Brevet FR2707989A1 — publié le 19950127

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'athérosclérose est une maladie dégénérative artérielle à l'origine de nombreuses maladies artérielles coronaires et cérébrales, qui sont parmi les causes de mortalité principale à l'heure actuelle. L'athérosclérose commence par un dépôt de lipide dans la paroi des vaisseaux et conduit aux symptômes cliniques tels que l'ischémie cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine ou encore l'athérosclérose cérébrale. L'intérêt pour la thérapeutique hypolipémiante réside dans le lien entre les taux de lipides sanguins et l'athérosclérose. (The hypolipaemics Report, SCRIP, 1-9, 1989). En particulier, de nombreuses études épidémiologiques et expérimentales ont montré et confirmé la relation positive continue entre cholestérolémie et risque coronarien. Des essais thérapeutiques ont permis de montrer que la baisse des taux de cholestérol par un régime alimentaire ou un médicament peut diminuer ce risque coronarien. Les bénéfices existent chez les hommes et les femmes, chez les jeunes et les personnes âgées, chez ceux qui ont un risque coronarien élevé du fait de leur cholestérolémie des LDL et ceux qui ont un risque modérément élevé (B. Jacotot, F. Delahaye, Arch. Mal. Coeur, 85 (111), 83-86, 1992). Il est généralement admis que, chez l'homme, plus de 50 % du cholestérol est issu de la biosynthèse de novo. Aujourd'hui, des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et, plus précisément, de l'enzyme HMGCo-A-réductase sont utilisés comme agents thérapeutiques chez l'homme (par exemple la simvastatine, la lovastatine ou la pravastatine; cf. P.A. Mc Carthy, Med. Res. Rev. 13, 139-159, 1993; A. Endo, J. Lipid. Res. 33, 1569-1582, 1992). Toutefois, comme l'enzyme HMGCo-A-réductase est située très en amont dans la biosynthèse du cholestérol, les inhibiteurs de cet enzyme sont susceptibles d'inhiber également la formation d'autres métabolites biologiques importants tels que le dolichol, l'ubiquinone, l'isopentenyl adenine ou les protéines farnésylées ou géranyl-géranylées. Des inhibiteurs de squalène époxydase (une enzyme indispensable dans la biosynthèse du cholestérol mais située bien plus en aval que la HMGCo-Aréductase) devraient permettre d'éviter ces problèmes tout en gardant une très bonne activité hypocholestémiante. Quelques composés ont été décrits comme inhibiteurs de squalène époxydase d'origine fongique tels que certaines allyl-benzylamines (naftifine ou terbinafine, N.S. Ryder, Biochem. Soc. Trans., 19, 774-777, 1991) et de squalène époxydase de mammifères tels que des dérivés de squalène (Chemtracts-Org. Chem. 5, 2730, 1992; Prestwich et coil. J. Am. Chem. Soc. 113, 9674-9675, 1991; W. Moore et colu. J. Am. Chem. Soc. 114, 360-361, 1992, W. Von Sickle, Lipids, 27 157-160, 1992) ou de nouvelles benzyl-allylamines telles que le NB-598 (J. Biol. Chem., 265 18075-18078, 1990) capable de moduler la biosynthèse du cholestérol dans les cellules (J. Biol. Chem. 266, 1317113177, 1991) et d'exercer un effet hypocholestérolémiant chez le chien (Atherosclérosis, 88, 183-192, 1991). Les progrès récents dans les recherches sur la prévention de l'athérosclérose suggèrent que, si un taux élevé de LDL (associé à un taux élevé de cholestérol) est un facteur de risque, la qualité de ces mêmes LDL intervient elle aussi dans la formation de la plaque athéromateuse. C'est ainsi qu'il a été démontré (D. Steinberg, New England J. Med. 320, 915-924, 1989) que l'oxydation des LDL leur confère un certain nombre de caractéristiques qui peuvent initier la formation de cellules spumeuses, point de départ des lésions de l'athérosclérose (S. Parthasarathy, S. Rankin, Prog. Lipid. Res. 31, 127-143, 1992; S. Parthasarathy, D. Steinberg, J. Witztum, Ann. Rev. Med. 43, 219-225, 1992; Rengstrom et coll., Lancet, 339, 1183-1186, 1992; J.L. Witztum, D. Steinberg, J. Clin. Invest. 88 1785-1792, 1991; U.P. Steinbrecher, Clin. Cardiol. 14, 865-867, 1991; H. Hoff, J. ONeil, Klin. Wochenschr. 69, 1032-1038, 1991; M. Aviram, Atherosclerosis, 98, 1-9, 1993). De nombreuses études avec des antioxydants tels que la vitamine C, la vitamine E ou le 13-carotène, ou encore le probucol suggèrent que ces dérivés peuvent jouer un rôle dans la prévention de l'athérosclérose en diminuant la susceptibilité des LDL pour l'oxydation (W.S. Harris, Clin. Cardiol. 15, 636-640, 1992). Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la squalène époxydase et/ou des antioxydants capables de protéger les LDL vis-à-vis des modifications oxydatives. Les dérivés de la présente invention seuls ou associés à d'autres agents thérapeutiques trouvent leur utilité comme médicaments et plus particulièrement pour le traitement et la prévention de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, de l'athérosclérose, des maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation ou tout autre forme d'oxydation lipidique jouent un rôle initiateur et/ou aggravant telles les cardiopathies ischémiques, la reperfusion d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique, les maladies inflammatoires aiguês ou chroniques, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète. La présente invention concerne des dérivés de benzylamine silylée et répondant à la formule I R3 R R1 --'/'"Z N 'v"A CH 2) nX{H) 'R R25 R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. R2 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un radical méthoxy ou éthoxy, ou un résidu triméthylsilylé ou triéthylsilylé. R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifié, un radical hydroxy, thio, acyloxy (R'3CO2) alcoxy (R'30) ou alkylthio (R'3S) dans lesquels R'3 est un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone. R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un résidu aryle tel qu'un phényle. 2707989 3 R6 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un triméthylsilyl, un méthoxy, méthylthio) comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryl ou alkylaryl dans lequel le groupement aryl peut être un phényle, naphtyl, thiophène, furane, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole éventuellement substitués par un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison, un radical alcoxy (R'60-), amino (NR'6R'6), alkylthio(SR'6) [dans lesquels R'6 est un hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée] un halogène (fluor, chlore ou brome), un radical nitro ou un radical aryl tel qu'un phényle, thiophène, furane, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole. m représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 5. n représente un nombre entier compris entre 1 et 5. X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical NR7. R7 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de I à 6 atomes de carbone, un radical acyl (COR'7) dans lequel R'7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryl tel qu'un phényle, ou un radical trifluorométhyl. Z représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, une triple liaison (C-C), une double liaison (Z'CH=CHZ") de stéréochimie Z ou E dans laquelle Z' et Z" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention. L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique. Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des benzylamines de formule (I) on citera les sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates, tartrates et maléates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: - le brevet français 2.349 566 et le brevet européen 24587 qui décrivent respectivement la naftifine et la terbinafine comme agents antimycotiques, - les demandes de brevet européen 0 318 860, 0 395 768 et 0 448 078 et la demande de brevet japonais JP 3251588 qui concernent des amines aromatiques insaturées comme inhibiteurs de squalène époxydase hypocholestémiants, - les demandes de brevet européen 0 464 844 et 0 464 852 qui concernent des 2,6-di- alkyl-4-silyl-phénols et des bis(4-(Z,6-di-alkyl)phénol) silanes comme agents antiathéromateux et antioxydants. La présente invention décrit une nouvelle classe de dérivés de benzylamines silylées qui se distingue des dérivés les plus proches de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale mais aussi par leur profil biologique et leur application thérapeutique puisque les composés selon la présente invention trouvent leur emploi principal et non exclusif comme hypochlolestémiants et/ou antioxydants. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale (Il). R3 R1 ZCH2)MXFf R2 dans laquelle R1, R2, R3, m, Z et X sont définis comme dans la formule générale (1), avec un dérivé de formule générale (111) R4 Y(H2)n-SL-R. (in1) Re dans laquelle R4, Rs, R 6 et n sont définis comme précédemment et Y est un groupe partant, qui peut être un halogène (brome, chlore ou iode), ou un dérivé d'alcool (mésylate, tosylate, triflate). Les méthodes utilisées pour réaliser la synthèse des composés (I) par condensation des intermédiaires (Il) et (111) sont bien connues de l'homme du métier pour ce type de substitution nucléophile. C'est ainsi que les benzylamines de formule (Il) sont préférentiellement condensées avec un dérivé silylé de formule (111) dans lequel Y est un atome de chlore ou de brome, dans un solvant polaire et aprotique tel que le diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofuranne (THF) ou le DMSO, à une température comprise entre 50 et 100 C (en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'iodure de potassium si Y est un atome de chlore ou un radical mésylate) en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, du carbonate de césium, de l'hydrure de sodium, une amine tertiaire (N-méthyl-morpholine, di-isopropyléthylamine, diméthylaminopyridine) ou le t-butylate de potassium. Dans le cas particulier o X représente NH ou NHR7, une méthode de préparation des composés de formule (1) consiste à condenser une amine de formule générale (Il) dans laquelle X représente NH ou NHR7 avec un aldéhyde de formule: / R4 0 = CH - (CH2)n - Si -R5 \R6 puis de réduire l'amine intermédiaire en utilisant les conditions classiques. Dans le cas particulier o m=zéro et X=NR7, les dérivés de formule (1) sont préférentiellement préparés par condensation d'une amide de formule générale (Il) (dans laquelle m=zéro et X=NCOR'7 o R'7 est défini comme précédemment) avec un dérivé silylé de formule générale (ll) o Y, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment en présence d'une base telle que K2C03, KHCO3, Cs2CO3, Nail ou tBuOK, dans un solvant polaire tel que le THiF, le DMSO, le DME ou le DMF. Les produits (II) o m=zéro et X=R7 dans lesquels R7 n'est pas H ou COR'7 sont alors obtenus à partir des intermédiaires adéquats o X=NCOR'7 par réduction de l'amide en amine en utilisant des réactifs tels que LiAIH4 dans le THF ou l'éther anhydre, DiBAI-H, Red-Al . Les dérivés de formule (I) dans lesquels m=zéro et X=NH sont, quant à eux, préférentiellement préparés par condensation des intermédiaires de formule (II) dans lesquels m=zéro et X=NCOCF3 avec les dérivés silylés de formule générale (III) (dans les conditions décrites précédemment pour le même type de condensation) suivi d'une réaction de la trifluoroacétamide ainsi formée avec un agent capable de régénérer l'amine libre, tel que KOH, NaO-, le méthylate ou réthylate de sodium, l'ammoniac dans un solvant polaire protique tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Dans le cas particulier o m est différent de zéro, il faut souligner ici qu'une autre méthode de préparation des composés de formule générale (I) fait également partie de cette invention. i s'agit de la condensation de dérivés de benzylamines de formule générale (I') dans laquelle R1, R2, R3 et Z sont définis comme dans la formule générale (I), m est un nombre entier compris entre i et 5 et Y est un bon groupe partant qui peut être un halogène (chlore, brome ou iode) ou un dérivé d'alcool (mésylate, tosylate, trifiate) R3 R. x Z zN(CH(C2)nl-y R2e (M') avec des dérivés silylés de formule générale (II') dans lesquels X n, R4, R5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (I) R4 HX-(CH2)n-SkR \ 5 (EU) La condensation des intermédaires (i') et (III) pour conduire aux dérivés de formule générale (I) est effectuée dans les conditions habituelles pour réaliser ce type de substitution nucléophile. C'est ainsi que cette condensation peut être réalisée dans un solvant polaire tel que le DME, le DMF, le THF, le DMSO, le sulfolone, à une température comprise entre 20 et C (préférentiellement entre 40 et 80 C) en présence d'une base organique (Nail, Ki, Et3N, DBU, DBN, DiPEA, tBuOK) ou inorganique (K2C03, KHCO3, NaHCO3, Cs2CO3, KOH, NaOHl,...). Les intermédiaires de formule générale (1) peuvent être préparés par condensation des composés de formule générale (IV) dans laquelle R3 et m sont définis comme dans la formule générale (I), Y est un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore, iode), un mésylate, triflate ou tosylate et X peut être équivalent à X ou X est une fonction qui est un précurseur 2707989 6 de X et qui pourra être transformée en X tel que défini dans la formule (I), lors d'une étape ultérieure R3 Y"2(CH2)m x' avec des dérivés de formule générale (V) dans laquelle RI, R2 et Z sont définis comme précédemment. R. R1 Z.NH R2 (V) C'est ainsi que la préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m=l et X=O est préférentiellement réalisée par condensation d'un dérivé de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (IVa) R3 Br,OR' 0 (IrVa) dans laquelle R3 est défini comme dans la formule I et R' est un radical hydrogénocarboné linéaire comprenant de 1 à 4 atomes de carbone (préférentiellement un radical méthyle) suivi de la réduction de la fonction ester avec un réducteur bien connu pour la transformation d'un ester en alcool primaire, tel que les hydrures de bore ou d'aluminium, une méthode préférée étant l'utilisation d'hydrures d'aluminium tels que l'hydrure de diisobutylaluminium ou LiAIH4. La préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels R1, R2, R3, Z sont définis comme dans la formule générale (I) et dans lesquels m=l et X=NR7 est préférentiellement réalisée par condensation d'une amine (V) avec un bromure benzylique de formule (IVb) R3 N( Br lrVb) 2707989 7 suivi de la réduction de la fonction nitrile dont le protocole peut être choisi en fonction de la nature du radical R7; c'est ainsi que pour préparer l'intermédiaire de formule (II) dans lequel R7 est un hydrogène, la fonction nitrile de l'intermédiaire obtenu précédemment est traitée par l'hydrure de lithium et aluminium dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le TIEF, à une température comprise entre -10 C et 30 C. Pour préparer l'intermédiaire de formule (II) dans lequel R7 est un radical hydrocarboné (CH3, C2H5, C3H7...), la fonction nitrile de l'intermédiaire obtenu comme précédemment est traitée par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique tel que le toluène à une température comprise entre -78 C et 0 C suivi d'une hydrolyse en milieu acide (HCI aqueux). L'aldéhyde ainsi obtenu est ensuite condensée avec une amine aliphatique primaire en présence d'un réducteur, selon une méthode bien connue de l'homme de métier comme "amination réductrice" pour laquelle on utilise préférentiellement un réducteur tel que le borohydrure de sodium (éthanol, 0 C à 40 C). La préparation des intermédiaires de formule générale (>) dans lesquels R1, R2, R3 et Z sont définis comme précédemment, m=zéro et X=NCOR'7 est préférentiellement réalisée par condensation d'une amine de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (Vc) R3 Br sNO2 (IVc) suivi de la réduction de la fonction nitro en amine [par des méthodes appropriées et compatibles avec la nature des substituants et, en particulier, en utilisant le chlorure d'étain hydraté dans l'éthanol ou l'isopropanol, à une température comprise entre 0 et 20 C] qui est ensuite acylée par les méthodes usuelles, c'est-à-dire en utilisant un chlorure d'acide (R'7COCl) ou un anhydride ((R'7CO)20) dans lesquels R'7 est décrit comme précédemment, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, racétonitrile ou le TIF à une température comprise entre 0 et 25 C en présence ou non d'une base aminée telle que la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La préparation des intermédiaires (II) dans lesquels m=zéro et X est un atome d'oxygène est préférentiellement réalisée par condensation d'une amine de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (lVd) (préparé comme décrit dans J. Med. Chem. 35 3509, 1992) R3 Br BrJ>osi OSi(Nb2)tBu (IVd) suivi de la déprotection de léther silylé par les méthodes connues pour ce type de déprotection telles que l'utilisation du fluorure de césium ou de tétrabutylammonium dans le THF ou l'utilisation d'un milieu acide tel que l'acide citrique dans un solvant polaire tel que l'éthanol. La préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m=zéro et X est un atome de soufre est préférentiellement réalisée par condensation d'une amine de formule générale (V) avec un bromure benzylique de formule générale (IVe) R3 Br.], B SO (rVe) suivi d'une déprotection en milieu acide (acide trifluorohydrique dans l'éther ou acide chlorhydrique dans l'éther). L'intermédiaire (IVe) est lui-même obtenu à partir du m-thio- crésol, par protection initiale de la fonction thiol comrnme décrite dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, N.Y., 1981, suivi d'une bromation benzylique à l'aide de N-bromosuccinimide dans CC14. Les intermédiaires de formule générale (1I) dans lesquels m est différent de zéro et X est un atome de soufre, sont préférentiellement préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m est différent de zéro et X est un atome d'oxygène, par transformation initiale de l'alcool en bon groupe partant (c'est ainsi que l'alcool peut être transformé en brome après réaction avec HBr, PBr3, (CBr4-P03) ou Br2-P03, en mésylate après réaction avec le chlorure de mésyle en présence de pyridine, en triflate après réaction avec l'anhydride triflique en présence de pyridine ou en tosylate après réaction avec le chlorure de tosyle en présence de pyridine dans les conditions de température et solvants bien connus pour ce type de transformation) suivi d'une réaction avec RsC(O)S-M dans lequel R8 est un méthyl ou un phényl et M un métal tel que le sodium ou le potassium suivi de l'hydrolyse du thioester avec l'éthylate de sodium dans l'éthanol. Une méthode alternative et particulièrement appréciée consiste à transformer les alcools sus-mentionnés en halogénures d'alkyle, suivi de la réaction avec le thiophosphate de sodium puis hydrolyse comme décrit dans Tetrahedron Lett., 34, 939 (1993). Dans les cas particuliers o m-2, et X est un oxygène, les intermédiaires de formule générale (II) sont préparés par condensation d'une amine de formule générale (V) avec un composé de formule générale (IV) dans lequel Y est un bon groupe partant tel qu'un brome ou un mésylate, m > 2 et X est une forme protégée d'un alcool tel qu'un éther silylé, un éther tritylé, ou un éther tétrahydropyrannique, suivi de la déprotection de la fonction alcool qui sera dépendante du groupe protecteur choisi (cf. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, N.Y., 1981). La préparation des intermédiaires de formule générale (II) par condensation des amines (V) avec les dérivés benzyliques de formule générale (11) dans lesquels Y et R3 sont décrits comme précédemment et o X est un précurseur de X à titre divers comme illustré ci-dessus est généralement réalisée dans un solvant polaire aprotique tel que de DMSO, le DMF, le DME ou le THF, à une température comprise entre 0 et 50 C, en présence d'une base telle que tBuOK, K2CO3, KHCO3, Cs2CO3, KOH ou NaOH, une méthode préférée étant l'utilisation de K2CO3 dans le DMF à 20 C. Les dérivés silylés de formule générale (lII) dans laquelle R4, R5, R6 et n sont décrits comme précédemment et Y est un bon groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode) ou un dérivé d'alcool tel qu'un mésylate, un triflate ou un tosylate sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues par l'homme de métier. C'est ainsi que les dérivés de 2707989 9 formule générale (III) dans laquelle n=1 peuvent être préparés selon les méthodes décrites initialement par C. Eaborn et J.C. Jeffrey (J. Chem. Soc., 4266, 1954) ou V.P. Kuznetsova et R.M. Sokolovaskaya (Zh. Obshch. Khim. 1977, 1969) et qui ont été illustrées dans la demande de brevet GB 2 174 993 et dans le brevet européen 0068813. Les dérivés de formule générale (III) dans laquelle n > 1 peuvent être préparés par diverses méthodes décrites dans la littérature comme par exemple par C. Hu, J-G. He, D.H. OBrien, K.J. Jryolic (J. Organomet. Chem. 268 31-38, 1984) ou J. W. Wiet, W.K. Chwang, C.F. Dockus et N.M. Tomink (J. Am. Chem. Soc. , 5534-5540, 1978) et qui ont été illustrées plus récemment par exemple dans les demandes de brevets européens 0 291 787 et 0 507 565. Les intermédiaires silylés (II') dans lesquels R4, R5, R6, X et n sont définis comme précédemment sont obtenus par différentes méthodes bien connues de l'homme de métier et qui dépendent à la fois de la nature des substituants sur ratome de silicium, de la nature de n et de X. A titre d'exemple, les dérivés de formule (If') dans lesquels X représente un oxygène peuvent être préparés par réduction d'un dérivé carbonylé tel qu'un acide, un ester ou un aldéhyde par des méthodes bien connues telles que l'utilisation d'hydrures d'aluminium ou de bore, préférentiellement LiAIH4, DiBAI-H ou BH3, ou encore par hydroborations/oxydation de silanes insaturés selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction (cf. J. Am. Chem. Soc. 100, 5534, 1978) ou encore par condensation d'un organomagnésien (VI) PG- O-(CH2)n-MgBr (VI) dans lequel PG représente un groupe protecteur approprié tel qu'un benzyle, un tbutyldiméthylsilyl, un trityl ou un tétrahydropyranyl et n est compris entre 1 et 5, avec un chlorosilane approprié (CISiR4R5R6) suivie de la déprotection de la fonction alcool par une méthode adéquate liée à la nature du groupe protecteur (cf. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, N.Y. 1981). Les intermédiaires silylés (II') peuvent également être préparés à partir des intermédiaires silylés (II", par substitution du groupe partant Y par un précurseur de la fonction X. C'est ainsi que les dérivés (m') dans lesquels X est un oxygène peuvent être préparés par réaction d'un intermédiaire (i) avec l'acétate de potassium suivi d'une réduction par LiAIH4. De même, les dérivés (1Y) dans lesquels X est un soufre peuvent être préparés par réaction d'un intermédiaire (III) avec le thioacétate de potassium suivi de la libération du thiol par réaction avec le méthylate de sodium dans du méthanol. Les dérivés (I) dans lesquels X est un azote peuvent être obtenus après réaction des intermédiaires (II) avec NaN3 ou le phtalimidure de potassium suivi de la transformation de l'intermédiaire en amine que ce soit par réduction avec NaBH4 ou traitement avec de la triphénylphosphine et hydrolyse lorsque l'intermédaire est un azoture ou traitement avec de l'hydrazine hydratée dans léthanol lorsque l'intermédiaire est un phtalimide. Une méthode également appréciée pour la préparation des intermédiaires silylés de formule (III) consiste à traiter des intermédiaires de formule (m') dans lesquels X est un oxygène par les techniques et méthodes qui permettent de transformer un alcool en bon groupe partant. C'est ainsi que les composés (mI) dans lesquels Y est un chlore sont obtenus par réaction de l'alcool (I') (X=O) avec SOC12 ou POC13 en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane; les composés (mI) dans lesquels Y est un brome sont obtenus par réaction de l'alcool (II') (X=O) avec PBr3 en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane, ou P03 dans CCI4 ou encore le complexe brome (Br2) triphénylphosphine dans racétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés (II) dans lesquels Y est un mésylate, un tosylate ou un triflate sont obtenus par réaction des alcools (III') (X=O) respectivement avec le chlorure de mésyle en présence de pyridine dans le dichlorométhane, le chlorure de tosyle en présence de triéthylamine dans les mêmes conditions et l'anhydride triflique en présence de pyridine dans le dichlorométhane à -10 C. Les amines de formule générale (V) sont préparées par différentes méthodes bien connues de l'homme de métier et qui sont adaptées de réactions utilisées dans la chimie des acétylènes telles que décrites dans Brandsma, L. Preparative acetylenic chemistry (studies in organic chemistry, vol. 34) 2nd Ed., Elsevier, Amsterdam, 1988. Quelques exemples des méthodes employées en fonction de la nature de Z sont décrites ici. Dans les cas particuliers o Z est une double liaison, les amines de formule générale (V) peuvent être préparées par les méthodes et techniques décrites dans J. Med. Chem. 27, 1539 (1984), Tetrahedron, 41, 5685 (1985), Tetrahedron Lett. 3145 (1989), Tetrahedron Lett. 29 1509 (1989), J. Med. Chem. 34, 65-73 (1991) et Pestic. Sci. 31 437 (1991) ainsi que dans la demande de brevet européen 0 421 302 A2. Dans le cas particulier o Z représente une triple liaison, les amines de formule générale (V) peuvent être préparées par la méthode bien connue qui consiste à condenser un dérivé acétylénique terminal avec un bromo-1-acétylène en présence de chlorure ou d'iodure de cuivre (I) et de NH2OH [cf. Proc. Chem. Soc., 340 (1963), Tetrahedron Lett., 1953 (1965), Synthesis, 3, 230 (1984), C.R. Acad. Sci. 260 215 (1965)] ou en présence de palladium et CuI dans le THF [cf. Synth. Commun. 21 977 (1991)]. C'est ainsi que les amines de formule générale (V) dans lesquelles Z est une triple liaison sont préférentiellement préparées par condensation d'un dérivé acétylénique de formule générale (VII), suivant les méthodes décrites ci-dessus, R2 H (Vi) avec un bromure acétylénique de formule générale (VIII) Br\ x (vm) dans lequel X" représente le groupement NR1 mais peut également représenter un radical hydroxyl, qui, après condensation de (VII) avec (VIII) pourra être transformé en NR7 par les méthodes bien connues pour transformer un alcool propagylique en amine propargylique [cf. Bull. Soc. Chim. Fr., 4368 (1971), Ang. Chem., 357 (1975), Tetrahedron Lett. 30 3967 (1989), Tetrahedron Lett. 28, 2207 (1987)]. Les amines de formule générale (V) dans lesquelles Z est un acétylène peuvent également être préparées par le même type de méthodes et techniques mais en condensant un bromure acétylénique de structure (IX) avec un dérivé acétylénique terminal de structure (X) R2 Br H - (CH2)-C' (X) dans lesquelles R2 et X" sont décrits et manipulés comme précédemment. 2707989 il Les amines de formule générale (V) dans lesquelles Z représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone sont généralement préparées par transformation d'un alcool intermédiaire (Xl) dans lequel R2 - - (CH2) n-OH (XI) R2 est défini comme précédemment et n est compris entre 2 et 4 en amine souhaitée par exemple par substitution nucléophile du mésylate ou du triflate dérivé de l'alcool par l'azoture de sodium ou le phtalimide de potassium suivie d'une transformation de l'intermédiaire (azidure ou phtalimide) en amine par les méthodes décrites précédemment. Une méthode alternative particulièrement appréciée pour préparer les amines de formule générale (V) dans lesquelles Z-=CH2-CH2 consiste à traiter un ester de formule (XII) dans lequel OR' R' est un alkyle ou un phényle avec un bromure propargylique (R2C-CCH2Br) dans lequel R2 est décrit comme précédemment en présence du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane [cf. Tetrahedron Asymmn., 2, 105 (1991), Tetrahedron Lett., 2433 (1973), Tetrahedron Lett. 4135 (1975)] suivi de l'hydrolyse de l'ester en acide, de l'activation de l'acide par le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N- méthyl-morpholine, de la condensation du chlorure d'acide ainsi formé avec une amine (R1NH2 dans laquelle R1 est défini comme précédemment) et réduction de l'amide ainsi formée par LiAIH4. Il faut souligner ici que les amines de formule générale (V) dans lesquelles R2 et Z sont définis comme précédemment et R1 est différent d'un hydrogène peuvent être également préparés à partir des amines de formule générale (V) dans lesquelles R2 et Z sont définis comme précédemment et o R1 représente un hydrogène par les méthodes classiques de monoalkylation des amines primaires (réaction avec un halogénure d'alkyle (RiX o X=Br, Cl)) et par les méthodes classiques de formation d'une amide ou d'un carbamate adéquats suivi d'une réduction de l'amide ou du carbamate par réaction avec un réducteur tel que LiAIH4. Enfin, une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle m est différent de zéro et X=NR7 consiste à condenser un dérivé de formule générale (XII) R3 Ra R2 (XIC 1II)la] 2707989 12 dans laquelle Z, RI1, R2 et R3 sont décrits comme précédemment et m est différent de zéro, avec une amine de formule générale (III') dans laquelle X représente NR7, suivi de la réduction de l'imine intermédiaire en utilisant les conditions et les techniques caractéristiques pour ce type de réaction bien connue sous le nom de "amination réductrice". Les aldéhydes (XIII) peuvent être préparés soit par oxydation des alcools correspondants (qui ont été décrits précédemment) par des méthodes telles que l'oxydation de Swern, l'utilisation de PDC ou encore du tétrapropyl perruthénate, soit par réduction des esters correspondants (en particulier les esters méthyliques ou éthyliques) dans le toluène grâce à l'hydrure de di-isobutylaluminium. Il faut également considérer comme partie de cette invention la possibilité de transformer des dérivés de formule (I) initialement préparés par les procédés décrits précédemment en d'autres dérivés de formule (J) par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de métier. C'est ainsi qu'un dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente un radical hydrocarboné et X est différent de NH peut être préparé à partir d'un dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente un hydrogène (et X est différent de N) par alkylation avec un halogénure d'alkyle en milieu basique ou par condensation avec un aldéhyde suivie d'une étape de réduction selon la méthode connue comme "amination réductrice". De même, un dérivé de formule (I) dans lequel R3 est un acyloxy (R'3C02) ou alcoxy (R'30) par les méthodes adéquates bien connues pour transformer un ester ou un éther de phénol en phénol. On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" ed. J.F. Mc Owie, Plenum Press, 1973 et dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. C'est ainsi que dans certains cas particuliers il peut être nécessaire de protéger l'azote indolique lors de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un hydrogène. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di- p-toluoyl-1-tartrique, racide (+) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, racide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R6 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple A: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2- hepten-4-ynyl)-3- (phenyldimethylsilylmethoxy)benzylamine IA A1: Synthèse de la (E)-Nethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3-hydroxybenzylamine IIA B a hB (l0A) Une solution du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-6,6-dimethyl-2hepten-4-ynylamine (3.43g, 17.0mmoles), [3(bromomethyl)phenoxy]dimethyl(1,1-dimethylethyl)silane (6.15g 20. 4mmoles, 1.2éq.) et de carbonate de potassium (9.4g, 6.8.0mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 10Oml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. L'huile brune recueillie est diluée dans 10Oml de tétrahydrofuranne et la solution est refroidie à 0 C. Du fluorure de tetra-n-butylammonium (1OM dans le tétrahydrofuranne; 20ml; mmoles; 1.l5éq.) est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 4 heures d'agitation à tempéra- ture ambiante le milieu réactionnel est dilué dans 200ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 70mI d'une solution saturée en chlorure de sodium puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 puis 85/15 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire IIA sous la forme d'une huile (470mg; 61%). IR (Film, cm-1): 2970; 1600; 1460; 1360; 960; 760 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.17; t;; 81z 6.90-6.70; m; 11H; 6.10; dt; 1H; 16.0/6.5Hz 5.66; d; 1I 16.0Hz 4.4; brs; 1H; 3.53; s; 2H; 3.12; d; 2H; 6.5Hz 2.53; q; 2H-; 7. 0Hz 1.24; s; 9H1; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 2707989 15 A2: Synthèse de IA à partir de H1A >si (IA) Une solution de (E)-N-ethylN-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3-hydroxybenzylamrnine (IIA) (500mg; 1. 84mmoles) et de carbonate de potassium (1.02 g; 7.36mmoles; 4éq.) dans 6ml de diméthyle sulfoxide est chauffée 30 minutes à 90 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi puis l'iodure de potassium (458mg; 2.76mmoles; 1,5éq.) et le (chlorométhyl)phényldimethylsilane (510mg; 2.76mmoles; 1,5éq.) en solution dans 4ml de di- méthylsulfoxide sont successivement ajoutés. Le milieu résultant est alors agité pendant 5 heures à 90 C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydrolysé avec 50ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 2x50ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 1OOml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de ma- gnésium puis filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (470mg; 61%) IR (Film, cm-1): 2970; 2812; 1593; 1485; 1248; 843. RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.65-7.60; m; 2H; 7.41-7.36; m; 3H; 7.19; m; 1H; 6.95-6.77; m; 3H; 6.01; dt; 1H; 16.1 / 6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3. 79; s; 2H; 3.53; s; 21; 3.09; d; 2; 6.2Hz 2.50; q; 2H; 7.0Hz 1.25; s; 9E1 1.04; t; 31; 7.0Hz 0.45; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C27H37NOSi C H N Calculées 77.27 8.89 3.34 Trouvées 77.26 8.97 3.33 Exemple B: Synthèse du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-(6,6dimethyl-2-hepten- 4-ynyl)-3-(trimethylsilylmethoxy)benzylamine IB (iB) Ce composé est obtenu à partir de (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4ynyl)-3- hydroxybenzylamine (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)triméthylsilane (339mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA Une purification "éclair" de rhuile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous là forme d'une huile jaune claire (460mg; 70%). Le traitement de ce composé par une solution d'éther isopropylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche. P.F.: 136 C IR (KBr, cm-1): 2970; 2480; 1593.0; 1493; 1250; 862. RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 10.92; brs; 1H; 7.33; m; 2H; 7.15; d; 1H; 8. 2Hz 7.03; dd; 1H; 7.8/1.2Hz 6.19; dt; 1E 16.1/7.0Hz 6.03; d; 1H; 16. 1Hz 4.21; d; 2H; 7.0Hz 3.75; m; 2H, 3.62; s; 2H; 3.35; s; 2H; 1.22; m; 3H; 1.20; s; 9H; 0.13; s; 9H. Analyse Elémentaire pour: C22H35NOSi.HC1 C H N Cl Calculées 67.21 9.05 3. 55 8.09 Trouvées 67.27 9.21 3.41 8.88 Exemple C: Synthèse du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-(6,6dimethyl-2-hepten- 4-ynyl)-3-[(trimethylsilylmethyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IC Es s (IC) Ce composé est obtenu à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)(triméthylsilylméthyl)diméthylsilane (538mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (371mg; 47%). Le traitement de ce composé par une solution d'éther isopropylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche. P.F.: 124 C IR (KBr, cm-1): 2964; 2473; 1595; 1445; 1253; 1057; 861. RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 10.73; brs; 1H; 7.40-7.25; m; 2H; 7.15; brd; 1H; 7.4Hz 7.02; brd; 1H; 8.0Hz 6.28-5.95; m; 2H; 4.22; brs; 2H; 3.72; brs; 2H; 3.60; s; 2H; 3.00; brs; 2H; 1.19; m; 12H; 0.13; s; 6H1; 0.05; s; 9H; - 0.26; s; 2H. Analyse Elémentaire pour: C25H43NOSi.HCl C H N Cl Calculées 64.40 9.51 3.00 7.60 Trouvées 65.28 9.64 2.86 7.25 Exemple D: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2- hepten-4-ynyl)-3- (vinyldimethylsilylmethoxy)benzylamine ID (ID)) Ce composé est obtenu à partir de (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)vinyldiméthylsilane (372mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (367mg; 54%). IR (Film, cm-1): 2967; 2815; 1594; 1450; 1248; 842. RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.19; m; 1H; 6.95-6.77; m; 3H; 6.31-6.05; m; 3H; 5.80; dd; I1H; 20.0/4.2Hz 5.65; td; 1H; 16.2/1.6Hz 3.64; s; 2H; 3.53; s; 2H; 3.09; d; 2-; 6.2Hz 2.54; q; 2H; 7.0Hz 1.25; s; 9H; 1.04; t; 3H; 7.0Hz 0.24; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C23H35NOSi C H N Calculées 74.74 9.54 3.79 Trouvées 75.21 9.77 3.59 Exemple E: Synthèse du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-(6,6dimethyl-2-hepten- 4-ynyl)-3-[3-(vinyldimethylsilyl)propoxy]benzylamine IE (TE) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (1IA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chloropropyl)vinyldiméthylsilane (450mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (548mg; 75%). Le traitement de ce composé par une solution d'éther isopro- pylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche. P.F.: 110 C IR (KBr, cm-1): 2961; 2610; 2500; 1454; 1290; 887. o0 RMN (CDC13, 200 MHIz, ppm) 12.58; brs; 1H; 7.34-7.26; m; 2H1; 7.08; brd; 1H; 7.4Hz 6.92; brd; 1H; 8.0Hz 6.31-5.61; m; 5H; 4.06; brs; 21- 3.99; t; 2H; 6.6Hz 3.62; brs; 2H; 3.00; brs; 2HI; 1.85-1.70; m; 2H1; 1. 43; t; 3H; 7.2Hz 1.23; m; 9H 0.73-0.64; m; 2H-; 0.05; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C25H40NOSi.HCI C H N Calculées 69.17 9.29 3.23 Trouvées 68.96 9.44 3.12 2707989 20 Exemple F: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(1,1'- biphenyl-4-yl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IF OS-i (IF) ) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chloromethyl)(1,1'biphényl-4- yl)diméthylsilane (720mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huilejaune claire (456mg; 50%). IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.75-7.58; m; 511H; 7.51-7.15; m; 5H; 7.05-6.85; m; 3H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.82; s; 2H; 3.55; s; 21H; 3.11; d; 21-H; 6.2Hz 2.50; q; 2H; 7.0Hz 1.32; s; 9H; 1.20; t; 3H; 7.0Hz 0.45; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C33H41NOSi C H N Calculées 79.46 8.89 2.81 Trouvées 79.61 8.29 2.84 2707989 21 Exemple G: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-{[(3- * phenyl)phenyl]dimethylsilylmethoxy}benzylamine IG Si) (IG) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (HIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chloromethyl)[(3- phenyl)phenyl]diméthylsilane (720mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (585mg; 64%). IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.85; brs; 1H; 7.70-7.15; m; 91tH; 7.05-6.85; m; 3H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.82; s; 2H; 3.55; s; 2E; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.32; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.48; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C33H41NOSi C H N Calculées 79.95 8.34 2.83 Trouvées 79.34 8.35 2.78 2707989 22 Exemple H: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(4- methylphenyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IH > osi XOS (IIH) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (H1A) (50Omg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)-(4methylphé- nyl)diméthylsilane (550mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (519mg; 65%). IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860 RMN (CDCl3, 200 MHz, ppm) 7.55; AB; 2H; 7.18;m;3H; 7.02-6.80; m; 3H1; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16. 1Hz 3.82; s; 21H; 3.55; s; 211H; 3.11; d; 2I-H; 6.2Hz 2.50; q; 21-H; 7.0Hz 2.38; s; 3H; 1.28; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.45; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C28H39NOSi C H N Calculées 77.00 9.69 3.21 Trouvées 77.26 9.41 3.15 Exemple I: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(2- methylphenyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine II (II) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IA) (50Omg; 1.84mmoles) et de (chlorométhylX)(2- methylphényl)diméthylsilane (550mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (555mg; 70%). IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1253; 844 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.59-7.51; m; 1H; 7.38-7.14; m; 4H; 7.02-6.80; m; 3H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.88; s; 2H; 3.55; s; 2H; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 2.50; s; 3H; 1.28; s; 91H; 1.05; t; 3H; 7. 0Hz 0.50; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C28H39NOSi C H N Calculées 77.54 9.06 3.23 Trouvées 77.12 9.07 3.14 2707989 24 Exemple J: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(4- methoxyphenyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine Ij S i(j Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)(4- methoxyphényl)diméthylsilane (593mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (469mg; 57%). IR (Film, cm-1): 2970; 2190; I593; 1250; 1033; 849 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.61-7.53; AB; 2H; 7.28-7.15; m; 1Ha 7.01-6.82; m; 5H; 6.10; td; 11H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.82; s; 2H; 3.76; s; 3H; 3.55; s; 2H; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2. 52; q; 2H; 7.0Hz 1.28; s; 9IH; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.45; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C2gH39NO2Si C H N Calculées 74.78 8.74 3.11 Trouvées 77.44 8.69 3.11 2707989 25 ExempleK: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(4- fluorophenyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IK F -s-s (IK) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)-(4fluorophé- nyl)diméthylsilane (560mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (425mg; 52%). IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.65-7.54; m; 21H; 7.29-6.82; m; 6H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5. 68; d; 1H; 16.1Hz 3.82; s; 21t; 3.55; s; 2H; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.28; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.45; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C27H36FNOSi C H N Calculées 74.09 8.29 3.20 Trouvées 73.31 8.36 3.11 Exemple L: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(2- naphtyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IL o (IL) Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)-(2- naphtyl)diméthylsilane (648mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (469mg; 54%). IR (Film, cm-1): 3049; 2968; 1591; 1485; 1251; 866 RMN (CDCl3, 200 M-z, ppm) 8.11; brs; 1H; 7.90-7.45; m; 6H; 7.20; t; 1H; 7.8 6.92-6.83; m; 3H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.86; s; 2H; 3.55; s; 2H; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.26; s; 9H, 1.05; t; 3H; 7. 0Hz 0.54; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C31H39NOSi C H N Calculées 79.26 8.37 2.98 Trouvées 78.78 8.40 2.82 2707989 27 Exemple M: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[(1- naphtyl)dimethylsilylmethoxy]benzylamine IM Ce composé est obtenue à partir de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3- hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de (chlorométhyl)-(1- naphtyl)diméthylsilane (648mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (574mg; 66%). IR (Film, cm-1): 3049; 2968; 1591; 1485; 1251; 866 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 8.25-8.15; m; 1H; 7.97-7.76; m; 3H; 7.61-7.42; m; 3H; 7.20; t; 1H; 7.8Hz 7.05-6.83; m; 3H; 6.10; td; 1H; 16.1/6.2Hz 5.68; d; 1H; 16.1Hz 3.99; s; 2H; 3.55; s; 2H; 3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.26; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.66; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C31H39NOSi C H N Calculées 79.26 8.37 2.98 Trouvées 78.87 8.40 2.87 2707989 28 ExempleN: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[3- (vinyldimethylsilyl)propoxymethyl]benzylamine IN N1: Synthèse du (E)-3-[N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)aminomethyl]benzoate de méthyle IIIN (N) cxhl (KiIN) Une solution du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-6,6dimethyl-2-hepten-4-ynylamine (6.5g, 32.2mmoles), de 3-bromobenzoate de méthyle (8. lg, 35.4mmoles, 1. 1éq.) et de carbonate de potassium (17.8g, 128.8mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 10Oml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10/0.5 Hexane/Acétate d'éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (7.9g; 81%). RMN (CDCl3, 200 MHz, ppm) 7.99; s; 1H; 7.91; d; 1H; 8.0Hz 7.56; d; 1H; 8. 0Hz 7.38; t; 1H; 8.0Hz 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1. 2Hz 3.95; s; 3H; 3.60; s; 2H; 3.10; d; 2H; 6.4Hz 2.51; q; 2H; 7.2Hz 1.25; s; 9H.; 1.02; t; 3H; 7.2Hz. Analyse Elémentaire pour: C19H27NO2 C H N Calculées 75.71 9.03 4.65 Trouvées 76.10 8.78 4.47 N2: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3- (hydroxymethyl) benzylamine (IIN) (IIN) A une solution d'ester IIIN (7. 9mg, 26.2mmoles) dans 150ml de tétrahydrofuranne à 40 C est ajouté de l'hydrure de diisobutylaluminium (Aldrich, L.0M dans le toluène, 55ml, mmoles, 2. léq.) et la solution résultante est agitée pendant 2 heures à cette même tempéra- ture. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par addition de 25mi de méthanol à -10 C. Le gel obtenue est dilué dans 400ml d'acétate d'éthyle puis dissout avec de l'acide chlorhydrique IN (10Oml) et le milieu ramené à pH neutre par addition de soude IN. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (70/30/0.5 Hexane/Acétate d'éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (5.67g; 76%) IR(Film, cm-1): 3337; 1972; 2224; 1456; 1051; 780 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.34-7.22; m; 4H; 6.10; td; 1H11; 17.8/6. 4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 4.69; s; 2H; 3.57; s; 2H; 3.12; dd; 2H; 6. 4Hz 2.57; q; 2H; 7.2Hz 1.25; s; 9H; 1.07; t; 3H; 7.2Hz Analyse Elémentaire pour: C19H27NO C H N Calculées 79.95 9.54 4.91 Trouvées 78.46 9.50 4.78 2707989 30 N3: Synthèse de IN (IN) A une solution d'alcool IIN (400mg; 1.4mmoles) dans 5ml de diméthylformamide est ajoutée de l'hydrure de sodium (Aldrich; 84mg; 2. lmmoles; 1.5éq) à 0 C puis le milieu résul- tant est agité à température ambiante pendant 1 heure. Du chloropropylvinyldiméthylsilane (ABCR, 342mg; 2.1Immoles; 1,5&éq) et d'iodure de potassium (Fluka; 349mg; 2.Inmoles; 1,5éq) sont ensuite successivement ajoutés Le solution est alors agité pendant 5 heures à 90 C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydrolysé avec 50ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acé- tate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (220mg; 38%) IR (Film, cm-1): 2968; 2190; 1454; 1248; 1105; 839 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.18-7.33; m; 4H; 6.25-5.90; m; 3H; 5.75-5.59; m; 3-1H; 4.50; 21H; 3.56; s; 21H; 3.44; t; 2H; 6.9Hz 3.10; dd; 21H; 6.7/1.6Hz 2.51; q; 2H; 7. 2 1.72-1.58; m; 2H; 1.25; s; 9H; 1.05; t; 31; 7.2Hz 0.63-0.55; m; 2H; 0.05; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C26H41NOSi C H N Calculées 75.85 10.04 3.40 Trouvées 76.31 10.36 3.29 Exemple O: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2- hepten-4-ynyl)-3- (trimethylsilylmethylaminomethyl)benzylamine Io O1: Synthèse du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3cyanobenzylamine IIIO (m(gO) Une solution du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-6,6- dimethyl-2-hepten-4-ynylamine (3.43g, 17.0mmoles), de (3-bromométhyl)benzonitrile (4g, 20.4mmoles, 1. 2éq.) et de carbo- nate de potassium (9.4g, 6.8.0mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 10Oml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le traitement de l'huile obtenue par une solution. d'éther saturée en acide chlorhydrique permet d'obtenir le sel chlorhydraté sous la forme d'une poudre blanche (4.5g; 83.5%) P.F.: 216 C (déc.) IR (KBr, cm-1): 2970; 2750; 2230; 1890; 1456; 1267; 960. RMN (CDCI3 + DMSO 200 MHIz, ppm) 11.92; brs; 1H; 7.85; d; 1H; 8.0Hz 7. 75; s; 1H; 7.42; d; 1H; 8.0Hz 7.28; t; 1H; 8.0Hz 5.92; td; 1H; 17.8/6. 4Hz 5.58; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.99; s; 21tH; 3.41; br; 2H; 2.74; brs; 21H; 1.21; t; 3HI; 7.2Hz 1.02; s; 9H. Analyse Elémentaire pour: C19H24N2.HCI C H N Calculées 72.02 7.95 8.84 Trouvées 71.82 7.86 8.73 02: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3-formylbenzylamine IIO > (110) A une solution de nitrile IO (4g, 14.3mmoles) dans 50ml de tétrahydrofuranne et maintenue à 0 C est ajouté du DiBAI-H (Aldrich, 1. 0M dans le toluène, 28.6mil, 28.6mmoles, 2éq.). La solution résultante est agitée pendant 3 heures à température ambiante. 15ml d'acide chlorhydrique 5N sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. L'huile obtenue (3.6g; 90%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire. IR (Film, cm-1): 2970; 2806; 2720; 2190; 1705; 1456; 790 RMN (CDC13, 200 MlIz, ppm) 10.03; s; 1H; 7.85-7.40; m; 41H; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5. 65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.63; s; 2-1; 3.12; dd; 2H; 6.4Hz 2.57; q; 2H; 7. 2Hz 1.25; s; 9H; 1.07; t; 3H; 7.2Hz. Analyse Elémentaire pour: C19H25NO C H N Calculées 80.52 8.89 4.94 Trouvées 80.57 9.10 5.02 2707989 33 03: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3(aminomethyl) benzylamine IIO A une solution de nitrile (lg, 3.57mmoles) dans 15ml de tétrahydrofuranne et maintenue à 0 C est ajoutée de l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium (Aldrich, 1.OM dans le tétrahydrofuranne, 7.14ml, 7.14mmoles, 2éq.). La solution résultante est agitée 1 heures à 0 C pendant 2 heures à température ambiante et hydrolysée avec du sulfate de sodium hydratée Une évaporation des composés volatils permet d'obtenir le produit attendu sous la forme d'une huile jaune (800mg; 79%). IR (Film, cm-1): 3350; 2920; 2820; 2190; 1450. RMN (CDCI3, 200 IMHz, ppm) 7.35-7.12; m; 4H; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5. 65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.87; s; 2H; 3.56; s; 2H; 3.12; dd; 2H; 6.4-Hz 2. 57; q; 2H; 7.2Hz 2.20; s; 2H; 1.64; brs; 2H; 1.25; s; 9H; 1.07; t; 3H; 7.2Hz. Analyse Elémentaire pour: C19H28N2 C H N Calculées 80.23 9.92 9.85 Trouvées 79.95 9.89 9.45 2707989 34 03: Synthèse de Io à partir de IIO N.zs Une solution IIO d'aldéhyde (350mg, 1.24mmoles) et de triméthylsilylamine (0.135ml, 1.86mmoles, 1.5éq.) dans 50ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3A. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 50ml d'ethanol absolu et la solu- tion refroidie à 0 C. Du borohydrure de sodium (565mg, 1.49mmoles, 1.2éq. ) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie 2 heures à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans 150ml d'acétate d'éthyle et lavée avec 2x40ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 97/2.5/0.2) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (180rmg; 38%) IR (Film, cm-1): 2968; 2795; 2190; 1456; 1250; 862 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.31-7.16; m; 4H; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.80; s; 2H; 3.57; s; 2H; 3.12; dd; 2H; 6.4Hz 2.57; q; 2H; 7.2Hz 2.07; s; 2H; 1.25; s; 9H; 1.07; t; 3H; 7.2Hz 0.05; s; 91; Analyse Elémentaire pour: C23H38N2Si C H N Calculées 74.53 10.33 7.56 Trouvées 75.01 10.47 7.58 04: Synthèse de Io à partir de 11IO Io peut être également préparé par action de carbonate de potassium (3 10Omg; 2.24mmoles; 4eq.) et d'iodure de potassium (140mg; 0.84mmoles; 1.Seq.) sur une solution d'amine 1/IO (160mg; 0.56mmoles) et de (chlorométhyl)triméthylsilane (75mg; 0. 84mmoles; 1.5eq.) dans le diméthylformamide à 90 C pendant 8 heures (Rdt- 20%o). Le produit obtenu aprés purification sur colonne de silice présente les même caractéristiques physico-chimiques que celui synthétisé par la méthode ci-avant. 2707989 35 Exemple P: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2hepten-4-ynyl)-3-[N'- (phenyldimethylsilylmethyl)-N'-ethylaminomethyl]benzylamine Ip Pl: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3ethylaminobenzylamine Hp Une solution d'aldéhyde IHO (2.5g; 8.8mmoles) et d'éthylamine (1.9M dans l'éthanol absolu, 7ml, 13.2mmoles, 1.Séq.) dans 50ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3 . Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 50ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à 0 C. Du borohydrure de sodium (100mg, 2.65mmoles, 0. 3éq.) est addi- tionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée avec 2x ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol /5 puis Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (1.6g; 58%) IR (Film, cm-1): 3300; 2970; 2190; 1647; 1456; 960 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.30-7.17; m; 41; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1f; 17.8/1.2Hz 3.79; s; 21; 3. 55; s; 21t; 3.12; dd; 2H; 6.4Hz 2.65; q; 211; 7.2H-z 2.49; q; 21; 7. 2Hz 1.25; s; 91-; 1.07; t; 31; 7.2Hz 1.01; t; 3H-; 7.2Hz. Analyse Elémentaire pour: C21 H32N2 C H N Calculées 80.71 10.32 8.96 Trouvées 80.76 10.34 8.80 2707989 36 P2: préparation de Ip à partir de llp (Ip) Une solution d'amine IIp (350mg; 1.12mmoles), de carbonate de potassium (620mg; 4.48mmoles; 4éq.), d'iodure de potassium (280mg; 1.68mmoles; 1.5éq.) et de (chlorométhyl)phényldimethylsilane (0.303ml; 1.67mmoles; 1,5éq.) dans 20ml de diméthylfor- mamide est agitée pendant 15 heures à 90 C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydro- lysé avec 50ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont15 séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10/0.1 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (9Omg; 17.5%) 2 IR (Film, cm-1): 2980; 2190; 1490; 1255; 865 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.60-7.10; M; 9H; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.55; s; 2H; 3.47; s; 2H; 3.12; dd; 2H; 6.4Hz 2.57; q; 2H; 7.2Hz 2.40; q; 2H; 7.2Hz 2.20; s; 2H; 1.25; s; 9H; 1.07; t; 3H; 7.2Hz 1.01; t; 3H; 7.2Hz 0.33; s; 6H. Analyse Elémentaire pour: C30H44N2Si C H N Calculées 78.20 9.62 6.08 Trouvées 77. 80 9.66 5.98 Exemple Q: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten4-ynyl)-3-[N'-(3- vinyldimethylsilylpropyl)-N'-ethylaminomethyl]benzylamine IQ (IQ) Une solution d'amine (lip) (400mg; 1.22mmoles), de carbonate de potassium (707mg; 5.12mmoles; 4éq.), d'iodure de potassium (320mg; 1.92mmoles; 1.5éq.) et de (chloropropyl)vinyldimethylsilane (3 3mg; 1.92mmoles; 1,Séq.) dans 20ml de diméthylforma- mide est agitée pendant 15 heures à 90 C puis dilué dans 150mI d'acétate d'éthyle et hydrolysé avec 50ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 puis 70/30 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile (220mg; 40%). [R (Film, cm-1): 3030; 2970; 2800; 1456; 1248; 839 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.35-7.15; m; 4H; 6.22-5.88; m; 3H; 5.75-5.55; m; 21; 3.56; s; 4H; 3.12; dd; 211; 6.4Hz 2.57; q; 2H; 7.2Hz 2.40; q; 2H; 7.2Hz 1.62-1.40; m; 21-1; 1.25; s; 9H; 1.07; t; 61; 7.2Hz 0.58-0.48; m; 2H; 0.05; s; 6H Analyse Elémentaire pour: C28H46N2Si C H N Calculées 76.65 10.57 6.38 Trouvées 76.17 10.56 6.33 Exemple R: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten- 4-ynyl)-3- (phenyldimethylsilylmethylamino)benzylamine IR R1: Synthèse de la (E)-Nethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3-nitrobenzylamine IIR (IIR) Une solution du chlorhydrate de la (E)-N-ethyl-N-6,6-dimethyl-2-hepten-4ynylamine (1.0g, 4.96mmoles), (3-bromomethyl)nitrobenzene (1.19g, 5. 51mmoles, 1.léq.) et de carbonate de potassium (2.74g, 19.9mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 100ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (1.16g; 78%). IR (Film, cm-1): 2970; 2750; 2230; 1531; 1456; 1352; 960 RMN(CDCI3, 200 MHz, ppm) 8.21; s; IH; 8.10; d; 1H; 8.0Hz 7.68; d; 1H; 8.0Hz 7.47; t; 1H; 8.0Hz 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.65; s; 2H; 3.12; d; 2H 6.4Hz 2.53; q; 2H; 7.2Hz 1.24; s; 9H; 1.02; t; 3H; 7. 2Hz Analyse Elémentaire pour: C18H24N202 C H N Calculées 71.97 8.05 9.32 Trouvées 69.22 7.68 9.22 R2: Synthèse de la (E)-N-ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3- (aminomethyl) benzylamine IIR A une solution du dérivé nitré IIIR (850mg; 2.83mmoles) dans 15ml d'éthanol absolu est additionnée du chlorure d'étain hydraté (3.2g; 14.2mmoles; 5éq.) à température ambiante Le milieu est agité pendant 2 heures puis la solution résultante est diluée dans lOOml l'acétate d'éthyle, hydrolysée avec de l'eau glacée (50ml) et alcalinisée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate. Les phases aqueuses réunies sont extraites avec 150ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont lavées avec 10Oml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (0.6g; 78.5%). IR (Film, cm-1): 3375; 2970; 2750; 2220; 1606; 1456; 1352; 960 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.10; t; 1H; 8.0Hz 6.78-6.54; m; 3H; 6.10; td; 1H; 17.8/6.4Hz 5.65; td; 1H; 17.8/1.2Hz 3.65; brs; 2-H; NH2 3.54; s; 2H; 3. 12; d; 2H; 6.4Hz 2.53; q; 2H; 7.2Hz 1.24; s; 9H; 1.02; t; 3H; 7.2Hz Analyse Elémentaire pour: C18H26N2 C H N Calculées 79.95 9.69 10.36 Trouvées 79.78 9.76 10.40 2707989 40 R2: préparation de IR à partir de IR ' ),x si / \ (dIR) Une solution d'amine "R (300mg; 1.06mmoles), de carbonate de potassium (620mg; 4.24mmoles; 4éq.), d'iodure de potassium (280mg; 1.59mmoles; 1.5éq.) et de (chlorométhyl)phényldimnethylsilane (0.303ml; 1.67mmoles; 1,6éq.) dans 20ml de diméthylfor- mamide est agitée pendant 20 heures à 90 C puis dilué dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé avec de l'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites avec de l'acétate d'éthyleet les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huilejaune claire (93mg; 20%) ACTIVITES BIOLOGIQUES DES EXEMPLES ILLUSTRANT LA PRESENTE INVENTION IC5 ( 4) Exemple Squalène époxydase Péroxydation lipidique de foie de porc des microsomes IA 0.02 8 IB 0.7 5 IC 10 >10 ID 1.6 >10 IE 2.4 10 IF >10 10 IH 0.09 3 II 0.03 20 Ij 0.8 3 'IK 0.06 10 IL 2.06 3 IM 0.9 10 IN 8 8 I0 >10 5 Ip >10 5 IQ 10 5 2707989 41 Etude d'inhibition de la squalène époxvdase de porc in vitro: L'étude a été réalisée selon la technique décrite par M. Bai et G.D. Prestwich (Arch. Biochem. Biophys., 293, 305-313, 1992). Protocole: Réaction enzymatique Système réactionnel utilisé: SSE de porc diluée dans: TRISHC1: 0,1M pH7,5 955 il +EDTA: lmM +DTT: lmM FAD: 0,lmM 10 11il Inhibiteur de cyclase 10 [l Squalène [14C] 10 gl 20000 DPM 0,182,uM Inhibiteur ou solvant 1 pi Le système réactionnel est préincubé 15 mn à 37 C avant le déclenchement de la réaction par addition de NADPH 2mM: 10 gl. Incubation du système réactionnel 60' à 37 C sous agitation. Saponification par mélange de saponification (1 ml) 60' à température ambiante. Extraction par de l'éther de pétrole 3 fois 4 ml. On passe au vortex. On centrifuge 10' à 3000 t/mn. On récupère la phase supérieure. Evaporation sous N2. Reprise du résidu dans 100 gl d'acétate d'éthyle. Dépôt de 50 jil sur une plaque CCM en verre: Merck réúf. Gel de silice 60F 254 avec zone de concentration, solvant de migration: hexane/acétate d'éthyle: 97/3. Lecture au scanner Berthold. Préparation des solutions TRIS-HC1 0,1M pH 7,5 pour 1 litre de tampon + EDTA lmM EDTA di Na: 385,4mg -> MERCK Art. 8437) ajuster à +DTT lmM DTT 159,79mg -> SIGMA réfD-0632) pH 7, 5 TRIS-HC1 16,332g -> SIGMA réúf. T 3253) Inhibiteur de cyclase: AMO: 0,3mM 10,656 mg/ml ED Calbiochem réf 1712 N-N Dimethyldodecyclamine N-oxide SIGMA réf D-9775: 0, lmM 2,2994 mg/ml ED NADPH 2mM SIGMA réf. N-1630 PM = 833,4 v = 101il 166, 68mg/ml ED Squalène (14C) 0,182gM en final La solution de Squalène (14C) est introduite sous un volume de 101l (lp1l de solution mère + 9,ul de Tween 80 dans Acétone 0,075%). FAD 0, 1imM SIGMA réú F 6625 8,295mg/ml ED Squalène froide SIGMA réúf. S-3626 Mélange de saponification: KOH / MeOH / H20 g 40ml 50ml ETUDE DE LA PEROXYDATION LIPIDIOUE DE MICROSOMES DE FOIE DE RAT L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxidative properties of harmane and carboline Alkaloids", Susanna Y. H. Tse, I-Tong Mak and Benjamin F. Dickens, Biochemical Pharmacology, Vol 42, N 3, pp. 459-464, 1991. Principe En présence de Fe 3+ et d'ADP, l'acide dihydroxyfumarique (DHF) subit une auto-oxydation qui génère des radicaux libres oxygénés. Ces derniers entrainent la péroxydation des lipides microsomiaux hépatiques. Cette dernière est mesurée selon la technique à l'acide thiobarbiturique (formation des TBARS, thiobarbituric 25 acid reactant species, ex: MDA ou Malondialdehyde)., les composés benzylamines silylées objet de l'invention présentent une activité antifongique plus particulièrement sur trichophyton quinckeanium, microsporium canis, aspergillus fu migatus, sporotrichium schenkii ou candida albicans. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'actif un dérivé selon l'invention sont utiles pour le traitement et la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale, topique ou toute autre voie d'administration. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que Peau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. * Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comrnme solvant ou véhicule, on peut employer reau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles 2 végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif; des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: 2707989 44 Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5 ,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250!lm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mmn. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 g.m et on mélange avec le lactose, r'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 * amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 gm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. 2707989 45 Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon) arôme) colorant) q.s. préservateur) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif 10,0 mg * Witepsol HI 5 complément à 1,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on rintroduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. 2,0 Liquide pour administration par injection intraveineuse g/i composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire 3 en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif mironisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. 2707989 46 Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actifmicronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichloroofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Lecomposant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trochlorofluorométhane à une température de -15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés répondant à la formule générale (I) R3 R1R Z11 N mX- R2 R (1) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. R2 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un radical méthoxy ou éthoxy, ou un résidu triméthylsilylé ou triéthylsilylé. R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifié, un radical hydroxy, thio, acyloxy (R'3C02) alcoxy (R'30O) ou alkylthio (R'3S) dans lesquels R'3 est un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone. R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de I à 6 atomes de carbone ou un résidu cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un résidu aryle tel qu'un phényle. R6 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un triméthylsilyl, un méthoxy, méthylthio) comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, un radical aryl ou alkylaryl dans lequel le groupement aryl peut être un phényle, naphtyl, thiophène, furane, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole éventuellement substitués par un radical hydrocarboné contenant de I à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison, un radical alcoxy (R'6O-), amino (NR'6R16), alkylthio(SR'6) [dans lesquels R'6 est un hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée] un halogène (fluor, chlore ou brome), un radical nitro ou un radical aryl tel qu'un phényle, thiophène, furane, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole. m représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 5. n représente un nombre entier compris entre 1 et 5. X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical NR7. R7 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical acyl (COR'7) dans lequel R'7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryl tel qu'un phényle, ou un radical trifluorométhyl. Z représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, une triple liaison (C-=C), une double liaison (Z'CH=CHZ") de stéréochimie Z ou E dans laquelle Z' et Z" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention. L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X est un oxygène. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente NH. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente N-R7. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que m représente zéro. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que m représente 1. 7. Composés selon rune des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que n représente 1. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R6 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy, amino alkylthio-nitro, un halogène (fluor, chlore ou brome). 9. Composés selon rune des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R4 et R5 représentent un groupe méthyle. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisés en ce que R1 représente un groupe éthyle. 11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que Z représente une double liaison de stéréochimie E. 2707989 49 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisés en ce que R2 représente un groupement t-butyle. 13. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications I à 12 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (1I). R3 RR IZ, I R2f (n) dans laquelle R1, R2, Z, R3, m, et X sont définis comme dans la formule (I), avec un dérivé de formule (III) R4 I Y(CH2)n-SkR \ 5 Re D dans laquelle R4, R5, R6 et n sont définis comme dans la formule (T) et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore ou iode), un O-tosylate, un O-mesylate ou un O-triflate. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule ([') dans laquelle R1, R2, Z, et R3 sont décrits comme précédemment, et m représente un nombre entier compris entre 1 et 5, et Y est un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome), un O- tosylate, un O-mesylate ou un O-triflate. R3 R, R2j Z'VV X(CH2)m Y R2 (Il) avec un dérivé de formule (mr') R4 I HX-(CH2)n-SL..R Rs dans laquelle X n, 4, 5 et R6 sont dcrits co e prcdemment. dans laquelle X, n., R4, R5s et R6 sont décrits comme précédemnment. 15. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule II dans laquelle X = NR7 et R1, R2, Z, R3 ou m sont décrits comme précédemment, avec un aldéhyde de formule (III) dans laquelle Y = CHO et R4, R5, R6 ou n sont décrits cormme précédemment en présence d'un agent réducteur par la méthode connue corrmme amrination réductrice. 16. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule Il' dans laquelle Y = CHO, R1, R2, Z, R3 et m tels que décrits dans la formule XilI avec une amine de formule générale III' dans laquelle X = NHR7 et n, R4, Rs, R6 sont décrits comme précédemment, en présence d'un réducteur par la méthode connue comme amination réductrice. 17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif de l'athérosclérose. 18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention de l'hyperlipémie. 19. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL. 20. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des pathologies dans lesquelles une péroxydation ou toute autre forme d'oxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant, comme par exemple la reperfuision d'organes (y compris transplantés). 21. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (1), selon rune des revendications de 1 à -12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des cardiopathies ischéniques. 22. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon Pune des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique. 23. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (1), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un vehicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques. 24. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de I à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies auto- immunes et les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète. 25. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques (par exemple dues à Trichophyton quinckeanum, Microsporum canis, Aspergillus fumigatus, Sporotrychium schenkii ou Candida albicans).