Brevet FR2699920A1 — publié le 19940701

La présente invention a pour objet des dérivés d'imida zo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon des procédés illustrés par les schémas 1 et 2 qui suivent. Selon le procédé (a) du schéma 1, on fait réagir un dérivé d'imidazo(2,l-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III).On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 60"C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec Schéma 1 une amine de formule générale HNRlR2 (dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 200C, pour obtenir un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV). Lorsque chacun des symboles Rl et R2 représente un groupe méthyle, une variante du procédé consiste à préparer un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) en traitant un compose de formule générale (II) avec un glyoxamide de formule générale HC(O)C(O)NRlR2 (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide comme décrit dans la demande de brevet EP-251859), dans un solvant protique, par exemple l'acide acétique, à une température de 20 à 800C. On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X, Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore). Finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique, par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite), dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,Ndiméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C. Un autre procédé (b) de préparation est illustré par le schéma 2 ci-après. Il consiste à faire réagir un dérivé d'imidazo[2,l-b)benzo- thiazole de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus) avec le formaldéfyde et la diméthylamine en présence d'un excès d'acide, par exemple Schéma 2 l'acide acétique, éventuellement dans un co-solvant éthéré, par exemple le dioxane, à une température de 20 à 1000C, pour former une base de Mannich de formule générale (VI), que l'on quaternise au moyen d'un agent méthylant, par exemple l'iodométhane ou le sulfate de diméthyle, dans un solvant éthéré ou chloré, par exemple l'éther diéthylique ou le dichlorométhane.On traite ensuite le sel d'ammonium ainsi obtenu par un cyanure alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou de potassium, en présence d'eau et dans un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol ou le 2-méthoxyéthanol, à la température de reflux, pour obtenir un dérivé d'acétamide de formule générale (Ia), laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représente un groupe méthyle, on soumet le composé de formule générale (Ia) à une hydrolyse pour obtenir un dérivé d'acide acétique de formule générale (VIII), puis on fait réagir ce dernier avec le N,N'-carbonyl diimidazole ou le chlorure de thionyle, ou tout autre réactif équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, pour obtenir un composé de formule générale (IX) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z représente un groupe imidazolyle ou un atome de chlore), et finalement on traite ledit composé avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle Rl et/ou R2 représente un groupe méthyle) à une température de O à 250C. Les dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou, à défaut, peuvent être préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Khim. Geterosikl. Soedin. 72, 1271 (1972) ou Bull. Soc. Chim. Fr. 1277 (1966), par action d'un 2-aminobenzothiazole, substitué par Y, sur une a-bromoacétophénone. Les 2-amino-5-chloro- et 2-amino-5-fluorobenzothiazoles peuvent être préparés selon J. Med. Chem. 34, 914 (1991). Le 2-amino-5-bromobenzothiazole peut être préparé selon une variante du procédé décrit dans J. Chem. Soc. 268 (1969), illustrée par le schéma 3 ci-dessous. Schéma 3 Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N"15) 6-Bromo-N,N-diméthyl-2-phénylîmidazo [2, 1-b) benzothiazole- 3 -acétamide. 1.1 Thiocyanate de 4-bromo-2-nitrophényle. On chauffe pendant 4h30 à 1200C un mélange de 58 g (206 mmoles) de l,4-dibromo-2-nitrobenzène, 20 g (206 mmoles) de thiocyanate de potassium et 300 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse refroidir, on élimine les sels minéraux par filtration, et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec 300 ml d'éthanol absolu, on agite la suspension pendant 2h, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche. On obtient 19,5 g de composé. Point de fusion : 126-127"C. 1.2 2-Amino-5-bromobenzothiazole. On prépare une suspension de 19,5 g (75 mmoles) de thiocyanate de 4-bromo-2-nitrophényle dans 240 ml d'acide chlorhydrique à 35%, et on ajoute lentement 80 g d'étain en grenaille pendant 2h30. On maintient l'agitation pendant 24h à température ambiante, puis on chauffe la suspension au reflux pendant 3h. On verse le mélange dans 500 ml d'eau, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, et on laisse au repos pendant une nuit. On essore le solide, on le lave à l'eau, on le sèche et on l'extrait dans un appareil de Soxhlet pendant 8h avec du toluène. Après filtration, lavage au toluène, lavage au pentane et séchage sous vide, on obtient 13,2 g de composé. Point de fusion : 186-1870C. 1.3 6-Bromo-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole. On dissout 9,8 g (43 mmoles) de 2-amino-5-bromobenzothiazole et 9,4 g (47 mmoles) de 1-bromo-2-phényléthan-2-one dans 85 ml d'éthanol absolu, et on chauffe la solution pendant 9h au reflux. On laisse refroidir, on sépare le précipité par filtration et, après séchage, on obtient 8,3 g de bromhydrate brut. On le reprend avec un mélange d'eau et de dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans 100 ml d'éthanol bouillant. On obtient 2,7 g de composé. Point de fusion : 167-1680C. 1.4 6-Bromo-a-hydroxy-N, N-diméthyl-2-phénylimida- zo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide. On dissout 11,5 g (65 mmoles) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 1,45 ml d'acide chlorhydrique (d=1,17, soit 16,4 mmoles) dans 110 ml d'acide acétique, et on chauffe la solution pendant 1h à 450C. On ajoute 5,4 g (65 mmoles) d'acétate de sodium, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 15mn. On ajoute 7,2 g (22 mmoles) de 6-bromo-2-phénylimida zo(2,1-b]benzothiazole à la suspension, et on la chauffe pendant 14h à 450C. On élimine l'acide acétique par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu avec un mélange 50/50 d'eau et de dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on élimine le solide par filtration, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient 3,5 g de composé qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 2,3 g de composé. Point de fusion : 173-1750C. 1.5 6-Bromo-N,N-diméthyl-2-phénylimidazot2,1-b]benzo- thiazole-3-acétamide. On traite 2,3 g (5,3 mmoles) de 6-bromo-a-hydroxy-N,N-dimé- thyl-2-phénylimidazot2,1-b]benzothiazole-3-acétamide avec 11 ml de chlorure de thionyle dans 110 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 48h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche. On obtient 2,3 g de chlorhydrate de 6-bromo-a-chloro-N,N-diméthyl-2-phénylimidazo (2 ,l-b] ben- zothiazole-3-acétamide qu'on réduit au moyen de 2,2 g (14 mmoles) de Rongalites dans 110 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h. On lave la solution avec une solution aqueuse à 4% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide. On obtient 1,6 g de composé qu'on purifie par recristallisation dans 320 ml d'éthanol absolu, puis par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient finalement 0,7 g de composé. Point de fusion : 212-213,50C. Exemple 2 (Composé N07) 6-Chloro-2-phénylimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acétamide. 2.1 6-Chloro-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole. On traite 9 g (49 mmoles) de 2-amino-5-chlorobenzothiazole en solution dans 100 ml d'éthanol avec 10,6 g (54 mmoles) de l-bromo-2-phényléthan-2-one pendant 2h à température ambiante, puis pendant 8h à la température du reflux, puis pendant 16h à température ambiante. On sépare le solide par filtration et on le lave dans 200 ml d'éthanol bouillant. On obtient 7,3 g de bromhydrate dont on libère la base avec de l'ammoniaque, on l'extrait avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,75 g de composé. 2.2 6-Chloro-N,N-diméthyl-2-phénylimidazot2,1-b]benzOthia- zole-3 -méthanamine. On mélange 0,85 ml d'une solution aqueuse à 40% de diméthylamine et 0,68 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde dans 14 ml de dioxane et 2 ml d'acide acétique, puis on ajoute, par petites portions, 2 g (7 mmoles) de 6-chloro 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole, et on agite le mélange pendant 3h à température ambiante puis pendant lh30 à 800C. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu avec du pentane, et on le sèche. On obtient 1,9 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3 Iodure de 6-chloro-N,N,N-triméthyl-2-phénylimida zo [2, 1-b] benzothiazole-3-méthanammonium. On traite 1,9 g (5,6 mmoles) de 6-chloro-N,N-diméthyl 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-méthanamine, en solution dans 10 ml de dichlorométhane, avec 0,41 ml (6,7 mmoles) d'iodométhane, pendant 24h à température ambiante. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide. On obtient 1,7 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.4 6-Chloro-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acéta- mide. On traite 1,7 g (3,5 mmoles) d'iodure de 6-chloro-N,N,N-tri- méthyl-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-méthanammonium, en suspension dans 11 ml d'un mélange 9/2 de méthoxyéthanol/eau, avec 0,86 g (17,6 mmoles) de cyanure de sodium, en chauffant le mélange au reflux pendant 6h. On évapore le méthoxyéthanol sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à disparition d'ions cyanure dans le filtrat, on le sèche sous vide, et on le recristallise dans le méthanol. On obtient finalement 0,7 g de compose. Point de fusion : 290-2920C (décomposition). Exemple 3 (Composé N"19) 2- (4-Chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimidazo [2, 1-b] benzo- thiazole-3 -acétamide. 3.1 2- (4-Chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimidazo [2, 1-b] ben- zothiazole. On traite 17 g (63,5 mmoles) de 2-amino-5-fluorobenzothiazole, en solution dans 100 ml d'éthanol, avec 15,1 g (63,5 mmoles) de l-bromo-2- (4-chlorophényl) éthan-2-one, en chauffant le mélange au reflux pendant 7h et en l'agitant à température ambiante pendant 16h. On sépare le bromhydrate solide par filtration, on le met en suspension dans du dichlorométhane, on ajoute un excès d'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 11,67 g de composé. 3.2 Acide 2- (4-chlorophényl) -6-f luoro-a-hydroxyimida- zo [2, 1-b] benzothiazole-3-acétique. On chauffe à 800C pendant 4h un mélange de 5,8 g (19 mmoles) de 2-(4-chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimidazo[2 , l-b]benzo- thiazole et 2,9 g (38 mmoles) d'acide glyoxylique dans 100 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide. On obtient 5,2 g de composé. 3.3 2- (4-Chlorophényl) -6-fluoro-a-hydroxy-N-méthylimida- zo [2, 1-b] benzothiazole-3-acétamide. On dissout 5,16 g (13,7 mmoles) d'acide 2-(4-chlorophényl) 6-fluoro-a-hydroxyimidazo [2 ,1-b] benzothiazole-3 -acétique dans 66 ml d'un mélange 50/50 de pyridine/acide acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30h. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare le solide par filtration et on le sèche sous vide. On fait réagir 3,94 g (9,4 mmoles) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu et 2,29 g (14,1 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 60 ml de tétrahydrofurane sec à température ambiante pendant lh. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, on le traite avec un excès de méthylamine sèche, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 16h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,8 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.4 a-Chloro-2- (4-chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimida- zo[2, l-b]benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate. On traite 2,8 g (7,2 mmoles) de 2-(4-chlorophényl)-6-fluoro a-hydroxy-N-methylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 65 ml de dichlorométhane sec avec 13 ml de chlorure de thionyle à température ambiante pendant 24h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on lave le résidu solide avec de l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide. On obtient 3,04 g de composé. 3.5 2- (4-Chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimidazo[2, 1-b]ben- zothiazole-3 -acétamide. On traite 3,04 g (6,8 mmoles) de chlorhydrate de a-chloro 2- (4-chlorophényl) -6-fluoro-N-méthylimidazo [2, 1-b] benzo- thiazole-3-acétamide avec 3,16 g (20,5 mmoles) de Rongalites dans 80 ml de dichloromêthane à température ambiante pendant 16h. On élimine le solide par filtration, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par recristallisation dans l'éthanol puis par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 6/4 de dichlorométhane/acétate d' éthyle. On obtient finalement 0,14 g de compose. Point de fusion : 292-294"C (décomposition). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tous les composés sont à l'état de bases. Dans la dernière colonne, "(d)" indique un point de fusion avec décomposition. Tableau N X Y R1 R2 F ( C) 1 H 6-F H H 282-284 2 H 6-F CH3 H 296-298 (d) 3 H 6-F CH3 CH3 166-168 4 H 7-F H H 277-279 5 H 7-F CH3 H 250-252 6 H 7-F CH3 CH3 102-104 7 H 6-Cl H H 290-292 (d) 8 H 6-Cl CH3 H 294-296 9 H 6-Cl CH3 CH3 201,5-202,5 10 H 7-Cl H H 281-282 (d) 11 H 7-Cl CH3 H 277,5-279 12 H 7-Cl CH3 CH3 192-194 13 H 6-Br H H 274-275 14 H 6-Br CH3 H 278-280 15 H 6-Br CH3 CH3 212-213,5 16 H 7-CH3 H H 302-304 17 H 7-CH3 CH3 H 263-264 18 H 7-CH3 CH3 CH3 221,5-222 19 Cl 6-F CH3 H 292-294 (d) 20 Cl 6-F CH3 CH3 225-226 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs ol (benzodiazepiniques de type 1) et * (benzodiazépiniaues de type 2). L'affinité des composés pour les récepteurs xI du cervelet et Co2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 yl. Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bs et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 iM non marqué.On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI,, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil. Les Cîso des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 1000 nM. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou par injection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DAS,, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAso des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 3 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Etude de l'activité anxiolytique. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48 heures, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés del'invention se situent, dans cet essai, entre 10 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazenil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites o, et 6d2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites z-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous forme de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un dérivé deimidazot2tl-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III) et on fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la revendication 1) à une température de 0 à 200C, pour obtenir un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) ou bien, lorsque chacun des symboles Rl et R2 représente un groupe méthyle, on prépare un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) en traitant un composé de formule générale (II) avec un glyoxamide de formule générale HC(o)C(O)NR1R2 (dans laquelle Rl et R2 représentent chacun un groupe méthyle) dans un solvant protique, à une température de 20 à 800C, puis on traite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X, Y, Rl et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène), et finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium, dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 400C, ou bien, b) on fait réagir un dérivé d'imidazo[2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) avec le formaldéfyde et la diméthylamine en présence d'un excès d'acide, éventuellement dans un co-solvant éthéré, à une température de 20 à 1000C, pour former une base de Mannich de formule générale (VI) que l'on quaternise au moyen d'un agent méthylant, puis on traite le sel d'ammonium ainsi obtenu par un cyanure alcalin, en présence d'eau et dans un solvant alcoolique, à la température de reflux, pour obtenir un dérivé d'acétamide de formule générale (Ia) laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, puis, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représente un groupe méthyle, on soumet le composé de formule générale (Ia) à une hydrolyse pour obtenir un dérivé d'acide acétique de formule générale (VIII) puis on fait réagir ce dernier avec le N,N'-carbonyldiimidazole ou le chlorure de thionyle, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 500C, pour obtenir un composé de formule générale (IX) (dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un groupe imidazolyle ou un atome de chlore), et finalement on traite ledit composé avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle Rl et/ou R2 représente un groupe méthyle) à une température de 0 à 250C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé répondant à la formule générale (I). 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé , associé à un excipient pharmaceutique.