Brevet FR2711061A1 — publié le 19950421

APPLICATION D'ACYCLOVIR POUR LE TRAITEMENT DE NEURALGIE POST-HERPETIQUE Cette invention est relative au traitement de la neuralgie postherpétique, et à l'utilisation de composés dans la préparation d'un médicament pour le traitement de tels états. Lorsqu'il est employé ici, le terme "traitement" inclut la prophylaxie, s'il y a lieu. Le brevet européen EP-A-308065 (The Wellcome Foundation Limited) décrit certains esters amino acides du nucléoside de l0 la purine, l'acyclovir, qui comprennent le composé 2-[2-amino-1,6- dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)méthoxy]éthyle L-valinate, le valaciclovir, comme ayant une biodisponibilité orale améliorée, par rapport aux esters alanine et glycine de l'acyclovir, décrits dans le brevet européen EP-A- 99493. Les propriétés du valaciclovir sont examinées dans "Drugs of the Future, 18, 619-628". La neuralgie post-herpétique (PHN) est de loin, la complication la plus courante de l'infection par l'herpès zoster, et c'est l'un des troubles douloureux les plus intraitables (Strommen et al., Pharmacotherapy, 1988; 8: 52-68). Les patients qui développent la neuralgie post- herpétique soufflrent d'une douleur débilitante et souvent intraitable, qui peut persister pendant des mois, et même des années. Bien que rare chez les patients âgés de moins de 50 ans, la fréquence de la neuralgie post-herpétique monte en flèche avec l'âge. Il n'y a pas. à l'heure actuelle, de thérapie éprouvée pour la prévention de la neuralgie post-herpétique. La douleur est due à une lésion du système nerveux, et de ce fait, répond rarement à l'analgésie mise en oeuvre pour traiter la douleur associée à une lésion tissulaire. Il existe donc un besoin d'une thérapie qui soulage la neuralgie post- herpétique ou qui abrège sa durée. Pendant des années, l'acyclovir administré à la dose de 800 mg, cinq fois par jour pendant sept à dix jours, a été le seul agent antiviral oral reconnu pour le traitement de l'herpès zoster aigu. Son efficacité à diminuer les signes et sympômes aigus de l'herpès zoster a été établie, mais "les effets de l'acyclovir sur la neuralgie post-herpétique sont moins nets." (Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster.New Engl J Med. 1994;330:896-900). La neuralgie post-herpétique est une complication grave et courante de l'herpès zoster. Dans le test le plus étendu sur l'acyclovir dans l'herpès zoster (McKendrick et al., Br Med J 1989; 298:431), il n'a pas été montré de différence entre l'acyclovir et le placebo, ni dans l'incidence, ni dans la durée de la neuralgie post-herpétique, en dépit du fait de n'avoir choisi que des patients présentant le plus de risque de développer la neuralgie post-herpétique (par exemple, les plus âgés). o0 Cependant, dans deux tests plus réduits (Huffet al. Am J Med. 1988; 85 (Suppl 2A):84-9; Morton and Thompson, NZ Med J. 1989; 102:93-5) qui comportaient des patients jeunes et âgés en proportions à peu près égales, certains effets ont été observés pendant les trois premiers mois, mais plus rien, du 4ème au 6ème mois. Lorsque l'une de ces études a été ré- analysée (Huff et al. J Med Virol. 1933;l(Suppl 1):93-6), un effet significatif a été observé sur toutes les douleurs associées au zona (c'est- à-dire un continuum de douleur, depuis l'incorporation à l'étude jusqu'à la cessation complète), mais la neuralgie post-herpétique n'était pas concernée. En outre, une étude récente d'évaluation de l'acyclovir, administré pendant 7 ou 21 jours avec ou sans prednisolone en parallèle, pour le traitement de l'herpès zoster aigu, a révélé que, malgré une réduction de la douleur chez les patients traités en parallèle à la prednisolone, ou à l'acyclovir pendant 21 jours, en comparaison avec ceux qui n'avaient reçu que de l'acyclovir seul pendant 7 jours, ni la fréquence de la douleur associee au zona, ni le temps écoulé jusqu'à cessation complète des douleurs n'ont été affectés par les 14 jours de traitement supplémentaires à l'acyclovir, ou par la thérapie à la prednisolone, menée en parallèle (New Engl J Med. 1994;330:896-900). Aucune information sur la durée de la neuralgie post-herpétique n'a été rapportée de cette étude. De même, étant donné que cette étude ne comportait pas de contrôle placebo, aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'effet de l'acyclovir sur la neuralgie post-herpétique. Beutner et al. dans "Abstract. American Academy of Dermatology Annual Meeting, San Francisco, USA, 30 July-4 August" signalent l'efficacité du valaciclovir dans la douleur associée au zona. Il a maintenant été découvert que les composés ci-dessus sont efficaces pour réduire la durée de la neuralgie post-herpétique, lorsqu'ils sont administrés au patient pendant l'infection aigue. En conséquence, la présente invention prévoit une méthode de traitement de la neuralgie post-herpétique chez l'homme, laquelle méthode comprend l'administration au patient humain nécessitant un tel traitement, d'une quantité efficace d'acyclovir ou d'un bio-précurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester phosphorique et/ou dérivé acyle de l'un quelconque des composés précédents. Les exemples de bio-précurseurs, de sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables, sont tels que ceux décrits dans les références des brevets européens mentionnés plus haut, dont le contenu est incorporé ici par référence. Un composé particulier intéressant est le valaciclovir, la forme orale bien absorbée de l'acyclovir (ACV). Le composé, en particulier l'acyclovir ou le valaciclovir, peut être administré par voie orale à l'homme et peut être formulé sous forme de sirop, de comprimé ou de gélule. Lorsqu'il s'agit de la forme "comprimé", tout véhicule pharmaceutique approprié à la formulation de telles compositions solides peut être utilisé, par exemple, le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose, le glucose, le riz, la farine et la craie. Le composé peut être également sous la forme d'une gélule ingestible. par exemple, de gélatine, ou sous la forme d'un sirop, d'une solution, ou d'une suspension. Les véhicules pharmaceutiques liquides comprennent l'alcool éthylique, le glycérol, le sérum physiologique, et l'eau, auxquels des agents aromatisants ou colorants peuvent être ajoutés pour former des sirops. Les formulations à libération retardée, par exemple, les comprimés à enrobage entérique, sont également envisagées. Pour l'administration parentérale, des formes fluides à dose unitaire contenant le composé et un véhicule stérile, sont préparées. Selon le véhicule, et la concentration, le composé peut être soit suspendu, soit dissous. Les solutions parentérales sont, normalement, préparées par dissolution du composé dans un véhicule, et par filtration stérilisante, avant conditionnement en flacon ou ampoule approprié, et fermeture. Avantageusement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local. des conservateurs, et des agents tamponnants sont également dissous dans le véhicule. Afin de renforcer la stabilité, la composition peut être congelée après conditionnement en flacon, et l'eau, éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même manière, excepté que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous, et qu'il est stérilisé par exposition à l'oxyde d'éthylène avant d'être mis en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, un surfactant ou un agent mouillant est inclus dans la composition pour faciliter la répartition uniforme du composé selon l'invention. Comme cela est pratiqué couramment, les compositions seront accompagnée d'instructions écrites ou imprimées, concernant l'emploi dans le traitement médical concerné. Une quantité efficace pour traiter l'infection virale, dépend de la nature et de la gravité de l'infection, et du poids du mammifère. Une dose unitaire appropriée pourrait contenir de 50 mg à 1 g de principe actif, par exemple, 800 mg dans le cas de l'acyclovir, et 1.000 mg dans le cas du valaciclovir. De telles doses peuvent être administrées jusqu'à 5 fois par jour, 5 fois par jour dans le cas de l'acyclovir, et 2 à 3 fois par jour dans le cas du valaciclovir. La dose efficace de composé est basée sur l'administration à un adulte de 70 kg de poids corporel. Le traitement est effectué de préférence, dès que possible après l'apparition des symptômes, généralement dans les 72 heures, de préférence, dans les 48 heures suivant l'apparition des rougeurs, et si possible, dans les 36 ou 24 heures suivant l'apparition des rougeurs. La période de traitement est habituellement de 7 jours, encore qu'elle puisse être plus courte ou plus longue, par exemple, 5, 6, , 14, 21 jours, ou être de durée indéfinie. Le traitement est particulièrement efficace dans le cas de patients âgés de plus de 50 ans, et cette efficacité devrait être démontrée encore plus chez les patients âgés de plus de 60 ans, spécialement chez ceux âgés de plus de 70 ans. La présente invention prévoit aussi l'utilisation de l'acyclovir ou d'un bio-précurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester phosphorique et/ou dérivé acylique de l'un ou de l'autre des composés précédents, dans la fabrication d'un médicament pour l'utilisation dans le traitement de la neuralgie post-herpétique. Un tel traitement peut être effectué de la manière décrite plus haut. La présente invention prévoit encore une composition pharmaceutique en vue de l'utilisation dans le traitement de la neuralgie post- herpétique, qui comprend une quantité efficace d'acyclovir ou d'un bio- précurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ester phosphorique et/ou dérivé acylique de l'un ou de l'autre de ces derniers, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées de la manière décrite ci-après. o Données cliniques Des patients d'âge > 18 ans, avec une infection herpès zoster sans complication, cliniquement diagnostiquée sur la base d'un jugement clinique, et qui avaient donné leur consentement écrit, ont été admissibles pour participer à l'étude. Les critères d'exclusion ont concerné les patients présentant des rougeurs de zona depuis plus de 72 heures; des complications d'herpès zoster (par exemple, implication oculaire ou viscérale, zona disséminé); des croûtes au moment de la sélection; ils ont concerné les patients souffrant d'autres maladies graves, sous-jacentes (par exemple, les individus immunodéficients et/ou infectés par le virus HIV); et les femmes enceintes ou en période d'allaitement. Il a été interdit aux patients, de recevoir en parallèle, une thérapie anti-virale ou immuno-modificatrice quelconque, ainsi que toute médication topique susceptible d'être appliquée aux lésions dues au zona, pendant le déroulement de l'étude. Les patients ont reçu comme directives de retourner en clinique pour l'évaluation des lésions et de la douleur, chacun des sept jours de thérapie. et chacun des sept jours suivant la thérapie. Les patients présentant des lésions complètement recouvertes de croûtes au Jour 7, ont été examinés chacun des jours de la semaine suivante. Après le Jour 14, des visites hebdomadaires ont été demandées à tous les patients jusqu'à ce que toutes les lésions aient perdu leurs croûtes. Les patients ont été examinés pour déceler la présence de neuralgie post- herpétique, à intervalles d'un mois et pendant encore cinq mois, à dater de la guérison. Le nombre de papules, de vésicules, d'ulcères, et de croûtes dans le dermatome primaire, a été enregistré sous la forme d'estimations: nul, léger ( 50 lésions). Un spécimen de culture virale a été pris comme ligne de base, et chaque jour, lorsque des vésicules étaient présents. Il a été demandé aux patients d'estimer l'intensité de leur douleur, selon l'échelle: nulle, légère, modérée ou forte. S L'effet du traitement sur la dissipation de la douleur après la guérison, a été établi en déterminant le temps moyen de dissipation de la douleur. A 90 jours après guérison, la douleur avait disparu chez 60 % des patients. Ches les patients d'âge > 50 ans, le temps moyen de disparition de la douleur après la guérison, a été de 57 jours. Durée (jours) Acyclovir (800 mg)* N 56 Médian 58 QI 30 Q3 139 * Cinq fois par jour, en administration orale Durée temps au bout desquels au moins 25 % (QI), 50 % (Médian), ou 75 % (Q3) des patients ne ressentent plus de douleur. Lorsque les chiffres sont comparés à ceux obtenus avec le famciclovir (FCV) et le placebo, les résultats sont les suivants: Les temps moyens de disparition de la douleur après la guérison, dans une première étude, ont été comparés à ceux observés dans une seconde étude, pour tous les patients, et pour les patients d'âge > 50 ans, afin de confirmer que la vitesse de dissipation des douleurs était du même ordre pour le famciclovir, et pour établir l'amélioration de l'acyclovir (ACV) par rapport au placebo. Etude Groupe FCV FCV FCV Placebo ACV 250 mg 500 mg 750 mg Première Tous 56 51 38 58 Seconde Tous 63 61 119 Première > 50 ans 56 55 43 57 Seconde 50 ans 63 63 163 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement aux modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite, et notamment: - l'utilisation de produits conformes à la présente invention pour le traitement (y compris la prophylaxie), de la neuralgie post- herpétique, lequel traitement se situe dans les 48 heures, ou les 72 heures suivant l'apparition des rougeurs de l'herpès zoster; - l'utilisation décrite ci-dessus, avec une durée de traitement de 7 jours; - l'utilisation décrite ci-dessus, avec un traitement appliqué à des patients âgés de plus de 50 ans, de plus de 60 ans, et de plus de 70 ans. REVENDICATIONS 1. Application d'acyclovir et/ou de son bio-précurseur pour la préparation d'un médicament pour le traitement de la neuralgie post- herpétique. 2. Utilisation de sels pharmaceutiquement acceptables d'acyclovir et/ou de son bio-précurseur pour le traitement de la neuralgie post- herpétique. 3. Utilisation des dérivés acyliques ou d'esters phosphoriques d'acyclovir et/ou de son bio-précurseur pour le traitement de la neuralgie post- herpétique. 4. Utilisation selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé utilisé est l'acyclovir. 5. Utilisation selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé utilisé est le valaciclovir.