Brevet FR2716193A1 — publié le 19950818

La présente invention a pour objet des dérivés de l-[2-(lH- indén-3-yl)éthyl]-4-(naphtalén-1-yl)pipérazine, leur prépa- ration et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) N Y dans laquelle X X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et Y représente un groupe méthoxy. Ils peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition. Des composés de structure chimique analogue à celle des composés de formule générale (I), et qui sont utilisables comme agents antidépresseurs et anxiolytiques, sont décrits dans la demande de brevet EP-0490772. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par les schémas 1 et 2 qui suivent. Selon le schéma 1, on traite un dérivé d'acide lH-indène-3- acétique de formule générale (II), dans laquelle Y est tel que défini ci- dessus, avec un agent réducteur, simple ou complexe, tel qu'un hydrure alcalin ou métallique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore, le complexe hydrure de bore-tétrahydrofurane ou hydrure de bore-sulfure de diméthyle ou l'hydrure d'alumi- nium, dans un solvant inerte, aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, à une température de 30 à 140 C, selon le solvant, pour former l'alcool de formule générale (III). On traite ensuite cet alcool par le chlorure d'acide Schéma 1 X (sOH (II) Y LiAIH4 O,= H (III) Y Cl-Tos OTos (IV) Y HN N \ /- {(V) x X N Ne (I) y, t X 4-méthylbenzènesulfonique, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, et éventuellement en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 400C, pour obtenir le dérivé de formule générale (IV). Finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipé- razine de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, à une température de 100 à 150 C, de pré- férence à 130 C, éventuellement dans un solvant à point d'ébullition élevé, tel que le toluène, le xylène, le N,N- diméthylformamide ou la 1-méthylpyrrolidin-2-one. Selon le procédé illustré par le schéma 2, on fait réagir le dérivé d'acide lH-indène-3-acétique de formule générale (II), dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, d'abord avec le N,N'- carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir in situ l'imidazolide correspondant, puis on traite ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir l'amide de formule générale (VI). Finalement on réduit ce dernier au moyen d'un agent réduc- teur simple ou complexe, tel qu'un hydrure alcalin ou métal- lique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore, le complexe hydrure de bore-tétrahydro- furane ou hydrure de bore-sulfure de diméthyle, l'hydrure d'aluminium, dans un solvant inerte, aromatique ou éthéré, par exemple le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, à une température de 30 à 140 C, selon le solvant. Le composé de départ de formule générale (II) est décrit dans C.A. 76(23) 140279s, C.A. 104(1) 5652q et J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1972) 1(7) 941: on traite la 6-méthoxy- 2,3-dihydro-lH-indén-l-one (décrite dans J. Org. Chem. (1970) 35(3) 647 et J. Org. Chem (1977) 42(12) 2155) par le bromoacétate d'éthyle en présence de zinc en poudre dans Schéma 2 OH (II) Y 1) CDI 2)HN / (y) x (VI) y Y Y x LiA1H4 N y Y Y x les conditions de la réaction de Reformatsky, pour obtenir un mélange de (6-méthoxy-2,3-dihydro-lH-indén-1-ylidène)acé- tate d'éthyle et de 5-méthoxy-lH-indène-3-acétate d'éthyle. L'hydrolyse de ce mélange en milieu alcoolique basique four- nit ensuite l'acide de formule générale (II). Les dérivés de pipérazine de formule générale (V) sont connus et peuvent être obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans les demandes de bre- vets EP-0343050, EP-0354093 et EP-0434561, dans J. Med. Chem. (1986) 29(11) 2379, J. Med. Chem. (1988) 31(10) 1968 et dans J. Med. Chem. (1991) 34(8) 2623. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 (E)-2-Butènedioate (1:2) de 4-[2-(5-méthoxy-lH-indén-3yl)éthyl]-l-(7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine. 1.1. 5-Méthoxy-lH-indène-3-éthanol. On prépare une suspension de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute une solution de 2,04 g (0,01 mole) d'acide 5-méthoxy- lH-indène-3-acétique, on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 32h. On laisse refroidir le mélange, on l'hydrolyse avec 1,6 ml de solution aqueuse à 10% de tartrate double de potassium et de sodium, on le rechauffe à l'ébullition pendant lh, on le filtre, en rincant le gâteau avec du tétrahydrofurane, et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,8 g de résidu huileux qu'on purifie par distil- lation au tube à boules. On obtient 1,55 g de liquide jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de 2-(5-méthoxy-lH-indén-3- yl)éthyle. On dissout 1,27 g (0,00668 mole) de 5-méthoxy-lH-indène-3- éthanol dans 11 ml de pyridine sèche, on agite le mélange, on le refroidit par un bain de glace, on ajoute peu à peu 1,4 g (0,0073 mole) de chlorure d'acide 4-méthylbenzènesul- fonique, et on maintient l'agitation à froid pendant une nuit, puis à température ambiante pendant ah. On verse la solution sur un mélange de 16 ml d'acide chlor- hydrique i0N et 48 g de glace, on traite le mélange obtenu à l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,94 g de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. (E)-2-Butènedioate (1:2) de 4-[2-(5-méthoxy-lH-indén3-yl)éthyl]-1-(7-méthoxynaphtalén-l-yl)pipérazine. On mélange 2,07 (0,006 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(5-méthoxy-lH-indén-3-yl)éthyle et 2,90 g (0,012 mole) de 1-(7-méthoxynaphtalén-1-yl)pipérazine, on agite le mélange, on le place sous atmosphère d'argon et on le chauffe au bain d'huile à 130 C pendant 2h. On reprend le mélange avec du dichlorométhane, on lave la solution à l'eau, à la soude diluée, puis de nouveau à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 4,08 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone 92/8. On obtient 2,09 g de base dont on dissout 2,03 g (0,0049 mole) dans un mélange de propan-2-ol et d'éther diéthylique, on tiédit la solution, on ajoute une solution de 0,569 g d'acide fumarique dans du propan-2-ol chaud, on laisse refroidir tout en agitant et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On obtient finalement 2,16 g de fumarate neutre. Point de fusion: 158-159 C. Exemple 2 4-[2-(5-Méthoxy-lH-indén-3-yl)éthyl]-l-(naphtalén-l-yl)pipé- razine. 2.1. 4-[(5-Méthoxy-lH-indén-3-yl)acétyl]-1-(naphtalén-1- yl)pipérazine. A une solution de 2,45 g (0,012 mole) d'acide 5-méthoxy-lHindène-3-acétique dans 12 ml de tétrahydrofurane, placée sous atmosphère d'argon, on ajoute, par petites portions, 2,0 g (0,012 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole, et on agite le mélange pendant lh. On ajoute une solution de 2,55 g (0,012 mole) de 1-(naphtalén-l-yl)pipérazine dans 10 ml de tétrahydrofurane, et on laisse le mélange au repos pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend l'huile résiduelle avec de l'eau et de l'éther diéthylique, on collecte le solide obtenu par filtration et on le sèche. On obtient 4,13 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 4-[2-(5-Méthoxy-lH-indén-3-yl)éthyl]-l-(naphtalén-1- yl)pipérazine. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'argon, on place 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium, on le recouvre d'éther diéthylique, on surmonte le ballon d'un extracteur de Soxhlet contenant 2,0 g (0,005 mole) de 4-[(5méthoxy-lH-indén-3-yl)acétyl]-1-(naphtalén-l-yl)pipérazine, et on laisse réagir en faisant refluer l'éther pendant 30h. On traite le mélange réactionnel avec 1,6 ml de solution aqueuse à 10% de tartrate double de potassium et de sodium, on filtre le mélange, en lavant le solide à l'éther diéthy- lique puis au tétrahydrofurane, et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient une huile qui cristallise. Apres traitement à l'éther diéthylique et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther diisopropylique on obtient finalement 0,45 g de composé. Point de fusion: 102-103 C. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeu- tiques. Ainsi ils ont été testés in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTIA, présents dans l'hippocampe du rat, selon un protocole décrit par Sanger et Schoemaker, Psychopharmacology (1992) 108 85-92. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140-142) sur les récepteurs 5-HTIA^. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Apres décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax PolytronM pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant min à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentra- tion de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 min. La liaison avec la [3H]8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 Ml de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 LM de pargyline et 3 pM de paroxétine. Apres une incubation de 15 min à 37 C on récupère les mem- branes par filtration sur filtres Whatman GF/BT qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintilla- tion et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les fil- tres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 pM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CId, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les CI50 se situent entre 10 et 30 nM. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HTID présents dans le noyau caudé de bovin, mise en évidence par le déplacement d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-5-hydroxytryptamine, essentielle- ment comme décrit par Heuring et Peroutka dans J. Neurosci., (1987), 7, 804-903. Le noyau caudé de bovin (Collectorgane, Paris) est conservé à -80 C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est broyé dans un appareil Ultra- Turrax PolytronT pendant 30s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50mM dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit mg de tissu frais par ml). Les tissus homogénéisés sont lavés deux fois à 4 C et centrifugés pendant 10 min à 40000xg, le culot étant remis à chaque fois en suspension dans du tampon glacé. Finalement le dernier culot est mis en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50mM, et laissé à incuber à 37 C pendant 15 min. La suspension membranaire est ensuite centrifugée pendant 10 min à 40000xg et le culot est remis en suspension dans 8 volumes de milieu d'incubation contenant du Tris (50mM), de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM), de la pargylline (10lM), de la mésulergine (10OnM) et de la 8-hydroxy-dipro- pylamino-tétraline (10OnM), et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. La liaison avec la [3H]-5-hydroxytryptamine (2nM) est déter- minée par incubation de 100 p1 de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 37 C suivie d'une incuba- tion de 5 min entre O et 4 C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/BT qu'on lave deux fois avec des quantités aliquotes de lml de tampon Tris 50mM glacé, et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlor- hydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison-spécifique de la [3H]-5-hydroxytryptamine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxytryptamine à 0,1lM. A une concentration de 2nM de [3H]-5-hydroxytryptamine la liaison spécifique représente 70% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-5-hy- droxytryptamine, puis la concentration CId, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention ont, dans cet essai, une CI" de l'ordre du nanomolaire ( Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vitro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex céré- bral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de min à 37 C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 37 C en présence de 3H-spi- pérone (activité spécifique: 15 à 30 Ci par millimole) à la concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier. on récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide. Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spi- pérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI", concentra- tion qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT. Les concentrations CI50 des composés de l'invention se si- tuent entre 80 et 220 nM. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HTIC présents dans le plexus choroïdien de porc, mise en évidence par le déplacement de la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]mésulergine, essentiellement comme décrit par Pazos et coll. dans Eur. J. Pharmacol., (1984), 106, 539-546, et par Yagalof et Hartig dans Mol. Pharmacol., (1986), 26, 120-125. Le plexus choroïdien (Collectorgane, Paris) est conservé à -80 C jusqu'à l'utilisation. Le tissu est homogénéisé dans un homogénisateur PotterM par 10 à 15 mouvements (800 tpm) dans 10 volumes de saccharose (0,32M) à une température de 0 à 4 C. La suspension membranaire est centrifugée pendant min à 1000xg (4 C) et le surnageant est centrifugé pen- dant 20 min à 30000xg (4 C). Le culot est mis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris 50mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et est ensuite incubé à 37 C pendant 15 min. Finalement la suspension est centrifugée pendant 20 min à 30000xg (4 C), et le culot est repris dans 28 volumes de tampon d'incubation contenant du Tris (50mM), de l'acide ascorbique (0,1%), du chlorure de calcium (4mM) et de la pargylline (10gM) , et dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. La liaison avec la [3H]mésulergine (lnM) est déterminée par incubation de 100 gl de suspension de membranes dans un volume final de 500 il de milieu d'incubation. Après une incubation de 30 min à 37 C suivie d'une incuba- tion de 5 min entre 0 et 4 C, les membranes sont récupérées par filtration sur filtres Whatman GF/Bm, préalablement traités pendant 30 min par de la polyéthylènimine à 0,05%, et lavées avec deux fois 1 ml de tampon Tris 50mM glacé dont le pH est ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. Les filtres sont extraits dans le liquide de scintillation et la radioactivité est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]mésulergine est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec la 5-hydroxy- tryptamine à 10M. A une concentration de lnM de [3H]mésuler- gine la liaison spécifique représente 90% de la radioacti- vité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]mésuler- gine, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention ont, dans cet essai, une CI50 de l'ordre du nanomolaire ( In vivo, l'activité centrale (du type 5HTIA) des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculooccipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,1 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 min, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats cura- risés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DA" sont inférieures à 0,3 mg/kg par la voie intraveineuse. Enfin, l'activité antisérotoninergique (du type 5HT2) des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'inhibition des "headtwitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxytryptophane (L-5-HTP) chez la souris, selon la méthode décrite par Corne et coll., Br. J. Pharmacol. (1962) 20 106-120. Les souris (mâles CD1, Charles River France (18 à 22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, par voie intrapéritonéale ou orale, simultanément (voie i.p.) ou soixante minutes avant (voie orale) une injection de L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg par voie sous-cutanée. Quarante-cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre d'ébrouements est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des ébrouements, ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen d'ébrouements par rapport aux animaux témoins) par la mé- thode graphique de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944) 57 261). Les DA50 des composés de l'invention sont inférieures à 3 mg/kg par voie intrapéritonéale, et sont de l'ordre de 1,5 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention ont une forte affinité pour les récepteurs séroto- ninergiques de types 5HTIA, 5HTID et 5HTIC, ainsi qu'une certaine affinité pout les récepteurs 5HT2. In vivo ils pos- sèdent des propriétés agonistes 5HTi^ et antagonistes 5HT2. Ces résultats suggèrent que les composés sont utilisables pour le traitement de toutes affections liées à des dysfonc- tionnements des récepteurs sérotoninergiques de type 5HTI^, 5HTID, 5HTIc et/ou 5HT2, en particulier pour le traitement des états d'anxiété et de la dépression. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I) G N I X dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et Y représente un groupe méthoxy, à l'état de bases ou de sel d'addition. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que, ou bien 1) on traite un dérivé d'acide lH-indène-3-acétique de formule générale (II) OH O Y dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, avec un agent réducteur, pour former l'alcool de formule générale (III) OH (III) Y puis on traite cet alcool par le chlorure d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, pour obtenir le dérivé de formule géné- rale (IV) OTos (IV) (IV) y et finalement on fait réagir ce dernier avec un dérivé de pipérazine de formule générale (V) l0 HN N (V) X dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, ou bien 2) on fait réagir ledit dérivé d'acide lH-indène-3-acétique de formule générale (II) d'abord avec le N,N'-carbonyldi- imidazole, pour obtenir in situ l'imidazolide correspondant, puis on traite ce dernier avec ledit dérivé de pipérazine de formule générale (V) pour obtenir l'amide de formule géné- rale (VI) Y N, 9 Y X et finalement on réduit ce dernier au moyen d'un agent réducteur. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.