Brevet FR2710065A1 — publié le 19950324

NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires. Les agents antiarythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham- Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents [-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal. Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques. Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée. Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'est- à-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents anti- arythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point. Il a été découvert que certains nouveaux amides hétérocycliques induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques sodium et potassium. Ils offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques purs de classe III et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I): Het-D N-A-N-B-Ar R1, R2R3 ou à un sel de celui-ci ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle: A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-6; C représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou cycloalkyle; D représente un groupe CO, S02, NH- CO ou CH2CO; et Het représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou benzofurazanyle; des substituants éventuels pour la partie Het comprennent i à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, alkylsulfonamido, alkylamido, 1H- imidazolyle, alkyle et haloalkyle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; et Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut. Convenablement, A représente un groupe (CH2)3. Convenablement, B représente un groupe (CH2)2. Convenablement, C représente un groupe CH3. Convenablement, D représente un groupe CO, SO2, NH-CO ou CH2CO. Convenablement, un ou deux des groupes R1, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple un groupe méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène. Convenablement, Het comprend un groupe furanyle et thiényle. Un exemple d'un substituant pour Het est un groupe nitro. Des exemples de Het sont les groupes 4-nitro-2- thiophényle et 5-nitro-2-furanyle. Le terme "alkyle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure ces groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylalkyle. Le terme "alcényle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes alkylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons. Le terme "aryle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, les groupes phényle et naphtyle, de préférence phényle. Le terme "cyclalkyle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes cycloalkyles en C3-8, de préférence en C4-6. Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome. L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone chiraux et peuvent donc exister sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, a-céto-glutarique, a - glycérophosphorique et glucose-1-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés de formule RZ-T dans laquelle RZ est un groupe alkyle en C1-6, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5-7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RZ comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure. Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et la présente invention les englobe donc. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles 0 comme intermédiaires dans la préparation de sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceuxci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II) H C N-AN-B-Ar k' -ga (II) dans laquelle A, B, C, Z, Ri, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III) Het-X (III) dans laquelle Het est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou S02, X représente CO.L1 ou S02.L1, respectivement, dans lesquels Li est un groupe ou atome mobile comme un atome d'halogène; ou bien (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, X représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de celui-ci. Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; généralement cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général à une température ambiante ou élevée, commodément à la température de reflux du solvant et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine. Les composés de formule (II) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple telles que décrites dans EP-0.233.762. Les composés de formule (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple telles que décrites dans Organic Synthesis, Collective Volume I, page 394. On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique. Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger. Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel 3 5 de celui- ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être administré per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour celui-ci. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, est normalement administré sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention. Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/kg/jour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour. Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de l'invention. Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinyl pyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium. Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules nonaqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfums classiques. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. Il est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la 0 composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif. Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's Cosmeticology" (Leonard Hill Books). De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné. L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammif'ere humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifèere humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable 1 1 du point de vue pharmaceutique. Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mg/kg à 5 mg/kg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve en général dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement d'environ 7 à 2100 mg. Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifèeres non humains. Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon. Exemple 1 Chlorhydrate de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-4-nitro-2-thiophène carboxamide 0N CS S H3 CH3 OCH3 C1"C' ""OCl'!,HC1 Une solution agitée et refroidie par de la glace de N-(3,4- diméthoxyphényl)-N'-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N'-méthyl- 1,3- propane diamine (2,8 g, 7,5 mmoles) et de 0,75 g (7,5 mmoles) de triéthylamine dans 40 ml de chloroforme, est additionnée goutte-à- goutte de 1,43 g (7,5 mmoles) de chlorure d'acide 4-nitro-2-thiophène carboxylique en une période de 15 minutes. Le mélange est laissé atteindre la température ambiante et agité pendant 4 heures supplémentaires. Du chlorure de méthylène (100 ml) est ensuite ajouté et la phase organique est lavée à trois reprises avec 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Une purification par chromatographie flash sur un gel de silice avec un mélange 98:2 d'acétate d'éthyle et de méthanol, suivie d'une concentration et d'une trituration dans l'éther, donnent un produit cristallin jaune. Le produit est ensuite dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle et additionné de 0,25 ml de HCl 5,5 N anhydre dans de l'éther. Le mélange est concentré sous vide pour fournir 0,7 g (23%) d'un solide jaune. P. f. = 100 C. RMN de 1H (DMSO-d6): 5 = 1,97 (m, 2H, CH2); 2,79 (s, 3H, NCH3); 2,93 (m, 2H, CH2); 3,24 (m, 4H, CH2 x 2); 3,72-3,85 (m, 14H, OCH3 x 4 + CH2NCO); 6,76-7,15 (m, 7H, Ar); 8,81 (d, 1H, Ar); 10,30 (s, 1H, échange avec D20, NH+) ppm. Exemple 2 Chlorhydrate de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-5-nitro-2-furancarboxamide vC-GGH3' HC1 La procédure de l'exemple I est répétée avec 800 mg (2, 0 mmoles) de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthyll-N'-méthyl-1,3-propane diamine et 434 mg (2,5 mmoles) de chlorure de 5-nitro-2-furancarbonyle et fournit 560 mg (50%) du composé du titre sous forme d'un solide jaune. Le composé est purifié sous forme de base libre par deux chromatographies successives sur un gel de silice avec un mélange 98:2, puis 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. P. f. = 98-111 C. RMN de 1H (DMSO-d6): 5 = 1,82-2,04 (m, 2H, CH2); 2,80 (d, 3H, J = 4,0 Hz, CH3NH); 2,85-3,00 (m, 2H, CH2); 3,08-3,43 (m, 4H, 2 CH2); 3,73 (1 s, 6H, 2 CH30); 3,75 et 3,79 (2 s, 6H, 2 CH30); 3,75- 3,93 (m, 2H, CH2); 5, 82 (d, 1H, J = 3,6 Hz, Ar); 6,78-7,13 (m, 6H, Ar); 7,51 (d, 1H, J = 3,6 Hz, Ar); 10,19 (s, 1H, échange avec D20, NH+) ppm. Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes (300-350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Des muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37+1 C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24; NaH2PO4 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% C02. Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure. Le potentiel de membrane au repos (RMP), l'amplitude du potentiel d'action (APA) et les durées du potentiel d'action (APD) sont mesurées à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30, APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse. i t----- -------I -3APOMe I I I I AM _2 --AP9 0 0.3 1 3 10 Conoenbation (pM) Effet du composé de l'exemple 1 sur la durée du potentiel d'action (APD) observé sur le muscle papillaire de cobaye. La durée du potentiel d'action est mesurée à 30% (APD 30), 50% (APD 50) et à 90% (APD 90) de repolarisation. 20 - o 2 Q 1--------- EJI -20 - - APDgO - I I I 0 0.3 1 3 10 3 0 ConoentraIon (pM) Effet du composé de l'exemple 2 sur la durée du potentiel d'action (APD) observé sur le muscle papillaire de cobaye. La durée du potentiel d'action est mesurée à 30% (APD 30), 50% (APD 50) et à 90% 3 5 (APD 90) de repolarisation. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) Het-D N-A-N-B-Ar fR (I) R( ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C 1-6; C représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou cycloalkyle; D représente un groupe CO, SO2, NH-CO ou CH2CO; Het représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou benzofurazanyle; des substituants éventuels pour la partie Het comprennent 1 à 5 substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe nitro, alkylsulfonamido, alkylamido, 1H-imidazolyle, alkyle et haloalkyle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; Ar représente un groupe aryle substitué ou non, dans lequel les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut. 3 5 2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, qui comprend la réaction d'un composé de formule (II): H N-A-N-B-Ar FZ (II) dans laquelle A, B, C, Z, Ri, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III) Het-X (III) dans laquelle Het est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou SO2, X représente CO.L1 ou SO2.L1, respectivement, dans lesquels L1 est un groupe ou atome mobile comme un atome d'halogène; ou (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, X représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci. 3. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active. 4. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour celui-ci.