Brevet FR2717689A1 — publié le 19950929

A SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE D'ADMINISTRATION D'UN OESTROGENE ET/OU UN PROGESTATIF A BASE DE COPOLYNERE STYRENE-ISOPRENE-STYRENE Domaine de l'invention La présente invention a pour objet un nouveau dispositif ou système matriciel transdermique pour la libération prolongée d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif, ledit dispositif étant formé d'un support et d'une matrice auto-adhésive, qui est composée d'un copolymère tribloc présentant des unités A-B-A du type poly(styrène-isoprène-styrène) [en abrégé: SIS], et dans laquelle sont dissous ledit composant oestrogène et/ou ledit composant progestatif, en association avec un couple plastifiants/promoteurs. L'invention concerne éga- lement un procédé de préparation dudit système matriciel. Art antérieur On sait que nombreux systèmes transdermiques devant libérer un composant oestrogène et/ou un composant progestatif ont déjà été proposés. Parmi ceux-ci on trouve aujourd'hui des systèmes dits "réservoirs" dans lesquels le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport à travers une membrane microporeuse vers la peau. Tel est le cas des dispositifs à base (i) de 17-0-oestradiol et (ii) de 17-0-oestradiol associé à de l'acétate de norethistérone, commercialisés par la société CIBA-GEIGY respectivement sous les déno- minations ESTRADERM TTS et ESTRAGEST TTS. Parallèlement il existe des systèmes dits matri- ciels dans lesquels les principes actifs sont dissous ou dispersés au sein d'une matrice adhésive à base de poly- mères tels des copolymères EVA, acryliques, poly(styrène- isoprène-styrène) etc. 2 2717689 Tous ces systèmes, si l'on désire obtenir un pro- duit final thérapeutiquement efficace, doivent impérati- vement posséder un niveau d'administration de principes actifs pendant une période prolongée à un taux suffisant5 pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques. De plus pour être bien acceptés par le patient, ils doivent présenter des dimensions relative- ment réduites et des propriétés d'adhésion et de cohésion optimales, afin de permettre un usage commode sans10 altération des vêtements par fluage de la masse de la matrice pendant l'utilisation. Or, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits(i) qui sont peu solubles dans les poly- mères utilisés dans les systèmes transdermiques, et (ii) qui passent difficilement la barrière cutanée. Aussi les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Ceci entraîne la mise en oeuvre d'une quantité d'hormone(s) très excédentaire par rapport à celle effectivement consommée. Dans ce cas un compromis entre un taux d'admi- nistration transdermique efficace d'une ou plusieurs hormones, d'une part, et de bonnes propriétés physiques et ergonomiques des systèmes, d'autre part, est difficile à atteindre. Bien que de nombreuses formulations à base de copolymère tribloc SIS soient connues de EP-A-0 439 180, EP-A-0 285 181 ou EP-A-0 483 370, aucune de ces publica- tions ne divulgue les formulations spécifiques de l'in- vention. 3 2717689 Buts de l'invention Dans le domaine de l'administration par voie transdermique d'un composant oestrogène et/ou d'un compo- sant progestatif, il serait souhaitable de disposer d'une5 nouvelle solution technique faisant appel à un système matriciel dans lequel la matrice contient un copolymère tribloc SIS, et permettant de réaliser le compromis recherché sans les inconvénients précités avec en plus d'excellents rendements.10 Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir un système matriciel transdermique, dans lequel la matrice comporte un matériau SIS, pour l'administration d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif. Selon un second aspect on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système. Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nou- velle solution technique selon laquelle la matrice du système matriciel, qui contient une composant oestrogène et/ou un composant progestatif, est essentiellement cons- tituée d'un matériau SIS et d'un couple plastifiant/ promoteur. Selon l'invention, on préconise en premier lieu, en tant que produit industriel nouveau, un système matri- ciel transdermique pour l'administration percutanée d'une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 17 à 35 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène), (b) 40 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 5 à 25 parties en poids d'un agent plastifiant choisi parmi l'alcool oléique, le 5-oléate de péglicol, le laurate de propylèneglycol ou un éther polypropoxylé de l'alcool cétylique, 4 2717689 (d) 5 à 15 parties en poids d'un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le crotamiton et les N- alkyl-2-pyrrolidones o le groupe alkyle est en C1- c15, (e) 0,01 à 1 parties en poids d'un agent stabilisant, et, (f) 0, 1 à 5 parties en poids d'une hormone choisie parmi parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges. En second lieu on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) mélanger le matériau SIS, l'agent stabilisant et la résine tackifiante, puis homogénéiser le mélange résultant; (U) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le promoteur et le plastifiant, puis homogénéiser le mélange résultant; (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu l'hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, puis homogénéiser le mélange résultant; (6) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2; et, (O) le transfert dudit revêtement sur un support définitif. Dessins Dans les dessins annexés, les figures 1 et 5 re- présentent la quantité (Q), exprimée en gg/cm2, de 17-0- oestradiol libérée en fonction du temps (t), exprimé en heures; et les figures 2-4 et 6 représentent le rende- ment (R), exprimé en %, en 17-0-oestradiol ou NETA en fonction du temps (t), exprimé en heures. 2717689 Plus précisément dans ces dessins, - la figure 1 permet de comparer (dans le système Q/t) les courbes 4, 5 et A relatives à la libération de 17-3- oestradiol et obtenues respectivement avec les produits5 des exemples 4 et 5 selon l'invention et le produit CP4; - la figure 2 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 12, 13, 14 et E2 relatives au rendement de la libération de 17-0-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 12, 13 et 14 selon l'in- vention et un produit transdermique connu sous la dénom- mination ESTRAGEST et commercialisé par la société CIBA-GEIGY; - la figure 3 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 12, 13, 14 et E3 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 12, 13 et 14 selon l'invention et ledit ESTRAGEST ; - la figure 4 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 6, 7 et E4 relatives au rendement de la libération de 17-0-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 6 et 7 selon l'invention et ledit ESTRAGEST ; - la figure 5 permet de comparer (dans le système Q/t) les courbes 10, 11 et E5 relatives à la libération de 17- 3-oestradiol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 10 et 11 selon l'invention et ledit ESTRAGEST ; - la figure 6 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 10, 11, et E6 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 10 et 11 selon l'invention et ledit ESTRAGEST Description détaillée de l'invention Par copolymère tribloc poly(A-B-A) du type poly- (styrène-isoprène-styrène), on entend ici un matériau SIS ayant une teneur en styrène comprise entre 14 et 45 % en 6 2717689 poids par rapport au poids dudit SIS. On utilisera de préférence un SIS contenant 28 à 31 % en poids de styrène. Il est également possible d'utiliser des mélanges de ces SIS.5 Parmi les résines tackifiantes (ou poisseuses) qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les résines généralement employées dans le domaine des adhé- sifs par l'homme de l'art telles les résines polyterpénes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydro-10 génée, de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, etc. On préférera en particuliers les résines hydro- carbonées telles que celle commercialisée par la société EXXON CHEMICAL sous la dénomination ESCOREZ -385. Ces résines permettent en effet, en association avec les SIS préférés selon l'invention, d'obtenir des propriétés adhésives optimales. Par principe "actif" ou "hormone" on entend ici tout composant oestrogène, tout composant progestatif ou tout mélange composant oestrogène/composant progestatif utilisable par voie transdermique. Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17-0- oestradiol, et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et diesters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3, 17-diacétate oestradiol, le 3-benzoate oestradiol, le 17-undecanoate oestradiol, les dérivés alkylé en position 17 de l'oestradiol tel que l'éthinyloestradiol, le 3-isopropylsulfonate éthinyloes- tradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol et, le cas échéant,leurs mélanges. Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier la proges- térone, la medrogestérone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, l'acétate de medro- 7 2717689 xyprogestérone), la norethistérone et ses dérivés (notam- ment l'acétate de 17-norethistérone. Selon la présente invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17- 0-oestradiol et comme composant progestatif l'acétate de norethisté- rone (NETA). Selon une variante de réalisation, le sys- tème matriciel transdermique selon l'invention peut contenir simultanément un composant oestrogène et un composant progestatif.10 Parmi les agents stabilisants, utilisés selon l'invention, on peut citer les agents antioxydants cou- ramment employés par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA-GEIGY sous la dénomination IRGANOX 565 ou IRGANOX B215. Si nécessaire, on peut ajouter jusqu'à 7 % en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'un excipient supplémentaire, connu pour diminuer les phéno- mènes d'irritation cutanée, qui peuvent éventuellement apparaître lors de l'utilisation de certains constituants20 de la matrice en grande quantité. Dans ce but on peut employer un salicylate notam- ment un salicylate mixte de polyoxyéthylèneglycol et d'amine qui est commercialisé sous la dénomination CELLU- LINOL par les Laboratoires PROD'HYG. Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transder- miques occlusifs ou non, d'épaisseur variable, qui est imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthy- lène, polypropylene, polyester, un complexe (ou compo- site) constitué de polyethylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses. De façon pratique, la surface de la matrice, qui n'est pas liée au support, pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utili- sation du dispositif; ledit dispositif pourra être lui- 8 2717689 même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. Grâce à la spécificité de la composition des formulations pouvant former la matrice, seul le système matriciel selon l'invention présente les nombreux avan- tages que l'on va maintenant exposer. Il a été en effet trouvé que seule la composition définie ci-dessus contenant (1) un couple plasti- fiant/promoteur, o (i) l'agent plastifiant, représente10 l'alcool oléique, le 5-oléate de péglicol, le laurate de propylèneglycol ou un éther polypropoxylé de l'alcool cétylique, et (ii) le promoteur est au moins un composé choisi parmi les N-alkyl-2-pyrrolidones et le crotamiton, et (2) un matériau SIS, permet d'obtenir à la fois des15 rendements remarquables et les propriétés adhésives et cohésives souhaitées. En effet, on n'obtient pas de résultats iden- tiques avec une matrice à base d'un autre type de copo- lymère comme par exemple un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) associé à ce couple plas- tifiant/promoteur. Ceci s'explique sans doute par (i) un effet synergique particulier entre la nature des copolymères triblocs poly(styrène-isoprène-styrène) qui ont tendance à "repousser" la ou les hormones présentes, qui sont insolubles dans ces derniers, et (ii) le rôle des agents plastifiants spécifiques qui vont écarter les chaInes polymériques de SIS, leur permettant de plus grands mouvements, et donc de diminuer la rigidité du réseau macromoléculaire ce qui facilite au total la circulation de la ou des hormones. Mais ces plastifiants qui sont des dérivés de corps gras peuvent, utilisés en trop grande quantité, altérer les propriétés adhésives et/ou cohésives de la matrice. Aussi, il est essentiel qu'ils soient associés avec un promoteur de la perméation cutanée de nature dif- 9 2717689 férente tel le crotamiton et/ou un composé N-alkyl-2- pyrrolidone pour obtenir les taux d'administration recherchés et parvenir à un meilleur rendement sans perte d'adhésion ou de cohésion. 5 Lesdits crotamiton et N-alkyl-2-pyrrolidone per- mettent aussi d'améliorer la solubilité des hormones, que l'on utilise, dans la matrice. Ces formulations spécifiques conduisent à des systèmes transdermiques auto-adhésifs, possédant une bonne cohésion, une bonne adhésion et présentant des ren- dements à 24 heures ou 48 heures en composant oestrogène de l'ordre de 10 à 84 % et en composant progestatif de l'ordre de 3,5 à 32 %. La possibilité d'utiliser moins de composant oes- trogène et/ou de composant progestatif tout en obtenant des quantités administrées plus importantes simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs. On minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les copolymères SIS ainsi que les risques d'incompatibilité physique avec les autres constituants de la matrice. Il en est de même des problèmes de cristallisation des hormones et de l'insta- bilité des dispositifs au cours du temps, ces phénomènes étant inacceptables pour la validation et la commercia- lisation de produits à visée thérapeutique des systèmes transdermiques. Un dernier avantage non négligeable est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispostifs connus de l'art antérieur, grâce à l'utili- sation d'une faible quantité d'hormone dont le prix est élevé. Les systèmes matriciels transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généra- lement employées par l'homme de l'art: soit par enduc- 2717689 tion (en phase solvant), soit selon la technique dite "hot-melt" (c'est-à-dire en l'absence de solvant). Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimen- sions adaptées, en fonction de la quantité d'hormone(s) présente par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Dans le cas de la technique dite en phase sol- vant, on préconise un procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique auto-adhésif selon l'in- vention qui comprend les étapes suivantes: (1) dans un réacteur thermostaté contenant un solvant du polymère, on introduit en chauffant à une température inférieure au point d'ébullition du solvant (par exemple C dans le cas de l'acétate d'éthyle) le copolymère SIS, le stabilisant puis la résine tackifiante et on agite jusqu'à complète homogénéisation du mélange; (2) on incorpore toujours sous agitation en chauffant à la même température tout les composés liquides c'est-à- dire le ou les promoteurs, le plastifiant et les éven- tuels excipients tels que le CELLULINOL , et on homogénéise; (3) le ou les principes actifs, soit directement en poudre, soit en solution dans un solvant du composant oestrogène et/ou du composant progestatif comme par exem- ple le tétrahydrofuranne, sont incorporés au mélange obtenu à l'étape (2), toujours sous agitation, en chauf- fant à la même température jusqu'à complète homogé- néisation; (4) on enduit le mélange obtenu à l'étape (3), à température ambiante, sur un support temporaire non-adhé- rent, par exemple une pellicule de polyester siliconé, à raison de 50 à 300 g/m2; (5) l'enduction est chauffée pour évaporer le solvant à une température, fonction du point d'ébullition de ce Il 2717689 dernier, comprise entre 40 et 110 C, et de préférence une température de 60 à 80 C; et, (6) on transfère la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Dans le cas de la technique "hot-melt" on préconise un procédé qui comprend les étapes suivantes: (la) dans un malaxeur, on incorpore à l'ensemble polymère SIS/stabilisant, sous agitation, à une température supé- rieure à 1101C, de préférence une température de 130 C,10 la résine tackifiante par portions successives de 10 %, % et 60 %, de manière qu'à chaque portion on aboutisse à un mélange parfaitement homogène; (2a) on incorpore ensuite progressivement au mélange obtenu à l'étape (la) les produits plus liquides de la formulation c'est-à-dire le plastifiant, le ou les promoteurs et les éventuels excipients tels que le CELLULINOL , toujours sous agitation et à des tempéra- tures généralement plus faibles qu'à l'étape (la) déter- minées par la stabilité thermique de ces produits; on agite à nouveau jusqu'à complète homogénéisation du mélange résultant; (3a) on incorpore le ou les principes actifs dans le mélange obtenu à l'étape (2a), à une température de l'ordre de 100 C, et on agite encore jusqu'à obtenir un mélange parfaitement homogène; (4a) on enduit ledit mélange ainsi obtenu, à une tem- pérature comprise entre 80 et 130 C, sur un support temporaire non-adhérent, notamment une pellicule de po- lyester siliconé pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2; et, (5a) on transfère la matrice ainsi obtenue à l'étape (4a) sur le support final choisi. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particulier utiles pour le traitement des symp- tômes de la ménopause et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, l'ostéoporose ainsi que pour toute 12 2717689 thérapie utilisant la voie percutanée nécessitant l'admi- nistration d'oestrogènes et/ou de progestatifs. Meilleur mode Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel trans- dermique dont la matrice contient, pour un total de 100 parties en poids: (a) 24,8 parties en poids de copolymère tribloc poly- styrène-isoprène-styrène), (b) 46 parties en poids de résine tackifiante, (c) 15 parties en poids de 5-oléate de péglicol, (d) 8 parties en poids de crotamiton, (e) 0,2 partie en poids de 17-0- oestradiol, (f) 1 partie en poids de 17-0-oestradiol, (g) 5 parties en poids de salicylate mixte de polyoxy- éthyléneglycol et d'amine, D'autres avantages et caractéristiques de l'in- vention seront mieux compris à la lecture de la descrip- tion qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illus- tration. Par commodité, dans ce qui suit les abréviations ont été utilisées: NETA: acétate de Norethistérone SIS: copolymère tribloc poly(styrène-isoprène- styrène) EVA: copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. Exemple 1: Dans un bécher de 250 ml, on introduit 13,9 g de VECTOR 4211D (copolymère SIS commercialisé par la société EXXON CHEMICAL), 23 g de ECR 385 (résine tacki- fiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL), 9 g de PROCETYL 10 (éther polypropoxylé de l'alcool céty- lique commercialisé par la société CRODA FRANCE SA), 3 g 1 3 2717689 de SURFADONE LP100 (N-octyl-2-pyrrolidone, commercia- lisée par la société BOERHINGER INGELHEIM), 0,1 g d'IRGANOX 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY) et 19,65 g d'acétate d'éthyle. On agite ce5 mélange en chauffant à 60 C jusqu'à dissolution complète des composés. On ajoute alors une solution de 1 g de NETA préalablement dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On agite le mélange résultant ainsi obtenu, durant environ 30 minutes, jusqu'à complète homogénéisation. On laisse refroidir et dégazer au repos jusqu'à la disparition totale des bulles. On enduit la masse résultante sur une pellicule de polyester siliconé à raison de (110 10) g/m2, à température ambiante (15-20 C). L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 500C pendant au moins 30 minutes puis transférée sur un support polyéthylène non siliconé. On découpe alors des formes de dimensions appropriées que l'on conditionne dans des sachets. On obtient un système dont la quantité initiale en NETA est de 231 gg/cm2 Exemple 2 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant ici 13,4 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 26,5 g de ECR 385, 5 g d'alcool oléi- que, 4,5 g de crotamiton [N-éthyl-N(2-méthylphényl)-2- butenamide, commercialisé par la société BOEHRINGER INGELHEIM], 20 g d'acétate d'éthyle et 0,5 g de 17-0- oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale en 17-0-oestradiol est de 94,5 gg/cm2. Exemple 3 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant ici 13,9 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 27,5 g de ECR 385, 5 g d'alcool oléi- que, 3 g de SURFADONE LP300, 20,8 g d'acétate d'éthyle 14 2717689 et 0,5 g de 17-3-oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale en 17-3-oestradiol est de 91 gg/cm2. Exemple 4 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant 7,25 g de VECTOR 4211D, 0,07 g d'IRGANOXO 565, llg de ECR 385, 3,75 g de LABRAFIL 1944Cs (5- oléate de péglicol commercialisé par la société GATTEFOSSE), 2,5 g de crotamiton, 10 g d'acétate d'éthyle et 0,5 g de 17-P-oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (90 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale en 17-3-oestradiol est de 181,7 gg/cm2. Exemple 5 On procède de façon identique à l'exemple 4, mais en utilisant 6,25 g de VECTOR 4211D, 0,25 g d'IRGANOX 565, 11,25 g de ECR 385, 2 g de crotamiton, 3,75 g de LABRAFIL 1944Cs, 9,1 g d'acétate d'éthyle, 0,5 g de 17- 0-oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne et 1,25 g de CELLULINOL (salicylate mixte de polyoxyé- thylèneglycol et d'amine, commercialisé par les Labo- ratoires PROD'HYG). On enduit à raison de (140 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale en 17-3-oestradiol est de 272,4 gg/cm2. Exemple 6 On procède de façon analogue à l'exemple 5, mais en utilisant 12,41 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOXO 565, 25 g de ECR 385, 7,04 g de LABRAFIL 1944Cs, 2,5 g de SURFADONE LP300, 2,49 g de CELLULINOL , 18,7 g d'acétate d'éthyle et 0,5 g de 17-0-oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. 2717689 On obtient un système dont la quantité initiale de 17-3-oestradiol est de 102,4 gg/cm2. Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 4, mais en utilisant 12,9 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 26 g de ECR 385, 8 g de LABRAFIL 1944Cs, 2,5 g de SURFADONE LP300, 19,4 g d'acétate d'éthyle et 0,5 g de 17-3-oestradiol dissous dans 2,5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 87,1 pg/cm2. Exemple 8 On procède de façon analogue à l'exemple 2, mais en utilisant 13,16 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 26,5 g de ECR 385, 5,08 g d'alcool oléique, 4,53 g * de crotamiton, 19,8 g d'acétate d'éthyle et 0,75 g de 17- 0-oestradiol dissous dans 3,75 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 159 gg/cm2. Exemple 9 On procède de façon analogue à l'exemple 3 en utilisant 0,75 g de 17-poestradiol dissout dans 3,75 g de tétrahydrofuranne, 13,64 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 27,51 g de ECR 385, 5 g d'alcool oléique, 3 g de SURFADONE LP300 et 20,5 g d'acétate d'éthyle. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-p-oestradiol est de 162,3 gg/cm2. Exemple 10 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant 13,9 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 24 g de ECR 385, 3,5 g de SURFADONE LP300, 7,5 g de LAUROGLYCOL (mélange de mono et di-ester de propylèneglycol et d'acide laurique commercialisé par la 16 2717689 société GATTEFOSSE) à la place du PROCETYL 10, 19,9 g d'acétate d'éthyle, 0,25 g de 17-0-oestradiol et 0,75 g de NETA dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 48,6 gg/cm2 et la quantité initiale de NETA est de145,3 gg/cm2. Exemple 11 On procède de façon identique à l'exemple 10, mais en utilisant 15,9 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 21 g de ECR 385, 7,5 g de LAUROGLYCOL , LP300 4,5 g de crotamiton (en remplacement de la SURFA- DONE ), 21,15 g d'acétate d'éthyle, 0,25 g de 17-0-oes- tradiol et 0,75 g de NETA dissous dans 5 g de tétra- hydrofuranne. On enduit à raison de (70 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 33,1 pg/cm2 et la quantité initiale de NETA est de 99,4 gg/cm2. Exemple 12 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant ici 14,9 g de VECTOR 4211D, 0,11 g d'IRGANOX 565, 23,25 g de ECR 385, 7 g de PROCETYL , 3,56 g de SURFADONE LP100, 20,7 g d'acétate d'éthy- le, 0,25 g de 17-0-oestradiol et 1 g de NETA dissous dans 6,25 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 51 pg/cm2 et la quantité ini- tiale de NETA est de 207,1 gg/cm2. Exemple 13 On procède de façon identique à l'exemple 12, mais on remplace la SURFADONE LP100 par 3,5 g de SURFADONE LP300. On enduit à raison de (120 10) g/m2. 17 2717689 On obtient un système dont la quantité initiale de 17-1-oestradiol est de 60,5 pg/cm2 et la quantité initiale de NETA est de 242 gg/cm2. Exemple 145 On procède de façon identique à l'exemple 12, mais en utilisant 14,65 g de VECTOR 4211D, 0,1 g d'IRGANOX 565, 21,75 g de ECR 385, 7 g de PROCETYL 10, 5 g de crotamiton, 20,1 g d'acétate d'éthyle, 0,25 g de 17-0-oestradiol et 1 g de NETA dissous dans 6,25 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (120 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-3-oestradiol est de 60,5 gg/cm2 et la quantité initiale de NETA est de 235,4 gg/cm2+ On a réalisé dans un but comparatif les matrices suivantes à base d'EVA. PRODUIT DE COMPARAISON CP1 Dans un bécher de 250 ml, on introduit 29 g de LEVAPREN 450P (EVA commercialisé par la société BAYER), 15,5 g de PROCETYL 10, 3,5 g de SURFADONE LP100 et 67,7 g d'acétate d'éthyle. On chauffe à 60 C en agitant pendant 5 heures jusqu'à dissolution compléte de 1'EVA. On ajoute alors 2 g de NETA préalablement dissous dans 10 g de tétrahydrofuranne. On agite le mélange ainsi obtenu, en chauffant durant environ 30 minutes jusqu'à complète homogénéisation. On laisse le mélange ainsi obtenu refroidir et dégazer au repos jusqu'à disparition totale des bulles. On enduit à la température ambiante la masse résultante sur papier siliconé à raison de (120 + 10) g/m2. L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 70 C pendant au moins 30 minutes puis transférée sur un sup- port définitif en polyethylène non siliconé. On découpe alors des formes de dimensions appropriées que l'on conditionne en sachets. On obtient un système dont la quantité initale de NETA est de 488 gg/cm2. 18 2717689 PRODUIT DE COMPARAISON CP2 On procède de façon analogue à CP1, mais en utilisant ici 29 g de LEVAPREN 450P, 16,5 d'alcool oléique, 3,5 g de crotamiton, 67,6 g d'acétate d'éthyle5 et 1 g de 17-3oestradiol dissous dans 5 g de tétra- hydrofuranne. On enduit à raison de (80 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-1-oestradiol est de 157 gg/cm2. PRODUIT DE COMPARAISON CP3 On procède de façon analogue à CP2, mais en utilisant 1 g de 17-0oestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne, 29 g de LEVAPREN 450P, 16,25 d'alcool oléique, 67,6 d'acétate d'éthyle et 3,75 g de15 SURFADONE LP300. On enduit à raison de (80 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 169,6 gg/cm2. PRODUIT DE COMPARAISON CP4 On utilise ici une formulation à base d'EVA du même type que celles décrites dans la demande publiée FR-A-2 612 785 précitée. On introduit dans un bécher 21,97 g de LEVAPREN 450P, 12,54 g d'EUTANOL G (2-octyl-dodécanol, commer- cialisé par la société HENKEL). On chauffe à 130 C et on agite ce mélange auquel on additionne 6,03 g d'ETHOCEL (éthylcellulose commercialisée par la société DOW CHEMICAL) puis 6,46 g d'EUTANOL G. On mélange ainsi jusqu'à obtention d'un mélange homogène et sans grains et on laisse refroidir. On porte ensuite la masse à 80 C et on additionne une solution de 1,5 g de dipropylène glycol et 1,5 g de 17-p-oestradiol préalablement dissout à 70 C dans 12 g d'éthanol anhydre. On mélange l'ensemble pen- dant au moins une heure jusqu'à complète homogénéisation. On enduit cette masse sur un support papier siliconé à une température de 70 C à raison de (150 10) g/m2. On 19 2717689 sèche à 80 C pour évaporer l'éthanol puis on transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en poly- éthylène. On découpe alors des formes de dimensions appropriées que l'on conditionne en sachets. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-p-oestradiol est de 463,6 gg/cm2. Exemple 15 On procède de façon identique à l'exemple 5, mais en utilisant 6,26 g de VECTOR 4211D, 0,05 g d'IRGANOX 565, 11,62 g de ECR 385, 2 g de crotamiton, 3,79 g de LABRAFIL 1944Cs, 9,1 g d'acétate d'éthyle 1,26 g de CELLULINOL et 0,25 g de 17-0-oestradiol dissous dans 1,25 g de tétrahydrofuranne. On enduit à raison de (100 10) g/m2. On obtient un système dont la quantité initiale de 17-0-oestradiol est de 102,2 gg/cm2. Essais Certains des résultats obtenus dans le cadre des essais comparatifs ont été regroupés dans les figures 1 à 6. On a ainsi réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis ci- dessus des mesures ex-vivo de quantités d'hormone(s) libérées en 24 heures ou 48 heures sur divers modèles de peau et calculé les rendements correspondants. La comparaison avec d'autres systèmes déjà connus illustrent de façon claire les avantages des dispositifs selon l'invention. Pour cela on a effectué des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles selon le protocole suivant. La mesure des quantités d'hormones libérées par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2 préalablement découpé à l'emporte pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâles est effectuée au moyen d'une cellule statique en verre, thermostatée à 370C et ayant un compartiment 2717689 récepteur d'un volume de 11,5 ml contenant comme phase réceptrice un mélange sérum physiologique/PEG400 (75/25) v/v. On effectue des prélèvements dans les solutions réceptrices à 2, 4, 6, 8, 12, 16,20 et 24 heures que l'on dose par chromatographie liquide. Compte-tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispo- sitif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. On donne un résultat, qui est la moyenne pour chaque dispositif, obtenu à partir de ces essais. Le rapport entre cette valeur moyenne des quan- tités d'hormone(s) libérées en fin de cinétique en 24 heures et la quantité initiale d'hormone(s) contenues dans le dispositif permet d'évaluer le rendement en 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. On a aussi déterminé les quantités libérées en 24 heures par rapport à des dispositifs décrits dans l'art antérieur. On a ainsi réalisé suivant le même protocole que précédemment des tests de perméation cutanée ex- vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles de différents dispositifs selon l'invention contenant du 17-0-oestra- diol et d'un système matriciel auto-adhésif (exemple 18) du même type que ceux décrits dans la demande de brevet FR 2 612 785. Les quantités libérées à 24 heures et les ren- dements calculés sont rassemblées dans le tableau II. Enfin on a effectué des mesures comparatives vis à vis du seul système connu, actuellement commercialisé et qui contient à la fois un oestrogène et un progestatif , à savoir le produit ESTRAGEST de la société CIBA- GEIGY. Ce produit est aussi le seul aujourd'hui dispo- 21 2717689 nible commercialement à contenir un progestatif bien que ce dernier soit en combinaison avec le 17-p-oestradiol. On applique le même protocole que précédemment pour effectuer des tests de perméation cutanée ex- vivo sur5 peau abdominale de souris "nude" mâles. On mesure à nou- veau les quantités libérées en 24 heures et on calcule les rendements suivants le même principe. Dans le cas du produit ESTRAGEST le dispositif est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17-3-oestradiol et 30 mg de NETA, chaque réser- voir contenant un mélange de 5 mg de 17-p-oestradiol et mg de NETA. On effectue alors les mesures de perméation cutanée suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2. Les quantités initiales de chaque hormone conte- nue dans ce réservoir sont ramenées à la quantité initiale de ladite hormones par unité de surface exprimée en gg/cm2. Dans un réservoir, on trouve en moyenne une valeur initiale d'hormone par unité de surface de (1590 + ) pg/cm2 de 17-3-oestradiol et de (4770 30) pg/cm2 de NETA. De même, le rapport entre respectivement (i) la valeur moyenne des quantités de 17-0-oestradiol ou de NETA libérées en 24 heures et (ii) la quantité initiale contenue dans le réservoir permet d'obtenir les rendements en 24 heures en 17-0-oestradiol et NETA. Dans un premier temps on a comparé des systèmes matriciels selon l'invention contenant du 17-0-oestradiol et du NETA au système transdermique connu ESTRAGEST précité. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau III ci-après. Dans une deuxième étape, on a aussi effectué des mesures comparatives exvivo sur un autre modèle de peau, 22 2717689 la peau d'oreille de porc, qui donne en général des résultats ex-vivo plus proches de ceux obtenus par des mesures de tests de perméation ex-vivo sur peau humaine. Le protocole opératoire de ces mesures est iden- tique à celui des mesures ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude". On a cette fois un disque de 3,14 cm2 de peau d'oreille de porc. La phase réceptrice est toujours un mélange sérum physiologique/PEG400 (75/25) V/V. En revanche, on a effectué ici des prélèvements durant 4810 heures. Le résultat obtenu est toujours la moyenne obte- nue pour chaque dispositif testé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. Le rapport entre (i) cette valeur moyenne et la quantité d'hormone libérées en fin de cinétique en 48 heures, et (ii) la quantité initiale d'hormone contenue dans le dispositif, permet d'évaluer le rendement en 48 heures des systèmes transdermiques. Les résultats correspondants ont été consignés dans les tableaux IV et V ci-après. Dans le cadre de l'étude relative au tableau I on a déterminé les quantités libérées en 24 heures entre 2 dispositifs matriciels dont la matrice comprend le même couple plastifiant/promoteur mais un copolymère de nature différente. C'est un SIS dans les exemples 1 à 3 et un EVA dans les exemples CP1 à CP3. L'analyse du tableau I montre que dans le cas du NETA, en comparant le produit de l'exemple 1 avec CP1, on a des rendements 2,5 fois supérieurs dans le cas du SIS par rapport à l'EVA avec le même couple plastifiant/pro- moteur, à savoir le couple PROCETYL 10 / SURFADONE LP 100. On a aussi une quantité de NETA libérée supérieure pour le produit de l'exemple 1. On retrouve des résultats similaires dans le cas du 17-p-oestradiol en comparant le produit de l'exemple 2 avec CP2, o le couple plastifiant/promoteur est le cou- 23 2717689 ple alcool oléique/crotamiton. Dans ce cas, on a égale- ment un rendement 1,7 fois supérieur en faveur du SIS. De même si on analyse les résultats obtenus en comparant le produit de l'exemple 3 avec CP3, dans les- quels intervient le couple alcool oléique/SURFADONE LP 300, on obtient alors un rendement en 17-0-oestradiol 4 fois supérieur dans le cas du SIS (exemple 3) par rapport à l'EVA (CP3). Dans ce cas la quantité de 170-oestradiol libérée est 22 fois supérieure. On a donc avec le SIS un système matriciel transdermique qui permet une meilleure libération qu'avec l'EVA pourtant associé au même couple plastifiant/promoteur. L'ensemble des résultats du tableau I montre donc que l'on a des rendements pour les dispositifs selon l'invention meilleurs grâce à l'association spécifique du matériau SIS et d'un couple plastifiant/promoteur selon l'invention, ainsi que des quantités libérées égales ou supérieures. Dans le cadre de l'étude relative au tableau II on a comparé des dispositifs selon l'invention par rap- port à un dispositif identique à ceux décrits dans la demande de brevet FR-A-2 612 785. L'analyse de ce tableau montre que dans tous les cas les quantités de 17-3-oestradiol libérées sont supér- ieures à celle du dispositif CP4 selon la demande de brevet publiée FR 2612 785. Ce résultat est parfaitement illustré par la figure 1 qui compare les produits des exemples 4, 5 et CP4. Au niveau des rendements on constate que par rapport au dispositif CP4, on a respectivement: un rendement 7 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 13 fois supérieur pour l'exemple 3, un rendement 7 fois supérieur l'exemple 8, un rendement 10 fois supérieur pour l'exemple 9, un rendement 6 fois supérieur pour l'exemple 4, un rendement 4 fois supérieur pour l'exemple 5, 24 2717689 un rendement il fois supérieur pour l'exemple 15, En conclusion dans tous les cas, quel que soit le couple plastifiant/promoteur utilisé, alcool oléique/cro- tamiton pour les produits des exemples 2 et 8, alcool oléique/SURFADONE LP300 pour les produits des exemples 3 et 9, ou LABRAFIL 1944 Cs/crotamiton pour les pro- duits des exemples 4, 5 et 15 on a toujours des rende- ments beaucoup plus importants (de l'ordre de 4 à 13 fois) que ceux de CP4. Les quantités libérées sont elles presque tou- jours environ 2,5 fois supérieures à celle de la matrice d'EVA correspondante. Dans le cadre de l'étude relative au tableau III, on a comparé des systèmes matriciels selon l'invention contenant les deux hormones: le 17-0-oestradiol et le NETA au produit ESTRAGEST . Les résultats du tableau III montrent que dans tous les cas (i) les quantités de 17-0- oestradiol libérées en 24 heures sont environ entre 2 et 3 fois supérieures à celles du produit ESTRAGEST et (ii) les quantités de NETA libérées en 24 heures sont équivalentes ou supérieures à celles du produit compara- tif ESTRAGEST . De même les rendements aussi bien pour le 17-0- oestradiol que pour le NETA sont toujours très largement supérieurs à ceux du système ESTRAGEST . On constate plus précisément que par rapport à ce dernier on a respectivement, pour le 17-P-oestradiol: un rendement 90 fois supérieur pour l'exemple 12, un rendement 72 fois supérieur pour l'exemple 13, un rendement 47 fois supérieur pour l'exemple 14, et on a respectivement, pour le NETA: un rendement 25 fois supérieur pour l'exemple 12, un rendement 20 fois supérieur pour l'exemple 13, un rendement 19 fois supérieur pour l'exemple 14, Ces différences très importantes mettent en évi- dence les avantages des systèmes matriciels transdermi- 2717689 ques selon l'invention vis à vis du seul système trans- dermique qui soit commercialisé à ce jour. Ces différences sont corroborées par les figures 2 et 3 qui représentent le rendement en % de 17-0- oestradiol en fonction du temps (courbes 13) et le rendement en % de NETA en fonction de temps (courbes 14). On constate aussi que dans ce cas quel que soit le promoteur associé au plastifiant (ici le PROCETYL ) on a toujours avec le crotamiton ou une N-alkyl-2- pyrrolidone (la SURFADONE LP300 ou la SURFADONE LP100) des résultats remarquables. Dans le cadre des études effectuées sur peau de porc (voir tableaux IV et V), on a comparé les disposi- tifs selon l'invention au produit ESTRAGEST .15 Le tableau IV, reletif à la libération et au rendement du 17-3-oestradiol montre que l'on a avec ce modèle de peau des quantités de 17-0-oestradiol libérées en 48 heures et des rendements très supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGEST , en ce qui concerne les produits des exemples 6 et 7 selon l'invention. Ainsi les quan- tités libérées sont entre 2,5 et 3 fois supérieures par rapport au produit ESTRAGEST La figure, 4 qui représente le rendement (%) de 17-3-oestradiol en fonction du temps pour lesdits pro- duits des exemples 6 et 7 et ledit ESTRAGEST illustre également ces résultats. En bref le tableau IV met en évidence, en ce qui concerne les rendements, que par rapport au dispositif ESTRAGEST on a respectivement: un rendement 37 fois supérieur pour l'exemple 6, et un rendement 57 fois supérieur pour l'exemple 7. Ces valeurs toujours aussi importantes confirment donc les résultats déjà obtenus pour les tests de perméa- tion cutanée ex-vivo sur peau abdominale de souris sur ce nouveau modèle de peau de porc. 26 2717689 Les résultats, qui ont été obtenus démontrent à nouveau les avantages du couple plastifiant/promoteur, o le plastifiant est l'oléate de péglicol (LABRAFIL 1944,Cs) et le promoteur la SURFADONE LP300, avec le SIS. Dans le tableau V, on a comparé sur peau d'oreille de porc, des dispositifs comportant les deux hormones, le,17-0-oestradiol et le NETA, selon l'inven- tion (produits des exemples 10 et 11) par rapport au10 produit ESTRAGEST . Sur ce modèle de peau avec un tel système matriciel transdermique selon l'invention, on retrouve pour le 17-3-oestradiol des rendements très supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGEST .15 La figure 5 illustre aussi le même phénomène en ce qui concerne les quantités de 17-1-oestradiol libérées en 48 heures. Le tableau V montre en particulier que par rapport au produit ESTRAGEST on a respectivement un rendement 138 fois supérieur pour le produit de l'exemple 11 et un rendement 72 fois supérieur pour le produit de l'exemple 10. De même dans le cas du NETA on trouve aussi sur ce modèle de peau des rendements très supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGEST . Ceci est parfaitement illustré par la figure 6 qui représente le rendement (%) en fonction du temps, même si le phénomène est moins marqué qu'avec le 17-0- oestradiol, car on sait que le NETA passe plus difficilement la barrière cutanée. Les résultats du tableau V montrent que l'on a par rapport au dispositif ESTRAGEST un rendement 21 fois supérieur pour le produit de l'exemple 10 et un rendement 35 fois supérieur pour le produit de l'exemple 11. 27 2717689 Quand dans le couple plastifiant/promoteur le plastifiant est représenté par le LAUROGLYCOL et le promoteur par le crotamiton (exemple 11) ou une N-alkyl- 2-pyrrolidone (SURFADONE LP 300 pour l'exemple 10) leur association avec un matériau SIS permet donc à nouveau d'obtenir des résultats encore plus remarquables. En conclusion l'ensemble des résultats donnés ci- dessus démontre les avantages indiscutables du système matriciel transdermique selon l'invention, sur différents modèles de peau par des tests ex-vivo, par rapport au seul produit commercialisé contenant un oestrogène et un progestatif, et à d'autres dispositifs matriciels auto- adhésifs décrits dans l'art antérieur. Ils montrent en particulier que, en association avec SIS les couples plastifiant/promoteur de l'invention permettent d'obtenir des rendements supérieurs qui sont dans certains cas exceptionnels. Par ailleurs, il est précisé que l'éther polypropoxylé de l'alcool cétylique peut contenir notamment 10 moles d'oxyde de propylène pour 1 mole d'alcool cétylique, d'une part, et que la N-alkyl-2- pyrrolidone o le groupe alkyle est en C1-C15 peut être la N-octyl-2pyrrolidone ou la N-dodécyl-2-pyrrolidone, d'autre part. Le promoteur, moyen (d), peut être choisi parmi le crotamiton, la N-octyl-2-pyrrolidone, la N-dodécyl-2- pyrrolidone et leurs mélanges. TABLEAU I Ex 1 CPi Ex 2 CP2 Ex 3 CP3 NETA NETA Es Es Es Es Qo 231 488 94, 5 157 91 169,6 Q24 12,7 3 10 1,5 16,4 15,8 5 29 3,2 13,4 2 1,8 R 5,5 2,05 17,3 10 32 7,9 Q0: quantité initiale de 17-0-oestradiol ou de NETA exprimée en gg/cm2 Q24: quantité de 17-0-oestradiol ou de NETA libérée en 24 heures exprimée en gg/cm2 R: rendement esprimé en pourcentage soit: Q24/Q0 x 100 Co 001 x O0/tzo 1ToS eBvuaoanod ua;uemepuel: uo/Bd ue guTadxe sineMg > ue egagqTl ioTpPi;seo-O-LI ep 9qTquvnb: ZOED/6dl us 9OETadxa IoTpoaqseo-d-Li ep eIvTqTuT 9;Tquenb:O ztE Cz'9E 9z LI S'OT t't' ZE C'LI T 9' C L'ú ú 'T I''I ST ' 'C 8' F E'ii W 88'9E W E'zt' T LZ W 9'8E W T'9E W 6Z W '9I 9"cgt, zo'D9E ú'E9T 6 1 'ZLZ L'I8T 16 'ú6 0 IaD Si xa 6 Xa 8 xs S xa t xs E xs z x2 Il n on OO1 x Ob/bZo: q;os abe4ueoiznod ue giuTadxe;ueuispuea: CD uio/bi ue asutidxe sainaq bz V egaqTl VILN ap no sa ap g:uen Zô N> gUs/bfid us asuiTadxs VaN no sa uS selTTuT tqueno: 0 O auoag0siqTTaoN ap aleq9oe: LN ToTPeVSaO-o-LI: ss LT'O 5Z'0 9'o Lú'b I + Z'8 + S9'L T iT'0Oi T 0'6 >Z vLq3 O8 tb'SZV ZbZ I'0LOZ O0 Z'O ZS'6 b'b lv 9g' Ll 9'0 9I'0 6'0 IZ'0 T úi'ú W 9L'5 W bL'8 + S6'8 b Sa 99SI S'09 S'09 oc J.S3D'9Ia tl xa ET xa ZT x= III nïvarxgi a) Co N 001 x 0/80: Tos sbe:uaeoanod us 9wTidxs: H N> z=uio/bd us auiTadxa sainat 8t ue aealqTI IoTpulqsao-d-Lú ap 9oTuenô: 8b uIo/bd us a9uTadxa IoTpe24sao-J-Li ap eluTqTuT 9qTquenô: O 19'o SE EL' ZZ 6'0 + 99'6 L T S'0O ú T LZ'úZ 8I SgIT I't8,''O 00 IDsaHvusaH L xa 9 xa AI l'alavi a) Co OOT x 0/80: qTos aBe;uaeznod us 9=tuTadxa quauapuau: H 1uo/bi us agmTadxa saJnlq 8t us a9l9qTl VISN no sa ap,Tquvnô: 8to Eo/Bdi us aOEuTldx8 yIN no sa ap eTluTUT 9$Tquenô: O 6'0 6'If 61 L T 9'Zt 8 T L'T úL T 9'12 8L ObLb, >' '66 E'SVT S t,3 19'0 8 b H 6'0 T 99'6 E T 8'Lz z +/'I 8 sa V8 1 t' E 9'8t 0 e&Sl9aevSa 1T xS OT xS A fValavi 33 2717689 REVENDICATIONS 1. Système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'administration par voie percutanée d'une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 17 à 35 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène), (b) 40 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante, (c) 5 à 25 parties en poids d'un agent plastifiant choisi parmi l'alcool oléique, le 5-oléate de péglicol, le laurate de propylèneglycol ou un éther polypropoxylé de l'alcool cétylique, (d) 5 à 15 parties en poids d'un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le crotamiton et les N- alkyl-2-pyrrolidones o le groupe alkyle est en C1- C15, (e) 0,01 à 1 parties en poids d'un agent stabilisant, et, (f) 0,1 à 5 parties en poids d'une hormone choisie parmi parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges. 2. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent plastifiant est l'alcool oléique. 3. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent plastifiant est le 5-oléate de péglicol. 4. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent plastifiant est le laurate de propylène glycol. 5. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent plastifiant est un éther polypropoxylé de 34 2717689 l'alcool cétylique, qui peut contenir notamment 10 moles d'oxyde de propylène pour 1 mole d'alcool cétylique. 6. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le composé promoteur de la perméation cutanée est choisi parmi l'ensemble constitué par le crotamiton, la N-octyl-2-pyrrolidone, la N- dodécyl-2-pyrrolidone et leurs mélanges. 7. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le copolymère tribloc poly(styrène-isoprène- styrène) présente une teneur en styrène comprise entre 14 et 45 % en poids par rapport au poids dudit copolymère, et de préférence une teneur comprise entre 28 et 31 % en poids. 8. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'oestrogène est le 17-0-oestradiol. 9. Système suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le progestatif est l'acétate de norethistérone. 10. Système suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa matrice contient pour un total de 100 parties en poids: (a) 24,8 parties en poids de copolymère tribloc poly- styrène-isoprène-styrène), (b) 46 parties en poids de résine tackifiante, (c) 15 parties en poids de 5-oléate de péglicol, (d) 8 parties en poids de crotamiton, (e) 0,2 partie en poids de 17-0- oestradiol, (f) 1 partie en poids de 17-0-oestradiol, (g) 5 parties en poids de salicylate mixte de polyoxy- éthyléneglycol et d'amine, 11. Procédé pour la préparation d'un système matri- ciel transdermique suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 10, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) mélanger le matériau SIS, l'agent stabilisant et la résine tackifiante, puis homogénéiser le mélange résultant; 2717689 (D) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le promoteur et le plastifiant, puis homogénéiser le mélange résultant; (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu l'hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les com- posants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, puis homogénéiser le mélange résultant; (6) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un o10 revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2; et, (g) le transfert dudit revêtement sur un support définitif.