Brevet FR2700339A1 — publié le 19940713

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et des intermé- diaires. L'invention a ainsi pour objet, les composés de for- mule (I): CN 0 R: H 20 H dans laquelle R représente un radical cycles A et B représentent un reste: oxo ou P-hydroxy et les ( o (C H z)na o U K' dans lequel K représente un radical oxo ou un groupement protecteur du radical oxo de formule: /0,, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R 1 représente un radical alkoxyalkoxyalkyle, il s'agit par exemple d'un radical méthoxyéthoxyméthyle. Lorsque R 1 représente un radical aralkyle, il s'agit par exemple d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R 1 représente un radical aryle, il s'agit par exemple d'un radical phényle ou d'un radical phényl substitué, en particulier par un ou plusieurs radicaux alkyles.20 Lorsque R 1 représente un reste éther, il peut encore s'agir d'un groupement silylé, par exemple d'un groupement trialkylsilyle tel que triméthylsilyle, tert-butyl, diméthyl- sile ou encore par exemple d'un groupement triarylsilyle tel que triphénylsilyle ou diarylalkylsilyle tel que diphényl25 tert-butylsilyle. Lorsque R 1 représente un reste ester, il peut s'agir de tout reste connu de l'homme du métier pour bloquer la position 3 sous cette forme et notamment il peut s'agir d'un reste -COR 1, R 1 étant un radical alkyle, aryle ou aralkyle tel que défini ci-dessus. Lorsque K' représente un groupement protecteur de type oxime ou semicarbazone, il s'agit par exemple d'un reste de formule =N-OX, dans laquelle X représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,35 de préférence méthyle, un radical acyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence acétyle ou benzoyle ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ou d'un reste =N-NH-CO-Y, dans lequel Y représente un radical amino ou un groupement (G/Z 1 C i 2 -N-Z 2 H a 10 2 z 3 Z 1, Z 2 et Z 3 représentant des radicaux alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou formant ensemble avec l'atome d'azote un radical pyridyle et Hal représentant un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. L'invention a notamment pour objet les composés tels que définis plus haut, répondant à la formule (I 1): R o O CH 20 H ('I) dans laquelle R a la signification déjà indiquée et les cycles A 1 et Bl représentent un reste: K 1 o C (C H 2) n/ o u R 10 K 1 dans lequel N et R 1 ont la signification déjà indiquée et K 1 et K'1 représentent des groupements protecteurs du radical oxo l l tels que déjà définis et plus particulièrement les composés répondant à la formule (I'î): N R o O CH 20 H (I'1) ( o ( rl 9 O (C H 2) n_, dans laquelle R et N ont les significations déjà indiquées. L'invention a encore notament pour objet les composés tels que définis plus haut, répondant à la formule (I 2): N R Hz 2 O H o O dans laquelle R a la signification déjà indiquée. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) telle que défini précédem- ment, caractérisé en ce que l'on protège la fonction cétone en 3 d'un composé de formule (II): 0 o _ l 1 1 J (II) o O pour obtenir un composé de formule (III): (III) dans laquelle A 1 et Bl sont définis comme précédemment, que l'on traite par un cyanacétate d'alkyle de formule (IV): NC-CH 2-CO 2 R 2 (IV) dans laquelle R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V): N o O C O 2 R 2 (V) dans laquelle R 2, A 1, Bl et les traits ondulés sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxyda-30 tion, pour obtenir un composé de formule (VI): N o O C 02 R 2 (VI) 6 2700339 dont on réduit la fonction ester pour obtenir un composé de formule (Ila): C N I ' CH O H 0 z (Ila) dont on réduit, le cas échéant, la fonction cétone en 11 pour obtenir un composé de formule (Ilb): C N CH 20 H I) 0 (I composés de formules (Ila) et (Ilb) dont on libère, le cas échéant, la fonction cétone en 3, pour obtenir un composé de formule (I 2) telle que définie précédemment. La protection de la fonction cétone en 3 est effectuée par des méthodes connues de l'homme du métier On peut ainsi utiliser notamment un diol, dithiol ou un thiol mixte de formule HO-(CH 2)n-OH, HS-(CH 2)n-SH ou HO-(CH 2)n-SH, en milieu30 acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité catalytique, d'acide P-toluène sulfonique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore de préférence sous forme d'éthérate.35 On peut encore utiliser le méthyléthyl dioxolane en présence d'un acide, par exemple l'un de ceux nommés ci-dessus. On peut encore utiliser un halogénure d'alkyle, d'alko- xyalkoxyalkyle, d'aralkyle ou d'aryle, en présence d'une base formant intermédiairement l'énolate, par exemple un hydrure, un alcoolate ou un hydroxyle alcalin. On peut encore utiliser un halogénure de trialkyl, triaryl ou diarylalkylsilyle en milieu alcalin comme ci- dessus. On peut encore utiliser un chlorure d'acide approprié, en opérant en présence d'une base, qui peut être une base azotée, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la diméthylamino- pyridine, ou une base minérale, notamment un hydrure, un10 alcoolate ou un hydroxyde alcalin. On peut encore utiliser une hydroxylamine appropriée, éventuellement sous forme de chlorhydrate ou d'un autre sel, ou le semicarbazide ou un dérivé approprié, de même sous forme de chlorhydrate ou d'un autre sel.15 L'action du cyanacétate d'alkyle est effectuée de préfé- rence en milieu anhydre en présence d'une amine primaire, par exemple l'hexylamine ou un homologue inférieur et d'un cata- lyseur acide faible, par exemple un acide de Lewis, une résine acide, l'acide benzoïque ou encore l'acide paratoluène20 sulfonique. On opère au sein d'un solvant organique tel qu'un solvant aromatique, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, ou du cyclohexane. L'agent d'époxydation est un agent qui doit respecter le groupement nitrile Il est de préférence l'eau oxygénée uti- lisée seule ou en présence d'un métal de transition tel que le titane, le tungstène ou le molybdène, par exemple sous forme d'un sel hydraté. On opère de préférence en milieu basique, notamment en présence d'un carbonate, d'un bicarbonate ou d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, au sein d'un solvant qui peut être un alcanol, de préférence en mélange avec un cosolvant, notamment un solvant halogéné. On peut encore utiliser un hypochlorite alcalin, à p H neutre ou voisin de la neutralité. Cette réaction d'époxydation d'un nitrile ap-éthylénique présente un caractère original et inattendu, dans la mesure o le nitrile y est préservé, ce qui a priori, n'est pas évident. La réduction de la fonction ester est effectuée par action d'un borohydrure alcalin en opérant dans un alcool, par exemple le borohydrure de sodium ou de lithium, dans l'étha- nol On peut encore utiliser un hydrure, par exemple l'hydrure 5 double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthylsodium- aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou encore le dihydrobis( 2-méthoxy éthoxy) aluminate de sodium On opère alors par exemple dans le toluène ou le tétrahydrofuranne. La réduction de la fonction cétone est effectuée par l'un ou l'autre des réactifs mentionnés ci-dessus, dans les condi- tions de solvant indiquées. Il est à noter que les deux réductions s'opèrent dans un ordre inverse à celui que l'on rencontre habituellement, la réduction de l'ester en 21 précédant la réduction de la cétone15 en 11 Il s'agit là également d'un aspect inattendu du procédé. Il est évident que l'on peut sans sortir du cadre de l'invention, effectuer les deux réductions en une seule opéra- tion, sans isolement de l'intermédiaire 11-oxo Un tel exemple20 figure dans la partie expérimentale. La libération éventuelle de la fonction cétone en 3 est effectuée par des moyens appropriés à la nature du groupement protecteur On utilise un agent acide en présence d'eau ou d'un mélange eau-alcanol, dans le cas d'un cétal Il s'agit25 par exemple d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique, nitri- que, paratoluène sulfonique, acétique, formique, oxalique ou d'un mélange d'acides, ou encore d'une résine acide, par exemple une résine sulfonique Dans le cas d'un thiocétal ou30 d'un cétal mixte, la déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, notam- ment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de35 l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, on mélange avec un solvant halogéné, par exemple 9 2700339 le chlorure de méthylène, en présence d'eau Dans le cas d'un cétal mixte, la déprotection est encore effectuée par exemple par un sel mercurique tel que le chlorure mercurique en pré- sence d'un tampon acide acétique/acétate de potassium à 100 LC 5 environ, par le Nickel de Raney dans les mêmes conditions que ci-dessus ou par le mélange acide chlorhydrique-acide acétique à chaud. Dans le cas o R 1 représente un reste éther ou ester, on utilise également un traitement acide, notamment dans les conditions décrites ci-dessus pour le cétal Il en est de même pour la libération de la fonction cétone protégée sous forme d'oxime ou de semicarbazone. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment, à la préparation des composés de formule (A): (A) dans laquelle R est défini comme précédemment, R 3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy et le trait poin- tillé représente une éventuelle seconde liaison carbone- carbone, caractérisée en ce que l'on protège la fonction hydroxy en 21 d'un composé de formule (I), pour obtenir un composé de formule (VII) C GN R C H 20 R 3 u (VII) 2700339 dans laquelle R, R 3, A et B ont la signification déjà indi- quée, dont on hydrate la fonction nitrile, pour obtenir un composé de formule (VIII): CONM Hz R 1 O que l'on soumet à une réaction de dégradation d'Hofmann pour obtenir un composé de formule (IX):15 'CH 20 R 3 dont on libère, le cas échéant, la fonction cétone en 3, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. Par groupement protecteur du radical hydroxy, on entend un groupement stable dans les conditions du procédé et plus particulièrement de la dégradation d'Hofmann, c'est-à-dire essentiellement un reste éther et avant tout un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, propyle. De tels éthers sont préparés notamment par action d'un halogénure correspondant, en présence d'un agent basique, par exemple par action d'un iodure ou d'un bromure approprié, en présence d'une base forte telle qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate alcalin On opère au sein d'un solvant qui peut notamment être un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde. là L'hydratation de la fonction nitrile est effectuée par action d'une base minérale aqueuse et notamment par action d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, potas- sium ou lithium On opère en présence d'un solvant organique 5 de préférence polaire, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou encore l'acétonitrile. La dégradation de l'amide est effectuée par action d'un hypohalogénite alcalin ou alcalino-terreux, notamment de l'hy- pochlorite ou de l'hypobromite de sodium, le cas échéant formé in situ On opère au sein d'un solvant qui est de préférence l'un de ceux mentionnés plus haut, et en présence d'eau. L'invention s'étend à une application telle que définie plus haut, caractérisée en ce que l'on effectue la dégradation sans isoler intermédiairement l'amide de formule (VIII). La libération éventuelle de la fonction cétone est effec- tuée dans les conditions précisées plus haut. L'invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux: les composés de formule CN R dans laquelle A 1, Bl, R 2 et les traits ondulés sont définis comme précédemment, et R 4 et R 5 forment ensemble une liaison30 carbonecarbone ou un époxy en position a. 12) Les composés de formule: R 6 R | CIH 20 R 3 I o 12 2700339 dans laquelle A, B, R et les traits ondulés sont définis comme précédemment, R 3 est défini comme précédemment et R 6 repré- sente un radical cyano ou un radical carbamoyle. Et les composés de formule: R CH ZO P 13 O dans laquelle A 1, Bl et R sont définis comme précédemment et R 3 est défini comme précédemment. Les composés de formule (A) sont des composés en général connus, par exemple par le brevet US 2 648 688 ou les réfé- rences J Org Chem 26, 4153-5 ( 1961) et 26, 5046-52 ( 1961) soit comme intermédiaires de synthèses, soit comme composes20 biologiquement actifs. Le composé de formule (II) est décrit, par exemple, dans le brevet US 2 844 600. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 17,20- époxy 20-cyano 21-hydroxy pregn-5-ène 3,11-dione STADE A: 3,3-( 1,2éthane diyl) acétal cyclique d'androst -ène 3,11,17-trione On mélange sous gaz inerte 10 g d'adrénostérone et 150 cm 3 de méthyléthyldioxolane, porte au reflux pendant mn, ajoute 0,033 g d'acide p-toluene sulfonique et poursuit le reflux pendant 6 h 30 mn On refroidit vers 50 'C, ajoute 0,5 cm 3 de triéthylamine et concentre à sec sous pression réduite On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol, on l'essore et on le lave par de l'éthanol froid puis par un mélange éthanol-eau et le sèche On obtient 6,35 g de produit attendu. F = 196-198 'C Spectre IR (CH C 13) Absorption à 1740 cm-1 ( 17 C=O) et 1706 cm-1 ( 11 =O). Spectre RMN (CDC 13, 250 M Hz, ppm) 0,86: 18-CH 3; 3,95: CH 2 du cétal; 5,38: H en 6. STADE B: 20-cyano 3,3-( 1,2-éthane diyl bis oxy) 11-oxo pregn- ,17 ( 20)dièn-21-oate d'éthyle On mélange sous gaz inerte 6,25 g de produit obtenu au stade A, 100 cm 3 de xylène, 6,2 cm 3 de cyanacétate d'éthyle, 3,1 cm 3 d'hexylamine et 0,31 g d'acide benzoïque. On porte au reflux pendant 24 h en éliminant l'eau formée dans la réaction, puis refroidit vers 15 'C et ajoute 5 cm 3, d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % On agite pendant 1 h puis décante, lave à l'eau la phase organi- que et concentre sous pression réduite On obtient un produit15 cristallisé que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle On obtient après lavage des cristaux à l'hexane et séchage 3,42 g de produit attendu Par chromatographie des liqueurs mères sur silice en éluant au mélange cyclohexane, toluène, acétate d'éthyle ( 2/2/1), on obtient 2,75 g de produit attendu supplé-20 mentaire. Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 2226 cm-1 (C-N), 1725-1707 cm-1 (C=O et ester conjugué), 1611 cm-1 (C=C). Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm)25 1,01: CH 3 en 18; 1,23: CH 3 en 19; 1,34 (t): CH 3 de l'ester; 3,94: CH 2 de l'acétal, 4,27 (q): CH 2 de l'ester; ,36: H en 6. STADE C: 20-cyano 3,3-( 1,2-éthane diyl bis oxy) 11-oxo 17,20- époxy pregn-5-èn-21-oate d'éthyle On mélange sous gaz inerte 0,255 g de produit obtenu au stade B, 1 cm 3 de chlorure de méthylène et 4 cm 3 d'éthanol On ajoute à la solution à 20 'C, 0,2 cm 3 d'eau oxygénée à 50 % On ajoute ensuite une solution saturée de bicarbonate de potas- sium dans de l'éthanol à 50 % jusqu'à p H 9 puis maintient sous35 agitation à p H constant pendant 3 h 30 mn On ajoute ensuite 0,5 cm 3 d'acide acétique à 10 % puis concentre à sec sous pression réduite à 25 'C environ On reprend le résidu par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène, décante et concen- tre à sec la phase organique On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 95-5) et obtient 0,236 g de produit attendu. Spectre IR (CHC 13) 5 Absorption à 1764 cm-1 et 1740 cm-1: carbonyl; 1707 cm-1: 11-céto; 2243-2235 cm-1: C=N non conjugué; 1672 cm-1: C=C. Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 1,05 (s) ( 3 H): 18-CH 3; 1,22 (s) ( 3 H): 19-CH 3; 3,95 (m) ( 4 H): cétal; 5,30 (m) ( 1 H): H en 6; 1,37 ( 3 H); 4,35 ( 2 H): -CH 2-CH 3-. STADE D: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 17,20-époxy -cyano 21-hydroxy pregn-5-èn-3,11-dione On mélange sous gaz inerte 4,36 g de produit obtenu comme décrit au stade C, 44 cm 3 de toluène et 44 cm 3 d'éthanol On ajoute à la solution 0,195 g de borohydrure de sodium On maintient sous agitation pendant 2 h à 20 'C puis refroidit à 0 'C, ajoute 0,097 g de borohydrure de sodium et poursuit l'agitation pendant 2 h à O 'C On ajoute ensuite 5 cm 3 de chlorure d'ammonium à 20 %, agite pendant 30 mn à 10 'C puis20 concentre à demi volume On ajoute 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, agite le mélange puis décante On sèche la phase organique et la concentre à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle ( 8-2) On obtient 3,17 g de produit attendu.25 Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 3605 cm-1 (-OH), 2242 cm- 1 (-C-N), 1705 cm-1 (C=O), 1670 cm-1 (C=C). Spectre RMN (CD C 13, 200 M Hz, ppm) 1,01: CH 3 en 18; 1,22: CH 3 en 19; 3,81: CH 2 en 21; 3,95: CH 2 de l'acétal; 5,35: H en 6. EXEMPLE 2: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 119,21- dihydroxy 17,20-époxy 20-cyano pregn-5-èn 3-one On mélange sous gaz inerte 5,9 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 1, 120 cm 3 d'éthanol et 1,2 g de borohy- drure de sodium, puis maintient sous agitation pendant 45 mn à température ambiante On porte ensuite le mélange à 45 'C et après 1 h 30 mn, on rajoute 0,6 g de borohydrure de sodium, puis de nouveau après 3 h Après 4 h 30 mn, on refroidit à 0-5 C, ajoute lentement 200 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium en maintenant la température réactionnelle inférieure à 15 'C On agite puis introduit un mélange eau- acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique et la 5 concentre à sec On purifie le produit résiduel par chromato- graphie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1-1) et obtient 3 g de produit attendu. Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 3614 cm-1 (OH), 2240 cm 1 (-C-N), absence de10 C=O. Spectre RMN (CD C 13, 200 M Hz, ppm) 1,28 (s): CH 3 en 18; 1,32 (s): CH 3 en 19; 3,76 et 3,87 (d- J = 12): CH 2 en 21; 3,95: CH 2 du cétal; 4, 5: H en 11; ,25: H en 6. EXEMPLE 3: 17 a-hydroxy 21-mêthoxy pregn-4-ène 3,11,20-trione STADE A: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 17, 20-époxy -cyano 21-méthoxy pregn-5-ène 3,11-dione On mélange sous gaz inerte 20 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et 0,668 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile On ajoute en 5 mn sous agitation à 20-22 'C, une solution de 4,21 g du produit obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm 3 de tétra- hydrofuranne On agite pendant 40 mn à 20,22 C, puis ajoute 3 cm 3 d'iodure de méthyle et poursuit l'agitation pendant 1 h. On verse la solution ainsi obtenue sur un mélange de 50 cm 3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 20 % et 50 g de glace On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique et la concentre à sec On obtient 4,61 g de produit brut que l'on purifie par empâtage dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle On obtient après séchage30 4,03 g de produit attendu F # 256 'C. Spectre IR (CH C 13) Absorptions à 2248 cm-1 (-C-N), 1706 cm-1 (C=O), 1670- 1637 cm-1 (C=C), absence d'OH. Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 1,00 (s): CH 3 en 18; 1,22 (s): CH 3 en 19; 3,47 (s): O-CH 3; 3,57: -CH 2 en 21; 3,95: CH 2 du cétal; 5,35: H en 6. STADE B: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 17,20-époxy -carbamoyl 21-méthoxy pregn-5-ène 3,11-dione On dissout 0,36 g de produit obtenu au stade A et 0,049 g d'hydroxyde de lithium dans 7,5 cm 3 de dioxanne et 2,5 cm 3 d'eau On porte au reflux pendant 2 h On refroidit à tempéra- 5 ture ambiante puis dilue par de l'acide chlorhydrique 0,2 N. On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et concentre à sec On obtient 0,378 g de produit attendu utilisé tel quel dans le stade suivant. Spectre RMN (CD C 13, 200 M Hz, ppm)10 0,88 (s): CH 3 en 18; 1,17 (s): CH 3 en 19; 3, 24 ( 1 H,d,J = 11 Hz) et 4,18 ( 1 H,d,J = 11 Hz): CH 2 en 21; 3,39 ( 3 H, s): O-CH 3; 5,37 ( 1 H, dd J= 2,5 Hz et J = 7,5 Hz): H en 6; 5,67 ( 1 H, d, J = 4 Hz) et 6,19 ( 1 H,d, J = 4 Hz): -NH 2-. STADE C: 3,3-( 1,2- éthane diyl) acétal cyclique de 17 a-hydroxy 21-méthoxy pregn-5-ène 3, 11,20-trione On mélange sous gaz inerte 0,36 g de produit obtenu au stade A et 0,049 g d'hydroxyde de lithium On ajoute 5 cm 3 de dioxanne et 1 cm 3 d'eau puis porte au reflux pendant 3 h On refroidit la solution par un bain de glace puis ajoute 0,5 cm 320 d'hypochlorite de sodium à 15 % et agite pendant 3 h à O + 20 'C en rajoutant par deux fois 1 cm 3 d'hypochlorite de sodium à % On dilue à l'eau, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec la phase organique On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acetate d'éthyle-cyclohexane ( 15- 85 puis 50-50) et obtient 0,073 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange chlorure de méthylène- hexane F = 236 'C. Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 3610 cm-1: OH, 1703 cm-1 et 1670 cm-1: C=O et30 C=C. Spectre RMN (CD C 13, 200 M Hz, ppm) 0,63 (s,3 H): CH 3 en 18; 1,21 (s, 3 H): CH 3 en 19; 3,45 (s, 3 H): O-CH 3; 3,95 ( 4 H): -CH 2 de l'acétal, 4,17 (d, J = 18 Hz, 1 H) et 4, 36 (d, J = 18 Hz, 1 H): CH 2 en 21, 5,36 (m, 1 H): H en 6. STADE D: 17 a-hydroxy 21-méthoxy pregn-4-ène 3,11,20-trione On mélange sous gaz inerte 0,036 g de produit obtenu au stade C avec 1 cm 3 de méthanol et 0,2 cm 3 d'acide chlorhydri- que 2 N On maintient sous agitation pendant 4 h, essore le précipité et le sèche On obtient 0,012 g de produit attendu. Par concentration des liqueurs mères, on obtient à nouveau du produit recherché. 5 Spectre IR (CH C 13) Absorptions à 3610-3480 cm-1: 17-OH, 1706 cm-1 11 C=O et 20 C=O; 1667 cm-1: 3-C=O conjuguée; 1617 cm-1 A 4,5. Spectre RMN (CDC 13, 200 M Hz, ppm) 0,67 (s): CH 3 en 18; 1,41 (s): CH 3 en 19; 3,44 (s): O-CH 3; 3,47 (s): OH en 17; 4,19 (d) et 4,31 (d): CH 2 en 21, 5, 74: H en 4. EXEMPLE 4: 17 a-hydroxy 21-méthoxy pregn-4-ène 3,11,20- trione STADE A: 17,20-époxy 20-cyano 21-hydroxy pregn-4-ène 3,11- dione15 On mélange sous gaz inerte 4,1 g de produit obtenu comme décrit à l'exemple 1, 80 cm 3 de méthanol et 7 cm 3 de chlorure de méthylène On y ajoute 20 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et maintient sous agitation à température ambiante pendant 4 h. On essore les cristaux formés, les lave avec un mélange20 méthanol-eau ( 8-2) puis à l'eau Par concentration des liqueurs mères, on isole du produit supplémentaire Après séchage, on purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-isopropanol ( 95-5) et obtient 3,3 g de produit attendu F = 256 'C. Spectre IR (CH C 13) Absorptions à 3310 cm-1: OH, 1703 et 1654 cm-1: C=O; 1612 cm-1: C=C. Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 1,04 (s): CH 3 en 18; 1,42 (s): CH 3 en 19; 3,84 (syst AB): -CH 2 OH; 5,74 (s): H en 4. Analyse: C 22 H 2704 N ( 369,52) C % H% N% Calculé 71, 4 7,3 3,8 Trouvé 71,3 7,3 3,535 STADE B: 17, 20-époxy 20-cyano 21-méthoxy pregn-4-ène 3,11dione On prépare l'éther en 21 selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 3, au départ du produit obtenu au stade A ci-dessus. STADE C: 17 a-hydroxy 21- méthoxy pregn-4-ène 3,11,20-trione On opère au départ du composé obtenu au stade B ci-dessus, soit comme indiqué au stade B de l'exemple 3 en isolant intermédiairement la 17,20-époxy 20-carbamoyl 21méthoxy pregn- 4-ène 3,11-dione, puis en traitant ce composé par l'eau de javel selon le principe de la dégradation d'Hofmann, soit comme indiqué au stade C de l'exemple 3,10 c'est-à-dire en opérant cette dégradation sans isoler intermé- diairement le composé 20-carbamoyl On obtient le produit attendu, identique à celui obtenu au stade D de l'exemple 3. EXEMPLE 5: 11 P,17 a-dihydroxy 21-méthoxy pregn-4-ène 3,20- dione15 STADE A: 3, 3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 11 p-hydroxy 17,20-époxy 20- cyano 21-méthoxy pregn-5-èn 3-one On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 3, au départ du produit obtenu à l'exemple 2 et obtient le produit recherché.20 STADE B: 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 11 P,17 adihydroxy 21-méthoxy pregn-5-ène 3,20-dione On opère au départ du produit obtenu au stade A ci- dessus, soit comme indiqué au stade B de l'exemple 3 en iso- lant intermédiairement la 3,3-( 1,2-éthane diyl) acétal cycli-25 que de 11 p-hydroxy 17,20-époxy 20-carbamoyl 21-méthoxy preg-5- èn-3-one, puis en traitant ce composé par l'eau de javel selon le principe de la dégradation d'Hofmann, soit comme indiqué au stade C de l'exemple 3, c'est-à-dire en opérant cette dégra- dation sans isoler intermédiairement le composé 20-carbamoyle.30 STADE C: 11,17 a-dihydroxy 21-méthoxy pregn-4-ène 3,20-dione On opère comme indiqué au stade D de l'exemple 3, au départ du composé obtenu au stade B ci-dessus On obtient le produit attendu. EXEMPLE 6: 114,17 a-dihydroxy 21-méthoxy pregn-4-ène 3,20-35 dione STADE A: 114-hydroxy 17,20-époxy 20-cyano 21-hydroxy pregn- 4-èn 3-one On mélange sous gaz inerte 3 g de produit obtenu à l'exemple 2, 66 cm 3 de méthanol et 10 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute 15 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et maintient sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On essore les cristaux, on les lave au mélange méthanol-eau 5 ( 75-25) puis à l'eau, essore les cristaux qui ont précipité dans les liqueurs mères et les lave à l'eau puis enfin concentre les liqueurs mères, essore de nouveau les cristaux formés et les lave à l'eau On sèche l'ensemble des cristaux et les recristallise dans le méthanol On obtient 1 g de10 produit attendu. Spectre IR (CH C 13)Absorptions à 3485 cm-1: région OH/NH, 2240 cm-1: Cf N, 1628 et 1610 cm-1: C=O conjuguée. Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm)15 1,34 (s): CH 3 en 18; 1,50 (s): CH 3 en 19; 3,81 (d): OH en 11; 3,76 et 3,88 (syst AB): CH 2 en 21; 4,45: H en 11; ,69 (s): H en 4; 7,18: H mobile. Analyse: C 22 H 2904 N ( 371,52) C % H % N% Calculé 71,12 7,86 3,77 Trouvé 71,00 7,90 3, 70 STADE B: 114-hydroxy 17,20-époxy 20-cyano 21-méthoxy pregn- 4-èn 3- one On prépare l'éther en 21 selon le procédé décrit au stade A de l'exemple 3, au départ du produit obtenu au stade A ci- dessus. STADE C: 114,17 a-dihydroxy 21-méthoxy pregn-4-èn 3,20-dione On opère au départ du produit obtenu au stade B ci- dessus, soit comme indiqué au stade B de l'exemple 3 en iso- lant intermédiairement la 11 p-hydroxy 17,20-époxy 20-carbamoyl 21méthoxy pregn-4-èn 3-one puis en traitant ce composé par l'eau de javel selon le principe de la dégradation d'Hofmann, soit comme indiqué au stade C de l'exemple 3, c'est-à-dire en opérant cette dégradation sans isoler intermédiairement le35 produit 20-carbamoyl On obtient le produit attendu, identique à celui obtenu au stade C de l'exemple 5. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): CN R * C Hz OH o O dans laquelle R représente un radical oxo ou cycles A et B représentent un reste: phydroxy et les (C H 2)ny J 0 o U K dans lequel K représente un radical oxo ou un groupement protecteur du radical oxo de formule: 0 S o-o symbolisent un mélange d'isomères. 2) Les composés selon la revendication 1, répondant à la formule (Il): (I) K R 1 O l l l I l I I I N R o CH 20 H dans laquelle R a la signification déjà indiquée et les cycles A 1 et Bl représentent un reste: ro ' 0- o(C E (c C Xz)nj o U Rio K i dans lequel N et R 1 ont la signification déjà indiquée et K 1 et K'1 représentent des groupements protecteurs du radical oxo tels que déjà définis. 3) Les composés selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule (I'l): R o C H 2 z O H r O (C H 2)n_ l l I l l l dans laquelle R et N ont les significations déjà indiquées. 4) Les composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I 2): N o C H 20 H o dans laquelle R a la signification déjà indiquée. 5) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège la fonction cétone en 3 d'un composé de formule (II): o (II) o pour obtenir un composé de formule (III): Oura I, (III) dans laquelle A 1 et Bl sont définis comme précédemment, que l'on traite par un cyanacétate d'alkyle de formule (IV): N-C-CH 2-CO 2 R 2 (IV) dans laquelle R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V): C N 0 C 02 R 2 (V) dans laquelle R 2, A 1, Bl et les traits ondulés sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxyda- tion, pour obtenir un composé de formule (VI): N o O o O Co 2 R 2 (VI) dont on réduit la fonction ester pour obtenir un composé de formule (Ila): N o O o O C H 20 H 24 2700339 dont on réduit, le cas échéant, la fonction cétone en il pour obtenir un composé de formule (Ilb): C N H O 4 C OHÈ (Ilb) composés de formules (Ila) et (Ilb) dont on libère, le cas échéant, la fonction cétone en 3, pour obtenir un composé de formule (I 2) telle que définie précédemment. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que: l'on protège la fonction cétone en 3 sous forme d'éthylène cétal l'agent d'époxydation est l'eau oxygénée et l'on opère en milieu basique; l'agent de réduction de la fonction ester et de la fonction cétone est un borohydrure alcalin. 7) Application des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de formule (A) I CdûC Hz O 2 3 (A) O H dans laquelle R est défini comme précédemment, R 3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy et le trait poin-35 tillé représente une éventuelle seconde liaison carbone- carbone, caractérisée en ce que l'on protège la fonction hydroxy en 21 d'un composé de formule (I), pour obtenir un composé de formule (VII): N R o C H 2 o R 3 (VII) dans laquelle R, R 3, A et B ont la signification déjà indi- quée, dont on hydrate la fonction nitrile, pour obtenir un composé de formule (VIII): ON Hz R CHO 20 R 3 (VIII) que l'on soumet à une réaction de dégradation d'Hofmann pour obtenir un composé de formule (IX): C H 20 R 3 0 H (IX) dont on libère, le cas échéant, la fonction cétone en 3, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. 8) Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'on effectue la dégradation sans isoler intermédiairement l'amide de formule (VIII). 9) Application selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le groupement protecteur du radical hydroxy est un reste éther et notamment un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 10) Application selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que l'hydratation de la fonction nitrile est effectuée par action d'une base minérale aqueuse, au sein d'un solvant polaire. 11) Les composés de formule: CN O dans laquelle A 1, B 1, R 2 et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 5, et R 4 et R 5 forment ensemble une liaison carbonecarbone ou un époxy en position a. 12) Les composés de formule: R 6 dans laquelle A, B, R et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 1, R 3 est défini comme à la revendication 7 et R 6 représente un radical cyano ou un radical carbamoyle. 13) Les composés de formule: R CH 20 R 3 OH dans laquelle A 1, Bl et R sont définis comme à la revendica- tion 2 et R 3 est défini comme à la revendication 7.