Brevet FR2703355A1 — publié le 19941007

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-amino pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, isopropyle, cyclopropyle, et Y représente un ou deux groupes hydroxy en position 2 et/ou 5. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma ci-après. On fait réagir une phénylpipérazine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Z représente un atome d'halogène et, soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit Rl et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe phtalimido), comme décrit dans J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968-1971, J. Med. Chem., (1989), 32(8), 1921-1926, et Chem. Pharm. Bull., (1989), 37(1), 100-105. La réaction s'effectue dans un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide, en présence d'une base, organique telle que la triéthylamine ou minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 800C. On obtient une pipérazine de formule générale (IV), dont on Schéma réalise ensuite la déprotection de l'alkylamine terminale dans le cas où R2 est un groupe triphénylméthyle on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 60"C ; dans le cas où Rl, R2 et l'atome d'azote forment un groupe phtalimido on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec de 1'hydrazine. On obtient ainsi l'amine de formule générale (V) que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C, pour former le dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (I). Les composés de formule générale (II) peuvent être obtenus par réaction d'anilines convenablement substituées par X et Y avec la 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthanamine, comme décrit dans J. Med. Chem., 10, 812-818 (1967) et dans les brevets BE-844343 et GB-850663. Le réactif halogéné de formule générale (III) est soit disponible dans le commerce quand Rl, R2 et l'atome d'azote forment un groupe phtalimido, soit, quand Rl représente l'hydrogène, il peut être préparé par réaction d'une 3-halogénopropanamine avec un chlorure de formule R2C1, par exemple le chlorure de triphénylméthyle, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80"C. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) peut être préparé à partir du 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique. Le 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem. (1964), 1, 130133. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-hydroxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] ami. no]pyrimidine-4-carboxamide. 1.1. Chlorhydrate de 4-chloro-2-(pipérazin-l-yl)phénol (1:1). Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 30 g (0,209 mole) de 2-amino-4-chlorophénol, 35,7 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthan amine, 130 ml de l-méthoxy-2-(2-méthoxyéthoxy)éthane, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh30. On arrête le chauffage et on maintient l'agitation pendant lh. On ajoute 65 ml de 2-méthoxy-2-méthylpropane, on refroidit la suspension à 10 C, on sépare le précipité par filtration, on le lave avec 2 fois 25 ml d'un mélange 1/1 de 1-methoxy-2-(2- méthoxyéthoxy) éthane et de 2-méthoxy-2-méthylpropane, et on le sèche sous vide pendant 5h en présence de potasse. On obtient 30,4 g de produit brut qu'on dissout dans 250 ml de méthanol, on traite la solution pendant 15min avec du charbon actif, on sépare le charbon par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à environ 50 ml. On ajoute 250 ml d'acétate d'éthyle pour faire cristalliser le chlorhydrate, on laisse reposer la suspension au froid pendant lh, on sépare le chlorhydrate par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle froid, et on le sèche sous vide. On obtient 20 g de composé. Point de fusion : 262-263"C. 1.2. 4-Chloro-2-t4-t3-t(triphenylmethyl)amino]propyl]pipera- zin-l-yl]phénol. Dans un ballon tricol de 1 1 muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit une solution de 29,6 g (0,078 mole) de 3-bromo-N-(triphénylméthyl) propanamine dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, puis, sous agitation, on ajoute 19 g (0,076 mole) de chlorhydrate de 4-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenol et 27 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 900C pendant lh. On arrête le chauffage et on maintient l'agitation pendant 2h. On verse le mélange dans un mélange de 290 g de glace et 140 ml d'eau, et on l'extrait d'abord avec 300 ml de dichlorométhane puis avec 50 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique 4 fois avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 50,6 g d'huile noirâtre qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 de hexane/dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane pur. On obtient 28 g d'huile verdâtre qu'on dissout dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éthanol, et on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à environ 200 ml. Le produit attendu cristallise, et on place la suspension au froid pendant une nuit. On sépare le solide par filtration, on le lave 2 fois avec 40 ml d'éthanol glacé, et on le sèche sous vide à 40"C. On obtient 16,1 g de solide blanc. Point de fusion : 154-1550C. 1.3. Chlorhydrate de 2-[4- (3-aminopropyî)pipérazin-l-yl] - 4-chlorophénol (3:1). Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation électromagnétique on introduit 15,9 g (0,031 mole) de 4-chloro-2-[4-[3-[(triphenylmethyl)amino]propyl]piperazin- l-yl]phénol, 160 ml d'méthanol et 18 ml d'éthanol chlorhydrique 7,8N, et on chauffe la suspension au reflux pendant 3h15. On laisse refroidir le mélange et on le place au froid pendant une nuit. On sépare le chlorhydrate par filtration, on le lave 2 fois avec 25 ml d'éthanol glacé, et on le sèche sous vide à 400C pendant 5h. On obtient 12,5 g de composé. 1.4. 2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-hydroxyphényl) pipérazin-1-yl]pro pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation électromagnétique on introduit 6 g (0,019 mole) de chlorhydrate de 2-[4- (3-aminopropyl) pipérazin-1-yl] -4-chlorophénol, 80 ml de N,N-diméthylformamide, 2,49 g (0,016 mole) de 2-chloropyrimi dine-4-carboxamide, 10,7 g de carbonate de potassium et 1,3 g d'iodure de potassium, et on agite la suspension à température ambiante pendant 20h. On verse le mélange dans 150 ml d'eau glacée et on poursuit l'agitation pendant 2h. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à disparition de chlorure et on le sèche sous vide. On obtient 4,4 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,1 g de produit qu'on dissout dans 200 ml de mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, on traite la solution pendant 15mn avec 0,2 g de charbon actif, on sépare le charbon par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on poursuit l'évaporation presque jusqu'à sec. On reprend le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on le triture pour provoquer la cristallisation. On sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'acé- tate d'éthyle et on le sèche sous vide à 60"C. On obtient finalement 6,24 g de composé. Point de fusion : 172-174 C. Exemple 2 2- [[3- [4- (5-Hydroxy-2-méthoxyphényl) pipérazin-1-yl] propyl] - amino] pyrimidine-4-carboxamide. On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir de 3-amino-4-méthoxyphénol et de chlorhydrate de 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthanamine. Point de fusion : 88-91"C. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs al-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin mâle adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont compris entre 6 et 8. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 ssg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la Dol501 dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DI50 des composés de l'invention sont comprises entre 50 et 500 pg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a1-adrénergique (phenylephrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement des troubles mictionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate, tels que la dysurie et la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,1 à 500 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, isopropyle, cyclopropyle, et Y représente un ou deux groupes hydroxy en position 2 et/ou 5, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Le 2-t[3-t4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 3. Le 2-tt3-t4-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une phénylpipérazine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (dans laquelle Z représente un atome d'halogène et, soit R représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe protecteur de l'amine, soit Rl et R2 forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phtalimido), dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 40 à 800C, pour obtenir une pipérazine de formule générale dont on déprotège ensuite l'alkylamine terminale pour obtenir l'amine de formule générale (V) que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxa mide, dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 400C. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient.