Brevet FR2699535A1 — publié le 19940624

La présente invention concerne des dérivés de l'étoposide, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament anti-cancéreux L'Etoposide a et certains de ses dérivés comme le Téniposide b a R=CH3 b R-2-thiOnyle sont connus pour avoir des activités antitumorales utiles en clinique humaine. Ils dérivent d'une part d'un lignage naturel, en particulier de la podophyllotoxine et d'autre part d'une partie glycosylée, en particulier un 4,6-éthylidène B-D-glucopyranose. La synthèse de l'étoposide a été décrite dans le brevet US-A-3 524 844. Elle a également fait l'objet de nombreuses publications (J. Med. Chem. (1971), 14, 936 ; J. Org. Chem. (1981), 46, 2826 et plus récemment : Heterocycles (1991), 32, 859 Tetrahedron (1991), 47, 4675 ; Synthesis (1991), 275). L'Etoposide et son analogue le Téniposide sont commercialisés comme médicaments pour le traitement d'un certain nombre de tumeurs cancéreuses, ainsi que dans les leucémies aiguës en rechute. L'inconvénient majeur de ces médicaments, réside dans le fait qu'ils génèrent de nombreux effets secondaires indésirables, tels que la leucopénie ou la thrombopénie. De nombreux dérivés de l'Etoposide ont été proposés dans la littérature, notamment dans les demandes de brevet EP-A-0 401 800, EP-A-0 461 556, EP-A-0 455 159, EP-A-0 433 678, EP-A-0 358 197, EP-A0 415 453, EP-A-0 320 988, EP-A-0 423 747, EP-A0 394 907 ou encore EP-A-0 445 021. Certains de ces dérivés sont en particulier décrit comme produits intermédiaires de la synthèse de l'Etoposide. Or, il a été trouvé d'une manière inattendue que certains dérivés de l'Etoposide présentaient une activité anticancéreuse améliorée, en montrant une plus faible toxicité, permettant l'administration de ces produits à titre de médicaments, d'une manière chronique. La présente invention concerne donc un composé de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical R, et R représente un groupe de formule ou un reste acyle de formule A - Z - CH2 - CO dans lesquelles, X, Y et Z représentent indépendamment un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et A représente - un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4, - un radical aryle, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, phényle-alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4, naphtyle, et ces mêmes radicaux substitues par un à trois substituants, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy, linéaire ou ramifié en C1-C4, benzyloxy, et les atomes d'halogène, en particulier le chlore ou le fluor, et ses sels physiologiquement acceptables. Par alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, on entendra de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle, ces mêmes définitions s'appliquant aux restes alkyles des radicaux phényl-alkyle et alcoxy. D'une manière avantageuse, les composés de formule générale I seront choisis avec R' représentant un atome d'hydrogène. Pour sa part, R sera choisi de préférence parmi les radicaux éthoxyacétyle, phénoxyacétyle, 4méthoxy-phénoxyacétyle, 2 -méthoxy-phénoxyacétyle, 4nitro-phénoxyacétyle, 2-nitro-phénoxyacétyle, 2,4 dichloro-phénoxyacétyle, 2,4,5-trichlorophénoxyacétyle, 2,4, 6-trichloro-phénoxyacétyle, 4fluoro-phénoxyacétyle, 2-fluoro-phenoxyacétyle, 4 hydroxy-phenoxyacétyle, 4-benzyloxy-phenoxyacétyle. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale I pour lequel on fait réagir un intermédiaire glycosylé de formule générale 2 avec un intermédiaire de formule 3 pwr lesquelles R et R' sont définis précédemment, et on déprotège éventuellement les fonctions phénol du composé de formule I obtenu. Le schéma général de synthèse des composés selon l'invention, des intermédiaires de formules 2 et 3 est représenté dans la figure 1 en annexe, pour R représentant un radical phénoxyacétyle et R' représentant un atome d'hydrogène ou un radical benzyloxycarbonyle. Bien entendu, la synthèse de l'ensemble des composés de formule I peut se calquer sur celle présentée en figure 1. Pour la lecture de cette figure 1, on entendra radical phénoxyacétyle d'une manière générique pour tous les radicaux R définis ci-dessus. On emploiera également Z pour désigner le radical benzyloxycarbonyle. Le procédé de synthèse utilisé consiste en la préparation de 4,6-éthylidène-ss-D-glucose protégé au niveau de son hydroxy anomère par un benzyloxycarbonyle (Z), puis l'estérification des 2 fonctions alcools en 2 et 3 par des restes phénoxyacétyles pour conduire à des intermédiaires glycosylés protégés, qui sont alors déprotégés par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C, de façon conventionnelle. La préparation de ces dérivés est d'ailleurs décrite dans la demande de brevet EP-A-0 445 021. Ces intermédiaires sont condensés ensuite à un dérivé de la 4'-déméthyl-épipodo-phyllotoxine protégée au niveau du phénol en 4' par Z, dont la préparation est en particulier décrite dans la demande de brevet EP-A-O 401 800. La condensation s'effectue à basse température aux environs de -20 "C en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple l'étherate de BF3 dans un hydrocarbure chloré, en particulier le chlorure de méthylène, pour conduire aux dérivés de formule générale I pour lesquels R' représente un radical benzyloxycarbonyle. La présence d'une fonction hydroxy anomère sur l'intermédiaire glycosylé, pose toujours le problème de la stéréochimie du produit obtenu, et de son contrôle. Par le procédé selon la présente invention, on obtient une fraction minime d'anomère a indésirable, permettant d'obtenir directement le composé selon l'invention sans nécessiter une purification ultérieure. Le dernier stade conduisant au composé selon l'invention pour lequel R' représente un atome d'hydrogène se réalise d'une manière conventionnelle par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C, à température ambiante. Les exemples ci-après de composés de formule générale I permettent d'illustrer la présente invention, sans toutefois chercher à en limiter la portée. Exemple 1 Synthèse du 4'-phénoxyacétyl 4'-déméthyl 4-O (2,3-bis phénoxyacétyl 4, 6-éthylidène glucosyl) épipodophyllotoxine On a introduit dans du dichlorométhane sec (18 litres), de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyl-lotoxine (3 kg, soit 5,62 moles) et du bis (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 (3-D-glucose (3,2 kg, soit 6,74 moles ou 1,2 éq.). Quand la température a été stabilisée à -18 C, on a additionné lentement du trifluorure de bore éthérate (1,73 1, soit 14,05 moles, soit 2,5 éq.). La réaction s'est poursuivie à -18 "C pendant 2 h, puis après contrôle par chromatographie en couche mince, on a ajouté de la pyridine (910 ml, soit 2 éq.). La solution a été lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite.Le produit brut a été filtré sur gel de silice (70-200 ji ; MeOH (2%)/ CH2Cl2) et l'on a obtenu, après évaporation, 4,73 kg d'une poudre blanche, amorphe. Un échantillon a été cristallisé en vue d'une étude analytique. Les résultats sont les suivants Formule brute : C53H50O19 Masse molaire : 990 Rendement : 85 % PF : 132-134 C [&alpha; ] D=-67 (c=1 ; CHCl3) Exemple 2 4'-(2-méthoxyphénoxyacétyl) 4'-déméthyl 4-O [2,3-bis (2-méthoxyphénoxyacétyl) 4, 6-éthylidène glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis((méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la [(méthoxy-2 phénoxy) -2 acétyl)]-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 p-D-glucose et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C56H56 22 Masse molaire : 1080 Rendement : 75 % PF : 113-115 C [&alpha; ]D=-52 (c=1 ; CHCl3) Exemple 3 4'-(4-méthoxyphénoxyacétyl) 4'-déméthyl 4-O [2,3-bis(4-méthoxyphénoxyacétyl) 4,6-éthylidéne glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis[(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène 4,6 ss-D-glucose et de la (méthoxy-4 phénoxy) -2 acéthyl])-4' déméthyl-4'épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acetyl)-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C56H56 22 Masse molaire : 1080 Rendement : 73 % PF : 107-109 C [&alpha; ] D=-61 (c=1 ; CHCl3) Exemple 4 4' - (2-nitrophénoxyacétyî) 4' -déméthyl 4-O- [2,3- bis(2-nitrophénoxy-acétyl)-4,6-éthylidéne glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis [(nitro-2 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose et de la [(nitro-2 phénoxy) -2 acétyl)]-(4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine), respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 ss-D- glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4'-déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C53H47025N3 Masse molaire : 1125 Rendement : 79 % PF : 135-137 C Exemple 5 4'-(4-nitrophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O-[2,3 bis(4-nitrophénoxyacétyl)-4,6-éthylidenè glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis[nitro-4 phénoxy)-2 acétyl))-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la t(nitro-4 phénoxy) -2 acéthyl])-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acetyl)-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C53H47 25N3 Masse molaire : 1125 Rendement : 82 % PF : 143-145 C [&alpha; ] D=-72 (c=1 ; CHCl3) Exemple 6 4'-(2,4 dichlorophénoxyacétyl) 4 '-déméthyl 4-O [2,3-bis-(2,4-dichlorophénoxyacétyl)-4,6 éthylidenè glucosyl] épidophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis[(dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose et de la [(dichloro-2, 4 phénoxy)-2 acétyl)]-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C53H44019C16 Masse molaire : 1197 Rendement : 85 % PF : 115-117 eC [&alpha; ] D=-51 (c=1 ; CHCl3) Exemple 7 4'-(2,4,5-trichlorophénoxyacétyl) 4'-déméthil 4 0-[2,3-bis(2,4,5-trichlorophénoxyacétyl) 4,6 éthylidène glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis((trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la [(trichloro-2,4,5 phénoxy) -2 acétyl)]-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acéthyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C53H41O19C19 Masse molaire : 1300,5 Rendement : 75 % PF : 126-128 C [&alpha; ]D=-43 (c=1 ; CHCl3) Exemple 8 4'-(2,4,6-trichlorophénoxyacétyl) 4'-déméthyl 4 O-(2,3-bis-(2,4,6,-trichlorophénoxyacétyl)-4,6 éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la [(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyl)]-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C53H41 19C19 Masse molaire : 1300,5 Rendement : 80 % PF : 120-122 C [&alpha; ]D=-10 (c=1 ; CHCl3) Exemple 9 4'-(2-fluorophénoxyacétyl) 4'-déméthyl 4-0-[2,3 bis(2-fluorophénoxyacétyl)-4-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bist(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)]-2,3 éthylidène-4,6 ss-D-glucose et de la t(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)]-4 déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 ss-glucose et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' démethyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherche. Formule brute : C53H47019F3 Masse molaire : 1140 Rendement : 57 % PF : amorphe [&alpha; ]D=-58 (c=1 ; CHCl3) Exemple 10 4'-éthoxyacéthyl 4'-déméthyl 4-0-(2,3-bis éthoxy acétyl-4,6-éthylidène-glucosyl)-épipodophyl lotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis(éthoxy-2 acetyl)-2,3 ethylidène-4,6 ss-D-glucose et de l'(éthoxy-2 acétyl)4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4, p-D-glucose, et de la (phenoxy-2 acétyl)-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C41H50Ol9 Masse molaire : 846 Rendement : 71 % PF : 195-198 C [&alpha; ]D=-64 (c=1 ; CHCl3) Exemple 11 4'[2,2-(2,3-naphtylidéne-dioxy)-acétyl]-4' déméthyl-4-O-[2,3-bis[2,2(2,3-naphtylidéne dioxy)-acétyl-4,6-éthylidène-glucosyl] épipodo phyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis(naphtylidendioxy-2,2 acétyl)-2,3 éthylidène-4, ss-D-glucose et de la (naphtylidendioxy-2,2 acétyl) -4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acetyl)-2,3 éthylidène-4,6 p-D-glucose et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C65H50 22 Masse molaire : 1182 Rendement : 64 % PF : 157-159 C [&alpha; ]D=-40 (c=1 ; CHCl3) Exemple 12 4'-benzyilthioacétyl-4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis benzylthioacétyl-4,6-éthylidiene-glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis(benzylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 p-D-glucose et de la (benzylthio-2 acétyl) -4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 P-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotixine, pour obtenir le produit cherché. Formule brute : C56H56O16S3 Masse molaire : 1080 Rendement : 49 % PF : amorphe [&alpha; ]D=-48 (c=1 ; CHCl3) Exemple 13 4'-phénylthioacétyl-4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis phénylthioacétyl-4,6-éthylidiene-glucosyl] épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du bis(phénylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 p-D-glucose et de la (phénylthio-2 acéthil)-4' déméthyl-4' épipodophyllodoxine, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4, p-D-glucose, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4' déméthyl-4' épipodophyllotoxine, pour obtenir le produit cherche. Formule brute : C53H50016S3 Masse molaire : 1038 Rendement : 82 % PF : amorphe [&alpha; ]D=-60 (c=1 ; CHCl3) Exemple 14 4'-(4-fluorophénoxyacéthyl)-4'-déméthyl 4-O-[2,3 bis(4-fluorophénoxyacéthyl)-4,-éthylidéne glucosyl]-épipodphyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 2,3-bis(4-fluorophénoxy acétyl) 4,-éthylidène P-D-glucose et de la 4'-(4-fluorophénoxy acétyl) 4'-déméthyl épipodophyl-lotoxine, pour obtenir le produit recherché isolé par chromatographie sur colonne de silice (elution CH2C13-MeOH 99/1) en tant que poudre amorphe. IR (Nujol, v(cm 1)) : 1755, 1590, 1480, 1150, 1080, 820, 720. RMN-1H(400 MHz, CDCl3 > 8, ppm : 6,9 (m,8H,Ar) ; 6,79 (m,2H,Ar) ; 6,77 (s,lH,H-5) ; 6,67 (m,2H,Ar) ; 6,51 (s,lH,H-8) ; 6,26 (s,2H,H-2',H-6) 5,92 (d,1H,J=1,0Hz,OCHAO) ; 5,71 (d,lH,J=0,9Hz,OCHBO) 5,34 (t,lH,J3-2=9,4Hz,H-3") ; 5,03 (dd,lH,J21=7,9Hz,J2-3=9,2Hz,H-2") ; 4,91 (d,lH,J1-2=7,8Hz,H1") ; 4,86 (s,2H,4'-ArOCH2) ; 4,83 (m,1H,J=3,5Hz,J=3,0Hz,H-4) ; 4,69 (q,1H,J7 CH3=4,9Hz,H-7") ; 4,58 (d,1H,J1-2=5,3Hz,H-1) ; 4,56 (7AB,2H,J=16,5Hz,J6,6Hz,ArOCH2) ; 4,39 (dd,lH,J=8,9Hz,J=10,5Hz,H-3a(A)) ; 4,37 (dAB,lH,J16,4Hz,ArOCHA) ; 4,22 (t,lH,J=8,20Hz,H-3a(B)) ; 4,20 (m,1H,H-6"B) ; 4,15 (dAb,1H,J=16,3Hz,ArOCB-) ; 3,66 (s,6H,OCH3) ; 3,59 (t,1,JAB=10,2Hz,H-"B) ; 3,52 (t,lH,J4"-5"=9,45Hz,H-4") ; 3,42 (ddd,lH,J5" 6"=4,8Hz,J5"-4"=9,45Hz,H-5") ; 3,15 (dd,1,J2- 3=14m1HZ, J2-1=5,20Hz,H-2) ; 2,85 (m,1H,H-3) ; 1,35 (d,3H,JCH3-7"5,0Hz,CH3). Anal. C53H47F3O19 C H Calc. % 60,92 4,53 Tr. % 59,34 4,42 Exemple 15 4'-(4-benzyloxy(phénoxyacéthyl)-4'-déméthyl-4-O [2,3-bis(4-benzyloxyphénoxyacéthyl)-4,6 éthylidène-glucosyl]-épipodophyllotoxine On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 2,3-bis(4-benzyloxy phénoxyacétyl)-4,6-étthylidiène-ss-D-glucose et de la 4'-(4-benzyloxyphénoxyacéthyl)-4'-déméthylépipodophyllotoxine issu de manière analogue à l'exemple 14 pour obtenir le produit recherché isolé par chromatographie en tant que poudre amorphe. IR (Nujol, v cm 1) : 1760, 1690, 1590, 1490, 1200, 1055, 710. RMN-H (400 MHz, CDCl3) s ppm : 7,45-7,22 (m,15,H,Ph) ; 6,92-6,70 (m,10H) ; 6,68 (1,lH,H-5) 6,50 (d,2H,J=9,1Hz) ; 6,38 (s,lH,H-8) ; 6,18(s,2H,H2', H-6') ; 5,80 (s,lH,OCHAO) ; 5,55 (d,1H,J=0,9Hz,OCBO) ; 5,29 (t,1H,J=9,45Hz,H-3") ; 4,97 (dd,1H,J=904Hz,H-3") ; 4,97 (dd,lH,J=7,93Hz,J=9Hz,H-211) ; 4,94 (s,2H,PhCH20-4') ; 4,84 (d,lH,J=5,5Hz,H-l") ; 4,84 (s,2H,PCH2O) ; 4,80 (qAB,2H,J=11,5Hz,PhCH2O) ; 4,77 (s,2H,ArOCH2-4') 4,74 (d,lH,J4-3=3,5Hz,H-4) ; 4,61 (q,1H,J7"- CH3=5,0Hz,H-7") ; 4,48 (d,îH,Jl-2=6Hz,H-l) ; 4,47 (qAb,2H,J-16,5Hz,J=3,24Hz,ArOCH2CO) ; 4,32 (t,lH,J=10,9Hz,J=8,6Hz,H-3a(A)) ; 4,30 (dAB,1H,J=16,5Hz,ArOCHssCO) ; 4,15 (t,1h,J=8,7Hz,H3a(B)) ; 4,13 (dd,lH,JAB=10,26Hz,J6"-5"=4,7Hz,H- 6"A) ; 4,04 (dAb,1H,J=16,4Hz,ArOCHAO) ; 3,56 (s,6H,OCH3) ; 3,51 (t,lH,JAB=10,2Hz,H-6"B) ; 3,44 (t,lH,J4"-5"=9,4Hz,H-4") ; 3,35(ddd,lH,J5"4"=9,66Hz,J5"-6"=4,7Hz,H-5") ; 3,08 (dd,lH,J23=14,1Hz,J2-1=5,2Hz,H-2) ; 2,75 (m,1H,H-3) ; 1,26 (d,3H,JCH3-7"=5,OH2,CH3). Exemple 16 4'-(4-hydroxyphénoxyacétyl)-4'-déméthyil-4-O [2,3-bis(4-hydroxyphénoxyacétyl)-4,6-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine. 2,27 g de 4'-(4-benzyloxyphénoxyacétyl)-4'déméthyl 4-O-[2,3-bis(4-benzyloxyphénoxyacétyl)-4,6éthylidène]-épipodophyllotoxine issu de l'exemple 15 dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle sont hydrogénés en présence de 0,9 g de Pd/C à 10 % sous 50 psi pendant 8 h. Le milieu est filtré et évaporé sous pression réduite. Le produit de débenzylation est ensuite chromatographié sur colonne de silice avec un éluant de CH2Cl2/MeOH: 97/3. 1,40 g sont obtenus soit un rendement de 80 %. F = 163 C. IR (Nujol, v(cm 1)) : 3360, 1745, 1500, 1200, 1070, 820, 710. RMN-1H (400 MHz, CD3COCD3) 6 ppm 8,0 (s,lH,OH) 7,96 (s,lH,OH) ; 7,95 (s,1H,OH) ; 7,09 (s,lH,H-5) 6,86 (d,2H,J=9,OH2,Ar) ; 6,77 (d,2H,J=9,OHZ,Ar) 6,74 (m,6H,Ar) ; 6,59 (d,2H,J=8,9Hz,Ar) ; 6,55 (s,lH,H-8) ; 6,40 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,98 (d,1H,J=0,8Hz,OCHAO) ; 5,84 (s,lH,OCHBO) ; 5,40 (t,lH,J3"-2"=9,2Hz,H-3") ; 5,35 (d,1H,J=7,9Hz,H-1") ; 5,09 (d,lH,J4-3=3,3Hz,H-4) ; 5,0 (dd,lH,J2" l"=7,9Hz,J2"-3"=9,4Hz,H-2") ; 4,85 (s,2H,ArOCH2CO 4') ; 4,80 (q,lH,J7"-CH3=5,0Hz,H-7") ; 4,63 (d,lH,Jl- 2=5,3Hz,H-1) ; 4,59 (s,2H,ArOCH2CO) ; 4,43 (dAB,1H,J=16,5Hz,ArOCHACO) ; 4,37 (dd,lH,J=10,lHz,J=8,7Hz,H-3a(A)) ; 4,27 (dd,lH,J=8,3Hz,J=7,6Hz,H-3a(B)) ; 4,21 (m,lH,H-6"A) 4,06 (dAB,lH,J=16,6Hz,ArOCHBCO) ; 3,67 (m,OCH3,H 6"B,H-4") ; 3,57 (m,lH,H-5") ; 3,19 (dd,lH,J23=14,3Hz,J2-1=5,3Hz,H-2) ; 3,07 (m,lH,H-3) 1,26(d,3H,JCH3-7"=5,06Hz,CH3). Anal. C52H50 22 C H Calc. % 60,82 4,91 Tr. % 60,78 4,96 Exemple 17 4'-déméthyl 4-0-(2,3-bis-phénoxy-acétyl-4,6 éthylidène glucosyl) -épipodophyllotoxine. ler stade : Condensation de la partie glycosylée avec la partie épipodophyllotoxine protegée en 4'. Synthése du 4'-benzyloxycarbonyl-4'-démétyl-4 O-(2,3-bis-phénoxyacetyl-4,6-éthylidène glucosyl) -épipodophyllotoxine. On additionne en 30 mn de l'étheraté de BF3 (2,9 ml, 2,5 éq.) à une solution agitee à -18 C, et maintenu sous azote, de 5 g (9,35 mmoles) de 4'benzyloxycarbonyl-4'-démétyl-épipodophyllotoxine et de 2,3-bis phénoxyacétyl-4, 6-éthylidène P-D-glucose (6,65 g, 1,5 éq., 14 mmoles) dans 50 ml de CH2Cl2 anhydre. Après 2 h d'agitation à -18 C, la réaction est stoppée par addition de 3 ml de pyridine, et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2), on obtient 8,13 g du dérivé glucosylé à l'état amorphe (Rdt = 88 %). 2ème stade : Hydrogenolyse de la position 4'. Dans une bouteille à hydrogéner, on place 5 g de dérivé glucosyle obtenu au premier stade dans 50 ml d'acétone anhydre, en présence de 500 mg de Pd/C à 10 t. Après avoir fermement relié la bouteille à une arrivée d'hydrogène, la solution est agitée magnétiquement et l'hydrogène est introduit avec une surpression de 0,1013 bar (0,1 atmosphère), l'agitation est maintenue pendant 2 h. Après élimination du catalyseur par filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 4,32 g (Rdt quantitatif) de produit à l'état amorphe. L'étude analytique a donné les résultats suivants IR (Nujol) ( , cm-) : 1760 1760 (c=o), 1600, 1050. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 ppm : 6,7 - 7,3 (8H, m, Ar) ; 6,77 (1H, s, H-5) ; 6,73 (2H, d, H Ar) ; 6,49 (1H, s, H-8) ; 6,24 (2H, s, H-2',6') ; 5,9 et 5,64 (2H,2d,OCH2O) ; 5,43 (1H,s,OH phénol) ; 5,37 (lH,t,J=9,5Hz,H-3") ; 5,05 (lH,dd,H-2") ; 4,93 (1H,d,J=7,9Hz,H-1") ; 4,82 (1H,d,J=3,4Hz,H-4) ; 4,69 (lH,q,H-7") ; 4,60 (2H,m,OCH2CO) ; 4,55 (lH,H-1) 4,40 et 4,18 (2H,2d,OCH2CO) ; 4,39 (lH,dd,H-3a(A)) 4,18 (2H,m,H-3a(B) et H-6"éq.) ; 3,75 (6H,s,OCH3) 3,59 (lH,t,H-6"ax) ; 3,52 (lH,m,H-4") ; 3,44 (lH,m,H 5") ; 3,15 (lH,dd,J2-1=5,2Hz,J2-3=14,1Hz,H-2) ; 2,87 (1H,m,H-3) ; 1,35 (lH,d,J=5,1Hz). Exemple 18 4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis(4-méthoxyphénoxy acétyl)4,6-éthylidèneglucosyl] épipodophyllotoxine. ler stade : On a repris le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant le 2,3-bis(4-méthoxyphénoxyacétyl)-4,6-éthylidenène-ss-D-glucose et le 4' benzyloxycarbonyl-4 '-déméthyl -épipodophyllotoxine pour obtenir le produit intermédiaire désiré 4'benzyloxycarbonyl 4'-démétyl 4-O[2,3-bis(4-méthoxyphénoxyacétyl) 4-éthylidenène-glucosyl)-épipodo phyllotoxine dont les caractéristiques sont les suivantes : Amorphe ; Rdt. 100 %. IR (Nujol) (v, cm-) : 1750, 1590, 1220, 1020. RMN-1H(400 MHz, CDC13), 6, ppm : 7,32-7,42 (m,SH,Ph) ; 6,86 (m,8H,ArO-5); 6,66 (d,2H,Ar) ; 6,48 (s,lH,H-8) ; 6,25 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,90 (s,lH,OCHAO) ; 5,67 (s,lH,OCHBO) ; 5,35 (t,lH,J=9,4Hz,H-3") ; 5,24 (s,2H,PhCH2) ; 5,04 (dd,lH,J=7,9Hz J=9,2Hz,H-2") ; 4,91 (d,lh,J=7,8Hz,H 1") ; 4,81 (d,1H,J=3,4HZ,H-4) ; 4,68 (q,lH,J=4,9Hz,H 7") ; 4,55 (d,1H,J=5,15Hz,H-1) ; 4,54 (qAB,2H,J=4,15Hz,J=16,5Hz,ArOCH2) ; 4,38 (dd,lH,J=10,2Hz,J=9,2Hz,H-3a(A)) ; 4,36 (d,lH,J=16,4Hz,ArOCHA) ; 4,20 (m,2H,H-6"A,H3a(B)) 4,11 (d,lH,J=16,4Hz,ArOCHB) ; 3,71 (s,3H;CH3,OPh) ; 3,68 (s,3H,CH3OPH) ; 3,65 (s,6H,OCH3) ; 3,58 (t,1H,J=10,2HZ,H-6"B) ; 3,51 (t,1H,J=9,4Hz,H-4") 3,42 (ddd,1H,J5"-4"=9,5Hz,J5"-6"=5,0Hz,H-5) ; 3,15 (dd,1H,J=5,2Hz,J=14,2Hz,H-2) ; 2,83 (m,1H,H-3) ; 1,34 (d,3H,J=4,95Hz,CH3). 2ème stade : Hydrogénolyse de la position 4' Cet intermédiaire protégé en 4' (1 g) est soumis à une hydrogénolyse dans 30 ml d'un mélange 4:1 d'éthanol : acétone contenant 0,18 g de Pd/C à 10 % sous atmosphère d'hydrogène à température et pression ambiante sous bonne agitation, pendant 2 h. Après contrôle en CCM (éluant CH2Cl2/MeOH 97/3), le catalyseur est filtré sur verre fritté et lavé avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour fournir le composé dont les caractéristiques physiques sont les suivantes Cristaux F = 196 oC ; Rdt = 100 % IR (Nujol ; v, cm-) ; 3400, 1750, 1590, 700. RMN 1H, 400 MHz, CDCl3 (6, ppm) : 6,79 (m, SH,ArO,H- 5) 6,76(d,2H,J=7,67Hz,J=9,0Hz,ArO) 6,67(d,2H,J=9,0Hz,ArO) ; 6,49 (s,1H,H-8) ; 6,23 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,92 (d,lH,J=l,lHz,OCHAO) ; 5,69 (d,lH,J=l,lHz,OCH80) ; 5,41 (s,lH,OH) ; 5,36 (t,lH,J3"-2"=9,4Hz,H-3") ; 5,05 (dd,lH,J2"- 1"=7,92Hz,J2"-3"=9,25Hz,H-2") ; 4,91 (d,lH,Jl"2"=7,82Hz,H-1) ; 4,82 (d,lH,J4-3=3,4Hz,H-4) ; 4,69 (q,1H,J=5,0Hz,H-7") ; 4,54 (qAB,2H,J=16,4Hz,J=4,3z,ArOCH2) ; 4,53 (d,lH,H-l) 4,38 (dd,lH,J=8,84Hz,J=10,6Hz,H-3a(A)) , 4,37 (d,lH,J=16,4Hz,ArOCHA) ; 4,20 (m,2H,H-6"A,H-3a(B) 4,12 (d;1H,J=16,4Hz,ArOCHB) ; 3,75 (s,6H,OCH3) ; 3,71 (s,3H,CH3O-PhOCH2) ; 3,68 (s3H,CH3O-PhOCH2) ; 3,59 (t,1H,J=10,1Hz,H-6"B) ; 3,51 (t,lH,J=9,5Hz,H-4") 3,42 (ddd,lH,J=4,7Hz,J=9,6Hz,H-51,) ; 3,13 (dd,lH,J2- 1=5,2Hz,J2-3=14,1Hz,H-2) ; 2,87 (m,lH,H-3) 1,34(d,3H,J=4,98Hz,CH3). Anal. C47H48O19 C H Calc. % 61,56 5,27 tr. % 61,40 5,19 Exemple 19 4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis(4-fluoro-phénoxy acétyl)-4,6-éthylidène-glucosyl] épipodophyllotoxine. ler stade : On a repris le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant le 2,3-bis(4fluorophénoxyacétyl) 4,6-éthylidène-8-D-glucose et le 4'-benzyloxy carbonyl-4'-déméthyl-épipodophyllotoxine pour obtenir l'intermédiaire désiré : 4'benzyloxycarbonyl-4'-déméthyl-4-O[2,3-(4fluorophénoxyacéthyl)-4,6-éthilidiène-glucosyl]épipodophyllotoxine dont les caractéristiques sont les suivantes Amorphe, Rdt. : 98% ;IR (Nujol, V, cm-) : 1750, 1590, 1180, 705. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), (6, ppm) : 7,42-7,32 (m,5H,Ph) ; 6,93 (m,4H,F-Ph) ; 6,80 (m,2H,F-Ph) 6,77 (s,1H,H-5) ; 6,67 (m,2H,F-Ph) ; 6,51 (s,lH,H8) ; 6,25 (s,2h,H-2',H-6') i 5,92 (d,1H,J=1,12Hz,OCHAO) ; 5,71 (d,1H,J=0,92Hz,OCHBO) 5,34 (t,lH,J3"-2"=9,4Hz,H-3") ; 5,25 (s,2H,PhCH2) 5,03 (dd, lH,J2"-l"=7,9Hz,J2"-3"=9,2Hz,H-2") ; 4,91 (d,lH,Jl"-2"=7,8Hz,H-l") ; 4,83 (d,lH,J=3,4Hz,H-4) 4,69 (q,lH,J=5,0Hz,H-7") ; 4,57 (d,1H,,H-1) ; 4,55 (qAB,2H,J=16,5Hz,J=67Hz,ArCOH2) ; 4,39 (dd,lH,J=10,5Hz,J=8,7Hz,H-3a(A)) ; 4,37 (dAB,lH,J=16,3Hz,ArOCHA) ; 4,21 (m,2H,H-6"A,H3a(B)) ; 4,15 (dAB,lH,J=16,4Hz,ArOCHB) ; 3,66 (s,6H,OCH3) ; 3,59 (t,lH,J=l 0,2Hz,H-6"B) ; 3,52 (t,lH,J4"-S"=9,45Hz,H-4") ; 3,42 (ddd,lH,J5"- 4"=9,54Hz,J5"-6"=4,8Hz,H-5") ; 3,15 (dd,lH,J=14,1Hz,J2-1=5,2Hz,H-2) ; 2,85 (m,lH,H-3) ; 1,35 (d,3H,J=5,0Hz,CH3). 2ème stade : Hydrogénolyse de la position 4' Cet intermédiaire protégé en 4' est soumis à une hydrogénolyse sur Pd/C comme décrit dans l'exemple 18, pour conduire au composé dont les caractéristiques physiques sont les suivantes Cristaux F = 164 oC , Rdt = 94 % ; IR (Nujol, v(cm 1)) : 3400, 1755, 1595, 1170. RMN 1H, 400 MHz, CDCl3, (6, ppm) : 6,93 (m,4H,ArO) 6,79 (m,2H,ArO) ; 6,76 (s,lH,H-5) ; 6,66 (m,2H,ArO) 6,51 (s,1H,H-8) ; 6,23 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,92 (d,1h;J=0,97Hz,OCHAO) ; 5,71 (d,1H,J=0,98Hz,OCHOBO) ; 5,41 (s,1H,OH) ; 5,34 (t,1H.J3"-2"=9,4Hz,H-3") ; 5,03 (dd,1H,J2"-1"=7,9Hz,JZ"-3"=9,1Hz,H-2") ; 4,92 (d,lH,Jl"-2"=7,8Hz,H-1") ; 4,83 (d,lH,J4-3=3,4Hz,H4) ; 4,69 (q,1H,J7"-CH3=4,9Hz,H-7"); 4,56 (qAB,2H,J6,6Hz,J=16,5Hz,ArCOH2) ; 4,54 (d,1H,J1-2=4,68Hz,H1) ; 4,38 (t,lH,J=8,9Hz,J=10,3Hz,H-3a(A)) ; 4,375 (d,lH,J=16,5Hz,ArOCHA-) ; 4,21 (m,2H,H-3a(B),H-6"A) i 4,15 (d,1H,J=16,4Hz,ArCOB) ; 3,76 (s,6H,OCH3) ; 3,59 (t,1H,JAB=10,1Hz,H-6"B) ; 3,52 (t,1H,J4"-3"=9,4Hz,H4") ; 3,42 (ddd,1h,J5"-6"=4,75Hz,J5"-4"=9,6Hz,H-5") ; 3,12 (dd,lh,J2-3=14,1Hz,J2-1=5,2Hz,H-2) ; 2,87 (m,lH,H-3) ; 1,35 (d,3H,JCH3-7"=4,98Hz,CH3). Anal. C45H42F2 17 C H Calc. % 60,54 4,74 Tr. % 60,55 4,73 Exemple 20 4'-déméthyl-4-O-[2,3bis(4-hydroxyphénoxy acetyl)-4,6-éthylidène-glucosyl] épipodophyllotoxine. ler stade : Condensation de la partie glucosylée et de la partie épipodophyllotoxine. On a repris le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant le 2,3-bis(4-benzyloxyphénoxy acétyl)-4,6-éthylidène-ss-D-glucose et le 4'-benzyloxy carbonyl-4'-déméthylépipodophyllotoxine pou obteneir 1' intermédiaire desiré : 4'-benzyloxycarbonyl-4' deméthyl-4-0-[2,3-bis(4-benzyloxyphenoxyacétyl)-4,6- éthylidène-glucosyl]-épipodophyllotoxine dont les caractéristiques sont les suivantes Amorphe, Rdt = 98 % IR (Nujol, v (cm )) : 1750, 1590, 1490, 1200, 1070, 810, 715. RMN-1H (400MHz, CDCl3) 6 ppm : 7,44-7,20 (m,Ph) 6,85-6,70 (m,OArO) ; 6,68 (s,1H,H-5) ; 6,59 (d,2H,J=9,lHz,OArO) ; 6,38 (s,1H,H-8) ; 6,18 (s,2H,H 2',H-6' > ; 5,79 (s,lH,OCHAO) ; 5,55 (s,lH,OCHBO) ; 5,28 (t,1H,J=9,45Hz,H-3") ; 5,17 (s,2H,PhCH2) ; 4,97 (dd,lH,J2"-l"=7,9Hz,J2"-3"=9Hz,H-2") ; 4,84 (d,lH,J1"-2"=7Hz,H-1") ; 4,83 (s,2H,PhCH2) ; 4,79 (qAB,2H,J=5,lHz,J=ll,6Hz,PhCH2OArO) ; 4,74 (d,lH,J43=3,4Hz,H-4) ; 4,61 (q,1H,J=5,0Hz,H-7") ; 4,50 (d,H,J1-2=6,1Hz,H-1) ; 4,47 (qAB,2H,J=16,5Hz,J=3,3Hz,ArOCH2CO) ; 4,32 (dd,lH,J=10,5Hz,J=8,8Hz,H-3a(A)) ; 4,29 (dAB,lH,J=16,5Hz,ArOCHBCO) ; 4,14 (t,lH,J=8,2Hz,H3a(B)) ; 4,12 (dd,1H,J=4,78Hz,J=10,4Hz,H-6"A) ; 40,4 (dAB,lH,J=16,4Hz,ArOCHACO) ; 3,48 (s,6H,OCH3) ; 3,51 (t,1H,J=10,1Hz,H-6"B) ; 3,44 (t,J=4"-3"=9,4Hz,H-4") ; 3,35 (ddd,1H,J5"-4"=9,6Hz,J5"-6"=4,7Hz,H-5") ; 3,08 (dd,lH,J=5,2Hz,J-14,1Hz,H-2) ; 2,76 (m,lH,J=10,9Hz,J=3,1Hz,H-3) ; 1,26 (d,3H,J=S,OHz,CH3). 2ème stade : Hydrogénolyse de la position 4' Une solution de 1,5 g de l'intermédiaire, issu du ler stade, dans 15 ml d'acétate d'éthyle distillé, contenant 0,6 g de Pd/c à 10 % est hydrogénée sous 3,45 bars (50 psi) à température ambiante pendant 24 h sous bonne agitation. Après contrôle CCM (éluant CH2Cl2NeOH : 95-5), le catalyseur est filtre, le filtrat est évaporé sous pression réduite et chromatographié sur colonne de silice (eluant CH2C12- MeOH : 97-3). Le produit (940 mg) est obtenu sous forme de cristaux F = 16 C, Rdt = 85 %. Les caractéristiques physiques sont les suivantes IR (Nujol, v, cm-) : 3400, 1755, 1600, 1500, 1200, 1080. RMN (400MHz, CDC13) 6 ppm : 6,93-6,61 (m,6H,OArO) i 6,60 (s,1H,H-5) ; 6,55 (d,2h,J=9,0Hz,OArO) ; 6,41 (s,1H,H-8) ; 6,15 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,85 (s,lH,OCHAO) ; 5,66 (s,lH,OCHBO) ; 5,37 (s,lH,ArOH) ; 5,27 (t,lH,J3"-2"=9,4Hz,H-3") ; 5,01 (s,lH,OH) ; 4,95 (dd, lH,J2"-1"=7,8Hz,J2"-3"=9, 2Hz,H-2") ; 4,81 (d,1H,J=7,8Hz,H-1") ; 4,75 (d,lH,J4-3=3,3Hz,H-4) 4,62 (q,lH,J7"-CH3=4,9Hz,H-7") ; 4,46 (qAB,2H,J=16,5HZ,J=7,4Hz,ArOCH2CO) ; 4,40 (d,lH,J=5Hz,H-1) ; 4,30 (dd,1H,J=10,5,J=8,7Hz,H- 3a(A)) ; 4,25 (dAB,lHJ=16,4Hz,ArOCHACO) ; 4,14 (m,2H,H-6"A,H-3a(B)) ; 4,01 (dAB,lH,J=16,4Hz,ArOCHB CO) ; 3,67 (s,6H,OCH3) ; 3,52 (t,1H,J=10,2Hz,H-6"B) i 3,44 (t,lH,J4"-3"=9,4Hz,H-4") ; 3,35 (ddd,lH,J5"4"=9,5Hz,J5"-6"=4,7Hz) ; 3,0 (dd,1H,J2-3=14,0Hz,J21=5,2Hz,H-2) ; 2,79 (m,lH,H-3) ; 1,27 (d,3H,JCH37"=4,9Hz,CH3). Anal. C45H44 19 C H Calc. % 60,81 4,99 Tr. % 60,23 5,06 Exemple 21 4'-déméthyi-4-O-[2,3-bis(4-benziloxyphénoxy acétyl)-4,6-éthylidène-glucosil] épipodophyl lotoxine. Une solution de 0,72 g de 4'-benzyloxy carbonyl 4'-déméthyl 4-0-[2,3-bis(4-benzyloxyphénoxyacétyl) 4,6-éthylidene glucosyl] épipodophyllotoxine issu du ler stade de l'exemple 20 dans 10 ml d'un mélange d'éthanol-acetone (1-1) contenant 0,14 g de catalyseur Pd/C à 10 % est hydrogénée à température ambiante atmosphérique pendant 1 h. Après contrôle en CCM (éluant CH2C12-MeOH : 97-3), le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit recherché est purifié par chromatographie sur silice (éluant CH2C13-MeOH : 991) et obtenu avec un rendement de 38 %. F = 159 C. Les caractéristiques physiques sont les suivantes IR (Nujol, v (cm-)) : 3440, 1750, 1590, 1490, 1200, 1075, 710, 690. RMN-1H (400MHz, CDC13) 6 ppm : 7,30-7,20 (m,lOH,Ph) ; 6,79-6,70 (m,6H,OArO) ; 6,68 (s,lH,H-5) ; 6,60 (dm,J=9,0Hz,OArO) ; 6,38 (s,2H,H-2',H-6') ; 5,80 (d,1H,J=0,75Hz,OCHOAO) ; 5,56 (d,1H,J=0,75Hz,OCHBO) ; 5,33 (s,lH,PhOH-4') ; 5,29 (s,1H,J3"-2"=9,2H3,J3"- 4"=9,4Hz,H-3') ; 4,98 (dd,lH,J2"-1"=7,9Hz,J2"3"=9,2Hz,H-2") ; 4,84 (a,1H,J=7,6Hz,H-1") ; 4,83 (s,2H,PhCH2) ; 4,80 (qAB,2H,J=11,6Hz,J=5,0Hz,PhCH2OArO) ; 4,75 ((d,1H,J43=3,4Hz,H-4) ; 4,61 (a,1H,J7"-CH3-=4,9Hz,H-7") ; 4,47 (qAB,2H,J=16,5Hz, J=3,4Hz,ArOCH2CO) ; 4,45 (d,H,J=7Hz,H-1) ; 4,31 (dd,1H,J=8,9Hz,H-3a(A)) ; 4,30 (a;AB,1H,J=16,3Hz,ArOCHOAO) ; 4,13 (t,lH,jAB=8,lHz,H-3a(B)) ; 4,125 (dd,lH,JAB=10,6Hz,J6"-5"=4,7Hz,H-6"A) ; 4,05 (dAB,1H,J=16,4Hz,ArOCHB CO) ; 3,67 (s,6H,OCH3) ; 3,51 (t,lH,JAB=10,lHz,H-6"B) ; 3,44 (t,lH,J4"-5"=J4"- 3"=9,4Hz,H-4") ; 3,35 (ddd,1H,J5"-4"=9,4Hz,J"- 6"=4,7Hz,H5") ; 3,06 (dd,1H,J2-3=14Hz,J2-1=5,1Hz,H 2,79 (m,lH,H-3) ; 1,265 (d,3H,JCH37"=4,9Hz,CH3). Anal. C59H57O19 C H Calc. % 66,22 5,37 Tr. % 66,26 5,32 EXPERIMENTATION BIOLOGIOUE Les molécules ont été testées in vitro et in vivo et ont montré l'intérêt en tant qu'agent anticancereux dans les tests suivants. Le test colorimétrique au MTT (appliqué selon la procédure décrite par le NCI) a permis d'évaluer in vitro le pouvoir anti-tumoral desdites molécules sur 6 lignées cellulaires provenant de 1'ATCC et incluant des modèles de cancers du sein, de la vessie, du poumon, et du colon. In vivo, deux tests ont été utilises, à savoir la leucémie P388 et 1'adénocarcinome MXT. Les cellules leucémiques furent injectées i.p. aux animaux au jour JO. Ceux-ci furent ensuite traités par les molécules aux jours J1, J2, J3 et J4. L'adénocarcinome MXT fut transplante s.c. au jour JO. Les animaux furent traités aux jours J17, J19, J21, J24, J26, J28, J31, J33 et J35. L'indice "T/C" fut évalué pour ces deux modèles murins. Cet indice représente le rapport entre la médiane de survie des animaux traites (T) par rapport à celle des animaux contrôles (C). Cet indice T/C est exprimé en % et lorsque sa valeur depasse 130 %, la molécule étudiée est définie comme montrant une activité anti-tumorale significative. Lorsque la valeur de T/C dépasse 300 %, on exprime un second indice, LS qui represente le pourcentage d'animaux "Long Survivants" à J30. I1 n'est calculé que pour le modèle P388 car le modèle MXT, est trop agressif et ne permet pas l'obtention de tels animaux LS. Chaque groupe expérimental comportait 10 animaux. Les résultats sont presentés dans le tableau suivant EXEMPLES IN VIVO P388* MXT T/C% (LS%) T/C% Etoposide 65(0) 71* 17 > 300(40) 155* 1 > 300(90) 139** 18 > 300(100) 161** 3 > 300(60) 105* 19 > 300(90) 160** 14 > 300(60) 138** 16 > 300(80) 107** 20 > 300(90) 136** * 4 traitements à 40 mg/kg ** 9 traitements à 40 mg/kg Ces produits sont très intéressants par rapport aux produits connus actuellement car ils presentent outre une activité sur les différentes formes de cancer que sont en particulier les carcinomes embryonnaires du testicule, les sarcomes conjonctifs, tumeurs pediatriques, cancers bronchiques à petites cellules, lymphomes hodgkimiens et non hodgkimiens, leucémies aiguës, cancers du sein, une activité sur les cancers du poumon non à petites cellules et cancers colorectaux où la thérapeutique fait défaut actuellement. La présente invention concerne donc également les composés de formule générale I, à titre de médicament ainsi que leur utilisation pour la préparation d'un médicament pour le traitement anticancéreux, en particulier les carcinomes embryonnaires du testicule, les sarcomes conjonctifs, les tumeurs pédiatriques, cancers bronchiques à petites cellules, les lymphomes malins hodgkimiens et non hodgkimiens, les leucémies aiguës, les chlorocarcinomes placentaires, les adénocarcinomes mammaires, les cancers colorectaux et les cancers du poumon non à petites cellules. Elle concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale I, selon l'invention et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie injectable en perfusion ou orale sous forme de capsule de gélules, comprimés, à la posologie de 20 à 200 mg/m2 en injectable par 24 h et de 50 à 400 mg/m2 par 24 h pour la forme orale. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical R, et R représente un groupe de formule ou un reste acyle de formule A - Z - CH2 - CO dans lesquelles, X, Y et Z représentent indépendamment un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et A représente - un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4, - un radical aryle, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, phényle-alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4, naphtyle, et ces mêmes radicaux substitués par un à trois substituants, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy, linéaire ou ramifié en C1-C4, benzyloxy, et les atomes d'halogène, en particulier le chlore ou le fluor, et ses sels physiologiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' représente un atome d'hydrogène. 3. Compose selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R est choisi parmi les radicaux éthoxyacétyle, phénoxyacétyle, 4-méthoxyphénoxyacétyle, 2-méthoxy-phénoxyacétyle, 4-nitrophénoxyacétyle, 2-nitro-phénoxyacétyle, 2,4-dichloro phenoxyacétyle, 2,4,5-trichloro-phénoxyacetyle, 2,4,trichloro-phénoxyacétyle, 4-fluoro-phénoxyacétyle, 2fluoro-phénoxyacétyle, 4-hydroxy-phénoxyacétyle, 4benzyloxy-phénoxyacétyle. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - 4'-phénoxyacétyl-4'-déméthyl-4-O-(2,3-bis phenoxyacétyl-4,6-éthylidène-glucosyl)-épipodo- phyllotoxine, - 4'-(2-méthoxy-phénoxy-acétyl)-4'-déméthyl-4-O t2,3-bis(2-méthoxyphénoxyacétyl)-4,6-ethylidène- glucosyl]-epipodophyllotoxine, - 4'-(4-méthoxyphénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O [2,3-bis(4-méthoxyphénoxyacétyl)-4,6-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine, - 4'-(2-nitrophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O-[2,3 bis(2-nitrophénoxyacétyl) 4,6-éthylidène glucosyl] épipodophyllotoxine, - 4'-(4-nitrophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O-[2,3 bis(4-nitrophénoxyacétyl)-4,6-éthylidène glucosyl] épipodophyllotoxine, - 4'-(2,4 dichlorophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O [2,3-bis(2,4-dichlorophénoxyacétyl)-4,6- éthylidène-glucosyl]-épipodophyllotoxine 4'-(2,4,5-trichlorophenoxyacetyl)-4'-deméthyl-4- O-[2,3-bis(2,4,5-trichlorophénoxyacétyl)-4,6 éthylidène-glucosyl]-épipodophyllotoxine. - 4'-(2,4,6-trichlorophénoxyacétyl)-4'-déméthyl 4 O-[2,3-bis(trichlorophénoxyacétyl)-4,6- éthylidène glucosyl] épipodophyllotoxine, - 4'-(2-fluorophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-O-[2,3 bis(4-fluorophénoxyacétyl)-4-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine, - 4'-éthoxyacétyl-4'-déméthyl 4-O-(2,3-bis-éthoxy acétyl-4,6-éthylidène-glucosyl) épipodophyl lotoxine., 4'-t2,2-(2,3-naphtylidène-dioxy)-acétyl]-4'- deméthyl-4-O-t2,3-bist2,2(2,3-naphtylidène dioxy)acétyl]-4,6-éthylidène-glucosyl) épipodophyllotoxine, - 4'-benzylthioacétyl-4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis benzylthioacétyl-4,6-éthylidène-glucosyl] epipodophyllotoxine, - 4'-phénylthioacétyl-4'-déméthyl-4-O-[2,3-bis phénylthioacétyl-4,6-éthylidène-glucosyl] épipodophyllotoxine, -4'-(4-fluorophénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-o-[2,3 bis(4-fluorophénoxyacétyl)-4'-éthylidène glucosyl] épipodphyllotoxine, -4'-(4-benzyloxyphénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-o [2,3-bis(4-benzyloxyphénoxyacétyl)-4,6- éthylidène-glucosyl]-épipodophylotoxine, - 4'-(4-hydroxyphénoxyacétyl)-4'-déméthyl-4-o [2,3-bis(4-hydroxyphénoxyacétyl)-4'-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine, -4'déméthyl 4-o-(2,3-bis-phénoxyacéthyl-4,6 éthylidène glucosyl) -épipodophyllotoxine, - 4'-déméthyl-4-o-[2,3-bis(4-méthoxyphénoxy acétyl)-4,6-éthylidèneglucosyl] épipodophyllotoxine, 4'-déméthyl-4-O-t2,3-bis(4-fluorophenoxyacétyl)- 4,6-éthylidène-glucosyl]-épipodophylotoxine, 4'-déméthyl-4-o-[2,3-bis(4-hydroxyphénoxy acétyl)-4,6-éthylidène-glucosyl] épipodophyllotoxine, -4"-déméthyl-4-o-[2,3-bis(4 benzyloxyphénoxyacétyl)-4,6-éthylidène glucosyl] -épipodophyllotoxine. 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un intermédiaire glycosylé de formule générale 2 avec un intermédiaire de formule 3 pour lesquelles R et R' sont définies précédemment, et on déprotège éventuellement les fonctions phénol du composé de formule I obtenu. 6. A titre de médicament, le composé selon l'une des revendications 1 à 4. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 å 4 et un excipient approprié. 8. Utilisation d'un composé de formule I, selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement anticancéreux, en particulier les carcinomes embryonnaires du testicule, les sarcomes conjonctifs, les tumeurs pédiatriques, les cancers bronchiques & petites cellules, les lymphomes malins, hodgkimiens et non hodgkimiens, les leucémies aiguës, les choriocarcinomes placentaires, les adénomes carcinomes mammaires, les cancers colorectaux et les cancers du poumon non à petites cellules.