Brevet FR2719485A1 — publié le 19951110

La présente invention est relative à un procédé et à un dispositif de mesure de la quantité d'un principe actif contenu dans un réservoir, ainsi qu'à un réservoir conçu pour permettre une telle mesure. Plus particulièrement, l'invention est relative à de tels procédé, dispositif et réservoir mis en oeuvre dans le cadre d'une administration transdermique de médicaments assistée par ionophorèse. On a représenté schématiquement à la figure 2 du dessin annexé des moyens utilisables pour procéder à une telle administration. Ces moyens comprennent essentiellement, de manière connue, un réservoir 1 comprenant une couche 2 d'un matériau, tel qu'un polymère hydradatable ou "hydrogel", imprégné d'une solution du principe actif, cette couche 2 étant conçue pour être mise en contact avec la peau 3 d'un patient. Le principe actif est présent dans la solution sous une forme ionisée de manière que son passage à travers la peau du patient puisse être assisté par ionophorèse. Pour ce faire, le réservoir est connecté à un module électronique 4 comprenant des moyens de génération 5 et des moyens de commande 6 d'un courant dit "thérapeutique" qui passe dans le patient entre une électrode 7, qui peut faire partie du réservoir 1, et une électrode 8 adjacente de manière à établir des lignes de courant 9 sous la peau du patient. Les ions du principe actif descendent ces lignes de courant à partir du réservoir 1 pour traverser le derme et passer dans les vaisseaux capillaires sous-jacents. Les moyens de commande 6, un microcontrôleur par exemple, commandent l'amplitude et la forme d'onde du courant appliqué de manière que la quantité de principe actif passant dans le sang soit modulée dans le temps suivant un programme d'administration précis, établi à partir de considérations pharmacologiques. Ce programme doit ainsi respecter des valeurs minimum et maximum des doses de principe actif appliquées par unité de temps. Une surdose peut être très dangereuse pour la sécurité du patient alors qu'une dose insuffisante ne permet pas d'assurer l'activité pharmacologique voulue. Il y a lieu de remarquer à cet égard que les quantités de principe actif à administrer varient bien entendu d'un principe actif à un autre et que le programme d'administration doit pouvoir s'adapter aux variations de la perméabilité de la peau, d'un patient à l'autre. On comprend que pour assurer le suivi du programme, il est alors nécessaire que les moyens de commande soient asservis à une mesure de la quantité de principe actif effectivement administrée au patient, ceci tout au long de la durée de l'administration. Pour ce faire, on propose dans la demande de brevet européen No. 0 277 314 au nom de R. TAPPER, un procédé et un appareil de dosimétrie des quantités de principe actif administrées, opérant par une intégration dans le temps du courant thérapeutique" passant dans le patient entre l'électrode 7 et l'électrode 8. Ce procédé est grevé de l'inconvénient suivant lequel le courant passant entre les deux électrodes n'est pas forcément représentatif du nombre d'ions du principe actif qui sont sortis du réservoir pour passer dans le sang du patient. L'ionophorèse présente en effet un rendement inférieur à l'unité et, de surcroît, variable d'un patient à l'autre, d'un état de la peau du patient à un autre, cet état variant progressivement pendant l'administration du médicament, qui peut durer couramment plusieurs heures. Une autre solution théoriquement envisageable, mais lourde, consisterait à doser in vivo la quantité de principe actif présente dans le sang du patient. La présente invention a pour but de fournir un procédé et un dispositif de mesure de la quantité d'un principe actif contenu dans un réservoir, qui ne présente pas les inconvénients mentionnées ci-dessus de la technique antérieure. La présente invention a aussi pour but de fournir un réservoir de principe actif convenant à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. On atteint ces buts de l'invention, ainsi que d'autres qui apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre, avec un procédé de mesure de la quantité d'un principe actif contenu sous une forme ionisée dans un réservoir constitué par une couche d'un matériau imprégné d'une solution de ce principe actif, remarquable en ce qu'on mesure la conductivité du matériau imprégné et on tire une mesure de la quantité de principe actif contenu dans le réservoir de cette mesure de conductivité. Comme on le verra plus loin, la conductivité ou la conductance du réservoir est fonction de la quantité de principe actif contenue dans ce réservoir. Par différence on peut en déduire la quantité de principe actif passée dans le sang d'un patient pendant une administration transdermique de médicaments. Suivant une caractéristique du procédé selon l'invention, pour mesurer la conductivité du matériau imprégné contenu dans le réservoir, on fait passer un courant d'intensité prédéterminée dans celui-ci, et on mesure la tension électrique qui apparaît alors entre deux électrodes séparées par au moins une partie de la couche du matériau imprégné. Pour la mise en oeuvre de ce procédé, l'invention fournit un dispositif comprenant a) des première et deuxième électrodes placées de part et d'autre et en contact électrique avec au moins une partie de la couche du matériau imprégné du réservoir, b) des moyens pour faire passer le courant électrique d'intensité prédéterminée dans le matériau imprégné et c) des moyens sensibles à la tension relevée entre les électrodes pour calculer la quantité de principe actif contenue dans le réservoir. L' invention fournit encore un réservoir utilisable dans un tel dispositif, comportant une couche d'un matériau susceptible d'être imprégné d'une solution du principe actif en vue d'une administration transdermique de ce principe actif à un patient, à travers une face de cette couche appliquée contre la peau du patient, ce réservoir étant remarquable en ce qu'il comprend une électrode perméable à la solution de principe actif, appliquée sur ladite surface de la couche du matériau imprégnable. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre et à l'examen du dessin annexé dans lequel - la figure 1 est une représentation schématique d'un réservoir suivant la présente invention, en coupe transversale éclatée, - la figure 2 est une représentation schématique d'un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, déjà partiellement décrit dans le préambule de la présente description, et - la figure 3 est une abaque utilisée dans le procédé de mesure suivant l'invention. On se réfère à la figure 1 où il apparaît que le réservoir 1 suivant l'invention comprend, outre la couche 2 d'hydrogel imprégnée d'une solution de principe actif sous forme ionisée et la première électrode 7 assurant l'application du courant thérapeutique, une deuxième électrode 10, de mesure, montée par exemple sur un cadre 10' et placée sur la face de la couche 2 qui est opposée à celle plaquée contre la première électrode 7. Avantageusement, le réservoir 1 comprend encore une couche 12 d'hydrogel neutre déposée sur l'électrode 10 de manière à venir en contact avec la peau d'un patient lors d'une administration transdermique de médicaments assistée par ionophorèse, pour des buts que l'on expliquera plus loin. On notera incidemment que la première électrode 7 peut, en variante, être solidaire du module électronique 4, la couche d'hydrogel 2 du réservoir étant mise en contact avec cette électrode juste avant une administration de médicament, par exemple. Suivant l'invention, l'électrode 10 de mesure est perméable à la solution de principe actif de manière que celle-ci puisse venir mouiller la peau du patient. A titre d'exemple seulement, cette électrode peut être constituée par une grille en fil métallique fin, au pas de 1 fil/2 mm ou de 0,5 fil/2 mm par exemple. Par ailleurs, le dispositif représenté à la figure 2 comprend des moyens 11 alimentés par la différence de potentiel prélevée entre les électrodes 7 et 10 pendant le passage du courant thérapeutique établi par le générateur 5, ces moyens 11 délivrant au microcontrôleur un signal de tension V image de ladite différence de potentiel. Ce signal subit dans le microcontrôleur 6 une conversion analogique/numérique en vue de calculs ultérieurs. Les moyens 11 constituent un étage d'adaptation qui peut être réalisé classiquement à l'aide d'un amplificateur différentiel, par exemple. Comme on l'a vu plus haut, le microcontrôleur 6 commande l'amplitude, la forme d'onde etc. . . du courant délivré par le générateur 5. Ainsi, le microcontrôleur connaît-il exactement, à l'instant où il relève la tension V, le courant I qui traverse l'électrode 7 et la couche d'hydrogel imprégnée de principe actif. De ces deux paramètres, on peut déduire la conductivité globale de la couche (2) d'hydrogel, conductivité qui est fonction de la quantié d'ions du principe actif présents dans la couche 2 au moment de la mesure de I et de V. Si les seuls ions présents dans la couche d'hydrogel sont ceux du principe actif, on peut déduire la quantité de principe actif présente dans la couche de la seule mesure de conductivité de la couche. En fait, cependant, la couche d'hydrogel contient souvent d'autres espèces ionisées. Il en est ainsi notamment lorsque, classiquement, le principe actif est introduit dans la couche d'hydrogel par l'intermédiaire d'une solution saline, de chlorure de sodium par exemple. Si le principe actif est présent dans la solution sous la forme d'ions de charge positive, il est clair que les co-ions Na de la solution influencent, en fonction de leur concentration et leur mobilité, la conductivité globale de la couche 2. De même si l'électrode 7 est en argent/chlorure d'argent, on peut trouver dans la couche 2 des ions Ag qui affectent sa conductivité. En pratique, suivant l'invention, on tient compte de tous les ions susceptibles d'affecter la conductivité de la couche (2), autres que ceux du principe actif, en procédant à des opérations d'étalonnage préalables, basées sur des mesures réalisées in vitro et/ou in vivo, ces opérations permettant d'établir l'abaque illustrée par la figure 3, qui permet de tirer la quantité de principe actif contenu dans la couche 2 de la seule mesure de la tension V entre les électrodes 7 et 10. Pour tracer cette abaque, on peut partir d'une cellule de mesure "in vitro" comprenant une enceinte pour un milieu receveur des ions d'un principe actif ayant traversé un échantillon de peau accolé au réservoir de la figure 1, sous assistance ionophorétique. On dose alors périodiquement la concentration en principe actif du milieu receveur et on relève la tension V observée alors entre les électrodes 7 et 10 (graphe A). Des mesures de concentration on tire, par différence, le graphe B qui illustre la décroissance de la quantité Q de principe actif demeurant dans le réservoir, en fonction du temps. Cette abaque, une fois dressée, est utilisée de la manière suivante : lors d'une administration transdermique d'un principe actif donné dans une solution donnée de concentration de départ donnée, on mesure à un certain instant une tension Vl entre les électrodes 7 et 10. Cette tension permet de déterminer sur le graphe A un point A d'ordonnée V1 et ensuite un point B1 sur le graphe B, ayant l'abscisse de Al. L'ordonnée Q1 de B1 donne la quantité de principe actif contenue à l'instant de la mesure dans le réservoir suivant l'invention. Des mesures de concentration plasmatique, opérées in vivo sur un patient en cours de traitement par des moyens connus, chromatographiques ou électrochimiques par exemple, permettraient également d'établir l'abaque de la figure 3. Suivant une caractéristique avantageuse du dispositif selon l'invention, le microcontrôleur 6 comprend des moyens de mémoire (non représentés) chargés avec une table, tirée de l'abaque de la figure 3, faisant correspondre à une suite de valeurs de la tension V, une suite de valeurs de la quantité Q de principe actif contenu dans le réservoir. Grâce à la connaissance, à tout instant, de cette quantité Q, le microcontrôleur élabore un signal de contre-réaction utilisable dans la commande du courant thérapeutique par le microcontrôleur 6, pour contraindre l'intensité de ce courant à suivre un programme temporel prédéterminé, correspondant à un programme d'administration de médicament prédéterminé. On remarquera que la commande ainsi établie de ce courant permet de tenir compte des variations du rendement ionophorétique, d'un patient à l'autre, et des variations dans le temps de la perméabilité au principe actif de la peau d'un patient. Bien entendu l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. Ainsi, en période de mesure de la quantité de principe actif passée dans le sang du patient, on peut utiliser un courant d'intensité différente de celle du courant thérapeutique. On peut alors procéder à la mesure dans un domaine courant-tension choisi de manière à soustraire la mesure à d'éventuelles perturbations d'origine physiologique. De même, le réservoir peut comprendre une électrode 10 de mesure prenant une forme autre que celle d'une grille métallique, par exemple celle d'un film ajouré et plaqué avec une couche métallique, ou même un film ajouré en un matériau polymère conducteur de l'électricité. La couche d'hydrogel 12 qui recouvre la face externe de l'électrode de mesure 10 a plusieurs fonctions. Elle sert d'abord à assurer l'adhérence de l'électrode de mesure sur la peau d'un patient tout en atténuant l'irritation de celle-ci. Elle sert aussi alors à isoler l'électrode 10 d'ions tels que K+, Na+, Cl- normalement présents sur la peau du patient du fait de la transpiration. Elle sert encore à protéger l'électrode de mesure lorsque le réservoir n'est pas appliqué sur la peau d'un patient. Le polymère hydratable ou hydrogel constituant la couche 2 peut être remplacé par d'autres matériaux tels qu'un feutre, une éponge ou tout autre matériau susceptible d'absorber un liquide. Il est clair aussi que l'invention s'étend à la détermination de la quantité de principe actif sous forme ionisée passé dans le sang d'un patient par administration transdermique, quand bien même celle-ci ne serait pas assistée par ionophorèse. Cependant, elle s'adapte particulièrement facilement à un dispositif ionophorétique du fait de la présence dans celui-ci de l'essentiel des moyens électriques et électroniques nécessaires. REVENDICATIONS 1. Procédé de mesure de la quantité d'un principe actif contenu sous une forme ionisée dans un réservoir (1) constitué par une couche (2) d'un matériau imprégné d'une solution de ce principe actif, caractérisé en ce qu'on mesure la conductivité du matériau imprégné et on tire une mesure de la quantité de principe actif contenu dans le réservoir de cette mesure de conductivité. 2. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que, pour mesurer la conductivité du matériau imprégné, on fait passer un courant d'intensité (I) prédéterminée dans celui-ci, et on mesure la tension électrique (V) qui apparaît alors entre deux électrodes (7,10) séparées par au moins une partie de la couche (2) du matériau imprégné . 3. Procédé conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on tire la quantité (Q) de principe actif contenu dans le réservoir d'une abaque établie lors d'une phase d'étalonnage préalable et donnant cette quantité (Q) en fonction de ladite tension mesurée. 4. Procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on établit ladite abaque à partir de mesures de quantités (Q) de principe actif ayant traversées un échantillon de peau sous administration transdermique du principe actif assistée par ionophorèse, opérées dans une cellule de mesures in vitro. 5. Procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on établit ladite abaque à partir de mesures de quantités (Q) de principe actif ayant traversées la peau d'un patient. 6. Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) des première (7) et deuxième (10) électrodes placées de part et d'autre et en contact électrique avec au moins une partie de la couche du matériau imprégné du réservoir, b) des moyens (5) pour faire passer le courant électrique d'intensité prédéterminée dans le matériau imprégné et c) des moyens (6) sensibles à la tension (V) relevée entre les électrodes (7,10) pour calculer la quantité de principe actif contenu dans le réservoir. 7. Dispositif conforme à la revendication 6, caractérisé en ce que lesdits moyens de calcul (6) sont incorporés à un module électronique (4) de génération et de commande d'un courant électrique thérapeutique d'administration transdermique du principe actif, assistée par ionophorèse. 8. Dispositif conforme à la revendication 7, caractérisé en ce que les moyens pour faire passer le courant électrique dans le matériau imprégné comprennent un générateur (5) débitant un courant passant entre la première électrode (7) et la deuxième électrode (10), cette dernière étant en contact électrique avec la peau d'un patient. 9. Dispositif conforme à la revendication 6 pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce que les moyens de calcul (6) comprennent des moyens de mémoire chargés avec une table donnant la quantité de principe actif contenu dans le réservoir en fonction de la tension électrique mesurée entre les électrodes, la table constituant une image de ladite abaque. 10. Dispositif conforme à la revendication 9, caractérisé en ce qu' il comprend des moyens de régulation d'un courant thérapeutique à partir de la quantité (Q) de principe actif mesurée, de manière à asservir la quantité de principe actif administrée à un patient à un programme temporel prédéterminé. 11. Réservoir pour la mise en oeuvre du procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5, comportant une couche (2) d'un matériau susceptible d'être imprégné d'une solution du principe actif en vue d'une administration transdermique de ce principe actif à un patient, à travers une face de cette couche appliquée contre la peau du patient, caractérisé en ce qu'il comprend une électrode (10) de mesure perméable à la solution de principe actif, appliquée sur ladite face de la couche (2) du matériau imprégnable. 12. Réservoir conforme à la revendication 11, caractérisé en ce que ladite électrode (10) de mesure prend la forme d'une grille conductrice. 13. Réservoir conforme à la revendication 12, caractérisé en ce que l'électrode de mesure (10) est recouverte, du côté qui n'est pas en contact avec la couche (2) du matériau imprégnable, avec une couche (12) d'un hydrogel neutre. 14. Réservoir conforme à l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend une électrode (7), disposée en contact électrique avec la face de la couche (2) de matériau imprégnable qui est opposée à celle en contact avec l'électrode (10) de mesure.