Brevet FR2717807A1 — publié le 19950929

I La présente invention concerne de nouvelles 6-[(4-arylalkyl- 1- pipérazino)alkyl]benzothiazolinones leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demande de brevet EP 478 446 décrit des 6- [(4-aryl-1- pipérazino)alkyl]benzothiazolinones ainsi que des 6-[4-(2,3,4triméthoxybenzyl)-1- pipérazinoalkyl)benzothiazolinones intéressantes en tant qu'antipsychotiques. La demanderesse a présentement découvert que de nouvelles 6-[(4arylalkyl-1- pipérazino)alkyl]benzothiazolinones avaient une affinité en moyenne 100 fois supérieure pour les récepteurs sigma à celle des dérivés de la demande EP 478 446. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs sigma a, nettement supérieure à celle obtenue avec les dérivés de la demande EP 478 446 les rend utilisables dans la prévention et le traitement des maladies liées à ce type de récepteurs à savoir les maladies psychiatriques, telles que psychose anxiété, dépression, la protection neuronale, les troubles de la mémoire, I'insuffisance circulatoire cérébrale du sujet âgé, la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaire telles que l'arthrite et les troubles du péristaltisme intestinal. Par ailleurs la haute sélectivité des dérivés de la présente invention pour les récepteurs sigma, en particulier leur absence d'affinité pour les récepteurs D2, permet leur utilisation en thérapeutique avec une sécurité accrue. En particulier les effets secondaires de type extrapyramidaux que l'on rencontre lors du traitement avec des produits à forte composante D2, à laquelle ces effets sont imputés, ne se retrouvent pas avec les produits de l'invention qui sont en moyenne 100 à 1000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. Au bilan les produits de la présente invention présentent un rapport de sélectivité (affinité récepteurs sigma): (affinité récetpeurs D2) de 000 à 100 000 fois supérieur à celui obtenu avec les dérivés de la demande EP 478 446 ce qui est tout à fait inattendu vu les faibles différences structurales existant entre les dérivés de l'invention et ceux de la demande EP 478 446 ce qui améliore considérablement leur sécurité d'emploi. Plus particulièrement la présente invention concerne les dérivés de formule (I): CH3 N R O=C, S 3 (CH2-CH2)n-N N-CH- N R1 n vaut 1 ou 2, R1 et R2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou de chlore et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) dans lequel on condense un dérivé de formule (Il) CH3 N O=C s (10 S (CH2-CH2)n-Hail o n a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule (111): R, H-N N- CH2 -R2 H 2R o R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique et citrique. De façon préférentielle l'invention concerne les dérivé suivants: - 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipérazin-1- yl)éthyl]benzothiazolinone - 3-méthyl 6-[2-(4-(2,4- dichlorobenzyl)pipérazin-1 -yl)éthyl]benzothiazolinone - 3-méthyl 6[2-(4-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone - 3méthyl 6-[4-(4-benzylpipérazin-1-yl)butyl]benzothiazolinone - 3- méthyl 6-{4-[4-(2,4-dichlorobenzyl)pipérazin-1 - yl]butyl}benzothiazolinone 3-méthyl 6-{4-[4-(3,4dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl]butyl}benzothiazolinone ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de formule (Il), à la description de la demande de brevet EP 478 446. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs o les rend utilisables dans le traitement des désordres moteurs tels que les dystonies (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 3 151), la dyskinésie tardive (Lindstrom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77. 1122), les troubles psychiatriques (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), et des désordres tels que les dommages liés à l'ischémie et aux états de choc (Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 26, 461), l'insuffisance circulatoire cérébrale, la maladie d'Alzheimer, les troubles de la mémoire, le vomissement, la régulation des phénomènes immunitaires (Carroll, F.l., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3), le traitement des toxicomanies à la cocaïne (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, 28, 1), le diagnostic et la localisation des tumeurs (Hudzik, T.J., Psychopharmacology. 1992, 10, 115 Abou Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 2. 1). (Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 279)), les maladies inflammatoires d'origine immunitaire, ainsi que les troubles de la motricité intestinale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 100 m g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 0,1 à 10 mg, Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m.). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. EXEMPLE 1: DICHLORHYDRATE DE 3-METHYL-6-[2-(4- BENZYLPIPERAZIN-1- YL)ETHYL]BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,0074 mole (2 g) 4-benzylpipérazine: 0,0074 mole (1,30 cm3) Carbonate de potassium: 0,029 mole (4 g) Diméthylformamide anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 munie d'un réfrigérant et contenant 30 cm3 de diméthytformamide anhydre, introduire 0,0074 mole de 4-benzylpipérazine et 0,029 mole de carbonate de potassium. Chauffer à reflux pendant trente minutes, ensuite additionner 0,0074 mole de 3-méthyl-6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide. Chauffer le mélange réactionnel pendant 12 heures. Laisser refroidir et essorer le précipité minéral. Verser le filtrat dans 30 cm3 d'eau distillée et acidifier. Laisser agiter pendant 30 minutes. Extraire à l'acétate d'éthyle pour éliminer la matdère première résiduelle. La phase aqueuse est aussitôt alcalinisée. Extraire la phase organique à l"acétate d'éthyle. Réunir les fractions organiques et sécher l'ensemble, filtrer puis évaporer au bain marie sous pression réduite. Reprendre le résidu par 50 cm3 d'alcool absolu, faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. Masse moléculaire: 440,36 g mole-1 pour C21 H27CI2N3OS Rendement 45 % Point de fusion (chlorhydrate): > 270 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 57,27 6,18 9,54 Trouvée: 57,31 6, 15 9,50 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2900 cm-1 v CH(alkyles) 2340 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 1690 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): 3 = 2,80-3,14 ppm (massif, 12H) éthyle et pipérazine 3 = 3,40 ppm (singulet, 3H) NCH3 ô = 4,10 ppm (singulet, 2H) CH_2-C6H5 3= 7,20-7,70 ppm (massif, 8H) H aromatiques = 11,00 ppm (signal, 2H) 2NH+ échangeables dans D20 EXEMPLE 2: DICHLORHYDRATE 3-METHYL-6-[4-(4-BENZYLPIPERAZIN-1-YL)BUTYL] BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl-6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,01 mole (3 g) 4benzylpipérazine: 0,01 mole (1,80 cm3) carbonate de potassium: 0,04 mole (5,5 g) Diméthylformamide anhydre: 45 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaç,ant la 3- méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(4bromobutyl)benzothiazolinone. Masse moléculaire: 468,42 g.mole-1 pour C23H31 CI2N30S Rendement 55 % Point de fusion (chlorhydrate): > 250 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 58,97 6,67 8,97 Trouvée: 58,59 6,72 8,96 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2320 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 3040-2840 cm'1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 1,70 ppm (massif, 4H) CH2- H2:-H2-CH2 = 2, 00-2,75 ppm (massif, 4H) H 2-CH2-CH2-CH2 = 3,20-3,70 ppm (massif, 11 H) NCH3 et pipérazine ô = 6,90-7,40 ppm (massif, 8H) H aromatiques EXEMPLE 3: DICHLORHYDRATE DE 3-METHYL-6-{2-[4-2,4-DICHLOROBENZYL) PIPERAZIN-1-YL)ETHYL] BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,0073 mole (2 g) Dichlorhydrate de 2,4-dichlorobenzyl- pipérazine: 0,0073 mole (2,3 g) Triéthylamine: 0,0150 mole (2 cm3) Acétone anhydre: 70 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplac,çant la 1- benzylpipérazine par la 1-(2,4-dichlorobenzyl)pipérazine Masse moléculaire: 509,26 g.mole-1 pour C21H25Cl4N3OS Rendement: 60% Point de fusion (chlorhydrate): > 250 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 49,52 4,94 8,25 Trouvée: 49,37 5,05 8,27 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2940 cm'1 v CH (alkyles) 2620-2180 cm'1 v NH+(chlorhydrate) 1700 cm-1 v CO (NCOS) 1580 cm'1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (300MHz; DMSO,d6): 6 = 3,60 ppm (multiplet, 2H) CH -C6 H3-Cl2 6 = 3,70 ppm (singulet, 3H) NCH3 a = 7,20-7,70 ppm (massif, 6H) H aromatiques ô = 8,70 ppm (signal,1 H) NH+ échangeables dans D20 = 10,85 ppm (signal, 1 H) NH+ échangeables dans D20 EXEMPLE 4: DICHLORHYDRATE DE 3-METHYL-6-{4-[4-(2,4-DICHLOROBENZYL) PIPERAZIN-1-YL)BUTYL]BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,0066 mole (2 g) Dichlorhydrate de 2,4-dichlorobenzyl- pipérazine: 0,0066 mole (2,1 g) Triéthylamine: 0,0132 mole (1,80 cm3) Acétone anhydre: 50cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 2 en remplacçant la 1- benzylpipérazine par la 1-(2,4-dichlorobenzyl)pipérazine Masse moléculaire: 537,31 g.mole-1 pour C23H29CI4N3OS Rendement: 42% Point de fusion (chlorhydrate): 257-259 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 51,41 5,44 7,82 Trouvée: 51,27 5, 36 7,78 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400-2360 cm'1 v NH+(chlorhydrate) 3040-2840 cm-1 v CH (alkyles) 1680 cm-1 v CO (NCOS) 1580 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 4,25 ppm (singulet, 2H) H.2-C6 H3-C12 = 7, 00-8,00 ppm (massif, 6H) H aromatiques , = 11,50 ppm (signal, 2H) 2NH+6changeables dans D20 EXEMPLE 5: 3-METHYL-6-{2-[4-(3,4-DICHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL) ETHYL]BENZOTHIAZOLINONE Réactifs: 3-méthyl 6-(2-bromoéthyl)benzothiazolinone: 0,0073 mole (2 g) Dichlorhydrate de 3,4-dichlorobenzyl- pipérazine: 0,0073 mole (2,1 g) Carbonate de potassium: 0,029 mole (4 g) Acétone anhydre: 50 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 2 en remplac,çant la 1- benzylpipérazine par la 1-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine Masse moléculaire: 509,26 g.mole-1 pour C21H25CI4N3OS Rendement: 56% Point de fusion (chlorhydrate): > 250 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée: 49,52 4,94 8,25 Trouvée: 49,37 5,05 8,27 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2900 cm-1 v CH (alkyles) 2300 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 1700 cm-1 v CO (NCOS) 1590-1570 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 2, 80-3,15 ppm (massif, 12H) éthylpipérazine = 3,40 ppm (singulet, 3H) NCH3 = 4,10 ppm (singulet, 2H) CH2-C6 H3-CI2 8= 7,20-7,70 ppm (massif, 6H) H aromatiques , 5 = 11,00 ppm (signal, 2H) 2NH+échangeables dans D20 EXEMPLE 6: DICHLORHYDRATE DE 3-METHYL-6-{4-[4-(3,4-DICHLORO- BENZYL)PIPERAZ!N-1-YL)BUTYL]BENZOTHIAZOUNONE Réactifs: 3-méthyl 6-(4-bromobutyl)benzothiazolinone: 0,0033 mole (1 g) Dichlorhydrate de 3,4-dichlorobenzyl- pipérazine: 0,0033 mole (1 g) Carbonate de potassium: 0,0132 mole (1,8 g) Acétone anhydre: 40 cm3 Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 2 en remplacçant la 1- benzylpipérazine par la 1-(3,4-dichlorobenzyl)pipérazine Masse moléculaire: 537,31 g.mole-1 pour C23H29C14N30S Rendement: 45% Point de fusion (chlorhydrate): > 250 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu o10 Analyse élémentaire: %C %H %N Calculée 51,41 5,44 7,82 Trouvée 51, 30 5,43 7,75 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 3400- 2360 cm-1 v NH+(chlorhydrate) 3040-2960 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): = 1,40-1,80 ppm (massif, 4H) CH2-C H2- CH2 ô = 4,20 ppm (singulet, 2H) H-C6 H3-C12 ô = 7,00-8, 00 ppm (massif, 6H) H aromatiques ô = 11,25 ppm (signal, 2H) 2NH+échangeables dans D20 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 100 mg.kg'1 des composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Ils n'entrainent aucun décès après administration à une dose de 100 mg. kg-1 et on ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE B: BILAN RECEPTORIEL D'AFFINITE IN VITRO Les produits sont testés sur chaque récepteur à 5 concentrations différentes (10-5M, -6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) en triplicata. Lorsque le coefficient de liaison IC50 est inférieur à une concentration de 10-6M, le Ki est mesuré en utilisant 12 concentrations du produit. 1v Le tableau ci-dessous regroupe les récepteurs pour lesquels l'affinité des composés de l'invention à été déterminée, le tissu choisi, la concentration retenue pour déterminer la non spécifique et le radioligand utilisé pour marquer le récepteur. Récepteur Radioligand Uaison non Tissu ou site spécifique -HT1A 8- OH DPAT 105M Hippocampe Buspirone -HT1 B [3H] 10-5M Cerveau de rat Cyanopindolol Sérotonine froide -HT1 C N-méthyl 10-5M Cortex frontal mésulergine Miansérine Hippocampe -HT2 [3H] 10-5M Cortex frontal kétansérine Spipérone -HT3 [3H] 10-5M Iléon de rat Quipazine Zacopride Paoi[3H] 105M Cerveau de rat Prazosine Phentolamine a2 [3H] 10-5M Cerveau de rat Rauwolscine Yohimbine D1 [3H] 10M Striatum de rat SCH 23390 Butaclamol D2 [3H] 10-6M Striatum de rat Raclopride Halopéridol Ml [3H] 10-5M Cortex Télenzépine Atropine H1 [3H] 10M Cortex de veau Pyrilamine Chlorphéniramine [3H] DTG 10-6M 3-PPP Hippocampe de veau Les résultats du test ont montré que les composés de l'invention sont de puissants et sélectifs ligands des récepteurs a. A titre de comparaison les dérivés de la présente invention ont une affinité 100 à 1 000 fois plus puissante que les dérivés de la demande EP 478 446 pour le récepteur sigma, et plus particulièrement les exemples 28 à 32 et 172 de cette demande structuralement les plus proches de ceux de l'invention présente. Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également beaucoup plus sélectifs que les dérivés de la demande EP 478 446. En particulier, ils sont 100 à 1 000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. EXEMPLE C: ANTAGONISME DE l'HYPERMOTILITE INDUITE PAR L'AMPHETAMINE On injecte à des groupes de 10 souris NMRI-CERJ par voie intrapéritonéale (IP) 4 mg kg-1 de d-amphétamine juste après l'injection IP du composé à tester, et on place les souris dans un actimètre pendant 30 minutes. Le nombre d'interruptions des cellules photélectriques est compté, de même que le comportement stéréotypé. L'activité des composés testés est exprimée en pourcentage de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine. Les composés de l'invention sont de puissants antagonistes de l'hypermotilité induite par l'amphitamine ce qui permet de conclure à une activité dans les troubles du système nerveux central pour les produits de l'invention. EXEMPLE D: RECHERCHE D'EFFET CATALEPSIGENE L'effet catalepsigène est recherché chez le rat par voie intrapéritonéale. Ce test est prédictif de l'existence d'effets secondaires du type extrapyramidaux. 6 groupes de rats Wistar ont reçu une injection des composés de l'invention et sont ensuite testés pour leur activité catalepsigène à 30 minutes d'intervalle. L'halopéridol est utilisé comme référence. Les résultats montrent que les composés de l'invention ont un très faible pouvoir catalepsigène comparé à l'halopéridol qui produit à la dose de 2 mg.kg'1 un effet catalepsigène de 95 % dans les mêmes conditions d'études. Ce résultat confirme l'absence d'effets secondaires de type extrapyramidaux des produits de l'invention qui pouvait être attendu suite aux résultats de bindings (exemple B). EXEMPLE E: ETUDE DE L'ACTiVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE L'INVENTION PRINCIPE: L'étude des produits est réalisée sur le modèle du renoncement appris qui consiste à induire chez l'animal, par une série d'évènements aversifs incontrôlables, un déficit lors des tâches d'évitement ultérieures. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Sherman A.D., Sacquitne J.L., et Petty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454). Nous utilisons des rats mâles Wistar d'un poids compris entre 180 et 200 grammes. Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des boîtes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante de 21 C + 1 0 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables (0,8 mA toutes les minutes + 15 secondes). Un groupe de rats témoins ne reçoit pas de chocs électriques. 0 La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin d'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 jours consécutifs. Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes. Le nombre d'échecs d'échappement est noté pour chaque rat. Les animaux sont traités (i.p.: 0,5 cm3/100 g) à jeun 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h. Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée. Les produits étudiés sont administrés aux doses 0,05 mg.kgl/jour. RESULTATS: Le test prouve que les produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour certains produits de l'invention, une forte activité de type antidépressive. EXEMPLE F: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURIS PRINCIPE: Nous nous proposons d'étudier les effets anxiolytiques des composés de l'invention, au moyen du test des cages claires/obscures chez la souris. PROTOCOLE: Ce test a été mis au point par Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.), puis modifié et comportementalement validé. Il s'agit de deux cages de tailles égale (20 X 20 X 14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W(lumière 'froide"), I'autre est obscurcie. Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque (5 X 7 cm). Les souris sont individuellement introduites dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS: L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention. EXEMPLE G: RECHERCHE D'UNE ACTIVITE DE TYPE ANTIARTHRmQUE CHEZ LE RAT On utilise des groupes de 5 rats Lewis maie ou femelle d'un poids de 130 à 150 g. Une suspension de 0,3 mg de Mycobactérium tuberculorsis tués dans 0,1 ml d'huile minérale (Adjuvant de Freund complet, CFA) est administré dans la région subplantaire de la patte arrière droite le Jour 1. Les volumes des pattes arrières sont mesurés par déplacement d'eau les Jours 0, 1, 5, 14 et 18. Les rats sont pesés aux jours 0 et 18. Les prdduits à tester sont placés en suspension dans de la carboxyméthyl cellulose et administrés oralement pendant 5 jours consécutifs des jours 1 à 5. Parallèlement un groupe témoin est utilisé afin d'éliminer les artefacts résultant de la manipulation des animaux. Un groupe traité par un produit de référence permet la validation du test. Les produits de l'invention à une dose de 10 mg/kg-1 permettent une inhibition de l'augmentation du volume de la patte dans la phase retardée de l'inflammation (Jours 14 à 18). EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DES TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL Comprimés dosés à 0,1 mg de 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipérazin-1- yl) éthyl]benzothiazolinone Formule pour 10 000 comprimés: 3-méthyl 6-[2-(4-benzylpipérazin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone....... 1 g Amidon de blé................................................................... .......... 75 g Amidon de maïs........................................... DTD: ................................. 75 g Lactose........................... DTD: ............................................................. 325 g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: ...........10 g Silice................................................... DTD: ........................................... 5 g Hydroxypropyl cellulose................................................................ .10 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): CH3 1R O CN S L (CH2-CH2)n-N \/NCH2 R2 v-J o n vaut 1 ou 2, R1 et R2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou de chlore et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(4benzylpipérazin-1- yl)éthyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{2- [4-(2,4- dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{2-[4- (3,4- dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl)éthyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[4-(4benzylpipérazin-1- yl)butyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{4-[4- (2,4- dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl)butyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-{4-[4- (3,4- dichlorobenzyl)pipérazin-1-yl)butyl]benzothiazolinone, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 dans lequel on condense un dérivé de formule (Il) CH N O=c:N' (10 S (CH2- CH2)n-Hai ou n a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène avec un dérivé de formule (111): R1 H-N N-CH 2S1 o R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 contenant un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 utilisable dans le traitement des maladies psychiatriques telles que psychose, anxiété dépression, la protection neuronale, les troubles de la mémoire, l'insuffisance circulatoire cérébrale du sujet âgé, la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaire, l'arthrite, et les troubles du péristaltisme intestinal.