Brevet FR2721512A1 — publié le 19951229

Formulation et procédé de préparation de sphéroides à base de solutions d'origine végétale. L'invention concerne des compositions de constituants végétaux sous la forme de sphéroïdes et plus particulièrement la formulation de formes galéniques correspondant à des sphéroides médicamenteux préparés avec des solutions d'origine végétale; elle concerne également le mode de préparation de ces sphéroides qui est un procédé d'extrusion et de sphéronisation; elle concerne également les applications qui en découlent pour 1' administration par voie orale des sphéroïdes qui peuvent contenir jusqu'à 30 pour cent de composants végétaux hydro alcoolo solubles. Il est bien connu de préparer des extraits de produits végétaux sous forme de solutions végétales extractives obtenues par macération, infusion, décoction, digestion, lixiviation. L'utilisation de ces extraits liquides présente quelques inconvénients notamment quant a leur instabilité physique et chimique au cours de la conservation, quant à la faible teneur en constituants végétaux caractéristiques ou quant a la présence fréquente d'alcool éthylique en quantité plus ou moins importante ce qui n'est généralement pas souhaité pour l'administration par voie orale de produits médicamenteux en particulier. A ce jour, pour transformer de tels extraits en extraits secs susceptibles de limiter les inconvénients indiqués, on fait appel à des procédés mettant en oeuvre un apport calorifique important, tels que la nébulisation, le séchage sur cylindres rotatifs, l'évaporation sous pression réduite. Si ces procédés permettent d'obtenir des composés végétaux secs SOUS forme de poudres plus faciles à utiliser, notamment administrables par voie orale. en revanche, ils font appel à une élévation de température qui peut altérer les constituants caractéristiques des végétaux concernés. De plus ces extraits secs sont très souvent hygroscopiques, ce qui conduit par reprise d'humidité à du mottage, à des risques de modification de la stabilité physique et chimique, à des difficultés de reproductibilité et de manipulation. Dans le document FR 2 682 874-A1 la préparation d'un extrait de principes actifs sous forme sèche adsorbable, notamment d'origine végétale. est réalisée. Cette préparation consiste d'une part à préparer un extrait en milieu liquide par un procédé classique, puis à déposer cet extrait sur des grains d'un support adsorbant, d'autre part à faire adsorber ces grains préalablement calibrés dans et sur des microgranules poreuses d'excipient nébulisé. Dans un tel cas, l'utilisation implique un mélange de grains enrichis de principes actifs notamment végétaux, avec des grains poreux préalablement formés pour préparer et stabiliser les extraits de principes actifs. En ce qui concerne par ailleurs l'extrusion et la sphéronisation elles constituent un ensemble technique relativement complexe utilisé notamment pour la préparation de produits pharmaceutiques sous la forme de sphères de petite dimension ou sphéroïdes (30C) à 1.500 microns de diamètre moyen). Le procédé de fabrication consiste à humidifier (granuler) une ma-se pulvérulente à l'aide d'un liquide aqueux ou non aqueux, puis à extruder cette masse humide à travers une filière à orifices calibrés, puis à rendre sphérique (sphéroniser) le produit e. :trLtudlé. Fendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts de section généralement cylindrique et définie dénommés "e"trudats". Pour obtenir des sphéroïdes, on place ces "extrudats" dans un appareil cylindrique contenant en sa partie inférieure un disque tournant à des vitesses variables et contrôlées, dénommé "extrudeur". Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation contrôlée du disque tournant, les "extrudats" se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage. On admet, que pour pouvoir subir ce processus, la masse humidifiée doit faire preuve d'un degré de plasticité spécifique et contrblée afin de permettre au processus d'extrusion et de sphéronisation de se produire, c'est à dire de déformer dans un premier temps la masse humidifiée et de la transformer dans un second temps en "extrudat", puis en sphéroïdes. L'obtention d'une masse convenablement humidifiée pour correspondre à la plasticité spécifique nécessaire au bon fonctionnement de l'extrudeur et à la production "d'extrudats" transformables en sphéroïdes, nécessite de choisir des substances généralement en poudre, ayant une capacité à adsorber et à absorber des quantités maitrisées de liquides aqueux ou non aqueux d'humidification. De la même façon un ratio entre la quantité de liquide d'humidification et la quantité de poudre est à déterminer pour obtenir la masse plastique adaptée à l'opération d'extrusion, puis de sphéronisation. De méme il a été constaté que la possibilité de transformer les "extrudats" en sphéroïdes de sphéricité homogène, de granulométrie régulière préalablement définie, dépend autant des caractéristiques plastiques des "extrudats" donc des caractéristiques plastiques de la masse humidifiée, que de caractéristiques liées à l'opération de sphéronisation proprement dite c'est à dire la vitesse de rotation du disque tournant, la durée de sa rotation. L'invention a pour objet l'établissement de formulations simplifiées qui permettent l'administration sous forme sèche des préparations liquides contenant des substances végétales à des hommes et des animaux. Elle vise en outre également un procédé utilisant 1 'extrusion et la sphéronisation, qui permette de préparer des sphéroïdes à caractéristiques techniques définies, en utilisant les formulations simplifiées tout en assurant une stabilité physique et chimique dans le temps des composants des végétaLux utilisés, sans dégradation thermique. En d'autres termes l'invention vise également un ensemble formulation-procédé de préparation de sphéroïdes à base de solutions d'origine végétale facile à mettre en oeuvre, permettant d'obtenir des composants végétaux secs absorbables par voie orale sous forme de sphéroïdes stables dans le temps, plus faciles à contrôler. reproductibles. Ces sphéroïdes sont présentés tels quels ou enrobés en vrac, ou en distributeur doseur, ou en gélules, comprimés, sachets et toutes formes destinées à cette voie d'administration. L'un des buts de l'invention est d'utiliser les propriétés adsorbantes et absorbantes intrinsèques élevées vis à vis des liquides aqueux et non aqueux tels que l'eau ou les mélanges en toutes proportions d'eau et d'alcool éthylique en particulier, de substances utilisées seules ou en association, de type "polymères naturels ou synthétiques" Ces substances peuvent correspondre à des matières premières utilisées en pharmacie, en diététique, en alimentation telles que les celluloses microcristallines, les celluLloses microfines. les amidons, les amidons modifiés, des polysaccharides divers et d'une manière générale les matières premières présentant un pouvoir adsorbant et absorbant des liquides aqueux et non aqueux communriquant à la masse humidifiée des capacités plastiques nécessaires à la production des "extrudats" et des sphéroïdes par le procédé d'extrusion et de sphéronisation. Une des caractéristique de l'invention est de pouvoir associer aux substances adsorbantes et absorbantes des "substances différentes" telles que des sucres simples à faible pouvoir énergétique. des substances minérales et organiques pouvant correspondre en particulier à du lactose, sorbitol, mannitol, malto- dextrines, carbonates, citrates. Ces substances constituent des "substances auxiliaires" Une association particulièrement retenue peut contenir une cellulose microcristalline pour 20 à 80O pour cent de la masse totale à humidifier, du lactose pour 80 à 20 pour cent, de la gélatine à pouvoir gélifiant variable ou de la polyvinylpyrrolidone ou un dérivé cellulosique (éthyl, méthyl, carboxy) pour moins de 10 pour cent. L'usage dans le cadre de l'irnvention de ces "substances auxiliaires" est dépendant de la finalité d'emploi des sphéroïdes préparés, autrement dit selon que les composants végétaux supportés par les sphéroïdes sont libérables rapidement (moins de trente minutes) ou progressivement (géneralement sur une durée supérieure à une heure) dans un milieu naturel ou artificiel. Une autre caractéristique de l'invention est d'utiliser des "substances auxiliaires" pour que la texture des sphércides prcsente une porosité de volume variable pouvant atteindre 10C) mm3 par gramme de sphéroides, adaptée à la libération rapide ou progressive des composants végétaux dans un milieu naturel ou artificiel. L'association retenue dans le paragraphe précédant satisfait à un gradient de porosité définie. Une autre caractéristique de l'invention est d'utiliser comme liquides d'humidification des solutions d'origine végétale, ce qui correspond à des solutions aqueuses ou non aqueuses contenant des composants caractéristiques végétaux. Il est particulièrement courant que le liquide soit un mélange en proportions variables d'eau et d'alcool éthylique, proportions en relation avec les caractéristiques de solubilité des composants végétaux. C'est ainsi que pour obtenir une masse de plasticité compatible avec la technique d'extrusion puis de sphéronisation. la masse de substance adsorbante et absorbante doit être humidifiée par une quantité de liquide comprise entre cinquante et deux cent cinquante pour cent de la masse à humidifier. Il a été constaté qu'en dehors de ces valeurs limites la masse humidifiée ne présente pas les caractéristiques de plasticité requise pour le bon fonctionnement de l'extrudeur, soit que la masse est trop fluide et ne permet pas l'obtention des "ex>trudats" soit que la masse est trop sèche entrainant une surchauffe de la masse ainsi que d'une partie de l'appareil pendant l 'ex:trusion. ce qui entraine un blocage dans le fonctionnement de l'appareil. Une autre caractéristique de l'invention est que la plasticité requise pour 1 'extrusion puis la sphéronisation est dépendante du ratio entre la quantité de liquide d'humidification et la quantité de masse à humidifier. C'est ainsi que l'invention définit pour l'utilisation notamment des celluloses microcristallines: que la quantité de liquide d'humidification représentée par une solution d'origine végétale est comprise entre quatre vingt dix et cent cinquante pour cent de la quantité des celluloses microcristallines utilisées. Selon une autre caractéristique de l'invention le fort pouvoir adsorbant et absorbant des substances de type "polymérique" sert à retenir et à fixer dans et sur les structures physiques des dites substances, les composants des solutions d'origine végétale dénommées extrait liquide, teinture végétale, solution extractive, solution d'extrait sec, teinture mère, alcoolature. alcoolat. solution de composant végétaux- et plus globalement "Solutions Végétales". Ces substances de type "polymérique" du fait de leur pouvoir élevé d'adsorption et d'absorption des "Solutions Végétales" peuvent ainsi servir de support à diverses compositions utilisables notamment chez l'homme ou l'animal par voie orale, à des fins thérapeutiques, diététiques préventives ou alimentaires. Un autre objet de l'invention est de présenter ces compositions sous forme de sphéroides préparés par un procédé perfectionné d'extrusion et de sphéronisation. Cet ensemble est adapté dans ses caractéristiques techniques pour exploiter les formulations simplifiées permettant de préparer des sphéroides de sphéricité homogène, de granulométrie régulière préalablement définie, contenant des concentrations importantes des composants caractéristiques des végétaux. L'adaptation des caractéristiques techniques conduit, d'une part à définir la filière et la vitesse d'extrusion, à mattriser la température pendant l'extrusion, température qui ne dépasse pas trente degrés Celsius, d'autre part à définir la vitesse et la durée de la sphéronisation, pour exploiter les formulations simplifiées permettant de préparer des sphéroides conformes aux spécifications préalablement définies. Une caractéristique particulière de l'invention consiste à préparer des 'extrudats" puis des sphéroïdes de "Solutions Végétales" à partir d'un extrait liquide tel que défini par les Pharmacopées Européenne ( 2ème Edition) et Française (Xème Edition), en utilisant une masse de celluloses microcristallines sensiblement égale à la masse d'extrait liquide. La détermination de ce ratio permet de préparer des sphéroïdes de granulométrie comprise entre 500)( microns et 1.000 microns, pour un rendement d'au moins 95 pour cent de la masse des sphéroïdes produits. Dans ce cas la filière de l'extrudeur comporte des orifices de 800 microns de diamètre d'ouverture et de 800 microns de longueur (épaisseur de la filière). Il est essentiel pour les caractéristiques des sphéroides que le rapport entre le diamètre des orifices et leur longueur soit sensiblement égal à un. Dans ce cas la vitesse d'extrusion est de C100 RPM pour un appareil extrudeur de type bivis GABLER ou autre. Dans ce cas le cycle de sphéronisation pour un appareil sphéroniseur de type GABLER de 60 cm de diamètre ou autre est d'une durée de dix minutes. Il est caractéristique de souligner que la durée de sphéronisation est décomposée en deux phases essentielles une à la vitesse de rotation de 740 RPM d'une durée d'au moins neuf minutes, une terminale à la vitesse de rotation de 5C00 RPF'M d'une durée complémentaire à dix minutes. Dans ce cas les sphéroides résultants de la sphéronisation sont séchées à une température ne dépassant pas quarante degrés Celsius. En outre l'invention permet également de préparer des sphéroides pouvant contenir des concentrations importantes des composants caractéristiques des végétaux. Selon une caractéristique de l'invention, c'est l'usage de substances à pouvoir adsorbant et absorbant élevé de liquide aqueux et non aqueux (un minimum de cent pour cent de liquide adsorbé et absorbé). en particulier de "Solutions Végétales" de type e>xtrait liquLide, qui assure une teneur élevée des composants caractéristiques végétaux sur et dans les sphéroïdes préparés. Ainsi une capsule dure en gélatine (gélule) de taille standard N 1 peut contenir de 400. 450 mg de sphéroides supportant les composants de 400 à 450 mg d'extrait liquide Il est notamment possible de préparer des sphéroïdes contenant au moins la même quantité de composants végétaux caractéristiques que ce que contient la même masse de plante sèche. L'invention permet également de produire des sphéroïdes dépourvus de sucres énergétiques tels que le saccharose notamment, débarassés de tout liquide et notamment d'alcool éthylique lorsque les "Solutions Végétales" utilisées en contiennent, en supportant tous les composants végétaux contenus dans les "Solutions Végétales" utilisées pour la préparation des sphéroïdes. Cette caractéristique est obtenue sans élévation importante de la température qui ne dépasse pas 40 C en évitant une altération significative des composants végétaux caractéristiques Ce procédé pour la préparation de sphéroïdes à base de solutions d'origine végétale adsorbables par voie orale, se caractérise en ce qu'il consiste: - en premier temps, à préparer de manière connue une "Solution Végétale" à partir d'une ou plusieurs plantes ou parties de plante(s) sèche(s) ou fraiche(s) dans un milieu liquide spécifique des composants caractéristiques des dites plantes; - en deuxième temps, à humidifier avec la "Solution Végétale" une substance de type polymérique ou mélange de plusieurs de ces substances; - puis, à extruder cette masse correctement humidifiée, en ayant préalablement défini la filière d'extrusion, la vitesse d'extrusion, en maitrisant la température d'extrusion qui ne dépasse pas trente degrés Celsius; - puis, à sphéroniser les "extrudats" obtenus précédemment, en définissant un programme de vitesses de rotation et de durées de rotation du disque tournant; - enfin, à sécher les sphéroïdes obtenus dans des conditions techniques habituelles, sans dépasser une température de quarante degrés Celsius. Les exemples suivants permettent de mieux expliquer l'invention. EXEMPLE 1. - On a préparé de la façon décrite ci-dessous une forme de sphéroïdes contenant 17,2 pour cent de constituants hydro alcoolo solubles d'HARPAGOPHYTON. correspondant à 10,oC) parties de plante sèche et ayant la composition suivante. Pour un lot de 5.000)) g environ de sphéroïdes la formule comporte Quantité en % Inqrédient en poids Extrait liquide d'HARPAGOPHYTON 4.275, 0 g Cellulose microcristalline type Avicel PH 101 4.275,0 g Remarque L'extrait liquide contient 17,2 pour cent de composants hydro alcoolo solubles d'HARPAGOPHYTON. Son titre alcoolique est de 30 % Sa teneur en harpagoside composant caractéristique est de 1,2 g pour cent grammes d'extrait liquide. Réalisation technique - Mélanqe et qranulation Dans un mélangeur de type planétaire introduire la totalité de la cellulose. Faire tourner le mélangeur à faible vitesse (vitesse 1) et incorporer progressivement de manière continue, la totalité de la solution extractive végétale. Poursuivre l'agitation pour homogénéiser l'ensemble pendant cinq minutes. - Extrusion La masse humide est introduite dans l'extrudeur bi- vis a>xial, muni d'une filière d'orifice de 800 microns de diamètre moyen, d'une épaisseur de 800 microns. La vitesse d'etrusion est de 1)00 RPM. La durée d'e>;trusion pour une masse de 8.550 g de cellulose microcristalline granulée humide est de 15 minutes à la température inférieure à 30 C (système d'extrusion tempéré entre 25 et 30 C). Recueillir les extrudats dans uLin container. - Sphéronisation La totalité des extrudats est introduite dans un sphéroniseur de 60 cm de diamètre. La sphéronisation est engagée selon quatre cycles de vitesses et durées variables, pilotée automatiquement par informatique. Cycle 1: 740 RPM - 180 secondes 10. Cycle 2 : 740 RPFM secondes Cycle 3: 740 RFPM - 180 secondes Cycle 4 500 RPFM - 15 secondes Recueillir les sphéroïdes dans un container. - Séchaqe La totalité des spheroides est introduite dans une turbine rotative munie d'un dispositif d'apport d'air chaud (40 C) avec aspiration de l'ambiance. La turbine est mise en marche à faible vitesse (Vitesse 1), l'air chaud est orienté tangentiellement au lit de sphéroïdes. Laisser en fonctionnement durant une heure. Contrôler par pesée la teneur résiduelle en humidité. Lorsque cette teneur est inférieure à 5 p. cent (m/m) de la masse, arrêter le séchage. Dans le cas contraire, maintenir l'apport d'air chaud par paliers de minutes jusqu'à une teneur résiduelle en humidité inférieure à 5 p. cent (m/m). - Calibraqe Les sphéroïdes secs sont passés sur un dispositif automatique de calibrage comportant deux grilles de 1,000) mm et de 0,500-) mm de diamètre de maille. Les sphéroïdes compris entre ces deux tamis sont conditionnés en poche de polyéthylène qualité alimentaire, fermée et étiquetée avec le nom de la forme galénique, le nom de la drogue végétale, le numéro de lot. Contrble Le rendement granulométrique des sphéroides calibrés est de 97 %. La teneur en composants hydro alcoolo solubles est de 17,0 a pour cent grammes de sphéroïdes. La teneur en harpagoside composant caractéristique est de 1,15 g pour cent grammes de sphéroïdes. EXEMPLE 2. - On a préparé de la façon décrite ci-dessous une forme de sphéroïdes contenant 11,7 pour cent de constituants hydro alcoolo solubles de PASSIFLORE, correspondant à 100,0 parties de plante sèche et ayant la composition suivante. Pour un lot de 5.6)00- g environ de sphéroides la formule comporte: Quantité en % Ingrédient en poids Extrait liquide de PASSIFLORE 5.100,0 g Cellulose microcristalline type Microcel 101 5. 000,0 g Remarque: L'extrait liquide contient 11,7 pour cent de composants hydro alcoolo solubles de PASSIFLORE. Son titre alcoolique est de 45 %. Sa teneur en hétérosides exprimés en vitexine composant caractéristique est de 0,85 g pour cent grammes d'extrait liquide. On répète l'exemple i pour la réalisation technique. - Contrôle Le rendement granulométrique des sphéroides calibrés est de 97 %. La teneur en composants hydro alcoolo solubles est de 10,65 g pour cent grammes de sphéroïdes. La teneur en hétérosides exprimés en vitexine composant caractéristique est de O,77 g pour cent grammes de sphéroïdes. EXEMPLE 3. - On a préparé de la façon décrite ci-dessous une forme de sphéroides contenant 4,7 pour cent de constituants hydro alcoolo solubles de GINSENG, 0,65 pour cent pour l'ELEUTHEROCOOUE correspondant à 100C.0 parties de plantes sèches et ayant la composition suivante. Pour un lot de 5.650 g environ de sphéroides la formule comporte: Quantité en % Inqrédient en poids Extrait liquide de GINSENG 1.275,0 g Extrait d'ELEUTHEROCOQUE 3.750,0 g POLLEN 27,5 g Cellulose microcristalline type Avicel PH 101 5.000,0 g Remarque L'extrait liquide contient 4,7 pour cent de composants hydro alcoolo solubles de GINSENG, 0,65 pour 1'ELEUTHEROCOQUE. Les titres alcooliques sont de 25 % dans les deux cas. On répète l'exemple i pour la réalisation technique après avoir mélangé le POLLEN avec la cellulose microcristalline. - ContrOle Le rendement granulométrique des sphéroïdes calibrés est de 96, 5 %. La teneur en composants hydro alcoolo solubles est de 1,65 g pour cent grammes de sphéroïdes. EXEMPLE 4. - On a préparé de la façon décrite ci-dessous une forme de sphéroides contenant 2,4 pour cent de constituants hydro alcoolo solubles de VIGNE ROUGE correspondant à 100-,0 parties de plante sèche et ayant la composition suivante. Pour un lot de 5.1-)00 environ de sphéroides la formule comporte Quantité en % Inqrédient en poids Extrait liquide de VIGNE ROUGE 4.0000C g Lactose 1.0C00,0O g Cellulose microcristalline type Avicel PH 101) 4.000,0 g Remarque: L'extrait liquide contient 2,4 pour cent de composants hydro alcoolo solubles de VIGNE ROUGE. Son titre alcoolique est de 45 %. Sa teneur en flavonoïdes exprimés en malvidine composant caractéristique est de 0,3 g pour cent grammes d'extrait liquide. Réalisation technique - Contrôle Le rendement granulométrique des sphéroïdes calibrés est de 95,6 %. La teneur en composants hydro alcoolo solubles est de 1,88 q pour cent grammes de sphéroïdes. La teneur en flavonoides exprimés en malvidine composant caractéristique est de C g pour cent grammes de sphéroïdes. REVENDICATIONS 1. Composition de constituants vécétaux sous la forme de sphéroïdes caractérisés en ce qu'elle s'appuie sur une formulation utilisant des solutions d'origine végétale ainsi que des substances de type polymérique à pouvoir adsorbant et absorbant élevé vis à vis des liquides aqueux et non aqueux, et préparée par un procédé d'extrusion et de sphéronisation. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de la solution d'origine végétale est comprise entre 50 et 250 pour cent de la masse des substances de type polymérique utilisées pour la préparation. -. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les sphéroides peuvent contenir jusqu'à 30 pour cent de composants végétaux hydro alcoolo solubles. 4. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que les substances adsorbantes et absorbantes retenues sont des substances de type polymères naturels ou synthétiques. elles sont préférentiellement les celluloses microcristallines, les celluloses microfines; les amidons, les amidons modifiés, les polysaccharides. 5. Composition selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les substances polymériques peuvent être accompagnées de substances auxiliaires telles que des sucres simples à faible pouvoir énergétique. des matières organiques et minérales. Ces substances sont généralement du lactose. du sorbitol. du mannitol, des malto-dextrines, des dérivés cellulosiques éthylé/méthylé/carboxyè, des gélatines à pouvoir gélifiant variable, de la polyvinylpyrrolidone, des carbonates, des citrates, assurant aux sphéroïdes des propriétés particulières pour la disponibilité des composants végétaux dans un milieu naturel ou artificiel. 6. Composition selon les revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le liquide d'humidification de la masse à extruder puis à sphéroniser est directement constitué par une "Solution Végétale" de type extrait liquide, dans un ratio avec la masse à humidifier caractéristique pour l'obtention d'une masse de plasticité adéquate. 7. Composition selon les revendications 1 à 6. caractérisée en ce que la granulométrie des sphéroides est généralement comprise entre 500 et 1.000 microns obtenue avec un rendement minimum de 95 pour cent avec une filière d'extrusion dont les dimensions du diamètre et de la longueur des orifices sont dans un rapport le plus proche de un, la température ne dépassant pas 30 Celsius, pour assurer une stabilité chimique des composants végétaux présents 8. Composition selon les revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'opération de sphéronisation pour l'obtention des sphéroïdes de granulométrie homogène s'effectue selon un cycle de vitesses et de durées défini, comportant généralement quatre phases. 9. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les sphéroides permettent l'administration par voie orale à des hommes et des animaux d'ex-traits végétaux débarassés de tout solvant aqueux et non aqueux, sans apport de sucres à pouvoir énergétique élevé. 10. Composition selon les revendications i et 9, caractérisée en ce que sphéroïdes sont présentés tels quels ou enrobés en vrac, ou en distributeur doseur, ou en gélules, comprimés sachets et toutes formes destinées à l'administration par voie orale, à des fins thérapeutiques, diététiques, préventives, alimentaires.