Brevet FR2717475A1 — publié le 19950922

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'aryltétrazoles de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué, par exemple par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor. Ces aryltétrazoles sont des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés finals tels que ceux décrits dans les demandes de brevets européens 0500409 et 0540400, dans la demande française 2693197, dans la demande WO 9115209 et dans le brevet américain 5166206. Ces composés finals sont des composés thérapeutiquement actifs dans le domaine cardiovasculaire. Les composés répondant à la formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène sont décrits par W. G. Finnegan et coll., J. Am. Chem. Soc., (1958), 80, 3908. Les composés de formule (I) sont en général synthétisés par action d'azotures ou par l'intermédiaire de dérivés d'azotures, composés explosifs (voir F.R. Benson in "Heterocyclic Compounds' ed. R.C. Elderfield, Wiley, New York 1967, vol 8, P 1). Le procédé qui fait l'objet de la présente invention évite l'emploi de ces azotures explosifs. Le procédé selon l'invention est décrit dans le schéma 1. On ajoute de la formylhydrazine à une solution ou à une suspension de sel d'imidate de formule (II) dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, R représente un groupe (C1-C4 > alkyle et X représente soit un atome d'halogène, soit un groupe Schéma 1 choisi parmi les groupes sulfate, phosphate, perchlorate, arylsulfonate, benzoate et méthanesulfonate. Cette réaction est réalisée dans un solvant aprotique choisi parmi la pyridine, la picoline, les amines tertiaires (triéthylamine, méthylmorpholine), le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le toluène, le xylène, l'acétonitrile et le dichlorométhane. Ensuite, on fait réagir le composé de formule (III) ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique puis du nitrite de sodium et on obtient un composé de formule (I). Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les imidates de formule (II) sont synthétisés selon les méthodes décrites par D.E. Neilson in "The Chemistry of Amidines and Imidates", ed. S. Patai, Interscience, New-York, 1975. Les exemples qui suivent, illustrent le procédé de préparation selon l'invention. Les analyses IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 5-phényl-2H-tétrazole On refroidit à O OC, sous atmosphère d'azote, une suspension, de 2 g (10 mmoles) de chlorhydrate de benzimidate dans 5 ml de pyridine. On ajoute, par portions, en 10 minutes, 0,64 g (10 mmoles) de formylhydrazine. On laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante pendant 12 heures. On le refroidit de nouveau à O OC et on ajoute 10 ml (10 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, en veillant à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 5 OC. On refroidit le mélange à -5 C et on ajoute, par portions, 2 g (0,28 mole) de nitrite de sodium, en veillant à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 0 ec. On laisse sous agitation et au bout de 30 minutes, le produit précipite. On maintient l'agitation pendant 1 heure, on filtre le précipité et on le sèche. On recristallise le produit dans l'éthanol. On obtient 1,4 g de produit. Point de fusion = 212-213 OC Rendement = 95 % RMN, 1H, (CDC13), multiplet 6 7,50-8,00 Exemple 2 5- (2-chlorophényl) -2H-tétrazole On prépare ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de l'imidate correspondant. Point de fusion = 180-181 OC Rendement = 65 % Le tableau suivant illustre les structures chimiques de quelques composés préparés selon le procédé de l'invention. Tableau Composé Ar F ( C) 1 phényle 212-213 2 2-chlorophényle 180-181 3 2-bromophényle 182 3-fluorophényle 142 Le procédé selon l'invention permet d'obtenir les aryltétrazoles avec un excellent rendement et permet d'éviter l'utilisation de l'azoture et de ses dérivés très explosifs. Revendications 1. Procédé de préparation d'aryltétrazoles de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la formylhydrazine avec un imidate de formule (II) dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, R représente un groupe (C1-C4)alkyle et X représente soit un atome d'halogène, soit un groupe choisi parmi les groupes sulfate, phosphate, perchlorate, arylsulfonate, benzoate et méthanesulfonate, dans un solvant aprotique, puis on fait réagir le composé de formule (III) ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique puis du nitrite de sodium. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que Ar représente un groupe aryle substitué par un atome d'halogène. 3. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce que le solvant aprotique est choisi parmi la pyridine, la picoline, les amines tertiaires, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le toluène, le xylène, l'acétonitrile et le dichlorométhane.