Brevet FR2699536A1 — publié le 19940624

I - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de p-ldi( 2- chloroéthyl)aminolphénylalanine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Un certain nombre de prodrogues glycérolipidiques ont été déjà décrites dans la littérature dans des domaines aussi variés que ceux des antiinflammatoires non stéroidiens, des bactéricides ou bien encore des anticancéreux Ces prodrogues ont pour but de diminuer, voire de supprimer, certains effets secondaires des principes actifs à partir desquels elles sont synthétisées. Les prodrogues glycérolipidiques ont pour objectif de cibler le système lymphatique à partir de la voie orale, d'éviter les effets de premier passage hépatique ainsi que d'améliorer la biodisponibilité orale de certains médicaments. Dans le domaine des anticancéreux, il était intéressant de synthétiser des prodrogues capables d'atteindre des tumeurs à dissémination lymphatique et/ou de franchir la barrière hématoencéphalique après administration par voie orale C'est le cas, par exemple, des esters du chlorambucil décrits par A Garzon-Aburdeh (J Med Chem, 26, 1200-1203, 1983). Des prodrogues du Melphalan ont, quant à elles, été décrites pour une utilisation dans le domaine antiparasitaire (J R DEVERRE, Arzneim - Forsch/Drug Res 42 (II), 9, 1153-1156, 1992). Les composés de la présente invention sont des prodrogues du Melphalan qui, outre le fait qu'elles soient nouvelles, présentent une activité pharmacologique particulièrement intéressante. -2 - Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): o Il 0 / CH 2 O C R 1 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-O-CH 2-CH (I) R 3 NH O C R 2 Il on dans laquelle: R 1, R 2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle (C 6-C 19) linéaire ou ramifié ou alkényle (C 6-C 19) linéaire ou ramifié, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy ou trihalogénoalkyle), leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, malé que, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ la p- ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine de formule (II), sous forme racémique ou d'énantiomère pur, dont on a protégé la fonction amine par un groupement protecteur classique: O (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-OH (I) / II NH R'3 -3- dans laquelle R'3 représente un radical alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, trihalogénoalkyle), que l'on fait réagir sur le 1,3- dioxolane de formule (III) sous forme racémique ou d'énantiomère pur: (III) CH 2 OH en présence d'un agent de couplage de la synthèse peptidique comme le benzotriazol-1-yloxy-trisdiméthylaminophosphoniumhexafluorophosphate (BOP) (selon la technique décrite dans Tet Lett 1219, 1975) et de diisopropyléthylamine dans du dichlorométhane, pour conduire au 1,3-dioxolane de formule (IV): O (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-0-CH 2 (IV) NH R'3 dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on transforme, en milieu acide, en diol correspondant de formule (V) OH O OH (Cl-CH 2-CH 2)2 N 3 CH 2-CH-C-O-CH 2 (V) NH R'3 dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir avec: soit, dans le cas o Rl et R 2 sont identiques: - 4 - 2 équivalents du chlorure d'acide de formule (VI), en présence d'une base, R 1 CO Cl (VI) dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), O-CO-R 1 -0-CO-R 1 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 NH R'3 (I/a) dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, soit, dans le cas o R 1 et R 2 sont différents: avec un équivalent du chlorure d'acide de formule précédemment, pour conduire, après séparation des composés mono et composé de formule: (VI) décrit diacylés, au (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 NH x R'3 (VII) dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un équivalent du chlorure d'acide de formule (VIII) en présence d'une base: R 2 CO Cl (VIII) pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), 0 CO-R 1 O 0-CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 (I/b) NH / R'3 dans laquelle R 1, R 2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/a) ou (I/b), qui peuvent subir, si on le souhaite. un hydrolyse acide ou une hydrogénolyse pour conduire respectivement aux composés de formule (I/c) ou (I/d), cas particulier des composés de formule (I): O 0-CO-R 1 O CO-R 1 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 (I/c) NH 2 O-CO-R 1 O CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N X -CH 2-CH-CO-O-CH 2 (I/d) NH 2 dans lesquelles Rl et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) ou (I/d): que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 - Un autre procédé de synthèse des composés de formule (I) est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX), sous forme racémique ou d'énantiomère pur, préparé selon l'un ou l'autre des procédés décrits par J GIGG et coll (J C S, 431- 434, 1967) ou F R. PFEIFFER et coll (Tett Let, 32, 3549-3552, 1968): O-CO-R 1 (IX) O CO-R 2 HO -CH 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule ( 1), que l'on fait réagir, en présence d'un agent de couplage de la synthèse peptidique comme le benzotriazol-1-yloxy-trisdiméthylaminophosphonium- hexafluorophosphate (BOP) (selon la technique décrite dans Tet Lett. 1219, 1975) et de diisopropyléthylamine dans du dichlorométhane, sur la p-ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine de formule (II), sous forme racémique ou d'énantiomère pur, dont on a protégé la fonction amine par un groupement protecteur classique: (Cl CH 2 CH 2)2 N CH 2 CH C OH (II) I NH x R'3 dans laquelle R'3 représente un radical alkoxy carbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, trihalogénoalkyle), pour conduire au composé de formule (I'), cas particulier des composés de formule (I): O-CO-R 1 O-CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-C H 2 (') NH R'3 dans laquelle R 1, R 2, R'3 ont la même signification que précédemment, -7- qui peut subir, si on le souhaite, une hydrolyse acide ou une hydrogénolyse, pour conduire respectivement au composé de formule (I"). cas particulier des composés de formule (I) 0-CO-Ri O 0-CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-0-CH 2 (I") NH 2 dans laquelle Ri et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I') ou (I"): que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces nouveaux dérivés de p-ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Ils présentent d'une part une activité très supérieure à celle du principe actif à partir duquel ils sont synthétisés, et d'autre part une toxicité nettement moins élevée. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou ses isomères optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront être présentées sous diverses formes, les plus avantageuses étant les comprimés, les dragées, les gélules, suppositoires, suspensions buvables, etc La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du 8 - patient Cette posologie unitaire varie de 10 mg à 1 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE 1: 1,2-Distéaroyl-3-l(S)-N-tert-butoxycarbonyl-4-ldi( 2-chloro- éthylamino)lphénylalanyl}glycérol Stade A: (S)-N-tert-Butoxycarbonyl-4ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine A une solution maintenue à O C, sous agitation, contenant 10 mmoles de (S)-4-ldi( 2chloroéthylamino)lphénylalanyle dans 20 ml de dioxane, 10 ml d'eau et 11 mi de Na OH 1 N, sont additionnées tl mmoles di-tert- butyldicarbonate Après 16 heures d'agitation à 20 C, l'ensemble est concentré et le résidu est repris dans 12 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle Le p H est ramené à 2 et la phase aqueuse extraite avec 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous vide. Stade B: 1,2-Distéaroyl-3-{(S)-N-tert-butoxycarbonyl-4-ldi( 2-chloro- éthylamino)lphénylalanyl}glycérol 8 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 8 mmoles de benzotriazol1- yloxy-tris(diméthylamino)phosphonlum hexafluorophosphate et 8 mmoles de 1,2-distéaroylglycérol sont mélangées dans 50 ml de dichlorométhane. 16 mmoles de diisopropyléthylamine sont ajoutées et la solution est agitée à 20 C pendant 16 heures Le mélange est dilué avec 150 ml de dichlorométhane puis lavé par 3 x 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée puis concentrée sous vide Le produit est obtenu, sous forme solide, après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. -9 - Point de fusion: 51-52 C Microanalyse élémentaire: C % H % N /% Cl % calculé 67,63 9,96 2,77 7,00 trouvé 67,59 9,67 3,07 7,30 EXEMPLE 2: 1,2-Distéaroyl- 3-{(S)-4-ldi( 2-chloroéthylamino)l phénylalanyl}glycérol Une solution de 5 mmoles du produit obtenu dans l'exemple 1 dans 25 ml de dioxane saturé en chlorure d'hydrogène est agitée pendant 20 minutes à 20 C L'ensemble est concentré sous vide et le résidu est lavé avec du pentane, pour conduire au produit attendu sous forme de chlorhydrate. Point de fusion: 82-830 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% Cl% calculé 65,84 9,88 2,95 11,21 trouvé 65,50 9,70 3,08 11,27 Les composés des exemples 3 et 4 ont été obtenu selon le même procédé que celui de l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondant. EXEMPLE 3: 1,2-Dipalmitoyl-3-{(S)-N-tert-butoxycarbonyl-4-ldi( 2-chloro- éthylamino)lphénylalanyl}glycérol Point de fusion: 36-37 o C Microanalvse élémentaire: C % H % N % Cl % calculé 66,57 9,70 2,93 7,42 trouvé 66,44 9,32 3,27 7,58 EXEMPLE 4: 1,2-Dimyristoyl-3-{(S)-N-tert-butoxycarbonyl-4-ldi( 2-chloro- éthylamino)lphénylalanyl}glycérol Point de fusion: huile - Microanalyse élémentaire: C % H% N% Cl % calculé 65,38 9,41 3,11 7,88 trouvé 65,38 9,32 3,47 8,21 EXEMPLE 5: 1,2-Dipalmitoyl-3-{(S)-4-ldi( 2-chloroéthylamino)l phénylalanyl}glycérol Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 3. Point de fusion: 85-86 C Microanalyse élémentaire: c% 7 H N% Cl% calculé 64,59 9,60 3,14 11,92 trouvé 64,21 9,66 3,15 11,67 EXEMPLE 6: 1,2Dimyristoyl-3-{(S)-4-ldi( 2-chloroéthylamino)l phénylalanyl}glycérol Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 4. Point de fusion: 91-92 C Microanalyse élémentaire: C% H% N % Cl% calculé 63,18 9,28 3,35 12,72 trouvé 62,65 9,00 3,31 12,59 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 7: Evaluation de l'activité antitumorale sur la leucémie P 388 (i p) 11 - L'étude a été réalisée selon le protocole suivant: 106 cellules leucémiques (P 388) sont inoculées au jour O par voie intrapéritonéale (i p) à des souris BD Fa femelles de poids moyen compris entre 18 et 22 g. Les produits sont administrés, au jour 1, par voie i p, en dose unique. Les critères d'activité sont le nombre de survivants à long terme dans les groupes traités et le rapport T/C %: T survie médiane des souris traitées (%) = C survie médiane des souris contrôles Le rapport T/C doit être supérieur ou égal à 125 % et un rapport T/C inférieur ou égal à 95 % indique la présence d'une toxicité générale comme l'ont montré GERAN R I et coll (Cancer Chemoter Rep 3 ( 3), 1- 100, 1972). Les résultats rassemblés ci-dessous montrent que ces prodrogues présentent une activité particulièrement puissante associée à une toxicité nettement moins élevée que celle du melphalan. , ,,,, , :: Exemple(Dose Var Poids T/C méd Survie à J 35 Exemple sri 3 (mg/kg) (g) J 1-J 5 Si 3 * 2 46,6 + 0,5 199 0/5 93,3 1,0 273 1/5 43,9 + 0,2 245 2/5 -* 87,8 -0,5 > 330 5/5 S,, ,4 + 0,7 > 330 6/8 6 40,8 + 0,4 > 330 8/8 81,7 -2,7 > 330 8/8 7,5 + 0,6 231 3/8 Melphalan 15 + 0,1 > 330 7/8 : 30 4,2 93 2/8 Tmis::,: Témoins + 2,6 100 0/24 r, (Les doses indiquées dans ce tableau sont calculées en EQUIVALENTS Melphalan). 12 - EXEMPLE 8: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés 100 mg: Composé de l'exemple 2 Hydroxypropylcellulose Amidon de blé Lactose Stéarate de magnésium Talc g 2 g g g 3 g 3 g 13 - REVENDICATIONS 1 Composés de formule (I): il 0 H 2-0-C Rl Il o R 2 ONHC (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-O-CH 2-CH (I) R 3 NH O C R 2 Il dans laquelle: R 1, R 2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle (C 6-C 19) linéaire ou ramifié ou alkényle (C 6-C 19) linéaire ou ramifié, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy ou trihalogénoalkyle), leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2 Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 1-CO et R 2-CO, identiques, représentent chacun un groupement stéaroyl, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 1-CO et R 2-CO, identiques, représentent chacun un groupement myristoyl, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4 Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 1-CO et R 2-CO, identiques, représentent chacun un groupement palmitoyl, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 14 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 3 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ la p-ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine de formule (II), sous forme racémique ou d'énantiomère pur, dont on a protégé la fonction amine par un groupement protecteur classique: o (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-OH (I) I(I NH R'3 dans laquelle R'3 représente un radical alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, trihalogénoalkyle), que l'on fait réagir sur le 1,3-dioxolane de formule (III) sous forme racémique ou d'énantiomère pur: ro (III) -0 CH 2 OH en présence d'un agent de couplage de la synthèse peptidique comme le benzotriazol-1-yloxy-trisdiméthylaminophosphoniumhexafluorophosphate (BOP) et de diisopropyléthylamine dans du dichlorométhane, pour conduire au 1,3-dioxolane de formule (IV): O O il - (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-u H-C-O-CH 2 (IV) NH R'3 dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, - que l'on transforme, en milieu acide, en diol correspondant de formule (V): OH 0 OH (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-C-O-CH 2 NH R'3 (V) dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir avec: soit, dans le cas o R 1 et R 2 sont identiques: 2 équivalents du chlorure d'acide de formule (VI), en présence d'une base, R 1 CO Cl (VI) dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), (I/a) NH R'3 dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, soit, dans le cas o R 1 et R 2 sont différents: avec un équivalent du chlorure d'acide de précédemment, pour conduire, après séparation des composés composé de formule: formule (VI) décrit mono et diacylés, au 16 - 0 O-CO Ri 1 OH (Cl-CH 2-CH 2)2 N& CH 2-CH-CO-O-CH 2 (VII) NH R'3 dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un équivalent du chlorure d'acide de formule (VIII) en présence d'une base: R 2 CO Cl (VIII) pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), -CO R 1 R 2 (I/b) (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 NH R'3 dans laquelle R 1, R 2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/a) ou (I/b), qui peuvent subir, si on le souhaite, un hydrolyse acide ou une hydrogénolyse, pour conduire respectivement aux composés de formule (I/c) ou (I/d), cas particulier des composés de formule (I): O-CO-R 1 O-CO-R 1 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 NH 2 (I/c) 17 - -CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N 1C -CH 2-CH-CO-O-CH 2 (I/d) NH 2 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) ou (I/d): que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX): O CO-Ri (IX) O 0-CO R 2 HO -CH 2 dans laquelle Ri et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en présence d'un agent de couplage de la synthèse peptidique comme le benzotriazol-1-yloxy-trisdiméthylaminophosphonium- hexafluorophosphate (BOP) et de diisopropyléthylamine dans du dichlorométhane, sur la p-ldi( 2-chloroéthyl)aminolphénylalanine de formule (II), sous forme racémique ou d'énantiomère pur, dont on a protégé la fonction amine par un groupement protecteur classique: 18 - o O (Cl CH 2 CH 2)2 N CH 2 CH -C OH (II) NH R'3 dans laquelle R'3 représente un radical alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, ou phénylalkoxycarbonyl (substitué ou non sur le noyau phényl par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, trihalogénoalkyle), pour conduire au composé de formule (I'), cas particulier des composés de formule (I): O-CO Ri O-CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 (') NH / R'3 dans laquelle Ri, R 2, R'3 ont la même signification que précédemment, qui peut subir, si on le souhaite, une hydrolyse acide, ou une hydrogénolyse, pour conduire respectivement aux composés de formule (I"), cas particulier des composés de formule (I): O-CO-R 1 O-CO-R 2 (Cl-CH 2-CH 2)2 N CH 2-CH-CO-O-CH 2 (I") NH 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I') ou (I"): que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, 19 - et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconques revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles dans le traitement du cancer.