Brevet FR2718643A1 — publié le 19951020

La présente invention se rapporte à un hépato-dialyseur par perfusion extra-corporelle d'un foie extérieur prélevé sur un être vivant. La transplantation hépatique a révolutionné bien des traitements liés aux maladies du foie et notamment aux hépatites virales. Toutes sont difficiles et délicates à soigner et certaines d'entre elles appelées fulminantes aggravent l'état du malade à une vitesse telle qu'il meurt avant que la transplantation ne puisse être réalisée. Si la transplantation constitue le seul espoir dans de nombreux cas, elle reste un moyen d'exception car la pénurie en organes humains ne permet de subvenir que très incomplètement aux besoins. Il apparaît donc hautement important de pouvoir disposer d'un moyen d'assistance hépatique permettant d'éviter la transplantation en attendant la régénération ou tout au moins de prolonger la phase d'attente d'un allogreffon. Les différents moyens médicaux connus qui ont été employés dans le but d'assister le foie défaillant n'ont pas prouvé scientifiquement leur efficacité. Il existe d'autres moyens de circulation extérieure, par exemple sur colonnes de dialyse sur lesquelles on fait pousser des cellules hépatiques. Des résultats significatifs sont très difficiles à obtenir à partir de cette technique. En effet, les cellules hépatiques ne se développent pas bien sur ce milieu et meurent rapidement. De plus, lorsqu'elles se divisent, elles perdent leurs propriétés. La présente invention a pour but de proposer un hépato-dialyseur extérieur, peu invasif pour le patient, reproduisant des conditions de perfusion du greffon proches de la physiologie, et capable de fonctionner avec une grande sécurité et une surveillance restreinte. L'originalité de cet hépato-dialyseur repose sur plusieurs caractéristiques essentielles. Tout d'abord, contrairement à l'enseignement de certaines expériences précédentes, on perfuse le foie en utilisant du sang artériel et non veineux malgré sa forme pulsatoire à grande excursion de l'onde de pression. On réalise l'équilibre entre le circuit afférent au foie extérieur et le circuit efférent par l'écoulement libre du sang artériel hors de la veine cave de l'organe perfusé pour le réinjecter dans une veine du patient et par la dissociation totale des deux circuits. On alimente l'artère hépatique en sang artériel régulé en pression par rapport à une valeur de consigne. On place la cassette contenant l'organe perfusé en élévation par rapport au corps du patient pour profiter d'une pression statique de retour et également pour réguler la pression portale afférente. A cet effet, l'hépato-dialyseur est compose d'une cuve ou cassette thermostatée à double paroi en acier inoxydable, sterilisable et étanche, spécialement conçue. Elle permet tout d'abord de conserver le foie au réfrigérateur à 4"C dans le liquide de conservation puis de le perfuser en maintenant le greffon hépatique à 37"C à l'abri de toute contamination bactérienne et enfin de réchauffer puis de récuperer le sang avant de le réinjecter. Cette cassette est placée en élévation fixe ou réglable par rapport au sujet à assister par une dialyse hépatique à l'aide des moyens suivants . un circuit de circulation sanguine extra-corporelle spécialement adapté composé de tubulures souples, deux pompes péristaltiques, un détecteur de bulles d'air, par exemple à ultrasons, couplé à une vanne electromagnétique et à une alarme, deux capteurs de pression à membrane couplés à un système d'affichage, un régulateur permettant un asservissement informatisé du débit à la pression dans l'artère hépatique, . un pousse-seringue permettant de délivrer à débit constant l'héparine dans le circuit, . un bain-marie thermostaté permettant un apport calorique stable et constant à la cuve de perfusion du greffon. Ce circuit assure la circulation du sang artériel prélevé au niveau d'une artère radiale ou fémorale du patient, à travers un foie extérieur, par exemple de porc, via la veine porte et l'artère hépatique, et le retour sanguin vers une veine, par exemple la veine jugulaire. Afin de perfuser le greffon hépatique dans des conditions physiologiques optimale, le système répond à plusieurs impératifs . respect de la triple vascularisation hépatique (artère hépatique, veine porte et veine cave) afin de répondre au mieux aux besoins en oxygène du parenchyme. La vascularisation arterielle du greffon est un élément essentiel au bon fonctionnement de l'arbre biliaire et donc à la secrétion de bile. La vascularisation portale permet d'assurer les fonctions d'épuration et de synthèse tout en apportant l'oxygène au reste du parenchyme. . respect des caractéristiques physiologiques hémodynamiques c'est-à-dire des débits, des pressions et des flux physiologiques de perfusion dans chacun des axes vasculaires. Le débit de sang passant à travers le foie doit être de lml/g de parenchyme/minute. Les pressions de perfusion doivent être maintenues à 17 +/-3 mmHg pour la veine porte, et 110 +/-10 mmHg de moyenne pour l'artère hépatique et proches de O mmHg pour la veine cave. Le flux sanguin portal doit présenter des caractéristiques hémodynamiques de type veineux, quasi continu sans à coups, alors que le flux artériel doit être pulsé de façon à reproduire les formes d'onde et les durées cardiaques systoliques et diastoliques. . respect de la distribution de la masse sanguine dans les différents territoires vasculaires : deux tiers de la masse sanguine et donc de l'oxygène doivent être apportés au niveau portal, un tiers au niveau de l'artère hépatique. . respect des conditions de températures à environ 37"C et d'humidité nécessaires aux fonctions d'épuration, de synthèse et de sécrétion du greffon de porc. Dans un souci permanent de simplicité et de sécurité, plusieurs solutions originales ont été développées afin de répondre à toutes ces exigences. Tout d'abord le choix de l'abord vasculaire chez le patient : il convient de choisir un vaisseau capable de délivrer 300 à 500 ml de sang par minute convenant par exemple à un foie de porcelet pesant de 300 à 500 grammes. L'utilisation d'un oxygénateur, toujours potentiellement thrombogène, étant proscrite pour une manipulation de plusieurs heures, qui plus est dans un modèle xénogénique où le rejet se manifeste par une activation massive des phénomènes de coagulation, le sang est prélevé directement au niveau artériel. Cette alternative permet d'éviter l'utilisation de doses massives d'héparine formellement contre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance hépatocellulaire. Une autre originalité de ce circuit réside dans le fait que le flux sanguin artériel pulsé au point de ponction, dont la pression est celle délivrée par le patient (70 à 140 mmHg de moyenne), est transformé en un flux quasi continu dont on peut adapter la pression (entre 15 et 20 mmHg). Trois facteurs permettent cette transformation. Le premier est lié au détournement d'une partie du flux sanguin vers l'artère hépatique grâce à l'une des pompes péristaltiques, ce qui a pour effet de "lisser" l'onde de pression. Le second est lié à l'augmentation progressive du diamètre interne de la tubulure. Enfin, le troisième est lié à la différence de niveau existant entre le site de prélèvement du sang et la veine porte du greffon (réglable jusqu'à 700mm). La surveillance continue de la pression portale permet d'effectuer les réglages en fonction des variations tensionnelles du patient. Un autre atout majeur de cet appareil réside dans la perfusion, à pression constante, de l'artère hépatique. Un régulateur électronique permet un asservissement informatisé du débit de la pompe à la pression du sang dans le circuit. Ce système permet d'une part d'éviter toute surpression dans le réseau artériel du greffon et d'autre part de suivre les phénomènes de rejet intervenant au cours de la perfusion. Le premier témoin du rejet d'un greffon étant la thrombose vasculaire dans le reseau artériel, la diminution du débit dans l'artère hépatique puis l'arrêt de la pompe sont des éléments déterminants pour indiquer le moment idéal pour changer de greffon. La cassette de perfusion est montée en élévation par rapport au corps du patient. La différence de hauteur représente la pression statique de réinjection. Cette hauteur peut être réglable afin d'ajuster la pression statique de retour aux particularités du circuit et du patient. Le sang acheminé dans la veine porte et l'artère hépatique traverse le foie pour y être épuré puis coule librement par la veine cave laissée ouverte au fond de la cuve. Le sang épuré est ensuite réchauffé au contact de la paroi puis collecté et acheminé lentement grâce à un support en élévation par rapport au fond vers l'orifice de sortie et la branche de retour du circuit comprenant un piège et un détecteur à bulles ainsi qu'une surveillance et une alarme portant sur la présence d'air dans le sang de retour. Les premiers travaux menés sur des modèles porcins (autologues) et simiens (hétérologues) semblent montrer que cette technique d'épuration est assez bien tolérée par l'animal traité, qu'elle permet une récupération neurologique rapide en moins de deux heures des sujets comateux et que les fonctions d'épuration, de synthèse et de sécrétion du greffon hépatique sont bonnes. Cette invention est illustrée de façon non limitative par les dessins annexés dans lesquels . la figure 1 est le schéma général fonctionnel de 1 'hépato-dialyseur selon l'invention, . la figure 2 est une vue schématique en perspective de la cassette contenant l'organe perfusé, . la figure 3 est le diagramme général. Le circuit de circulation sanguine de perfusion extra-corporelle 1 se compose de la façon suivante. Une première boucle dite circuit afférent 2 transporte le sang artériel du patient 3 reposant sur un lit ou une table 4 de préférence de hauteur réglable par rapport au sol vers un foie 5 à perfuser par exemple le foie d'un porc. Le foie 5 à perfuser est enfermé dans une cassette étanche de perfusion 6 et reçoit le sang du patient par son artère hépatique 7 et par sa veine porte 8. Le sang perfusé est réinjecté dans une veine 9 du corps du patient par exemple dans la veine sous clavière par une boucle de retour du circuit de circulation sanguine appelé circuit efférent 10. Plus particulièrement, le circuit afférent 2 présente un premier tronçon 11 formé d'un conduit 12 dont la section augmente progressivement dans le sens de circulation du flux sanguin d'alimentation du foie de façon à amortir l'onde de pression artérielle. Ce premier tronçon 11 débute au point de ponction dans l'artère choisie 12 du corps du patient 3 soit dans l'artère radiale en termino-terminal, soit dans l'artère fémorale en latéro-terminal et se termine à la naissance d'une dérivation 14. On prévoit l'injection d'un produit fluidifiant, par exemple de l'héparine dans ce tronçon par une seringue électrique 15. La dérivation 14 partage le circuit en deux branches parallèles : une branche directe 16 et une branche à pression constante 17. La branche directe 16 est raccordée à la veine porte 8 du foie 5 et la branche à pression constante 17 alimente l'artère hépatique 7 à travers une pompe 18 de préférence du type péristaltique comportant trois galets. Le fait d'utiliser une tête de pompe à trois galets permet d'obtenir un flux sanguin légèrement pulsé indispensable au bon fonctionnement du réseau artériel hépatique. La pression dans chaque branche 16 et 17 est transmise par un capteur de pression respectivement 19 et 20 à une unité de commande 21 par exemple du type régulateur électronique proportionnel intégral qui permet un asservissement informatisé du débit de la pompe péristaltique 18 à la pression du sang dans le circuit afférent, pression dont la valeur est ramenée et maintenue à une valeur de consigne prédéterminée en fonction des caractéristiques hémodynamiques connues et nécessaires à un fonctionnement normal du foie. Cette unité de commande 21 comporte, dans l'exemple représenté, deux indicateurs 22 et 23 correspondant à chaque capteur. Elle sera intégrée à un système général automatisé de gestion et de surveillance de l'hépato-dialyseur par un automate 24 (figure 3). Le débit dans la branche 17 est généré par la pompe péristaltique 18 à affichage numérique commandable de l'extérieur par un courant faible. C'est le régulateur, qui, en comparant la pression désirée c'est-à-dire la pression de consigne à la pression réelle régnant dans l'artère hépatique donné par le capteur de pression va asservir la pompe en modifiant son débit pour maintenir la pression à la valeur de consigne. Dans le cas où la pression mesurée est supérieure à la valeur de consigne, le régulateur va envoyer un courant de commande plus faible vers la pompe ce qui entraîne une diminution du débit. Inversement, si la pression réelle est inférieure à la consigne, le débit va augmenter. Les oscillations vont rapidement se stabiliser jusqu'à un point d'équilibre. Bien entendu, la commande de la pompe ne peut être uniquement proportionnelle à l'écart observé entre la valeur de consigne et la valeur mesurée. En effet, au point d'équilibre la vitesse de rotation de la pompe serait nulle. Il est donc nécessaire de faire intervenir une composante d'intégration, qui permet de maintenir des débits permettant une légère oscillation des pressions autour de la valeur de consigne. Les branches du circuit afférent sont raccordées à l'interface de liaison de la cassette de perfusion 6 dont la description détaillée est effectuée ci-après à l'aide du dessin de la figure 2. La cassette de perfusion 6 est spécialement conçue pour ce circuit extra-corporel de dialyse. Elle est placée en élévation fixe ou réglable par rapport au sujet à assister par une dialyse hépatique. I1 s'agit d'un contenant 25 à double paroi de forme générale parallélépipédique en acier inoxydable fermé par un couvercle transparent 26 par exemple en matière organique. Un joint périphérique approprié 27 disposé entre le couvercle et le corps de la cassette assure l'étanchéité par rapport au milieu extérieur. La paroi latérale de la cassette de perfusion est double pour délimiter un compartiment périphérique 28 fermé de maintien du volume intérieur à la température constante désirée de 37"C. Dans ce compartiment périphérique 28 circule un fluide liquide chauffé, par exemple, de l'eau en provenance d'une réserve extérieure, par exemple, depuis un bain-marie thermostaté (non représenté). Des raccords transversants sont prévus à chacune des extrémités du compartiment 28 pour la liaison avec les conduits d'amenée 29 et de sortie 30 du fluide de chauffage. La cuve est équipée dans son volume intérieur 31 près de son fond 32 d'un support 33 de forme générale plane sur lequel reposera le foie perfusé. Ce support est maintenu à une certaine distance du fond par des pattes telles que 34 à 37 ou tout autres éléments équivalents. Ce support est transversant en écoulement libre vers le fond communiquant avec l'extérieur pour le sang sortant librement du foie perfusé. Il est du type à caillebotis ou à plans inclinés à quatre pentes symétriques convergeant vers un orifice central d'écoulement 38 vers le fond 32 tel que représenté sur la figure 2. La cassette présente sur sa face avant une interface de liaison hydraulique 39 destinée à assurer les passages traversants et raccordements d'alimentation en sang du foie perfusé et les raccordements d'écoulement. A cet effet des connexions du type raccordement à prise rapide sont prévus des deux côtés de chaque conduit traversant. Il existe par exemple deux tronçons d'alimentation 40 et 41 et un tronçon d'évacuation 42 débouchant sur l'orifice du fond 32. La cassette comporte également un indicateur de niveau visible de l'extérieur montrant le niveau d'une réserve tampon 43, du sang dans le fond 32 de la cuve par exemple sous la forme d'un conduit 44 coudé vers le haut. Grâce à cet indicateur de niveau permettant de suivre la quantité de sang présent dans la cuve, le réglage du débit de réinjection se fait manuellement en début de perfusion de manière à ce que le débit de sang à la sortie soit identique à celui à l'entrée dans le circuit. La réserve tampon 43 communique par le tronçon d'évacuation 42 avec une bonde inférieure qui est raccordée à une tubulure par un raccord rapide vers la boucle 10 de retour du circuit dans le corps du patient 3. Le circuit extra-corporel de circulation du flux sanguin se poursuit après la sortie de la cassette 6 par la boucle de retour constituant le circuit efférent 10. Celui-ci se compose de divers tubes et tubulures raccordant un piège 45 à bulles à effet Vortex à une pompe de réinjection 46 par exemple du type péristaltique, pour compenser les pertes de charge, puis à un détecteur 47 de bulles dont la ligne de purge comporte un capteur de pression agissant comme un détecteur pour l'automate 24 destiné à surveiller et à gérer le fonctionnement d'ensemble. Ainsi, le détecteur est à ultrasons avec évacuation et alarme ainsi que fermeture automatique du circuit avant la réinjection dans le corps du patient 3. Divers dispositifs indiquent en permanence les grandeurs à surveiller caractéristiques de la fonction hépatique et de sa qualité. Il s'agit de la production de bile par une éprouvette 49 visible sur la figure représentant la cassette de perfusion 6. Il s'agit aussi d'un indicateur 50 du taux de saturation en oxygène fourni par une sonde permettant de surveiller la consommation d'oxygène du foie perfusé. Avec la valeur des pressions de perfusion elles permettent d'estimer le stade de rejet et déterminent le moment idéal pour changer le greffon. Toutes ces indications ainsi que la présence de bulles signalée par le détecteur de bulles seront prises en compte par l'automate 24 de fonctionnement et de surveillance qui coupera automatiquement par la vanne d'isolement le circuit efférent lors de la présence de bulles et provoquera l'évacuation de celles-ci. On a prévu entre la branche directe 16 et le tronçon d'évacuation 42 une dérivation 51 pour le remplacement du greffon après la baisse de l'efficacité d'épuration par la fonction hépatique sans stopper les flux sanguins. I1 s'agit d'un tube hydraulique 52 de dérivation entre la branche directe et la sortie de la cassette destiné à court-circuiter la cassette. Classiquement, trois vannes d'isolation 53, 54 et 55 sont prévues aux emplacements appropriés dans et à proximité de la dérivation 51. Le diagramme général représenté sur la figure 3 explique le fonctionnement d'ensemble du circuit à partir d'un manipulateur ou de l'automate 24 et les liaisons fonctionnelles existant entre différents composants. REVENDICATIONS 1. Hépato-dialyseur extra-corporel par perfusion sur un foie (5) prélevé sur un être vivant caractérisé en ce qu'il comprend une boucle de circulation hémodynamique (1) comportant: un circuit afférent (2) d'alimentation du foie en sang artériel à partir d'un patient (3), circuit formé de deux branches distinctes pour alimenter séparément à partir d'une artère (13) du patient, d'une part l'artère hépatique (7) et d'autre part la veine porte (8) du foie (5) avec retour dans une veine (9) du patient, une cassette étanche de perfusion contenant le foie perfusé (5) présentant un support intérieur (33) surélevé par rapport au fond sur lequel repose le foie, une interface d'alimentation et une évacuation libre du sang perfusé, un circuit efférent (10) vers une veine (9) du sujet en vue de la réinjection du sang comprenant un dispositif de débullage et une pompe de réinjection (46) dans une des veines du patient, un automate (24) destiné à surveiller et à gérer le fonctionnement de l'ensemble. 2. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 caractérisé en ce que le circuit efférent présente un premier tronçon commun à un rétrécissement de section qui se divise en une branche directe (16) alimentant la veine porte du foie en une branche de surpression (17) comprenant une pompe (18) à fonctionnement commandé, sur chacune des deux branches se greffant un capteur de pression (19) en liaison avec l'unité de commande (21) de fonctionnement de la pompe. 3. Hépato-dialyseur selon la revendication 2 caractérisé en ce que la pompe (18) est une pompe péristaltique asservie en pression constante par l'unité de commande (21) à partir de capteurs de pression, 4. Hépato-dialyseur selon la revendication 3 caractérisé en ce que la pompe péristaltique (18) est à trois galets. 5. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 et 5 caractérisé en ce que la cassette (6) comporte une jaquette thermostatée à compartiment périmétrique (28), un support intérieur (33) sur lequel repose le foie (5), le dit support (33) étant surélevé par rapport au fond (32) et conformé de façon à collecter puis à évacuer le sang par gravité vers le fond, la dite cassette comportant une interface d'entrée de liaison hydraulique (39) à double conduit d'alimentation du foie sur sa veine porte (8) et son l'artère hépatique (7), une sortie basse en communication avec le fond (32) et raccordée au circuit efférent. 6. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 et 5 caractérisé en ce que la cassette (6) est disposée en hauteur par rapport au sujet (3). 7. Hépato-dialyseur selon la revendication 6 caractérisé en ce que la cassette (6) disposée en hauteur par rapport au patient (3) l'est à une hauteur réglable par rapport à celui-ci. 8. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 caractérisé en ce que la table d'opération portant le patient est de hauteur réglable par rapport au sol. 9. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 et 5 caractérisé en ce qu'au moins le conduit d'entrée de la cassette (6) correspondant à l'alimentation de la veine portale est relié au conduit de sortie de la cassette (6) par une dérivation (51) dans laquelle est inséré un élément de coupure du débit (53). 10. Hépato-dialyseur selon la revendication 1 caractérisé en ce que le circuit efférent (10) comporte en série un débulleur du type Vortex (45), une pompe de réinjection (46) et un détecteur (47) de bulles dont la ligne de purge comporte un capteur de pression agissant comme un détecteur pour l'automate (24) destiné à surveiller et à gérer le fonctionnement d'ensemble. 11. Hépato-dialyseur selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que le tronçon commun du circuit afférent (2) est équipé d'une seringue électrique (15) pour l'injection d'un produit de fluidification.