Brevet FR2699176A1 — publié le 19940617

La présente invention a pour objet de nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les composés bicycliques de pyrimidine de formule I dans laquelle - T et U, identiques ou différents, représentent chacun un radical -CH ou un atome d'azote de façon à former avec le groupe pyrimidinyle un hétérocycle choisi parmi les : purine, pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrrolo[2,3-d]pyrimidine et 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine - R et R', identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, chacun en chaîne droite ou ramifiée - A représente un radical hétérocyclique de formule dans laquelle - B représente un atome d'azote ou un radical de formule / CH-0-, > CH-S-, ou dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et - t représente un nombre entier de 1 à 3 - p prend les valeurs zéro ou un - X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée - m et n, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de 1 à 3 ; et - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou représentent ensemble une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un radical -(CH2)r- dans lequel r représente un nombre entier de 1 à 3, un radical -CH=CH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S02-CH2-, -C0-CH2-, -C0-NH-, ou L'état antérieur de la technique dans le domaine pharmaceutique est illustré notamment par la demande de brevet européen 0 495 982 Al qui concerne des composés de formule qui diffèrent essentiellement des composés de la présente invention par la signification du substituant -Y-Z sur le noyau pyrimidine, et par leur activité pharmacologique- ces dits produits de l'art antérieur étant actifs contre l'hypoxémie associée aux maladies respiratoires alors que les composés de la présente invention réversent partiellement ou totalement la résistance des cellules tumorales aux agents anti-cancéreux. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on condense - un composé chloré de formule Il dans laquelle T, U et R' ont les significations précédemment définies, avec l'amine de formule RNH2 (III) ou que l'on veut fixer en position 6, (R, X, Y, m, n, R1, R2, p et A étant, dans ces formules, tels que précédemment définis) puis l'on condense le produit ainsi obtenu, selon le cas de formule avec l'autre amine de formule III ou IV que l'on veut fixer en position 2 -l'ordre de réactivité des amines sur les dérivés dichlorés II étant connu [cf. Heterocyclic compounds Part II, Ed.DJ Brown, Wiley-Interscience (1971) Chapter V, p 160]. Il est particulièrement avantageux de réaliser ces condensations successives comme suit La réaction du composé II avec l'amine que l'on veut fixer en position 6 est réalisée dans un solvant polaire tel que, par exemple, un alcool contenant de 2 à 5 atomes de carbone, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide à une température voisine de 60 OC, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction ; cet accepteur pouvant être par exemple, la triéthylamine ou un excès de l'amine utilisé pour la réaction. Le produit de condensation ainsi obtenu est alors condensé avec l'autre amine (à fixer en position 2) dans un solvant polaire du même type que celui utilisé pour la condensation précédente, en opérant dans un autoclave à une température de 130 à 150 "C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction ; cet accepteur étant par exemple la triéthylamine ou un excès de l'amine servant à la réaction. Les matières premières de formule II ont été préparées en faisant réagir les composés dichlorés de formule dans laquelle T et U sont tels que précédemment définis, avec un alcool de formule R'-OH dans laquelle R' a la signification précédemment définie, selon la méthode de Mitsunobu par analogie avec M. Inakawa et al. Can. J. Chem. 26, 326, (1978). Dans certains cas, on peut obtenir des isomères de substitution que l'on peut séparer par chromatographie. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple, dans la série inorganique, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, méthane sulfonique et iséthionique. Les composés de formule I peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que recristallisation des bases ou des sels, chromatographie (en particulier chromatographie flash sur silice 35-70p en éluant avec l'acétate d'éthyle ou les systèmes CH2C12-méthanol ou CH2Cl2-acétone), ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels par des agents alcalins. Les composés de formule I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes et en particulier réversent partiellement ou totalement la résistance des cellules tumorales aux agents anti-cancéreux, ce qui permet de les utiliser comme adjuvants dans le traitement des cancers, dans le but de diminuer ou supprimer la résistance des cellules tumorales aux agents anticancéreux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 0,1 à 1000 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie varie notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 0,1 à 1000 mg de principe actif par prise. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés, sauf mention contraire, au tube capillaire. Exemple 1 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[asd]cycloheptén-5- yl)méthylamino]pipéridinojpurine. A une solution de 1,15 g de 2,6-dichloro-9-allylpurine dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 0,75 ml d'allylamine et agite le mélange pendant 1 heure à température ordinaire, puis on le chauffe à 50 OC pendant 30 minutes. Après évaporation du solvant, on reprend le mélange avec CH2Cl2 H20, décante et évapore le solvant. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 1 g de 2-chloro-6-allylamino-9-allylpurine fondant à 110112 OC. On dissout 0,85 g de ce composé dans 20 ml de butanol et à la solution obtenue, on ajoute 1,04 g de 4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptén-5-yl)méthylamino]pipéridine (huile), 0,5 g de K2C03 et 0,1 g d'iodure de potassium, et chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel et reprend le résidu par CH2C12-H20. On décante, puis évapore la phase organique et chromatographie le résidu en éluant avec l'acétate d'éthyle. On isole 0,6 g de 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptén-5-yl]méthylamino]pipéridinopurine, sous forme de cristaux fondant à 142-144 OC. La 9-allyl-2,6-dichloropurine de départ a été préparée en faisant réagir l'alcool allylique et la 2,6-dichloropurine dans le tétrahydrofurane, selon la méthode de Mitsunobu. L'amine de départ a été préparée par débenzylation de la pipéridine correspondante fondant à 78-81 "C, elle-même préparée par réduction alkylative, avec NaBH3CN dans le méthanol d'un mélange de 1benzylpipéridone et du chlorhydrate de (10,11-dthydro-5H- dibenzo[a,d3cycloheptén-5-yl3méthylamine fondant à 275-280 "C. Exemple 2 9-allyl-2-allylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl) méthylaminolpipéridino)purine. A une solution de 1,15 g de 9-allyl-2,6-dichloropurine dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 3 g de 4-[ (10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cylcloheptén- 5-yl)méthylaminojpipéridîne et agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante, puis pendant 30 minutes à 50 OC. Le mélange est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 1. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther. On obtient 1,8 g de cristaux blancs fondant à 146-148 "C. En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 1,8 g du dérivé de la 2chloropurine ainsi obtenu dissout dans 20 ml de butanol, chauffé à 150 OC en présence de 0,6 ml d'allylamine, on obtient 0,7 g de 9-allyl-2allylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl) méthylamino]pipéridinopurine, sous forme de produit résineux dont le fumarate, recristallisé dans l'éthanol fond à 191-194 OC. Exemple 3 à 15 En appliquant la méthode décrite dans les exemples précédents, ont été préparés les dérivés suivants 3) 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[2,2-bis(4-fluorophényl)éthylamino] pipéridino}purine, PF : 143-145 "C,à partir de 9-allyl-6-allylamino-2chloropurine et de 4-[2,2-bis(4-fluorophényl)éthylamino]pipéridine. 4) 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl} purine, PF : 208-209 OC, à partir de 9-allyl-6-allylamino-2-chloropurine et de 1-[bis(4-fluorophényl)méthyl]pipérazine. 5) 9-allyl-2-allylamino-6-{4-[2,2-bis(4-fluorophényl)éthylamino] pipéridinopurine, PF du dimaléate correspondant : 151-152 OC, à partir de 9-allyl-6-{4-[2,2-bis(4-fluorophényl)éthylaminolpipéridino}-2- chloropurine, PF :102-103 OC, et d'allylamine. 6) 9-allyl-2-allylamino-6-{4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl} purine, PF : 170-171 OC, à partir du composé 2-chloro correspondant, PF 1620C, et d'allylamine. 7) 7-allyl-6-allylamino-2-{4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl} purine, PF : 159-160 "C, à partir de 7-allyl-6-allylamino-2-chloropurine, PF : 114-116 OC, elle-même préparée à partir de 7-allyl-2,6dichloropurine, PF : 102-103 "C. 8) 7-allyl-2-allylamino-6-{4-[bis(4-fluorophényl)méthyl]pipérazin-1-yl} purine, à partir de 7-allyl-2-chloro-6-f1{-[bis(4-fluorophényl)méthyl pipérazin-1 -ylpurine et d 'allylamine. 9) 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[(6,11-dihydrodibenzo[bseSoxépin-11- yl)méthylamino]pipéridinopurine. 10) 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[(5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl) méthylaminolpipéridinopurine. 11) 6-allylamino-2-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[ayd]cycloheptén-5- yl)méthylamino]pipéridino}-9-propylpurine. 12) 9-allyl-2-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5- yl)méthylamino ]pipéridino )-6-propylaminopur ine. 13) 1-allyl-6-allylamino-4-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén- 5-yl)méthylamino]pipéridinopyrazolo[3,4-d}pyrimidine. 14) 7-allyl-2-allylamino-4-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén- 5-yl)méthylamino]pipéridino}pyrrolo[2,3-dlpyrimidine. 15) 3-allyl-5-allylamino-7-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén- 5-yl)méthylaminojpipéridinojtriazolo(4,5-d)pytimidine. Exemple 16 : ETUDE PHARMACOLOGIQUE La résistance aux agents anticancéreux est un obstacle majeur à l'efficacité des drogues antitumorales. Parmi les différents types de résistance, la "Multidrug Resistance" (MDR) est particulièrement intéressante, puisqu'elle est induite par des composés d'origine naturelle, actifs contre les tumeurs solides (Anthracyclines, Vinca alcaloides, Epipodophyllotoxines par exemple) et qu'elle est très fréquente dans certains cancers (colon par ex.). Les cellules tumorales, lorsqu'elles sont exposées in vitro ou in vivo à l'une de ces drogues, deviennent résistantes, à divers degrés, à l'ensemble de ces composés.Le phénomène de résistance est dû à I'action d'une protéine membranaire inductible, la P-gP 170, dont le rôle est d'augmenter l'efflux du cytotoxique, donc de diminuer sa concentration intracellulaire, d'où la perte de sensibilité de ces cellules à la drogue. Des médicaments, utilisés dans d'autres pathologies, sont connus pour réverser, partiellement ou totalement, cette résistance (Tsuruo T., Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy. Int. J. Cancer Res., 79, 285-296,1988 ; Rothenberg, M and Ling V., Multidrug resistance : molecular biology and clinical relevance, J.N.C.I.,81, 907910, 1989 ; Gottesman M.M. and Pastan, I., Résistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol. Sci, 2, 54-58, 1989 ; Endicott J.A. and Ling V., The biochemistry of Pglycoprotein-mediated multidrug resistance, Annu. Rev. Biochem., i$, 137171, 1989.). L'agent modulateur, lors qu'il est ajouté en même temps que le cytotoxique, diminue, ou supprime totalement la résistance de type MDR. Certains médicaments, comme le vérapamil, l'amiodarone ou la cyclosporine ont été utilisés en clinique pour lever cette résistance, mais leurs propriétés pharmacologiques intrinsèques et leurs toxicités limitent considérablement leur utilisation. D'où l'intérêt de la recherche de composés réversant le phénotype MDR tout en étant dépourvus d'autres propriétés pharmacologiques et de toxicité. L'étude pharmacologique des composés de la présente invention a consisté tout d'abord en une évaluation in vitro effectuée sur des cellules résistantes. Le paramètre mesuré est la cytotoxicité de la drogue antitumorale, quantifiée en absence et en présence du composé reversant On a également mesuré l'effet des produits sur la concentration intracellulaire du cytotoxique. En effet, les composés connus pour réverser la MDR agissent en augmentant la concentration intracellulaire en cytotoxique. Cet effet est la conséquence de l'inhibition de l'action de la P-gP 170 responsable de l'efflux de la drogue. Cette étude a été complétée par une étude in vivo, en utilisant une leucémie murine résistante à la vincristine (P388/VCR) et en associant les produits à la vincristine. Matériel et méthodes 1) Activité in vitro Cytotoxicité La lignée cellulaire résistante utilisée est une lignée de poumon de hamster chinois, DC-3F/AD, dont la résistance a été induite par l'actinomycine D. Son facteur de résistance est supérieur à 10 000, c'est donc une lignée extrêmement résistante. Ces deux lignées sont résistantes également aux Vinca alcaloïdes (Vincristine et Vinblastine). Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture (RPMI 1640) complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine ; 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine, 10 mM d'Hepes. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées au composé cytotoxique (Actinomycine D) à 9 concentrations (dilutions sériées de 2 en 2). Les produits testés pour leur capacité à réverser la MDR sont ajoutés en même temps que le cytotoxique. Les cellules sont ensuite incubées pendant 4 jours. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47, 936-942, 1987.). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées par rapport au témoin. Les résultats sont exprimés en facteur de réversion (FR), avec IC50 cytotoxique seul FR = --------------------------------------------------- IC50 cytotoxique en présence du composé réversant Cytométrie en flux Certains composés anticancéreux comme l'adriamycine (ADR) ont la propriété d'être fluorescents après excitation par une source lumineuse de longueur l'onde connue. Par la mesure de cette fluorescence, il est ainsi possible de mesurer de façon relative la concentration intracellulaire en ADR. La cytométrie en flux (CMF) est un outil de choix pour effectuer ce type de mesure et ainsi déterminer rapidement si certains composés actifs agissent en augmentant la concentration intracellulaire en ADR. La lignée cellulaire résistante utilisée est KB-A1, qui est un carcinome épidermoïde humain et dont la résistance a été induite par l'adriaeycine (ADR, facteur de résistance =200) Les cellules 500.103 par ml ont été exposées simultanément à l'ADR à une concentration fixe (5OpM) et aux composés testés à différentes concentrations. Après 5 heures d'incubation, l'accumulation de l'ADR intra-cellulaire a été évaluée par CMF. Les analyses ont été réalises sur un cytomètre en flux ATC3000 (BRUKER-FRANCE) équipé d'un laser argon 2025 (SPECTRA-PHISICS-FRANCE) optimisé à 488 nm pour une puissance de 600 mW. L'analyse de chacun des échantillons a été effectuée sur un total de 10 000 cellules à une vitesse de 1 000 cellules par seconde. Les résultats ont été collectés sous forme d'histogrammes linéaires de la fluorescence de l'ADR intra-cellulaire. Expression des résultats : Pour chacun des histogrammes, le canal moyen (MEAN) de fluorescence a été déterminé par le système informatique de l'appareil. Pour toutes les expériences - un contrôle négatif (cellules sans ADR) a fixé le seuil d'autofluorescence. - un contrôle positif (cellules avec ADR) a déterminé la valeur MEAN=MN1. - les tubes "tests" (cellules avec ADR et avec produit) ont déterminé pour chacun des produits et à chacune des concentrations les valeurs MEAN = MN2. Les résultats sont exprimés sous forme de variations de la moyenne de fluorescence obtenue pour chacun des tubes "tests" (MN2) par rapport à la moyenne de fluorescence obtenue avec le contrôle positif (MN1) VAR-MEAN = MN2-MN1. Le paramètre exprimé est donc l'augmentation de la fluorescence de l'ADR en présence des composés testés. 2) Activité in vivo Activité antitumorale La lignée sensible parentale P388 (leucémie murine) et la sous-lignée résistante à la vincristine, P388/VCR, ont été fournies par le NCI (Frederick, USA). Les cellules tumorales (106 cellules) ont été inoculées au jour zéro dans la cavité intrapéritonéale à des souris B6D2F1 femelles (Iffa Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 8 à 10 animaux). Les animaux ont reçu aux jours 1, 5 et 9 - une administration de produit à tester de la présente invention à raison de 25, 50 ou 75 mg/kg par voie i.p., puis - 30 à 60 minutes après, une administration de vincristine (pris comme agent anti-tumoral de référence) à raison de 0,50 mg/kg par voie i.p. L'activité tumorale est exprimée en T % Temps de survie médian des animaux traités - ic = x 100 C Temps de survie médian des animaux contrôles Les valeurs sont des moyennes obtenues dans des expériences indépendantes sem quand n est supérieur ou égal à 3). L'activité du composé réversant est exprimée en T/V Temps de survie médian des animaux traités T par l'association VCR + produit réversant V Temps de survie médian des animaux traités par la VCR seule Résultats 1) Activité in vitro Le tableau 1 donne les valeurs des facteurs de réversion obtenus avec les différents composés avec la lignée DC-3F/AD ainsi que l'augmentation de la fluorescence de l'ADR (VAR-MEAN) obtenue avec les différents composés sur la lignée KB-A1. Les produits sont beaucoup plus actifs que les produits de référence. 2) Activité in vivo Le tableau 2 montre l'augmentation de l'activité antitumorale in vivo de la vincristine obtenue avec deux composés représentatifs de la présente invention. Les produits des exemples 1 et 2 de l'invention testés augmentent considérablement l'activité antitumorale de la vincristine pour une tumeur résistante, la vincristine ayant alors la même activité que pour une tumeur sensible. TABLEAU 1 ; ACTIVITE IN VITRO ACCUMULATION PRODUITS FACTEUR DE INTRACELLULAIRE REVERSION 5 M EN ADRIAMYCINE VAR-MEAN & 5 M PRODUITS DE REFERENCE Verapamil 3 13 Cyclosporine A 4 23 PRODUITS DES EXEMPLES 1 5173 110 2 3368 111 TABLEAU 2 : ACTIVITE IN VIVO Augmentation de 1'activité antitumorale de la VCR par les produits de la présente invention sur la lignée P388/VCR PRODUITS TESTES DOSE (mglkg) T/C TIV Aucun produit (VCR seule) - 140 1 Exemple 1 25 215 1,54 50 239 1,71 75 176 1,26 Exemple 2 25 192 1,37 50 224 1,60 75 235 1,68 REVENDICATIONS 1- les composés bicycliques de pyrimidine de formule I dans laquelle - T et U, identiques ou différents, représentent chacun un radical -CH ou un atome d'azote de façon à former avec le groupe pyrimidinyle un hétérocycle choisi parmi les : purine, pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrrolo[2,3-d]pyrimidine et 1 ,273-triazolo[4,5-d]pyrimidine - R et R', identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, chacun en chaîne droite ou ramifiée - A représente un radical hétérocyclique de formule dans laquelle - B représente un atome d'azote ou un radical de formule ÉCHO, / CH-S-, ou dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et - t représente un nombre entier de 1 à 3 - p prend les valeurs zéro ou un - X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée - m et n, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de 1 à 3 ; et Rz et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou représentent ensemble une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un radical -(CH2)r- dans lequel r représente un nombre entier de 1 à 3, un radical -CH=CH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -S02-CH2-, -CO-CH2-, -CO-NH-, ou 2- Les sels physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3- La 9-allyl-6-allylamino-2-{4-[10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén- 5-yl)méthylamino ]pipéridino }purine. 4- La 9-allyl-2-allylamino-6-{4-[ (10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl)méthylamino ]pipéridinojpurine, et son fumarate. 5- Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que on condense - un composé chloré de formule Il dans laquelle T, U et R' ont les significations définies dans la revendication 1, avec l'amine de formule RNH2 (III) ou que l'on veut fixer en position 6, (R, X, Y, m, n, R1, R2, p et A étant, dans ces formules, tels que définis dans la revendication 1, puis l'on condense le produit ainsi obtenu, selon le cas de formule avec l'autre amine de formule III ou IV que l'on veut fixer en position 2. 6- Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. 7- Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 présentées sous une forme convenant notamment pour supprimer la résistance des cellules tumorales aux agents anti-cancéreux.