Brevet FR2720943A1 — publié le 19951215

Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples. DESCRIPTION La présente invention a pour objet des émulsions inverses, stables, à forte teneur en composés hautement fluorés, et leur utilisation pour l'administration de médicaments, notamment par voie pulmonaire, et pour la fabrication d'émulsiqns multiples. On rappelle que les émulsions inverses sont des émulsions du type eau-dans-huile dans lesquelles la phase continue est constituée par une phase huileuse, la phase aqueuse étant dispersée sous forme de gouttelettes dans cette phase huileuse continue. Les émulsions directes sont des émulsions du type huile-dans-eau dans lesquelles une phase huileuse est dispersée sous la forme de gouttelettes dans une phase aqueuse continue. De façon plus précise, l'invention concerne des émulsions inverses dans lesquelles la phase huileuse continue est constituée de composés hautement fluorés ou perfluorés tels que des fluorocarbures. Les fluorocarbures ont été utilisés jusqu'à présent pour la fabrication d'émulsions directes qui trouvent de nombreuses applications dans le domaine biomédical, comme substituts du sang, ou plus généralement dans des situations où un apport d'oxygène est nécessaire telles que le traitement des maladies cardio-et cérébrovasculaires, l'angioplastie coronarienne, la préservation d'organes, la thérapie du cancer, mais aussi dans le domaine du diagnostic (et de la thérapeutique vétérinaire), comme il est décrit dans les articles de J.G. Riess "Hemocompatible Fluorocarbon Emulsions", paru dans blond Compatible Materials and Devices : Prospective Towards the 21st Century", Technomics Publ. Co Lancaster, Pa USA, Chap. 14 (1991) et J.G. Riess "Fluorocarbon-based in vivo oxygen Transport and delivery Systems", Vox Sanguinis, 61, 225 (1991) Des émulsions directes de fluorocarbures de ce type ont été décrites dans de nombreux documents tels que EP-A-0 255 443, FR-A- 2 665 705, FR-A- 2 677 360, FR-A- 2 694 559, FR-A- 2 679 150 , WO-90/15807, EP-A-311473 et US 3,975,512. De telles émulsions sont destinées en particulier à permettre l'introduction d'oxygène dans le système vasculaire par l'intermédiaire de la phase aqueuse continue, l'oxygène étant dissous dans les gouttelettes de fluorocarbure dispersées dans cette phase aqueuse continue et pouvant ainsi être relargué dans le sang. L'administration pulmonaire de médicaments constitue un problème difficile à résoudre car l'introduction de médicaments directement dans les poumons ne peut être réalisée à partir d'une solution aqueuse. La phase continue étant principalement constituée d'eau, les émulsions fluorocarbure/eau ne conviennent donc pas pour l'administration pulmonaire d'un médicament. Selon la présente invention, on résout ce problème en utilisant pour cette application une émulsion inverse dont la phase continue est constituée de fluorocarbure. L'utilisation de fluorocarbures pour la ventilation pulmonaire ainsi que pour l'administration de médicaments par voie pulmonaire a déjà été envisagée, comme il est décrit par T.H. Shaffer et col. dans ISBS, Biomat., Art. Cells, Immob Biotech., 24, 1994, et dans Pediatric Pulmonology, 14, 102 (1992), mais dans ce cas on utilise le fluorocarbure sous la forme d'un liquide pur contenant éventuellement une dispersion de médicaments sous la forme de poudres solides, et non sous forme d'émulsion inverse contenant une phase aqueuse dispersée. La présente invention a précisément pour objet des émulsions inverses comportant une phase huileuse continue dans laquelle sont dispersées des gouttelettes de phase aqueuse qui peuvent contenir des médicaments hydrosolubles ou dispersables dans une phase aqueuse, et constituent de ce fait un véhicule d'administration de médicament adapté à l'application pulmonaire. Ce mode d'administration qui n'avait pas été envisagé jusqu'à présent pour les émulsions de fluorocarbures, constitue donc un progrès important car il permet d'obtenir une dispersion homogène du médicament dans les poumons et de contrôler la libération de ce médicament dans le temps. Des émulsions inverses, stables, faciles à préparer et capables d'assurer une libération contrôlée de principes actifs au travers d'une phase huileuse hautement fluorée n'existent pas actuellement. En effet, les recherches concernant les fluorocarbures ont porté sur des émulsions directes fluorocarbure/eau utilisables comme transporteur d'oxygène. D'autres travaux concernant les émulsions n'ont pas abouti à la réalisation d'émulsions inverses, stables, à haute teneur en fluorocarbures. Ainsi, le document WO-91/18613, décrit des "verres" autoémulsifiants qui permettent l'obtention d'émulsions inverses ou d'émulsions multiples, par mise en contact du "verre" avec une phase aqueuse appropriée. Ce "verre" est préparé en combinant un matériau oléagineux avec une matrice non tensioactive et une quantité suffisante de solvant que l'on élimine ensuite. Cette matrice est généralement constituée par des monosaccharides, disaccharides et des édulcorants ne contenant pas de sucre tels que les cyclamates, les saccharines et les polymères solubles dans l'eau y compris la polyvinylpyrrolidone, des dérivés de cellulose et des maltodextrines. Les émulsions inverses illustrées dans ce document sont des produits intermédiaires destinés à la préparation d'émulsions multiples ; ces émulsions inverses qui ne contiennent ni tensioactifs fluorés ni tensioactifs non fluorés, sont combinées avec la matrice non tensioactive, puis mises sous la forme de verre auteémulsifiant en vue d'un stockage pour la préparation de l'émulsion multiple, comme il est décrit dans l'exemple 20 de ce document. Ce document ne donne donc aucune composition d'émulsion inverse, stable, à partir d'un fluorocarbure susceptible d'assurer le transport d'un médicament pulmonaire. Le document japonais 57/109714 décrit un fluide magnétique contenant un agent anticancéreux en vue de diriger l'agent anticancéreux à l'endroit voulu en utilisant les propriétés magnétiques du fluide magnétique. Ces fluides magnétiques peuvent être sous différentes formes, par exemple sous forme d'émulsions directes, d'émulsions inverses ou d'émulsions multiples, en vue de l'administration par voie vasculaire de l'agent anti-cancéreux. Cependant, ce document n'utilise pas un tensioactif fluoré et ne donne aucun exemple d'émulsion inverse, stable, de composition simple, convenant à l'administration pulmonaire de médicaments. La présente invention a précisément pour objet une émulsion inverse de ce type. Selon l'invention, l'émulsion inverse, stable, du type eau-dans-huile comprend - 70 à 99,95 (v/v) d'une phase huileuse formant la phase continue et comprenant au moins un composé organique hautement fluoré ou perfluoré, - 0,05 à 30 (v/v) d'une phase aqueuse dispersée sous forme de gouttelettes dans la phase huileuse continue, et - 0,01 à 10 (p/v) d'un tensioactif fluoré ou d'un mélange de tensioactifs comprenant au moins un tensioactif fluoré; les pourcentages en volume de phase aqueuse et de phase huileuse comprenant le(s) tensioactif(s) qu'elles contiennent. Dans cette émulsion. l'utilisation d'un tensioactif fluoré ou d'un mélange de tensioactifs comprenant au moins un tensioactif fluoré, permet d'obtenir des émulsions inverses stables, ayant une concentration élevée en composé organique hautement fluoré ou perfluoré. De préférence, de telles émulsions contiennent de 80 à 99,9su (v/v) , et mieux encore de 90 à 99,95% (v/v), de phase huileuse continue. Les composés organiques hautement fluorés ou perfluorés de la phase huileuse continue sont choisis pour leur faible toxicité et leur faible tension superficielle. Ces composés hautement fluorés ou perfluorés peuvent être des hydrocarbures linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, ou des dérivés de ceux-ci contenant un ou plusieurs hétéroatomes et/ou des atomes de Br ou Cl qui sont totalement ou partiellement fluorés. Les termes "partiellement fluorés" signifient qu'au moins 30% des atomes d'hydrogène de l'hydrocarbure ou du dérivé de celui-ci ont été remplacés par des atomes de fluor. Généralement, les hydrocarbures comprennent de 6 à 16 atomes de carbone. A titre d'exemple de tels composés fluorés, on peut citer les perfluoroalcanes linéaires, cycliques ou polycycliques, les perfluoroéthers, les perfluoroamines, les bromures de perfluoroalkyle, et les (perfluoroalkyl)alcanes ou (perfluoroalkyl)alcènes. On peut utiliser ces composés fluorés, seuls ou sous forme de mélange. La phase huileuse peut également être constituée ou comprendre de plus au moins un composé organique partiellement fluoré et partiellement hydrogéné qui peut répondre à la formule : RF-W-RH dans laquelle 1) RF représente un radical hautement fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, le radical RF comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants halogénés, 2) RH représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -Oet -S-, et 3) W représente une simple liaison, -O- ou -S-. De préférence, dans ces composés partiellement fluorés et partiellement hydrogénés, RF représente CF3-(CF2)t- avec 1 W est une simple liaison et RH est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone. Les tensioactifs fluorés susceptibles d'être utilisés dans l'invention peuvent être de différents types à condition de comporter au moins 4 atomes de fluor. Ces tensioactifs fluorés peuvent être constitués par exemple par des dérivés d'aminoacides, des molécules amphiphiles contenant un phosphore, par exemple les mono ou dimorpholino phosphates de (perfluoroalkyl)alkyle ou alkylène, ou encore par des dérivés polyhydroxylés ou aminés. Des tensioactifs fluorés de ce type sont décrits en particulier dans les documents EP-A- 0 255 443, WO-90/15807, FR-A- 2 665 705, FR-A- 2 677 360, FR A- 2 694 559, FR-A- 2 679 150 et EP-A-O 311 473. De bons résultats sont obtenus par exemple avec les dimorpholino phosphates de (perfluoro alkyl)alkyle de formule dans laquelle RF a la signification donnée ci-dessus et R1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant éventuellement dans la chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre. Selon l'invention, ces tensioactifs fluorés peuvent être associés à des tensioactifs hydrogénés non ioniques, anioniques, cationiques ou zwitterioniques. A titre d'exemple de tensioactifs hydrogénés utilisables, on peut citer les phospholipides tels que les lécithines, les poloxamères (copolymères séquencés du type polyoxyéthylène polyoxypropylène, par exemple le Pluronic F-68s), et les esters polyoxyéthyléniques de sorbitan. Les émulsions inverses de l'invention peuvent comprendre de plus un ou plusieurs additifs présents, soit dans la phase aqueuse dispersée sous forme de gouttelettes, soit dans la phase huileuse, soit dans chacune de ces phases, soit encore à l'interface. Les additifs peuvent être des sels minéraux, des agents tampons, des agents oncotiques et osmotiques, des agents nutritifs, des principes actifs, des substances pharmaceutiquement actives, du matériel génétique, ou d'autres ingrédients qui permettent d'améliorer les caractéristiques de l'émulsion, en particulier sa stabilité, son efficacité thérapeutique et sa tolérance. Selon un mode préféré de réalisation de 1 invention destiné à l'administration pulmonaire de médicaments, l'émulsion comprend une substance pharmaceutiquement active dans la phase aqueuse dispersée. L'invention a également pour objet une préparation pharmaceutique pour l'administration pulmonaire de médicaments, constituée par une émulsion inverse répondant aux caractéristiques précitées dans laquelle la phase aqueuse dispersée comprend une substance pharmaceutiquement active prise sous forme appropriée. A titre d'exemple, la substance pharmaceutiquement active peut être l'épinéphrine, un antibiotique pulmonaire tel que la gentamycine, l'érythromycine, la doxycycline ; un antibactérien tuberculostatique tel que la pyrazinamide,l'éthambutol, l'isoniazide ; un anticancéreux tel que le cis-platine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracile, l'adriamycine, un agent vasoactif pulmonaire et un régulateur de l'hypertension chez le nouveau-né tel que la tolazoline; un stimulant respiratoire tel que la Doxapram; un bronchodilatateur vasoactif tel que le chlorure d'acétylcystéine, la téhophylline; un agent mucolytique tel que le sodium 2 mercaptoéthane sulfonate; un agent antiviral tel que la ribavirine; et un agent tensioactif tel que le dipalmitoyl phosphatidyl choline. Les émulsions inverses de l'invention peuvent être préparées par un procédé comprenant les étapes suivantes a) solubiliser ou disperser le tensioactif fluoré ou le mélange de tensioactifs dans la phase huileuse par agitation mécanique, b) ajouter la quantité appropriée de phase aqueuse contenant éventuellement un ou plusieurs agents dispersants ou additifs, à cette dispersion, et c) émulsifier l'ensemble par un procédé d'homogénéisation classique. Pour réaliser la dernière étape de ce procédé, on peut utiliser des techniques classiques telles que la microfluidisation, la sonication, ou l'homogénéisation sous pression. Dans certains cas, des émulsions inverses à faible teneur en eau peuvent être préparées avec un tensioactif fluoré sans apport d'énergie autre qu'une simple agitation. Après préparation de l'émulsion, on peut la soumettre à un traitement complémentaire de stérilisation thermique, par exemple par chauffage dans un autoclave à une température de 121"C pendant 15 min. Les émulsions inverses de l'invention peuvent également être stérilisées par filtration sur un filtre de 0,22 um. Les émulsions inverses de l'invention peuvent encore être utilisées pour la fabrication d'émulsions multiples eau-huile-eau en dispersant ces émulsions inverses sous forme de globules de fluorocarbures à l'intérieur d'une phase aqueuse continue, chaque globule contenant des gouttelettes de phase aqueuse dispersée. Une telle émulsion multiple peut être préparée en ajoutant une émulsion inverse conforme à l'invention à une phase aqueuse dans laquelle est dispersé au moins un agent tensioactif fluoré ou non fluoré. Les agents tensioactifs utilisables pour la préparation de l'émulsion multiple peuvent être les tensioactifs fluorés ou non fluorés décrits précédemment. Leur teneur dans la phase aqueuse destinée à former la phase continue de l'émulsion multiple dépend en particulier des quantités de phase aqueuse et d'émulsion inverse utilisées. Pour des teneurs en phase aqueuse de 50 à 99,95% (v/v), la quantité de tensioactif introduit dans la phase aqueuse peut être de 0,01 à 10% (p/v) de la phase aqueuse. D'autres caractéristiques et avantages de 1 invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. La figure 1 est un histogramme qui représente la distribution de taille des gouttelettes d'eau dans l'émulsion inverse correspondant à l'exemple 1. La figure 2 est un histogramme qui représente la distribution de taille des gouttelettes d'eau dans l'émulsion inverse correspondant à l'exemple 8. Dans les deux cas, les mesures sont effectuées immédiatement après préparation par diffusion de la lumière. Dans les exemples qui suivent, les pourcentages en volume de fluorocarbure incluent les tensioactifs qui y sont dissous. Exemples 1-9: Emulsions inverses eau/fluorocarbure contenant un tensioactif fluoré. Exemple 1 : bromure de perfluorooctyle (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de ll-(F-octyl)undécyle (C8F17C11H220P(O) (N F8CllDMP, 0,6 % p/v). Homogénéisation haute pression. F8CllDMP (0,60 g, 7,42.10-4 mol/L) est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (95 mL, 182,4 g) par agitation mécanique (Ultra-Turrax T25 IKA, 5 min). L'eau purifiée (5 mL) est ajoutée goutte à goutte à-la phase fluorocarbure sous agitation. Le mélange est ensuite pré-émulsifié par agitation mécanique (Ultra Turrax, 5 min). La pré-émulsion ainsi obtenue est homogénéisée sous haute pression (Rannie Mini-Lab 8.30H APV Rannie, 15 min, 5000-8000 psi). L'émulsion inverse obtenue est très fluide opalescente et présente des reflets bleus. La taille moyenne de particules mesurée immédiatement après préparation est 600 + 350 nm (diffusion de la lumière, figure la). Après 4 jours la taille moyenne est 2 + 0,2 ssm (sédimentation centrifuge). Aucune variation significative de taille n'a été observée par la suite durant 1 mois de stockage à 4 ou à 25"C. Exemple 2: bromure de perfluorooctyle (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de ll-(F-octyl)undécyle (C8F17C11H220P(O) F8CllDMP, 0,6 % p/v), chlorure de sodium (2.5% p/v). Sonication. F8CllDMP (0,018 g, 0,22.10-4 mol/L) est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (2,85 mL, 5,47 g) par agitation manuelle (5 min). L'eau purifiée (0,150 mL) est ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est ensuite émulsifié par sonication (Branson B30, sonde de titane, diamètre 3 mm, puissance 4, mode pulsé à 50 %, 10 min, 0-5"C). L'émulsion inverse obtenue est très fluide et transparente avec des reflets bleus. La taille moyenne de gouttelettes est de 30 + 10 nm (diffusion de la lumière). L'émulsion est stable sans changement de taille de particules pendant au moins une semaine de stockage à 4 et à 25"C. Exemple 3: bromure de perfluorooctyle (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H40P(O) !F8C2DMP, 0,6 % p/v). Sonication. F8C2DMP (0,15 g, 2,2.10-4 mol/L), placé dans une cellule de Rosette, est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (23,75 mL, 45,6 g) par agitation mécanique (Ultra-Turrax, 2 min). L'eau purifiée (1,25 mL) est ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est ensuite émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. L'émulsion inverse, très fluide, a un aspect blanchâtre, avec une taille moyenne de particules de 0,3 ssm (sédimentation centrifuge). Le caractère inverse de l'émulsion a été établi par microscopie optique par contraste de phase après addition de bleu de méthylène (les gouttelettes apparaissent colorées en bleu). La taille moyenne des gouttelettes dans l'émulsion est environ de 1 m après 3 mois de stockage à 25"C. Exemple 4: bromure de perfluorooctyle (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H4 P (O) F8C2DMP, 0,6 % p/v), phospholipides naturels (1% w/v). Sonication. F8C2DMP (0,15 g, 2,2.10-4 mol/L), placé dans une cellule de Rosette) est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (23,75 mL, 45,6 g) par agitation mécanique (2 min). Les phospholipides (0,25 g) sont dispersés dans l'eau (1,25 mL) par agitation mécanique (Ultra-Turrax, 3 min). Cette dispersion est ensuite ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. La taille moyenne de particules des l'émulsion est de 0,4 Um (sédimentation centrifuge). Le caractère inverse de l'émulsion a été établi par microscopie optique (contraste de phase, bleu de méthylène). La taille moyenne de particules de l'émulsion est de 0.70 ssm après 3 mois à 25"C. Exemple 5: perfluorooctyléthane (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H4OP (O) 0,6 % p/v), oxyde de (F-octyl)amidopropyldimethylamine (F7AO, 1% p/v). F8C2DMP (0,15 g, 2,2. 10-4 mol/L) est dispersé dans du perfluorooctyléthane (23,75 mL, 45,6 g) par agitation mécanique (3 min). Le dérivé fluoré d'oxyde d'amine (0,25 g) est dispersé dans l'eau (1,25 mL). Cette dispersion est ensuite ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. L'émulsion inverse, très fluide, a un aspect blanchâtre, avec une taille moyenne de particules de 0,45 pm. Le caractère inverse de l'émulsion a été établi par microscopie optique (contraste de phase, bleu de méthylène). La taille moyenne de particules de l'émulsion est de 0.55 ssm après 1 mois de stockage à 25"C. Exemple 6: perfluorooctyléthane (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H4OP (O) F8C2DMP, 0,6 % p/v), Pluronic-F68 (1% w/v) F8C2DMP (0,15 g, 2,2.10-4 mol/L) est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (23,75 mL, 45,6 g) par agitation mécanique (3 min). Le Pluronic (0.25 g) est ensuite dispersé dans liteau purifiée (1,25 mL) par agitation mécanique. Cette dispersion est ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. L'émulsion inverse obtenue a une taille moyenne de particules de 0,55 Um (sédimentation centrifuge). Après 3 mois de stockage à 25"C, la taille moyenne de particules est de 0.65 bm. Exemple 7: bromure de perfluorooctyle (60 % v/v), (Fhexyl) décane (F6HlO, 30% v/v), eau (10 % v/v) et dimorpholinophosphate de 2- (F-octyl)éthyle (C8F17C2H40P (O) F8C2DMP, 0,6 % p/v) F8C2DMP (0,15 g, 7,3.10-4 mol/L) est dispersé dans un mélange de bromure de perfluorooctyle (15 mL, 28,8 g) et de F6H10 (7,5 mL) par agitation mécanique (5 min). L'eau purifiée (2,5 mL) est ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est ensuite émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. Une émulsion inverse de taille moyenne de gouttelettes Exemple 8: bromure de perfluorooctyle (99.8 % v/v), eau (0.2 % v/v) et dimorpholinophosphate de 2-(Foctyl) éthyle (C8F17C2H40P (O) F8C2DMP, 0,6 % p/v). Dispersion obtenue sans apport d'énergie mécanique. F8C2DMP (0.15 g, 2,2.10-4 mol/L) est hydraté avec de l'eau purifiée (0.05 mL) pendant lh. Le mélange est ensuite dispersé par simple agitation manuelle dans du bromure de perfluorooctyle (24.95 mL, 47.9 g > . Aucun recours à une méthode d'émulsification mécanique ou à la sonication n'est nécessaire. On obtient ainsi une dispersion transluscide dont la phase continue est du fluorocarbure. La taille moyenne des gouttelettes d'eau mesurée après préparation est d'environ 100 nm (diffusion de la lumière). Aucun changement de taille n'a été observé après 1 mois de stockage à 25"C. Exemple 9: Tolérance biologique des émulsions inverses eau/ fluorocarbure L'émulsion inverse décrite dans l'exemple 6 a été injectée à 10 souris (injection intrapéritonéale de 12,5 mL/kg d'animal). Après un mois d'observation, tous les animaux étaient vivants. Aucune perturbation de leur comportement ni de leur croissance n'a été observée durant cette période. Exemples lO Emulsions inverses eau/fluorocarbure contenant un tensioactif fluoré et un médicament encapsulé dans la phase aqueuse. Exemple 10: bromure de perfluorooctyle (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de ll-(F-octyl)undécyle (C8F17C11H220P (O) F8CllDMP, 0,6 % p/v) et pyrazinamide (0,05 % p/v). Homogénéisation haute pression. La pyrazinamide (0,05 g) est solubilisée dans l'eau purifiée (5 mL). On suit alors le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Les quantités de bromure de perfluorooctyle, de [2-(F-octyl)undécyl]dimorpholino phosphoramidate ainsi que les conditions d'émulsification sont identiques à celles utilisées dans l'exemple 1. L'émulsion inverse obtenue est transparente à reflets bleus. La taille moyenne des gouttelettes mesurée immédiatement après préparation est 40 + 35 nm (diffusion de la lumière, figure lob). L'émulsion est stable pendant au moins 1 semaine à 4 ou à 25"C. Exemple 11: perfluorooctyléthane (95 % v/v), eau (5% v/v), dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H4 P (O) 0,6 % p/v), Pluronic F68 (1% w/v) et épinéphrine (0.02 % p/v). F8C2DMP (0,15 g, 2,2.10-4 mol/L) est dispersé dans du bromure de perfluorooctyle (23,75 mL, 45,6 g) par agitation mécanique (3 min). Le Pluronic (0.25 g) et l'épinéphrine (5 mg) sont ensuite co-dispersés dans l'eau purifiée (1,25 mL) par agitation mécanique. Cette dispersion est ajoutée à la phase fluorocarbure. Le mélange est émulsifié par sonication selon le protocole décrit dans l'exemple 2. L'émulsion inverse obtenue a une taille moyenne de particules de 0,60 pm (sédimentation centrifuge). Après 3 mois de stockage à 25"C, la taille moyenne de particules est de 0,80 Um. Exemples 12-13: Emulsions multiples eau/fluorocarbure/eau contenant un tensioactif fluoré. Exemple 12: bromure de perfluorooctyle (45% v/v)/eau (55% v/v),dimorpholinophosphate de 2-(F-octyl)éthyle (C8F17C2H4OP(O) F8C2DMP, 0,6 % w/v) et phospholipides de jaune d'oeuf (1% w/v). F8C2DMP (0,3 g, 4,4 10-4 mol/L) est dispersé dans du bromure perfluorooctyle (22,5 mL, 43,2 g) par agitation mécanique (5 min). On ajoute de l'eau purifiée (2,5 mL) à la phase fluorocarbure. L'émulsification est achevée par sonification comme décrit dans l'exemple 2. On obtient une émulsion inverse eau dans fluorocarbure. Cette émulsion inverse (10 mL) est ajoutée goutte à goutte à une dispersion aqueuse de phospholipides de jaune d'oeuf (0,2 g dans 10 mL d'eau purifiée). On obtient une émulsion laiteuse. On observe au microscope optique de fines gouttelettes à l'intérieur de globules plus grands dispersés dans une phase continue. Le test au bleu de méthylène (coloration des fines gouttelettes et de la phase continue) montre que l'émulsion est une émulsion triple eau/fluorocarbure/eau. La taille moyenne des globules de fluorocarbure est d'environ de 8-10 ssm et celle des gouttelettes d'eau Nm-2) et après un mois de stockage à 25"C. Exemple 13: bromure de perfluorooctyle (47,5 % v/v)/eau (52,5%v/v), dimorpholinophosphate de ll-(F- octyl)undécyle (C8F17C11H220P(O) F8CllDMP, 0,3 % w/v) et phospholipides de jaune d'oeuf (1% w/v). 1 mL d'émulsion inverse préparée comme décrit dans l'exemple 1 est ajoutée goutte à goutte à 1 mL d'une dispersion aqueuse contenant 10 mg de phospholipides naturels agitée mécaniquement. On obtient une émulsion laiteuse eau/fluorocarbure/eau. Le test au bleu de méthylène montre que la phase continue est aqueuse. REVENDICATIONS 1. Emulsion inverse stable du type eau-danshuile, utilisable comme transporteur de médicament, comprenant - 70 à 99,95b (v/v) d'une phase huileuse formant la phase continue et comprenant au moins un composé organique hautement fluoré ou perfluoré, - 0,05 à 30 (v/v) d'une phase aqueuse dispersée sous forme de gouttelettes dans la phase huileuse continue, et - 0,01 à 10% (p/v) d'un tensioactif fluoré ou d'un mélange de tensioactifs comprenant au moins un tensioactif fluoré; les pourcentages en volume de phase aqueuse et de phase huileuse comprenant le(s) tensioactif(s) qu'elles contiennent. 2. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en se qu'elle comprend 80 à 99,95% (v/v) de phase huileuse continue. 3. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 90 à 99,95% (v/v) de phase huileuse continue. 4. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé organique hautement fluoré est choisi parmi les hydrocarbures linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, ou des dérivés de ceux-ci contenant un ou plusieurs héréroatomes et/ou des atomes de Br ou Ci, qui sont totalement fluorés, ou dont au moins 30% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, et leurs mélanges. 5. Emulsion selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé organique hautement fluoré est choisi parmi les perfluoroalcanes linéaires, cycliques ou polycycliques, les perfluoroéthers, les perfluoroamines, les bromures de perfluoroalkyle, les (perfluoroalkyl) alcanes ou (perfluoroalkyl) alcènes, et leurs mélanges. 6. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase huileuse continue est constituée ou comprend au moins un composé organique partiellement fluoré et partiellement hydrogéné. 7. Emulsion selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé partiellement fluoré et partiellement hydrogéné répond à la formule RF-W-RH dans laquelle 1) RF représente un radical hautement fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, le radical RF comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou un ou plusieurs autres substituants halogénés, 2) RH représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 18 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs groupements choisis parmi -Oet -S-, et 3) W représente une simple liaison, -O-, ou -S-. 8. Emulsion selon la revendication 1, caractérisé en ce que le tensioactif fluoré est un dimorpholinophosphate de (perfluoroalkyl)alkyle ou slkvlone de formule : ~ dans laquelle RF a la signification donnée dans la revendication 7, et R1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant éventuellement dans la chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre. 9. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange contenant au moins un tensioactif fluoré et au moins un tensioactif hydrogéné. 10. Emulsion selon la revendication 9, caractérisée en ce que le tensioactif hydrogéné est choisi parmi les lécithines, les copolymères du type polyoxyéthylène - polyoxypropylène et les esters polyoxyéthylèniques de sorbitan. 11. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend un fluorocarbure et en ce que le tensioactif fluoré est un mono ou dimorpholinophosate de (perfluoroalkyl)alkyle ou alkylène. 12. Emulsion selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase huileuse comprend un fluorocarbure et en ce que le tensioactif fluoré est le dimorpholinophosphate de 2-(perfluorooctyl)éthyle. 13. Emulsion selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase huileuse co:mprend un fluorocarbure et en ce que le tensioactif fluoré est le dimorpholinophosphate de 11- (perfluorooctyl)undécyle. 14. Emulsion selon la revendication 7, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend un fluorocarbure et un composé partiellement fluoré et partiellement hydrogéné de formule RF-W-RH dans laquelle RF représente CF3-(CF2)t- avec 1 S t W est une simple liaison et RH est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone. 15. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs additifs présents dans l'une des deux phases aqueuse et huileuse ou dans chacune de ces deux phases, ou à l'interface entre ces phases. 16. Emulsion selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'additif est choisi dans le groupe comprenant les sels minéraux, les agents tampons, les agents oncotiques et osmotiques, les agents nutritifs, les principes actifs, les substances pharmaceutiquement actives, les agents tensioactifs pharmaceutiquement actifs, ou d'autres ingrédients qui permettent d'améliorer les caractéristiques, .la stabilité, l'efficacité et la tolérance des émulsions. 17. Préparation pharmaceutique pour l'administration pulmonaire de médicaments, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une émulsion inverse selon la revendication 16, dans laquelle la phase aqueuse dispersée comprend une substance pharmaceutiquement active. 18. Préparation selon la revendication 17, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisi parmi l'épinéphrine; un antibiotique pulmonaire tel que la gentamycine, l'érythromycine, la doxycycline ; un antibactérien tuberculostatique tel que la pyrazinamide, l'éthambutol, l'isoniazide ; un anticancéreux tel que le cis-platine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracile, l'adriamycine, un agent vasoactif pulmonaire et un régulateur de l'hypertension chez le nouveau-né tel que la tolazoline; un stimulant respiratoire tel que la Doxapram; un bronchodilatateur vasoactif tel que le chlorure d'acétylcystéine, la téhophylline; un agent mucolytique tel que le sodium 2 mercaptoéthane sulfonate; un agent antiviral tel que la ribavirine; et un agent tensioactif tel que le dipalmitoyl phosphatidyl choline. 19. Procédé de préparation d'une émulsion inverse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) solubiliser ou disperser le tensioactif fluoré ou le mélange de tensioactifs dans la phase huileuse par agitation mécanique, b) ajouter la quantité appropriée de phase aqueuse contenant éventuellement un ou plusieurs agents dispersants ou additifs, à cette dispersion, et c) émulsifier l'ensemble par un procédé d'homogénéisation classique. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on soumet de plus l'émulsion inverse à un traitement de stérilisation thermique ou par filtration. 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'émulsion est à faible teneur en eau et en ce que l'émulsification se fait par simple agitation manuelle. 22. Emulsions multiples eau-huile-eau comprenant une émulsion inverse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 dispersée sous forme de globules dans une phase aqueuse continue. 23. Procédé de préparation d'une émulsion multiple selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter une émulsion inverse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 à une phase aqueuse dans laquelle est dispersé au moins un agent tensioactif.