Brevet FR2706892A1 — publié le 19941230

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique avec une activité analgésique pour l'utilisation orale et, plus particulièrement, elle est relative à une composition pharmaceutique pour l'utilisation orale contenant de l'acide S(+)-2-(4-iso- butylphényl)propionique et de l'arginine. L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique, indiqué ci-après par la dénomination non protégée internationale (INN) Ibuprofène, est un médicament anti- inflammatoire non stéroïdique connu (Index Merck XIème Edition, n 4812, page 476) utilisé en thérapie pour son activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoi- re. Malgré le fait que l'Ibuprofène soit utilisé en thérapie depuis des années sous sa forme racémique, il est connu, depuis quelque temps, que son énantiomère actif est l'énantiomère avec la configuration (S), appelé ci-après (S)-Ibuprofène. Il est également connu que le (S)-Ibuprofène a un effet analgésique plus rapide et, par conséquent, de plus longue durée que l'Ibuprofène (demande de brevet internationale WO 89/00421). La nécessité d'avoir des compositions pharmaceutiques capables d'anticiper l'apparition de l'effet pharmacologique des médicaments anti-inflamma- toires non stéroidiques est, d'une manière générale, fortement ressentie, en particulier dans la thérapie analgésique. -2- Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.689.218 (Zambon S.p.A.) décrit des compositions effervescentes à base d'Ibuprofène contenant 9- 17 % en poids d'Ibuprofène, 17-33 % en poids d'arginine, 20-35 % en poids de bicarbonate de sodium ou de potassium et -40 % en poids de bitartrate de sodium qui permettent d'obtenir une augmentation de la concentration plasmati- que maximale d'Ibuprofène et une anticipation remarqua- ble du temps d'apparition de l'effet analgésique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.834.966 (Zambon S.p.A.) décrit des compositions solubles dans l'eau à base d'Ibuprofène contenant 33-46 % en poids d'Ibuprofène, 34-51 % en poids de L- arginine et 9-29 % en poids de bicarbonate de sodium qui permettent d'obtenir une augmentation de la concentra- tion plasmatique maximale d'Ibuprofène et une anticipa- tion remarquable du temps d'apparition de l'effet analgésique. Le rapport molaire entre l'arginine et l'Ibuprofène se situe entre 1,1 et 1,5 tandis que le rapport en poids entre le bicarbonate de sodium et l'Ibuproféne se situe entre 0,25 et 0,75. On a mis au point à présent une composition pharmaceutique contenant du (S)-Ibuprofêne et de l'argi- nine capable d'anticiper de façon significative l'appa- rition de l'effet analgésique après administration orale. Par conséquent, un but de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique utilisable pour la préparation de formes pharmaceutiques pour l'utilisation orale consistant en un mélange d'arginine et de (S)-Ibuprofène dans un rapport molaire entre 1,1 et 1,9. On utilise le (S)-Ibuprofène dans le mélange sous la forme d'acide libre. -3- L'arginine est avantageusement de la L- arginine. Avantageusement, le rapport molaire entre l'arginine et le (S)Ibuprofène se situe entre 1,1 et 1,5. Encore plus avantageusement, le rapport molaire entre l'arginine et le (S)-Ibuprofène est de 1,1. La composition objet de la présente inven- tion permet d'obtenir une anticipation significative de l'apparition de l'effet analgésique après administration orale et elle est particulièrement intéressante pour la préparation de formes pharmaceutiques pour l'utilisation orale telles que des comprimés, des comprimés efferves- cents, des granulés effervescents ou hydrosolubles, des poudres, des sirops et des solutions. La préparation des compositions pharmaceuti- ques objet de la présente invention est réalisée par mélange suivant les techniques usuelles. Pour la formulation des formes pharmaceuti- ques finies, des excipients additionnels convenant pour l'utilisation pharmaceutique comme, par exemple, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des agents colorants, des agents de désagrégation, des lubrifiants, des diluants, des agents anti-adhésifs et des absorbants peuvent être ajoutés à la composition pharmaceutique objet de la présente invention. Avantageusement, les formes pharmaceutiques contiendront une quantité de (S)-Ibuprofène correspon- dant à 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg. La préparation des formes pharmaceutiques est réalisée suivant les techniques de granulation, de compression et de dilution conventionnelles. La caractéristique particulière de la composition objet de la présente invention est l'argini- ne. -4 A cet égard, il est bon de souligner que, à la différence de ce que l'on sait pour l'Ibuprofène sous la forme racémique, la seule présence d'un excès d'argi- nine peut produire une anticipation significative de l'effet analgésique et une augmentation remarquable des concentrations plasmatiques (voir Exemple 13). En particulier, la présence d'autres subs- tances telles que du bicarbonate de sodium ou de potas- sium n'est pas nécessaire. Ainsi qu'on l'a déjà souligné, les composi- tions objet de la présente invention permettent d'obte- nir une anticipation significative de l'apparition de l'effet analgésique par rapport aux compositions ne contenant que du (S)-Ibuprofène. Il en résulte également une anticipation de l'apparition de l'effet analgésique obtenue avec les compositions objet de la présente invention comparati- vement à l'apparition de l'effet analgésique de composi- tions contenant une quantité équivalente de (S)-Ibupro- fène sous la forme de sel d'arginine (voir Exemple 14). D'un point de vue pratique, ceci signifie que l'effet analgésique commence avant (d'une manière générale après quelques minutes) et dure plus longtemps. Le mécanisme suivant lequel les compositions de i ' invention donnent lieu à une telle anticipation remarquable de l'apparition de l'effet analgésique du (S)-Ibuprofène et à une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas encore clair. Ce résultat ne semble pas devoir dépendre d'une salification partielle ou totale du (S)-Ibuprofène capable d'accélérer la phase de dissolution au niveau gastrique. En fait, l'effet pharmacologique de la composition suivant la présente invention est sensible- ment supérieur à celui d'une composition contenant une -5-5 quantité équivalente d'ingrédient actif sous la forme de sel d'arginine (voir Exemple 15). Expérimentalement, une hypothèse de méca- nisme est celui d'un rôle actif de l'arginine libre dans la phase d'absorption du (S)-Ibuprofène au niveau gastrique. De plus, cet effet de l'arginine est encore plus surprenant puisque la littérature indique claire- ment que, dans le cas de l'Ibuprofène racémique, l'ac- tion de l'arginine doit être facilitée par la présence simultanée de bicarbonate de sodium ou d'un équivalent de celui-ci. Afin de mieux illustrer la présente inven- tion, on donne à présent les exemples suivants. Exemple 1 Un mélange ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 400 g L-arginine 371,6 g a été préparé par granulation par voie humide et le granulé a été séché dans un four statique. Exemple 2 Un mélange ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 400 g L-arginine 405,4 g a été préparé par granulation par voie humide et le granulé a été séché dans un four statique. Exemple 3 Un mélange ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 400 g L-arginine 439,2 g a été préparé par granulation par voie humide et le granulé a été séché dans un four statique. Exemple 4 Un mélange ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 400 g L-arginine 506,7 g - 6 - a été préparé par granulation par voie humide et le granulé a été séché dans un four statique. Exemple 5 Un mélange ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 400 g L-arginine 641,8 g a été préparé par granulation par voie humide et le granulé a été séché dans un four statique. Exemple 6 On a ajouté du saccharose (1768,4 g), de la saccharine sodium (20 g), de l'aspartame (60 g), un agent aromatisant du goût abricot (180 g) et du bicarbo- nate de sodium (200 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 1. Le mélange résultant a été réparti dans environ 1000 sachets ayant la composition suivante (3 g en tout): (S)-Ibuprofène 400 mg L-arginine 371,6 mg Saccharose 1768,4 mg Saccharine sodium 20 mg Aspartame 60 mg Aromatisant à l'abricot 180 mg Bicarbonate de sodium 200 mg Ou bien, le mélange a été réparti de façon homogène dans environ 2000 sachets pesant chacun 1,5 g de manière à contenir une quantité de (S)-Ibuprofène correspondant à 200 mg. Ou bien, le mélange a été réparti de manière homogène dans environ 4000 sachets pesant chacun 0,750 g de manière à contenir une quantité de (S)-Ibuprofène correspondant à 100 mg. Exemple 7 On a ajouté du saccharose (1007,3 g), de la saccharine sodium (13,3 g), de l'aspartame (40 g) et un -7- aromatisant à la menthe (100 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 3. Le mélange résultant a été réparti dans environ 666 sachets de papieraluminium-polyéthylène ayant la composition suivante (3 g en tout): (S)-Ibuprofène 600 mg L-arginine 658,8 mg Saccharose 1511,2 mg Saccharine de sodium 20 mg Aspartame 60 mg Aromatisant à la menthe 150 mg Ou bien, le mélange a été réparti dans des sachets pesant chacun 1,5 g correspondant à 300 mg de (S)-Ibuprofène. Exemple 8 On a ajouté du sorbitol (10074,4 g), de la saccharine sodium (80 g), de l'aspartame (240 g) et un aromatisant à la framboise (800 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 2. Le mélange résultant a été réparti dans environ 8000 sachets ayant la composition suivante (1,5 g en tout): (S)-Ibuprofène 50 mg L-arginine 50,7 mg Sorbitol 1259,3 mg Saccharine sodium 10 mg Aspartame 30 mg Aromatisant à la framboise 100 mg Ou bien, le mélange a été réparti de façon homogène dans environ 4000 sachets pesant chacun 3 g de manière à contenir ainsi une quantité de (S)-Ibuprofène correspondant à 100 mg. Exemple 9 On a ajouté de la polyvinylpyrrolidone réticulée (60 g), du bicarbonate de sodium (300 g) et du stearate de magnésium (4 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 1 et on a mélangé le tout jusqu'à homogénéité. Le mélange a été compressé en environ 1000 comprimés ayant la composition suivante (1135,6 mg en tout): (S)- Ibuprofène 400 mg L-arginine 371,6 mg Polyvinylpyrrolidone réticulée 60 mg Bicarbonate de sodium 300 mg Stearate de magnésium 4 mg Ou bien, on a préparé des comprimés pesant 567,8 mg ou 283,9 mg contenant chacun respectivement mg ou 100 mg de (S)-Ibuprofène. Exemple 10 Un mélange, préparé tel que décrit dans l'Exemple 1, a été granulé avec une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone (10 g) et séché dans un four statique. On a ajouté du bicarbonate de potassium (300 g), de la polyvinylpyrrolidone réticulée (120 g) et du stearate de magnésium (8 g) au granulé résultant et on a mélangé le tout jusqu'à homogénéité. Le mélange a été compressé en environ 2000 comprimés ayant la composition suivante (604,8 mg en tout): (S)-Ibuprofène 200 mg L-arginine 185,S mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Polyvinylpyrrolidone réticulée 60 mg Bicarbonate de potassium 150 mg Stearate de magnésium 4 mg Ou bien, on a préparé environ 4000 comprimés pesant 302,4 mg ou environ 1000 comprimés pesant -9- 1209,6 mg contenant chacun respectivement 100 mg ou 400 mg de (S)-Ibuprofène. Exemple il On a ajouté du bicarbonate de sodium (2400 g), du bitartrate de sodium (2414 g), de l'aspar- tame (70 g), un aromatisant à la framboise (200 g) et de la gomme arabique (40 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 4. Le mélange résultant a été compressé en obtenant ainsi environ 2000 comprimés effervescents (3015,3 mg) ayant la composition suivante: (S)Ibuprofène 200 mg L-arginine 253,3 mg Bicarbonate de sodium 1200 mg Bitartrate de sodium 1207 mg Aspartame 35 mg Aromatisant à la framboise 100 mg Gomme arabique 20 mg Ou bien, on a préparé environ 4000 comprimés effervescents pesant 1507,7 mg contenant chacun 100 mg de (S)-Ibuprofène. Exemple 12 On a ajouté du bicarbonate de sodium (2400 g), du bitartrate de sodium (2414 g), de l'aspar- tame (70 g), un aromatisant à la menthe (200 g) et de la gomme arabique (40 g) à un mélange préparé tel que décrit dans l'Exemple 5. Le mélange résultant a été compressé en obtenant ainsi environ 2000 comprimés effervescents (3082,9 mg) ayant la composition suivante: (S)-Ibuprofène 200 mg L-arginine 320,9 mg Bicarbonate de sodium 1200 mg Bitartrate de sodium 1207 mg Aspartame 35 mg Aromatisant à la menthe 100 mg - 10 - Gomme arabique 20 mg Ou bien, on a préparé environ 4000 comprimés effervescents pesant 1541,5 mg ou environ 8000 comprimés effervescents pesant 770,7 mg contenant chacun respecti- vement 100 mg ou 50 mg de (S)-Ibuprofène. Exemple 13 Une solution aqueuse (100 ml) d'un granulé préparé tel que décrit dans l'Exemple 5 se composant de 400 mg de (S)-Ibuprofène et d'arginine (371, 6 mg) (Préparation A) et une suspension aqueuse (100 ml) contenant 400 mg de (S)-Ibuprofène (Préparation B) ont été administrées en une seule dose à 8 sujets d'un âge moyen de 37,6 ans. Chaque sujet était apparemment en bonne santé en particulier en ce qui concerne les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. Le modèle expérimental consistait en des administrations croisées distribuées au hasard de telle sorte que chaque sujet recevait les deux préparations en deux sessions de traitement, avec une période de rinçage de 7 jours entre les administrations. Les préparations ont été administrées par la voie orale à des sujets à jeun depuis au moins 8 heures. A des temps préétablis: temps zéro (avant le traitement) et 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 120, 240, 360 et 480 après l'administration, environ 7 ml de sang veineux ont été prélevés de chaque sujet et mis dans des tubes d'essais contenant de l'héparine. Apres cela, du plasma a été préparé par centrifugation et maintenu à -20 C jusqu'à l'analyse. La détermination analytique de (S)-Ibupro- fène dans les échantillons plasmatiques a été réalisée par une méthode HPLC avec un détecteur U.V., tel que décrit ici ci-après. - il - Conditions chromatographiques: Système HPLC (Jasco): pompe 880-PU avec détecteur 875-UV équipé d'un dispositif d'é- chantillonnage automatique 851 AS Colonne: Chirale AGP, 100 x 4 mm, 5 Dm (Chrom Tech) avec une précolonne Chirale AGP x 3 mm (Chrom Tech) Phase mobile: (0,001M de N,N-diméthyloctylamine 0,02M dans du dihydrogénophosphate de sodium, 99 % acétonitrile, 1 % pH de 6,5 ajusté avec du NaOH 6M Débit: 1,2 ml/min Longueur d'onde: 230 nm L'acide propylparahydroxybenzoique a été utilisé comme référence interne. Processus: De l'HCl 3N (150 g1), une solution (50 l1) de référence interne (60 gg/ml d'un mélange CH3CN/tampon phosphate de 0,01M, pH 7, 4) et du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (31,25 u1) ont été ajoutés à du plasma (250 gl). On a ajouté du cyclohexane (5 ml), on a agité le mélange pendant 15 minutes et on l'a ensuite centri- fugé à 3500 tours par minute. Une portion (3 ml) de la phase organique a été prélevée et l'extraction a été répétée avec une nouvelle quantité de cyclohexane (5 ml). Les phases organiques ont été recueillies et le solvant a été évaporé sous une circulation d'azote. Le résidu a été repris avec du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (250 1l). Un échantillon (50 g1) a été injecté dans le système HPLC. Sous les conditions opératoires décrites, les temps de rétention (TR) étaient les suivants: (R)-Ibuprofène TR = 3,5 min (S)- Ibuprofène TR = 4,8 min - 12 - Référence interne TR = 10,2 min. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 1. Tableau 1 Concentrations plasmatiques moyennes de (S)- Ibuprofène (gg/ml) après l'administration orale d'une composition de (S)-Ibuprofène, suivant la présente invention, contenant 400 mg de (S)-Ibuprofène (Prépara- tion A) et après l'administration orale d'une composi- tion contenant du (S)-Ibuprofène (400 mg) (Préparation B). Temps Préparation A Préparation B 0 0 0 18,32 0,7 10 31,01 1,62 35,17 4,1 35,56 20,13 29,07 23,76 28,44 27,12 90 23,89 28,91 19,33 21,37 240 7,22 10,74 360 4,46 i 5,03 480 2,09 2,28 Les paramètres de biodisponibilité suivants ont été calculés: - l'aire sous la courbe de concentration d'Ibuprofène dans du plasma de t=0 à t=480 min (AUC,,bS=AUC08() exprimée en gg x min x ml-' a été calculée suivant la méthode crapézoïdale (Gibaldi M. et Perrier D., Pharmacokinetics, pages 293-296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975) - 13 - - l'aire sous la courbe de concentration d'Ibuprofène de t=0 à l'infini (AUC?.o) a été calculée par la formule suivante AUCN o = AUCQ480 + AUC480o) o AUC4X> = Conc. plasmatique de (S)-Ibuprofène après 480 min/Ke et K = constante d'élimination - le temps de pic moyen (tm,) exprimé en minutes a été obtenu par la moyenne des temps de pic isolés - la concentration de pic moyenne (C,,,ax) exprimée en gg/ml a été calculée par la moyenne des valeurs C,,x isolées - le temps de retard (minutes) est le temps entre l'administration d'un médicament et le commencement de l'absorption du médicament. Les valeurs moyennes des paramètres pharma- cocinétiques ci-dessus sont rapportées dans le Tableau 2. Tableau 2 Moyenne des paramètres pharmacocinétiques de (S)- Ibuprofène calculée après l'administration orale d'une composition de (S)-Ibuprofène suivant la présente invention contenant 400 mg de (S)-Ibuprofène (Prépara- tion A) et après l'administration orale d'une composi- tion de (S)-Ibuprofène (400 mg) (Préparation B). Paramètres Préparation A Préparation B t. (min) 28,15 73,03 C. (gg/ml) 38,82 29,41 AUC_8,, (Lg.ml-'.min) 6088 5913 AUCUNo (gg. ml-. min) 6537 6429 Temps de retard 0,1 7,8 (min) - 14 - Les résultats obtenus montrent que les compositions pharmaceutiques suivant la présente inven- tion permettent d'obtenir une anticipation remarquable de l'absorption de l'ingrédient actif (temps de retard) et, par conséquent, de l'apparition de l'effet analgési- que (tmax) et d'atteindre des niveaux de concentrations plasmatiques sensiblement supérieurs par rapport à une composition contenant la même quantité de (S)-Ibuprofène (C). Exemple 14 Une solution aqueuse (100 ml) d'un granulé préparé comme décrit dans l'Exemple 1 contenant 200 mg de (S)-Ibuprofène et de l'arginine (Préparation C) et une solution aqueuse (100 ml) contenant une quantité équivalente de (S)-Ibuprofène sous la forme de sel d'arginine (Préparation D) ont été administrées en une seule dose à 6 sujets. Chaque sujet était apparemment en bonne santé en particulier en ce qui concerne les fonctions rénale, hépatiques et hématopoïétique. Le modèle expérimental consistait en des administrations croisées distribuées au hasard de telle sorte que chaque sujet reçoive les deux préparations en deux sessions de traitement, avec une période de rinçage de 7 jours entre les administrations. Les préparations ont été administrées par la voie orale à des sujets à jeun depuis au moins 8 heures. A des temps préétablis: temps zéro (avant le traitement) et 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 et 480 après l'administration, environ 7 ml de sang veineux ont été prélevés de chaque sujet et introduits dans des tubes d'essai contenant de l'héparine. Apres cela, du plasma a été préparé par centrifugation et maintenu à -20 C jusqu'à l'analyse. La détermination analytique de (S)-Ibupro- fène dans les échantillons plasmatiques a été réalisée - 15 - par une méthode HPCL avec un détecteur U.V., comme décrit ici de la façon suivante. Conditions chromatographiques: Système HPLC (Jasco): pompe 880-PU avec détecteur 875-UV équipé d'un dispositif d'é- chantillonnage automatique 851 AS Colonne: Chirale AGP, 100 x 4 mm, 5 Mm (Chrom Tech) avec une précolonne Chirale AGP x 3 mm (Chrom Tech) Phase mobile: (0,001M de N,N-diméthyloctylamine 0,02M dans du dihydrogénophosphate de sodium, 99 % acétonitrile, 1 % pH de 6,5 ajusté avec du NaOH 6M Débit: 1,2 ml/min Longueur d'onde: 230 nm L'acide propylparahydroxybenzoïque a été utilisé comme référence interne. Processus: De l'HCl 3N (150 gl), une solution (50 1l) de référence interne (60 g/ml d'un mélange CH3CN/tampon phosphate de 0,01M, pH 7,4) et du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (31,25 il) ont été ajoutés à du plasma (250 il). On a ajouté du cyclohexane (5 ml), on a agité le mélange pendant 15 minutes et on l'a ensuite centri- fugé à 3500 tours par minute. Une portion (3 ml) de la phase organique a été prélevée et l'extraction a été répétée avec une nouvelle quantité de cyclohexane (5 ml). Les phases organiques ont été recueillies et le solvant a été évaporé sous une circulation d'azote. Le résidu a été repris avec du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (250 il). Un échantillon (50 Ml) a été injecté dans le système HPLC. Sous les conditions opératoires décrites, les temps de rétention (TR) étaient les suivants: - 16 - (R)-Ibuprofène TR = 3,5 min (S)-Ibuprofène TR = 4,8 min Référence interne TR = 10,2 min. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 3. Tableau 3 Concentrations plasmatiques moyennes de (S)- Ibuprofène (gg/ml) après l'administration orale d'une composition de (S)-Ibuprofène, suivant la présente invention, contenant 200 mg de (S)-Ibuprofène (Prépara- tion C) et après l'administration orale d'une composi- tion contenant une quantité équivalente de (S)-Ibupro- fène sous la forme de sel d'arginine (Préparation D). Temps Préparation C Préparation D 0 0 0 9,88 8,71 17,40 14,80 22,00 21,60 21,10 23,20 45 18,90 19,10 16,70 14,30 14,80 11,70 *11,00 10,90 240 5,81 4,31 360 2,34 2,00 480 1,69 1,09 Les paramètres de biodisponibilité suivants ont été calculés: - l'aire sous la courbe de concentration d'Ibuprofène dans du plasma de t=0 à t=480 min (AUCobs=AUCg4o) exprimée en gg x min x ml' a été calculée suivant la méthode trapézoïdale (Gibaldi M. et Perrier D., Pharmacokinetics, pages 293-296, Marcel Dekker Inc. New York, 1975) - 17 - - l'aire sous la courbe de concentration d'Ibuprofène de t=0 à l'infini (AUCóN) a été calculée par la formule suivante AUCU.o AUCUC80 + AUC484c) o AUC480o = Conc. plasmatique de (S)-Ibuprofène après 480 min/Ke et K, = constante d'élimination - le temps de pic moyen (tm) exprimé en minutes a été obtenu par la moyenne des temps de pic isolés - la concentration de pic moyenne (C,,,,) exprimée en gg/ml a été calculée par la moyenne des valeurs Cmax isolées Les valeurs moyennes des paramètres pharma- cocinétiques ci-dessus sont rapportées dans le Tableau 4. Tableau 4 Moyenne des paramètres pharmacocinétiques de (S)-Ibuprofène calculée après l'administration orale d'une composition de (S)-Ibuprofène suivant la présente invention contenant 200 mg de (S)-Ibuprofène (Prépara- tion C) et après l'administration orale d'une composi- tion contenant une quantité équivalente de (S)-Ibupro- fène sous la forme de sel d'arginine (Préparation D). Paramètres Préparation C Préparation D tnx (min) 15 30 Cmn (mg/ml) 22,0 23, 2 AUC04 (ug.ml-..min) 3681 3281 AUCUNo (4g.ml-i.min) 3969 3444 Les résultats obtenus montrent que les compositions pharmaceutiques suivant la présente inven- tion permettent d'obtenir une anticipation remarquable de l'apparition de l'effet analgésique (tm1x). - 18 - Exemple 15 Activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire d'une composi- tion préparée comme décrit dans l'Exemple i (Composition A) et d'une composition contenant une quantité équiva- lente de (S)-Ibuprofène sous la forme de sel d'arginine (Composition R) a été évaluée. Le modèle d'oedéme à la carragénine chez le rat a été adopté. Le modèle expérimental était le suivant: - espèce d'animal: rat Sprague Dawley - nombre et sexe des animaux: 5, mâles - voie d'administration: orale, par gavage après une période de jeûne de 16 heures - fréquence d'administration: un seul traitement - dose: 5 mg/kg en termes de (S)-Ibuprofène - témoin: carboxyméthylcellulose 0,5 %. L'oedème expérimental a été induit par injection de 0,1 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans l'aponévrose plantaire de la patte du rat. La Composition A, la Composition R et la carboxyméthylcellulose ont été administrées au moment de l'injection de la carragénine. Les mesures du volume de la patte ont été réalisées immédiatement avant l'injection de la carragé- nine et 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75 et 90 minutes après. L'effet anti-inflammatoire a été estimé en évaluant les différentes valeurs du volume de patte obtenues en soustrayant les valeurs de base aux valeurs absolues. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 5. Tableau 5 Valeurs moyennes du volume de patte (ml) chez des rats traités oralement avec une composition suivant la présente invention (Composition A), avec une - 19 - composition contenant une quantité équivalente de (S)- Ibuprofène sous la forme de sel d'arginine (Composition R) et avec de la carboxynméthylcellulose (témoin). Dose administrée de (S)-Ibuprofène: 5 mg/kg. Temps Volume de patte (ml) Tem ps__ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ (minutes) Composition A Composition R Témoin 0,010 0,029 0,043 0,018 0,036 0,039 l0 15 0,025 0,041 0,070 0,053 0,088 0,148 0, 122 0,136 0,167 0.138 0,130 0,190 0,133 0,155 0,220 90 0,164 0,181 0,225 Les résultats ci-dessus montrent que la Composition A ainsi que la Composition R pouvaient réduire le volume de patte. Il s'est avéré que cet effet anti-inflammatoire était sensiblement plus marqué après l'administration de la Composition A qu'après l'adminis- tration de la Composition R, en particulier aux points d'observation entre 5 et 30 minutes. - 20 - REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique utilisable pour la préparation de formes de dosage pharmaceutiques pour l'utilisation orale consistant en un mélange d'arginine et de (S)-Ibuprofène dans un rapport molaire entre 1,1 et 1,9. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport molaire entre l'arginine et le (S)-Ibuprofêne est de 1,1 à 1,5. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport molaire entre l'arginine et le (S)-Ibuprofène est de 1,1. 4. Forme de dosage pharmaceutique pour l'utilisation orale contenant une composition pharmaceu- tique suivant la revendication 1, en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. 5. Forme de dosage pharmaceutique suivant la revendication 4, contenant pour une seule dose une quantité de (S)-Ibuprofène correspondant à 50 mg, mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg. 6. Forme de dosage pharmaceutique suivant la revendication 4, sous la forme de comprimés, de compri- més effervescents, de granulés effervescents ou hydroso- lubles, de poudres, de sirops et de solutions. 7. Forme de dosage pharmaceutique qui permet d'obtenir une anticipation significative de l'apparition analgésique après l'administration orale, cette forme de dosage contenant une composition pharmaceutique suivant la revendication 1.