Brevet FR2705346A1 — publié le 19941125

Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole. leurs Drocédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant. utiles notamment comme antalgiques La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés de pipéridinyl thio indole de formule générale (1) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antalgiques. Ils seront donc particulièrement indiqué pour le traitement de la douleur. On peut citer, par exemple, leur utilisation dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés de pipéridinyl thio indole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): (O)p X1 N-R1 N R2 X2 1 R3 Formule (I) dans laquelle: X1 et X2 représentent indépendamment: I'atome d'hydrogène; - un atome d'halogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - un groupement trifluorométhyl; - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; et peuvent se trouver en position 4, 5, 6 ou 7 du cycle indole, R1 représente: - l'atome d'hydrogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; un radical -(CH2)n- phényl; - un radical -(CH2)n pyrrole; dans lesquels n est un nombre entier de 0 à 4, R2 représente: - I'atome d'hydrogène; 1 0 un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, R3 représente: - I'atome d'hydrogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - un radical - (CH2)n-phényl dans lequel le phényl est non substitué ou substitué par un atome d'halogène, n étant un nombre entier de 0 à 4, p est un nombre entier de 0 à 2. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Dans la description les abréviations suivantes ont été utilisées: Ph: phényl Phénéthyl: 2-phényléthyl tBu: tertiobutyl (1,1-diméthyl éthyl) iPr: isopropyl (1-méthyl éthyl) Me: méthyl Et: éthyl THF: tétrahydrofurane Bn: benzyl Selon une variante de réalisation, X2 représente l'atome d'hydrogène, selon une variante de réalisation, Xl représente l'atome de chlore en position 5 du cycle indole, selon une autre variante de réalisation, X1 représente l'atome de brome en position 5 du cycle indole, selon une autre variante de réalisation, X1 représente l'atome de fluor en position 5 du cycle indole, selon une variante de réalisation, R1 représente l'atome d'hydrogène, selon une autre variante de réalisation, R1 représente un radical méthyle, selon une autre variante de réalisation, R1 représente un groupement benzyle, selon une variante de réalisation, R2 représente un radical méthyle, selon une autre variante de réalisation, R2 représente l'atome d'hydrogène, selon une variante de réalisation, R3 représente l'atome d'hydrogène, selon une variante de réalisation, p est égal à zéro. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: ci SS NH [ / N H Br S NH I I SNH H F S H I N H ci >/S N-CH3 H C1 S N-CH3 H ci 1oaS N-CH2 " CI I H Selon l'invention, les composés de formule (1) pourront être synthétisés de la façon suivante: Par action de l'hydrogène sulfuré dans un alcool, comme l'isopropanol par exemple, à une température inférieure à 15 C, suivie d'une réduction au borohydrure de sodium ou de potassium dans un alcool, comme l'isopropanol par exemple, sur les 4- pipéridinones de formule (11), on obtiendra les 4-pipéridinethiols de formule (111), selon le schéma: O HS SH SH H2S réduction N N N R R R Formule (II) Formule (III) dans les formules (11) et (111), R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénéthyle ou un groupement protecteur -COOtBu. Les pipéridinones de formule (11) sont commerciales à l'exception de celle o R = -COOtBu qui est préparée par action du ditertiobutyl dicarbonate sur la 4-pipéridinone ou son monohydrate commercial selon la méthode décrite dans la littérature à la référence: W.S. SAARI, W. HALCZENKO, J. R. HUFF, J.P. GUARE Jr, C.A. HUNT, W.C. RANDALL, V.J. LOTTI, G.G. YARBROUGH; J. Med. Chem. 1984, ô, 1182-5. Les dérivés de formule (111) o R représente l'atome d'hydrogène seront préparés à partir des dérivés de formule (111) o R représente un radical méthyle par action du chloroformiate d'éthyle dans l'acétone, suivi d'un deuxième traitement au chloroformiate d'éthyle dans le toluène au reflux puis par un traitement à l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique au reflux, selon le schéma: O O SH S"kOC2H5 S5OC2H5 C1COOC2H5 ClCOOC2H5 ' CH3 CH3 O-KOC2H5 SH HC1 - go, HC1 [.Nó H Cette méthode de préparation est décrite dans la littérature à la référence: J. ENGEL, A. BORK, I. NUBERT, H. SCHONENBERGER; Arch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321, 821-2. Par réaction des composés de formule (Ill) dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénéthyl, un groupement protecteur-COOtBu ou l'atome d'hydrogène, avec une halogénocétone de formule (IV): X-CH2-CO-R' Formule (IV) dans laquelle R' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, et X représente un atome d'halogène optimalement chlore ou brome, on obtiendra les dérivés de formule (V) R-N S-CH2-CO-R' Formule (V) dans laquelle R et R' sont définis comme ci-dessus. Cette réaction est réalisée en présence d'un alcoolate de sodium, potassium ou de lithium dans l'alcool correspondant ou dans le tétrahydrofurane ou encore par transfert de phase en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'iodure de tétrabutylammonium dans le toluène à des températures comprises entre 20 et 130 C. Par réaction des mêmes composés de formule (111) avec un halogéno aldéhyde dont la fonction aldéhyde est protégée par cétalisation de formule (VI): OR" X-CH2-C/ xOR,, Formule (VI) dans laquelle R" représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone optimalement méthyle ou éthyle ou les deux, R" forment ensemble -CH2-CH2- et X représente un atome d'halogène optimalement chlore ou brome, on obtiendra les dérivés de formule (VII) OR" R-N S-CH2--C/ 2/ \OR,, Formule (VII) dans laquelle R et R" sont définis comme ci-dessus. Cette réaction est réalisée comme celle mise en oeuvre pour les halogéno cétone, par exemple en présence de méthylate de sodium dans le tétrahydrofurane. Les dérivés de formule (V) ou de formule (VII) seront mis ensuite en réaction avec des phénylhydrazines de formule (VIII): X1 X2 N-NH2 X2 I R3 Formule (VIII) dans laquelle X1, X2 et R3 sont définis comme précédemment. Ces phénylhydrazines sont commerciales ou peuvent être préparées selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art comme par exemple par diazotation d'anilines commerciales de formule (IX): xl 1 5 XI"NH2 X2 Formule (IX) dans laquelle X1 et X2 sont définis comme ci-dessus, par le nitrite de sodium en milieu acide puis traitement du dérivé diazoté avec le chlorure stanneux, pour obtenir une phényl hydrazine de formule (X) xl X2 NH-NH2 X2 Formule (X) dans laquelle X1 et X2 sont définis comme ci-dessus; suivie de la réaction de cette phényl hydrazine avec des dérivés halogénés de formule (Xl): R3X Formule (XI) dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène, dans l'ammoniac liquide et/ou le tétrahydrofurane en présence d'amidure de sodium à une température de -40 C qu'on laisse revenir à température ambiante. La réaction des dérivés de formule (V) ou de formule (VII) avec les phénylhydrazines de formule (VIII) se fera dans les conditions classiques de la synthèse de Fischer pour les cycles indoliques, dans un solvant alcooique comrnme l'éhanol, le méthanol ou l'isopropanol en présence de gaz chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 85C, optimalement en présence de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol à O0C pour débuter la réaction qui sera ensuite effectuée à température ambiante. Cette réaction conduit aux dérivés de formule (XII) Xl S- NN-R I I 2 2 R R3 Formule (XII) dans laquelle X1, X2, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), R représentant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone benzyle, phénéthyle, ou l'atome d'hydrogène. Lorsque la réaction de formation de l'indole est effectuée avec des composés o R représente le groupement -COOtBu on obtiendra directement les composés de formule (XII) o R représente l'atome d'hydrogène. Les composés de formule (XII) o R représente l'atome d'hydrogène pourront réagir avec des halogénures de formule (XIII) RIX Formule (XIII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène optimalement chlore, brome ou iode, pour conduire aux composés de formule (I) dans lesquels p est égal à zéro, cette réaction étant réalisée en présence d'une base tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine ou un carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant inerte, comme le toluène à une température comprise en 50 et 130 C. Les composés de formule (I) o R3 représente l'atome d'hydrogène et p est égal à zéro, pourront être alkylés en position 1 de l'indole selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple en présence d'un agent métallant comme l'amidure de sodium, un hydrure ou un alcoolate de sodium, potassium ou lithium, dans un solvant comme l'ammoniac liquide, le tétrahydrofurane ou le diméthyl formamide à une température comprise entre -40 C et 80 C, ou en présence de soude et d'un agent de transfert de phase dans le toluène, à l'aide des dérivés de formule (Xl). Les composés ainsi obtenus de formule (XIV) X S-S / N-R1 X2 R2 R3 Formule (XIV) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3 sont tels que définis dans la formule (1) pourront être oxydés à l'aide d'un oxydant comme l'acide méta chloroperbenzoïque dans un solvant comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0 et C, pour conduire aux composés de formule (I) o p est égal à 1 ou 2. La quantité d'oxydant sera choisie de façon à obtenir p = 1 ou p = 2. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une très bonne activité analgésique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, benzoTque, nicotinique et acétique. Ainsi, I'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci- dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi- synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (1) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (1) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (1) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosol peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 rng à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0, 01 et 20 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. En utilisant la méthode décrite dans la littérature (H. BARRERA, R.E. LYLE J. Org. Chem. (1962)27, 641-2) on prépare le 1-méthyl-4-pipéridinethiol (formule III dans laquelle R = méthyl) ainsi que les thiols suivants: Exemple 1._: 1(phénylméthyl)-4-pipéridinethiol Formule (111): R = CH2Ph Huile. 1H RMN (CDC13): 7,15-7,4 (m, 5 H); 3,48 (s, CH2 benz); 2,65-2,9 (m, 2 CH + SCH); 1,9-2,15 (m, 4 CH); 1,55-1,75 (m, 2 CH); 1,5 (d, SH, J = 7 Hz). Exemple 2: 1-(2-phényléthyl)-4-pipéridinethiol Formule (111): R = CH2CH2Ph Huile. 1H RMN (CDC13): 7,15-7,35 (m, 5 H); 2,9-3,05 (m, 2CH); 2,65-2,9 (m, CH2 + SCH); 2,5-2,65 (m, CH2); 1,95-2,25 (m, 4CH); 1,6- 1,85 (m, 2CH); 1,54 (d, SH, J=7,1 Hz). Exemple 3: 4-mercapto-1 -pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyl éthyle Formule (111): R = CO2t Bu Huile. 1H RMN (CDCb3): 155,0 (Cq); 79, 7 (Cq); 43,6 (CHS); 36,5 (CH2); 36,1 (CH2); 28,5 (CH3). Exemple 4 1-(1-méthyléthyl)-4-pipéridinethiol Formule (111): R = iPr Huile. 1H RMN (CDCb): 2,6-2,9 (m,4H); 2,1-2,3 (m, 2CH); 1,95-2,1 (m, 2CH); 1,51 (d, SH, J = 7,6 Hz); 1,5-1,75 (m, 2CH); 1,02 (d, 2CH3, J = 6,5 Hz) Exemple 5: 1-méthyl-4-[(2-oxopropyl)thio]- plpéridine Formule (V): R = Me, R' = Me Du méthylate de sodium (5,9 g) est ajouté par portions à une solution de 1-méthyl-4- pipéridinethiol (14 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (100 ml) à température ambiante. Après 2 heures à cette température la chloro acétone (8,8 ml) est ajoutée goutte à goutte. Au bout de 24 heures le précipité est filtré, le filtrat concentré et chromatographié sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle puis éthanol) pour donner la 1méthyl-4-[(2- oxopropyl)thio]-pipéridine (11,5 g) sous forme d'huile. 1H RMN (CDCIb): 3,28 (s, CH2S); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, CHS); 2, 30 (s, CH3N); 2,25 (s, CH3); 1,85-2,15 (m, 4H); 1,5-1,75 (m, 2H). En utilisant la même méthode avec les chloro cétones et les 4pipéridinethiols adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 6 et 7): Exemple 6: 4-[(2-oxopropyl)thio]-pipéridine Formule (V): R = H, R'= Me Solide jaune: F= 136 C Chlorhydrate: F = 118 C 1H RMN (CDCI3): 3,2 (s, CH2S); 2,95-3,1 (m, 2H); 2,45-2,75 (m, 3H + NH); 2,23 (s, CH3); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,25-1,5 (m, 2H). Exemple 7: 4-[[2-(4-chlorophényl)-2-oxoéthyl]thio]-pipéridine Formule (V): R = H, R' = 4-CI-Ph Solide orangé: F = 202 C 1H RMN (CDC1):7,9 (d, 2CH, J = 8,5 Hz); 7,43 (d, 2CH, J = 8,5 Hz); 3,75 (s, SCH2); 2,95-3,25 (m, 2H + HN); 2,7-2,9 (m, SCH); 2,5-2,7 (m, 2CH); 1,85-2,05 (m, 2CH); 1,35- 1,6 (m, 2CH). Exemple 8 4-[(2-oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)- pipéridine Formule (V): R = CH2Ph, R' = Me Une suspension de 1(phénylméthyl)-4-pipéridinethiol (70 g, préparé dans l'exemple 1), de chloroacétone (26,9 ml), de carbonate de sodium (71,6 g) et d'iodure de tétrabutylammonium (31,2 g) dans du toluène (350 ml) est agitée à température ambiante pendant 4 heures. L'insoluble est filtré et lavé au toluène. Après concentration le filtrat est repris dans le dichlorométhane, lavé à la soude diluée puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est concentrée pour donner la 4- [(2-oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)-pipéridine (82,2 g) sous forme d'huile suffisamment pure pour être utilisée dans la suite. 1H RMN (CDCI3): 7,15-7,35 (m, 5H); 3,5 (s, CH2benz); 3,2 (s, SCH2); 2,752,95 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, SCH); 2,28 (s, CH3); 1,85-2,15 (m, 4H); 1,5-1,75 (m, 2CH). En utilisant le même procédé de synthèse avec les 4-pipéridinethiols adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 9 et 10): Exemple 9: 4-[(2-oxopropyl)thio]-1 -(2-phényléthyl)-pipéridine Formule (V): R = CH2CH2Ph, R' = Me Huile. 1H RMN (CDCi3): 7,1-7,35 (m, 5H); 3,27(s, SCH2); 2,85-3,05 (m, 2H); 2,752,85 (m, 2H); 2,5-2,75 (m, 3H); 2,29 (s, CH3); 1,9-2,2 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 2H). Exemple 10: 4-[(2-oxopropyl)thio]-1 -pipéridinecarboxylate de 1,1- dliméthyléthyle Formule (V): R = CO2tBu, R' = Me Huile. 1H RMN (CDCI3): 3,9-4,05 (m, 2CH); 3,26 (s, SCH2); 2,7-3 (m, 2CH + SCH); 2,32 (s, CH3); 1,85-2 (m, 2CH); 1,35-1,6 (m, 2CH); 1,45 (s, 3CH3). Exemple 11: 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1-méthyl-pipéridine Formule (VII): R = Me, R" = Et Du méthylate de sodium (18,1 g) est ajouté par portions à une solution de 1-méthyl- 4-pipéridinethiol (22 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (200 ml). Au bout d'une heure, on ajoute de l'acétal diéthylique de bromo acétaldéhyde (30,3 ml). Après 4 heures à température ambiante, la solution est chauffée 2 heures à 40 C. L'insoluble est filtré et rincé au THF. Le filtrat est concentré puis distillé sous pression réduite pour donner la 4- [(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-l-méthyl-pipéridine (36 g; Teb = 104-108 C sous 0,05 atm) sous forme d'huile. 1H RMN (CDCI3):4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,45-3,8 (m, 2CH20); 2,65-2,9 (m, 3CH); 2,72 (d, SCH2, J = 5,6 Hz); 2,26 (s, NCH3); 1,9-2,1 (m, 4CH); 1,5-1,75 (m, 2CH); 1,22 (t, 2CH3, J = 7 Hz). En utilisant la même méthode, on prépare également les composés 12 et 13: Exemple 12: 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-1-(phénylméthyl)- pipéridine Formule (VII): R = CH2 Ph, R" = Et Huile. 1H RMN (CDCI): 7,2-7,4 (m, 5H); 4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,46 (s, CH2 benz); 3,5- 3,8 (m, 2CH20); 2,65-2,95 (m, 4H); 2,75 (d, SCH2, J = 5,6 Hz); 1,85-2,15 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 2H); 1,22 (t, 2 CH3, J = 7 Hz). Exemple 13: 4-[(2,2-diéthoxyéthyl)thio]-l-(1-méthyléthyl)- pipéridine Formule (VII): R = iPr, R"= Et Huile. 1H RMN (CDCI3): 4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,45-3,75 (m, 2CH2 O); 2,6-2,9 (m, 4H); 2,73 (d, CH2S, J = 5,6 Hz); 2,1-2,25 (m, 2CH); 1,9-2,05 (m, 2CH); 1,5-1,7 (m, 2CH); 1, 22 (t, 2CH3, J = 7 Hz); 1,02 (d, 2CH3, J = 6,6Hz). Exemple 14: 2,5-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]- 1 H-indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-Me, X2 = H, p = 0 Le chlorhydrate de paratolylhydrazine (20 g) est ajouté à une solution de 4-[(2- oxopropyl)thio]-1-(phénylméthyl)-pipéridine (33,2 g), préparée dans l'exemple 8 dans l'isopropanol (150 ml) sous azote. Après 30 minutes, la solution est refroidie à 0 C et saturée en acide chlorhydrique gazeux. Au bout de 4 heures à température ambiante le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis repris dans l'éthanol à chaud. Après refroidissement, on essore les cristaux blancs de chlorhydrate de 2,5diméthyl-3-[[1- (phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1H-indole (28,3 g). C22H26N2S, HCI F = 258 C En utilisant le même procédé de synthèse avec les hydrazines et les cétones adéquates, les composés suivants ont été préparés (exemples 15 à 32). Exemple 15: 5-chloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1H-indole Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = H, p = 0 Solide blanc cassé. C14H17CI N2S F = 198-199 C. Exemple 16 5-fluoro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-F, X2= H, p = 0 Solide blanc. C14H17FN2S F = 201 C (purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant: CHCI3/MeOH/NH4OH: 80/20/1). Exemple 17: 5-méthoxy-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole Formule (1): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-OMe, X2 = H, p = 0 Solide jaune pale. C15s H20 N2OS F = 217-218 C (recristallisé dans le xylène) Exemple 18: 2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-5-(trifluorométhyl)-lH- indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-CF3, X2 = H, p = 0 Solide blanc. C15H17F3N2S, HCI F = 298-301 C (recristallisé dans l'eau) Exemple 19: 5,7-dichloro2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1H-lndole, chlorhydrate Formule (1): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, Xl = 5-CI, X2 = 7-CI, p = 0 Solide beige. C14 H16 CI2N2S, HCI F > 275 C Exemple 20 4,6-dlichloro-2-méthyl-3-(4-plpéridinylthlo)-1 H-lndole, chlorhydrate Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 4-CI, X2 = 6-CI, p = 0 Solide beige. C14 H16CI2N2S, HCI F > 275 C Exemple 21: 5-chloro-2-(4-chlorophényl)-3-(4-pipéridinylthio)-1 H- indole Formule (I): R1 = H, R2 = 4-CI-Ph, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = H, p = 0 Solide jaune pâle. C19 H18 CI2N2S F = 230-231 C (recristallisé dans le xylène) Exemple 22 5-chloro-1-[(4-chlorophényl)méthyl]-2-méthyl-3-(4- pipéridinylthio)-1 H-indole Formule (I): R, = H, R2 = Me, R3 = 4-CI-Bn, X1 = 5-Cl, X2 = H, p=0 Solide blanc. C21 H22 Cl2N2S F = 122 C Exemple 23 5-chloro-2-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H- indole Formule (I): R1 = Me, R2 = Me, R3= H,X1 = 5-CI, X2= H, p=0 Solide beige. C15 H191CI N2S F = 154-157 C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 24: 5-fluoro-2-méthyl-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H- indole Formule (I): R1 = Me, R2 = Me, R3 = H, X1 =5-F, X2 = H, p=0 Solide jaune pale. C15 H19 FN2S F = 158-159 C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 25: 5-bromo-2-méthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl] thio]-1H-indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-Br, X2 = H. p=0 Solide blanc. C21 H23 Br N2S, HCI F = 266-267 C Exemple 26 5-chloro-2,7-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1H-indole, chlorhydrate Formule (1): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = 7-Me, p=0 Solide blanc. C22H25CI N2S, HCI F = 245-246 C (recristallisé dans l'acétonitrile) Exemple 271._: 7-chloro-2-méthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- plpéridinyl]thlo]-l H-lndole Formule (I): R1 =Bn, R2 = Me, R3 = H, X1 = 7-CI, X2= H, p=0 *Solide blanc. C21 H23 CI N2S F = 133-134 C (recristallisé dans l'éthanol) Exemple 28: 4,7-dichloro-2-méthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1H-indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = H, X1 = 4-CI, X2 = 7-CI, p=0 Solide beige. C21 H22C12N2S, HCI F = 143-144 C Exemple 29 5-chloro-1,2-diméthyl-3-[[1-(phénylméthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1H-indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = Me, X1 = 5-CI, X2 = H, p=0 Solide blanc. C22H25CI N2S, HCI F = 231-233 C Exemple 30..: 5-chloro-2-méthyl-3-[[1-(2-phényléthyl)-4- pipéridinyl]thio]-1H-indole Formule (I): R1 = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-Cl, X2 = H, p=0 Solide jaune pâle. C22 H25 Cl N2S F = 190-192 C Exemple 31[.l: 5-bromo-2-méthyl-3-[[1-(2-phényléthyl)-4- plpéridinyl]thlo]-1 H-lndole Formule (I): R1 = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 = H, X1 =5-Br, X2= H, p=0 Solide blanc. C2H25Br N2S F = 188-189 C (recristallisé dans l'acétonitrile) Exemple 32 5-chloro-1,2-diméthyl-3-[[1-(2-phényléthyl)-4- pipéridlnyl]thio]-1 H-indole Formule (I): R1 = CH2CH2Ph, R2 = Me, R3 = Me, X1 = 5-CI, X2=H,p=0 Solide blanc. C23 H27CI N2S F = 136-137 C (recristallisé dans lacétonitrile) Exemple 33: 5-chloro-3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1H- indole, chlorhydrate Formule (I): R1 = Bn, R2 = H, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = H, p = 0 Le chlorhydrate de 4-chlorophénylhydrazine (1 g) et la 4-[(2,2diéthoxyéthyl)thio]-1- (phénylméthyl)-pipéridine (préparée dans l'exemple 12) dans de l'isopropanol (20 ml) sont agités à température ambiante sous azote jusqu'à passage en solution. Après refroissement à 0 C, la solution est saturée en acide chlorhydrique gazeux. Au bout de 4 heures le précipité est essoré, repris dans de la soude et-extrait à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées. L'huile résiduelle est reprise dans de l'éther chlorhydrique pour donner le chlorhydrate de 5-chloro-3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1 Hindole (1,4 g). Solide blanc. C2oH21Cl N2S, HCI, 0,5 H20 F = 158-160 C En utilisant le même procédé de synthèse avec les hydrazines et les acétals adéquats, les composés suivants ont été préparés (exemples 34 à 43): Exemple 34: 5-bromo-3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1H- indole Formule (I): R1 = Bn, R2 = H. R3 = H, X1 = 5-Br, X2 = H, p = 0 Solide blanc. C2 H21 Br N2S F = 134-135 C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 35: 3-[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-5-(trifluoro méthyl)-1 H-indole Formule (I): R1 = Bn, R2 = H, R3 = H, X1 = 5-CF3, X2 = H, p = 0 Solide blanc. C21 H21 F3 N2S F = 154-155 C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 36 1-phényl-3-[[1-(phénylméthyl)-4-plpéridinyl]thlo]-1 H- Indole, oxalate Formule (I): R1 = Bn, R2 = H, R3 = Ph, X1 = H, X2= H, p= 0 Solide beige. C H26 N2S, C2 H204 F = 193-194 C (recristallisé dans l'éther). Exemple 37: 5-chloro-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-lH- indole Formule (1): R1 = Me, R2 = H, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = H, p= 0 Solide blanc cassé. C14H17 Cl N2S F = 136-137 C (recristallisé dans le cyclohexane). Exemple 38: 5-méthoxy-3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1 H- indole Formule (I): R1 = Me, R2 =H, R3= H, X1 = 5-OMe, X2= H, p = 0 Solide beige. C15H20 N2OS F = 153 C (recristallisé dans l'isopropanol). Exemple 39: 3-[(1-méthyl-4-pipéridinyl)thio]-1H-lndole Formule (1): R1 = Me, R2 = H, R3 = H, X1 = H, X2= H, p = 0 Solide jaune pâle. F = 143-1440C (recristallisé dans le cyclohexane). E5 5-(-mthylthyl)-3[(-mthyl-4-pipridinyl)thio]-H- lndole Formule (I): R1 = Me, R2 = H, R3 = H, X1 = 5-iPr, X2= H, p= 0 Solide blanc cassé. F = 1 10 C Exemple 41: 5-bromo-3-[(1 -méthyl-4-pipéridinyl)thio]-I H-indole Formule (I): R1 = Me, R2 = H, R3 = H, X1 =5-Br, X2 = H, p = 0 Solide beige clair. F = 135-136 C (recristallisé dans le cyclohexane) Exemple 42: 5-bromo-3-[[1-(1-méthyléthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1H- indole Formule (I): R1 = iPr, R2 = H, R3= H, X1 =5-Br, X2= H, p =0 Solide beige. C16 H21 Br N2S F = 116- 118 C (recristallisé dans l'acétonitrile) Exemple 43 5-chloro-3-[[1-(1-méthyléthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1H- lndole Formule (I): R1 = iPr, R2 =H, R3 = H, X1 =5-CI, X2= H, p= 0 Solide beige clair. C16H21 Cl N2S F = 123 C (recristallisé dans le cyclohexane) Exemple 44 5-bromo-2-méthyl-3-(4-plpéridinylthlo)-1 H-indole Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-Br, X2 = H, p = 0 1 0 Le chlorhydrate de 4-bromophénylhydrazine (11,5 g) est solubilisé dans une solution de 4[(2-oxopropyl)thio]-1-pipéridinecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle (préparé dans l'exemple 10) dans de l'isopropanol (100 ml) sous azote. La solution est refroidie à 0 C et saturée en acide chlorhydrique gazeux. Après 4 heures à température ambiante le précipité est essoré, repris dans de la soude et extrait à l'éther, puis au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le solide obtenu est repris dans un minimum d'éther et recristallisé dans le xylène pour donner le 5-bromo-2-méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1 H-indole (9,5 g). Solide jaune pâle. C14 H17 Br N2S F = 207-208 C Exemple 45: 5-chloro-2-méthyl-3-[[1-[2-(1 H-pyrrol-1-yl)éthyl]-4- pipéridinyl]thlo]-1 H-indole Formule (I): R, = CH2-CH2-NG, R2= Me, R3 = H, X1 =5-CI,X2 = H, p= 0 Une solution toluénique (100 ml) de 5-chloro-2-méthyl-3-(4pipéridinylthio)-1H- indole (1,09 g, préparé dans l'exemple 15), de carbonate de sodium (0,78 g) et de 1-(2- iodoéthyl)-1 H-pyrrole (0,92 g préparé selon: GALEAZZI, E.; GUZMAN, A.; PINEDO, A.; SALDANA, A. TORRE, D.; MUCHOWSKI, J.M. Can. J. Chem. (1983) 61, 454-60) est portée au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est repris dans un mélange eau-dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant: CH2CI2/MeOH, 90/10) pour donner le 5-chloro-2-méthyl-3-[[1-[2-(1 H-pyrrol-1 -yl)éthyl]-4pipéridinyl]thio]-1 H- indole (0,9 g). Solide blanc cassé. C2D H24 CI N3 S F = 169-171 C Exemple 46: 3-[[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1,2,5- triméthyl- 1 H-indole Formule (I): R1 = Bn, R2 = Me, R3 = Me, X1 = 5-Me, X2 = H, p = 0 Une solution aqueuse (200 ml) de chlorhydrate de 2,5-diméthyl-3-[[1- (phénylméthyl)-4-pipéridinyl] thio]-1H-indole (préparé dans l'exemple 14) est basifiée à la soude jusqu'à pH = 9. Après extraction à l'éther, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après ajout d'heptane, I'indole cristallise (10, 4 g). Une solution de cet indole (10 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution d'amidure de sodium (1,3 g) dans de l'ammoniac liquide (20 ml) à -40 C. Après 10 minutes, de l'iodure de méthyle (2 ml) dans du tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté. Au bout de 2 heures à température ambiante, 10 ml d'eau sont ajoutés. Après concentration le mélange est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient le 3-[[1(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]thio]-1,2,5-triméthyl-1 H-indole (8,3 g). Solide blanc. C3 H2s N2S F= 134-135 C Exemple 47: 5-chloro-2-méthyl-3-(4-pipéridinylsulfinyl)-1 H- indole Formule (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, X1 = 5-CI, X2 = H, p = 1 De l'acide méta chloroperbenzoïque (2,79 g) est ajouté par portions au 5chloro-2- méthyl-3-(4-pipéridinylthio)-1H-indole (3g, préparé dans l'exemple 15) en solution dans du dichlorométhane (25 ml) à -40 C. Après 4 heures à température ambiante, l'insoluble est filtré. Le filtrat est lavé à la soude puis à l'eau. Les phases aqueuses sont extraites à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant: CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1) pour donner le 5-chloro-2méthyl-3-(4- pipéridinylsulfinyl)-1 H-indole sous forme d'huile qui cristallise par ajout d'éther (0,4 g). Solide beige. C14H17CI N2 OS, H20 F = 140-145 C PHARMACOLOGIE L'activité analgésique des exemples a été évaluée selon la méthode des étirements provoqués par la phénylbenzoquinone chez la souris, décrite par Siegmund et al. (1957). Méthode L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. La solution de phénylbenzoquinone à 0.02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 ml/100 g. Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone. Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes. Expression des résultats Les résultats sont exprimés sous forme de DI50, dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre de réactions douloureuses par rapport aux animaux témoins. Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Produit des exemples Dose inhibitrice 50 mg/kg voie orale Exemple 15 0.8 Exemple 16 5.9 Exemple 23 1 1 Exemple 33 9.7 Exemple 37 4 Exemple 44 0.7 TOXICOLOGIE Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant varier de 30 à 300 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridinyl thio indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): (O)p Xl N-R1 0 N R2 X2 1 R3 Formule (I) dans laquelle: X1 et X2 représentent indépendamment: I'atome d'hydrogène; - un atome d'halogène; - un radical alkyle inférieurde 1 à 6 atomes de carbone; - un groupement trifluorométhyl; - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; et peuvent se trouver en position 4, 5, 6 ou 7 du cycle indole, R1 représente: - I'atome d'hydrogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; un radical -(CH2)n- phényl; - un radical - (CH2)n pyrrole; dans lesquels n est un nombre entier de 0 à 4, R2 représente: - I'atome d'hydrogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, R3 représente: I'atome d'hydrogène; - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; - un radical - (CH2)n-phényl dans lequel le phényl est non substitué ou substitué par un atome d'halogène, n étant un nombre entier de 0 à 4, p est un nombre entier de 0 à 2, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X2 représente l'atome d'hydrogène et X1 représente un atome d'halogène: chlore, brome, ou fluor et se trouve en position 5 de l'indole. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement benzyle. 4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R3 représente l'atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que p est égal à zéro. 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: ci S NH H Br S NH N H F S "N H ci 3S N-CH3 N H Cl > >S N-CH3 ci N H ci S N-CH2 I I H 8. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on fait réagir une phénylhydrazine de formule VIII Xl X2 I N-NH2 X2 I R3 Formule (VIII) dans laquelle, X1, X2 et R3 sont définis comme dans la formule (I) avec: soit une cétone de formule (V) R-N S-CH2-CO-R' Formule (V) dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical phénétyle, un groupement protecteur -COOtBu ou l'atome d'hydrogène et R' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, soit un aldéhyde protégé de formule (VII) OR" R-N S-CH2--C/ / xOR" Formule (VII) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (V) et R" représente un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone optimalement méthyle ou éthyle ou les deux R" forment ensemble -CH2-CH2- dans un solvant alcoolique comme l'éthanol, le méthanol ou optimalement l'isopropanol en présence de gaz chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 85 C. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à I'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés à 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.