Brevet FR2698269A1 — publié le 19940527

Nouveaux médicaments à base d'acides gras insaturés, utilisables notamment comme antiagrégants plaquettaires et/ou comme transporteurs privilégiés vers le cerveau. La présente invention a trait à de nouveaux médicaments à base d'acides gras insaturés, et plus précisément à base d'acide docosahexaènoïque (encore appelé DHA ou 22:6n-3). On sait que les tissus nerveux sont très riches en acides gras polyinsaturés essentiels (1, 2), notamment en DHA qui peut représenter 24 % des acides gras des phosphatidyléthanolamines (PE) de la matière grise (3). Les acides gras polyinsaturés jouent un rôle primordial dans le développement cérébral normal (4). Ainsi, la carence alimentaire en acides gras insaturés essentiels ou la perturbation de leur métabolisme pendant la période de développement cérébral, affecterait la myêlinisation chez l'Homme (1, 5). Pour ce qui concerne plus particulièrement les acides gras de la famille n-3, il a été montré qu'une carence alimentaire en ces acides gras entraîne un développement pré- et post-natal incorrect de la rétine et du cerveau chez le singe Rhésus (6, 7) et d'autres animaux (8).Il semble en outre que ces acides gras soient impliqués dans la capacité d'apprentissage des jeunes rats (9, 10). Le cerveau n'accumule pas le 18:3n-3, précurseur du 22:6n-3 ou DHA , d'une part parce qu'il possède les enzymes d'élongation et de désaturation nécessaires à la transformation du 18:3n-3 en 22:6n-3 (11) et d'autre part, parce qu'il peut capter le 22:6n-3 fixé sur l'albumine plasmatique fabriquée par le foie (12, 13) car le cerveau capte d'autant mieux les acides gras non estérifiés qu'ils sont insaturés (14, 15). Sur la base des plus anciens de ces travaux, on a déjà proposé d'apporter à l'organisme des acides gras polyinsaturés essentiels, sous forme de nutriments ou de préparations administrables par d'autres voies. En particulier, plusieurs documents ont insisté sur l'intérêt d'apporter de cette façon des acides polyinsaturés essentiels tels que le 18:3n-3, l'acide arachidonique et le 22:6n-3. Dans les préparations envisagées, ces acides gras sont présents sous des formes diverses, en général mélangés et notamment sous forme de triglycérides, de phospholipides et également sous forme non estérifiée. Certains de ces documents soulignent l'intérêt d'administrer ces acides gras essentiels sous forme de composants des phospholipides. Il a par ailleurs été montré que les régimes riches en acide eicosapentaènoïque (20:5n-3) et en acide 22:6n-3 diminuent l'incidence des maladies cardiovasculaires (16). Les mécanismes responsables des effets bénéfiques de ces acides gras restent cependant à préciser. De nombreuses études se sont focalisées sur les effets de ces acides gras polyinsaturés sur les fonctions plaquettaires. I1 a été montré que ces acides gras, comme d'autres acides gras cisinsaturés, inhibent l'agrégation des plaquettes induite par une grande variété d'activateurs plaquettaires dont l'U 46,619, agoniste du récepteur du thromboxane (TXA2) et de la prostaglandine H2 (PGH2) (17-23). Les effets inhibiteurs du 20:5n-3 et du 22:6n-3 s'exerceraient à plusieurs niveaux (17-19, 24-27). D'autre part, il a été montré que les 20:5n-3 et 22:6n-3 non estérifiés inhibent de façon compétitive l'agrégation plaquettaire induite par 1'U 46,619 ainsi que la liaison spécifique de ce dernier aux plaquettes lavées (28).L'incorporation in vitro du 20:5n-3 et du 22:6n-3 dans les réserves de lipides plaquettaires, grâce à l'albumine, entraîne également la perte d'agrégabilité des plaquettes en réponse à 1'U 46,619 et la diminution-de l'affinité de l'agoniste pour son récepteur (29). Dans cette étude, si le 20:5n-3 et le 22:6n-3 ont été estérifiés majoritairement dans les phospholipides, les effets observés peuvent aussi être attribués à l'enrichissement des autres fractions lipidiques en ces acides gras. Le 20:5n-3 et le 22:6n-3 présentent une certaine sélectivité d'action sur le récepteur TXA2/PGH2 puisque aucun de ces acides gras n'affecte l'agrégation de plaquettes induite par la thrombine et par le ionophore A 23187, utilisés aux concentrations ne faisant pas intervenir ce récepteur (29).De plus, ils ne modifient pas la liaison de la yohimbine au récepteur alpha 2 adrénergique des membranes plaquettaires (30) qui présente une certaine homologie de structure. Parmi l'ensemble des acides gras testés, seul le 20:5n-3 et le 22:6n-3 altèrent de façon spécifique le récepteur TXA2/PGH2 des plaquettes entières (29) ou des membranes plaquettaires solubilisées (30). Le 22:6n-3 semble présenter une efficacité supérieure à celle du 20:5n-3. La présente invention se propose de fournir de nouveaux médicaments à base d'acides gras insaturés essentiels présentant une très grande efficacité. L'un des objectifs est ainsi de réaliser un nouveau médicament à effet antithromboxane A2 extrêmement efficace. Un autre objectif de l'invention est de réaliser un nouveau médicament permettant d'amener, dans le cerveau, un acide gras essentiel avec une efficacité particulièrement élevée. L'invention a permis de découvrir, de façon surprenante, que l'efficacité, dans les applications précitées, du 22:6n-3 ou DHA doit être attribuée à son estérification dans les phosphatidylcholines (PC) à l'exclusion des autres formes de phospholipides et notamment des phosphatidyléthanolamines (PE), et ceci aussi bien dans l'application en tant qu'anti-thromboxane A2, qu'en tant que source d'acide gras polyinsaturé essentiel apporté au cerveau. De plus, l'efficacité du DHA sous cette forme est particulièrement élevée par rapport à l'efficacité d'autres acides gras essentiels tels que l'acide linoléique (18:2n-6), y compris sous forme de phosphatidylcholine (PC). Il en résulte que l'on peut préparer de nouveaux médicaments dans lesquels les autres acides gras essentiels peuvent être absents ou être présents en quantité réduite et qui présentent essentiellement, à titre de principe actif, le DHA-phosphatidylcholine, ci-après désigné PCDHA, ou ses dérivés ou équivalents. L'invention a pour objet de nouveaux médicaments à base d'acides gras essentiels, caractérisés en ce qu'ils comportent, au moins 70 % de DHA dans la classe des acides gras estérifiés en position sn-2 des phosphatidylcholines, (ou PCDHA), en quantité thérapeutiquement efficace. Dans une forme de réalisation préférée, la composition médicamenteuse peut être pure, c'est-à-dire ne comporter pratiquement que du PCDHA en tant que source d'acide gras essentiel polyinsaturé. Par PCDHA dans le sens de l'invention, on entend également ses équivalents et dérivés dans lesquels le radical en position sn-1 de la formule PCDHA sera de nature à augmenter son activité biologique, notamment en augmentant son affinité au récepteur du thromboxane et/ou en augmentant sa durée de vie. L'invention a également pour objet de nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principe actif, le DHA estérifié sous forme de lysophosphatidylcholine (lyso-PCDHA). Ce nouveau médicament selon l'invention comporte de préférence au moins 70 % de DHA dans la classe des acides gras essentiels polyinsaturés estérifiés en position sn-2 des lyso-PCDHA, mais pourrait en comporter une proportion inférieure à 70 % et de préférence supérieure à 10 t. Chaque dose de médicament selon l'invention comporte une quantité thérapeutiquement efficace de PCDHA ou de lyso-PCDHA. L'invention a également pour objet l'utilisation du PCDHA ou des dérivés ou équivalents, et notamment le lyso PCDHA pour la préparation d'un médicament à effet antiagrégant plaquettaire, utilisable notamment pour le traitement préventif ou curatif des maladies cardiovasculaires, y compris de la maladie athéromateuse. L'invention a également pour objet l'utilisation du PCDHA ou de ses dérivés et équivalents, notamment le lyso PCDHA pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des insuffisances ou des carences cérébrales en acides gras essentiels, notamment chez le prématuré, le nourrisson, le dénutri et le vieillard. Les médicaments selon l'invention peuvent être préparés pour une administration orale ou parentérale et notamment intraveineuse, ou par voie rectale ou toute autre voie d'administration et notamment sous forme de collyre à usage ophtalmique. Pour une administration parentérale, il peut être particulièrement avantageux d'utiliser le lyso-PCDHA qui se trouve avoir une digestibilité supérieure, étant entendu que le PCDHA est également digestible et peut être utilisé pour des préparations à administration orale. Les préparations à administration orale peuvent comporter tout excipient ou véhicule usuel, par exemple ceux déjà utilisés pour l'administration d'acides gras essentiels. Elles peuvent consister en poudres, granulés, solutions ou autres et, éventuellement, incorporer d'autres principes actifs. Pour une administration parentérale, on préfère réaliser le médicament sous forme d'un soluté de perfusion ayant la composition habituelle de ces solutés et dans lequel la-concentration de PCDHA. (de préférence sous forme de liposomes) ou de lyso-PCDHA (lié à l'albumine) est de préférence de l'ordre de 1 à 100 mg/litre de l'une ou l'autre des formes lipidiques de DHA. L'administration orale peut être ponctuelle, par cure de plusieurs jours ou plusieurs semaines ou être chronique. La posologie est de préférence de l'ordre de 1 à 100 mg par kg par jour. Le PCDHA peut être obtenu, de même que le lyso-PCDHA par synthèse chimique. Il peut également être obtenu par extraction et purification à partir de sources usuelles, notamment placenta, algues, oeufs, poissons ou organes animaux. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif et se référant au dessin annexé dans lequel la figure 1 représente la composition en acides gras des diacyl-glycérophosphocholines des membranes plaquettaires après transfert de l-palmitoyl-2docosahexaènoyl-glycérophosphocholine (PC-22:6 ou PCDHA) et de 1-palmitoyl-2-linoléoyl-glycérophosphocholine (PC-18 :2). Les diacyl-glycérophosphocholines des membranes plaquettaires ont été remplacées soit par la 1-palmitoyl-2 docosahexaènoyl-glycérophosphocholine (barres à rayures verticales, "22:6n-3"), soit par la 1-palmitoyl-2 linoléoyl-glycérophosphocholine (barres à rayures horizontales, "18:2n-6"), en utilisant la protéine de transfert endogène des plaquettes, spécifique des phosphatidylinositols et des phosphatidylcholines. Les membranes plaquettaires témoin (barres noires, "control") sont obtenues par incubation sans addition de phospholipides. Les données du graphique représentent la moyenne + S.D. de trois essais indépendants. la figure 2 représente la composition en acides gras des diacyl-glycérophosphoéthanolamines des membranes plaquettaires après transfert de 1-palmitoyl-2 docosahexaènoyl-glycérophosphoéthanolamine (PE-2 2:6 ou PCDHA) et de 1-palmitoyl-2-linoléoyl glycérophosphoéthanolamine (PE-18:2). Les diacyl-glycérophosphoéthanolamines des membranes plaquettaires ont été remplacées soit par la 1-palmitoyl-2docosahexaènoyl-glycérophosphoéthanolamine (barres à rayures verticales, "22:6n-3"), soit par la 1-palmitoyl-2 linoléoyl-glycérophosphoéthanolamine (barres à rayures horizontales "18:2n-6"), en utilisant la protéine de transfert de lipides purifiée à partir de maïs. Les membranes plaquettaires témoin (barres noires, "control") sont obtenues par incubation sans addition de phospholipides. Les données du graphique représentent la moyenne + S.D. de trois essais indépendants. la figure 3 représente l'évolution de la radioactivité recouvrée dans les lipides totaux : A du cerveau, B du rein, C du coeur et D du foie, après injection de DHA tritié sous forme libre (cercle noir) ou sous forme de 2 DHA-l-lyso PC (triangle noir). Exemple 1 : Préparation d'une composition purifiée en PCDHA. a) Culture de microalques produisant du PCDHA Une dinoflagellée hétérotrophe, Crypthecodinium cohnii, est cultivée en milieu AXM à 25"C. Les cultures sont aérées et agitées dans les conditions décrites par BEACH et HOLZ (33). Après 4 jours de culture, les cellules sont récupérées par centrifugation et la biomasse humide est lyophilisée. Un fermenteur contenant 10 litres de milieu permet d'obtenir dans ces conditions environ 3g de biomasse lyophilisée. b) Extraction des lipides Dans un premier temps, les lipides neutres sont extraits de la biomasse lyophilisée avec de 1'hexane selon le procédé utilisé classiquement pour les huiles végétales. Dans un second temps, la biomasse est reprise par un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol) pour l'extraction des lipides polaires et en particulier des phospholipides selon le protocole décrit dans le brevet européen n 0 298 787. Ce procédé permet d'extraire environ 18 % de lipides neutres et 12 % de lipides polaires (teneurs exprimées en poids et rapportées à la biomasse lyophilisée). c) Purification du PCDHA La phosphatidylcholine contenant le DHA est isolée des lipides polaires par chromatographie liquide haute performance (HPLC) selon le protocole décrit par CHRISTIE et al. (34). Le traitement de la totalité des lipides polaires obtenus à partir de 10 litres de culture (environ 360 mg) permet de purifier environ 180 mg de PCDHA. La phosphatidylcholine obtenue contient 66 % de DHA (teneur exprimée en poids des acides gras totaux estérifiés sur la PC). Exemple 2 : Etude de l'effet anti-thromboxane A2 des acyl docosahexaènoyl-glycérophosphocholines (PCDHA). On a réalisé des préparations de DHA estérifié dans différentes classes de phospholipides en utilisant des protéines de transfert de phospholipides pour enrichir de manière spécifique, les phosphatidylcholines (PC) et les phosphatidyléthanolamines (PE) des membranes plaquettaires en acide linoléique (18:2n-6) et en DHA (32). Notamment la protéine de transfert (PT), spécifique des PC, purifiée à partir de foie de boeuf, a été employée pour modifier la composition en espèces moléculaires des PC des érythrocytes (32). Dans le procédé utilisé dans le présent exemple, la quantité endogène de phospholipides plaquettaires n'est pas altérée par le transfert effectué à l'aide de la PT de maïs ou de plaquettes ; cependant, les phospholipides ont été enrichis en 18:2n-6 ou en DHA. L'influence des acides gras sur le récepteur TXA2/PGH2 a été établie en mesurant la liaison spécifique du SQ29,548 tritié, un antagoniste compétitif du récepteur TXA2/PGH2, à des membranes plaquettaires dont les PC ou les PE sont enrichies soit en 18:2n-6 soit en DHA. Seules les membranes plaquettaires contenant des PC enrichies en DHA altèrent le récepteur TXA2/PGH2 en augmentant de façon significative la constante de dissociation du SQ29,548. L'enrichissement des PC des membranes plaquettaires en 18:2n-6 et des PE en 18:2n-6 ou en DHA n'a pas d'effet sur le récepteur (Tableau I). Ces propriétés font considérer les PCDH2, à une concentration thérapeutiquement active, comme un médicament ayant une activité anti-agrégante et anti-hypertensive par son effet anti-thromboxane A2. TABLEAU IA Liaison du SQ 29,548 au récepteur TXA2/PGH2 des membranes plaquettaires contenant des PC enrichies en DEA (22:6n-3) et en 18:2n-6. Kd(nM) Bmax Coefficient de (pmol/mg prot.) Hill Témoin 4,17 2,57 0,82 6,10 1,84 1,01 3,24 2,03 0,94 4,50 + 1,46 2,15 + 0,38 0,92 + 0,10 PC 22:6n-3 5,69 2,94 0,91 8,56 2,09 1,00 7,05 2,40 0,94 7,10 + 1,44 (a) 2,48 + 0,43 0,95 + 0,05 PC 18:2n-6 4,05 2,41 0,90 4,64 1,83 1,00 3,16 1,91 0,94 3,95 + 0,75 2,05 + 0,31 0,95 + 0,05 (a) p TABLEAU 1B Liaison du SQ 29,548 au récepteur TXA2/PGH2 des membranes plaquettaires contenant des PE enrichies en DHA(22:6n-3) et en 18:2n-6. Kd(nM) Bmax Coefficient de (pmol/mg prot.) Hill Témoin 3,36 1,86 0,93 4,43 2,37 1,05 4,63 1,17 1,04 4,14 + 0,68 2,13 + 0,26 1,01 + 0,07 PE 22:6n-3 2,92 1,67 0,95 4,61 1,99 1,02 4,63 1,91 1,02 4,05 + 0,98 1,86 + 0,17 1,00 + 0,04 PE 18:2n-6 3,11 1,89 0,94 4,31 2,26 1,00 4,92 2,07 1,05 4,11 + 0,92 2,07 + 0,19 1,00 i 0,06 Exemple 3 : Préparation d'une composition purifiée en lyso-PCDHA. Le PCDHA préparé comme ci-dessus, est hydrolysé par toute lipase ayant une activité phospholipase A1. Le lyso-PCDHA obtenu est purifié par chromatographie. Exemple 4 : Etude de la captation par le cerveau chez le rat, des 2-acyl, 1-lysophosphatidylcholines (lyso-PC). L'animal étudié est le rat de 20 jours chez lequel le métabolisme lipidique cérébral est à son apogée. Les lyso PC sont marqués sur l'acide gras et la choline, fixés sur albumine et administrés par voie intraveineuse (31). Les résultats montrent que, pour le DHA(22:6n-3), les lyso-PC le renfermant sont particulièrement bien captés par le cerveau et cela mieux que les lyso-PC d'autres acides gras tels que 18:1, 18:2 et 20:4. Seul le cerveau montre une telle préférence comme on le voit sur la figure 3, puisque à l'exception du rein, qui capte sensiblement de la même façon les deux formes d'apport, à savoir le lyso-PCDHA et le DHA sous forme non estérifiée, le foie et le coeur captent moins bien les lyso-PCDHA que le DHA non estérifié.Il apparaît que la réacylation du DHA dans les phosphatidylcholines est faible et n'est visible que dans les premiers temps après l'injection (tableau II) car très rapidement il se forme une estérification différentielle dans les phosphatidyl éthanolamines. Il apparaît donc que les lyso-PCDHA fixés sur albumine constituent une forme d'apport de DHA particulièrement préférentielle au cerveau en développement. TABLEAU II Répartition de la radioactivité entre les classes lipidiques du cerveau (en % de la radioactivité des lipides totaux) A. Injections de Lyso-PCDHA 2,5 min 5 min 6,5 min 15 min 30 min 60 min Lyso-PC 4,1 0,4 1,2 0,2 0 0 Pi 8,9 3,4 3,7 3,2 2,6 2,6 PS 3,9 5,3 5,3 4,6 5,0 3,9 PC 25,6 17,8 26,2 26,8 24,1 24,9 PE 28,2 26,3 28,1 38,9 46,4 49,2 AUTRES 0 11,4 3,7 2,6 3,8 5,3 LN 29,3 35,3 31,6 23,7 17,8 16,7 MG 2,2 2,3 2,7 1,8 0,7 0,4 DG 10,8 9,3 9,4 5,8 4 2,6 AG 15,3 21,2 17,2 13,9 11 10,0 TG 1,0 2,5 2,3 2,3 2,1 1,4 B. Injections de DHA non estérifié 2,5 min 5 min 7,5 min 8 min 15 min 30 min 60 min PI 2,7 5,1 2,6 3,8 3 3,4 2,8 PC 18,8 23,2 21,1 19,6 25,7 24,8 24,3 PS 4,0 4,6 1,8 4,3 2,9 2,9 6,3 PE 37,5 48,1 44,4 40,7 49,1 48,3 54,1 LN+AG 36,7 19,0 30,0 31,6 20,8 20,4 12,5 Bibliographie 1.Bourre J.M. (1980) INSERM symposium 14, (N. Baumann ed.), Elsevier, North Holland Biomedical Press, 187-206. 2. Martinez M. et Ballabriga A. (1987) Lipids, 22, 133-138. 3. O'Brien J.S. et Sampson E.L. (1965) J. Lipid Res. 6,545547. 4. Alling C., Bruce A., Karlsson L., Sapia o. et Svennerholm L. (1972) J. Nutr. 102, 773-782. 5. 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Nouveaux médicaments à base d'acides gras essentiels, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins 70 % d'acide docosahexaènoïque (DHA) dans la classe des acides gras estérifiés en position sn-2 des phosphatidylcholines (PCDHA) ou lysophosphatidylcholines (lyso-PCDHA). 2. Nouveaux médicaments à base d'acides gras essentiels, caractérisés en ce qu'ils comportent, à titre de principe actif, au moins 10 % d'acide docosahexaènoïque -(DHA) dans la classe des acides gras estérifiés en position sn-2 des lysophosphatidylcholines (lyso-PCDHA), en quantité thérapeutiquement efficace. 3. Utilisation de DHA et de ses dérivés, estérifiés sous forme de phosphatidylcholines ou de lysophosphatidylcholines pour la préparation d'un médicament à effet anti-agrégant plaquettaire, notamment pour le traitement préventif ou curatif des maladies cardiovasculaires. 4. Utilisation de DW et de ses dérivés estérifiés sous forme de phosphatidylcholines ou de lysophosphatidylcholines pour la préparation d'un médicament pour le traitement des insuffisances ou carences cérébrales en acides gras essentiels. 5. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient la quantité de principe actif nécessaire pour une posologie de 1 à 100 mg/kg/jour. 6. Procédé de préparation d'une composition enrichie ou purifiée en PCDHA dans lequel on extrait les phospholipides d'une biomasse par un solvant alcoolique, et on isole la phosphatidylcholine contenant le DHA par chromatographie liquide haute performance. 7. Procédé de préparation d'une composition enrichie ou purifiée en lyso-PCDHA, dans lequel le PCDHA, préparé selon la revendication 6, est hydrolysé par toute lipase ayant une activité phospholipase A1, le lyso-PCDHA obtenu étant purifié par chromatographie.