Brevet FR2698360A1 — publié le 19940527

PROCEDE DE PREPARATION D'UN ACIDE OXAZOLIDINE-1.3 CARBOXYLIOUE-5 La présente invention concerne un procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle azoté, et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aikylamino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles, R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2-O-COdans lequel R2 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à A atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ph représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux électrodonneurs choisis plus particulièrement dans le groupe des radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, l'acide de formule générale (I) peut être obtenu par action d'un éther de formule générale: Ph-C112-O-R3 (II) dans laquelle Ph est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence sous forme 2R,3S, en opérant en milieu anhydre dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés et les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogénés en présence d'un agent d'oxydation tel que la dichlorodicyanobenzoquinone à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de la saponification en milieu basique de l'ester obtenu de formule générale: dans laquelle Ar, R1 er R sont définis comme précédemment. La saponification du produit de formule générale (IV) en acide de formule générale (I) est effectuée au moyen d'une base minérale tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, potassium, sodium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydroalcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 20 C. L'ester de formule générale (m) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la phénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment au moyen de chlorure de benzoyle éventuellement substitué ou d'un dérivé réactif de formule générale: R2-O-CO-Y (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-R2 en opérant dans un solvant organique tel qu'un ester aliphatique comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C. Le produit de formule générale (V) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'acide de formule générale (I) pratiquement exempt de son épimère de formule générale: dans laquelle Ar, R1 et Ph sont définis comme précédemment. Il en résulte que l'acide de formule générale (I) permet de préparer les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle pratiquement exempt de l'épimère en 2'. Les dérivés du taxane de formule générale (VIII) peuvent être obtenus: - condensation d'un acide de formule générale (I), ou d'un dérivé de cet acide, sur la baccatine m ou la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, Ph, G1 et G2 sont définis comme précédemment, - déprotection de la chaîne latérale et éventuellement des fonctions hydroxy protégées par G1 et G2 pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, puis - éventuellement remplacement des groupements protecteurs G'1 et éventuellement G'2 du produit de formule générale (XI) par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (VIII). L'estérification du produit de formule générale (IX) est effectuée au moyen d'un acide de formule générale (I) éventuellement sous forme d'anhydride ou sous forme d'halogénure ou d'anhydride mixte. De préférence, on utilise un acide de formule générale (I), ou ses dérivés activés, dans laquelle Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux électro-donneurs choisis plus particulièrement dans le groupe des radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (I) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre -10 et 900C. I1 est particulièrement avantageux d'effectuer l'estérification en opérant dans un solvant aromatique à une température voisine de 20"C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (I) sous forme d'anhydride de formule: dans laquelle Ar, R1 et Ph sont définis comme précédemment, en présence d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 90"C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (I) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte de formule générale: dans laquelle Ar, R1 et Ph sont définis comme précédemment et X1 représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy ou aroyloxy, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une amine aliphatique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 10 et 800C, de préférence voisine de 20"C. De préférence, on utilise un dérivé activé de formule générale (XIII) dans laquelle X1 représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy contenant 1 à 5 atomes de carbone ou aroyloxy dans lequel la partie aryle est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome) et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy. La déprotection de la chaîne latérale peut être effectuée en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélanges, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogénés (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre -10 et 600C, de préférence entre 15 et 30"C. L'acide minéral ou organique peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique ou en excès. La déprotection peut être également réalisée dans des conditions oxydantes en utilisant par exemple le nitrate d'ammonium et de cérium IV dans un mélange acétonitrile-eau ou la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans le dichlorométhane-eau. La déprotection peut être également réalisée dans des conditions réductrices, par exemple par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur. Les groupements protecteurs G1 et G2 sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, alcoxy-4 benzyle ou dialcoxy-2,4 benzyle dans lesquels les radicaux alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou des radicaux trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties allyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles. Le remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 représentant un radical silylé par des atomes d'hydrogène peut être effectué simultanément avec la déprotection de la chaîne latérale. Le remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 70"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. Les acides de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer les dérivés du taxane de formule générale (VIII) dans laquelle R4 représente un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle et Ar représente un radical phényle (taxol) ou bien dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical t.butoxycarbonyle et Ar représente un radical phényle (Taxotère). Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 10 cm3, muni d'une agitation magnétique et surmonté d'un système de distillation et d'une ampoule à solide, on introduit successivement 104 mg (0,35 mmole) de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate de méthyle, 243 mg (1,6 mmole) de p.méthoxyphénylméthyl méthyléther, 5 cm3 d'acétonitrile fraîchement distillé sur hydrure de calcium et quelques grains de tamis moléculaire 4 . On chauffe le mélange réactionnel au reflux puis on ajoute, en une fois, 217 mg (0,96 mmole) de dichlorodicyanobenzoquinone à l'aide de l'ampoule à solide. On agite pendant 10 minutes au reflux en éliminant le méthanol formé par distillation. On dilue le mélange réactionnel dans du dichlorométhane sec puis on filtre sur célite. La célite est rincée 4 fois avec du dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % (p/v), 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient 331 mg d'un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (silice imprégnée de 2,5 % (v/v) de triéthylamine) en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). On obtient ainsi 136 mg d'un produit "déliquescent" qui est recristallisé dans un mélange dichlorométhane-hexane.On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, 110 mg (0,27 mmole) de t.butoxycarbonyl-3 phényl-4 (méthoxy-4 phényl)-2 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-1,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 104-105"C (dichlorométhane-hexane) - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 et 830 cm1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; CDCl3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J = 4, 1H); 5,41 (s large, 1H); 6,37 (s large, 1H); 6,91 (d, J = 8,8, 2H); 7,28-7,40 (m, 7H) - spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C (50,3 MHz, CDCl3) : 27,81 (CH3); 52,42 (CH3); 55,27 (CH3); 63,30 (CH) ; 80,64 (C) ; 83,00 (CH) ; 91,95 (CH) ; 113,63 (CH); 126,34 (CH) ; 127,92 (CH) ; 128,32 (CH) ; 128,72 (CH) 130,85 (C) ; 140,74 (C) ; 151,69 (C) ; 160,10 (C) ; 170,20 (C) - spectre de masse (i.c. ; NH3 + isobutane) : 414 (MH+) ; 375 ; 358 ; 314; 250 ; 206 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'esters d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2-O-COdans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle azoté, et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un éther de formule générale: Ph-CH2-O-R3 dans laquelle Ph est défini comme dans la revendication 1 et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale:: dans laquelle Ar, R1 et R sont définis comme précédemment, puis saponifie en milieu basique selon les méthodes connues l'ester obtenu de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, puis saponifié. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'action de l'éther sur le dérivé de la phénylisosérine est effectuée dans un solvant organique en présence d'un agent d'oxydation à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés et les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogénés. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant organique est anhydre. 5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est la dichlorodicyanobenzoquinone. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 selon la revendication 1 pour lequel Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aikylamino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles, R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2-O-COdans lequel R2 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ph représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux électrodonneurs choisis plus particulièrement dans le groupe des radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.