Brevet FR2721917A1 — publié le 19960105

PROCEDE ET DISPOSITIF DE FABRICATION DE SOLUTIONS NOTAMMENT POUR PERFUSIONS INTRAVEINEUSES La présente invention a pour objet un procédé de fabrication différée de solutions pour perfusion intraveineuse et une installation pour la mise en oeuvre de ce procédé. Dans le milieu médical on a très souvent recours à des solutions administrées par perfusion par voie intraveineuse, de telles solutions étant considérées comme des médicaments essentiels, elles constituent la médication de base en milieu hospitalier. Les principales sont les solutions de glucose à diverses concentrations, 5, 10, 20, 30 %, le chlorure de sodium ou de ringer lactate. Ces solutions sont fabriquées en grande quantité dans des unités équipées de moyens de production sophistiqués nécessitant des investissements importants et mis en oeuvre par des personnels très qualifiés. Un exemple de contrainte difficile à mettre en oeuvre sur un site non approprié est l'atmosphère de travail dont la contamination doit être maîtrisée (salle propre) et dont le niveau de contamination fixé par les normes Federal Standard FD209 est de moins de 100 particules de taille supérieure à 0,5 micron par pied cube d'air (Classe A selon la norme européenne). De plus, durant la fabrication, il faut également contrôler le produit à tous les stades de fabrication, compte tenu du fait que cette solution est destinée à être introduite directement dans le circuit sanguin du patient. A la suite de la fabrication, le produit est conditionné dans des contenants tels que des poches souples ou des flacons en verre. Un premier problème se pose au fabricant : le stockage des matières premiéres, compte-tenu qu'elles sont destinées à fabriquer des médicaments administrés par voie intraveineuse à des malades souvent très diminués. II faut que leur stockage garantisse un maintien de leur qualité et de leur pureté initiales ce qui peut être difficile dans certaines zones ou circonstances. En effet, les matières premières sont sous forme de poudre apyrogène et il faut prendre de grandes précautions pour conserver l'intégrité de l'emballage de ces matières premières sous forme de poudre. De tels emballages peuvent être dégradés par des rongeurs, par les manutentions ou tout simplement par l'ambiance atmosphérique de certains lieux de stockage. La présente invention a pour but de répondre à ce type de besoin en proposant un procédé de fabrication différé de solutions pour perfusions qui permet une disponibilité locale des produits et un stockage des matières premières de longue durée fiable sur le plan qualité, qui utilise des contenants intermédiaires de volume restreint et de grande résistance mécanique, inviolables, qui facilite une fabrication à proximité immédiate du lieu de consommation, qui permet des conditions de fabrication aux normes de qualité en vigueur dans les pays les plus industrialisés, qui permet d'un prix de revient inférieur lorsque le transport est un facteur important du prix, et qui est mobile en cas de besoin ou de déplacement de l'unité de soins consommatrice de ces produits par exemple. De plus, I'invention propose une installation pour la mise en oeuvre de ce procédé. A cet effet le procédé de fabrication et de répartition en doses unitaires d'une solution pour perfusion intraveineuse selon l'invention, telle qu'une solution de dextrose ou de chlorure de sodium, se caractérise par les étapes suivantes - élaboration de la solution avec une forte concentration en principes actifs, en milieu à atmosphère contrôlée, - conditionnement de la solution primaire par remplissage de contenants identiques, transportables, inviolables, avec des volumes de solution concentrée correspondant à une quantité donnée de principes actifs nécessaire pour la préparation différée d'un volume constant de solution diluée pour perfusion intraveineuse, quelle que soit la nature de cette solution. - stockage de ces contenants de solution concentrée prêts pour la fabrication différée, - fabrication différée : dilution en circuit fermé, avec de l'eau traitée pour préparation injectable, de la solution concentrée prélevée directement dans le contenant et, - répartition en doses unitaires de cette solution diluée, par exemple en poches souples, en flacons de verre ou de plastique. On réalise la préparation de la solution concentrée au moyen d'une première installation et la dilution au moyen d'une seconde installation, éventuellement basée en un lieu différent. L'installation pour la mise en oeuvre du procédé comprend des moyens de production d'eau pour préparation injectable, des moyens de prélèvement d'une solution concentrée dans un contenant fermé hermétiquement et référencé, des moyens de dilution de la solution concentrée prélevée dans le contenant avec de l'eau pour préparation injectable, des moyens pour conditionner la solution diluée en doses unitaires, des moyens de lavage et des moyens de pilotage de cette installation et de contrôle du procédé. De façon préférentielle, les moyens de prélèvement comprennent une platine apte à recevoir le contenant à l'envers, bouchon vers le bas, un trocart, mobile par rapport à la platine et prévu pour perforer par son extrémité libre le bouchon du contenant et relié par son autre extrémité à un tuyau d'alimentation des moyens de dilution. Selon une autre caractéristique, la platine est montée sur une bascule reliée aux moyens de pilotage et de contrôle. Les moyens de prélèvement quant à eux comprennent un lecteur de la référence portée par le contenant de la solution concentrée, relié aux moyens de pilotage et de contrôle. Les moyens de dilution comprennent une cuve reliée aux moyens de production d'eau pour préparation injectable, munie de moyens de contrôle de niveau, cette cuve étant montée sur une bascule reliée aux moyens de pilotage et de contrôle. L'installation comprend de plus une enceinte à atmosphère contrôlée, c'est à dire avec de l'air conditionné et filtré, dans laquelle sont disposés au moins les moyens de prélèvement et les moyens de dilution. L'invention est décrite en détail ci-après afin de mieux faire ressortir tous les avantages qui viennent d'être énumérés, les dessins annexés venant illustrer cette description. - La figure 1 représente une vue d'une installation pour la mise en oeuvre du procédé, et - La figure 2 représente une vue de détail des moyens de prélèvement de la solution concentrée dans un contenant. En se reportant à la figure 1, on peut distinguer les différents moyens qui composent l'installation. Ainsi les moyens de production d'eau pour préparations injectables sont référencés 10, les moyens de prélèvement d'une solution concentrée 12, les moyens de dilution 14, les moyens de conditionnement 16, les moyens de lavage 18 et les moyens de pilotage et de contrôle 20. Les moyens de production d'eau pour préparations injectables comprennent une unité de traitement d'eau dont seul le réservoir 22 de stockage est représenté. Ce type d'unité comprend des système de purification de l'eau au niveau chimique et bactériologique, des filtres stérilisants et sont vendus dans le commerce sous la marque MILLIPORE par exemple. Une pompe 24 permet de faire circuler l'eau du réservoir vers les moyens de dilution 14. Les moyens de prélèvement comprennent une platine 26 apte à recevoir un contenant 28 d'une solution concentrée 30, équipée d'un lecteur de codes à barres 27. Afin de mieux appréhender le montage, on se reporte à la figure 2. Les moyens de prélèvement comprennent en outre un trocart 32 à double tube, mobile entre une première position basse sans contact avec le contenant, une deuxième position haute dans laquelle le trocart affleure l'intérieur du contenant immédiatement au-dessus du bouchon afin de pouvoir prélever l'intégralité du liquide contenu dans le contenant 28, ceci grâce à un vérin 34 dont la course est adaptée. Le contenant est disposé tête renversée. Le trocart est connecté à sa base à deux tuyaux 38 et 40 qui sont reliés le premier à une source d'air 42 sous pression et le second directement aux moyens de dilution 14. Les tuyaux sont connectés à chacun des tubes du trocart. Le bouchon est en élastomère permettant l'introduction d'une aiguille sans créer de passage pour la pénétration de micro-organismes. Ce bouchon est serti de façon inviolable par une capsule métallique 44. On remarque en outre que la platine est montée sur une bascule 46, qui est reliée aux moyens de pilotage et de contrôle 20, I'intérêt d'une telle bascule apparaîtra à la lecture de la description ultérieure du fonctionnement. Les moyens de dilution comprennent une cuve 48 alimentée par le réservoir 22 de stockage d'eau pour préparation injectable et par le tuyau 40 d'apport de solution concentrée prélevée. Cette cuve 48 est instrumentée au moyen d'une sonde de niveau 50, d'un hublot 52 avec graduation unique de niveau et d'une bascule 54 qui permet de peser l'ensemble et donc de déterminer le poids de liquide contenu à différents stades du procédé. Cette bascule est reliée aux moyens de pilotage et de contrôle 20. La cuve comprend en outre un système de lavage 18, une canalisation de soutirage 58, une boucle de circulation 60 composée d'une pompe 62 et d'une canalisation de retour 64 à la cuve 48, et un évent 66. Le circuit comprend en outre un piquage 68 pour soufflage et vidange de la boucle par air filtré et un piquage 70 formant orifice de vidange ainsi que des vannes de sectionnement 72 et un point de puisage 74, situé sur la boucle de recirculation 60 en aval de la cuve 48. Un filtre aval 76 est interposé sur le circuit immédiatement avant les moyens de conditionnement 16. L'ensemble des moyens est situé dans une enceinte 78 indiquée en trait plein sur la figure 1. Cette enceinte est de façon connue mise en légère surpression, (de l'ordre de 1,5 mm de Hg), I'air y est conditionné et filtré avec une retenue des particules et bactéries afin de conférer à cette enceinte une qualité dite classe C. Le poste de conditionnement comprend schématiquement représenté des becs 80 sur lesquels les poches 82 sont enfilées et remplies automatiquement par des systèmes de dosage de type connu. L'installation comprend en outre un système de lavage des différents moyens mis en oeuvre, ces moyens n'étant pas décrits car ils sont bien connus de l'homme de l'art. La solution primaire concentrée est élaborée dans une unité de fabrication de type connu, telle que celle qui produit actuellement les solutions en poches souples prêtes à l'emploi commercialisées. La concentration est calculée pour qu'un volume donné V1 de solution concentrée comprenne la quantité de principes actifs correspondant à un volume de solution diluée prédéterminé V2. Ce volume V1 est disposé dans un contenant spécifique, hermétique, insensible aux agents extérieurs, résistant aux chocs et muni d'un bouchon en élastomère pouvant être perforé. Les matières premières utilisées, contenues dans des contenants spécifiques, sont stériles et apyrogènes et préalablement filtrées à 0,22 microns. Le contenant est parfaitement identifié par - un texte, - un code couleur affecté aux produits, par exemple : dextrose, orange; chlorure de sodium, vert; ringer lactate, bordeaux, - un code à barres, et - un poids de solution donné spécifique au principe actif contenu. Les moyens de pilotage et de contrôle 20 comprennent une unité informatique conversationnelle. Bien que dans le mode de réalisation selon l'invention les paramètres soient mis en mémoire dans l'unité informatique, il est jugé utile de faire valider chaque étape des opérations de fabrication par l'opérateur chargé de la fabrication. La succession d'étapes est la suivante, sachant que l'opérateur dispose de contenants de solutions concentrées et du dispositif décrit ci-avant. L'unité informatique demande l'état de propreté de l'installation: "installation propre ? oui - non " avec la possibilité de faire un nettoyage immédiat, en cas de réponse négative. L'installation étant propre, I'opérateur saisit la formule du produit à fabriquer et le code de cette formule. La cuve 48 est préremplie à un niveau pré-établi par de l'eau pour préparation injectable, à partir du réservoir de stockage 22. L'évent 66 permet d'évacuer l'air lors du remplissage ou de laisser entrer l'air lors de la vidange de la cuve 48. Puis l'opérateur place le contenant correspondant avec la solution concentrée sur la platine 26 par lecture du texte et par reconnaissance à l'aide du code couleur. La lecture du code à barres par le lecteur permet de vérifier à nouveau la bonne concordance du contenant avec le produit à fabriquer, ceci directement par l'unité informatique. De plus un contrôle ultime par pesage permet à l'unité informatique d'identifier de façon formelle le contenant par son poids spécifique. Le transfert par soutirage est effectué en agissant sur le vérin 34 qui en position intermédiaire fait pénétrer le trocart à travers le bouchon 36 jusqu'au haut du bouchon, I'air sous pression introduit dans le contenant 28 par le tuyau 38 ou une pression appliquée sur le contenant lui-même permet de chasser la solution concentrée vers la cuve 48 à travers le tuyau 40. A la fin de cette étape, L'unité informatique enregistre le poids relevé par la bascule 54 qui doit être conforme au poids mémorisé de matière première nécessaire à la fabrication, ce qui évite les risques de manque de principe actif en cas d'une fuite éventuelle au niveau du système de transfert. Dans le cas d'un contenant rigide, de l'eau du réservoir est introduite par le trocart dans le contenant afin de le rincer et de récupérer ainsi la totalité de la solution du contenant. L'appoint dans la cuve 48 et une mise à niveau de précision sont réalisés en finale afin d'ajuster très précisément le niveau. Par ailleurs, I'opérateur réalise un contrôle visuel par le hublot pour vérifier que le niveau a bien atteint la graduation correspondante. Ce contrôle visuel permet la mise en service de la pompe 62 qui, par la boucle de circulation permet d'homogénéiser la solution diluée qui est prête au conditionnement. L'unité informatique émet un relevé indiquant tous les paramètres de cette opération de façon à effectuer un suivi de chaque étape et à permettre une bonne traçabilité de fabrication. Un dernier filtre 76 permet de prendre des précautions complémentaires ultimes. De plus, dans un but d'analyse, un échantillonnage peut être effectué par soutirage à la vanne de puisage 74, avant le conditionnement. Pour donner un ordre d'idée, les temps de préparation sont de 1 minute pour le nettoyage et le préremplissage avec saisie de la formule, de 1,5 minute par contenant pour le soutirage de la solution concentrée et de 2 minutes pour l'homogénéisation. On comprend que cette solution soit pratique lorsque le produit final doit être consommé dans un lieu géographiquement éloigné du lieu de fabrication. Plutôt que de transporter et stocker des quantités très importantes de solution, ce qui représente de gros volume de transport et de stockage, dans des lieux adaptés à cet effet, dont le coût est également élevé, il est plus pratique de fabriquer localement, ce qui diminue les risques logistiques. En fonction du type de produit à fabriquer, il peut être nécessaire de faire plusieurs transferts successifs à partir de plusieurs contenants de solutions concentrées correspondantes. Ceci est possible avec cette installation, le temps de fabrication étant augmenté proportionnellement de quelques minutes. De façon à parer à toute éventualité, L'unité est équipée d'un groupe électrogène pour la production de courant si bien que seule une adduction d'eau est nécessaire. L'unité de traitement de l'eau est intégrée dans le module et adaptée en fonction de l'eau disponible localement. Pour donner un ordre d'idée, L'enceinte pour une capacité de production de 2.500 poches en huit heures a des dimensions de h=2,50 m; 1=2,50 m; L=3,00 m. Ceci permet de disposer de l'ensemble production plus matière première dans deux conteneurs standards de 20 pieds et de les faire voyager en transport normal. On constate que les opérations se déroulent dans des conditions d'hygiène et de propreté strictement contrôlées conformes aux conditions de fabrication imposées par les GMP américains et les BPF européens. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication et de répartition en doses unitaires d'une solution pour perfusion intraveineuse, telle qu'une solution de dextrose ou de chlorure de sodium, caractérisé par les étapes suivantes - élaboration de la solution avec une forte concentration en principes actifs, en milieu à atmosphère contrôlée, - conditionnement de la solution primaire par remplissage de contenants identiques, transportables, inviolables, avec des volumes de solution concentrée correspondant à une quantité donnée de principes actifs nécessaire pour la préparation différée d'un volume constant de solution diluée pour perfusion intraveineuse, quelle que soit la nature de cette solution. - stockage de ces contenants de solution concentrée prêts pour la fabrication différée, - fabrication différée : dilution en circuit fermé, avec de l'eau traitée pour préparation injectable, de la solution concentrée prélevée directement dans le contenant et, - répartition en doses unitaires de cette solution diluée, par exemple en poches souples, en flacons de verre ou de plastique. 2. Procédé de fabrication et de répartition en doses unitaires d'une solution pour perfusion intraveineuse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la préparation de la solution concentrée au moyen d'une première installation et la dilution au moyen d'une seconde installation, éventuellement basée en un lieu différent. 3. Installation pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens de production d'eau pour préparation injectable (10), des moyens de prélèvement (12) d'une solution concentrée (30) dans un contenant (28) fermé hermétiquement et référencé, des moyens de dilution (14) de la solution concentrée prélevée dans le contenant avec de l'eau pour préparation injectable, des moyens (16) pour conditionner la solution diluée en doses unitaires, des moyens de lavage et des moyens de pilotage et de contrôle (20) de cette installation. 4. Installation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les moyens de prélèvement (12) d'une solution concentrée dans un contenant (28) comprennent une platine (26) apte à recevoir le contenant à l'envers, bouchon (36) vers le bas, un trocart (32), mobile par rapport à la platine et prévu pour perforer par son extrémité libre le bouchon du contenant et relié par son autre extrémité à un premier tuyau d'alimentation (40) des moyens de dilution et à un second tuyau (38) relié à une source (42) d'air sous pression. 5. Installation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la platine (26) est montée sur une bascule (46) reliée aux moyens de pilotage et de contrôle (20). 6. Installation selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisée en ce que les moyens de prélèvement (12) comprennent un lecteur (27) d'une référence portée par le contenant de la solution concentrée, relié aux moyens de pilotage et de contrôle (20). 7. Installation selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisée en ce que les moyens de dilution (14) comprennent une cuve (48) reliée aux moyens (10) de production d'eau pour préparation injectable, munie de moyens de contrôle de niveau (50,52). 8. Installation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la cuve (48) des moyens de dilution est montée sur une bascule (54) reliée aux moyens de pilotage et de contrôle (20). 9. Installation selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisée en ce que les moyens de prélèvement et les moyens de dilution sont disposés dans une enceinte (78) à atmosphère contrôlée, avec de l'air conditionné et filtré.