Brevet FR2703248A1 — publié le 19941007

NOUVELLES COMPOSITIONS A ACTIVITE ANTIDIABETIQUE ET ANTI-DEGENERESCENCE TISSULAIRE A BASE D'ACIDE 4-EYDROXY BUTYRIQUE La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à un nouveau médicament du diabète. Elle a plus précisement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant une activité antidiabétique potentialisée par rapport à l'effet propre de chacun des constituants actifs. Des progrès restent à faire dans le traitement des pathologies dégénératives tissulaires telles que, par exemple, diabète (types I et II), pancréatites, sénescence cérébrale (troubles mnésiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer) suites d'hypoxie (cérébrale, cardiaque), cataracte, rétinites, arthrose, etc... L'évolution de ces pathologies est déterminée par un ensemble de facteurs de risque tels que les caractéristiques génétiques, les influences plus ou moins agressives de l'environnement tissulaire (hypoxie, carences, xénobiotiques, effets immunologiques ..), les réactions biologiques à ces influences (inflammation) ainsi que les réactions psycho-comportementales et organiques (neuro-végétatives, neuro-endocriniennes, vasomotrices) de l'individu à son environnement. D'un point de vue métabolique, au niveau cyto-tissulaire, ces facteurs de risque entrainent des perturbations qui, à des degrés divers, peuvent participer au processus de dégénérescence tissulaire. Les perturbations connues les plus courantes sont - le ralentissement des processus énergétiques mitochondriaux (hypoxie) - le dysfonctionnement des mécanismes de maintenance des acides nucléiques (ADN, ARN), des pyridine-nucléotides (NAD, NADP), des phospholipides et des récepteurs membranaires - un déséquilibre électrolytique et hydrique, intra et extracellulaire (K+, Ca++, Mg++) - une augmentation de radicaux libres nocifs résultant, d'une part, d'une production accrue (reperfusion après hypoxie ou après hypothermie, catabolisme des bases puriques et des catécholamines) et, d'autre part, d'une capacité insuffisante des mécanismes entrainant leur détoxification, notamment sous la dépendance de NADPH et du Glutathion. - des altérations de 1'ADN mitochondrial et nucléaire - une augmentation du catabolisme azoté (protéolyse) et des déchets qui doivent être détoxifiés et éliminés. La crise métabolique, liée à ces perturbations, diminue la capacité de repolarisation membranaire, modifie les échanges cellulaires avec l'environnement, expose les cellules aux fluctuations plus ou moins agressives de celui-ci, modifie les régulations liées à l'expression génique et altère ainsi l'intégrité fonctionnelle et structurale des tissus et des organes. A côté des traitements symptomatologiques et/ou substitutifs de l'affection, le traitement d'une maladie dégénérative doit inclure des moyens qui permettent de corriger l'ensemble des facteurs de risque et des perturbations métaboliques qui l'accompagnent, en vue de stopper ou de ralentir le processus de dégénérescence proprement dit. Dans cette optique, l'objet de la présente invention constitue un progrès pour une meilleure maîtrise des processus de dégénérescence tissulaire. La présente invention concerne spécifiquement des compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'acide 4-hydroxybutyrique ou un de ses sels et le nicotinamide sont mélangés ou adjoints à un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. Selon la présente invention, l'acide 4-hydroxybutyrique (GHB) et le nicotinamide (NCA) potentialisent réciproquement leur activité de protection et de régénération tissulaire. L'activité potentialisée résulte de la synergie de l'acide 4-hydroxybutyrique et du nicotinamide au niveau de mécanismes cyto-tissulaires fondamentaux. Dans ce qui suit, l'acide 4-hydroxybutyrique est employé soit sous forme de la lactone (gamma-butyrolactone), soit sous forme de sel avec une base minérale ou organique, thérapeutiquement-compatible. Les sels de l'acide 4-hydroxybutyrique avec une base minérale ou organique peuvent être définis comme des sels de métaux alcalins, comme le sodium, le potassium, le lithium, l'ammonium ou le rubidium; des sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le strontium; le magnésium, l'aluminium ou les métaux ferreux. On peut également y inclure les sels d'alcoylamines, de cyclo-alcoylamines, d'aryl-alcoylamines, de pyridyl-alcoylamines, de furyl-alcoylamines, d'hydroxy-alcoylamines, d'amino acides, de desoxy-osamines, d'amino cyclitois, de guanidines substituées, de poly peptides ou composés similaires. Des exemples préférés sont les sels de métaux alcalins, de Calcium, de Magnésium ou bien encore les sels avec un amino acide basique. Le nicotinamide est employé sous forme libre ou sous forme salifiée comme par exemple, avec un acide minéral ou organique. L'ascorbate de nicotinamide est un des sels préférés. L'acide 4-hydroxybutyrique peut également être utilisé dans les compositions selon l'invention sous forme d'ester de la fonction hydroxyle avec un acide minéral ou organique ou bien encore d'esters de la fontion carboxylique avec un alcool aliphatique ou cycloaliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les proportions molaires de chacun des constituants peuvent varier de 1 p. d'acide hydroxybutyrique à 0,1 p. de nicotinamide à 1 p 10 p Les proportions usuelles vont de 1 partie d'acide hydroxybutyrique à 0.5 partie de nicotinamide à 1 partie d'acide hydroxybutyrique à 2 parties de nicotinamide. Les compositions selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie digestive, par voie parentérale ou par voie locale. En thérapeutique, la posologie par voie orale pour les combinaisons acide 4-hydroxybutyrique/nicotinamide peuvent être de 0.1 à 20 mmoles/jour d'acide 4-hydroxybutyrique et de 0.1 à 20 mmoles/jour de nicotinamide. Par voie parentérale ou locale, les doses peuvent être supérieures ou inférieures. L'acide 4-hydroxybutyrique est une substance biologique (LABORIT et coll, 1960 - ROTH et GIARMAN, 1969) dont les propriétés ont fait l'objet de revues générales (MUYARD et LABORIT, 1977 - MAMELAK, 1989). I1 est actuellement utilisé en anesthésie chirurgicale pour ses propriétés hypnotiques et myorelaxantes ainsi qu'en réanimation pour ses propriétés protectrices tissulaires (cerveau, intestin). L'acide 4-hydroxybutyrique présente un remarquable effet de protection à l'égard des tissus soumis à une hypoxie, à une reperfusion posthypoxique ou à des générateurs de radicaux libres : hypoxie cérébrale (Mc MILLAN, 1978 - DIXON et coll, 1989), hypoxie myocardique (BREZINA et coll, 1989), hypoxie intestinale (BOYD et coll, 1989), reins conservés pour transplantation (SHOLOKHOV et coll, 1989), radiations ionisantes (LABORIT et colt, 1965), diabète alloxanique (PIERREFICHE et coll, 1991). L'acide 4-hydroxybutyrique est un agent qui permet le maintien des structures et des fonctions tissulaires malgré les conditions défavorables de l'environnement; on verra que cet effet s'exerce à la condition que certains autres agents métaboliques, indispensables, soient disponibles, notamment le nicotinamide (précurseur de NAD, NADP). Les propriétés de l'acide 4-hydroxybutyrique peuvent être rattachées à ses activités métaboliques : activation de la voie des pentoses phosphates (VPP), activation (par couplage) de la voie de l'acide glucuronique (VAG) (KAUFMAN et coll, 1983), activation du système opioide endogène (inhibition par la naloxone de l'effet hypothermisant, de l'augmentation de la dopamine du striatum, de l'augmentation de la sécrétion de GH, de l'augmentation du cGMP dans l'hippocampe et le tissu cérébral). Au niveau de certains tissus, il agit par interaction avec des récepteurs du type GABA B (BERNASCONI et coll, 1992). Par ses propriétés, l'acide 4-hydroxybutyrique est un agent repolarisant membranaire qui assure la recharge en ions K + cellulaires. De plus, il tend à diminuer le cholestérol sanguin (ROSENGARTEN et coll, 1963) et à augmenter la sécretion des glucocorticoïdes, surtout lorsque celle-ci est abaissée (LABORIT et coll, 1966). L'activation de la voie glucuronique est un élément favorable pour le métabolisme du tissu conjonctif. Le nicotinamide (nicotinamide) ou vitamine PP est le groupement actif de deux coenzymes, NAD et NADP, qui, en liaison avec des apo-enzymes spécifiques, interviennent dans des réactions d'oxydo-réduction, à différents stades de la dégradation ou de la synthèse des hydrates de carbone, des acides gras, des acides aminés et de bien d'autres substances du métabolisme cellulaire. Le nicotinamide intervient également dans des réactions d'ADP ribosylation par exemple, l'arrêt de la traduction par inactivation de la translocase dans la synthèse protéique. On a montré que le nicotinamide est capable de diminuer l'effet diabétogène de la streptozotocine (LAZAROW et coll, 1950) ou de l'alloxane (LAZARUS et SHAPIRO, 1973) et de diminuer le diabète de la souris NOD (YAMADA et coll, 1982) ou des enfants diabétiques, de type I (CHASE et coll, 1990). L'activité du nicotinamide est expliquée par un effet activateur sur la synthèse des pyridine-dinucléotides (NAD, NADP) qui diminuent significativement dans le pancréas au cours du diabète expérimental induit par la streptozotocine (HO et HASHIM, 1972). L'activité du nicotinamide est également expliquée par son effet inhibiteur de la poly (ADP-ribose) synthétase (YAMAMOTO et OKAMOTO, 1980) qui est activée dans les cellules B pancréatiques sous l'action d'agents tels que la streptozotocine, l'alloxane, les radiations ionisantes ou l'inflammation. Selon OKAMOTO (1985), ces agents induisent la formation de radicaux libres oxydants qui provoquent des altérations de l'ADN au niveau mitochondrial (WELSH et coll, 1991) et au niveau nucléaire; celles-ci déclenchent l'activation de la poly (ADP-ribose) synthétase, ce qui entraine la diminution de NAD et de NADP et la diminution des activités cellulaires NAD- et NADP- dépendantes. Cette séquence d'effets (mécanismes d'OKAMOTO) conduit à la réduction d'activité et à la mort des cellules B du pancréas. C'est ainsi que, d'une manière générale, les altérations cumulées, notamment au niveau de l'ADN mitochondrial, pourraient être un important facteur favorisant le vieillissement tissulaire et les maladies dégénératives (TROUNCE et coll, 1989 - WELSH et roll, 1991 - LINNANE et coll, 1989). - L'action de l'acide 4-hydroxybutyrique est NAD- et NADP- dépendante (voie des pentoses phosphates, voie de l'acide glucuronique). Une disponibilité suffisante en NAD et NADP est donc nécessaire ce qui, dans la présente invention, est assuré par l'apport de nicotinamide et favorisé par l'acide 4-hydroxybutyrique (disponibilité en ribose-5-P).En situation de crise métabolique, l'intérêt de l'acide 4-hydroxybutyrique est d'activer des circuits métaboliques de suppléance paraglycolytiques qui, sur le plan énergétique, présentent plusieurs avantages VPP et VAG aboutissent à la production de trioses phosphates (3-PGA, DHAP) qui peuvent former du glycérol-3-phosphate; celui-ci, avec DHAP, constitue l'une des navettes mitochondriales qui alimentent la chaine respiratoire (production d'énergie sous forme d'ATP) et assurent la régénération de NAD à partir du NADH cytoplasmique, permettant ainsi la poursuite du fonctionnement des voies NAD-dépendantes (ex : glycolyse, VAG) VPP génère du NADPH qui est utilisé dans la VAG; celle-ci, par une série de réactions, assure en quelque sorte une transhydrogénation de NADPH sur NAD avec production de NADH.Celui-ci alimente les navettes mitochondriales et participe ainsi à la production d'énergie (ATP). - L'apport combiné de l'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide présente également une synergie sur la plan de la maintenance cyto-tissulaire (réparation, protection, régénération). L'activation de la voie des pentoses phosphates régénère du NADP réduit, qui est utilisé pour des réactions de biosynthèse et qui est essentiel pour la protection cellulaire contre les radicaux libres oxydants (glutathion- réductase). L'activation de la voie des pentoses phosphates et de la voie glucoronique conduit aussi à la formation de pentose phosphates et de triose-phosphates. Le ribose-5-phosphate est utilisé pour la formation de coenzymes de structure nucléotidique (NAD, NADP, FAD, ATP, GTP, UTP, CTP, coenzyme A, S.adénosyl-méthionine, adénosyl- cobalamine) et pour la synthèse des nucléotides précurseurs des ADN et des ARN.L'activation de la formation des trioses-phosphates (3-PGA,DHAP) conduit, via le glycérol-3-phosphate, à la formation accrue de glycérides précurseurs de phospholipides ainsi que de diacyl-glycérols (DG) qui sont des activateurs de la protéine kinase C. Elle conduit également via le 3-phospho-glycérate, à la formation accrue d'autres précurseurs des phospholipides (glycine, sérine) ainsi que du glutathion (glycine, cysteine) et des kératines. Par les activités mentionnées plus haut, jointes à l'effet dtinhibition du nicotinamide sur la poly (ADP-ribose) synthétase, l'apport combiné de l'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide non seulement évite la baisse de disponibilité des structures adénosyl (adénosine et dérivés nucléotidiques), mais encore peut accroître celle-ci. La diminution du cholestérol et l'augmentation de la sécrétion des glucocorticoïdes sous l'action de l'acide 4-hydroxybutyrique seul pourraient s'expliquer par des mécanismes adénosine-dépendants. Ceux-ci pourraient contribuer à l'effet de l'acide 4-hydroxybutyrique et du nicotinamide sur le diabète induit par la streptozotocine en diminuant les taux de triglycérides et d'acides gras libres (HOFFMAN et coll, 1986). L'ensemble des propriétés métaboliques de l'acide 4-hydroxybutyrique et du nicotinamide peut être amplifié par l'hormone de croissance (GH) dont la sécrétion est stimulée par l'acide 4-hydroxybutyrique (TAKAHARA et coll, 1977). Les propriétés de l'acide 4-hydroxybutyrique et du nicotinamide expliquent que les combinaisons de ces produits présentent une synergie d'action de protection et de régénération ,tissulaire. Celle-ci peut être vérifiée sur le diabète expérimental induit chez la souris par la streptozotocine (STZ)choisi comme modèle de pathologie dégénérative. L'injection répétée de streptozotocine (en tampon citrate 25 mM, pH 4,5) chez la souris à la dose de 40 mg/kg/jour, i.p, pendant 5 jours consécutifs permet d'obtenir une dégradation progressive de la glucorégulation, qui apparaît nettement 12 jours après le début du traitement par la streptozotocine (KOLB-BACHOFEN et coll, 1988). L'administration de l'acide 4-hydroxybutyrique (sel de sodium), de nicotinamide ou des combinaisons de l'acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide, par voie i.p de J1 à Jll, diminue l'augmentation de la glycémie et de la glucosurie à J12 (tableaux 1 et bibis) mesurées après 6 heures de jeûn (de J1 à J5, les produits sont administrés 1 heure avant l'injection de streptozotocine). TABLEAU I Effet d'un traitement par GHB, NCA et GHB+NCA de J.1 à J.ll sur le diabète induit chez la souris par la STZ (5x40 tg/kg/j, i.p) Contrôles Contrôles +NCA 1,64 +GHB 1,64 +GHB 1,64 normaux STZ (mM/kg) (mM/kg) +NCA 1,64 (mM/kg) n = 8 n = 38 n = 8 n = 8 = 38 Glycémie mmol/l 8,3 1,6 14,4 4,6 11,9 2,4 9,2 2,4 9,5 2,1 à J.12 Glycosurie g/l 0 23 2,5 0,5 0 à J.12 TABLEAU 1 Bis Efet d'un traitement par différentes doses de GHB+NCA et par la gamma-butyrolactone (GBL)+NCA de J.1 à J.11 sur le diabète induit chez la souris par la STZ (5x40 sg/kg/j, i.p) +GBL 1,64 GBH 1,64 GBH 1,64 GBH 0,82 GBH 0,41 +NCA 1,64 NCA 0,82 NCA 0,41 NCA 1,64 NCA 1,64 (mM/kg) (mM/kg) (mM/kg) (mM/kg) (mM/kg) n=8 n=8 n=8 n=8 n=8 Glycémie mmol/l 8,3 i 0,8 8,0 + 1,7 10,2 i 3,1 11,0 i 2,3 12,7 t 4,2 à J.12 Glycosurie g/l O 1 1 0,5 7 à J.12 Tableau II Effet d'un traitement par GHB, NCA, GBB+NCA ou GBL+NCA de J.1 à J.25 sur le diabète induit chez la souris par la STZ (5 x 40 mg/kg/j, i.p) Contrôles + GBH 1;;64 +NCA 1,64 +GBH 1,64 +GBL 1,64 STZ +NCA 1,64 +NCA 1,64 (mM/kg) (mM/kg) (mM/kg) (mM/kg) n=8 n=8 n=8 n=8 n=8 Glycémie mmol/l (J12) 15,1 4,7 9,0 2,6 11,0 2,5 9,0 1,7 8,3 0,8 (J18) 26,3 8,0 17,8 7,6 17,1 8,5 8,9 3,1 7,9 2,6 Glycosurie g/l (512) 20 0 0 0 0 (J18) 70 5 10 0 0 (J26) 70 12 48 0 0 (J32) 70 45 55 15 12 L'activité de l'acide 4-hydroxybutyrique est dose-dépendante et est nettement supérieure à celle du nicotinamide. On ne note pas à J12 de potentialisation significative entre l'acide 4-hydroxybutyrique et nicotinamide, probablement parce que la disponibilité en nicotinamide et NADP, avec l'acide 4-hydroxybutyrique reste encore suffisante pendant les premiers jours; en effet, par son action, l'acide 4-hydroxybutyrique seul peut freiner l'apparition du déficit en NAD et NADP. Sans acide 4-hydroxybutyrique, le déficit appairait, ce qui permet à l'activité de nicotinamide de se manifester à J12. Au-delà de J12, lorsque le traitement par l'acide 4-hydroxybutyrique ou l'acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide est poursuivi jusqu'à J25 (tableau 2), on observe, à partir de J18, un épuisement de l'effet de protection avec l'acide 4-hydroxybutyrique et nicotinamide seuls, tandis que l'association acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide continue à assurer une protection complète. Après l'arrêt du traitement à J25, l'association acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide conserve un effet de protection à J32 nettement supérieur. Ces résultats mettent en évidence l'effet de potentialisation qui est obtenu avec l'association de l'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide. Des résultats identiques sont obtenus quand l'acide 4-hydroxybutyrique sous forme de sel de sodium est remplacé par la y-butyrolactone (GBL) (tableau lbis et 2), à dose équimolaire (GBL est la lactone de l'acide 4-hydroxybutyrique). L'association acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide exerce également un effet de protection sur des îlots de Langerhans in vitro traités par streptozotocine (0.5 mmole/l) puis stimulés par du glucose (3 g/l). Les résultats sont exprimés en pU d'insuline secrétée/ilot/min : contrôles normaux = 3,81 + 1,66 contrôles normaux traités par l'acide 4-hydroxybutyrique (1 mmole) + nicotinamide (1 mmole) = 3,44 + 1,73; contrôles streptozotocine = 0,57 + 0,67, streptozotocine traités par l'acide 4-hydroxybutyrique (1 mmole) + nicotinamide (1 mmole) = 3,32 + 0,99. L'ensemble des données bibliographiques et des résultats ci-dessus montrent - que le nicotinamide protège contre le diabète induit par la streptozotocine. Son action s'exerce en compensant le déficit en NAD et en NADP, en inhibant l'activation de la poly (ADP-ribose) synthétase et en augmentant la synthèse des pyridine nucléotides. - que l'acide 4-hydroxybutyrique agit sur le diabète induit par la streptozotocine (ou par l'alloxane), à la condition que les taux cellulaires de NAD et de NADP soient suffisants, car son effet de protection et de régénération tissulaires met en jeu des voies métaboliques de suppléance NAD et NADP-dépendantes - que l'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide potentialisent mutuellement leur activité. L'effet de potentialisation est d'autant plus marqué que le déficit en NAD et en NADP et que l'activation de la poly (ADP-ribose) synthétase sont élevés. L'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide permettent un fonctionnement cyto-tissulaire qui soit compatible avec les exigences énergétiques et avec celles de la maintenance, notamment lorsque les conditions d'environnement sont défavorables. Ce mode de fonctionnement est du même type que celui mis en jeu dans le processus d'hibernation qui est favorisé par l'acide 4-hydroxybutyrique (MARGULES, 1979 - OELTGEN et coll, 1982). Le caractère général du mécanisme d'action des combinaisons d'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide dans le diabète expérimental à la streptozotocine permet de prévoir leur intérêt thérapeutique dans la prévention et le traitement d'autres pathologies dégénératives. A côté de leur action de protection et de régénération tissulaires, il est intéressant de noter que l'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide présentent une synergie d'action au niveau du système nerveux central. L'acide 4-hydroxybutyrique est un agent hypnotique qui, dans le cerveau, se fixe sur des récepteurs spécifiques (LABORIT, 1990) et qui pourrait interférer avec le complexe GABA-benzodiazépines (BDZ) (SNEAD et NICHOLS, 1987). Il présente une affinité pour les récepteurs GABA-B (BERNASCONI et coll, 1992); l'acide 4-hydroxybutyrique (TAKAHARA et coll, 1982) comme le baclofène- GABA-B agoniste (PASSARIELLO et coll, 1982) stimule la sécrétion de GH. De son côté, le nicotinamide possède des activités du type benzodiazépinique (MOHLER et coll, 1979). On a observé que l'administration conjointe d'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide chez les souris à la dose respective de 1,64 mM, Kg-1 (i.p) - provoque une diminution de l'activité locomotrice (pas de sommeil) nettement plus marquée qu'avec l'acide 4-hydroxybutyrique seul (à cette dose, le nicotinamide ne modifie pas l'activité locomotrice); - augmente significativement le temps de sommeil induit par un barbiturique; - réduit la variabilité de réponse observée avec un barbiturique (hexobarbital, pentobarbital) en présence diacide 4-hydroxybutyrique seul. A la dose de 3,28 mM.Kg-1 (i.p), le temps de sommeil induit par l'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide est significativement augmenté (+45%) par rapport à celui induit par la même dose d'acide 4-hydroxybutyrique seul (à cette dose, le nicotinamide n'induit pas de sommeil et ne modifie que légèrement l'activité locomotrice). L'association d'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide possède ainsi une activité potentielle anxiolytique, tranquillisante et d'aide à 1' endormissement. Par ailleurs, on notera, d'une part, que l'acide 4-hydroxybutyrique est oxydé en semi-aldéhyde succinique (SAS) sous l'action d'une aldéhyde réductase (ALR 1), NADP-dépendante, dans une réaction couplée à la réduction du glucuronate en gulonate (VAG) (KAUFMAN et coll, 1983) et, d'autre part, que l'acide 4-hydroxybutyrique peut être régénéré par deux autres aldéhyde-réductases (ALR2 et SSA réductase) NADPH-dépendantes, le NADPH étant lui-même régénéré par la voie des pentoses phosphates (VPP). L'acide 4-hydroxybutyrique peut donc subir un recyclage, parallèlement à l'activation de VPP et de VAG qu'il entraîne. De ce fait, on peut comprendre que l'acide 4-hydroxybutyrique puisse agir à faibles doses chez l'animal (à partir de O,Smg/kg-1) (KAUFMAN et coll, 1990) aussi bien dans ses actions de signal au niveau de récepteurs spécifiques que comme substrat catalysant, par couplage, les voies métaboliques de suppléance (VPP, VAG). L'action à faibles doses se vérifie également chez l'homme dans différents dysfonctionnements tissulaires (exemples : pancréatites, angiopathies diabétiques, chute de cheveux). Dans la pratique, après un traitement d'attaque destiné à assurer, si besoin en est, une charge d'acide 4-hydroxybutyrique suffisante (500 à 2000 mg/jour soit 4 à 20 mmoles/j), le traitement d'entretien peut faire appel à des doses plus faibles (10 à 600 mg/jours soit 0,1 à 6 mmoles/j). Enfin, compte tenu des mécanismes mis en jeu par l'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide, il est important que certains éléments métaboliques indispensables soient disponibles. C'est le cas, par exemple, du folate et de la méthionine (méthylations et transferts de radicaux monocarbonés dans les synthèses des nucléotides, des phospholipides), du magnésium et du potassium (cations intracellulaires liés à la repolarisation membranaire et au fonctionnement de nombreux systèmes enzymatiques), du zinc (cofacteurs de nombreux enzymes, dont la phosphatase alcaline impliquée dans le métabolisme des phospholipides), de l'acide aspartique (précurseur des bases puriques et pyrimidiques, navette mitochondriale, agent d'épuration des résidus azotés, neurostimulateur)) ainsi que d'autres sels minéraux, vitamines ou oligo-éléments. Les préparations contenant l'acide 4-hydroxybutyrique et le nicotinamide pourront donc contenir un ou plusieurs de ces éléments. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent trouver des applications dans divers domaines thérapeutiques pour lesquelles elles peuvent être utilisées soit seules, soit en complément des traitements spécifiques dont elles peuvent potentialiser l'efficacité et améliorer la tolérance. 1. Diabète : les résultats obtenus chez l'homme (nicotinamide) et sur les modèles de diabète chez l'animal (acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide) conduisent à proposer l'utilisation des compositions à base d'acide 4-hydroxybutyrique + nicotinamide dans le diabète (types 1 et 2) et dans la prévention du diabète des sujets à risque (dépistage). Elles peuvent agir sur les dysglycorégulations et sur leurs conséquences (microalbuminurie, angiopathies rénales, rétiniennes). 2. les propriétés de protection et de régénération tissulaire des compositions selon l'invention peuvent trouver des applications thérapeutiques dans d'autres domaines que les dysglycorégulations. Par exemple : protection tissulaire en chirurgie et en réanimation (cerveau, coeur, intestin, rein), protection des organes conservés pour transplantation, sénescence et dégénérescence du système nerveux central (troubles mnésiques, difficultés de concentration, apathie, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer), séquelles d'ischémie cérébrale ou cardiaque, pancréatites, rétinites, cataracte, maladies auto-immunes, chute et fragilité des cheveux, troubles de la cicatrisation (retard, chéloïdes), brûlures. 3. les compositions selon l'invention peuvent également trouver des applications thérapeutiques dans les troubles du sommeil (endormissement et qualité du réveil et de la récupération), dans le sevrage des hypnotiques et des benzodiazépines, dans la potentialisation des traitements des dyslipidémies, dans la corticothérapie et le traitement par les AINS au long cours (augmentation de ltefficacité-tolérance). REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principes actifs de l'acide 4-hydroxybutyrique et du nicotinamide en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. 2 - Compositions selon la revendication 10 caractérisées en ce que l'acide 4-hydroxybutyrique se trouve sous forme d'un de ses sels avec une base minérale ou organique. 3 - Compositions selon la revendication 10 caractérisées en ce que l'acide 4-hydroxybutyrique se trouve sous la forme d'un ester de la fonction hydroxyle avec un acide minéral ou organique. 4 - Compositions selon la revendication 10 caractérisées en ce que l'acide 4-hydroxybutyrique se trouve sous la forme d'un ester de la fonction carboxylique avec un alcool aliphatique ou cycloaliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 5 - Compositions selon la revendication 10 caractérisées en ce que l'acide 4-hydroxybutyrique est sous forme de lactone. 60- Compositions selon les revendications 1 à 50, caractérisées en ce que le nicotinamide se trouve présent sous forme de base ou sous forme d'un de ses sels d'acide minéral ou organique. 70- Compositions selon les revendications 1 à 60 caractérisées en ce que les proportions relatives exprimées en moles d'acide 4-hydroxybutyrique et de nicotinamide sont comprises entre 1:0,1 et 1:10. 8 - Compositions selon les revendications 1 à 70 caractérisées en ce que l'on ajoute d'autres principes actifs tels que des vitamines et/ou des sels minéraux et/ou des oligo-éléments. 9 - Compositions selon l'une des revendications 1 à 80 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est un de ceux adapté pour l'administration par voie digestive, parentérale ou locale. 100- Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement du diabète sucré et à sa prévention chez le sujet à risque. 11 - Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné à potentialiser l'efficacité d'autres traitements préventifs ou curatifs du diabète sucré et de ses complications. 120- Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement des pathologies dégénératives des différents tissus, à savoir pancréatites, rétinites, cataractes, maladies auto-immunes, séquelles d'ischémie cérébrale ou cardiaque, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, chéloïdes, brûlures. 130- Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement des processus de vieillissement. 14 - Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné à la protection tissulaire en chirurgie et en réanimation et à la protection des organes conservés pour transplantation. 15 - Utilisation des compositions selon les revendications 1 à 90 en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil, dans le sevrage des hypnotiques et des benzodiazépines, dans la potentialisation des traitements des dyslipidémies, dans la corticothérapie et le traitement par les AINS au long cours.