Brevet FR2704857A1 — publié le 19941110

-1- 2704857 La présente invention concerne de nouvelles benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La littérature fournit de nombreux exemples de 1,4-benzodioxines substituées utilisées dans des domaines variés. Le brevet EP-A-515941 présente des 6-(pyrrol-2-yl)benzodioxanes utilisées comme pesticides. Le brevet EP-A-520674 décrit des dérivés de N-amino-phénoxyalkyl- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-méthanamine qui sont des agonistes de dopamine. Dans leurs travaux, (Farmatsiya (Sofia), 27, (5), 1-5, (1977)), Velichkof et al. exposent une voie de synthèse de 1,4-benzodioxan-2,3-dicarboxamides N- substituées. La demanderesse a découvert que certaines benzodioxines substituées en position 2 par un groupement carboxamide, thiocarboxamide ou méthylène amine sont douées de propriétés antioxydantes particulièrement intéressantes sur le plan pharmacologique. - 2 - La demanderesse a découvert de nouvelles benzodioxines substituées ainsi que leurs propriétés pharmacologiques très intéressantes de par leur pouvoir inhibiteur vis-à-vis de l'oxydation des lipides et en particulier des lipoprotéines. Plus spécifiquement, l'invention concerne de nouvelles benzodioxines substituées de formule générale (I): R1 0 R R' R3 R2 \ R4 X dans laquelle: - R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, cas des 2,3- dihydrobenzodioxines, ou forment ensemble une liaison, cas des benzodioxines, - R1 et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical hydroxy, un radical alkoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un groupement -C-R5 ou un groupement -O-C-R5 Il Il O O dans lesquels R5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle éventuellement substitué choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle, un radical arylalkyle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hétéroaryle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, quinolyle et indolyle ou un radical hétéroarylalkyle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux hétéroaryles ci- dessus définis fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement substitué, un radical aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, chacun éventuellement substitué et choisis parmi les radicaux définis pour R1 ou R2, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle de formule (1'): I -(C H2),n N T dans laquelle, -n représente 0, 1,2 ou 3, -T représente l'oxygène, le groupement N i E / le groupement CH C E,le.groupement: / (R6)m CH '- (R7)p dans lequel: m et p identiques ou différents prennent indépendamment les valeurs 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, R6 et R7 identiques ou différents indépendamment l'un de l'autre représentent un halogène, un groupement hydroxy, alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy ou un radical halogénoalkyle, q prend les valeurs 0 ou 1, E représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle choisis parmi ceux définis précédemment pour R1 ou R2 chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R6 tel que définis précédemment, ou le groupement: (R6)m (R7)p dans lequel R6, R7, m et p sont tels que définis précédemment, avec la restriction lorsque X = O et R1 = R2 = H alors T ne peut représenter un radical CH2 ou un radical quinazolinyle, et - X représente O, S ou H2, étant entendu que, sauf indication contraire, le terme "éventuellement substitué" indique une substitution éventuelle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, nitro, cyano, alkyles, alkoxy, acyles, halogéno- alkyles, amino, alkylamino et dialkylamino, les chaînes alkyles des groupements alkyles, alkoxy, acyles, halogénoalkyles, alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, les acides chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique, citrique, maléique, fumarique, alky1sulfonique, arylsulfonique et camphorique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la diéthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, I'arginine et la lysine. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de cyclisation en présence de carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium, en solvant aprotique, tel que l'acétone, à reflux, à partir de catéchol et de 2,3- dibromopropionate d'alkyle, conduisant au composé de formule (lia): o (11a) C0 C02R8 dans laquelle R8 représente un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, qui est éventuellement engagé dans une réaction d'acylation avec un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium dans le sulfure de carbone à 0 C, et un chlorure d'acyle de formule (111): R5-C-CI o dans laquelle Rs esttel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (lib): (lb) 0 COOR8 dans laquelle R5 et R8 sont tels que définis précédemment, qui peut être éventuellement oxydé en diester correspondant de formule (11c): -6- R5-C(Ilic) 0 COOR8 dans laquelle Rs et R8 sont tels que définis précédemment, au moyen d'un agent d'oxydation, par exemple l'acide métachloroperbenzoïque dans le chlorure de méthylène, puis éventuellement transformé, par action d'un alcoolate alcalin, par exemple i'éthylate de sodium dans le méthanol, en phénol de formule (ld): o HO HO - 7 - 2704857 o Rs-O ó 0 COOR8 dans laquelle Rs et R8 sonttels que définis précédemment, ou acylé par un chlorure d'acyle de formule (Ill) comme défini précédemment pour accéder au diester de formule (11c) précédemment défini, les composés de formules (11a) à (11f) formant l'ensemble des composés de formule (Il): O R1 j (ll) R1 l0 COOR8 dans laquelle R1 et R8 sonttels que définis précédemment, qui peuvent être à nouveau traités comme les composés de formules (lia) à (11f) ou en milieu acide par un alcool tertiaire de formule (X): Ra ! Rb-C-OH Rc (X) dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 3 atomes de carbone, pour donner les composés de formule (Va): R1 o (Va) 3O l COOR8 R2 dans laquelle R1, R2 et R8 sont tels que définis précédemment, -8 - - 8- 2704857 les benzodioxanes de formules (Va) pouvant être éventuellement traitées par un agent bromant, tel que le N-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur radicalaire, tel que l'azo-bis-isobutyronitrile pour conduire à l'intermédiaire de formule (VI): Rl 0 Br Br R C O COOR8 V) R2 dans laquelle R1, R2 et R8 sonttels que définis précédemment, qui est ensuite soumis à un halogénure alcalin, tel que l'iodure de sodium dans l'acétone, pour fournir les benzodioxines correspondantes de formule (Vb): R1 o (Vb) R2 COOR8 dans laquelle Rj, R2 et R8 sonttels que définis précédemment, les composés de formules (Va) et (Vb) formant l'ensemble des composés de formule (V): I R' (V) Rl 0R R2 O COOR8 R2 dans laquelle R1, R2, Rs, R et R', sont tels que définis précédemment, qui sont finalement saponifiés pour conduire aux acides de formule (VII): R1 Rl oR j R' (VII1) R2 COOH R2 -9- dans laquelle R, R', R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à une réaction de couplage peptidique, en présence de (1(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'hydroxybenzotriazole (HOBt) dans le diméthylformamide à 0 C, avec une amine de formule (VIII): R3 H-N R (VIII) -R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, réaction conduisant aux composés de formule (IXa): R1 0 N/R R' N 3 R2 IR4 (IXa) R2 Iro dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis io précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente l'oxygène, qui sont soit: - transformés par traitement de l'amide correspondant par le réactif de Lawesson, en thioamide de formule (IXb): R1 Rl OR R ' R3 \ R4 (IXb) R2 I S dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis précédemment, -10- cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente le soufre, -soittransformés par réduction de l'amide correspondant grâce à un agent réducteur, tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en solvant aprotique anhydre, tel que l'éther éthylique, en composés de formule (IXc): R1 RloR R' R R2 A \ R4 (IXc) H H dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupement H2, l'ensemble des composés de formules (IXa), (IXb) et (IXc) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs stéréoisomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le désire, transformés en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène peuvent également être préparées directement par action d'une solution d'ammoniaque dans l'éthanol sur les composés de formule (V). Les composés de la présente invention possèdent des propriétés antioxydantes très importantes. Les études pharmacologiques ont notamment montré que les composés de la présente invention sont doués d'activités protectrices remarquables dans le cadre des processus de peroxydation des lipides et en particulier des lipoprotéines. Les activités des composés de l'invention sont notamment très supérieures à celles du probucol, composé commercialisé, connu pour son pouvoir antioxydant et utilisé en thérapeutique. Les études pharmacologiques ont également permis de mettre en évidence une forte activité protectrice vis-à-vis de cellules placées en conditions oxydantes. - 11 - 2704857 Enfin, les produits de l'invention on montré une activité antihypoxique remarquable in vivo chez la souris à des doses très nettement inférieures à celles de la vincamine utilisée comme produit de référence. On peut donc attendre des composés de la présente invention, qui présentent à la fois des propriétés antioxydantes, protectrices des LDL ainsi qu'une remarquable protection de l'intégrité cellulaire en condition oxydante, une action particulièrement bénéfique dans toutes les affections o interviennent des processus oxydatifs, et en particulier la peroxydation des lipides. Les composés de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à des phénomènes de peroxydation, dans le traitement des désordres ischémiques, des maladies métaboliques, de l'athérome, de l'artériosclérose, du vieillissement cérébral et cardiovasculaire et dans la prévention et le traitement des dommages dus auxtraumatismes chirurgicaux et à la reperfusion d'organes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques.... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 2 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les matières premières sont disponibles ou préparées à partir de modes opératoires connus. PREPARATION 1: 2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Additionner successivement sous atmosphère d'azote 18,2 g (131 mmol) de carbonate de potassium sec et 13 g (50 mmol) de 2,3-dibromopropionate d'éthyle -12 - -12- 2704857 à une solution de 20 g (181 mmol) de catéchol en solution dans 120 cm3 d'acétone anhydre. L'opération est répétée quatre fois de suite à intervalles de 15 minutes. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures, puis refroidi et filtré sur célite. Le filtrat est concentré jusqu'à un volume résiduel de 60 cm3 puis hydrolysé avec cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique. Après séchage su-r sulfate de magnésium la phase éthérée est concentrée sous pression réduite et le produit brut purifié par distillation sous pression réduite (Eb = 155 C sous 15 mm Hg). On obtient ainsi le 2,3-dihydro-1,4benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 80 %. nD25 = 1,5214 C CO2Et 6 j- 4 3 lH RMN (CDCI3), 8 (ppm): 1,27 (t, 3H, CH3); 4,25 (q. 2H, CH2CH3, J = 6,95 Hz); 4,35 (d, 2H, H3a, H3b, J3,2 = 3, 79 Hz); 4,79 (t, 1H, H2, J2,3 = 3,79 Hz); 6,86-7,0 (m, 4H, protons aromatiques). PREPARATION 2: 6-ACETYL-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Stade 1: 2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Porter à reflux, pendant 6 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 8 g (38, 5 mmol) de 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, 15 g (84, 5 mmol) de N-bromosuccinimide, une pointe de spatule de 2,2'-azobis[2- méthylpropionitrilel dans 120 cm3 de tétrachlorure de carbone. Après refroidissement du milieu réactionnel et élimination du succinimide formé, le produit attendu est isolé par mise à sec. On obtient ainsi, le 2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement quantitatif. Point de fusion: 102 C O CO2Et 6 34 r Br 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 1,43 (t, 3H, CH3); 4,41-4,56 (m, 2H, CH2CH3); 6,94 (s, 1 H, H3); 7,1-7,3 (m, 4H, protons aromatiques). Stade 2: 1,4-benzodioxine-2 carboxylate d'éthyle Agiter pendant 3 heures, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, un mélange de 16 g (43,7 mmol) de 2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle et 24 g (160 mmol) d'iodure de sodium dans 80 cm3 d'acetone anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, hydrolysé avec cm3 d'eau puis extrait à l'éther éthylique. Apres traitement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchage sur sulfate de magnésium, la phase éthérée est mise à sec sous pression réduite et le produit brut purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant = éther de pétrole / éther éthylique: 40/60). On obtient ainsi le 1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 85 %. Point de fusion: 42 C -14- C o C02Et 1 2) 4 3 o H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 1,33 (t, 3H, CH3); 4,26 (q, 2H, CH2CH3); 6,67-6,8 (m, 4H, protons aromatiques); 6,94 (s, 1 H, H3). Stade 3: 6-acétyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Additionner lentement 8,1 g (60,7 mmoi) de chlorure d'aluminium à une solution de 2,85 g (36,3 mmoi) de chlorure d'acétyle et 5 g (24,7 mmol) de 1,4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 120 cm3 de sulfure de carbone à 0 C. Agiter 4 heures à température ambiante puis, après hydrolyse acide avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extraire le milieu réactionnel avec du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase chlorométhylénique sur sulfate de magnésium, mise à sec et lavage à l'éthanol, on obtient le 6-acétyl-1,4benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 95 %. Point de fusion: 122 C o0 3 CO2Et CH3CO o PREPARATION 3: 6-ETHYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE CARBOXYLATE D'ETHYLE Hydrogéner sous pression d'hydrogène (50 psi) et en présence de 0,750 g de palladium à 5 % sur charbon, une solution de 3 g de 6-acétyl-1,4benzodioxine-2- carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 d'acide acétique. -15- 2704857 Le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique: 70/30). On obtient ainsi le 6- éthyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de %. - 0 oCOOEt 1 2 6 *.- 4 3 CH3CH2 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 6,92 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,69 Hz); 7,74-7,72 (m, 2H, H7, Hs, J7,8 = 8,69 Hz, Js,7 = 1,58 Hz); 4,79 (t, 1H, H2, J2,3 = 3, 95 Hz); 4,37 (m, 2H, H3a, H3b); 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz, OCH2CH3); 2,56 (q, 2H, J = 7,50 Hz, CH3-CH2-Ar); 1,3 (t, 3H, J = 7 Hz, OCH2CH3); 1,2 (q, 2H, J = 7,50 Hz, CH3CH2Ar). PREPARATION 4: 6-ACETYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Méthode A Additionner 2 g (8,5 mmol) de 6-éthyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène anhydre à un mélange à 0 C de 0,042 g (0,42 mmol) de trioxyde de chrome et 5,35 g (59,3 mmol) d'hydroperoxyde de tertiobutyle à 70 % dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. Agiter 2 heures à 0 C puis 72 heures à température ambiante. Le produit brut, obtenu par mise à sec, est purifié par chromatographie sur colonne de silice - (éluant: chlorure de méthylène). On obtient ainsi le 6-acétyl-2,3dihydro-1,4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 62 %. Point de fusion: 60 C. Méthode B Chauffer à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de 6-éthyl-2,3dihydro-1,4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle et 7,85 g de complexe Ag (Py)45208 dans 20 cm3 d'acétonitrile anhydre. -16- 2704857 Après refroidissement, élimination de l'insoluble par filtration et concentration sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle: 80/20). On obtient ainsi le 6-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 78 %. Préparation du complexe Ag (Py)45208 Ajouter une solution composée de 1,6 g de nitrate d'argent, 32 cm3 d'eau et 14 cm3 de pyridine avec solution aqueuse de 20 g de K2S208 dans 1350 cm3 d'eau. Le complexe qui précipite est isolé par filtration et séché avant utilisation. o COOEt 6 4 3 CH3CO O H RMN (CDCI3), 8 (ppm) 7,56 (d, 1 H, H5s, J5,7 = 1,89 Hz); 7,52 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,05 Hz, J7,5 = 1,89 Hz); 7,05 (d,1 H, H8, J8,7 = 8,05 Hz); 4, 88 (t, 1 H, H2, J = 3,55 Hz); 4,41 (q dédoublé, 2H, H3a, H3b, J = 11,85 Hz); 4,27 (q. 2H, J = 7,35 Hz, CH2CH3); 1,27 (t,3H, J = 7,35 Hz, CH2CH3). PREPARATION 5: 7-ACETYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXANE-2-CARBOXAMIDE Stade 1: (6 et 7)-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Additionner sous atmosphère d'azote, 4,5 g (57,7 mmol) de chlorure d'acétyle à une solution de 8 g (38,5 mmol) de 2,3-dihydro-1,4benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 60 cm3 de sulfure de carbone. Refroidir à 0 C puis introduire lentement 12,85 g (96,4 mmol) de chlorure d'aluminium. Agiter 4 heures à température ambiante puis hydrolyser avec 20 cm3 d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 2N, et extraire au chlorure de méthylène. -17 - 2704857 Le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique: 40/60). On obtient ainsi un mélange de 6-acétyl et 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4benzodioxine- 2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 80 %. o CO2Et CH3CO 2 4 3 O H RMN (CDCI3), (ppm): 1,29 (t, 3H, CH3); 2,53 (s, 3H, CH3CO isomère (2,6)); 2,54 (s, 3H, CH3CO isomère (2,7)); 4,28 (q. 2H, CH2CH3); 4,44-4,55 (m, 4H, H3a, H3b); 4,74-4,94 (m, 2H, H2); 6,94 (d, 1 H, Hs, J5, 6 = 8,29 Hz); 7,06 (d, 1 H, H8, J8,6 = 1,77 Hz); 7,52 (dd, 1H, H6, J6,8 = 1,77 Hz, J6,5 = 8,29 Hz); 7,57 (s large, 1H, H8 isomère (2,6)); 7,64 (d, 1H, HS, J5,8 = 1,77 Hz isomère (2,6)). Stade2: 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Agiter à température ambiante pendant 8 heures une solution de 8 g du mélange de (6 et 7)-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange éthanol-ammoniac (3/1). Le 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide précipite du milieu réactionnel alors que le 6-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2carboxamide reste en solution. Après isolement parfiltration et recristallisation dans l'éthanol à 70 %, le 7-acétyl- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide est isolé avec un rendement de 50 %. Point de fusion: 212 C CH3C CONH2 6.- 4 3 -18- 2704857 H RMN (DMSO), 8 (ppm): 2,5 (s, 3H, CH3CO); 4,36 (m, 2H, H3a, H3b); 4,82 (t, 1 H, H2, J2,3 = 3,5 Hz); 6,98 (d, 1 H, Hs5, J5,6 = 8,29 Hz); 7,47-7,55 (d, 2H, HS, H6). PREPARATION 6: 7-ACETYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Chaufferà reflux pendant 18 heures sous atmosphère d'azote une solution de 3 g (13,5 mmol) de 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2- carboxamide en solution dans 100 cm3 d'éthanol saturé en acide chlorhydrique. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, concentré, extrait au chlorure de méthylène après neutralisation avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit brut obtenu par mise à sec de la phase organique est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique : 50/50). On obtient ainsi le 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 75 %. Pointde fusion: 57 C. CH3CO O CO2Et O H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 1,28 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz); 2,53 (s, 3H, CH3CO); 4,28 (q dédoublé, 2H, CH2CH3); 4, 4-4,5 (m, 2H, H3a, H3b); 4,86 (t, 1H, H2, J2,3 = 3,55 Hz); 6,92 (d, 1H, Hs5, J5,6 = 8,69 Hz); 7,52 (dd, 1 H. H6, J6,8 = 1,97 Hz, J6,5 = 8,69 Hz); 7,63 (d, 1H, H8, J8,6 = 1,97 Hz). PREPARATION 7: 7-ACETOXY-2,3-DI HYDRO-1,4-B ENZODIOXI N E-2-CARBOXYLATE D' ETHYLE Chauffer à 50 C pendant 18 heures sous atmosphère d'azote une solution de 2 g (8 mmol) de 7-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2- carboxylate d'éthyle et -19 - 2704857 3,05 g (17,7 mmol) d'acide métachloroperbenzoïque dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. Après refroidissement, élimination par filtration de l'acide benzoique formé, et lavages avec des solutions aqueuses d'hydrogénocarbonate de sodium puis de chlorure de sodium, le milieu réactionnel est mis à sec sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole / éther éthylique: 70/30). On obtient ainsi le 7-acétoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 75 %. CH3COO CO2Et 3 O H RMN (CDCI3), 8 (ppm) 1,3 (t, 3H, CH3); 2,28 (s, 3H, CH3CO); 4,27 (d, 2H, CH2CH3); 4,38 (m, 2H, H3a, H3b); 4,83 (t, 1H, H2, J = 1,5 Hz); 6,6 (dd, 1 H, H6, J6,5 = 8,2 Hz, J6,8 = 3,16Hz); 6,78(d, 1H, H8, J8,6 = 3, 16Hz); 6,84(d, 1H, H5, J5,6 = 8,2 Hz). PREPARATION 8: 6-ACETOXY-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE-2- CARBOXYLATE D'ETHYLE Le 6-acétoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 77 % à partir du 6-acétyl-2,3-dihydro-1,4benzodioxine-2- carboxylate d'éthyle en procédant comme dans la préparation 7. Pointde fusion: 66 C. o COOEt 7HCO1 2 6 - 4 3 CH3CO 0 -20- 2704857 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 6,97 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,53 Hz); 6,65 (d, 1H, H5, Js,7 = 2,37 Hz); 6,62 (dd, 1H, H7, J7,5 = 2,37 Hz, J7,8 = 8,53 Hz); 4,79 (t, 1 H, H2, J = 3,55 Hz); 4,37 (d, 2H, H3a, H3b, J = 3,55 Hz), 4, 27 (q dédoublé, 2H, J = 7,11 Hz, CH2CH3); 2,5 (s, 3H, CH3CO) 1,28 (t, 3H, J = 7,11 Hz, CH3CH2). PREPARATION 9 7-ACETOXY-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Stade 1: 7-acétoxy-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle En procédant comme dans le stade 1 de la préparation 2 mais en partant de 7- acétoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient le 7- acétoxy-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement quasi quantitatif. Point de fusion: 131 C. CH3COO CO02Et j7 12 4 Br Br Stade2: 7acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylated'éthyle En procédant comme dans le stade 2 de la préparation 2 mais à partir de 7- acétoxy-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient le 7- acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 85 %. Point de fusion: 66 C. CH3COO O CO2Et 6 5 O 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 1,44 (t, 3H, CH3); 2,3 (s, 3H, CH3COO); 4,41-4, 54 (m, 2H, CH2CH3); 6,92 (dd, 1H, H6, J6,8 = 3,1 Hz, J6,s = 8,2 Hz); 6, 92 (s, 1H, H3); 7,0 (d, 1H,H8,J8,6 = 3,1 Hz); 7,07(d, 1H,Hs,J5,6 = 8,2 Hz). PREPARATION 10: 6-ACETOXY-1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE Stade 1: 6-acétyl-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Additionner goutte à goutte une solution de 0,543 cm3 (10,6 mmol) de brome dans 3 cm3 de tétrachlorure de carbone à 2,5 g (10,1 mmol) de 6-acétyl-1, 4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle partiellement solubilisés dans 35 cm3 de tétrachlorure de carbone à 0 C. l0 Maintenir l'agitation à 0 C pendant 2 heures puis concentrer sous pression réduite et purifier le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique 60/40). On obtient ainsi le 6-acétyl-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 92 %. * O X CO2Et 4 3 Br CH3CO Br 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,77 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,29 Hz, J7,5 = 1,97 Hz); 7,70 (d, 1 H, H5, 15,7 = 1,97 Hz); 7,27 (d,1 H, H8, J8,7 = 8,29 Hz); 4,54-4,41 (m, 2H, CH2CH3) 2,59 (s, 3H, CH3CO); 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3CH2). Stade 2: 6-acétoxy-2,3-dibromo-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle En procédant comme pour la préparation 7 mais à partir de 6-acétyl-2,3dibromo- 1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient le 6-acétoxy-2,3dibromo- 1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 77 %. Point de fusion: 58 C. -22- 2704857 o00 C02Et I Br CH3COO Br Stade 3: 6acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle En procédant comme pour la préparation 9, stade 2, mais à partir de 6acétoxy- 2,3-dibromo-l1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle on obtient le 6acétoxy-1,4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 80 %. Point de fusion: 88 C. o0 C02Et f7 12 6> 431 CH3COO- H RMN (CDCI3), (ppm): 6,93 (s, 1 H, H3); 6,82 (d, 1H, H8, J8,7 = 7,7 Hz); 6,62 (dd, 1H, H7,J7,8 = 7,7 Hz, J7,5 = 2,56 Hz); 6,51 (d, 1H, Hs, J5,7 = 2,56 Hz); 4,29 (q, 2H, J = 5,64 Hz, CH2CH3); 2,26 (s, 3H, CH3COO); 1,34 (t, 3H,J = 5,64 Hz, CH3CH2). PREPARATION 11: 7-HYDROXY-6-TERTIOBUTYL-1,4-BENZODIOXINE-2- CARBOXYLATE D'ETHYLE Stade 1: 7-hydroxy- 1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle Additionner 0,5 cm3 d'une solution molaire d'éthylate de sodium dans l'éthanol à une solution de 1 g (3,78 mmol) de 7-acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 d'éthanol anhydre sous atmosphère d'azote. Agiter 18 heures à température ambiante puis neutraliser avec de la résine Dowex X-8, forme acide, préalablement lavée à l'éthanol. -23- 2704857 Après filtration et mise à sec sous pression partielle, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique 80/20). On obtient ainsi le 7-hydroxy1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 96 %. Point de fusion: 160 C. HO COOEt O O H RMN (DMSO), 8 (ppm): 9,54 (s, 1H, OH); 7,22 (s,1 H, H3); 6,66 (d,1 H, Hs, J5,6 = 8, 69 Hz); 6,29 (dd, 1H, H6, J6,s = 8,69 Hz, J6,8 = 2,76 Hz); 6,23 (d, 1H, H8, J8,6 = 2,76 Hz);4,17(q,2H, J = 7,11 Hz, CH2CH3); 1,22(t,3H,J = 7,11 Hz,CH3CH2). Stade2: 7-hydroxy-6-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylated'éthyle Ajouter 0,425 cm3 (4,5 mmol) de tertiobutanol à une solution de 0,5 g (2, 25 mmol) de 7-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. Agiter 24 heures à température ambiante puis, après mise à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique: 80/20). On obtient le 7-hydroxy-6-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 78 %. Point de fusion: 2220C. HO COOEt 4 6Bu'O3 tBu O -24 - -24 - 2704857 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 9 (s, 1H, OH). 6,96 (s, 1H, H3); 6,63 (s, 1H, Hs); 6,31 (s, 1H, H8); 4,27 (q. 2H, J = 7,3 Hz, CH2CH3; 1,32 (s, 9H, (CH3)3 C); 1,31 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3CH2). PREPARATION 12: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-1,4-BENZODIOXINE-2- CARBOXYLATE D'ETHYLE En procédant comme pour la préparation 11, on obtient le 6-hydroxy-7- tertiobutyl-l1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle à partir du 6acétyl-1,4- benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement global de 63 %. Point de fusion: 125 C. tBu COOEt 121 6 4 3 HO O H RMN (DMSO), 6 (ppm): 9,44 (s, 1 H, OH); 7,16 (s, 1 H, H3); 6,55 (s, 1 H, H8); 6,26 (s,1 H, Hs); 4,18 (q, 2H, J = 7,35 Hz, CH2CH3); 1,26 (s, 9H, (CH3)3C); 1,22 (t, 3H, J = 7,35 Hz, CH3CH2). PREPARATION 13: 7-HYDROXY-6-TERTIOB UTYL-2,3-DI HYDRO- 1,4- BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE En procédant comme pour la préparation 11, on obtient le 7-hydroxy-6- tertiobutyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'ethyle à partir du 7- acétoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement global de 73 %. Point de fusion: 1280C. HO COOEt tBu -25- 2704857 1H RMN (CDC!3), 8 (ppm): 6,78 (s, 1H, Hs); 6,4 (s, 1H, H8); 4,78 (t, 1H, H2, J = 3,68 Hz); 4,66 (s,1 H, OH); 4,33 (d, 2H, H3a, H3b, J = 3,68 Hz); 4,28 (q, 2H, J = 7,35 Hz, CH2CH3); 1,36 (s,9H, (CH3)3C); 1,31 (t,3H, J = 7,35 Hz, CH3CH2). PREPARATION 14: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2,3-DIHYDRO-1,4- BENZODIOXINE-2-CARBOXYLATE D'ETHYLE En procédant comme pour la préparation 11, on obtient le 6-hydroxy-7- tertiobutyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle à partir du 6- acétoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle avec un rendement global de 71 %. Point de fusion: 172 C. tBu HO O H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 6,94 (s, 1 H, H8); 6,26 (s, 1 H, H5); 4,63 (dd, 1 H, H2, J2,3a = 2,84 Hz; J2,3b = 5,68 Hz); 4,36 (dd,1 H, H3a, J3a,2 = 2, 84 Hz, J3a,3b = 11,22 Hz) 4,32-4,24 (m, 3H, H3b, CH2CH3); 4,6 (s large,1 H, OH); 1,36 (s, 9H, (CH3)3C); 1,3 (t,3H,J = 7,11 Hz, CH3CH2). PREPARATION 15: ACIDE7-HYDROXY-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE-2- CARBOXYLIQUE Ajouter lentement, sous atmosphère d'azote, 75 mmol d'une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium à une solution de 2 g (7,5 mmol) de 7-acétoxy-2, 3- dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 20 cm3 de méthanol. Agiter 6 heures à température ambiante puis, après concentration sous pression réduite, acidifier le milieu avec une solution 2N d'acide chlorhydrique. Extraire avec de l'éther éthylique l'acide qui précipite, puis, après séchage et mise à sec, laver l'acide obtenu avec du chlorure de méthylène. -26- 2704857 On obtient ainsi l'acide 7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2carboxylique avec un rendement de 85 %. Point de fusion: 204 C. HO o COOH H RMN (DMSO), 8 (ppm): 4,11-4,15 (dd, 1H, H3a, J3a,2 = 2,96 Hz, J3a,3b = 11,45 Hz); 4,28-4,32 (dd, 1 H. H3b, J3b, 3a = 11,45 Hz, J3b,2 = 3,55 Hz); 4,94 (t, 1 H, H2, J2,3 = 2,96 Hz); 6,21 (dd, 1H, H6, J6,5 = 8,29 Hz, J6,8 = 2,76 Hz); 6,3 (d, 1H, H8, J8,6 = 2,76 Hz; 6,61 (d, 1H, H5, J5,6 = 8,29 Hz). PREPARATIONS 16 A 23: En procédant comme pour la préparation 15 mais en remplaçant le 7acétoxy-2,3- dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle par: - le 6-acétoxy-2,3dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 6hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylique avec un rendement de 90 %. Point de fusion: 165 C. O COOH 7 2 HO O -27- 2704857 H RMN (DMSO), 8 (ppm): 13 (s large, 1H, COOH); 9,5 (s, 1H, OH), 6,69 (d, 1H, H8, J8,7 = 7,58 Hz); 6,27 (dd, 1H, H7, J7,8 = 7,58 Hz, J7,5 = 2,84 Hz); 6,23 (d, 1 H, H5, J5,7 = 2,84 Hz); 4,88 (t, 1 H, H2, J = 3,79 Hz); 4,27 (q dédoublé, 2H, H3a, H3b, J = 3,79 Hz). - le 7-acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 7- hydroxy-l,4-benzodioxine-2-carboxylique avec un rendement de 88 %. Point de fusion: 280 C. HO COOH mH RMN (DMSO), 8 (ppm): 6,21 (d, 1H, H8s, J8,6 = 2,96 Hz); 6,27 (dd, 1H, H6, J6,8 = 2,96 Hz, J6,5 = 8,29 Hz); 6,65 (d, 1H, H5, J5,6 = 8,29 Hz); 7,14 (s, 1H, H3); 9,5 (s, 1 H, COOH). - le 6-acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 6- hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique avec un rendement de 87 %. Point de fusion: 260 C. 1 HCOOH I 4 21 HO 0 1H RMN (DMSO), ô (ppm): 13 (s large, 1 H, COOH); 9,44 (s, 1 H, HO); 7,11 (s, 1 H, H3) 6,66 (d, 1 H, H8, J8,7 = 8,29 Hz); 6,33 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,29 Hz, J7,s = 1,97 Hz); 6,24 (d,1 H, H5, Js,7 = 1,97 Hz). -28- 2704857 -le 7-acétoxy-6-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 7-hydroxy 6-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 144 C. HO O COOH 1) tBu O H RMN (DMSO), 8 (ppm): 12,96 (s large, 1H, COOH); 9,44 (s, 1H, OH); 7,13 (s, 1H, H3); 6,53 (s,1 H, Hs); 6,25 (s,1 H, H8); 1,27 (s, 9H, (CH3)3C). - le 7-acétoxy 6-tetiobutyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 7-hydroxy 6-tertiobutyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine2- carboxylique. Point de fusion: 264 C. HO 0o COOH tBu 0 H RMN (DMSO), 8 (ppm): 8,88 (s, large, 1H, OH); 6,51 (s, 1H, H5); 6,34 (s, 1H, H8) 4,51 (m, 1H, H2); 4,16 (m, 2H, H3a, H3b); 1,27 (s, 9H, (CH3)3C). - le 6-acétoxy 7-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 6-hydroxy-7-tertiobutyl-1,4-benzodioxine-2-carboxyliq ue. Point de fusion: 1300C. -29- 2704857 tBu O COOH HO0 H RMN (DMSO), 8 (ppm): 13 (s large, 1H, COOH); 9,4 (s, 1 H, OH); 7,09 (s, 1 H, H3) 6,55 (s, 1 H, H8); 6,26 (s, 1 H, Hs); 1,28 (s, 9H, (CH3)3C). - le 6-acétoxy 7-tertiobutyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2,3-dihydro-1,4benzodioxine-2- carboxylique. Point de fusion: 162 C. tBu O COOH HO 1H RMN (DMSO), 8 (ppm): 13,2 (s large, 1H, COOH); 8,91 (s, 1H, OH); 6,64 (s, 1H, H8); 6,29 (s, 1H, HS); 4,88 (t, 1H, H2, J2,3a = 2,94 Hz); 4, 31 (dd, 1 H, H3a, J3a,2 = 4,41 Hz, J3a,3b = 11,03 Hz); 4,20 (dd, 1H, H3b, J3b,3a = 11,03 Hz, J3b,2 = 2,94 Hz); 1,22 (s, 9H, (CH3)3C). - le -1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acide 1,4- benzodioxine-2-carboxylique avec un rendement de 95 %. Point de fusion: 180 C. O COOH - 30 - -30- 2704857 PREPARATION 24: ACIDE 6-M ETHOXY-1,4-B ENZODIOXIN E-2-CARBOXYLIQU E Stade 1: 6-hydroxy- 1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle Additionner 3,8 mmol d'une solution 2M de méthylate de sodium à une solution de 0,38 mmol de 6-acétoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle dans 5 cm3 de méthanol anhydre. Après 4 heures d'agitation à température ambiante et neutralisation avec de la résine Dowex acide, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant éther de pétrole / éther éthylique: 80/20). On obtient ainsi le 6-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle avec un rendement de 87 %. Stade 2: 6-méthoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle Agiter 15 minutes à température ambiante une solution sous argon de 0,48 mmol de 6-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle dans S cm3 de N,N- dimethylformamide en présence de 0,57 mmol d'hydrure de sodium à 60 % en suspension dans l'huile puis additionner 0,72 mmol d'iodure de méthyle. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis extrait avec du chlorure de méthylène. Après mise à sec des phases chlorométhyléniques, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 80/20). On obtient ainsi le 6-méthoxy-1,4benzodioxine-2-carboxylate de méthyle avec un rendement de 78 %. Stade 3: acide 6-méthoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique Ce composé est obtenu, selon la préparation 15, avec un rendement de 95 % à partir du 6-méthoxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylate de méthyle. - 31 - -31- 2704857 o Il O COH iZ 41 CH30 0 H RMN (DMSO), 8 (ppm): 7,16 (s, 1H, H3); 6,78 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,9 Hz); 6,51 (dd, 1H, H7, J7,s = 2,2 Hz, J7,8 = 8,9 Hz); 6,47 (d, 1 H, H7, J5,7 = 2,2 Hz); 3,67 (s, 3H, CH30). EXEMPLE 1: 6-HYDROXY-2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Additionner successivement sous atmosphère d'azote 5,5 mmol de 1-[bis(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine, 5,5 mmol d'EDCI (1-(3diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide) et 5,5 mmol d'HOBt (hydroxybenzotriazole) à une solution à 0 C de 5 mmol d'acide 6-hydroxy-1,4-benzodioxine-2carboxylique dans 25 cm3 de N,N-diméthylformamide. Agiter 2 heures à 0 C puis 12 heures à température ambiante et concentrer le milieu réactionnel sous pression réduite. Extraire l'amide formé avec de l'éther éthylique puis, après mise à sec, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole puis gradient croissant d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient ainsi le 6-hydroxy-2-{4-[bis (4-fluorophényl)méthyl]pipérazin1- yl}carbonyl-1,4-benzodioxine avec un rendement de 70 %. Point de fusion: 128 C. - 32Z - -32- 2704857 F 2.' / Il CI O -C-N N-CH HO 0 F 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,34 (dd, 4H, 2 x H2', H6, J2,3 = 8,69 Hz, J3', F = 5,53 Hz); 6,98 (t, 4H, 2 x H3', Hs', J3',2 = J3', F = 8,69 Hz); 6,57 (s, 1 H, H3); 6,48 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,69 Hz); 6,29 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,69 Hz, J7,s = 3,16 Hz); 6,23 (d, 1H, Hs, J5,7 = 3,16 Hz); 5,6 (s, 1 H, OH); 4,25 (s, 1 H, N-CHAr); 3,65-3,4 (m, 4Hpipérazine) 2,39-2,29 (m, 4Hpipérazine). IR(KBr) v (cm-1): 3610-3180-2980 (OH), 1665 (C=O), 1495 (C=C), 1210-11851070 (C-O-C). Ce composé peut également être obtenu en remplacant le HOBt par la DMAP (4- diméthylaminopyridine). En procédant de la même façon mais en faisant varier les amines et les acides, on obtient les composés suivants. EXEMPLE 2: 7-HYDROXY-2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 76 % à partir de la 1-[bis (4- fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 7-hydroxy-1,4-benzodioxine2- carboxylique. Point de fusion: 221 C. - 33 - F Il HO O C-N N-CH V F H RMN (CDCI3), 8 (ppm) 2,4 (m, 4Hpipérazine); 4,22 (s, 1 H, N-CH-Ar); 6,23 (d, 1 H, J8,6 = 2,5); 6,29 (dd, 1H, J6,5 = 8,13, J6,8 = 2,5); 6, 54(d, 1H, J5,6 = 8,13); 6,53 (s, 1 H, H3); 7,0-7,36 (m, 8H, protons aromatiques). IR (KBr) v (cm-1): 3610-3180-2900 (OH), 1650 (C = O), 1610 (C = C), 1210 (= C-O-C). EXEMPLE 3: 6-HYDROXY-2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}CARBONYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 80 % à partir de la 1-[bis-(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 6-hydroxy-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 201 C. F Il 1 O C -N N-CH 6 4 I 4 HO F F -34- 2704857 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,35 (m, 4H, 2 x H2', H6); 7 (t dédoublé, 4H, 2 x H3', H5, J3',2" = J3,F = 8,69 Hz),6,71 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,69Hz); 6, 4(d, 1H, Hs5, Js,7 = 3,16 Hz); 6,32 (dd, 1H, H7, J7,5 = 3,7 Hz, J7,8 = 8, 69 Hz); 4,92 (s, 1 H, OH); 4,72 (dd, 1H, H2, J1 = 2,37 Hz, J2 = 7,9 Hz); 4,43 (dd, 1H, H3a, J1 = 2,37 Hz, J2 = 11,85 Hz); 4,29 (dd, 1H, H3b, J1 = 5,9 Hz, J2 = 11,85 Hz); 4,27 (s, 1H, N-CHAr); 3,82-3,5 (m, 4Hpipérazine); 2,5-2,32 (m, 4Hpipérazine). IR (KBr) v(cm-'): 3680-3000 (OH), 1630 (C=O), 1485 (C = C), 1210-11401085 (C-O- C) EXEMPLE 4: 7-HYDROXY-2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1 - YL}CARBONYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN E Ce composé est obtenu avec un rendement de 65 % à partir de la 1-[bis(4- fluorophényl)méthyli]pipérazine et de l'acide 7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-2-carboxylique. Pointdefusion: 136 C. XF Il,2 J 3 - HO O C -N N-CH - O F 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 2,45 (m, 4Hpipérazine; 3,51-3,82 (m, 4Hpipérazine, 4,19- 4,24 (dd, 1H, J3,2 = 2,53 Hz, J3',3 = 6,32 Hz); 4,28 (s, 1 H. N-CH-Ar); 4,37-4,4 (dd, 1 H, J3,2 = 3,05 Hz, J3,3 = 6,32 Hz); 4,8 (dd, 1H, J2,3 = 2,53 Hz, J2,3' = 3,05 Hz); 6,34(dd, 1H, J6,8 = 2,71 Hz, J6,5 = 8,2 Hz); 6,4 (d, 1H, J8,6 = 2,71 Hz); 6,73 (d, 1H, J5,6 = 8,2 Hz); 7,02-7,43 (m, 8H, protons aromatiques). IR (KBr) v (cm-): 3600-3300-3000 (OH), 1640 (C = O), 1220-1150 (C-O-C). EXEMPLE 5: 7-HYDROXY-6-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS (4-FLUOROPHENYL)METHYL] PIPERAZIN-1 -YL}CARBONYL-2,3-DI HYDRO-1,4-BENZODIOXINE -35 - Ce composé est obtenu avec un rendement de 72 % à partir de la 1-[bis(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine etde l'acide 7-hydroxy-6-tertiobutyl-2,3dihydro- 1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 165 C. F o 13 Il /- HO C-N N-CH tBu F F H RMN (DMSO), 8 (ppm): 7,45 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2,3 = 8,08 Hz, J2', F = 5,89 Hz); 7, 14 (t, 4H, 2 x H3', H5, J3',2 = J3', F = 8,08 Hz); 6,55 (s, 1H, Hs); 6,3 (s, 1H, H8); 5,04 (dd, 1H, H2, J2 = 2,21 Hz, J1 = 6,62 Hz); 4,45 (s, 1H, N-CHAr); 4,22 (dd, 1H, H3a,J2 = 2,21 Hz,J1 = 11,76Hz); 4,02 (dd, 1H, H3b, J1 = 11,76 Hz,J2 = 6,62 Hz); 3,66-3,34 (m, 4Hpipérazine); 3,3 (s, 1H, OH); 2,42-2,18 (m, 4Hpipérazine); 1,27 *(s, 9H, (CH3)3C). IR (KBr) v (cm-'): 3640-3060 (OH), 1635 (C = O), 1495 (C = C), 1170-1070 (C-O-C). EXEMPLE 6: 7-HYDROXY-6-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS (4-FLUOROPHENYL) M ETHYL] PIPERAZIN-1-YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 72% à partir de la 1-[bis(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 7-hydroxy-6-tertiobutyl-1,4- benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 184 C. -36- F Il /,, HO O C - N N-CH tBu F F H RMN (CDCI3), 8 (ppm) 7,34 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2',3 = 8,22 Hz, J2', F = 5,05 Hz); 7 (t, 4H, 2 x H3, H5', J3', 2' = J3', F = 8,22 Hz); 6,74 (s, large, 1H, OH); 6,56 (s, 1H, H3); 6,45 (s, 1H, Hs); 6,24 (s, 1H, H8); 4,23 (s, 1H, NCHAr); 3,8-3,6 (m, 4Hpipérazine); 2,6-2,2 (m, 4Hpipérazine); 1,42 (s, 9H, (CH3)3C). IR (KBr) v (cm-'): 3680-3210-3000 (OH), 1660 (C=O), 1600- 1485 (C = C), 1290-1220 ( = C-O-C). EXEMPLE 7: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL 2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL) M ETHYL] PIPERAZIN-1 -YL}CARBONYL-2,3-DI HYDRO-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 74 % à partir de la 1-[bis(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2,3dihydro- 1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Pointdefusion: 174 C. F 2' o Oil l -\.1* tBu O C-N N -CH HO O - F -37 - 1H RMN (DMSO), 8 (ppm): 8,91 (s, 1H, OH); 7,45 (dd, 4H, 2 x H6, H2', J2',3' = 8,82 Hz, J2', F = 5,88 Hz); 7,14 (t, 4H, H3', Hs5, J3',2 = J3', F = 8,82 Hz); 6,57 (s, 1 H, H8); 6,27 (s, 1H, Hs5); 4,97 (dd, 1H, H2, J1 = 2,2 Hz, J2 = 7,4 Hz); 4,45 (s, 1H, NCHAr); 4,26 (dd, 1H, H3a, J 1 = 2,2 Hz, J2 = 11,8 Hz); 4,02 (dd, 1H, H3b, J2 = 11,8 Hz, J 1 = 7,4 Hz); 3,54-3,44 (m, 4Hpipérazine); 2,4-2,2 (m, 4Hpipérazine); 1,26 (s, 9H, (CH3)3C). IR (KBr) v(cm-'): 3640-3000 (OH), 1630 (C=O), 1495 (C = C), 1220-1175 (COC). EXEMPLE 8: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS(4-FLUOROPH ENYL)METHYL] PIPERAZIN-1-YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 83 % à partir de la 1-[bis-(4- l0 fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 6-hydroxy-7-tertiobutyl1,4- benzodioxine-2-carboxylique. Pointde fusion: 242 C. F o Il /_ tBu i tBu O C-N N - CH HO " F H RMN (DMSO), 8 (ppm): 9,36 (s, 1H, OH); 7,43 (dd, 4H, 2 x H2, H6', J2',3 = 8,35 Hz, J2', F = 5,88 Hz); 7,12 (t, 4H, 2 x H3, H5, J3', 2 = J3',F = 8,35 Hz); 6,64 (s, 1H, H3); 6,52 (s, 1H, H8); 6,24 (s, 1H, H5); 4,44 (s, 1H, NCHAr); 3,60-3,46 (m, 4Hpipérazine); 2,5-2,1 (m, 4Hpipérazine); 1,25 (s, 9H (CH3)3C). IR(KBr) v(cm'):3680-3010 (OH), 1670 (C=O), 1600-1500 (C = C), 1220-1180 (=C- O-C). -38- EXEMPLE 9: 2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1-YL}CARBONYL- 1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 78 % à partir de la 1-[bis-(4- fluorophényl)méthyl]pipérazine et de l'acide 1,4-benzodioxine-2carboxylique. Point de fusion: 156 C. F 8 3v O C -N N-CH 6 > O F H RMN (DMSO), 8 (ppm): 7,43 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2,3 = 8,8 Hz, J2', F = 5,15 Hz) 7,12 (t, 4H, 2 x H3', H5, J3',2 = J3', F = 8,8 Hz); 6,92-6, 78 (m, 4Haromatique); 6,74 (s, 1 H, H3); 4,43 (s, 1 H, N-CHAr); 3,7-3,4 (m, 4Hpipérazine). i0 IR (KBr) v (cm-'): 3610-3100-3000 (OH), 2980-2780 (CH2, CH3), 1690 (C = C), 1670 (C = O), 1620-1595 (C = C), 1240-1220-1150-1100 (= C-O-C). EXEMPLE 10: 6-HYDROXY-2-ANILINOCARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 72 % à partir de l'aniline et de l'acide 6-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Pointde fusion: 210 C. -39 - O O C-NH O HO 1 H RMN (DMSO), 8 (ppm) 9,5 (s, 1H, OH); 7,68 (d, 2H, 2 x H2', H6', J2',3 = 7,9 Hz); 7,32 (t, 2H, H3', H5', J = 7,9 Hz); 7,09 (t, 1H, H4', J = 7,9 Hz); 7,07 (s, 1 H, H3); 6,78 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,69 Hz); 6,37 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,69 Hz, J7,s = 3,16 Hz); 6,27 (d,1H, H5s, J5,7 = 3, 16 Hz). IR (KBr) v (cm-'): 3610-3000 (OH), 3380 (NH), 1675 (C = O), 1635 (C = C),1325 (C-O), 1220-1180-1085 (= C-O-C). EXEMPLE 11: 6-HYDROXY-2-ANILINOCARBONYL-2,3-DIHYDRO-1,4- BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 75 % à partir de l'aniline et de l'acide 6-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Pointde fusion: 147 C. O O C-NH3 HO "H RMN (DMSO), 8 (ppm): 10 (s, 1H, NH); 9,02 (s, 1H, OH); 7,62 (d, 2H, H2', H6', J = 7,58); 7,30 (t, 2H, H3, Hs5, J = 7,58 Hz); 7,07 (t, 1H, H4', J = 7,1 Hz); 6,81 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,29 Hz); 6,29-6,27 (m, 2H, H7, Hs); 4,81 (dd, 1H, H2, J1 = 2,76 Hz, J2 = 6,32 Hz); 4,78 (dd, 1H, H3a, J 1 = 2,76 Hz, J2 = 11,45 Hz); 4,50 (dd, 1H, H3b, J = 11,45 Hz, J2 = 6,32 Hz). -40 - IR (KBr) v (cm-1): 3610-3100 (OH), 3370 (NH), 1665 (C = O), 1310-11851145 (C-O-C). EXEMPLE 12: 7-HYDROXY-2-ANI LI NOCARBONYL-2,3-DI HYDRO-1,4- BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 65 % à partir de l'aniline et de I'acide 6-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 158 C. O I HO O C-NH / H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 8,33 (s, 1H, NH); 7,56 (d, 2H, H2', H6', J = 7,6 Hz); 7,35 (t, 2H, H3, Hs',J = 7,6 Hz); 7,16 (t, 1H, H4',J = 7,6 Hz); 6, 79 (d, 1H, Hs, J5,6 = 8,8 Hz); 6,57 (d, 1H, H8, J8,6 = 3,1 Hz); 6,41 (dd, 1H, H6, J6,5 = 8,8 Hz, J6,8 = 3,1 Hz); ,1 (s, 1H, OH); 4,79 (1H, H2, J1 = 7,11 Hz, J2 = 3,16 Hz); 4,54 (dd, 1H, H3a, J1 = 11,9 Hz, J2 = 3,16 Hz); 4,24(dd, 1H,H3b,J1 = 11,9 Hz, J2 = 7,11 Hz). IR (KBr) v (cm-1): 3500-3000 (OH, NH), 3310 (NHassociée), 1635 (C =O), 1100-1030 (C-O-C). EXEMPLE 13: 7-HYDROXY-2-ANILINOCARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 63 % à partir de l'aniline et de l'acide 7-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 206 C. O HO 0 C -H /NH 3 7 1O -41 - H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,83 (s, 1H, NH); 7,59 (d, 2H, H2', H6', J = 7,9 Hz); 7,36 (t, 2H, H3, Hs, J = 7,9 Hz); 7,16 (t, 1H, H4'); 6,64 (d, 1H, HS, J5,6 = 8,3 Hz); 6,38 (d, 1H, H8, J8,6 = 2,8 Hz); 6,36 (dd, 1 H, H6, J6,8 = 2,8 Hz, J6,s = 2,3 Hz); 4,95 (s, 1H,OH). IR (KBr) v (cm'): 3500-2980 (NH, OH), 3310 (NHassociée), 1640 (C=O), 1220-1070 (C-O-C). EXEMPLE 14: 6-HYDROXY-2-(N-BUTYLANILINO)CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 91 % à partir de la Nbutylaniline et de l'acide 6-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 124 C. O CH2CH2CH2CH3 O C- N HO O H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,4-7,18 (m, SHaromatique); 6,62 (s, 1H, H3); 6, 14 (d, 1H, H5s, J15,7 = 2,8 Hz); 6,1 (dd, 1H, H7, J7,8 = 8,3 Hz, J7,5 = 2,9 Hz); 5,71 (d, 1H, H8, J18,7 = 8,3 Hz); 5,14 (s, 1H, OH); 3,9-3,7 (m, 2H, NCH2CH2); 1,56-1,47 (m, 2H, CH2CH2CH2); 1,5-1,2 (m, 2H, CH2CH3); 0,61 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH2CH3). IR (KBr) v (cm-1): 3610-2980 (OH), 3310 (NH), 1660 (C =O), 1595-1575- 1490 (C = C), 1290-1175-1130-1090 (= C-O-C). EXE M PLE 15: 7-HYDROXY-2-(N-BUTYLAN I LINO)CARBONYL-1,4-BENZODIOXI N E Ce composé est obtenu avec un rendement de 78 % à partir de la Nbutylaniline et de l'acide 7-hydroxy-1,4-benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 156 C. -42 - O CH2CH2CH2CH3 HO I HO 0 C - N 6 '4 H RMN (CDCI3), 8 (ppm) 7,43-7,17 (m, 5Haromatiques); 6,6 (d, 1H, H8, J8, 6 = 2,9 Hz); 6,44 (d,1 H, H5, J5,6 = 8,7 Hz); 6,42 (s,1 H, H3); 6,20 (dd, 1H, H6, J6,8 = 2,9 Hz, J6,5 = 8,7 Hz); 5,56 (s, 1H, OH); 3,76 (t, 2H, NCH2CH2, J = 7,8 Hz); 1,7-1,48 (m, 2H, NCH2CH2CH2); 1,43-1,26 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3); 1,42 (t, 3H, J = 7,31 Hz, CH2CH3). IR (KBr) v (cm-'): 3610-2980 (OH), 3210 (NH), 1660 (C = O), 1590-15701485 (C = C), 1220-1155-1070 (= C-O-C). EXEMPLE 16: 7-HYDROXY-2-[4-(2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL)PlIPERAZIN-1-YL] CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 73 % à partir de la 1-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazine et de l'acide 7-hydroxy-1,4-benzodioxine-2- carboxylique. Point de fusion: 93 C. 0 CH30 OCH3 1H 2 C-N3N-HIIOCH3 HO O C N N -CH2 OCH3 6 4 3 O -43 - 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 2,53 (m, 4Hpipérazine); 3,51 (s, 2H, NCH2-Ar); 3,61 (m, 4Hpipérazine); 3,87-3,89 (3s, 9H, CH30); 6,25 (d, 1H, H8, J8,6 = 2,08 Hz); 6,31 (dd, 1 H, H6, J6,8 = 2,08 Hz, J6,s = 8,33 Hz); 6,53 (d, 1H, H5, Js,6 = 8,33 Hz); 6,54 (s, 1 H, H3); 6,63 (d, 1H, J 1',2' = 8,3 Hz); 6,97 (d, 1H, J2',1 = 8,3 Hz). IR (KBr) v (cm-'): 3610-3010 (OH), 2980 (ArOCH3), 1640 (C=O), 1250-1080 (= C-O-C). EXEMPLE 17: 7-HYDROXY-2-[4-(2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL)PIPERAZI N-1-YL] CARBONYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXI N E Ce composé est obtenu avec un rendement de 65 % à partir de la 1-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazine et de l'acide 7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine-2-carboxylique. Point de fusion: 88 C. O CH30 /OCH3 II // 3. HO C-N N-CH2 2 OCH3 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 8 = 2,53 (m, 4Hpipérazine; 3,54 (s, 2H, N-CH2Ar); 3,56- 3,78 (m, 4Hpipérazine); 3,69, 3,87, 3,89 (3s, 9H, CH30); 4,21 (dd, 1H, H3, J3,3' = 11,44 Hz, J3,2 = 8,32 Hz); 4,39 (dd, 1 H, H3', J3',2 = 2,08 Hz, J3,3 = 11,4 Hz); 4,82 (dd, 1H, H2, J2,3 = 8,32 Hz, J2,3' = 2,08 Hz); 6,33 (dd, 1H, J6,8 = 2,5 Hz, J6,5 = 8,12 Hz); 6,44 (d, 1H, J8,6 = 2,5 Hz); 6,64 (d, 1H, J5,6 = 8,12 Hz); 6,73 (d, 1 H, J 1,prot. arom. trimétazidine = 8,5 Hz); 6,97 (d, 1H, J1',2' = 8,5 Hz). IR (KBr) v (cm-'): 3610-3000 (OH), 1660 (C = O), 1590 (C = C), 1150-1080 (C-O-C). EXEMPLES 18 A 48 En procédant de la même façon, on obtient: -44- Exemple 18: 6-hydroxy-7tertiobutyl-2-pipépiridinocarbonyl-1,4-benzodioxine Exemple 19: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-hexaméthylèneiminocarbonyl-1,4- benzodioxine Exemple 20: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-pyrrolidinocarbonyl-1, 4-benzodioxine Exemple 21: 6-hydroxy-2-(4-phénylpipéridinocarbonyl)1,4-benzodioxine Exemple 22: 6-hydroxy-2-(4-benzylpipéridinocarbonyl)-1, 4-benzodioxine Exemple 23: 6-hydroxy-2-(4-méthylpipéridinocarbonyl)-1,4benzodioxine Exemple 24: 6-hydroxy-2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipéridinocarbonyl]-1,4benzo- dioxine Exemple25: 6-hydroxy-2-{4-[bis-(4fluorophényl)méthylène]pipéridinocarbonyl} -1,4-benzodioxine Exemple 26: 2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipéridinocarbonyl}-1,4- benzodioxine Exemple 27: 6-hydroxy 2-[N-(n-but-1-yl)aminocarbonyl]-1,4benzodioxine Exemple 28: 6-hydroxy-2-(N,N-dipropylaminocarbonyl)-1,4benzodioxine Exemple 29: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-(N-méthylanilinocarbonyl)-1,4- benzodioxine Exemple 30: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-(N-butylanilinocarbonyl)-1,4- benzodioxine Exemple 31: 6-hydroxy-2-(3-méthoxyanilino)carbonyl-1,4benzodioxine Exemple 32: 6-éthyl-2-anilinocarbonyl-1,4-benzodioxineExemple 33: 6-hydroxy-2-(3, 4, 5-triméthoxyanilino)carbonyl-1,4benzodioxine -45 - Exemple 34: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-(N-méthyIl-N-benzyl)aminocarbonyl2,3- dihydro-1,4-benzodioxine Exemple 35: 6-hydroxy-2-(quinol-3yl)aminocarbonyi-1,4-benzodioxine Exemple 36: 6-hydroxy-2-(pyridin-2ylamino)carbonyl-1,4-benzodioxine Exemple 37: 6-hydroxy-2-[(2,4diméthylpyridin-6-yl)aminocarbonyl-1,4-benzo- dioxine Exemple 38: 6-hydroxy-7-tertiobutyl-2-[(2,4-diméthylpyridin-6yl)aminocarbo- nyl]-1,4-benzodioxine Exemple 39: 6-hydroxy-2-(4-propylpipérazin-1-yl)carbonyl-2,3-dihydro-1,4- benzodioxine Exemple 40: 7-hydroxy-2-[4-(4-flurophényl)pipérazin-1-yl] carbonyl-2,3dihydro- 1,4-benzodioxine Exemple 41: 6-hydroxy-2-[4-(pyrimid-2-yl)pipérazin-1 -yl]carbonyl-,4benzo- dioxine Exemple 42: 6-hydroxy-2-(4-benzylpipérazin-l1-yl)carbonyl-1,4benzodioxine Exemple 43: 6-hydroxy-2-[4-(4-fluorobenzoyl)pipérazin-1-yl]carbonyl-1,4- benzodioxine Exemple44: 6-hydroxy-2-(4-phénéthylpipérazin-l-yl)carbonyl1,4-benzodioxine Exemple 45: 2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl}carbonyl-2,3- dihydro-l,4-benzodioxine Exemple 46: 6-hydroxy-2-{4-[bis-(phényl)méthyl]pipérazin-1-ylcarbonyl}-1, 4- benzodioxine Exemple 47: 6-acétyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl] pipérazin-1 yl}carbonyl- 1,4-benzodioxine -46 - Exemple 48: 7-acétyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-l1yl}carbonyl- 1,4-benzodioxine EXEMPLES 49 ET 50 En procédant comme pour la préparation 5, on obtient: Exemple 49: 6acétyl-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Composé préparé à partir du 6-acétyl-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle. Exemple 50: 6-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Composé préparé à partir du 6-acétyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylate d'éthyle EXEMPLE 51: 6-METHOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1 - YL} CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Additionner 0,98 mmol d'hydrure de sodium à 60% en suspension dans de l'huile à une solution de 0,82 mmol de 6-hydroxy-2-{4-[bis-(4fluorophényl)méthyl] pipérazin-1-yl}carbonyl-1,4-benzodioxine dans 10 cm3 de N,N- diméthylformamide sous atmosphère d'azote. Agiter 15 minutes à température ambiante puis ajouter goutte à goutte 0,98 mmol d'iodure de méthyle. Agiter 2 heures à température ambiante puis mettre à sec sous pression réduite et purifier le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 50 / 50). On obtient ainsi la 6-méthoxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]piperazin1 -yl} carbonyl-1,4-benzodioxine avec un rendement de 83 %. Point de fusion: 65 C. -47 - F Il /- * O C-N N-CH O CH30 F H RMN (CDC13), 8 (ppm): 7,34 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2'3 = 8,63 Hz, J2', F = 5,4 Hz); 6,98 (t, 4H, 2 x H3, Hs', J3',2' = J3', F = 8,6 Hz); 6,56 (d, 1 H. H8, J8,7 = 8,8 Hz); 6,56 (s, 1H, H3); 6,36 (dd, 1 H, H7, J7,8 = 8,8 Hz, J7,s = 2,9 Hz); 6,28 (d, 1H, H5, J15,7 = 2,9 Hz); 4,25 (s, 1 H, NCHAr); 3,70 (s, 3H, CH30); 3,72-3,66 (m, 4Hpipérazine); 2, 5- 2,3 (m,4Hpipérazine). IR (KBr) v (cm-'): 1660 (C=O), 1605 (C=C), 1575-1485 (C = CAr), 12151190-1125- 1080 (= C-O-C) Ce composé peut également être obtenu en faisant réagir la 1-[bis-(4- fluorophényl)méthyllpipérazine avec l'acide 6-méthoxy-1,4-benzodioxine-2- carboxylique dans les conditions de l'exemple 1. EXEMPLE 52: 7-METHOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1 - YL} CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 78 % à partir de la 7-hydroxy 2-{4- [bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl} carbonyl-1,4-benzodioxine selon les conditions de l'exemple 51. o F Il / V CH30 O C - N N -CH F -48 - 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,34 (dd, 4H, 2 x H2, H6, J2'3 = 8,63 Hz, J2', F = 5,53 Hz) 6,98 (t, 4H, 2 x H3, Hs5, J3,2' = J3', F = 8,3 Hz); 6,63 (d, 1 H, H8, J8,6 = 2,9 Hz); 6,6 (s, 1 H, H3); 6,36 (dd, 1 H, H6, J6,5 = 9 Hz, J6,8 = 2,9 Hz); 4,27 (s, 1H, NCHAr); 3,69 (s, 3H, CH30); 3,75-3,5 (m, 4Hpipérazine); 2,6-2,2 (m, 4Hpipérazine). EXEMPLE 53: 6-NICOTINOYLOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL] PIPERAZIN-1-YL} CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Porter à reflux 8 heures sous atmosphère d'azote une solution de 1,37 mmol de 6- hydroxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}carbonyl-1,4benzod io- xine, 4,5 mmol de chlorure de nicotinoyle, 3,42 mmol de pyridine anhydre dans 25 cm3 de dichloroéthane. Après refroidissement, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 70/30). On obtient ainsi la 6-nicotinoyloxy 2-{4-[bis-(4fluorophényl)méthyl]pipérazin-1- yl}carbonyl-1,4-benzodioxine avec un rendement de 95 %. Pointde fusion: 142 C. O C-N N-CH N 1 NI Z, c _ Il O -49 - H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 9,32 (d, 1 Hnicotin., J2,6 = 1,9 Hz); 8,94 (dd, 1 Hnicotin, J6",2" = 1,9 Hz, J6",5" = 5,1 Hz); 8,39 (ddd,1 Hnicotin, J4 14,6" = 8 Hz, J4",2"' = 2 Hz); 7,45 (dd, 1 Hnicotin, J15",6" = 5 Hz, J15",4" = 8Hz); 7,35 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2',3 = 8,5 Hz, J2', F = 5,35 Hz); 6,99 (t, 4H, 2 x H3Y, HS, J3',2 = J3', F = 8,5 Hz); 6,73 (dd, 1 H, H7, J7,5 = 2,4 Hz, J7,8 = 8,9 Hz); 6,69 (d, 1H, H8, J8,7 = 8,8 Hz); 6,63 (d,1 H, Hs, J15,7 = 2,4 Hz); 6,58 (s, 1H, H3); 4,26 (s, 1 H, NCHAr); 3,7-3,5 (m, 4Hpipérazine); 2,6- 2,3 (m, 4Hpipérazine). IR (KBr) v (cm-1): 2950-2740 (CH3, CH2), 1740 (C = O), 1675 (C = O), 1615 (C = C), 1265-1165 ( = C-O-C). EXEMPLE 54: 7-NICOTINOYLOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL] PIPERAZIN-1-YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 78 % à partir de la 7-hydroxy2-{4- [bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}carbonyl-1,4-benzodioxine et du chlo- rure de nicotinoyle en procédant comme pour l'exemple 53. F N _2 -. C-- C- N N-CH 4 6- 0 0 F H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 9,33 (d, 1Hpyridine, H2, J2",6" = 2,19 Hz); 8,85 (dd, 1Hpyridine, H6", J6"5" = 4,9 Hz, J6",4" = 1,8 Hz); 8,38 (ddd, 1Hpyridine, H6", J14"6" = 2,19 Hz, J4",5" = 7,9 Hz); 7,45 (dd, 1Hpyridine, Js5",4" = 7,9 Hz, Js5",6" = 4,9 Hz); 7,33 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2',3 = 8,6 Hz, J2', F = 5,44 Hz); 6,98 (t, 4H, 2 x H3', HS', J3',2' = J3', F = 8,6 Hz); 6,75-6,73 (m, 2H, H3, Hs); 6,63-6,61 (m, 2H, H8, H6); 4,25 (s, 1 H, NCHAr); 3,69-3,63 (m,4Hpipérazine); 2,42-2,37 (m, 4Hpipérazine)- En procédant comme pour l'exemple 53, on obtient également: -50 - EXEMPLE 55: 6-BENZOYLOXY-2-(N-BUTYLANI L NO)CARBONYL-1,4-BENZO- DIOXINE EXEM PLE 56: 6-(3,4,5-TRIM ETHOXYB ENZOYLOXY)-2-(N-B UTYLANI LI NO) CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 57: 6-PROPANOYLOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL) M ETHYL] PIPERAZIN-1-YL}CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 58: 6-HYDROXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}METHYL-1,4-BENZODIOXINE Chauffer à reflux pendant 3 heures sous atmosphère d'azote et en présence de 5 mmol d'hydrure double de lithium et d'aluminium une solution de 2 mmol de 6- hydroxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl}carbonyl-1,4benzodio- xine dans 35 cm3 d'éther éthylique. Après refroidissement, hydrolyse, élimination par filtration des composés insolubles minéraux, et séchage sur sulfate de magnésium, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 40/60). On obtient ainsi la 6-hydroxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin1- yl}méthyl-1,4-benzodioxine avec un rendement de 75 %. *Point de fusion: 153 C. F / 62 O CH2 - N-CH H O C 1 HO FO -5l - H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,34 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2,3 = 8,61 Hz, J2', F = 5,55 Hz); 6,96 (t, 4H, 2 x H3', HS', J3',2 = J3', F = 8,61 Hz); 6,48 (d, 1 H, H8, J8,7 = 8,54 Hz); 6,23 (dd, 1 H. H7, J7,8 = 8,54 Hz, J7,s = 2,87 Hz); 6,14 (d, 1 H, J5,7 = 2,87 Hz); ,79 (s, 1H, H3); 4,23 (s, 1H, NCHAr); 2,89 (s, 2H, CH2N); 2,63-2,36 (m, 8Hpipérazine). IR (KBr) v (cm-'): 3610-2985 (OH), 1695 (C = C), 1595-1495 (C = CAr), 1210-1180- 1135-1075 (= C-O-C). En procédant de la même façon, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 59: 7-HYDROXY-6-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL) METHYL]PIPERAZIN-1-YL}METHYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 65 % à partir de la 7-hydroxy6- tertiobutyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}méthyl-2,3dihydro- 1,4-benzodioxine. /F tBuJ X H2 - N N-CHF tBu O 1 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,32 (dd, 4H, 2 x H2', H6', J2',3 = 8,45 Hz, J2',F = 5,88 Hz) 6,96 (t, 4H, 2 x H3, H5', J3,2' = J3',F = 8,4 Hz); 6,75 (s, 1H, Hs); 6,26 (s, 1H, Hs); - 4,27 (dd, 1H, H2, J2 = 6,62 Hz); 4,18 (s, 1H, NCHAr); 4,16 (dd, 1H, H3b, J1 = 11,4 Hz, J3 = 1,47 Hz); 3,86 (dd, 1H, H3b, J1 = 11,4 Hz, J2 = 6,62 Hz); 2,65-2,42 (m, H, CH2N + 8Hpipérazine); 1,35 (s, 9H, (CH3)3C). EXEMPLE 60: 7-HYDROXY-6-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL) METHYL]PIPERAZIN-1-YL}METHYL-1,4-BENZODIOXINE -52- Ce composé est obtenu avec un rendement de 86 % à partir de la 7-hydroxy6- tertiobutyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}méthyl-1,4benzo- dioxine. Point de fusion: 186 C. F /,,2 3 HOA O CH2 - N N-CH 6 tBu O F 1H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,33 (dd, 4H, 2 x H2', H6, J2',3 = 8, 46 Hz, J2',F = 5,15 Hz) 6,98 (t, 4H, 2 x H3', H5', J3,2' = J3',F = 8,46 Hz); 6,56 (s, 1 H, H3); 6,45 (s, 1 H, H5); 6,23 (s, 1 H. OH); 6,20 (s, 1 H. H8); 4,23 (s, 1 H, NCHAr); 3,67-3,60 (m, 4Hpipérazine); 2,40-2,33 (m,4Hpipérazine); 1,31 (s, 9H, (CH3)3C). IR(KBr) v (cm-'): 3610-3280-3100-3000(OH), 1595-1495(C = C). EXEMPLE 61: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL) METHYL] PIPERAZIN-1-YL}METHYL-2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE Ce composé est obtenu avec un rendement de 73 % à partir de la 6-hydroxy7- tertiobutyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}méthyl-2,3dihydro- 1,4-benzodioxine. XF tBu O CH2 - N-CH HO -C O F4 HO O -53 - 1 H RMN (CDCI3), 8 (ppm): 7,33 (dd, 4H, 2 x H2, H6, J2,3' = 8, 8 Hz, J2',F = 5,15 Hz); 6,96 (t, 4H, 2 x H3, H5s, J3',2 = J3'F = 8,8 Hz); 6,76 (s, 1 H, H8); 6,24 (s, 1 H, H5); 4,26 (ddd, 1H, H2, J = 7,36 Hz); 4,19 (s, 1H, N-CHAr); 3,90 (dd, 1H, H3b, J1 = 11 Hz, J2 = 7,4 Hz); 2,66 (dd, 1H, H3b, J1 = 11 Hz); 2,64-2,44 (m, 4Hpipérazine); 2,54- 2,3 (5H, H3c, 4Hpipérazine); 1,37 (s, 9H, (CH3)3C). De la même façon, on obtient également: EXEMPLE 62: 6-HYDROXY-2-(N-B UTYLANILINO)M ETHYL-1,4-BENZODIOXI N E EXEMPLE 63: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2-(N-BUTYLANILINO) M ETHYL-1,4- BENZODIOXINE EXEMPLE 64: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2-(N-BUTYLAMINO)METHYL-2,3- DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 65: 6-METHOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}METHYL- 1,4-B E NZODIOXI N E EXEMPLE 66: 6-HYDROXY-2-[(2,4-DIM ETHYLPYRIDIN-6-YL)AM I NO] M ETHYL-1,4- BENZODIOXINE EXEMPLE 67: 6-ETHYL-2-ANILINOMETHYL-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 68: 6-HYDROXY-2-[4-(PYRIMID-2-YL)PIPERAZIN-1-YL]METHYL-1,4- BENZODIOXINE EXEMPLE 69: 7-HYDROXY-2-[4-(2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL)PIPERAZIN-1-YL] METHYL-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 70: 6-HYDROXY-7-TERTIOBUTYL-2-PIPERIDINOMETHYL-1,4-BENZO- DIOXINE EXEMPLE 71: 6-HYDROXY-2-(4-PHENYLPIPERIDINOMETHYL)-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 72: 6-HYDROXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYLENE] PIPERIDINOMETHYL}-1,4-BENZODIOXINE -54- EXEMPLE 73: 6-HYDROXY-2-(N, N-DIPROPYLAMINOMETHYL)-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 74: 7-METHOXY-2-(N, N-DIPROPYLAMINOMETHYL)-2,3-DIHYDRO-1,4- BENZODIOXINE EXEMPLE 75: 7-HYDROXY-2-[4-(4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1 -YL] M ETHYL-2,3- DIHYDRO-1,4-BENZODIOXINE EXEMPLE 76: 2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1-YL}THIOCAR- BONYL-1,4-BENZODIOXINE 17 mmoles du composé de l'exemple 9 sont dissoutes dans 125 cm3 de toluène anhydre. 17,85 mmoles de réactif de Lawesson sont ajoutées, et l'ensemble est porté à reflux pendant 6 heures. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane), le produit du titre est obtenu. Rendement: 45 % De la même facon, on obtient: EXEMPLE 77: 6-HYDROXY-2-{4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]PIPERAZIN-1- YL}THIOCARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Obtenu à partirdu composé de l'exemple 1. EXEMPLE 78: 7-HYDROXY-6-TERTIOB UTYL-2-{4-[BIS(4-FLUOROPH ENYL)M ETHYL] PIPERAZIN-1-YL}THIOCARBONYL-2,3-DIHYDRO-1,4-B ENZODIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 5. EXEMPLE 79: 6-HYDROXY-2-(N-BUTYLANILINO)THIOCARBONYL-1,4-BENZO- DIOXI NE Obtenu à partir du composé de l'exemple 14. EXEMPLE 80: 7-HYDROXY-2-[4-(2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL)PIPERAZI N-1-YL] THIOCARBONYL-1,4-BENZODIOXINE -bb- Obtenu à partir du composé de l'exemple 16. EXEMPLE 81: 6-HYDROXY-2-(4-PHENYLPIPERIDINOTHIOCARBONYL)-1,4-BENZO- DIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 21. EXEMPLE 82: 6-HYDROXY-2-[4-(4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOTHIOCARBO- NYL]-1,4-BENZODIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 24. EXEMPLE 83: 6-HYDROXY-2-(QUINOLEIN-3-YL)AMINOTHIOCARBONYL-1,4-BEN- ZODIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 35. EXEMPLE 84: 6-(3,4,5-TRIMETHOXYBENZOYLOXY)-2-(N-BUTYLANILINO)THIO CARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 56. EXEMPLE 85: 6-NICOTINOYLOXY-2-{4-[BIS-(4-FLUOROPHENYL) M ETHYL] PIPERA- ZIN-1-YL}THIOCARBONYL-1,4-BENZODIOXINE Obtenu à partir du composé de l'exemple 53. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Etude du pouvoir protecteur de l'oxydation des LDL (Méthode électrophorétique) La capacité des composés de l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée par incubation de 24 heures d'une préparation comprenant des LDL humaines natives, du Cu2+ générateurde radicaux libres et -56- les composés à tester. Les produits d'oxydation sont dosés par FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) selon la méthode décrite par B. Vedie et al., Journal of Lipid Research, 32, 1359-1369, (1991). Cette méthode permet d'identifier 5 pics correspondant aux différents degrés d'oxydation des LDL. Les pics A et B correspondent aux formes natives des LDL et les pics C, D et E correspondent aux différents états d'oxydation des LDL (le pic E correspondant à la forme la plus oxydée). Les résultats sont exprimés en pourcentage des LDL correspondant à ces différents états d'oxydation. Un effet protecteur d'un composé vis-à-vis de l'oxydation induite par le cuivre se traduit par un déplacement de la forme Evers la forme D voire vers la forme C ou la forme B pour les composés les plus puissants. - Tableau I - - Pouvoir protecteur de l'oxydation des LDL- Formes oxydées séparées par FPLCA B C D E Témoin sans Cu' * 100 % Témoin avec Cu 75% 25 % Cu" + Probucol 10 iM 80 % 20 % Cu+ + composé de I'exemple 1 95% 5% IM Les composés de l'invention sont remarquablement actifs dans ce test avec des activités très supérieures à celles constatées pour le Probucol utilisé comme référence. EXEMPLE B: Etude du pouvoir protecteur de l'oxydation des LDL (dosage du malondialdéhyde) Des LDL humaines purifiées sont incubées en présence de CuSO4 à la concentration de 10-6 M en l'absence ou en présence des composés à étudier. L'activité des produits testés est évaluée par le calcul de la concentration réduisant de 50 % (ICso) la production de malondialdéhyde (MDA) par rapport aux expériences contrôles effectuées en l'absence de produit. - 57 - Les composés de l'invention sont remarquablement actifs dans ce test avec des IC50 très largement inférieures à celles déterminées pour le Probucol. EXEMPLE C: Mesure de l'hémolyse induite par l'AAPH Des hématies humaines sont placées en présence d'AAPH, générateur de radicaux libres à taux constant et en présence ou en absence des composés à étudier durant minutes à 37 C. La densité optique du surnageant est mesurée à 403 nm par rapport au témoin sans AAPH. Le pourcentage d'inhibition de l'hémolyse est calculé par comparaison aux 100 % d'hémolyse obtenus pour le témoin AAPH. - Tableau II - - % d'inhibition à 10-5 M de l'hémolyse AAPH - Exemple 1 2 3 10 11 12 13 17 % 62% 100% 88% 100% 100% 100% 100% 100% Les composés selon l'invention montrent donc une remarquable activité protectrice cellulaire vis à vis de la toxicité radicalaire induite par l'AAPH. EXEMPLE D: Mise en évidence de l'activité anti-hypoxique in vivo Des souris mâles (Swiss CD1) pesant de 25 à 30 g sont stabulées durant une semaine avant toute expérience dans les conditions usuelles d'animalerie (20- 22 C, 55 % d'humidité, cycle lumière / obscurité 12/12, nourriture industrielle et eau à volonté). Les souris sont placées dans une boîte (7 x 5 x 5 cm) dans laquelle on crée une atmosphère pauvre en oxygène par le passage d'un courant d'air (96 % N2, 4 % 02, 12 I/mn). Le délai d'apparition des premières suffocations (ou "gasps") est mesuré. Les souris recoivent une dose des composés à tester par voie intrapéritonéale mn avant la réalisation de l'hypoxie. La vincamine est utilisée comme drogue de référence. -58- - Tableau lin - - Mise en évidence de l'activité anti-hypoxique - Traitement Dose Délai d'apparition des premiers "gasps" (mg/kg) (en secondes) Témoin - 36 + 4 Vincamine 2,5 inactif Vincamine 20 147 + 14 (significatif) Exemple 1 2,5 108 (significatif) Exemple 10 2,5 97 (significatif) Les résultats montrent que les composés de l'invention sont significativement actifs dans ce test à des doses très inférieures à celles de la vincamine (produit de référence). EXEMPLE E: Composition pharmaceutique: comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg. Composé de l'exemple 1................................................... ........................ 50 g io Amidon de blé.....................DTD: ..............................................................15 g Amidon de maïs............................................................ .DTD: .................15 g Lactose............................................ DTD: ................................................................. 65 g Stéarate de magnésium..................................................... .DTD: ....................... 2 g Silice...................................... DTD: ....................................................................... 1 g Hydroxypropylcellulose............................................ DTD: ................................. 2 g -59 -..DTD: REVENDICATIONS 1. Composésdeformulegénérale (I): R1 0 R Ri R3 R2 R4 x dans laquelle: - R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, cas des 2,3- dihydrobenzodioxines, ou forment ensemble une liaison, cas des benzodioxines, - R1 et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical hydroxy, un radical alkoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un groupement -C-R5 ou un groupement -O-C-R5 Il Il O O dans lesquels Rs représente un radical alkyle contenant d e 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle éventuellement substitué choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle, un radical arylalkyle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hétéroaryle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, quinolyle et indolyle ou un radical hétéroarylalkyle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux hétéroaryles ci-dessus définis fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, -60 - - R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement substitué, un radical aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, chacun éventuellement substitué et choisis parmi les radicaux définis pour R1 ou R2, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle de formule (!') / (CH2)n \ / -N T X (I') dans laquelle, - n représente 0, 1, 2 ou 3, - T représente l'oxygène, le groupement N t E O O le groupement CH C E le-groupement: CH___/[X3'- (R6)m CH - __ (R7)p dans lequel: m et p identiques ou différents prennent indépendamment les valeurs 0, 1, 2, 3,4 ou 5, R6 et R7 identiques ou différents indépendamment l'un de l'autre représentent un halogène, un groupement hydroxy, alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy ou un radical halogénoalkyle, q prend les valeurs 0 ou 1, -61 - E représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle choisis parmi ceux définis précédemment pour Rl ou R2 chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R6 tel que définis précédemment, ou le groupement: (R6)m (R7)p dans lequel R6, R7, m et p sont tels que définis précédemment, avec la restriction lorsque X = O et R1 = R2 = H alors T ne peut représenter un radical CH2 ou un radical quinazolinyle, et -XreprésenteO,Sou H2, étant entendu que, sauf indication contraire, le terme "éventuellement substitué" indique une substitution éventuelle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, nitro, cyano, alkyles, alkoxy, acyles, halogéno- alkyles, amino, alkylamino et dialkylamino, les chaînes alkyles des groupements alkyles, alkoxy, acyles, halogénoalkyles, alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. -62 - 2. Composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle X représente l'oxygène, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle X représente le soufre, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle X représente H2, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour lesquels les radicaux R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipérazinyle substitué, leurs éventuels stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est la 6- hydroxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}carbonyl- 1,4- benzodioxine ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est la 6- hydroxy-7-tertiobutyl-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl] pipérazin-1 yl}carbo- nyl-1,4-benzodioxine ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est la 6- nicotinoyloxy-2-{4-[bis-(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1 -yl}carbonyl1,4- benzodioxine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 qui est la 6- hydroxy-2-(N-butylanilino)carbonyl-1,4-benzodioxine ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 10.Procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de cyclisation en présence de carbonate alcalin, -63 - en solvant aprotique, à reflux, à partir de catéchol et de 2,3-dibromopropionate d'alkyle, conduisant au composé de formule (lia): 0 (lia) C02R8 dans laquelle R8 représente un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, qui est éventuellement engagé dans une réaction d'acylation avec un acide de Lewis et un chlorure d'acyle de formule (111): Rs-C-CI lIl (111) o dans laquelle R5 esttel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (lib): o R5- CI (llb) 0 COOR8 dans laquelle R5 et R8 sont tels que définis précédemment, qui peut être éventuellement oxydé en diester correspondant de formule (lic): RS-C- (Il c) 0O COOR8 dans laquelle R5 et R8 sont tels que définis précédemment, au moyen d'un agent d'oxydation, puis éventuellement transformé, par action d'un alcoolate alcalin, en phénol de formule (lid): HO (lid) COORs dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, les céto-esters de formule (lib) pouvant d'autre part être hydrogénés, par action d'hydrogène et de palladium, en composé de formule (lie): Rs-CH2 (lie) COOR8 dans laquelle R5 et R8 sont tels que définis précédemment, le phénol de formule (lid) pouvant être éthérifié par réaction avec un composé halogéné de formule (IV): R5-Hal (IV) io dans laquelle Hal est un halogène, pour conduire au composé de formule (Ilf): R5-O 0 l COOR8 dans laquelle Rs et R8 sont tels que définis précédemment, ou acylé par un chlorure d'acyle de formule (111) comme défini précédemment pour accéder au diester de formule (11c) précédemment défini, les composés de formules (lia) à (11f) formant l'ensemble des composés de formule (IIl)\ -65 - O 0R1 COOR8 dans laquelle R1 et R8 sont tels que définis précédemment, qui peuvent être à nouveau traités comme les composés de formules (la) à (11f) ou en milieu acide par un alcool tertiaire de formule (X): Ra I Rb-C-OH Rc (X) dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent indépendamment un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 3 atomes de carbone, pour donner les composés de formule (Va): R1 103 à1 (Va) RO COOR8 R2 dans laquelle R1, R2et R8 sont tels que définis précédemment, les benzodioxanes de formules (Va) pouvant être éventuellement traitées par un agent bromant, en présence d'un initiateur radicalaire, pour conduire à l'intermédiaire de formule (VI): Rî Br Br (VI) R2 O COOR8 dans laquelle R1, R2 et R8 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite soumis à un halogénure alcalin, pour fournir les benzodioxines correspondantes de formule (Vb): -66 - R1 O o (Vb) R2 0COOR8 dans laquelle R1, R2 et R8 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va) et (Vb) formant l'ensemble des composés de formule (V): Rl o R R' (V) R2 COOR8 dans laquelle R1, R2, R8, R et R', sont tels que définis précédemment, qui sont finalement saponifiés pour conduire aux acides de formule (Vil): R1 Rl oR R' (Vii) R2 R2 dans laquelle R, R', R1 et R2 sonttels que définis précédemment, qui sont soumis à une réaction de couplage peptidique, en présence de (1(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'hydroxybenzotriazole (HOBt) dans le diméthylformamide à 0 C, avec une amine de formule (VIII): R3 H-N R (VIII) R4 dans laquelle R3 et R4 sonttels que définis précédemment, réaction conduisant aux composés de formule (IXa): -67 - R1 O R I = | /R R3 o N R2 \ R4 (IXa) o dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle X représente l'oxygène, quisont: - soittransformés par traitement de l'amide correspondant par le réactif de Lawesson, en thioamide de formule (IXb): R1 Rl OR R' R Ico0 NR3 R2 4rI \ R4 (IXb) s dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente le soufre, -soit transformés par réduction de l'amide correspondant grâce à un agent réducteur en solvant aprotique anhydre, en composés de formule (IXc): R1 R RII O R 3 R2 O \ R4 (lXc) H H -68 - dans laquelle R. , R2, R3, R4, R et R' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupement H2, lI'ensemble des composés de formules (IXa), (IXb) et (IXc) formant l'ensemble des composés de formule (1) qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs stéréoisomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le désire, transformés en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 11.Composés de formule (Xl) utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I): R' R2 C OOR9 (Xl) dans laquelle: - R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, - R1 et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle, contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical hydroxy, un radical alkoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un groupement -C-R5 ou un groupement -O-C-R5 Il Il o o dans lesquels R5 représente un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle éventuellement substitué choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle, un radical arylalkyle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de -69 carbone, un radical hétéroaryle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux pyridyle, pyrrolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, quinolyle et indolyle ou un radical hétéroarylalkle, éventuellement substitué, choisi parmi les radicaux hétéroaryles ci-dessus définis fixés sur une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, avec les restrictions suivantes: - lorsque R2, R et R' représentent chacun l'hydrogène et Rg un radical alkyle, alors R1 ne peut représenter l'hydrogène, - lorsque R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène et R et R' forment ensemble une liaison, alors Rg ne peut représenter le radical éthyle, ainsi que leurs éventuels stéréoisomères. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un i5 composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 exerçant une activité anti-oxydante et protectrice dans les processus de peroxydation des lipides et utiles dans le traitement ou la prévention des affections o interviennent des processus oxydatifs et notamment les désordres ischémiques, les maladies métaboliques, I'athérome, I'artériosclérose, le vieillissement cérébral et cardiovasculaire ainsi que dans le traitement ou la prévention des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux et à la reperfusion d'organes.