Brevet FR2708852A1 — publié le 19950217

COMPOSITION A BASE D'ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ABIODISPONIBILITE AMELIOREE ET PROCEDE POUR LA PRODUIRE L'invention concerne une composition ou formule galénique à base d'acide acétylsalicylique (aspirine), pour usage en présentation effervescente extemporanée. Des compositions se rapprochant de celles de l'invention ont été décrites, par exemple dans le brevet AT-A-368880 (Gergely G.), la demande PCT WOA-8603675 (Gergely G.) et le brevet français FRA-2073431 Aspro Nicholas. Ces compositions se caractérisent par une grande complexité. Dès lors qu'un enrobage des grains d'acide acétylsalicylique est envisagé, il résulte d'une formulation mettant également en oeuvre des agents liants, filmogènes, par exemple du type polyvidone, méthylcellulose, etc... et, le cas échéant des compléments de revêtement, tel que le mannitol. Les procédés mis en oeuvre pour la production de ces compositions sont également très complexes et, souvent, impliquent des traitements à des températures élevées; L'invention a pour but la production de compositions ou formules galéniques à base d'acide acétylsalicylique, plus particulièrement sous forme de poudres, pour usage en présentation effervescente extemporanée, caractérisées par une biodisponibilité très améliorée, ces compositions ou formules galéniques pouvant, de plus, être produites par des procédés faciles à mettre en oeuvre. La composition ou forme galénique à base d'acide acétylsalycilique, selon l'invention, pour usage en présentation effervescente extemporanée à pH tamponné, de préférence entre des valeurs de pH de 5 à 6, est caractérisée en ce qu'elle contient, dans un emballage unique ou dans des emballages distincts : - des particules d'acide acétylsalicylique, ayant notamment des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, enrobées uniquement par un agent tensioactif utilisable en pharmacie, tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium ; - une poudre contenant de l'acide citrique anhydre dans une proportion pondérale qui est de l'ordre du double de celle de l'acide acétylsalicylique ; - une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium dans une proportion pondérale qui est de l'ordre du triple de celle de l'acide acétylsalicylique. Par mise en contact avec de l'eau, cette composition conduit à : - une solution ayant une quantité définie de citrate sodique et un pH tamponné à des valeurs de 5 à 6 ; - ainsi qu'à une dispersion et solubilisation de l'acide acétylsalicylique enrobé ; - avec, pour conséquence, une amélioration de la biodisponibilité sanguine de l'acide acétylsalicylique (aspirine). L'invention concerne en particulier des compositions de ce type dans lesquelles l'enrobage des particules est exempt de tout liant ou filmogène, ou de tout diluant, ni d'emploi de conditions spéciales de pression ou de vide, ni de haute température, ni d'eau ou vapeur d'eau. L'invention concerne aussi un procédé pour la fabrication de cette composition. Il comporte notamment les étapes suivantes: 1) l'aspirine broyée ou, au plus, faiblement "micronisée", notamment en particules ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, est mouillée, en atmosphère d'humidité contrôlée, par une solution alcoolique strictement anhydre, contenant un agent tensioactif utilisable en pharmacie, de préférence le dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.), dans une proportion de 0,1 à 1, par exemple de l'ordre de 0,5 pour cent du poids d'aspirine ; 2) séchage de la préparation par flux d'air sec pulsé ou à l'étuve 40[deg]C notamment pendant 6 heures ; 3) incorporation des grains d'aspirine enrobés par le tensioactif (D.O.S.S.) dans une poudre contenant de l'acide citrique anhydre dans une proportion double de la dose d'aspirine. 4) optionnellement, incorporation du mélange acide obtenu à une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium en une dose triple de la dose d'aspirine. La poudre composée ainsi obtenue à l'issue de l'étape 4) est stable. Versée dans l'eau pour absorption orale, cette poudre composée détermine la dispersion de l'aspirine enrobée dans cette solution effervescente tamponnée (pH entre 5 et 6) par une quantité définie de citrate trisodique reconstitué entraînant la solubilisation des grains d'aspirine avec, pour résultat, une amélioration de la biodisponibilité de cette aspirine. Des avantages importants de l'invention résident dans l'absence de nécessité de procéder à une micronisation poussée et à un enrobage complexe, pour obtenir une solubilisation rapide et une excellente biodisponibilité de l'acide acétylsalicylique. Les caractéristiques de la formule résultent donc d'une action conjointe, de plusieurs éléments définis concourant à la solubilisation de l'acide acétylsalicylique : - taille définie des particules d'acide acétylsalicylique ne nécessitant pas cependant de micronisation poussée ; - enrobage de ces particules uniquement par un seul tensioactif, le dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.) dans un rapport de 0,1 à 1 pour cent du poids d'acide acétylsalicylique ; - utilisation du D.O.S.S. dans une solution strictement alcoolique. Cet enrobage permet, lors de la mise en solution dans l'eau, la dispersion de l'acide acétylsalicylique, concourant à sa solubilisation. Une forme de mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention comporte les caractéristiques précises qui suivent. 1) L'acide acétylsalicylique d'usage courant pharmaceutique est broyé ou pulvérisé en particules ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns. Contrairement à d'autres procédés d'enrobage en vue de la solubilisation de l'acide acétylsalicylique, il n'est pas nécessaire d'avoir une micronisation plus fine. 2) Ces particules sont mouillées par une solution dans un solvant anhydre alcoolique, l'alcool étant, le cas échéant estérifié (par exemple éthanol, isopropanol, acétate d'éthyle) de dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.), à l'exclusion de toute solution hydro-alcoolique ou aqueuse. Ce procédé d'enrobage n'utilise que ce seul tensioactif mais en des proportions de 0,1 % à 1 % de la dose d'acide acétylsalicylique en excluant l'adjonction de tout autre agent mouillant, agent liant ou adhésif ou tout autre revêtement complexe, ainsi que d'agent anti-mousse. Ce procédé préféré exclut, à l'exception d'une vigoureuse atmosphère d'humidité contrôlée inférieure à un maximum de 30 %, toutes conditions contraignantes particulières comme, par exemple, de haute température , de pression définie ou de vide, d'utilisation d'eau ou de vapeur d'eau. En effet, l'acide acétylsalicylique mouillé est, ensuite, séché à une simple étuve à 40[deg]C, pendant environ 6 heures sans contrainte de plus haute température ou de système complexe d'évaporation. 3) Puis les grains d'acide acétylsalicylique enrobé sont incorporés dans une poudre contenant de l'acide citrique rigoureusement anhydre, à la dose de l'ordre de 2 fois la dose d'acide acétylsalicylique. 4) Puis le mélange acide ainsi obtenu est incorporé à une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium à une dose de l'ordre de 3 fois la dose d'acide acétylsalicylique. 5) Optionnellement, il pourra être adjoint : - d'autres composants thérapeutiques tels que l'acide ascorbique, paracétamol, vitamine Bl, codéine et sels, dextropropoxyphène ... ; - des édulcorants tels que le sucrose, la saccharine, l'aspartam ... ; - une aromatisation avec un lyophilisat de jus de fruit naturel tels que le jus d'orange naturel en poudre ... Dans ce dernier cas, le procédé de fabrication est modifié en 4) : la poudre acide obtenue après la phase 3) et la poudre alcaline contenant le bicarbonate de sodium auquel on aura joint le lyophilisat de jus d'orange, restent séparées et doivent être réparties dans 2 compartiments séparés d'un même conditionnement (ex. : les deux compartiments séparés d'un sachet bi-poche) afin de conserver à l'ensemble une bonne stabilité, en particulier pour l'acide acétylsalicylique ainsi non affecté par une éventuelle humidité résiduelle, même sous forme de traces, du jus d'orange en poudre. L'invention concerne donc aussi des compositions pouvant se présenter sous des emballages divers, plus particulièrement une composition telle qu'obtenue à l'issue de l'étape 3), d'une part, et dans un emballage différent, la poudre alcaline définie dans l'étape 4), d'autre part. Les contenus des deux emballages peuvent alors être mélangés de façon extemporanée ou versés dans l'eau pour l'absorption orale comme il est rappelé ci-dessus. L'ensemble de ces compositions se conserve très bien à l'abri de l'humidité. L'invention concerne encore des compositions comportant en sus des ingrédients sus-indiqués, des lyophilisats de jus de fruit permettant l'aromatisation de la composition. Il est important que ces produits lyophilisés ne soient pas conservés en mélange avec celles contenant l'aspirine. La biodisponibilité vérifiée in vivo, chez l'homme dans un centre de biogalénique avec le procédé d'enrobage ci-dessous appliqué à la formule dosée à 300 mg d'aspirine, comparée à une formule courante déjà commercialisée d'aspirine (sans enrobage tensioactif) au même dosage, montre, pour une même dose d'aspirine, une concentration plasmatique 30 % supérieure. Versées dans de l'eau pour absorption orale, les deux poudres se mélangent extemporanément, déclenchant une effervescence ainsi que la dispersion des grains d'acide acétylsalicylique enrobé dans cette solution tamponnée contenant une quantité définie de citrate sodique, entraînant la rapide dissolution de l'acide acétylsalicylique avec, pour résultat, une amélioration de sa biodisponibilité sanguine. De plus, dans cet exemple 2, l'absorption orale est beaucoup plus agréable que celle des aspirines dites "aromatisées" avec des huiles essentielles. Plusieurs exemples de présentation sous un ou plusieurs emballages de la composition selon l'invention, sont présentés ci-après. Exemple 1 Présentation d'une "formule poudre": A cette composition, stable en l'absence d'humidité, peut être associé, notamment sous un emballage différent, un lyophilisat de jus de fruit, notamment d'orange, pris en des proportions appropriées pour conférer à la solution effervescente obtenue, lorsque la "formule poudre" sus-indiquée est versée dans l'eau, une aromatisation plaisante au palais. En d'autres termes, l'ensemble peut se présenter sous la forme suivante : Exemple Ibis Présentation d'une "formule poudre", en des emballages distincts : 1er emballage : 2ème emballage : Exemple 2 Excipient sucré contenant un lyophilisat de jus de fruit Présentation (en des emballages distincts) des constituants principaux de la composition selon l'invention 1er emballage : 2ème emballage : Exemple 2bis Présentation en emballage distincts (ex. : compartiments séparés d'un sachet bi-poche) des constituants principaux de la composition selon l'invention 1er emballage : 2ème emballage : Excipient sucré contenant un lyophilisat de jus d'orange Il va sans dire que les indications ci-dessus, quant aux contenus des emballages, ne sont pas exclusives de la présence éventuelle d'autres ingrédients (excipients ou principes actifs) dans ces emballages. REVENDICATIONS 1. Composition anhydre, ou forme galénique anhydre à base d'acide acétylsalicylique, pour usage en présentation effervescente extemporanée à pH tamponné, entre des valeurs de pH de 5 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un emballage unique ou dans des emballages distincts : - des particules d'acide acétylsalicylique, ayant notamment des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, enrobées uniquement par un agent tensioactif utilisable en pharmacie, tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium ; - une poudre contenant de l'acide citrique anhydre dans une proportion pondérale qui est de l'ordre du double de celle de l'acide acétylsalicylique ; - une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium dans une proportion pondérale qui est de l'ordre du triple de celle de l'acide acétylsalicylique. 2. Composition ou forme galénique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient : - des particules d'acide acétylsalicylique : . ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, . enrobées uniquement par un agent tensio-actif, le dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.) après mouillage en solution strictement alcoolique (alcools ou esters alcooliques ou les deux à la fois) à base d'éthanol, d'isopropanol et d'acétate d'éthyle et contenant le D.O.S.S. à une dose de 0,1 à 1 pour cent en poids par rapport à la quantité d'acide acétylsalicylique ; - une poudre acide devant incorporer ces particules, contenant de l'acide citrique strictement anhydre dans une proportion pondérale de l'ordre du double de la dose d'acide acétylsalicylique ; - une poudre alcaline, contenant du bicarbonate de sodium dans un proportion pondérale de l'ordre du triple de la dose d'acide acétylsalicylique ; cette composition, par l'action conjointe de la taille définie des particules d'acide acétylsalicylique, de leur enrobage au D.O.S.S. et des proportions définies du mélange effervescent acide citrique/bicarbonate de sodium conduisant, lorsqu'elle est mise au contact de l'eau, à une quantité définie de citrate sodique, entraîne la dispersion et la solubilisation de l'acide acétylsalicylique dans une solution tamponnée, et améliore sa biodisponibilité sanguine. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les trois constituants cidessus sont à l'état de mélange dans un emballage unique. 4. Composition selon la revendication 1, comprenant en outre, dans un emballage distinct, un lyophilisat de jus de fruit pour assurer l'aromatisation de la présentation effervescente extemporanée susceptible d'être obtenue par dissolution des contenus de ces emballages dans de l'eau. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide acétylsalicylique enrobé et l'acide citrique anhydre sont à l'état de prémélange dans un premier emballage, que le bicarbonate de sodium est contenu dans un second emballage distinct dont le contenu est destiné à être mélangé avec le contenu du premier emballage, au moment de la préparation extemporanée de la solution effervescente à base d'acide acétylsalicylique. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le second emballage contient aussi un lyophilisat de jus de fruit. 7. Procédé pour la fabrication de compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'acide acétylsalicylique, préalablement broyé en particules ayant de préférence des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, et préalablement à leur mélange avec l'un ou les autres constituants des compositions définies dans les revendications ci-dessus, est mouillé par une solution anhydre alcoolique, l'alcool étant, le cas échéant, estérifié, contenant un agent tensioactif utilisable en pharmacie tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium dans les proportions appropriées, puis séché pendant un temps suffisant pour assurer l'élimination de l'alcool, notamment pendant 6 heures à une témpérature de 40[deg]C. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent tensioactif, notamment le dioctylsulfosuccinate de sodium est utilisé à raison de 0,1 à 1 pour cent en poids par rapport à l'aspirine, de préférence de l'ordre de 0,5 pour cent en poids par rapport à l'aspirine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, comprenant 5 phases indissociables, dans une atmosphère d'humidité contrôlée inférieure à 30 % et dans les strictes conditions définies ci-après : a) broyage de l'acide acétylsalicylique afin d'obtenir une pulvérisation en particules passant au tamis 160 ou 180 microns ; b) mouillage de ces particules par une solution exclusivement alcoolique (acétate d'éthyle, éthanol, isopropanol) contenant uniquement du dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.) sans aucune autre adjonction, dans une proportion de 0,1 à 1 pour cent d'acide acétylsalicylique ; c) séchage des particules dans une étuve à 40[deg]C pendant environ 6 heures ; d) incorporation des particules enrobées par le tensioactif à une poudre contenant une quantité d'acide citrique anhydre double de celle de l'acide acétylsalicylique ; e) incorporation enfin de cette poudre "acide" à une poudre alcaline contenant une quantité de bicarbonate de sodium triple de celle de l'acide acétylsalicylique. 10. Procédé selon la revendication 3 dans lequel les 4 premières phases sont identiques à celles définies dans la revendication 4, la poudre "acide" et la poudre alcaline étant ensuite réparties dans 2 compartiments séparés d'un même conditionnement, notamment dans un sachet bi-poche.