Brevet FR2718443A1 — publié le 19951013

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-[2-[[(3- méthyl-1, 2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l- oxo-5- (lHimidazol-4-yl)pentyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.5 Les composés de l'invention répondent à la formule (I) 0 R S02HN,, tJ HN H3C N NH R2 dans laquelle R représente - soit un groupe -CONHCH2R3 o R3 est choisi parmi les groupes phényl(Cl-C4)alkyle, phénoxy(C,-C6)alkyle, oxo(pipé- ridin-1-yl) (CI-C4) alkyle, oxo[ (phényl(C1-C4) alkyl) amino]- (Cl-C4) alkyle, - soit un groupe [(phényl(Cl-C4)alcoxy)amino]carbonyle, soit un groupe -CH20COR4 o R4 est choisi parmi les groupes trifluorooxo(C,-C4)alkyle, 2-oxocyclopentyle, phényl(Cl-C4)alkyle et cyclo(C3-C8) alkyl(Cl-C4)alkyle, - soit un groupe -CH2S02R5 o R5 est un groupe phényl (Cl-C4) alkyle, - soit un groupe -COYCH2R4 o Y est un groupe hydroxyami- no ou méthylène et R, est un groupe phényl(C1-C4) alkyle et Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle. Les composés de l'invention présentent 4 centres asymétri- ques et peuvent exister sous forme d'un mélange de diasté- réoisomères. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R], la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie aminée centrale est [S]. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition aux acides pharmaceutique- ment acceptables. Conformément à l'invention on peut synthétiser les composés de l'invention selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R et RI sont tels que définis précédemment avec un composé de for- mule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une10 base telle que la N,N-diisopropyléthylamine (base de Hunig) et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de benzotriazol-lyloxy[tris(diméthylamino)]phosphonium, à une température comprise entre 0 C et 20 C, pour obtenir un composé de formule (IV) que l'on déprotège de préférence en milieu acide. Des composés analogues sont décrits dans la demande de brevet européen no 0565396. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi on prépare les composés de formule (II) à partir de l'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-1,2-dicarboxylique dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen no 0565396. La préparation de l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-pentanoïque et celle de la [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2- (hydroxyméthyl)-1-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2, 3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]- 4-méthylpipéridine sont également décrites dans la demande de brevet européen no 0565396. La préparation du [[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]oxy]carba- mate de 1,1-diméthyléthyle est décrite par M.A. Staszak dans Tet. Lett., (1993), 34, 7043. Schéma 1 R %R HN HNS02HWOH HN S N H3C (m) C(C6H5)3 R S 2HlJ-i 2H3Cv N (Iv) R2 N C(C6H5)3 Sol H3C v é v (I) NH Ré S H) HN7 H3C N R2NH Les exemples suivants illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN con- firment la structure des composés obtenus. Les numéros de composés indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples renvoient à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (composé no 1) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 48]]-4-éthyl-1-[5-(5-méthyl- lHimidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin- 8yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-N-(phénylméthoxy)pipéri- dine-2-carboxamide 1.1. [2R-[l(S), 2a, 48]]-4-éthyl-l-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N-(phé- nylméthoxy)pipéridine-2-carboxamide 1.1.1. (2R-trans)-4-éthyl-2[[(phénylméthoxy)amino]carbonyl] pipéridine-l-carboxylate de 1,1diméthyléthyle On ajoute, à 0 C, à un mélange de 510 mg (2 mmoles) de l'ester 1-(l,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-l,2-dicarboxylique et de 315 mg (2 mmoles) de O-benzylhydroxylamine, en solution dans 5 ml de dichloromé- thane, 308 M1 (2 mmoles) de triéthylamine, 416 mg (2 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et 5 mg de N,N-diméthylamino- pyridine. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pen- dant 16 heures à 20 C puis on le filtre. On récupère le fil- trat, on le reprend dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 10 ml d'une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique et par une solution aqueuse de bicarbonate de soude. On recueille la phase organique,on la sèche sur sulfa- te de sodium, on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (30:70). On obtient 579 mg de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.1.2. [2R-[l(S), 2a, 48]]-4-éthyl-1-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-5-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-N- (phénylméthoxy)pipéridine-2-carboxamide On solubilise dans 1 ml de dichlorométhane, 362 mg (1 mmole) de (2R-trans)-4-éthyl-2-[[(phénylméthoxy)amino]carbonyl]pipé- ridine-l-carboxylate de 1,l-diméthyléthyle, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 0,5 ml d'acide trifluoracétique. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 3 heu- res & une température comprise entre 0 et 20 OC puis on éva- pore & sec. On reprend le résidu dans 20 ml de toluène, on l'évapore à sec, on reprend le résidu ainsi obtenu dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute 644 mg (1 mmole) d'acide (S)-5-méthyl-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-penta- noXque et 348 Ml de N,N-diisopropyléthylamine. On refroidit le mélange à 0 C, on ajoute 440 mg d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1yloxy[tris(diméthylamino)]phosphonium et on laisse sous agitation pendant 5 heures à une température comprise entre 0 et 20 C. On dilue le milieu réactionnel par ml d'acétate d'éthyle, on le lave successivement par 20 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, 20 ml d'une solu- tion à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium puis 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec. On purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 535 mg de produit sous forme d'une mousse incolore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-4-éthyl-1-[5-(5-mé- thyl-1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahy- droquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-N-(phé- nylméthoxy)pipéridine-2-carboxamide On solubilise 535 mg (0,630 mmoles) de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-4- éthyl-1-[2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sul- fonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]-1-oxopentyl]-N-(phénylméthoxy)pipéridine-2-carboxamide dans 2,5 ml de dichlorométhane, on ajoute 200 p1 d'anisole et on refroidit la solution à 0 C. Ensuite on ajoute 5 ml d'acide trifluoroacétique et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à une température comprise entre 0 et 20 C. On le dilue par 50 ml de dichlorométhane, on le neutralise par 20 ml d'une solution saturée d'hydrogé- nocarbonate de sodium et on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 273 mg de produit sous forme de base. On solubilise 273 mg (0,44 mmole) de produit sous forme de base dans 4,4 ml d'une solution 0, 1 N d'acide chlorhydrique et on lyophilise le mélange. On obtient 288 mg de produit sous forme de chlorhydrate.10 [a]2 = + 118 (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 96-100 C Exemple 2 (composé no 2) chlorhydrate du 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-[4-méthyl-l-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]pipéridin-2-yl]méthyle 2.1. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(4,4,4trifluoro-3-oxobutanoyl)] oxy]pipéridine-l-carboxylate de 1,1diméthyléthyle 2.1.1. (2R-trans)-2-(hydroxyméthyl)-4-méthylpipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à 0 C une solution de 23 g (100 mmoles) de l'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-1,2-dicarboxylique dans 100 ml de tétrahydro- furane, on ajoute 30 ml (300 mmoles) d'une solution de com- plexe de diméthylsulfure de borane dans 50 ml de tétrahydro- furane, on laisse la température du mélange remonter à 20 C et on le laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C. Ensuite on laisse refroidir le milieu réactionnel à 0 C, on ajoute doucement 50 ml de méthanol, on évapore à sec, on reprend le résidu huileux dans 20 ml de méthanol et on l'éva- pore de nouveau à sec. On recommence l'opération trois fois et finalement on reprend le résidu dans 50 ml de toluène et on évapore à sec. On obtient 21,5 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. [a] = + 37,2 O (c = 1,3; chloroforme) 2.1.2. (2R-trans)-4-méthyl-2-[(4,4,4-trifluoro-3-oxobuta- noyl)oxy]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyl- éthyle On chauffe à la température de reflux, pendant 5 heures, un mélange contenant 1,67 g (7,28 mmoles) de (2R-trans)-2-(hydroxyméthyl)-4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-dimé- thyléthyle et 1,47 g (8 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-3-oxobu- tanoate d'éthyle dans 50 ml de toluène. On évapore à sec et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur10 colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (20:80). On obtient 0,7 g de produit. 2.2. chlorhydrate du 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-[4-méthyl-1-[5-(5-méthyl-lH-imi- dazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin- 8-yl)sul-fonyl]amino]-l-oxopentyl]pipéridin-2-yl]méthyle On déprotège le (2R-trans)-4-méthyl-2-[(4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoyl)oxy]pipéridine-l-carboxylate de 1,1l-diméthyl-é- thyle, on réalise le couplage avec l'acide (S)-5-méthyl-a- [[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoïque selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhy- drate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. [a]2 = + 68 o (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 84-88 oC Exemple 3 (composé no 3) chlorhydrate du 2-oxocyclopentanacarboxylate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-[4-méthyl-l-[5-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]pipéridin-2-yl]méthyle A une solution de 180 mg (0,35 mmole) de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-2-(hydroxyméthyl)-1-[5-(lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l- oxopentyl]-4-méthylpipéridine, on ajoute 52 pl (0,4 mmole) de 2carboéthoxycyclopentanone et 20 ml de toluène. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse sous agitation à cette température pendant 5 heures. Ensuite on concentre & sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange métha- nol:dichlorométhane (5:95). On obtient 65 mg de produit sous forme de base.5 On prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. []2 = + 130 (c = 0,1; méthanol) Exemple 4 (composé 4) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-N-hydroxy-1-[5-(lH-imi- dazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-N-(3-phénylpropyl)pipé- ridine-2-carboxamide 4.1. (2R-trans)-2-[[hydroxy(3-phénylpropyl)amino]carbonyl]-4- méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 4.1.1. [[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]oxy](3-phénylpropyl) carbamate de 1,1diméthyléthyle On refroidit à 0 C une solution de 0,95 g (7 mmoles) de benzènepropanol et de 2 g (7,7 mmoles) de triphénylphosphine dans 50 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1,34 g (7,7 mmoles) de diéthylazodicarboxylate en solution dans 3 ml de tétrahy- drofurane et on laisse le mélange sous agitation pendant minutes à cette température. Ensuite on ajoute 1,8 g (7,7 mmoles) de [[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]oxy]carbamate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 3 ml de tétrahydrofu- rane, on laisse la température du mélange remonter à 20 C, on agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à cette température puis on le concentre à sec. On triture le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'hexane, on le filtre, on évapore le filtrat à sec et on purifie le résidu obtenu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (5:95). On obtient 2,25 g de produit sous forme d'un solide incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.1.2. (2R-trans)-2-[ [hydroxy(3-phénylpropyl)amino]carbonyl]- 4-méthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On solubilise 2, 25 g (6,33 mmoles) de [[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]oxy](3phénylpropyl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml d'éther, on refroidit la solution & 0 C puis on la traite par 20 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. On laisse la température du milieu réaction-5 nel remonter à 20 C, on le laisse sous agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre à sec. On reprend le résidu obtenu dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1,45 g (6 mmoles) de l'ester 1-(1,1-diméthyléthy- lique) de l'acide (2R-trans)-4-méthylpipéridine-1,2-dicarbo- xylique et 924 p1 (6 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 100 mg de 4-diméthylaminopy- ridine et 1,33 g (6,5 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse la tempé- rature du milieu réactionnel remonter à 20 C, on le laisse sous agitation à cette température pendant 16 heures et on l'évapore & sec. On reprend le résidu ainsi obtenu dans ml d'acétate d'éthyle, on le filtre et on lave succes- sivement le filtrat par 50 ml d'une solution 0,5 M d'acide chlorhydrique, 20 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %, 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on le sèche sur sulfate de magnésium. On filtre de nouveau, on évapore à sec et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (10:90). On obtient 1,17 g de produit sous forme d'un solide incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-N-hydroxy-1-[5- (lH-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthyl-N- (3-phénylpropyl)pipéridine-2-carboxamide Après déprotection en milieu acide, on réalise le couplage du (2R-trans)-2-[[hydroxy(3-phénylpropyl)amino]carbonyl]-4-mé- thylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle avec l'acide (S)-a[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoï- que selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. [ai] = + 148 (c = 0,5; chloroforme) Point de fusion = 97-102 C Exemple 5 (composé no 11) chlorhydrate du benzènebutanoate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]- [1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéri- din-2-yl]méthyle 5.1. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(4phénylbutanoyl)oxy]méthyl] pipéridine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle A une solution de 450 mg (1,96 mmoles) de (2R-trans)-2-(hy- droxyméthyl)-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-dimé- thyléthyle et de 400 mg (2,35 mmoles) d'acide benzènebutanoï- que dans 10 ml de dichlorométhane, à 0 C, on ajoute 440 mg (2,1 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et 24,5 mg de 4-diméthylaminopyridine. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à 20 C, on le laisse sous agitation à cette température pendant 16 heures et on le concentre à sec. On reprend le résidu par 50 ml d'éther, on le filtre et on concentre le filtrat à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (5:95). On obtient 410 mg de produit sous forme d'une huile incolore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.2. chlorhydrate de benzènebutanoate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]- [1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3-méthyl-l,2,3,4-tétrahy- droquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-oxopentyl]-4-méthyl pipéridin-2yl]méthyle Après déprotection, on réalise le couplage du (2R-trans)-4- méthyl-2-[[(4-phényl butanoyl)oxy]méthyl]pipéridine-1-car- boxylate de 1,1-diméthyléthyle avec l'acide (S)-a-[[(3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-l-(tri- phénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoïque selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. a]J = + 26 (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 61 C Exemple 6 (composé no 12) chlorhydrate de [2R-[l(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)- 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]ami- no]-l-oxopentyl]-4-méthyl-N-(4-phénylbutoxy)pipéridine-2-car- boxamide 6.1. O-(4-phénylbutyl)hydroxylamine 6.1.1. 2-(4-phénylbutoxy)lH-isoindole-1,3(2H)-dione A une solution de 1,05 g (7 mmoles) de 4phénylbutanol dans 3 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,84 g (7,7 mmoles) de triphénylphosphine et 1,4 g (7 mmoles) de 2-hydroxy-lH-isoin- dole-1,3(2H)-dione. Ensuite on ajoute goutte à goutte 1,1 ml (7,7 mmoles) d'une solution de diéthylazodicarboxylate dans 3 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à 20 C, on le concentre à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (30:70). On obtient 2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'é- tape suivante. 6.1.2. O-(4-phénylbutyl)hydroxylamine A une solution de 2 g (7 mmoles) de 2-(4-phénylbutoxy)-lH- isoindole-1,3(2H)-dione, en solution dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,35 ml d'hydrate d'hydrazine puis on chauffe le mé- lange à la température de reflux pendant 1 heure. On jette le milieu réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse à 3 % d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait la phase aqueuse par trois fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases orga- niques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre à sec. On reprend le résidu dans 70 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et on concentre de nouveau à sec. Finalement on triture le solide dans l'éther. On obtient 0,8 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-loxopentyl]-4-méthyl-N-(4-phénylbutoxy) pipéridine-2-carboxamide Apres couplage de la O-(4-phénylbutyl)hydroxylamine avec l'ester 1-(l,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)-4-mé- thylpipéridine-1,2-dicarboxylique, on déprotège le composé ainsi obtenu et on réalise le couplage avec l'acide (S)-a- [[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-pentanoïque selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhy- drate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. [=]2 = + 68 o (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 99 C Exemple 7 (composé no 14) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)- 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]ami- no]-1-oxopentyl]-4-méthyl-2-(5-phénylpentanoyl)pipéridine * 7.1. (2R-trans)-4-méthyl-2-(5-phénylpentanoyl)pipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à 0 C un mélange contenant 952 mg (3,9 mmoles) de l'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide (2R-trans)- 4-méthylpipéridine-1,2-dicarboxylique et 444 mg (4 mmoles) de pyridine-2thiol dans 12 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 824 mg (4 mmoles) de 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 7 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du mélange remonter à 20 C et on le laisse sous agitation, à cette température, pendant 16 heures. On filtre le milieu réactionnel, on le dilue par 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 10 ml d'une solution 1 N d'hydro- génocarbonate de sodium puis par 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le concentre à sec. On reprend le résidu ainsi obtenu dans 100 ml d'hexane, on le filtre et on l'éva- pore à sec. On reprend le résidu dans 8 ml de tétrahydrofu- rane, on refroidit le mélange à 0 C, on ajoute une solution du magnésien du (4-bromobutyl)benzène préparée à partir de 639 mg (3 mmoles) de (4-bromobutyl)benzène et de 72 mg (3 mmoles) de magnésium dans 4 ml de tétrahydrofurane et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette tempéra- ture pendant 2 heures. On ajoute 10 ml d'une solution d'acide5 chlorhydrique 0,5 N et on extrait par trois fois 25 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave successivement par 10 ml d'une solution aqueuse i N d'hydro- génocarbonate de sodium puis par 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium,10 on les filtre et on les évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (10:90) On obtient 600 mg de produit. (a]2 = + 49 o (c = 1; chloroforme) 7.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(lH-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-2-(5-phénylpenta- noyl)pipéridine Après déprotection, on réalise le couplage du (2R-trans)-4- méthyl-2-(5-phénylpentanoyl)pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle avec l'acide (S)-a-[[(3-méthyl-1,2,3,4-té- trahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)- 1H-imidazole-4-pentanoïque selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. [a] = + 95,2 o (c = 0,5; chloroforme) Point de fusion = 90 C Exemple 8 (composé no 15) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-l-(5-(1H-imidazol-4-yl)- 2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]ami- no]-1-oxopentyl]-4-méthyl-2-[[(3-phénylpropyl)sulfonyl]mé- thyl]pipéridine 8.1. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(3phénylpropyl)sulfonyl]méthyl] pipéridine-1-carboxylate de 1,1diméthyléthyle 8.1.1. (2R-trans)-2-[(acétylthio)méthyl]-4-méthylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On solubilise 1,75 g (7,64 mmoles) de (2R-trans)-2-(hydroxy- méthyl)-4-méthylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthylé- thyle et 3 g (11,5 mmoles) de triphénylphosphine dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à -5 C et on ajoute 1,8 ml (11,5 mmoles) d'une solution de diéthylazodi- carboxylate et 0,82 ml (11,5 mmoles) d'acide thioacétique. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit à 20 C, on le concentre à sec, on reprend le résidu dans ml d'un mélange éther:pentane (1:1) et on le filtre. On évapore le filtrat à sec et on purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (10:90). On obtient 1,93 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.1.2. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(3-phénylpropyl)thio]méthyl] pipéridine-1carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On laisse refroidir à 0 C une solution de 2,05 g (7,14 mmo- les) de (2R-trans)-2-[(acétylthio)méthyl]-4-méthylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 100 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 342,5 mg (8,6 mmoles) de soude dans ml d'éthanol et 1,56 g (7,9 mmoles) de (3-bromopropyl)ben- zène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à 20 C et on le laisse sous agitation pendant une nuit à cette température. Ensuite on évapore à sec, on reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le filtre. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (2:98). On obtient 1,86 g de produit sous forme d'une huile incolore que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.1.3. (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(3-phénylpropyl)sulfonyl]méthyl]pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On refroidit à 0 C une solution de 0,9 g (2,5 mmoles) de (2R-trans)-4-méthyl-2-[[(3-phénylpropyl)thio]méthyl]pipéridi- ne-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 1,42 g (9,36 mmoles) de fluorure de césium dans 10 ml de dichloro- méthane. On ajoute 3,23 g (9,36 mmoles) d'acide 3-chloroper- benzoïque en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température. Ensuite on filtre le milieu réactionnel, on l'évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (30:70). On obtient 590 mg de produit sous forme d'une huile incolore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 8.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(lH-imidazol- 4-yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl suifonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthyl-2-[[(3-phénylpro- pyl)suifonyl]méthyl]pipéridine Après déprotection, on réalise le couplage du (2R-trans)-4- méthyl-2-[[(3-phénylpropyl)sulfonyl]méthyl]pipéridine-1-car- boxylate de 1,1-diméthyléthyle avec l'acide (S)-a-[[(3-mé- thyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-(tri- phénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoXque selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1; on prépare le chlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1.2. [a] = + 44 o (c = 0,2; méthanol) Point de fusion = 95-115 C Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau 0 R SO2H HN R H3C N X NH R2 No R RI R2 Sel [a]D (o) F ( C) NHI 1 ONX-CH3 -CH3 HC1 (c = + ' 96-100 2 CH^ crûH -CH] H(c = 0,2; méthanol) o o 0 0 68 2 -H-CH3 HC1 84-88 (c =0,2; méthanol) -CH20O CF3 0 0 3 o -H -H HC1 +130 94-98 (C =0,1; méthanol) No R R1 R2 Sel [Ca] (O) F (OC) 4 -H -H HCl +1 97-102 -H |-H HCl (c = 0,5; chloroforme) 9 + 34 -H -H HCl (c,2 étn103 A(c =0,2; méthanol) 6 -H -H HCl c 0; éthan 110-120 (c = 0,2; méthanol) + 2,04 7 Q -H -H HCl 0 2 thol86-88 (c = 0,4; méthanol) -H -H HC1 0 35 106 (c = 0,2; méthanol) +35s 9 -H -H HCl c = 0,2; méthanol95-98 w (c = 0,4; mnéthanol) 958 o -H -H HCl +26 -Cv -10 k> (c = 0,2; miéthanol) 6 No R RI R2 Sel [aJ () F ( C) il -H -H HCl +91 88-93 (c = 0,5; chloroforme) -o 12 NW Vd -H -CH3 HCl (8+99 (C =0,2; méthanol) 13 0 -H -H HC1 +66110 /[ N (c = 0,42; méthanol) + 95,2 14 -H -H HCl ( C 5, 90 1c = 0,5; chloroforme) -CH5o + 44 -CH2SO2 -H -H HCl 95-115 (c = 0,2; méthanol) Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 M1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 M1 de thrombine bovine dissous dans de10 l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAiD). Les résultats sont exprimés en CAiw, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 2. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 pl), pendant 2 minutes, à 37 C, dans une solution de fibrinogène humain (200 Ml, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 pl de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CAID). Les résultats sont exprimés en CAiw, moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 3. Coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé & tester ou son véhicule (10 1) avec M1 de plasma, à 37 C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 M1 d'une solution de thrombine bovine. La concen- tration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (CA lm). 4. Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3, 8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (PRP) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au PRP, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de ng/ml. On centrifuge à nouveau le PRP à 800 g pendant minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de PRP. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi- nutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu- gation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline. On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 p1), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI^). Les résultats sont exprimés en CI", moyenne s.e.m. d'au moins trois expériences. 5. Activité vis-à-vis de la trypsine bovine On incube le composé à tester ou son véhicule (50 pl), pendant 5 minutes, à la température ambiante, avec 50 pl de trypsine bovine dissous dans du tampon tris HCl à pH 8,0. La concentration finale en trypsine est de 229 unités/ml. On déclenche la réaction par l'addition du substrat, la N a- benzoyl-L-arginine-4 nitro-aniline (50 pl, concentration finale 50 MM). On incube pendant 20 minutes à la température ambiante et on mesure la densité optique de la 4-nitro- aniline libérée, à 405 nm. On calcule la concentration de 4-nitro- aniline à partir d'une courbe d'étalonnage, après avoir soustrait la densité optique des "blancs" (100 pl de tampon + 50 Ml de substrat). On détermine la concentration qui inhibe de 50 % l'activité enzymatique (CI0). Les résultats sont exprimés en CId, moyenne s.e.m.. Parallèlement les composés de l'invention ont été testés vis- à-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie intraveineuse, sous-cutanée ou orale, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CAil et des CI" comprises entre 10-9 et 104 M. Ils ne présentent pas ou présentent peu d'activité inhibitrice vis-à-vis de la trypsine bovine, ce qui démontre leur spécificité. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses inférieures ou égales à 1 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie sous-cutanée et par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées & l'administration orale, parentérale ou5 intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un mélange de diastéréoisomères, 0 R SO2HN-, n HN H3C N NH R2 dans laquelle R représente - soit un groupe -CONHCH2R3 o R3 est choisi parmi les groupes phényl(Cl-C4)alkyle, phénoxy(C1-C6)alkyle, oxo(pipé- ridin-1-yl) (C,-C4) alkyle, oxo[(phényl(C,-C4)alkyl)amino]- (C,-C4)alkyle, - soit un groupe [(phényl(C,- C4)alcoxy)amino]carbonyle, soit un groupe -CH20COR4 o R4 est choisi parmi les groupes trifluorooxo(Cl-C4)alkyle, 2-oxocyclopentyle, phényl(C0-C4)alkyle et cyclo(C3-C8)alkyl(Cl-C4)alkyle, - soit un groupe - CH2SO2R5 o R5 est un groupe phényl(C,-C4)alkyle, - soit un groupe -COYCH2R6 o Y est un groupe hydroxyami- no ou méthylène et R6 est un groupe phényl(CI-C4)alkyle et Rl et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R,4R] et la configuration préférentielle du carbone asymé- trique de la partie acide aminée centrale est [S]. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R RN (I) 6,,,, / R l dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la reven- dication i avec un composé de formule (III) SO2H3 H3C R C(C6H5)3 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant aprotique, en présence d'une base et d'un20 agent couplant, et on obtient un composé de formule (IV) o R S 2HW1, HNHN3 HN H3C1 (IV) H3C (Iv) R2 N C(C6H5)3 que l'on déprotège de préférence en milieu acide. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications i et 2 en association avec tout excipient approprié.