Brevet FR2703048A1 — publié le 19940930

La présente invention a pour objet les nouveaux composés de N-benzyl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les composés de formule I: OH OCH 3 R-N N-CH 2 OCH 3 () k-/ dans laquelle R représente: 1) un atome d'hydrogène, ou 2) un radical alkyle renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement mono ou poly substitué par: a un radical cycloalkyle, renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, b un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou c un radical OR 1 dans lequel R 1 représente: un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. L'état antérieur de la technique est illustré notamment par: les brevets français 1 302 958 et 805 M qui concernent respectivement la préparation de N-trialkoxy benzyl pipérazines et l'utilisation comme médicament à action vaso-dilatatrice de la 2,3,4- triméthoxybenzyl pipérazine, les articles d'Hiroshi Ohtaka et coll, Chem Pharm Bull 35, 2774-3275 ( 1987) et Chem Pharm Bull 37, 11, 3122- 3124 ( 1989) qui mentionnent des dérivés de trimétazidine ayant une activité vasodilatatrice, et la synthèse de 1-lbis( 4- fluorophényl)méthyll 4-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl) pipérazine, et l'article de Tsunéo Kawashima et coll, J Pharmacobio-Dyn, 14, 449-459 ( 1991) relatif à l'isolation et l'identification de nouveaux métabolites du KB-2796 dont entre autres la 1-lbis( 4fluorophényl)méthyll 4-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine. Les dérivés de la présente invention outre le fait qu'ils aient une structure chimique nouvelle par rapport à celle des dérivés les plus proches de l'art antérieur, présentent une activité pharmacologique et des propriétés thérapeutiques intéressantes. Ils s'opposent notamment aux conséquences des déséquilibres du métabolisme oxydatif cérébral et tout particulièrement aux conséquences des phénomènes d'hyperoxydation et de peroxydation (stress oxydatif). Ils peuvent de ce fait être utilisés dans le traitement des syndromes ischémiques aigus, transitoires ou progressifs, et des maladies nerveuses liées au vieillissement normal ou pathologique tel que la maladie d'Alzheimer. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que: 1) Le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est préparé par débenzylation du composé N-benzylé correspondant. Il est avantageux d'effectuer cette débenzylation au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que par exemple le palladium. 2) Les composés de formule I dans laquelle R prend les significations autre qu'hydrogène, énoncées précédemment, sont préparés par action d'un réducteur sur les composés de formule II: OCH 3 OCH 3 R'-CO-N N-CH 2 OCH 3 (I) \J dans laquelle R' représente: a un atome d'hydrogène; b un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de I à 5 atomes de carbone; c un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; ou d un radical alkyle contenant de 1 à 19 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement mono ou poly- substitué par: a-un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement subsituté par un radical phényle, lui- même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; 0-un radical phényle, lui-même éventuellement subsituté par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; ou y-un radical choisi parmi les groupes de formule: -O-COR 3, - COOR 3 ou -CH-CH 2 (dans lesquelles R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone), selon que l'on veut préparer un composé de formule I dans laquelle le substituant R contient respectivement un groupe: -CH, -CH 2-OH ou -CH-CH 3. I 1 OH OH On réalise ainsi simultanément sur le composé II la réduction de la fonction CO liée au noyau pipérazine et la déméthylation quasi exclusive du groupe méthoxy situé en position 2 du groupement triméthoxybenzyle. Le composé I ainsi obtenu peut être purifié selon les méthodes physiques et chimiques classiques. Les matières premières de formule II ont été préparées par acylation de la trimétazidine. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série inorganique, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique et iséthionique. Les composés de formule I sont des huiles ou des composés cristallisés à bas point de fusion Il est donc utile d'en synthétiser les sels (généralement mono ou di-chlorhydrates) pour obtenir des produits cristallisés solubles dans l'eau. Les composés de formule I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En effet, il est bien connu que lors du vieillissement cérébral physiologique ou pathologique (démences) et au cours des accidents cérébraux, les neurones sont particulièrement vulnérables vis-à-vis des déséquilibres du métabolisme oxydatif et tout particulièrement vis-à-vis des phénomènes d'hyperoxydation réactionnelle ou stress oxydatif C'est pourquoi la formation des radicaux libres oxygénés est considérée comme l'une des causes de la mort neuronale aig e ou progressive. Cette vulnérabilité particulière des neurones aux processus de peroxydation peut s'expliquer en partie par les fortes concentrations de fer et d'ascorbate présentes dans le cerveau et par les faibles taux cérébraux d'enzymes antioxydants. Les phénomènes pathologiques liés à l'hyperoxydation touchent tout autant les structures lipidiques cellulaires que les protéines membranaires ou cytosoliques Ils conduisent à la désorganisation structurale, ce qui a été démontré tant lors du vieillissement cérébral que lors d'ischémie aigue. Il est possible de montrer expérimentalement les effets délétères de l'hyperoxygénation-hyperoxydation tant in vitro qu'in vivo. C'est ainsi que les dérivés de la présente invention ont été rationnellement et préférentiellement étudiés in vivo dans un modèle de convulsions induites par oxygénation hyperbare et dans un modèle de commotion cérébrale chez la Souris Ces deux modèles ont été choisis pour leur capacité à mettre en jeu des phénomènes d'hypermétabolisme cérébral, donc de stress oxydatif, dont les conséquences comportementales peuvent être atténuées par les composés de référence dits antiradicalaires ("free radicals scavengers") ou inversement, aggravées par les agents facilitant les phénomènes de peroxydation. Dans ces conditions, les composés de la présente invention ont montré des effets protecteurs importants vis-à-vis des aggressions cérébrales expérimentales Ces effets ont été obtenus à doses inférieures et avec une biodisponibilité cérébrale bien supérieure à celles des composés de l'art antérieur pris en référence. En s'opposant nettement aux phénomènes délétères liés au détournement de l'utilisation physiologique de l'oxygène, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des maladies neuronales dûes au dysfonctionnement du métabolisme oxydatif et notamment d es au stress oxydatif cellulaire Ces pathologies neuronales qui peuvent être d'origine centrale, périphérique ou médullaire, entraînent la mort neuronale aigue ou progressive Ce sont par exemple les ischémies constituées ou transitoires, les traumatismes, le vieillissement cérébral et les maladies neurodégénératives telles que, par exemple, les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de Pick et de Huntington. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 0,1 à 300 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intraveineuse ou parentérale. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. Elle s'échelonne généralement de 0,1 à 300 mg de principe actif de 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. A/ PREPARATION DES MATIERES PREMIERES DE FORMULE II par acylation de la trimétazidine. Préparation de N-benzovl trimétazidine OCH 3 OCH 3 H 3 CO X CH 2-N N-CO C On additionne simultanément dans un réacteur 53,2 g ( 0,2 mole) de trimétazidine dans 400 ml d'éther et 14 g ( 0,1 mole) de chlorure de benzoyle dans 400 ml d'éther, en agitant vigoureusement à température ambiante Lorsque l'addition est terminée, l'agitation est encore maintenue pendant 3 heures, puis le mélange est filtré Le résidu est lavé par trois fois 200 ml d'éther La phase éthérée est séchée et le solvant distillé Une première fraction de 29 g est ainsi obtenue Le résidu de filtration est dissout dans 300 ml d'eau La phase aqueuse est extraite par deux fois 200 ml d'éther On récupère ainsi une deuxième fraction de 3,7 g que l'on ajoute à la première, ce qui donne ainsi 32,7 g de N-benzoyltrimétazidine (Rendement: 88 %). En opérant selon le même procédé, ont été obtenues les: N-formyl trimétazidine, N-acétyl trimétazidine, N-propionyl trimétazidine, Nisobutyryl trimétazidine, N-butyryl trimétazidine, N-hexylcarbonyl trimétazidine, N-pentadécylcarbonyl trimétazidine, N-heptadécylcarbonyl trimétazidine, N-( 3-éthoxycarbonyl propionyl) trimétazidine, N-( 4éthoxycarbonyl 3,3-diméthyl butyryl) trimétazine Nphénylcyclopropylcarbonyl trimétazidine, N-( 7-éthoxycarbonyl heptanoyl)trimétazidine. B/ PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE I Exemple 1 N-éthyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl) pipérazine: OH OCH 3 H 3 C-H 2 C-N N-CH 2 OCH 3 ,8 g ( 0,1 mole) de N-acétyl trimétazidine, 600 ml d'éther et 11,1 g ( 0, 3 mole) de Li Al H 4 sont amenés puis maintenus au reflux pendant 24 heures sous agitation vigoureuse, puis on laisse le mélange revenir à température ambiante et maintient l'agitation pendant encore 12 heures Après quoi, on hydrolyse le mélange successivement par 10 ml d'eau puis 10 ml de soude 4 N et enfin 30 ml d'eau Le mélange est filtré et le résidu lavé par trois fois 200 ml d'éther Les phases éthérées sont écartées et le résidu est alors repris par trois fois 300 ml de CH 2 C 12 La phase organique obtenue après filtration est séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est éliminé par évaporation sous vide Le résidu (environ 20 g) est filtré sur g de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol ( 97,5 % 2,5 %) On recueille ainsi directement 18 g de N-éthyl N'-( 2- hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine (Rendement: 64 %). 0,01 mole du composé ainsi obtenu dissout dans le minimum d'éther anhydre est additionnée à une quantité deux fois stoechiométrique d'H Cl en solution dans l'éther Un précipité abondant se forme aussitôt On le recueille par filtration et le redristallise dans un mélange éthanol- éther On obtient ainsi le dichlorhydrate de N-éthyl N'-( 2-hydroxy 3,4- diméthoxybenzyl)pipérazine, PF > 250 C. Exemples 2 à 13: En opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 1, ont été préparés les composés ci-après exemplifiés: 2) N-méthyl IN'-( 2hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF > 230 C avec décomposition (éther). 3) N-propyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 230-232 C. 4) N-butyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 240 C avec sublimation. ) N-isobutyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 225 C. 6) N-heptyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 217 C. 7) N-hexadécyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 206-210 C (isopropanol). 8) N-octadécyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF: 221 C (ether). 9) N-( 4-hydroxybutyl) N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF > 228 C avec sublimation (éther). ) N-( 7-hydroxyoctyl) N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF > 210 C avec décomposition. 11) N-( 5-hydroxy 3,3-diméthylpentyl) N'-( 2-hydroxy 3,4- diméthoxybenzyl) pipérazine et son dichlorhydrate PF > 240 C avec sublimation. 12) N-benzyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate PF > 240 C avec sublimation (éther). 13) E N-l( 2-phénylcyclopropyl)méthyll N'-( 2-hydroxy 3,4diméthoxybenzyl) pipérazine et son dichlorhydrate PF: 212 C (isopropanol/eau). Exemple 14 N-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine: OH OCH 3 \/ HN / -CH 2 / -OCH 3 6,8 g ( 0,02 mole) de N-benzyl N'-( 2-hydroxy 3,4diméthoxybenzyl)pipérazine, sont dissouts dans 200 ml d'éthanol à 60 C On y ajoute 1,1 g de charbon palladié à 5 % et hydrogène l'ensemble sous une pression de 5 500 h Pa. Après quoi, la solution alcoolique est filtrée et le solvant distillé. L'huile obtenue est chromatographiée sur 150 g de silice Une première élution au dichlorométhane élimine les impuretés peu polaires du mélange. La silice est ensuite lavée avec un mélange CH 2 C 12/CH 30 H ( 90/10) On obtient ainsi 3,78 g de N-( 2-hydroxy 3,4- diméthoxybenzyl)pipérazine (Rendement 60 %) que l'on transforme ensuite en son dichlorhydrate (PF > 190 C) par addition de deux fois la quantité stoechiométrique d'H Cl. Exemple 15 ETUDE PHARMACOLOGIQUE a) Principe Les déséquilibres du métabolisme oxydatif et plus particulièrement le stress oxydatif sont considérés comme l'une des causes majeures de la mort neuronale aig e ou progressive En effet, le détournement de l'utilisation physiologique de l'oxygène vers la formation de radicaux libres oxygénés entraîne une désorganisation de la structure cellulaire, tant lipidique que protéique. Il est désormais bien démontré que ces phénomènes de peroxydation sont caractéristiques du vieillissement cérébral normal ou de type démentiel et des accidents vasculaires cérébraux. L'oxygénation hyperbare in vivo permet de reproduire expérimentalement et de façon accélérée le stress oxydatif qui se manifeste chez la Souris par des crises convulsives pouvant conduire à la mort Dans ces conditions, les agents protecteurs antioxydants (glutathion, scavengers) retardent l'apparition de la crise convulsive tandis que les agents prooxydants (H 202, ascorbate, Fe++) la facilitent. De la même manière, un choc crânien non traumatisant entraîne un hypermétabolisme réactionnel qui se manifeste par une crise convulsive. Celle-ci conduit à une phase de coma transitoire dont les agents protecteurs antioxydants (scavengers) peuvent diminuer la durée. Les composés de l'invention ont été étudiés dans ces deux épreuves (oxygénation hyperbare, commotion cérébrale) selon des voies d'administration centrale (ICV intracérébroventriculaire) ou périphérique (IV: intraveineuse; IP: intrapéritonéale) afin d'étudier, outre l'intensité de leurs effets pharmacologiques, leur degré de biodisponibilité intracérébrale. b) Méthodologie Oxygénation hyperbare chez la Souris. Des Souris CD 1 mâles (Charles-River) sont placées individuellement dans des caissons étanches o circule un courant d'oxygène pur à la pression de 6 atmosphères Le temps d'apparition de la crise tonico-clonique généralisée est noté pour chaque animal Dans ces conditions, la crise il survient en 17 à 18 minutes chez les animaux témoins Pour chaque composé étudié, le temps moyen d'apparition de la crise est comparé à celui d'un lot témoin ne recevant que le solvant Pour chaque composé, on détermine ainsi une dose efficace 50 (DE 50)allongeant de 50 % le temps d'apparition de la crise Les composés sont étudiés soit en administration ICV dans 5 gl (doses en mg/animal), soit en administration IV dans 5 ml/kg (doses en mg/kg), 30 minutes avant le test. Commotion chez la Souris. Des Souris CD 1 mâles (Charles-River) vigiles sont immobilisées au niveau du crâne par une tige métallique verticale terminée par un embout de teflon Un poids coulissant autour de la tige est lâché d'une hauteur de 12 cm et le choc de ce poids avec l'embout de teflon se répercute sur la voûte crânienne de l'animal Ce choc entraîne une crise convulsive puis le coma et parfois la mort des animaux Le temps de reprise de locomotion spontanée est noté Chez les animaux témoins, ce temps est d'environ 250 secondes. Pour chaque dose de composé étudiée, un index de protection est calculé comme le temps médian de coma des animaux. Pour chaque composé étudié, on détermine la dose efficace 66 (DE 66) qui diminue le temps médian de coma de 66 %. Les composés sont étudiés en administration IP sous un volume de 20 ml/kg (dose en mg/kg) 30 minutes avant le test. c) Résultats Oxygénation hyperbare chez la Souris Dans nos conditions drastiques de stress oxydatif, les composés de la présente invention exercent des effets protecteurs beaucoup plus intéressants que ceux des composés pris en référence, soit dans l'art antérieur, la trimétazidine, soit parmi les composés antiradicalaires les plus puissants, U 78517 F (lazaroïde). En effet, bien qu'ils exercent des effets comparables par voie ICV, leurs effets protecteurs par voir IV, voie d'administration thérapeutique, sont bien supérieurs et le rapport des doses efficaces IV/IVC montre qu'ils possèdent une bien meilleure biodisponibilité cérébrale De plus, ces effets s'exercent selon une relation dose-effet linéaire sur une large gamme de doses, ce qui n'est pas le cas notamment de la trimétazidine pour laquelle la gamme de doses actives est très étroite et biphasique. Le tableau suivant regroupe ces résultats: ED 50 IV ED 50 IV Relation ED 50 ICV dose-effet Trimétazidine 2 25 Biphasique U 78517 F 5 16 Linéaire Exemple 10 0,5 1 Linéaire Exemple 13 0,2 1 Linéaire Exemple 14 0,6 6 Linéaire Commotion cérébrale chez la Souris Comme dans le test précédent, les composés de l'invention exercent des effets protecteurs à doses plus faibles que celles des composés de référence Ces effets se manifestent aussi selon une relation dose-effet linéaire, ce qui n'est pas, là encore, le cas de la trimétazidine qui n'est active significativement qu'à une seule dose ( 3 mg/kg IP). Gamme de ED 66 Relation doses dose-effet actives Trimétazidine 1 Biphasique 1 et 3 U 78517 F 3 Linéaire 3 et 10 Exemple 1 0,2 Linéaire 0,1 à > 3 Exemple 10 0,2 Linéaire 0, 1 à > 3 Exemple 14 0,5 Biphasique 0,1 à 3 d) Conclusion Les composés de l'invention se distinguent nettement des composés pris en référence par l'intensité de leurs effets pharmacologiques qui s'exercent grâce à un tropisme cérébral préférentiel et selon une relation dose-effet linéaire donc pharmacologique Ces effets sont supérieurs à ceux des composés de l'art antérieur comme à ceux des composés connus pour être les plus actifs vis-à-vis des désordres cellulaires dûs à l'hyperoxydation et au stress oxydatif. Les composés de l'invention constituent donc des agents thérapeutiques originaux pour éviter et limiter la mort neuronale aig Ue ou progressive. REVENDICATIONS 1 Les composés de N-benzylpipérazine de formule I: OH O OCH 3 R-N N-CH 2 OCH 3 ( dans laquelle R représente: 1) un atome d'hydrogène, ou 2) un radical alkyle renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement mono ou poly substitué par: a un radical cycloalkyle, renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, b un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou c un radical OR 1 dans lequel R 1 représente: un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 2 Les sels d'addition physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3 La N-éthyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate. 4 La N-( 7-hydroxyoctyl) N'-( 2-hydroxy 3,4diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate. Le E N-l( 2-phénylcyclopropyl)méthyll N'-( 2-hydroxy 3,4- diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate. 6 La N-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine et son dichlorhydrate. 7 Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que: dans le cas o R représente un atome d'hydrogène, on débenzyle la N- benzyl N'-( 2-hydroxy 3,4-diméthoxybenzyl)pipérazine, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur; et dans le cas o R prend les significations autre qu'hydrogène définies dans la revendication 1, on réduit les composés de formule II: OCH 3 OCH 3 R'-CO-N N-CH 2 -OCH 3 \/ dans laquelle R' représente: a un atome d'hydrogène; b un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; c un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; ou d un radical alkyle contenant de 1 à 19 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement mono ou poly- substitué par: a-un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; 1-un radical phényle, lui-même éventuellement subsituté par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone; ou y-un radical choisi parmi les groupes de formule: -O-COR 3-, -COOR 3 ou -CH- CH 2 (dans lesquelles R 3 représente V un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone), selon que l'on veut préparer un composé de formule I dans laquelle le substituant R contient respectivement un groupe: -CH, -CH 2-OH ou -CH-CH 3. I I OH OH 8 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6, avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. 9 Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 présentées sous une forme convenant pour le traitement des maladies neuronales dues au dysfonctionnement du métabolisme oxydatif.