Brevet FR2718136A1 — publié le 19951006

La présente invention a pour objet de nouveaux composés aromatiques aminés. Elle a également pour objet les procédés de préparation de ces composés et leur utilisation dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines, tels que par exemple les pathologies du système nerveux central et du système cardiovasculaire, les troubles gastrointestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), la douleur, l'inflammatiotL Des ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (SJ Bailey et al., 1983, Substance PY. Skrabanck ed., 1S17 Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, zi 797-808). Les récepteurs aux neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types: NK1, NK2 et NK3. Alors que la plupart des préparations étudiées jusqu'à maintenant, présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre elles n'en -deraient qu'un seul, telles l'artère carotide de chien (NK1), artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, , 1-15). Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par la synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, la [Sar9, Met-(o2)11] SP, la [NlelOJ NKA(4-10), et la [Me Phe7]-NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NK1, NK2 et NK3 (cf D. Regoli, 1988 et 1989 précédemment cité). Une revue récente de C.A Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes: J. Autonomie Pharmacol., 1993, Il 23-93. Le récepteur NK2 et la neurokinine A sont, par exemple, impliqués dans les inflammations neurogéniques des voies respiratoires (PJ. Barnes, Arch, Int. Pharmacodyn., 1990, 303. 67-82 et G.F. Joos et aL, Arch. Int. Pharmacody, 1990, , 132-146). La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagaiistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P. R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; Alk représente un groupe alkyle en C1-C7; -mestégalà2ou3; - R1 représente hydrogène ou un groupe allyle en C1-C4; - R2 représente un hydrogène ; un allyle en C1-C4 ; un #-(C1-C4)alcoxy(C2- C4)alkylène un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un #-hydroxy(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène ; un o(Cl-C4)alcoxy- carbonyl(C2-Cq)alkylène ; un ocarboxy(C2-C4)alkylène; un #-(C1-C4)alkyl- carbonyl(C2Cq)alkylène ; un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène ; - ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou Oetnestégalàl,2ou3. - T représente le groupe -CH2- ou l'un des groupes dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes lorsque Q est l'hydrogène. - A est une liaison directe ou représente un groupe -(CHZ)t- dans lequel t est égat à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH - Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (Cl-C4)alcoxy; un groupe naphtyl-l ou un groupe naphtyl-2; - Ar est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle; un naphtyle; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C14 ou un benzoyle; et leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque B représente B2 on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou Organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, Ithydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate. Les anions X- sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzenesulfonate. Dans la présente description les groupes alkyle ou alcoxy sont droits ou ramifiés; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe (CH2)nCQ dans lequel n est égal à 2 et Q est H2 ou l'oxygène sont des composés préférés. Une autre classe de composés préférés est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle m =2, R1 est l'hydrogène et R2 est le groupe méthyle. Parmi ces composés, les composés après sont particulièrement préférés: - le chlorure de 4phényl-1-[2-[3-(3,Sdichlotophényl)-1-(3-isq~ybewrl- carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium; - le chlorhydrate de 4phényltpropionyloxy-1-[2-[3-(3,Sdichlorophényl)-1- benzoylpipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine ; - le chlorhydrate de 4acétamidoXphényl-1-[2-[1-(3,4dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine ; - le chlorhydrate de 4acétamidoXphényl-1-[2-[1-(3,4dichlolophényl)-2-lN- méthyl-N-phénylcarbonylamino) éthoxy]éthyUpipéridine. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'obtention des composés de formule (I) et de leurs sels L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour l'obtention des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ dans lequel Q est l'oxygène. Ce procédé consiste à: 1) traiter un composé de formule (11) dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z (ici) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment, en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule: 2) éliminer le groupe protecteur E1 par action d'un acide; 3) traiter le composé ainsi obtenu de formule (V): avec un composé de formule (VI) : Hal (CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle pouf former le composé de formule (VII): dans laquelle E2, m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment; 4) éliminer le groupe protecteur E2 par action d'un acide; 5) traiter le composé ainsi obtenu de formule (VIII): avec le chlorure de méthanesulfonyle; 6) faire réagir le mésylate ainsi obtenu de formule: - soit avec une amine secondaire cyclique de formule (Xa): dans laquelle Ar' et k" sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque r est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une aniine tertiaire cyclique de formule (Xb): dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment 7) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou amino, transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échangeur l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Dans les étapes 2) et 4) on procède à l'élimination des groupes protecteurs E1 ou E2 par des méthodes classiques bien connues de l'homme du métier, par exemple par hydrolyse douce. La substitution réalisée à l'étape 3/ est effectuée à la température ambiante avec le dérivé Hal-(CH2)m - O - E2 en solution dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétaahydrofurane et en présence d'un hydrure, tel que par exemple l'hydrure de sodium. L'étape 6) du procédé A consiste à faire réagir le composé de formule (LX) avec une amine de formule (Xa) ou (xi). On opère généralement en solution dans un solvant organique, tel que par exemple le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 800C environ. Les composés (I) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation. Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I). Ce procédé consiste à: 1) éliminer le groupe O-protecteur E1 d'un composé de formule: dans laquelle R1, Ar sont tels que définis précédemment, R'2 représente un hydrogène, un allyle en C1-C4, un #(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, un #- hydroxy(C2-C4)alkylène, un #-(C1-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, un o > (C1- C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, un #-carboxy(C2-C4)alkylène, un o > (C1- C4)alkylcarbonyl(C2-C4)alkylène ou R1 et R'2 ensemble constituent un groupe (CH2)n-CQ- (n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E1 représente un groupe Oprotecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, par action d'un acide; 2) protéger la fonction amine du composé ainsi obtenu de formule: par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (Boc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir le composé de formule: 3) éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XI), R'2 représente un hydroxy(C2-C4)aLkylène, protéger la fonction amine comme indiqué à rétape 2) puis protéger l'hydroxyle ou, effectuer une réaction d'Oacylation pour obtenir un composé deformule: dans laquelle E1, R1, Ar sont tels que définis iemment et R 2 représenteuno > (C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-Cq)alkylène ou un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène ; puis éliminer sélectivement le groupe protecteur E1 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule: 4) traiter le composé (XIII) ou (XIllbis) obtenu à l'étape 2) ou à l'étape 3), étant entendu que lorsque R'2 représente un ohydroxy(C2-C4)aLkylène, l'hydroxyle est protégé, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur, tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour former le composé de formule: dans laquelle E2, m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment; 5) éliminer sélectivement le groupe protecteur E2, par exemple lorsque E2 représente un tétrahydropyran-2-yle par action du paratoluènesulfonate de pyridinium, pour obtenir un composé de formule: 6) traiter le composé (XVI), étant entendu que lorsque R2 représente un a} hydroxy(C2Cq)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le mésylate de formule: 7) faire réagir le mésylate (XVII) - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle Ar' et r sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque r est un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule: dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule: 8) déprotéger le groupe N-protecteur du composé (XVIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule: 9) faire réagir le composé de formule (XIX) - soit avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z .(III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HO-CO-A-Z (Uta) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-; - soit avec un chloroformiate de formule: Cl-COO-A-Z (IIIb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO-; - soit avec un isocyanate de formule: O=C=N-A-Z (mc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NH-; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule: dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1C4)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-Cq)alkyle ; 10) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa) à l'étape 7), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou amino, transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 9) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb) à l'étape 7), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 9), ou bien éventuellement, échanger l'anion du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Selon un variante du procédé B, 1') on élimine simultanément le groupe protecteur E2 et le groupe N-protecteur du composé (XV) obtenu à l'étape 4), étant entendu que lorsque R2 est un e > hydroxy(C2-Cq)alkylène dont l'hydroxyle est protégé, ce dernier n'est pas affecté dans les conditions opératoires ; par traitement en milieu acide fort, par exemple avec HC1, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment; 2') on traite le composé (XX) avec l'un des composés (III), (ma), (ex), (tic) ou (md) tels que définis précédemment pour obtenir le composé de formule: dans laquelle m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment; 3') on traite le composé (XXI), étant entendu que lorsque R2 est un c hydroxy(C2-Cq)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le composé de formule: 4') on fait réagir le mésylate (XXII) avec l'un des composés (Xa) ou (Xb) tels que définis précédemment; 5') - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou amino, on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 4') en l'un de ses sels avec une acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (xb) et après déprotection du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 4') ou bien éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Selon une autre variante du procédé B et à la condition que T soit différent de CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)p-, 1") on traite un composé de formule (XI) tel que défini précédemment avec l'un des composés de formule (m), (IIIa), (mb) ou (md) tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E1, Ar, R1, R'2, T, A et Z sont tels que définis précédemment; 2") lorsque R'2 représente un o-hydroxy(C2-Cq)alkyIène, éventuellement on protège l'hydroxyle ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E1, Ar, R1, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R12 représente un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un #-benzoyloxy(C2- C4)alkylène; 3") on élimine le groupe protecteur E1, du composé (XXtfl) ou (XXEII) par action d'un acide, pour former le composé de formule: 4") on traite le composé (XXIV) ainsi obtenu, étant entendu que lorsque R2 est un ohydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour obtenir le composé de formule: 5") on élimine sélectivement le groupe protecteur E2 par action d'un acide pour obtenir le composé de formule: 6") on traite le composé (XXVI), étant entendu que lorsque R2 est un o hydroxy(C2-Cq)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle, pour former le composé de formule: 7") on fait réagir le mésylate (XXVII) ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa) et (Xb) tels que définis précédemment; 8") - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou amino, on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7") en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 7") ou bien éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un anion pharmaceutiquement acceptable. Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un o-hydroxy(C2-Cq)alkyIène etlou Y représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, l'acétyle ou le benzoyle. Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle r représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le groupe trityle, méthoxytityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Selon que l'on veut obtenir à la dernière étape du procédé un composé de formule (I) totalement ou partiellement déprotégé, on choisit les groupes Oprotecteurs et'ou N-protecteurs appropriés. De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R2 représente un o-acétoxy(CZCq)aUrylène et/ou Y' représente un acétoxy ou R2 représente un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène. Dans l'étape 9) ou dans l'étape 2') ou dans l'étape 1"), comme dérivé fonctionnel de l'acide (ma), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (IIIb) la réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprose entre 0 C et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (mc) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène pendant une nuit à température ambiante. Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (mi), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2chloroéthane, à une température comprise entre 80 et 1100C et en pésence d'une base telle que la triéthylamine. Les étapes 7), 4') ou 7") dans laquelle on fait réagir l'amine (Xa) ou (Xb) s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé k Les étapes 4) ou 4") dans laquelle on fait réagir le composé (VI) s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé k - lorsque B représente B2, on isole sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, les produits de formule oe, - lorsque B représente B1, on isole le produit de formule (I) ou bien, éventuellement, on échange l'anion du sel quaternaire obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Lorsque le composé de formule (I) dans laquelle B représente B2 est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle B représente B2 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. L'anion méthanesulfonate issu de la réaction entre l'amine tertiaire de formule (Xb) et le dérivé méthanesulfonyloxy de formule (in), (XXII) ou (XXm), peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule W dans laquelle B o représente un groupe B1 dans lequel A est l'ion méthanesulfonate, par un autre anion A , selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution .saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque A représente un anion chlorure, ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberliet IRA 68 6 ou Duolite A 375 . Le composé de formule (II) se prépare selon le schéma réactionne 1 ci-après: SCHEMA1 Préparation des intermédiaires de formule Il: = groupe O-protecteur) Le groupe hydroxy de lacyanhydrine 2 est ensuite protégé par réaction avec du 3,4-dihydro-2H-pyrane. Le composé O-protégé ss est ensuite substitué par le groupe -(CH2)n-COOEt par réaction avec un bromoalkylcarboxylate d'éthyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 après avoir été traité par du diisopropylamidure de lithium (LDA). Le composé 4 résultant est ensuite soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney 48) pour obtenir le compo de forrnule (n) (E1 = -THP; Q=O). Les conditions opératoires de chaque étape cidessus sont classiques et bien connues de l'homme du métier. Pour plus de détail on pourra se référer par exemple à (Chem. Ber,; 1975, 108, 3475-3482). Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R1 et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH n-CQ- dans lequel n = 1,2 ou 3 et Cl = H2 s'obtiennent par réduction des composés de formule (Il) selon des méthodes connues, telles que l'action d'un agent réduction comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le toluène ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et 600C. (XI ; R1 + R'2 = -(CHz)n-CQ- avec Q = H2) Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R1 et R'2 sont distincts et tels que définis précédemment se préparent à partir des nitriles de formule: dans laquelle E1, Ar et R1 sont tels que définis précédemment, par réduction puis substitution éventuelle de l'amine primaire obtenue. La réduction des nitriles de formule (XXVm) s'effectue par hydrogénation dans un alcanol tel que En remplaçant le chloroformiate d'éthyle par un chlorure d'un acide alcanoique en C2-C4 et par réduction du groupe carbonyle du dérivé N-acylé ainsi obtenu, on prépare le composé de formule (XI) dans laquelle R'2 est un alkyle en C2-C4. Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe o-hydroxy(C2-C4)alkyIène, on traite l'amine (XI ; R'2 = H) par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle, par exemple, et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles. De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec l'amine (Xl; R'2 = H), en présence de BOP et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé correspondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe 2-hydroxyéthyle. Lorsque le groupe ohydroxy(C2-C4)alkylène constitue le groupe R2 du composé final de formule (I), il est nécessaire de protéger la fonction hydroxyle. Cette étape de protection peut s'effectuer de manière classique en utilisant un groupe O protecteur qui ne sera pas hydrolysé lors de la déprotection du groupe E1 ou E2. Pour préparer un composé de formule (X dans laquelle R'2 représente un groupe #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI; ; R'2 = H) avec un acide #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alcanoïque, en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement. Pour préparer un composé de formule (Xl) dans laquelle R'2 représente un us (C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (x1 ; R'2 = H) avec un #-halogéno(C2-C4)alkylènecarboxylate d'alkyle(C1-C4) tel que par exemple le S bromopropionate d'éthyle, le 4bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate d'éyle. L'hydrolyse des composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un o > (C1-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un #-carboxy(C2- C4)alkylène. Pour préparer un composé de formule (?W dans laquelle R'2 reerésente un o > (C1-Cq)alkylthio(CZC4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI; R'2 =H) avec un o > halogéno(C2-C4)alkylènethioalkyle(C1-C4) tel que, par exemple, le 2 chloro 1- méthylthioéthane. Les nitriles de formule (XXVIII) se préparent à partir des nitriles de formule a du SCHEMA 1 ci-dessus par alkylation éventuelle selon des méthodes classiques et bien connues de l'homme de l'art Les pipéridines de formule (X) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0474561. Par exemple, lorsque dans une pipéridine de formule (Xa), Ar' représente un groupe pyrid-2-yle et r est l'hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la Nbenzyl-4pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la Nbenzyl-4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)pipéridine puis, par déprotection en milieu basique, on obtient la 4hydroxy-4(pyrid-2-yl)pipéridine. Les composés de formule (Xa) dans laquelle r représente un hydroxyle et qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle r est un acétamido. Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule (Xa) dans laquelle r est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R'4 = aLkyle en C1-C4. Par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide de formule HOCOAtk dans laquelle Alk est un alkyle en C1-C7 ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide benzolque ou l'acide picolinique, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle r est un groupe Les amines de formule (Xb) sont commerciales ou décrites dans la littérature, comme celles citées ci-après: 1-azabicyclo[2.2.1]heptane préparé selon Gassman et at, J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5, 1355-6. 1-azabicyclo[2.2.2]octane ou quinuclidine. 4phényl-1-azabîcyclo [2.2.2] octane, ou phényl4 quinuclidine, préparé selon T. Perrine, J. Org. Chem., 1957,22, 14841489. La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères (1*) de formule: dans laquelle: - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée, - B, m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), ou un de leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques Lesdits sels sont préparés comme indiqué plus haut pour les sels des dérivés de formule (I). Les énantiomères de formule (I*) sont des produits nouveaux qui font partie de I'invention On peut aussi effectuer le dédoublement des mélanges racémiques: - des produits de formule: dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour (I), obtenus par déprotection du groupe E1 des produits de formule (II), afin de préparer les énantiomères (1*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = O et n = 1, 2 ou 3, - ou des produits de formule: (XII, R1 + R 2 =-(CH2)n-CQ- avec Q = H2) dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour a), afin de préparer les énantiomères (I*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH n-CQ avec Q = H2 et n =1,2 ou 3, - ou des produits de formule: (XII ; R'2 = H) dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis pour (I), afin de préparer le énantiomères (I*) des produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont distincts Le dédoublement des racémiques est effectué sur les intermédiaires ('r) selon des méthodes connues, par formation d'un ester avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) mandélique, ou sur les intermédiaires (xW [R1 +R'2 = -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou R'2 = H] par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diasteréoisomères sont alors séparés par les méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantioméres optiquement purs. L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands: 1) La liaison de [125I] BHSP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de Iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines 2) La liaison [l25n Hi > NKa aux récepteurs NK2 du duodénum de rat. 3) La liaison [125I] His [MePhevl NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et at, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95). Les essais ont été effectués son X Emonds-Alt et at (Eur. J. Pharmacol, 1993, 250, 403-413). Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une ambiante d'inhibifioe Ki inférieure à 10-8M. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments Les composés de la présente invention sont généralement adminiX en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptableL Les composés de formule (I) cidessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, soussutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdennique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être adminiss sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cirtanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmacutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sacharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité etimn.ée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dus Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou and amiques Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, ont été mesurés au banc chauffant Koffler. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinineZépendantes du système respiratoire, gastro intesial, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative: - douleurs aigües et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarhrite et rarffirite rhumatoide, - les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites, les ihumatoides, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intesns (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite, - les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arffirite Oumatoide, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus, - les maladies du système nerveux central telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives, - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions, - les maladies du système cardiovauculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires et l'hypertension La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus. Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes: EtOH: éthanol MeOH: méthanol Ether: éther diéthylique Ether iso : éther diisopropylique DMF: diméthylformamide DCM : dichlorométhane THF: tétrahydrofurane AcOEt: acétate d'éthyle Na2CO3 : carbonate de sodium NaCl: chlorure de sodium MgSO4: sulfate de magnésium NaOH: soude HCl : acide chlorhydrique éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther KCN : cyanure de potassium NH4Cl : chlorure d'ammonium TA: température ambiante RMN: résonnance magnétique nucléaire. PREPARATIONS Préparation 1 5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipéiidine-2Kne. a) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. A une solution de 32,5 g de Na2S2Os dans 100 ml d'eau, on ajoute 25 g de 3,4 dichlorobenzaldehyde et chauffe à 40450C pendant 1 heure. Après une nuit à température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel et ajoute lentement une solution de 19,5 g de KCN dans 40 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation à TA, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 29 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 2-(3 ,4dichlorophényl)-2-(tétiahydropyran-2-yloxy)acétonitrile. A une solution de 29 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de DCM, on ajoute 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution de 15,6 ml de 3,4dihydro 2H-pyrane dans 50 ml de DCM. On laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA, puis on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit au réfrigérateur. On lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore SOUS vide. On obtient 31,9 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 61"C. c) 4(3 ,4dichlorophényl) yano4 (tétrahydiopyran-2-yloxy)butanoate d'éthyle On refroidit à -70 C une solution de 12,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 160 ml d'éther, ajoute 32 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidute de lithium dans l'hexane et laisse 15 minutes sous agitation à 70"C. On ajoute ensuite une solution de 8,8 g de br':mopropionate d'éthyle dans l'éther, laisse remonter la température à 0 C et agite pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 15 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. d) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipéridine-2-one. On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH absolu en présence de nickel de Raney. On filtre sur Célite# et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par du DCM, puis par un gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (97/3 ; v,"v). On obtient 5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 1700C. Préparation 2 3- (tétrahydropyaan-2-yloxy) - 3- (3,4dichlorophényl)pipéridine. A 480 mg d'hydnue d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml de THF, on ajoute une solution de 2 g du composé obtenu selon la préparation 1 ci-dessus dans 20 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel à la température de 40-50"C pendant 30 minutes, puis on laisse le mélange revenir à la tempéraure ambiante. On hydrolyse avec 2,5 ml d'eau puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On obtient 1,9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à 1'EXEMPLE 3. Préparation 3 N-méthyl- 2- (3,4-dichlorophényl)-2- (tétiahydropyran- 2-yloxy)éthanamine. a) 2- (3 ,4dichlorophényl) -2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine. A une solution de 31,9 g du composé obtenu à la Préparation 1, étape b) dans 400 ml d'EtOH absolu, on ajoute 100 ml d'ammoniaque concentré et du nickel de Rane. On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur sur Délitez et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 30,6 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) N-éthoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)- éthanamine. A une solution de 30,6 g du composé obtenu précédemment dans 300 ml de DCM, on ajoute 16,3 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte, 11 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 15 minutes d'agitation, on lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par de l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 31,5 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étampe suivante. c) N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanamine. A une suspension de 7 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 31,5 g du composé obtenu préédent dans 300 ml de THF et chauffe pendant 1 heure à reflux. Après refroidissement, on hydrolyse par ajout de 30 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 26,5 g d'huile du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 8. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 4acétamido-4phényl-1-{2-11-benzyl-5-(3,4dichl ophényl)-2- oxypipérid- 5-yloxy] éthyl] pipéridine, hérnihydrate. A) 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin-2-one On dissout 1,0 g de composé obtenu à la préparation 1, dans 15 ml de TFF et on ajoute 0,36 g de tert-butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante puis on ajoute 0,38 ml de bromure de benzyle. Après 30 minutes d'agitation, on concentre le mélange à sec. On reprend le résidu à l'éther, on lave avec une solution tampon pH 2 puis avec une solution à 10 * de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. B) 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzylpipéridin-2-one On dissout 1,2 g du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol puis on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante et on concentre à sec. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. L'huile obtenue cristallise dans l'éther isopropylique pour donner, après filtration et séchage, 0,85 g du produit attendu, F = 1280 C. C) 5- EZ (tétrahydropyran-2-yloxy)éthoxy]-5- (3,6dichlotophényl)- l-benzylpipéridin- 2ne A 0,85 g du composé obtenu précédemment en solution dans 8 ml de DMF, on ajoute 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite pendant 40 minutes à 50 C et on ajoute 560 mg de 2-(Ibromoéthoxy)tétrahydropyrane. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante en ajoutant, sur cette période de temps, 3X 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et respectivement 3 X 560 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, on extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec de l'heptane, un gradient heptane/AcoEt puis avec de l'acétate d'éthyle pur pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. D) 5- (2-hydroxyéthoxy) -5- (3,4-dichlorophényl) - 1 -bezylpipéridin-2e A une solution de 900 mg du composé obtenu zécédeaS dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite à sec, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis, avec une solution à 10 436 de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide pour donner 0,75 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivant. E) 5- (2-méthanesulfonyloxyéthoxy) -5- (3 iichlorophényl) -l-benylpipéridin-2me On dissout 0,75 g du composé obtenu précédemment dans 10 mt de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute 0,32 ml de triéthylamine puis 0,17 ml de chlorure de mésyle. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 15 minutes puis on lave deux fois à l'eau, on sèche la phase organique sur MgS04 et on concentre sous vide pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. F) Chlorhydrate de 4acétamido-4phényl-1-[2-[1-benzyl-5-(3,4dichlorophényl)-2- oxypipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate On dissout 1,5 g de chlorhydrate de 4phyl4-acétamido pipéridine dans 3 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 1 ml d'une solution de NaOH concentrée. Puis on extrait deux fois le mélange au DCM et on sèche la phase organique sur MgSO4 ; on y ajoute 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, on concentre à sec, on ajoute 3 ml de DMF au résidu et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 700 C. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, C) 5 - (3 ,4dichlorophényl) - 1 - (4fluorobenzyl)-5-[2-(tétrahydropran-2-yloxy)éthoxy pipéridin-2-one. A une solution de 0,468 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,160 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à Tk On ajoute ensuite 0,580 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane et laisse 2 heures sous agitation à Tk On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MUS04 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane, puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt et enfin à l'AcOEt. On obtient 0,44 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4fluorobenzyl)-5-(2-hydroxyéthoxy)pipéridin-2-one. A une solution de 0,44 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de MeOH, on ajoute 0,5 ml d'éther chlorhydrique et laisse 2 heures sous agitation à Tk On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 0,37 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. E) 5-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-fluorobenzyl)-5-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)- pipéridin-2-one. On refroidit à 0 C une solution de 0,37 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de DCM, ajoute 0,18 ml de triéthylamine puis 0,07 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave la phase organique deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4-dichloro- phényl) -2xopipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine. A une solution de 0,7 g de chlorhydrate de 4acétamido-4phénylpipéridine dans 3 ml d'eau on ajoute 0,5 ml de NaOH concentrée, extrait au DCM et sèche sur MgSO4. A cette solution on ajoute 0,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, concentre sous vide, ajoute 1 ml de DMF au résidu et chauffe à 700C pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, extrait à FAcOEt, lave par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM'MeOH (95,5 ; v/v). On repend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 157 C EXEMPLE 3 Chlorure de 4phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzyl- carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidmium,1,5 hydrate. A) Chlorhydrate de 3-(3,Sdichlorophényl-3-hydroxypipéridine. A 1,1 g de la pipéridine obtenue selon la préparation 2 en solution dans 15 ml de méthanol, on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On abandonne ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure puis on le concentre sous vide. On obtient 0,59 g de chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 1200C (déc). B) 1-tert-butoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine. 0,59 g du chlorhydrate obtenu précédemment sont mis en suspension dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,35 ml de triéthylamine puis 0,5 g de di-tertbutyldicarbonate. On chauffe le mélange réactionnel à 40"C pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide. On reprend le résidu par de Acétate d'éhtyle, lave à l'eau, avec une solution tampon pH =2, puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 0,74 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) 1 4efl-Butoxycarbonyl-3- (3,4-dichlorophényl) -3-[2- (térahydropran-2-yloxy) - éthoxy] pipéridîne. A 0,74 g du produit obtenu précédemment en solution dans 7 ml de diméthylformamide, on ajoute 260 mg hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, puis après 30 minutes, on ajoute 500 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. Après 1 heure, on ajoute 1,0 g de 2(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane puis 130 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane, puis heptane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On obtient 0,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine. A 0,76 g de la pipéridine obtenue précédemment en solution dans 10 ml de MeOH, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore ensuite le solvant sous vide et on ajoute de l'EtOH absolu On évapore à nouveau le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'éther puis on le filtre. On obtient 0,48 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. E) 3- (3,4dichlorophényl)-3- (2-hydroxyéthoxy)-1-(3-isoFopoxybenzylcarbonyl)- pipéridine. A 0,48 g du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de DCM, on ajoute successivement 0,52 mg de triéthylamine, 0,300 g d'acide 3-iscyropoxyphényl acétique et 0,78 g de BOP. Après 15 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'AcOEt, lave successivement avec de l'eau, avec une solution de NaOH 1N, de l'eau et une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane puis par de l'heptane/AcOEt, puis de l'AcOEt pur. On obtient 0,52 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) 3- (3,4dichlorophényl) -3- (2-méthanesulfonyloxyéthoxy) - 1 - (3-isopopoxybenzyl- carbonyl) pipéridine. A 0,52 g du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,29 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à OOC et on ajoute ensuite 0,15 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel résultant est ensuite lavé deux fois à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 0,63 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. G) Chlorure de 4phényl- 1 - [2- [3- (3 ,4chlorophényl)- 1 - (3-isopopoxybenzyl- carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidiDium, 1,5 hydrate. On chauffe à 900C pendant 1 heure un mélange de 0,31 g du composé obtenu précédemment, 0,21 g de 4phénylquinuclidine dans 1 ml de DMF. On extrait au DCM, lave avec une solution saturée de NaCl, avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM, puis par le mélange DCM"MeOH (90110 ; v/v). On obtient 0,26 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 158"C (déc). EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 4-acétamido4-phényl-1- [2- [3- (3,4dichlorophényl)-1 -(3- isopropoxybenzylcarbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéndine, monohydrate. A une solution de 0,43 g de chlorhydrate de 4-acétamid4phénylpipéridine dans 0,2 ml d'eau, on ajoute 0,4 ml de NaOH concentrée, extrait deux fois au DCM et sèche la phase organique sur MgSO4. A cette solution on ajoute 0,31 g du composé obtenu à l'étape f) de l'EXEMPLE 3 et concentre sous vide. Sur le résidu on ajoute 1 ml de DMF et chauffe à 90"C pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave par une solution 1N de NaOH, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5; v/v). On reprend le résidu au DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,26 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 128"C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 4acétamido-4phényl-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4 dichlorophényl) pipérid- 3-yloxy] éthyl]pipéridine, hémihydrate. A) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(tétrahydropyranyl-2-oxy)pipéridine. A 900 mg de la pipéridine obtenue selon la PREPARATION 2 en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 0,4 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C puis on ajoute, toujours sous agitation, 0,33 ml de chlorure de benzoyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on le concentre à sec. On reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2 puis avec une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. B) 1-Benzoyl-3-(3,4 dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine. On dissout 1,1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de MeOH puis on ajoute 0,5 ml de résine Amberlyst) 15 et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 60"C. On filtre le mélange et l'on concentre ensuite à sec le filtrat. On dissout le résidu dans un peu d'éther, on agite jusqu'à cristallisation, on ajoute alors de l'éther, on filtre et sèche les cristaux résultants. On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 133 C. C) 1 -Benzoyl-3- (3 ,4dichlorophény - (2-tétrahydropyran-2- yloxyéthoxy)pipéridine. A une solution de 680 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de THF, on ajoute 70 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure puis on ajoute 0,49 g de 2-(2bromoéthoxy)tétrahydropyrane et on agite le mélange pendant 1 heure. On renouvelle l'opération 3 fois. On verse alors le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2, on extrait à l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10%de Na2C03, on sèche la phase organique sur MUS04 puis on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant successivement avec de heptane puis avec un gradient heptane/AcOEt et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur. On obtient 0,82 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. D) 1-Benzoyl-3 - (3,4dichlorophènyl) -3- (2-hydroxyéthoxy)pipéridine. On dissout 820 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol et on ajoute, sous agitation, 1 ml de résine Amberlyste 15 puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à 60"C. On filtre ensuite la résine et on concentre à sec le filtrat On reprend le résidu dans l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On obtient 0,64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante. E) 1 -Benzoyl-3- (3 ,4dichlorophényl)-3- (2-méthanesulfonyloxyéthoxy)pipéridine. On dissout 0,64 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute sous agitation 0,38 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à OOC et on ajoute 0,19 ml de chlorure de mésyle. On lave 2 fois le mélange résultant à l'eau, on sèche la phase organique sur MgS04 puis on concentre à sec. On obtient 0,75 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. F) Chlorhydrate de 4acétamido-4phényl-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)- pipérid-3-yloxy] éthyl]pipéridine, hémihydrate. On dissout 0,61 g de chlorhydrate de 4phényl-4acétamidopipéridine dans 1 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 0,5 ml d'une solution de NaOH concentrée. On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du DCM et on sèche la phase organique sur MgSO4. On ajoute à cette solution 0,37 g du composé obtenu à l'étape précédente et on concentre à sec le mélange résultant On ajoute 1 ml de DMF au résidu et on chauffe pendant 2 heures à 700C. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, on extrait à l'AcOEt, on lave avec une solution de NaOH 1N puis avec une solution saturée de Nazi, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu apyres cristallisation dans éther, F = 1410C (déc). EXEMPLE 6 Chlorhydrate de Qhydroxy-Qphényl-l- [2- (l-benzoyl-l (3,ddichlorophényl)- pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine. On mélange 370 mg de 1-benzoyl-3-(3,4dichIorophéhyl)-3(2- méthanesulfonyloxyéthyl)pipéridine, obtenue comme décrit à l'EXEMPLE 5, étape e), avec 350 mg de 4phényl-4hydroxypipéridine et 1 ml de DMF et on chauffe pendant 2 heures 30 à 70"C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on exrait à l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de soude 1N puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 206"C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 4phényl-4propionyloxy-1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4dichloro- phényl) pipérid-3-yloxy] éthyl]pipéridine, hémihydrate. On dissout 270 mg du composé obtenu à l'exemple précédent dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,17 ml de triéthylamine et 0,1 ml de chlorure de propionyle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, concentre sous vide. On obtient 0;205 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 152"C. EXEMPLE 8 Méthanesulfonate de 4-phényl-1-[2-[1- (3,4dichlorophényl) -2 [N-méthyl-N- (3- isopropoxybenzylcarbonyl) amino]éthoxy]éthyl]quinuclidinium. A) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4 dichlorophényl)-2-hydroehanamis A une solution de 26,5 g du composé obtenu à la Préparation 3 dans 300 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique, laisse 1 heure sous agitation à TA et on concentre sous vide. On obtient 19,2 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 1930C. B) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4dichlorophényl)-2-hydroeXa. A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 100 ml d'eau, on ajoute 2,9 g de soude puis 100 ml de dioxane. Puis on ajoute 5 ml de triéthylamine, puis 17 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe pendant 1 heure à 60"C. On élimine le dioxane par concentration sous vide, extrait le résidu aqueux à l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2, à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 21,07 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 88"C. C) N-méthyl-N4ert-butoxycarbonyl-2- (3 ,4dichlorophényl)-2- [2- (tétrahydropyran 2-yloxy)éthoxy]éthanamine. A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de DMF, on ajoute par portions 4,5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et maintient à la tempéraure de 20"C pendant 5 minutes. Puis on ajoute 18 ml de 2-(2bromoéthoxy)tétrahydropyrane et laisse 1 heure sous agitation à Tk On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 17,8 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) Chlorhydrate de N-méthyl- 2- (3 ,4dichlorophényl)-2- (2-hydroxyéthoxy)- éthanamine. A une solution de7,7 g du composé obtenu précédemment dans 50 ml de MeOH, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse une nuit sous agitation à Tk On concentre sous vide et obtient 4,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 185 C. E) N-méthyl- N- (3-isopropoxybenzylcarbonyl)- 2- (3,4-dichlorophényl)-2(2 hydroxyéthoxy) éthanamine. A 1,0 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 mt de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,2 ml de triéthylamine, 670 mg d'acide 3isopropoxyphényl acétique et 1,75 g de BOP. Après 10 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'éther, lave successivement avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis à l'eau et avec une solution de NaOH 1N. Le résidu obtenu est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 1,3 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. F) N-méthyl-N- (3 -isopropoxybenzylcarbonyl)-2- (3,4dichlor'ophényl) -2-(2 méthanesulf onyloxyéthoxy) éthanamine. A 1,3 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,54 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à OOC. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,3 ml de chlorure de mésyle et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient 1,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. G) Méthanesulfonate de 4phényl-1-[2-[1-(3,4dichlorophényl)-2-[N-méthyl-N-(3- isopropoxybenzylcarbonyl) amino]éthoxy]éthyl]quinuclidinium. On chauffe à 90"C pendant 1 heure et 15 minutes un mélange de 1,5 g du composé obtenu précédemment, 0,83 g de 4-phénylquinuclidine dans 0,7 ml de DMF. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 175"C. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 4hydroxy-4phényl-1-[2-[1-(3,4 dichlorophényl)-2-(N-méthyl- N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine. A) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthanamine. A une solution de 10 g du composé obtenu à L'EXEMPLE 8, étape c) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 0,56 g de paratoluènesulfonate de pyndinium et on chauffe à reflux pendant 1 heure et 15 minures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 8,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-méthanesulfonyl- oxyéthoxy) éthanamine. On refroidit à 0 C une solution de 8,2 g du composé obtenu précédemment dans 100 ml de DCM et ajoute 3,8 ml de triéthylamine puis 2,1 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Aprés 15 minutes d'agitation, on évapore sous vide, reprend le résidu à l'éther, lave deux fois à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtinet 9,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. C) 4-hydroxy4-phényl-l [2- [1 - (3,4dichlorophényl)- 2 (N-méthyl-N-tert- butoxycarbonylamino) éthoxy]éthyl]pipéridine. On chauffe à 70"C pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu précédemment, 4,5 g de 4-hydroxy4-phénylpipéridine, dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave avec une solution de NaOH 1N, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On obtient 5,80 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D) Dichlorhydrate de 4-hydroxy4-phényl-l -(2[1-(3 ,Qdichlorophényl) -2 (N- méthylamino) éthoxy] éthyl] pipéridine. A une solution de 5,8 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à Tk On concentre sous vide le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans un minimum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 5,2 g du produit attendu, F = 202"C. E) Chlorhydrate de 4-hydroxyXphényl-1- [2-ll- (3,4-dichlorophényl)-2-(N-méthyl- N-benzyloxycarbonylamino) éthoxy]éthyl] pipéridine. A une solution de 1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,9 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0 C et ajoute, goutte à goutte, 0,3 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le milieu réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 146 C. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 4-phényl4-propionyloxy-l- [2-11-(3,4ichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate. On dissout 670 mg du composé obtenu à l'EXEMPLE 9 dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,2 ml de triéthylamine et 0,2 ml de chlorure de propionyle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, on acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et on concentre sous vide. On obtient 0,52 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans le pentane, F = 115 C (déc). EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 4-acétamidovl phényl-1-[2-[1-(3,Sdichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzoylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine. A) 4 acétamidphènyl- I -[2-[1-(3 ,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-tert-butoxy- carbonylainino) éthoxy] éthyl] pipéridine. A une solution de 8 g de chlorhydrate de 4acétamid4-phénylpipéridine dans 6 ml d'eau, on ajoute 5 ml de NaOH concentrée, extrait trois fois au DCM et sèche sur MgSO4. On ajoute à cette solution 4,7 g du composé obtenu à L'EXEMPLE 9, étape b) et concentre sous vide. On ajoute 10 ml de DMF au résidu obtenu et chauffe à 700C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave par une solution de NaOH IN, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On obtient 6,0 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) Dichlorhydrate de 4- acétamid-phényl-l- [2-[1-(3 ,4-dichlorophényl) -2- (N- méthylamino) éthoxy] éthyl] pipéridine. A une solution de 6 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à Tk On concentre sous vide, dissout le résidu dans un minimum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé et sèche sous vide. On obtient 6,2 g du produit attendu, F = 195"C (déc.). C) Chlorhydrate de 4-acétamid4phényl- 1-[2-[1-(3 ,4-dichlorophényl) -2- (N- méthyl-N-benzoylamino) éthoxy] éthyl]pipéridine. A une solution de 0,5 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0 C et ajoute, goutte à goutte, 0,11 ml de chlorure de benzoyle. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, avec une solution de NaOH 1N, avec une solution saturée de Nazi, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On chromatogranphie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM(MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,41 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 133 C. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 4acétamidphényi- 1 - [2- [1- (3,4dichlorophényl) -2- (N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino) éthoxy]éthyl]pipéridine. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,41 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0 C et ajoute, goutte à goutte, 0,14 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DcM'MeOH (94/6; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 1350C. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipétidine, hémihydrate. A un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) 0,127 g d'acide phénylacétique dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,46 ml de triéthylamine, puis 0,5 g de BOP. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, avec une solution de NaOH 1N, avec une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (94/6 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,42 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 125"C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle: - B représente : . soit le groupe B1 de formule : dans lequel p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou le groupe phényle; X est un anion; soit le groupe B2 de formule: dans lequel Ar est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle en C14 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; ou un groupe pyridyle; Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, ou l'un des groupes ciaprès: -O-COAlk; vAlk dans lesquels : R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; Alk représente un groupe alkyle en C1-C7; -mestégalà2ou3; - R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; - R2 représente un hydrogène ; un alkyle en C1-C4 ; un #(C1-C4)alcoxy(C2- C4)alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un ohydroxy(C2- C4)alkylène ; un o-(C1-Cq)alkylthio (C2Cq)alkylène un > (C1-C4)alcoxy- carbonyl(C2-Cq)alkylène ; un o-carboxy(C2-Cq)alkyIène ; un #-(C1-C4)alkyl- carbonyl(C2-C4)alkylène ; un #-benzoyloxy(C2-C4)alkylène ; - ou bien R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 ou Oetnestégalà1,2Ou3. T T représente le groupe -CH2- ou l'un des groupes dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes ci-après lorsque Q est l'hydrogène. - A est une liaison directe ou représente un groupe -(CH2)t- dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH - Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-l ou un groupe naphtyl-2; - Ar est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzoyle; et ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Composé selon la revendication 1 de formule W dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe (CH2),-CQ dans lequel n est égal à 2 et Q est H2 ou l'oxygène. 3. Composé selon la revendication 1 de formule W dans laquelle m = 2, R1 est l'hydrogène et R2 est le groupe méthyle. 4. Composé selon la revendication 1 choisi parmi: - le chlorure de 4phényl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-isopropoxybenzyl- carbonyl)pipérid-3-yloxy] éthyl]quinuclidinium; - le chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)- 1 benzoylpipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine ; - le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-1-[2-[1-(3,4-diehlorphényi) -2- (N méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine; - le chlorhydrate de 4-acétamidotphényl-1-[2-[1-(3,4dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-phénylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine. 5. Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ dans lequel Q est l'oxygène, consistant à: 1) traiter un composé de formule (Il) dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment, en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule: 2) éliminer le groupe protecteur E1 par action d'un acide; 3) traiter le composé ainsi obtenu de formule ( avec un composé de formule (VI) : Hal (CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle pour former le composé de formule (VII): dans laquelle E2, m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment; 4) éliminer le groupe protecteur E2 par action d'un acide; 5) traiter le composé ainsi obtenu de formule (VIT: avec le chlorure de méthanesulfonyle; 6) faire réagir le mésylate ainsi obtenu de formule: - soit avec une amine secondaire cyclique de formule (Xa): dans laquelle Ar' et r sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque r est un hydroxyle ou un aminés, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule (Xb): dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment. 7) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou afin, transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé d'obtention d'un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle R1 et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R1 et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé W dans la revendication 1, consistant à: 1) éliminer le groupe O-protecteur E1 d'un composé de formule: dans laquelle R1, Ar sont tels que définis précédemment, R'2 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un #-(C1-C4)alcoxy(C2-C4)alkylène, un #- hydroxy(C2-C alkylène, un o-(C1-C3alkylthio(C2-Cq)alkylène, un o(C1- (C1 - C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, un #-carboxy(C2-C4)alkylène, un #-(C1- C4)alkylcarbonyl(C2-C4)allylène ou R1 et R'2 ensemble constituent un groupe (CH2)n-CQ- (n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E1 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, par action d'un acide; 2) protéger la fonction amine du composé ainsi obtenu de formule: par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate tBoc2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir le composé de formule: 3) éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XI), R'2 represente un e > hydroxy(C2-C4)alkylène, protéger la fonction amine comme indiqué à l'étape 2) puis protéger l'hydroxyle ou, effectuer une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E1, R1, Ar sont tels que définis précédemment et R"2 représente un o- (C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un L-benzoyloxy(C2-Cq)alkylène ; puis éliminer sélectivement le groupe protecteur E1 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule: 4) traiter le composé (XIII) ou (Xmbis) obtenu à l'étape 2) ou à l'étape 3), étant entendu que lorsque R'2 représente un #-hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur, tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour former le composé de formule: dans laquelle E2, m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment; 5) éliminer sélectivement le groupe protecteur E2, par exemple lorsque E2 représente un tétrahydropyran-2-yle par action du paratoluènesulfonate de pyridinium, pour obtenir un composé de formule: 6) traiter le composé (XVI), étant entendu que lorsque R2 représente un e > hydroxy (C2-Cq) alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le mésylate de formule: 7) faire réagir le mésylate (XVII) - soit avec une amine secondaire cyclique de formule: dans laquelle Ar' et Y sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque Y' est un hydroxyle ou un afin, ces groupes peuvent être protégés; - soit avec une amine tertiaire cyclique de formule: dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule: 8) déprotéger le groupe N-protecteur du composé (XVIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HCl, pour obtenir le composé de formule: 9) faire réagir le composé de formule (XIX) - soit avec un dérivé halogéné de formule: Hal-CH2-A-Z (m) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R1 et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HO-CO-A-Z (ma) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-; - soit avec un chloroformiate de formule: Cl-COO-A-Z (IIIb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO-; - soit avec un isocyanate de formule: O=C=N-A-Z (mc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NH-; - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule: dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1 C4)alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (C1-C4)alkyle; 10) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa) à l'étape 7), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou afin, transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 9) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb) à l'étape 7), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 9), ou bien éventuellement, échanger l'anion du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que: 1') on élimine simultanément le groupe protecteur E2 et le groupe N-protecteur du composé (XV) obtenu à l'étape 4), étant entendu que lorsque R2 est un c > hydroxy(C2-C4)aLlcylène dont l'hydroxyle est protégé, ce dernier n'est pas affecté dans les conditions opératoires ; par traitement en milieu acide fort, par exemple avec Ha, pour obtenir le composé de formule: dans laquelle m, Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment; 2') on traite le composé (XX) avec l'un des composés ait), ('nua), (IlIb), (flic) ou (md) tels que définis précédemment pour obtenir le composé de formule: dans laquelle m, Ar, R1, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment; 3') on traite le composé (XN, étant entendu que lorsque R2 est un c > hydroxy(C2-Cq)alltylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le composé de formule: 4') on fait réagir le mésylate (XXII) avec l'un des composés (Xa) ou (Xb) tels que définis précédemment; 5') - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou amino, on transforme éventuellement le produit obtenu à étape 4') en l'un de ses sels avec une acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb) et après déprotection du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 4') ou bien éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2)p-, 1") on traite un composé de formule (Xl) tel que défini précédemment avec l'un des composés de formule (ni), (IIIa), (nib) ou (md) tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E1, Ar, R1, R'2, T, A et Z sont tels que définis précédemment ; 2") lorsque R'2 représente un ohydroxy(C2-C4)allcylène, éventuellement on protège l'hydroxyle ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation pour obtenir un composé de formule: dans laquelle E1, Ar, R1, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ou un obenzoyloxy(C2- C4)alkylène; 3") on élimine le groupe protecteur E1, du composé (XXIII) ou (XXIIIbis) par action d'un acide, pour former le composé de formule: 4") on traite le composé (XXIV) ainsi obtenu, étant entendu que lorsque R2 est un ohydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2)m-O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour obtenir le composé de formule: 5") on élimine sélectivement le groupe protecteur E2 par action d'un acide pour obtenir le composé de formule: 6") on traite le composé (XXVI), étant entendu que lorsque R2 est un o > hydroxy(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, avec le chlorure de méthanesulfonyle, pour former le composé de formule: 7") on fait réagir le mésylate (XXVII) ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa) et (Xb) tels que définis précédemment; 8") - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (Xa), et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou afin, on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7") en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique; - soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire cyclique de formule (Xb), et auprès déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 7") ou bien éventuellement on échange l'anion méthanesulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un anion pharmaceutique ment acceptable. 9. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. Les demandes de brevet européennes EP-AX474561, EP-A-512901, EP-A559538 ainsi que la demande de brevet EP 93 402 362.3 déposée le 28 septembre 1993 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines On a maintenant trouvé des nouveaux composés aromatiques aminés qui sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet les composés aromatiques aminés de formule: dans laquelle: - B représente: soit le groupe B1 de formule: dans lequel p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou le groupe phényle ; X- est un anion; soit le groupe B2 de formule : dans lequel Ar est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe allyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1C4; ou un groupe pyridyle; r représente un groupe hydroxy, un groupe amino, ou l'un des groupes ciaprès: ecoAlk; eAlk , dans lesquels: