Brevet FR2717804A1 — publié le 19950929

La présente invention a pour objet de nouveaux sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués quaternaires à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), I'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), I'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi 6 et et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50). Des ligands endogènes aux récepteurs des tachykinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (SJ. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808). Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule: dans laquelle: - Ar représente: un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène; un trifluorométhyle; un cyano; un hydroxyle; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1-C4 ; un benzylamino; un carboxy; un alkyle en C1-C10 ; un cycloalkyle en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un alcoxy en C1-C10; un cycloalkyloxy en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto; un alkylthio en C1 -C10; un alkylcarbonyloxy dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un alkylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un benzoylamino; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4; un cycloalkyloxycarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1 -C4; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un alkyle en C1 -C4 ou un cycloalkyle en C3-C7; un (1-pyrrolidino)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C4; . un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; - T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 ; un groupe aikylène en C1 -C5; un atome d'oxygène ; un groupe -NR3- ; un vinylène; - Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents , un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1 -C4 ou un benzyle; - R1 représente un hydrogène; un alkyle en C1 -C4; un ù > -(C1-C4)alcoxy(C2- C4) alkylène un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène; un oe- hydroxy(C2-C4) alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène; un #-(C1- C4)alcoxycarbonyl (C2-C4)alkylène ; un #-carboxy(C2-C4)alkylène; un *(C1- C4)alkylcarbonyl (C2-C4 )alkylène ; un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène; - R2 représente l'hydrogène; - ou bien R1 et R2, ensemble, forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4; - AmO+ représente un radical 1-pyridylium substitué de formule: ou un radical 3-thiazolylium substitué de formule: ou un radical 1-pyridazinylium substitué de formule: ou un radical 3-imidazolylium substitué de formule: - R4 représente un groupe: - W représente une liaison directe ; un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR3-; - R5 représente un hydrogène ; un halogène; un hydroxy ; un alcoxy en C1-C4; un alkyle en C1-C4 ; un trifluorométhyle; - A(t est un anion. Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques. Les anions sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaires, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfatc, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate. Dans la présente description les groupes aryles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Lorsque Ar est un groupe phényle, celui-ci peut être mono ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2, 3, 4, 5, 3, 4, ou 3, 5; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2, 4, 6 mais aussi par exemple en 2, 3, 4; 2, 3, 5; 2, 4, 5 ou 3, 4, 5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2, 3, 4, 5 ; ou pentasubstitué. Dans les substituants du groupe phényle, par allyle en C1 -C10 on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un iso-butyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par cycloalkyle en C3-Cg éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle ; par alcoxy en C1 -C10 on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un nbutoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par cycloalkyloxy en C3-Cg éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par alkylthio en C1-Clo on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un secbutylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par alkylcarbonyloxy dans lequel l'allyle est en C1-C6 on entend par exemple un formyloxy, un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un aLkylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6 on entend par exemple un formylamino, un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est tn C1 -C4 on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un npropoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par cycloalkyloxycarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycazbonyle. De manière avantageuse, le radical Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un aryle en C1 -C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle. Plus particulièrement, le radical Ar est un groupe phényle substitué par un groupe isopropoxy, avantageusement en position 3. Dans la formule (I), T représente de préférence un groupe méthylène. Les substituants R1 et R2 sont, de préférence, respectivement un groupe méthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-méthoxyéthyle et l'hydrogène ; un groupe 2acétoxyéthyle et l'hydrogène; un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène; ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe 1,3-propylène. Le substituant Ar' est de préférence un groupe phényle, avantageusement substitué par deux atomes de chlore, plus particulièrement dans les positions 3 et 4. Le substituant AmO+ dans la formule (lest de préférence le radical 1-pyridylium substitué: dans lequel R4 est de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe benzyle non substitué. Des composés particulièrement préférés selon la présente invention sont ceux de formule (dans laquelle à la fois: - Ar est un groupe 3-isopropoxyphényle; - T est un groupe méthylène; - R1 et R2 sont, respectivement, un groupe méthyle et hydrogène ; un groupe 2 acétoxyéthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-hydroxyéthyle et lthydrogène; ou bien, ensemble, forment un groupe 1,3-propylène; - Ar' est 3,4-dichlorophényle; - Am(i est un radical 1-pyridylium substitué en position 4 par un phényle ou un benzyle; - A est un anion pharmaceutiquement acceptable. Ces produits, représentés par la formule: dans laquelle iPr représente isopropyle ; R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène, un groupe 2-acétoxyéthyle et l'hydrogène, un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène, ou, ensemble, forment un groupe 1,3-propylène ; R'4 est un groupe phényle ou benzoyle et A 0 est un anion pharmaccutiquement acceptable, sont des puissants antagonistes de la substance P. Les composés de formule (r) dans laquelle R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène ou ensemble, forment un groupe 1,3-propylène montrent un forte affinité pour le récepteur de la substance P. ns constituent donc l'aspect préférentiel de la présente invention. Parmi ces composés, ceux de formules (I") et (I"'): dans lesquelles A est un anion pharmaceutiquement acceptable sont particulièrement préférés. Les anions pharmaceutiquement acceptables des composés r, I" et I"' sont choisis parmi les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de formule: dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle et Ar, T, R1, R2 et Ar' sont tels que définis ci-dessus pour (1), étant entendu que lorsque R1 représente un groupe o-hydroxy(C2-Cq)alkyIène, l'hydroxyle est protégé, avec un hétérocycle aromatique de formule: Am (III) dans laquelle Am représente la pyridine substituée par R4, le thiazole substitué par R4, la pyridazine substituée par R4, le 1-benzylimidazole, et R4 est tel que défini cidessus pour (f), dans un solvant organique à une température comprise entre la température ambiante et 1200C et, après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le sel ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (YS03-) du sel ainsi obtenu avec un autre anion et on sépare éventuellement les isomères optiquement purs. Comme solvant organique on utilise de préférence un solvant aprotique polaire, par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylfoImamide, le N,Ndiméthylphénylacétamide, mais on peut aussi utiliser un éther, par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, le méthyl-tert-butyléther, ou une cétone, par exemple la méthyléthylcétone, l'acétonitrile étant particulièrement préféré. Dans la gamme de température indiquée ci-dessus, la température préférentielle est de 70-90'C. Lorsqu'on utilise l'acétonitrile comme solvant, il est avantageux d'opérer au reflux du mélange réactionnel. les groupes O-protecteurs utilisés pour obtenir un composé de formule (1) dans laquelle R1 représente un (ss-hydroxy(C2-C4)alkylène sont les groupes Oprotecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, l'acétyle ou le benzoyle. De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe Oprotecteur, un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R1 représente un o-acétoxy(C2-C4)alkylène ou un j- benzoyloxy(C2-C4)alkylène. Les composés de formule (1) ainsi obtenus sont hydrolysés selon les méthodes habituelles, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un -hydroxy(C2-C4)alkylène. Le produit ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, par exemple, par concentration des solvants puis lavage du résidu à l'éther diéthylique suivi d'une purification selon les techniques conventionnelles, par exemple par chromatographie ou recristallisation. L'anion sulfonate YS030 issu de la réaction entre l'hétérocyclique aromatique de formule (III) et le dérivé de formule (tri) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé (I) dans lequel A# est l'ion YSO3# par un autre anion A, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque A représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (l)sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68 ou Duolite A375#. Les dérivés de formule (11) utilisés comme composés de départ pour le procédé de la présente invention peuvent être préparés selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel on distingue: et la Voie A :R2=H;R'1=H, alkyle(C1-C4),#(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, o-hydroxy(C2-C4)alkylène, #-(C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, #-(Cl-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, #(C1-C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène, -carboxy(C2-C4)alkylène; R1= R'1, #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène, o-benzoyloxy(C2-C4)aIkylène ; R'3 = alkyle en C1 -C4. etla Voie R1 + R1 = +R2= -(CH -avecn=Z3,4, T représente dans les formules indiquées dans le SCHEMA 1 une liaison directe ou un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 ou un groupe alkylène en C1-Cs ou un groupe vinylène. Voie A SCHEMA 1 Voie B ( oCH2{ Br + A{{ H2-CN 1 (U3HJZIH3N Ar' 1)H2 / 2) Alkylation \ Br-(CHCO,U avec m =1,2 ou 3 2 2 éventuellement 5 C2 O CH2XH2X > NU ÉÀ ( ICH2).{n2Et 6 H2 1) Ar-TGOH 2) Lorsque R' = hydroxy 6112 ou Ar4CO{:I (C2 éventuellement ou Ar-N=C=O 1 (}acylation ou (Sprotection A Ar 0O'12112Ç NH R -O Ar' 3 Rl 2 t LiAIH4 OcH2H2wCH2C(YT Ar' H (CH3fH 9 H2 CH2 SH \ / (V) 4 H+ 8 H(UK)-T-Ar ou CrC(U)-Ar ou Or ou CrXAr R2 Rl ou H+ Rt3 I 2)H+ H( > H2H112C(T (avec R2 et R1 tels que Ar (vol) définis pour (1 9 1 YT02{r R2 R Yw02 (}CH2-CH2+~CH2 T-Ar (II) Ar' Dans le SCHEMA 1, les réactions dans les différentes étapes sont indiquées de façon représentative afin d'indiquer le type desdites réactions dont les moyens mis en oeuvre, sont connus. L'étape 1 du SCHEMA 1 est décrite dans les demandes de brevet EP-A-O428434 et EP-A-0474561. Dans la Voie A, étape X, et dans la Voie B, étape 6. "H2" signifie que le nitrile de départ est soumis à une réduction, par exemple à une hydrogénation catalytique (Ni Raney 8 dans l'méthanol en présence d'ammoniaque). Dans la Voie A on obtient l'amine primaire (IV, R'1 = H) ; dans la Voie B on obtient un lactame, après cyclisation intramoléculaire, in situ. Dans la même étape X de la Voie A, le terme "aurylation" signifie qu'après la réduction, l'amine primaire est soumise à une réaction d'alkylation pour introduire le radical R'1 différent de H. Lorsque R'1 est un alkyle en C1-C4, on effectue l'alkylation soit directement par un halogénure ou sulfate d'alkyle, soit indirectement, par acylation et réduction du groupe carbonyle. Ainsi, par exemple par réaction de l'amine primaire (IV) avec du chloroformiate d'éthyle et réduction du groupe ethoxycarbonyle on obtient le produit de formule (W) où R'1 est méthyle comme décrit dans EP-A0428434 et EP-A-0474561. le chloroformiate d'éthyle peut etre remplacé par le ditert-butyldicarbonate pour préparer le produit de formule (IV) où R'1 est méthyle. Par ailleurs, en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par le chlorure (ou un autre dérivé fonctionnel) d'un acide alcanoique en C2-C4 et par réduction du groupe carbonyle du dérivé N-acylé ainsi obtenu, on prépare le composé de formule aV) où R'1 est allyle en C2-C4. Pour obtenir les composés de formule (IV) dans laquelle R'1 est un u hydroxy(C2-C4)alkylène, on remplace le chloroformiate d'éthyle par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou lthémisuccinate d'éthyle, par exemple et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles pour obtenir les dérivés #-hydroxyalkylène en C2-C4 correspondants. De même, en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par le chlorure d'un acide e (Cl-C4)alcoxy (C2-C4)alcanoïque et par réduction comme indiqué ci-dessus, on obtient directement les dérivés (o-alcoxyalkylés de formule (IV) où R'1 est *(C1- C4)-alcoxy-(C2-C4)-alkylène. Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un L > - (Cl-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène on fait réagir l'amine primaire (IV, R'1 = H) avec un w-halogéno(C2-C4)alkylènethioalkyle(C1-C4) tel que par exemple le 2-chloro1 -méthylthioéthane. D'autre part, par réaction de l'amine primaire (IV, R'1 = H) avec un oF halogèno(C2-C4)alkylènecarboxylate d'alkyle en (C1 -C4) tel que par exemple le 3bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-brornovalerate d'éthyle, on obtient directement les dérivés de formule (W) où R'1 est un *(C1- C4)alcoxy-carbonyl(C2-C4)alkylène qui peuvent être saponifiés pour obtenir les dérivés de formule (W) où R'1 est un -carboxy(C2-C4)alkylène. A l'étape 4 de la Voie A, et à l'étape 8 de la Voie B "H+" signifie que le groupe tétrahydropyran-2-yloxy est soumis à une hydrolyse acide dans les conditions bien connues en littérature. La Voie B du SCHEMA 1 met en oeuvre une succession de réactions bien connues de l'homme de l'art comme l'alkylation en a d'un nitrile par un dérivé bromé en présence de lithium diisopropylamide (LDA) (étape 2, suivie de la réduction du nitrile en présence d'un catalyseur pour obtenir après cyclisation le lactame correspondant (étape i, qui est réduit (étape i) pour obtenir le composé (V) selon par exemple, kV. El'tsov et al., Biol. Aktivn. Soedin., Akad. Nauk SSSR, 1965, 109-112. Le composé (W) (Voie A) ou le composé (V) (Voie B) peut être couplé avec un acide de formule Ar-T-COOH en présence d'un agent de couplage selon les méthodes habituelles, lorsque T représente une liaison directe ou un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1 -C4 ou un groupe alkylène en C1-Cs ou un groupe vinylène. On peut également utiliser un dérivé fonctionnel de cet acide tel que l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le dicyclohexylecarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxy tris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. Lorsque T représente un atome d'oxygène, on utilise la réaction du composé de formule (W) ou du composé de formule (V) avec un chloroformiate de formule Ar-OCO-CI, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0.C et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsque T représente un groupe -NR3- dans lequel R3 représente l'hydrogène, on utilise la réaction du composé de formule (W) ou du composé de formule (V) avec un isocyanate de formule Ar-N=C=O, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, à température ambiante. Lorsque T représente un groupe -NR3- dans lequel R3 représente un alkyle en C1-C4, on utilise la réaction du composé de formule (IV) ou du composé de formule (V) avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-CO-C1 dans laquelle R'3 représente un alkyle en C1-C4, dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2dichloroéthane, à une température comprise entre 80 et îîOeC et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Puis lors de l'étape 3 du procédé, lorsque R'1 représente un ehydroxy(C2- C4)alkylène, éventuellement on protège l?hydroxyle ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé dans lequel R1 représente un e(C1- C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un w-benzoyloxy(C2-C4)aIkylène. Le dérivé (II) est préparé par réaction de l'alcool (VI) avec un dérivé y-so2-a, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de benzènesulfonyle (étape 2) étant entendu que lorsque dans le composé de formule (VI), R1 représente un oe- hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé. Les hétérocycles aromatiques azotés de formule (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues. La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énnntiomères (1*) qui font également partie de l'invention. n est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des racémiques sur les aminoalcools intermédiaires de formule: susceptibles de donner des sels avec des acides optiquement actifs. Les aminoalcools (VII) et (Vffl) s'obtiennent à partir des composés av, R' = H) et (V) du SCHEMA 1 après déprotection par hydrolyse en milieu acide. Les énantiomères (VII*) et (VIII*) sont alors séparés par des méthodes classiques telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561 et EP-AX512901. La préparation des composés de formule (Vl*) optiquement purs est illustrée dans le SCHEMA 2 ci-après où "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué est de configuration (+) ou (-) déterminée. SCHEMA 2 I )CHiCHiCCH-NH, tO Ar' OV > R'1 = H) H HOCH2CH2CHCH2 NH2 X (Ci9X > fH HO- CH2 Ar' CH - C- NU O ('(I!) ation des énantiomères H (o'2n$H HO-CH-CH-CH- HOCHfCHz (VIlS) AH (VIII) séparation des , o fl énaiombres H (CH -O Ar' Ar' (IV*, Ri = H) (wu.) R' H C,,M-,N Crrct-t" (IV*) 1) HO-CO-Tw Ar ou HU=O-T-Ar ou H( > C( > T ou O--N Ar ou C13Ar Q~r ou 2) Oukcylation ou Oprotectlon ON4r ou éventuellement lorsque R'1 = o- CL > NR'3 H y R1 * (02xn$H OCII Cl I wCI}ali;CO-T-Ar O Ar' Ar? (VIS) Ainsi, le composé (VII*) obtenu après la séparation des énantiomères de (VII) et après une étape de protection de la fonction hydroxyle, par exemple par réaction avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane, est soumis à une étape de substitution de la fonction amine pour indroduire le groupe R'1 selon les modes opératoires décrits pour préparer les composés de formule (1V). Le composé (IV*) obtenu est alors mis en réaction avec un acide de formule Ar-T-COOH (ou un de ses dérivés fonctionnels) ou avec un chloroformiate de formule Ar-O-CO-Cl ou avec un isocyanate de formule Ar N=C=O ou avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-CO-Cl selon les procédés décrits précédemment. Lorsque R'1 représente un ehydroxy(C2- C4)alkylène, éventuellement on protège l'hydroxyle ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé dans lequel R1 est un oe- benzoyloxy(C2-C4)alkylène ou un #(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène. De la même façon le composé (Vffl*) obtenu après la séparation des énantiomères de (VIID et après une étape éventuelle de protection de la fonction hydroxyle, par exemple avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane, est mis en réaction avec un acide de formule Ar-T-COOH (ou un de ses dérivés) fonctionnels ou avec un chloroformiate dc formule Ar-O-CO-C1 ou avec un isocyanate de formule Ar-N=C=O ou avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-COCl selon les procédés décrits précédemment. Le composé ainsi obtenu, de formule: est alors soumis à l'action d'un dérivé Y-so2-a selon l'étape 9 du SCHEMA 1 pour conduire au dérivé (II*) optiquement pur de formule: Les produits de formule (I) dans laquelle T représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène en C1-C4, possèdent deux centres d'asymétrie. Dans ce cas, les diastéréoisomères et les isomères purs peuvent être préparés par réaction de l'aminoalcool optiquement pur (VII*) et de l'acide HO-CO-T"-Ar soit optiquement pur soit racémique dans lequel r représente un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène en C1 -C4 et, dans ce dernier cas les diastéréoisomères peuvent être séparées par exemple par chromatographie. La réaction avec le composé de formule (m) permet la préparation du composé (I*) selon l'invention sous forme optiquement pure. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques. Les composés (I) ont montré des propriétés antagonistes de la liaison de la Substance P dans des essais réalisés sur des membranes de cortex de rat et de cellules lymphoblastiques IM9, selon MA. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, R 51585164 et D.D. Paya et al., J. Immunol., 1984, 3260-3265. Parmi les composés testés, le méthanesulfonate de 4-benzyl-1-[3 3,4- dichlorophényl)-4- [N-méthyl(3-isopropoxyphényl)acétylamino]butyl]pyridinium- dihydrate et le chlorure de 4-benzyl-1-12-[3q3,4-dichlorophényl}1-[(3- isopropoxyphényl)acétyl]pipéridin-3-yl]éthyl]pyridiniumdihydrate se sont révélés être de puissants antagonistes du récepteur NK1 de la Substance P : ils inhibent la fixation de la Substance P à son récepteur avec une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 0,2 et 0,5 nM dans les différents essais biochimiques réalisés. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifere à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (1) sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1). Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant appropné. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluotométhanc, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluorométhane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaircs, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines, notamment de Substance P et toutes les pathologies tachykinine-dépendantes du système respiratoire, gastrointestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative: - douleurs aigües et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, - les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, I'asthme, les allergies, les rhinites, I'hypersensibilité par exemple pollens et acariens, arthrites rhumatoides, ostéoarthrites, psoriasis, colites ulcératives, maladie de Crohn, inflammation des intestins (colon irritable), prostatite, vessie neurologique, cystite, urétrite, néphrite, - les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'artlrrite rhumatolde, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus, - les maladies du système nerveux central telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, I'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives, - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions, - les maladies du système cardiovasculaire telles que les aspects vasculaires de la migraine, oedèmes, thrombose, l'angine et les spasmes vasculaires. La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus. Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes: EtOH : éthanol MeOH : méthanol Ether: éther diéthylique Ether iso : éther diisopropylique DMF: diméthylformamide AcOEt : acétate d'éthyle DCM : dichlorométhane THF: tétrahydrofurane NaOH: soude iPr: isopropyle TA : température ambiante F: point de fusion RMN : résonnance magnétique nucléaire. s : singulet sd : singulet dédoublé d : doublet sept : septuplet m: massif mult : multiplet PREPARATIONS. Préparation 1 Acide 3-isopropoxyphénylacétique. a) Ester éthylique de l'acide 3-hydroxyphénylacétique. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 55 g d'acide 3hydroxyphénylacétique dans 400 ml d'EtOH absolu et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 58 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) Ester éthylique de l'acide 3-isopropoxyphénylacétique. On chauffe à 80-1000C pendant 8 heures un mélange de 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 88 g de carbonate de potassium et 108 g de 2-iodopropane dans 300 ml de DMF. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'Ac0Et, lave par une solution à 10 % de carbonate de potassium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, en éluant par du DCM. On obtient 61 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) Acide 3-isopropoxyphénylacétique. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 31 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20 g de NaOH dans 400 ml d'EtOH. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, acidifie par ajout d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 33-35%. Préparation 2 N- [2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanesulfonyloxybutyl]-N-méthyl(3- isopropoxy -phényl)acétamide. a) a- [2-(tétrahydropyran-2-yl)oxyéthyl] -3,4-dichlorobenzéneacétonitrile. A une suspension de 16,5 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de THF sec, on ajoute goutte à goutte à 20in, en 30 minutes une solution de 100 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml de TUF puis on agite le mélange réactionnel à TA pendant 2 heures. On refroidit à -205C, ajoute une solution de 118 g de 1-bromo2-(tétrahydropyran-2-yl)oxyéthane dans 100 ml de TUF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. Puis on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau, extrait avec 1,5 litres d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 118 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 2-(3 ,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yl)oxybutylamine. A une solution de 118 g du nitrile obtenu précédemment dans 700 ml dEtOH absolu, on ajoute 300 ml d'ammoniaque concentrée puis, sous atmosphère d'azote, on introduit du nickel de RaneyQD (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et sous pression d'une colonne d'eau. On filtre le catalyseur sur Célite, et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 112 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine. A une solution de 81 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 38 ml de Me OH, on ajoute 80 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, en maintenant la température entre 20 et 255C. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau, lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse par ajout d'une solution 1N de NaOH, extrait au DCM, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 800 ml d'éther iso, filtre 1' insoluble sur CéliteE et concentre sous vide le filtrat jusqu'à 300 ml environ. On amorce la solution avec des cristaux de l'aminoalcool attendu, agite pendant une nuit, filtre le précipité formé et lave ce dernier à l'éther iso puis au n-pentane. On obtient 30,2 g du produit attendu, F = 90-91-C. d) N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine. A une suspension de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'AcOEt, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,96 g de di-tertbutyldicarbonate dans 100 ml d'AcOEt et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On lave le milieu réactionnel deux fois au tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 72,79 g du produit attendu sous forme d'huile qui cristallise dans l'hexane. e) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl 4-hydroxybutylamine. A une suspension de 10 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 ml de TUF anhydre, on ajoute goutte à goutte, une solution de 21,99 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de TUF et chauffe à reflux pendant 7 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 300 ml de TUF, ajoute lentement 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution de NaOH 4N, 30 ml d'eau et laisse 1 heure sous agitation. On filtre sur Célite (E) les sels minéraux, décante le filtrat et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu dans l'acétone, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à pH = 1, laisse 1 heure sous agitation, filtre les cristaux formés, et lave ces derniers à l'acétone puis à l'éther. On obtient 13,49 g du produit attendu, F = 149-C. f) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2- yl)oxybutylamine. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 13,04 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM et quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après refroidissement, on évapore sous vide le mélange réactionnel et on recristallise à chaud le résidu dans l'acétone. On obtient 10,66 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. g)N- [2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yl)oxybutyl]-N-méthyl(3- isopropoxyphényl)acétamide. A une solution de 10,66 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 8,78 g de triéthylamine, puis 5,62 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 14,11 g de BOP. On laisse 4 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10; v/v). On obtient 13,40 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. h)N- [2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthyl-isopropoxyphényl acétamide. A une solution de 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore à nouveau sous vide. On obtient 11,70 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. i)N- [2-(3,4-dichlorophényl)-4-méthanesulfonyloxybutyl]-N-méthyl(3-isopropo- xyphényl)acétamide. A une solution de 11,70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 6,68 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 6,94 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de DCM. On laisse 6 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 13,04 g du produit attendu sous forme d'huile. Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO. 1,3ppm:d:6H 2,05 ppm : mult : 2 H 2,8ppm :sd:3H 3à4,3ppm :m: 10H 4,6 ppm : sept : 1 H 6,4à7,9ppm:m:7H Préparation 3 3-(3,4-dichlorophényl)-32-méthanesulfonyloxyéthyl)-1 3-isopropoxy- phényl)acétylpipéridine . a) Ester éthylique de l'acide 4q3,4-dichlorophényl 4-cyano-S (tétrahydropyran-2-yl)oxyhexanosque. A une solution de 21 g du composé obtenu à la Préparation 2 étape a) dans 100 ml de THF, on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 0,067 mole de diisopropylamidure de lithium dans 100 ml de TUF et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 12 g de 3-bromopropionate d'éthyle et chauffe à 500C pendant 2 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (100/1 ; v/v). On obtient 13 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5- [2-(tétrahydropyaan-2-yl)oxyéthyl]pipéridine-2- one. A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'EtOH on ajoute 40 ml d'ammoniaque concentrée puis on introduit le nickel de Raney (!) (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite Q et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. c) 3-(3,4-dichlorophényl)-3- [2-(tétrahydropyran-2-yl xyéthyl]pipéridine. On chauffe à 600C une suspension de 0,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 5 ml de THF, ajoute une solution de 3,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de TUF et laisse 1 heure sous agitation à 60'C. Après refroidissement on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N et 3 ml d'eau. On filtre sur Célite t) les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. d) 3-(3,4-dichlorophényl)-3- [2-(tétrahydropyran-2-yl)oxyéthyl]-1-(3- isopropoxyphényl)acétylpipéridine. A une solution de 17,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 5,9 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 21,6 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM puis par un un gradient du mélange DCMtAcOEt de (99/1; v/v) jusqu'à (75/25 ; v/v). On obtient 21,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante; e) (3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-1-(3-isopropoxyphényl)acétyl- pipéridine. On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 21,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g d'Amberlyst (!) 15 et 75 ml de MeOH. On filtre le mélange réactionnel sur Célite Q et évapore sous vide le filtrat. On obtient 18,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. f) 3-(3 ,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyéthyl 1 3- isopropoxyphényl)acétylpipéridine. A une solution, refroidie à O'C, de 18,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 75 ml de DCM, on ajoute 4,4 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 4,4 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile. Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO 0,8à2,4ppm:m: 12H 3,1 ppm : s : 3 H 3,1à4,8ppm :m :9H 6,5 à 7,9 ppm : m : 7 H. EXEMPLE 1 Chlorure de 1-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-lN-méthyl 3-isopropoxyphényle acétylamino]butyl]-4-phénylpyridinium hémihydrate. On chauffe à reflux pendant 7 heures et 30 minutes un mélange de 2,47 g de 4phénylpyridine, 2 g du composé obtenu à la Préparation 2 et 10 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel et lave le résidu trois fois à l'éther pour éliminer l'excès de 4-phénylpyridine. Après la dernière décantation, on dissout le résidu dans du DCM, lave trois fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium (pour échanger l'anion méthanesulfonate contre l'anion chlorure), sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (95/5 ; v/v). On obtient 1,45 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 108-110 C. EXEMPLE 2 Méthanesulfonate de 4-benzvl-l- (3-(3,4-dichlorophényl)-4- [N-méthyl-(3- isopropoxyphényl)acétylamino]butyl]pyridinium dihydrate. On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 1 g de 4-benzylpyridine, 1 g du composé obtenu à la Préparation 2 et 5 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10; v/v). On obtient 0,38 g du produit attendu après concrétisation dans éther, F = 66-68-C. EXEMPLE 3 Chlorure de 1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]- pipéridin-3-yl]éthyl]-4-phénylpyridinium 1,5 hydrate. On chauffe à reflux pendant 9 heures et 30 minutes un mélange de 2,33 g de 4phénylpyridine, 2 g du composé obtenu à la Préparation 3 et 10 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et lave trois fois le résidu à l'éther. Après la dernière décantation on dissout le résidu dans du DCM, ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et laisse une nuit sous agitation. Après décantation, on lave deux fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un gradient du mélange DCM/MeOH de (98/2 ; v/v) jusqu'à (95/5 ; v/v). On obtient 1,49 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther, F = 130-132-C. On chauffe à reflux pendant 11 heures et 30 minutes un mélange de 1,4 g de 4benzylpyridine, 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 3 et 10 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et lave trois fois le résidu à l'éther. Après la dernière décantation, on dissout le résidu dans du DCM, lave trois fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (95/5 ; v/v) jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,33 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 103-105iC. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: dans laquelle: - Ar représente: . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène; un trifluorométhyle; un cyano; un hydroxyle; un nitro; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1 -C4; un benzylamino; un carboxy; un alkyle en C1-C10; un cycloalkyle en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un alcoxy en C1-C10; un cycloalkyloxy en C3-Cg non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto; un alkylthio en C1-C10; un alkylcarbonyloxy dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un aikylcarbonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C6; un benzoylamino; un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4; un cycloalkyloxycarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle en C1-C4; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un alkyle en C1-C4 ou un cycloalkyle en C3-C7, un (1pyrrolidino)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; . un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; . un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.; - T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe alcoxyméthylène dans lequel l'alcoxy est en C1-C4 ; un groupe allrylène en C1 Cg; un atome d'oxygène ; un groupe -NR3- ; un vinylène; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzyle; - R1 représente un hydrogène ; un alkyle en C1-C4 ; un #-(C1-C4)alcoxy(C2- C4) alkylène ; un #-(C1-C4)alklcarbonyloxy(C2-C4)alkylène; un ohydroxy(C2-C4) alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène; un e(C1- C4)alcoxycarbonyl (C2-C4)alkylène ; un #-carboxy(C2-C4)alkylène ; un o- (C1-C4)alkylcarbonyl (C2-C4 )alkylène ; un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène; - R2 représente l'hydrogène; - ou bien R1 et R2, ensemble, forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1-C4; - AmE représente un radical 1-pyridylium substitué de formule: ou un radical 3-thiazolylium substitué de formule: ou un radical 1-pyridazinylium substitué de formule: ou un radical 3-imidazolylium substitué de formule: - R4 représente un groupe: - W représente une liaison directe ; un groupe méthylène ; un atome d'oxygène; un atome de soufre ; un groupe -NR3 - R5 représente un hydrogène ; un halogène ; un hydroxy ; un alcoxy en C1-C4; un alkyle en C1 -C4; un trifluorométhyle; - A(? est un anion; sous forme optiquement pure ou sous forme racémique. 2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel: le substituant AmE est le radical 1-pyridylium substitué: dans lequel R4 est un groupe phényle non substitué ou un groupe benzyle non substitué. 3. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 de formule: dans laquelle iPr représente isopropyle; R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène, un groupe 2-acétoxyéthyle et l'hydrogène, un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène, ou, ensemble, forment un groupe 1,3propylène; R'4 est un groupe phényle ou benzyle et A 0 est un anion pharmaceutiquement acceptable. 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 choisi parmi: dans lesquelles A(t est un anion pharmaceutiquement acceptable. 5. Un composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que est un anion choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate. 6. Procédé pour la préparation des composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de formule: dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle et Ar, T, R1, R2 et Ar' sont tels que définis dans la revendication 1 pour (1), étant entendu que lorsque R1 représente un groupe -hydroxy(C2-C4)alkylène, I'hydroxyle est protégé, avec un hétérocycle aromatique de formule: Am (m) dans laquelle Am représente la pyridine substituée par R4, le thiazole substitué par R4, la pyridazine substituée par R4, le 1-benzylimidazole, et R4 est tel que défini ci-dessus pour (I), dans un solvant organique à une température comprise entre la température ambiante et 120il et, après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le sel ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (YSO3-) du sel ainsi obtenu avec un autre anion et on sépare éventuellement les isomères optiques. 7. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 9. Composition selon la revendication 8 contenant de 0,5 à 1000 mg de principe actif. 10. Composition selon la revendication 9 contenant de 2,5 à 250 mg de principe actif.