Brevet FR2722407A1 — publié le 19960119

PREPARATIONS LIPOSOLUBLES AYANT UNE B[ODISPONIBILITE ACCRUE La présente invention a pour objet des préparations liposolubles ayant une solubilité, et une vitesse de dissolution accrues dans une solution de tampon physiologique. ainsi qu'une biodisponibilité améliorée. Les substances liposolubles, par exempie les vitamines liposolubles telles que le rétinol, le carotène, le calciférol et le tocophérol, les extraits de Z Mayes L (ZML) (médicament contre la pénodontite), les stéroldes, le squalène et les hydrocarbures insaturés, ont un probleme de faible taux d'absorption pour une administration par voie orale car elles sont insolubles dans les solutions physiologiques et difficiles à dissoudre. En particulier, les extraits de ZML utilisés pour les médicaments contre la périodontite ont un problème de faible solubilité et de non-dissolution, bien qu'ils soient solubles. Par conséquent, des essais ont été entrepris pour améliorer la biodisponibilité par augmentation de la solubilité et de la vitesse de dissolution des substances. Pour avoir un effet pharmacologlque, les substances peu solubles doivent être dissoutes par le liquide digestif dans l'organe digestif. Par conséquent, pour améliorer la biodisponibilité des substances, il est important d'améliorer la vitesse de dissolution en augmentant la solubilité des substances dans le liquide digestif de l'organe digestif. Ditïérents procédés pour améliorer la vitesse de dissolution de substances peu solubles, ont été utilisés comme par exemple, en augmentant la surface spécifique des substances en les mettant sous forme de fines particules, en augmentant la solubilité des substances par l'addition de véhicules appropriés, en ajustant le pH des préparations et en rendant les substances amorphes ou n faisant varier la forme des préparations. Récemment, ont été mis au point des procédés consistant å mélanger de la cellulose non cristallisee et du chitosane, a les broyer et å former des coprécipités avec des matériaux polyméres n'ayant pas d'activités pharmacologiques. Toutefois, une méthode qui est applicable de façon générale aux substances peu solubles cidessus et qui leur confere une amélioration notable de biodisponibilité n'a pas encore été mise au point. Certaines techniques antérieures qui ont été développées pour améliorer la solubilité des substances peu solubles dans une solution de tampon physiologique sont décrites cidessous Le brevet US n 3.557.280 décrit un procédé de préparation d'une solution d'oxytétracycline en utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Ce procédé a pennis d'améliorer la solubilité de l'oxvtetracscline en solution aqueuse, mais pas en solution non aqueuse. Le brevet coréen n S8.700693 se rapporte â un système de véhicule pharmaceutique ("système solvant") visant a augmenter la solubilité d'un quelconque agent pharmaceutique acide, basique ou amphotére par ionisation partielle pour préparer une solution hautement concentrée principalement non aqueuse destinée à remplir des gels mous ou pour la mise sous forme de capsules ou pour la formation de comprimés, le système soldant comprenant, sous sa forme la plus simple, de 10 à 80 % en poids d'un polyéthylèneglycol, une quantité, activant la solubilité, d'un ion hydroxyde ou hydrogène, et de I à 20 C, o en poids d'eau. Plus particulièrement, cette invention se rapporte à un système solvant pour améliorer la solubilité d'un agent pharmaceutique acide et produire une solution hautement concentrée appropriée pour remplir des gels mous, comprenant de 10 à 80 de polyéthylèneglycol, une quantité d'ion hydroxyde améliorant la solubilité, de préférence 0 19 à 1,0 quivalent molaire d'ion hydroxyde par équivalent molaire d'acide dans un agent pharmaceutique acide. et I a 20 % en poids d'eau. Dans la pratique ce type de système n'est pas préféré car la stabilité diminue dans le temps. La présente invention consiste à résoudre les problèmes ci-dessus de l'art anténeur. Un objet de la présente invention est de fournir des préparations liposolubles, qui peuvent augmenter la biodisponibilité des substances en améliorant la vitesse de dissolution par augmentation de la solubilité dans des solutions aqueuses et non aqueuses des préparations liposolubles, ce qui peut augmenter la teneur des substances dans le système, dont les spectres sont larges et dont les stabilités sont préférables. Pour atteindre le résultat ci-dessus, la présente invention fournit un coprécipité constitué de substances liposolubles et d'un polymère hydrophile. Un coprécipité préparé selon la présente invention permet à des substances liposolubles de se disperser/dissoudre à un degré moléculaire en solution aqueuse sans exposition directe aux molécules d'eau, alors que les substances liposolubles ci-dessus sont dissoutes en solution aqueuse en dispersant puis en recueillant les préparations liposolubles sur un polymère hydrophile. En vue d'obtenir une exécution préfërée d'un polymère hydrophile selon la présente invention, les préparations liposolubles doivent contenir un polymère hydrophile en une quantité au moins supérieure à la quantité en poids de la substance liposoluble elle-mème. La figure 1 est un graphique présentant l'effet d'un polyéthylèneglycol sur la solubilité d'un extrait de ZML et de coprécipités de polyvinylpyrrolidone la figure 2 est un graphique présentant la variation de solubilité en fonction des procédés de préparation de l'extrait de ZML la figure ; est un graphique présentant les profils de dissolution des préparations d'extraits de ZML en fonction du temps, et la figure 4 est un graphique présentant le taux d'absorption des préparations d'extraits de ZML par un procédé de recirculation in situ. Les substances liposolubles. particulièrement préférées selon l'invention sont notamment les vitamines liposolubles telles que le rétinol, le carotène, le calciférol et le tocophérol, les extraits de Z Mayes L (ZML) (médicament contre la périodontite), les stéroïdes, le squaléne et les hydrocarbures insaturés. En particuller, les préparations liposolubles c i-dessus contiennent essentiellement de 10 à 50 0,/o en poids de substances liposolubles dans un matériau polymère hydrophile, 10 à ;O % en poids du matériau polymère hydrophile dans les préparations totales, et 50 à 90 Ó en poids d'un polyéthyléneglycol dans les préparations totales. La présente invention fournit aussi des préparations liposolubles auxquelles un polyéthylènegiycol est ajouté dans des coprécipités de substances liposolubles et d'un polymère hydrophile. Selon la présente invention, un polymère hydrophile permet à des substances liposolubles de se disperseridissoudre à un degré moléculaire dans une solution aqueuse sans exposition directe aux molécules d'eau, alors que les substances liposolubles ci-dessus sont dissoutes dans une solution aqueuse en dispersant puis en recueillant les préparations liposolubles. Afin d'obtenir un polymère hydrophile ayant les fonctions décrites dans la présente invention, les préparations liposolubles doivent contenir un polymère hydrophile en une quantité au moins supérieure à la quantité des substances liposolubles, de préférence 7 à 5 fois en poids. Si la teneur en polymère hydrophile est Inférieure au double de la teneur en poids en substances liposolubles, il est difficile d'augmenter la solubilité. du fait de la dispersion et de la récupération par le matériau polymére hydrophile, des substances en solution aqueuse. Si la teneur en polymère hydrophile est supéneure a cinq fois celle des substances liposolubles en poids, il est difficile d'obtenir la mise sous forme de capsules molles, qui est considérée comme étant une forme de préparation préférée de la présente invention. La polyninylpyrrolidone n'ayant pas de toxicité pour l'organisme humain, ayant une plus forte solubilité dans l'eau et ayant une structure chimique stable, celle-ci est préférée comme matériau polymère hydrophile. Le poids moléculaire de la polyvinylpyrrolidone selon la présente invention n'est pas particulièrement critique. Toutefois, pour ce qui est de la force de récupération et de la solubilité dans l'eau, ainsi que de la mise en capsules molles, il est souhaitable que la poly'.inylpyolidone ait un poids moléculaire de 20 000 a 120 000, de préférence de 20 000 à 60 000. Le polyéthylèneglycol procure également une fluidité appropriée pour les préparations liposolubles lors de la mise en capsules molles et améliore la solubilité des substances en solution aqueuse. Le polyéthylèneglycol utilisé selon l'invention doit être présent en une proportion de 50 a 90 Oo en poids, sur la base des préparations totales. Si la teneur en polyéthylèneglycol est inférieure a 50 % en poids, la fluidité des préparations n'est pas appropriée pour la mise en capsules molles, la vitesse de dissolution des substances liposolubles est lente et leur solubilité n'est pas appropriée. Si la teneur en polyéthylèneglycol est supérieure à 90 % en poids, la teneur en constituant principal devient faible ce qui n'est pas souhaitable. Il est aussi préférable que le poids moléculaire du polyéthylèneglycol soit de 200 à 800 pour qu'il ait une fluidité appropnée pour la mise en capsules molles. Il est préférable qu'un agent tensioactif soit en outre ajouté aux préparatiOns liposolubles en une quantité supéneure à la concentration micellaire critique, pour améliorer la solubilité en une solution de tampon physiologique. Le choix de l'agent tensioactif ci-dessus n'est pas particulièrement limité. Toutefois, on utilise de préférence des agents tensioactifs pharmaceutiquement acceptables, comprenant des agents tensioactifs anioniques. cationiques, amphotères et non ioniques tels que le monostéarate d'éthylèneglycol, le dilaurate d'éthylèneglycol, le myristrate de propylene- glycol, le monostéarate de glycéryle, le mono-oléate de tétraglycéryle, le monoacrylate de sorbitane, le diacr,nlate de sorbitane, le triacrylate de sorbitane, le monoacrylate de saccharose, le diacrylate de saccharose. le triacrylate de saccharose, le distéarate de polyéthylène (150), le monolaurate de polyoxyéthylène (8), le polysorbate 20, le polysorbate 40. le polysorbate 60. le polysorbate 80, le polyoxyéthylène (9) octylphényléther, le polyoxy 20 cétylstéaryléther, le polyoxy 35 huile de ricin, le polyoxy 10 oléylester, le polyoxyl 40 huile de ricin hydrogénée, le polyoxyl 40 stéarate, le polyoxyl 50 stéarate, le polyéthylène (3) tndécyléther, le polypropylène (18) butyléther, le poloxamer 407, le poloxamer 188, le styroylmonoisopropanolamide, le polyoxyéthylêne (5) suif amide hydrogéné, le palmitate de sodium, le distéarate d'aluminium, le stéaryl2--lactylate de calcium, la N-cocoyl-N-méthylglycine, le tauroylglutamate de sodium, I'acide 3&alpha;,7&alpha;,12&alpha;-trihydroxy-5ss-cholan-24-oylique, le lauroylacétionate de sodium, le N-cocoyl-N-methyltaurate de sodium (méthylcocoyltaurate de sodium), le sodiurnsulfo succinate de dioctxle, l'undécylèneamido-MEA-sulfosuccinate de disodium, le diénol- ammonium polyoxyéthylène (10) oléylate phosphate, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzétonium, le bromure de cétnmonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorure de steai,,l diméthylbenzylammonium, le polvoxyéthylène (15) noix de coco ami ne, le lauramonodiproptonate de sodium, le myristoamphoacétate, la laurylbétaïne, la laurylsulfobéraine et la lécithine. Néanmoins, les agents tensioactifs non ioniques sont particulièrement préférés tels que le monostéarate d'éthylèneglycol, le dilaurate d'éthyléneglycol, le myristate de propylèneglycol, le monostéarate de glycéryle, le mono-oléate de tétraglycéryle, le monoacrylate de sorbitane, le diacrylate de sorbitane, le triacrylate de sorbitane, le monoacryiate de saccharose, le diacrylate de saccharose, le triacrylate de saccharose, le distéarate de polyéthylène (150), le monolaurylate de polyoxyéthyléne (8), le polysorbate 20. le polysorbate 40. le polysorbate 60, le polysorbate 80, le polyoxyéthylène (9) octylphényléther, le polyoxy 20 cétylstéaryléther, le polyoxy 35 huile de ricin, le polyoxy 10 oléylester. le polyoxyl 40 huile de ricin hydrogénée, le polyoxyl stéarate 40, le polyoxyle 50 stéarate. le polyèthylène (3) tndécyléther, le polypropylêne ( 18) bu-iéther. le poloxamer 407, le poloxamer 188, le styroylmonoisopropanolamide, et le polyoxyethnlene(O) suif amide hydrogéné. Si la teneur en agent tensioactif est supérieure à la concentration micellaire critique de celul-cl dans les préparations de la présente invention, le rapport de l'agent tensioactif ci-dessus n'est pas limitée a une concentration paniculiére. Toutefois, 2 à 90 O en poids du rapport de concentration ci-dessus sont préférables dans les préparations liposolubles pour la standardisation du procédé. De préférence, on ajoute au,x préparations liposolubles de 10 à 20 % en poids d'une huile comestible telle que l'huile de soja, l'huile de tournesol, I'huile de mais, I'huile d'olive, I'huile de coton, I'huile d'arachide, I'huile de colza, I'huile de carthame, I'huile de sésame. l'huile de péril la et l'huile de riz en tue d'en améliorer la biodisponibilité. Les préparations liposolubles de la présente invention sont aisément préparées par un procédé de co-évaporation. Essentiellement pour obtenir la coprécipitation de substances liposolubles et de polyvinylpyrrolidone, il est nécessaire de dissoudre les substances liposolubles dans un solvant organique tei que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 'isopropanol, le butanol et l'acétone, de dissoudre la polyvinylpsrrolidone dans le même solvant organique, de mélanger les deux solutions puis de condenser sous pression réduite jusqu'à ce que l'on obtienne un gel. Les préparations liposolubles selon la présente invention sont obtenues en aJoutant un polyéthylène au coprécipité de substances liposolubles et de polyvinylp-rrolidone obtenu ci-dessus, en préparant un mélange homogène avec un mélangeurhomogénéisateur ou un broyeur à colloïdes puis en enlevant totalement le solvant organique restant par condensation sous pression réduite. L'addition préférée d'un agent tensioactif ou d'une huile comestible selon la présente invention est effectuée aprés l'addition du polvéthyleneglycoi, apres quoi on élime totalement le solvant organique. Les préparations liposolubles de la présente invention sont aisément préparées sous la forme de comprimés, de capsules, d'une poudre et de granules. L'effet accru de la vitesse de dissolution et de la biodisponibilité selon la présente invention est décrit ci-dessous en regard des figures. Pour examiner l'effet d'un polyéthyléneglycol sur la solubilité des préparations liposolubles, un extrait de ZML ( pointillés, 980 mg) et un coprécipité d'extrait de ZML et de pol,winslpsrrolidone t hachures, 980 mg) sont respectivement ajoutés à 100 ml de solutions de tampon phosphate ipH 7,4) contenant chacune 0, 1, 5 et 10 % en poids de polyéthylèneglucol. Le résultat de la concentration de dissolution du stérol total qui est un principe actif présent dans l'extrait de ZML est présenté à la figure I. Comme le montre la figure 1, chaque solubilité de l'extrait de ZML et du coprécipité d'extrait de ZML et de polyvinylpyrrolidone est auginentée proportionnellement à l'augmentation de concentration du polyéthylèneglycol. La solubilité du coprécipité d'extrait de ZML et de polysinylpsTrolidone devient dix tois plus grande que celle de l'extrait de ZML. Pour examiner la vitesse de dissolution dans la solution aqueuse en fonction de la forme des préparations liposol ubles dans la présente invention, des comprimés constitués de substances liposolubles + pol,vvinylpyrrolidone + polyéthylèneglycol substances liposolubles - polyvinylpyrrolidone + polyéthyléneglycol + agent tensioactif, et substances liposolubles r polvinylpyrrolidone + polyéthylèneglycol + huile comestible sont représentés a la figure 2. Comme le montre la figure 2, il n'est pas souhaitable que la quantité dissoute d'un comprimé qui absorbe les préparations liposolubles avec un absorbant (kaolin, etc.) soit cinq fois plus réduite que celle de la présente invention. En outre, dans le cas de l'addition d'un agent tensioactif, la quantité de préparations dissoute devient deux fois plus grande qu'en l'absence d'un tel agent La solubilité est réduite de 50 Ó dans le cas de l'addition d'une huile comestible à la place d'un agent tensioactif. On pense qu'une substance liposoluble qui est coprécipitée avec un polymère hydrophile puis dispersée et récupérée à un degré moléculaire est transférée dans une hulle comestible qui est insoluble dans la solution aqueuse. La vitesse de dissolution des préparations de la présente invention est présentée en fonction du temps à la figure 3. Comme le montre la figure 3, la plupart des préparations de la présente invention ont des vitesses de dissolution rapides, se dissolvant en l'espace de 50 minutes. La figure 4 est un graphique dans lequel est présenté le taux d'absorption des préparations selon la présente invention par un procédé de recirculation in situ. Chaque bâton représente un comprimé, des substances liposolubles + polyvinylpyrrolidone + polyèthyléneglycol, des substances liposolubles + polyvinylpyrrolidone - polyéthylène- glycol - agent tensioactif, et des substances liposolubles + polyvinylpyrrolidone + polyéthvleneglycol + huile comestible. Comme le montre la figure 4, il n'est pas préférable que la quantité dissoute d'un comprimé qui absorbe les préparations liposolubles avec un absorbant soit grandement diminuée. Si on ajoute un agent tensioactif, le taux d'absorption durant I h est un peu réduit, mais le taux d'absorption est augmenté dans le cas de l'addition d'une huile comestible. II est intéressant que le taux d'absorption de la présente invention soit amélioré par l'addition d'une huile comestible. On pense que les préparations dissoutes dans une huile comestible sont absorbées avec l'huile car les graisses sont bien digérées et absorbées par recirculation m situ, et un degré moléculaire des préparations liposolubles est transféré dans une huile comestible qui est insoluble dans la solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la mise en oeuvre de l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE DE REFERENCE Pour préparer une poudre de coprécipités d'extraits de ZML et de polyvinylpyrrolidone, on a dissous 1,4 g d'extraits de ZML dans 100 ml d'isopropanol de la polyvinylpyrrolidone a été dissoute dans de l'isopropanol (stérol total:polyvinylpyrrolidone = 1:3, 1:5 et 1:7), les deux solutions ci-dessus ont été mélangées ensemble puis séchées sous pression réduite à 60 à 80 OC. Dans 50 ml de solution de tampon phosphate (pH 7,4), on a ajouté 2 g des coprécipités ci-dessus, on les a agités à 37 C pendant I heure, on a filtré les matériaux insolubles puis on a détermine. la quantité de la préparation dissoute par un procédé quantitatif général. Plus un polymère aqueux était présent dans les préparations liposolubles, plus la solubilité était augmentée. A savoir, la solubilité des coprécipités 1:3 était très basse, la solubilité des coprécipités 1:5 était de 66,6 Fg/ml et la solubilité des coprécipités 1:7 était 202,9 Il ml. Des coprécipités qui ont le rapport 1:7 cidessus ont pu etre préparés sous la forme de comprimé, capsule, poudre et granule, il a néanmoins été difficile de préparer des capsules molles. Par conséquent, on a utilisé des coprécipités 1:5 en tant que matières premières dans la preparation de la présente invention. EXEMPLE 1 Pour préparer un gruau de coprécipités d'extraits de ZML et de polyvinylpyTrolidone, on a dissous 1,4 g d'extraits de ZML dans 100 ml d'isopropanol, de la polyvinylpyrrolidone (3,5 g) a été dissoute dans de l'isopropanol (stérol total:polyvinylpyrrolidone 1:5), les deux solutions ci-dessus ont été mélangées ensemble puis séchées sous pression réduite à 60 à 80 "C. Pour préparer une substance liposoluble de la présente invention, on a ajouté 33,6 g d'un polyéthyléneglycol qui avait un poids moléculaire de 400 aux coprécipités ci-dessus, puis l'isopropanol a été complètement éliminé par condensation continue sous pression réduite. EXEMPLE 2 Pour préparer un gruau de coprécipités d'extraits de ZML et de polyvinylpyrrolidone, on a dissous 1,4 g d'extraits de ZML dans 100 ml d'isopropanol, de la polyvinylpyrrolidone (3,5 g) a été dissoute dans de l'isopropanol (stérol total:polyvinylp,aTrolidone= I :5), les deux solutions ci-dessus ont été mélangées ensemble puis séchées sous pression réduite à 60 à 80 C. Pour préparer une préparation liposoluble de la présente invention, on a ajouté 33,5 a d'un polyéthylêneglycol qui avait un poids moléculaire de 400 et un agent tensioactif(800,1 g de polysorbate) aux coprécipités cidessus, puis l'isopropanol a été complètement éliminé par condensation continue sous pression réduite. EXEMPLE 3 Pour préparer un gruau de coprécipités d'extraits de ZML et de polyvinylpyrrolidone, on a dissous 1,4 g d'extraits de ZML dans 100 ml d'isopropanol, de la polyvinylpyrrolidone (3,5 g) a été dissoute dans de l'isopropanol (stérol total:polyvinyl pyrrolidone= z), les deux solutions ci-dessus ont été mélangées ensemble puis séchées sous pression réduite à 60 à S0 C. Pour préparer une préparation liposoluble de la présente invention, on a ajouté 26,9 g d'un polyéthylèneglycol qui avait un poids moléculaire de 400 aux copoecipités ci-dessus, puis l'isopropanol a été complétement éliminé par condensation continue sous pression réduite, et on a mélangé 6,7 g huile de soja de façon homogène. Avec les procédés d'examen suivants, on a examiné les préparations de la présente invention préparées dans les EXEMPLES I a 3 cidessus d'après les procédés d'examen suivants, et les résultats de l'examen de solubilité, de vitesse de dissolution et d'absorption par recirculation tn sîtu sont présentés aux tableaux 1 a 3. PROCEDES D'EXAMEN Solubilité de préparations liposolubles Dans 50 ml de solution de tampon phosphate (pH 7,4), 385 mg des préparations ci-dessus ont été ajoutés, agités à 37 = 0,5 -C, 150 tr/min. puis les matiériaux insolubles ont été filtrés. Pour examiner l'absorbance d'après le procédé de détermination quantitatif du stérol total a 500 nm, I ml de la solution filtrée a été développé par une cholestenzyme et on a remplace l'absorbance dans une équation de mesure standard, la quantité dissoute des extraits de ZML a été déterminée et les résultats sont présentés au tableau 1. 2. Examen de dissolution de préparations liposolubles Avec l'examen de dissolution K.P.VI (procédé de Paddle), les préparations obtenues dans les EXEMPLES I à 3 ont été ajoutees à 100 ml d'un suc intestinal artificiel à 37 # 0,) C, 150 tr.- min. et on a filtré 2 ml de la solution ci-dessus aux intervalles de 10, 30 60 et 120 minutes. Les solutions filtrées ci-dessus ont été examinées par le même procédé d'examen de la solubilité des préparations liposolubles. 3. Examen de l'absorption par recirculation in silu (1) Animal examiné Un rat pesant 250 a 300 g qui a été tué par privation de nourriture pendant 24 heures mais en ayant eu suffisamment d'eau a été utilisé pour l'examen. (2) Préparation de la solution examinee Pour préparer une solution de comparaison, on a ajout un comprimé de comparaison dans 50 ml de solution de tampon phosphate (pH 7,4!, on a agité à 37 OC pendant 30 minutes puis on a mis en suspension. 385 mg de la préparation obtenue dans les EXEMPLES 1 à 3 ont été préparés par le procédé ci-dessus. Procédé d'examen Pour examiner l'absorption, un rat a été anesthésié avec une injection d'uréthane à 12 % (I mlikg) dans son abdomen. on a incisé à la ligne centrale du ventre, placé un tube et lié la partie supérieure du duodénum, opéré la partie inférieure de l'intestin pèle, on a fait recirculer une solution saline physiologique à 37 C pendant 20 minutes en lavant le contenu de l'intestin grèle. placé un tube et lié la partie inférieure de l'intestin grêle et fait recirculer une solution de tampon phosphate (pH 7,4) pendant 30 minutes. 50 mi des solutions d'examen préparées dans l'étape (2) ci-dessus ont été recirculés pendant 1 h et 2 h, respectivement, recirculées à nouveau avec 20 ml de solution de tampon phosphate (pH 7.4) pour laver l'intestin grêle, ajusté la quantité totale des deux solutions recirculées à 70 ml, on a porté la solution à 200 ml en ajoutant de l'isopropanol, on a chauffé pendant 30 minutes à 50 à 60 OC, on a filtré et examiné l'absorbance de la solution filtrée d'apres le procédé de détermination quantitative des préparations liposolubles ci dessus. Pour examiner le taux d'absorption, I'absorbance cidessus a été remplacée par l'équation suivante. Absorbance de la solution recirculée Absorbance = 100-( x 100) Absorbance de la solution initiale où l'absorbance de la solution Initiale a éte examinée en ajustant la quantité totale de la solution à 70 ml par l'addition d'un comprimé ou de 385 mg des préparations obtenues dans les EXEMPLES 1 à 3 à une solution de tampon phosphate (pH 7,4), en ajustant la quantité de la solution a 200 ml par l'addition d'isopropanol, en chauffant pendant 30 minutes à 50 à 60 C, en Filtrant et en développant la solution filtrée à 4 % de cholestenzyme. Tableau I. Solubilité de préparations dans une solution de tampon phosphate Solubilité (lig/ml) Comprimé 2,90 EXEMPLE 1 16,60 EXEMPLE 2 30,50 EXEMPLE 3 10,81 Tableau 2. Dissolution de préparations dans le suc intestinal artificiel Concentration dans le suc intestinal artificiel ( g/ml) 10 min. 30 min. 60 min. 120 min. Comprimé 4,28 5,07 4,93 5,07 EXEMPLE I 8,13 9,23 8,46 8,06 EXEMPLE2 9,74 9,91 10,02 10,50 EXEMPLE 3 7,16 7.06 6,86 7p6 Tableau 3. Taux d'absorption de préparations dans le procédé de recirculation in situ Taux d'absorption (%) 1 heure 2 heures Comprimé 2,87 # 2,56 15,65 # 4,35 EXEMPLE 1 51,07 = 7,43 75,30 # 2,68 EXEMPLE 2 40,12 = 3,54 80,19 # 7,02 EXEMPLE 3 7905 = 8,22 86,73 i 5,84 REVEND[CATIONS 1. Coprécipités sous forme de poudre caractérisés par le fait qu'ils sont obtenus par un procédé de co-évaporation au cours duquel un polymère hydrophile et des substances liposolubles sont condensés sous pression réduite. 2. Coprécipités selon la revendication I, caractérisés par le fait que ledit matériau polymère hydrophile est une polyvinylpyrrolidone. J. Coprécipités selon la revendication 2, caractérisés par le fait que ladite polyvinylpyrrolidone a un poids moléculaire de 20 000 à 120 000. 4. Coprécipités selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lesdites substances liposolubles sont choisies dans le groupe constitué des vitamines liposolubles telles que le rétinol, le carotène, le calciférol et le tocophérol, les extraits de Z Mayes L (ZML) (médicament contre la périodontite), les stéroïdes, le squalêne et les hydrocarbures insaturés. 5. Coprécipités selon la revendication 1, caractérisés par le fait que la proportion en poids dudit polnTnere hydrophile est supérieure à la proportion en poids desdites substances liposolubles. 6. Préparations liposolubles caractérisées par le fait qu'elles sont constituées de 10 à r0 ,á en poids de substances liposolubles dans un matériau polymère hydrophile, de 10 à ,0 ,Ó en poids du matériau polymère hydrophile dans les préparations totales, et de 50 a 90 0b en poids d'un polyéthylèneglycol dans les préparations totales 7. Préparations liposolubles selon la revendication 6, caractérisées par le fait que ledit maténau polymère hydrophile est une polvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire de 20 000 à 120 000. 8. Preparations liposolubles selon la revendication 6, caractérisées par le fait que ledit polyèthylèneglycol a un poids moléculaire de 200 à 800. 9. Préparations liposolubles selon la revendication 6, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre de 2 à 20 % en poids d'un agent tensioactif. 10. Préparations liposolubles selon la revendication 6, caractérisées par le fait que ledit agent tensioactif est choisi dans le groupe des agents tensioactifs anioniques, cationiques, amphotères et non ioniques tels que le monostéarate d'éthyléneglycol, le dilaurate d'éthylèneglycol, le myristate de propyléneglycol, le monostéarate de olycéryle, le mono-oléate de tétraglycéryle, le monoacrylate de sorbitane, le diacrylate de sorbitane, le triacrylate de sorbitane, le monoacrylate de saccharose, le diactylate de saccharose, le triacrylate de saccharose, le distéarate de polyéthylène (150), le monolaurate de polyoxyéthylène (8), le polysorbate 20, le polysorbate 40, le polysorbate 60, le polysorbate 80, le polyoxyéthylène (9) octylphényléther, le polyoxy 20 cétylstéaryl- éther, le polyoxy 35 huile de ricin, le polyoxy 10 oléylester, le polyoxyl 40 huile de ricin hydrogénée, le polyoxyle 40 stéarate, le polyoxyle 50 stéarate, le polyéthyléne (3) tridécyléther, le polypropylène (18) butyléther, le poloxamer 407, le poloxamer 183, le styroylmonoisopropanolamide, le polyoxyéthylêne (5) suif amide hydrogéné, le palmitate de sodium, le distéarate d'aluminium, le stéaryl-2-lactylate de calcium, la Ncocoyl-N-méthylglscine, le lauroslglutamate de sodium, I'acide 3a,7a,12a-trihydroxy- 53-cholan-24-oyiique, le lauroylacétionate de sodium, le N-cocoyl-N-méthyltaurate de sodium (méthylcocoyltaurate de sodium), le sodiumsulfosuccinate de dioctyle, l'undécylèneamido-MEA-sulfosuccinate de disodium, le diénolammonium polyoxyéthylène (10) oléylate phosphate, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzotonium, le bromure de cétrimonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorure de stéaryle diméthulbenrlilammonium, le polyoxyéthyléne (15) noix de coco amine, le lauramonodipropionate de sodium, le myristoamphoacétate, la laurylbétame, la lauryl- sulfobétaïne et la lécithine. 11. Préparations liposolubles selon la revendication 6, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre au moins une huile comestible choisie dans le groupe constitue par l'huile de soja. I'huile de toumesol, l'huile de mais, I'huile d'olive, huile de coton, I'huile d'arachide, I'huile de colza, I'huile de carthame, I'huile de sésame, huile de pétilla et l'huile de riz, ladite huile étant présente en une quantité de 10 à 20 % en poids. 12. Comprimés, capsules, poudre et granulés pour une administration par voie orale, caractérisés par le fait qu'ils contiennent une poudre de coprécipités, selon les revendications 1 à 5, préparée par un procédé de co-évaporation dans lequel un polymère hydrophile et des substances liposolubles sont condensés sous pression réduite.