Brevet FR2716454A1 — publié le 19950825

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche de Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: X 5 N R1N R2-A/tO dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupement diméthylamino; A représente un groupement alcoylène en C 1 à C6, linéaire ou ramifié, ou un groupement alcénylène en C2 à C6 linéaire ou ramifié; Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R3R4N-; R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié en C 1 à C4 ou pris ensemble, une chaîne alcoylène en C3 à C5. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzoïque, ou l'acide maléique. De préférence l'invention concerne les composés de formule 1, caractérisés en ce que: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement diméthylamino ou 1-pyrolidinyl, A est une chaîne -CH2- ,-CH=CH-; -CH2 CH2-, X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupement diméthylamino. Les composés de formule générale 1, lorsque R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 1 par la réaction, en milieu acide, d'un composé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3. Schéma réactionnel 1 5 La réaction entre les composés de formule générale 2 et 3 s'effectue, de préférence, à une température comprise entre 0 C et 50 C dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Le composé de formule générale 3 peut aussi être employé comme solvant. L'acide employé peut être un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique. * On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale 1, lorsque R1 représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié et lorsque R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 2 par la réaction d'un composé de formule générale 4 avec un composé de formule générale 5 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium et à une température comprise entre -5 C et 40 C. Schéma réactionnel 2 R1 y Hn>AO 4! 6 o X et A sont définis comme précédemment et Y représente un atome d'halogène, un groupement méthylsulfonyloxy ou tolylsulfonyloxy. On obtient ainsi un composé de formule générale 6 correspondant à la formule générale 1 lorsque R2 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale 1, lorsque R2 représente un groupement R3R4N- et A un groupement alcoylène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 3 par la réaction d'un composé de formule générale 6, quand A est un groupement alcénylène et R2 est un hydrogène, avec une dialkylamine 7 de formule générale R3R4NH. Schéma réactionnel 3 I I X N R3R4NH - , X R1 Ri un l H.A&O R3R4.NA>.O 6 7 8 o X, Ri, R3, et R4 sont défunis comme précédemment. La réaction entre les composés de formule générale 6 et 7 s'effectue, de préférence, à une température comprise entre 25 C et 120 C, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et éventuellement dans un réacteur résistant à la pression. On obtient ainsi un composé de formule générale 8 correspondant à la formule générale 1 lorsque R2 représente un groupement R3R4N. Les substituants X, R1, R3 et R4 étant définis comme précédemment. * Le composé de départ de formule générale 2 n'est pas disponible dans le commerce mais peut être synthétisé, selon le schéma réactionnel 4, à partir du composé de formule générale 2 et du formaldéhyde ou d'un composé pouvant générer du formaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde et dans un milieu acide. Schéma réactionnel 4 liii IHCHO H. x N 2 2 o X est défini comme précédemment. La réaction entre le composé de formule générale 9 et le formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou le trioxane-l,3,5 s'effectue de préférence, à une température comprise entre 0 C et 60 C. L'acide employé peut être soit un acide minéral en solution aqueuse concentrée, par exemple l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, par exemple l'acide méthanesulfonique, éventuellement en présence d'ultra-sons. Quand l'acide méthanesulfonique est utilisé, l'isolement et la purification du composé 2 n'est pas indispensable pour l'obtention du composé 4. Ainsi, on peut traiter le mélange réactionnel obtenu selon le schéma réactionnel 4 par un large excès de composé de formule générale 3. Le milieu, étant acide, permet de transformer in situ, le composé de formule générale 2 en composé de formule générale 4. * Le composé de départ de formule générale 2 n'est disponible dans le commerce que si X représente le groupement diméthylamino. Quand X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, les composés de formule générale 2 sont obtenus à partir de la proflavine (composé 10) selon les schémas réactionnels 5 et 6. Les composés 12 et 13 permettant d'accéder aux composés de formule générale 9 dans lesquels X représente respectivement un atome de chlore ou d'hydrogène, peuvent être synthétisés selon des procédés classiques décrits dans la littérature par substitution du groupement amino de la monoacétylproflavine via le sel de diazonium selon le schéma réactionnel 5. Schéma réactionnel 5 Hi N H I Hz Il z CH3CH2COOH CH3COOCOCHs Hi (C) %11CNO2 CH3CN / HCON(CH3)2/ CuCI 2/ 13P02 H H 12 13 La monoacétylproflavine est obtenue selon le schéma réactionnel 5, par acétylation à -10 C de la proflavine (composé 10) à l'aide de l'anhydride acétique, en utilisant l'acide propionique comme solvant. Le composé 12 est obtenu en traitant in situ par le chlorure cuivrique, le sel de diazonium, obtenu par réaction du composé 11 et du nitrite de tertbutyle. Cette réaction est réalisée dans un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide à une température comprise entre 10 C et 60 C. Le composé 13 est obtenu en réduisant in situ par l'acide hypophosphoreux, le sel de diazonium, obtenu par réaction du composé 11 et du nitrite de sodium. Cette réaction est réalisée dans de l'acide sulfurique normal à 00 C. * Les composés de formule générale 9 sont alors obtenus selon le schéma réactionnel 6 à partir des composés de formule générale 14 par hydrolyse acide de la fonction amide puis par diméthylation de la fonction amine obtenue par l'iodure de méthyle en présence d'hydrure de sodium. Schéma réactionnel 6 20; III XN x F) N-&Ib x NH NMH D1, o X est défini comme précédemment. On obtient ainsi les composés de formule générale 9 permettant d'accéder aux composés de formule générale 1 lorsque X représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène. EXEMPLES Exemple de synthèse des composés de formule générale 2 4-Hydroxyméthyl-3,6 bis(diméthylamino)-acridine. Dans un réacteur de un litre, on introduit 22,2 g (0,054 mole) d'acridine orange (composé monochlorhydrate, complexé par une demi-mole de chlorure de zinc et dont la pureté est îo de 90%/), 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 40 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On agite le milieu réactionnel pendant 24 heures à 25 C. Ce milieu est versé lentement dans un mélange composé de 500 g de glace, de 350 ml d'ammoniaque à 32% et de 300 ml d'acétate d'éthyle. On filtre un insoluble marron, avant de décanter la phase organique puis d'extraire la phase aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois par 70 ml d'eau, une fois par 70 ml de saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est agité dans 100 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 13,2 g (rendement: 82 %/, F : 98-100 C) de 4- hydroxyméthyl-3,6 bis(diméthylamino)-acridine de pureté suffisante pour être utilisée brute pour la synthèse du composé A. Néanmoins, ce composé peut être purifié par recristallisation, 13g sont alors dissous dans 40ml d'acétonitrile au reflux et, après cristallisation à 20 C, filtration, rinçage et séchage à 30 C sous vide, on récupère 7g de dérivé 4- hydroxyméthyl-3,6 bis(diméthylamino)-acridine pure. Rendement global: 44%. PF: 114-116 C. RMN 1H (DMSO): 2,86 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 5,15 (s, 2H, CH2-O); 5,95 (s, 1H, OH); 6,91 (d, 1H, 5 HAr); 7,33 (m, 2H, 2 - 7 HAr) ; 7,87 (m, 2H, 1 -8 HAr); 8,67 (s, 1H, 9-HAr). 3 Formule brute: C 18H2 IN3O Poids moléculaire: 295, 386g Analyse élémentaire: 4o %/oCalc. C 73,19 H 7,17 N 14,23 %/Tr. C 72,89 H 7,16 N 14,21 * Exemple 1: 4-acétylaminométhyl-3,6-bis- diméthylamino-acridine: composé A (X = N(CH3)2, R1 = H, R2 = H, A = CH2). Dans un réacteur de 250ml, en 20mn et en maintenant la température à 20 C, 20ml d'acide méthanesulfonique sont additionnés à une solution composée de 8 g (0,027 mole) de 4-hydroxyméthyl-3,6 bis(diméthylamino)-acridine et de 130ml d'acétonitrile. Après 4 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composé de 200g de glace, de 250ml d'ammoniaque à 32% et de 250ml d'acétate d'éthyle. La phase organique décantée est lavée par 30ml d'eau puis par 30ml de saumure avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est chromatographié sur silice (80g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions contenant le dérivé A pur, le résidu cristallin est agité dans 30ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par l'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 6,75g de composé A. Rendement: 74%. F : 144 C. RMN IH (DMSO): 1,84 (s, 3H, CH3-CO); 2,83 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,13 (s, 6H, 6- N(CH3)2); 4,91 (d, 2H, CH2-N); 6,97 (d, 1H, 5-HAr); 7,33 à 7,39 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,87 à 7,94 (m, 3H, NH, 1 et 8 HAr); 8,67 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C20 H24 N4 O. Poids moléculaire: 336,439g. Analyse élémentaire: %/oCalc. C 71,40 H 7,19 N 16,65 %/oTr. C 71,04 H 7,17 N 16,44 Exemple 2: 3,6-bis-diméthylamino-4-(Nméthyl,acétylaminométhyl)-acridine: composé B (X = N(CH3)2, R1 = CH3, R2 = H, A = CH2). Dans un réacteur de 100ml contenant 5,5g (0,0163 mole) de composé A et 60ml de diméthylformamide maintenus à 20 C, on introduit 1,3g (0,0326 mole) d'hydrure de sodium à 60% puis, en 20mn, 2,33ml (0,0375 mole) d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à 40 C pendant 4 heures avant d'être versé dans un mélange composé de 500ml d'eau, 100g de glace et 150ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 150ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées successivement par 50ml d'eau puis 50ml de saumure. 4 Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est agité dans 30ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé puis séché sous vide i 30 C. On obtient ainsi 4,7g de dérivé B (F : 138-140 C). 4g de ce dérivé sont recristallisés par dissolution à reflux dans 65ml d'un mélange composé de 70% d'acétate d'éthyle et de 30% d'éther diisopropylique. La solution chaude est traitée par lg de charbon actif, filtrée puis abandonnée 2 heures à 0 C. Après filtration, rinçage et séchage à 30 C sous vide, on obtient 2,8g de composé B pur. Rendement: 57%. F : 152-154 C. RMN IH (DMSO): 2,5 à 2,55 (m, 6H, CH3-CO-NCH3); 2,76 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 to (s, 6H, 6-N(CH3)2); 5,19 (s, 2H, CH2-N); 6,90 (d, 1H, 5-HAr); 7, 33 à 7,50 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,87 à 7,99 (m, 2H, 1 - 8 HAr); 8,70 (s, IH, 9-HAr). Formule brute: C21 H26 N4 O. Poids moléculaire: 350,466g. Analyse élémentaire: %Calc. C 71,97 H 7,47 N 15,98 %Tr. C 72,06 H 7,46 N 15,80 * Exemple 3: 4-(acryloylaminométhyl)-3,6-bisdiméthylamino-acridine: composé C (X = N(CH3)2, R1 = H, R2 = H, A = CHCH). Dans un réacteur de 100ml, en 10mn et en maintenant la température à 20 C, 5ml d'acide méthanesulfonique sont additionnés à une solution composée de 1,4g (0,00473 mole) de 4-hydroxyméthyl-3,6 bis(diméthylamino)-acridine et de 30ml d'acrylonitrile. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composé de 50g de glace, de 60ml d'ammoniaque à 32% et de 100ml d'acétate d'éthyle. La phase organique décantée est lavée par 30ml d'eau puis par 30ml de saumure avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est chromatographié sur silice (50g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97, 5/2,25/0,25. Après 3 évaporation des fractions contenant le dérivé C pur, le résidu cristallin est agité dans 15ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par l'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 1,05g de composé C. Rendement: 63%. F : 158 C. RMN 1H (DMSO): 2,83 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 5,01 (d, 2H, CH2-N); 5,53 (dd, 1H, cisC=CH2); 6,10 (dd, 1H, C=CH-CO); 6,35 (dd, 1H, transC=CH2); 6,96 (d, 1H, 5-HAr); 7,34 à 7,40 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,87 à 7,95 (m, 2H, 1 - 8 HAr); 8,22 (t, 1H, NH); 8,67 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C21 H24 N4 O. Poids moléculaire: 348,450g. Analyse élémentaire: /oCalc. C 72,38 H 6,94 N 16,07 %Tr. C 71,99 H 6,96 N 16,01 * Exemple 4: 4-(2-(diméthylaminoéthyl)carboxyaminométhyl)-3,6-bisdiméthylamino- acridine: composé D (X = N(CH3)2, R1 = H, R2 =N(CH3)2, A = CH2CH2). Dans un réacteur de 10Oml résistant à la pression, on introduit lg (0, 00286 mole) de composé C et 40ml d'une solution de diméthylamine dans le tétrahydrofurane titrée à 2 moles par litre. Le réacteur fermé est abandonné 3 jours dans une étuve maintenue à 110 C. Après refroidissement, la solution est évaporée et le résidu est chromatographié à l'aide d'une colonne de silice (30g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'anmmnoniaque à 32% dans les proportions: 95/4,5/0,5. Après évaporation des fractions contenant le dérivé D pur, le résidu cristallin est agité dans 15ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par l'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 0,94g de composé D (F : 131-132 C). 420mg de ce dérivé sont dissous dans 1,5ml d'acétonitrile à chaud puis on ajoute 8,5ml d'éther disopropylique. Cette solution est filtrée puis abandonnée 30mn à 0 C. Après filtration, rinçage et séchage à 30 C sous vide, on obtient 280mg de composé D pur. Rendement: 56%. F : 134-135 C. RMN IH (DMSO):2,02 (s, 6-H, (CH3)2N-C-C); 2,24 (t, 2H, CO-CH2); 2,41 (t, 2H, N- CH2-C); 2,83 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,13 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 4,92 (d, 2H, Ar- CH2-N); 6,95 (d, IH, 5 HAr); 7,34 à 7,39 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,87 à 7,92 (m, 2H, 1 - 8 HAr); 8,42 (t, IH, NH); 8,67 (s, 1H, 9 HAr). Formule brute: C23 H31 N5 O. Poids moléculaire: 393,535g. Analyse élémentaire: %/oCalc. C 70,19 H 7,94 N 17,79 %Tr. C 70,09 H 7,94 N 17,64 Le tableau 1, ci-après, résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. TABLEAU 1 Composé X Ri R2 A FlC A N(CH3)2 H H CH2 143-4 B N(CH3)2 CH3 H CH2 152-4 C N(CH3)2 H H CHCH 157-8 D N(CH3)2 H N(CH3)2 CH2CH2 134-5 E H H H CH2 125-6 F H CH3 H CH2 huile 1s G H H H CHCH 167-8 H H H N(CH3)2 CH2CH2 95-6 I H H N(CH2)4 CH2CH2 huile J Cl H H CHCH 175-7 La liste suivante décrit les spectres de résonance magnétique nucléaire des produits qui ne sont pas mentionnés dans les exemples. Composé E: 4-acétylaminométhyl-3-diméthylamino-acridine: (X = H, Ri = H, R2 = H, A = CH2). RMN 1H (CDCI3): 1,79 et 2,00 (2s, 3H, CH3-CO); 2,97 (s, 6H, N(CH3)2); 5, 19 (d, 2H, CH2-N); 7,45 à 7,54 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,73 à 7,99 (m, 4H, NH et 1 - 6 - 8 HAr); 8,18 (d, 1H, 5 HAr); 8,67 (s, 1H, 9 HAr). Composé F: 4-(N-méthyl,acétylaminométhyl)-3-diméthylamino-acridine: (X = H, R1 = CH3, R2 = H, A = CH2). RMN 1H (CDC13): 2,70 et 2,71 (2s, 6H, CH3-CO et CH3N); 2,85 (s, 6H, N(CH3) 2); 5,36 (s, 2H, CH2-N); 7,49 (m, 1H, 7 HAr); 7,55 (d, 1H, 2 HAr); 7,75 (oct, 1H, 6 HAr); 7,91 à 7,99 (m, 2H, 1 - 8 HAr); 8,16 (q, 1H, 5 HAr); 8,68 (s, IH, 9 HAr). Composé G: 4-(acryloylaminométhyl)-3-diméthylamino-acridine: (X = H, R1 = i, R2 = H, A = CHCH). RMN IH (CDCI3): 2,98 (s, 6H, N(CH3)2); 5,28 (d, 2H, Ar-CH2-N); 5,58 (dd, 1H, cisC=CH2); 6,12 (dd, 1H, C-=CH-CO); 6,28 (dd, 1H, ItransC=CH2); 7,47 (d, 1H, 2 HAr); 7,50 (mn, 1H, 7 HAr); 7,77 (oct, 1H, 6 HAr); 7,88 (d, 1H, I HAr); 7,97 (d, 1H, 8 HAr); 8,15 (s, 1H, NH); 8,17 (d, 1H, 5 HAr); 8,67 (s, IH, 9 HAr). Composé H: 3-diméthylamino-4-(2-(diméthylamino)éthylcarboxyaminométhyl)acridine: (X = H, R1 = H, R2 = N(CH3)2, A = CH2CH2). RMN IH (CDCI3): 2,05 (s, 6H, C-N(CH3)2); 2,39 (t, 2H, CO-CH2-C); 2,54 (t, 2H, N- CH2-C); 2,96 (s, 6H, Ar-N(CH3)2); 5,20 (d, 2H, Ar-CH2-N); 7,44 à 7,52 (m, 2H, 2 - 7 HAr); 7,75 (mn, 1H, 6 HAr); 7,87 (d, 1H, 1 HAr); 7,95 (d, 1H, 8 HAt); 8,18 (d, 1H, 5 HAr); 8,65 (s, IH, 9 HAr); 8,86 (s, 1H, NH). Composé 1: 3-diméthylamino-4-((2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl)carboxyaminométhyl)- io acridine: (X = H, R1 = H, R2 = N(CH2)4, A = CH2CH2). RMN IH (CDC13): 1,26 à 1,39 (m, 4H, C-CH2-CH2-C); 2,33 (m, 4H, CH2-N-CH2); 2,42 (t, 2H, CO-CH2-C); 2,71 (t, 2H, N-CH2-C); 2,96 (s, 6H, Ar-N(CH3)2); 5,19 (d, 2H, Ar-CH2-N); 7,46 (m, IH, 2 HAr); 7,47 (sept, 1H, 7 HAr); 7,74 (sept, IH, 6 HAr); 7,87 iS (d, IH, I HAr); 7,94 (d, 1H, 8 HAr); 8,17 (d, 1H, 5 HAr); 8,64 (s, 1H, 9 HAr); 8,77 (s, 1 H, NH). Composé J: 4-(acryloylaminométhyl)-6-chloro-3-diméthylamino-acridine: (X = CI, R1 =H,R2 = H, A = CHCH). RMN 1H (CDCI3): 1,64 (s, 1H, NH); 3,00 (s, 6H, N(CH3)2); 5,23 (d, 2H, ArCH2-N); 5,61 (dd, 1H, cisC=CH2); 6,13 (dd, 1H, C=CH-CO); 6,29 (dd, 1H, transC=CH2) ; 7,43 (dd, 1H, 7 HAr); 7,48 (d, 1H, 2 HAr); 7,86 (d, 1H, 1 HAr); 7,90 (d, 1H, 8 HAr); 8,17 (d, 1H, 5 HAr); 8,64 (s, 1H, 9 HAr). ACTIVITE BIOLOGIQUE Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Par exemple, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MTT [T. Mosman, J. Immunol. Method, 65, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, dosable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de ressai. Les lignées utilisées (Tableau 2), d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées. Tableau 2 Lignée Code ATCC Origine J82 HTBI vessie T24 HTB4 vessie A549 CCL 185 poumon T47D HTB 133 sein Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C. Carmichael, W.G. De Graft, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer Res., 47, 936 (1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles. Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention en comparaison de ceux obtenus pour l'Adriamycine et à la concentration lOi00M. Tableau 3 Composé Pourcentage d'inhibition par lignée J 82 I T24 A549 T47D Adriamycine 87 91 88 69 A 98 98 94 92 B 83 94 98 77 C 99 95 98 88 D 98 97 98 87 Ainsi, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapie humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous cutanée. REVENDICATIONS (1) Nouveaux composés dérivés d'aminométhyl acridines substituées correspondant à la formule générale 1: X { N/ RO R2-kAO- dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupement diméthylamnino; A représente un groupement alcoylène en C1 à C6, linéaire ou ramifié, ou un groupement alcénylène en C2 à C6 linéaire ou ramifié; RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en Cl à C4 linéaire ou ramifié; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R3R4N-; R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié en CI à C4 ou pris ensemble, une chaîne alcoylène en C3 à C;5. et les sels des composés de formule générale A avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. (2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement diméthylamino ou l-pyrolidinyl, A est une chaîne -CH2- ,CH=CH- ; -CH2 CH2-, X est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupement diméthylamino. (3) Composés de formule générale A selon les revendications Icu 2, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi 4-Acétylaminométhyl-3,6-bis-diméthylamino-acridine de formule développée: i t Nj N 3,6-Bis-diméthylamino-4-(N-méthyl,acétylaminométhyl)-acridine de formule déve- loppée: 15. % 4-(Acryloylaminométhyl)-3,6-bis-diméthylamino-acridine de formule développée: N H 3,6-Bis-diméthylamino-4-(2-(diméthylaminoéthyl)-carboxyaminométhyl)acridine de formule développée: 4-Acétylaminométhyl-3-diméthylamino-acridine de formule développée: N.3-Diméthylamino-4-(N-méthyl,acétylaminométhyl)-acridine de formule développée: N No 4-(Acryloylaminométhyl)-3-diméthylamino-acridine de formule développée: H 3-Diméthylamino-4-(2-(diméthylamino)-éthylcarboxyaminométhyl)-acridine de for- mule développée: H N O I 3-Diméthylamino-4-((2-(pyrrolidin- 1-yl)éthyl)-carboxyaminométhyl)acridine de formule développée: - 4-(Acryloylaminométhyl)-6-chloro-3-dimnéthylamino-acridine de formule développée: cr (4) Procédé de préparation des composés de formule 1 selon l'une des revendications l à 3, dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir en milieu acide, de préférence un acide organique anhydre, notamment l'acide méthanesulfonique ou un acide minéral concentré, un s composé de formule générale 2: o N l avec un nitrile de formule R1-A-CN. X, et A ayant la même signification que dans le composé de formule générale 1. (5) Procédé de préparation des composés de formule générale 1, selon l'une des revendications I à 3, dans laquelle R1 représente un groupement alcoyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié et/ou R2 représente un groupement R3R4N-, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, soit avec un composé de formule générale Y-R1 o Y représente un atome d'halogène, un groupement méthylsulfonyloxy ou tolylsulfonyloxy pour obtenir un composé de formule générale 1 dans laquelle RI est un groupement alcoyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié et R2 est un atome d'hydrogène, soit avec une amine secondaire EINR3R4 pour obtenir un composé de formule générale 1 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupement -NR3R4, soit avec un composé de formule générale Y-R1 puis un composé de formule générale INR3R4 comme indiqué précédemment ou l'inverse pour obtenir les composés de formule générale 1 o R2 représente un groupement alcoyle en CI à C4 linéaire ou ramifié et R2 représente un groupement R3R4N-. (6) Les composés définis selon l'une des revendications 1, 2 et 3 à titre de médicaments nouveaux utiles en thérapeutique humaine, en particulier dans le traitement de la pathologie cancéreuse. (7) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.