Brevet FR2702148A1 — publié le 19940909

APPLICATION D'ANTICONVULSIVANTS DANS LE TRAITEMENT DU NEURO-SIDA La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des anticonvulsivants choisis parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la lifarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, I'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la lifarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont décrits comme anticonvulsivants et antiépileptiques notamment dans les brevets EP 50551, 50589, 247892, 279937, 289227 et US 4260769. II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés peuvent aussi être utilisés dans le traitement du neuro-SIDA. Le terme neuro-SIDA comprend les troubles démentiels, les troubles cognitifs, les neuropathies, les myopathies, les troubles occulaires et tous les symptomes neurologiques liés au virus HIV-1. L'activité des composés dans le neuro-SIDA a été mise en évidence dans le test de la mort neuronale induite par ia protéine GP-120, protéine d'enveloppe du virus HIV-1 selon le protocole suivant: Des cultures de cellules corticales sont préparées selon la méthode décrite par SINDOU et coll., Brain Res., 572, 242-246 (1992). Après 8 à 10 jours de culture, les neurones ayant acquis une forme neuritique correcte sont utilisés pour les tests. Les cellules sont gardées à 37"C dans une étuve à C02 pour l'ensemble de l'expérience. La survie neuronale est appréciée avant et après 24 heures d'application du produit à tester par une technique colorimétrique au Bleu de Tuspan en comptant des champs prédéterminés (méthode semiquantitative). Un minimum de 4 boîtes de cultures par concentration (100 neurones par boites) a été analysé. Dans une première série, la survie neuronale du milieu de culture a été déterminée sans aucun produit. La survie neuronale est alors d'environ 87%. Dans une deuxième série, la toxicité de la GP120 en culture a été mise en évidence. La GP120 a été appliquée sur le milieu de culture pendant 24 heures seule à une concentration de 20 pmol et entraîne une mort neuronale de l'ordre de 43%. Dans la troisième série, le produit à tester en solution dans le diméthylsulfoxyde (10-3 M) est appliqué 5 minutes avant l'application de GP120 et incubé ensuite pendant 24 heures à des concentrations de 10-7 à 10-8 mol.. La survie neuronale est généralement supérieure à 80%. Les résultats avec le riluzole sont les suivants: SERIE i SERIE 2 SERIE 3 TEMOINS SURVIE NEURONALE SURVIE NEURONALE SURVIE NEURONALE GP120 seul (20pmol) GP120 et riluzole (1 o-7mol) 87,2#7,2% 57,3#9,1% 80,6#9,9% Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséth onate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylèn e-b is-B-oxyn aphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par au moins un anticonvulsivant choisi parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la lifarizine sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, méthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole.................................. 50 mg - Mannitol.................................. 64 mg - Cellulose microcristalline 50 mg - Polyvidone excipient..................... 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique 16 mg - Talc...................................... 4 mg - Stéarate de magnésium..................... 2 mg - Silice colloïdale ahnydre................. 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - Riluzole.................................. 50 mg - Cellulose................................. 18 mg - Lactose................................... 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc...................................... 10 mg - Stéarate de magnésium..................... 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - Riluzole.................................. 10 mg - Acide benzoïque........................... 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm3 - Benzoate de sodium........................ 80 mg - Ethanol à 95 %............................ 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium....................... 24 mg - Propylène glycol 1,6 cm3 - Eau................................q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement du neuro-SIDA consistant à mélanger un anticonvulsivant choisi parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la lifarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec un ou plusieurs diluants etlou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 - Application du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé à la préparation de médicaments destinés au traitement du neuro SIDA. 2 - Application selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles démentiels, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la myopathie, des troubles occulaires et de tous les symptômes neurologiques liés au virus HIV 1. 3 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament comprenant 25 à 200 mg du riluzole. 4 - Procédé de préparation d'un médicament utile pour le traitement du neuro-SIDA caractérisé en ce que l'on mélange le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharaceutiquement acceptables.