Brevet FR2713932A1 — publié le 19950623

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour réaliser une anesthésie générale chez les mammifères et notamment chez les animaux de compagnie. En médecine vétérinaire, lors des opérations de courte durée, inférieure à 1 heure, on administre fréquemment à l'animal de la kétamine ou de la tilétamine, médicaments qui induisent l'anesthésie peu de temps après leur injection par voie intraveineuse ou intramusculaire, et qui conduisent à un réveil rapide. Ces composés ne sont pas sans effets secondaires et on a proposé de les associer à des benzodiazépines, à la xylazine ou à l'acépromazine comme mentionné dans JAVMA 180(12), 1462-1471 (1982). Mais ces associations prolongent la durée de l'anesthésie et sont encore souvent à l'origine d'hallucinations et d'une hyperexcitabilité à tout stimulus externe pendant la phase d'induction et celle de réveil. L'administration des compositions selon l'invention n'induit pas ou peu d'hallucinations et de mouvements incoordonnés pendant les phases d'induction et de réveil ; en outre, la rigidité musculaire observée durant l'anesthésie à la kétamine ou à d'autres dérivés de la phencyclidine, à l'origine de convulsions, de spasmes et de crises épileptiformes, diminue sensiblement pour un degré d'analgésie équivalent enfin, on ne constate pas d'aggravation des effets cardiovasculaires connus de la kétamine, notamment de l'effet hypertenseur et tachychardisant. Les compositions selon l'invention comprennent un anesthésique général de type de phencyclidine, tel que la kétamine ou la tilétamine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que de la sélégiline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés dans une forme pharmaceutique unique pour une administration simultanée ou se présentant séparément pour des administrations successives rapprochées. Dans ce dernier cas, la sélégiline a un rôle de pré-anesthésique ou agent de contention. La tilétamine est la 2-(éthylamino)-2-(2thiényl)-cyclohexane. La kétamine est la (+)-2-(2chlorophényl ) -2-méthylaminocyclohexanone. La sélégiline est la (-)-N,a-diméthyl-N-2-propynylphénéthylamine. Les compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques. La dose unitaire de composition selon l'invention contiendra la dose d'anesthésique habituelle du composé phéncyclidine associée à 0,015 à 1,25 équivalent molaire de sélégiline, de préférence 0,050 à 1,0, avantageusement de 0,25 à 1,0. Notamment chez le chien et le chat, on pourra administrer par voie intraveineuse de 5 à 8 mg/kg de kétamine avec 0,1 mg/kg à 5 mg/kg, notamment 0,25 mg/kg à 4 mg/kg, et avantageusement de 1 à 4 mg/kg de sélégiline, HC1 en solution aqueuse pour obtenir une anesthésie d'une demi-heure environ ; les injections seront en général de 0,05 à 0,5 ml/kg, et notamment de 0,125 à 0,5 ml/kg de poids corporel. On sait que la molécule de sélégiline comporte un carbone asymétrique et que seul cet isomère lévogyre est un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B par conséquent, les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir l'isomère d, ou le mélange racémique de sélégiline (dénommée aussi déprényl) dans les proportions requises pour l'isomère 1 (supposant que l'isomère d est peu ou pas actif aussi dans le cadre de la présente invention). Lorsque l'anesthésique et la sélégiline sont conditionnées séparément, on peut mélanger les 2 solutions extemporanément au moment de l'injection ou on peut administrer la sélégiline de 5 à 20 minutes avant, notamment par voie sous-cutanée. Etude 1 : solutions séparées de sélésiline et de kétamine. Dans ce qui suit, on décrit des observations cliniques effectuées lors de l'anesthésie générale de chiens Beagle auxquels ont été injectés par voie intraveineuse, environ 2 à 3 ml de solution aqueuse de chlorhydrate de kétamine et de chlorhydrate de sélégiline dans les proportions mentionnées dans le tableau I suivant. Chaque solution a été administrée 2 fois à 2 chiens à 4 jours d'intervalle on avait préalablement administré aux mêmes animaux, 5 jours avant, de la kétamine seule. Dans le tableau I, on indique en colonne (A) : le temps d'induction de l'anesthésie (min) (B) : la durée de l'anesthésie (min) (C) : le temps écoulé entre l'injection et l'apparition d'une locomotion spontanée (min) (D) : le temps écoulé entre l'injection et l'observation d'un comportement normal (min) (E) : le degré d'analgésie lors du pincement d'un lobe auriculaire par un champs chirurgical (score de 0 à 3, le score 3 correspondant à un bon degré d'analgésie). (F) : le degré de relaxation musculaire lors de la mobilisation de membres de l'animal en décubitus (score de 0 à 3, le score 3 signifiant une grande relaxation). (G) : l'importance des mouvements spontanés de type spasme (score 1), crise épileptiforme (score 2) ou convulsion (score 3). Pour les 3 dernières observations, le score indiqué est la somme des neuf valeurs relevées toutes les 5 minutes pendant 40 minutes (valeur moyenne pour 2 chiens). Les résultats montrent que la composition anesthésique selon l'invention, utilisée en solutions séparées, permet une anesthésie de courte durée en évitant les épisodes convulsifs ainsi qu'une mauvaise myorelaxation observée avec la kétamine seule. TABLEAU I Kétamine sélégi- HC1 line HC1 A B C D E F G mg/kg mg/kg 8 0 0,42 ~ 16,2 20,3 40,3 14,7 2,5 8,2 8 0,125 0,42 15,5 18 32 11,5 2,5 2 8 0,500 0,38 17,5 20 35,5 15 8,0 3,5 8 1,0 0,35 15 19,5 31,5 13,5 6,0 0,5 Etude 2 : solution unique de kétamine/ séléqiline La composition utilisée comprend Kétamine, HCl............... 50,0 mg Sélégiline, HCl............. 10,0 mg Excipient (eau) q.s.p 1,0 ml Cette étude est réalisée sur 6 chiens Beagle (3 mâles et 3 femelles). L'injection est en IV et de 1,6 ml/kg. Le protocole et les critères d'évaluation sont identiques à l'Etude 1. Les résultats sont regroupés dans le tableau II ci-dessous. Les valeurs indiquées sont des moyennes sur 6 Beagles. TABLEAU II Paramètm A B 1 C D j E F G Valeur moyenne 0.45 19,1 26,6 39,6 # # # # - 6.1 0,68 6 beagles 0,06 4,6 5,06 7.16 Cette étude confirme les résultats obtenus dans l'étude 1 mais avec une solution unique de la composition selon l'invention. Etude 3 : solution de sélégiline seule en SC La concentration des solutions varie de 1 mg/kg à 3 mg/kg. L'injection de sélégiline a été effectuée en sous-cutanée, 20 minutes avant l'injection en IV de la kétamine ou de la tilétamine. Chaque dose est testée sur 4 chats (2 mâles et 2 femelles - race européenne). L'électromyogramme et 1 'électroencéphalogramme permettent respectivement d'évaluer les paramètres de myorelaxation, d'eidolies hallucinosiques récurrentes qui sont caractérisées par des polypointes de 80 à 150 v et de 18 à 20 Hz sur l'enregistrement EEG (electroencéphalogramme). Les résultats sont rassemblées dans le tableau III ci-dessous. TABLEAU III Réponse Comportement Myorelaxation Activité EEG stimulation Réveil avait IV de base visuelle, auditive tactile 30-50 V Innombrables Kétamine seule Animaux Hypertonie 10-15 Hz myoclonies Animaux inquiet 8mg/kg forte amplitude très agités activité importante = > agitation très agités SV polypointes Kétamine 8 mg/kg Animaux Myorelaxation 5-15 pV persistantes + 25-30 Hz SA idem Animaux inquiets 0,5 mg/kg Sélégiline agités très modérée = > animaux stressé ST idem SV polypointes Kétamine 8 mg/kg Animaux Myorelaxation 5-15 uV persistantes Animaux + 20-25 Hz SA idem 1,0 mg/kg Sélégiline assez paisibles correcte ST polypointes assez paisibles idem précédent non persistantes Kétamine 8 mg/kg Animaux Myorelaxation 5-lO uV SV O Animaux + 10-20 Hz SA 0 3.0 mg/kg Sélégiline très paisibles satisfaisante ST 0 ST 0 très paisibles Etat de repos Tilétamine Animaux Myorelaxation 5-15 V SV)polypointes Animaux (Zoletil # : 3.75 25-30 Hz SA) gémissent mg/kg) très agités parfaite Animaux ST) persistantes très agités légèrement stressés Tilétamine 3.75 mg/k Animaux Myorelaxation 5-10 FV SV O Animaux (Zoletil #:) 10-20Hz SA 0 + très paisibles parfaite ST O très calmes 3,0 mg/kg Sélégiline Etat de repos SV Stimulation visuelle SA Stimulation auditive ST Stimulation tactile 30 L'étude 3 a mis en évidence que l'utilisation de la sélégiline prévient des eidolies hallucinosiques récurrentes après l'anesthésie à la kétamine ou la tilétamine et facilite la manipulation des animaux 35 avant injection de ces molécules. Revendications 1. Composition pharmaceutique vétérinaire pour induire une anesthésie générale, caractérisée en ce qu'elle comprend avec les véhicules usuels un anesthésique général de type phéncyclidine, tel que la kétamine ou la tilétamine ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que de 0,015 à 1,25 équivalent molaire de sélégiline ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés dans une forme pharmaceutique unique ou présentés séparément. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé de type phéncyclidine ou l'un de ses sels, ainsi que de 0,050 à 1,0 équivalent molaire de sélégiline ou de l'un de ses sels. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la kétamine ou l'un de ses sels et de 0,25 à 1,0 équivalent molaires de selégiline, ou de l'un de ses sels, par rapport à la kétamine. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'une dose unitaire comprend la quantité nécessaire pour administrer de 1 à 4 mg/kg de sélégiline, HC1 à un chien ou à un chat. 5. Utilisation de sélégiline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la fabrication d'un médicament vétérinaire prévenant les effets secondaires de l'anesthésie à la kétamine ou la tilétamine, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, notamment l'hypertonie musculaire, les crises épileptiformes et les eidolies hallucinosiques récurrentes.