Brevet FR2716883A1 — publié le 19950908

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyl, alkylthio et alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, aryle, arylthio, aryloxy, arylalkyle, dans lequel le radical alkyle est linéaire ou ramifié et renferme au plus 6 atomes de carbone, R2 représente a) les radicaux -S-R, -O-R et dans lesquels R représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, alcoxy et alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényl lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, b) un atome d'halogène, c) un radical dans lequel Z représente un radical hydroxyle, alcoxy ou carboxy libre, salifié ou estérifié. R3 est choisi parmi a) le radical -S-R tel que défini ci-dessus, b) le radical dans lequel X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical N-O-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou X représente un radical dans lequel R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, alkylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, morpholinyle et indolinyle, et R5 représente i) un radical cycloalkyle éventuellement substitué ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, le radical alkyl étant substitué lorsque X représente un atome d'oxygène et éventuellement substitué lorsque X ne représente pas un atome d'oxygène, les radicaux cycloalkyle et alkyle étant le cas échéant substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkylthio, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, les atomes d'halogène, les radicaux aryle et arylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Rg représente un radical hydroxyle, alcoxy, alkylthio, amino éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou par un ou deux radicaux alkyl, les radicaux alcoxy, alkylthio et alkyle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et aryle, iii) lorsque X représente un atome d'oxygène, R5 représente un radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou acyle ou par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux phényle, phénylalkyle et alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux alkylsulfonyle, arylsulfonyle, acyle, phényle, phénylalkyle et alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical tétrazolyle étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical tétrazolyle, éventuellement salifié, thiényle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, iiiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical mercapto éventuellement substitué par un radical tétrazolyle, phényle ou alkyle, le radical tétrazolyle étant éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle, tous les radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, c) le radical dans lequel A1 représente un atome d'oxygène ou un radical N-R11 dans lequel R11 représente un radical phényle, cycloalkyle, alkyle, aralkyle ou cycloalkylalkyl, radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, A2 représente le radical dans lequel R12 et R131 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien R12 et R13 forment ensemble un radical oxo ou thioxo, R10 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, benzyle et phénéthyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R4 représente a) le radical guanidinosulfonyl éventuellement substitué sur l'un ou les deux atomes d'azote par un radical alkyle, cyano, nitro, alcoxy, phényle ou benzyle b) les radicaux -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CN, dans lesquels ml représente un entier de 0 à 4, -SO2-NH-SO2-R141 -NH-SO2-R14, -P03R14, -NH-S02-CF3 et (CH2)mî -SO3R14, -CO-NH-OR14, -CO-NH-NH-S02-CF3, -CO-NH-S02-R14, -CH2SO2NHCO-R14, -CH2-SO2-NHR141 -CH2CONH-SO2R14, -NHSO2NHCO-R14, -NHCONHSO2-R141 NH-CH2-S02-NHR14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N (R14) OR15, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -SO2NHCN, -SO2NHCOR14, S02-NHCO2R141 -SO2NHSO2NR14R15, -So2NHSo2N(-cH2-cH2-) 2D, -NHSO2NHSo2R14, -NHSO2NHPO(R14) 2' -NR14COCO2H, -SO2NHCO2R14, -S02-NH-CS-R14, -S02-NH-CS-NH-R14, avec D représente un atome d'oxygène ou de soufre, c) le radical -SO2-W-R14 dans lequel W représente les radicaux -NR15-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R15, -NH-CO-NR15-, radicaux dans lesquels ou bien R14 et R15 identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical alkyle et alkényle linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro, cyano, amino, mono et dialkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, cyclohexyle, cyclohexényle, aryle, phénylthio, pyridyle, tétrazolyle, thiényle, nitropyridyle, pyrimidyle, diazolyle, pipéridinyle, alkylpipéridinyle, thiazolyle, alkylthiazolyle, tétrahydrofuranyle et méthyltétrahydrofuranyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou bien R14 et R15 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, alkylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, morpholinyle et indolinyle, étant entendu que les radicaux alkyle dans les produits de formule (I) sont éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, soufre et azote et tous les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle ou hexyle et particulièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle et particulièrement 1-butényle, ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle. Parmi les radicaux alkyles interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer par exemple les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, propylthiopropyle, propyloxypropyle, propylthioéthyle, méthylthiométhyle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais peut aussi représenter un radical butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, - le terme radical acyloxy désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées cidessus et désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le terme radical cycloalkyle désigne de préférence les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 2-pyridyle et 3-pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, tétrazolyle salifié, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimida zolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle, - le terme arylalkyle désigne des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ; - le terme radical haloalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle, - le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus comme par exemple dans méthylthio ou éthylthio, - le terme radical haloalkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, - le terme radical haloalcoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alcoxy est tel que défini cidessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy, - le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, - le terme radical arylthio désigne de préférence les radi caux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, - le terme radical aryle substitué par un radical alkylthio représente par exemple le radical benzylthio ou phénéthylthio. Dans tous les radicaux que peuvent représenter R1, R2, R3 et R41 tels que définis ci-dessus, les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio, arylthio, cycloalkylthio tel que par exemple cyclohexylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, cycloalkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle ou arylsulfonyle - les termes radical alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle linéaire ou ramifié peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; ces radicaux représentent ainsi de préférence les radicaux méthylthio, hydroxyméthylthio, éthylthio, aminoéthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle, - le terme radical arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux dans lesquels le radical aryle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle comme, par exemple, dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio, N-méthylimidazolylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle tel que par exemple dans phénylsulfinyle ou phénylsulfonyle. Comme exemples de radicaux alkyle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phénéthyle. Comme exemples de radicaux alkényle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyl, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus. Les radicaux aryles tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques, désignent de préférence les radicaux phényle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. Les radicaux arylalkyle tels que définis ci-dessus, désignent de préférence des radicaux alkylphényle tels que benzyle, phénéthyle, et également les radicaux phénylpropyle et phénylbutyl. Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène pour donner le radical amino ; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après. Lorsque R6 et R7 d'une part, R8 et R9 d'autre part ou R14 et R15 encore d'autre part, tels que définis ci-dessus, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, indolinyle, purinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, imidazolidinyle pyrazolidinyle, thiomorpholinyle, azépine ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipéraz inyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle. L'hétérocycle que peuvent former R6 et R7 d'une part, R8 et Rg d'autre part ou R14 et R15 encore d'autre part, respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représente de préférence un hétérocycle saturé. De même, dans les produits de formule (I), les radicaux carbamoyle ou amino sont tels que les radicaux portés par l'atome d'azote sont identiques ou différents, peuvent représenter des chaînes aliphatiques ou cyclisées ou peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, ainsi qu'il a été défini ci-dessus pour R6, R7, R8, Rg, R14 et R15 Les radicaux carbamoyle substitué et amino substitué désignent respectivement les radicaux dans lesquels l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux tels que définis précédemment notamment le ou les radicaux alkyle choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus comme par exemple pour monoalkylamino dans méthylamino ou éthylamino ou isopropylamino ou par exemple pour dialkylamino dans diméthylamino, diéthylamino ou encore méthyléthylamino, ces radicaux alkyles étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, comme par exemple les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, le terme radical carbamoyle désigne les radicaux carbamoyle substitué sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux alicyle éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus, pour former notamment un groupe N-monoalkyl carbamoyle tel que Nméthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ou un groupe N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, phénylcarbamoyle ; pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; Nméthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle. Par ailleurs, parmi les radicaux alkyles substitués, on peut citer également les radicaux alkyles substitués par un radical carbamoyle tel que défini ci-dessus, pour former un groupe carbamoylalkyle tel que carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle. Le radical amino peut être un radical alcoxycarbonylamino, ce radical étant alors de préférence le radical tertbutyloxycarbonylamino ou le radical benzyloxycarbonylamino. Les radicaux amino et carbamoyle peuvent encore notamment être substitués par un ou deux acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métier. Selon que m1 représente la valeur 0, 1, 2, 3 ou 4 le radical -(CH2)ml- représente une simple liaison, le radical méthylène, le radical éthylène, propylène, isopropylène ou butylène. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Lorsque R2 et R3 représentent tous deux un groupement soufré, R2 et R3 étant identiques ou différents, dans les produits préférés de l'invention, ces groupements soufrés n'ont pas nécessairement le même degré d'oxydation. Parmi les produits préférés de l'invention, se trouvent tout particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical soufré. R2 et R3 peuvent ainsi notamment représenter les radi caux alkylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que chlore et fluor, pour donner par exemple les radicaux : -S-CF3 ; -S-CHF2 ; -S-CH2 ; -S-CF2-CHF2 ; -S-CF2 -CF3. L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (IA) : dans laquelle R1A représente un radical alkyle ou alkylthio linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone, R2A représente a) les radicaux -S-RA et dans lesquels RA représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogènes et plus particulièrement le fluor, b) un atome d'halogène, c) un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié. R3A représente a) le radical S-RA tel que défini ci-dessus, b) le radical dans lequel XA représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical N-O-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou X représente un radical dans lequel R7A et R8A, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux alkyle et alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, et R5A représente i) un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkylthio, alkylsulfone, alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone, les radicaux acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, les atomes d'halogène, les radicaux phényl et phénylthio éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle éventuellement salifié, alcoxy ou alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle ou par un ou deux radicaux alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényl ou cyclohexyle, iiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical tétrazolyle, éventuellement salifié, thiényle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, c) le radical dans lequel Y4 et Y5 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R4A représente SO2-WA-R16A, dans lequel WA représente les radicaux -NH-, -NH-CO-O-, N=CH-N-R17A ou -NH-CO-NHet Rî6A et Rî7A représentent les radicaux alkyle ou alkényle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ou le radical aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro, cy et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA). L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formules (I) et (IA) telles que définies cidessus et répondant à la formule (1B > dans laquelle R1B représente un radical alkyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2B représente un radical alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R3B représente a > un radical alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, b) le radical dans lequel XB représente un atome d'oxygène ou un radical dans lequel R7A et R8A, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyîe, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro et méthoxy, et R5A représente i) le radical -CHY1Y2 dans lequel Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramidifé, renfermant au plus 8 atomes de carbone, phényle, benzyle et phénéthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, et Y2 représente un radical carboxy libre, salifié, amidifié ou estérifié et les radicaux acyle, alkylthio, alkylsulfone, alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phénylthio, phénylsulfone et phénylsulfoxyde, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle, alcoxy, éventuellement salifié, alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle éventuellement salifié ou par un ou deux radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényle ou cyclohexyle, iiii) le radical tétrazolyle éventuellement salifié, c) le radical R4B représente le radical -S02-NH2, -SO2-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-CF3, -S 2 -NH-CO-V-CH2 -CH=CH2 avec n3 représente un entier de 0 à 3, V représente -NH-, -Oou une simple liaison, V1 et V2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène notamment chlore et fluor et un radical alcoxy notamment méthoxy, V4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle tel que notamment méthyle, éthyle, propyle et butyle, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (IB) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (1B > étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1B > Parmi les valeurs que peut prendre R4 tel que défini cidessus, on peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux -SO2-N=CH-N(CH3)2, -5O2-NH-CO2Et, -SO2-NH-CO2Pr, -S02-NH-C02Bu, avec L représente -O- ou -NHétant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (zig) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1B > Parmi les substituants des radicaux alkylthio, alcoxy, arylthio et aryloxy, éventuellement oxydés, on peut citer par exemple les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, acyle, acyloxy, alkyle, phényle, les atomes d'halogène. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical alkyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkylthio ou un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R3 représente le radical dans lequel dans lequel XD représente un atome d'oxygène ou un radical dans lequel D1 et D2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical nitro, et R5A représente i) le radical -CHY1Y2 dans lequel Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Y2 représente un radical carboxy libre, salifié, amidifié ou estérifié, les radicaux alkylthio, alkylsulfone et alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou les radicaux phénylthio, phénylsulfone ou phénylsulfoxyde, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle, éventuellement salifié, alcoxy ou alkylthio, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle ou un ou deux radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényle ou cyclohexyle, c) le radical R4 représente le radical -S02-NH2, -SO2-N=CH-N(CH3)2 ' -S02-NH-C02Et, -SO2-NH-CO2H, SO2-NH-CO2Pr, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement les produits de formule (I) répondant aux formules suivantes - acide 2-butyl l-((2'-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-méthylthio alpha-oxo-lH-imidazole 5-acétique, - 2-butyl 4-(méthylthio) béta-oxo-l-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 1Himidazole 5-propanoate d'éthyle, - 2-butyl 4-(méthylthio) l-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) N-(lH-tétrazol-5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide, - acide 2-méthyl 4-(méthylthio) alpha-oxo-l-((2'-(((((phényl- méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique, - 4'-((2-butyl 5-(2-(méthylsulfinyl) acétyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol-l-yl) méthyl) N-(((phénylméthyl) amino) carbonyl) (l,l'-biphényl) 2-sulfonamide, - 4-(méthylthio) l-((2'-(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl-N (2H-tétrazol 5-yl) 1H-imidazole 5-carboxamide. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit l'on soumet un composé de formule (II): dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et P représente un groupement protecteur de l'atome d'azote, à une réaction d'halogénation pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R'1 et P ont les significations indiquées cidessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal sur l'un des atomes d'halogène puis à une réaction avec un composé de formule (IVa), (IVb), (VIa), (VIb) ou (VIC) (-S-R')2 (IVa) ou MeSO2SR' (IVb) ou dans lesquelles R' a la signification indiquée ci-dessus pour R, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (V) dans laquelle R'1 P et Hal ont les significations indiquées ci-dessus et R"3 représente S-R' ou K-O-alk tels que définis ci-dessus avec K représente le radical composé de formule (V) que l'on peut soumettre à une réaction d'échange halogène-métal sur l'atome d'halogène puis a une réaction avec un composé de formule (IV'a), (IV'b), (Vi'a), (VI'b) ou (VI'c) : (-S-R")2 (iota) ou MeSO2SR" (IVb) dans lesquelles R" identique ou différent de R' a la signification indiquée ci-dessus pour R, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et alk' identique ou différent de alk, représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VII) dans laquelle R'1 et P ont les significations indiquées cidessus, et R"2 et R"3 identiques ou différents représentent -S-R', -S-R", -K-Oalk ou -K-Oalk' tels que définis ci-dessus dans lesquelles R', R", alk, alk' et K ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) qu'après libération de la fontion amine bloquée par P tel que défini ci-dessus, l'on fait réagir avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R'4 a la signification indiquée ci-dessus pour R4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (1riz dans laquelle R'1, R"2, R"3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on soumet un composé de formule (IX) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène ou le radical R'2 qui a la signification indiquée ci-dessus pour R2, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (X) dans laquelle R'1, M et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsque M représente R'2 tel que défini cidessus, l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (XI) dans laquelle R'1, R'2, R'4 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal puis à une réaction avec un composé de formule (XII) dans laquelle R'10 a la signification indiquée ci-dessus pour R10, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (12) dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, et si désiré ou bien l'on peut faire réagir le produit de formule (I2) avec un composé de formule (XV) O=C=N-R'11 (XV) dans laquelle R'11 a la signification indiquée ci-dessus pour R11 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protec teurs, pour obtenir le produit de formule (I3) : dans laquelle R'1, R'2, R'4, R'10 et R'11 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on peut acidifier le produit de formule (I2) en produit de formule (14) dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I4) que l'on peut faire réagir avec COCU2 pour obtenir le produit de formule (in) : dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, ou produit de formule (I4) que l'on peut faire réagir avec un aldéhyde de formule R-CHO tel que C13C-CHO (CH3)3CCHO ou encore PhCHO, pour obtenir le produit de formule (il) : dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R10 ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, produit de formule (IX) que lorsque M représente un atome d'hydrogène, après réaction avec le composé de formule (VIII), tel que défini ci-dessus, permet d'obtenir le produit de formule (XIII) dans laquelle R'1 et R'4 ont les significations indiquées cidessus, que l'on peut soumettre à une réaction d'halogénation pour obbtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R'1, R'4 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on peut soumettre aux réactions soumises ci-dessus au composé de formule (III), soit à une réaction d'échange halogène métal avec les composés de formule (IVa), (IVb), (VIa), (VIb) ou (VIC) pour obtenir le produit de formule (I7) dans laquelle R'1, R'41 Hal et R"3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I7) que l'on peut soumettre aux réactions soumises ci-dessus au composé de formule (V) telle que définie ci-dessus soit à une réaction d'échange halogène métal puis à une réaction avec un composé de formule (IV'a), (IV'b), (VI'a) (VI'b) ou (VI'c) telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (18) dans laquelle R'1, R'4, R"2 et R"3 ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on soumet un composé de formule (XX) dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci-dessus et R'3 a la signification indiquée ci-dessus pour R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') : dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I1), (12), (I3), (14), (I5), (16 > , (17), (ils) et (I') qui peuvent êtredes produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, h) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction sulfure, sulfoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation du radical en radical avec R6, R7 et R8 tels que définis ci-dessus, p) une réaction de transformation de fonction acide en fonction q) une réaction de transformation de la fonction ss-céto- sulfoxyde en fonction a-céto thio ester, r) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la réactin d'halogénation du composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en composé de formule (III) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée dans les conditions usuelles de l'homme du métier et notamment par bromation à l'aide de NBS dans CH2Cl2 ou encore Br2 dans l'acide acétique. Lorsque R'2 ou R'3 représente un radical alkylthio ou arylthio tels que définis ci-dessus, que l'on peut représenter par L1-S- dans lequel S représente un atome de soufre et L1 représente un radical alkyle ou aryle tel que défini cidessus, l'obtention du composé de formule (V) correspondant peut être réalisée par réaction du composé de formule (III) telle que définie ci-dessus avec un composé organo métallique tel que le nBuli dans un solvant tel que le THF à une température d'environ -780C suivie de l'action d'un composé de formule L1-S-S-L1 dans lequel L1 a la signification indiquée ci-dessus. La réaction du produit de formule (V) telle que définie ci-dessus avec le composé de formule (VIa), (VIb) ou (VIC), telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus peut être réalisée d'une manière identique en utilisant le nBuli comme agent de métallation. La fonction amine du composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus, protégée par P tel que défini ci-dessus, peut être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier et notamment lorsque P représente le radical -CH2-o-(CH2)2-Si(CH3)3, l'atome d'hydrogène peut être libéré dans du TFA ou encore en présence d'ion fluorure. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la réaction de condensation de l'imidazole de formule (VII) ou (IX) telle que définie ci-dessus, avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir respectivement le produit de formule (I1) telle que définie ci-dessus ou le produit de formule (XI) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée comme suit dans le produit de formule (VIII), quand Z représente un atome d'halogène, Z représente de préférence un atome de brome mais peut également représenter un atome de chlore ou d'iode ; dans le produit de formule (VIII), Z peut également représenter un sulfonate de formule -O-S02-A dans laquelle A représente de préférence un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone tel que par exemple méthyle ou un radical aryle tel que par exemple phényle éventuellement substitué par exemple par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone tel que par exemple méthyle : A peut ainsi représenter, par exemple, le radical méthyle ou encore le radical tolyl pour donner par exemple un tosylate. La réaction du produit de formule (VIII) sur le produit de formule (VII) ou (IX), peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou encore le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le diméthylsulfoxyde au reflux du solvant ou à la température ambiante, de préférence sous agitation ; la réaction est réalisée de préférence en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore du carbonate de sodium ou de potassium, du méthylate ou éthylate ou tert-butylate de sodium ou de potassium. La réaction du composé de formule (XI) telle que définie ci-dessus, avec le composé de formule (XII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (12 > telle que définie ci-dessus peut être réalisée notamment par formation préalable d'un magnésien par réaction du composé de formule (XI), dans lequel Hal peut par exemple représenter un atome de brome, avec un composé magnésien comme par exemple le chlorure d'isopropyle magnésium, dans un solvant tel que par exemple le toluène. On peut ensuite faire réagir le magnésien ainsi formé avec le composé de formule (XII) telle que définie ci-dessus dans un solvant tel que par exemple le THF ou le toluène, pour obtenir le produit de formule (I2) telle que définie ci-dessus. La réaction du produit de formule (I2) telle que définie ci-dessus avec le composé de formule (XV) telle que défnie ci-dessus, pour donner le produit de formule (I3) telle que définie ci-dessus peut être réalisée par exemple dans l'acétone ou le THF, en présence de bicarbonate de sodium ou de potassium ou de carbonate de Na ou de K. La réaction de saponification du produit de formule (I2) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (I4) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse ou encore de carbonate de cesium. Le produit de formule (I4) telle que définie ci-dessus, peut être cyclisé en produit de formule (I5) telle que définie ci-dessus, notamment en faisant réagir le produit de formule (I4) telle que définie ci-dessus, avec le phosgene dans le dichlorométhane. La réaction de transformation du produit de formule (I4) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (16 > telle que définie ci-dessus, peut être réalisée par exemple en faisant réagir le produit de formule (I4) telle que définie ci-dessus, avec un aldéhyde en présence d'un acide tel que l'acide tosylique dans le toluène. La réaction de condensation du composé de formule (IX) telle que définie ci-dessus, lorsque M représente un atome d'hydrogène avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus pour obtenir le produit de formule (XIII) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles définies ci-dessus pour l'obten- tion des produits de formule (I1) ou (XI). La réaction d'halogénation du produit de formule (XIII) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (XIV) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles définies pour l'obtention du composé de formule (III) telle que défi- nie ci-dessus, à partir du composé de formule (II) telle que définie ci-dessus. La réaction de transformation du produit de formule (XIV) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (I7) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles définies pour l'obtention du produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus, à partir du produit de formule (V) telle que définie ci-dessus. Selon les valeurs de R'1, R 2 R 2 R'3, R et 4, les produits de formules (I1), (I2), (13), (I4), (I5), (I6), (17 > , (18 > et (I') constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent donner des produits de formule (I), ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à u) indiquées cidessus. Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou ltéthylènedithiocétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Les réactions auxquelles les produits de formules (I (I1), 2 (13 > , ( 4), (in)' (il)' (I7), (I8) et (I'), telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) la réaction d'addition sur la fonction ester dans laquelle E1 peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en fonction acyle peut être réalisée notamment par action de l'anion carboné E3 E4 1/ C-E2 dans lequel E2, E3 et E4, identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsulfoxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éven d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. e) la réaction de transformation de fonction acide en fonction amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de SOCS2 puis amidification ci-dessus, ou encore par amidification directe de l'acide ci-dessus. Notamment on peut obtenir le radical en transformant la fonction acide en chlorure d'acide, notamment par action de SOC12 dans un solvant tel que par exemple le toluène, ou le benzène, puis en faisant agir l'amine L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être transformée en thioamide par action notamment du réactif de LAWESSON dans le toluène, f) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. g) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. h) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. i) j) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées notamment pour R3 et R4 selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733). k) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & colle 1) Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excés du réactif tel que notamment un peracide. m) Les éventuelles fonctions sulfure, sulfoxyde ou sulfone des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions sulfoximine correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier des exemples non exhaustifs de préparation de produits renfermant une fonction sulfoximine sont décrites ci-dessous. Ainsi par exemple pour la préparation de composés tels que les N-(arylsulfonyl) sulfoximines et par exemple dans le cas où le groupement aryle que représente X' est un radical toluène, la sulfoximine peut être obtenue par action de l'azoture de paratoluènesulfonyle sur le sulfoxyde correspondant soit -S(O)CH3 de préférence en présence de cuivre ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante J. A. C. S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R. & coll. Une autre méthode également utilisée consiste à traiter la N-tosylsulfilimine, elle-même préparée à partir du sulfure par action, par exemple, de la chloramine "T", par un agent oxydant comme par exemple, l'hypochlorite de sodium dans des conditions de transfert de phase ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante J. Org. Chem., 49, pp. 2282 (1984) AKUTAGAWA K. & coll. n) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus. o) La réaction de transformation de radical acyle en radical peut notamment être réalisée par condensation avec un dérivé de l'hydroxylamine, tel que le composé -NH2-O-R6 dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus dans un solvant alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. La réaction de transformation de radical acyle en radical peut notamment être réalisée par condensation avec un dérivé de l'hydrazine, tel que le composé dans lequel R7 et R8 ont la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant alcalique (MeOH, EtOH), p) La réaction de transformation de fonction acide en fonction tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C--N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical que l'on peut transformer en radical par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène, q) la réaction de transformation de la fonction ss céto sul foxyde en fonction a céto thioester, peut être réalisée par bromation en a du cétosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réaction de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne. Notamment, ainsi qu'il est défini ci-dessus en c) et q), on peut réaliser le schéma réactionnel suivant composés dans lesquels R'1 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, et R et R' identiques ou différents représentent un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Une illustration de ce schéma réactionnel est donnée ciaprès dans la partie expérimentale à la préparation 4. r) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate. s) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. t) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. u) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formules (IA) et (1B > telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formules (IA) et (1B > étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formules (IA) et (in). L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical alkyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkylthio ou un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R3 représente le radical dans lequel dans lequel XD représente un atome d'oxygène ou un radical dans lequel D1 et D2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical nitro, et R5A représente i) le radical -CHY1Y2 dans lequel Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Y2 représente un radical carboxy libre, salifié, amidifié ou estérifié, les radicaux alkylthio, alkylsulfone et alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou les radicaux phénylthio, phénylsulfone ou phénylsulfoxyde, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle éventuellement salifié, alcoxy ou alkylthio, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle ou un ou deux radicaux alkyl, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényl ou cyclohexyle, c) le radical R4 représente le radical -S02-NH2 -SO2-N=CH-N(CH3)2 ' -S02-NH-C02Et, -S02-NH-C02H, S02-NH-C02Pr, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants - acide 2-butyl l-((2'-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-méthylthio alpha-oxo-1H-imidazole 5-acétique, - 2-butyl 4-(méthylthio) beta-oxo-1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 1Himidazole 5-propanoate d'éthyle, - 2-butyl 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) N-(lH-tétrazol-5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide, - acide 2-méthyl 4-(méthylthio) alpha-oxo-l-((2/-(((((phényl- méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,1'-biphényl) 4yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique, - 4'-((2-butyl 5-(2-(méthylsulfinyl) acétyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol-l-yl) méthyl) N-(((phénylméthyl) amino) carbonyl) (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide, - 4-(méthylthio) 1-( (2'-( ( ( ( (phénylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl-N (2H-tétrazol 5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des affections cardiovasculaires présentant des désordres de la vasomotricité et de la volémie : infarctus du myocarde et ses conséquences, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, angine de poitrine, hyperaldostéronisme, hypertension artérielle et ses conséquences. Ces médicaments, objet de l'invention, pourraient également être utilisés pour le traitement du glaucome, de l'athérosclérose et de différents types de spasmes viscéraux, ainsi qu'à titre de substances protectrices neuronales ou encore dans la prévention des resténoses post-angioplastie. Notamment les médicaments, objet de l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets anti-hypertrophique et antifibrotique aux niveaux cardiaque et vasculaire. Tout particulièrement, ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres cardiovasculaires et en particulier microcirculatoires associés au diabète. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus. Les médicaments, objet de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives, ainsi que de l'anxiété. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica- ments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. Certains produits de départ de formules (II), (IX) et (XX) sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 168 950. D'autres produits de départ de formules (II), (IX) et (XX) peuvent en particulier être préparés comme indiqué dans le brevet européen EP 0465368 ou dans les préparations 1 à 6 décrites ci-après. Certains produits de départ de formules (II), (IX) et (XX) sont commerciaux tels que par exemple les produits de formule (II) suivants - le 2-phénylimidazole par Aldrich - le 2-méthoxyméthylimidazole par BASF-MISC - le 2-propylimidazole par Aldrich - le 2-isopropylimidazole par Aldrich - le 2-éthylimidazole par Aldrich - le 2-methylimidazole par Aldrich les produits de formule (IX) suivants - le 4-méthyl 2-phénylimidazole par Aldrich - le 2,4-diméthylimidazole par Bader - le 2-éthyl 4-méthylimidazole par Aldrich. Des exemples de produits commerciaux de formule (XX) sont donnés dans les brevets EP 0465368 ou EP 0503162. On peut encore notamment préparer certains produits de formules (II), (IX) et (XX) à partir de produits de formule (II) ou (IX) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a), b), c), d), e), f), g), h), i), j > ' k > , m), m > , n), o), p), q), r), s), t), u > réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus. Certains produits de formules (IX) et (XX) peuvent également être obtenus par monohalogénation du produit de formule (II) tel que défini ci-dessus en produit de formule (P1 > dans lequel R'1 et P ont les significations indiquées cidessus pour le produit de formule (II), produit de formule (P1) que l'on peut faire réagir après échange suivant la réaction halogène métal connue de l'homme du métier avec ltélectrophile adapté, suivant les méthodes connues de l'homme du métier et notamment ainsi qu'il a été décrit cidessus pour passer du produit de formule (III) au produit de formule (V). Par le même processus, certains produits de formules (IX) et (XX) peuvent également être obtenus à partir du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus. On peut encore noter que le produit de formule dans laquelle R'1 et M ont les significations indiquées cidessus, décrit dans EP 0465368, peut être soumis à une réaction de saponification thermique puis décarboxylation pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie cidessus. Une telle illustration est donnée dans la partie expérimentale décrite ci-après. Les produits de formule (III) dans lesquels R'1 repré sente un radical alkylthio peuvent être obtenus soit à partir du produit de formule (II) tel que défini ci-dessus ainsi qu'il est décrit ci-dessus, soit à partir de produits commerciaux tels que notamment - le 2,4,5-tribromoimidazole chez Aldrich - ou le 4,5-dibromo 2-phénylimidazole chez Bader, ainsi qu'il a été décrit ci-dessus pour passer du produit de formule (III) au produit de formule (V). Les composés de départ de formule (VIII) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de départ de formules (IVa > , (IVb), (VIa), (VIb) et (VIC), sont commerciaux tels que notamment les produits de formule (IVa) suivants - le sec-butyl disulfide par Aldrich - l'éthyl disulfide par Aldrich - l'isopropyl disulfide par Aldrich - le méthyl disulfide par Aldrich - le benzyl disulfide par Aldrich - le phényl disulfide par Aldrich - le propyl disulfide par Aldrich les produits de formule (IVb) suivants - le méthyl méthanethiosulfonate par Aldrich les produits de formule (VIa) suivants - le méthyl chloroformate par Airprod-PUCD - le benzyl chloroformate par Airprod-PUCD - l'isobutyl chloroformate par Airprod-PUCD - l'éthyl chloroformate par Airprod-PUCD - le N-propyl chloroformate par Airprod-PUCD les produits de formule (VIb) suivants - le diméthyl carbonate par Aldrich - le diéthyl carbonate par Aldrich les produits de formule (vit) suivants - le di-tert-butyl oxalate par Aldrich - le diéthyl oxalate par Aldrich - le diméthyl oxalate par Aldrich. Les produits de départ de formules (XII) et (XV) sont commerciaux tels que notamment les produits de formule (XII) suivants - l'éthyl thiophène 2-glyoxylate par Bader - l'éthyl 3-méthyl 2-oxobutyrate par Aldrich - l'éthyl phényl glyoxylate par Aldrich - le méthyl pyruvate par Aldrich - le méthyl benzoylformate par Aldrich les produits de formule (XV) suivants - le méthyl isocyanate par Aldrich - le 2-carbométhoxyphényl isocyanate par Alfa - le benzyl isocyanate par Aldrich - le cyclohexyl isocyanate par Aldrich - le N-propyl isocyanate par Aldrich - l'allyl isocyanate par Aldrich - le phényl isocyanate par Aldrich. Un procédé de préparation de certains produits de formule (VIII) est notamment décrit dans le brevet européen EP 0465368. Des exemples de préparation de composés de formule (VIII) sont également décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804 ou par exemple dans la référence Chemistry and Industry 7 september 1987 HOWARD and COLQUHOUN pp. 612-617. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formules (II), (III), (V), (VII) quand P représente -CH2-O-CH2-OMe, -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3, -CH2-O-CH3, ou -CH2-N Il a récemment été mis en évidence qu'il existe en fait deux sous-types de récepteurs à l'Angiotensine II : le récepteur AT1 et le récepteur AT2. Certains produits de formule (I) de la présente invention ont une affinité non seulement pour le récepteur AT1 mais également pour le récepteur AT2. L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine II. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension artérielle, du post-infarctus et de l'insuffisance cardiaque et des resténoses post-angioplastie. L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'insuffisance rénale. L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et à la prévention des désordres cardiovasculaires et en particulier microcirculatoire, associés au diabète. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 2-butyl a-hydroxy a-méthyl 1-t(2'-((((dime- thylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (i, i'-biphényl) 4-yl) methyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 4'-[(2-butyl 4-(méthylthio) 1H-imidazol l-yl) méthyl] N-[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2sulfonamide a) 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole On introduit 760 mg de 2-n-butyl 4-méthylthio imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est décrit dans la demande de brevet européen EP 0465368, dans 15 cm3 de NaOH(2N). On porte à reflux et agite durant 24 heures. Après refroidissement, on dilue par 50 cm3 H2O, extrait par 3 x 20 cm3 CH2Cl2, lave par 20 cm3 H2O et sèche. On obtient 535 mg de produit attendu. PF = 640C. Spectre IR (CHCl3) Absence de C=0 =C-NH 3452 cm 1 Système conjugué 1596 - 1502 cm'l b) 4'-(2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl] N[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2-sulfonamide On dissout 5 g de 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole dans 120 cm3 de THF. Puis on ajoute lentement à la solution orangée obtenue 1,55 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile. La température s'élève jusqu'à 25 C. On agite 30 mn à cette température puis on introduit 14 g de 4'bromométhyl N-[(diméthylamino) méthylène] (l,1'-biphényl) 2sulfonamide. On agite à température ambiante jusqu'à fin d'évolution, soit pendant environ 3 heures. On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sépare par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis empâte à l'éther iso, filtre et sèche. On obtient ainsi 9,35 g du produit attendu (cristaux incolores). PF = 1480 C. Spectre IR : CHCl3 Absence de =C-NH-S02-N=C-N 1627 1 aromatique, hétéroaromatique 1593-1564-1516-1500 cm 1 Stade B : 4'-[(5-bromo 2-butyl 4-(méthylthio) 1H-imidazol 1yl) méthyl] N-[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2sulfonamide On dissout 10,4 g du produit obtenu au stade A, cidessus, dans 450 cm3 de CH2Cl2 et ajoute 3,9 g de N-bromosuccinimide. On agite environ 15 mn à température ambiante, lave à l'eau et à l'eau salée, décante, sèche, filtre et chasse le solvant sous vide à 50"C. On empâte à l'éther iso, filtre et sèche. On obtient 11,8 g de produit attendu (cristaux incolores) PF = 1580C. Spectre IR : CHCl3 -N=CH-N/ 1628 cm-l aromatique et hétéroaromatique 1592-1568 cm 1 Microanalyse : Br % calculé 14,54 % trouvé 14,4-14,7 Stade C : 2-butyl a-hydroxy a-méthyl 1-[(2'-((((diméthylamino) méthylène) amine sulfonyl) (l,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 1H-imidazole 5-acétate d'éthyle On dissout 11,8 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 160 cm3 de THF. Puis on ajoute sans dépasser 250C, 17,5 cm3 d'une solution 1M de chlorure d'isopropyl magnésium en solution dans l'éther. Après environ 30 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute lentement 4 cm3 de pyruvate d'éthyle. On agite environ 1 heure à température ambiante, ajoute 1 cm3 de pyruvate d'éthyle et poursuit l'agitation pendant encore environ 1 heure. On reprend par 200 cm3 de NH4Cl en solution à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, concentre jusqu'à - 200 cm3, filtre et sèche les cristaux obtenus. On obtient 6 g de produit attendu (cristaux incolores) PF = 208-2100C. Spectre IR : CHCl3 OH complexe - 3530 cm 1 C=O 1722 cm'l C=N 1626 cm 1 Hétérocycle + aromatique 1565, 1518 cm-1 Spectre W : 1) Dans EtOH infl. 274 nm E = 3100 infl. 231 nm E = 23000 2) Dans EtOH - HC1 N/10 infl. 228 nm E = 30000 infl. 273 nm E = 3400 PREPARATION 2 : 2-méthyl 4-(méthylthio) 1-t(2'-((((dime- thylamino) méthylène) amino) sulfonyl) Stade A : 4,5-dibromo 2-méthyl 1-[(2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] lH-imidazole Le produit est obtenu par 2 réactions consécutives. 1) Retape de protection de la 2-méthvl imidazole On dissout 6,8 g de 2-méthyl imidazole dans 250 cm3 de THF et on ajoute par petites fractions 4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. La réaction étant exothermique, on maintient la température du milieu à température ambiante durant environ 30 mn. On ajoute alors goutte à goutte dans le milieu réactionnel 17,5 cm3 de chlorure de SEM. Après environ 20 mn d'agitation à 200C, on hydrolyse l'excès d'hydrure de sodium par addition de THF à 20 % H20. La solution obtenue est amenée à sec, reprise par de l'acétate d'éthyle et lavée par de l'eau. La phase organique ainsi recueillie est séchée. On obtient une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice avec pour éluant : CH2Cl2-méthanol (90-10). On obtient ainsi 14 g de produit protégé. 2) Bromation Le produit protégé obtenu ci-dessus est dissout dans 250 cm3 de CH2Cl2. On ajoute ensuite à cette solution 25 g de N-bromo succinimide par petites fractions. L'agitation est maintenue environ 30 mn à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, puis abondamment à l'eau. Après séchage et évaporation, on récupère 13,4 g de produit attendu (huile jaune homogène). Spectre IR : CHCl3 Absence de =C-NH Système conjugué 1520 cm'l -Si- 1253 cm-l 862 cm'l 840 cm-l Stade B : 2-méthyl l-[(2-(triméthylsily1) éthoxy) méthyl] 5 (méthylthio) a-oxo lH-imidazole 4-acétate d'éthyle On dissout, sous atmosphère anhydre, 3 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 20 cm3 de THF anhydre. Cette solution est alors refroidie à -780C et on y ajoute, tout en maintenant la température à -780C, 5,6 cm3 de n-butyl lithium 1,5 molaire dans l'hexane. L'agitation est maintenue à -780C pendant environ 10 mn. On introduit ensuite 0,76 cm3 de diméthyl disulfure, puis laisse remonter lentement la température jusqu' 200C et agite pendant environ 30 mn. Le milieu réactionnel est de nouveau refroidi à -780C, et on y ajoute comme précédemment 5,6 cm3 de n-butyl lithium 1,5 M dans l'hexane. Après environ 10 mn d'agitation à -780C, on introduit en une fois 5,5 cm3 d'oxalate de diéthyle. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant environ 30 mn. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium puis par de l'eau et sèche. On récupère une huile brune, que l'on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50). On obtient 1,63 g de produit attendu (huile). Spectre IR : CHCl3 c=O 1738-1673 cm'l Système conjugué 1538 cm'l | -Si- 1502 cm'l | Stade C : 2-méthyl 5-(méthylthio) a-oxo lH-imidazole 4-acétate d'éthyle On dissout 1,6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 30 cm3 de CH2Cl2, et ajoute 10 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est alors porté au reflux pendant environ 10 h. La solution est ensuite amenée à sec, et le résidu repris par de l'eau. On alcaline la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium, extrait par de l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche et récupère 920 mg de produit attendu (huile jaune) utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3415 cm 1 C=O 1716-1633 cm'l Système conjugué 1530-1502 cm'l Stade D : 2-méthyl 4-(méthylthio) 1-[(2'-((((dimethylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] aoxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On dissout 880 mg du produit obtenu au stade C ci-dessus dans 10 cm3 de DMF/anhydre et ajoute successivement 800 mg de carbonate de potassium puis 2,2 g de 4'-bromométhyl N-[(dimé- thylamino) méthylène] (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide. L'agitation est maintenue pendant environ 3 H à température ambiante. La suspension jaune ainsi obtenue est versée sur de l'eau. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche et récupère une résine jaune que l'on purifie sur silice avec pour éluant l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,17 g de produit attendu. SPectre IR : CHCl3 Absence de =C-NH C=O ester 1735 cm-l Autre C=O 1629 cm 1 (F) C=N Aromatique 1570 cm 1 hétéroatome 1516 cm-l PREPARATION 3 : 1-((2'- Stade A : 4,5-dibromo 2-n-propyl l-[(2-(triméthylsily1) éthoxy) méthyl] lH-imidazole On procède comme au stade A de la préparation 2, en remplaçant 2-méthyl lH-imidazole par le 2-propyl lH-imidazole. Le produit est obtenu par 2 réactions consécutives. 1) Etape de protection de la 2-propyl imidazole On dissout 30 g de 2-propyl imidazole dans 500 cm3 de THF et on ajoute par petites fractions 12,5 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On ajoute alors dans le milieu réactionnel 53 cm3 de chlorure de SEM, on hydrolyse par du THF à 20 % H20. On obtient ainsi 57,3 g de produit protégé. 2) Bromation Le produit protégé obtenu ci-dessus est dissous dans 500 cm3 de CH2Cl2. On ajoute 93,5 g de N-bromo succinimide et obtient 93,7 g de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 Absence de =C-NH Système conjugué 1520 cm 1 -Si- 1253 cm 1 862 cm 1 840 cm 1 Stade B : 2-n-propyl 1-t(2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] 5-(méthylthio) a-oxo lH-imidazole 4-acétate d'éthyle On introduit, sous atmosphère anhydre, 36,7 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 200 cm3 de THF, on ajoute à -780C 63,7 cm3 de n-butyl lithium 1,5 Molaire dans l'hexane puis 8,62 cm3 de diméthyl disulfure, on laisse remonter à température ambiante. Puis on ajoute comme précédemment à -78OC 63,7 cm3 de n-butyl lithium 1,5 Molaire dans l'hexane suivi de 55 cm3 d'oxalate d'éthyle. On obtient 11,75 g de produit attendu. Spectre IR : CHcl3 C=O 1737-1672 cm'l Système conjugué 1527 cm-l | -Si- 1501 cm-l | Stade C : 2-n-propyl 5-(méthylthio) a-oxo 1H-imidazole 4acétate d'éthyle On procède comme au stade C de la préparation 2 à partir de 11 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 200 cm3 de CH2Cl2, et 40 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient 7,15 g de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3413 cm 1 C=O 1714-1633 cm-1 Système conjugué 1524-1492 cm'l Stade D : 2-n-propyl 4-(méthylthio) 1-[(2'-((((diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] a oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On procède comme au stade D de la préparation 2 à partir de 7 g du produit obtenu au stade C ci-dessus dans 100 cm3 de DMF et 7,5 g de carbonate de potassium et 15,6 g de 4'-(bromométhyl) N-[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2sulfonamide. On obtient ainsi 7,83 g de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 Absence de =C-NH C=O ester 1735 cm'l Autre C=O 1630 cm 1 (F) C=N Stade E : l-t(2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-n-propyl 4-(méthylthio) a-oxo lH-imidazole 5acétate d'éthyle On procède comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 7,8 g du produit obtenu au stade D ci-dessus, dans 100 cm3 d'éthanol et 30 cm3 de HCl concentré et obtient ainsi 3,6 g de produit attendu. Spectre IR CHCl3 -NH2 3443-3343 cm 1 C=O 1734-1627 cm'l Aromatique 1593 cm-1 Hétéroatome 1565 cm-1 NH2 def. 1542 cm-1 PREPARATION 4 : i-((2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) a-oxo lH-imidazole 5-éthane thioate de S-méthyle Stade A : 4'-[(2-butyl 5-((méthylsulfinyl) acétyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol l-yl) méthyl] (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide On prépare d'abord l'anion du DMSO en introduisant 3,36 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Le NaH est débarrassé de son huile par 3 lavages successifs au pentane. Puis on sèche et on ajoute 70 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre et le mélange est porté à 750C, pendant environ 1 H. On baisse alors la température à 0 C et ajoute à l'anion du DMSO ainsi formé 70 cm3 de THF anhydre et 9,5 g de 2-butyl 1-[(2'((((diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (l,l'-biphé- nyl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est indiqué dans la demande de brevet européen EP 0503162, dissous dans 70 cm3 de THF anhydre. Puis on laisse remonter à température ambiante et agite pendant environ 1/2 H. Le mélange réactionnel est alors versé dans 400 cm3 H20. La solution est acidifiée jusqu'à pH 2 avec HCl 2N. On extrait par 4 x 200 cm3 de chlorure de méthylène et lave la phase organique par 4 x 100 cm3 d'H20 distillée. On sèche la phase organique, filtre et évapore. On purifie sur silice avec pour éluant CH2C12-méthanol (9-1) et récupère 7,5 g de produit attendu. Spectre IR dans CHCl3 Absence de SO2N=N\ NH2 3440-3340 cm'l C=O 1628 cm'l Aromatique 1545 - 1525 - 1495 cml + Hétérocycle S02 1345-1165 cm- SO 1050 cm-l Stade B : 4'-[[5-[bromo (méthylsulfinyl) acétyl] 2-butyl 4 (méthylthio) 1H-imidazol 1-yl] méthyl] (l,l'-biphényl) 2sulfonamide On introduit 1 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus et 530 mg de K2C03. Puis on ajoute 10 cm3 de CH2C12 anhydre, porte la température du milieu à 0 C et ajoute goutte à goutte 342 mg de N-bromo succinimide, dissout dans le minimum de CH2 Cl2 anhydre. On ajoute alors 100 cm3 de CH2Cl2 et lave la phase organique par 3 x 200 cm3 d'eau distillée, et 1 x 100 cm3 de NaCl saturée. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 1,09 g de produit attendu. Spectre IR dans CHCl3 NH2 3440-3344 cm 1 1634 1634 cm'l Système conj. 1542 - 1520 cm'l + Aromatique + NH2 Stade C : 1-[(2'-(aminosulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) a-oxo 2-propyl lH-imidazole 5éthane thioate de S-méthyle On dissout 6,8 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, dans 60 cm3 d'un mélange 25 cm3 TFA-75 cm3 CH2Cl2 et porte à reflux de chlorure de méthylène, pendant environ 5 heures. On traite la réaction en neutralisant par une solution de NaHC03 saturée jusqu'à pH 5-6, extrait par 2 x 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 1 x 100 cm3 de NaCl saturée, sèche, filtre et concentre à sec. On purifie sur silice, avec pour éluant ACOEt-cyclohexane (5-5). On récupère ainsi 2,7 g de produit attendu. Spectre IR dans CHCl3 NH2 3445-3350 cm'l > =O 1670-1614 cm 1 Aromatique 1542 cm 1 - 1518 cm 1 + hétéroaromatique + NH2 dif. PREPARATION 5 : 1-t(2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle Stade A : cyano-[(1-oxobutyl) amino] acétate d'éthyle On mélange 5 g d'éthyl (hydroxyimino) cyanoacétate, 40 cm3 de tétrahydrofuranne, 11,5 cm3 d'anhydride butyrique et 2,5 g de platine et agite en atmosphère d'hydrogène jusqu'à saturation. On filtre, rince par 5 x 15 cm3 d'éther éthylique, évapore l'éther, ajoute peu à peu 200 cm3 d'essence G, essore, lave avec 3 x 10 cm3 d'essence G et sèche à environ 750C. On concentre à - 10 cm3, ajoute 50 cm3 d'essence G, laisse cristalliser 30 mn à température ambiante, essore, lave avec 3 x 3 cm3 d'essence G et sèche à environ 750C. On obtient 5,73 g de produit. PF = 1100C. Recristallisation pour analyses On dissout 540 mg du produit obtenu dans 50 cm3 d'éther isopropylique à reflux, filtre, concentre, laisse environ 1 h au repos à température ambiante, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient 440 mg de produit attendu. PF = 1100C. Microanalvse pour C9H14N203 = 198,22 C H N O % calculé 54,53 7,12 14,13 24,22 % trouvé 54,5 7,2 14,0 Spectre IR CHCl3 =C-NH - 3430 cm-1 -C#N ~ 2245 cm-1 C=O 1758 cm-l ester 1692 cm-1 amide Amide II 1492 cm-1 Stade B : 3-amino 2-[(1-oxobutyl) amino] 3-(méthylthio) 2propenoate d'éthyle A une solution de 20 g de nitrile obtenu au stade A cidessus, dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine, on refroidit à environ -100C et introduit environ 22 g de méthylmercaptan par barbotage. On agite environ 72 heures à OOC. On élimine l'excès de méthanethiol chasse l'éthanol, empâte à l'essence G, filtre et sèche. On obtient 24,3 g de produit attendu (cristaux incolores). FK1l5 = 120-1240C Microanalyse pour C1OH18N203S = 246,33 C H N S O % calculé 48,76 7,37 11,37 13,02 19,49 % trouvé 48,6 7,5 11,4 12,6 Spectre IR CHCl3 =C-NH2 3500, 3412 cm 1 =C-NH 3365, 3275 cm-1 C=O complexe 1665 cm'l C=C et NH2 déf. 1592 cm-1 Amide Il 1488 cm-1 Spectre W dans EtOH Max. 220 nm E = 5500 Max. 291-292 E = 19400 Stade C : 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle A 20,1 g de pentachlorure de phosphore dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, refroidis à environ -700C on ajoute une solution de 12,9 g de 4-diméthylaminopyridine dans 90 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient encore environ 15 mn à environ -700C puis on introduit une solution de 12 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 120 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant environ 22 heures. On verse le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau + glace et neutralise par addition d'environ 60 g de bicarbonate de sodium. On agite encore environ 30 mn, on décante et on extrait avec 500 cm3 de CH2Cl2. On lave à l'eau salée, sèche et chasse le solvant à environ 50 C. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluants CH2C12-ACOEt (90-10) puis CH2C12-ACOEt (80-20). On chasse les solvants à environ 500C, empâte à l'essence G, filtre et sèche. On obtient 7,4 g de produit attendu (cristaux incolores). FK9S = 850C. Microanalvse concordance pour C1OH16N202S 22 = 228,32 C H N S O % calculé 52,61 7,06 12,27 14,04 14,02 % trouvé 52,7 7,3 12,2 14,0 Spectre IR CHCl3 =C-NH 3440 - 3260 cm 1 C=o Complexe max. - 1672 cm'l Hétérocycle 1542 - 1498 cm'l Spectre W dans EtOH Max. 213-214 nm E = 14500 Infl. 229 nm E = 7200 Max. 286 nm E = 12200 Spectre W dans EtOH/HCl N/10 Max. 238 nm E = 6800 Max. 277 nm E = 9600 par retour basique -- > max. 296 nm. *Stade D : 1-[(2'-((((diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On dissout 8,1 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, dans 80 cm3 de diméthylformamide et ajoute 16,1 g de 4'-(bromométhyl) N-[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2 sulfonamide et 4,9 g de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant environ 24 heures. On chasse le DMF à 500C, empâte à l'eau, filtre, lave à l'eau et sèche à environ 600C. On empâte dans 240 cm3 d'ACOEt, sous agitation pendant environ 30 mn à environ 500C, ajoute 160 cm3 d'hexane, filtre et sèche. On obtient 14 g de produit attendu (cristaux incolores). FK163 : 1820C. Spectre IR CHCî3 Absence de =C-NH C=O 1690 cm'l C=N 1628 cm 1 Hétérocycle 1504 - 1565 cm 1 SDectre UV dans EtOH Infl. 230 nm E = 32000 Max. 287 nm E = 15500 Stade E : l-[(2'-(aminosulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On mélange 11,2 g du produit obtenu au stade D, cidessus avec 200 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au reflux pendant environ 2 heures. On évapore l'éthanol, dilue par addition de 400 cm3 d'eau, alcalinise sous agitation par addition de lessive de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau et à l'eau salée, sèche, filtre et chasse le solvant à environ 50 C. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant ACOEt 60 Hexane 40. On obtient 9,3 g de produit attendu (cristaux incolores). FK135 = 130-1320C. Spectre IR CHCî3 Absence de produit de départ C=O 1689 cm'l NH2 3444 - 3340 cm 1 Système conjugué + aromatique 1618 - 1590 - 1560 - 1540 - 1508 cm'l NH2 déf. Spectre W dans EtOH Infl. 210 nm E = 45000 Infl. 234 nm E = 17000 Max. 286 nm E = 15000 PREPARATION 6 Stade A : 2,4,5-tribromo l-[(2-(triméthylsily1) éthoxy) méthyl] lH-imidazole On dissout 3,04 g de tribromoimidazole dans 20 cm3 de THF anhydre. On ajoute par petites portions 550 mg de NaH à 50 % dans l'huile. Après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 1,95 ml de chlorure de 2-(triméthylsilyl) éthoxy méthyl. Après 30 minutes à température ambiante, on hydrolyse avec une solution saturée de NH4Cl. On extrait à l'ACOEt, sèche, évapore à sec. On chromatographie sur silice avec pour éluant cyclohexane/ACOEt (9-1) et l'on récupère 4,2 g de produit attendu (huile). Stade B : 2n-propylthio 4,5-dibromo 1-t(2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] 1H-imidazole On dissout 3,48 g de produit obtenu au stade A dans 25 cm3 d'éther. On ajoute 3 ml d'une solution d'EtHgBr 3M dans l'éther. Après 15 minutes à température ambiante, on ajoute 2,5 cm3 de disulfure de n-dipropyle puis 40 cm3 de THF anhydre. On distille l'éther et laisse 20 h à reflux de THF. On hydrolyse avec NH4Cl saturé, extrait à l'ACOEt, sèche et évapore à sec. Après chromatographie avec pour éluant (cyclohexane ACOEt (9-1)), on obtient 2,7 g de produit attendu (huile). Stade C : 2n-propylthio 4-bromo 5-méthylthio 1-t(2-(trimé- thylsilyl) éthoxy) méthyl] lH-imidazole On dissout 2,4 g de produit attendu au stade B dans 25 cm3 de THF anhydre. On ajoute 3 ml d'une solution d'EtMgBr 3M dans l'éther. Après 1 h à température ambiante, on ajoute 1,08 cm3 de disulfure de diméthyle et on laisse 1 heure à la température ambiante puis on hydrolyse avec NH4Cl saturé, extrait à 1'ACOEt, sèche et évapore à sec. Après chromatographie avec pour éluant cyclohexane-ACOEt (9-1), on obtient 1,83 g de produit attendu (huile). Stade D : 2n-propylthio 5-méthylthio 1-[(2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] 1H-imidazole On introduit à température ambiante 7,94 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, 80 cm3 de THF anhydre, refroidit à -780C et ajoute 13,75 cm3 de n-butyllithium solution à 1,6 M dans l'hexane. Après 10 minutes, on ajoute 15 cm3 de chloroformiate d'éthyle, agite encore 15 mn à -780C. Ajoute 60 cm3 d'eau, laisse revenir à température ambiante, évapore le THF, ajoute 10 cm3 de soude à 32 % pour détruire le chloroformiate d'éthyle en excès, extrait par 3 x 200 cm3 d'AcOEt lave par 2 x 80 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore. Après chromatographie sur silice avec pour éluant AcOEtcyclo (2-8), on récupère 4,34 g de produit attendu. Spectre IR : dans CHCl3 =0 1708 cm-l C=C 1504 cm'l C=N Stade E : 2n-propylthio 5-méthylthio imidazole 4-carboxylate d'éthyle On introduit à température ambiante, 4,34 g de produit obtenu au stade D ci-dessus, 40 cm3 d'EtOH, 28 cm3 d'eau, 28 cm3 d'HCl fumant. On chauffe à l'aide d'un bain à 700C pendant deux heures. On évapore l'EtOH, passe en milieu alcalin avec environ 20 cm3 de soude à 32 %, revient à ph - 6, avec 1 à 2 cm3 d'acide acétique, extrait par 3 x 300 cm3 d'AcOEt, lave par 2 x 70 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore. Après chromatographie sur silice avec pour éluant AcOEt-cyclo (3-7), et empâtage dans l'essence G, on sèche et obtient 3,72 g de produit, dont 200 mg sont recristallisés dans MeOH-eau (50-50). On obtient 149 mg de produit attendu. SPectre IR : dans CHCî3 =C-NH 3430-3225 cm 1 O 1682 cm-l Hétérocycle 1522 cm 1 Stade F : 1-[(2'-((((diméthylamino) méthylène) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2n-propylthio 1H-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit à température ambiante 1,04 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, 10 cm3 de DMF, 0,55 g de K2C03, 2,1 g de 4'-(bromométhyl) N-[(diméthylamino) méthylène] (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide. On agite à température ambiante 2 h puis évapore le DMF, reprend par 3 x 150 cm3 de CH2Cl2, lave par 2 x 50 cm3 d'eau, par 50 cm3 de solution saturée en NaCl, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice avec pour éluant AcOEt-cyclo (6-4), puis met à cristalliser dans l'éther et obtient 1,93 g de produit, dont 100 mg sont recristallisés dans l'éther isopropylique. On obtient 66 mg de produit attendu. F = 1600C. Spectre IR : dans CHCî3 =0 1685 cm-1 SO2N=CH-N/ 1624 cml EXEMPLE 1 : 4'-((2-butyl 5-(2,4-dioso 5-mâthyl 3-propyl 5oxazolidinyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl) N ((propylamino) carbonyl) (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide Stade A : 1-t(2'-(aminosulfonyl) (l,1'-biphényl) 4-yl) mé- thyl] 2-butyl a-hydroxy a-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d' éthyle On mélange 1,24 g du produit obtenu à la préparation 1, avec 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'HCl concentré. On chauffe au reflux jusqu'à transformation totale, la solution obtenue pendant environ 2 heures. On refroidit, dilue à l'eau, alcalinise par addition de NaOHc, sature la phase aqueuse par K2CO3, extrait à l'acétate d'éthyle, puis purifie par chromatographie sur silice avec comme solvant l'acétate d'éthyle. On obtient 930 mg de produit attendu (résine jaune paille). SPectre IR CHCî3 Absence de -SO2-N=CH-N# OH - 3520 cm-1 complexe NH2 - 3442 cm-1, - 3355 cm-1 C=O 1721 cm-l Aromatique # 1614-1592-1565-1543-1517 cm-1 Hétéroaromatique NH2 ' Stade B : 4'-((2-butyl 5-(2,4-dioxo 5-méthyl 3-propyl 5oxazolidinyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl) N ((propylamino) carbonyl) (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide On dissout 300 mg du produit obtenu au stade A cidessus, dans 10 cm3 d'acétone et ajoute 157 mg de K2C03. On chauffe au reflux puis on introduit 0,13 cm3 d'isocyanate de propyle. On poursuit le reflux pendant environ 1 heure, ajoute 0,5 cm3 d'isocyanate de propyle et chauffe au reflux pendant environ 1 heure. On filtre K2C03 et chasse solvant et réactif à 600C. On obtient 626 mg de produit que l'on soumet à deux purifications. 1) Purification par chromatographie sur silice avec pour solvant CH2Cl2 60, ACOEt 40 et CHCl3/MeOH 95/05. On récupère ainsi 356 mg de produit (cristaux incolores) PF = 178-1800C. 2) Purification par recristallisation On dissout 356 mg du produit de chromatographie obtenu ci-dessus dans 90 cm3 d'éther iso et 10 cm3 d'acétate d'étyle au reflux. On filtre à chaud, concentre jusqu'à environ 40 cm3, amorce la cristallisation, glace, filtre et sèche à 50 C. On obtient ainsi 260 mg de produit attendu (cristaux incolores) PF = 170-1720C. SPectre IR CHCî3 Absence d'OH =C-NH- - 3416 et 3294 cm 1 C=O 1812, 1737, 1713 cm'l Aromatique # 1604, 1592, 1538, 1520 cm-1 Hétéroaromatique Amide II EXEMPLE 2 : 2-méthyl 4-(méthyithio) l-( (2'-( ( ( ((phânylmâthyl > amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] a-oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 1-[(2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-méthyl 4-(méthylthio) a-oxo 1H-imidazole 5-acétate d'éthyle On dissout 4,8 g du produit obtenu à la préparation 2, dans le mélange de 50 cm3 d'éthanol et 30 cm3 de HCl concentré. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant environ 5 h. La solution est alors concentrée sous vide puis reprise par de l'eau glacée. On alcalinise par addition de NH40H jusqu'à pH - 8 puis extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche puis purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu. Spectre IR CHCl3 -NH2 3443-3343 cm 1 C=O 1734-1627 cm'l Aromatique 1593 cm 1 Hétéroatome 1565 cm 1 NH2 def. 1542 cm 1 Stade B : 2-méthyl 4-(méthylthio) 1-t(2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] a-oxo 1H-imidazole 5-acétate d'éthyle On dissout 0,8 g du produit obtenu au stade A ci-dessus dans 25 cm3 d'acétone et ajoute 465 mg de carbonate de potassium. Le milieu est alors porté au reflux, et on ajoute goutte à goutte 0,2 cm3 d'isocyanate de benzyle, l'agitation est maintenue dans ces conditions pendant environ 1 h. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau puis on acidifie par addition d'hydrogén est maintenue pendant 1 nuit à température ambiante. La suspension est alors versée sur de l'eau, puis acidifiée jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique N, le solide blanc est finalement essoré, lavé abondamment à l'eau puis séché. Purification Le produit brut est empâté dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis dans 10 cm3 d'éthanol bouillant. On essore, lave par 10 cm3 d'éthanol et on obtient 85 mg de produit attendu (solide blanc). Spectre IR : Nujol Absorption complexe région OH/NH C=O 1720-1644-1630 cm'l ep Aromatique 1560 cm 1 Hétéroatome 1546 cm 1 Amide II 1520 - 1497 cm 1 Microanalvse C H N S % calculé 58,11 4,52 9,68 11,08 % trouvé 57,9 4,5 9,5 10,9 EXEMPLE 4 : 4-(methylthio) a-oxo 1-t(2'-(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl > méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 3,6 g du produit obtenu à la préparation 3 dans 50 cm3 d'acétone puis en une fois 2 g de carbonate de potassium. Le milieu est alors porté au reflux et on y ajoute goutte à goutte 1 cm3 d'isocyanate de benzyle, le reflux est maintenu durant environ 2 H. La suspension jaune obtenue est versée sur 500 cm3 d'eau glacée puis on acidifie le milieu par additon d'acide chlorhydrique N. On essore, lave abondamment à l'eau, puis sèche à 500C. Le produit brut obtenu est purifié d'abord par empâtage dans 50 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 4,2 g de produit (Pf : 1700C) dont 500 mg sont recristallisés dans 25 cm3 d'éthanol. On essore, sèche et obtient ainsi 300 mg de produit attendu. Pf : 1880C. Spectre IR CHCl3 =C-NH 3375 cm 1 C=O 1714 (F) 1621 cm 1 Système conjugué 1537-1495 cm'l + aromatique + Amide II Microanalvse C H N S % calculé 60,54 5,39 8,82 10,1 % trouvé 60,5 5,3 8,7 10,0 EXEMPLE 5 : acide 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl alpha oxo-lH-imidazole 5-acétique On introduit 300 mg du produit obtenu à l'exemple 4, en suspension dans 5 cm3 d'éthanol puis ajoute 5 cm3 de soude 2N. L'agitation est maintenue environ 1 h à température ambiante. Le milieu est acidifié par addition d'acide chlorhydrique 2N. On observe la précipitation d'un solide jaune, celui-ci est essoré, lavé abondamment à l'eau puis séché à 500C. Le produit brut obtenu est repris par 20 cm3 d'éthanol bouillant, le solide blanc est essoré à chaud puis lavé par 2 x 10 cm3 d'éthanol. Après séchage à 50 OC, on obtient 170 g de produit attendu. PF = 2150C. Spectre IR : Nujol Absorption générale OH/OH + absorption max 3360-3350-3190 cm 1 C=O 1720-1640-1610 cm-1 Système conjugué 1558-1538-1510-1498 cm-1 + Amide II + g Microanalvse C H N S % calculé 59,39 4,98 9,25 10,56 % trouvé 59,2 4,9 9,4 10,4 EXEMPLE 6 : 2-butyl 1-t(2'-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (l,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4 (méthylthio) a-oxo lH-imidazole 5-éthanethioate de 8-méthyle On introduit 3,20 mg du produit obtenu à la préparation 4 dans 100 ml d'acétone anhydre et 1,78 g de carbonate de potassium K2CO3. L'ensemble est porté au reflux et 1,1 cm3 de cyclohexylméthyle isocyanate sont introduits. Après environ 1 H d'agitation, la solution est refroidie à température ambiante, hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de NH4Cl (150 ml) amenée à pH - 4 à l'aide d'une solution HCl 1N puis extraite trois fois avec CH2Cl2, séchée, évaporée puis filtrée sur silice (éluant 50 CH2Cl2/50 AcOEt). On obtient ainsi 3,5 g de produit attendu (solide jaune). PF = 1450C. Spectre IR CHCl3 =C-NH 3406-3375 cm 1 > =O 1716-1670-1616 cm 1 Syst. conjugué ) 1598-1542-1492 cm'l + Aromatique + Amide II EXEMPLE 7 : acide 2-butyl 1-((2'-(((((cyclohewylmethyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (1,1-biphényl) 4-yl) méthyle 4-méthylthio alpha oxo-lH-imidazole 5-acétique On introduit 2,8 g du produit obtenu à l'exemple 6, dans 100 ml d'éthanol. On ajoute ensuite à température ambiante 15 ml de NaOH 2N. L'éthanol est alors évaporé et 50 ml d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther, puis placée à 0 C où elle est acidifiée par HCl 1N. On filtre, sèche, recristallise dans EtOH anhydre à chaud et obtient 2 g de produit attendu. Microanalvse C31H38N406S2 1H20 C H N S Calculé avec 57,8 6,05 8,7 9,9 1 molécule H20 Trouvé 58,0 5,9 8,6 9,9 Calculé sans 59,42 6,07 8,95 10,22 molécule H20 EXEMPLE 8 : 4'-((2-butyl 5-((méthylsulfinyl) acétyl) 4(methylthio) lH-imidazol l-yl) méthyl) N-((propylamino) carbonyl) (1, l'-biphényl) 2-sulfonamide On introduit 3,52 g de NaH à 50 % dans l'huile, on débarrasse le NaH de son huile par 3 lavages successifs au pentane. Puis on sèche. On ajoute 42 cm3 de DMSO anhydre, on porte le mélange à 750C, pendant environ 1 heure, puis refroidit le mélange à OOC et on ajoute à l'anion du DMSO formé 40 cm3 de THF anhydre et goutte à goutte 12 g de 2butyl H-(méthylthio) 1-[[2'-((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl] méthyl] lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, dissous dans 80 cm3 de THF anhydre. On laisse remonter à la température ambiante et laisse sous agitation pendant environ 1 heure. Puis le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3 d'eau distillée et acidifié jusqu'au pH 2, avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait par 3 x 200 cm3 de chlorure de méthylène et lave la phase organique par 1 x 200 cm3 de solution saturée de NH4Cl et 2 x 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée à sec. On empâte avec de l'éther isopropylique puis purifie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-méthanol (95-5), empate dans l'éther iso et obtient 8,93 g de produit attendu (poudre blanche). Microanalvse C H N S O % calculé 55,61 5,99 9,27 15,9 13,23 % trouvé 55,5 5,9 9,2 16,0 Spectre IR : CHCl3 NH - 3370 cm 1 associé > =o 1710-1635 cm'l EXEMPLE 9 : 4'-((2-butyl 5-(2-(méthylsulfinyl) acétyl) 4 (méthylthio) 1H-imidazol 1-yl) methyl) N-(((phénylméthyl) amino) carbonyl) (1, 1'-biphényl) 2-sulfonamide On introduit 400 mg du produit obtenu a la préparation 4, 162 mg de K2CO3 et 10 cm3 d'acétone anhydre. Le mélange est porté à reflux d'acétone et on y ajoute goutte à goutte 0,156 ml d'isocyanate de benzyle. On laisse sous agitation environ 1 h, évapore l'acétone et reprend le résidu par NH4Cl jusqu'a pH 6-7. On extrait par 3 x 50 cm3 de CH2C12 et lave par 2 x 50 cm3 d'eau, puis sèche, filtre, et concentre à sec. On reprend dans du CH2Cl2 et purifie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-méthanol (93-7). On récupère 240 mg de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 =C-NH- - 3375 cm 1 > =O 1710-1637 cm'l Aromatique 1541-1498 cm 1 + Amide II > S-- > O 1044 cm'l EXEMPLE 10 : acide 2-butyl 4-(methylthio) alpha oxo 1-((2'(((((phenylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'biphânyl) 4-yl) méthyl) l-H-imidazole 5-acétique Stade A : 2-butyl 4-(méthylthio) alpha oxo 1-t(2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'biphényl) 4-yl) méthyl] l-H-imidazole 5-étanethioate de 5méthyle On introduit 1,4 g du produit obtenu à la préparation 4, dans 560 mg de K2CO3, dissous dans 35 cm3 d'acétone, le mélange est porté à reflux d'acétone et on y ajoute 500 Al d'isocyanate de benzyle. On laisse agiter environ 1/2 heure, l'acétone est évaporée, on reprend le résidu par 30 cm3 d'eau que l'on amène à pH 6-7 par une solution de chlorure d'ammonium saturée. On extrait de la phase aqueuse par 3 x 50 cm3 de chlorure de méthylène, et la phase organique est lavée par 2 x 50 cm3 d'eau distillée puis séchée, filtrée et concentrée à sec. Après empâtement dans de l'éther éthylique, on obtient 1,67 g de poudre jaune que l'on recristallise par 50 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, filtre, concentre au minimum d'acétate d'éthyle et laisse cristalliser à température ambiante. On essore les cristaux et sèche. On obtient 1,02 g de produit attendu (cristaux jaune) PF = 1450C. Stade B : acide 2-butyl 4-(méthylthio) alpha oxo 1-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'biphényl) 4-yl) méthyl) l-H-imidazole 5-acétique On introduit 990 mg du produit obtenu au stade A cidessus, dissous dans 20 cm3 d'éthanol et 20 cm3 de NaOH 2N. On laisse sous agitation à température ambiante environ 1/4 d'heure, puis évapore l'éthanol et reprend le résidu par 50 cm3 d'eau distillée, la solution est acidifiée jusqu'à pH 6-7 avec HCl 2N. On essore le précipité formé, lave avec de l'eau distillée puis sèche à 800C. Pour purifier, on dissout à chaud dans le minimum d'éthanol, filtre et on laisse recristalliser à température ambiante. Les cristaux sont essorés et séchés et on obtient 473 mg de produit attendu. PF = 2080C. Spectre IR : Nujol > =O 1720-1620 cm 1 Aromatique ' 1542-1595-1495 cm 1 Hétéroaromatique Amide Il ) EXEMPLE il : 2-butyl 4-(méthylthio) alpha oxo N-(phenyl- méthyl) 1-((2'-(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 1-H-imidazole 5acétamide Stade A : l-[(2'-(aminosulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthioà a-oxo N-(phénylméthyl) 1Himidazole 5-acétamide On mélange 503 mg du produit obtenu à la préparation 4, 530 M1 de benzylamine > 99 % et 6 cm3 de toluène. Le mélange est porté à reflux de toluène sous agitation pendant environ 15 mn, puis on évapore le toluène. Le résidu est repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et on lave cette phase organique par 2 x 50 cm3 d'eau distillée, 1 x 50 cm3 de NaCl saturée. On sèche, filtre et concentre à sec. On purifie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1), et récupère 410 mg de produit attendu (mousse jaune). Spectre IR : CHCl3 NH/NH2 3425 cm 1 complexe 3345 cm'l > =O 1682-1614 cm-l Système conj. + Aromatique 1526-1498 cm 1 + Amide II + NH2 dif. Stade B : 2-butyl 4-(méthylthio) alpha oxo N-(phénylméthyl) 1-((2'-(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 1-H-imidazole 5-acétamide On introduit 380 mg du produit obtenu au stade A cidessus, 182 mg de K2CO3 et dissout dans 10 cm3 d'acétone. On porte à reflux d'acétone et ajoute 88 M1 d'isocyanate de benzyle 99 %. On laisse sous agitation environ 1H. On évapore alors l'acétone et reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène et on lave par 1 x 20 cm3 de solution saturée de NH4Cl, 1 x 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée à sec. On empâte dans du cyclohexane, essore et sèche. Pour purifier, on dissout à chaud dans le minimum de méthanol, filtre et concentre puis laisse cristalliser à température ambiante et récupère 75 mg de produit attendu. PF = 1940C. Spectre IR : CHCl3 =C-NH- - 3390 cm 1 > =0 1713-1665-1623 cm'l Amide II 1 1535-1497 cm 1 Aromatique Hétéroaromatique EXEMPLE 12 : 2-butyl 4-(méthylthio) bâta oxo 1-((2' (((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (l,l'-biphinyl) 4-yl) méthyl) 1-H-imidazole 5-propanoate d'éthyle Stade A : Préparation du malonate d'éthyle et de potassium D'après la méthode de Strube R. E. (Organic Syntheses Coll. Vol IV 1963, 417) modifiée G. Bram et M. Viekas (Bull. Soc. Chim. 1964, 945), on dissout 80 g de malonate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol 100 et refroidit. On ajoute ensuite goutte à goutte, en environ deux heures, une solution froide de 28 g de potasse dans 200 ml d'éthanol 100. Puis on laisse sous agitation pendant une nuit. On essore ensuite le précipité et le rince à l'éther. On sèche et obtient 61 g du sel de potassium attendu (cristaux blancs). Stade B : Préparation du chlorure d'acide. A une suspension de 1,088 g d'acide 2-butyl H-(méthylthio) l-[[2'-((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl] méthyl] lH-imidazole 5-carboxylique, préparé ainsi qu'il est indiqué dans EP 0503162 dans 44 ml de toluène anhydre on ajoute 2,2 ml de chlorure de thionyle redistillé. On agite environ une heure à température ambiante, puis une nuit à 550C. On évapore ensuite le toluène et le chlorure de thionyle en excès, reprend avec 30 ml de toluène et évapore à nouveau (3 fois) puis on sèche pendant environ 2 heures à 500C. Stade C : Condensation On introduit 714 mg de produit obtenu au stade A cidessus dans 12 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit à environ 4 ou 50C et ajoute 1,062 g de triéthylamine puis 656 mg de chlorure de magnésium anhydre. Le mélange est ensuite porté progressivement à 350C (+ 10C) et maintenu à cette température pendant environ 6 h sous agitation. On refroidit à nouveau à 20C environ puis ajoute le chlorure d'acide obtenu au stade B ci-dessus, dans 20 ml de THF anhydre en environ 25 minutes. On rince avec 2 fois 3 ml de THF anhydre puis laisse revenir à température ambiante puis sous agitation pendant la nuit. On refroidit à une température inférieure à 50C puis on additionne goutte à goutte 14 ml d'HCl N. On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle 3 fois, lave à l'eau, et à l'eau salée, sèche et évapore les solvants. On purifie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-Acétate d'éthyle (8-2) + 0,5 % méthanol et obtient 757 mg de produit attendu. PF 193-1950C. SPectre IR : CHCl3 =C-NH- 3375 cm 1 complexe > =0 1730 - 1706 cm-l 1632 cm'l (cétone conjugué) Amide II 1540 cm 1 EXEMPLE 13 : 2-butyl 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) N (lH-tétrazol 5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide On introduit 900 mg de l'acide 2-butyl H-(méthylthio) 1 [[2'-((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (1, (1,1'-biphé- nyl) 4-yl] méthyl] 1H-imidazole 5-carboxylique, décrit dans EP 0503162, recristallisé dans l'isopropanol puis mis en suspension dans 10 ml de toluène. On ajoute 1 ml de chlorure de thionyle SOCl2 et agite 1 h à température ambiante, puis 15 h à 550C. Le solvant est alors évaporé. On reprend à plusieurs reprises au toluène pour éliminer tout le SOCl2. On met en suspens ion dans 3 ml de THF anhydre et ajoute une solution de 20 ml de THF anhydre contenant 510 mg d'aminotétrazole hydrate (commercial) et 210 Al de pyridine puis on agite pendant environ 20 h à température ambiante. La solution est alors hydrolysée par une solution saturée de NH4Cl et extraite avec CH2Cl2. On sèche, évapore et purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant CH2Cl2 10 % MeOH, puis 50 AcOEt/45 Acétone/S CH2Cl2 et ajout progressif de MeOH jusqu'à 10 % dans l'éluant. On filtre, sèche et obtient 180 mg de produit attendu (solide blanc). PF = 1300C. Spectre IR : CHCl3 Région OH-NH absorption forte avec NH > =O 1697-1640 cm'l Amide II 1570 cm 1 C=N NH2 EXEMPLE 14 : 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((propylamino) carbo nyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyle 2- 2-(pro- pylthio > lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle Stade A : 4-(méthylthio) l-((2'-sulfonamide (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-(propylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit à température ambiante 5,49 g du produit obtenu à la préparation 6, 100 cm3 d'EtOH et 50 cm3 d'HCl fumant à 37 %. On chauffe au reflux 1 h, passe en milieu alcalin avec de la soude à 32 %, évapore l'EtOH, extrait par 3 x 300 cm3 de CH2Cl2, lave par 2 x 30 cm3 d'eau, sèche et filtre. Après chromatographie sur silice avec pour éluant AcOEt-cyclo (3-7), puis cristallisation dans l'éther, on essore, lave à l'éther et obtient 2,32 g de produit attendu. F = 1130C. Spectre IR : CHCl3 SO2NH2 3440 - 3340 cm- 1686 1686 cm-l Stade B : 4-(méthylthio) l-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-(propylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit à température ambiante 200 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, 4 cm3 d'acétone et 109 mg de K2CO3. On chauffe à reflux et introduit 0,06 cm3 d'isocyanate de propyl, agite au reflux environ 15 minutes. CCM éluant AcOEt-CH2C12 (3-7) U.V. On ajoute environ 5 cm3 de solution saturée en NH4+Cl- et 10 cm3 d'eau, extrait par 2 X 50 cm3 de CH2Cl2, lave par 2 x 20 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore. On dissout dans environ 20 cm3 d'éther, filtre à chaud, concentre à environ 3 cm31 laisse cristalliser à température ambiante, essore à l'éther et sèche à température ambiante. On recristallise dans l'éther et obtient 107 mg de produit attendu. F = 1480C. Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3404 - 3365 cm 1 > =0 1710 - 1685 cm-l Système conjugué + 1614 - 1592 - 1538 - 1500 cm-1 Aromatique + Amide II + EXEMPLE 15 : 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2propyl N-(2H-tétrazol 5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide Stade A : 4-(méthylthio) 1-[(2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2propyl 1H-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 2 g du produit obtenu à la préparation 5, dissous dans 25 ml d'acétone anhydre et 1,2 g de carbonate de potassium. On porte au reflux et ajoute 740 Ml de benzylisocyanate. Après environ 2 h d'agitation, on refroidit à température ambiante, hydrolyse par une solution aqueuse saturée de NH4Cl puis extrait au chlorure de méthylène. On sèche, recristallise dans l'éther, filtre et obtient 1,9 g de produit attendu. Stade B : acide 4-(méthylthio) 1-[(2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique On introduit 1,8 g du produit obtenu au stade A cidessus, dans 10 ml d'éthanol et 10 ml de soude 2N puis laisse sous agitation à température ambiante pendant environ 36 heures. L'éthanol est ensuite évaporé et, après ajoute de 25 ml d'eau, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther, puis filtrée, placée à 0 C et acidifiée lentement jusqu'à pH 15 avec HCl 1N. On filtre et sèche et obtient 1,4 g de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 Acide d'après la région OH =C-NH 3480 cm 1 1706 1706 - 1690 cm'l complexe Aromatique # 1539 - 1521 - 1500 cm 1 Hétéroaromatique t Amide Il j Stade C : 4-(méthylthio) l-((2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2propyl N-(2H-tétrazol 5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide On introduit 270 mg du produit obtenu au stade B cidessus dans 5 ml de toluène et 300 M1 de SOCl2 (chlorure de thionyle) puis met sous agitation pendant environ 1 h à température ambiante, puis environ 15 h à 550C. Le solvant est alors évaporé, SOCl2 est éliminé sous vide. Le chlorure d'acide obtenu est mis en suspension dans 3 ml de THF anhydre puis ajouté à une solution de THF anhydre 10 ml, contenant 150 mg d'aminotétrazole et 150 M1 de pyridine. On agite pendant environ 20 h à température ambiante. La solution est ensuite hydrolysée par une solution aqueuse saturée de NH4Cl et extraite 3 fois au CH2Cl2. Après séchage et évaporation du solvant, on effectue une séparation de l'amide recherchée de l'acide de départ par HPLc préparative en phase inverse avec pour éluant MeOH-H2O (60-40) avec NH4 ACO 0,05 M. Le pro duit est recristallisé dans MeOH. On récupère ainsi 70 mg de produit attendu. Tf = 2280C. RMN (DMSO) 0,98 (t) CH3 1,69 (m) CH2 2,75 (m > CH2-Im 2,46 (s) SMe 4,0 (d, s après HNCH2ph échange) 5,53 (s) NCH2ph 6,82 (2H) 7,04 (2H) 7,17 (7 à 8H) 7,56 (m) 2H 8,04 (dd) 1H SM (SIMS) MH+ = 646. EXEMPLE 16 : 2-butyl 1-((2'-(((((cyclohexylmethyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyl) 4(methylthio) alpha-oxo lH-imidazole 5-acetamide On introduit 250 mg du produit de l'exemple 6 dans 5 ml d'EtOH anhydre et 90 mg d'acétate d'ammonium NH40Ac. On porte au reflux une nuit, hydrolyse avec une solution NH4Cl aqueuse et extrait avec AcOEt. Après séchage et évaporation, on purifie sur silice avec pour éluant AcOEt-CH2Cl2 (50-50) puis recristallise avec CH2 Cl2 minimum éther iso et obtient 65 mg de produit attendu. Spectre IR : CHCl3 NH/NH2 3510 - 3400 cm-1 1708 1708 - 1690 - 1622 cm-1 Système conjugué 1560 - 1552 - 1490 cm-1 Aromatique NH, NH2 EXEMPLE 17 : Acide 2-butyl 1-((2t-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyle alpha-((2,4-dinitrophényl) hydrazono) 4- (mâthylthio) lH-imidazole 5-acétique On procède comme à l'exemple 16, en introduisant 250 mg du produit de l'exemple 7, dans 10 ml d'éthanol absolu et 150 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine. On porte au reflux pendant environ 5 heures sous agitation, et obtient 160 mg de produit attendu. Tf = 2540C. Spectre IR : Nujol Absorption générale OH/NH 1706 1706 - 1668 - 1652 cm'l C=N Système conjugué + A 1618 - 1590 - 1518 - 1501 cm'l Aromatique + Amide Il + NO2 EXEMPLE 18 : Acide 2-butyl alpha-((2,4-dinitrophényl) hydrazono) 4-(methylthio) 1-((2'-(((((phenylméthyl) amino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyle 1H-imidazole 5-acétique On introduit 100 mg du produit de l'exemple 10 dans 5 ml d'EtOH et 48 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine. On porte au reflux environ 6 h sous agitation, puis refroidit, filtre et obtient 50 mg de produit attendu. Tf = 2520C. Microanalyse : C37H36N809S2 M=543 C H N S % calculé 55,5 4,5 14,0 8,0 % trouvé 55,3 4,3 13,7 8,3 EXEMPLE 19 : acide 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyl) 2 (propylthio) lH-imidazole 5-carboxylique On introduit à température ambiante 300 mg du produit de l'exemple 14, 10 cm3 THF, 2 cm3 de NaOH 2N et 8 cm3 d'eau, puis agite à température ambiante 24 h. On évapore le THF, ajoute 10 cm3 d'eau, acidifie à ph 56, avec de l'acide acétique, extrait par 3 x 80 cm3 de CH2Cl2, sèche, filtre et évapore. On cristallise dans 20 cm3 d'AcOEt, 5 cm3 de MeOH (à chaud environ 400C), filtre, concentre à environ 10 cm3, laisse cristalliser, essore, lave à l'AcOEt puis à l'éther et sèche à température ambiante. On obtient 183 Mg de produit attendu. F = 1950C. Spectre IR : Nujol Région OH/NH max. 3340 cm 1 + absorption générale 1664 1664 cm'l complexe Aromatique À 1592 - 1552 - 1504 - 1483 cm 1 Hétéroaromatique Amide II + EXEMPLE 20 de composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 15 ........................... 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à .............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARMACOLOGIOUES : 1 - Test sur le récepteur AT1 de l'anaiotensine II On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4. Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudie. Résultats Récepteur AT1 Produit de l'exemple CI50 en nanomoles 7 0,7 9 0,3 10 0,18 11 0,6 12 0,2 13 0,24 15 0,2 2) Test sur le récepteur AT2 de l'angiotensine II On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir d'utérus de lapine, prétraitées 4 jours auparavent par 50 Mg d'estradiol administré par voie percutanée. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM, pH 7,4 et le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15 minutes, avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4. Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucose 5 mM, MgCl2, 6H2O 10 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, lysocyme 0,1 i, pH 7,4). L'homogénat obtenu est mis à préincuber 20 minutes à 250C en présence de dithiotreitol 10 mM, puis ramené à 00-40C. On répartit des fractions aliquotées de 1 ml dans des tubes en verre et ajoute de la 125I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. Le produit est d'abord testé à 3.l05M en triple. Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 t la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison spécifique est déterminée par addition de EXP 655 (= PD 123-177 de Warner-Lambert) à 10 5M en triple. On incube à 250C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à OOC, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence de scintillant solide. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultats Récepteur AT2 Produit de l'exemple CI50 en nanomoles 7 6,8 9 15,0 10 38,0 11 53,0 12 83,0 13 24,0 15 2,0 3 - Test d'activité antagoniste de l'angiotensine II chez le rat démédullé Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anesthésiés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (60 mg/kg). La pression artérielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'interme- diaire d'un capteur de pression Gould. Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de l'animal afin de permettre l'injection des molécules à étudier. L'animal est placé sous respiration assistée. Une section bilatérale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé. Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-à-vis de l'angiotensine II (Hypertensine, CIBA) est abordée de la façon suivante 1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II (0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable. 2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à 10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angiotensine II. Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose inhibitrice à 50 % (DI50) de l'effet étudié est ainsi déterminée. Chaque animal est considéré comme son propre témoin. Résultats Produit de l'exemple DI50 en mg/kg IV PO 9 0,06 0,7 13 0,12 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) : dans laquelle R1 représente un radical alkyl, alkylthio et alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, aryle, arylthio, aryloxy, arylalkyle, dans lequel le radical alkyle est linéaire ou ramifié et renferme au plus 6 atomes de carbone, R2 représente a) les radicaux -S-R, -O-R et dans lesquels R représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, les radicaux aikyle, alkényle, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, alcoxy et alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényl lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, b) un atome d'halogène, c) un radical dans lequel Z représente un radical hydroxyle, alcoxy ou carboxy libre, salifié ou estérifié. R3 est choisi parmi a) le radical -S-R tel que défini ci-dessus, b) le radical dans lequel X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical N-O-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou X représente un radical dans lequel R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, alkylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, morpholinyle et indolinyle, et R5 représente i) un radical cycloalkyle éventuellement substitué ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, le radical alkyl étant substitué lorsque X représente un atome d'oxygène et éventuellement substitué lorsque X ne représente pas un atome d'oxygène, les radicaux cycloalkyle et alkyle étant le cas échéant substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkylthio, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, les atomes d'ha logène, les radicaux aryle et arylthio éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Rg représente un radical hydroxyle, alcoxy, alkylthio, amino éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou par un ou deux radicaux alkyl, les radicaux alcoxy, alkylthio et alkyle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et aryle, iii) lorsque X représente un atome d'oxygène, R5 représente un radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou acyle ou par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux phényle, phénylalkyle et alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux alkylsulfonyle, arylsulfonyle, acyle, phényle, phénylalkyle et alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical tétrazolyle étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cyclo aikyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical tétrazolyle éventuellement salifié, thiényle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, iiiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical mercapto éventuellement substitué par un radical tétrazolyle, phényle ou alkyle, le radical tétrazolyle étant éventuellement substitué par un radical alkyl ou phényl, tous les radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, c) le radical dans lequel A1 représente un atome d'oxygène ou un radical N-R11 dans lequel R11 représente un radical phényle, cycloalkyle, alkyle, aralkyle ou cycloalkylalkyl, radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, A2 représente le radical dans lequel R12 et R13, identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et le radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien R12 et R13 forment ensemble un radical oxo ou thioxo, R10 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, benzyle et phénéthyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R4 représente a) le radical guanidinosulfonyl éventuellement substitué sur l'un ou les deux atomes d'azote par un radical alkyle, cyano, nitro, alcoxy, phényle ou benzyle b) les radicaux -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CONHR14, -(CH2)m1-CN, dans lesquels ml représente un entier de O à 4, -SO2-NH-S02-R14, -NH-502-R14, -PO3R14, -NH-S02-CF3 et -(CH2)m1-SO3R14, -CO-NH-OR14, -CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R14, -CH2SO2NHCO-R14, -CH2-SO2-NHR14, -CH2CONH-SO2R14, -NHSO2NHCO-R14, ONHS02 R14, NH-CH2-S02-NHR14, -CONHS02NR14Rl5, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(R14)OR15, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -S02NHCN, -S02NHCOR14, S02-NHC02R14, -502NHS02NR14R151 -So2NHS02N(-CH2-CH2-)2Dt 2D, -NHS02NH502R14, -NHSO2NHPO(R14)2, -NR14COCO2H, -So2NHCo2Rl4, -S02-NH-CS-R14, -S02-NH-CS-NH-R14, avec D représente un atome d'oxygène ou de soufre. c) le radical -SO2-W-R14 dans lequel W représente les radicaux -NR15-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R15, -NH-CO-NR15-, radicaux dans lesquels ou bien R14 et R15 identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical aîkyle et alkényle linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro, cyano, amino, mono et dialkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, haloalkyle, aîkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, cyclohexyle, cyclohexényle, aryle, phénylthio, pyridyle, tétrazolyle, thiényle, nitropyridyle, pyrimidyle, diazolyle, pipéridinyle, alkylpipéridinyle, thiazolyle, alkylthiazolyle, tétrahydrofuranyle et méthyltétrahydrofuranyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ; ou bien R14 et R15 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, alkylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, morpholinyle et indolinyle, étant entendu que les radicaux alkyle dans les produits de formule (I) sont éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, soufre et azote et tous les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (IA) dans laquelle R1A représente un radical alkyle ou alkylthio linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone, R2A représente a) les radicaux -S-RA et dans lesquels RA représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogènes et plus particulièrement le fluor, b) un atome d'halogène, c) un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié. R3A représente a) le radical S-RA tel que défini ci-dessus, b) le radical dans lequel XA représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical N-O-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou X représente un radical dans lequel R7A et R8A, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux alkyle et alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, et R5A représente i) un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkylthio, alkylsulfone, alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone, les radicaux acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, les atomes d'halogène, les radicaux phényle et phénylthio éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle éventuellement salifié, alcoxy ou alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle ou par un ou deux radicaux alkyl, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényl ou cyclohexyle, iiii) lorsque X représente un atome d'oxygène, un radical tétrazolyle éventuellement salifié, thiényle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, c) le radical dans lequel Y4 et Y5 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R4A représente SO2-WA-R16A, dans lequel WA représente les radicaux -NH-, -NH-CO-O-, N=CH-N-R17A ou -NH-CO-NHet R16A et Rl7A représentent les radicaux alkyle ou alkényle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ou le radical aryle, ces radicaux étant éventuellement subs titués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux nitro, cyano, amino, mono et dialkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, cycloalkyle, cyclohexényle, pyridyle, thiényle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (IA) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA). 3) Produits de formules (I) et (IA) telles que définies aux revendications 1 et 2 et répondant à la formule (zig) : dans laquelle R1B représente un radical alkyle ou aîkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2B représente un radical alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R3B représente a) un radical alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, b) le radical dans lequel XB représente un atome d'oxygène ou un radical dans lequel R7A et R8A, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, les radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro et méthoxy, et R5A représente i) le radical -CHY1Y2 dans lequel Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramidifé, renfermant au plus 8 atomes de carbone, phényle, benzyle et phénéthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, et Y2 représente un radical carboxy libre, salifié, amidifié ou estérifié et les radicaux acyle, alkylthio, alkylsulfones, alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, phénylthio, phénylsulfone et phénylsulfoxyde, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, cyano, nitro, les radicaux cycloalkyle, alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle, alcoxy, éventuellement salifié, alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle éventuellement salifié ou par un ou deux radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényle ou cyclohexyle, iiii) le radical tétrazolyle éventuellement salifié, c) le radical R4B représente le radical -SO2-NH2, -S02-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO-CF3, -S 2 -NH-CO-V-CH2 -CH=CH2 avec n3 représente un entier de O à 3, V représente -NH-, -Oou une simple liaison, V1 et V2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène no- tamment chlore et fluor et un radical alcoxy notamment méthoxy, V4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle tel que notamment méthyle, éthyle, propyle et butyle, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (zig) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (1B > étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomé- res et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule 4) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1 représente un radical alkyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkylthio ou un radical dans lequel Z représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R3 représente le radical dans lequel dans lequel XD représente un atome d'oxygène ou un radical dans lequel D1 et D2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical nitro, et R5A représente i) le radical -CHY1Y2 dans lequel Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Y2 représente un radical carboxy libre, salifié, amidifié ou estérifié, les radicaux alkylthio, alkylsulfone et alkylsulfoxyde, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou les radicaux phénylthio, phénylsulfone ou phénylsulfoxyde, ii) le radical dans lequel Y3 représente un radical hydroxyle, éventuellement salifié, alcoxy ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical tétrazolyle ou un ou deux radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux phényle ou cyclohexyle, c) le radical R4 représente le radical -SO2-NH2, -S02-N=CH-N(CH3)2 2 -SO2-NH-CO2Et, -SO2-NH-CO2H, SO2-NH-CO2Pr, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sulfoxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, répondant aux formules suivantes - acide 2-butyl 1-( (2'-( ( ( ( (cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-méthylthio alpha-oxo-lH-imidazole 5-acétique, - 2-butyl 4-(méthylthio) béta-oxo-1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 1Himidazole 5-propanoate d'éthyle, - 2-butyl 4-(méthylthio) 1-((2'-(((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) N- 1H-imidazole 5-carboxamide, - acide 2-méthyl 4-(méthylthio) alpha-oxo-l-((2'-(((((phényl- méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4 yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique, - 4'-((2-butyl 5-(2-(méthylsulfinyl) acétyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol-1-yl) méthyl) N-(((phénylméthyl) amine carbonyl) (l,l'-biphényl) 2-sulfonamide, - 4-(méthylthio) l-((2'-(((((phénylméthyl) amine carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl-N (2H-tétrazol 5-yl) lH-imidazole 5-carboxamide. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que soit l'on soumet un composé de formule (II): dans laquelle R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et P représente un groupement protecteur de l'atome d'azote, à une réaction d'halogénation pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R'1 et P ont les significations indiquées cidessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal sur l'un des atomes d'halogène puis à une réaction avec un composé de formule (IVa) u (IVb), (Via) , (VIb) ou (VIc) (-S-R')2 (IVa) ou MeSO2SR' (IVb) ou dans lesquelles R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (V) : dans laquelle R'1, P et Hal ont les significations indiquées ci-dessus et R"3 représente S-R' ou K-O-alk tels que définis ci-dessus avec K représente le radical composé de formule (V) que l'on peut soumettre à une réaction d'échange halogène-métal sur l'atome d'halogène puis à une réaction avec un composé de formule (IV'a), (IV'b), (VI'a), (VI'b) ou (VI'c) (-S-R")2 (IV'a) ou MeSO2SR" (IV'b) dans lesquelles R" identique ou différent de R' a la signification indiquée ci-dessus pour R, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et alk' identique ou différent de alk, représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VII) dans laquelle R'1 et P ont les significations indiquées cidessus, et R"2 et R"3 identiques ou différents représentent -S-R', -S-R", -K-Oalk ou -K-Oalk' tels que définis ci-dessus dans lesquelles R', R", alk, alk' et K ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) qu'après libération de la fontion amine bloquée par P tel que défini ci-dessus, l'on fait réagir avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R'4 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (I1) dans laquelle R'1, R"2, R"3 et R'4 ont les significations indiquées à la revendication 1, soit l'on soumet un composé de formule (IX) : dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène ou le radical R'2 qui a la signification indiquée ci-dessus pour R2, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (X) dans laquelle R'1, M et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, que lorsaue M représente R'2 tel que défini cidessus, l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (XI) dans laquelle R'1, R'2, R'4 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal puis à une réaction avec un composé de formule (XII) dans laquelle R'10 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R10, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I2) : dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, et si désiré ou bien l'on peut faire réagir le produit de formule (I2) avec un composé de formule (XV) O=C=N-R'11 (XV) dans laquelle R'11 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R11 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir le produit de formule (il) : dans laquelle R'1, R'2, R'4, R'10 et R'11 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on peut acidifier le produit de formule (I2) en produit de formule (I4) : dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I4) que l'on peut faire réagir avec COCl2 pour obtenir le produit de formule (Ig) dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R'10 ont les significations indiquées ci-dessus, ou produit de formule (I4) que l'on peut faire réagir avec un aldéhyde de formule R-CHO tel que Cl3C-CHO (CH3)3CCHO ou encore PhCHO, pour obtenir le produit de formule (I6) : dans laquelle R'1, R'2, R'4 et R10 ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, produit de formule (IX) que lorsque M représente un atome d'hydrogène, après réaction avec le composé de formule (VIII), tel que défini ci-dessus, permet d'obtenir le produit de formule (XIII) dans laquelle R'1 et R'4 ont les significations indiquées cidessus, que l'on peut soumettre à une réaction d'halogénation pour obbtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R'1, R'4 et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on peut soumettre aux réactions soumises ci-dessus au composé de formule (III), soit à une réaction d'échange halogène métal avec les composés de formule (IVa), (IVb), (VIa), (VIb) ou (VIc) pour obtenir le produit de formule (I7) dans laquelle R'1, R'4, Hal et R"3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I7) que l'on peut soumettre aux réactions soumises ci-dessus au composé de formule (V) telle que définie ci-dessus soit à une réaction d'échange halogène métal puis à une réaction avec un composé de formule (IV'a), (IV'b), (VI'a > i (VI'b) ou (VI telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (ils) dans laquelle R'1, R'4, R"2 et R"3 ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on soumet un composé de formule (XX) : dans laquelle R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci-dessus et R'3 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I1), (I2), (I3), (il)' (I5), (16), (17), (I8) et (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction ester en fonction acyle, d) une réaction de transformation de la fonction cya i) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, 1) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, m) une réaction de transformation de fonction sulfure, sulfoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, n) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) une réaction de transformation du radical en radical avec R6, R7 et R8 tels que définis ci-dessus, p) une réaction de transformation de fonction acide en fonction q) une réaction de transformation de la fonction B-céto- sulfoxyde en fonction a-ceto thio ester, r) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formules (IA) et (1B > tels que définis aux revendications 2 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formules (IA) et 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 10) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 à 9. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (III), (V), (VII) quand P représente -CH2-O-CH2-OMe, -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3r -CHZ-O-CH3, ou -CH2-N 12) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine II. 13) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension artérielle, du post-infarctus et de l'insuffisance cardiaque et des resténoses post-angioplastie. 14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'insuffisance rénale. 15) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et à la prévention des désordres cardiovasculaires et en particulier microcirculatoires associés au diabète.