Brevet FR2698872A1 — publié le 19940610

i PROCEDE DE PREPARATIONDE LA VITAMINE A ET COMPOSES INTERMEDIAIRES UTILES POUR CE PROCEDE La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A, elle concerne également de nouveaux intermédiaires utilisés pour cette synthèse. Il est connu selon la publication parue dans le Journal of American Chemical Society, 106, 3670 ( 1984) de préparer la vitamine A par condensation de la cyclogéranylsulfone avec l'ester méthylique de l'acide formyl-7 méthyl-3 octadiène 2,6 selon le schéma réactionnel suivant: 1) n-Bu Ll SO 2 Ph é\COOCH 3 THF, -78 o C l h + 1 2) dihydropyranne O p-Ts OH, CH 2 C 12 SO 2 Ph i F,COOCH 3 1) t Bu OK, t Bu OH OTHP 2) CH 2 N 2, Et 2 O isomères COOCH 3 13-cis and trans selon un rapport 1:1 Selon cette publication, il était uniquement possible d'obtenir l'ester méthylique de l'acide rétinoifque selon un rapport isomérique cis/trans, sur la liaison 13, de 1/1. Pour s'affranchir de cet inconvénient, l'auteur de cette publication a réalisé la même condensation à partir de l'alcool correspondant en C 10 à la place de l'ester méthylique de l'acide insaturé en C 10 ou à partir de l'acétate de ce même alcool en utilisant comme milieu de condensation un solvant hydrocarboné aliphatique ou aromatique. Ce nouveau procédé est décrit notamment par OTERA et Coll dans le Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, page 3834. Le rendement obtenu par ce procédé en acétates de vitamine A atteint environ 60 %, mais demande un isolement intermédiaire à chaque étape, ce qui est coûteux dans un procédé industriel Ce procédé exige aussi de partir de l'intermédiaire en C 10 dans lequel les liaisons en position 2 et 6 sont entièrement trans car il n'y a aucune étape de redressement dans ce procédé. Il est d'ailleurs précisé dans le texte du brevet EP 187 259, correspondant à la dernière publication mentionnée préalablement, à la page 19 que la stéréochimie de la vitamine A dépend de la stéréochimie du composé de départ c'est-à-dire de l'aldéhyde alcool en C 10 représenté par la formule suivante: CH 3 CH 3 O = C = CH CH 2 CH 2 C =CH CH 2 R 2 (IV) H Il est précisé que si la stéréochimie du composé de formule (IV) est restreinte à des composés ayant uniquement des liaisons 2 et 6 tout trans, la stéréochimie de la vitamine A obtenue sera alors restreinte à une stéréochimie tout trans. Le procédé de préparation de la vitamine A selon ce brevet et cette publication est donc restreint, comme matière première insaturée en C 10, à l'utilisation de l'acétate de géranyle qui est une matière première onéreuse car souvent accompagné de son isomère 2 cis qui est l'acétate de néryle Il est toujours difficile d'obtenir des doubles liaisons trisubstituées de stéréochimie (cis ou trans). Le procédé de la présente invention consiste à condenser la cyclogéranylsulfone avec un aldéhyde acétal en C 10 de formule suivante: / I /O R 1 () O.v O_-R 1 () dans laquelle chaque motif R 1 représente un motif alkyle contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone ou forme ensemble un motif alkylidène contenant de préférence 2 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (I) préférés sont représentés par un mélange des quatre isomères suivants: acétal-8 du diméthyl 2,6 octadiène 2 (E), 6 (E) dial-1,8 acétal-8 du diméthyl 2,6 octadiène 2 (Z), 6 (E) dial-1, 8 acétal-8 du diméthyl 2,6 octadiène 2 (E), 6 (Z) dial,1,8 acétal-8 du diméthyl 2,6 octadiène 2 (Z), 6 (Z) dial,1,8 Les composés de formule (I) sont des composés nouveaux Ces composés de formule (I) sont facilement obtenus par oxydation d'un halogénoacétal de formule (II) suivante au moyen d'un N-oxyde d'une amine tertiaire selon le schéma suivant: R 1 /O-R 1 O-R 1 ( 11) -R 1 CI O On préfère utiliser comme oxydant le N-oxyde de la méthyl-4 morpholine et le N-oxyde de la triméthylamine. Les composés de formule (II) sont obtenus à partir du citral par réaction successive d'acétalisation et d'halogénation. Ainsi, selon un premier procédé de préparation de (II), on met en présence le citral avec un agent d'halogénation choisi notamment parmi l'hypochlorite de sodium ou directement par le chlore gazeux en milieu tamponné selon le schéma réactionnel suivant: N O + Na Cl O ou C 12 + O Cl On obtient un mélange des isomères du chloro-3 diméthyl-2,6 octa dien-1,6 al-8. Puis on réalise une acétalisation du chlorocitral Cette acétalisation est réalisée notamment au moyen d'un glycol, de propane diol-1,3 ou de butanediol-1,4 en présence d'un sel d'ammonium tel que par exemple le para toluène sulfonate de pyridinium et d'un orthoformiate de trialkyle tel que le triméthyl orthoformiate. Cette méthode est décrite par HEGDE et Coll dans Tetrahedron Letters, 21, 441 ( 1980). Le deuxième procédé de préparation des composés de formule (II) consiste à réaliser d'abord l'acétalisation du citral puis la chioration de l'acétal obtenu dans les mêmes conditions que précédemment Le procédé de préparation de la vitamine A consiste: dans une première étape à condenser la l 3 cyclogéranylsulfone avec les composés de formule (I) selon le schéma suivant: SO 2 P Ph o O O R 1 + O -lR SO 2 Ph O-R 1 0N O-R 1 OH dans une deuxième étape, on réalise une halogénation du composé obtenu à l'étape ( 1) selon le schéma suivant: 502 Y o-R 1 502 P 0-R 1 O-R 1 I -R 1 dans une troisième étape, on réalise une double élimination de l'halogène et de la sulfone O-Rl 0-R 1 Àdans une quatrième étape, on hydrolyse 'acétal O-R 1 NNNN,, O-R 1 NN C dans une cinquième étape, on réalise un redressement du rétinal. La première étape est réalisée de préférence en présence d'une base capable de générer un carbanion sur la cyclogéranyl sulfone On peut utiliser comme base les organolithiens tel que le butyllithium ou les organomagnésiens tels que le chlorure de méthylmagnésium, le bromure de méthylmagnésium, les halogénures d'éthyl et propyl magnésium On peut aussi utiliser comme base les hydrures alcalins, les amides alcalins, les alcoolates alcalins (méthylate de sodium et éthylate de sodium). Le solvant de la première étape est, de préférence un solvant hydrocarboné choisi parmi les alcanes, les éthers, les solvants aromatiques, le solvants chlorés. La deuxième étape est réalisée en présence de chlorure de thionyle ou de trichlorure de phosphore dans un solvant organique en présence d'une amine tertiaire. La troisième étape est réalisée en présence d'un alcoolate alcalin dans un solvant aprotique apolaire tel qu'un hydrocarbure par exemple le toluène, le cyclohexane, l'hexane. Les étapes 1 à 3 sont réalisées conformément au brevet EP 187 259 sans se préoccuper de la répartition des isomères sur la chiîne de la vitamine A. L'étape 4 consiste à éliminer le groupe acétal de façon à libérer le rétinal. Cette étape est réalisée en présence d'un acide doux sous forme d'ammonium quaternaire tel que par exemple le p toluènesulfonate de pyridinium et d'eau. Le rétinal obtenu est un mélange d'isomères cis et trans sur la double liaison 13. Il est redressé en rétinal tout trans à l'aide d'un complexe avec le dihydroxybenzène tel que par exemple décrit dans le brevet US 2 683 746, US 2693 747 ou FR 1291622. On préfère effectuer le redressement en présence d'hydroquinone et d'iode. Par le procédé de la présente invention, il est possible dans le même réacteur, à partir de l'aldéhyde acétal en C 1 o de formule (I) d'obtenir un mélange d'isomère 13 cis/13 trans de rétinal sans isoler aucun intermédiaire, ce qui est un énorme avantage d'un point de vue industriel. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 -i IPPTS HC (O Me)3 + OH OH + Me OH __ OH OH OHC O O Me Nt O + + O+ OHO OH PPTS 8 2 Cl 30 O C Ci Dans un ballon de 25 ml, muni d'une agitation et d'une allonge de distillation et d'un récepteur de 5 ml, on charge: 0,067 g de toluènesulfonate de pyridinium à 98 % 0, 698 g d'orthoformiate de triméthyle à 97 % 4 ml d'éthylèneglycol On agite, on met l'installation sous vide ( environ 100 mbar) et on chauffe à 30 C pendant 1 heure 30 On coule ensuite goutte à goutte 1,02 g de chlorocitral à 95 % à l'aide d'une seringue que l'on rince ensuite avec 0,5 ml d'éthylèneglycol. On agite 3 heures à 30 C, puis refroidit avant d'extraire au pentane La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (p H = 8-9) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (p H = 6-7) La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée Le liquide jaune vif résiduel est purifié par chromatographie préparative (phase: Florisil 4 0,075 0,150 mm, Eluant: pentane 100 ml/pentane-9 éther-1 200 ml/pentane-8 éther-2 100 ml) On obtient 0,507 g d'un liquide incolore identifié en RMN comme étant la structure attendue ( 2 isomères) Rendement: 40 %. RMN: 1 H RMN 360 M Hz (CDC 13 Réf HMDS) ô (ppm) H Attribution 1,7 à 2,3 10 H 2 H 4-2 H 5-6 H (méthyl) 3,86 4 H Acétal glycolique 3,98 4,33 1 H H 6 (cis +trans) 4,88 trans 4,99 2 H H 8 4,88 cis ,01 ,25 1 H H 2 trans ,28 cis ,44 1 H H 1 cis ,47 trans EXEMPLE 2 HOC (O Me)3 +HO OH 301 Me OH 34 HOOH 3000 O-I {/> 17 5 1 2 ' HCO Me O+HO OH PPTS 8 O CI 30 C Ci Dans un tétracol de 250 ml, muni d'une agitation, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée 25 ml, d'un bloc allongé de distillation, d'un réfrigérant, d'un récepteur 100 ml, on charge: 0,758 g de p toluènesulfonate de pyridinium à 98 % ml de propanediol-1,3 9 ml d'orthoformiate de triméthyle à 97 %. On agite, on met l'installation sous vide (environ 100 mbar) et on chauffe à 30 C pendant 1 heure 30. On coupe le vide et on installe une circulation d'argon On additionne lentement 10,964 g de chlorocitral à 95 % dilué dans 7 ml de THF anhydre (durée mn) On rince l'ampoule de coulée avec 3 ml de THF et on laisse agiter à 30 C pendant 2 heures 30 On refroidit à 20 C, on extrait avec un mélange éther-1 pentane-10 et on lave avec successivement une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée Le liquide jaune obtenu est passé sur colonne préparative (phase Florisil $ 0,075 0,150 mm Eluant: gradient pentane pentane-1 éther-1). On obtient 10,99 g de chloroacétal identifié par RMN Rendement: 80 % (isomères trans: 67 % cis: 33 %) RMN: 1 H RMN 360 M Hz ô (ppm) H 1,2 à 2,2 12 H 3,77 2 H 4,06 2 H 4,28 1 H 4,82 4,94 4,84 4,97 ,12 ,13 ,22 ,26 (CD C 13 Réf HMDS) Attribution 2 H 2 '-2 H 5-2 H 4 (méthyl) 2 H'1 axial 2 H 1 ' équatorial 1 H 6 (cis + trans) trans 2 H cis 1 H 1 H H 1 cis trans H 2 trans cis EXEMPLE 3 0 l +N Nl O C 1 f ml de dichlorométhane. On refroidit le milieu dans un bain de glace On ajoute lentement 89 ml d'eau de javel (à 0,94 mol 11) Le p H est maintenu entre 7 et 8 par addition de carboglace et la température reste comprise entre O et 10 C On laisse agiter pendant 3 heures à cette température On ajoute alors 150 ml d'eau, on extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution de sulfite de sodium à 10 % et une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur Mg SO 4 et concentration, on obtient 14,73 g d'un liquide jaune pâle analysé en CPG Le rendement en chloroacétal est d'environ % (calculé d'après les rapports de surfaces en CPG) La RMN est identique à celle de l'exemple 1 EXEMPLE 4 Dans un tétracol de 250 ml muni d'une agitation, d'un thermomètre et balayé à l'argon, on charge: 6,021 g de chloroacétal à 90 % ml de DMF anhydre 4,042 g d'iodure de sodium 7,51 g de -4 méthylmorpholine N-oxyde à 97 % anhydre. On agite pendant 5 heures à 52 C On plonge le ballon dans un bain de glace avant d'ajouter de l'éther et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'éther et on lave plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée Le liquide orange résiduel est chromatographié sur colonne (Phase: Florisil 4 0,075 - 0,150 mm Eluant: gradient: pentane-10 éther-1 éther). On obtient 3,149 g d'un liquide jaune pâle identifié en RMN comme étant l'aldéhyde acétal attendu (mélange de 4 isomères) Rendement: 56 %. RMN: 1 H RMN AM 360 ô (ppm) H- 1,29 1 H 1,7 à 2,8 11 H 3,77 2 H 4,07 2 H ,25 1 H ,29 6,42 1 H 6,47 (CDC 13 Réf HMDS) Attribution H 2 ' équatorial H'2 axial 2 H 5-2 H 4-6 H (méthyl) H'1 axial H 1 ' équatorial H 2 H 6 EXEMPLE 5 \ f + o Na I 8 7 6 4 2I, DMF O 6 4 3 10 En opérant d'une façon analogue à celle de l'exemple 4, on obtient le mélange des 4 isomères de l'aldéhyde acétal C 10 caractérisé par analyse RMN. RMN: 1 H 360 M Hz (solvant CD C 13 Réf HMDS) ô (ppm) 1,6 à 2,6 3,8 à 4,1 ,28 ,32 environ 5,4 à 5,5 9,38 9,39 H- H 4 H 1 H 1 H Attribution 2 H 4 2 H 5 6 H (méthy) 2 x 2 1 H 2 (cis et trans) 1 H 1 (cis et trans) H 8 trans (isomères cis-trans acétal) 1 H H 8 cis (isomères cis-trans acétal) ô H 8 b H 1 ISOMERE ,08 5,13 2 E,6 Z ,05 5,07 2 Z,6 Z 9,34 5,08 2 Z,6 E 9,32 5,14 2 E,6 E Cl 9,45 9,46 EXEMPLE 6 E'APE 1: OXYT 1 OCN \II f Nal + 9 N O N (o\-J DIVF,600 C O ci ETAPE 2: ANONISATION Mgc I soik THF > M$l 35 t O ET'APE 3: CONEENSAMON ETAPE 4: CHLORAT 1 ON pyridne ETA 5 'r D/oltduêne ETAPE 5: DOUBLE EU MNATON + Me N 4 N ETAPE 6: DESACETAUSATICN O+ PTH TW/H >l PPT 40 C -30 C D Mg CI ( rétina 13 cids/13 trais ETAPE 1 Dans un bicol de 25 ml, muni d'un thermomètre, d'une agitation et balayé à l'argon, on charge: 0,779 g de 4-méthylmorpholine N-oxyde anhydre à 97 % 0,450 g d'iodure de sodium 0,585 g de chloroacétal glycolique ,5 ml de DMF anhydre. On chauffe à 60 C pendant 4 heures 30 puis on refroidit dans un bain de glace, on extrait à l'éther et on lave avec successivement des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium (p H = 7). On ajoute 4 ml de toluène dans la phase organique et on évapore l'éther. ETAPE 2 Dans un bicol de 50 ml muni d'une agitation, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée de 10 mi et balayé à l'argon, on charge: 0,825 g de cyclogéranylphényl sulfone à 95 % 7 ml de THF anhydre 1,35 ml d'une solution de chlorure d'isopropyle magnésium 2 M dans le THF. On agite 3 heures 30 à 35 C. ETAPE 3 Le tricol de l'étape 2 est plongé dans un bain à -30/-35 C On charge la solution de l'aldéhyde acétal glycolique dans le toluène (cf étape 1) dans l'ampoule de coulée On coule en 7 mn cet aldéhyde et on rince l'ampoule avec 1,5 ml de toluène On agite pendant i heure 45 à -30 C. ETAPE 4 On ajoute 0,540 ml de pyridine anhydre puis on coule 0,250 ml de chlorure de thionyle On laisse réagir à -30 C pendant 45 mn puis 45 mn à O C. On verse 20 ml d'eau glacée dans le milieu réactionnel On extrait au toluène et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (p H 8/9) puis une solution de chlorure de sodium (p H = 6/7). La phase organique est séchée sur Mg SO 4. Après évaporation du toluène, on obtient 1,534 g d'un liquide orange trouble purifié par chromatographie (phase: Florisil 4 0,075 0,150 mm Eluant Ac O Et 20/Pentane 80 %) On obtient 0,597 g d'un mélange de sulfones chlorées C 20 acétals et aldéhydes Rendement de l'ordre de 45 à 50 %. ETAPE 5 Dans un ballon de 25 ml muni d'une agitation et balayé à l'argon, on charge: 0,560 g du mélange obtenu à l'étape 4 15 ml de cyclohexane 0,838 g de méthylate de potassium à 95 %. On agite pendant 3 heures à 40 C puis on hydrolyse avec une solution saturée de chlorure d'ammonium à 25 C On extrait à l'éther isopropylique On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium (p H à 6 7). Après séchage sur Mg SO 4 et élimination du solvant, on obtient 0,362 g d'une huile rouge vif. Un dosage RMN avec étalon interne (p-diméthoxybenzène donne la répartition suivante: acétal du rétinal 13 cis + 13 trans: 34 % (massique) rétinal 13 cis + 13 trans: 10 %o Rendement: 21 % (calculé sur le chloroacétal C 10 ETAPE 6 Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation, on charge: 0, 289 g du produit brut issu de l'étape 5 -5 mlde THF 0,9 ml d'eau 0,012 g de p-toluènesulfonate de pyridinium. On agite pendant 1 heure 30 à température ambiante et à l'abri de la lumière Après extractions à l'éther, lavages avec des solutions saturées de Na HCO 3 et Na Cl, séchage sur Mg SO 4 et évaporation du solvant, on obtient 0,266 g d'une huile rouge que l'on purifie par chromatographie (phase: silice Eluant: pentane-10 éther -1) On obtient 0,100 g de rétinal ( 78 % isomère tout-trans 22 % isomère 13 cis) Rendement: 18 % (calculé sur le chloroacétal C 10). EXEMPLE 7 Les étapes 2 à 6 sont enchainées, sans isoler aucun intermédiaire. ETAPES 2 à 4 Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule de coulée de 10 ml, d'une agitation et balayé à l'argon, on charge: 0,81 g de cyclogéranylphényl sulfone à 95 % 7 ml de THF anhydre 1,4 ml d'une solution 2 M de chlorure d'isopropylmagnésium dans le THF. On agite pendant 1 heure 10 à 35 C On refroidit à -30 C et on charge dans l'ampoule de coulée 0, 627 g d'aldéhyde acétal obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 6 à 95 % en solution dans 6 ml de toluène anhydre. Cette solution est introduite dans le milieu réactionnel en 10 minutes On laisse agiter 2 heures à -30 C puis on ajoute 0,560 ml de pyridine (en une seule fois) On charge alors goutte à goutte 0,260 ml de chlorure de thionyle On laisse réagir 1 heure à -30 C et 1 heure à 0/5 C On traite la masse réactionnelle par extractions au toluène et lavages avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est concentrée On obtient une huile orange que l'on place dans un ballon de 10 ml avec 40 ml de cyclohexane. ETAPE 5 On purge le ballon à l'argon, on charge 1,964 g de méthylate de potassium et on agite à 40 C pendant 3 heures. La masse réactionnelle est extraite à l'éther isopropylique et lavée successivement avec des solutions de chlorure d'ammonium et de chlorure de sodium. La phase organique est concentrée dans un ballon de 50 ml. ETAPE 6 Dans le ballon précédent, on ajoute: ml de THF 2 ml d'eau mg de p-toluène sulfonate de pyridinium. On laisse agiter pendant 1 heure 30 à température ambiante On extrait à l'éther On lave plusieurs fois avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium (p H = 6-7). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée On obtient 1,054 g d'une huile jaune-orange que l'on purifie sur colonne de silice (Phase: silice amicon 4 0,020 0,045 mm Eluant: éther-1 pentane-7). Le produit récupéré contient 0,394 g de rétinal, soit un rendement (par rapport à l'aldéhyde acétal) de 52 % réparti en: tout trans 46 % -13 cis 49 % autre REVENDICATIONS 1 Intermédiaire de préparation dans la synthèse de la vitamine A répondant à la formule (I): O (O-R 1 0-R 1 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle contenant I à 6 atomes de carbone ou un groupe alkylidène contenant 2 à 6 atomes de carbone. 2 Intermédiaire de préparation du composé de formule (I) répondant à la formule (II) O-R 1 O_ R 1 (Il) Ci dans laquelle R 1 à la même signification que dans le formule (I). 3 Procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (I) O-R 1 caractérisé en ce que l'on met en présence le composé de formule (II) O- R 1 O-R 1 (I 1) CI avec un N-oxyde d'amine tertiaire. 4 Procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (II) O-R 1 C 101 I ci caractérisé en ce que l'on réalise une chloration du citral puis une acétalisation du chlorocitral obtenu. 5 Procédé de préparation de l'intermédiaire de formule (II) 0-R 1 O._ -R 1 ( 11) CI caractérisé en ce que l'on réalise une acétalisation du citral puis une chloration de l'acétal obtenu. 6 Procédé de préparation de la vitamine A caractérisé en ce que: - dans une première étape, on condense la cyclogéranylsulfone sur le composé de formule (I) /0 O-R ( 1) -dans une deuxième étape, on réalise une halogénation du composé obtenu à l'étape 1, dans une troisième étape, on réalise une double élimintation du groupe sulfone et de l'halogène, -dans une quatrième étape, on élimine le groupe acétal, -dans une cinqième étape, on réalise le redressement du rétinal obtenu à l'étape 4. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la première étape est réalisée dans un solvant hydrocarboné en présence d'une base. 8 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que deuxième étape est réalisée en présence de chlorure de thionyle ou de trichlorure de phosphore et en présence d'une amine tertiaire. 9 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la troisième étape est réalisée en présence d'un alcoolate alcalin dans un hydrocarbure. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que que la quatrième étape est réalisée en présence d'un ammonium quaternaire. Il Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la cinquième étape est réalisée en présence de dihydroxybenzènze.