Brevet FR2703995A1 — publié le 19941021

La présente invention concerne des 5-acylami- no-1,2,4-thiadiazoles, substitués en 3 par un groupe aromatique et liés par la fonction carbonyle à un hétérocycle aromatique azoté; ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques de la cholecys- tokinine. La cholecystokinine (CCK) est une hormone polypeptidique dont on trouve in vivo plusieurs fragments de 4 à 39 aminoacides. Ceux-ci ont de nombreuses activi- tés physiologiques, notamment sur les voies biliaires, le tractus gastrointestinal ou dans le système nerveux central et périphérique, comme le décrit J.E. Morley dans Life Sciences 30 479-493 (1982). On a mis en évidence 2 types de récepteurs, A et B, et l'existence d'autres types ou sous-types n'est pas exclue. Des agonistes et des antagonistes de l'action de la cholecystokinine sur ces récepteurs sont connus; on peut citer les dérivés de 3-amino-benzodiazépinones de J. Med. Chem. 32 13-16 (1989) ou les dérivés 2-acy- laminothiazoles de EP-A-432 040 et EP-A-518 731, qui selon la nature des substitutions sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A ou B. Divers antagonistes et agonistes de la CCK sont actuellement étudiés en clinique humaine, notamment comme régulateurs de l'appétit, pour le traitement des désordres gastrointestinaux, pour lutter contre la douleur, pour diminuer l'anxiété, dans la schizophrénie ou pour supprimer les syndromes d'abstinence des pharma- codépendants. Les composés de l'invention qui ont selon leur structure une activité agoniste ou antagoniste de la cholecystokinine sur ses récepteurs de type A ou B, répondent à la formule NH - C - Ar \ N I X dans laquelle Ar représente un hétérocycle aromatique azoté choisi parmi quinoléine, isoquinoléine, benzimida- zole et indole, ce dernier étant éventuellement substitué sur l'azote par un groupe CO-alkyle avec alkyle en C1-C4; par un groupe CH2COR dans lequel R représente OR1 ou NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou non qui représentent H ou (C1- C4) alkyle; par un groupe hydroxyalkyle en C1 à C4 ou alcoxyalkyle en C2 à C6, un radical tétrahydropyrannyle ou par une chaîne -(CH2)3-, dont le dernier carbone est fixé sur le noyau phényle de l'indole pour former un hétérocycle à 6 sommets, A et B indépendamment 1l'un de l'autre représentent C ou N; et X1, X2, X3, X4 identiques ou différents représen- tent H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alcoxy, halogéno, en parti- culier Cl ou Br, ou trifluorométhyl. L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. Parmi ces composés, on préfère ceux dans lesquels au moins 3 des substituants X1 à X4 représentent (C1- C2) alkyle ou (C1-C2) alcoxy et en particulier ceux choisis parmi les groupes méthyle ou méthoxy en position 2, 4, 6 du noyau aromatique; par ailleurs, on préfère que Ar représente indolyle, substitué ou non. Les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'un aminothiadiazole de formule II N/S X3 12 NH2 avec un acide ou un dérivé réactif d'un acide de formule Ar'COOH tel que Ar' représente Ar ou un dérivé de Ar dans lequel les fonctions sensibles aux conditions d'acylation habituelles auront été protégées. Parmi les dérivés d'acides convenables, on peut citer les chlorures et les anhydrides d'acide, éventuellement mixtes, ou les esters activés couramment utilisés en synthèse peptidique. Certains composés de formule II sont connus; on peut se référer par exemple à EP-A-455 356 o on décrit leur préparation par action d'un thiocyanate alcalin sur la N-halogénoamidine correspondante. Ils peuvent aussi être obtenus par action de l'ammoniac liquide sur le 5chlorothiadiazole, convenablement substitué en 3, obtenu par action du chlorure de trichlo- rométhane sulfényle sur la benzamidine convenablement substituée. Les amidines sont obtenues en appliquant des méthodes connues à partir des nitriles correspondants de formule III X x3 1 w X X2 soit par l'intermdiaire de l'oxime qui peut tre rduite x2 ve soit arclinterméundiaireéd ré'otime qu peut ac tre fréduite en amidine par l'hydrogène en présence d'un catalyseur soit par l'intermédiaire de l'iminoester qui est traité par NH4Cl. Les conditions de toutes ces réactions sont bien connues de l'homme du métier. Lorsque les nitriles ne sont pas commerciaux, on peut les préparer par action du réactif de Lawesson sur l'amide primaire correspondante, obtenue à partir de l'acide carboxylique. Pour la préparation des acides Ar-COOH et leurs dérivés, et la méthode de condensation sur l'amine on peut se référer à EP-A-432 040, et à DE-3 907 390. Les compositions pharmaceutiques qui contien- nent comme principe actif au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sont un autre objet de l'invention. Les composés de l'inven- tion déplacent la cholécystokinine iodée ou ses fragments biologiques iodés, de ses récepteurs de type A ou B et ils pourront être utilisés avantageusement pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles la cholecystokinine ou ses fragments sont impliqués. Lorsque ces composés sont des antagonistes de la CCK, ils pourront être utilisés contre les ulcères, les cancers du pancréas et de la rate, les pancréatites, l'hyperinsulinémie, le syndrome du colon irritable ou encore dans les psychoses, l'anxiété, la maladie de Parkinson, pour diminuer les dyskinésies tardives, comme régulateurs de l'appétit ou dans le traitement des douleurs ou pour lutter contre le syndrome d'abstinence chez les pharmacodépendants. Lorsque ces composés sont des agonistes de la CCK sur les récepteurs de type A, ils pourront être utilisés comme anorexigènes ou encore vraisemblablement dans le traitement des psychoses, pour améliorer la mémoire ou comme antichoc. L'affinité pour les récepteurs de type A peut être étudiée, in vitro, sur un homogénat de pancréas de rat par rapport à la CCK 8 S iodée selon la méthode décrite notamment dans Endocrinology 109, 1746 (1981); dans ces conditions, les produits décrits dans les exemples suivants ont des CI50 comprises entre 10-8 M et -l M. L'affinité pour les récepteurs de type B peut être étudiée par la méthode décrite dans J. Neurochem. 37, 443 (1981); sur un homogénat de cortex de cobaye, les composés des exemples ont des CI50 de l'ordre de -7 M. Enfin pour déterminer si les composés sont des agonistes ou des antagonistes sur les récepteurs de type A, l'homme du métier sait qu'il peut étudier l'action des composés sur la secrétion d'amylase par des acini pancréatiques de rats, selon une méthode décrite notamment dans J. Biol. Chem. 254 (12) 5321-5327 (1979); dans ces conditions, un agoniste stimule la secrétion d'amylase, tandis qu'un antagoniste diminue la secrétion induite par le fragment CCK 8 S. Parmi les composés de formule I, ceux pour lesquels X1, situé en position 2, est OCH3 et X2 et X3 sont indépendamment l'un de l'autre méthyle ou méthoxy sont des composés agonistes préférés. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de préparation des exemples des composés de l'invention. EXEMPLE 1 Acide 2-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4,-thiadiazolyl-5-amino- carbonyl]indolyl-1-acétique et son ester méthylique. Formule I: X1 = 2-Cl; X2 = X3 = X4 = H Ar - o Pest H ou CH3 I CH2COOH a) 2-chlorobenzamidine On ajoute 200 ml de méthanol saturé en gaz chlorhydrique, 56g de 2-chlorobenzonitrile à une tempéra- ture voisine de 0"C. L'ensemble est maintenu à + 5 C pendant une nuit (au réfrigérateur). Le milieu réaction- nel est ensuite évaporé, sans chauffer. le résidu est repris par 200 ml de méthanol sec. La solution est refroidie à une température voisine de 0 C et du gaz d'ammoniac y est introduit jusqu'à pH basique. On chauffe le milieu réactionnel pendant 3 heures. Après évaporation à sec, la 2-chlorobenzamidine est purifiée par chromato- graphie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/- méthanol-8/2). F = 2360C (bromhydrate) - Rendement: 70%. b) 5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadia- zole. A un mélange de 37 g de bromhydrate de 2- chlorobenzamidine dans 160 ml de dichlorométhane refroidi à - 10 C, on ajoute goutte à goutte 36 g de chlorure de trichlorométhanesulfényle dissout dans 160 ml de dichlo- rométhane. Après 30 mn d'agitation on introduit goutte à goutte dans le milieu, toujours à - 100C, 65 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 50%. On laisse la solution revenir à température ambiante et on agite pendant 2 h. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel et on décante. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. c)5-amino-3-(2-chlorophényl)-l12,4-thiadia- zole. Dans un autoclave, on met en suspension les cristaux obtenus à l'étape précédente dans 100 ml de méthanol et on ajoute en refroidissant un large excès d'ammoniac liquide. On laisse revenir à température ambiante et on agite 24 h avant de concentrer à sec. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant: dichlorométhane/hexane - 80/20). F = 136 C Rendement global des étapes b et c: 61%. d)2-r3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadiazolyl- -aminocarbonyllindolyl-1acétate de méthyle. On dissout 3,6 ml de pyridine dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,90 ml de chlorure de thionyle à une température voisine de - 5 C. On laisse 30 mn à - 5 C et on ajoute par portions 3 g d'acide 1- (méthoxycarbonylméthyl)-indolyl-2-carboxylique.Onagite mn à la même température puis on ajoute par portions 2,4 g de 5-amino-3-(2-chlorophényl)-1,2,4,-thiadiazole. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on décante la solution, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichloro- méthane/méthanol - 95/5) puis recristallisé dans l'éther isopropylique. F = 197 C - Rendement 69%. e) Acide 2-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadia- zolyl-5-aminocarbonyl]-indolyl-1-acétique. On met 1 g de 2-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4- thiadiazolyl-5-aminocarbonyl]indolyl-1-acétate de méthyle en suspension dans 20 ml de méthanol et on ajoute à température ambiante 7 ml de solution aqueuse de NaOH iN. On agite l'ensemble à température ambiante pendant 3 heures; le milieu réactionnel est concentré; on y ajoute de l'eau et on ajuste le pH à 3 par addition de KHS04. On isole le précipité; F = 255 C - Rendement: 92%. EXEMPLE 2 Acide 2-[3-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,4,-thiadiazolyl- -aminocarbonyl]indolyl-1-acétique et son ester méthyli- que. Formule I: X1 = 2-OCH3; X2 = 4-OCH3; X3 = 6-COCH3; X4 = H; Ar= o P = H ou CH3 ICH2COOH a) 2,4,6-triméthoxybenzamidoxime A une suspension de 13, 8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 15 C une solution de CzH5ONa préparée en dissolvant 4,3 g de sodium dans 100 ml d'éthanol. On introduit dans le milieu 12 g de 2,4,6- triméthoxybenzonitrile, puis on chauffe à reflux pendant 41 h avant d'évaporer à sec. On lave les cristaux avec de l'eau et du dichlorométhane. F = 205 C; Rendement: 71%. b) 2,4,6triméthoxybenzamidine Dans un autoclave, on dissout 3,4 g de 2,4,6- triméthoxybenzamidoxime dans 120 ml d'un mélange métha- nol/dichlorométhane/acide acétique (2/2/1;(V/V/V)), et on hydrogène sous une pression de 2.106Pa en présence de 1 g de nickel de Raney. Après 2 heures d'hydrogénation, on sépare le catalyseur et on concentre à sec. c) 5-chloro-3-(2,4,6-triméthoxyphénylJ-1,2,4- thiadiazole - On dissout la résine obtenue à l'étape précé- dente dans 20 ml de dichlorométhane refroidi à -10"C et on ajoute goutte à goutte, 2,8 ml de chlorure de trichlo- rométhanesulfényle dissout dans 20 ml de dichlorométhane. On agite 30 minutes le milieu réactionnel à -10 C et on ajoute goutte à goutte 5 ml de solution aqueuse de NaOH à 30% et on agite ensuite 2 heures à température ambiante avant d'ajouter de l'eau au milieu réactionnel; après décantation la phase organique est lavée à l'eau, et séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. d)5-amino-3-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,4- thiadiazole Dans un autoclave, on met en suspension les cristaux obtenus à l'étape précédente dans 100 ml de méthanol et on ajoute en refroidissant un gros excès d'ammoniac liquide. On laisse remonter à température ambiante et on agite 18 heures avant d'évaporer à sec. On ajoute sur le résidu 100 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N; le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone. F = 215 C (chlorhydrate); Rendement des 3 étapes: 41*. e) 2-r3-(2,4,6-triméthoxy)-1,2,4,-thiadia- zolyl-5-aminocarbonyl!indolyl-1-acétate de méthyle On dissout 1,5 ml de pyridine dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,34 ml de chlorure de thionyle à une température voisine de -5 C. On laisse 30 minutes à -50C et on ajoute par portions, 1 g d'acide 1-(méthoxycarbonylméthyl)- indolyl-2 carboxylique. On agite l'ensemble 30 minutes à la même température puis on ajoute par portions, 1,24 g de chlorhydrate de 5- amino-3-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,4-thiadiazole; on laisse revenir à température ambiante et on agite le mélange 18 heures. On lave le milieu réactionnel à l'eau. Après décantation, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol-95/5) et on cristal- lise dans l'éther isopropylique. F = 2050C - Rendement: 78%. f) Acide 2-r3-(2,4,6-triméthoxyphényl)- 1,2,4.-thiadiazolyl-5-aminocarbonyllindolyl-1-acétique On met en suspension 0,7 g de 2-[3-(2,4,6- triméthoxyphényl-l,2,4-thiadiazolyl-5-aminocarbonyl]indo- lyl-l-acétate de méthyle dans 15 ml de méthanol et on ajoute à température ambiante 4,4 ml de solution aqueuse de NaOH 1 N. On agite la solution à température ambiante 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé. On ajoute de l'eau et on amène le pH à 3 par addition de KHSO4. Le précipité formé est isolé. F = 260 C; Rendement: 65%. EXEMPLE 3 Acide 2-[3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1,2,4,-thiadia- zolyl-5-aminocarbonyl]indolyl-1-acétique et son ester méthylique. Formule I: X = 2-OCH3; X2 = 4-CH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H; Ar = OU P = H o CH3 0 2COH a) Acide 2.6-diméthoxy-4-méthyl benzoique A 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 104 ml de solution de n-butyl lithium 1,6 M dans l'hexane, puis, goutte à goutte 25 ml de 3,5-diméthoxy toluène à une température comprise entre 0 et 5 C. On agite à 5C pendant 1 h 30 puis on introduit en 30 minutes dans le milieu réactionnel un excès de CO2 gazeux. L'ensemble est introduit dans 200 ml de solution aqueuse de HCl 0,5 N et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthy- le. Le résidu est concentré et chromatographié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol - 93/7). F = 178 C; Rendement: 72%. b) 2,6-diméthoxy-4-méthyl benzamide On dissout 7 g de l'acide précédent dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte à la il solution, 6,7 ml de chlorure d'oxalyle, en maintenant la température à 10 C. On laisse le mélange 4 heures à température ambiante, avant d'évaporer à sec; on verse sur le résidu, 100 ml d'ammoniac liquide et on laisse l'ensemble à 20 C pendant 18 heures en autoclave. Après évaporation à sec, on verse sur le résidu un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et on extrait le produit final dans la phase organique. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichloro- méthane/méthanol-9/1). F = 201 C; Rendement: 73%. c) 2,6-diméthoxy-4-méthylbenzonitrile On met en suJpension 3 g d'amide dans 60 ml de toluène et on ajoute 3,7 g de réactif de Lawesson avant de chauffer le mélange à 90 C pendant 1 h 30. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/toluène - 1/1). F = 122 C; Rendement: 92%. d) 2,6-diméthoxy-4-méthylbenzamidoxime A une solution de 2,6 g de benzonitrile dans ml d'éthanol, on ajoute 2,2 g de chlorhydrate d'hy- droxylamine puis 1,34 g de NaOH en pastilles. On porte au reflux pendant 48 heures et on évapore à sec le milieu réactionnei. On reprend par 100 ml d'une solution aqueuse de HCl 1 N et on lave avec de l'acétate d'éthyle; par addition d'une solution aqueuse de NaOH 1 N, la solution est amenée à pH 5 et puis on extrait le chlorhydrate de l'amidoxime dans l'acétate d'éthyle. F = 140 C; Rendement: 75%. e)5-amino-3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)- 1,2,4-thiadiazole. Dans un autoclave, on introduit 3,2 g de 2,6- diméthoxy-4-méthyl benzamidoxime en solution dans 50 ml de méthanol, et on ajoute 400 mg de Ni de Raney; on hydrogène à 20 C sous une pression de 1,4.106Pa d'hydro- gène pendant 12 heures. On filtre le catalyseur sur un lit de talc et on évapore à sec le filtrat méthanolique. On dissout l'huile jaune résiduelle dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute à 20 C, 2,84 g de chlorure de trichlorométhanesulfényle,puis, goutte à goutte à -100C, 20 ml d'une solution de 3 g de NaOH dans 20 ml d'eau. On laisse revenir à 200C en fin d'addition et on agite le mélange pendant 3 heures. On extrait alors du milieu réactionnel le produit souhaité avec du dichloro- méthane. On dissout cette huile dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 10 ml de dichlorométhane et on l'intro- duit, après refroidissement, dans un autoclave contenant ml d'ammoniac liquide; après 12 heures à température ambiante, on concentre le résidu et on le reprend par du CH2Cl2; on lave la phase organique à l'eau, on la concen- tre et on purifie le produit final par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol - 96/4). F = 117 C - Rendement global: 58%. f) 2- r3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)- 1,2,4,-thiadiazolyl-5-aminocarbonyllindolyl-1-acétatede méthyle On introduit 1 ml de pyridine dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C puis 0,25 ml de chlorure de thionyle; après 30 mn on ajoute par fractions dans le milieu réactionnel 0,2 g de chlorure de l'acide 1- (méthoxycarbonyl méthyl)indolyl-2-carboxylique puis goutte à goutte, 0,8 g de 5-amino-3-(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)-1,2,4-thiadiazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange 5 heures à 20 C avant d'y introduire un volume d'eau. On sépare le mélange de la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie l'huile jaune obtenue par chroma- tographie sur colonne de silice (éluant dichlorométha- ne/éther diéthylique -95/5). Le produit est recristallisé dans l'isopropanol. F = 122 C; Rendement: 65%. g) acide 2-[3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)- 1,2,4,-thiadiazolyl-5-aminocarbonyl]indolyl-1-acétique On introduit 0,35 g d'ester méthylique dans mi de méthanol puis 1,5 ml de solution aqueuse de NaOH 1 N. Apres 6 heures d'agitation on évapore le méthanol, on verse sur le résidu 50 ml d'eau, et on acidifie le milieu avec une solution aqueuse à 5% (poids/volume), de KHSO04. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane et on concentre la phase organique. Le produit est obtenu sous forme de cristaux jaunes. F = 235 C; Rendement: 82%. EXEMPLE 4 N-[3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1,2,4,-thiadiazol-5- yl] -1-(2-tétrahydropyrannyl)-indolyl-2-carboxamide Formule I: X1 2-OCH3; X2 = 4-CH3; X3 = 6-OCH3; X4 = H; Ar. m On introduit 1,8 ml de pyridine dans 20 ml de dichlorométhane. On porte le mélange à 0 C et on y ajoute 0,36 ml de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on introduit par fractions 1,2 g de chlorure d'acide 1-(2tétrahydropyrannyl)-indolyl-2-carboxylique, puis, goutte à goutte, 1,2 g de 5-amino-3-(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)-1,2,4-thiadiazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane. Après 3 heures à -20 C, on introduit un volume d'eau dans le milieu réactionnel et on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organi- ques sont ensuite séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant: dichlorométhane/méthanol 99/1). F = 142 C; Rendement = 80% EXEMPLE 5 N-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-1-(2- tétrahydropyrannyl)-indolyl-2-carboxamide Formule I: X1 = 2-Cl; X2 = X3 = X4 = H; Ar = préparé comme à l'exemple 4 à partir du 5-amino-3-(2- chlorophényl)-1,2,4-thiadiazole qui fond à 136 C. F = 182 C; Rendement: 90%. EXEMPLE 6 N-[3-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)-1,2,4-thiadiazol-5- yl]-indolyl-2-carboxamide Formule I: X1 - 2-OCH3; X2 = 4-CH3; X3 = 6OCH3; X4 = H; Ar= On dissout 0,4 g du composé de l'Exemple 4 dans 25 ml de méthanol et on ajoute 0,8 ml de solution aqueuse de HCl 6 N. On maintient à la température de reflux 6 heures; puis on évapore le solvant; le produit final est extrait en milieu aqueux dans le dichlorométha- ne. F = 247 C - Rendement 94%. EXEMPLE 7 N-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]-indolyl-2- carboxamide Formule I: X1 = 2-Cl; X2 = X3 = X4 = H; Ar =0 préparé comme à l'exemple 6 à partir du composé de l'Exemple 5. F = 291 C - Rendement 86%. EXEMPLE 8 N-[3-(2-chlorophényl) -1,2,4-thiadiazol-5-yll]-qulnolyl-2- carboxamide Formule I: X1 = 2-C1; X2 = X3 = X4 = H; Ar - F = 214 C - Rendement 85%. EXEMPLE 9 N-[3-(2-chlorophényl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl][5,6-dihydro- ([4H]-pyrrolo[3,2,1-ij]]quinolyl)]-2-carboxamid Formule I: X1 = 2- Cl; X2 = X3 = X4 = H; Ar = F = 195 C - Rendement 79%. REVENDICATIONS 1. Composés de formule I N SNH - C - Ar X3 2 dans laquelle Ar représente un hétérocycle aromatique azoté choisi parmi quinoléine, isoquinoléine, benzimida- zole et indole, ledit groupe indole pouvant être éven- tuellement substitué su- l'azote par CO-(C1-C4)alkyle; par CH2COR dans lequel R représente OR1 ou NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou non représentant H ou (C1-C4)alkyle; par hydroxyalkyle en C1 à C4; par alcoxyalkyle en C2 à C6; tétrahydropyrannyle; ou par une cha5ne -(CH2)3-, dont le dernier carbone est fixé sur le noyau phényle de l'indole pour former un cycle & 6 sommets; A et B indépendamment l'un de l'autre représentent C, CH ou N; et X1, X2, X3, X4 identiques ou non représentent H, (C1-C3)alkyle, (Cl-C3)alcoxy, Cl, Br ou trifluorométhyl, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables 2. Composés de formule I selon la revendica- tion 1, dans laquelle au moins 3 des groupes X1, X2, X3, X4 identiques ou non représentent H, (Cl-C2)alkyle ou (Cl-C2)alcoxy. 3. Composés de formule I selon la revendica- tion 1, dans laquelle les groupes Xl, X2, X3 sont situés en position 2, 4 et 6 du noyau aromatique et représentent méthyle ou méthoxy. 4. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle Ar représente un groupe indolyl-2, éventuellement substitué. 5. Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui consiste à faire réagir un dérivé 5-amino-thiadiazole de formule II I 2 B XI A dans laquelle X1, X2, X3, X4, A et B ont la même signifi- cation que dans la revendication 1, sur un dérivé réactif d'un acide de formule Ar'COOH, o Ar' représente Ar, Ar ayant la même signification que dans la revendication 1, ou un dérivé de Ar dans lequel les fonctions sensibles aux conditions d'acylation ont été protégées, puis à déprotéger lorsque nécessaire lesdites fonctions sensibles du noyau aromatique Ar. 6. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4 en associa- tion avec un véhicule pharmaceutique.