Brevet FR2699533A1 — publié le 19940624

Dérivés de N- ( (1 ,4-di alkyl- 6-arylpipérazin-2-yl)méthyl j benzamides (isomères cis ou trans) Propriétés pharmacologiques et applications La présente invention concerne les nouveaux dérivés de N- (1 ,4-dialkyl-6-arylpipérazin-2-yl)méthyl J benzamides sous forme d'isomères cis ou trans ainsi que leurs sels, leurs procédés de préparation et leur activité pharmacologique. Les développements très importants, observés ces dernières années, dans le domaine des récepteurs sérotoninergiques, nous ont amenés à nous intéresser aux molécules interagissant à ce type de récepteurs. Leur nombre a augmenté de 2 en 1979 (5-HT1 et 5-HT2), à 8 ou 9 en 1990 (5-HTlA, 5-HT1B, 5-HTlC, 5-HTlD, 5-HTlE, 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4). Les orthométhoxybenzamides (métoclopramide) constituent historiquement la première classe des antiémétiques. Leur propriété d'augmenter la motilité gastrique ne sera attribuée à un blocage de récepteurs sérotoninergiques qu'une vingtaine d'années plus tard.A partir du métoclopramide qui représente le chef de file de cette classe de nombreuses molécules, dérivant plus ou moins du squelette de base du benzamide ont été synthétisées. Certains benzamides sont des antagonistes sélectifs du récepteur 5-HT3 (Zacopride) et d'autres sont des antagonistes puissants du récepteur dopaminergique D2 (Tropapride). Les récepteurs cérébraux 5-HT3 semblent contribuer au contrôle du comportement. Plusieurs arguments sont en faveur d'un tel effet. Les agonistes des récepteurs 5-HT3 augmentent l'activité et la fonction dopaminergique mésolimbique. Des antagonistes tels que l'ondensetron, la zacopride et l'ICS 205-930 s'opposent à ces effets. 1.Dérivés de N-((l ,4-dialkyl-6-arylpipérazin-2-yl)méthyl )benzamides, sous forme d'isomères cis ou trans, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces dérivés répondent aux formules générales I ou II. I Isomère cis II Isomère trans - dans lesquelles R1 est un groupement aryle Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 1 à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furanne, pyridine, oxazole. - dans lesquelles R1 peut avoir la structure - dans lesquelles X1 et/ou X2 et/ou X3 et/ou X4 et/ou X5 peuvent être égaux par exemple à H, Cl, Br, F, CF3, CH3, NO2, OCH3, OC2H5; - dans lesquelles R2 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle - dans lesquelles R3 et/ou R'3 peuvent être un atome d'hydrogène ou un groupement carbonyle-alkyle Le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de carbone. - dans lesquelles - NR3R'3 peut être un hydrogène - dans lesquelles R4 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle - dans lesquelles R5 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle - dans lesquelles X6 peut être égal par exemple à H, Cl, Br, F, CF3, CH3, NO2, NH2, OCH3, OC2H5, S02NH2, S02CH3, S02C2H5; Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide maléique. Le procédé pour l'obtention des dérivés de formule I ou II consiste à réaliser une condensation de l'acide orthoalkoxybenzoïque avec différentes substitutions et des (1,4-dialkyl-6-arylpipérazin-2-ylméthyl)amines, soit sous forme d'isomères cis soit sous forme d'isomères trans, le groupement 6-aryle étant en position équatoriale. Ces nouveaux composés peuvent être salifiés après addition avec des acides minéraux ou organiques utilisés en thérapeutique tels l'acide chlorhydrique, l'acide maléique par exemple. Un exemple de synthèse pour les composés MMSll (isomère trans) et MMS 13 (isomère cis) est transposable pour tous les dérivés. 4-chloro-ss-nitrostryrène Dans un ballon de 1 1, introduire 20 g d'aldéhyde 4-chlorobenzoïque, 5 g d'acétate d'ammonium sec. 2 ml d'anhydride acétique, 60 ml d'acide acétique glacial et 25 ml de nitrométhane. Chauffer le mélange à 90"C pendant 4 heures. Puis additionner 10 ml d'eau. Laisser refroidir. Le composé cristallise dans le milieu. Le nitrostyrène est isolé par filtration; laver avec un peu d'éthanol et sécher. Le produit obtenu est suffisamment pur pour la suite de la synthèse. Rdt : 73 %, PF : 118-1200C. 1-(4-chlorophényl)-2-nitroéthyl(méthyl)amine,HCl Dissoudre 0,037 mole de nitrostyrène dans 80 ml de THF. Ajouter 0,21 mole de méthylamine. Agiter l'ensemble pendant 30 min. Acidifier avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH1. Filtrer le précipité obtenu. Laver avec de l'éther et sécher à l'air. Rdt : 55 %, PF : 2350C 2-(4-chlorophényl)-N-méthyléthylène-1,2-diamine Dans un erlenmeyer mettre en suspension 10 g de 1-(4-chlorophényl)-2 -nitroéthyl(méthyl)amine, HCl dans 200 ml (d'un mélange de 100 ml d'éthanol 950 et 100 ml d'acide chlorhydrique à 17 %. Refroidir l'erlenmeyer dans la glace. Ajouter en petites portions 20 g de zinc. Agiter pendant 15 min. Filtrer l'excès de zinc. Concentrer sous vide le filtrat. Puis ajouter 150 ml d'eau et alcaliniser avec de l'ammoniaque en excès. Extraire deux fois avec 100 ml de dichlorométhane. Laver les phases organiques avec de l'eau et les sécher avec du sulfate de magnésium. Evaporer à sec sous vide. On obtient un résidu huileux. Rdt : 95 %. N-[2-tert-butoxycarboxamido-1-(4-chlorophényl)éthyl]-N-méthylcarba mate de tert-butyle Dans un ballon de 250 ml dissoudre le composé précédent dans 150 ml de dichlorométhane. Additionner ensuite 2,2 éq. de dicarbonate de di-tert-butyle. Laisser sous agitation pendant 30 min. à température ambiante. Evaporer sous vide le solvant et, récupérer le précipité restant de couleur blanche dans l'éther. Filtrer, sécher les cristaux blancs. Rdt : 90 %. N1(4ch1orophényl)2(teubutoxyNéthy1carboxamido)i-N-méthyi carbamate de tert- b u ty l e . Dans un ballon de 100 ml mettre 0,45 g d'hydrure de sodium et le laver avec 3 ml de toluène. Ajouter 12 ml de diméthylformamide, ensuite additionner 2,0 g du composé précédent, 2g dissous dans 20 ml de DMF. Agiter 30 min., puis ajouter 0,62 ml de bromure d'éthyle en solution dans 12 ml de DMF. Laisser sous agitation pendant 30 min. à température ambiante, puis chauffer entre 60-700C pendant 2 heures. -Ajouter 100 ml d'eau et extraire avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques avec de l'eau et les sécher sur sulfate de magnésium. Evaporer sous vide le filtrat ; on obtient un résidu huileux. Rdt : 60 % 1-(4-chlorophényl)-N'-éthyl-N-méthyléthylène-1,2-diamine Dissoudre 3,0 g du composé précédent dans 15 ml d'acide trifluoroacétique. Agiter vigoureusement pendant 30 min. Ensuite évaporer l'acide sous vide. Récupérer le produit huileux dans 50 ml du chloroforme et alcaliniser avec de l'ammoniaque concentré en l'ajoutant goutte à goutte à froid. Extraire avec du chloroforme. Laver les phases organiques avec de l'eau et les sécher sur du sulfate de magnésium. Evaporer sous vide. Le résidu obtenu est huileux. Rdt : 97 %. 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazine-2-carbonitrile Dissoudre 1,7 mmole du composé précédent dans 6 ml de benzène. Additionner 1,1 éq. de 2,3-dibromopropionitrile à froid entre 0-50C. Ajouter ensuite 1,5 éq. de diisopropyléthylamine. Laisser le milieu réactionnel revenir à température ambiante et agiter 10 heures. Filtrer le chlorhydrate de diisopropyléthylamine et concentrer la phase organique. Reprendre le résidu d'évaporation par 20 ml d'eau et extraire 2 fois par 20 ml de dichlorométhane.Chromatographier l'extrait organique sur colonne de silice les deux isomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice. (phase mobile : hexane-éther- 20 : 80) Isomère trans Rf : 0,7; Produit huileux, Rdt : 38 % Isomère cis : Rf : 0,4; Produit huileux, Rdt : 23 % t6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazin-2-ylméthyl}amine (isomère trans et isomère cis) A 500 mg de produit précédent ajouter 5 équivalents d'hydrure de lithium d'aluminium dans 30 ml de THF. Ajouter goutte à goutte une solution de 1,5 mmole du produit précédent dans 20 ml de THF. Laisser en contact 1 h. à température ambiante.Puis ajouter à OOC, goutte à goutte, 2 ml d'eau et 2 ml de soude 1 N. Eliminer le précipité par filtration ; le filtrat est extrait à deux reprises par 30 ml de dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et évaporer le filtrat. Produits huileux, Rdt : 95 % 4-aminosalicylate de méthyle Mettre en suspension 30,0 g (0,2 mole) d'acide p-amino-salicylique dans 200 ml de méthanol absolu. Additionner à froid 40 ml d'acide sulfurique concentré. Chauffer 12 heures à reflux. Refroidir et alcaliniser par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %. Filtrer et laver les cristaux obtenus à l'eau. Sècher. Rdt : 95 %, PF 1200C. 4-acétamido salicylate de méthyle Additionner à OOC, 47 ml d'anhydride acétique à 33,2 g d'ester précédent. Agiter pendant 3 heures à température ambiante puis ajouter 100 ml d'eau, filtrer et laver les cristaux obtenus à l'eau. Sécher. Rdt : 90 %, PF : 1520C 4-acétamido-2-éthoxybenzoate de méthyle Dissoudre 10,4 g d'hydroxyester précédent dans 30 ml de diméthylformamide. Ajouter 21,2 g de carbonate de potassium et 15,2 ml de sulfate de diméthyle. Chauffer à 50"C pendant 6 heures. Verser le mélange réactionnel dans de l'eau. Filtrer le précipité et le recristalliser dans un mélange toluène-hexane (50 : 50). Rdt : 97 %, PF: 1520C. 4-acétamido-5-chloro-2-éthoxybenzoate de méthyle Dissoudre 26,5 g de l'ester précédent dans 75 ml du diméthylformamide. Ajouter 15,52 g du N-chlorosuccinimide. Chauffer à 700C pendant 2 heures. Le mélange est versé dans de l'eau. Filtrer le précipité et le laver par de l'eau. Recristalliser dans le méthanol. Rdt : 97 %, PF : 1430C acide 4-acétamido-5-chloro-2-éthoxybenzoïque Dissoudre 4,4 g de soude dans 75 ml d'eau et 40 ml de méthanol. Ajouter 27,2 g d'ester précédent. Chauffer à 60"C pendant 1 heure. Refroidir la solution et évaporer le méthanol. Reprendre par de l'eau et acidifier par de l'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré. Laver le précipité par de l'eau et le recristalliser dans l'éthanol. Rdt : 73 %, PF : 1700C. acide 4-amino-5-chloro-2-éthoxybenzoïque Dissoudre 2,2 g de soude dans 10 ml d'eau et 5 ml d'éthanol. Ajouter l'acide précédent et chauffer à reflux pendant 5 heures. Refroidir la solution et neutraliser par de l'acide chlorhydrique. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau et recristalliser dans le méthanol. Rdt : 98 %, PF : 1680C. Préparation des benzamides Dissoudre 1 mmole d'acide benzoïque substitué dans 15 ml d'acétone. Ajouter goutte à goutte 1,2 éq. de triéthylamine, puis à -150C, 1,05 éq. de chloroformiate d'éthyle (1,05 mmole dans 5 ml d'acétone). Agiter 30 min. à -150C. Additionner goutte à goutte 1,05 éq. d'amine pipérazinique en solution dans 5 ml d'acétone. Laisser le milieu réactionnel revenir à température ambiante et agiter 2 heures. Filtrer le chlorhydrate de triéthylamine et concentrer le phase organique. Reprendre le résidu d'évaporation par 20 ml d'eau et extraire deux fois par 20 ml de dichlorométhane. Acidifier les phases organiques réunies par de l'acide chlorhydrique 3N, puis alcaliniser la phase aqueuse par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10 %.Extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique avec du sulfate de magnésium et concentrer sous vide. 4amino-5-chloro-N-ff6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazin -2-yl)méthyl)-2-éthoxybenzamide (isomère trans) MMS11 La cristallisation se fait dans l'acétate d'éthyle/éther (1:2), la recristallisation se fait dans l'acétate d'éthyle. Rdt : 49 % PF : 1550C. Le substituant 4-chIorophényle est en position équatoriale. 1H-RMN (CDCl3) = 1,05 (t, 3H, CH3-CH2-N); 1,49 (t, 3H, CH3-CH2-0); 2,05-2,43 (m, 7H, CH3-CH2-N, CH3-N, HSax, H3ax); 2,65-2,93 (m, 2H, H5eq, H3eq); 3,04-3,13 (m, 1H, H2); 3,61-3,72 (m, 2H, CH2-NCO); 3,81-3,91 (m, 1H, H6ax); 4,12 (q, 2H, CH3-CH2-O); 6,28 (s, 1H, Ha) ; 7,26-7,38 (m, 4H, arom); 8,03 (s, 1Héch, HNCO); 8,12 (s, 1H, H6). 4-amino-S-chloro-N-ff6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazin- 2-yl}méthyl}-2-éthoxybenzamide (isomére cis) MMS13 La cristallisation se fait dans l'acétate d'éthyle . Rdt : 58 %, PF": 196"C. Le substituant 4-chlorophényle est en position équatoriale. 1H-RMN (CDCl3) = 1,05 (t, 3H, CH3-CH2-N); 1,48 (t, 3H, CH3-CH2-O); 1,99 (t, 1H, HSax); 2,10-2,22 (m, 4H, CH3-N, H3ax); 2,36 (q, 2H, CR'. -CH 2-N); 2,51-2,58 (m, 1H, H2); 2,82-2,98 (m, 2H, HSeq, H6ax); 3,33 (dt, 1H, H3eq); 3,50-3,63 (m, 1H, CH2-NCO); 3,82 (dd, 1H, CH2-NCO); 4,17-4,22 (m, 2H, CH3-CH2-O); 4,36 (s, 2H, NH2); 6,34 (s, 1H, Ha); 7,26-7,41 (m, 4H, arom); 8,04-8,13 (m, 2H, H6, HNCO). Parmi les autres composés préparés les structures particulièrement intéressantes sont 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl J -2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS 10 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1-méthylpipérazin-2-yl J méthyl)-2-méthoxybenzamide (isomère cis) MMS 12 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N- { { 6-(4-méthoxyphényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipéra- zin-2-yl }méthyl)benzamide (isomère trans) MMS14 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- { { 6-(4-méthoxyphényl) -4-éthyl- 1 -méthylpipérazin 2-yl )méthyljbenzamide (isomère trans) MMS 15 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N- { { 6 -(4-méthoxyphényl)-4-éthyl - 1 -méthyl- pipérazin-2-yl J méthyl J benzamide (isomère cis) MMS16 5-(aminosulfonyl)-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl) -2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS17 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl-1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl)-2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS18 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl)-2-méthoxybenzamide (isomère cis) MMS19 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- f f 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2 yl}méthyl)benzamide (isomère cis) MMS20 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- I f 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl- 1-méthylpipérazin-2- yl)méthyl)benzamide (isomère trans) MMS21 Les composés synthétisés ont été soumis à une étude pharmacologique. L'objet de cette étude est de rechercher à l'aide de la technique des liaisons spécifiques l'interaction des benzamides synthétisés (série MMS) avec les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3. Les préparations utilisées sont des membranes de cortex entorhinal (récepteurs 5-HT3) et de striatum de rats (récepteurs D2) (rats Wistar d'environ 300g, 53940 Le Genest St Isle) préparées respectivement selon ISHII K.KANO T., ANDO J. YOSHIDA H., Eur. J. Pharmacol. 1986, 123, 271-278 ; TERAI M., HIDAKA K., NAKAMURA Y, Eur. J. Pharmacol., 1989, 173, 177-182 ; TEITLER M., WEISBERT E., Biotech Update (Dupont NEN), 1991, 6, 1-11. Les fractions membranaires sont filtrées (filtres GF/B Whatman) et lavées 3 fois à l'aide d'un système de filtration Cell Harvester (Brandel). Les filtres sont placés dans des fioles contenant du liquide scintillant (Formule 989; Dupont NEN) et comptés à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (LS 6000 Beckman). Les conditions expérimentales sont Protocole et expression des résultats Pour l'étude semi-quantitative, les molécules sont testées à deux concentrations: 10-7M et 10-SM (n = 3). L'étude quantitative a été réalisée au moyen de 10 concentrations (n = 2) Pour chaque récepteur, sérotoninergique 5-HT3 ou dopaminergique D2, la molécule de référence respective est le MDL 72222 et le butaclamol ; chaque molécule de référence est testée à 8 concentrations (n = 2). Des mesures témoins sont réalisées en absence de molécule. La liaison spécifique est calculée par la différence entre la liaison totale et la liaison spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non radioactif. Les valeurs d'IC50 (concentration inhibitrice 50 % de liaison spécifique) sont calculées à partir de l'équation de Hill: E/Emax = [Dln/[D]n + Kn E = liaison spécifique D = concentration de la molécule K = constante de dissociation n = coefficient de Hill Les paramètres sont déterminés par "curve-fitting" à l'aide du logiciel SIGMA PLOTIEL Les résultats sont exprimés en pourcentage de liaison spécifique et en pourcentage d'inhibition de cette liaison par rapport au témoin sans molécule. Les valeurs sont présentées sous forme de moyennes + e.s.m. (erreur standard à la moyenne) de n mesures indépendantes. Résultats Les pourcentages d'inhibition obtenus avec les composés MMS sur le récepteur D2, sont nettement inférieurs à ceux obtenus avec le butaclamol. Pourcentages d'inhibition obtenus avec les différentes molécules étudiées sur le récepteur 5-HT3. Sont également indiquées les valeurs d'IC50 et du coefficient de Hill (nH) obtenues avec la molécule de référence : MDL 72222. Molécules Récepteurs 5-HT3 MDL 72222 IC50 nH 51,9 nM 1,05 10-7M 10-5 M MMS10 75 114 MMSîl 67 112 MMS12 35 112 MMS13 43 108 MMS14 63 108 MMS15 53 107 MMS16 21 106 MMS18 55 109 MMSl9 37 99 MMS20 56 111 Pour l'étude quantitative au vu des résultats obtenus lors de l'analyse semi-quantitative, quatre molécules ont été sélectionnées : il s'agit des composés MMS10, MMS11, MMS13 et MMS 21. Valeurs d'IC50 et du coefficient de Hill déterminées pour le MMS 10, le MMS 11, le MMS 13 et le MMS 21 ainsi que pour le MDL 72222. Récepteurs 5-HT3 Molécules IC50 nH MMS 10 74nM 1,01 MMSll 57nM 0,85 MMS13 175nM 0,94 MMS21 189nM 1,14 MDL 72222 36nM 0,90 Les médicaments préconisés comprennent en tant que constituant actif au moins un composé MMS ; il sont utilisables en thérapeutique lorsque la pathologie peut être traitée avec des composés interagissant avec des récepteurs 5-HT3 centraux et périphériques du type antiémétique et du type antipsychotique. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de N- { (1 ,4-dialkyl-6-arylpipérazin-2-yl)méthyl Jbenzamides, sous forme d'isomères cis ou trans, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales I ou II. I Isomère cis II Isomère trans - dans lesquelles R1 est un groupement aryle Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 1 à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furanne, pyridine, oxazole. - dans lesquelles R1 peut avoir la structure - dans lesquelles X1 et/ou X2 et/ou X3 et/ou X4 et/ou X5 peuvent être égaux par exemple à H, C1, Br, F, CF3, CH3, NO2, OCH3, OC2H5. - dans lesquelles R2 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle. - dans lesquelles R3 et/ou R'3 peuvent être un atome d'hydrogène ou un groupement carbonyle-alkyle. Le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyles inférieurs, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de carbone. - dans lesquelles - NR3 R'3 peut être un hydrogène. - dans lesquelles R4 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle. - dans lesquelles R5 peut être un atome d'hydrogène et un groupe alkyle de préférence méthyle, éthyle ou propyle. - dans lesquelles X6 peut être égal par exemple à H, C1, Br, F, CF3, CH3, NO2, NH2, OCH3, OC2H5, S02NH2, SO2CH3, SO2C2H5. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent par exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide maléique. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés de formule I ou II selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser une condensation de l'acide orthoalkoxybenzoïque avec différentes substitutions et des (1,4-dialkyl-6arylpipérazin-2-yl méthyl)amines. 3. Procédé pour l'obtention des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser des (1,4- dialkyl-6-arylpipérazin-2-yl méthyl)amines soit sous forme d'isomère cis soit sous forme d'isomère trans, le groupement 6-aryle étant en position équatoriale. 4. Procédé pour l'obtention des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'ils peuvent être salifiés après addition avec des acides minéraux ou organiques, tels l'acide chlorhydrique, l'acide maléique par exemple. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce qu'ils peuvent avoir une structure particulièrement intéressante à savoir 4-amino-5-chloro-N- { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl J -2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS10 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyle -2-méthoxybenzamide (isomère cis) MMS12 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1-méthylpipérazin-2-yl J méthylj -2-éthoxybenzamide (isomère trans) MMS11 4-amino-5-chloro-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthylJ-2-éthoxybenzamide (isomère cis) MMS13 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N- { { 6-(4-méthoxyphényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipéra- zin-2-yl J méthyl Jbenzamide (isomère trans) MMS14 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- { { 6-(4-méthoxyphényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazin- 2-yl }méthyl}benzamide (isomère trans) MMS 15 4- amino-5-chloro-2-méthoxy-N- { { 6-(4-méthoxyphényl)-4-éthyl-1 -méthylpipérazin-2-yl}méthyl}benzamide (isomère cis) MMS16 5-(aminosulfonyl)-N- { { 6-(4-chlorophényl)-4-éthyl-1 -méthylpipe-razin-2-yI J méthyl) -2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS17 4-amino-5-chloro-N-{{6-(4-fluorophényl)-4-éthyl- 1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl)-2-méthoxybenzamide (isomère trans) MMS 18 4-amino-5-chloro-N-{ { 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl-1 -méthylpipérazin-2-yl J méthyl) -2-méthoxybenzamide (isomère cis) MMS19 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- { { 6-(4-fluorophényl)-4-éthyl- 1-méthylpipérazin-2- yl}méthyl}benzamide (isomère cis) MMS20 4-amino-5-chloro-2-éthoxy-N- ( {6-(4-fluorophényl)-4-éthyl-1-méthylpipérazin-2- ylJméthylJbenzamide (isomère trans) MMS21 6. Médicaments caractérisés en ce qu'il comprennent en tant que constituant actif au moins un composé selon l'une quelconque des formules I ou II suivant les revendications 1 et 5, utilisables en thérapeutique lorsque la pathologie peut être traitée avec des composés interagissant avec des récepteurs 5-HT3 centraux et périphériques du type antiémétique et du type antipsychotique.