Brevet FR2701479A1 — publié le 19940819

Les récepteurs 5-HT1A, un des sous-types de récepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HT1A Receptors : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenins, P.H. Hutson, Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les agonistes 5-HT1A peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les agonistes 5-HT1A sont également connus comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991). La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques dotés d'activité agoniste aux récepteurs 5-HTlA, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: dans laquelle: A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène; m peut prendre les valeurs de O ou 1 B représente une fonction carbonyle (CO) ou un méthylène (CH2); n peut prendre les valeurs de O ou I R représente un radical cycloaikyle, monocyclique ou polycyclique, en C3-Clo. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide e-toluènesulfonique, ou l'acide fumarique. La présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères des composés de formule générale 1 ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. Les composés de formule générale 1 où B représente un radical carbonyle, peuvent être préparés selon le schéma de réaction - A, m, n, et R sont définis comme ci-dessus. - X représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou e-toluènesulfonyloxy. Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques. La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50"C et 200"C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque B représente une fonction carbonyle. Les composés de formule générale 1 où B représente un méthylène, peuvent être préparés selon le schéma de réaction: où A, m, n et R sont définis comme ci-dessus. La réduction d'un composé de formule générale g obtenu selon les méthodes décrites cidessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diboraneléther, ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélerée par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule générale 5 qui correspond à la formule générale 1 lorsque B représente un méthylène. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Exemple 1: (i-Adamantanecarbonyl)-1 (1,4- benzodioxan-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 10; ; A = O, m = 1, B = CO, n = 0). Dans un ballon de 250 mi, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 2,70 g (1,63.10-2 mole) d'amine 2 (A = O, m = 1) et 7,05 g(1,63.1O-2 mole) de tosylate 3 ( n = O, R = 1adamantyle, X = e-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté à 150 OC pendant environ 2 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 50 ml de CHC13, puis traité par 50 ml de NH40H à 10 %, et extrait. La phase aqueuse est réextraite par 50 ml de CHC13. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 2xlOOml de NaCl/H2O.Après séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CHC13/CH30H = 90/10; Rf = 0,50) on récupère 2,60 g (6,12.10-3 mole) de (1-adamantanecarbonyl)-1 (1,4 - benzodioxan - 2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 1,00 g (2,35. 10-3 mole) de ce produit, solubilisé à chaud dans 30 ml de EtOH, on ajoute 0,27 g (2,33.10-3 mole) d'acide fumarique. La solution est concentrée et le sel est précipité par addition d'AcOEt. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,60 g de l'hémifumarate du composé 10 sous la forme d'une poudre blanche. C28H38N2O5 : 482,63 PF:124 124-125 C IR (KBr):1623 cm-l (C=O) RMN 1H (CDCI3): 0,94-1,06 (m, CH2, 2H); 1,67-1,99 (m, CH2 et CH, 18H) ; 2,512,87 (m, CH2, 6H); 3,93-4,37 (m, CH2 et CH, 5H); 4,50-6,50 (large s, OH et NH, 2H); 6,54 (s, -CH=, 1H) ; 6,83-6,85 (m, CH arom, 4H) Analyse élémentaire: % Calc. C 69,68 H 7,94 N 5,80 % Tr. C 68,23 H 8,10 N 5,68 % eau 1,38 GO Cor. C 69,18 H 8,06 N5,76 Exemple 2: Cyclohexylacétyl-l (1,4-benzodioxan-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 14 ; A = O, m = 1, B = CO, n = 1). Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 4,06 g (2,46.10-2 mole) d'amine 2 (A = O, m = 1) et 9,70 g (2,46.10-2 mole) de tosylate 3 (n = 1, R = cyclohexyle, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté à 180 OC pendant environ 12 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 50 mi de CHC13, puis traité par 50 ml de NH40H à 10 %, et extrait. La phase organique est ensuite lavée avec 2x50 ml de NH40H à 10%, puis avec 2x50 mi de NaCl/H2O. Après séchage sur MgSO4, filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CHCl3/CH30H = 90/10; Rf = 0,42) on récupère 3,40 g (8,80.10-3 mole) de cyclohexylacétyl-l (1,4-benzodioxan2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine. Ce produit est solubilisé à chaud dans 10 ml de CH30H. On ajoute une solution méthanolique d'acide paratoluènesulfonique monohydrate (1,33 g; 7,00.10-3 mole). La solution est concentrée et le sel est cristallisé à froid. Après filtration, 2 lavages avec Et20 et séchage, on obtient 3,20 g du ttoluènesulfonate du composé 14 sous la forme d'une poudre blanche. C30H42N2O6S : 558,74 PF :216-217 "C IR (KBr) 1634cm-1 (C=O) RMN 1H (CDCl3) : 0,76-2,09 (m, CH2 16H) ; 2,27 (s, CH3, 3H) ; 2,37-4,74 (m, CH2 et CH, 13H) ; 6,78 (s, CH arom, 4H); 7,08 (d, CH arom, 1HH = 8,1 Hz, 2H); 7,64 (d, CH arom, JHH = 8,1 Hz, 2H); 8,90-9,45 (large s, OH et NH, 2H) Analyse élémentaire: % Calc. C 64,49 H 7,58 N 5,01 S 5,74 % Tr. C 64,71 H 7,62 N 5,12 S 5,84 Exemple 3: (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (1,4-benzodioxan-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 15; A = O, m = 1, B = CH2, n = 1). Cette réaction est effectuée sous atmosphère inerte. Dans un tricol de 100 ml, on introduit 0,29 g (7,63.10-3 mole) de LiA1H4 dans 10 ml de THF anhydre. On additionne goutte à goutte et à 0 C 1,97 g (5,10.10-3 mole) du composé 14 en solution dans 15 ml de THF anhydre. Après 48 heures à température ambiante, on traite par 50 ml d'AcOEt et 50 ml de NaOH 2N.La phase organique extraite est ensuite lavée avec 2x50 ml de NaC1/H2O. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CHC13/CH30H/NH40H = 90/9/1; Rf = 0,26) on récupère 0,41 g (1,10.10-3 mole) de (cyclohexyl-2 éthyl)-l (1,4-benzodioxan-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine. Sur ce produit, solubilisé à chaud dans 10 ml de CH30H, on ajoute une solution méthanolique d'acide fumarique (0,20 g; 1,72.10-3 mole). La solution est concentrée et le sel précipite à froid après addition d'AcOEt. Après filtration, 2 lavages avec Et20 et séchage, on obtient 0,45 g du difumarate du composé 15 sous la forme drune poudre blanche. C31H44N2O10: 604,70 PF: 214 - 215 oC RMN 1H (CDC13) : 0,85-1,85 (m, CH2, 18H) ; 2,50-4,35 (m, CH2 et CH, 13H) ; 6,53 (s, -CH=, 4H) ; 6,79-6,89 (m, CH arom, 4H); 7,50-10,50 (large s, H mobiles, 4H) Analyse élémentaire: % Calc. C 61,57 H 7,33 N 4,63 % Tr. C 61,91 H 7,26 N 4,73 Exemple 4: Cyclohexylacétyl-l [(dihydro-3,4 2fHJ-i- benzopyran-2yl) méthylaminométhyl]-4 pipéridine (composé no. 18 A = CH2, m = 1, B = CO, n = 1). Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 5,34 g (3,27. 10-2 mole) d'amine 2 (A = CH2, m = 1) et 10,15 g (2, 58. 10-3 mole) de tosylate 3 ( n = 1, R = cyclohexyle, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté à 1700 C pendant environ 3 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 100 ml de CH2C12, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H à 10 . La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaCI/H20, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 90/911; Rf = 0,45). On récupère 4,41 g (1,1.10-2 mole) de composé 18. A 0,51 g (1,33.10-3 mole) de ce produit solubilisé à chaud dans un minimum de CH30H, on ajoute 0,23 g (1,21. î0-3 mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans le CH30H. On évapore partiellement le solvant. Le sel précipite à froid après addition d'éther isopropylique. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,42 g (7,54.10-4 mole) de paratoluènesulfonate du composé 18, sous la forme d'une poudre blanche. C31H44N2O5S 556,77 PF: 160-162 162 C IR (KBr): 1645 cm'1 (C = O) RMN1H (CDC13) : 0,85-1,37 (m, CH2, 7H); 1,54-2,15 (m, CH2, 14H) ; 2,35 (s, CH3, 3H) ; 2,42-4,60 (m, CH2 et CH, 10H); 6,78-7,05 (m, CH arom, 4H); 7,13 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom, 2H) ; 7,71 (d, HH =8,0 Hz, CH arom, 2H) ; 8,90 (large s, H mobiles, 2H). Analyse élémentaire: % Calc. C 66,87 H7,96 N5,03 S 5,76 % Tr. C 67,21 H 8,02 N 5,07 S 5,75 Exemple S: Cyclohexylacétyl-l (1,4-benzoxathian-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (composéno. 20, A = S, m = 1, B = CO, n = 1). Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 5,73 g (3,16. 10-2 mole) d'amine 2 (A = S, m = 1) et 9,3 g (2,36.10-2 mole) de tosylate 3 (n = 1, R = cyclohexyle, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté à 1800 C pendant environ 3 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 150 ml de CH2Cl2, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H à 10 %. La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaCl/H2O, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,45). On récupère 3,04 g de composé 20. A 0,96 g (2,33.10-3 mole) de ce produit solubilisé à chaud dans un minimum de CH30H, on ajoute 0,40 g (2,10. 10-3 mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans le CH30H. On évapore partiellement le solvant. Le sel précipite à froid après addition d'éther isopropylique. Après filtration, 2 lavages avec Et20 et séchage, on obtient 1,10 g (1,91.10-3 mole) de paratoluènesulfonate de composé 20, sous la forme d'une poudre blanche. C30H42N2O5S2 : 574,81 PF:149 - 151 C IR(KBr): 1642cm-1 (C =0) RMN1H (CDCl3) : 0,45-1,36 (m, CH2, 8H); 1,68-2,23 (m, CH2, 12H); 2,36 (s, CH3, 3H); 2,77-4,83 (m, CH2 et CH, 9H); 6,84-7,06 (m, CH arom, 4H); 7,16 (d, HH = 8,0 Hz, CH arom, 2H) ; 7,70 (d, HH = 8,0 Hz, CH arom, 2H); 9,04 (s, H mobiles, 2H). Analyse élémentaire: % Calc. C 62,69 H7,36 N4,87 S 11,16 % Tr. C 62,66 H 7,42 N 4,91 S 11,20 Exemple 6: Cyclohexylacétyl-l [(dihydro-2,3 benzofuran-2yl) méthylaminométhyl]-4 pipéridine (composé no. 24 ; A = CH2, m = 0, B = CO, n = 1). Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 1,24 g (8, 31. 10-3 mole) d'amine 2 (A = CH2, m = 0) et 3,26 g (8,28.10-3 mole) de tosylate 3 (n = 1, R = cyclohexyle, X = E-toluènesulfonyloxy). Le mélange est solubilisé dans 10 ml de 1,2dichloroéthane, puis porté à 90 -100 C pendant 5 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 100 ml de CH2C12, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H à 10 %. La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaCl / H2O, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2Cl2 / CH3OH / NH40H = 90/9/1; Rf = 0,35). On récupère 0,89 g (2,40. 10-3 mole) de composé 24.Ce produit est solubilisé à chaud dans un minimum de CH30H, on ajoute 0,41 g (2,15. 10- mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans CH30H. On évapore partiellement le solvant. Le sel précipite à froid après addition d'éther isopropylique. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,71 g (1,31. 10-3 mole) du paratoluènesulfonate du composé 24 sous la forme d'une poudre blanche. C30H42N205S; 0,28 H2O : 547,78 PF:l58-160 IR (KBr):1645 cm-l (C = O) RMN1H (CDCI3) : 0,90-2,14 (m, CH2, 18 H) ; 2,37 (s, CH3, 3H) ; 2,40-5,31 (m, CH2 et CH, 9H) ; 6,77-6,91 (m, CH arom., 2H); 7,08-7,27 (m, CH arom., 4H) ; 7,19 (d, CH arom. JHH = 8,06 Hz, 2H) ; 7,75 (d, CH arom.,JHH = 8,06 Hz, 2H) ; 9,01 (large s, NH et OH, 2H). Analyse élémentaire: % Calc. C 66,39 H 7,80 N 5,16 S 5,91 % Tr. C 65,75 H 7,84 N 5,12 S 5,99 % eau 0,93 % Cor. C 66,37 H 7,81 N 5,17 S 6,05 Le tableaul ci-après résume les principaux produits synthetisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Tableau 1 Composé no. A m B n R Sel PF( C) 1 O 1 CO 0 cyclopropyle p-toluènesulfonate 194-195 2 O 1 CH2 0 cyclopropyle difumarate 169-170 3 O 1 CO 0 cyclobutyle p-toluènesulfonate 153-155 4 O 1 CO 0 cyclopentyle p-toluènesulfonate 181-183 5 O 1 CH2 0 cyclopentyle difumarate 202-204 6 O 1 CO 0 cyclohexyle sa-toluènesulfonate 211-213 7 O 1 CH2 O cyclohexyle difumarate 215-216 8 O 1 CO 0 cycloheptyle toluènesuffonate 220-222 9 O 1 CH2 0 cycloheptyle difumarate 195-197 10 O 1 CO 0 1-adamantyle hemifumarate 124-125 11 O 1 CH2 0 l-adamantyle difumarate 218-219 12 O 1 CO 1 cyclopentyle p-toluènesulfonate 194-196 13 O 1 CH2 1 cyclopentyle difumarate 186188 14 O 1 CO 1 cyclohexyle p-toluènesulfonate 216-217 15 O 1 CH2 1 cyclohexyle difumarate 214-215 16 O 1 CO 1 1-adamantyle p-toluènesulfonate 246248 17 O 1 CH2 1 1-adamantyle diflimarate 218-220 18 CH2 L CO 1 cyclohexyle p-toluènesulfonate 160-162 19 CH2 1 CH2 1 cyclohexyle difumarate 224-226 20 S 1 CO 1 cyclohexyle p-toluènesulfonate 149-151 21 S 1 CH2 1 cyclohexyle difumarate 208-210 22 O i CO O 3-noradamantyle p-toluènesulfonate 217-219 23 O 1 CH2 O 3-noradamantyle difumarate 199-201 24 CH O CO 1 cyclohexyle p-toluènesulfonate 158-160 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur interêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunvn-Schneideberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25 C) maintenu à 4 C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans Ie même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37"C puis centrifugé à nouveau.Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant: pargyline (10-5 M), CaC12 (4 mM) et acide ascorbique (0,1%) dans du Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25"C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mg/tube. Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations de C3g-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu. Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunvn-Schneidebere Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de L3HJ8-OH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 67 concentrations (dilutions successives au 1110) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible concentration testée est 10- M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 104 M.Les tubes de réaction sont incubés à 23"C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon Tris HCl (50 mM, pH7,4 à 25oC). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 mi de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois. Laconstante de dissociation (KD) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, Anal. Biochem., 107 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coéfficient de Hill n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F caIculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne + SEM de 3 à 5 expériences. Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HTlA pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est utilisée en clinique. Tableau 2 : affinité pour le récepteur 5-HT1A Composé no. pKi 3 8,64 7 8,67 8 9,26 11 8,49 14 9,25 18 8,93 20 8,94 Buspirone 7,95 Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale 1 possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leur capacité de provoquer le syndrome 5-HT, qui est caractérisé par une flexion et une extension alternées des pattes avant (reciprocal fore-paw treading : FPT), la rétraction de la lèvre inférieure (lower-lip retraction: LLR) et par une posture où la surface ventrale de l'animal est en contact avec le sol de la cage avec les pattes arrières étendues (flat body posture: FBP). Les expériences de l'évaluation du syndrome 5-HT sont réalisées chez le rat mâle (sprague Dawley) selon la méthode décrite par F. C. Colpaert et al. (Drug Dev. Res., 26, 2148; 1992). Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les doses actives (ED50) pour certains dérivés de l'invention par rapport à un produit de référence, la Buspirone. Tableau 3 : Syndrome 5-HT ED50 : mg/kg ip Composé no. FBP LLR FPT 3 1,25 2,5 4 0,31 1 0,31 0,63 6 0,31 0,31 0,63 12 0,31 16 0,63 14 0,31 - 0,31 0,31 Buspirone 5,0 1,25 > 40 Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale 1 possèdent, in vitro, une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTlA. In vivo, ils montrent une activité agoniste au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régulation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Revendications 1) Dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine correspondant à la formule générale 1: dans laquelle: A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène; m peut prendre les valeurs de O ou 1; B représente une fonction carbonyle (CO) ou un méthylène (CH2); n peut prendre les valeurs de 0 ou 1; R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique, en C3 Clo. ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables et les mélanges racémiques, aussi bien que les différents énantiomères des composés et leurs mélanges en toutes proportions. 2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: - Cyclopropanecarbonyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl).4 pipéridine - Cyclopropylméthyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclobutanecarbonyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyi)-4 pipéridine - Cyclopentanecarbonyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclopentylméthyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclohexanecarbonyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclohexylméthyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - Cycloheptanecarbonyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - Cycloheptylméthyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - (l-Adamantanecarbonyl)-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (l-Adamantylméthyl)-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - Cyclopentylacétyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (Cyclopentyl-2 éthyl)-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - Cyclohexylacétyl-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (l-Adamantylacétyl)-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - t(1-Adamantyl)-2 éthyl]-l (1, 4 - benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclohexylacétyl-l [(dihydro-3,4 2[H]-1- benzopyran-2 yl) méthylaminométhyl]-4 pipéridine. - (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 t(dihydro-3,4 2tHl-l- benzopyran-2 yl) méthylaminomethylJ pipéridine. - Cyclohexylacétyl-1 (1,4-benzoxathian-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (1,4-benzoxathian-2 yl méthylaminométhyl)4 pipéridine - (3-Noradamantanecarbonyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - (3-Noradamantylméthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclohexylacétyl-1 t(dihydro-2,3 benzofuran-2 yl) méthylaminométhyl]-4 pipéridine. 3) Procéda de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où B représente une fonction carbonyle, caractérisée en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3: - A, m, n et R sont définis comme ci-dessus. - X représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou > toluènesulfonyloxy. - les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque B représente une fonction carbonyle. 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 et 200"C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. 5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où B représente un méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma: où: - A, m, n et R sont définis comme cidessus. - Les composés de formule générale S correspondent aux composés de formule générale d lorsque B représente un méthylène. 6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4 s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane I éther ou le complexe diborane / sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. 7) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, pour le traitement.de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.