Brevet FR2709964A1 — publié le 19950324

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIVI RALES proposées dans traitement du SIDA et de l'herpes La présente invention concerne l'utilisation d'une plante de la famille des lauracées, I'agatophyllum aromaticum Willd. encore appelée Evodia aromatica ou plus connue sous la dénomination de Ravensara aromatica, proposée dans les maladies virales, notamment l'herpés et le SIDA. Elle a d'autre part pour objet de définir des compositions pharmaceutiques incluant des extraits de cette plante seule ou associée à d'autres plantes également réputées antivirales comme certaines variétés de lavande , de niaouli . Ces associations permettent d'obtenir une potencialisation des effets antiviraux recherchés. Cette plante utilisée seule présente un effet favorable immédiat sur les lésions de type herpétique . De plus elle semble aussi présenter un effet bénéfique sur le SIDA lorsqu'elle est associée aux plantes décrites ci dessus L'état actuel des connaissances dans ce domaine se résume à l'utilisation de molécules de synthèse réputées viricides ou succeptibles d'entrainer une limitation de ia réplication virale. La présente invention réside dans la mise en évidence clinique de l'effet direct de l'agatophyllum sur l'herpés et de l'effet indirect préventif de cette même plante sur la maladie liée aux virus de l'immunodéficience humaine . Aucune publication ne fait état à ce jour des résultats enregistrés sur le SIDA et l'invention réside donc dans la revendication de l'effet du ravensare dans le SIDA tel que cet effet a été mis en évidence dans le cas qui y est décrit en ce qui concerne le SIDA un cas est donc rapporté de l'amélioration clinique des symptomes avec remontée surprenante des lymphocytes T4 chez une jeune femme séroposive en phase secondaire avec baisse des lymphocytes T4 avec passage en phase de SIDA maladie et chez laquelle aucun traitement auparavant n'avait permis d' obtenir de tels résultats la présente invention réside aussi dans la mise en évidence apres plus de huit ans d'observations cliniques dans un cabinet de dermatologie de ville , de l'effet antiviral du ravensare sur l'herpés génital et bucal , seul ou en association avec une préparation à base de sulfate de zinc de sulfate de cuivre et d'oxyde de zinc . En ce qui concerne l'herpes une cinquantaine de cas sont donc rapportés ici , tirés au hasard des fiches de patients traités par cette méthode ce qui permet d'affirmer sans contexte l'efficacité de cette plante Actuellement l'agatophyllum aromaticum est encore tres mal connu , bien qu on tomme parfois le ravensare , sans d'ailleurs trop en connaitre la provenance ni l'appellation véritable . Elle était traditionnellement recommandée comme tonique , cordiale et aromatique .et on la retrouve mentionnée dans l'ancien codex de 1908 . plusieurs auteurs depuis ont fait état de probables effets antiviraux , mais aucune étude sérieuse ne semble avoir été menée . Surtout , aucune publication n'a été rapportée à ce jour dans le cas du SIDA. La présente invention réside donc dans l'indication de cette plante et dans le mode de préparation de médicaments en vue de soigner I'herpés et de trouver un adjuvant aux traitements classiques des phases 1 et 2 de l'immunodéficience humaine, et même en cas de SIDA déclaré: L'extrait de plante est alors utilisé sous forme d'huile essentielle pure , et de manière inédite car étant associé à du sulfate de cuivre , de l'oxyde de zinc et du sulfate de zinc pour en renforcer l'effet virocide . La plante doit , pour être efficace , appartenir à une souche suffisamment riche en terpènes ,terpènols esters et oxydes terpèniques . Ce sont en effet ces substances qui de concert paraissent avoir une action sur les virus. I'agatophyllum est aussi associé de manière inédite avec des plantes comme lavandula angustifolia L., melaleuca quinquenervia L. per os ou sous forme de suppositoires incorporant suflisamment de ces huiles essentielles les observations sont les suivantes: pour cas du SIDA: I'agatophyllum aromaticum ou ravensare est utilisé en association avec un extrait de mélaleuca quinquenervia ou niaouli sous la forme de suppositoires quotidiens et de gélules entériquées afin d'obtenir une imprégnation quotidienne en principes actifs ces suppositoires ou ces gélules contiennent comme contituant principal 0,1 % à 99 % en poids d'un mélange de: -0,1 à 99 % d' huile essentielle d'agatophyllum aromaticum (ravensare) -0,1 % à 99 % d'huile essentielle mélaleuca quinquenervia (niaouli) avec un protocole d'un suppositoire tous les soirs par cure de 20 jours par mois le cas décrit est le suivant : il s'agit d'une patiente de 28 ans dont la maladie a été découverte fortuitement il y a 4 ans . Elle est vue pour la première fois en novembre 1990 à la suite d'un tableau de vomissements , hépatalgie , prurit généralisé et adénopathie jugulocarotidienne entrainant un blocage cervical antalgique. le taux des lymphocytes est à ce moment là de 1550 pour 573 CD4 soit 37 % de CD4 Elle n'est pas revue avant janvier 93 où elle avoue n'avoir fait qu'un mois de traitement en raison du non remboursement des préparations. il y a à ce moment là un nouvel épisode de vomissements , hyperthermie gastralgies et une mycose digestive . Le dosage des lymphocytes est alors demandé et montre une chute des CD4 à moins de 30 % pour 1600 lymphocytes a ce moment là le traitement par suppositoires est entamé régulièrement et bien poursuivi trois mois et cette fois ci, lorsqu'elle elle est revue en mars 93 elle se sent mieux , n'a plus aucun symptome et se dit en forme . Un nouveau bilan en avril montre une remontée spectaculaire des CD4 de plus de 10 % L'état général continue à s'améliorer et en juillet 93 les CD4 continuent à augmenter , mais cette fois ci plus légèrementr d'environ 5 % depuis le précédent examen. Par contre les lymphocytes totaux sont remontés à plus de 2000. I'évolution sous traitement se résume dans le tableau suivant: lymphocytes totaux CD4 CD8 NOV 90 1550 573 37 % 604 38 % JANV 93 1600 468 29 % 736 46 % apres 3 mois de traitement 1800 648 36 % 702 39 % apres 6 mois de traitement 2100 672 32 % 987 47 % I'observation de ces résultats montre d'une part que le traitement a permis un arrêt de l'évolution défavorable Cette amélioration bien que moins nette persiste apres six mois et alors même que le traitement est moins régulièrement suivi La preuve expérimentale de liéfficacité biologique du ravensare n'est pas apportée dans cette étude , mais elle pourra faire l'objet de recherches ultérieures pour le cas de l'herpés: II s'agit de 41 patients , 16 hommes et 25 femmes dont 24 présentaient de l'herpés bucal , 5 de 'herpes cutané (2 joue 1 nez 1 doigt et 1 cuisse ) et 12 de l'herpès génital . ils ont appliqués localement 6 fois par jour en moyenne l'huile de ravensara aromatica pure ou associée à lavandula spica à 0,1 % à 50 % dans le ravensare et en association à du sulfate de zinc et à de l'oxyde de zinc dilués dans de l'eau les résultats sont les suivants - 31 guérisons de la poussée en moins de 3 jours soit 75 % - 6 guérisons de la poussée au bout de 5 jours soit 15 % soit 90 % d'amélioration de la poussée en moins de 5 jours alors qu'une poussée normale évolue entre 8 à 10 jours - 2 guérisons de la poussée au bout de 8 jours soit moins de 5 % - 2 cas ont nécessité de poursuivre le traitement 20 jours , il s'agissait d'un herpes du pouce et d'un herpes génital . soit 5 % de cas rebelle en durée le traitement a donc permis de diminuer le rythme et l'intensité des crises , de les espacer de plus en plus jusqu'à obtenir une rémission complète même dans les cas les plus tenaces . On peut aussi remarquer qu en cas d'application prolongée , il n'y a pas de phénomène de sensibilisation de type allergique et que l'espacement des crises est fonction de la durée d'application du produit . Ainsi la moitié des cas n'ont pas récidivé apres 3 ans ., les autres ont eu quelques poussées 6 mois à un an plus tard , mais ces poussées n'avaient rien de commun avec celles du début. parmi les patients ainsi traités , il est interessant de rapporter 3 cas tres significatifs 1er cas : il s'agit d'une jeune femme de 35 ans qui consulte en avril 1992 au 4éme mois de sa grossesse en raison d'une poussée d'herp es génital qui dure depuis 12 jours et qu'aucun produit donné habituellement dans ce cas n'arrive à stopper . Le traitement par ravensare et lotion au zinc est institué ; la guérison est obtenu 4 jours apres. Il n'y a pas de récidive et l'accouchement se déroule par voie naturelle sans que l'on ait besoin d'une césarienne qui était pourtant programmée . II y a cependant une nouvelle récidive d'herpes cette fois au niveau anal alors que le jeune femme allaite son bébé . mais dans ce cas , la crise cède en 2 jours sous traitement , une dernière récidive peu intense est signalée trois mois apres . II n'y a plus de récidive à ce jour , neuf mois apres. 2éme cas : il s'agit d'une jeune femme de 34 ans qui présente de l'herpés génital tous les mois au moment des régles . Lorsqu'elle consulte en septembre 1988 elle se présente avec un important bouquet d'herpès étendu le premier traitement nécessite 8 jours pour obtenir l'amélioration . mais il n'y a plus de récidive pendant pres d'un an , un an apres une nouvelle poussée dure deux jours et sans récidive à ce jour, trois ans apres 3éme cas : il s'agit d'un couple d'une trentaine d'année chacun qui présente depuis 8 mois , en avril 93 des poussées permanentes d'herpés génital ayant nécessité des gammaglobulines sans résultats ; lorsque l'un n'est pas touché c'est l'autre conjoint qui présente des lésions. On conseille donc un traitement d'1 mois en permanence . pendant cette période , il y a quelques épisodes peu marqués et rapidement résolutifs . les dernières lésions à apparaitre guérissent en 5 jours . La jeune femme entre temps apprend qu'elle est enceinte . Au bout d'un mois de traitement , il n'y a pas eu de récidives . Toutes les précautions sont alors prises pour que la grossesse se déroule normalement avec application d'huile de ravensare à la moindre alerte et la grossesse se déroule normalement. Dans tous les cas étudiés , on remarque que si l'huile essentielle de ravensare pure peut à elle seule faire céder lejcrises il est incontestable que le fait d'en faire précéder l'application par une solution au zinc en potentialise l'action Diverses préparations sont ainsi à l'étude incluant directement le zinc et le cuivre dans l'huile. ces préparations font aussi l'objet de la présente invention. les cas d'herpes bucal ne méntent pas que l'on s'y attarde d'avantage dans la mesure où chaque poussée cède en moyenne en 2 jours et qu'en principe apres une à deux récidives bisannuelles , même chez des personnes qui étaient atteintes de lésions tous les trimestres, il n'y a pas eu de récidive , 3 ou 4 ans apres le traitement sauf si celui ci est arrêté trop tot. De plus les poussée sont immédiatement stoppées si le traitement est entamé au moment de la sensation de cuisson qui précède l'éruption. Aucun patient n'a signalé de réaction à l'huile essentielle qui est parfaitement tolérée . Qui plus est , celle ci apporte une sensation d'apaisement et réduit les phénomènes de cuisson qu'engendre la venue des vésicules . La cicatrisation est parfaite. Au stade où ces études ont été menées , malgrés un recul de plus 8 ans , il n'est pas possible de dire si cette plante guérit l'herpés puisque l'on sait que le virus inclutson gène dans la cellule nerveuse , et que c'est par le biais de la réplication intracellulaire que le virus réapparait . Cependant , les résultats obtenus sur de tres nombreux autres cas ne figurant pas dans cette étude sont tres encourageants et c'est cela qui a motivé le dépot de la présente invention car on peut à présent affirmer sans conteste qu'avec l'extrait d'évodia ou ravensara,les crises sont moins fréquentes et de plus en plus espacées dans le temps , ce qui gage d'une action certaine sur la génése de la réplication virale. la présente invention est donc à la disposition d'un laboratoire pharmaceutique en vue de la fabrication d'un médicament pour l'herpès ou d'un médicament proposé comme traitement adjuvant des stades 1 et 2 de l'immunodéficience humaine . L'extrait d'agatophyllum aromaticum pourra être préparé pur sous forme d'huile essentielle ou incorporé par exemple dans des gélules ou suppositoires ou injecté par voie veineuse ou lymphatique. La présente invention est à la disposition d'un laboratoire pharmaceutique en vue de la fabrication de médicaments pour l'herpés les boutons de fièvre , et comme traitement du SIDA : Pour ce faire il faudra tenir compte des modalités de fabrications suivantes Les extraits de ravensara aromatica ou Agatophyllum aromaticum seront des extraits avantageusement obtenus par I' un des procédés suivant comprenant au moins une étape d'extraction avec par exemple un solvant choisi parmi le groupe constitué par l'eau , la vapeur d'eau , les alcools comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone , tels le méthanol , l'éthanol , le propanol , un mélange hydroalcoolique de ces alcools , les solvants chlorés contenant 1 ou 2 atomes de carbone tels le chloroforme ou le dichlorométhane , les esters organiques comportant de préférence 3 à 6 atomes de carbone tel que l'acétate d'éthyle , par la glycérine , le glycol, , les solvants acides tels que l'acide acétique , les solvants glucidiques tel que le miel ou par des méthodes comprenant au moins une étape d'expression du suc de plante fraiche , de cryogénisation , de lyophilisation , de distillation ou de nébulisation . Ces Compositions pharmaceutiques devront contenir comme constituant principal : 0,001 % à 100 % en poids , de préférence entre 0,1 % à 100 % en poids d'extrait d'Agatophyllum aromaticum Willd plus connu sous la dénomination deRavensara aromatica , riche en terpènes , terpènols , esters et oxydes terpèniques pur ou associé à d'autres constituants et de telle sorte que ces compositions renferment alors toujours comme constituant principal 0,001 % à 100 % en poids d'un mélange contenant : au moins 0,001% à 99,999 % de Ravensara aromatica ou Agatophyllum aromaticum , associé à d'autres plantes selon les concentrations suivantes 0,001% à 99,999 % en poids de niaouli ( Melaleuca quinquenervia L.) riche en terpènols ou I et à 0,001% à 99,999 % en poids de lavande ( Lavandula latifolia L. , Lavandula stoechas L. , Lavandula burnatii L. , Lavandula angustifolia M. ) riche en terpénols ou / et à 0,001% à 99,999 % en poids de basilic (Ocimum basilicum L. ,Ocimum gratissimum ) ou associé à 0,001% à 90 % en poids de sulfate de cuivre ou / et: 0,001% à 90 % en poids de sulfate de zinc ou / et à 0,001% à 90 % en poids d'oxyde de zinc .Ces compositions pourront être présentées sous forme de suppositoire , ovule , crème , lotion lait , collodion, pommade , gel ou poudre , destinés à des soins locaux ou généraux , ou dans des médicaments destinés à être administrés par voie orale parentérale ou intraveineuse ou par voie lymphatique directe . Les plantes faisant l'objet de la présente invention et figurant dans ces compositions devront être extraits de la plante entière ou des parties aériennes et en particulier des tiges , bois et feuilles , et pour le ravensara aromatica également de la noix de cette plante REVENDICATIONS 1/Compositions pharmaceutiques , notamment en dermatologie et maladies infectieuses , destinées à être proposées dans le traitement des viroses , en particulier, celles provoquées par les virus de l'immunodéficience humaine , mais aussi l'herpés bucal génital caractérisées en ce qu'elles renferment comme constituant principal 0,001 % à100 en poids ,de préférence entre 0,1 % à 100 % en poids d'extrait d'Agatophyllum aromaticum Willd plus connu sous la dénomination de Ravensara aromatica, riche en terpènes , terpènols esters et oxydes terpèniques. 2/ médicament contenant un extrait de Ravensara aromatica ou Agatophyllum aromaticum selon la revendication 1 , un ou plusieurs de ses constituants , un ou plusieurs de ses fragments ou un ou plusieurs de ses dérivés pour traiter les maladies virales 3/ Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1 , caractérisées en ce qu'elles renferment comme constituant principal 0,001 % à 100 % en poids d'un mélange contenant: au moins 0,001% à 99,999 % de Ravensara aromatica ou agatophyllum aromaticum, associé à: 0,001% à 99,999 % en poids de niaouli ( Melaleuca quinquenervia L.) riche en terpènols ou/et à 0,001% à 99,999 % en poids de lavande (Lavandula latifolia L., Lavandula stoechas L. , Lavandula burnatii L. , Lavandula angustifolia M. ) riche en terpénols ou I et à 0,001% à 99,999 % en poids de basilic (Ocimum basilicum L., Ocimum gratissimum 4/ Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1 ,caractérisées en ce qu'elles renferment comme constituant principal 0,001 % à 100 % en poids d'un mélange contenant au moins 0,001% à 99,999 % de Ravensara aromatica ou agatophyllum aromaticum, associé à: 0,001% à 90 % en poids de sulfate de cuivre , ou I et 0,001% à 90 % en poids de sulfate de zinc ou / et associé à 0,001% à 90 % en poids d'oxyde de zinc 5/ Compositions pharmaceutiques pour les maladies virales telles que définies aux revendications 1 , 3 , 4, caractérisées par le fait que ces extraits sont des huiles essentielles extraites de plantes 6/ Compositions pharmaceutiques pour les maladies virales telles que définies aux revendications 1 3, 4 ou 5 ,caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de suppositoire, ovule , crème lotion, lait, collodion, pommade , gel ou poudre, destinés à des soins locaux ou généraux, ou qu'elles sont administrées par voie orale , parentérale ou intraveineuse ou par voie lymphatique directe 7/ Compositions pharmaceutiques pour les maladies virales telles que définies aux revendications 1, 3, 4 ou 5 ,caractérisées par le fait que les extraits de plantes sont extraits de la plante entière ou des parties aériennes et en particulier des tiges, bois et feuilles, et pour le ravensara aromatica également de la noix de cette plante 8/ Compositions pharmaceutiques pour les maladies virales telles que définies aux revendications 1,3,4, 5 ou 7 caractérisées par le fait que les extraits de Ravensara aromatica ou Agatophyllum aromaticum sont des extraits avantageusement obtenus par un procédé comprenant au moins une étape d'extraction avec par exemple un solvant choisi parmi le groupe constitué par liteau, la vapeur d'eau les alcools comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ,tels le méthanol , 'méthanol le propanol , un mélange hydroalcoolique de ces alcools les solvants chlorés contenant 1 ou 2 atomes de carbone tels le chloroforme ou le dichlorométhane les esters organiques comportant de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tel que l'acétate d'éthyle , par la glycérine , le glycol les solvants acides tels que l'acide acétique les solvants glucidiques tel que le miel , ou par des méthodes comprenant au moins une étape d'expression du suc de plante fraiche , de cryogénisation , de lyophilisation , de distillation ou de nébulisation 9/ médicament à base d'Agatophyllum aromaticum ou Ravensara aromatica seul ou associé selon la revendication 2 pour le traitement de l'herpés 10/ médicament à base d'Agatophyllum aromaticum ou Ravensara aromatica seul ou associé selon la revendication 2 pour le traitement de l'immunodéficience humaine connues actuellement sous le nom de SIDA et notamment pour le traitement préventif de cette maladie