Brevet FR2700541A1 — publié le 19940722

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de 1,4- dihydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concerne particulièrement les composés, sous forme racémique et lévogyre, de l,-dihydropyridine de formule I dans laquelle - Y représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor ou un radical alkoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle ou un radical méthylène-dioxy Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée A A représente une chaine -(CH2)m- dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément Ar représente a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyl de 2 à 6 atomes de carbone ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, N-méthylindolyle, benzofurazanyle ou benzo-2,1,3- thiadiazolyle, ou - l'ensemble -A-Ar représente un radical dibenzo(a,d)cyclohept-5-yle et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables. Il est connu de l'état antérieur de la technique que les 1,4dihydropyridines ont principalement des propriétés pharmacologiques au niveau du système cardiovasculaire, par inhibition de l'influx du calcium, transitant par les canaux calciques vers l'intérieur des cellules du muscle lisse vasculaire (bloqueurs des canaux calciques ou anticalciques), et servent ainsi de médicaments pour l'hypertension et l'angine de poitrine. D'autre part, le brevet US 4.690.935 mentionne que les 1,4dihydropyridines telles que Nimodipine ou Nifédipine possèdent des propriétés antitumorales, et le brevet EP 221.382 stipule que ces mêmes 1,4-dihydropyridines, en combinaison avec un composé de coordination du platine, permettent le traitement des tumeurs. Les brevets EP 270.926 et EP 359.377 concernent des 1,4-dihydropyridines utilisables en thérapeutique antitumorale, et n'ayant que peu de propriétés anticalciques, lesquelles 1,4-dihydropyridines sont substituées en position 4 non par un noyau benzénique mais par des radicaux hétérocycliques de type soit pyrazolo [1,5-a] pyrid-3-yle (cf brevet EP 270.926) soit 5,6-dihydro-p-dioxin-2 yle et 3-méthyl 5,6-dihydro i,4-dithin-2-yle (cf brevet EP 359.377). Les brevets EP 0.259.206, 0.419.297 et 0.406.502 revendiquent des 1,4dihydropyridines ayant de fortes propriétés anticalciques conférant aux dites molécules des activités cardiovasculaires puissantes associées à de faibles propriétés de type adjuvant dans le traitement du cancer. Des recherches intensives dans les Services de la demanderesse ont abouti aux composés objets de la présente invention, lesquels se diffèrencient des composés les plus proches de l'état antérieur de la technique non seulement par leur structure mais aussi par leur puissante activité anticalcique associée à des propriétés réversantes, tout à fait remarquables, au niveau du phénomène de résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie ; ce qui les rend ainsi utilisables à la fois en thérapeutique cardiovasculaire et en thérapeutique anticancéreuse. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, caractérisé en ce que lton transforme le racémique et l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule Il (dans laquelle Y, Alk et Alk? ont les significations précédemment définies) respectivement en racémique et en isomère lévogyre de l'amine secondaire ou tertiaire correspondant de formule I. Cette transformation est effectuée selon les méthodes classiques utilisées en chimie organique pour obtenir les amines secondaires et tertiaires à partir des amines primaires correspondantes. Toutefois, il est particulièrement avantageux d'opérer comme ci-après. Pour obtenir le racémique ou l'isomère lévogyre de formule I dans laquelle -A-Ar représente le radical dibenzo (a,d) cyclohept-5-yle, c'est à dire pour obtenir les composés, racémiques et lévogyres, répondant plus précisemment à la formule la dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies, la transformation du racémique et de l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule Il est effectuée au moyen de l'agent de formule III a: dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. Il est particulièrement adéquat d'effectuer cette réaction dans un solvant approprié tel que par exemple le cyanure de méthyle ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de l'halogénoacide formé au cours de la réaction - cet accepteur étant un agent alcalin tel que par exemple un carbonate alcalin ou alcalino terreux comme le carbonate de potassium. Pour obtenir les composés I racémiques et lévogyres répondant plus précisémment à la formule Ib : [dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies et - A' représente une chaine (CH2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément - Ar' représente a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, ou b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, N-méthyindolyle, benzofurazanyle ou benzo-2,1,3- thiadiazolyle], la transformation du racémique et de l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule II est effectuée au moyen de l'agent de formule III b: (dans laquelle - Ar' a la signification précédemment définie et - A" représente une chaine (CH2)m-1 dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, la transformation s'effectuant avantageusement dans un solvant approprié, comme par exemple l'éthanol, en présence de NaBH4. Les amines secondaires racémiques et lévogyres de formule Ia et Ib précédemment obtenues sont, si on le désire, alcoylées au moyen d'un agent alcoylant approprié pour obtenir les amines tertiaires correspondantes racémiques et lévogyres de formule Ic et Id, ci-après dans chacune de ces formules - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies, et - R' représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée (c'est à dire R? a la même signification que R à l'exception d'un atome d'hydrogène). L'alcoylation des composés racémiques et lévogyres Ia et Ib est effectuée de façon particulièrement adéquate - soit en condensant les composés, racémiques et lévogyres, Ia et Ib avec un agent de formule IV R" -CO-Cl (IV) dans laquelle - R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée - puis en réduisant l'amide ainsi obtenue, en utilisant par exemple LiA1H4, pour obtenir les composés de formule Icl et Idi, chacun sous forme racémique et lévogyre :: dans lesquelles - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et - R'1 représente un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée - soit en faisant réagir les composés racémiques et lévogyres Ia et Ib avec acide formique et formol ou phosphate de méthyle à une température comprise entre 60 et 100 OC, pour obtenir les composés de formule Ic2 et Id2 dans lesquelles -Y, Alk, Alk', A > et Ar' ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés racémiques et lévogyres Icl, Idl, Ic2, Id2 forme l'ensemble des composés racémiques et lévogyres Ic et Id et l'ensemble des composés de formule Ia, Ib, Ic et Id forme l'ensemble des composés de formule I. Les matières premières racémiques et lévogyres de formule II utilisées pour synthétiser les composés I sont des produits connus (cf brevets US 4,870,091 et US 4,983,740). Les composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, benzènesulfonique, méthanesulfonique, iséthionique et éthanediolque monoéthyl ester. Les composés I, sous forme racémique et lévogyre, peuvent être purifiés par des méthodes physiques ou chimiques classiques. Les composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes ; en particulier, les propriétés anticalciques très puissantes qui caractérisent ces molécules en font de bons médicaments du système cardiovasculaire, et de plus ces composés augmentent, de façon très importante, la sensibilité des cellules tumorales ayant acquis une résistance à divers agents anticancéreux, ce qui permet de les utiliser en thérapeutique anticancéreuse. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 10 à 500 mg de principe actif. Elle peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intraveineuse ou parentérale. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. Elle s'échelonne généralement de 10 à 500 mg de 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention ; les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler, sauf mention contraire. Exemple 1 dl et l-2-[[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine. 0,01 mole de dl ou de l-2-{[2-(2-aminoéthoxy)éthoxy]méthyl} 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, 0,01 mole de p-nitrobenzaldéhyde et 30 ml d'éthanol sont chauffés à reflux, sous agitation, pendant 2 heures. Après retour du mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute par portions sous agitation, 0,01 mole de borohydrure de sodium. L'ensemble est laissé en contact sous agitation pendant une nuit, puis dilué avec 4 volumes d'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu évaporé est soumis à une chromatoflash (éluant : acétate d'éthyle). On obtient ainsi une huile jaune pâle qui est, selon la matière première utilisée, respectivement la dl ou la l-2-f[2-(2-(N-p- nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxy]méthylj 4-(2,3-dichlorophényl) 3éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine. 0,01 mole de la base ainsi obtenue et 0,01 mole d'acide éthanedioïque monoéthyl ester sont mélangées intimement au bain-marie à 100 OC durant 15 minutes. On observe alors une prise en masse. Le produit obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi, selon la forme dl ou 1 de la matière première utilisée, le monoéthyl oxalate du racémique ou de l'isomère lévogyre de la 2-{[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino) éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine 1,4-dihydropyridine. PF du composé racémique : 150-152 OC ; PF de l'isomère lévogyre : 152-154 C (CH3CN). Pouvoir rotatoire ([C]21 C = 1 % dans DMSO) de l'isomère lévogyre Ànm OLO 589 - 26,1 578 - 28 546 - 35 436 - 126,2 Exemples 2 à 10 En appliquant la méthode de préparation décrite dans l'exemple 1, ont été préparés les composés suivants 2) 1-2-{[2-(2-(N-p-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 148-150 C (acétate d'éthyle). Pouvoir rotatoire ([C]20,5 OC = 1 % dans DMSO) Ànm &alpha; 589 - 29,2 578 - 31,1 546 - 38,4 3) 1-2-{ [2-(2-(N-m-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 145-147 C (éthanol). Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) Anm &alpha; 589 - 28,5 578 - 30,5 546 - 37,6 4) 1-2-{[2-(2-(N-o-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 152-154 C (éthanol). Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) Anm &alpha; 589 - 28,7 578 - 30,8 546 - 38,0 5) 1-2-[[2-(2-(N-p-cyanobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 151-153 C (acétate d'éthyle). Pouvoir rotatoire ([C]20,50C = 1 % dans DMSO) Anm &alpha; 589 - 27,4 578 - 29,4 546 - 36,3 6) l-2-f[2-(2-(N-thién-3-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 150-152 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire ([C1210C = 1 % dans DMSO) Ànm &alpha; 589 - 29,6 578 - 31,7 546 - 39,2 7) dl et 1-2-{[2-(2-(N-pyrid-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4 (2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et leur monoéthyl oxalate (cyanure de méthyle). PF du monoéthyl oxalate - du composé racémique : 150-152 OC (cyanure de méthyle) - de l'isomère lévogyre : 144-146 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) de l'isomère lévogyre: Ànm &alpha; 589 - 29 578 - 31 546 - 38,7 8) dl-2-[ [2-(2-(N-quinol-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2 , 3- dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1 ,4- dihydropyridine PF : 90-92 C (éthanol). Ce produit a été préparé en procédant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la dl-2-{[2-(2-amino éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl i, 4- dihydropyridine et la 4-quinolinecarboxaldéhyde, au lieu de la dl-2-C[2- (2-aminoéthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine et la p-nitrobenzaldéhyde. 9) dl-2-{t2-[2-(N-thién-3 yl méthylamino)éthoxy] éthoxyj méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 106-108 C (acétate d'éthyle). Ce produit a été préparé selon l'exemple 8 mais en utilisant le 3thiophènecarboxaldéhyde à la place de la 4-quinolinecarboxaldéhyde. 10) dl-2-{t2-[2-(N-thién-3 ylméthylamino)éthoxy] éthoxy] méthyle 4-(2,3diméthoxyphényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monochlorhydrate sous forme de lyophilisat. Ce produit a été préparé selon l'exemple 9 mais en utilisant la dl-2-([2- (2-aminoéthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3-diméthoxyphényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine à la place de la dl-2-C[2-(2- aminoéthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2, 3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1 ,4-dihydropyridine. Exemple 11 1-2-f [2-(2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4 (2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4 dihydropyr idine 0,01 mole de I-2-C[2-(2-aminoéthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, 0,01 mole de carbonate de potassium, 0,1 g d'iodure de potassium et 0,01 mole de 5-chloro dibenzo(a,d)cycloheptane dans 40 ml d'acétonitrile sont chauffés à reflux sous agitation durant une nuit. Après dilution à l'eau et extraction, le résidu évaporé est purifié par chromatoflash (éluant : CHCl3 sans alcool/CH3COOC2Hs, 75/25). On obtient ainsi la 1-2-{[2-(2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine, avec un rendement de 31 %. 0,0029 mole de la base ainsi obtenue est dissoute dans 20 ml d'acétonitrile. On y ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique 3 N puis évapore à sec. On obtient ainsi 1,8 g de chlorhydrate de l'isomère lévogyre de la 2-C[2- (2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine PF : 160-162 OC (acétate d'éthyle). Rendement : 86 %. Pouvoir rotatoire ([C]200C = 1 % dans DMSO) Ànm a0 589 - 27,5 578 - 29,3 546 - 35,4 Exemple 12 Etude pharmacologique A/ METHODOLOGIE 1) Propriétés anticalciques La concentration intracellulaire en calcium joue un rôle de messager dans de nombreuses fonctions biologiques : concentration et sécrétion pour ne citer que les plus importantes. Cette concentration dépend largement du mouvement du calcium à travers les membranes principalement par l'intermédiaire de canaux sélectifs pour cet ion. Ainsi, des antagonistes de ces canaux qui limitent ou stoppent la pénétration du calcium dans les cellules des muscles lisses vasculaires peuvent avoir des effets thérapeutiques bénéfiques dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires telles que vasorelaxation, traitement des hypertensions artérielles et pulmonaires, traitement du spasme coronaire [Am. J. Card. 46 1047-1057 (1980) ; Burger's Medical Chemistry, 4th Edition, Part II, p 5456, John Wiky and Sons Inc. USP, 1981]. L'étude des propriétés antagonistes des canaux calciques peut être effectuée par l'intermédiaire du test d'affinité pour le canal calcique. On étudie le déplacement par les produits de l'invention du PN 200-110 tritié fixé de façon spécifique au site des dihydropyridines associé au canal calcique lent. Cette étude a été réalisée sur des préparations de membranes microsomales préparées à partir de muscle lisse d'aorte de porc. L'activité des produits est appréciée par le déplacement du radioligand de son site par des concentrations croissantes des produits à examiner. La valeur obtenue (po,5) pour chacun des produits, qui représente la concentration de produit déplaçant 50 % de [3H]PN 200-110 permet le calcul d'une constante de dissociation vraie (KI) à partir de l'équation 1+[L*] KO,5 = KI X Kd dans laquelle - [L*] est la concentration de [3H]PN 200-110 libre et - Kd la constante de dissociation à l'équilibre du complexe [3H]PN 200-110 déterminée par fixation directe. 2) Propriétés réversantes de la résistance à la chimiothérapie La résistance aux agents anticancéreux est un obstacle majeur à l'efficacité des drogues antitumorales. Parmi les différents types de résistance, la "Multidrug resistance" (MDR) est particulièrment importante, puisqu'elle est induite par des composés d'origine naturelle, actifs contre les tumeurs solides (Anthracyclines, Vinca alcaloïdes, Epipodophyllotoxines par exemple) et qu'elle est très fréquente dans certains cancers (colon par exemple). Les cellules tumorales, lorsqu'elles sont exposées in vitro ou in vivo à l'une de ces drogues, deviennent résistantes, à divers degrés, à l'ensemble de ces composés.Ce phénomène de résistance est dû à l'action d'une protéine membranaire inductible, la gP 170, dont le rôle est d'augmenter l'efflux du cytotoxique, donc de diminuer sa concentration intracellulaire, d'où la perte de sensibilité de ces cellules à la drogue. Des médicaments, utilisés dans d'autres pathologies, sont connus pour réverser, partiellement ou totalement, la résistance des cellules tumorales (Tsuruo T., Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy. Int. J. Cancer Res., 79, 285-296, 1988 ; Rothenberg, M. and Ling V., Multidrug resistance : molecular biology and clinical relevance, J.N.C.I., 81, 907-910, 1989 ; Gottesman M.M. and Pastan I., Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol. Sci, e, 54-58, 1989 ; Endicott J.A. and Ling V., The biochemistry of Pglycoprotein-mediated multidrug resistance, Annu. Rev. Biochem., 58, 137171, 1989.) L'agent modulateur, lorsqu'il est ajouté en même temps que le cytotoxique, diminue, ou supprime totalement la résistance aux agents antitumoraux. Certains médicaments, comme le vérapamil, l'amiodarone ou la cyclosporine ont été utilisés en clinique pour lever cette résistance, mais leurs toxicités limitent considérablement leur utilisation. D'où l'intérêt de la recherche de composés augmentant la sensibilité des cellules tumorales résistantes, tout en étant dépourvus de toxicité générale. De plus, le mécanisme de la résistance à la chloroquine, dévelopée par Plasmodium falciparum, est similaire. Le vérapamil restaure la sensibilité d'une lignée résistante à la chloroquine (Krogstad D.J., Gluzman I.Y., Kule D.E., Oduola A.M.J., Martin S.K., Milhous W.K., Schlessinger P.H., Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum mechanism of chloroquine resistance, Science, 238, 1283-1285, 1987 Martin S.K., Oduola A.M.J., Milhous W.K., Reversal of Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum by Verapamil, Science, 235, 899-901, 1987), ainsi que l'amlodipine, (Deloron P., Basco L.K., Dubois B., Gaudin C., Clavier F., Le Bras J., Verdier F., In vitro and in vivo potentiation of chloroquine against malaria parasites by an enantiomer of amlodipine, Antimicrobial agents and chemotherapy, vol 35, n"7, 1338-1342, 1991) ce qui démontre l'intérêt potentiel de composés réversant la résistance des cellules tumorales pour une utilisation en parasitologie. Le paramètre mesuré ici est la cytotoxicité de la drogue antitumorale, quantifiée en absence et en présence du composé de l'invention (composé réversant) sur des cellules résistantes, selon la méthodologie ci-après décrite. cytotoxicité Deux lignées cellulaires résistantes ont été utilisées - 1 Carcinome épidermoïde humain, KS 1 dont la résistance a été induite par l'adriamycine (ADR). Son facteur de résistance est de environ 300 par rapport à la lignée sensible (résistance moyenne). - 1 lignée de poumon de hamster chinois, DC-3F/AD, dont la résistance a été induite par l'actinomycine D. Son facteur de résistance est supérieur à 10 000, c'est donc une lignée extrêmement résistante. Ces deux lignées sont résistantes également aux Vinca alcaloïdes (Vincristine et Vinblastine). Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture (RPMI 1640) complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine ; 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine, 10 mM d'Hepes. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques (Actinomycine D pour la lignée UC-3F/AD et Adriamycine pour la lignée KB-A7) à 9 concentrations (dilutions sériées de 2 en 2). Les produits testés pour leur capacité à réverser la résistance sont ajoutés en même temps que le cytotoxique. Les cellules sont ensuite incubées pendant 4 jours. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47, 936-942, 1987). Les résultats sont exprimés en In50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées par rapport au témoin. Les résultats sont exprimés en facteur de réversion (FR) avec IC5O cytotoxique seul FR = ICso cytotoxique en présence du composé réversant B/ RESULTATS 1) Affinité pour le canal calcique Le tableau 1 donne les KI obtenus avec les produits testés relatifs aux exemples de l'invention. Par rapport aux produits de référence, tous les produits testés montrent une affinité de 10 à 100 fois meilleure. TABLEAU 1 PRODUITS KI (M) Produits de reférence NIFEDIPINE 2,5.10-8 AMLODIPINE 2,7.10-7 Produits des exemples 1 forme dl 7,0.10-9 1 forme 1 3,0.10-9 2 forme 1 1,3.10-9 5 forme I 3,2.10-9 6 forme 1 8,8.10-10 7 forme dl 1,1.10-9 8 forme dl 2) Cytotoxicité Le tableau 2 donne les valeurs des facteurs de réversions obtenus avec les différents composés avec la lignée DC-3F/AD et le tableau 3 avec la lignée KB-A1. Tous les produits testés relatifs aux exemples de la présente invention sont beaucoup plus actifs que les produits de référence, et certains d'entre eux réversent totalement la résistance des cellules KB-A1. TABLEAU 2 FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE DC-3F/AD PRODUITS i pM 2,5 pM 5 pM Produits de reférence VERAPAMIL 1,0 1,5 3,1 NIFEDIPINE 1,2 2,3 5,8 AMLODIPINE 1,0 1,4 2,6 Produits des exemples 1 forme dl 10,8 1 437,1 3 814,2 1 forme 1 2,4 648,6 4 134,1 2 forme 1 8,7 292,3 7 739,4 3 forme 1 8,1 204,2 2 500,0 4 forme 1 12,8 439,1 2 566,3 5 forme I 1,1 142,8 1 706,0 6 forme 1 77,1 899,8 7 forme dl 158,2 4 588,6 8 298,1 7 forme 1 13,9 461,1 3 867,1 8 forme dl 1,1 55,4 3 166,4 9 forme dl 19,0 329,2 10 forme dl 0,9 4,9 483,6 TABLEAU 3 FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE KB-A1 PRODUITS lpM 2,5 pM 5 pM Produits de reférence VERAPAMIL 4,6 16,7 26,0 NIFEDIPINE 1,0 1,0 1,0 AMLODIPINE 1,5 2,4 5,9 Produits des exemples 1 forme dl 26,9 279,0 712,5 1 forme 1 17,0 156,4 335,2 2 forme 1 11,4 47,0 3 formel 7,7 44,8 157,8 4 forme 1 13,1 94,5 293,2 5 forme l 2,0 52,8 180,3 6 forme 1 46,2 114,7 7 forme dl 7,8 84,0 268,1 7 forme 1 13,2 122,6 290,2 8 forme dl 2,7 67,9 259,8 9 forme dl 10,8 71,0 989,0 10 forme dl 1,9 22,5 116,2 C/ CONCLUSION L'étude pharmacologique effectuée montre que les composés de la présente invention, se liant avec une très forte affinité aux canaux calciques lents, s'opposent de façon très nette au mouvement transmembranaire du calcium et à ce titre peuvent être utilisés en thérapeutique cardiovasculaire en raison de leur puissance d'action bien supérieure à celle des produits de référence. De plus, les composés de la présente invention accroissent notablement la sensibilité aux agents antitumoraux des cellules tumorales ayant acquis une résistance à différents agents antitumoraux, permettant ainsi l'utilisation des dits produits en thérapeutique anticancéreuse. REVENDICATIONS 1- Les composés, sous forme racémique et lévogyre, de i ,4-dihydropyrîdine de formule I dans laquelle - Y représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, ou un radical alkoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trthalogénométhyle ou un radical méthylène-dioxy Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée A représente une chaine -(CH2)m- dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément - Ar représente a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyl de 2 à 6 atomes de carbone ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, N-méthylindolyle, benzofurazanyle ou benzo-2,1,3 thiadiazolyle, ou - l'ensemble -A-Ar représente un radical dibenzo(a,d)cyclohept-5-yle. 2- Les sels d'addition physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3- La dl-2-[[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, son monoéthyl oxalate et son chlorhydrate. 4- La l-2-{[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 5- La l-2-{[2-(2-(N-p-fluorobenzylamino)éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 6- La l-2-{[2-(2-(N-p-cyanobenzylamino)éthoxy)éthoxy] méthyl] 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 7- La 1-2-t[2-(2-(N-thién-3-ylméthylamino)éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, son monoéthyl oxalate et son fumarate. 8- La dl-2-f[2-(2-(N-pyrid-4-ylméthylamino)éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 9- Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme le racémique et l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule II (dans laquelle Y, Alk et Alk ont les significations définies dans la revendication 1) respectivement en racémique et en isomère lévogyre de l'amine secondaire ou tertiaire correspondant de formule I telle que définie dans la revendication 1. 10- Le procédé selon la revendication 9 pour préparer, sous forme racémique et lévogyre, les composés l répondant plus précisémment à la formule la dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite respectivement - le racémique et l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule II définie dans la revendication 9, - par un agent de formule IIIa : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. 11- Le procédé selon la revendication 9 pour préparer, sous forme racémique et lévogyre, les composés I répondant plus précisémment à la formule Ib [dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations définies dans la revendication 1 et - A' représente une chaine (CH2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément - Ar' représente a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, ou b) un radical thiényle, pyridyle7 naphtjie, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, N-méthyindolyle, benzolurazanyle ou benzo-2,1,3 thiadiazolyle], caractérisé en ce que : l'on traite respectivement le racémique et l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule II définie dans la revendication 9 - par un agent de formule III b (dans laquelle - Ar' a la signification précédemment définie et - A" représente une chaine (CH2)m-1 dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, la réaction s'effectuant dans un solvallc approprié en présence de NaBH4. 12- Le procédé selon la revendicatioll y pour préparer, sous forme racémique et lévogyre, les composés I répondant plus précisémment aux formules Ic et Id dans chacune de ces formules - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations définies dans la revendication 11, et - R' représente un radical alkyle de 1 a - atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée (c'est à dire R' a la même signification que R à l'exception d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on alcoyle les composés Ia et Ib définis respectivement dans les revendications 10 et 11, - soit en condensant les composés, racémiques et lévogyres, Ia et Ib avec un agent de formule IV R" -CO-Cl (IV) dans laquelle - R" représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée puis en réduisant l'amide ainsi obtenue par LiAlH4, pour obtenir les composés de formule Ic1 et Idl dans lesquelles - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et - R'1 représente un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire oti ramifiée - soit en faisant réagir les composés, racémique et lévogyre, Ia et Ib avec acide formique et formol ou phosphate de méthyle à une température comprise entre 60 et 100 C, pour obtenir les composés de formule Ic2 et Id2 dans lesquelles -Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies. 13- Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 à 8 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 14- Les compositions pharmaceutiques selon le revendication 13 ayant la propriété - d'augmenter la sensibilité des cellules tumorales aux agents antitumoraux, et donc utilisables en thérapeutique anticancéreuse, et - de s'opposer à l'entrée du calcium dans les cellules musculaires lisses, et donc utilisables en thérapeutique cardiovasculaire.