Brevet FR2713485A1 — publié le 19950616

DESCRIPTION La présente invention concerne le domaine des médicaments et a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de l'arginine pour le traitement curatif et/ou préventif de la muqueuse intestinale, postérieurement ou antérieurement à un acte ou à un traitement thérapeutique susceptible d'altérer la muqueuse intestinale. La L-arginine et les sels d'arginine sont déjà connus, depuis de nombreuses années, comme agents thérapeutiques pour des indications telles que l'asthénie post-infectieuse et éthylique, l'insuffisance hépatique et l'hyper-ammoniémie. Ainsi, dans la seule pharmacopée française, il existe actuellement au moins une quinzaine de spécialités à prise orale à base de L-arginine ou de sels d'arginine, parmi lesquelles notamment un produit connu sous la désignation EUCOL 150, fabriqué par les laboratoires SOEKAMI LE FRANCQ. On connaît, par ailleurs, notamment par le document américain US-A-5 162 373, des solutions nutritives comprenant un mélange d'acides aminés et destinées à accélérer la régénération et à éviter l'atrophie de la muqueuse intestinale chez l'homme. Ces solutions nutritives sont administrées préférentiellement par voie parentérale et véhiculent des quantités accrues de plusieurs acides aminés, connus pour constituer des précurseurs de polyamines qui possèdent un pouvoir de régénération de la muqueuse intestinale. Le principal acide aminé utilisé dans les solutions précitées, et dont l'usage est préconisé, est l'ornithine, diluée dans une solution contenant de la méthionine et/ou, le cas échéant, une pluralité d'autres acides aminés telles que notamment la citrulline et l'arginine, mais en des quantités nettement plus faibles. Toutefois, ce document, bien qu'insistant sur l'effet prépondérant de l'ornithine, ne mentionne pas de composition préférentielle et, s'agissant de solutions nutritives, l'effet sur la muqueuse intestinale dépend fortement de l'apport énergétique, protéique et lipidique assuré simultanément par la nutrition. En outre, ce document minimise les effets de l'arginine et dissuade même l'homme du métier d'utiliser des solutions du type décrit, présentant des concentrations élevées, notamment supérieures à 1 to, d'arginine. Or, les demandeurs ont découvert, de manière inattendue et surprenante, que l'arginine utilisée seule, en tant que médicament, présentait un pouvoir de protection, (notamment à titre préventif), et, simultanément, un pouvoir de régénération, (à titre curatif), de la muqueuse intestinale très élevés, nettement supérieurs à ceux des autres acides aminés et des formulations connus jusqu'à ce jour par l'homme de métier. De plus, il a également été découvert par les demandeurs que les effets, tant de protection que de régénération, de l'arginine sur la muqueuse intestinale n'étaient pas dûs uniquement, ni même principalement, à son rôle de précurseur dans la production endogène de polyamines, mais surtout, de manière inattendue et surprenante, à son rôle, en tant que substrat, et stimulateur de la production endogène de monoxyde d'azote (NO), au niveau de la muqueuse intestinale. La présente invention a, par conséquent, pour objet l'utilisation de l'arginine en tant qu'unique principe actif pour l'obtention d'un médicament destiné à protéger et/ou à régénérer la muqueuse intestinale. L'invention sera mieux comprise grâce à la description ci-après et en se référant aux dessins annexés dans lesquels: les figures 1A et 1B représentent des vues en coupe, à deux échelles différentes, d'une muqueuse intestinale de rat Wistar après une expérience basée sur une supplémentation entérale en Larginine au cours d'une ischémie/reperfusion; les figures 2A et 2B représentent des vues en coupe, à deux échellles différentes, d'une muqueuse intestinale de rat Wistar après une expérience basée sur une supplémentation entérale en Lornithine au cours d'une ischémie/reperfusion, et, la figure 3 représente une vue en coupe d'une muqueuse intestinale de rat Wistar après une expérience basée sur une supplémentation entérale avec un hydrolysat de caséine au cours d'une ischémie/reperfusion. Le but recherché par l'invention est, en particulier, d'améliorer très sensiblement le pronostic des malades subissant un traitement chirurgical, un traitement anticancéreux ou nécessitant des soins de réanimation, en permettant de conserver et/ou de rétablir rapidement une fonctionnalité optimale de l'intestin et plus particulièrement de la muqueuse de ce dernier. En effet, l'intestin remplit essentiellement des fonctions physiologiques, à savoir la digestion et l'absorption des aliments, mais joue également un rôle très important de barrière contre l'infection en s'opposant au passage d'agents microbiens et d'entoxines bactériennes depuis la lumière intestinale, qui en contient normalement, vers la circulation sanguine physiologiquement stérile. Lorsque cette barrière est altérée, voire détruite, les germes de la lumière intestinale passent dans la circulation générale, ce phénomène étant dénommé translocation bactérienne. Ce passage de germes déclenche les moyens de défense de l'organisme, réactions immunitaires et inflammatoires, dont l'emballement peut être luimême la cause de lésions d'autres organes vitaux: reins, foie, poumons, coeur, etc., entraînant souvent le décès du malade. Cette atteinte est dénommée syndrome de défaillance multiviscérale. L'intestin, organe richement vascularisé, est très sensible aux variations de l'apport sanguin local. Ainsi, au cours d'un état d'agression, comme, par exemple, une intervention chirurgicale, une infection sévère, un état de choc de nature quelconque, un traumatisme grave, une chimiothérapie ou une radiothérapie anticancéreuse, la diminution du débit sanguin intestinal s'accompagne d'une altération quasi constante de la muqueuse, caractérisée par une destruction partielle ou complète des cellules digestives épithéliales de cet organe. La barrière antimicrobienne est ainsi rompue, et le sujet exposé à 1 invasion microbienne. Or l'invention vise par l'administration isolée et spécifique, préventive et/ou curative, d'arginine à éviter les complications décrites ci-dessus, pouvant découler d'une agression de la muqueuse intestinale. Préférentiellement l'arginine pourra se présenter et être administrée sous forme de L-arginine ou de sels d'arginine, mais également sous forme de polypeptides d'arginine contenant dans leurs chaînes moléculaires au moins 50 to de L-arginine. De manière pratique, la L-arginine, les sels d'arginine ou les polypeptides d'arginine utilisés peuvent être conditionnés sous forme de poudre, de gélules, de comprimés, de solutions ou similaires en vue d'une administration par voie orale ou entérale (par sonde intragastrique, duodénale, jéjunale ou par sonde d'antérostomie) de manière séquentielle ou continue, le cas échéant après dilution (administration préventive ou curative). Dans le cas d'une administration en continu, l'arginine ou le composé d'arginine peut être intégré, en tant qu'unique principe actif, dans une solution de nutrition administrée par voie entérale. Dans le cas d'un traitement préventif, la L-arginine, les sels d'arginine ou les polypeptides d'arginine devront être administrés uniquement par voie orale ou entérale au moins une heure avant la réalisation d'un acte agressif, en particulier de chimiothérapie ou de radiothérapie anticancéreuse, et de chirurgie réglée. La thérapeutique pourra par la suite être poursuivie selon une procédure curative. Dans le cadre du déroulement de cette dernière, la L-arginine, les sels d'arginine ou les polypeptides d'arginine devront être administrés le plus rapidement possible dès la survenue d'une affection susceptible d'entraîner, par le biais d'altérations fonctionnelles ou morphologiques de la muqueuse intestinale, un syndrome de défaillance multiviscérale, en particulier lors des polytraumatismes, de la chirurgie, des infections microbiennes, virales ou parasitaires graves, de la chimio- ou radiothérapie anticancéreuses, des états de choc quelle que soit leur nature, dans les suites d'un arrêt cardiaque ou analogues. Le médicament devra être administré quotidiennement par voie orale ou entérale tant que le risque de dégradation intestinale persiste. La posologie de L-arginine devra être adaptée à la gravité de l'agression attendue ou subie au niveau de la muqueuse intestinale, mais devra être supérieure, dans tous les cas, à 0,1g/kg/j (poids de L-arginine (g)/poids du patient (kg)/jour). La posologie des sels d'arginine ou des polypeptides d'arginine dépend de la nature du sel ou du polypeptide utilisé, mais devra apporter l'équivalent d'au moins 0,1 g/kg/j de L-arginine base. Afin d'illustrer les effets surprenants et remarquables de l'utilisation conforme à l'invention, il est décrit ci-après une expérience basée sur une supplémentation entérale en L-arginine au cours d'une ischémie/reperfusion, illustrant l'action de l'arginine en termes de préservation de la muqueuse intestinale. Méthodes: Des rats Wistar (350 g) à jeun pendant 9 h ont reçu par gavage intragastrique, 17 h et 2 h avant ischémie intestinale, 5 ml d'une solution d'acide aminé (1 g/kg). Celle-ci comprenait, soit de la L-arginine (A), soit de la L-ornithine (O), soit un hydrolysat de caséine (C). Une ischémie transitoire a été réalisée par clampage de l'artère mésentérique pendant 90 minutes. Les études histomorphométriques et biochimiques ont été effectuées 4 h après reperfusion. Résultats: La gravité des lésions de la muqueuse est nettement diminuée dans le groupe A où les villosités sont intactes (Fig. 1A et 1B), dans le groupe O une atrophie villositaire est constatée ainsi que la présence d'oedèmes sous-épithéliaux (Fig. 2A et 2B), alors que dans le groupe C les villosités et l'épithélium sont détruits (Fig.3). Groupes Poids total Activités hydrolases (MU/cm) (n=6) muqueuse (g) Saccharase Arginine (A) 0.54 + 0.5 12 +1.8 Ornithine (O) 0.50+0.07 4.4+1.4 Caséine (C) 0.66+0.09 2.0+0.5 Activités hydrolases (MU/cm)l Concentration Aminopeptidase GMPc (pmole/g2) Arginine (A) 37±5.1 57 # 12 Ornithine(O) 10+2 11+2 Caséine (C) 10+2 9+3 1: milli unité/cm d'intestin 2: Guanidine monophosphate cyclique (picomole/g de muqueuse) Conclusions: L'administration entérale de L-arginine permet une préservation de l'intégrité morphologique et fonctionnelle de l'intestin ischémié. Les effets de la L-arginine sont dus essentiellement à une stimulation de la production endogène de NO, comme l'atteste l'élévation de la concentration en GMPc dans la muqueuse intestinale ainsi que, dans une proportion moindre, à une stimulation de la synthèse endogène de polyamines, favorisant la multiplication cellulaire, la L-arginine constituant un précurseur dans la production de NO et dans la synthèse de polyamines. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit. Des modifications restent possibles. sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'arginine en tant qu'unique principe actif pour l'obtention d'un médicament destiné à protéger et/ou à régénérer la muqueuse intestinale. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'arginine se présente sous forme de L-arginine ou de sels d'arginine. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'arginine se présente sous la forme de polypeptides d'arginine contenant dans leurs chaînes moléculaires au moins 50 to de Larginine. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que la L-arginine, les sels d'arginine ou les polypeptides d'arginine sont conditionnés sous forme de poudre, de gélules, de comprimés, de solutions ou similaires en vue d'une utilisation préventive ou curative par administration par voie orale ou entérale au moyen d'une sonde intragastrique, duodénale, jéjunale ou d'une sonde d'antérostomie, de manière séquentielle ou continue, le cas échéant après dilution. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'arginine est intégrée dans une solution de nutrition administrée en continu par voie entérale.