Brevet FR2710060A1 — publié le 19950324

PROCEDE DE PREPARATION DE BENZEEJINDOLES SUBSTITUES DE PURETE ELEVEE ET LEURS SELS ALCALINS L'invention a pour objet un procédé de préparation de benz[e]-indoles substitués de pureté élevée répondant à la formule générale dans laquelle - R11 R2,R'11 R'2, R3, R4 et R51 qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C12, des groupes sulfoalkyle, cycloalkyle, alkoxyle en C1 à C4, des groupes aryle, aroxyle, ou des atomes d'halogène, et - R6 représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hydroxycarbonylalkyle en C1 à 07, de préférence en C1 à C4, R5 pouvant également représenter un groupement de formule dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 7. Elle vise également la préparation des sels alcalins des benz[e]indoles substitués de formule (I). Elle a plus particulièrement pour objet l'application du susdit procédé à la préparation du Vert d'Indocyanine ou sel interne, sel de sodium de l'hydroxyde de 2-[7[1,3-dihydro-1,1-diméthyl-3-(4-sulfobutyl)-2H-benz[e]- indol-2-ylidène]-1,3,5-heptatriényl]-1,1-diméthyl-3-(4- sulfobutyl)-lH-benz[e]indolium représenté par la formule: Les benz[e]indoles substitués de formule (I) sont le plus souvent des colorants utilisés notamment dans l'industrie. Ainsi, le Vert d'Indocyanine est un colorant essentiellement destiné à l'industrie photographique. I1 a également été proposé d'avoir recours au Vert d'Indocyanine en tant que colorant dans l'industrie pharmaceutique, notamment comme auxiliaire de diagnostic, en particulier pour la détermination du volume sanguin, du débit cardiaque et pour le contrôle de la fonction hépatique. Or, si le Vert d'Indocyanine n'a jamais pu s'imposer véritablement en tant que colorant dans le domaine de l'industrie pharmaceutique, c'est en raison du fait que les procédés connus pour la préparation des benz[e]indoles de formule (I) en général et du Vert d'Indocyanine en particulier conduisent à des produits qu'il est impossible d'amener d'un point de vue pratique à un degré de pureté suffisant pour éviter tous phénomènes allergisants, voire toxiques. En effet, les produits du genre en question qui se trouvent déjà dans le commerce présentent, de par leur procédé de préparation, notamment un taux résiduel d'ions iodure qu'il est impossible d'amener dans des conditions économiques acceptables à un niveau suffisamment bas pour éviter tout phénomène toxique. De plus, les procédés connus mettent en oeuvre des amines cancérigènes, notamment la B-naphtylamine. L'invention a donc pour but, surtout, de fournir un procédé de préparation des benz[e]indoles substitués de formule (I) et en particulier du Vert d'Indocyanine qui ne présente plus les inconvénients des procédés de l'art antérieur et qui conduise, par voie de conséquence, à des produits de pureté élevée, substantiellement exempts d'ions iodure et de traces d'amines cancérigènes. Et la Société Demanderesse a eu le mérite d'avoir mis au point un procédé permettant d'atteindre ce but et caractérisé par le fait que successivement - on prépare une arylhydrazine de formule: par réaction de l'hydrazine avec l'arylhydroxyle correspondant, évitant ainsi tout recours à des amines cancérigènes, - on effectue une synthèse indolique de Fischer entre l'arylhydrazine de formule (III) et une cétone de formule: ce qui fournit un benz[e]indole de formule: - on forme le benz[e]indole de formule (I) par réaction du benz[e]indole de formule (V) avec le radical R6, les significations de R1, R2, R'1, R'2I R3, R4 et 5 étant celles données en rapport avec la formule (I), à la différence près que R5 ne peut représenter un groupement de formule (I'), - on transforme, le cas échéant, le benz[e]indole de formule (I) ainsi préparé en sel alcalin soluble par réaction avec un alcoolate alcalin ou un sel alcalin d'un acide organique, en particulier avec l'acétate de sodium, le benz[e]indole de formule (I) ou, s'il a été préparé, le sel alcalin correspondant étant débarrassé de ses impuretés résiduelles, de préférence par extraction à l'aide d'un solvant apolaire dont le point d'ébullition est proche de celui de l'acétone, ce solvant pouvant être choisi dans le groupe comprenant notamment le pentane, l'hexane, l'heptane, la cyclohexane et l'éther de pétrole. Selon un mode de réalisation particulier du susdit procédé, on prépare le benz[e]indole de formule (I) dans laquelle R5 représente le susdit groupement de formule (T'), en faisant réagir d'abord le dérivé sulfonique du benz[e)indole de formule (I) avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique, puis le produit ainsi obtenu avec une deuxième molécule du susdit dérivé sulfonique du benz[e]indole de formule (I). Selon un autre mode de réalisation avantageux du susdit procédé, appliqué à la synthèse du Vert d'Indocyanine, successivement - on prépare le benz[e]indole de formule (V) dans laquelle, d'une part, R1, R2, R'1, R'2 sont des atomes d'hydrogène et, d'autre part, R3, R4 et R5 des radicaux méthyle, par réaction de la 2-naphtylhydrazine avec l'isopropylméthylcétone, - on fait réagir le ben[e]indole ainsi obtenu avec la 1,4-butane-sultone, - on condense en milieu acétique le résultat de cette réaction avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique et - on fait réagir le produit ainsi formé avec une deuxième molécule du benz[e]indole de formule (V) comportant sur l'atome d'azote le même radical 1,4-butane-sultone, la conversion en sel soluble étant effectuée à l'aide d'un alcoolate alcalin ou d'un sel alcalin d'un acide organique, en particulier l'acétate de sodium. La préparation de l'arylhydrazine est mise en oeuvre en milieu aqueux, à chaud, notamment à une température d'environ 100 à environ 160-C et sous pression, notamment d'environ 50 à 150 bars. Il est rappelé que le principe de la synthèse indolique de Fischer est de faire réagir en milieu acide une arylhydrazine avec une cétone convenablement choisie (voir par exemple "The Fischer Indole Synthesis" par B. Robinson, Chem. Rev., vol. 63 (1963), pages 371-401. L'invention pourra être encore mieux comprise à laide de l'exemple non limitatif qui suit et qui concerne plus particulièrement la préparation du Vert d'Indocyanine. EXEMPLE Préparation de la 2-nahtylhvdrazine Dans un autoclave de 500 ml, on introduit 57,6 g (0,4 mol) de 2-naphtol et 200 ml d'hydrazine (4 mol). Le mélange est agité à 85 C sous une pression de 60 bars pendant environ 100 heures. Le milieu réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la soude à 10%, puis à l'eau et enfin à l'eau salée; elle est séchée sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation sous vide, on obtient 50,6 g (80%) de produit dont le point de fusion est de 124-C (alcool/eau). Préparation du Vert d'Indocvanine sous forme acide On fait réagir 18,9 g (0,12 mol) de 2-naphtylhydrazine avec 18 ml (0,168 mol) d'isopropylméthylcétone en milieu acétique aqueux. On obtient ainsi 17,5 g (70%) de 1,1,2-triméthylbenz[e]indole (point de fusion 114-C) auquel on ajoute 12,3 g (0,09 mole) de 1,4-butane-sultone. Après lavage à l'acétone, on recueille 25,8 g (90%) de dérivé sulfonique. On fait réagir sous agitation les 25,8 g de ce dérivé avec 22,2 g (0,08 mol) de chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique dans 130 ml d'anhydride acétique, la température étant de 130-C. On refroidit à la température ambiante et on continue l'agitation pendant 30 minutes. I1 se forme un précipité d'hydroxyde d'anhydro-2 (6-acétanilido-1,3,5-hexatriényl)-3,3-diméthyl-1-(4-sulfo- butyl)-4,5-benzopseudoindolium qui est lavé à l'acétone puis séché. La masse du produit hexatriénique séché ainsi obtenu est de 32,5 g (80%); son point de fusion est de 168-170-C avec décomposition. On dissout 13,8 g (25,5 mmol) de ce dernier produit dans 80 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 8,8 g (25,5 mmol) du dérivé sulfonique obtenu plus haut; après addition de 2,6 g (25,5 mmol) de triéthylamine, on chauffe à reflux pendant 15 minutes; après refroidissement, on obtient un précipité (15,8 g) de Vert d'Indocyanine sous forme acide. Préparation du sel sodique du Vert d'Indocvanine Le sel sodique du Vert d'Indocyanine est préparé par réaction, dans 200 mol d'éthanol anhydre, du susdit Vert d'Indocyanine sous forme acide avec 2,1 g (25,5 mmol) d'acétate de sodium préalablement dissous dans 50 ml d'éthanol sous agitation pendant 30 minutes. Le sel formé est essoré, lavé à l'acétone et séché. On obtient 15,8 g (80%) du produit recherché dont le point de fusion est de 243 C (avec décomposition). Purification Le susdit Vert d'Indocyanine sous forme de sel sodique est purifié par extraction des impuretés sous reflux en utilisant comme solvant l'acétone. Le produit obtenu, exempt d'ions iodure, contient moins de 0,5% d'impuretés résiduelles; il est adapté à toutes applications dans le domaine pharmaceutique et notamment comme colorant en angiographie infrarouge. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de benz[e]-indoles substitués de pureté élevée répondant à la formule générale dans laquelle - R1, R2, R 1 R'2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyîe en C1 à C12, des groupes sulfoalkyle, cycloalkyle, alkoxyle en C1 à C4, des groupes aryle, aroxyle, ou des atomes d'halogène, et - R6 représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hydroxycarbonylalkyle en C1 à C7, de préférence en C1 à C4, R5 pouvant également représenter un groupement de formule dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 7, caractérisé par le fait que successivement - on prépare une arylhydrazine de formule: par réaction de l'hydrazine avec l'arylhydroxyle correspondant, évitant ainsi tout recours à des amines cancérigènes, - on effectue une synthèse indolique de Fischer entre l'arylhydrazine de formule (III) et une cétone de formule: ce qui fournit un benz[e]indole de formule: - on forme le benz[e]indole de formule (I) par réaction du benz[e]indole de formule (V) avec le radical R6 qui a la signification indiquée plus haut, - on transforme, le cas échéant, le benz[e]indole de formule (I) ainsi préparé en sel alcalin soluble par réaction avec un alcoolate alcalin ou un sel alcalin d'un acide organique, en particulier avec l'acétate de sodium, le benz[e]indole de formule tI) ou, s'il a été préparé, le sel alcalin correspondant étant débarrassé de ses impuretés résiduelles, de préférence par extraction à l'aide d'un solvant apolaire dont le point d'ébullition est proche de celui de l'acétone, ce solvant pouvant être choisi dans le groupe comprenant notamment le pentane, l'hexane, l'heptane, la cyclohexane et l'éther de pétrole. 2. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un benz[e]indole de formule (I) dans laquelle R5 représente le groupement de formule dans laquelle R1, R2, R1, R'2, R3, R4, R6 et n ont les significations mentionnées à la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir d'abord le dérivé sulfonique du benz[e]indole de formule (I) avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique, puis le produit ainsi obtenu avec une deuxième molécule du susdit dérivé sulfonique du benz[e]indole de formule (I). 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que, pour préparer le sel alcalin du Vert d' Indocyanine, successivement - on prépare le benz[e]indole de formule (V) dans laquelle, d'une part, R1, R2, R'1, R'2 sont des atomes d'hydrogène et, d'autre part, R3, R4 et R5 des radicaux méthyle, par réaction de la 2-naphtylhydrazine avec l'isopropylméthylcétone, - on fait réagir le benz[e]indole ainsi obtenu avec la 1,4-butane-sultone, - on condense en milieu acétique le résultat de cette réaction avec le chlorhydrate de dianilide de l'aldéhyde glutaconique et - on fait réagir le produit ainsi formé avec une deuxième molécule du benz[e]indole de formule (V) comportant sur l'atome d'azote le même radical 1,4-butane-sultone, la conversion en sel soluble étant effectuée à l'aide d'alcoolate alcalin ou d'un sel alcalin d'un acide organique, en particulier l'acétate de sodium. 4. Benz[e]-indoles substitués de formule générale dans laquelle - R1, R2, R'1, R 2 R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C12, des groupes sulfoalkyle, cycloalkyle, alkoxyle en C1 à C4, des groupes aryle, aroxyle, ou des atomes d'halogène, et - R6 représente un groupe sulfoalkyle, halogénoalkyle ou hydroxycarbonylalkyle en C1 à C7, de préférence en C1 à C4, R5 pouvant également représenter un groupement de formule dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il est de pureté élevée, substantiellement exempt d'ions iodure et de traces d'amines cancérigènes et susceptible d'être préparé par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Vert d'Indocyanine de pureté élevée, exempt d'ions iodure et de traces d'amines cancérigènes, contenant moins de 0,5% d'impuretés résiduelles et susceptible d'être préparé par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3.