Brevet FR2705895A1 — publié le 19941209

L'invention concerne de nouveaux comprimés à base de cellulose microcristalline, exempts d'agents lubrifiants, qui contiennent une substance active pharmaceutique et le cas échéant des agents qui facilitent le mouillage et la désagrégation de la masse des comprimés. Les comprimés selon l'invention consistent pour au moins 85 % en poids en cellulose microcristalline. L'invention concerne en particulier de tels comprimés qui contiennent en tant que substances actives pharmaceutiques des hormones, de préférence des hormones thyroïdiennes ou des agents qui agissent sur la glande thyroïde. À la mise en comprimés de mélanges pharmaceutiques, on utilise en général des agents lubrifiants qui assurent une lubrification permanente des outils de compression et un bon démoulage. Ils contribuent également à donner aux comprimés une surface bien lisse. Parmi les agents lubrifiants couramment utilisés dans ce but et convenant pour l'usage pharmaceutique, on citera par exemple le stéarate de magnésium ou des mélanges d'une huile de silicone avec de la silice à haute dispersion. Or ces agents lubrifiants ont des inconvénients. Ils font que la plupart des mélanges sont difficiles à comprimer. Pour obtenir des comprimés acceptables, il faut appliquer des forces de compression relativement intenses (plus de 10 kN). Naturellement, il en résulte une usure plus rapide des outils de compression. D'autre part, les agents lubrifiants connus ont souvent l'inconvénient de s'opposer à une libération rapide et complète de la substance active pharmaceutique. Cet inconvénient est particulièrement gênant lorsque la substance active utilisée ne peut être dosée qu'à faible concentration (moins de 5 %) dans la masse globale des comprimés. Il existe donc un besoin en comprimés médicamenteux qui n'auraient pas les inconvénients connus résultant de l'utilisation d'agents lubrifiants. On a précisément trouvé qu'on pouvait éviter totalement l'utilisation d'agents lubrifiants lorsqu'on utilisait en tant que véhicule de la cellulose microcristalline. Conformément à l'invention, la proportion en poids de la cellulose microcristalline doit être d'au moins 85 %. L'invention a donc pour objet un comprimé médicamenteux qui se caractérise en ce qu'il est exempt d'agent lubrifiant et est à base de cellulose microcristalline à une teneur d'au moins 85 % en poids. De préférence, cette teneur est de 90 à 98 % et plus spécialement de 93 à 96 % en poids. Conformément à l'invention, on utilise de la cellulose microcristalline purifiée du commerce à une dimension de grain de 50 à 400, de préférence de 150 à 250 gim en tant que véhicule remplaçant les véhicules usuels pour comprimés, comme le mannitol ou le lactose. L'invention a encore pour objet des comprimés tels que défminis cidessus, qui se caractérisent en ce qu'ils contiennent un agent hydrophilisant, de préférence à une teneur maximale de 5 % et plus spécialement à une teneur de 1 à 3 %. Conformément à l'invention, on utilise en tant qu'agents hydrophilisants des produits auxiliaires qui facilitent le mouillage de la masse des comprimés. Parmi les agents hydrophilisants qui conviennent, on citera tous les dérivés hydrosolubles de la cellulose, par exemple l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, des sucres comme le saccharose ou le lactose, les alcools, des sucres, par exemple le sorbitol ou le mannitol mais également la polyvinylpyrrolidone, des polyéthylène- glycols ou des agents tensio-actifs par exemple du laurylsulfate de sodium. L'invention a donc encore pour objet un comprimé tel que défini ci- dessus mais qui se caractérise en ce qu'il contient un agent facilitant la désagrégation du comprimé (agent désagrégeant) de préférence à une teneur maximale de 5 % et plus spécialement à une teneur de 1 à 3,5 % du poids total du comprimé. Parmi les agents désagrégeants qui conviennent, on citera des dérivés réticulés de la cellulose, par exemple la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinyl- pyrrolidone réticulée, l'amidon-glycolate de sodium ou des amidons modifiés. De préférence, les comprimés selon l'invention contiennent à la fois des agents hydrophilisants et des agents désagrégeants. Mais selon le dosage et la solubilité de la substance active pharmaceutique utilisée, on peut supprimer l'agent hydrophilisant ou même les deux produits auxiliaires. L'invention a en particulier pour objet un comprimé tel que défini cidessus qui contient en tant que substance active une hormone thyroïdienne (thyroxine) ou un agent agissant sur la glande thyroïde, par exemple l'iodure de potassium. Toutefois, on peut utiliser dans les nouveaux comprimés d'autres substances actives pharmaceutiques, en particulier celles qui ne peuvent être introduites qu'à faible dose et dont la stabilité doit faire l'objet d'une attention particulière. Outre les thyroxines dont on vient de parler, on citera les hormones surrénales et des substances à action analogue (corticoides, par exemple Dexamethason, Desoxymethason ou Halomethason), des hormones telles que des hormones sexuelles (par exemple éthynyloestradiol, acétate de Chlormadinon), des anabolisants ou des hormones parathyroïdiennes. La concentration de la substance active dans la masse globale des comprimés ne devra pas dépasser 5 % en poids, sinon la libération de la substance active pourrait ne pas être rapide et complète. On prépare de préférence des comprimés à des concentrations de 0,05 à 3 %, plus spécialement de 0,1 à 1 %. Les nouvelles compositions de comprimés assurent une libération rapide et presque quantitative des substances actives, en particulier des hormones thyroïidiennes. Ainsi par exemple, les thyroxines sont libérées en proportions de 95 à % de la masse des comprimés exempts d'agents lubrifiants selon l'invention en minutes. Par contre, dans la même durée, des thyroxines introduites à la même dose (environ 0,1 %) dans une masse de comprimés à base de mannitol, en présence d'un agent lubrifiant indispensable à cet effet (par exemple le couple huile de siliconelSiO2) ne sont libérés qu'en proportions de 30 à 50 %. Cette mauvaise libération des thyroxines, connue de la technique antérieure, est admise dans des monographies officielles dont les exigences à cet égard sont très limitées (cf. USP XXI: "Levothyroxine Sodium Tablets": 55 % en 90 minutes). L'amélioration de la vitesse de libération s'observe également avec les autres médicaments mentionnés ci- dessus. Il s'agit là d'un phénomène tout-à-fait surprenant car la cellulose microcristalline est insoluble et on ne peut pas exclure, d'une manière générale, des pertes en raison d'effets d'adsorption. Dans le cas de médicaments dont la stabilité est limitée, et par exemple des thyroxines, et avec les formulations de comprimés de la technique antérieure (avec agent lubrifiant) on constate dans certains cas des taux de décomposition initiaux considérables (au cours des opérations de fabrication) auxquels on ne pouvait remédier jusqu'à maintenant qu'en compensant par des additions à la production. Ainsi par exemple, pour la lévothyroxine, on constate des pertes de 5 à 15 % selon le véhicule et l'agent lubrifiant utilisé. Avec la formulation de comprimés selon l'invention, par contre, les pertes par décomposition qui ont été observées sont de 1 % au maximum. On peut donc éviter les additions à la production. Pour ce qui concerne également la stabilité à la conservation, les comprimés selon l'invention ont des propriétés améliorées. Ainsi, au bout de 6 mois, les pertes sont de 1 à 3 % seulement, contre plus de 5 % pour les formulations de comprimés contenant des agents lubrifiants. La suppression de l'agent lubrifiant à la fabrication des comprimés selon l'invention conduit en général à un procédé de préparation plus simple et moins coûteux, par suppression d'une opération. En outre, les forces de compression nécessaires pour obtenir des comprimés de haute qualité sont plus faibles (3 à 6 kN contre 12 à 16 kN en présence d'un agent lubrifiant et avec les véhicules de la technique antérieure). Ces forces de compression plus faibles permettent un fonctionnement ménagé et, par conséquent, une plus longue durée de service des outils de compression. L'invention a finalement pour objet un procédé pour la préparation de comprimés médicamenteux exempts d'agents lubrifiants, ce procédé se caractérisant en ce que l'on mélange la cellulose microcristalline avec la substance active à l'état de poudre ou de solution, le cas échéant avec les produits auxiliaires, et le cas échéant après séchage, on met directement à l'état de comprimés, la teneur en cellulose microcristalline étant d'au moins 85 % en poids et les forces de compression nécessaires se situant de préférence entre 3 et 6 kN. Le procédé selon l'invention permet également de fabriquer un beaucoup plus grand nombre de comprimés par unité de temps. Ainsi, la vitesse de fabrication des comprimés est environ deux à trois fois plus forte qu'avec les procédés classiques décrits ci-dessus. Le procédé selon l'invention est particulièrement efficace lorsque la substance active pharmaceutique est ajoutée à l'état dissous, de préférence en solution méthanolique, à la masse des comprimés. Outre le méthanol et l'éthanol, on peut également utiliser des solvants cétoniques (par exemple l'acétone) ou des mélanges de ces solvants lorsque la solubilité du médicament dans ces mélanges est suffisante. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. EXEMPLE 1 On introduit dans un mélangeur une grande vitesse 141,4 kg de cellulose microcristalline (180 à 200 gm), 3 kg d'hydroxypropylméthylcellulose et 5,3 kg de carboxyméthylcellulose sodique (réticulée) et on soumet à mélange intensif pendant 20 minutes environ. On dissout d'autre part 0, 18 kg de lévothyroxine-sodium et 0,2 kg d'iodure de potassium dans 201 de méthanol et on mélange la masse avec la solution méthanolique. La masse pour comprimés est ensuite séchée pendant environ 90 minutes dans le mélangeur à grande vitesse à une température maximale de 28 à 30 C puis mise en comprimés sur une machine à comprimer usuelle du commerce sous une force de compression de 3 à 4 kN à une vitesse de compression de 200 000 à 300 000 comprimés/heure. On obtient ainsi environ 1 500 000 comprimés à une teneur en médicament actif d'environ 0,12 %. EXEMPLE 2 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés contenant de la thyroxine. A la place de l'hydroxypropylcellulose, on utilise en tant qu'agent hydrophilisant, en même quantité, la polyvinylpyrrolidone. EXEMPLE 3 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés contenant de la thyroxine; à la place de la carboxyméthylcellulose réticulée on utilise, en même quantité, le glycolate de sodium en tant qu'agent désagrégeant EXEMPLE 4 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés qui contiennent 0,3 % de lévothyroxine-sodium mais pas d'iodure de potassium. EXEMPLE 5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés qui contiennent uniquement l'iodure de potassium (0,1 %) en tant que substance active. EXEMPLE 6 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on mélange à sec la cellulose micro- cristalline, de l'amidon-glycolate de sodium et de la Fludrocortisone et on met en comprimés comme décrit ci-dessus. La teneur en substance active des comprimés est de 0,2 %. EXEMPLE 7 En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on prépare des comprimés contenant en tant que substance active du Dexamethason en proportion de 1 %. EXEMPLE 8 En opérant comme décrit dans l'exemple 6, on prépare des comprimés contenant en tant que substance active de la prednisolone (3 %). EXEMPLE 9 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés contenant en tant que substance active de l'éthynyloestradiol (0,05 %). EXEMPLE 10 (exemple comparatif, état de la technique antérieure) On introduit dans le mélangeur à grande vitesse 127,5 kg de mannitol. On dissout d'autre part 0,2 kg d'iodure de potassium et 0,18 kg de lévothyroxine-sodium dans 20 1 de méthanol et on ajoute cette solution sous agitation. On sèche ensuite pendant environ 90 minutes à 26-28 C. On introduit alors 1,5 kg de silice à haute dispersion 17,6 kg de cellulose microcristalline (environ 10 %) et 3 kg d'un mélange à 50 % de silice à haute dispersion dans l'huile de silicone (agent lubrifiant du commerce Silicon-AerosilR). On soumet la masse à mélange intensif pendant 20 minutes environ. Après dosage de la lévothyroxine-sodium, on ajoute une solution méthanolique de cette substance en proportion correspondant à la perte, on mélange et on sèche. La masse est ensuite mise en comprimés sous une force de 14 à 16 kN et à la vitesse de fabrication maximale possible dans ces conditions, qui est de 100 000 comprimés/heure. On obtient environ 1 500 000 comprimés à une teneur en médicament d'environ 0,12 %. EXEMPLE 11 (libération de la substance active) On soumet une quantité déterminée des comprimés préparés dans l'exemple 1 et dans l'exemple 5 à essai dans l'appareil de libération du Deutsche Arzneibuch et après minutes, on dose le médicament dissous par des modes opératoires connus. On procède de la même manière avec les comprimés préparés dans l'exemple 10. procédé de l'ex.115 procédé de l'ex. 10. libération de la substance active, % 99 35 lévothyroxine/KI (0,05 %) 1) 100 51 98 43 lévothyroxine (0,1 %) 1) 101 55 98 49 100 39 Dexamethason (0,3 %) 98 54 éthynyloestradiol (0,05 %) 99 50 EXEMPLE 12 (stabilité) On dose par des modes opératoires connus la substance active dans les comprimés finis immédiatement après compression (stabilité initiale) et au bout de 6 mois (stabilité à la conservation). Les valeurs indiquées pour les dosages faits à six mois sont rapportées aux valeurs initiales déterminées après la mise en comprimés (déduction faite de la décomposition initiale). procédé de l'ex. 1/5 procédé de l'ex. 10 immédia- à 6 mois immédia- à 6 mois tement tement décomposition de la substance active, % lévothyroxine/KI (0,05 %) 1) 2,3 1,0 16,8 5,0 1,9 1,5 15,3 3,5 Dexamethason (0,3 %) 1,2 1,0 12,3 3, 0 1) Plusieurs valeurs selon les agents hydrophilisants et/ou désagrégeants utilisés ou des chargements différents. REVENDICATIONS 1. Comprimé médicamenteux exempt d'agent lubrifiant, à base de cellulose microcristalline à une teneur d'au moins 85 % en poids. 2. Comprimé selon revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient un agent hydrophilisant. 3. Comprimé selon revendication 2, caractérisé en ce que la teneur en agent hydrophilisant est au maximum de 5 % en poids. 4. Comprimé selon revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent hydrophilisant est un dérivé de cellulose soluble dans l'eau. 5. Comprimé selon une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il contient un agent facilitant la désagrégation du comprimé (agent désagrégeant). 6. Comprimé selon revendication 5, caractérisé en ce que la teneur en agent désa- grégeant est au maximum de 5 % en poids. 7. Comprimé selon revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'agent désagrégeant est un dérivé de cellulose réticulé. 8. Comprimé selon une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la teneur en substance active médicamenteuse est au maximum de 5 % en poids. 9. Comprimé selon revendication 8, caractérisé en ce que la substance active est une hormone thyroïdienne ou un agent agissant sur la glande thyroïde. 10. Procédé de préparation de comprimés médicamenteux exempts d'agent lubrifiant, caractérisé en ce que l'on mélange de la cellulose microcristalline avec la substance active à l'état de poudre ou de solution, le cas échéant avec des produits auxiliaires, et éventuellement après séchage, on met directement à l'état de comprimés, la teneur en cellulose microcristalline étant d'au moins 85 % en poids. 11. Procédé selon revendication 10, caractérisé en ce que le produit auxiliaire ajouté est un agent hydrophilisant et/ou un agent facilitant la désagrégation du comprimé (agent désagrégeant). 12. Procédé selon revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que les constituants du mélange sont comprimés sous une force de compression de 3 à 6 kN. 13. Procédé selon une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que la substance active utilisée est une hormone thyroïdienne. 14. Procédé selon revendication 13, caractérisé en ce que la substance active est introduite à l'état de solution méthanolique dans le mélange.