 10. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 7, présentant un pont éther biaryl entre les sous-unités F et G de la Teicoplanine, caractérisé en ce qu'il consiste a cycliser un composé de formule V oHo 9 - 0 R dans laquelle: m=0,1 A1, A2 sont de préférence une simple liaison, R3 est l'atome d'hydrogène ou un groupe aminé, R4 est un groupe carboxyle libre ou transformé, R5 est OR7 o R7 est l'atome d'hydrogène ou un sucre, R4, R8 ensemble forment un groupe à extrémité monovalente: O- suer-e Cl sucre-O, CH^^ O H Va 0 6NHH4 g H-N 7 O H HO-C / O-sucre HO ou une portion de celui-ci. Des portions de groupes Va peuvent être: -j- Cl Cl 0 >4 ou0>O N N H O\ )>N' H 11. Procédé de préparation du K13 selon la revendication 1, consistant à cycliser un composé de formule VI: i5 A, A2 sont de prfzrence des radicaux divalents mthylne, A g dans laquelle: A,, A2 sont de préférence des radicaux divalents méthylène, R3 est de préférence un radical carboxyle ou un dérivé de celui-ci, R4 est de préférence un radical NHAc R8 est de préférence un radical -CH24OH. 12. Utilisation des composés de formule I, selon la revendication 1, comme intermédiaires dans le procédé de préparation de composés d'intérêt notamment dans le domaine de l'antibiotique, caractérisée en ce que lesdits composés sont soumis aux réactions suivantes: - réaction de réduction de facon à transformer le groupement NO2 en NH2 au moyen d'un agent réducteur approprié par exemple Fe/FeSO4 en tant qu'agent réducteur afin d'obtenir le composé de formule VII m)R V A2, VII 15R; éventuellement désamination du composé de formule VII pour obtenir le composé de formule VIII: 20 ( A)^ _A - ou éventuellement obtention du composé chloré de formule IX: Ce R Ix RI - ou éventuellement obtention du composé hydroxy de formule X: cH Pl X 13. Composés de formules I à X tels que définis aux revendications 1, 4 àa 12, dans lesquelles les substituants AI, A2, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, m, ont la même signification que dans les revendications 1, 4 à 11.