Brevet FR2719770A1 — publié le 19951117

Système matriciel pour administration transdermique d'ibuprofène et procédé de préparation Domaine de l'invention La présente invention a trait à un système matriciel transdermique, pour administration de l'ibuprofène, comprenant un support et une matrice auto-adhésive à base de copolyméres d'acrylates, ladite matrice contenant de l'ibuproféne et du phtalate de diéthyle afin d'obtenir des formulations stables au cours du temps. L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système. Art antérieur L'ibuprofène, qui a pour nomenclature systématique : acide CL- méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzène-acétique, et pour formule développée est un composé non stéroïdien connu pour ses propriétés anti-inflammatoires et antalgiques. II est couramment employé sous forme de gel ou de crème dans le cadre de traitements de nature locale notamment contre les tendinites, en traumatologie sportive voire encore dans certains types d'arthroses. Néanmoins à ce jour, il n'existe aucun système matriciel autoadhésif pour l'administration transdermique d'ibuprofène qui ait été commercialisé, malgré les avantages qu'un tel système pourrait présenter. De nombreux systèmes transdermiques auto-adhésifs d'administration d'un principe actif dissous au sein d'une matrice à base de copolymères d'acrylates ont déjà été décrits. Parmi ceux-ci, on connait du brevet US-A-4765974 une préparation transdermique à base de copolymères d'acrylates inhibant la dégradation de la clonidine ou de ses sels. On connaît aussi de nombreux documents de brevet qui décrivent des systèmes matriciels à base de copolymères d'acrylates pour administration par voie percutanée d'un anti-inflammatoire non stéroi- dien, comme par exemple FR-A-2493144 relatif à l'indométhacine, EP-A-319988 relatif au kétoprofène, J-A-57091913 relatif notamment à un ester de l'ibuprofène et EP-A-225005 relatif notamment à un sel de I'ibuprofène. On sait également que la réalisation d'une formulation à base d'ibuprofène par chauffage à des températures supérieures au point de fusion de l'ibuprofène (75-770C) peut entraîner une dégradation de ce dernier par oxydation, voire des réactions avec d'autres constituants de la formulation. Pour éviter ce problème, diverses solutions ont été proposées comme par exemple celles décrites dans les publications J-A-60185712, EP-A-279519 et US-A- 5185373. Aucun des documents précités n'évoque les problèmes liés à la stabilité de l'ibuprofène sous forme libre au sein de matrices à base de copolymères d'acrylates ni la solution préconisée par la présente invention. Enfin, bien que les dérivés d'acide phtalique soient couramment employés comme plastifiants des copolymères d'acrylates comme décrit par exemple dans EP-A-435199 et EP-A-531938, rien n'est indiqué sur leur rôle ou leur capacité à stabiliser un principe actif au sein d'une matrice acrylique et en particulier rien n'est dévoilé sur le rôle du phtalate de diéthyle comme stabilisant d'une formulation acrylique contenant de l'ibuprofène selon la présente invention. Buts de l'invention Le nombre important de publications relatives à l'usage d'antiinflammatoires non stéroidiens sous formes de systèmes transdermiques témoigne de l'intérêt de tels dispositifs dans le cadre du traitement local, par exemple, des contusions, entorses, tendinites ou diverses douleurs inflammatoires telles certaines arthroses. Cependant les systèmes transdermiques préconisés dans ces publications sont déficients en ce sens que dans le cadre de l'ibuprofène, ils n'assurent pas la stabilité de l'ingrédient actif dans le temps et notamment lors du stockage. Les systèmes transdermiques qui, comme les gels et les crèmes couramment utilisés aujourd'hui ont l'avantage d'agir uniquement sur la partie à traiter et d'éviter les risques liés à l'usage de ces composés par voie orale, ne présentent pas les inconvénients desdits gels et crèmes. Ils ne requièrent pas une application répétée du produit plusieurs fois par jour. II est inutile d'étaler la dose à appliquer sur la surface à traiter et on évite les problèmes d'altération des vêtements par la crème ou le gel. Leur durée d'action peut être de plusieurs jours. Grâce à leur bonne adhésion on peut même les utiliser sous l'eau et il n'y a pas perte ou diminution d'activité lors de la prise d'une douche ou lors de la baignade. Dans le but de fabriquer un tel dispositif, le demandeur a donc tenté de réaliser un système matriciel auto-adhésif d'administration par voie transdermique d'ibuprofène sous forme d'acide libre dissous au sein d'une matrice à base de copolymères d'acrylates. Il a alors été constaté une instabilité et une dégradation chimique de l'ibuprofène au sein de ces matrices au cours du temps. Ceci est sans doute dû à des réactions de décomposition (notamment par oxydation) de l'ibuprofène, ainsi qu'à des réactions avec d'autres composés présents au sein de la matrice (solvants, monomères, polymères ayant des chaînes courtes etc...). Or pour la commercialisation et l'homologation d'un dispositif tel qu'un système transdermique, une dégradation trop importante au cours du temps du principe actif est inacceptable. De plus, si la perte en principe actif devient trop importante, cela entraine une perte de l'activité attendue du dispositif, la quantité d'ibuprofène disponible devenant plus faible. C'est un des buts de la présente invention que de remédier à ce phénomène ou de le ramener dans des proportions admissibles afin d'obtenir un produit stable ou essentiellement stable au cours du temps. Selon un second aspect de l'invention on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système matriciel transdermique. Objet de l'invention Les buts précités sont atteints grâce à une nouvelle solution technique selon laquelle on ajoute au système matriciel qui contient des copolymères à base d'acrylates ou de méthacrylates et l'ibuprofène sous forme d'acide libre, un composé qui permet d'obtenir des formules stables. Le composé préconisé selon l'invention est le phtalate de diéthyle. Selon l'invention, on préconise en premier lieu, en tant que produit industriel nouveau, un système matriciel transdermique autoadhésif pour l'administration percutanée de l'ibuprofène, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend (a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable, ayant une température de transition vitreuse com prise entre -70 et -20 C, (b) 5 à 15 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, pré sentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800 C, (c) 5 à 15 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et (d) 10 à 25 parties en poids de phtalate de diéthyle. En second lieu, on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) solubiliser dans un solvant organique le copolymère d'acrylate cationique, qui présente une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800C (ss) incorporer dans la solution résultante, sous agitation, I'ibuprofène et le phtalate de diéthyle puis homogénéiser le mélange résultant (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable, qui a une température de tran sition vitreuse comprise entre -70 et -200C, sous forme de solution dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, puis homogénéiser le mélange résultant et laisser dégazer (6) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support tempo raire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300g/m2; () sécher le revêtement ainsi obtenu pour évaporer les solvants et réa liser la réticulation du copolymère d'acrylate adhésif par chauffage progressif à une température comprise entre 40 et 800C ; et, (ç) transférer ledit revêtement sur un support définitif. Dessins Dans les dessins annexés, les figures 1 et 2 représentent la quantité (Q, exprimée en pourcentage) d'ibuprofène, présente dans le système transdermique, en fonction du temps (t, exprimé en mois). Plus précisément, dans ces dessins - la figure 1 permet de comparer les courbes 1 (produit Ex 1) et A (produit CP 2) relatives à la quantité d'ibuprofène que l'on retrouve dans le système matriciel testé quand on maintient ledit système transdermique à la température de 230C - la figure 2 permet de comparer les courbes 1 (produit Ex 1), A (pro duit CP 2) et B (produit CP 5) relatives à la quantité d'ibuprofène que l'on retrouve dans le système matriciel testé quand on main tient ledit système transdermique à la température de 400C. Description détaillée de l'invention Par ibuprofène on entend ici exclusivement l'acide a-méthyl-4- (2-méthylpropyl)benzène acétique de formule I ci-dessus, où la fonction acide est sous forme libre. Selon l'invention on utilisera une quantité d'ibuprofène comprise dans des proportions de 5 à 1 5 parties en poids. De préférence, on utilisera une quantité d'ibuprofène de l'ordre de 10 parties en poids pour 100 parties en poids total de la matrice. Suite à de multiples essais de formulations de l'ibuprofène au sein de matrices à base de copolymères d'acrylates, il a été trouvé de façon surprenante que l'ajout de phtalate de diéthyle permet d'obtenir des systèmes dont la stabilité est acceptable. Ce résultat indispensable à l'homologation et à la commercialisation du produit est obtenu par l'ajout de 10 à 25 parties en poids de phtalate de diéthyle et de préférence 15 à 20 parties en poids. Ces proportions sont suffisantes pour résoudre le problème de stabilité tout en permettant de conserver au dispositif ses propriétés d'adhésion et de cohésion. De plus, grâce à ses propriétés plastifiantes, le phtalate de diéthyle favorise la libération de l'ibuprofène par son action au niveau du réseau macromoléculaire de la matrice. Enfin, ce dérivé de l'acide phtalique permet aussi de minimiser les problèmes de desquamation et d'irritation cutanée lors de l'enlèvement du système transdermique contenant des adhésifs tels que les copolymères d'acrylates. Ceci est un avantage non négligeable dans le cas d'un traitement qui nécessite la pose successive de plusieurs dispositifs sur une partie à traiter déjà douloureuse. Outre son rôle primordial dans la réalisation d'un dispositif stable contenant i'ibuprofène, l'utilisation du phtalate de diéthyle permet d'obtenir un produit final qui sera mieux toléré par le patient. Par copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable ayant une température de transition vitreuse (Tg) comprise entre -70 et -200C, on entend ici des résines synthétiques d'acrylates auto-adhésives. Ces résines, bien connues de l'homme de l'art, sont des copolymères formés à partir d'au moins deux des monomères choisis parmi l'ensemble constitué par (1) les esters d'hydroxyalkyle des acides acrylique ou méthacrylique dans lequel le groupe alkyle comprend 2 à 4 atomes de carbone, notamment l'acrylate de 2-hydroxyéthyle, le méthacrylate de 2 hydroxyéthyle, l'acrylate de 2-hydroxypropyle et le méthacrylate de 2-hydroxypropyle (2) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les quels le groupe alkyle de l'ester comprend 4 à 18 atomes de car bone, notamment l'acrylate ou le méthacrylate de n-butyle, I'acry late ou le méthacrylate d'isopropyie, le méthacrylate de n-hexyle, et l'acrylate de 2-éthylhexyle (3) les acides mono-ou dicarboxyiiques a,ss-insaturés, leurs esters d'alkyle ou d'alkényle où le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et le groupe alkényle de 2 à 5 atomes de carbone, notamment l'acide acrylique, I'acide itaconique, le méthacrylate d'allyle et les esters diéthylés de l'acide fumarique ou maléique ; et, (4) les monomères vinyliques, notamment l'acétate de vinyle ou l'acry lonitrile. De préférence on utilisera, en ce qui concerne - le point (1) ci-dessus, l'acrylate de 2-hydroxyéthyle, - le point (2) ci-dessus, 'acrylate de n-butyle et/ou l'acrylate de 2 éthylhexyle, - le point (3) ci-dessus, I'acide acrylique d'une part, et le méthacry late d'allyle, d'autre part, et - le point (4) ci-dessus, l'acétate de vinyle. Les pourcentages ou proportions respectifs de ces différents monomères sont ajustés de façon à obtenir un copolymère ayant la température de transition vitreuse souhaitée, c'est-à-dire comprise entre -70 et -200C. Ces copolymères étant réputés autoréticulables, ils contiennent aussi un agent de réticulation choisi parmi ceux généralement utilisés par l'homme de l'art, comme par exemple des chélates de métaux, tels que le titane ou l'aluminium ou des acétylacétonates métalliques, notamment de zinc, magnésium, aluminium etc.. Avantageusement, parmi ces copolymères d'acrylates autoréticulables on préfèrera ceux disponibles sous forme de solutions dans un système solvant (constitué d'un seul solvant organique ou mieux d'un mélange de plusieurs solvants organiques) et ayant une teneur de 29 à 49 % p/v en copolymères, comme par exemple les produits commercialisés par la société NATIONAL STARCH sous la dénomination DUROTAKB. Parmi ceux-ci on peut citer par exemple la solution à 40 % p/v de copolymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acide acrylique et de chélate ester de titane dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol/heptane/méthanol commercialisé sous la dénomination DUROTAKB 280-2516 qui présente une température de transition vitreuse de l'ordre de -470C et le DUROTAKB 380-2819 qui présente une température de transition vitreuse de l'ordre de -530C. Dans le cadre de la présente invention on utilisera de préférence la solution à environ 47,7% p/v de copolymère constitué d'acrylate de 2-éthyl hexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et d'acétylacétonate d'aluminium (comme agent de réticulation), dans un mélange acétate d'éthyle/heptane/isopropanol/toluène/acétylacétone, qui a une température de transition vitreuse de -600C et qui est commercialisée sous la dénomination DUROTAKB 380-1054. Par copolymère d'acrylate cationique présentant une température de transition vitreuse (Tg) comprise entre 20 et 800C on entend ici un copolymère d'acrylate ou de méthacrylate contenant un groupe fonctionnel cationique, qui permet d'obtenir un mélange homogène quand on l'associe avec un ou plusieurs copolymères d'acrylates adhésifs et autoréticulables sus-visés. Ce copolymère cationique, bien connu de l'homme de l'art, est un copolymère obtenu à partir d'un mélange de monomères choisis parmi (1) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les quels le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, d'une part, et (2) un acrylate ou un méthacrylate contenant comme groupe cationi que un groupe choisi parmi les dialkylaminoalkyle et trialkylam monioalkyle où le groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, d'autre part. De façon pratique, en ce qui concerne l'obtention des copolymères cationiques ayant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800C, on aura toujours au moins un monomère du point (1) ci-dessus, et au moins un monomère du point (2) ci-dessus. De préférence on utilisera, en ce qui concerne - le point (1) ci-dessus, le méthacrylate de butyle, d'éthyle et/ou de méthyle ; et, - le point (2) ci-dessus, le méthacrylate de 2-(diméthylamino)éthyle et/ou le méthacrylate de chlorure de 2-(triméthylammonium)éthyle. Les pourcentages et proportions respectifs des différents monomères sont choisis de façon à obtenir un copolymère ayant la température de transition vitreuse souhaitée, c'est-à-dire comprise entre 20 et 800C. Avantageusement on utilisera ici les copolymères d'acrylate cationiques commercialisés sous la dénomination EUDRAGITB par la société ROHM PHARMA. Parmi ceux-ci, on préfèrera les copolymères de méthacrylate de méthyle/acrylate d'éthyle/méthacrylate de chlorure de 2-(triméthylammonium)éthyle commercialisés sous les dénominations EUDRAGITB RL100 et EUDRAGITB Ru 100 et plus particulièrement le copolymère de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylamino)éthyle/méthacrylate de méthyle commercialisé sous la dénomination EUDRAGITB E100 dont la température de transition vitreuse est de 500C. L'association des deux copolymères d'acrylates (a) et (b), présentant des Tg différentes, assure ou contribue à la cohésion du dispositif matriciel à base d'adhésifs. Si nécessaire la cohésion de la matrice peut être encore améliorée par introduction dans la masse de la matrice d'une couche tissée ou non tissée. D'une manière générale selon l'invention une telle couche de renforcement n'est pas nécessaire. Ainsi, malgré l'ajout d'un composé aux propriétés plastifiantes connues, tel qu'un ester particulier de l'acide phtalique, à savoir le phtalate de diéthyle, on obtient un produit stable qui conserve ses propriétés mécaniques et présente donc toujours les avantages précédemment énumérés vis-à-vis des crèmes et des gels. La matrice selon l'invention ne comporte (essentiellement) que les composés (a), (b), (c) et (d) précités, y compris l'agent de réticulation incorporé ou associé au copolymère adhésif (a). Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques, d'épaisseur variable et imperméable aux constituants de la matrice. On préfèrera par exemple un support sous forme d'un film en polyéthylène, polyester, copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ou d'un film alvéolaire telle qu'une feuille de mousse. De façon pratique, la matrice pourra être recouverte d'une protection pelable avant utilisation du dispositif, ledit dispositif pouvant être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant la technique d'enduction en phase solvant couramment employée par l'homme de l'art. Dans le cadre d'une production industrielle on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs de surfaces et de formes adaptées à la zone à traiter et en fonction de la quantité d'ibuprofène présente par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Pour la préparation d'un système matriciel auto-adhésif selon l'invention on préconise un procédé qui comprend les étapes consistant à: (1 ) introduire dans un mélangeur, à température ambiante, le copoly mère d'acrylate cationique présentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800C et un solvant de ce copoly mère, notamment l'acétone, et agiter jusqu'à complète solubilisa tion dudit copolymère catioinique (2 ) toujours sous agitation, introduire l'ibuprofène et le phtalate de diéthyle, et homogénéiser le mélange résultant (30) verser sous agitation, dans le mélange homogène ainsi obtenu, le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable qui a une tempéra ture de transition vitreuse comprise entre -70 et -200C, et agiter l'ensemble jusqu'à obtention d'un mélange homogène; (4) stopper l'agitation et laisser dégazer le mélange résultant jusqu'à disparition totale des bulles (5 ) déposer par enduction le mélange obtenu à l'étape (4) à tempé rature ambiante, sur un support temporaire non-adhérent, notam ment un film de polyester siliconé, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 (60) chauffer à une température augmentant progressivement en fonc tion des points d'ébullition du ou des solvants présents devant être évaporés, comprise entre 40 et 1000C, et de préférence comprise entre 40 et 800C, pour éliminer le ou les solvants et obtenir la réticulation du copolymère d'acrylate adhésif; et, (70) transférer la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particulier utiles pour le traitement des tendinites, en traumatologie sportive (entorses, contusions, etc...), de certaines arthroses telles que celles des petites articulations, des douleurs dorsales ou tout autre traitement antiinflammatoire utilisant la voie percutanée susceptible de requérir l'usage de l'ibuprofène. Meilleur mode de mise en oeuvre Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel transdermique dont la matrice contient, pour un total de 100 parties en poids (a) 60 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréti culable, sous forme d'une solution à environ 47,7 % p/v de copo lymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétyl acétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif ayant une température de transition vitreuse de -600C, (b) 10 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, ayant une température de transition vitreuse de +5O0C et formé à partir de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylamino) éthyle/méthacrylate de méthyle, c) 10 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et d) 20 parties en poids de phtalate de diéthyle. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Exemple 1 On introduit dans un mélangeur 1761 g d'acétone et 300 g d'EUDRAGIT(g)100 (copolymère cationique, constitué de méthacrylate de diméthylaminoéthyle et d'ester neutre d'acide méthacrylique, commercialisé par la société ROHM PHARMA et ayant une température de transition vitreuse de 500C) et on agite à température ambiante pendant au moins 40 minutes. On introduit alors, toujours sous agitation, 300 g d'ibuprofène et 600 g de phtalate de diéthyle jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. En agitant à une vitesse plus réduite, on verse ensuite 3773,6 g d'une solution formée d'un mélange d'acétate d'éthyie/heptane/isopropanol/toluène/pentanedione et de 47,7 % p/v d'adhésif acrylique DUROTAKB 380-1054 (copolymère d'acrylate autoréticulable constitué d'acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et d'acétylacétonate d'aluminium, en tant qu'agent de réticulation) commercialisé par la société NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V, dont la température de transition vitreuse est de -600C. On maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Puis on laisse dégazer ledit mélange pendant environ 30 minutes. On enduit le mélange ainsi obtenu sur un support polyester siliconé à raison de (100+10)g/m2. On sèche à une température augmentant progressivement de 40 à 800C afin d'évaporer les solvants et permettre ainsi la réticulation de l'adhésif acrylique. On transfère ensuite la matrice ainsi obtenue sur un support en polyéthylène/éthylène/acétate de vinyle. On découpe les produits à la dimension désirée et on les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple 2 On procède de façon analogue à l'exemple 1 avec - 1761 9 d'acétone. - 330 g d'EUDRAGITB100, - 300 g d'ibuprofène, - 540 g de phtalate de diéthyle, et - 3836,5 g de DUROTAK8380-1054. L'enduction est réalisée à raison de (100+10)g/m2 et on transfère la matrice obtenue sur un support en polyéthylène. Exemple 3 On procède de façon analogue à l'exemple 1 en transfèrant la matrice obtenue sur un support en polyéthylène. Exemple comparatif CP 1 On introduit dans un mélangeur 2389,9 g de solution à 47,7 % p/v d'adhésif acrylique DUROTAK8380-1054 puis 60 g d'ibuprofène. On agite le mélange à température ambiante jusqu'à dissolution complète du principe actif. On arrête ensuite l'agitation et on laisse dégazer le mélange pendant environ 30 minutes. On enduit ledit mélange sur un support en polyester siliconé à raison de (100+10)g/m2. On sèche à une température croissante de 40 à 800C afin d'évaporer les solvants et de permettre la réticulation de l'adhésif acrylique. On transfère la matrice ainsi obtenue sur un support en polyéthylène. On découpe les produits aux dimensions souhaitées et on les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif CP 2 On procède de façon analogue à l'exemple CP 1 avec 120 g d'ibuprofène et 2264,1 g de solution à 47,7 % p/v de DUROTAK(!)380- 1054. Exemple comparatif CP 3 On introduit, dans un mélangeur 704,4 g d'acétone puis 132 g d'EUDRAGIT8100 et l'on agite pendant au moins 40 minutes. On introduit toujours sous agitation, 120 g d'ibuprofène et 216 g de MOUD8 (myristate de 2-octyldodécyle commercialisé par la société GATTE FOSSE) jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On verse ensuite, en agitant à vitesse plus réduite, 1534,6 g de solution à 47,7 % p/v d'adhésif acrylique DUROTAK8380-1054 et on maintient l'agitation jusqu'à complète homogénéisation du mélange. On laisse dégazer au repos pendant environ 30 minutes. On enduit le mélange obtenu sur un support polyester siliconé à raison de (100+10)g/m2. On sèche à une température augmentant progressivement de 40 à 800C afin d'évaporer les solvants et permettre la réticulation de l'adhésif acrylique. On transfère la matrice ainsi obtenue sur un support en polyéthylène. On découpe les produits à la dimension souhaitée et les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif CP 4 On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais en remplaçant le MOD8 par une même quantité de LAUROGLYCOLB (mélange de mono- et diester de propylèneglycol et d'acide laurique commercialisé par la société GATTEFOSSE). Exemple comparatif CP 5 On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais en remplaçant le MOD8 par une même quantité d'un mélange 50/50 (p/p) de LAUROGLYCOLB et d'alcooi laurique, soit 108 g de LAUROGLYCOLB et 108 g d'alcool laurique. Exemple comparatif CP 6 On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais dans ce cas on utilise - 704,4 g d'acétone, - 132 g d'EUDRAGITB100, - 120 g d'ibuprofène, - 60 g de LAUROGLYCOLt), - 60 g d'alcool laurique, et - 1735,8 g de DUROTAK8380-1054. Essais de stabilité Pour évaluer la stabilité de l'ibuprofène dans les systèmes transdermiques selon l'invention on a réalisé un suivi des systèmes matriciels au cours du temps à la température de 230C et à la température de 400C. On a ainsi effectué des mesures de la quantité d'ibuprofène présente dans les dispositifs après fabrication puis au bout de 1, 2, 3, 4, 6, et 9 mois. Après extraction à l'acétylacétone, la quantité d'ibuprofène récupérée est déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC). On détermine (i) la quantité trouvée d'ibuprofène, exprimée en pourcentage, et (ii) le pourcentage de perte par rapport à la quantité initiale d'ibuprofène après fabrication. L'ensemble des résultats obtenus est rassemblé dans les tableaux I (mesures effectuées à 230C) et Il (mesures effectuées à 400C). L'analvse du tableau Il montre que pour presque toutes les formulations ne contenant pas de phtalate de diéthyle, on a dès le premier mois une perte de l'ordre de 5 % en ibuprofène. Ce phénomène se poursuit ou s'accélère au cours du temps pour atteindre 13 à 28 % de perte au bout de 9 mois. Ceci est particulièrement marqué avec les formulations à base d'ibuprofène en association avec les copolymères d'acrylates comme le montre les exemples comparatifs CP 1 et CP 2 qui contiennent 5 à 10 % d'ibuprofène. Dans ce cas on a une perte représentant plus du quart de la quantité initiale d'ibuprofène. Ces résultats montrent que l'ibuprofène est instable dans un système acrylique. De plus, les exemples comparatifs CP 3 à CP 6, qui contiennent respectivement le myristate de 2-octyldodécyle, le LAUROGLYCOL ou où des mélanges à 18 % et 10 % de LAUROGLYCOLB et d'alcool lau- rique, associés à un mélange de 2 copolymères d'acrylates ayant des températures de transition vitreuse différentes, donnent tous, à 400C, dès le sixième mois plus de 8 % de perte en ibuprofène, et au neuvième mois entre environ 13 (i.e. 13,5 % pour CP 3) et 28 % (i.e. 27,9 % pour CP 2) de perte en ibuprofène. De façon surprenante, seules les formulations contenant le phtalate de diéthyle donnent des systèmes stables ou acceptables. Ainsi, le système de l'exemple 2 qui contient 18 % de phtalate de diéthyle présente à 6 et 9 mois et à 40 C une perte acceptable. A 9 mois on retrouve encore 9,21 % d'ibuprofène présent (par rapport à la teneur de 9,79 % initiale), soit seulement 5,9 % de perte. Les formulations des exemples 1 et 3, qui contiennent 20 % de phtalate de diéthyle, présentent à 6 mois et à 400C 0,41 % et respectivement 2,45 % de perte en ibuprofène. Bien que les produits utilisés dans les exemples CP 3 à CP 6 présentent, de par leur caractère gras, des propriétés, en particulier plastifiantes, semblables à celles du phtalate de diéthyle, aucun ne donne un système dont la stabilité est acceptable. Des résultats comparables sont fournis dans ie tableau I où les systèmes ont été conservés à la température de 230C. Ainsi, pour l'exemple CP 2, la perte au bout de 6 mois est déjà de 10 % et toutes les autres formulations des exemples comparatifs présentent au bout de 9 mois une perte supérieure à 5 %. En revanche, dans les systèmes à base de phtalate de diéthyle selon l'invention les pertes sont toujours inférieures à 3 % au bout de 6 et 9 mois. Pour l'exemple 1 on ne constate aucune perte en ibuprofène à 6 mois. On estime qu'un produit acceptable au point de vue de la stabilité doit présenter un taux de perte en ibuprofène inférieur à 5 % à 230C et inférieur à 10 % à 400C. On constate que seuls les systèmes selon l'invention contenant le phtalate de diéthyle permettent d'obtenir des systèmes stables. Ceci est aussi parfaitement illustré par la figure 1, qui montre l'évolution de la concentration en ibuprofène au cours du temps, à 23 C, pour l'exemple 1 et l'exemple comparatif CP 2 (sans phtalate de diéthyle), d'une part, et par la figure 2, qui montre cette évolution au cours du temps à 400 C pour l'exemple 1, et les exemples comparatifs CP 2 et CP 5 (à base d'un mélange LAUROGLYCOLB/alcool laurique), d'autre part. On comprend ainsi clairement l'avantage des dispositifs selon l'invention pour l'obtention d'un système matriciel adhésif transdermique d'administration percutanée d'ibuprofène. Pour ces dispositifs stables selon l'invention on a étudié les cinétiques de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles selon le protocole suivant. La mesure est effectuée sur un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2 déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" dans une cellule statique en verre thermostatée à 370C et ayant un compartiment récepteur de 31 ml contenant comme phase réceptrice un tampon phosphate à pH 7,4. La quantité totale d'ibuprofène libérée en fin de cinétique, divisée par la surface du dispositif et par le temps de diffusion permet d'obtenir un flux moyen de principe actif exprimé en Klg/cm2/h. On a ainsi obtenu les résultats suivants Exemple 1 : flux moyen : 10,Otl,1 Klg/cm2/h Exemple 2 : flux moyen : 9,7+1,2 pigicm2/h Exemple 3 : flux moyen : 13,3+2,5 Cig/cm2/h TABLEAU I Evolution de la stabilité de l'ibuprofène à 230C au cours du temps. Notes Tn Mesure au mois n Ligne A teneur en ibuprofène (en % en poids) dans la matrice Ligne B perte en ibuprofène (en % en poids) par rapport à la quantité initiale Tg T1 T2 T3 T4 T6 T9 Exemple A 9,69 Tg 69 9,69 9,69 9,69 1 B 0 0 = O 0 Exemple A 9,79 9,79 9,65 9,5 9,5 2 B 0 0 1,43 2,96 2,96 Exemple A 9,79 9,79 9,73 9,74 9,8 3 B 0 0 0,61 0,51 0 CP1 A 4,64 4,64 4,44 4,34 4,27 B O 0 4,31 6,47 7,97 CP2 A 9,64 9,49 8,93 8,96 8,76 8,59 8,47 B 0 1,56 7,37 7,05 9,13 10,9 12,14 CP3 A 9,53 9,53 9,65 9,49 9,53 9,45 8,95 B O 0 0 0,42 0 0,84 6,09 CP4 A 9,76 9,62 9,74 9,68 9,71 9,68 9,23 B 0 1,43 0,2 0,82 0,51 0,82 5,43 CP5 A 9,73 9,73 9,73 9,70 9,72 9,73 9,4 B 0 0 0 0,31 0,1 0 3,4 CP6 A 9,88 9,75 9,74 9,73 9,73 9,72 9,38 B 0 1,31 1,41 1,51 1,51 1,61 5,06 TABLEAU II Evolution de la stabilité de l'ibuprofène à 4O0C au cours du temps. Notes Tn Mesure au mois n Ligne A teneur en ibuprofène (en % en poids) dans la matrice Ligne B perte en ibuprofène (en % en poids) par rapport à la quantité initiale Tg T1 T2 T3 T4 | T6 T9 Exemple A 9,69 9,69 9,68 9,65 9,58 1 B 0 0 0,1 0,41 1,13 Exemple A 9,79 9,76 9,72 9,34 9,21 2 B 0 0,31 0,72 4,6 5,92 Exemple A 9,79 9,79 9,55 9,55 9,48 3 B O O 2,45 2,45 3,17 CP1 A 4,64 4,33 4,03 3,66 3,4 B O 6,68 13,14 21,12 26,72 CP2 A 9,64 8,76 8,23 8,22 7,53 6,95 B O 9,13 14,63 14,73 - 21,9 27,9 CP3 A 9,53 9,29 9,26 9,03 8,9 8,75 8,24 B O 2,52 2,83 5,25 6,61 8,18 13,5 CP4 A 9,76 9,29 9,41 9,3 9,17 8,92 8,34 B 0 4,81 3,59 4,71 6,05 8,6 14,55 CP5 A 9,73 9,2 9,3 9,04 8,88 8,33 7,54 B 0 5,45 4,42 7,09 8,74 14,39 22,5 CP6 A 9,88 9,3 9,44 9,08 9 8,68 8,03 B 0 5,87 4,45 8,1 8,91 12,14 18,72 REVENDICATIONS 1. Système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'administration percutanée d'ibuprofène, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend (a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable, ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -200C, (b) 5 à 15 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, présentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800C, (c) 5 à 15 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et (d) 10 à 25 parties en poids de diéthylphtalate. 2. Système matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable (a) est un copolymère formé à partir d'au moins deux des monomères choisis parmi l'ensemble constitué par (1) les esters d'hydroxyalkyle des acides acrylique ou méthacrylique dans lequel le groupe alkyle comprend 2 à 4 atomes de carbone (2) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les quels le groupe alkyle de l'ester comprend 4 à 18 atomes de car bone (3) les acides mono-ou dicarboxyliques a,ss-insaturés, leurs esters d'alkyle ou d'alkényle où le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et le groupe alkényle de 2 à 5 atomes de carbone ; et, (4) les monomères vinyliques. 3. Système matriciel selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable (a), contient comme agent de réticulation un chélate métallique ou un acétylacétonate métallique. 4. Système matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate cationique (b) est un copolymère obtenu à partir d'un mélange de monomères choisis parmi (1) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les quels le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, d'une part, et (2) un acrylate ou un méthacrylate contenant comme groupe catio nique un groupe choisi parmi les dialkylaminoalkyle et trialkylam monioalkyle où le groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, d'autre part. 5. Système matriciel selon le revendication 4, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate cationique est un copolymère méthacrylate de butyle/méthacrylate de 2-(diéthylamino)éthyle/méthacrylate de méthyle qui présente une température de transition vitreuse de 500C. 6. Système matriciel selon l'une des revendication 1 à 3, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable (a) est un copolymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique, qui contient de l'acétylacétonate d'aluminium comme agent de réticulation et a une température de transition vitreuse de -600C. 7. Système matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids (a) 60 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréti culable, sous forme d'une solution à environ 47,7 % p/v de copo lymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d'acétyl acétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif ayant une température de transition vitreuse de -600C, (b) 10 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, ayant une température de transition vitreuse de + 500C et formé à partir de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylamino) éthyle/méthacrylate de méthyle, c) 10 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et d) 20 parties en poids de phtalate de diéthyle. 8. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) solubiliser dans un solvant organique le copolymère d'acrylate cationique, qui présente une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 800C (ss) incorporer dans la solution résultante, sous agitation, I'ibuprofène et le phtalate de diéthyle puis homogénéiser le mélange résultant (y) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable, qui a une température de tran sition vitreuse comprise entre -70 et -200C, sous forme de solution dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, puis homogénéiser le mélange résultant et laisser dégazer (6) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support tempo raire antiadhérent de facon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300g/m2 (E) sécher le revêtement ainsi obtenu pour évaporer les solvants et réa liser la réticulation du copolymère d'acrylate adhésif par chauffage progressif à une température comprise entre 40 et 800C ; et, (ç) transférer ledit revêtement sur un support définitif.