Brevet FR2722788A1 — publié le 19960126

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazides dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central. la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes. le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle. la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression. aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels. schizophrénie. tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie. la boulimie. les troubles liées à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux. la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon. Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion. Pharm Reviews. 44. 401. 1992 ' S. Langer, N. Brunello, G. Racagni. J. Mendlecvicz. "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications". Karger Ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Clin. Psvcho-pharmacology. 7. 13-21 (1992); R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry. 53. 36-45 (1992): D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6. suppl.4, 6-13,(1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTi, 5HT2, 5HT3 et HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HTIA, 5HTIB, 5HTID (cf. G. R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs. 3(5), 513, 1994). Les récepteurs HTID renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs; c'est ainsi que les récepteurs SHTlDot et SHT1DP ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs. il a été démontré récemment que les auto-récepteurs SHTIB chez les rongeurs et SHT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les teminaisons nerveuses (cf. M. Brilev. C. Moret. Cl. Neuropharm. 16. 387. 1993; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol.., 9.7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou Il'acétylcholine (M. Harrigton. J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992). Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTID centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression. de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie. les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence. l'amnésie. et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels. la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTID trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes. de l'hypertension et des désordres gastro- intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion. Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTID et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTIDat et 5HT1D3 chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les demandes de brevets européens 0533266, 0533267 et 0533268 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzanilides comme antagonistes 5HTID et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme un antagoniste 5HT1D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1). 14. 1994 S. Starkey. M. Skingle, Neuropharmacol., 33. 393, 1994). Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par l'efficacité (rendement global, nombre d'étapes) de leur préparation et leur profil biologique original. en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTID Cc et 3). La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I) o Ar- N NN - (I X-Ar-N N-R1 dans laquelle Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle. ou un pyridyle. ou un résidu aromatique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les résidus alkyle linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, 2,2,2- trifluoroéthyle, phényle. benzvle. cycloalkyle, hydroxyl (OH), thiol (SH), éther (OR'). thioéther (SR'2). ester (OCOR'2), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyles (COR2, COOR'2, CONHR2), halogènes (fluor. chlore. brome ou iode). amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2. NHCO2R'-. NHCONR2R3), aminosulfonyles (NHSO2R'. N(SO2R'2)2, NHSO2OR'2. NHSO2NR2R3), sulfonyles (SO2R'2. SO-, NRiR3) et les hétérocycles pouvant éventuellement être diversement substitués tels qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés. X représente O, NH, CH-O ou CH2NH, Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), RI1 R2. R3 et R4. identiques ou différents représentent un hydrogène. une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 6 atomes de carbone, R'- représente une chaine alkvle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. et leurs sels. hydrates. solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique. 2'5 Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates. benzoates. acétates. naphtoates, p- toluènesulfonates, méthanesulfonates. sulphamates. ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates. salicylates. fumarates. succinates, lactates, glutarates, glutaconates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffèere de celle des composés de formule (1) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ia) Ri N O N - Ar,-N N (la) X R5 dans laquelle Ar1, X et R1 sont définis comme dans la formule (I) et Ar2 représnte un phényle pouvant être diversement substitué, tel que défini dans la formule (I) avec R5 représentant de préférence un radical OCH3 ou un chlore. Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (1) correspond aux composés de formule (lb) lRi R1 N Ar% N N AN ' X ( lb) dans laquelle Ar1. X et R1 sont définis comme dans la formule générale (I). Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront notamment dépendantes de la nature des substituants Ar1, Ar,, X et R1. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar1, Ar2 et RI sont décrits comme précédemment et X représente -CH20- ou -CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) o Ar-N N (11 dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate, avec une aryl pipérazine de formule générale (III): HX' Ar'-N N-R1 ( I1) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 représente un noyau aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle sur lequel X' et le noyau pipérazine sont attachés en des positions différentes et R1 est décrit comme précédemment. La condensation des arlpipérazines de formule (III) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2C03. CaCO3. Cs2CO3. en présence éventuellement d'un iodure tel que NaI, KI. Bu4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME. le n-butanol. le t- butanol, le DMF. le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20 et 80 . Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aryl pipérazine de formule générale (IV) Ar;-N NH (IV) dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V): Y - CH2 - C(O)CI (V) dans laquelle Y est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3. Cs2C03 ou CaCO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF. le DMIF. le DMIE. le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 10- C et 30 C. Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des arl pipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X'. de Ar2 et de R1. C'est ainsi que. dans le cas particulier o X' est un oxygène. les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI): HO - Ar2 - NH2 (VI) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment avec un dérivé d'amine de formule (VII): R1-N-(CH2CH2 Y)2 (VII) dans laquelle R1, est défini comme précédemment et Y représente un chlore, un brome. un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF. le n-butanol. le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium. Dans certains cas particuliers. les dérivés de formule (III) dans lesquels X' est un oxygène sont préférentiellement préparés par réaction d'une lithio-pipérazine de formule (VIII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment: Ar-N N-Li ( VIII) avec un bis- methoxy aromatique symétrique de formule générale (IX) MeO-Ari-OMNIe (IX) dans laquelle Arn représente un phényle ou un naphtyle, dans les conditions décrites préalablement (cf: J. Org. Chem. 58, 5101. 1993) suivie de la déméthylation du groupement aryl-methoxy avec un réactif approprié tel que BBr3 dans le dichlorométhane. Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X) X"-Ar2-NH2 (X) dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de bis-(halogéno-éthyl)- amine de formule (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction. soit avec un amino-acide de formule générale (XI) /-CO2H Ri-N (Xl) - Co2H dans laquelle Rl est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique. suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (III) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCI- ou de zinc. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar1, Ar2 et R1 sont décrits comme précédemment et X représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 et R1 sont définis comme précédemment, et d'une arylpipérazine de formule (IV) dans laquelle Ar1 est définie comme précédemment. avec un dérivé de formule générale (XII) o x1 X2 (XII) dans laquelle X1 et Xi. identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe succinimyle, phtalvle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art. Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction. l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants. la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X1 et Xi) seront déterminés par la nature de Ar1, Ar2. X (O ou NH) et R1. C'est ainsi que. une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle X = NH et Ar1, Ar2, R1 sont définis comme précédemment. consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH, Ar2 et R1 sont définis Il comme précédemment avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire. Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ar1. Ar2 et R1 sont définis comme précédemment et X représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une arylpipérazine de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé: Ar- NEN (XI) avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène. en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH. KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation d'une pipérazine aromatique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV): o )- X-Ar-N N-R1 ( XIV) dans laquelle Xl. Ari. R. sont définis comme précédemment et X représente O ou NH. en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20 et 100 C. Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle RI représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R1 représente un groupe protecteur tel que par exemple un t- butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel RI = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)iO, BOC - ON = C (CN)-Ph, BOC - ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R1 = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels R1 = H après déprotection du t-butylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCI, CF3CO2H. H2SO4) en milieu organique. Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Ar1. X. Ar- ou R1 sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple. que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Ar1 représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Arl représente un phényl substitué en même position par un groupe NH2 (par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Compréhensive Organic transformation", p. 412; (R. C. Larock. VCH. 1989) parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCl2 ou de zinc ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (1I dans lequels Ar1 représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Ar1 représente un aromatique substitué par NR2R3, NHCOR'. NHCO2Ri. NHCOR2R3. NHSO2R2, NHSO2OR2, NHSO2OR2, NHSO2NR2R3 par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfonylurée. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel. par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques. ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p- toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)- camphorsulfonique. l'acide (± phénylpropionique, l'acide (-)- phénylpropionique. suivie par cristallisation fractionée et régénération de la base libre. les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-o-tolyl pipérazin-1-ylamide N N/ N / \ H a N N -r N 4 0 O 1 Une solution de triphosgène (320mg, 1.08mmol) dans le dichlorométhane (1Oml) est cannulée sur une solution de 4-méthoxy-3-(4- méthyl pipérazin-1-yl) aniline pouvant être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-AI (714mg, 3.23mmol) et de triéthvlamine (450pl. 3.25mmol) dans le dichlorométhane (10ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération. le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 1/2h. Après ce temps. la N-o-tolylpipérazine (570mg, 3. 23mmol) et la triéthylamine (450Hl, 3.25mmol) diluées dans le dichlorométhane (10ml) sont ajoutées. Le mélange réactionnel est agité 12 h à température ambiante puis il est dilué avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases sont séparées et la phase organique séchée sur sulfate de sodium. Le brut obtenu est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaq. Masse obtenue: 356mg (Rdt 26%/). Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther. Analyse Elémentaire pour: C24H33N502- 1.5C4H404 Calculées, C, 60.29 H. 6. 58; N. 11.72; Expérimentales, C, 59.86 ÀH,6.77;N, 11.48 Masse: 424 (MH+), 248. 177 IR (KBr).: 3416. 2924, 1707. 1637, 1500 RMN 1H (DMSO): 2.27, s. 3H: 2.39. s, 3H; 2.72, M, 4H; 2.82, M, 4H: 3.00, M, 4H: 3.56, M. 4H: 3.72. s, 3H; 6.57, s, 3H; 6.78-7.19, m, 4H; 8.36. S, 1H. Point de fusion: 1 10OC EXEMPLE 2 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(o-méthoxy phényl)pipérazin-1-ylamide N OCH3 N / \ /a\ Hr /--N N N H 0 o Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants: triphosgène (273mg, 0.92mmol); 4-méthoxy3-(4-méthyl pipérazin-1-yl) aniline (609mg, 2.76mmol); triéthvlamine (2x382'l, 5.52mmol): 1-(o-méthoxyphényl) pipérazine (530mg. 2.76mmol): dichlorométhane (25ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 358mg {Rdt 30%) Analyse Elémentaire pour.: Ci4H33N503C4H404 Calculées, C, 60.53; H. 6.71 N. 12.60; Expérimentales, C, 59.61 H, 6.90;N, 11.63 Masse: 440 (MH+), 280, 248. 193 IR (KBr): 3420, 1701. 1638. 1508 RMN 1H (DMSO): 2.35, s. 3H: 2.67, M, 4H; 3.55, M, 4H; 3.72, s, 3H: 3.79, s, 3H: 6.57, s, 2H; 6.78-7.10. m, 7H; 8.34, s, 1H Point de fusion: 128 C EXEMPLE 3 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(p-méthoxy phényl) pipérazin-1-ylamide N N H O N N (523mg. 2.72mmol); dioxane (25ml). En fin de réaction. le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 464 mg (Rdt 48c%) Analyse Elémentaire pour.: C24H33N503C4H404 Calculées. C, 60.53; H, 6.71 N. 12.60; Expérimentales, C, 60.02 H. 6.72; N. 12.45 Masse: 440 (MH+), 248. 193 IR(KBr): 3414. 1717, 1655. 1512 RMN 1H (DMSO): 2.39. s. 3H; 2.70, M, 4H; 3.02, M, 8H; 3.57, M. 4H; 3.71. s, 3H: 3.75, s, 3H: 6.59. s. 2H: 6.81-7.13, m, 7H; 8.40, s, 1H. Point de fusion: 215 C EXEMPLE 4 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(m-méthoxy phényl) pipérazin-1-ylamide N O N / \ H ( N N N 0 O O Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants: triphosgène (262mg, 0.88mmol) 4-méthoxy3-(4-méthyl pipérazin- 1-yl) aniline (531 mg, 2.40mmol); triéthvlamine (4x3651l. 10.55mmol): dichlorhydrate de la 1-(m-méthoxy phényl) pipérazine (636mg. 2.4mmol): dioxane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 390mg (Rdt 37%c) AnalYse Elémentaire pour: Ci4H33N5O3-1.5C4H404 Calculées. C, 58.72; H. 6.41; N. 11.41; Expérimentales, C, 57.19 H,6.66; N, 11.70 RMN 1H (DMSO): 2.41, s, 3H: 2.74, M, 4H; 3.02, M, 4H; 3.15, M, 4H; 3.57, M, 4H; 3.74, s. 3H; 6.39-6.58, m, 6H; 6.83, d, 1H; 7.07-7.18, m, 3H; 8.41, s. 1H. EXEMPLE 5 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(2,3-diméthyl phényl) pipérazin-1-vlamide N N N N N O O Le composé 5 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants: triphosgène (282mg, 0.95mmol) 4méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline (567mg, 2.57mmol); triéthylamine (2x395p.11. 5.7Ommol): I -(2,3-diméthylphényl) pipérazine (598mg. 3.14mmol); dioxane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 405mg (Rdt 36%,-) Analyse Elémentaire pour: C25H35N502C4H404 Calculées. C, 62.91: H. 7.10; N. 12.65; Expérimentales C, 62.44 H. 7.45; N, 12.26 Masse: 438 (MH+), 248. 191 IR (KBr): 3407. 2949. 1707. 1638, 1500 RMN IH (DMSO): 2.20, s. 3H: 2.22, s, 3H; 2.36, s, 3H; 2.67, M, 4H: 2.79, M, 4H: 3.00, M, 4H: 3.58. M. 4H: 3.73, s, 3H; 6.58, s, 2H; 6. 79- 7.13, m, 6H: 8.37. s. 1H. Point de fusion: 133 C EXEMPLE 6 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(p-nitrophényl)-pipérazin-1 -ylamide N N o N N N N /0 o 6 Le composé 6 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants: triphosgène (250mg, 0.85mmol); 4-méthoxy-3(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline (510mg, 2.31mmol); triéthylamine (2x353p1, 5.10mmol): -(p-nitrophényl) pipérazine (480mg, 2.3 lmmol): dioxane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (85/14/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 437mg (Rdt 42%) Analyse Elémentaire pour. C23H30N604-C4H404 Calculées. C. 56.83: H. 6.01: N. 14.73; Expérimentales, C, 56.47 : H. 5.96: N, 14.50 Masse: 455 (MH+). 248. 208. 178 IR (KBr): 3368. 1692. 1664. 1597. 1510 RMN IH (DMSO). 2.33. s. 3H: 2.63, M, 4H; 2.96, M, 4H; 3.15, M. 4H: 3.54. M. 4H; 3.71, s. 3H: 6.55. s. 2H; 6.79, d, IH; 7.01-7.09, m, 4H; 8.05, d, 2H: 8.39, s. 1H. Point de fusion À 215 C EXEMPLE 7 Difumarate du N-[4-méthoxv-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl ]-4-(3,4méthvlène dioxy)phénvl-pipérazin-1-ylamide N N NO H O0 N N - N N \ / OO 7 Le composé 7 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 3 à partir des réactifs suivants: triphosgène (250mg, 0.83mmol) 4-méthoxy-3(4-méthyl pipérazin-1-'l) aniline (SlOmg, 2.31mmol) triéthylamine (2x353pl. 5.10Ommol); 1-(3,4- méthylènedioxvphénvl)pipérazine (420mrg. 2.04mmol); dioxane (25ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 461mg (Rdt 50c) Analyse Elémentaire pour. C24H3 1N504-2C4H404 Calculées. C. 56.05: H. 5.73 À N. 10.21; Expérimentales, C, 55.46 H. 5.93; N. 9.94 Masse: 454 (MH+). 248. 207. 136 IR (KBr). 3406. 2907. 1707. 1638. 1500 RMN 'H (DMSO): 2.47. s, 3H; 2.84, M, 4H; 3.02, M, 8H; 3.54, M, 4H; 3.72, s. 3H; 5.91, s. 2H; 6.38. dd. 1H; 6.58, s, 4H; 6.72-6.83, m, 3H; 7.06-7. 12, m, 2H; 8.38, s, 1H Point de fusion: 109CC EXEMPLE 8 Fumarate de N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]- 4-(o-cyano phényl)pipérazin-1-ylamide N N / N H o i0 8 Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthyl pipérazin-l-yl) aniline (544mg. 2. 46mmol) et de triéthylamine (374pl, 2.70mmol) dans le dioxane (5ml) est cannulée lentement sur une solution de triphosgène (268mg, 0. 90mmol) dans le dioxane (5ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange réactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 1- (o-cyanophényl) pipérazine (460mg. 2.46mmol) et la triéthylamine (374gl, 2.70mmol) diluées dans le dioxane (10ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 665mg (Rdt 70%) Analyse Elémentaire pour.: C24H30N602C4H404 Calculées, C, 61.08: H. 6.22 À N, 15.26; Expérimentales, C, 60.06 H, 6.62; N. 15.14 Masse: 435 (MH+). 248. 188 IR (KBr).: 3570, 3389, 1674, 1595 RMN 1H (DMSO): 2.35, s. 3H: 2.67, M, 4H; 2.97, M, 4H; 3.14, M. 4H: 3.59. M, 4H; 3.71, s, 3H; 6.54. s. 2H; 6.79, d, 1H; 7.04-7.20, m, 4H; 7.56-7.72, m, 2H: 8.38, s, 1H. Point de fusion: 141-143 C EXEMPLE 9 Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl ]-4-(p-amino phényl)pipérazin-1-ylamide N N H2N N"N\ N 0 \ Le composé 6 (392mg. 0.86mmol), dissous dans le méthanol (25ml) est agité pendant 4 h à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et en présence d'une quantité catalytique de Pd/C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite. concentré et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) puis (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 284mg (Rdt 78%) Analyse Elémentaire pour. C23H32N602-2C4H404 Calculées, C, 56.70; H. 6.17; N. 12.80; Expérimentales, C, 56.33 H. 6.40; N, 12.48 IR (KBr):. 3418, 1637, 1510 RMN 1H (DMSO): 2.48, s. 3H; 2.88, M, 8H; 3. 05, M, 4H; 3.54, M, 4H; 3.74. s, 3H: 6.50-7.14, m, 11 H: 8.37, s, 1H. Point de fusion: 125 C EXEMPLE 10 N-[4-méthoxy-3-(4-méthvlpipérazin-1-yl)phényl]-4-(p- méthylsulfonylamino phényl) pipérazin-1-ylamide N O- N o=so " / \ \ NH - N / O O Le composé 2 (619mg. 1.46mmol) est dissous dans le dichlorométhane (1Oml) en présence de triéthylamine (300Pl, 2. 19mmol) et refroidi à 0 C. Le chlorure de mésyle (I 35pi, 0.75mmol) est additionné puis le mélange réactionnel est agité 30 minutes à 0 C et 4 h à température ambiante. Après ce temps. du chlorure de mésyle (135pl) et de la triéthvlamine (300pl, 2.19mmol) sont rajoutés. Le mélange réactionnel est encore laissé 30 minutes à température ambiante avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Deux composés sont isolés. Composé le moins polaire: produit de dimésylation; 166mg (Rdt 19%) Description complète dans l'exemple 11 Composé le plus polaire: produit attendu; 281mg (Rdt 38%) RMN 1H (DMSO). 2.23. s. 3H; 2.46, M, 4H; 2.89, s, 3H; 2.95, M, 4H; 3.13, M, 4H; 3.58, M, 4H; 3.74. s. 3H; 6.81, d, 1H; 6.97-7.15, m, 6H; 8.39, s, 1H; 9.29, s. 1H. EXEMPLE 11 N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phényl]-4-[(p-N,N- bis-(méthyl sulfonyl) amino phényl] pipérazin-1-ylamide N 0O- N N, N sN O O-S o / xx O Le composé 11 est obtenu comme produit secondaire lors de la préparation du composé 10. Le fumarate est préparé selon la méthode décrite précédemment (dans l'exemple 1 par exemple). AnalYse Elémentaire pour. C25H36N606S2-0.5C4H404- 1H20 Calculées. C. 49. 38 H. 6.14; N. 12.80; Expérimentales, C, 48.44 H. 6.10; N, 12.06 IR(KBr): 3418. 1676. 1601. 1510 RMN 1H (DMSO): 2.30, s. 3H: 2.58, M, 4H; 2.97, M, 4H; 3.16, s, 2H. HiO; 3.26. MNI. 4H; 3.46. s, 6H: 3.57, M, 4H; 3.72, 3H, s; 6.57, s, 1H; 6.80, d, 1H; 6.98-7.10, m, 4H; 7.30, d. 2H: 8.39, s, 1H. Point de fusion: 160 C *EXEMPLE 12 Fumarate de la 2-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1- yl)phénylamino]-1-(4-o-tolyl pipérazin-1-vl) éthanone N 0N N N H / O / N 12 12A: 2-chloro- 1 -(4-o-tolvl pipérazin- 1 -yl) éthanone Le chlorure de chloroacétyle (4.5ml, 56.6mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1-o-tolylpipérazine (8.31, 47.2mmol) et de carbonate de calcium (14.2g. 142mmol) dans la méthyléthylcétone (10Oml) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant I h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthvle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide brun. Masse obtenue: 9.9g (Rdt 83%,) IR (KBr).' 2999. 2945. 1657. 1491. 1433, 1223 RMN 1H (DMSO): 2.32. s. 3H: 2.93, m, 4H; 3.66, m, 2H; 3.77, m, 2H; 4.11, s, 2H; 6.97-7.25, m. 4H. 12: Une solution de chlorure 12A (806mg; 3.27mmol) de 4- S méthoxy-3-(4-méthyl-pipérazin-l-vl) aniline (602mg, 2.72mmol), de carbonate de sodium (520mrg. 4.9mmol) et de pyridine (25p1, 0.3mmol) dans le butan-1-ol (50ml) est portée au reflux. Après 6h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 253mg (Rdt 217c%) Le fumarate correspondant est préparé par addition de 0.9 équivalents d'acide fumarique à une solution du composé dans le méthanol chaud. Le méthanol est évaporé et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique. Analyse Elémentaire pour: C25H35N502-C4H404 Calculées. C. 62.91; H. 7.10: N. 12. 65; Expérimentales, C, 61.89 H. 7.09; N, 12.26 Masse: 438 (MH+). 222. 177 IR (KBr). 3372, 2922. 2816. 1707, 1655, 1612, 1508 RMN 1H (DMSO): 2.26. s. 3H: 2.35. s, 3H; 2.64, M, 4H; 2.84, M, 4H: 2.99. M. 4H: 3.65, M. 7H: 3.87. s. 2H: 6.19. d, 1H; 6.31, s, 1H; 6.57, s, 2H: 6.68. d. 1H: 6.96-7.18, m. 5H. Point de fusion: 1790C (déc.) EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de la 2-[3-(4-méthylpipérazin-1-yi)-phénoxy-1- (4-o-tolyl pipérazin-1-yl) éthanone N /\ N N N 13A: 3-(4-méthyl pipérazin- 1 -yl)phénol Le 3-aminophénol (2g. 18mmol) est porté au reflux du butan-l-ol (30ml) en présence du chlorhydrate de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N- méthyléthanamine (3.5g, 18mmol) et de carbonate de sodium (95mg, 9mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et adsorbé sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10) de dichlorométhane/méthanol. Masse obtenue: 574 mg (Rdt 17%) RMN 1H (DMSO): 2.28. s. 3H: 2.65. M, 4H; 3.14, M, 4H; 6.20- 6.42, m. 3H: 6.96. dd. IH: 9.22. M. 1H. 13: Les composés 13A (529mg, 2.75mmol) et 12A (1.04g, 4.13mmol) sont portés au reflux de la méthyléthylcétone (20ml) en présence de carbonate de potassium ( 1.26g. 6.9mmol) et d'iodure de potassium (55rmg. 0. 33mmol). Après 4 h. le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 529mg (Rdt 47c%) Le dichlorhydrate est obtenu par ajout d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique sur une solution du composé dans le dichlorométhane. Analyse Elémentaire pour: C94H32N402-2HCI-0.6H20 Calculées. C, 58.56 H. 7.21: N. 11.38; Cl 14.40 Expérimentales, C. 58.64;H, 7.47:N. 11.16:Cl 12.53 Masse: 409 (MH+ ). 219, 193 IR (KBr): 3429, 2928. 2698. 1655, 1603 RMN 1H(DMSO): 2.32. s. 3H: 2.79, d, 3H; 2.88, M, 4H; 3.13, M, 4H: 3.46, M. 2H: 3.67. M, 4H: 3.82. NM. 4H: 4.84, s, 2H; 6.45-6.63, m, 4H; 6.99-7.23, m, 5H; 11.22, M. 1H. Point de fusion: 143 C EXEMPLE 14 2 - [ 4 - chloro - 3 - ( 4 - méthyl pipérazin - 1 - yl) phénoxy] - 1 - [4 - (o - tolylpipérazin - 1 - y) éthanone N N N NN CI 14A 4-chloro-3-aminophénol Une solution de 4-chloro-3- nitrophénol (2.67g, 15.4mmol) dans le méthanol (30ml) est agitée pendant 24 h sous atmosphère d'hydrogène en présence d'une quantité catalytique de Pd/C. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis concentré. Il est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 1.lg (Rdt 66%c) RMN 1H (DMSO): 5.16, M. 2H; 5.97, dd, 1H; 6.24, d, 1H; 6.93, d. 1H: 9.15, s, 1H. 14B: 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénol Le composé 14B est préparé suivant la même procédure que 13A à partir des réactifs suivants: 14A (1.1g. 10.Immol); chlorhydrate de la 2- chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthanamine (1.96g, 10.1 mmol); carbonate de sodium (535mg. 5.05mmol) dans le butan-l-ol (40ml). Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 1. lg (Rdt 48%ci RMN 1H (DMSO) 2.23. s. 3H; 2.47, M, 4H; 2.93, M, 4H; 6.45, dd. 1H: 6.54. d. 1H; 7.15. d. 1H: 9.53. M. 1H. 14: Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 13 à partir des réactifs suivants: composé 12A (660mg, 2.61mmol); composé 14B (392mg. 1.73mmol): carbonate de potassium (600mg, 4.33mmol); iodure de potassium (30mg. 0.19mmol) dans la méthyléthylcétone (20ml). Dans ce cas. l'extraction se fait avec le dichlorométhane au lieu de l'acétate d'éthvle. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 424mg (Rdt = 55%) RMN]H (CDC13): 2.31. s, 3H: 2.35, s, 3H; 2.62, M, 4H; 2.88, M, 4H: 3.08, M, 4H: 3.71. M, 4H: 4.70. s. 2H: 6.55, dd, 1H; 6.69, d, 1H; 6. 93- 7.27. m. 5H. EXEMPLE 15 4-o-tolylpipérazin-1-yloate de [4-chloro-3-(4-méthylpipérazin- 1-yl)]phén-1-yle N N N N O CI O 15A: 1-chloroformyl-4-o-tolylpipérazine Une solution de o-tolylpipérazine (1.12g, 6.4mmol) et de triéthvlamine (885pl. 6.4mmol) dans le dichlorométhane (20ml) est cannulée sur une solution de triphosgène (700mg, 2.35mmol) dans le dichlorométhane à 0 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 2 h avant d'être dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (96/4) d'éther de pétrole/acétate d'éthvyle. Masse obtenue: 738mg (Rdt: 48c%) IR (film).: 3019, 2920, 2818. 1736 RMN IH (CDCl3): 2.36. s. 3H; 2.95, M, 4H; 3.87, M, 4H; 6.66- 7. 61, m, 4H : Une solution de 14B (19Omg, 0.84mmol) dans le tétrahydrofurane (5ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (66%c. 37mg. 0.92mmol) dans le tétrahydrofurane (Sml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15mn. une solution de 15A dans le tétrahydrofurane (10ml) est cannulée sur le mélange réactionnel. Celui- ci est ramené à température ambiante et laissé 2 h sous agitation. Après ce temps. il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 328mg (Rdt: 91%) RMN 1H (CDC13). 2.33. s. 3H: 2.35, s, 3H; 2.60, M, 4H; 295, M, 4H: 3.09. M. 4H: 3.75. M. 4H: 6.73-6.92. m, 2H; 6.99-7.05, m, 2H; 7.15- 7.34. m. 3H. EXEMPLE 16 2- [ 8 - ( 4 - méthylpipérazin - 1 - yl) naphtalèn - 2 - yloxy] - 1 - (4-o-tolylpipérazin- 1 -yl)-éthanone N 0NN N\_/NNN 16A: 8-(4-méthyl pipérazin-1 -yl)naphtalèn-2-ol Le composé 16A est préparé suivant la même procédure que 13A à partir des réactifs suivants: 8-aminonaphtalèn-2-ol (1.6 g, lOmmol), chlorohydrate de la 2chloro-N-(2-chloroéthyl)-N-méthyléthananine (2g, 10.4mmol), carbonate de sodium (0.54g. 5mmol), butan-l-ol (20ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/4/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 1.17 g (Rdt 48 c%) IR (KBr): 3200, 3600, 3073, 2946, 2812, 1622, 1597, 1448 RMN IH (DMSO): 2.28, s. 3H; 2.58, M, 4H; 2.96, M, 4H; 6.98- 7.72, m. 6H; 9.66, s. 1H. 16: Le composé 16 est préparé suivant la même procédure que décrite précédemment pour la préparation de l'exemple 13 à partir des intermédiaires 12A (640mg, 2.54mmol). 16A (512mg; 2. lmmol), du carbonate de potassium (35mg, 0.21mmol) dans la méthyléthylcétone (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 694 mg (Rdt: 72 %'c) Analyse élémentaire pour C28H34N402 Calculées: C, 73.33; H. 7.47; N, 12,22; Expérimentales: C, 72.83; H, 7.44; N. 12,07 IR (KBr) 2938, 2835, 2787. 1668, 1657, 1448 RMN 1H (CDCl3): 2.29, s. 3H: 2.46, s, 3H; 2.88, M, 8H; 3.13, M, 4H: 3.75, M, 4H: 4.87, s, 2H: 6. 89-7.77, m, 10H. Point de fusion: 161 EXEMPLE 17 2-[8-(4-méthylpipérazin-1 -yl)-naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(2- cyanophényl)-pipérazin-1-yl]éthanone N N NN 0, N 17A: 2-chloro- 1 -[4-(2-cyanophényl)pipérazin- 1 -yl]éthanone Le composé 17A est préparé suivant la même procédure que 12A à partir des réactifs suivants: chlorure de chloroacétyle (670pl, 8.4mmol), 1- (2-cyanophényl)pipérazine (1.32g. 7mmol). carbonate de calcium (2.1g, 21 mmol), méthyléthylcétone (30ml). Masse obtenue: 1.8 g (Rdt quantitatif) RMN 1H (DMSO): 3.14. M. 4H: 3.64, M, 4H; 4.44, s,s 2H; 7.09- 7.27. m, 2H: 7.57-7.74. m. 2H 17: le composé 17 est préparé suivant la procédure-décrite précédemment pour la préparation de 13 à partir des intermédiaires suivants : 17A (1.04g, 3.95mmol), 16A (1.0 lg. 4. 17mmol), carbonate de potassium (1.36g, 9.88mmol), iodure de potassium (68mg, 0,41mmol), dans la méthyléthylcétone (50ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de (97/3/1) jusqu'à (90/9/1) de dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque. Masse obtenue: 925 mg (Rdt 50%) RMN IH (CDC13): 2.45, s, 3H: 2.76, M, 4H; 3.21, M, 8H; 3.87, M. 4H: 4.90, s. 2H: 6.95-7.79. m. 10H. EXEMPLE 18 2-[8-(4-méthylpipérazin- 1-yl)-naphtalèn-2-yloxy]-1-[4-(4- nitrophényl)-pipérazin-1 -yl]éthanone. N N N N 1 8 O 18 18A 2-chloro- I -[4-(4-nitrophényl)pipérazin- 1 -yl]éthanone. Le composé 18A est préparé suivant la même procédure que 12A à partir des réactifs suivants: chlorure de chloroacétyle (4.2ml, 53mmol), 4- nitrophénylpipérazine (9.18g. 44.3mmol), carbonate de calcium (13.3g, 133mmol), méthyléthylcétone (lOOml). Dans ce cas, le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3) puis (95/5) de dichlorométhane/méthanol. Fraction la moins polaire: 3.8g (Rdt 30%) RMN 1H (DMSO): 3.35-3.62, M, 8H; 4.46, s, 2H; 7.03, d, 2H; 8.07, d, 2H Fraction la plus polaire: 2.12 '2 Produit de double alkylation (18B) 1,2-bis-[4-(4- nitrophényl)pipérazin- I -yl] éthanone. Analyse Elémentaire pour C22H26N605 Calculées: C, 58.14: H. 5.77: N, 18. 49; Expérimentales: C, 57.94: H. 5.72: N. 18.04 Masse: 455 (MH+) IR (KBr): 2837, 1647. 1597. 1323 RMN 1H (CDC13): 2.71, m. 4H: 3.33, s, 2H; 3.46, M, 8H; 3.83, M. 4H: 6.82, dd. 4H; 8.13. m. 4H 18: le composé 18 est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation 13 à partir des intermédiaires 17A (1.75g. 6mmol) et 16A (1.21g. 5mmol). de carbonate de potassium (1.7g, 12.5mmol) et d'iodure de potassium (83mg, 0.5mmol) dans la méthyléthylcétone (150ml). Le brut réactionnel est adsorbé sur silice puis purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 1 lmg (Rdt 4%) RMN IH (CDC13): 2.43. s. 3H: 2.76, M, 4H; 3.12, M, 4H; 3.45, M. 4H: 3.84. m. 4H: 4.90. s. 2H: 6.80. d. 2H: 7.11-7.78, m, 6H; 8.13, d, 2H EXEMPLE 19 4 - phénylpipérazin-1-yloate de 8-(4-méthyl pipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yle N N ON Ni N 19 19A: 1-chloroformyl-4-phénvl pipérazine Une solution de 1phénylpipérazine (237pl, 1.55mmol) et de triéthylamine (21511, 1.55mmol) dans le tétrahydrofurane (lOml) est ajoutée à une solution de triphosgène (155mg. 0.52mmol) dans le tétrahydrofurane (lOml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 336mg (Rdt 967c%) Analyse Elénientaire pour C 1H14C1N20 Calculées: C, 58.80: H. 5.83 N, 12.47; Expérimentales: C, 58.90; H. 5.91; N, 12.30 Masse: 225 (MH+), 189, 163 IR (KBr): 2826, 1728, 1599, 1496, 1410 RMN 1H (CDCl3): 3.23, M, 4H: 3.84, m, 4H; 6.92-6.99, m, 3H; 7.27-7.37, m. 2H. 19: Une solution de 16A (205mg; 0.85mmol) dans le tétrahydrofurane (5ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60 %c. 37mg, 0. 92mmol) dans le tétrahydrofurane (5ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est cannulé sur une solution de 19A (19Omg. 0.85mmol) dans le tétrahydrofurance (5ml) puis il est ramené à température ambiante et agité 15 minutes. La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium. séchées sur sulfate de sodium, filtrées, concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 301mg (Rdt 70 c%) Le fumarate est préparé par addition de 0.9 équivalent d'acide fumarique sur une solution de la base dans le méthanol. Il est ensuite cristallisé dans l'èther éthylique. Analyse Elémentaire pour C26H30N402- 1.3xC4H404 Calculées: C, 62.51: H. 6.26: N. 9.35; Expérimentales: C, 64.95 H. 6.06 N. 9.72 Masse: 431 (MH+). 243. 191. 163. 136 IR(KBr): 3439, 1717. 1597. 1414, 1225 RMN 1H (DMSO): 2.39. s. 3H: 2.78, M, 4H: 3.05, M, 4H; 3.24, M. 4H: 3.62. M. 2H: 3.79, M. 2H; 6.58. s. 2H: 6.79.7.94, m, 11 H. Point de fusion: 206 C EXEMPLE 20 4-o-totylpipérazin-1-yloate de 8-(4-méthyl pipérazin -1- yl)naphtalèn-2-yle. N N /\ N N x -3 20 Le composé 20 est préparé suivant la procédure décrite précédemment pour la préparation de 15 à partir de 15A (430mg, 1.8mmol), 16A (436mg. 1. 8mmol). d'hydrure de sodium (60%, 80mg, 2mmol), dans le tétrahydrofurane (30ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue: 664mg (Rdt 837c%) RMN 1H (CDC13): 2.36. s. 3H: 2.42, s, 3H; 2.72, M, 4H; 2.98, M, 4H: 3.14. M, 4H: 3.80, M. 4H; 7.00-7.41. m, 7H; 7.55, d, 1H; 7.82, d, 1H; 7.89, d. 1H RESULTATS BIOLOGIQUES Les récepteurs humains 5HTIDa et 5HT1D3 ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40.143 (1991) et Weinshenk et coll.. Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO- K1 en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1Dox. 5HT1D et SHTIA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H ]- 5CT (concentration finale: 2nM) pour les récepteurs SHTIDa et 5HT1DP et [3H]-80H-DPAT (concentration finale: 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nMN) ou 10 LM (concentration finale) de sérétonine (SHTDaO et 5HT1DP) ou 1.M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A). L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTIDi humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTIB (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology. 33.67,1994). RESULTATS OBTENUS Exemple 5HTIDa 5HTIDP SHT1A 5HT1DI Ki* (nNI) Ki* (nM) Ki* (nM) EC**50 (nM) 1 48 2.3 396 >1000 2 68 2 509 >1000 3 230 8.4 1000 >1000 42 1.2 557 >1000 6 114 5 457 >1000 7 140 8.2 786 >1000 8 120 11.2 714 >1000 12 420 28 3000 >1000 16 0.68 0.28 50 >1000 19 2.8 0.5 16 >1000 * Affinité pour les récepteurs concernés ** Activité agoniste intrinsèque (inhibition de la formation d'AMP cyclique induite par la forskoline dans les cellules CHO-KI) Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTID comme le démontrent les exemples cités ci-dessus. De nombreux composés faisant partie de la présente invention présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HT1D a et D humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTIA, 5HT1c, 5HT2, ol, a2 et D-. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la carboxamido-tryptamine (SCT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Un autre aspect particulièrement intéressant de la présente invention comprend la découverte d'antagonistes sélectifs pour le récepteur HT 1D: humain. En effet, comme l'indiquent les résultats pharmacologiques décrits ci-dessus. de nombreux composés nouveaux répondant à la formule générale (I) ont une affinité nettement supérieure pour le récepteur 5HT1Di3vis-à-vis des autres récepteurs y compris le récepteur 5HTlDa. La plupart des composés ayant cette originalité qui les distingue de tous les dérivés de l'art antérieur sont plus précisément définis par une sous-classe particulièrement appréciée des produits de formule (I) et qui a été définie comme répondant à la formule (Ia). Les composés ayant une action antagoniste sélective au niveau des récepteurs "5HTlIlike" et/ou 5HT1D tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effet bénéfique sur des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir. par exemple. la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés. des pilules. des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions. le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose. saccharose. lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants. par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc. un colorant. un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol. des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthvle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants. émulsifiants. dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes. lotions. collyres. collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée: elles sont généralement comprises entre 0.001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25-g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0J1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention Dans les exemples de compositions ci-dessous, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour I comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5 ,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6.0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés. on sèche. on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0 5 Poids de remplissage 100, 0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington. Kent. Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pim et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine àremplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et. lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750, 0 glycérine Codex 500,0 tampon) arôme) colorant) q.s. préservateur) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de I g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/Il composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour I boite composant actif micronisé 0.500 120 mg acide oléique Codex 0.050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) Ar-N N' _ ( X-Ar-N N-R1 dans laquelle Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle. ou un pyridyle. ou un résidu aromatique substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les résidus alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, 2,2,2 trifluoroéthyle, phényle. benzyle, cycloalkyle, hydroxyl (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2). ester (OCOR',2), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCO2R'2), carbonyles (COR2, COOR'2, CONHR2), halogènes (fluor, chlore, brome ou iode). amine (NR2R3), nitro (NO2), nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'-, NHCO2R'2. NHCONR2R3), aminosulfonyles (NHSO-R'2, N(SO-R'2)2, NHSO2OR'2, NHSO2NR2R3), sulfonyles (SO-R'2. SO-NR2R3) et les hétérocycles pouvant éventuellement être diversement substitués tels qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de I à 4 hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel ils sont attachés. X représente O. NH. CHiO ou CH2NH, Arn représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore. fluor. iode ou brome). R1, R2. R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 6 atomes de carbone. R'2 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 6 atomes de carbone. et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, leurs isomères géométriques et optiques ainsi que leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ia) Ri N O N Arj N ( la) x Rs avec R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore. fluor, iode ou brome), X, Ar1, RI et R4 étant défini dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication I caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (Ib) R1 N Ar.-N N 4 N. ai X \ >,X,<>> (lb) avec X. Ar1, et R1 étant définis dans la revendication 1. 4. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisés en ce que R1 représente un méthyle. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente un hydrogène 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un phénvle substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un méthyle, un méthoxy, une amine, un nitro, une sulfonamide, une nitrile, une cétone. un halogène (Cl, Br ou F). 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Arl représente un radical pyridyle 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un naphtyle 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Ar1 représente un phényle substitué par un hétérocycle. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène. 11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X représente NH. 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X représente -CH2-O. 13. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X représente -CHi-NH. 14. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R5 représente OCH3 ou Cl. 15. Composés selon l'une des revendications I à 14 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromnydrates. sulfates. méthanesulfonates, fumarates, maléates ou des succinates. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1. dans laquelle Ar1. Ar2 et R1 sont définis comme précédemment et X représente CH2O ou CH2NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II) o Ar7N N (-Il) y dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryle pipérazine de formule générale (III) HX'-Ar-N N-R1 (II) dans laquelle X' représente O ou NH, Ar2 est défini comme précédemment, R1 est défini comme dans la formule (I) ou en représente un précurseur. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Arl, Ar-, et R1 sont définis comme précédemment et X représente O ou NH caractérisés en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 16 et une aryle pipérazine de formule (IV) dans laquelle Ar1 est définie comme précédemment avec un électrophile de formule (XII) Arj- N NH (IV) O X." X2 (XI) dans laquelle X1 et X2 représente un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13) un succiminyle. un phtalyle ou imidazoyle. 18. Procédé de préparation des produits de formule (I) selon la revendication 1. dans laquelle Ar1, X, Ar2 sont définis comme précédemment et R1 représente un hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans lequel R1 représente un t-butoxycarbonyle. 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la transformation d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) 20. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications I à 15, en particulier pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrenie, de l'agressivité et/ou de l'alcoolisme, de la boulimie et de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, et des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. 21. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destinné au traitement tant curatif que préventif de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrenie. de l'agressivité et/ou de l'alcoolisme, de la boulimie et de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, et des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. 22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15. en tant que médicament, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.