Brevet FR2712290A1 — publié le 19950519

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés d'oxazino-acridine et répondent à la formule générale A: A dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un groupement mono ou diméthylamino; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement hydroxyméthyl quand RI représente un groupement mono ou diméthylamino; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en C I à C5 ou un groupement alkyl (CH2)n substitué par un groupement O(CO)R4 ou ORS ou NR6R7; n peut prendre les valeurs: 2, 3 ou 4. R4 représente un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en Ci à C4; RS représente un atome d'hydrogène ou groupement alkyl, linéaire ou ramifié en C 1à C4 ou un groupement benzyl; R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en Ci à C4 ou pris ensemble une chaîne alkyl en C3 à C5; L'invention concerne également les sels des composés de formule générale A avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide benzoïque, ou l'acide maléique. Les composés 3 et 4 permettant d'accéder aux composés de formule générale A dans lesquels R1 représente respectivement un atome de chlore ou d'hydrogène, peuvent être préparés selon des procédés classiques décrits dans la littérature par substitution du groupement amino de la monoacétylproflavine via le sel de diazonium selon le schéma réactionnel 1. La monoacétylproflavine est obtenue selon le schéma réactionnel 1, selon un procédé décrit dans la littérature, par acétylation à -10 C de la proflavine (composé commercial sous forme de chlorhydrate) à l'aide de l'anhydride acétique, en utilisant l'acide propionique comme solvant. Schéma réactionnel 1 C| CH3COOH CH COOCOCH3 ciNX (CH38C - 2/ 2 \H H2SO4 c H H 3 4 Le composé 3 est obtenu en traitant in situ le sel de diazonium du composé 2 préparé à l'aide du nitrite de terbutyle dans un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide, par le chlorure cuivrique, à une température compnrise entre I 0 C et 60 C. Le composé 4 est obtenu en réduisant in situ, par l'acide hypophosphoreux, le sel de diazonium du composé 2, préparé à l'aide du nitrite de sodium dans de l'acide sulfurique normal à 0 C. Les composés de formule générale 9, correspondant à la formule générale A lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 2. Schéma réactionnel 2 o RH , N k NR NH R1 M N Ni o Ri est défini comme précédemment. L'hydrolyse des composés de formule générale 5, conduisant aux composés de formule générale 6, peut être réalisée par une solution aqueuse d'un acide minéral tel que, par exemple l'acide chlorhydrique 4 N, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel. La synthèse des composés de formule générale Z peut être réalisée par réaction du chloroformiate d'éthyle avec les composés de formule générale 6 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou une base minérale telle qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium. La réaction peut aussi être conduite dans un solvant basique tel que, par exemple, la pyridine à une température comprise entre 0 C et 40 C. La synthèse des composés de formule générale 8 peut être réalisée par réaction d'un composé de formule générale Z avec le formaldéhyde ou un composé pouvant générer du fonnrmaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde, dans un milieu acide tel qu'un acide minéral en solution aqueuse concentrée, par exemple l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, par exemple l'acide méthane sulfonique, à une température comprise entre 0 C et 60 C et éventuellement en présence d'ultra-sons. L'hydrolyse des composés de formule générale 8, conduisant aux composés de formule générale 9_ peut être réalisée à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel par une solution basique composée de solvants tels que, par exemple, l'éthanol ou le tétrahydrofurane, une base minérale telle que la soude ou la potasse et de l'eau. Les composés de formule générale 10j correspondant à la formule générale A lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, RI représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R3 représente un groupement alkyl défini comme ci-dessus, peuvent être synthétisés selon les schémas réactionnels 3 ou 4. Schéma réactionnel 3 I- R3X -3 R1 NH R3 N RN R o RI est défini comme précédemment et X représente un halogène ou un groupement mésyloxy ou tosyloxy. La réaction entre les composés de formule générale 9 et les composés de formule générale R3X peut être réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide en présence d'une base forte telle qu'un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de sodium, à une température comprise entre -20 C et 40 C. Schéma réactionnel 4 H R RN_1 R3 f s I N j1 R3 R1 "iN" R3 R3 R1H 1 O o 12 H o15 O RI et X sont défminis comme précédemment. La réaction entre les composés de formule générale 5 et les composés de formule générale R3X, conduisant aux composés de formule générale ô, peut être réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide en présence d'une base forte telle qu'un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de sodium, à une température comprise entre -20 C et 40 C. L'hydrolyse des composés de formule générale 11., conduisant aux composés de formule générale 1, peut être réalisée soit par une solution aqueuse d'un acide minéral tel que, par exemple l'acide chlorhydrique 4 N, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel, soit par une base minérale forte, telle que la lessive de soude concentrée par exemple, dans un solvant à haute température d'ébullition tel que le 2-méthoxyéthanol par exemple et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel. La synthèse des composés de formule générale 10 peut être réalisée par réaction d'un composé de formule générale 12 avec le formaldéhyde ou un composé pouvant générer du formaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde, dans un milieu acide tel qu'un acide minéral en solution aqueuse, par exemple l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 0 C et 60 C et éventuellement en présence d'ultra- sons. Les composés de formule générale 17, correspondant à la formule générale A lorsque R1 représente un groupement diméthylamino, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement alkyl défini comme ci-dessus, peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 5. Schéma réactionnel 5 R3X R 2 H 1 le H I 5 R o R3 est défini conmme précédemment. La réaction entre le composé 2 et les composés de formule générale R3X conduit aux composés de formule générale 14 et peut être réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide en présence d'une base forte telle qu'un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de sodium, à une température comprise entre -20 C et 40 C. Les composés de formule générale 15 sont obtenus par diméthylation des composés de formule générale 14 à l'aide d'un halogénure ou du sulfate de diméthyle, dans des conditions identiques à celles de la réaction précédente. L'hydrolyse du groupement acétamido des composés de formule générale 15. ainsi que la cyclisation des composés de formule générale 16 en composés de formule générale 17, sont réalisées, respectivement, selon les mêmes conditions que celles décrites selon le schéma réactionnel 4 pour l'obtention des composés de formule générale 12 et 10 Les composés de formule générale A, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en CI à C5 substitué par un groupement O(CO)R4 ou OR5 ou NR6R7, peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 6. Schéma réactionnel 6 1o 2 18oie ', J- N"(GHIcn---O\ 21)H j R i( R6 R - ro(G n)-NR R o R1, R5, R6, R7 et n sont définis comme précédemment. Lorsque R1 représente un groupement diméthylamino, les composés de formules générales 18 sont diméthylés dans les mêmes conditions que celles décrites dans le schéma réactionnel 5 pour l'obtention des composés de formules générales 15. Les composés de formules générales 18 et 19, quand R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, sont obtenus respectivement à partir des composés de formules générales 2 et 5 par réaction selon les conditions décrites pour les composés de formule générale 11 dans le schéma réactionnel 4, le réactif d'alkylation utilisé ayant pour formule générale C6H5-CH2-O-(CH2)n-X, X et n étant défminis comme précédemment. L'hydrolyse des composés de formule générale 19 conduisant aux composés de formule générale 20, peut être réalisée par une base minérale forte, telle que la lessive de soude concentrée par exemple, dans un solvant à haute température d'ébullition tel que le 2-méthoxyéthanol par exemple et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel. La synthèse des composés de formule générale 21 peut être réalisée par réaction d'un composé de formule générale 20 avec le formaldéhyde ou un composé pouvant générer du formaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde, dans un milieu acide tel qu'un acide minéral en solution aqueuse, par exemple l'acide chlorhydrique à une température comprise entre 0 C et 60 C et éventuellement en présence d'ultra- sons. Les composés de formule générale 22 peuvent être obtenus par débenzylation des composés de formule générale 21 en solubilisant ces derniers dans l'acide méthane sulfonique. Les composés de formule générale 24 peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale, via leurs esters d'acide méthane sulfonique de formule générale préparés à l'aide du chlorure de mésyle dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène et en présence d'une base organique telle que la triéthylamine par exemple. Les composés de formule générale 23 peuvent ne pas être isolés du milieu réactionnel et transformés directement en composés de formule générale 24 par addition dans le milieu réactionnel d'une amine de formule générale HNR6R7 à une température comprise entre 20 C et 100 C, éventuellement dans un réacteur étanche résistant à la pression quand l'amine HNR6R7 a une faible température d'ébullition. Les composés de formule générale 25 peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale 2, par réaction d'un acide de formule générale RSCOOH activé sous la forme de son chlorure ou de son anhydride dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou dans la pyridine et à une température comprise entre -10 C et C. Dans le cas de l'utilisation de l'anhydride du composé de formule générale R5COOH, celui-ci mis en excès peut servir de solvant. Le composé de formule At correspondant à la formule générale A lorsque Ri représente un groupement méthylamino, R2 représente un groupement hydroxyméthyl, et R3 représente un groupement méthyl peut être synthétisé selon le schéma réactionnel 7. Schéma réactionnel 7 o o I 28 2 7 o7 I H *- i - H éJh2 At Le composé 26 peut être obtenu par réaction du chloroformiate d'éthyle avec le composé 2 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine par exemple ou dans la pyridine et à une température comprise entre -10 C et 50 C. La double cyclisation ainsi que la méthylation de l'oxazine formée intermédiairement pour obtenir le composé 7, peuvent être réalisées en même temps par réaction du composé 26 avec le formaldéhyde ou un composé pouvant générer du formaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde, dans un milieu acide tel qu'un acide minéral en solution aqueuse concentrée, par exemple l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, par exemple l'acide méthane sulfonique, à une température comprise entre 0 C et 60 C et éventuellement en présence d'ultra-sons. L'hydrolyse du composé 27. conduisant au composé 28, peut être réalisée à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu réactionnel par une solution basique composée de solvants tels que, par exemple, l'éthanol ou le tétrahydrofurane, une base minérale telle que la soude ou la potasse et de l'eau. Le composé de formule At peut être synthétisé par réduction du composé 28 par un hydrure métallique tel que, par exemple, l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydroxyméthylation, en position 11, des [l,3]oxazino[4,5-c]acridines est possible lorsque R1 est un groupement donneur d'électrons et les composés de formule générale 31 correspondant à la formule générale A lorsque R1 représente un groupement diméthylamino et R2 représente un groupement hydroxyméthyl, peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel 8. Schéma réactionnel 8 3N, le 17 31 o R3 est défini comme précédemment. Les composés de formule générale 31 peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale 17 avec le formnaldéhyde ou un composé pouvant générer du formaldéhyde, tel que le trioxane ou le paraformaldéhyde, dans un milieu acide tel qu'un acide minéral en solution aqueuse concentrée, par exemple l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, par exemple l'acide méthane sulfonique, à une température comprise entre 0 C et 60 C et éventuellement en présence d'ultra-sons. Les exemples suivants de préparation des produits de formule générale A illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. 1l EXEMPLES Exemole 1: synthèse du para-toluènesulfonate de 3,4-dihydro-lH-[1, 3]oxazino [4,5- clacridine: composé Aa (R1, R2, R3 = H). 3-Amino-acridine: composé 6a (R1 = H). Dans un réacteur de 250 ml, on introduit 5,8 g (0,0245 mole) de composé 4 et 90 ml d'acide chlorhydrique 4 N. La suspension est agitée à 60 C pendant 6 h. diluée par 500 ml d'eau puis alcalinisée par de l'ammoniaque en excès. Le composé 6a cristallisé est isolé par filtration, rincé par l'eau puis est séché sous vide à 50 C. On obtient ainsi 4,6 g de dérivé 6a. Rendement: 97%. F : 219-221 C. RMN 1H (CDC13): 4,30 (s, 2H, NH2); 7,02 (q, 1H, 2-HAr); 7,25 (d, 1H, 4HAr); 7,41 (t, 1H, 7-HAr); 7,72 (m, 1H, 6-HAr); 7,80 (d, 1H, l-HAr); 7,90 (d, 1H, 8-HAr); 8,10 (d, 1H, 5-HAr); 8,58 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C13HloN2 Poids moléculaire: 194,237 g Analyse élémentaire: %Calc. C 80,39 H 5,19 N 14,42 %Tr. C 80,08 H 5,11 N 14,37 3-Ethoxycarbonylamino-acridine: composé 7a (R1 = H). Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 2,5 g (0,0129 mole) de composé 6a et 22 ml de pyridine. La température est amenée à 0 C puis 1,84 ml (0,0129 mole) de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel maintenu à une température inférieure à 5 C. Après 30 mn à 5 C, on laisse la température remonter à 20 C puis on agite une nuit. Le milieu réactionnel est alors versé lentement dans 170 ml d'eau et l'ensemble est agité pendant une heure. Le composé 7a cristallisé est isolé par filtration, rincé par l'eau et par l'éther diéthylique puis est séché sous vide à 50 C. On obtient ainsi 2,88 g de dérivé 7a Rendement: 84%. F : 180-182 C. RMN 1H (CDC13): 1,34 (t, 3H, CH3); 4,29 (q, 2H, CH2); 7,26 (s, 1H, NH); 7,49 (t, 1H, 7-HAr); 7,72 à 7,84 (m, 2H, 6 et 2-HAr); 7,92 à 7,98 (m, 2H, 1 et 8-HAr); 8,07 (s, 1H, 4-HAr); 8,18 (d, 1aH, 5-HAr); 8,68 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C 16H 14N202 Poids moléculaire: 266,300 g Analyse élémentaire: %Calc. C 72,17 H 5,30 N 10,52 % Tr. C 72,08 H 5,29 N 10,57 4Ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-lH-[1,3]oxazino[4,S-clacridine: composé 8a (RI = H). Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 2,72 g (0,0102 mole) de composé Z, 39 ml d'acide méthane sulfonique et 2,7 ml de formol aqueux à 30%. Le réacteur est placé pendant 14 heures dans une cuve à ultra-sons thermostatée à 25 C. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un mélange composé de 100 g de glace pilée, 40 ml d'ammoniaque à 32% et 230 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 50 ml d'eau puis par 50 ml de saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et evaporées sous vide. Le résidu cristallin est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle, la suspension est agitée 30 mn puis le précipité est éliminé par filtration. La solution est concentrée à sec puis le résidu, dissous dans le minimum de chloroforme est chromatographié par passage à travers une colonne de silice en éluant par un mélange composé de chloroforme et d'acétonitrile dans les proportions 98/2. Les fractions contenant le composé 8a pur, sont évaporées et le résidu est trituré dans 25 ml d'éther éthylique, filtré, rincé par 10 ml d'éther éthylique et séché sous vide à C. On obtient ainsi 2,2 g de dérivé 8a. Rendement: 68%. F : 98-100 C. RMN 1H (DMSO): 1,31 (t, 3H, CH3); 4,28 (q, 2H, CH2); 5,29 (s, 2H, ArCH20); ,50 (s, 2H, OCH2N); 7,61 (t, 1H, 9-HAr); 7,81 à 7,91 (m, 2H, 5 et l0-HAr); 8,02 à 8,19 (m, 3H, 6, 8 et 1 I-HAr); 9,06 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C18H16N203 Poids moléculaire: 308,337 g Analyse élémentaire: % %Calc. C 70,12 H 5,23 N 9, 09 %Tr. C 70,47 H 5,15 N 9,21 Para- toluènesulfonate de 3,4-dihydro-lH-[l,3loxazino[4,5-clacridine: composé Aa (R1, R2, R3 = H). Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 1,5 g (0,00486 mole) de composé ô, 30 ml de tétrahydrofurane, 2 ml d'eau et 1,3 ml de lessive de soude à 30%. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures. Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration, la solution est évaporée puis le résidu est trituré dans 2 ml d'éthanol et 20 ml d'éther éthylique avant d'être filtré, rincé par 5 ml d'éther éthylique puis séché sous vide à 50 C. On obtient ainsi 940 mg de dérivé Aa. Rendement: 82%. F : 180 C. RMN 1H (CDC13): 4,60 (t, 1H, NH); 4,92 (d, 2H, OCH2N); 5,54 (s, 2H, ArCH2O); 7,00 (d, 1H, 5-HAr); 7,45 (ddd, 1H, 9-HAr); 7,69 à 7,77 (m, 2H, 6 et l0-HAr); 7,93 (d, 1H, 8-HAr); 8,14 (d, 1H, 1 1-HAr); 8,58 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C15H12N2O Poids moléculaire: 236,274 g Analyse élémentaire: %Calc. C 76,25 H 5,12 N 11,86 %Tr. C 75,97 H 5,06 N 11,76 Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 140 mg (0,00059 mole) de composé Aa, 2 ml d'éthanol et 6ml d'acétate d'éthyle. Sous agitation et à 25 C, on ajoute une solution composée de 112 mg (0,00059 mole) d'acide para toluène sulfonique monohydraté et de 4 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 mn d'agitation, le sel cristallisé est filtré, rincé par ml d'éther éthylique puis séché sous vide à 50 C. On obtient ainsi 210 mg de dérivé Aa sous forme de sel d'acide para toluène sulfonique. Rendement: 87%. F : 198-200 C. Formule brute: C22H20N2SO4 Poids moléculaire: 408,476 g Analyse élémentaire: % Calc. C 64,69 H 4,94 N 6,86 %Tr. C 64,87 H 4,89 N 6,87 Exemple 2: synthèse du chlorhydrate de 4-(2-méthyl-propyl)-3,4-dihydrolH- [1,31oxazino[4,5-cl acridine: composé Ac (R1, R2 = H, R = CH2CH(CH3)2). Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 180 mg (0,076 mmole) de composé Aa 2,5 ml de diméthylformamide et 1 ml (0,91 mmole) de bromure d'isobutyle. En maintenant la température à 25 C, on ajoute par fractions, 200 mg (0,5 mmole) d'hydrure de sodium à 60%. L'agitation est maintenue pendant 5 mn puis le milieu réactionnel est versé lentement sous vive agitation dans un mélange composé de 10 ml d'eau, 2 g de glace et 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 5 ml d'eau puis par 5 ml de saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite, le résidu huileux est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (10 g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions 97,5/2,25/0,25. Aprés évaporation des fractions contenant le composé Ac pur, le résidu est trituré dans 3 ml d'éther diisopropylique, essoré, rincé par 1 ml d'éther diisopropylique avant d'être séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 170 mg de composé Ac. Rendement: 77%. F.: 110-111 C. Dans un réacteur de 5 ml, on introduit 100 mg (0,3 mmole) de composé Ac et 2 ml d'acétate d'éthyle puis, sous agitation et à 25 C, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. Après 30 mn d'agitation, le sel cristallisé est filtré, rincé par 5 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous vide à 50 C. On obtient ainsi 82 mg de dérivé Ac sous forme de chlorhydrate monohydraté. Rendement: 73%. F?: 240-250 C. RMN 1H (DMSO): 0,96 (d, 6H, CH3); 2,02 (m, 1H, CH); 3,52 (d, 2H, N-CH2C); 5,07 (s, 2H, N-CH2-O); 5,34 (s, 2H, O-CH2-Ar); 6,63 à 6,70 (m, 2H, 9 et 10-HAr); 8,00 à 8,25 (m, 3H, 5, 6 et 8-HAr); 8,55 (d, 1H, 1 l-HAr); 9,38 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C 19H23CIN202 Poids moléculaire: 346,8583 g Analyse élémentaire: % Calc. C 65,79 H 6,68 N 8,08 %Tr. C 65,29 H 6,30 N 7,95 Exemple 3: synthèse du 10-diméthylamino-4-(3-hydroxy-propyl)-3,4-dihydrolH- [l,3]oxazino[4,5-cl acridine: composé Ai (RI = N(CH3)2, R2 = H, R3 = (CH2)30H). Dans un réacteur de 100 ml, on ajoute, en 5 mn, 5,5 g (0,0128 mole) de composé Ak sous forme de base à 40 ml d'acide méthane sulfonique maintenu à 0 C. La température est ramenée à 25 C et après 30 mn la solution est versée lentement dans un mélange composé de 300 ml d'ammoniaque à 32%, 200 g de glace et 250 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée avant d'être lavée avec 70 ml d'eau puis avec 50 ml de saumure. Après séchage par le sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (65 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 95/4,5/0,5. Après évaporation des fractions contenant le composé Ai pur, le résidu cristallisé est trituré dans 25 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par 10 ml d'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 1,8 g de composé Ai brut, qui recristallisés dans 50 ml d'un mélange composé d'éther diisopropylique et d'acétonitrile dans les proportions /20, permettent d'obtenir 1,55 g de composé Ai pur. Rendement: 36% F : 148-149 C. RMN 1H (DMSO): 1,73 (q, 2H, C-CH2-C); 3,09 (s, 6H, N(CH3)2); 3,47 à 3,50 (m, 4H, C-CH2N et C-CH2OH); 4,55 (t, 1H, OH); 4,77 (s, 2H, N-CH2-O); 5,26 (s, 2H, O-CH2-Ar); 6,85 (d, 1H, 1-HAr); 7,17 à 7,28 (m, 2H, 5 et 9- HAr); 7,72 à 7,83 (m, 2H, 6 et 8-HAr); 8,51(s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C20H23N302 Poids moléculaire: 337,423 g Analyse élémentaire: %Calc. C 71,19 H 6,87 N 12,45 % Tr. C 70,97 H 6,90 N 12,65 Exemple 4: synthèse du dibenzoate de 10-diméthylamino-4-(3(phénylméthyloxy)- propyl)-3,4-dihydro-lH-[1,3]oxazino[4,5-clacridine: composé Ak (RI = N(CH3)2, R2 = H, R3 = (CH2)3OCH2C6H5). 6-Amino-3-(N-acétyl,N-(3-(phénylméthyloxy)-propyl)-amino)-acridine: composé 18 (n = 3). Dans un réacteur de 500 ml, on introduit 25 g (0,0994 mole) de composé, 200 ml de diméthylformamide et 25 g (0,109 mole) de 3-benzyloxy-1bromopropane. En maintenant la température à 25 C, on ajoute par fractions, en 30 mn, 6 g (0,149 mole) d'hydrure de sodium à 60%. L'agitation est maintenue pendant 4 heures puis le milieu réactionnel est versé lentement sous vive agitation dans un mélange composé de 800 ml d'eau, 200 g de glace et 400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 100 ml d'eau puis par 50 ml de saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle et du diméthylformamide sous pression réduite, le résidu cristallin est trituré dans 200 ml d'éther diisopropylique, essoré, rincé par 50 ml d'éther diisopropylique avant d'être séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 27,6 g de dérivé de formule générale 18 pour lequel n = 3. Rendement: 70%. F : 135-136 C. RMN 1H (DMSO): 1,75 (q, 2H, C-CH2-C); 1,87 (s, 3H, CH3); 3,44 (t, 2H, CH20); 3,85 (t, 2H, CH2N); 4,56 (s, 2H, CH2Ar); 6,24 (s, 2H, NH2); 6,94 (s, 1H, 5-HAr); 7,12 (dd, 1H, 7-HAr); 7,23 à 7,30 (m, 7H, C6H5, 2 et 7HAr); 7,79 (s, 1H, 4-HAr); 7,84 (d, 1H, 8-HAr); 8,02 (d, 1H, I-HAr); 8,70 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C25H25N302 Poids moléculaire: 399,494 g Analyse élémentaire: %Calc. C 75,16 H 6,30 N 10,51 %Tr. C 75,36 H 6,38 N 10,54 3-(N-Acétyl,N-(3(phénylméthyloxy)-propyl)-amino)-6-diméthylamino-acridine: composé 19 (Rl = N(CH3)2, n = 3). Dans un réacteur de 500 ml, on introduit 27,5 g (0,0688 mole) de composé 18 précédent, 200 ml de diméthylacétamide et 9,42 ml (0,151 mole) d'iodure de méthyle. En maintenant la température à 25 C, on ajoute par fractions, en 30 mn, 6,88 g (0,172 mole) d'hydrure de sodium à 60%. L'agitation est maintenue pendant 3 heures puis le milieu réactionnel est versé lentement sous vive agitation dans un mélange composé de 1 litre d'eau, 200 g de glace et 400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est extraite par 100ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 100 ml d'eau puis par 50 ml de saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle et du diméthylacétamide sous pression réduite, lerésidu huileux est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (200 g) en é1uant par un mélange constitué de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions 97,5/2,25/0,25. Apres évaporation des fractions contenant le composé 19 pur, on obtient 24 g d'un résidu huileux. Rendement: 81,5%. 4 g (0,00936 mole) de composé 19 sont dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'alcool diisopropylique puis on ajoute 5 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Après 30mn d'agitation, le sel cristallisé est isolé par filtration, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 2, 6 g de dérivé de formule générale 19 pour lequel n = 3 et RI - N(CH3)2 sous forme de chlorhydrate. Rendement: 60%. F : se décompose à 1800C. RMN 1H (DMSO): 1,79 (q, 2H, C-CH2-C); 2,00 (s, 3H, CH3); 3,29 (s, 6H, N(CH3)2); 3,45 (t, 2H, CH2O); 3,90 (t, 2H, CH2N); 4,36 (s, 2H, CH2Ar); 6, 98 (d, 1H, 5-HAr); 7,15 à 7,29 (mn, 5H, C6H5); 7,56 à 7,62 (mni, 2H, 2 et 7-HAr); 8,02 (s, 1H, 4-HAr); 8,13 (d, 1H, l-HAr); 8,25 (d, 1H, 8-HAr); 9,26 (s, 1H, 9HAr). Formule brute: C27H30ClN302 Poids moléculaire: 464,009 g Analyse élémentaire: % Calc. C 69,89 H 6,52 N 9,06 CI 7, 64 %Tr. C 69,91 H 6,61 N 8,83 CI 7,32 3-((3-(phénylméthyloxy)-propyl)-amino)-6-diméthylaminoacridine: composé 20 (R1 = N(CH3)2, n =3). Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 19,5 g (0,0456 mole) de composé 19 précédent sous forme de base, 170 ml de 2-méthoxyéthanol et 70 ml de lessive de soude à 30%. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant une heure 30 mn puis est versé lentement sous vive agitation dans un mélange composé de 500 ml d'eau, 500 g de glace et 250 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est extraite par 150 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 100 ml d'eau puis par 50 ml de saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite, on obtient 15 g de composé 20 sous forme d'un résidu huileux. Rendement: 85%. Dans un réacteur de 50 ml, on dissous 0,7 g (0,0057 mole) d'acide benzoiïque dans 10 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 1 g (0,0026 mole) de composé 20 précédent dissous dans 20 ml d'un mélange composé d'acétate d'éthyle et d'alcool diisopropylique dans les proportions 85/15. Après 30 mn d'agitation, le sel cristallisé est isolé par filtration, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous vide à 30oC. On obtient ainsi 0,9 g de dérivé de formule générale 20 pour lequel n = 3 et RI = N(CH3)2 sous forme de dibenzoate. Rendement: 55%. F : 95-96 C. RMN 1H (DMSO): 1,93 (q, 2H, C-CH2-C); 3,11 (s, 6H, N(CH3)2; 3,27 (s large, 2H, CH2N); 3,58 (t, 2H, CH20); 4,49 (s, 2H, CH2Ar); 6,79 (s, 1H, 4-HAr); 6,98 (s, 1H, -HAr); 7,16 à 7,54 (m, 13H, C6H5 et 2 et 7-HAr); 7, 71 (s, 1H, I-HAr); 7,81 (d, 1H, 8-HAr); 7,96 (d, 4H, ortho C6H5COOH); 8,57 (s, 1H, 9-HAr). Formule brute: C39H39N305 Poids moléculaire: 629,757 g Analyse élémentaire: %Calc. C 74,38 H 6,24 N 6,67 %Tr. C 74,01 H 6,06 N 6,50 Dibenzoate de 4-(3-(phénylméthyloxy)-propyl)-10-diméthylamino-3,4dihydro- 1H-[1,3]oxazino[4,5-clacridine: composé Ak (RI = N(CH3)2, R2 = H, R3 = (CH2)30CH2C6H5). Dans un réacteur de 500 ml, on introduit 13,3 g (0,0345 mole) de composé 20 précédent sous forme de base, 250 ml d'acide chlorhydrique 6N et 25 ml d'une solution aqueuse de formol à 30%. Après deux heures d'agitation à 25 C, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composé de 450 ml d'ammoniaque à 32%, 150 g de glace et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée avant d'être lavée avec 100 ml d'eau puis avec 50 ml de saumure. Après séchage par le sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu huileux est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (135 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. On obtient ainsi 6,2 g de composé Ak sous forme d'huile. Rendement: 42% Dans un réacteur de 50 ml, on dissous 0,635 g (0,0052 mole) d'acide benzoïque dans ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 1 g (0,00234 mole) de composé Ak précédent dissous dans 5 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 mn d'agitation, le sel cristallisé est isolé par filtration, rincé par 5 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 0,83 g de composé Ak sous forme de dibenzoate. Rendement: 62%. F : 105-106 C. RMN 1H (DMSO): 1,85 (q, 2H, C-CH2-C); 3,10 (s, 6H, N(CH3)2; 3,52 (t, 4H, C- CH2N et C-CH2O); 4,45 (s, 2H, CH2Ar); 4,76 (s, 2H, N-CH2-O); 5,25 (s, 2H, O- CH2-Ar); 6,86 (d, 1H, l I-HAr); 7,16 (d, 1H, 5-HAr); 7,26 (q, 1H, 9-HAr); 7,34 (s, 5H, Ar); 7,45 à 7,66 (m, 6H, méta et para C6H5COOH); 7,74 (d, 1H, 6-HAr); 7,82 (d, 1H, 8-HAr); 7,93 à 7,98 (m, 4H, ortho C6H5COOH);8,54(s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C4lH4lN306 Poids moléculaire: 671,794 g Analyse élémentaire: %Calc. C 73,30 H 6,15 N 6,26 %Tr. C 73,20 H 6,18 N 6,34 Exemple 5: synthèse du trichlorhydrate de 10-diméthylamino-4-(3diméthylamino- propyl)-3,4-dihydro-lH-[1,31oxazino[4,5-clacridine: composé An (Rl = N(CH3)2, R2 = H, R3 = (CH2)3N(CH3)2). Dans un réacteur de 100 ml résistant à la pression, on introduit 0,5 g (0,00148 mole) de composé A, 1 ml (0,0074 mole) de triéthylamine et 10 ml de tétrahydrofurane. A 0 C on ajoute 0,35 ml (0,0044 mole) de chlorure de mésyle. Après 5 mn, le composé 23 (Rl = N(CH3)2, R2 = H, R3 = (CH2)3OSO2CH3) est formé. Celui-ci n'est pas isolé et on ajoute 15 ml (0,03 mole) de diméthylamine dans le milieu réactionnel. Le réacteur est fermé hermétiquement puis la température est portée à 100 C pendant 3 heures. Après refroidissement à 25 C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange composé de 20 ml d'eau, 10 g de glace et 20 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée puis la phase aqueuse est extraite par 10 ml de chlorure de méthylène. Les deux phases organiques réunies sont lavées avec 15 ml d'eau puis avec 15 ml de saumure. Après séchage par le sulfate de magnésium et évaporation du chlorure de méthylène, le résidu est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (15 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 95/4,5/0,5. Après évaporation des fractions contenant le composé An pur, le résidu est dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute lml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'acétate d'éthyle. Après 30 mn d'agitation, les cristaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30 C. On obtient ainsi 187 mg de composé An sous forme de trichlorhydrate hydraté à 4,36%. *Rendement: 25% F : 168-170 C. RMN 1H (DMSO): 2,02 (t, 2H, C-CH2-C); 2,73 (d, 6H, N(CH3)2); 3,13 à3,20 (m, 8H, Ar-N(CH3)2 et C-CH2-N(CH3)2); 3,67 (t, 2H, O-CH2.N); 4,99 (s, 2H, C- CH2N); 5,24 (s, 2H, Ar-CH2-O); 7,25 à 7,40 (mni, 3H, 5, 9 et 1 1-HAr); 7, 90 (d, 2H, 6 et 8-HAr); 8,89 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C22H31C13N40, 1,2H20 Poids moléculaire: 495,494 g Analyse élémentaire: %Calc. C 53,33 H 6,79 N 11,31 %Tr. C 53,16 H 7,08 N 11,14 Exemple 6: synthèse du 4-(4-acétyloxy-butyl)-10-chloro-3,4-dihydro-lH-[1, 3]oxa- zino[4,5-clacridine: composé Ar (Rl = Cl, R2 = H, R3 = (CH2)4OCOCH3). Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 200 mg (0,58 mmole) de composé An et 5 ml d'anhydride acétique. Après 15 heures d'agitation à 25 C, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composé de 5 g de glace, 2 ml d'ammoniaque à 32% et 5 nml d'acétate d'éthyle. Aprés décantation, la phase aqueuse est extraite par 5 ml d'acétate d'éthyle puis les deux phases organiques réunies sont lavées deux fois par 5 ml d'eau puis par 3 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (10 g) en éluant par le chloroforme. Après évaporation des fractions contenant le composé Ar pur, le résidu cristallin est agité dans 2 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par 1 ml d'éther diisopropylique puis séché sous vide à C. On obtient ainsi 140 mg de composé Ar. Rendement: 63% F : 100-102 C. RMN 1H (DMSO): 1,62 à 1,65 (m, 4H, C-CH2-CH2-C); 1,99 (s, 3H, CH3); 3,54 (t, 2H, C-CH2-N); 4,03 (t, 2H, C-CH2-O); 4,84 (s, 2H, N-CH2-O); 5,28 (s, 2H, Ar- CH2-O); 7,43 à 7,48 (m, 2H, 5 et 9-HAr); 7,93 (d, 1H, 6-HAr); 7,98 (d, 1H, 1 1-HAr); 8,08 (d, 1H, 8-HAr); 8,88 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C21H21ClN203CI Poids moléculaire: 384,863 g Analyse élémentaire: % Calc. C 65,54 H 5,50 N 7,28 %Tr. C 65,15 H 5,60 N 7,18 Exemple 7: synthèse du 11-hydroxyméthyl-4-méthyl-10-méthylamino-3,4dihydro- IH-l1,31oxazino[4,5-clacridine: composé At (Rl = NHCH3, R2 =CH20H, R3 = CH3). 3-Acétylamino-6-éthoxycarbonylamino-acridine: composé 26. Dans un réacteur de 500 ml, on introduit 5 g (0,02 mole) de composé 2 et 300 ml de pyridine puis on ajoute très rapidement 70 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 mn d'agitation, l'insoluble est filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu cristallin est trituré dans 100 ml d'alcool isopropylique avant d'être filtré, rincé par 20 ml d'alcool isopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 6,35 g de composé 26 sous forme de chlorhydrate. Rendement: 88% F : 228-230 C. Formule brute: C18H18ClN303,H20 Poids moléculaire: 377,828 g Analyse élémentaire: %Calc. C 57,22 H 5,34 N 11,12 % Tr. C 56,93 H 5,24 N 10,96 Dans un réacteur de 50 ml, on introduit 2, 11 g (0,0059 mole) de chlorhydrate du composé 2, 25 ml d'eau et 5 ml d'ammoniaque à 32%. Après 1 heure d'agitation, le composé 26 sous forme de base est filtré, rincé par l'eau puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 1,85 g de composé 26 contenant 1,5 mole d'eau. Rendement: 89% F.: 148-150oC. RMN 1H (DMSO): 1,30 (t, 3H, C-CH3); 2,16 (s, 3H, COCH3); 4,21 (q, 2H, CCH2- O); 7,59 (d, 2H, 2 et 7-HAr); 8,01 (d, 2H, 1 et 8-HAr); 8,25 (s, 1H, 5HAr); 8,48 (s, 1H, 4-HAr); 8,81 (s, 1H, 9-HAr); 10,11 (s, 1H, NHCOO); 10,35 (s, 1H, NHCO). Formule brute: C18H17N303, 1,5 H20 Poids moléculaire: 350,375 g Analyse élémentaire: %Calc. C 61,71 H 5,75 N 11,99 %Tr. C 62,11 H 5,35 N 11,92 -Ethoxycarbonyl-4-méthyl-3,4,10,11-tétrahydro-l H,13H-bi[ 1,3]oxazinol4, 5- cl [5,4-h] acridine: composé 27. Dans un réacteur de 100 ml, on ajoute 4,8 g (0,0134 mole) de composé 26 à un mélange composé de 50 ml d'acide méthanesulfonique et de 10 ml de formol aqueux à 30%. Le milieu réactionnel est placé dans une cuve à ultra-sons thermostatée à C pendant 10 heures avant d'être versé dans un mélange composé de 100 ml d'ammoniaque à 32%, 100 g de glace et 600 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée avant d'être lavée avec 70 ml d'eau puis avec 50 ml de saumure. Après séchage par le sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est agité dans 25 ml de chloroforme puis l'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé et chromatographié par passage à travers une colonne de silice (85 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97, 5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions contenant le composé 27 pur, le résidu cristallisé est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle chaud puis le volume est ramené à 15 ml par évaporation. Après retour à 20 C pendant une heure, les cristaux sont filtrés, rincés par 5 ml d'éther diisopropylique puis séchés sous vide à 30 C. On obtient ainsi 2,16 g de composé 27. Rendement: 43% F : 179-180 C. RMN IH (DMSO): 1,30 (t, 3H, C-CH3); 3,07 (s, 3H, NCH3); 4,26 (q, 2H, CCH2- O); 4,76 (s, 2H, 3-CH2); 5,27 (s, 4H, 1 et 11 -CH2); 5,39 (s, 2H, 13CH2); 7,39 (d, IH, 5-HAr); 7,74 (d, 1H, 9-HAr); 7,88 à 7,95 (m, 2H, 6 et 8-HAr); 8,79 (s, 1H, 7- HAr). Formule brute: C21H21N304 Poids moléculaire: 379,416 g Analyse élémentaire: %Calc. C 66,48 H 5,58 N 11,08 %Tr. C 66,77 H 5,60 N 11,12 4-Méthyl-3,4,10,11-tétrahydro- lH,13H-bi [1,3]oxazino[4,5-cl [5,4-h lacridine: composé 28. Dans un réacteur de 100 ml, on porte au reflux pendant 5 heures un mélange composé de 2 g (0,0053 mole) de composé 27, 45 ml de tétrahydrofurane, 25 ml d'éthanol, 1,5 ml d'eau et 1 ml de lessive de soude à 30%. Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé et chromatographié par passage à travers une colonne de silice (70 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions contenant le composé 28 pur, le résidu cristallisé est trituré dans 5 ml d'acétonitrile, filtré, rincé par 1 ml d'acétonitrile et par 3 ml d'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 0,99 g de composé 28. Rendement: 61% F : 176-178 C. RMN 1H (DMSO): 3,03 (s, 3H, NCH3); 4,72 (s, 2H, 3-CH2); 4,78 (d, 2H, 1 1CH2); ,18 (s, 2H, 1-CH2); 5,24 (s, 2H, 13-CH2); 6,93 (d, 1H, 9-HAr); 7, 21 (d, 1H, 5- HAr); 7,70 (d, 1H, 8-HAr); 7,79 (d, 1H, 6-HAr); 8,55 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C18H17N302 Poids moléculaire: 307,353 g Analyse élémentaire: % Calc. C 70,34 H 5,58 N 13,67 %Tr. C 70,11 H 5,59 N 13,72 11-Hydroxyméthyl-4-méthyl- 10- méthylamino-3,4-dihydro-lH-[ 1,3]oxazino[4,5-cJ acridine: composé At (Rl = NHCH3, R2 =CH2OH, R3 = CH3). Dans un réacteur de 50 ml, on dissous 0,5 g (0,00163 mole) de composé 28 dans 20 ml de tétrahydrofurane puis, à 10 C, on ajoute 122 mg (0,0032 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 4 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composée de 50 ml d'eau et de 40 ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble est filtré puis, après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 10 ml d'eau puis par 10 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (10 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions contenant le composé At pur, le résidu est cristallisé, agité dans 5 ml d'éther éthylique, filtré, rincé par 5 ml d'éther éthylique puis séché sous vide à30 C. On obtient ainsi 0,199 g de composé At. Rendement: 39% F : 146-147 C. 3 RMN 1H (DMSO): 2,96 (d, 3H, NHCH3); 3,03 (s, 3H, NCH3); 4,72 (s, 2H, 3-CH2); ,17 (s, 1H, OH); 5,22 (s, 2H, 1-CH2); 5,30 (s, 2H, CH2OH); 6,17 (q. 1H, NH); 7,16 (d, 2H, 5 et 9-HAr); 7,75 (d, 1H, 8-HAr); 7,84 (d, 1H, 6-HAr); 8,55 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: C18Hl9N302 Poids moléculaire: 309,369g Analyse élémentaire: %Calc. C 69,88 H 6,19 N 13,58 %Tr. C 69,37 H 6,12 N 13,35 Exemple 8: synthèse du 10-diméthylamino-11-hydroxyméthyl-4-méthyl-3, 4- dihydro-lH-[1,3loxazino[4,5-clacridine: composé Au (R1 = N(CH3)2, R2 CH2OH, R3 = CH3). Dans un réacteur de 5 ml, on introduit 100 mg (0,34 mmole) de composé Ai (Rl = N(CH3)2, R2 = H, R3 = CH3) (préparé selon l'un des procédés décrits dans le schéma 3 ou le schéma 5) et 1 nml d'acide méthanesulfonique. On place le réacteur dans un bain à ultra-sons thermostaté à 20 C puis on ajoute une solution composée de mg de trioxane et de 0,5 ml d'acide acétique. Après 4 heures sous ultra-sons, le milieu réactionnel est versé dans un mélange composé de 20 ml d'ammoniaque à 32/%, 40 g de glace et 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée avant d'être lavée avec 10 ml d'eau puis avec 5 ml de saumure. Après séchage par le sulfate de magnésium et évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (5 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions contenant le composé Au pur, le résidu cristallisé est trituré dans 5 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé par 1 ml d'éther diisopropylique puis séché sous vide à 30 C. On obtient ainsi 97 mg de composé Au. Rendement: 88% F : 142-143 C. RMN 1H (DMSO): 2,92 (s, 6H, N(CH3)2); 3,34 (s, 3H, CH3N); 4,75 (s, 2H, NCH2- O); 5,14 (d, 2H, CH2OH); 5,31 (t, 1H, OH); 5,35 (s, 2H, Ar-CH2-O); 7,30 à 7,42 (m, 2H, 5 et 9-HAr); 7,85 à 7,93 (m, 2H, 6 et 8-HAr); 8,74 (s, 1H, 7-HAr). Formule brute: Cl9H21N302 Poids moléculaire: 323,396 g Analyse élémentaire: % Calc. C 70,57 H 6,55 N 12,99 % Tr. C 70,25 H 6,64 N 12,59 Le tableau 1 ci- après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 48 K w wb S- > O >. O VI O VI o VI Composé Rl R2 R3 n R4 RS R6 R7 Sel/Base F Aa H H H.. Pts 202-204 Ab H H CH3 Pts 234-235 Ac H H CH2CH(CH3)2 - Chlor 240-250 Ad H H (CH2)nOR5 3 - CH2-C6H5 - - base 81- 83 Ae H H (CH2)nOR5 3 - H - - base 138-140 Af H H (CH2)nNR6R7 3 - - CH3 CH3 Mal 137-138 Ag H H (CH2)nNR6R7 3 - - CH2CH3 CH2CH3 Di-Chlor 144-148 Ah H H (CH2)nNR6R7 2 - - CH3 CH3 base 110-111 Ai N(CH3)2 H CH3 - base 142-143 Ai N(CH3)2 H (CH2)nOR5 3 - H - Base 148-149 Ak N(CH3)2 H (CH2)nOR5 3 - CH2-C6H5 - - Di-Benz 106- 107 AI N(CH3)2 H (CH2)nOR5 4 - H - - Benz 165-166 Am N(CH3)2 H (CH2)nOR5 4 CH2-C6H5 - - Di-Benz 110-111 r An N(CH3)2 H (CH2)nNR6R7 3 - - CH3 CH3 Tri-Chlor 170-171 Ao N(CH3)2 H (CH2)nNR6R7 4 - - (CH2)4 Tri-Mal 147-148 Ap Ci H (CH2)nOR5 4 - H - - base 135-136 Aq Cl H (CH2)nOR5 4 - CH2-C6H5 base 128-129 Ar CI H (CH2)nOCOR4 4 CH3 - - - base 100-102 As Ci H (CH2)nNR6R7 4 - - (CH2)5 base 104-405 At NHCH3 CH2OH CH3 - Base 146-147 Au N(CH3)2 CH2OH CH3. Base 143- 144 Pts: Paratoluènesulfonate Chlor: Chlorhydrate Benz: Benzoate Mal: Maléate Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Aussi, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MTT [T. Mosman, J. Immunol. Method, 65, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de l'essai. Les lignées utilisées (Tableau 2), d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées. Tableau 2 Lignée Code ATCC Origine J82 HTB 1 vessie T24 HTB4 vessie A549 CCL185 poumon T47D HTB 133 sein Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C. Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer Res., 47, 936 (1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles. Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention à la concentration de 10-5 molaire. Tableau 3 Composé Pourcentage d'inhibition par lignée J82 T24 A549 T47D Aa 81 89 85 79 Ab 88 85 90 74 Ai 91 98 95 80 Ak 95 97 95 89 AI 85 96 92 46 Am 91 96 97 90 Ao 94 97 96 91 At 88 95 93 72 Ainsi, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapie humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous cutanée. REVENDICATIONS (1) Nouveaux dérivés d'oxazino-acridines substituées correspondant à la formule générale A: 3 R1 A dans laquelle: R1 représente un hydrogène ou un chlore ou un groupement mono ou dimé- thylamino; R2 représente un hydrogène,ou un groupement hydroxyméthyl quand RI re- 2 présente un groupement mono ou diméthylamino; R3 représente un hydrogène ou un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en C 1 à C5 ou un groupement alkyl (CH2)n substitué par un groupement O(CO)R4 ou OR5 ou NR6R7; n peut prendre les valeurs: 2, 3 ou 4; R4 représente un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en C 1 à C4; R5 représente un atome d'hydrogène ou groupement ailcyl, linéaire ou ramifié en C 1 à C4 ou un groupement benzyl; R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement alkyl, linéaire ou ramifié en Ci à C4 ou pris ensemble une chaine alkyl en C3 à C5; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. Composés de formule générale A selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: 3,4-Dihydro- 1 H-[ 1,3]oxazino[4,5-c]acridine. 4-Méthyl-3,4-dihydro- I H-[1,3]oxazino[4,5-c]acridine. 4-(2-Méthyl-propyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5-c]acridine. 4-(3-(Phénylméthyloxy)-propyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5c]acridinc. 4-(3-Hydroxy-propyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5-c]acridine. 4-(4-Acétyloxy-butyl)-10-chloro-3,4-dihydro- IH-[ 1,3]oxazino[4,5c]acridine. 4-(3-(Diméthylamino)-propyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5c]acridine. 4-(2-(Diméthylamino)-éthyl)-3,4-dihydro- 1 H-[ 1,3]oxazino[4,5c]acridine. -Diméthylamino-4-méthyl-3,4-dihydro-3,4-1H-[ 1,3]oxazino[4,5-c]acridine. -Diméthylamino-4-(3-hydroxy-propyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5-c] acridine. -Diméthylamino-4-(3-(phénylméthyloxy)-propyl)-3,4-dihydro-lH-[ 1,3]oxa- zino[4,5-c]acridine. -Diméthylamino-4-(4-hydroxy-butyl)-3,4-dihydro- IH- [ 1,3]oxazino[4,5-c] acridine. -Diméthylamino-4(4-(phénylméthyloxy)-butyl)-3,4-dihydro-lH-[ 1,3]oxa- zino[4,5-c]acridine. 4-(3-(Diéthylamino)-propyl)- 10-diméthylamino-3,4dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino [4,5-c]acridine. -Diméthylamino-4-(3(diméthylamino)-propyl)-3,4-dihydro-lH-[ 1,3]oxazino [4,5-c]acridine. Diméthylamino-4-(4-(l-pyrrolidinyl)-butyl)-3,4-dihydro- IH-[1,3]oxazino [4,5-c]acridine. 1 0-Chloro-4-(4-hydroxy-butyl)-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino[4,5c]acridine. -Chloro-4-(4-(phénylméthyloxy)-butyl)-3,4-dihydro- IH-[1,3]oxazino[4,5- c] acridine. -Chloro-4-(4-pipéridinyl-butyl)-3,4-dihydro-lH-[1, 3]oxazino[4,5-c]acridine. 1 1 -Hydroxyméthyl-4-méthyl- 1 0-méthylamino-3, 4-dihydro- 1 H-[ 1,3]oxazino [4,5-c]acridine. -Diméthylamino-1 1hydroxyméthyl-4-méthyl-3,4-dihydro- 1H-[ 1,3]oxazino [4,5- c]acridine. (3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que le polycycle [l,3]oxazino[4,5-c]acridine est synthétisé par réaction, en milieu acide, d'une 3-amino-acridine convenablement substituée, avec le formol ou un composé pouvant générer du formol, tel que le trioxane ou le parafonnrmaldéhyde, dans un milieu acide. (4) Procédé de préparation de composés selon les revendications 3 caractérisé en ce que le polycycle [l,3]oxazino[4,5-c]acridine est synthétisé dans un milieu acide composé d'un acide organique anhydre ou hydraté tel que l'acide méthane- sulfonique, ou un acide minéral en solution aqueuse tel que l'acide chlorhydrique, de préférence à une température comprise entre 0 C et 60 C. (5) A titre de médicaments nouveaux utiles en thérapeutique humaine, en particulier dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. (6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.