Brevet FR2712809A1 — publié le 19950602

La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, une association d'un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique et du métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention trouve notamment application pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la migraine, se présentant sous forme de poudres effervescentes ou non. La migraine est une affection bénigne, affectant 5 à 25 % de la population adulte, qui se caractérise par des accès répétitifs de céphalées, unilatéraux et très souvent associés à des nausées et vomissements qui augmentent considérablement l'inconfort dû aux céphalées. L'acide acétylsalicylique, anti-inflammatoire non-stéroïdien, entre dans l'éventail des thérapeutiques anti-migraineuses grâce à ses propriétés antalgiques. Cependant, plusieurs études de pharmacocinétique ont permis de mettre en évidence, lors de la crise de migraine, un retard à l'absorption de l'acide acétylsalicylique, dû à une stase gastrique ainsi qu'une diminution de la quantité d'acide acétylsalicylique absorbée. L'administration du métoclopramide ou 4-amino-5-chloro-2- méthoxy-N-(e-diéthylaminoéthyl)benzamide, en association avec l'acide acétylsalicylique a permis de remédier à ce problème. On a en effet constaté que le métoclopramide, antagoniste dopaminergique présentant une activité anti-émétique, agit sur la stase gastrique et le ralentissement de l'évacuation gastrique, phénomènes responsables de l'altération de la vitesse d'absorption de l'acide acétylsalicylique, et caractérisant les crises de migraine. Cette association de l'acide acétylsalycilique et du métoclopramide a fait l'objet de nombreuses études, et a conduit à la commercialisation, notamment au Royaume-Uni, d'un comprimé connu sous le nom de MIGRAVESS . Cependant, il n'existe pas, à l'heure actuelle, d'association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide sous forme de poudre. Les présents inventeurs ont découvert que les formes pulvérulentes associant l'acide acétylsalicylique et le métoclopramide sont instables et conduisent notamment à la formation du N-acétylmétoclopramide. Dans ces conditions, la présente invention a pour but de résoudre le problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle composition 2 2712809 pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre stable contenant à titre d'ingrédient actif une association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide. Les études entreprises ont montré qu'il était possible de réaliser une composition pharmaceutique répondant à cet objectif: - d'une part, en utilisant l'acide acétylsalicylique sous la forme d'un sel ou complexe soluble, et - d'autre part, en ajoutant à cette association au moins un polymère hydrophile, en une quantité suffisante pour stabiliser le métoclopramide. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique en association avec du métoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; et au moins un polymère hydrophile pharmaceutiquement acceptable, en une quantité suffisante pour stabiliser le métoclopramide. Dans le cadre de la présente invention, divers sels ou complexes solubles dans l'eau de l'acide acétylsalicylique peuvent être utilisés, comme par exemple - le carbasalate de calcium; - l'acétylsalicylate de lysine; - l'acétylsalicylate de sodium. Cependant, les meilleurs résultats ont été obtenus avec le carbasalate de calcium. Ce composé également connu sous le nom de carbasalate calcique est un complexe précurseur de l'acide acétylsalicylique comprenant deux molécules d'acide acétylsalicylique stabilisées par une molécule d'urée et un atome de calcium. Ce composé a été parfaitement décrit dans l'état de la technique (MERCK INDEX 1 lth. Edition, p 250). De même, dans le cadre de la présente invention, divers polymères hydrophiles pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme par exemple, la polyvidone, des dérivés de cellulose (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose) la gomme xanthane. Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant la polyvidone, ou polyvinylpyrrolidone, comme polymère hydrophile. 3 2712809 Le métoclopramide entrant dans la composition conforme à la présente invention, se présentera généralement sous forme libre, ou sous la forme de dichlorohydrate ou de monochlorohydrate. Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant le monochlorhydrate de métoclopramide. Les poudres susceptibles d'être obtenues dans le cadre de la présente invention, peuvent être effervescentes ou non. Une composition, selon l'invention, destinée à la préparation d'une poudre effervescente, comprendra un système effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un acide organique et au moins une substance susceptible de réagir avec cet acide organique pour produire, en présence d'une quantité suffisante d'eau, un dégagement de dioxyde de carbone. Les acides susceptibles d'être utilisés à cet effet sont par exemple l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide adipique, l'acide tartrique ainsi que des mélanges de ces composés. Un acide particulièrement préféré est l'acide citrique. Parmi les substances susceptibles de réagir avec ces acides organiques, on citera en particulier les carbonates alcalins, comme notamment le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium; et également la carboxylysine, le carbonate de calcium et les mélanges des composés précités. Avantageusement, on utilisera le bicarbonate de sodium. Les quantités relatives d'acide et de composé susceptible de réagir avec cet acide pourront être facilement déterminées par l'homme de métier selon l'effet effervescent recherché. Dans un mode de réalisation préféré o le système effervescent est constitué d'un mélange de bicarbonate de sodium et d'acide citrique, les proportions en poids relatives de ces composés au sein du système effervescent seront comprises entre 20:80 et 80:20. Selon une caractéristique particulière de l'invention, cette composition comprend en outre une quantité efficace d'au moins un déshydratant interne. La présence d'un déshydratant interne au sein de cette composition permet de renforcer la stabilité de la poudre susceptible d'être préparée à partir de cette composition. 4 2712809 Le déshydratant interne a pour fonction de piéger les traçes d'eau natives ou susceptibles d'apparaître éventuellement dans la poudre lors de la préparation ou lors de la conservation du produit. Avantageusement, on utilisera le citrate de magnésium ou le carbonate disodique à titre de déshydratant interne. Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, cette composition comprend en outre un diluant pharmaceutiquement acceptable. Ce diluant joue également un rôle favorable dans la stabilisation des poudres susceptibles d'être préparées à partir de ces compositions. Tout diluant pharmaceutiquement acceptable peut être utilisé dans la cadre de la présente invention, comme en particulier le sucrose, le dextrose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le lactose. Avantageusement, on utilisera le lactose à titre de diluant. Les quantités respectives des différents constituants de la composition conforme à la présente invention pourront être facilement déterminées par un homme de métier, et dépendent bien entendu de la forme pharmaceutique finale souhaitée. D'une façon générale, une composition conforme à la présente invention, destinée à la préparation d'une poudre effervescente ou non, peut contenir, exprimé en parties en poids pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 100 à 1000 parties en poids d'acide acétylsalicylique; - de 2 à 15 parties en poids de polymère hydrophile; et éventuellement: - de 50 à 400 parties en poids de déshydratant interne; - de 50 à 600 parties en poids de système effervescent; - de 500 à 2500 parties en poids de diluant. Une composition préférentielle comprend, exprimée en parties en poids pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 800 à 1000 parties en poids d'acide acétylsalicylique; - de 2 à 10 parties en poids de polyvidone; 2712809 et éventuellement: - de 70 à 180 parties en poids de déshydratant interne; - de 200 à 500 parties en poids de système effervescent; - de 750 à 1750 parties en poids de diluant. Une composition particulièrement préférée, comprend exprimé en poids pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 900 parties en poids d'acide acétylsalicylique; - 5 parties en poids de polyvidone; et éventuellement: - 180 parties en poids de déshydratant interne; - de 200 à 400 parties en poids de système effervescent; - 1500 parties en poids de diluant. Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet une préparation pharmaceutique, sous la forme d'une poudre, effervescente ou non, caractérisée en ce qu'elle contient une composition telle que définie précédemment éventuellement associée à au moins un additif usuel choisi parmi les édulcorants, les aromatisants, les colorants et les lubrifiants. Le choix de ces additifs et de leurs quantités respectives, pourra être facilement déterminé par un homme de métier. Un édulcorant peut être un sucre naturel, comme par exemple le sucrose ou le sorbitol, ou bien encore un produit de synthèse comme par exemple la saccharine ou l'aspartame. Un édulcorant actuellement préféré est l'aspartame. Un aromatisant actuellement préféré est l'arome artificiel de vanille. Bien entendu, tout autre aromatisant pharmaceutiquement acceptable connu peut être utilisé dans le cadre de l'invention. Un lubrifiant actuellement préféré est le benzoate de potassium. Bien entendu, tout autre lubrifiant pharmaceutiquement acceptable connu peut être utilisé dans le cadre de l'invention. Selon une caractéristique particulière, une préparation pharmaceutique conforme à la présente invention se présentera sous la forme d'une poudre contenant une quantité de composition telle que définie précédemment correspondant à 5 mg, 10 mg ou 30 mg de métoclopramide par unité posologique. 6 2712809 Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet un procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique sous forme de poudre, effervescente ou non, caractérisé en ce qu'il comprend: a) le traitement du métoclopramide, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par une quantité efficace d'au moins un polymère hydrophile, de préférence par mélange de poudres et granulation; b) le prémélange du sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique et d'au moins une parties des autres constituants de la forme pharmaceutique, de préférence sous forme de poudres; c) la granulation éventuelle du prémélange issu de l'étape b) et des éventuels constituants de la forme pharmaceutique non encore incorporés; d) le mélange des produits issus des étapes a) et b) ou c) et des éventuels constituants de la forme pharmaceutique non encore incorporés; et éventuellement e) la répartition en sachets de la poudre obtenue à l'issue de l'étape d). D'une facon avantageuse, le traitement du métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par le polymère hydrophile sera réalisé en granulant un mélange pulvérulent de ces deux constituants avec un solvant approprié. Un tel solvant peut être l'eau, l'alcool, le dichlorométhane, l'isopropanol ou un mélange de deux ou plusieurs de ces composés. Une variante de réalisation peut consister en une pulvérisation sur le métoclopramniide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sous forme pulvérulente, d'une solution de polymère hydrophile dans le solvant approprié. La granulation décrite à l'étape c) précitée est de préférence réalisée par compactage à sec, mais peut être également réalisée par une technique de granulation humide dans un solvant approprié telle que celle classiquement utilisée dans l'industrie pharmaceutique utilisant notamment un mélangeur planétaire, un mélangeur-granulateur sous vide, un lit fluidisé, un mélangeur à sec ou une turbine. Il est à noter qu'au niveau de cette étape, le système effervescent peut être incorporé directement sous forme de granulés. Il est également à noter que certains des constituants de la forme pharmaceutique, comme par exemple l'édulcorant ou l'aromatisant, peuvent être incorporés au cours de l'étape b) précitée, dans le cas d'un compactage à sec, 7 2712809 mais peuvent être également mélangés directement au niveau de l'étape d) précitée. La présente invention sera illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels les quantités indiquées sont exprimées en parties en poids pour 10 parties en poids de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. EXEMPLE 1 ETAPE A: TRAITEMENT DU METOCLOPRAMIDE Un mélange pulvérulent de chlorhydrate monohydraté de métoclopramide et de polyvidone (5 parties en poids) est granulé avec 7 % d'eau purifiée (poids/poids). ETAPE B: PRE-MELANGE DU SEL OU COMPLEXE DE L'ACIDE ACETYLSALICYLIOUE ET DES AUTRES CONSTITUANTS Un pré-mélange est réalisé avec les constituants suivants: - carbasalate calcique (quantité correspondant à 900 parties en poids d'acide acétylsalicylique); - acide citrique anhydre (168 parties en poids); bicarbonate de sodium (232 parties en poids); - lactose (1500 parties en poids); - citrate de magnésium (180 parties en poids); - benzoate de potassium (250 parties en poids). ETAPE C: COMPACTAGE A SEC DU MELANGE ISSU DE L'ETAPE B. ETAPE D: MELANGE FINAL Les produits issus des étapes A et C, ainsi que les composés suivants (aspartame, arôme artificiel vanille), qui se présentent sous forme de poudre, sont mélangés. ETAPE E: CONDITIONNEMENT EN SACHETS Le mélange de poudres obtenu à l'issue de l'étape C peut être directement conditionné en sachets. EXEMPLE 2 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a préparé des poudres effervescentes, ou non, ayant la composition suivante: w S" >-.à o PRODUIT Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Carbasalate calcique 900 900 900 900 900 (exprimé en partie en poids d'acide acétylsalicylique) Métoclopramide HCI H20 10 10 10 10 10 (exprimé en partie en poids de métoclopramide) Polyvidone 8 3 5 5 5 Acide citrique - 126 - 294 168 Lactose 1000 1500 2500 1750 900 Bicarbonate de sodium - 174 - 406 232 Citrate de magnésium - 150 100 250 180 oo Benzoate de potassium 100 200 150 250 200 Aspartame 5 15 - 15 15 Arôme 25 30 25 30 30 Saccharinate de sodium 10 - 10 - - Mannitol 1310. - Acide tartrique 160.. Carbonate de sodium 120.. o,, i-a 9 2712809 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique en association avec du métoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; et au moins un polymère hydrophile pharmaceutiquement acceptable, en une quantité suffisante pour stabiliser le métoclopramide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique précité est le carbasalate de calcium. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le polymère hydrophile précité est la polyvidone. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un système effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un acide organique et au moins une substance susceptible de réagir avec cet acide organique pour produire un dégagement gazeux de dioxyde de carbone. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité efficace d'au moins un déshydratant interne. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le déshydratant interne précité est le citrate de magnésium anhydre. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un diluant pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le diluant précité est le lactose. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en parties en poids, pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 100 à 1000 parties en poids d'acide acétylsalicylique; - de 2 à 15 parties en poids de polymère hydrophile; et éventuellement: - de 50 à 400 parties en poids de déshydratant interne; 2712809 - de 50 à 600 parties en poids de système effervescent; - de 500 à 2500 parties en poids de diluant. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en parties en poids, pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 800 à 1000 parties en poids d'acide acétylsalicylique; de 2 à 10 parties en poids de polyvidone; et éventuellement: - de 70 à 180 parties en poids de déshydratant interne; - de 200 à 500 parties en poids de système effervescent; - de 750 à 1750 parties en poids de diluant. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en parties en poids, pour 10 parties de métoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - une quantité de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acétylsalicylique équivalente à une quantité de 900 parties en poids d'acide acétylsalicylique; - 5 parties en poids de polyvidone; et éventuellement: - 180 parties en poids de déshydratant interne; - de 200 à 400 parties en poids de système effervescent; - 1500 parties en poids de diluant. 12. Préparation pharmaceutique, sous la forme d'une poudre, caractérisée en ce qu'elle contient une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11, éventuellement associée à au moins un additif usuel choisi parmi les édulcorants, les aromatisants, les colorants et lubrifiants. 13. Préparation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité de composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12 correspondant à 5 mg, 10 mg ou 30 mg de métoclopramide par unité posologique. 14. Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique sous forme de poudre, telle que définie à la revendiction 12 ou 13, caractérisé en ce qu'il comprend: 11 2712809 a) le traitement du métoclopramide, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par une quantité efficace d'au moins un polymère hydrophile, de préférence par mélange de poudres et granulation; b) le prémélange du sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acétylsalicylique et d'au moins une parties des autres constituants de la forme pharmaceutique, de préférence sous forme de poudres; c) la granulation éventuelle du prémélange issu de l'étape b) et des éventuels constituants de la forme pharmaceutique non encore incorporés; d) le mélange des produits issus des étapes a) et b) ou c) et des éventuels constituants de la forme pharmaceutique non encore incorporés; et éventuellement e) la répartition en sachets de la poudre obtenue à l'issue de l'étape c).