Brevet FR2698787A1 — publié le 19940610

PATCHES MEDICINAUX POUR ADMINISTRATION PAR VOIE PERCUTANEE DONNEES DE BASE DE L'INVENTION 1 Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à un patch médicinal à libération régulée qui diffuse de façon continue une certaine quantité de médicaments, comme des agents physiologiquement actifs, au travers de la peau ou des muqueuses Plus précisément, la présente10 invention se rapporte à un patch médicinal qui, lorsqu'il est appliqué sur la peau, dissout la plus grande partie possible du médicament contenu dans la couche adhésive en contact avec la peau, diffuse la quantité nécessaire de médicament par voie percutanée15 et favorise la pénétration percutanée du médicament. 2 Description de l'art antérieur La diffusion de médicaments (agents physiologiquement actifs) au travers de la peau, à l'aide d'un patch, tenant lieu de mode d'administration20 de préparations par voie percutanée, afin de faire pénétrer des médicaments par une action générale ou locale, est largement utilisée Ces méthodes d'administration par voie percutanée offrent de nombreux avantages par rapport à l'administration25 traditionnelle des médicaments par voie orale Par exemple, dans la méthode de l'administration par voie orale, une grande quantité de médicament est dégradée par le métabolisme du foie avant d'être absorbée par l'intestin et d'exercer son efficacité à l'endroit30 voulu Toutefois, dans la méthode de l'administration par voie percutanée, l'efficacité du médicament absorbé n'est pas sérieusement diminuée par le métabolisme du foie car le médicament absorbé ne passe pas tout d'abord au travers du foie, lorsqu'il entre dans la circulation En particulier, dans le cas de 5 l'administration par voie percutanée d'agents anti- inflammatoires non stéroïdiens, celle-ci présente l'avantage de réduire les lésions gastro-intestinales, qui sont susceptibles d'être provoquées par l'administration par voie orale.10 Compte tenu des avantages susmentionnés, de récentes et vastes recherches ont été réalisées pour découvrir un système d'administration de médicaments par voie transdermique qui évite l'effet de premier passage hépatique ou les lésions gastro-intestinales,15 provoqués par l'administration par voie orale, et qui améliore l'efficacité et l'innocuité des médicaments. En conclusion de ces recherches, des compositions pharmaceutiques pénétrantes, à action locale, contenant de la nitroglycérine, de la scopolamine et autres20 substances semblables, commencent à être commercialisées Les avantages inhérents au système d'administration ci-dessus résident dans ses caractéristiques de libération continue et constante du médicament, et d'élimination du problème de métabolisme25 rapide provoqué par l'administration par voie orale En outre, ce système facilite l'observance du patient, tout en permettant d'atteindre le même effet thérapeutique que dans l'administration de quantités importantes par voie orale, et est par conséquent30 nettement plus pratique pour un patient sous traitement. Néanmoins, de nombreux inconvénients sont également liés au système d'administration de médicaments par voie transdermique ci-dessus, dans la mesure o il est35 difficile de le mettre en pratique avec certains médicaments Devant servir de barrière aux invasions d'agents pathogènes et de matériaux toxiques, la peau d'un organisme vivant est donc hautement imperméable. Par conséquent, de nombreux essais ont été effectués dans l'objectif d'améliorer l'utilité du système d'administration par voie transdermique et d'éliminer les propriétés de barrière de la peau et des membranes. De nombreuses études, destinées à trouver un système dont la surface de contact avec la peau est la plus petite possible, cherchent particulièrement à améliorer la diffusion des médicaments à travers la barrière susmentionnée Il s'agit surtout d'améliorer la pénétration percutanée au travers de la barrière cutanée elle-même D'après les résultats des recherches15 effectuées à ce jour, bien que des progrès aient été réalisés grâce aux essais susmentionnés, dans le cas d'une utilisation fréquente ou en grandes quantités de ce système, des lésions et une irritation des tissus cutanés sur lesquels le système a été appliqué20 continuent de se produire et, dans le pire des cas, un effet secondaire systémique peut être observé L'on sait également que les agents anti-inflammatoires et analgésiques non stéroïdiens conventionnels ont des effets anti-inflammatoires et analgésiques faibles25 lorsqu'ils sont administrés par voie percutanée. Toutefois, tous les agents anti-inflammatoires et analgésiques non stéroïdiens administrés par voie orale provoquent en général plusieurs effets secondaires, dont des lésions gastro-intestinales Par conséquent,30 des essais ont été poursuivis afin d'administrer les agents anti-inflammatoires et analgésiques non stéroïdiens par diverses voies et nombre de patches, contenant des stimulateurs de la pénétration percutanée destinés à faciliter l'absorption du médicament, sont35 d'ailleurs déjà formulés Les composés suivants servent en général de stimulateur de pénétration: par exemple, l'acide salicylique, l'urée, le diméthylsulfoxyde, le propylèneglycol, la glycérine, l'azon, ainsi que de nombreux autres composés Toutefois, dans certains cas, même ces stimulateurs n'arrivent pas à élever l'absorption percutanée du médicament jusqu'à un niveau supérieur à la quantité nécessaire. Les composés suivants serviraient de stimulateur de pénétration pour l'administration de médicaments par voie percutanée: par exemple, le diméthylsulfoxyde (brevet des Etats-Unis n 3 551 554), l'éthanol (brevets des Etats-Unis n 4 615 699, 4 698 062 et 4.262 539), la cyclo-urée (brevet des Etats-Unis n 4 667 131) et une azacycloalcane-2-one substituée (brevets des Etats-Unis n 3 989 816, 4 316 893 et 4.405 616). Les brevets des Etats-Unis n 4 557 934 et 4.537 776 décrivent des compositions, à usage local, d'agents anti-inflammatoires et analgésiques non stéroïdiens, d'agent antiviral et de tous autres agents actifs, qui contiennent de l'éthanol, un glycol spécifique, de la pyrrolidone, du 1-( 2-hydroxyéthyl)- azacyclopentane- 2-one et 1 à 35 % de 1-dodécylazacycloheptane-2-one (azon). 25 Une méthode utilisant de l'acide oléique, une sorte d'acide gras, comme stimulateur utile de la pénétration lCf Cooper, E R, J Pharm Sci, Vol 73, n 8, pp. 1153 à 1156 ( 1984)l est également décrite Cooper décrit une méthode de stimulation de la pénétration percutanée d'un agent actif (l'acide salicylique) à l'aide d'acide oléique en phase solide, en diverses concentrations, en présence d'un solvant (le propylène- glycol), ainsi qu'une méthode utilisant l'acide oléique en même temps que d'autres polyols Cooper affirme que35 ses méthodes permettent d'améliorer la pénétration percutanée de molécules non polaires et qu'elles ont différents effets selon la longueur de chaîne de l'acide gras En outre, Cooper précise que la pénétration percutanée de molécules polaires peut être nettement plus facile à réaliser et peut être améliorée par des détergents Toutefois, les détergents ont en général la réputation de ne pas stimuler la pénétration percutanée des molécules non polaires D'après les méthodes de Cooper, la pénétration percutanée de10 molécules non polaires peut donc être stimulée par l'addition de petites quantités d'acide gras, de polyols ou d'alcools dans les formulations. Patel et al, J Soc Cosmetic Chem, 36, pp 303 à 311 ( 1985), indiquent que le propylèneglycol, polyol largement utilisé comme solvant dans la préparation de systèmes conventionnels d'administration par voie percutanée, peut provoquer une irritation de la peau et/ou une sensibilisation lorsque la concentration dépasse 10 pour cent Par conséquent, l'on exige tout20 d'abord que le stimulateur de la pénétration percutanée n'ait pas ou très peu d'effet secondaire pour la peau et, en même temps, qu'il soit compatible avec le système de diffusion percutanée. Le brevet des Etats-Unis N O 4 490 206, se rapportant à l'utilisation de patches médicinaux, décrit l'utilisation d'un système de diffusion percutanée d'une sorte différente, qui comprend un agent physiologiquement actif uniformément dispersé dans la couche adhésive Selon ce système, l'agent30 physiologiquement actif est dispersé dans la couche auto-adhésive qui doit être appliquée sur la peau. Ensuite, lorsque le système est appliqué sur la peau d'un patient, l'agent actif quitte la couche adhésive pour se diffuser au travers de la peau et est libéré à35 l'endroit désiré chez le patient De nombreux autres systèmes de diffusion percutanée, de diverses sortes, sont connus et chacun d'entre eux a ses propres avantages et inconvénients, en fonction du système d'administration de l'agent physiologiquement actif par 5 voie percutanée. Le brevet des Etats-Unis n' 4 738 670 décrit un plâtre médicinal qui comprend des agents anti- inflammatoires et analgésiques mélangés dans une couche adhésive de polyisobutylène avec un support comme un10 triglycéride Néanmoins, la description de ce brevet traite essentiellement du matériau de support du plâtre et ne dit pas si le support utilisé peut ou non servir de stimulateur de la pénétration percutanée. Il est possible de réduire l'effet secondaire provoqué par l'absorption d'une quantité importante de médicament en peu de temps, en régulant l'absorption du médicament Il est également possible de maintenir la teneur sanguine à une concentration constante sur une période longue, en diminuant la fréquence20 d'administration. Cependant, l'administration d'un médicament à l'aide d'un patch présente souvent une biodisponibilité faible, due à la difficulté de pénétration du médicament correspondant au travers de la peau Pour25 résoudre ce problème, des essais ont été réalisés pour augmenter la quantité absolue de médicament contenue dans un patch, jusqu'à une teneur garantissant l'absorption percutanée des quantités nécessaires Par exemple, la publication de brevet japonais non examinée30 N O 60-185713 et le brevet des Etats-Unis N O 4 031 894 décrivent des préparations pour absorption percutanée qui comprennent un médicament dissous dans des bases pour patch, pommade, crème et autres, jusqu'à une teneur dépassant la concentration de saturation, et35 dispersé sous la forme de particules minuscules recristallisées Si le patch de cette sorte est appliqué sur la surface de la peau, le médicament dissous dans la base est absorbé par voie percutanée, puis le médicament existant sous forme de particules minuscules est peu à peu dissous et diffusé Par conséquent, l'on pense qu'il est possible de diffuser, au travers de la peau, des quantités de médicament plus importantes que dans les préparations conventionnelles qui contiennent le médicament correspondant en une teneur inférieure à la solubilité de saturation. Toutefois, dans la pratique, il est difficile de redissoudre dans la base le médicament existant sous la forme de particules minuscules, et le taux d'absorption du médicament au travers de la peau n'est pas relativement élevé. D'autres méthodes permettant de stimuler l'absorption percutanée de médicament en faisant barrière à la transpiration ont également été testées. Par exemple, la publication de brevet japonais examinée N O 60-51478 et la publication de brevet japonais non examinée N O 62-153215 décrivent des méthodes permettant de stimuler l'absorption percutanée de l'agent actif, en choisissant une pellicule pratiquement étanche à l'eau comme pellicule supérieure d'un patch Toutefois,25 ces méthodes ont également des défauts, comme l'irritation de la peau, qui peut être provoquée par la transpiration et les excrétions, le patch s'enlevant aisément de la peau avec la transpiration Afin d'éliminer les problèmes ci-dessus, la publication de30 brevet japonais examinée n' 53-33984, la publication de brevet japonais non examinée N O 56-20514 et la publication de brevet japonais non examinée n' 56-51412 suggèrent que des matériaux très solides comme le non- tissé ou l'uréthanne hygroscopique soient utilisés.35 Toutefois, ces essais n'ont pas non plus réussi à faire finalement diffuser, au travers de la peau, la quantité de médicament nécessaire. Pour réduire l'irritation de la peau et améliorer la sensation d'adhérence, des méthodes utilisant un véhicule soluble dans l'eau comme la gélatine, l'alcool polyvinylique, la dextrine, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxy- éthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de sodium, le polyacrylate de sodium et autres, sont également proposées Par exemple, la publication de brevet japonais non examinée no 58-167510 et la publication de brevet japonais non examinée no 64-16718 décrivent des méthodes de préparation d'un patch, en formant un revêtement de véhicule soluble dans l'eau,15 contenant un médicament ainsi qu'un stimulateur de la pénétration, sur du non-tissé Cependant, les patches préparés par les méthodes ci-dessus adhérant peu à la peau, ils ne peuvent donc pas être appliqués indépendamment sur la peau et doivent être accompagnés20 d'un tissu adhésif En outre, l'effet de la diffusion du médicament au travers de la peau est insuffisant. RESUME DE L'INVENTION L'objectif principal de la présente invention est de fournir un système de diffusion percutanée dont les fonctions d'administration par voie percutanée soient utiles et appropriées Cet objectif principal de l'invention peut être réalisé en réalisant les objectifs détaillés suivants, selon la présente invention.30 Un objectif de la présente invention est de fournir un patch médicinal pour administration par voie percutanée, qui utilise des adhésifs auto- collants compatibles avec le système de diffusion percutanée et contienne un stimulateur utile pour la pénétration percutanée, ainsi qu'un inhibiteur de l'irritation de la peau, lequel patch (a) est une sorte de plaque pouvant diffuser, au travers de la peau, des agents analgésiques et anti-inflammatoires de façon efficace, ainsi que tous autres médicaments; (b) irrite nettement moins la peau; (c) est d'une efficacité rapide pour les maladies comme l'arthrite, grâce à une excellente propriété de libération et de transfert de l'agent physiologiquement actif au travers de la peau; et (d) réduit la sensation désagréable d'adhérence, grâce à une excellente efficacité obtenue à l'endroit de la peau sur lequel le patch adhère le moins. Un autre objectif de la présente invention est de fournir un patch médicinal pour administration par voie percutanée, dans lequel la concentration de médicament dans le véhicule est ajustée à une teneur maximale, en choisissant, comme véhicule adhésif, de l'adhésif acrylique et de l'adhésif caoutchouteux ayant un paramètre de solubilité semblable au médicament, de25 sorte que le médicament peut être absorbé plus efficacement au travers de la peau, en raison de la meilleure solubilité du médicament dans le véhicule, et que la propriété d'adhérence et l'irritation de la peau sont réduites.30 Enfin, un autre objectif de la présente invention est de fournir un patch médicinal à libération régulée pour administration par voie percutanée, dans lequel la rétention d'eau dans le véhicule adhésif est régulée par l'utilisation de techniques de stratification, qui35 permettent au médicament d'être administré à la concentration désirée au travers de la peau ou des muqueuses avec plus d'efficacité. EXPLICATION DETAILLEE DE L'INVENTION L'absorption transdermique d'un médicament à l'aide d'un patch est réalisée sur la base de la différence des concentrations de médicament entre un véhicule et la peau d'un organisme vivant Dans la pratique, le médicament est absorbé au travers de la couche cornée, par les étapes suivantes:10 ( 1) Diffusion dans un véhicule; ( 2) Intégration, à partir du véhicule, jusqu'à la surface de la couche cornée; ( 3) Diffusion dans la couche cornée; ( 4) Intégration, depuis la couche cornée, jusqu'au tissu épidermique inférieur; ( 5) Diffusion dans les couches de l'épiderme et du derme; et ( 6) Transfert depuis le derme jusqu'au vaisseau sanguin. L'on considère en général que le processus de l'absorption transdermique d'un médicament se divise en un processus de diffusion et un processus d'intégration Toutefois, dans la pratique, le couplage avec le tissu et la réaction métabolique se déroulent25 en même temps que la diffusion du médicament La diffusion peut être définie et calculée par la première loi de Fick, qui montre la relation entre le gradient de densité et la vitesse de migration du médicament, ainsi que par la seconde loi de Fick, qui montre le30 changement de la concentration du médicament à un certain endroit, en fonction du temps. Première loi de Fick: J/A = -D C/x Seconde loi de Fick: C/t = D 2 C/x 2 il o A = zone de diffusion du médicament; C = concentration du médicament; D = coefficient de diffusion; J = vitesse de pénétration; t = temps (heures); x = endroit. L'effet de pénétration cutanée d'un médicament est déterminé, dans de nombreux cas, par la vitesse de pénétration à l'état normal La vitesse de pénétration10 à l'état normal (J) peut être définie par J = A Cv KDL o Cv = concentration du médicament dans le véhicule; K = coefficient de partage du médicament entre la peau et le véhicule; L = épaisseur effective de la peau; A & D = comme ci-dessus. En outre, le coefficient de pénétration (Kp) peut être défini par: Kp = KD/L o K, D et L sont identiques aux définitions ci- dessus. Comme on peut le voir, il est avantageux d'augmenter la concentration de médicament dans le véhicule pour administrer des quantités importantes du médicament au travers de la peau Toutefois, il existe une limite dans les méthodes actuelles. Selon la présente invention, l'un des moyens pour augmenter la solubilité du médicament dans le véhicule adhésif et réduire la propriété d'adhérence ainsi que l'irritation de la peau, est d'ajuster la concentration du médicament dans le véhicule à une teneur maximale, en choisissant et en préparant l'adhésif dont le35 paramètre de solubilité est semblable au médicament. Les adhésifs acryliques font partie des adhésifs les plus appropriés pour l'objectif susmentionné Les adhésifs acryliques ont l'avantage de réguler la rétention d'eau et la solubilité du médicament dans le véhicule adhésif car le rapport d'incorporation des monomères devant être polymérisés est facilement régulé Toutefois, lorsqu'un patch comprenant les adhésifs ci-dessus est appliqué sur la peau, le paramètre de solubilité dans le véhicule adhésif10 change, tandis que la teneur en eau du véhicule augmente en raison de la transpiration de la peau, par rapport au paramètre de solubilité faisant immédiatement suite à la préparation du patch, et la solubilité de saturation du médicament change15 également Par conséquent, la solubilité du médicament présente une nette différence avec la valeur pratique et, en même temps, la quantité de médicament diffusée au travers de la peau est sérieusement réduite, ainsi que la propriété d'adhésion.20 Pour éliminer les problèmes susmentionnés des arts antérieurs, la technique de stratification est utilisée dans la présente invention Comme support ( 1) dans les figures 1 et 2, une pellicule à couche unique ou une pellicule stratifiée composée de polyéthylène, de25 polypropylène, de téréphtalate de polyéthylène et d'autres composés semblables; non-tissé; ou tissu en coton est utilisée et, si besoin est, un non-tissé ou un tissu en coton sous forme de stratifié avec la pellicule plastique étanche à l'eau, peut être utilisé.30 Comme adhésif, les adhésifs stratifiés pouvant constituer la couche adhésive du véhicule adhésif ( 2) de la figure 1 ou des véhicules adhésifs ( 3, 4) de la figure 2 et former la couche multiple du véhicule adhésif ( 3) et du véhicule adhésif ( 4), illustrés dans35 la figure 2, peuvent être utilisés. Le véhicule adhésif ( 3) de la figure 2 contient une composition adhésive, disposée en strates, dont la rétention d'eau est supérieure à celle de la couche inférieure, et contient le médicament incorporé en une quantité supérieure à la valeur de saturation, en même temps que les additifs, comme le stimulateur de la pénétration dans la peau et autres, si besoin est Le véhicule adhésif ( 4) de la figure 2 a une rétention d'eau inférieure à celle de la couche supérieure, utilise un adhésif dans lequel le médicament est très soluble, le médicament y étant incorporé en une quantité supérieure à la valeur de saturation, comme dans le véhicule adhésif ( 3) de la couche supérieure, ainsi que le stimulateur de la pénétration cutanée et tous autres additifs. En outre, le médicament peut être diffusé en continu, en une quantité constante, par voie transdermique au travers de la peau ou des muqueuses, en stratifiant convenablement les divers membres du20 véhicule adhésif ( 2) de la figure 1, comme dans la couche stratifiée du véhicule adhésif ( 3) et du véhicule adhésif ( 4) de la figure 2 Dans ce cas, le véhicule adhésif ( 2) doit être choisi parmi ceux qui peuvent former la couche multiple pour servir la même25 fonction que les véhicules adhésifs ( 3, 4) de la figure 2. La pellicule de protection ( 5) des figures 1 et 2 est constituée d'un papier de protection et d'une pellicule de protection, dans lesquels est incorporé un30 agent de protection, composé de silicone ou de produits fluorés En détail, dans le cas o l'on désire faire diffuser des quantités importantes de médicament au travers de la peau, le véhicule adhésif ayant une faible rétention d'eau est introduit dans la couche35 inférieure, en contact avec la peau, pour empêcher la diminution de la solubilité du médicament et de la propriété d'adhérence, due à la transpiration de la peau, puis le véhicule adhésif ayant une rétention d'eau élevée est introduit dans la couche supérieure. 5 Par conséquent, lorsque le patch est appliqué sur la peau, tandis que l'eau transpire de la surface de la peau, elle est transmise à la couche supérieure au travers de la couche adhésive, et la couche adhésive inférieure en contact avec la peau ne contient qu'une10 (petite) quantité fixe d'eau, ce qui permet de maintenir constantes la concentration de saturation de l'ensemble du médicament et les propriétés physiques de l'adhésif, ainsi que de réduire les effets secondaires pour la peau dus à l'accumulation de transpiration ou15 d'excrétion De cette manière, la diffusion du médicament au travers de la peau peut effectivement avoir lieu Si le support est un non-tissé, un tissu en coton ou toute autre pellicule plastique perméable à l'air, l'efficacité de la diffusion du médicament peut20 être régulée au niveau maximal en stratifiant le support ou en régulant sa propre perméabilité à l'eau. Un résultat favorable peut être obtenu en utilisant le support régulé ci-dessus pour la préparation d'un patch médicinal devant diffuser une quantité importante du25 médicament par voie percutanée. Par ailleurs, si l'on désire obtenir un effet énergique en faisant diffuser des doses de médicament importantes au travers de la peau, juste après l'application, le véhicule adhésif ayant la capacité de30 rétention d'eau désirée est choisi comme couche adhésive et le médicament y est incorporé jusqu'à saturation Lors de l'application de la préparation cidessus sur la peau, une quantité importante de médicament est diffusée au travers de la peau, juste35 après l'application, grâce à la concentration élevée du médicament Toutefois, comme le véhicule adhésif adsorbe l'eau de la peau, la solubilité du médicament diminue progressivement, ce qui abaisse également la diffusion du médicament au travers de la peau Ensuite, lorsque l'absorption de l'eau atteint l'état normal, seule une quantité constante de médicament est convenablement diffusée au travers de la peau, et la libération du médicament est régulée. Le nombre de strates du véhicule adhésif ci-dessus est typiquement de 1 à 10 couche(s), de préférence de 1 à 5 couche(s) L'épaisseur de chaque couche est typiquement de 5 à 150 pm, de préférence de 10 à pm L'épaisseur de l'ensemble du véhicule adhésif est typiquement de 3 à 200 p Hm, de préférence de 50 à 500 Pim. Les résines adhésives comme le polymère de silicone, les gommes naturelles ou synthétiques, la résine acrylique et autres produits semblables peuvent servir d'adhésifs; la résine de colophane, la résine20 de polyterpène, la résine de pétrole, la résine de terpène phénol et autres composés semblables, peuvent servir d'agent conférant de l'adhérence; un plastifiant, une charge, un antioxydant et autres composés semblables peuvent éventuellement être25 utilisés pour la préparation d'un patch médicinal selon la présente invention En ce qui concerne la résine acrylique, une résine adhésive comme un co(polymère) d'alcool aliphatique en C 4-C 18avec un ester alkyl(méth)acrylique contenant un groupe alkyle et/ou30 un polymère d'ester alkyl(méth)acrylique ayant un groupe alkyle en C 4-C 18 avec un monomère fonctionnel différent, comme l'acétate de vinyle, peut être utilisée Les exemples de copolymère d'acide (méth)acrylique comprennent l'acrylate de butyle, l'acrylate35 d'isobutyle, l'acrylate d'hexyle, l'acrylate d'octyle, l'acrylate de 2-éthylhexyle, l'acrylate d'iso- octyle, l'acrylate de décyle, l'acrylate d'isodécyle, l'acrylate de lauryle, l'acrylate de stéaryle, le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate d'éthyle, le 5 méthacrylate de butyle, le méthacrylate d'isobutyle, le méthacrylate de 2-éthylhexyle, le méthacrylate d'iso- octyle, le méthacrylate de décyle, etc Les exemples de monomères fonctionnels comprennent les monomères contenant un groupe hydroxy, les monomères contenant un10 groupe carboxyle, les monomères contenant un groupe amide, les monomères contenant un groupe amino, etc. Les exemples de monomères contenant un groupe hydroxy comprennent l'hydroxy alkyl-(méth)acrylate comme le 2- hydroxyéthyl(méth)acrylate, 15 l'hydroxypropyl(méth)acrylate, etc Les exemples de monomères contenant un groupe carboxyle comprennent l'acide carboxylique a-p insaturé comme l'acide acrylique, l'acide méthacrylique et autres; un ester mono alkyle maléique comme le malate de butyle et20 autres; l'acide maléique; l'acide fumarique; l'acide crotonique, etc L'acide maléique anhydre peut également former la même sorte de co(polymère) que l'acide maléique Les exemples de monomères contenant un groupe amide comprennent l'alkyl(méth)acrylamide25 comme l'acrylamide, le diméthylacrylamide, le diéthyl- acrylamide et autres; l'alkyléthylméthylol (méth)acrylamide comme le butoxyméthylacrylamide, l'éthoxyméthylacrylamide et autres; le diacétone- acrylamide; la vinylpyrrolidone; l'aminoacrylate de30 diméthyle, etc. En plus des monomères de copolymérisation cités en exemple ci-dessus, l'on peut utiliser l'acétate de vinyle, le styrène, l'a-méthylstyrène, le chlorure de vinyle, l'acrylonitrile, l'éthylène, le propylène, le35 butadiène et autres, les copolymères formés avec ces composés présentant également de bonne propriétés. L'ester alkyl(méth)acrylique, utilisé comme composant (co)polymère, est depréférence incorporé dans l'adhésif en une quantité supérieure à 50 % en poids. Dans l'objectif d'augmenter ou de réduire la rétention d'eau du véhicule adhésif, dans le cas o l'on emploie de la résine acrylique, ladite rétention d'eau peut être régulée en copolymérisant un monomère hydrophile, un monomère contenant un groupe carboxyle,10 un monomère contenant un groupe amide, un monomère contenant un groupe amino et autres, et dans le cas o l'on utilise des résines caoutchouteuses et des résines silicone, la rétention d'eau peut être régulée en incorporant dans le véhicule un agent conférant de15 l'adhérence, ou d'autres additifs Une autre solution consiste à réguler la rétention d'eau du véhicule adhésif à l'aide de résine très hydrophile, des polyols et des substances inorganiques hydrophiles Les exemples de polymères très hydrophiles comprennent les20 mucopolysaccharides comme l'acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, le sulfate de dermatan et autres produits semblables; un polymère très hydrophile dont les molécules contiennent un grand nombre de groupes hydrophiles, comme la chitine, les25 dérivés de la chitine, l'amidon et la carboxyméthyl- cellulose; et une résine semi-synthétique et synthétique très hydrophile d'homopolymère ou de copolymère de polyacrylique, de polyoxyéthylène, d'alcool polyvinylique, et de polyacrylonitrile Les30 exemples de substances inorganiques hydrophiles utiles dans la présente invention comprennent la silice en poudre, la zéolithe, la céramique en poudre et autres produits semblables Les exemples de polyols comprennent le propylèneglycol, la glycérine, le35 sorbitol et autres Les substances hydrophiles comme les polymères très hydrophiles, les substances inorganiques hydrophiles et les polyols peuvent être incorporées dans le véhicule adhésif en une quantité allant de 0,1 à 40 % en poids, de préférence 1 à 20 % en poids Les exemples d'adhésifs caoutchouteux pouvant être utilisés dans la présente invention comprennent la gomme naturelle, le polyisoprène, le polyisobutylène, le copolymère styrène-butadiène- styrène, le copolymère styrène-isoprène-styrène, le copolymère styrène- éthylène/propylène-styrène, le copolymère styrène- éthylène/butylène-styrène, l'éther de polyvinyle, le polyuréthane, le polybutadiène, le copolymère styrène- butadiène, le copolymère styrène-isoprène, le copolymère en bloc styrène-isoprène-butylène et autres composés semblables Comme adhésifs de résine silicone, une gomme de silicone comme le polyorgano siloxane peut être utilisée. Si besoin est, divers additifs, par exemple un agent conférant de l'adhérence comme la résine de colophane, la résine de polyterpène, la résine coumarone-indène, la résine de pétrole, la résine de terpène phénol, etc; un agent auxiliaire d'adhérence comme la résine de polybutène liquide, la résine de pétrole, la résine de terpène phénol, etc; un25 plastifiant comme la résine de polybutène liquide, une huile minérale, de la lanoline, du polyisoprène liquide, du polyacrylate liquide, etc; des émollients; des charges; et des antioxydants, peuvent être ajoutés dans le véhicule adhésif. La présente invention fournit une préparation pharmaceutique sous la forme d'un système de diffusion transdermique qui contient des agents physiologiquement actifs dispersés ou dissous dans une certaine couche auto-adhésive La couche auto-adhésive se caractérise35 par la présence d'un stimulateur spécifique de la pénétration percutanée, ce stimulateur ayant pour caractéristique de ne pas diminuer la puissance d'adhérence originale de la couche auto-adhésive. D'autres adhésifs peuvent éventuellement être 5 incorporés dans la couche adhésive pour améliorer la propriété d'adhérence. Les exemples de stimulateurs de la pénétration percutanée typiquement utilisés pour accroître la diffusion transdermique du médicament comprennent le10 mono ou diméthyl acétamide de dodécyl sulfoxyde, le Nhydroxyéthyl lactide, un ester d'acide gras supérieur, l'acide salicylique, le sorbitol, l'urée, la glycérine, le squalène, le squalane, la lanoline acétylée, le laurate de cétyle, l'huile d'olive, l'huile de ricin,15 l'acide laurique, l'acide oléique, l'alcool laurylique, l'alcool oléylique, l'alcool éthoxystéarylique, la paraffine dérivée, la vaseline, le camphre, un ester d'acide gras de glycérine, un mono ou diéthanolamide d'acide gras, un éther monoéthylique d'éthylèneglycol,20 un éther alkylique de polyoxyéthylène, un ester alkylique de polyoxyéthylène, un éther alkylique de polyoxypropylène, un ester mono ou dialkylique de propylèneglycol, le monolaurate de propylèneglycol, l'éther laurylique de polyoxyéthylène, un dérivé de25 pyrrolidone et autres composés semblables. Les inventeurs ont découvert que l'efficacité de la pénétration percutanée du médicament peut être nettement améliorée, en utilisant un stimulateur de la pénétration percutanée comme un dérivé de30 polyoxyéthylène, un dérivé de pyrrolidone et autres Il a également été découvert que l'efficacité de la pénétration ci-dessus, accrue-& l'aide du stimulateur, est notamment fonction de l'agent anti-inflammatoire et analgésique non stéroïdien, comme le kétoprofène Dans35 un aspect de la présente invention, une composition de patch médicinal pour administration par voie percutanée, qui comprend le véhicule contenant un ou plusieurs composé(s) choisi(s) dans le groupe constitué d'un ester d'acide gras (par exemple, le laurate de 5 méthyle, le myristate d'isopropyle), d'un dérivé de polyoxyéthylène, d'un ester d'acide gras de glycérine, d'un dérivé d'acide gras de propylèneglycol, d'un dérivé de pyrrolidone et d'autres composés semblables, comme stimulateur de la pénétration percutanée, dans la10 proportion de 1 à 39 % en poids du véhicule total, ainsi qu'un agent physiologiquement actif, est fournie. Plusieurs conditions indispensables doivent être réunies pour qu'un stimulateur de la pénétration percutanée soit reconnu utile Les conditions les plus15 importantes sont les suivantes: d'abord, ce doit être un composé acceptable en dermatologie, qui ne provoque pas d'irritation primaire ni de sensibilisation lorsqu'il est appliqué sur la peau;20 ensuite, il doit être miscible avec le véhicule et l'agent actif dans le système de diffusion percutanée. Si le stimulateur est immiscible avec ces substances, une séparation des phases et/ou des réactions détruisant ou stoppant les activités physiologiques de25 l'agent actif peuvent se produire; enfin, il ne doit pas avoir d'activité pharmacologique propre, il est prévisible, exerce une forte influence sur la diffusion percutanée de l'agent actif, et est de préférence agréé par la FDA (Office du30 contrôle pharmaceutique et alimentaire, aux Etats- Unis). Les inventeurs ont testé de nombreux composés pour découvrir un ou plusieurs composé(s) utile(s) satisfaisant aux conditions ci- dessus, tenant lieu de35 stimulateur de la pénétration percutanée, et ont découvert que le monolaurate de propylèneglycol peut en être le représentant Un autre composé également utile comme stimulateur est l'éther laurylique de polyoxyéthylène Les inventeurs ont également découvert 5 que l'alpha-bisabolol, choisi entre le bisabolol, l'huile de camomille, l'allantoïne et le di-panténol, est l'agent le plus efficace en tant que lénitif destiné à diminuer l'irritation primaire de la peau. La quantité sûre et efficace d'agent physiologiquement actif utilisée dans une composition de patch médicinal selon la présente invention, représente une quantité produisant une concentration sanguine thérapeutiquement efficace et/ou une concentration locale thérapeutiquement efficace, grâce15 à la méthode de diffusion transdermique. La quantité de ce stimulateur de la pénétration percutanée incorporée est de 0,1 à 40 % en poids, de préférence de 1 à 20 % en poids. En plus des composés décrits ci-dessus, le tocophérol, l'acétate de tocophéryle, le butylhydroxyanisol, le butylhydroxytoluène et autres composés semblables, peuvent éventuellement servir d'antioxydant pour le médicament Un stimulateur de la pénétration, tous autres additifs et des conservateurs25 comme l'éthyl parabène, le méthyl parabène et le butyl parabène, peuvent également être ajoutés. Le choix du véhicule (adhésifs) pour la préparation d'un ruban ou d'un patch n'est pas particulièrement limité, dès lors que les adhésifs peuvent maintenir30 l'adhérence pendant une longue durée, à température normale, lorsque la préparation est appliquée sur la surface de la peau Les exemples de véhicule comprennent les adhésifs comme les résines caoutchouteuses et les résines silicone Les résines35 acryliques et les résines caoutchouteuses sont typiquement utilisées. Le choix du médicament (agents physiologiquement actifs) incorporé dans le véhicule n'est pas particulièrement limité, si ce n'est que le médicament présente la propriété d'absorption percutanée par la méthode de l'administration par voie transdermique et que sa solubilité puisse être modifiée lorsque le pourcentage de rétention d'eau dans le véhicule change. Comme médicaments non stéroïdiens, un composé pharmacologiquement efficace choisi dans le groupe constitué du salicylate de méthyle, de l'acide salicylique, de l'ibuprofène, du kétoprofène, du flurbiprofène, de l'indométhacine, du sodium de diclofénac, de l'acide fluténamique, du naproxène, de15 l'acide méfénamique, du fénoprofène, du fencloténax, du piroxicam et leurs précurseurs, peut être utilisé en une quantité sûre et efficace. Les exemples d'autres médicaments comprennent un agent antipyrétique et anti-inflammatoire, un agent anti-inflammatoire stéroïdien, un vaso-dilatateur, un agent de traitement de l'hypertension et de l'arythmie, un agent antihypertensif, un agent antitussif et expectorant, un agent antitumoral, des préparations hormonales, un agent antiasthmatique et antiallergique25 nasal, des préparations antihistaminiques, un anticoagulant, un antispasmodique, un agent favorisant la circulation cérébrale ou le métabolisme, un antidépresseur, un agent anxiolytique, un antihyperglycémie, un agent anesthésique local ou30 antiulcéreux, un agent antirhumatismal et antiarthritique et autres. Comme support pour les préparations de ruban ou patch, tout matériau de support typiquement utilisé dans les préparations conventionnelles peut être35 utilisé Les exemples de ces matériaux de support comprennent l'acétate de cellulose, l'éthylcellulose, le téréphtalate de polyéthylène, le copolymère acétate de vinyle-chlorure de vinyle plastifié, le nylon, le copolymère éthylène-acétate de vinyle, le chlorure de 5 polyvinyle plastifié, le polyuréthane, le polyéthylène, le chlorure de polyvinylidène, l'aluminium et autres matériaux semblables Ces matériaux sont typiquement utilisés, par exemple, sous la forme d'une feuille (pellicule) à une seule couche, ou d'un stratifié à deux couches ou plus En plus de l'aluminium, du tissu en coton ou du non-tissé peut également être utilisé comme support. La composition de patch médicinal selon la présente invention peut en outre contenir d'autres composants comme un agent lénitif permettant de soulager l'irritation de la peau, ainsi que des charges organiques et des charges inorganiques afin de réduire et d'empêcher l'irritation de la peau, ainsi que la détérioration de la propriété d'adhérence, qui se20 produisent fréquemment en raison de l'incorporation de médicaments et de stimulateurs de la pénétration percutanée dans une préparation de patch ou de ruban. Les exemples d'agent lénitif destiné à soulager l'irritation de la peau comprennent le bisabolol,25 l'huile de camomille, l'allantoïne, le glycérol, le dipanténol et autres composés semblables Ces agents peuvent être présents en une quantité allant de 0,01 à 10 % en poids, de préférence de 0,1 à 5 % en poids. Les exemples de substances organiques et de substances inorganiques pouvant être utilisées afin d'améliorer la propriété d'adhérence comprennent les particules organiques à poids moléculaire élevé comme la cellulose, le polyéthylène, le nylon 6, le nylon 12, le polypropylène, le téréphtalate de polyéthylène,35 etc, ainsi que les substances inorganiques comme l'oxyde de zinc, l'oxyde de calcium, la silice, le kaolin, le talc, l'oxyde de titane, etc Ces substances organiques et substances inorganiques peuvent être présentes en une quantité allant de 0,1 à 30 % en 5 poids, de préférence de O à 10 % en poids. La concentration de l'agent physiologiquement actif incorporé dans la couche adhésive peut aller de 1 à % en poids, de préférence de 5 à 35 % en poids, de préférence encore de 7 à 30 % en poids, du total obtenu en additionnant le poids de l'agent actif au poids du véhicule adhésif. Comme le montre la description ci-dessus, bien que la concentration de saturation de l'agent physiologiquement actif varie selon la composition de15 la couche adhésive, il est souhaitable d'incorporer l'agent physiologiquement actif en une concentration proche de la solubilité de saturation, dans chaque couche adhésive constituée de diverses compositions. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS La figure 1 est la coupe transversale d'un patch à libération régulée, constitué d'une seule couche, pour administration par voie percutanée. La figure 2 est une coupe transversale d'un patch à plusieurs couches pour administration par voie percutanée selon la présente invention. La figure 3 est un graphique représentant la modification de la quantité de médicament diffusée par voie percutanée, en fonction du temps, lors de l'application du système de diffusion percutanée selon30 la présente invention, sur la peau d'un cochon d'Inde. APPLICATION PREFEREE DE L'INVENTION La présente invention est mise en pratique dans les exemples suivants Toutefois, ces exemples sont apportés à titre d'illustration uniquement, et ne 5 devraient pas être interprétés comme limitant la portée de l'invention, qui est correctement définie dans les revendications annexées. Exemple 1 Une composition anti-inflammatoire/analgésique, pour administration transdermique sous forme d'un patch, a été préparée en mélangeant de façon homogène les composants suivants. Kétoprofène 10 Monolaurate de propylèneglycol 10 Acétate de tocophéryle 1 Oxyde de zinc 5 Résine acrylique AI 74 Total 100 Note: 'Fluide de résine copolymère d'acrylate de butyle-acrylate d'octyle-acétate de vinyle (teneur en matières solides: 48,0 %) Le mélange a été appliqué sur une bande de protection de polyéthylène traitée au silicone, laissé au repos pendant 20 minutes ou plus à température ambiante, puis séché pendant 10 minutes ou plus à C. Le matériau en résultant, d'une épaisseur de 80 pm, sur la base de l'état sec, est ensuite combiné avec un non-tissé élastique pour produire le patch final sous forme d'un ruban. Exemple 2 Une composition anti-inflammatoire/analgésique, pour administration par voie percutanée sous forme d'un patch, a été préparée en mélangeant de façon homogène 5 les composants suivants, selon le rapport (% en poids) indiqué ci-dessous. Indocine 10 Monooléate de glycérol 10 Acétate de tocophéryle 1 Oxyde de zinc 5 Résine acrylique B' 75 Total 100 Note: 'Fluide de polymère d'acétate de vinyle- résine (teneur en matières solides: 31,0 %) Le mélange en résultant a été appliqué sur le papier de protection traité au silicone, séché puis combiné avec un non-tissé élastique pour produire le20 patch final. Exemple 3 Une composition anti-inflammatoire/analgésique, pour administration percutanée sous forme d'un patch, a été préparée en mélangeant les composants suivants de façon homogène, selon le rapport (% en poids) indiqué ci-dessous. Sodium de diclofénac 10 Ether laurylique de polyoxyéthylène ( 3) 10 Acétate de tocophéryle 1 Bisabolol 2 Oxyde de zinc 5 Résine acrylique A' 75 Total 100 Note: 'Fluide de résine copolymère d'acrylate de butyle-acrylate d'octyle- acétate (teneur en matières solides: 48,0 %) Le mélange a été appliqué sur la bande de protection de polyéthylène traitée au silicone, puis séché. Ensuite, le matériau en résultant a été combiné avec un15 non-tissé élastique pour produire le patch final sous forme d'un ruban. Exemple 4 * Adhésif 1 Dans un récipient de réaction équipé d'un condenseur à refluement et d'un agitateur, ont été ajoutées 97,4 parties d'acrylate de 2-éthylhexyle; 2,5 parties d'acide méthacrylique; 0,1 partie de diacrylate de polyéthylèneglycol; 1,0 partie de peroxyde de benzoyle et 100 parties d'acétate d'éthyle,25 après quoi, sous atmosphère azotée, la réaction de polymérisation a été réalisée lentement, sous agitation. Pour réguler le degré de polymérisation, parties d'acétate d'éthyle ont été lentement ajoutées dans le mélange réactionnel au cours de la réaction de polymérisation, et la réaction s'est déroulée pendant 9 heures Le degré de polymérisation était de 99,9 % Une quantité appropriée d'acétate d'éthyle a été ajoutée dans la solution de polymère obtenue, pour ajuster la teneur en matières solides à environ 40 % en poids. * Adhésif 2 Dans les mêmes conditions que ci-dessus, la réaction de copolymérisation a été réalisée à l'aide de parties d'acrylate de 2-éthylhexyle; 10 parties d'acide acrylique; 1,0 partie de peroxyde de benzoyle (BPO) et 20 parties d'acétate de vinyle, puis en y ajoutant de l'acétate d'éthyle. Le degré de polymérisation était supérieur à 99,9 % De l'acétate d'aluminium a également été ajouté ( 200 tr/min) pour obtenir un produit auto- polymérisable. A la solution de polymère obtenue, de l'acétate d'éthyle a été ajouté en une quantité appropriée de façon à ajuster la teneur en matières solides à environ 40 % en poids. * Préparation d'un véhicule adhésif ( 3) Du kétoprofène a été ajouté à l'adhésif 1 obtenu ci-dessus, en une quantité de 20 % en poids sur la base de la teneur en matières solides et dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation. 25 Le mélange obtenu a été appliqué sur le papier de protection traité au silicone Cette fois-ci, la quantité à appliquer a été ajustée de façon à obtenir une épaisseur appliquée de 50 pm, sur la base de l'état sec.30 * Préparation d'un véhicule adhésif ( 4) Un médicament a été ajouté à l'adhésif 2 obtenu cidessus, en une quantité de 20 % en poids et y a été dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation Le mélange obtenu a été35 appliqué sur le papier de protection traité au silicone, en une épaisseur de 30 pm sur la base de l'état sec. Le véhicule adhésif ( 4) a tout d'abord été transféré sur la pellicule de polyéthylène, après quoi le véhicule adhésif ( 3) a été disposé en strates avec celui-ci pour produire un patch comprenant deux couches constituées des véhicules adhésifs 3 et 4, comme l'illustre la figure 2 Ensuite, le patch a été asséché en le laissant au repos à température normale pendant10 15 minutes, puis à 90 OC pendant 10 minutes. Exemple 5 * Préparation du véhicule adhésif 4 Du kétoprofène a été ajouté dans l'adhésif ( 1) obtenu dans l'exemple 4, en une quantité de 20 % en poids sur la base de la teneur en matières solides et y a été dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation. Après ajout de poudre d'acide hyaluronique ( 5 % en poids), dans le mélange en résultant, et dispersion uniforme, le mélange a été appliqué sur le papier de protection traité au silicone, en une épaisseur de pim sur la base de l'état sec, puis asséché. Ensuite, le véhicule adhésif ( 4) obtenu ci-dessus a été transféré sur une pellicule de polyester, et le véhicule adhésif ( 3) obtenu dans l'exemple 4 a été disposé en strates avec celui-ci pour produire un patch comprenant des véhicules adhésifs disposés en deux couches. Exemple 630 * Préparation d'un véhicule adhésif ( 3) Du kétoprofène a été ajouté dans l'adhésif ( 1) obtenu dans l'exemple 4, en une quantité de 20 % en poids sur la base de la teneur en matières solides et y a été dissous, jusqu'à une concentration dépassant la35 solubilité de saturation Au mélange résultant, de l'éther laurylique de polyoxyéthylène ( 3) ( 30 % en poids), comme stimulateur de la pénétration percutanée, et de l'acétate de tocophérol ( 0,5 % en poids), comme antioxydant, ont été ajoutés et dissous Ensuite, de la 5 silice colloïdale ( 3 % en poids) a été incorporée pour améliorer la propriété d'adhérence due & l'addition du stimulateur de la pénétration percutanée. Le véhicule adhésif obtenu de cette manière a été appliqué sur un papier de protection en une épaisseur de 60 pm sur la base de l'état sec, puis séché. * Préparation d'un véhicule adhésif ( 4) Du kétoprofène a été ajouté dans l'adhésif ( 2) obtenu dans l'exemple 4, en une quantité de 20 % en poids sur la base de la teneur en matières solides et15 dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation Après ajout d'éther laurylique de polyoxyéthylène ( 3) ( 10 % en poids) dans le mélange, comme stimulateur de la pénétration percutanée, de l'acétate de tocophérol ( 0,5 % en poids)20 a également été ajouté, comme antioxydant, et dissous. Le mélange résultant a été appliqué sur un papier de protection en une épaisseur de 40 pm Ensuite, le véhicule adhésif ( 3) a été transféré sur une pellicule de polyester, et le véhicule adhésif ( 4) a été disposé25 en strates avec celui-ci pour produire un patch comprenant des véhicules adhésifs disposés en deux couches. Exemple 7 Du kétoprofène a été ajouté dans l'adhésif ( 2) obtenu dans l'exemple 4, en une quantité de 20 % en poids sur la base de la teneur en matières solides et y a été dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation. Après ajout de monooléate de propylèneglycol ( 10 % en poids) dans le mélange, comme stimulateur de la pénétration percutanée, du tocophérol ( 0,5 % en poids) et du bisabolol ( 2 % en poids) ont également été ajoutés et dissous, comme agents antioxydant et lénitif de l'irritation de la peau, respectivement. 5 Ensuite, de la poudre de cellulose (diamètre des particules: 5 à 15 pm) ( 3 % en poids) y a été uniformément dispersée, comme agent régulateur de la rétention d'eau, puis le mélange obtenu a été appliqué sur un papier de protection en une épaisseur de 70 pm,10 et séché. Exemple 8 Une composition anti-inflammatoire/analgésique pour administration transdermique sous forme d'un patch peut être préparée en mélangeant de façon homogène les composants suivants selon le rapport (% en poids) indiqué ci- dessous. Kétoprofène 10 Monolaurate de propylèneglycol 5 Acétate de tocophéryle 2 Oxyde de zinc 10 Résine caoutchouteuse Cl 73 Total 100 Copolymère en bloc styrène-butadiène-styrène 100 Résine de terpène 75 Polybutène 20 Paraffine liquide 20 Butylhydroxyanisole 2 Le mélange obtenu de cette manière a été appliqué sur un papier de protection, puis séché Le matériau en résultant a été combiné avec un non-tissé élastique pour produire le patch final. Exemple 9 Une composition anti-inflammatoire/analgésique, pour administration transdermique sous forme d'un patch, peut être préparée en mélangeant de façon 5 homogène les composants suivants selon le rapport (% en poids) indiqué ci-dessous. Piroxicam 10 Monooléate de glycérine 5 Acétate de tocophéryle 2 Oxyde de zinc 10 Résine caoutchouteuse C 1 73 Total 100 Copolymère en bloc styrène-butadiène-styrène 100 Résine de terpène 75 Polybutène 20 Paraffine liquide 20 Butylhydroxyanisole 2 Le mélange obtenu de cette manière a été appliqué sur un papier de protection, puis séché Le matériau en résultant a été combiné avec un non-tissé élastique pour produire le patch final sous forme d'une bande. Exemple 10 Une composition anti-inflammatoire/analgésique, pour administration transdermique sous forme d'un patch, peut être préparée en mélangeant de façon homogène les composants suivants selon le rapport (% en poids) indiqué ci-dessous. Kétoprofène 15 Monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne 5 L-menthol 3 DL-camphre 2 Acétate de tocophérol 2 Oxyde de zinc 10 Résine caoutchouteuse C 2 73 Total 100 2 Copolymère en bloc styrèneisoprène-styrène 100 Colophane hydrogénée 80 Polybutène 20 Lanoline 20 Butylhydroxyanisole 2 Le mélange obtenu de cette manière a été appliqué sur un papier de protection, puis séché Le matériau en résultant a été combiné avec un non-tissé élastique pour produire le patch final sous forme d'une bande. ESSAI DE PENETRATION PERCUTANEE Le ventre d'un cochon d'Inde mâle, pesant environ 350 gr, a été tondu Ensuite, une partie de la peau du ventre a été prélevée, stockée dans un réfrigérateur (à moins de -20 C) et utilisée à volonté après décongélation.25 La peau prélevée a été placée au milieu d'un appareil de diffusion de type Franz avec son côté corné tourné vers le dessus, la partie se trouvant en dessous de l'appareil étant chargée d'une solution saline de phosphate tamponnée 0,05 M, d'un p H de 7,4 Le patch30 obtenu dans l'exemple 1 a été appliqué sur la peau tandis que la solution réceptrice (solution tampon) était agitée à une vitesse constante ( 600 tr/min). Après un certain laps de temps, une partie de la solution réceptrice a été prélevée pour être testée et une quantité de solution tampon neuve, équivalant à celle qui a été prélevée, a été introduite La 5 concentration de kétoprofène de la solution d'essai a été déterminée par chromatographie liquide haute performance (CLHP). * Condition de l'analyse pour la CLHP À Colonne: C 18 p Bondapak, société Waters Chromatography, Inc, Milton, Massachusetts 01757 (Etats-Unis) Phase mobile: 55/45 V/V Solution tampon de phosphate 0,02 M (p H 4,0) À Débit: 1 ml/min. Détecteur: ultraviolets, longueur d'onde 254 nm. Avec la même méthode que ci-dessus, l'effet de la pénétration percutanée du kétoprofène, pour des patches préparés selon diverses recettes (Cf tableau 1 ci-20 après), dont fait partie le patch de l'exemple 1, a été déterminé Les résultats sont exposés au tableau 2 ci- après. Tableau 1: Patches utilisés pour l'essai de pénétration percutanée Patch n* Concentration Stimulateur de Stimulateur de Stimulateur de Oxyde de Acétate de kétoprofène la pénétration' la pénétration 2 la pénétration zinc de tocophérol (%) (%) (%) (%) (%) (%) 1 10 5 1 2 20 5 1 3 25 5 1 4 30 5 1 40 5 1 6 10 10 5 1 7 10 20 5 1 8 30 10 5 1 9 10 10 5 1 10 10 5 1 il 20 5 5 1 12 20 5 5 1 13 10 10 2 14 10 5 10 2 15 5 10 2 ote: Les teneurs (%) de tous les composants sont en poids. Les teneurs résiduelles des patches numéros 1 à 12 correspondent à celles de la résine acrylique (solide); les teneurs résiduelles des patches numéros 13 à 15 correspondent à celles de la résine caoutchouteuse (solide). monolaurate de propylêneglycol. 2 éther laurylique de polyoxyéthylène ( 3) 3 monooléate de glycéryle w Ln (O Tableau 2: Comparaison de l'effet depénétration percutanée du kétoprofêne pour les patches exposés au tableau 1 chiffres entre parenthèses représentent les valeurs de l'écart type. 2 Chaque essai a été réalisé au moins quatre fois. 3 * L'indice a été calculé sur la base de la vitesse de la pénétration percutanée lorsque la teneur en kétoprofène était de 10 % et en l'absence d'utilisation de stimulateurs de la pénétration. Résultats L'effet de la pénétration percutanée du kétoprofène a été amélioré lorsque la teneur en kétoprofène de la couche adhésive était portée à une concentration supérieure à la solubilité de saturation, dans l'objectif d'accroître la diffusion transdermique du kétoprofène. Patch Vitesse de Temps de Indice de la n la pénétration rétention vitesse de percutanée (h) pénétration (pm/cm 2/h) percutanée* 1 15,5 ( 2,62) 2,19 ( 0,31) 1,00 2 20,7 ( 3,01) 1,96 ( 0,41) 1,34 3 24,5 ( 2,87) 1,93 ( 0,45) 1,58 4 31,7 ( 1,71) 1,47 ( 0,21) 2,05 34,6 ( 2,30) 1,38 ( 0,39) 2,23 6 26,8 ( 3,68) 1,95 ( 0,51) 1,73 7 35,7 ( 2,96) 2,01 ( 0,47) 2,30 8 45,3 ( 4,17) 1,58 ( 0,40) 2,92 9 34,2 ( 3,91) 1,94 ( 0,52) 2,21 36,2 ( 4,25) 2,09 ( 0,63) 2,34 11 33,2 ( 3,75) 1,68 ( 0,37) 2,14 12 35,2 ( 3,75) 1,96 ( 0,31) 2,26 13 20,5 ( 2,15) 2,53 ( 0,74) 1,32 14 34,4 ( 1,78) 1,57 ( 0,45) 2,22 35,1 ( 2,35) 1,64 ( 0,76) 2,26 Note: 1 Les Par rapport au cas général o, lorsque le stimulateur de la pénétration est contenu dans la couche adhésive par des techniques conventionnelles, l'effet de la diffusion transdermique du médicament est 5 réduit de moitié en raison d'une nette diminution de la propriété d'adhérence, le stimulateur de la pénétration selon la présente invention a présenté un excellent effet de stimulation de la pénétration, sans modification notoire de la propriété d'adhérence. ESSAI D'IRRITATION PRIMAIRE DE LA PEAU Un patch, préparé de la même manière que dans l'exemple 1, a été découpé en une dimension de 2,5 cm 2 et, après en avoir retiré la bande de protection, le patch a été appliqué sur une partie de l'avant-bras15 d'un adulte sain pendant une période de 24 heures. Au bout de 24 heures, le patch a été enlevé et, minutes plus tard, le niveau de l'irritation primaire de la peau a été observé et estimé selon la classification suivante. Grade Niveau d'irritation O Pas d'irritation 1 Irritation minimale 2 Légère irritation (érythème) 3 Irritation importante (érythème, oedème) 4 Irritation très importante (érythème, oedème) A l'aide du niveau d'irritation observé, la réactivité a été calculée selon l'équation suivante: Réactivité (%) = nombre total de sujet(s) présentant une réaction positive x grade x 100 nombre de sujets x 4 La composition des patches utilisés pour l'essai d'irritation primaire de la peau est exposée au tableau 3 et les résultats sont exposés au tableau 4. Tableau 3: Patches utilisés pour l'essai d'irritation primaire de la peau Note: 1 1 monolaurate de propylèneglycol 2 2 éther laurylique de polyoxyéthylène ( 4) 3 Les teneurs (%) de tous les composants sont en poids. * Patch Kétoprofene Résine acrylique Stimulateurl Stimulateur 2 Bisabolol n (%) utilisée dans de la de la (%) l'exemple 1 (%) pénétration pénétration (%) (%) 1 10 90 2 10 80 10 3 10 80 10 4 10 79,5 10 0,5 10 79 10 1 6 10 78 10 2 7 10 75 10 5 8 20 58 20 2 9 10 78 10 2 20 69 10 1 Tableau 4: Résultat de l'essai d'irritation primaire de la peau Comme le montrent les données ci-dessus, bien que l'effet de réduction de l'irritation primaire de la peau n'ait pas été observé dans tous les cas20 d'utilisation du bisabolol, le bisabolol peut être utilisé comme lénitif efficace de l'irritation de la peau à une concentration de 1 à 2 % En outre, le taux d'irritation de tous les patches étant inférieur à 10 %, ces patches sont estimés sûrs quant à l'irritation de la peau. Exemple comparatif 1 Le véhicule adhésif ( 3) préparé dans l'exemple 4 a été appliqué séparément sur un papier de protection et le matériau en résultant a été disposé en strates sur une pellicule de polyéthylène pour produire un patch à une seule couche. Patch Nombre de Réactivité Fréquence d'apparition n sujets (%) de l'effet secondaire cutané (y compris démangeaison) 1 17 2,9 2/17 2 17 5,9 4/17 3 15 6,7 4/15 4 15 5,0 3/15 15 0,0 0/15 6 15 0,0 0/15 7 15 5,0 3/15 8 17 4,4 3/17 9 15 1,7 1/15 17 0,0 0/17 Exemple comparatif 2 Du kétoprofène a été ajouté dans le véhicule adhésif ( 1) préparé dans l'exemple 4, en une quantité de 20 % en poids, sur la base de la teneur en matières 5 solides et dissous, jusqu'à une concentration dépassant la solubilité de saturation Au mélange obtenu, du tocophérol ( 5 % en poids) comme antioxydant, du monooléate de propylèneglycol ( 10 % en poids) comme stimulateur de la pénétration percutanée et du10 bisabolol ( 2 % en poids) comme agent lénitif de l'irritation de la peau, ont été ajoutés et dissous Le mélange obtenu a été appliqué sur un papier de protection, en une épaisseur de 70 pm puis séché. Essai de pénétration percutanée à l'aide des patches préparés dans les exemples 4 à 7 et les exemples comparatifs 1 et 2 De la même manière que ci-dessus, dans l'essai de pénétration percutanée, les patches préparés dans les exemples 4 à 7 et les exemples comparatifs 1 et 2 ont20 été testés et les résultats sont exposés au tableau 5. Tableau 5: Comparaison de la vitesse de la pénétration percutanée du kétoproféne Note: Les chiffres en parenthèses représentent valeurs de l'écart-type. Essai d'irritation primaire de la peau à l'aide des patches préparés dans les exemples 4 à 6 et les exemples comparatifs 1 et 2 De la même façon que ci-dessus pour l'essai d'irritation primaire de la peau, les patches préparés dans les exemples 4 à 6 et les exemples comparatifs 1 et 2 ont été testés et les résultats sont exposés au25 tableau 6. Patch Vitesse de Durée de Vitesse la pénétration rétention relative de (gg/cm 2/h) (h) la pénétration Ex 4 17,7 ( 3,79) 2,78 ( 0,74) 1,97 Ex 5 15,6 ( 2,28) 3,14 ( 1,45) 1,73 Ex 6 27,4 ( 2,11) 1,75 ( 1,23) 3, 04 Ex 7 18,8 ( 3,18) 2,20 ( 0,79) 2,09 Ex 8 26,5 ( 2, 15) 1,86 ( 0,71) 1,71 Ex 10 21,4 ( 1,78) 1,27 ( 0,85) 1,38 Ex. comp 1 9,0 ( 3,45) 3,05 ( 1,05) 1,00 Ex. comp 2 22,4 ( 2,79) 1,67 ( 0,68) 2,49 les Tableau 6: Résultat de l'essai d'irritation primaire de la peau Patch Nombre de Réactivité Fréquence d'apparition n sujets (%) de l'effet secondaire cutané (y compris la démangeaison) Ex 4 13 5,8 2/13 Ex 5 13 5,8 3/13 Ex 6 13 3,8 2/13 Ex 7 13 0,0 0/13 Ex 8 13 O 0/13 Ex 10 13 3,8 2/13 Ex. comp 1 13 3,8 2/13 Ex. comp 2 13 1,9 1/13 REVENDICATIONS 1 Patch médicinal pour administration par voie percutanée, qui comprend des adhésifs appliqués sur une surface du support, comme une couche auto-adhésive, sous forme d'un stratifié à une seule couche ou à plusieurs couches, et une pellicule de protection formée sur la couche adhésive, lesdits adhésifs étant constitués de 0,1 à 40 % en poids d'un ou plusieurs stimulateur(s) de la pénétration percutanée, choisi(s) dans le groupe constitué d'un ester d'acide gras, de dérivés du polyoxyéthylène, d'un éther d'acide gras de glycérine, d'un ester d'acide gras de propylèneglycol et d'un15 dérivé de la pyrrolidone; d'une ou plusieurs résine(s) adhésive(s) choisi(es) dans le groupe constitué d'un polymère de silicone, de gommes naturelles ou synthétiques et de résine acrylique; et de 0,1 à 50 % en poids de médicament ou de son précurseur dont la20 solubilité change avec la modification de la rétention d'eau dans la couche adhésive; et d'un ou plusieurs additif(s) choisi(s) dans le groupe consistant en un agent conférant de l'adhérence, un plastifiant, une charge, un agent lénitif pour réduire l'irritation de25 la peau et un antioxydant. 2 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel la résine acrylique est le copolymère d'alcool aliphatique en C 4-C,8 avec un ester alkylacrylique contenant un groupe alkyle, ou le polymère d'un ester30 alkylacrylique contenant un groupe alkyle en C 4-C,8 avec un monomère fonctionnel différent, comme l'acétate de vinyle. 3 Patch médicinal de la revendication 2, dans lequel le copolymère d'ester alkylacrylique est incorporé en une quantité supérieure à 50 % en poids. 4 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel la résine caoutchouteuse synthétique comprend un copolymère en bloc styrènebutadiène-styrène, styrène- isoprène-styrène, styrène-éthylène/propylènestyrène ou styrène-éthylène/butylène-styrène comme composant principal, et contient un ou plusieurs additif(s)10 choisi(s) dans le groupe constitué d'un agent auxiliaire d'adhérence, d'un agent conférant de l'adhérence, de charges inorganiques, d'un émollient et d'un antioxydant. Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel la rétention d'eau des adhésifs est régulée en contrôlant le rapport d'incorporation du monomère contenant un groupe hydrophile dans les monomères de la réaction de copolymérisation. 6 Patch médicinal de la revendication 1 ou de la revendication 5, dans lequel les adhésifs comprennent un ou plusieurs composé(s) choisi(s) dans le groupe constitué d'un polymère très hydrophile, d'une substance inorganique hydrophile et d'un polyol, en une quantité allant de 0,01 à 40 % en poids. 7 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel l'agent conférant de l'adhérence est de la résine de colophane, de la résine de polyterpène, de la résine de pétrole ou de la résine d'oléfine. 8 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel l'agent lénitif destiné à réduire l'irritation de la peau comprend un ou plusieurs composé(s) choisi(s) dans le groupe constitué du bisabolol, de l'huile de camomille, de l'allantoïne, du glycérol et du di-panténol, et est présent en une quantité de 0,01 à 10 % en poids. 9 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel le médicament est choisi dans le groupe constitué d'un agent antipyrétique et antiinflammatoire, d'un agent anti-inflammatoire stéroïdien, d'un vaso-dilatateur, d'un agent traitant10 l'hypertension et l'arythmie, d'un agent antihypertensif, d'un agent antitussif et expectorant, d'un agent antitumoral, d'un anesthésique local, de préparations hormonales, d'un agent antiasthmatique et antiallergique nasal, de préparations anti-15 histaminiques, d'un anticoagulant, d'un antispasmodique, d'un agent favorisant la circulation cérébrale ou le métabolisme, d'un antidépresseur, d'un agent anxiolytique, d'un antihyperglycémie, d'un agent anesthésique local ou antiulcéreux, d'un agent20 antirhumatismal et antiarthritique, et de leurs précurseurs. Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel un agent antiinflammatoire et analgésique non stéroïdien est présent en une quantité de 1 à 40 % en25 poids, comme médicament. 11 Patch médicinal de la revendication 10, dans lequel l'agent antiinflammatoire et analgésique non stéroïdien est le kétoprofène, le sodium de diclofénac, l'indocine, le flurbiprofène ou le piroxicam. 12 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel l'ester d'acide gras est le laurate de méthyle ou le myristate d'isopropyle. 13 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel le dérivé de polyoxyéthylène est un éther de polyoxyéthylène ou un ester de polyoxyéthylène, qui contient 2 à 20 moles de groupe polyoxyéthylène lié au 5 groupe oléyle ou lauryle. 14 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel l'acide gras de l'éther d'acide gras de glycérine est l'acide laurylique ou l'acide oléique. Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel l'acide gras de l'ester d'acide gras de propylèneglycol est l'acide laurylique ou l'acide oléique. 16 Patch médicinal de la revendication 1, dans lequel les adhésifs contiennent un ou plusieurs composé(s) choisi(s) dans le groupe constitué de cellulose, polyéthylène, nylon 6, nylon 12, polypropylène, téréphtalate de polyéthylène, oxyde de zinc, oxyde de calcium, silice, kaolin, talc et dioxyde de titane, en une quantité de 0,1 à 30 % en poids, sous20 forme de polymère organique ou de substances inorganiques, afin d'améliorer la propriété d'adhérence.