Brevet FR2716881A1 — publié le 19950908

a présente invention concerne un procédé de préparation at de purification d'agents de contraste iodés et, plus particulièrement, elle concerne un procédé de préparation et de purification de bis-(1,3- dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5- (2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique a l'aide de résines échangeuses d'ions. Le composé bis-(1,3-dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5- fois dans le brevet britannique n 1 472 050 (Savac AG). L'Iopamidol est utilisé dans le diagnostic coua agent de contraste non ionique, rendant des tissus ou des organes opaques aux rayons X. Pour leur utilisation dans le diagnostic, i' Iopamidol et, d'une manière generale, tous les agents de contraste iodes sont administres a fortes doses et, en conséquence, il leur est imposé des exigences très sévères de pureté. La svnthèse de i'Iopamidol décrite dans le brevet britannique n' 1 472 050, qui est à notre connaissance la synthèse industrielle du composé, comprend les étapes suivantes: i. Preparation d'acide 5-amino-2,4,6triiodoisophtalique par iodation d'acide 5-aminoisophtalique; 2. Préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique; 3. Réaction du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique avec du chlorure d'acide L-2- acétoxypropionique, pour donner du dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophta- lique (composé A); 4. Réaction du composé A avec du 2-amino-1,3propanediol dans un solvant aprotique, ordinairement du diméthylacétamide, et en présence d'une base, pour obtenir du bis-(1,3dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5- lique produit brut sont difficiles à séparer. Les résines utilisées dans l'étape de purification sont ordinairement des resines anioniques faibles. De fait, l'utilisation de résines anioniques pour la purification de composes est bien connue. Dans quelques cas, il a aussi été signalé dans la littérature que des composés, tels que des glycérophospholipides (demande de brevet européenne n 0 575 717 - Chemi S.p.A.), des dérivés 0-acylés de mégaiomycine A (Derwent Abstract n' 409y, correspondant à la demande de brevet Japonaise n' 49/56 989 - Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. ) et des sucres acylés úJ. Chem. Soc., Chem. Commun. (15), 760-1, échangeuses d'ions basiques. En revanche, l'utilisation de résines anioniques fortes pour la preparation et/ou la purification de l'Iopamidol n'a jamais été décrite dans la littérature a notre connaissance. De plus, Trygve Gulbrandsen (Oslo Symp. 1982; Ion Exch. Solvent Extr., Pap 1982, V/36-V/43) signale les inconvénients auxquels on se heurte dans la purification de deux agents de contraste iodés différents, le Netrizamide et l'Iohexol, en utilisant des résines anioniques fortes. En particulier, l'auteur indique que l'utilisation de la résine anionique forte Amberlite IRA-900 a conduit à la formation de produits secondaires et il en est arrivé à cette conclusion qu'une telle résine doit être remDlacée dans le procédé de purification de i'Iohexol. Or, il a été découvert que la préparation et la purification d' Iopamidol peuvent être effectuées avantageusement, à partir du produit intermédiaire bis- propionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique une résine anionique faible. La présente invention a donc pour objet un procédé de 0réparation et de purification de bis-(1,3- dihydroxyisopro1ylamide) d'acide L-5-(2-hydroxy- -ropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique consistant à charger d'une solution de bis-(1,3-dihydroxy- i-:opropylamide) d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)- 2.4,6-trtiodoisoDhtalicue brut une colonne contenant une resine anionique forte, a éluer avec de l'eau, à éluer avec une solution aqueuse diluee d'un acide faible de façon à entraîner hors de la colonne du bis-(1,3- dihydroxcyisopropvlamide) d'acide L-5-(2-hydroxy- propionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique brut, et à purifier finalement le produit brut résultant par chromatographie sur une résine anionique faible. L'Iopamidol obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention est caractérisé par un degré de pureté élevé et il convient particulièrement bien pour des applications de diagnostic. De préférence, la solution de bis-(1,3- dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5-(2-acétoxy- propionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique brut (composé B) est une solution dans un mélange d'eau et d'un solvant polaire aprotique. Pour des raisons pratiques, le solvant aprotique ordinairement présent dans la solution est le diméthylacétamide, c'est-à-dire le solvant utilisé dans la réaction de préparation du composé B. De façon particulièrement préférée, la solution est un mélange provenant de la réaction entre le dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo- isophtalique et le 2-amino-l,3-propanediol, dans laquelle les sels ont éte convenablement éliminés. La résine anionique forte est de préférence une résine se composant de groupements ammonium quaternaires fixés à une matière polymère de support. On citera, comme exemples particuliers de résines anioniques fortes qui peuvent être utilisées dans le procédé faisant l'objet de la présente invention, les résines comportant une matrice de styrène-divinylbenzène, telles que celles qui sont commercialisées sous le nom de marque "Amberlite IRA 900" ou "IXAC HP 551#. Ces résines anioniques fortes sont capables de fixer et d'hydrolyser le composé B et elles permettent d'éliminer du mélange réactionnel toutes les impuretés éventuellement présentes ayant une acidité nettement inférieure à celle du composé B ou de l'Iopamidol. Dans la pratique, les composés ayant une acidité jusqu'à 10 fois inférieure a celle de l'lIopamidol sont fixés sur la résine (pK. de l'Iopamidol = 10,7, Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, page 138, publié sous la direction de Klaus Florey, Academic Press Inc., 1988). L'impureté principale ayant cette caractéristique est le solvant de la réaction, ordinairement le diméthylacétamide. A ce propos, il y a lieu de souligner que le diméthylacétamide est un solvant très difficile à éliminer, car il est très soluble dans l'eau et il a un point d'ébullition élevé (165'C environ). Il va de soi que la présence de quantités, même minimes, de diméthylacétamide ou, en tout cas, de solvants organiques est absolument inacceptable, eu égard aux caractéristiques de sécurité pharmacologique relatives à un composé qui doit être administré à des doses aussi élevées que celles qui sont nécessaires pour le diagnostic aux rayons X. La solution aqueuse diluée d'un acide faible qui sera utilisée dans le procédé faisant l'objet de la présente invention est de préférence une solution aqueuse diluée d'acide acétique. Cette solution d'acide est utile pour libérer l'Iopamidol de la résine anionique forte. Dans ces conditions, de l'Iopamidol brut est élue à partir de la colonne. L'hydrolyse du composé B, effectuée selon le procédé de la présente invention, est caractérisée par l'absence de produits secondaires de racémisation. En outre, l'Iopamidol brut obtenu a la suite de i'élution à partir de la colonne contenant la résine anionique forte est dépourvu d'impuretés, telles par exemple que le dimethylacétamide, qui sont par contre presentes ordinairement à ce stade de la synthèse dans les procédés industriels connus. Il y a aussi lieu de souligner que la pureté de l'Iopamidol brut obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention rend plus aisée et plus efficace la purification finale subséquente du produit. La purification finale de l'Iopamidol selon le procédé de la présente invention est effectuée de préférence par chromatographie, avec utilisation d'une colonne contenant une résine anionique faible. La résine anionique faible est de préférence une résine se composant de groupements dialkylamino fixés & une matière polymère de support. On citera, comme exemples particuliers de résines anioniques faibles qui peuvent être utilisées dans le procédé faisant l'objet de la présente invention, les résines comportant une matrice de styrène- divinylbenzène, telles que celles qui sont commercialisées sous le nom de marque "Amberlite IRA 94 S", "IMAC HP 661" ou "Amberlite IRA 93 S". Le passage d'Iopamidol brut, de préférence sous forme d'un éluat provenant directement de la colonne précédente de résine anionique forte, a travers cette colonne contenant une résine anionique faible permet de débarrasser l'Iopamidol de toutes les impuretés qui peuvent y être encore présentes par chromatographie. En particulier, cette purification par chromatographie selon le procédé de la présente invention est extrêmement efficace pour débarrasser l'Iopamidol des produits secondaires de réaction qui ont des caractéristiques de solubilité très semblables à celles de l'Iopamidol lui-même et sont donc très difficiles à séparer par cristallisation. L'Iopamidol obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention ne - nécessite pas d'autres purifications, car il a déjà les caractéristiques de pureté exigées par les Services d'hygiène. Dans la pratique, il pourra éventuellement être cristallisé, uniquement dans le but d'améliorer les caractéristiques physiques du produit et de le rendre ainsi plus propre à la formulation. Une forme de réalisation pratique du procédé faisant l'objet de la présente invention est la suivante. Une solution de bis-(1,3-dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-trilodo- isophtalique, obtenue après dilution a l'eau du mélange de la réaction entre du dichlorure d'acide L-5-(2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique et du 2-amino-l,3propanediol dans du diméthylacétamide et en présence d'une base, est soumise à une élimination des sels produit ayant le Rf le plus élevé. A partir de la solution aqueuse résultante d' Iopamidol pur, le produit cristallin est ensuite isolé par des procédés classiques. Comme on l'a déjà souligne, la particularité caractérisante et innovatrice du procédé de préparation et de purification d'Iopamidol faisant l'objet de la presente invention est représentée par l'utilisation d'une résine anionique forte. En effet, l'utilisation d'une telle résine permet de purifier efficacement le bis-(l,3-dihydroxyiso- propylamide) d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)- 2,4,6-triiodoisophtalique et de l'hydrolyser simultamément en Iopamidol avec des rendements pratiquement quantitatifs. Le produit hydrolysé résultant (Iopamidol) est non seulement déjà débarrassé de sels éventuels et de traces d'impuretés, en particulier de traces de solvant, mais il est pratiquement dépourvu des impuretés qui caractérisent les procédés connus d'hydrolyse du dérivé acétoxy de l'Iopamidol. Outre qu'elle rend l'Iopamidol absolument impropre à l'utilisation à des fins de diagnostic, la présence de ces impuretés rend particulièrement laborieuse et, en conséquence, difficile la purification finale du produit. L'utilisation d'une résine antonique forte, selon le procédé faisant l'objet de la présente invention, permet aussi de purifier le produit final par chromatographie et d'éviter ainsi des cristallisations répétées dans des solvants organiques. Il y a lieu de souligner que le degré élevé de pureté du produit obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention est encore plus surprenant si l'on considère le fait qu'il est signalé, dans la littérature, que l'utilisation de résines anioniques fortes dans la purification d'agents de contraste iodés analogues à l'Iopamidol conduit à la formation de quantités considérables de produits secondaires. Le procédé de préparation et de purification d'Iopamidol selon la presente invention offre plusieurs avantages par rapport aux procédés connus. Le procédé est simplifié par le fait que la purification et l'hydrolyse sont effectuées en pratique en une seule étape. Les rendements de la reaction d'hydrolyse sont pratiquement quantitatifs et la réaction ne donne pas lieu par elle-même à des produits secondaires ou à des racémisations. Le rendement global du procédé est très élevé et surtout les caractéristiques de pureté du produit résultant satisfont complètement aux exigences particulières des Services d'hygiène. Les exemples qui suivent sont présentés afin de mieux illustrer la présente invention. Fempl Du 2-amino-1,3-propanediol (268 g; 2,94 moles) a été ajouté sous agitation dans un ballon contenant du diméthylacétamide (1815 g). Après refroidissement à 15'C environ, du dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo- isophtalique (500 g; 0,7 mole) a été ajouté. La température s'est élevée spontanément à 40'C environ en l'espace de quelques minutes et a été maintenue à cette valeur pendant 4 h environ. De l'eau (2550 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel et la solution résultante a été envoyée à travers trois colonnes en série, remplies respectivement d'IR 120 (1000 ml), d'IRA 94 S (1750 ml) et d'IRA 900 (3300 ml). A la fin du passage de la solution, les colonnes ont été éluées à l'eau et on a recueilli environ 4,5 1 d'eau et environ 1,5 1 d'une solution contenant du dimethylacétamide et d'autres impuretés à la sortie de la colonne remplie d'IRA 900. A ce moment, la sortie de la colonne remplie d'IRA 900 a été reliée & l'entrée de la colonne remplie d'IRA 94 S (750 ml). On a fait passer une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (3825 ml) à travers ces deux colonnes en série. A la fin de l'élution à l'acide acétique, les colonnes ont été éluees à l'eau et on a recueilli, à la sortie de la colonne remplie d'IRA 94 S, la fraction d'éluat (5 1 environ) contenant l'Iopamidol. Du charbon (15 g) a été ajouté à cette solution et le mélange a été maintenu sous agitation pendant 5 min environ, filtre sur de la célite, puis concentre jusqu'à l'obtention d'une solution à 80% environ. Cette solution concentrée a été chauffée à 85'C et, en l'espace de 2 h environ, du 2-butanol (2,75 1) a été ajouté, le mélange étant maintenu au reflux. A la moitié de l'addition, un germe (2 g) d'Iopamidol a été ajouté. A la fin de l'addition, le mélange a été maintenu au reflux pendant 30 min, puis refroidi a la température ambiante et filtré. Le solide résultant a été lavé au 2-butanol (2x100 ml) et séché sous vide à 50'C environ jusqu'à la constance de poids. On a obtenu 450 g d'Iopamidol pur (rendement 82,7%). Exemple2_ Du diméthylacétamide (916 g) et du 2-amino-l,3- propanediol (278 g) ont été chargés dans un réacteur de 2 1 équipé d'un agitateur mécanique et maintenu sous atmosphère d'azote. La suspension a été refroidie à 5'C et on y a ajouté par portions du dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxy- propionyiamino)-2,4,6-triiodoisophtalique (500 g) en maintenant la température entre 15 et 20'C. A la fin de i'addition, le mélange réactionnel a été maintenu sous agitation à 20-22'C pendant 15 h environ. Après dilution à l'eau (1700 g), la solution résultante a ete clarifiee à travers un filtre, puis envoyee à travers les colonnes en série suivantes, remplies respectivement d'IR 120 (1000 ml), d'IRA 94 S (1750 ml) et d'IRA 900 (3250 ml). A la fin du passage de la solution, les colonnes ont été éluées à l'eau jusqu'à ce qu'il ne sorte plus de dimethylacétamide de la colonne remplie d'IRA 900. A ce moment, la sortie de la colonne remplie d'IRA 900 a été reliée à l'entrée de la colonne remplie d'IRA 94 S (1500 ml). l 2716881 Une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (3500 ml) a été envoyée & travers ces deux colonnes en série. A la fin de l'élution à l'acide acétique, les colonnes ont été éluées à l'eau et on a recueilli, à la sortie de la colonne remplie d'IRA 94 S, la fraction d'éluat contenant l'Iopamidol. Du charbon (15 g) a été ajouté à cette solution et le mélange a été filtré et concentré sous vide Jusqu'à une concentration de 75% p/p environ. Cette solution concentrée a été chauffée à 85'C et, on a ajouté du 2butanol (1600 g) en maintenant le mélange à cette température. La suspension résultante a été refroidie et filtrée. Le solide résultant a été lavé au 2-butanol et séché sous vide Jusqu'à la constance de poids. On a obtenu 470 g d'Iopamidol pur (rendement 86%). REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation et de purification de bis- propionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique, consistant à charger d'une solution de bis-(1,3-dihydroxyiso- propylamide) d'acide L-5-(2-acétoxypropionylamino)- 2,4,6triiodoisophtalique brut une colonne contenant une résine anionique forte, à éluer avec de l'eau, à éluer avec une solution aqueuse diluée d'un acide faible de façon à entraîner hors de la colonne du bis-(1,3- dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5-(2-hydroxy- i propionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique brut, et à purifier finalement le produit brut résultant par chromatographie sur une résine anionique faible. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la solution de bis-(i,3-dihydroxyisopropylamide) d'acide L- - solvant polaire aprotique. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel le solvant polaire aprotique est le diméthylacétamide. 4.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la résine anionique forte est une résine se composant de groupements ammonium quaternaires fixés à une matière polymère de support. 5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la résine anionique forte est une résine comportant une matrice de styrène-divinylbenzène. 6.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la solution aqueuse diluée d'un acide faible est une solution aqueuse diluée d'acide acétique. 7.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la résine anionique faible est une résine se composant de groupements dialkylamino fixés à une matière polymère de support. 8.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la résine anionique faible est une résine comportant une matrice de styrène-divinylbenzène.