Brevet FR2719771A1 — publié le 19951117

COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES CONTENANT DU GENFIBROZIL La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques solides contenant du gemfibrozil pour une administration par voie orale ainsi qu'un procédé permettant leur préparation. La présente invention concerne plus particulièrement les compositions de gemfibrozil destinées à une administration par voie orale, de préférence sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés d'un film et de gélules. Le gemfibrozil - l'acide 5-(2,5-diméthylphénoxy)-2,2- diméthylpentanoique est un agent anti-hyperlipoprotéiné- mique largement utilisé à une dose quotidienne élevée va- riant entre 900 et 1500 mg. Le principe actif est faible- ment soluble dans l'eau et présente un caractère hydro- phobe. Pour cette raison, la préparation de compositions pharmaceutiques contenant du gemfibrozil présentant une dissolution et une adsorption adéquate du principe actif présente de sérieuses difficultés. Dans les compositions disponibles dans le commerce, différents agents tensioactifs sont utilisés pour favori- ser la dissolution du principe actif. Ainsi, les gélules de 300 mg et les comprimés de 600 mg mis sur le marché aux USA (fabriquant: Parke Davis) contiennent en tant qu'agent tensioactif du polysorbate 80 [dérivé de mono-9- octadécanoate de poly-(oxy-l,2-éthanediyl)-sorbitane] et du laurylsulfate de sodium, respectivement [Physicians Desk Reference, 45ème Edition, (1991), publisher: E.R. Barnhart, Oradell, N.Y. USA, page 1668]. Les comprimés de 450 mg contenant du gemfibrozil mis sur le marché en A1- lemagne par Parke Davis comprennent également du polysor- bate 80 en tant qu'agent tensioactif [Rote Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020]. Les compositions pharmaceutiques contenant du gemfi- brozil à libération immédiate et prolongée sont décrites dans HU-PS n 204 192. Selon cet art antérieur, 0,7-0,8% l:\12800\12844.DOC - 11 Si 1995 1/16 de polysorbate 80 (Tween 80) est utilisé en tant qu'agent tensioactif dans la préparation des granulés. HU-PS no204 194 décrit des compositions de gemfibro- zil à libération immédiate et des compositions à partir desquels le principe actif est libéré au niveau des in- testins. Ces granulés à libération immédiate sont prépa- res par utilisation de 0,5% de laurylsulfate de sodium. HU-PS n0204 193 décrit des compositions contenant du gemfibrozil dispersible dans l'eau. Ces compositions à libération non-prolongée sont préparées par, dans un pre- mier temps, revêtement des particules de gemfibrozil fi- nement dispersées avec un mélange d'une cire microcris- talline et d'un agent hydrophile (par exemple alcools gras, esters d'acide gras, polyols, dérivés de cellulose, dérivés vinyliques) puis surrevêtement des particules avec 0,5 à 2,0% d'un agent tensioactif. Pour ce faire, l'utilisation du laurylsulfate de sodium en tant qu'agent tensioactif est proposée. Selon l'évaluation de l'art antérieur décrite dans la demande de brevet européen publiée n 462 067, les gélules de gemfibrozil disponibles dans le commerce contiennent environ 0,2% de laurylsulfate de sodium et les comprimés disponibles dans le commerce contiennent environ 0,7% de laurylsulfate de sodium. Cependant, ceci n'est pas suffi- sant pour assurer une dissolution adéquate du principe actif. Selon l'enseignement de la demande de brevet euro- péen n 462 067, des comprimés de gemfibrozil à libération immédiate peuvent être préparés par l'utilisation d'une quantité plus importante, c'est-à-dire une quantité de 1 à 4% par rapport à la quantité de gemfibrozil, d'un agent tensioactif présentant une balance hydrophilelipophile (HLB) comprise entre 10 et 50. Ladite demande de brevet européen énumère les agents tensioactifs suivants: poly- sorbates, additifs de type Pluronic (copolymères poly- oxyéthylène-polyoxypropylène), sels alcalins de sulfate d'acide gras (plus particulièrement laurylsulfate de so- dium), sels d'acide gras (par exemple oléate de sodium) et oléate de triéthanolamine. I1 est plus particulière- R:\12800\12844.DOC - S.i 1995 - 2/16 ment souligné dans la demande de brevet européen n 462 067 que ces agents tensioactifs doivent être utili- sés en une quantité de 1 à 4% en poids par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. Selon la demande de brevet européen publiée n 475 894, une dissolution rapide des comprimés de gemfi- brozil peut être obtenue par utilisation de sels tampons de base forte et d'acide faible en tant que supports (par exemple carbonates et citrates) qui fournissent une va- leur de pH supérieure à 5 en milieu aqueux. Il apparaît cependant, d'après la demande de brevet européen, que ces compositions doivent contenir au moins 1% de laurylsul- fate de sodium par rapport à la quantité de gemfibrozil, pour obtenir la dissolution rapide désirée du principe actif. Les agents tensioactifs utilisés dans les composi- tions pharmaceutiques administrés par voie orale ne peu- vent pas être considérés comme des agents auxiliaires to- talement inertes. C'est-à-dire que ces additifs ne favo- risent pas seulement la dissolution et l'absorption du principe actif mais augmentent également la dissolution et l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal de certaines autres substances partiellement toxiques. Pour cette raison, il est souhaitable d'éviter d'utiliser des quantités trop élevées de tensioactif. Ceci est plus par- ticulièrement vrai pour les compositions pharmaceutiques comprenant des principes actifs qui doivent être administrés au patient en grandes quantités et pendant des périodes de temps prolongée car, dans ce cas, une quantité plus importante de l'agent tensioactif peut être administrée à l'organisme. Si l'on tient compte du fait que le gemfibrozil ap- partient aux principes actifs qui doivent être adminis- trés en des doses importantes et de façon continue pen- dant une période de temps prolongée, il existe un besoin important pour des compositions pharmaceutiques contenant du gemfibrozil qui permettent une dissolution et une ab- R:\12800\12844.DOC - S mi 1995 - 3/16 sorption rapide du principe actif par l'utilisation d'une quantité relativement faible d'un agent tensioactif. La présente invention a par conséquent pour objet des compositions pharmaceutiques contenant du gemfibrozil qui élimine les inconvénients des compositions connues et qui contiennent une quantité relativement faible d'un agent tensioactif. La présente invention a également pour objet d'éliminer le ralentissement de la dissolution du principe actif qui a plus particulièrement lieu avec un stockage à température élevée. La présente invention a également pour objet des com- positions pharmaceutiques solides contenant du gemfibro- zil présentant un faible écart type dans la vitesse de dissolution des comprimés et gélules individuelles à l'intérieur d'un même lot ou parmi différents lots. Il a été mis en évidence que les objets décrits ci- dessus peuvent être atteints d'une façon satisfaisante par la présente invention. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide administrable par voie orale et contenant en tant que principe actif du gemfibrozil et des agents pharmaceutiques auxiliaires classiques compre- nant, en tant qu'agents tensioactifs, du bis-(2-éthyl- hexyl)-sodium-sulfosuccinate en une quantité de 0,05-0,5% en poids, par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. De préférence, la quantité de bis-(2-éthylhexyl)-so- dium-sulfosuccinate est de 0,1-0,4% en poids par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. Il a été mis en évidence de façon surprenante qu'une quantité relativement faible (0,05-0,5% par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil) de bis-(2-éthyl- hexyl)-sodium-sulfosuccinate (auquel il est fait réfé- rence par la suite sous le nom de "Diotilan") permet une dissolution très rapide et uniforme du principe actif à partir des comprimés ou des gélules. L'écart type de la dissolution observée à l'intérieur d'un lot donné ou l:\12800\12844.DOC - 5 mi 1995 - 4/16 parmi différents lots est très faible. Un autre avantage des compositions pharmaceutiques selon la présente inven- tion réside dans le fait que la diminution de la vitesse de dissolution qui a lieu plus particulièrement avec un stockage prolongé à température élevée, est efficacement évitée par l'addition de Diotilan dans la quantité dé- crite ci-dessus. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques solides destinées à une administration par voie orale, contenant en tant que principe actif du gemfibrozil ainsi que des agents auxiliaires pharmaceutiques classiques qui comprend l'utilisation en tant qu'agent tensioactif de bis-(2-éthylhexyl)-sodium- sulfosuccinate en une quantité de 0,05-0,5% en poids, par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil, de préférence 0,1 à 0,4%. L'effet avantageux décrit ci-dessus du Diotilan uti- lisé à cette concentration relativement faible est inat- tendu et ne pouvait pas être prédit à la lumière de l'art antérieur. Selon la demande de brevet européen n 462 067, une dissolution rapide appropriée du gemfibrozil pouvait seulement être obtenue par utilisation d'une quantité su- périeure à 1% d'un agent tensioactif hydrophile présen- tant une balance hydrophile-lipophile (HLB) comprise entre 10 et 50. Le Diotilan appartient également au groupe des agents tensioactifs présentant un caractère hydrophile. Cependant, la demande de brevet européen n 462 067 ne fait jamais référence à l'utilisation de Diotilan. Ladite demande de brevet européen constitue un préjugé défavorable contre la mise en oeuvre de la pré- sente invention. Les compositions de gemfibrozil selon la présente in- vention contiennent du Diotilan en plus des agents auxi- liaires classiques généralement utilisés dans la fabrica- tion des comprimés et des gélules. Ainsi, les agents auxiliaires suivants peuvent de préférence être utilisés: R:\12800\12844.DOC - S mai 1995 5/16 - charges, par exemple cellulose microcristalline, lac- tose, mannitol, amidon, cellulose ou phosphate de calcium; - liants, de préférence gélatine, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, poly-(alcool viny- lique), poly- (vinylbutyral), etc; - agent de désintégration, de préférence amidon, car- boxyméthylamidon, carboxyméthylcellulose, polyvinyl- pyrrolidone réticulé, etc; - lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, stéa- rate de calcium, acide stéarique, huile de ricin hy- drogénée, talc, etc; - agents de glissement, de préférence acide silicique colloidal, talc, etc. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées de préférence sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus d'un film et de gélules. Pour préparer une gélule, un comprimé ou un comprimé revêtu d'un film, contenant du gemfibrozil selon la pré- sente invention, le principe actif est homogénéisé sous une forme sèche avec 0 à 40% en poids d'une charge (par exemple cellulose, lactose, mannitol, amidon, cellulose microcristalline, phosphate de calcium, etc), par rapport au remplissage de la gélule ou au noyau du comprimé non revêtu. L'homogénéisé sec peut être granulé d'une manière connue per se si cela est souhaité. La granulation peut être mise en oeuvre tant par des procédés par voie humide que par voie sèche. Dans le cas du procédé par voie sèche, l'homogénéisat est mélangé avec une quantité inférieure ou égale à 5% en poids d'un agent liant pour de compression (par exemple polyvinylpyrrolidone, hy- droxypropylcellulose, poly-(vinylbutyral), hydroxypropyl- méthylcellulose, gélatine, etc) et 0,05 à 0,5% en poids de Diotilan, par rapport à la quantité de gemfibrozil, le mélange est converti en briquettes par compression, ou transformé en comprimés, broyé et tamisé à la taille par- ticulaire désiré, par exemple 0,1 à 1,0 mm. La granula- t:\12800\12844.DOC - 5 mi 1995 - 6/16 tion par voie humide peut être mise en oeuvre par ma- laxage de l'homogénéisat avec une solution d'au plus 5% en poids d'un agent liant de comprimés (par exemple polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, géla- tine, poly-(alcoolvinylique), etc), et 0,05-0,5% de Diotilan, par rapport à la quantité de gemfibrozil, préparée avec de l'eau ou un alcanol en C1 à C3 ou à partir d'un mélange d'eau et d'alcanol. On peut également procéder en pulvérisant la solution de l'agent de liaison et du Diotilan sur le mélange pulvérulent fluidisé dans un appareil de granulation de type à fluidisation. Les granulés ainsi obtenus sont séchés et tamisés à la taille particulaire désirée (généralement inférieure à 1,0 mm). L'homogénéisat ou les granulés ainsi préparés sont ensuite mélangés avec un lubrifiant (par exemple stéarate de magnésium, stéarate de calcium, acide stéarique, huile de ricin hydrogénée ou talc) et/ou un agent de glissement (par exemple acide silicique colloïdal ou talc), mis sous la forme de gélules ou de comprimés, les comprimés pouvant être revêtus d'un film par utilisation de polymères hydrosolubles (par exemple hydroxy- propylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, etc) si cela est souhaité. La qualité de la composition peut être caractérisée par l'uniformité de la dissolution du principe actif et l'uniformité de la vitesse de dissolution. La dissolution du gemfibrozil des compositions est déterminée à l'aide de la méthode dite de l'agitateur ("paddle") décrite dans USP XXII, à 37 C, en utilisant 900 ml d'un tampon phosphate (pH 7, 4) en tant que milieu de dissolution. La quantité du gemfibrozil libéré est déterminée par HPLC. La quantité de gemfibrozil libérée à partir des com- positions est déterminée immédiatement, au commencement du test de dissolution, et après respectivement 5, 15, 30 et 45 minutes. On effectue six tests pour chaque lot (gélules, comprimés revêtus d'un film, comprimés) et la quantité moyenne en pour-cent du gemfibrozil dissous cal- culée à partir de chaque comprimé ou la quantité moyenne R:\12800\12844. DOC - S ai 199S - 7/16 en pour-cent de gemfibrozil dissous calculée à partir des six compositions est représentée graphiquement. L'uniformité de la dissolution est caractérisée par le calcul à moment donné de l'écart type relatif (rsd) de la quantité de gemfibrozil dissoute en pour-cent dans un lot unique, de la valeur moyenne de la dissolution calcu- lée à partir de six comprimés individuels et de l'écart type des valeurs moyennes calculées pour différents lots (RSD). Ces valeurs sont représentées dans des diagrammes et comparées avec les données de dissolution et les va- leurs rsd et RSD de compositions pharmaceutiques solides contenant du gemfibrozil disponibles dans le commerce. Les valeurs rsd et RSD sont calculées sur la base de l'équation suivante: Zx Moyenne (X) = n n* Ex2 - (x)2 Ecart(s) -type(s)= _ n s rsd.. x 100 X n* Zx2 - (X)2 Ecart- type des valeurs moyennes (S)= N S*N RSD = x 100 X dans lesquelles: x représente les valeurs de dissolution mesurées (%); n représente le nombre de mesures parallèles (réplication, 6 pour chaque lot); X représente la valeur de dissolution moyenne (par lot); N représente le nombre de lots testés; s représente l'écart type des valeurs de dissolution (dans un lot); R:\12000\12844.DOC - S mai 1995 - 8/16 S représente l'écart type des valeurs de dissolution (parmi différents lots); rsd représente l'écart type en pour-cent (dans un lot); et RSD représente l'écart type en pour- cent (parmi les dif- férents lots). De plus amples détails sur la présente invention sont donnés dans les exemples suivants qui ne limitent pas la portée de la protection de cette dernière et dans les figures annexées qui montrent: - figure 1 la libération du principe actif à partir des gélules selon la présente invention; - figure 2 la libération du principe actif à partir des gélules disponibles dans le commerce; - figure 3 l'écart type de la libération obtenue à partir de gélules; - figure 4 la libération du principe actif à partir de comprimés selon la présente invention - mesuré après fabrication - mesuré après stockage; - figure 5 la libération du principe actif à partir de comprimés disponibles dans le commerce - mesuré après achat mesuré après stockage - la figure 6 l'écart type relatif des valeurs de dissolution. EXEMPLE 1 Gélule de gemfibrozil Les gélules de gemfibrozil présentant la composition suivante sont préparées: Composant Quantité (m/qgélule) Gemfibrozil 300 Amidon de mais 63 Hydroxypropylméthylcellulose 16 Stéarate de magnésium 6 Carboxyméthylamidon de sodium 12 Acide silicique colloïdal 2,4 Diotilan 0,4 a:\1200\12844.DOC - 5 ai 1995 - 9/16 Le gemfibrozil et l'amidon de mais sont homogénéisés dans un mélangeur Lôdige puis granulés avec la solution aqueuse de Diotilan et d'hydroxypropylméthylcellulose. Les granulés sont séchés, criblés sur un tamis de 0,8 mm, puis renvoyés dans l'appareil Lôdige. Les composants de la couche externe (stéarate de magnésium, carboxyméthyl- amidon de sodium, acide silicique colloidal) sont ajoutés et le mélange est homogénéisé. On remplit ensuite des gélules en gélatine dure de taille "0" avec le mélange homogénéisé. La libération du principe actif (dissolution) est dé- terminée selon la méthode "sous agitation" ("paddle")décrite dans USP XXII, à 37 C, par utilisation de 900 ml d'un tampon phosphate (pH 7,4) en tant que milieu de dissolution. La quantité de gemfibrozil libéré est déterminée par HPLC. Les donnée de dissolution des gélules préparées selon la présente invention sont décrites et comparées à celles de gélules disponibles dans le commerce (USA) à la figure 1 (gélules selon la présente invention) et à la figure 2 (gélules disponibles dans le commerce). L'écart type de chaque lot (six gélules sont utili- sées pour le test de dissolution) est calculé à partir de données expérimentales. L'évolution en fonction du temps des valeurs rsd est représentée à la figure 3. Il apparaît, à partir des données ci-dessus, que la dissolution du principe actif dans un lot est plus uni- forme (écart type plus petit) dans le cas des gélules se- lon la présente invention que dans le cas des gélules de référence disponibles dans le commerce. EXEMPLE 2 Comprimés de gemfibrozil revêtus d'un film Les comprimés de gemfibrozil revêtus d'un film présentant la composition suivante sont préparées: R:\12800\12B44.DOC - 5 mai 1995 - 10/16 Composant Ouantité (mc/aélule) Gemfibrozil 600,0 Cellulose microcristalline 120,0 Gélatine 40,0 Diotilan 2,0 Stéarate de calcium 16,0 Carboxyméthylamidon de sodium 54,0 Talc 24,0 Acide silicique colloidal 8,0 Film constituant le revêtement Composant Quantité (mg/crélule) Hydroxypropylméthylcellulose 9,5 Polyéthylèneglycol 4,0 Siméthicone 0,5 Dioxyde de titane 2,0 Poids total 800,0 mg Le gemfibrozil et la cellulose microcristalline sont homogénéisé dans un mélangeur Lôdige à vortex et l'homogénéisat est granulé avec un mélange de la solution aqueuse de gélatine (pH 3-4) et de la solution éthano- lique de Diotilan. Les granulés sont séchés, criblés à travers un tamis de 0,8 mm, puis renvoyés dans le mélan- geur Lôdige et homogénéisés avec les composants de la couche externe (stéarate de calcium, carboxyméthylamidon de sodium, talc, acide silicique colloïdal). Le mélange homogénéisé est comprimé en deux comprimés biconvexes ovales pesant 864 mg. Les comprimés sont revêtus dans un récipient à dragée avec un film soluble dans l'eau par pulvérisation sur les comprimés d'une dispersion aqueuse des composants de revêtement décrits ci-dessus. La dissolution du principe actif est déterminée par la méthode "sous agitation" décrite dans USP XXII à 37 C par utilisation de 900 ml d'un tampon phosphate (pH 7,4) en tant que milieu de dissolution. La quantité de gemfibrozil libéré est mesurée par HPLC. H:\12800\12844.DOC - 5 mi 1995 - 11/16 Les données de dissolution des comprimés revêtus d'un film selon la présente invention et celles de comprimés revêtus d'un film disponibles dans le commerce (U) sont déterminés immédiatement après la fabrication et l'achat, respectivement, et également après un stockage à 40 C pendant 3 mois. Pour les comprimés d'un film selon la présente invention et pour les comprimés revêtus d'un film acheté, trois lots sont utilisés à chaque fois pour le test et chaque lot consiste en six comprimés revêtus d'un film. La figure 4 présente les données de la composition selon la présente invention obtenues à partir de trois lots consistant en six comprimés chacun. Les données moyennes obtenues immédiatement après la fabrication et après le stockage à 40 C pendant 3 mois respectivement sont représentées. La figure 5 présente les données cor- respondantes obtenues à partir de trois lots de la compo- sition disponible dans le commerce. Les diagrammes montrent clairement que la vitesse de dissolution des comprimés revêtus d'un film disponible dans le commerce diminue significativement après sto- ckage. De plus, dans les échantillons disponibles dans le commerce, les valeurs moyennes de dissolution mesurées dans différents lots montrent un écart type beaucoup plus élevé que les échantillons obtenus à partir des composi- tions selon la présente invention. Pour caractériser la dissolution uniforme plus préci- sément, l'écart type relatif (RSD) des valeurs moyennes des lots individuels pour les comprimés revêtus d'un film selon la présente invention et pour les comprimés dispo- nibles dans le commerce est calculé et les valeurs obte- nues sont représentées en fonction du temps. Les résul- tats sont données sur la figure 6. Comme on peut le voir à partir de la figure 6, l'écart type de la dissolution calculé entre les lots in- dividuels est significativement plus faible dans le cas du produit selon la présente invention que dans le cas du produit de référence disponible dans le commerce. R:\12800\12844.DOC - 5 hi 1995 - 12/16 EXEMPLE 3 Test comparatif Les vitesses de dissolution de comprimés contenant du Diotilan selon la présente invention, de comprimés conte- nant une quantité identique de laurylsulfate de sodium et de comprimés ne contenant aucun tensioactifs sont déter- minées et comparées. Les comprimés sont préparés selon l'exemple 2 (expérience 3A). Selon l'expérience 3B, le Diotilan est remplacé par la même quantité de laurylsulfate de sodium. Selon l'expérience 3C, aucun agent tensioactif n'est ajouté à la solution de granulation. Dans les expériences 3A et 3B, le poids des comprimés est d'environ 864 mg et dans l'expérience 3C, le poids est de 862 mg. La dissolution des comprimés est mesurée comme cela est décrit dans l'exemple 2 sauf que aucun film de revê- tement n'est appliqué. Les résultats de dissolution sont résumés dans le ta- bleau suivant: Temps de Exp. 3A Exp. 3B Exp. 3C dissolution 0,33% de 0,33% de lau- aucun ten- Diotilan rylsulfate de sioactif sodium minutes 80 % 36 % 14% minutes 100% 81% 39% minutes 100% 100% 64% minutes 100% 100% 81% minutes 90% minutes 100% Les données ci- dessus montrent clairement qu'en l'absence de tensioactif, la vitesse de dissolution est très faible. Une quantité de 0,33% de laurylsulfate de sodium conduit à une augmentation de la vitesse de disso- lution mais les résultats obtenus avec le Diotilan selon la présente invention sont nettement meilleurs. Il est surprenant que le Diotilan à la faible concentration uti- lisée fournisse de telles libération et dissolution ra- pides du gemfibrozil. R:\12800\12844.DOC - 5 mi 1995 - 13/16 REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique solide pour une admi- nistration par voie orale contenant en tant que principe actif du gemfibrozil ainsi que des agents auxiliaires pharmaceutiques classiques comprenant, en tant qu'agent tensioactif, du bis-(2-éthylhexyl)-sodiumsulfosuccinate en une quantité de 0,05-0,5% en poids par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la quantité de bis-(2-éthylhexyl)-so- dium-sulfosuccinate est de 0,1-0,4% en poids par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication i ou 2, dans laquelle l'agent auxiliaire est une charge, de préférence de la cellulose microcristalline, du lac- tose, du mannitol, de l'amidon, de la cellulose ou du phosphate de calcium. 4.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'agent auxiliaire est un agent liant, de préférence gélatine, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, poly- (alcool vinylique) ou poly-(vinylbutyral). 5.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'agent auxiliaire est un agent de désintégration, de préférence amidon, carboxyméthyl- amidon, carboxyméthylcellulose ou polyvinylpyrrolidone réticulé. 6.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle l'agent auxiliaire est un lubrifiant, de préférence stéarate de magnésium, stéarate de calcium, acide stéarique, huile de ricin hydrogénée ou talc. 7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans lasquelle l'agent auxiliaire est un agent de glissement, de préférence l'acide silicique colloidal ou le talc. R:\12800\12844,DOC - S ai 1995 - 14/16 8.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque ds revendications 1 à 7, sous la forme de gélules, comprimés ou comprimés revêtus d'un film. 9.- Procédé de préparation de composition pharmaceu- tique solide pour une administration par voie orale, contenant en tant que principe actif du gemfibrozil ainsi que des agents auxiliaires pharmaceutiques classiques, qui comprend l'utilisation de bis-(2-éthylhexyl)-sodium- sulfosuccinate en tant qu'agent tensioactif en une quan- tité de 0,05-0,5% en poids, par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. 10.- Procédé selon la revendication 9, qui comprend l'utilisation de bis(2-éthylhexyl)-sodium-sulfosuccinate en une quantité de 0,1-0,4% en poids, par rapport à la teneur de la composition en gemfibrozil. R:\12800\12844DOC - 5 ai 1995 - 15/16