Brevet FR2718354A1 — publié le 19951013

La présente invention concerne l'application des compo- sés ayant une activité antiglucocorticoïde pour la prépara- tion de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou 5 précipité des narcotiques ou mélanges de narcotiques et les compositions les renfermant. Les produits possédant une activité antiglucocorticoïde sont connus comme pouvant pour être utilisés comme médica- ments pour lutter principalement contre les effets secondai-10 res des glucocorticoïdes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorti- coïdes notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, le glaucome, l'athé- rosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la15 dépression de l'immunité et l'insomnie. La demanderesse a mis en évidence l'application nouvelle et inattendue de ces produits, énoncée plus haut. Il a été précédemment montré que les glucocorticoïdes (type dexaméthasone) antagonisent l'activité analgésique de la morphine alors qu'un antagoniste des glucocorticoides, type 17Phydroxy lp-(4-diméthylaminophényl) 17a-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, ou une surrénalectomie poten- tialise cette activité (Capasso et al. Life Science 51 139 (1992), Ratka et al. Neuroendocrinology 49 439 (1988) Pieretti et al. Gen. Pharmacol. 22 929 (1991)). Cependant, à la connaissance de la demanderesse, personne n'a mis en évidence l'activité d'un antiglucocorti- coïde vis-à-vis des effets indésirables des opiacés et en particulier de l'induction d'un état de dépendance physique30 ou psychique et du syndrome de sevrage qui est associé à cet état. Ces phénomènes de dépendance et de sevrage impliquent des mécanismes centraux complexes, multiples et différents de ceux qui sont observés dans l'activité analgésique des opiacés.35 D'autre part, des données récentes ont été rapportées sur le rôle important que pouvaient jouer les glucocorticol- des endogènes dans les manifestations du sevrage narcotique, de même que dans les phénomènes de dépendance induits par les opiacés ou la cocaïne. Ainsi, un hypercortisolisme a été observé chez l'homme au cours d'essais cliniques, lors d'un sevrage spontané ou précipité par la naloxone consécutif à la prise d'héroïne ou de morphine (Cami et al. Br. J. Addict 87 1145 (1992), Higgins et al. Drug Alcohol Depend. 30 13 (1992). D'autres éléments rapportés chez l'animal montrent, une activation de l'axe hypothalamo-surrénalien par la cocaïne (Borowsky and Kuhn, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991) 256, 204) administrée en traitement aigU ou répété avec une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone et d'ACTH (Moldow and Fischman, Peptides 8 819 (1987), Yang et al. Pharmacol. Biochem Behau. 41 643 (1992), Saphier et al. Neuroendocrinology 57 54 (1993)) consécutive à une médiation d'origine monoaminergique (dopamine par exemple). Par exemple l'implication du système dopaminergique semble confirmée par le fait que l'halopéridol et le métoclopramide (antagonistes dopaminergiques) s'opposent respectivement à l'élévation des taux de corticostérone induite par la cocaine et au phénomène de sevrage morphinique (Ramaswamy and Bapna, Life Science 4020 807 (1987)). Ces données semblent montrer que les glucocorticoides endogènes pourraient intervenir dans les phénomènes de sevrage et de dépendance, au même titre que des mécanismes dopaminergiques mais à une étape plus en aval que ces25 derniers. Ces différents éléments ont justifié l'étude d'antago- nistes des glucocorticoïdes en particulier vis-à-vis du syndrome de sevrage morphinique précipité par la naloxone chez l'animal puisqu'aucune donnée n'est actuellement dispo-30 nible sur l'activité de cette classe thérapeutique dans cet axe. En effet, si une élévation des taux de glucocorticoides endogènes a été rapportée dans les phénomènes de sevrage opiacé, il n'a pas été démontré que cette augmentation pou-35 vait avoir un retentissement physiopathologique et qu'en particulier le blocage de ces glucocorticoides endogènes au niveau de leurs récepteurs par un antiglucocorticoîde pouvait se traduire par un effet bénéfique sur les manifestations du syndrome de sevrage. C'est ainsi que la demanderesse a mis en évidence une application nouvelle et inattendue des antiglucocorticoïdes. La présente invention a donc pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoide pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques ou mélanges de narco- tiques.10 On entend par narcotiques, toutes drogues entrainant un phénomène de dépendance physique et psychique et dont l'arrêt spontané ou précipité entraîne un syndrome de sevrage. On peut citer: 1) les morphinomimétiques naturels tels que: a) les alcaloïdes de l'opium, par exemple la morphine, b) les alcaloïdes dérivés de la morphine, par exemple l'héroïne ou la codéine, 2) les morphinomimétiques de synthèse tels que: a) les dérivés de la pipéridine, par exemple la péthidine ou b) la méthadone et ses dérivés, par exempe la dextromoramide, 3) la cocaïne, ainsi que toutes les associations renfermant deux ou plu- sieurs de ces produits narcotiques. La présente invention a plus spécialement pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorti- coïde pour la préparation de médicaments destinés à la pré- vention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques morphinomi- métiques choisis parmi l'héroïne, la morphine et la métha-30 done. La présente invention a plus spécialement pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorti- coïde pour la préparation de médicaments destinés à la pré- vention ou au traitement des manifestations liées au syndrome35 de sevrage spontané ou précipité de la cocaïne. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (I): [a A a Xa (I) dans laquelle Ral représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra215 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un20 groupement: _H _H C \ C\C OH Oalc1 0-CO alc2 un groupement C =NOH, un groupement C=NO-alc3, ou un grou- pement CH2, alcl, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca30 forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (I) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 57115 et dans le certi- ficat d'addition FR 2625505. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention, sont définis dans le brevet européen et le certi- ficat d'addition précités. La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (I), choisis dans la liste suivante: - 17P-hydroxy 11p-(4- diméthylaminophényl) 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (Mifépristone); - N-oxyde du 21-chloro 17P-hydroxy 11p-(4-diméthyl aminophé- nyl) 17a-19-nor-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one; - (Z) 11p-[4- (diméthylamino) phényl] 17P-hydroxy 17a-[(Z)-l- propényl] estra-4,9- dièn-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-15 quement acceptables. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit répondant à la formule générale (I) suivant, la: - 17p-hydroxy 11p-(4-diméthylaminophényl) 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (Mifépristone). La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoXde répondent à la formule générale (II):25 - n Rb4 (II) Xb dans laquelle soit Rbl représente un radical thiényle éven- tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit Rbl représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou 5 un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plu- sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, Rb2 représente un radical méthyle ou éthyle, Rb3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical10 hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié, Rb4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes15 de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano, Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou,20 Xb représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti; Ab et Bb représentent une fonction a-époxy ou une seconde liaison entre les carbones 9 et 10;25 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque Rb4 représente un radical compor- tant une fonction amino. Les produits de formule générale (II) sont décrits et préparés dans les demandes de brevets ou brevets WO 83/03099, EP 0369881 et FR 2377418. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans les demandes de brevets ou brevets précités. La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (II), choisis dans la liste suivante: - llp-[(4-méthylthio) phényl] 17P-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one, - 9a,10aépoxy 17P-hydroxy 11p-[(4-méthylsulfonyl) phényl] 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide10 répondent à la formule générale (III): ( Hz)nc-Zc RciRc c (III) _ X c Rc Rcb 0 dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de i à 8 atomes de carbone, Rca et Rcb iden- tiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Rc225 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, nc représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'amine,30 Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Rcl peut se trouver en position alpha ou béta. Les produits de formule générale (III) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 414606. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés 8 - comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité. La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (III) choisis dans la liste suivante: - sel de sodium de l'acide [[4-[21-chloro 17P-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9-dièn-20-yn-[llp-yl] phényl] méthyl- amino] acétique, - sel de sodium de l'acide [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(2-pro- pényl) estra-4,9-dièn-11p-yl] phényl] méthylamino] acétique, - [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-11p- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle, - sel de sodium de l'acide [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(l-pro- pynyl) estra-4,9-dièn-11p-yl] phényl] méthylamino] acétique. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (IV):20 dans laquelle Rd, représente: soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri- dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: - les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- caux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, - les atomes d'halogène, - les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle compor- tant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, - le radical /Rda Xd-Yd -- Rdb ndi dans lequel Xd représente une simple liaison, un atome d'oxy- gène, de soufre ou un radical Y-N Rdc Yd représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, ndl représente 0 ou 1, Rda et Rdb identiques ou différents représentent:30. un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, 35. un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Rda et Rdb forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un-radical alkyle ayant de i & 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque Xd représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical R d c Yd ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène, Rdc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rdl représente un radical indényle ou quinoléinyle éven- tuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 415 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, Rd2 en position a ou B représente un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des posi-20 tions possibles, les cycles Ad et Bd représentent l'une des deux structures suivantes: a) soit Ad et Bd représentent le groupement: b) soit Ad et Bd représentent le groupement: Rdd0 dans lequel Rdd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone éventuellement subs- titué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou Rdd représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (IV) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0558416. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité. La présente invention a tout spécialement pour objet, l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (IV) suivant: - y-lactone de l'acide 17P-hydroxy 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 21méthylène 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique.20 La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (V): IRe4 21 R e3 (V) O 1e 0 \ZYe dans laquelle Xe et Re sont tels que: - soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substi- tué, - soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocy- clique éventuellement substitué, 5 Re2 représente un radical méthyle ou éthyle, Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, représente: Y e yN ou bien un groupement I CH2 R e 6 Re6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a et/ou A, ou bien un groupement *%% R e 6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement Il CH2 CHz le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. Les produits de formule générale (V) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0188396. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (V) suivant: - 17P-hydroxy 10p-[(4-méthyl phényl) méthyl] 17a-prop-1-ynyl) estra-4,9(11)dièn-3-one. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticolde répondent à la formule générale (VI): f Z 0) / R f 1 (VI) f lfAf Xf dans laquelle: Rfl représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs grou- pement oxo, un groupement ORf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement OS02Rf11 dans lequel Rfl1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf3 est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de Rf3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- 2718354- ment alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de car- bone, soit Rf3 et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont 5 liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuelle- ment un second hétéroatome choisi parmi N, O et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insatu- rations, Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupe- ment OH dans le cas o Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases15 pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (VI) sont décrits et préparés dans les brevets européens EP 283428, EP 399632 et EP 347340. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule, ainsi que les valeurs particulières desdits substi- tuants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont consi- dérés comme des produits préférés dans le cadre de la pré- sente invention sont définis dans les brevets européens précités.25 La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (VI), choisis dans la liste suivante: 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17P-hydroxy 11p,19-(4-méthyl- thio-0-phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17-(prop-1-inyl) 17P-hydroxy 11p, 19-(4-diméthylamino-0- phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17P-hydroxy 11p, 19-(4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4androstèn-3-one, - 17-(prop-1-inyl) 17 -hydroxy 11p,19-(4-acétyl-0phénylène) 4-androstèn-3-one, - 9a,17p-dihydroxy 11p,19-[4-(3-pyridyl)-0-phénylène] 17- (prop-l-inyl) 4-androstèn-3-one, - 10p, 11-(5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17P-hydroxy 17a- (3-hydroxyprop-l(Z)-ényl) estr-4 -èn-3-one. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VII): R R Rg2 (VII) Rg3 Rg5 o dans laquelle: Rg représente ou bien le groupement NRgIRgII, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soit RgI et RgII identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rgi et RgII forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils25 sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons comportant éven- tuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, ou bien le groupement ORgiii dans lequel RgIII représente un groupement méthyle, éthyle, propyle, méthoxyphényle, alkyle ou P-diméthylamino éthyle,30 Rg2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rg3 représente un groupement -(CH2)ng-CH3 dans lequel ng est égal à 0 à 4, un groupement -(CH2)ng-CH2-O-RgIV ou -(CH2)ng-CH2-S-RgIV dans lequel ng est égal à 0 à 4 et RgIV représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement - CH=CH-(CH2)ng-ORgv, dans lequel ng est égal à 0 à 4 et Rgv représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe- ment CC-Xg, dans lequel Xg représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2)ng-CH2CN dans lequel ng est égal 5 à O à 3 ou un groupement -CO-CH2-Yg dans lequel Yg représente un atome d'hydrogène ou ORgv, Rgv étant tel que défini précé- demment, et Rg4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkényloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,10 soit Rg3 et Rg4 forment ensemble le cycle 1 avec Rg3 en position a et Rg4 en position P ou Rg3 en posi- tion P et Rg4 en position a et Rg5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (VII) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0129499. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.30 La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (VII), suivant: - 11p-[4- (diméthylamino) phényl] 17a-hydroxy 17p-(3-hydroxy propyl) 13a-méthyl gona-4,9-dièn-3-one (Onapristone). La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticolde répondent à la formule générale (VIII): R6 h C 3 (VIII) Rhz Rh3 Xh xh Rh4 dans laquelle: (i) Rhl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de car- bone, un groupement -OH, un groupement OC(O)CH3 ou un grou-15 pement OC(O)Rh5 dans lequel Rh5 représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, ou un groupement aryle, Rh2 représente un atome d'hydrogène, Rh3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 420 atomes de carbone, Rh4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, Rh6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3SO2 et Xh représente O ou NOCH3, ou (ii) Rhl et Rh2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et Rh3, Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis plus haut, ou (iii) Rhl et Rh3 forment ensemble un groupement -CH2- ou -N=N-CH2-, Rh2 représente un atome d'hydrogène et Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis précédemment, ou (iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et Rhl, Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les produits de formule générale (VIII) sont décrits et préparés dans la demande de brevet WO 89/12448. Les définitions des divers substituants de ladite for- mule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans la demande de brevet précitée. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (VIII), suivant: 5 - 17a-acétyloxy 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione. La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoide est10 la: - 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 17P-hydroxy 17a-(3-hydroxy 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one (lilopristone). Ce produit est décrit dans Research Disclosure RD286036 et RD276106. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de l'invention sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percu- tanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de supposi- toires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.25 Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine30 animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend notamment aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médica- ment tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondent à l'une quelconque des formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) telles que définies précédemment. L'invention s'étend plus particulièrement aux composi- tions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondant à l'une quelconque des 5 formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) sont choisis dans la liste suivante: - 17p-hydroxy 11p-(4-diméthylamino phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9- dièn-3-one (Mifépristone), - N-oxyde du 21-chloro 17P-hydroxy 11p-(4- diméthylamino phényl) 17a-19-nor-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one, - (Z) 11p[4-(diméthylamino) phényl] 17P-hydroxy 17a-[(Z)-1- propényl] estra-4,9dièn-3-one, - 11p-[(4-méthylthio) phényl] 170-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one, - 9a,10a-époxy 17P-hydroxy 11p-[(4- méthylsulfonyl) phényl] 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one, - sel de sodium de l'acide [[4-[21-chloro 17P-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9dièn-20-yn-[llp-yl] phényl] méthyl- amino] acétique, - sel de sodium de l'acide [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(2-pro- pényl) estra-4,9-dièn- 11p-yl] phényl] méthylamino] acétique, - [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(1- propynyl) estra-4,9-dièn-11p- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle, - sel de sodium de l'acide [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(1-pro- pynyl) estra-4,9-dièn-11p-yl] phényl] méthylamino] acétique, - y-lactone de l'acide 17P-hydroxy 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 21méthylène 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique, - 17P-hydroxy 10p-[(4-méthyl phényl) méthyl] 17a-prop-1ynyl) estra-4,9(11)dièn-3-one, - 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17phydroxy 11p,19-(4-méthyl- thio-0-phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17(prop-1-inyl) 17P-hydroxy 11p,19-(4-diméthylamino-0- phénylène) 4androstèn-3-one, - 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17P-hydroxy 11p,19-(4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17-(prop-1-inyl) 17P-hydroxy 11p, 19-(4-acétyl-0-phénylène) 4-androstèn-3-one, - 9a,17p-dihydroxy 11p,19-[4-(3-pyridyl)-O-phénylène] 17- (prop-1-inyl) 4-androstèn-3-one, - 10p, 11p-(5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17p-hydroxy 17a- (3-hydroxyprop-1 (Z)-ényl) estr-4-in-3-one, - 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 17a-hydroxy 17p-(3-hydroxy propyl) 13a-méthyl gona-4,9-dièn-3- one (Onapristone), - 17a-acétyloxy 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 19-norpregna 4,9-diène-3,20-dione, - 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 17p- hydroxy 17a-(3-hydroxy 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one. L'invention s'étend tout particulièrement aux composi- tions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que le composé répondant à la formule générale (I) est la15 Mifépristone ou 17p- hydroxy 11p-(4-diméthylamino phényl) 17a- (prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. La posologie utile varie en fonction du type de sevrage à prévenir ou à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. ETUDE PHARMACOLOGIOUE: Evaluation du syndrome de sevrage précipité par la naloxone chez la souris. i Matériel et méthode.25 1.1 Animaux Les expériences ont été réalisées chez des souris males Swiss normales ou surrénalectomisées (Charles River, France) d'un poids corporel compris entre 20 et 25 g. Durant les essais, les animaux ont eu libre accès à la nourriture et à30 l'eau de boisson. Le nombre d'animaux par groupe est de 10 à 13 souris. 1.2 Produits Les antiglucocorticoïdes: - AG1 (17p-hydroxy llp-(4-diméthylaminophényl) 17a-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one), - AG2 (17p-hydroxy 10p-[(4-méthylphényl) méthyl] 17a-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one), - AG3 (y-lactone de l'acide 17p-hydroxy 11p-(4-diméthylamino- phényl) 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17a-(pregna 4,9-dièn-21- carboxylique) - et l'antiprogestérone AP1 (17R llp-[4-(méthylthio) phényl] spiro (estra-4,9-dièn-17,2'(5'H) furan) 3-one décrit dans WO 87/05908 ex. 3) ont été mis en suspension dans de la méthyl cellusose & 0,5 % et administrés par voie orale (p.o). La morphine a été mise en solution dans du sérum physiologique et administrée par voie sous- cutanée (s.c). Enfin, le chlorhydrate de naloxone a10 été solubilisé dans de l'eau distillée et injecté par voie intra-péritonéale. Tous les produits ont été administrées à l'animal sous un volume de 25 ml/kg. 1.3 Modalités de traitement et doses administrées. 1.3.1 Traitement par la morphine: induction de l'état de dépendance morphinique. Le premier jour (J1), les animaux ont reçu 5 injections sous-cutanées avec des doses croissantes de morphine répar- ties dans la matinée et sur le début de l'après midi, & une20 heure d'intervalle. Les 3 jours suivants (J2, J3, J4), ces mêmes animaux ont été traités le matin par deux administra- tions de la dose maximale utilisée au jour 1. Morphine - Doses (mg/kg, s.c.) Dose cumulée (mg/kg) Ji J2 J3 J4 8 100 100 100 16 100 100 100 799 100 1.3.2 Traitement répété durant 4 jours. Les antiglucocorticoïdes AG1, AG3 et AG2 ont été admi- nistrées à la dose de 100 mg/kg par voie orale sous forme d'un traitement quotidient effectué 2 heures avant l'administration de morphine et ceci durant 4 jours. JOUR 1 JOUR 2 JOUR 3 JOUR 4 Antiglucocorticoïde --> voie orale 2 heures idem idem idem IF Morphine 8 100 100 100 16 100 100 100 50 mg/kg,sc 3 heures Dose cumule Dose cumulée Sevrage naloxone de 199 mg/kg 100 mg/kg,ip Comportement stéréotypé --> Sauts 1.3.3 Traitement aigu. Le composé AG1 (20 et 100 mg/kg), le composé AG3 (100 mg/kg), le composé AG2 (100 mg/kg) et l'antiprogestérone AP1 (100 mg/kg) ont été administrés sous forme d'un traitement aigu réalisé 24 heures (J3) avant le sevrage par le chlorhy- drate de naloxone (J4). JOUR 1 JOUR 2 JOUR 3 JOUR 4 Morphine 8 100 100 100 16 100 100 100 3 heures mg/kg,sc 3 heures Dose cumulée Antiglucocorticoide de 199 mg/kg --> voie orale Sevrage naloxone - 24 h 100 mg/kg,ip Comportement stéréotypé --> Sauts 1.2 Mode opératoire La technique utilisée s'inspire de celle décrite par Way et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1969), 167: 1-8 et Huidobro et Maggiolo Acta Physiol. Pharmacol. Latinoam. (1961), l: 201-9. Ainsi, l'administration réitérée d'un morphinique induit un phénomène de dépendance physique qui peut être facilement mis en évidence par la précipitation d'un syndrome de sevrage à l'aide d'un antagoniste opiacé tel que la naloxone. Ce syndrome se manifeste, chez la souris sous la forme d'un comportement stéréotypé caractérisé par l'appari- tion de sauts répétitifs dont le nombre est en relation avec25 la durée et l'intensité du traitement par le morphinique. Le sevrage des animaux a été réalisé le quatrième jour; trois heures après le dernier traitement, à l'aide de chlorhydrate de naloxone injecté par voie intrapéritonéale à chlorhydrate de naloxone injecté par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg. Immédiatement après cette injection, les animaux ont été placés individuellement dans des cylin- dres en plexiglass (hauteur = 40 cm, diamètre = 20 cm). Le 5 nombre de sauts consécutifs au sevrage et effectués par chaque animal a été compté durant une période de 10 minutes. Les résultats qui figurent dans les tableaux représen- tent les moyennes des valeurs individuelles assorties de l'erreur standard à la moyenne (m esm).10 2. Résultats. 2.1 Sevrage précipité par la naloxone chez des souris normales traitées par la morphine. 2.1.1 Traitement répété durant 4 jours. Doses (mg/kg) Nombre de sauts/10 _ minutes (m sen) protection Témoins 0 0 Morphine 799 s.c 115 i 21 (cumulée sur 4 jours) AG1 4 x 100 p.o 0 Morphine 799 s.c + 68 12 * - 41 + AG1 4 x 100 p.o * p. morphine, n = 10 souris/groupe. Doses (mg/kg) Nombre de sauts/10 minutes (m + e*m) protection Témoins 0 0 Morphine 799 s.c 117 14 (cumulée sur 4 jours) AG2 4 x 100 p. o 0 AG3 4 x 100 p.o 3 2 Morphine 799 s.c + 79 9 * - 32 + AG2 4 x 100 p.o Morphine 799 s.c + 66 7 ** - 44 + AG3 4 x 100 p.o * p. 2.1.2 Traitement aigu. Doses (mg/kg) Nombre de sautu/10 minutes (m: eam) protection Témoins 0 5 4 Morphine 799 s.c 97 11 (cumulée sur 4 jours) AG1 100 p.o 1* 1 Morphine 799 s.c + 56 * 10 ** - 42 + AG1 100 p.o Témoins 0 9 * 5 Morphine 799 s.c 162 + 15 (cumulée sur 4 jours) AGi 20p.o5 3 Morphine 799 s.c + 115 t 16 * - 29 + AG1 20 p.o * p. Doses (mg/kg) Nombre-de sauts/10 minutes (m. esm) protection Témoins 0 0 Morphine 799 s.c 100 4 12 (cumulé6e sur 4 jours) AG2 100 p.o 2 + 1 AG3 100 p.o 4 * 2 Morphine 799 s.c + 100 * 13 NS + AG2 100 p.o Morphine 799 s.c + 68 10 * - 32 + AG3 100 p.o Témoins 0 7 * 3 Morphine 799 s.c 137 * 13 (cumulée sur 4 jours) AP1 100 p.o 6 t 2 Morphine 799 s.c + 116 * 7 NS + AP1 100 p.o 2.2 Comparaison du syndrome de sevrage précipité par la naloxone chez la-souris normale ou surrenalectomisée traitée par la morphine (799 mg/kg, s.c, dose cumulée sur 4 jours).30 Nombre de sauts/10 minutes (m * om-) Souris normales 103 12 Souris surrénalectomisées 72 * 7 * (-30 %) * p. (regroupement de deux expériences). Discussion - Conclusion Co-administré durant quatre jours avec la morphine, le composé AG1 (100 mg/kg, p.o) inhibe de façon significative (-41 %) le syndrome de sevrage précipité par la naloxone chez des souris dépendantes à la morphine. Cet effet est observé de façon similaire avec le composé AG3 (-44 %) et dans une moindre mesure avec le composé AG2 (-32 %) lorsque ces pro- duits ont été administrés à la dose de 100 mg/kg, p.o dans10 les mêmes conditions expérimentales que le composé AG1. Administré sous la forme d'un traitement uniaue effectué 24 heures avant le sevrage précipité par la naloxone, le composé AG1 (100 mg/kg) s'oppose de façon significative (-42 %) et dans des proportions comparables à celles d'un traitement répété, au syndrome morphinique. Ce produit manifeste une activité encore non négligeable à la plus faible dose de 20 mg/kg, p.o (-29 %). L'administration uni- que, du composé AG3 (100 mg/kg, p.o) se traduit par une inhibition moins importante du syndrome de sevrage (-32 %)20 alors que celle du composé AG2 (100 mg/kg,p.o) se révèle inactive dans ces conditions de traitement. Le composé AG1 étant pourvu, comme le composé AG3, d'une activité antiprogestérone, il a été recherché la participa- tion éventuelle de cette activité dans la prévention du25 syndrome de sevrage morphinique précipité par la naloxone. Pour ce faire, l'antiprogestérone dissociée AP1 (Philibert et al. 1989, New analogue of mifépristone with more dissocia- ted antiprogestérone activities, J. Steroid Biochem. 34, 413) a été étudié, et administré sous forme d'un traitement aigU,30 24 heures avant le sevrage par la naloxone, à la dose de mg/kg, p.o. Ce composé n'a pas modifié de façon signifi- cative le syndrome de sevrage morphinique. Enfin un autre élément pour la participation probable des glucocorticoïdes endogènes dans le phénomène de sevrage opiacé était obtenu chez la souris surrenalectomisée traitée à la morphine, chez laquelle le syndrome de sevrage précipité par la naloxone était plus atténué (-30 %) que chez la souris normale. En conclusion, ces résultats confirment la participation des glucocorticoides endogènes dans le syndrome de sevrage morphinique, tel qu'il se manifeste chez la souris par un comportement stéréotypé de sauts, puisque ce dernier est 5 inhibé par des antiglucocorticoides ou plus faiblement par surrenalectomie. Le composé AG1 se révèle comme étant le produit le plus actif parmi les trois molécules antiglucocorticoides testées. L'absence de différence entre les traitements répétés et aigUs dans l'activité du composé AG1 suggère que ce composé pourrait agir préférentiellement au moment de la phase de sevrage. L'activité des antiglucocorticoïdes, à travers les résultats obtenus avec les composés AG1, AG3 et AG2 montre qu'un antagoniste des glucocorticoides peut avoir un effet bénéfique en clinique humaine dans la prévention et traite- ment du syndrome de sevrage narcotique. REVENDICATIONS 1) Application des composés ayant une activité antiglucocor- ticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au 5 syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques ou mélanges de narcotiques. 2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que le narcotique est un morphinomimétique choisi parmi l'héroïne, la morphine et la méthadone.10 3) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que le narcotique est la cocaïne. 4) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (I): 2 a (I) Aa dans laquelle Rai représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement: H _HE COH a C C C2 OH 0alc1 0-C0 --alc 2 un groupement C = NOH, un groupement C=--NO-alc3, ou un grou- pement CH2, alcl, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca 5 forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 5) Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (I) sont choisis dans la liste suivante: - 17P-hydroxy 11p-(4-diméthylamino phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (Mifépristone), - N-oxyde du 21-chloro 17P-hydroxy 11p-(4-diméthylamino phényl) 17a-19-nor-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one, - (Z) 11p-[4- (diméthylamino) phényl] 17P-hydroxy 17a-[(Z)-1- propényl] estra-4,9- dièn-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. 6) Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (I) est la: - 17 -hydroxy lp-(4-diméthylamino phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9dièn-3-one (Mifépristone). 7) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (II): /Rb3 (II) Bb Rb5 Xb dans laquelle soit Rbl représente un radical thiényle éven- tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, 5 soit Rb, représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plu- sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, Rb2 représente un radical méthyle ou éthyle, Rb3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,10 alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié, Rb4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un15 radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano, Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en20 position a ou, Xb représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti; Ab et Bb représentent une fonction a-époxy ou une seconde25 liaison entre les carbones 9 et 10; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque Rb4 représente un radical compor- tant une fonction amino. 8) Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (II) sont choisis dans la liste suivante: - 11p-[(4-méthylthio) phényl] 17P- hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one, - 9a,10a-époxy 17P- hydroxy 11p-[(4-méthylsulfonyl) phényl] 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one. 9) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (III): ( cjH2) nc-Zc R > (III) Rc b 0 dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Rca et Rcb iden- tiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Rc215 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, nc représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'amine,20 Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Re1 peut se trouver en position alpha ou béta. 10) Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (III) sont choisis dans la liste suivante: - sel de sodium de l'acide [[4-[21-chloro 17P-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9-dièn-20-yn-[llp- yl] phényl] méthyl- amino] acétique, - sel de sodium de l'acide [[4- [17p-hydroxy 3-oxo 17a-(2-pro- pényl) estra-4,9-dièn-llp-yl] phényl] méthylamino] acétique, - [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(1-propynyl) estra-4, 9-dièn-llp- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle, - sel de sodium de l'acide [[4-[17p-hydroxy 3-oxo 17a-(1-pro- pynyl) estra-4,9-dièn-ll-yl] phényl] méthylamino] acétique. 11) Application selon l'une quelconque des revendications 1 & 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (IV): H 2 (IV) dans laquelle Rd, représente: soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri-15 dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: - les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle,20 halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- caux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, - les atomes d'halogène, - les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle compor- tant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, - le radical - dRda Xd Y jRdb (0)n di dans lequel Xd représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical Rdc Yd représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, ndl représente 0 ou 1, Rda et Rdb identiques ou différents représentent:. un atome d'hydrogène, 10. un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de i à 4 atomes de carbone, un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Rda et Rdb forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque Xd représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical Rd c Yd ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène, Rdc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rdl représente un radical indényle ou quinoléinyle éven- tuellement substitué par un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, Rd2 en position a ou B représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des posi- tions possibles, les cycles Ad et Bd représentent l'une de deux structures suivantes: a) soit Ad et Bd représentent le groupement: b) soit Ad et Bd représentent le groupement: RddO dans lequel Rdd représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle ayant de i à 4 atomes de carbone éventuellement subs- titué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou Rdd représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 12) Application selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (IV) est la: - y-lactone de l'acide 17p-hydroxy 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 21méthylène 3-oxo 19-nor 17a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique. 13) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (V): R2e4 ORe4 v OR e 3 (V O Y e 0 Ye dans laquelle Xe et Re sont tels que: - soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substi- tué, - soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocy- clique éventuellement substitué,10 Re2 représente un radical méthyle ou éthyle, Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, représente: % Ze ou bien un groupement Re6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a et/ou à, ou bien un groupement YCH Re6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement35 I CH2 CH2 le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. 14) Application selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (V) est la: - 17P-hydroxy 10p[(4-méthyl phényl) méthyl] 17a-prop-1-ynyl) estra-4,9(11)dièn-3-one. ) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (VI): if 2 (VI) Z Xf dans laquelle: Rf! représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de25 carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs grou- pement oxo, un groupement ORf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement OS02Rfl dans lequel Rfl représente un groupement alkyle30 ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf3 est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de Rf3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de car- bone, soit Rf3 et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons comportant éventuelle- ?1 ment un second hétéroatome choisi parmi N, O et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insatu- rations, Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupe- ment OH dans le cas o Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 16) Application selon la revendication 15, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (VI) sont choisis dans la liste suivante: - 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17 hydroxy 11p,19-(4-méthyl- thio-0-phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17-(prop-1-inyl) 17P-hydroxy 11p, 19-(4-diméthylamino-0- phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17-(3-hydroxy prop-l(Z)-ényl) 17P-hydroxy 11p,19-(4-dimé- thylamino-O-phénylène) 4androstèn-3-one, - 17-(prop-1-inyl) 17P-hydroxy 11p,19-(4-acétyl-0phénylène) 4-androstèn-3-one, - 9a,17p-dihydroxy 11p,19-[4-(3-pyridyl)-0-phénylène] 17- (prop-1-inyl) 4-androstèn-3-one, - 10p,11p-(5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17P-hydroxy 17a- (3-hydroxyprop-l(Z)-ényl) estr-4-èn-3-one. 17) Application selon l'une quelconque des revendications 1 & 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (VII): R /R'zRg (VII) oR g dans laquelle: Rg1 représente ou bien le groupement NRgIRgIi, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soitRgI et Rgii identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou 5 un groupement alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, soit RgI et RgIi forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons comportant éven- tuellement un second hétéroatome choisi parmi N, O ou S, ou bien le groupement ORgiiI dans lequel RgIII représente un10 groupement méthyle, éthyle, propyle, méthoxyphényle, alkyle ou P-diméthylamino éthyle, Rg2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rg3 représente un groupement -(CH2)ng-CH3 dans lequel ng est égal à O à 4, un groupement -(CH2)ng-CH2-0-RgIV ou -(CH2)ng-CH2-S-RgIv dans lequel ng est égal à O à 4 et Rgiv représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, un groupement - CH=CH-(CH2)ng- ORgv, dans lequel ng est égal à O à 4 et Rgv représente un20 atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement C-CXg, dans lequel Xg représente un atome d'hydrogène, un groupement aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2)ng-CH2CN dans lequel ng est égal à O à 3 ou25 un groupement -CO-CH2-Yg dans lequel Yg représente un atome d'hydrogène ou ORgvi, RgV étant tel que défini précédemment, et Rg4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkenyloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rg3 et Rg4 forment ensemble le cycle30 avec Rg3 en position a et Rg4 en position P ou Rg3 en posi- tion P et Rg4 en position a et Rg5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 18) Application selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VII) est la: - 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 17a-hydroxy 17p-(3-hydroxy propyl) 13a-méthyl gona-4,9-dièn-3-one (Onapristone). 19) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VIII): R 2h, X (i) Rhl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de car- bone, un groupement -OH, un groupement OC(O)CH3 ou un grou- pement OC(O)Rh5 dans lequel Rh5 représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de30 carbone, ou un groupement aryle, Rh2 représente un atome d'hydrogène, Rh3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 4 atomes de carbone, Rh4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, Rh6 représente un atome35 d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3SO2 et Xh représente O ou NOCH3, ou (ii) Rhl et Rh2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et Rh3, Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis plus haut, ou (iii) Rhl et Rh3 forment ensemble un groupement -CH2- ou -N=N-CH2-, Rh2 représente un atome d'hydrogène et Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis précédemment, ou (iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et h1, Rh4, Rh6 et Xh sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 20) Application selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VIII) est la - 17a-acétyloxy 11P-[4-(diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione. 21) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoïde est la lilopristone ou - 11p-[4-(diméthylamino) phényl] 17P-hydroxy 17a-(3-hydroxy l- propényl) estra-4,9-dièn-3-one. 22) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 1.20 23) Les compositions pharmaceutiques renferment à titre de principe actif au moins un médicament tel que défini à l'une quelconque des revendications 2 ou 3. 24) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un médicament tel que défini à l'une quelconque des revendications 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19. ) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un médicament tel que défini à l'une quelconque des revendications 5, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 21. 26) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif le médicament tel que défini à la revendica- tion 6.