Brevet FR2699406A1 — publié le 19940624

La présente invention est relative à des films à base de copolymères, aptes à être utilisés en tant que matrices de principes actifs dans des systèmes transdermiques, aux systèmes transdermiques contenant lesdits films ainsi qu'au procédé de préparation desdits films et copolymères. L'administration transdermique peut être, dans certains cas, une voie privilégiée d'administration de médicaments ; en effet, une telle voie permet d'optimiser l'effet systémique ou l'effet topique, d'augmenter l'efficacité thérapeutique, de réduire les effets indésirables et d'éviter, dans le cas d'une action systémique, l'effet de premier passage hépatique. De manière générale, les systèmes transdermiques sont des formes destinées à permettre le passage de principes actifs, incorporés dans un réservoir, à travers la peau, soit pour avoir une action systémique, soit pour obtenir une action plus locale, par fixation dans les tissus sous-jacents de la peau. De tels systèmes peuvent prendre essentiellement deux formes une poche servant de réservoir, limitée sur l'une de ses surfaces, par une membrane hemi-perméable adhésive, placée contre la peau et qui contrôle la libération et le passage du principe actif vers la peau dans ce cas, la membrane contrôle la libération des principes actifs et donc, dans le cas d'une action systémique, leur concentration sanguine une matrice polymérique, servant de réservoir, et associée à un adhésif, qui contrôle la libération vers la peau du principe actif ; cette forme comporte deux variantes : (1) soit l'adhésif, chargé de fixer le système sur la peau, joue le rôle de réservoir, (2) soit seule la matrice polymérique joue le rôle de réservoir et contrôle la libération du principe actif, l'adhésif n'ayant pour fonction, que de faire tenir le système sur la peau, sans entraver le passage du principe actif. La vitesse de libération est donc contrôlée soit par la membrane placée entre le réservoir et la peau, soit par le réservoir lui-même (alors généralement dénommé matrice). Compte-tenu de ce qui précède, de nombreux facteurs doivent être considérés pour mettre au point un système trans dermique. I1 est, en particulier, important de disposer d'un réservoir qui permette une libération régulière du principe actif, assurant une concentration sanguine constante ou une concentration suffisante dans les tissus sous-jacents, pendant une durée suffisamment importante (plusieurs jours), de manière à éviter des applications trop fréquentes de tels systèmes. De nombreux systèmes ont été proposés dans l'Art antérieur et préconisent notamment la présence d'une membrane qui contrôle la libération des principes actifs et donc, en particulier, leur concentration sanguine. Dans le cas où la peau n'est pas suffisamment perméable au principe actif, des stimulateurs de la perméabilité sont associés auxdits principes actifs. La Demande EP 399 765, au nom de ADVANCED POLYMER SYSTEMS, INC. décrit notamment un système transdermique incluant un support imperméable et une matrice, en matériel adhésif approprié tel qu'un polyisobutylène ou un acrylique et qui inclut une pluralité de particules polymériques ; ces particules polymériques incluent au moins un stimulateur de pénétration (ou stimulateur de perméabilité), tandis que le principe actif à administrer peut être présent soit sous forme solide, soit sous forme liquide, dans ladite matrice ou dans lesdites particules polymériques. I1 est spécifié que le choix de la matrice et du stimulateur de perméabilité sont liés au principe actif ; en particulier, lorsque le principe actif est du lévonorgestrel, la matrice, qui doit être à la fois un réservoir de principes actifs et de particules polymériques est de 1'EVA et le stimulateur est un mélange acétate d'éthyle/éthanol, et est inclus dans lesdites particules polymériques, qui peuvent être préparées à partir de monomères insaturés monoéthyléniques (esters d'acide acrylique ou méthacrylique). La Demande Internationale WO 90/07940, au nom de NOVEN PHARMACEUTICALS, INC., décrit un système transdermique qui comprend une couche adhésive qui inclut le principe actif et un support imperméable. La couche adhésive est multipolymérique et comprend avantageusement le principe actif, un multipolymère contenant de 1'EVA et incluant un polymère acrylique (adhésif), un polymère élastomérique (gomme) et un agent tackifiant. Les copolymères EVA (acétate de vinyle : entre 4 et 80 % en poids et éthylène : 15 à 90 %) peuvent être soit des copolymères, soit des terpolymères acide acrylique/éthylène/acétate de vinyle. Le rapport EVA/acrylate est de préférence compris entre 20:1 et 1:20 en poids. Un agent réticulant peut éventuellement être utilisé. La composition comprend avantageusement entre 3 et 20 % d'EVA, entre 25 et 70 * d'acrylate et entre 2 et 20 % de gomme. La Demande Internationale WO 91/16085, au nom de ALZA CORPORATION, décrit des adhésifs à base de polyisobutylène (PIB) pour système transdermique. Elle décrit en particulier un système transdermique comprenant - un réservoir contenant de la nicotine et comprenant de 60 à 95 % en poids d'un copolymère EVA ayant un contenu en acétate de vinyle d'environ 40 %, - une couche adhésive, comprenant de la nico tine dissoute dans un polymère consistant essentiellement en un mélange de PIB de haut poids moléculaire et de PIB de bas poids moléculaire, - et un agent de contrôle de la libération du principe actif, disposé entre le réservoir et l'adhésif. Le Brevet européen 318 385, au nom de PIERRE FABRE MEDICAMENT, décrit et revendique un dispositif multilamellaire pour l'administration transdermique de trinitrine comportant successivement un support réalisé en un matériau souple et occlusif (film thermoplastique coextrudé type EVA/PVDC/EVA), un réservoir adhésif actif à base de polymères de type acrylique ou silicone, incorporant le principe actif, une membrane de transfert du principe actif, de type polyuréthane, une interface adhésive hypoallergénique auto-alimentée par le réservoir en principe actif, un protecteur réalisé en un film rigide ou semi-rigide revêtu d'un anti-adhésif (papiers simples ou aluminisés, polyesters ou PVC), caractérisé en ce qu'il est constitué à partir d'un premier module comprenant le support, le réservoir adhésif actif et un papier de protection temporaire et d'un deuxième module comportant la membrane de transfert, l'interface adhésive et le protecteur anti-adhérent, les deux modules étant collés l'un sur l'autre après l'enlèvement du papier de protection du premier module par pressage du réservoir actif contre la membrane perméable du transfert du principe actif. La Demande de Brevet européen 328 806, au nom de PACO PHARMACEUTICAL SERVICES, décrit un système transdermique d'estradiol qui comprend un support imperméable, une matrice comprenant de 60 à 95 % d'un polymère adhésif (multipolymère acétate de vinyle/acrylate), de 5 à 20 % d'un solvant (propylène glycol et dérivés), de 0,2 à 4 % d'un stimulateur de pénétration dans la peau (ester de polyoxyéthylène, mono-9-octadécénoate poly(oxy-1,2- éthanediyl) sorbitane) et de 0,5 à 5 % d'un principe ac tif (oestrogène et dérivés). L'ensemble de ces documents montre la variété des dispositifs transdermiques, comportant notamment une matrice polymérique à base d'EVA ; toutefois ces dispositifs de l'Art antérieur présentent un certain nombre d'inconvénients - l'adhésif joue le rôle de réservoir, ce qui ne permet que des actions de courte durée, les charges en principe actif trop importantes entraînant une perte d'adhésivité (capacité limitée de chargement en principe actif) - chacun des systèmes n'est adapté qu'à un principe actif particulier - la vitesse de libération du principe actif est liée à la nature de l'adhésif. Ces inconvénients rendent notamment difficile pour ces systèmes transdermiques, l'obtention de taux sanguins en principes actifs contrôlés, en dessous des flux limitants dûs à la peau, durant plusieurs jours. La présente invention s'est, pour sa part, donné pour but de pourvoir à des films aptes à être utilisés en tant que matrices de principes actifs dans des systèmes transdermiques, qui répondent mieux aux besoins de la pratique, notamment en ce qu'ils peuvent être adaptés, quel que soit le principe actif, en ce qu'ils permettent d'inclure, si nécessaire, des concentrations importantes de principes actifs, en ce qu'ils augmentent la stabilité au stockage des principes actifs et notamment des principes actifs instables et en ce qu'ils sont particulièrement bien adaptés à l'obtention de taux sanguins en principes actifs contrôlés, en dessous des flux limitants dûs à la peau, durant plusieurs jours (libération du principe actif indépendante de l'adhésif). La présente invention s'est également donné pour but de pourvoir aux systèmes trans dermiques conte nant lesdits films ainsi qu'au procédé de préparation desdits films. La présente invention a pour objet un film, apte à être utilisé comme matrice de principe actif dans un système transdermique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un polymère hydrophobe de type éthylène/acétate de vinyle (EVA) contenant au moins un principe actif et comportant 15 à 50 % d'inclusions hydrophiles formées à partir d'au moins un monomère hydrophile choisi dans le groupe qui comprend l'acrylamide, l'acrylate d'éthylène glycol, le méthylol acrylamide, le diacétone acrylamide, l'acide maléique, l'acide acrylique, acide fumarique, l'acide itaconique, l'acrylate de propylène glycol, le méthacrylate d'éthylène glycol, le méthacrylamide, l'acide méthacrylique, le méthacrylate de propylène glycol, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, le méthacrylate de diméthylaminoéthyle, la N-vinylpyrrolidone, l'acide vinylacétique, les acides vinylsulfoniques. Les inclusions hydrophiles, au sens de la présente invention, correspondent aux monomères précités polymérisés, et éventuellement réticulés, et greffés sur ledit polymère hydrophobe (EVA). Selon un mode de réalisation avantageux dudit film, 1'EVA comprend jusqu'à 40 % d'acétate de vinyle, de préférence 14 à 22 %. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit film, lesdites inclusions hydrophiles sont formées à partir d'acide acrylique. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le pourcentage d'acide acrylique est compris entre 22 et 30 %. Selon une modalité avantageuse de cette disposition, ledit copolymère comprend de l'EVA à 14-33 % d'acétate de vinyle, dans lequel 22-30 % d'acide acrylique sont greffés. De manière préférée, ledit film comprend en tant que copolymère, de 1'EVA à 14-22 % d'acétate de vinyle, dans lequel 26 % d'acide acrylique sont greffés un tel copolymère est ci-après dénommé EVA 18/AA 26. L'une des compositions pondérales préférée dudit copolymère est motif éthylène acétate de vinyle acide acrylique parties 65,1 82 14,3 18 20,6 26 Ledit film conforme à l'invention peut également comprendre, en tant que copolymère, de 1'EVA à 3036 % d'acétate de vinyle, dans lequel 26 % d'acide acrylique sont greffés ; un tel copolymère est ci-après dénommé EVA 33/AA 26. De manière inattendue, de tels copolymères et notamment le copolymère EVA 18/AA 26 en tant que matrice de principe actif, fournissent des films qui présentent simultanément - des propriétés mécaniques (malléabilité et élasticité, notamment) particulièrement bien adaptées à leur utilisation dans un système transdermique, sous la forme d'un film, lesquelles propriétés ne sont pas significativement altérées par l'introduction du/des principes actifs ou d'autres charges et - une capacité de charge et de désorption du principe actif, également particulièrement bien adaptée pour une utilisation dans un système transdermique, pouvant être même supérieure à 30 % en poids par rapport au copolymère et permettant d'envisager des durées de traitement de l'ordre de sept jours. En effet, les copolymères sélectionnés selon la présente invention permettent l'incorporation (ou chargement), à des concentrations importantes si nécessaire et la désorption convenable, de nombreux principes actifs ou de toute autre substance chimique, de manière à obtenir des taux sanguins contrôlés de ces produits ou des taux actifs dans les tissus sous-jacents ; de tels copolymères peuvent en outre être chargés en principes actifs, de différentes manières (trempage, dispersion, diffusion, immersion dans une atmosphère de vapeur saturante) et être transformables sous forme de film. De tels copolymères permettent également une stabilisation accrue des principes actifs qu'ils contiennent. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit film, lesdites inclusions hydrophiles sont formées à partir d'un mélange d'acide acrylique et de N-vinylpyrrolidone. Conformément à ce mode de réalisation, on obtient un film constitué d'un terpolymère : EVA/AA/N-vinylpyrrolidone. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit film, son épaisseur est comprise entre 50 et 500 pin. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit film, il comprend jusqu'à 40 % de principe actif. On peut citer comme principe actif, et ce, de manière non limitative, des AINS tels que le kétoprofène, l'ibuprofène, des hormones de la reproduction telles que le 175 estradiol, éventuellement associé à un progestatif, des anticholinestérasiques, des médicaments du système cardio-vasculaire, tels que la trinitrine, des produits utilisés dans le sevrage de l'intoxication tabagique tels que la nicotine, des médicaments de la douleur (morphine), des anti-émétiques ou des médicaments anti-migraineux tels que la dihydroergotamine, ainsi que la bromocriptine et des substances à usage local tel que l'acide salicylique. Selon encore un autre mode de réalisation dudit film, ledit principe actif est associé à au moins un stimulateur de perméabilité. La présente invention a également pour objet un système transdermique du type comprenant un support occlusif, un réservoir de principe actif, une interface adhésive et un film protecteur, caractérisé en ce que le réservoir de principe actif est constitué par un film tel que défini ci-dessus. De manière avantageuse, un tel système transdermique est particulièrement bien adapté au contrôle de la libération de toutes sortes de principes actifs et présente un pouvoir absorbant élevé desdits principes actifs. De telles propriétés sont essentiellement liées aux caractéristiques dudit système, à savoir - le réservoir est constitué d'une matrice polymérique telle que définie ci-dessus ayant, de manière inattendue, la double fonction de réservoir et de contrôle de la libération du/des principes actifs - la vitesse de libération des principes actifs est uniquement liée à la nature de la matrice polymérique constituant le réservoir ; ceci entraîne que l'adhésif, associé à ladite matrice polymérique, ne modifie pas la vitesse de transfert du principe actif du réservoir vers la peau - la grande adaptabilité de la matrice polymérique conforme à l'invention aux principes actifs (un ou plusieurs) - l'aptitude de la matrice polymérique à être mise en forme sous forme d'un film d'épaisseur appropriée - l'aptitude de la matrice polymérique à stabiliser certains des principes actifs incorporés - la capacité élevée de chargement de la matrice polymérique en principe actif. Selon un mode de réalisation préféré dudit système transdermique, il comprend un film protecteur imperméable comprenant des matériaux utilisés notamment dans l'industrie alimentaire ou pharmaceutique, choisis parmi les dichlorures de polyvinylidène (PVDC), les polyéthylènes (PE), l'éthylène alcool polyvinylique, les polypropylènes, les polyesters, le polytrifluoroéthylène, une matrice de principes actifs, constituée par un film conforme à l'invention, un adhésif inerte chimiquement vis-à-vis de la matrice de principes actifs et n'interférant pas dans sa capacité à désorber les principes actifs, lequel adhésif est sélectionné parmi les polymères acryliques, le polyuréthane, les silicones, 1'EVA et une feuille de protection compatible avec l'adhésif sélectionné (polyester siliconé, par exemple). Le caractère imperméable du film protecteur, peut être amélioré par complexage avec une feuille métallique, en aluminium par exemple, ou au moyen de tout autre procédé de métallisation. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le film conforme à l'invention, matrice de principes actifs, est à base d'un copolymère EVA/AA, de préférence un copolymère EVA 18/AA 26. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ledit film comprend en outre un stimulateur de perméabilité dudit principe actif à travers la peau, sélectionné parmi les substances non toxiques, qui ne sont pas un solvant de la matrice polymérique, telles que des alcools et des polyols (propylène glycol, PEG, ou éthanol, par exemple). Lorsque ledit système transdermique contient au moins deux principes actifs, ceux-ci sont, soit répartis dans la masse de la matrice polymérique, soit dans un segment différent de la matrice polymérique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un film apte à servir de matrice de principe actif, conforme à l'invention. Ledit procédé comprend (a) la mise en contact de 1'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, et des monomères hydrophiles, (b) la polymérisation réticulée desdits monomères hydrophiles et le greffage, sur 1'EVA, du polymère hydrophile obtenu (copolymérisation EVA/polymère hydrophile) par irradiation, jusqu'à obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 %, (c) le chargement de la matrice copolymérique en principe actif et s'il y a lieu, c'est-à-dire lorsque 1'EVA est sous forme de poudre ou de granulé, (d) la mise en forme du copolymère obtenu sous la forme d'un film. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'étape (b) de copolymérisation est réalisée en milieu liquide, en présence d'un inhibiteur d'homopolymérisation des monomères hydrophiles. De manière préférée, ledit inhibiteur d'homopolymérisation est un sel ferreux tel que le sel de Mohr, lorsque, par exemple, l'acide acrylique est utilisé comme monomère hydrophile. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'étape (b) de copolymérisation est réalisée en milieu liquide, en présence d'agents de réticulation choisis parmi les composés polyinsaturés suivants : le méthylène bis acrylamide, le divinylbenzène, le cyanurate de triallyle, les acrylates ou les méthacrylates d'éthylène, butylène et tetraéthylène glycol, ltorthophosphate de triallyle. De manière préférée, cette étape (b) est réalisée en irradiant pendant plusieurs heures la solution, par un rayonnement ionisant, la dose totale d'irradiation étant comprise entre 0,5 et 50 KGy, pour l'obtention du taux de greffage des polymères hydrophiles entre 15 et 50 %. La durée d'irradiation dépend du débit de dose et de la source de rayonnement utilisée ; elle est de préférence comprise entre 2 heures et 30 heures. Les sources du rayonnement ionisant sont notamment des générateurs de rayons X, des accélérateurs de particules et en particulier d'électrons, des sources contenant des isotopes radioactifs 60Co et 137Cs, émetteurs de rayons 7. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'étape (c) de chargement en principe actif est réalisée avant l'étape (d) de mise en forme. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'étape (c) de chargement en principe actif est réalisée après l'étape (d) de mise en forme. De manière préférée, ladite étape (c) de chargement en principe actif peut être réalisée soit par trempage, soit par dispersion dans le copolymère, soit par diffusion à partir d'un support imprégné en principe actif, soit par immersion dans une atmosphère de vapeur saturante. I1 faut toutefois noter que la méthode par trempage est délicate à mettre en oeuvre industriellement (sécurité, étape de séchage nécessaire...) et entraîne la mise en oeuvre d'une quantité importante de principes actifs, bien supérieure aux besoins de l'application et que, par ailleurs, la méthode par dispersion dans le copolymère n'est applicable qu'aux principes actifs thermostables. Selon un autre mode de mise en oeuvre dudit procédé, l'étape (d) de mise en forme est avantageusement réalisée par extrusion. En variante, le procédé de préparation du film apte à servir de matrice de principe actif, conforme à l'invention, comprend (a) l'irradiation de 1'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, à une dose comprise entre 10 et 80 KGy (b) le stockage de 1'EVA irradié pendant plusieurs semaines à température ambiante ou pendant plusieurs mois à basse température (c) la copolymérisation EVA/polymère hydrophile par mise en contact de 1'EVA irradié obtenu en (b) avec des monomères hydrophiles pendant plusieurs heures, de préférence pendant 5 à 20 h, pour l'obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 % (d) le chargement du copolymère en principe actif et s'il y a lieu, c'est-à-dire lorsque 1'EVA est sous forme de poudre ou de granulé, (e) la mise en forme du copolymère obtenu sous la forme d'un film. La mesure du taux de greffage sur des échantillons tests doit être conforme à l'invention (15-50 %), après stockage. Dans le cas où 1'EVA est sous forme de film, à l'issue des étapes de greffages et de chargement en principe actif, un simple calandrage permettra d'amener ledit film à l'épaisseur désirée. De tels procédés de préparation permettent - d'obtenir une grande variété de polymères, que l'on choisit, en fonction de la substance chimique ou principe actif à charger ; et - d'éliminer le risque toxique lié à l'emploi de catalyseurs. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un copolymère EVA/inclusions hydrophiles, tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend (a) l'irradiation de 1'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, à une dose comprise entre 10 et 80 KGy (b) le stockage de 1'EVA irradié pendant plu sieurs semaines à température ambiante ou pendant plusieurs mois à basse température (c) la copolymérisation EVA/polymère hydrophile par mise en contact de 1'EVA irradié obtenu en (b) avec des monomères hydrophiles pendant plusieurs heures, pour l'obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 %. Le temps de mise en contact EVA/monomères dépend de la dose absorbée, de la concentration en monomères et de la température ; elle est de préférence comprise entre 5 et 20 heures. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, ledit copolymère obtenu est chargé en substance chimique, selon l'un des modes de chargement définis ci-dessus. Un tel procédé permet de dissocier les étapes du procédé dans le temps, ce qui permet une meilleure adaptation à l'application industrielle et facilite le stockage de ces copolymères. De tels copolymères sont particulièrement adaptés aux applications du domaine médical, agro-alimentaire ou agronomique, qui nécessitent la diffusion contrôlée d'une ou plusieurs substances chimiques, à partir d'un support solide pouvant être mis en forme (implant, par exemple, etc...). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de I'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE i : Préparation d'un copolymère EVA 18/AA 26, apte à être utilisé comme film dans un système transdermique. A. Méthode directe. I - Comso ition du milieu réactionnel On prépare une solution aqueuse contenant 18,56 kg d'acide acrylique, en présence de sel de Mohr puis, on ajoute 60 kg d'EVA 18 à la solution ci-dessus. Les caractéristiques principales de la solution obtenue sont volume total phase aqueuse # 174,1 Rapport (masses) phase aqueuse/phase solide : 3,0 acide acrylique/EVA : 0,31 Il - Irradiation (atmosshère désoxvaénée) - Débit de dose : 600 Gy h-1 - Dose absorbée : 15 KGy - Durée : 24 h (fin de réaction déterminée par dosage de l'acidité résiduelle) On obtient un taux de greffage en AA, de 26 * en 24 h environ. I1 faut noter que ces paramètres peuvent varier en fonction du dispositif d'irradiation utilisé. B. Méthode indirecte (méthode en 2 étapes). 1) Protocole opératoire - Polymère support EVA à 18 %-22 *, - Irradiation . dose absorbée . température ambiante. - Conditions de conservation température ambiante (= 20 C) - Greffage milieu réactionnel monomère : acide acrylique qualité commerciale solvant : eau inhibiteur d'homopolymérisation : sel de Mohr (C% = 8 g/l). réacteur nature verre volume nominal 1000 ml remplissage { polymère : 150 g C solution mère : 400 conditions opératoires désaréation préalable : flux d'azote pur température : 62,5 + 0,5 C. 2) Résultats (9 exDériences) Les Tableaux I et II suivants montrent les variations du taux de greffage obtenu, en faisant varier les paramètres suivants : durée d'irradiation,, durée de conservation, concentration en monomère et rapport pondéral monomère/EVA. TABLEAU I N Dose Durée Rapport AA en expérience (KGy) conservation AA/EVA sol. (jours) (g/l) 1 20 14 0,4 150 2 40 14 0,4 120 3 20 4 0,4 120 4 40 4 0,4 150 5 20 14 0,6 150 6 40 14 0,6 120 7 20 4 0,6 120 8 40 4 0,6 150 9 30 9 0,5 135 TABLEAU II REPONSES Expérience(N ) OBTENUES 1 2 3 4 5 6 7 8 9 totale 20 21h20 48 6h45 21h15 5h30 21h30 6h30 5h40 Durée(h) pour &gamma; ;=15% 10-11 2h30 5 3 4h15 3 9 4 12h15 pour &gamma;=28% 20 12 50 5h45 12 5h10 18 7 5 Taux de consommation 27,9 32,6 26,9 29,2 46,1 29,3 33,1 28,4 30,4 greffage en a.acrylique %,estimé d'apres la l'augumentation de mase 28,9 39,9 23,3 29,9 47,4 30,7 33,3 27,1 28,4 Rdtl/A.Acrylique(%) 70 81 67 73 (77) 49 55 47 56 Il ressort de ces expériences que le taux de greffage de 26 % est atteint pour la quasi totalité des expériences. Ces résultats montrent également que cette méthode indirecte permet d'obtenir - une concordance satisfaisante entre les deux modes d'estimation des taux de greffage, à savoir par dosage de l'acide acrylique résiduel et d'après la variation de masse de polymère avant et après greffage. Ces résultats sont de surcroît corroborés par le dénombrement ultérieur des sites carboxyliques fixés dans le matériau obtenu, - une durée de greffage comprise entre 5 et 20 h (n 3 excepté), - un rendement/acide acrylique : élevé (expériences 1, 2 et 4). La figure 1 représente un schéma récapitulatif du protocole opératoire, selon cette méthode indirecte. Aussi bien la méthode directe que la méthode indirecte, permettent d'obtenir un copolymère EVA/AA, dans lequel on a un pourcentage d'AA greffé, de l'ordre de 26 t. Ce copolymère peut se présenter sous forme de poudre, d'une granulométrie jusqu'à 500 pin, de granulé ou d'un film. EXEMPLE 2 : Préparation d'un film conforme à l'invention. A. A partir d'un copolymère obtenu à l'exemple 1: 1) soit on réalise directement le film par extrusion à chaud (cas des principes actifs qui ne supportent pas la chaleur), puis on charge le film ainsi obtenu en principes actifs et en excipients (dont le stimulateur de perméabilité, si nécessaire), qui ne résistent pas à l'extrusion, à l'aide d'une des méthodes évoquées ci-dessus (trempage ou diffusion essentiellement) 2) soit on mélange à homogénéité le copolymère obtenu à l'exemple 1, avec le (les) principes actifs, les stimulateurs de perméabilité et les autres excipients résistant à l'extrusion (chargement par dispersion ou par immersion dans une atmosphère saturée), puis on transforme ledit mélange en granulés (diamètre : 2-3 mm ; longueur : 4-5 mm), et on extrude à chaud lesdits granulés, jusqu'à l'obtention d'un film, dans lequel d'autres excipients peuvent être rajoutés par trempage ou diffusion. B. Essais effectués sur le film obtenu contrôle de l'épaisseur du film, . résistance à la déchirure (Norme NFQ 03011), résistance à la traction (Norme NFT 54-102). EXEMPLE 3 : Préparation d'un film chargé en kétoprofène et système transdermique obtenu à partir de ce film. 1) Obtention du copolymère EVA 18/AA 26 charaé en kétocrofène Le copolymère est obtenu conformément à l'exemple 1. 2) Préparation du mélange EVA/AA kétocrofène propylène alvcol Le film comprenant du kétoprofène est préparé selon l'exemple 2, méthode A. 2). Le propylène glycol (PG) et 1'EVA-AA sont mis en contact durant 24 heures. Le kétoprofène est ensuite ajouté et le mélange est agité 30 minutes dans un mélangeur basculant. * Granulation du mélange Le mélange est passé dans un malaxeur équipé de son système de découpe. Les granulés sont stockés dans des sacs en polyéthylène. * Extrusion Le granulé EVA-AA-kétoprofène-propylène glycol est extrudé à l'aide d'une filière pour film plat. Un ensemble de traction-refroidissement est utilisé en sortie de filière. Après extrusion, le film obtenu peut avoir une épaisseur contrôlée variant de 200 à 300 pin, suivant les besoins. 3) Mise en forme pharmaceutique : système transdermiaue On associe les différents composants dudit système trans dermique par des méthodes connues ; on obtient alors un système transdermique comprenant de l'ex- térieur vers l'intérieur (contact avec la peau) - un film imperméable aluminisé souple (complexe aluminium/polyéthylène) (support) aux dimensions convenables. - une couche de colle (XP 15362 B) préalablement diluée avec de l'acétate d'éthyle. - le film de copolymère-principe actif. - un film protecteur en polyester silicone. On enveloppe le système ainsi obtenu par exemple dans une pochette réalisée à partir d'une feuille aluminisée rigide (complexe aluminium/polyéthylène) soudée sur une feuille de film aluminisée rigide à double face (argent/blanc). A. Etude de désorption et de la dose de charge en principe actif du film obtenu. * Test de désorstion : - Film utilisé . polymère : EVA 18/AA 26 . charge du kétoprofène : 10 % du PG : 25 %, . épaisseur mm : 0,30, . surface cm2 : 7,06. - Conditions opératoires . appareil de dissolution : DissolutestX (USP XX) PROLABO, . milieu de désorption : tampon phosphate 0,05 M, . pH : 6,5, volume: 113 ml/cm2, . température : 32 C . essai réalisé à volume constant : 800 ml. - Méthode analytique . mesure de la DO en spectrophométrie UV à # max : 260 nm, . la concentration est calculée par référence à une gamme d'étalonnage. * Moyennes et écart-types de 6 expériences (Tableau III). TABLEAU III Période Quantité Rendement Taux moyen totale de la de désorbée désorption désorption heures mg % mg/24h/cm 0 0,0 + 0,0 0,0 + 0,0 0,08 6,6 + 0,4 33,2 + 2,0 0,17 8,0 + 0,4 40,1 + 2,1 0,25 8,3 + 0,5 41,8 + 2,4 0,33 8,4 + 0,5 42,3 i 2,4 0,5 8,7 + 0,5 43,8 + 2,6 0,67 9,0 + 0,5 45,3 + 2,4 1 9,4 + 0,5 47,4 + 2,7 1,5 9,9 + 0,6 49,9 + 2,9 2 10,4 # 0,6 52,2 # 2,8 4 11,8 # 0,6 59,3 # 2,8 6 13,1 # 0,7 65,7 + 3,6 8 14,1±0,9 71,0±4,5 24 18,5±1,1 92,7±5,5 2,61 48 19,9±1,1 99,8±5,5 B. Contrôle du produit fini : désorption du système transdermique à base de kétoprofène. Le contrôle de la charge en principe actif est effectué comme ci-dessus, en A. * Résultats : Moyennes et écart-types de 6 expériences (Tableau IV). TABLEAU IV Période Quantité Rendement Taux moyen totale de la de désorbée désorption désorption heures mg % mg/24h/cm2 O 0,0 f 0,0 0,0 + 0,0 0,08 1,6 + 0,5 7,6 + 2,6 0,17 2,1 f 0,7 10,1 + 3,4 0,25 2,4 f 0,9 11,8 + 4,2 0,33 2,7 f 1,0 13,2 + 4,7 0,5 3,2 + 1,1 15,5 + 5,5 0,67 3,6 + 1,3 17,3 + 6,2 1 4,2±1,5 20,7± 7,2 1,5 5,0 f 1,7 24,3 ± 8,5 2 5,6±1,9 27,1± 9,3 4 7,1±2,3 34,8±11,3 6 8,1±2,4 39,6±11,7 8 8,9±2,4 43,4±11,9 24 13,7±2,6 66,7±12,5 1,03 48 16,4±1,9 80,2± 8,3 EXEMPLE 4 : Préparation d'un système transdermique selon l'invention (principe actif : trinitrine). On procède d'une manière analogue à celle des exemples 1 et 2, avec comme polymère hydrophobe de départ, de 1'EVA 33. On obtient alors un copolymère EVA 33/AA 26. A. Etude de désorption et de la dose de charge en principe actif du film. * Test de désorption : - Film utilisé . polimére : EVA 33/AA 26, . charge en % du PA : 17 . épaisseur mm : 0,30, . surface cm2 : 7,06. - Conditions opératoires . Appareil de dissolution : Dissolutests (USP XX) PROLABO, . milieu de désorption : eau dés ionisée, . pH : 4,5-5, . volume/unité de surface du film : 127 ml/cm2 . température : 32 C, . essai réalisé à volume constant : 900 ml. - Méthodes analytiques . chromatographie phase gazeuse, la concentration est calculée par référence à une gamme d'étalonnage. * TABLEAU V Période Quantité Rendement Taux moyen totale de la de désorbée désorption désorption heures mg % mg/24h/cm 0,08 2,0 + 0,4 5,6 + 1,0 0,17 3,0 + 0,4 8,5 + 0,9 0,25 3,7 + 0,4 10,7 + 1,0 0,33 4,5 + 0,4 12,8 + 1,1 0,5 5,6± 0,8 16,0± 2,3 0,67 6,7± 0,6 19,1± 1,8 1 8,6± 0,4 24,5 1,2 1,5 10,6± 0,9 30,4± 2,1 2 12,8± 1,1 36,5± 3,1 4 20,5± 2,0 58,6± 5,4 6 26,6 ± 2,2 76,2 + 6,4 8 28,1± 1,4 80,5± 3,7 24 37,5± 1,3 107,3± 5,0 5,31 B. Contrôle du produit fini : désorption d'un système transdermique à base de trinitrine préparé conformément à l'Exemple 2. Le contrôle de la charge en principe actif est effectué comme ci-dessus en A. * Moyennes et écart-types de 5 expériences (Tableau VI). TABLEAU VI Période Quantité Rendement Taux moyen totale de la de désorbée désorption désorption heures mg % mg/24/cm 0 0,0 + 0,0 0,0 + 0,0 0,08 1,0 + 0,3 3,6 + 1,2 0,17 1,7 + 0,5 6,5 + 1,9 0,25 2,2 + 0,6 8,2 + 2,2 0,33 2,8 + 0,9 10,7 + 3,3 0,5 4,7 + 0,2 18,0 + 0,9 0,67 5,4 + 0,5 20,5 ± 2,0 1 6,7 ± 0,6 25,5 ± 2,2 1,5 7,9 + 0,5 30,0 ± 1,8 2 9,1 ± 0,4 34,4 ± 1,4 4 12,0 ± 2,0 45,3 + 7,6 6 14,7 ± 1,7 55,8 ± 6,3 8 16,9 ± 1,1 63,9 ± 4,1 24 21,3 # 2,3 80,7 + 8,6 3,02 48 25,6 ± 4,4 96,9 ± 16,7 EXEMPLE 5 :Comparaison (cinétique de l'absorption ou de désorption) de 1'EVA 18/AA 26 et de 1'EVA 18/AA 33 exemple de la nicotine. I - Absorption de nicotine tar des films irradiés A. Réticulation des films 1. Nature des films - films obtenus par extrusion de poudres poly mères a) EVA 33/AA 26 b) EVA 18/AA 26 c) EVA 33 - épaisseur = 0,3 mm et 40 cm environ de long sont traités. 2. Protocole : Les films (40 cm) sont placés dans des sachets de polyéthylène purgés et remplis d'azote avant d'être fermés par soudure. B. Absorption sur films 1. Protocole - solution à 2 % environ en nicotine (p/v) dans l'eau, 46 ml pour un échantillon de 24 mm de diamètre, et de surface d'échange égale à 9,3 cm2. On prépare un film comme précisé à l'exemple 2, méthode A. 1) (trempage) : l'absorption est faite pendant, d'une part, 3 heures et, d'autre part, 24 heures à 37 C dans un bain-marie à agitation latérale. En fin d'absorption les échantillons sont essuyés. Ils ne peuvent être séchés de façon habituelle en étuve, la nicotine étant très volatile. 2. Résultats : Les taux d'absorption sont calculés par prise de poids des échantillons en référence à un témoin qui a subi le même traitement dans l'eau. Ils sont calculés par rapport au poids final. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau VII. TABLEAU VII Absorption de nicotine par différents films Films Pf P Absorption (g) (mg) (mg/g) Absorption pendant 3 heures - Nicotine à 2 % EVA 18/AA 26 0,1920 39 202 EVA 33/AA 26 0,2132 37,6 176 EVA 33 0,1704 1,4 8,2 Absorption pendant 24 heures - Nicotine à 2 % EVA 18/AA 26 0,1842 28,6 155,3 EVA 33/AA 26 0,2591 79,5 306,8 EVA 33 0,1709 2,4 14,0 Pf : poids du film ; P : poids de nicotine. II - Désorption in vitro de nicotine car les films obtenus en I. A. Désorption après une absorption de trois heures 1. Protocole . films : EVA 18/AA 26 EVA 33/AA 26 e = 0,3 mm . volume de désorption : 46 ml d'eau par échantillon de 24 mm de diamètre et de 9,3 cm2 de surface d'échange. Maintien de la température à 37 C dans un bain-marie à agitation latérale. Renouvellement du milieu toutes les 2 heures. 2. Résultats : Ils sont rassemblés dans les Tableaux VIII et IX. TABLEAU VIII Désorption des films d'EVA 18/AA 26 (absorption de nicotine pendant 3 h) Temps Désorption Flux (heure) (mg) (cumul) (%) (g/h/cm2) 2 5,05 5,05 13 272 4 3,25 8,30 21 173,5 6 1,40 9,70 25 76,5 8 1,65 11,35 29 90 10 1,30 12,65 32 69,5 12 1,15 13,75 35 61 14 1,10 14,85 38 57,5 TABLEAU IX Désorption des films d'EVA 33/AA 26 (absorption de nicotine pendant 3 h) Temps Désorption Flux (heure) (mg) (cumul) (%) ( g/h/cm) 2 3,45 3,45 9 185 4 2,10 5,55 15 112,5 6 1,70 7,25 19 90,5 8 1,70 8,95 24 91 10 1,05 10 27 56,5 12 1,9 11,9 32 102 14 1,3 13,2 35 69,5 B. Désorption aprés absorption de 24 heures : 1. Protocole . Films : EVA 18/AA 26 EVA 33/AA 26 EVA 33 e = 0,3 mm, s = 9,3 cm2 . volume de désorption : 46 ml d'eau par échantillon, maintien de la température à 37 C dans un bain-marie à agitation latérale. Renouvellement du milieu toutes les 2 heures. 2. Résultats : Ils sont rassemblés dans les Tableaux X, XI, KIWI. TABLEAU X Désorption de nicotine à partir de films d'EVA 33 (absorption pendant 24 h) Temps Désorption Flux (heure) (mg) (cumul) (*) (g/h/cm2) 2 1,25 1,25 52 67 4 0,10 1,35 56 4,5 6 0,02 1,37 57 1 8 0,01 1,38 57,5 0,5 10 0,01 1,39 58 0,5 12 0,01 1,40 58 0,5 14 0,01 1,41 59 0,5 TABLEAU XI Désorption de nicotine à partir de films d'EVA 18/AA 26 (absorption pendant 24 h) Temps Désorption Flux (heure) (mg) (cumul) (%) (g/h/c2) 2 7,1 7,1 25 383,5 4 3,4 10,5 37 182 6 2,5 13 46 135 8 1,2 14,2 50 68 10 1 15,2 53 54 12 0,8 16 56 43 14 0,7 16,7 59 37 TABLEAU XII Désorption de nicotine à partir de films EVA 33/AA 26 (absorption pendant 24 h) Temps Désorption Flux (heure) (mg) (cumul) (%) ( g/h/cm 2 19,6 19,6 25 1055 4 6 25,6 32 325 6 4,1 29,7 37 250 8 2,5 32,2 40 135 10 1,9 34,1 43 103 12 1,8 35,9 45 95 14 1,7 37,6 47 90 Ces données montrent notamment que l'EVA 18/AA 26 - permet d'atteindre la charge maximale d'absorption rapidement (voir Tableau VII) - a une vitesse de désorption rapide. EXEMPLE 6 : Comparaison du comportement de 1'EVA 18/AA 26 et de 1'EVA 18/AA 16 : exemple de la nicotine. TABLEAU XIII Tableau synoptique des principaux résultats issus de l'a nalyse physico-chimique des supports. Critéire de comparation Type de copolymére EVA 18/AA 16 EVA 18/AA 26 Composition C 68,7 ± 0,1 71,5 ± 0,3 centésimale H 10,9 ± 0,1 11,4 ± 0,1 % C 18,2 ± 0,1 17,0 ± 0,1 N inf. à 1 % inf. à 1% Capacité d'échamge (mEq.g-) 1,91 ± 0,11 2,87 ± 0,04 Taux de greffage (%) 1,91 ± 0,9 26,0 ± 0,4 estimé Perte de masse (%) 150 C 1,3 0,6 à l'analyse 250 C 3,3 1,9 thermogravi- 400 C 25,3 22,1 500 C 91,7 90,8 Spectrométre CH2 + + à la infrarouge C=O ester + + C-O-C + + C=O acide + + OH acide + + Spectrométre de 72 + + masse 86 + + (m/e) 99 + + 13 + + Fraction soluble (%) 4,2 2,8 dans l'eau Fraction soluble dans le toluéne (%) 62 51 TABLEAU XIV Tableau synoptique des principaux résultats issus de l'é tude de comportement des supports. Critère de comparaison Type de copolymère EVA18/AA16 EVA18/AA26 Durée de chargement (min) 15 15 des poudres Taux de chargement (%) 35 25 des poudres Quantité d'eau après (%) 379 148 chargement Cinétique de désorp- (mg/45 min) 78 74 tion des poudres Taux de chargement (mg.cm 2) 7,78+0,56 6,40+0,30 des films Augmentation de sur- 2,6 1,9 face après imprégna tion Augmentation de sur- 1,4 1,3 face après séchage Augmentation de poids après imprégnation 4,7 2,9 Augmentation de poids 2,0 1,8 après séchage Quantite d'eau aprés chargement (mg.cm-) 24,1 17,1 Quantité d'eau après séchage (mg.cm~2) 6,6 7,7 Cinétique de désorp tion des films - demi-vie de la (heure) 0,63 0,81 première phase - demi-vie de la dernière phase (heure) 20,1 20,1 Ces données montrent également l'intérêt du copolymère EVA 18/AA 26.La quantité d'eau adsorbée au cours du chargement est très nettement augmentée dans le cas de l'utilisation de l'EVA 18/AA 26 ; ceci entraîne un gonflement important du film et altère ses propriétés mécaniques. EXEMPLE 7 : Préparation d'un film chargé en physostigmine et système transdermique obtenu à partir de ce film. 1) Obtention du copolymère EVA 18/AA 26 chargé en physostimine à 5 mg/cm-2 Le copolymère est obtenu conformément à l'exemple 1. 2) Preparation du mélange EVA/AA, chvso- stigmine Le film comprenant de la physostigmine est préparé selon l'Exemple 2, méthode A. 1) l'incorporation de la physostigmine est réalisée par imprégnation du film dans une solution éthanolique de physostigmine. Les conditions de chargement sont les suivantes - composition de la solution H2O/EtOH : 80/20 (v/v) - concentration de la solution en physostigmine : 20 mg/ml - conditions de trempage : à l'abri de la lumière et sous agitation pendant 3 heures. Un tel temps de chargement permet d'obtenir un taux de charge autour de 5 mg/cm2. 3) Mise en forme charmaceutiaue ; svstème transdermiaue : On associe les différents composants dudit système trans dermique par des méthodes connues ; on obtient alors un système trans dermique comprenant de l'extérieur vers l'intérieur (contact avec la peau) les mêmes constituants qu'à l'exemple 3. A. Etude de la désorption et de la dose de charge en principe actif du film obtenu. * Test de désorption Des profils de désorption ont été réalisés, dans l'eau à 37 C, sur des pastilles de film chargées dans les conditions précédentes, 3 jours et 38 jours après chargement. Ces profils sont représentés figure 2 (abscisse : temps (heures), ordonnée : physostigmine chargée (mg/cm2)). On observe une désorption progressive de la physostigmine libérée par le film. 50 % de ce qui a été fixé est désorbé en trois heures (T50) et plus de 90 % au bout de 72 heures (T90). La fraction non libérable est faible (moins de 10 %). Les deux profils sont pratiquement similaires indiquant une stabilité des conditions de désorption au cours du temps écoulé (38 j). B. Contrôle du produit fini : désorption du système transdermique à base de physostigmine. Le contrôle de charge est réalisé en dosage en HPLC, précédé d'une extraction de la physostigmine du film. La stabilité du taux de charge a été vérifié sur six semaines. I1 n'a pas été mis en évidence de variation du taux de charge au cours du temps, ce taux étant constant autour de 5 mg/cm2. C. Etude pharmacocinétique de la libération du principe actif à partir dudit système transdermique. Les études pharmacocinétiques et pharmacologiques menées chez le lapin, au cours de l'application de systèmes transdermiques de 50, 20 et 12 mm de diamètre (19,63, 3,14 et 1,13 cm2 de surface), ont montré que les concentrations plasmatiques de physostigmine se maintiennent à un plateau pendant toute la durée de l'application, et son activité par la modification de l'activité cholinestérasique. Le système trans dermique délivre la physostigmine avec un flux moyen efficace de 6,29 + 2,6 Ag/h.cm2. La demi-vie de la physostigmine après retrait du patch est équivalente à la demi-vie après administration par voie intraveineuse de physostigmine, et le dosage de la physostigmine au niveau cutané révèle des taux négligeables de physostigmine. I1 n'existe donc pas de phénomène réservoir au niveau de la peau. EXEMPLE 8 : Préparation d'un film chargé en 17ss estradiol et système transdermique obtenu à partir de ce film. 1) Obtention du copolymère EVA 18/AA 26 chargé en 17ss estradiol à 7 % Le copolymère est obtenu conformément à l'exemple 1. 2) Prétaration du mélange EVA/AA, 17ss diol, propyléne glycol, polyétiene glycol 400 Le film comprenant du 17ss estradiol est préparé selon l'Exemple 2, méthode A. 2) le propylène glycol, le PEG 400 et 1'EVA/AA sont mis en contact pendant 24 heures, puis le 17ss estradiol est ajouté et le mélange est agité 30 min dans un mélangeur basculant. On procède ensuite comme dans l'exemple 3. Lorsque le film est réalisé, il est chargé en éthanol soit par immersion dans une atmosphère saturée en éthanol (exemple 2, méthode A.2), soit par diffusion à partir d'un support imprégné en éthanol (exemple 2, méthode A.1), pour augmenter le passage cutané de l'estradiol. 3) Mise en forme pharmaceutique : systéme transdemique : On associe les différents composants dudit système trans dermique par des méthodes connues ; on obtient alors un système transdermique comprenant de l'extérieur vers l'intérieur (contact avec la peau) - un film imperméable aluminisé souple (complexe aluminium/polyéthylène) (support) aux dimensions convenables : 40 cm2. - une couche de colle (XP 15362 B : copolymère acrylique) préalablement diluée avec de l'acétate d'éthyle : 80 mg. - le film de copolymère-principe actif 1200 mg, avec PEG 400 60 mg et PG 300 mg. - un film protecteur en polyester fluoré 40 cm2. On enveloppe le système ainsi obtenu par exemple dans une pochette réalisée à partir d'une feuille aluminisée rigide (complexe aluminium/polyéthylène) soudée sur une feuille de film aluminisée rigide à double face (argent/blanc). Les différents composants du système transdermique sont soumis aux mêmes contrôles in vi tro que précédemment (voir exemple 3). Les études pharmacocinétiques menées chez des femmes ménopausées, au cours de l'application de systèmes transdermiques de 40 cm2, ont montré que les concentrations plasmatiques de 17ss estradiol restent égales aux concentrations reconnues efficaces pendant au moins 4 jours. La concentration moyenne est de 34 + 7 pg/ml entre 0 et 96 heures, comme le montre les résultats sui vante des prélèvements effectués avant pose du système transdermique conforme à l'invention (t = -24 h), donnent le taux de base de 17ss estradiol et est de l'ordre de 6 + 1 pg/ml. Le Tableau XV ci-après présente les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques du passage transcutané de l'estradiol après application d'un système transdermique conforme à l'invention, durant 96 h (n = 4). TABLEAU XV Tenps concentrations plsmatiauques heures moyenes ± écart type -24 6 ± 1 0 15 ± 12 5 55 ± 16 9 68 ± 28 24 47 ± 10 29 34 ± 12 33 35 ± 18 48 29 ± 17 72 28 ± 16 96 25 ± 8 120 8 ± 2 EXEMPLE 9 : Chargement d'une matrice en éthanol par diffusion à partir d'un support (non tissé) imprégné en principe actif (17ss estradiol). TABLEAU XVI Durée du transfert Teneur en alcool moyen (n=2) mg 1,5 6,9 21 4 8,8 28 6 9,1 27 24 9,0 27 48 9,7 29 Ce Tableau XVI présente les résultats du chargement en éthanol d'un film chargé en 17ss estradiol conforme à l'exemple 8, par diffusion à partir d'un support non tissé imprégné en éthanol. Ceci illustre que dès 1 h 30, on obtient des taux de chargement en éthanol suffisants pour l'application transdermique. La figure 3 compare ce nouveau mode de chargement (diffusion) avec le chargement par trempage dont les inconvénients ont été rappelés plus haut, et montre l'équivalence de ces procédés de chargement. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Film, apte à être utilisé comme matrice de principe actif dans un système transdermique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un polymère hydrophobe de type éthylène/acétate de vinyle (EVA) contenant au moins un principe actif et comportant 15 à 50 % d'inclusions hydrophiles formées à partir d'au moins un monomère hydrophile choisi dans le groupe qui comprend l'acrylamide, l'acrylate d'éthylène glycol, le méthylol acrylamide, le diacétone acrylamide, l'acide maléique, l'acide acrylique, l'acide fumarique, l'acide itaconique, l'acrylate de propylène glycol, le méthacrylate d'éthylène glycol, le méthacrylamide, l'acide méthacrylique, le méthacrylate de propylène glycol, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, le méthacrylate de diméthylaminoéthyle, la N-vinylpyrrolidone, l'acide vinylacétique, les acides vinylsulfoniques. 2 ) Film selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'EVA comprend jusqu'à 40 % d'acétate de vinyle, de préférence 14 à 22 %. 3 ) Film selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que lesdites inclusions hydrophiles sont formées à partir d'acide acrylique. 4 ) Film selon la revendication 3, caractérisé en ce que le pourcentage d'acide acrylique est compris entre 22 et 33 %. 5 ) Film selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit copolymère comprend de 1'EVA à 14-33 % d'acétate de vinyle, dans lequel 22-30 % d'acide acrylique sont greffés. 6 ) Film selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que copolymère, de 1'EVA à 14-22 % d'acétate de vinyle, dans lequel 26 % d'acide acrylique sont greffés. 7 ) Film selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend, en tant que copolymère, de 1'EVA à 30-36 % d'acétate de vinyle, dans lequel 26 % d'acide acrylique sont greffés. 8 ) Film selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce lesdites inclusions hydrophiles sont formées à partir d'un mélange d'acide acrylique et de N-vinylpyrrolidone. 9 ) Film selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que son épaisseur est comprise entre 50 et 500 Clam. 10-) Film selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend jusqu'à 40 % de principe actif. 11') Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, un AINS. 12-) Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, du 17ss estradiol, éventuellement associé à un progestatif. 13") Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de la physostigmine. 14") Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de la trinitrine. 15") Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de la nicotine. 16-) Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de la dihydroergotamine (DHE). 17-) Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de la bromocriptine. 18-) Film selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en tant que principe actif, de l'acide salicylique. 19 ) Film selon l'une quelconque des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que ledit principe actif est associé à au moins un stimulateur de perméabilité. 20') Système transdermique du type comprenant un support occlusif, un réservoir de principe actif, une interface adhésive et un film protecteur, caractérisé en ce que le réservoir de principe actif est constitué par un film selon l'une quelconque des revendications 1 à 19. 21-) Système transdermique selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend un film imperméable comprenant des matériaux utilisés notamment dans l'industrie alimentaire ou pharmaceutique, choisis parmi les dichlorures de polyvinylidène (PVDC), les polyéthylènes (PE), l'éthylène alcool polyvinylique, les polypropylènes, les polyesters, le polytrifluoroéthylène, éventuellement associés sous forme de complexe avec une feuille métallique, une matrice de principes actifs, constituée par un film selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, un adhésif inerte chimiquement vis-à-vis de la matrice de principes actifs et n'interférant pas dans sa capacité à désorber les principes actifs, lequel adhésif est sélectionné parmi les polymères acryliques, le polyuréthane, les silicones, 1'EVA et une feuille de protection compatible avec l'adhésif sélectionné. 22 ) Système transdermique selon la revendication 21, caractérisé en ce que la matrice de principes actifs, constituée en film, est à base d'un copolymère EVA/AA, de préférence un copolymère EVA 18/AA 26 selon la revendication 6. 23 ) Système transdermique selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit film comprend en outre un stimulateur de perméabilité dudit principe actif à travers la peau, sélectionné parmi les substances non toxiques, qui ne sont pas un solvant de la matrice polymérique, telles que des alcools et des polyols. 24 ) Système transdermique selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisé en ce qu'il contient au moins deux principes actifs. 25 ) Système transdermique selon la revendication 24, caractérisé en ce lesdits principes actifs sont répartis dans la masse de la matrice polymérique. 26 ) Système transdermique selon la revendication 24, caractérisé en ce que chaque principe actif est dans un segment différent de la matrice polymérique. 27 ) Procédé de préparation d'un film selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, apte à servir de matrice à au moins un principe actif, caractérisé en ce qu'il comprend (a) la mise en contact de l'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, et des monomères hydrophiles, (b) la polymérisation réticulée desdits monomères hydrophiles et le greffage, sur l'EVA, du polymère hydrophile obtenu (copolymérisation EVA/polymère hydrophile) par irradiation, jusqu'à obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 %, (c) le chargement de la matrice copolymèrique en principe actif et s'il y a lieu, c'est-à-dire lorsque l'EVA est sous forme de poudre ou de granulé, (d) la mise en forme du copolymère obtenu sous la forme d'un film. 28 ) Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que l'étape (b) de copolymérisation est réalisée en milieu liquide, en présence d'un inhibiteur d'homopolymérisation des monomères hydrophiles. 29 ) Procédé selon la revendication 27 ou la revendication 28, caractérisé en ce que l'étape (b) de copolymérisation est réalisée en milieu liquide, en présence d'agents de réticulation choisis parmi les composés polyinsaturés suivants : le méthylène bis acrylamide, le divinylbenzène, le cyanurate de triallyle, les acrylates ou les méthacrylates d'éthylène, butylène et tetraéthylène glycol, l'orthophosphate de triallyle. 30') Procédé selon l'une quelconque des revendications 27 à 29, caractérisé en ce que cette étape (b) est réalisée en irradiant pendant plusieurs heures la solution, par un rayonnement ionisant, la dose totale d'irradiation étant comprise entre 0,5 et 50 KGy, pour l'obtention d'un taux de greffage de polymères hydrophiles compris entre 15 et 50 %. 31-) Procédé selon l'une quelconque des revendications 27 à 30, caractérisé en ce que l'étape (c) de chargement en principe actif est réalisée avant l'étape (d) de mise en forme. 32 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 27 à 30, caractérisé en ce que l'étape (c) de chargement en principe actif est réalisée après l'étape (d) de mise en forme. 33 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 27 à 32, caractérisé en ce que ladite étape (c) de chargement en principe actif peut être réalisée par l'une quelconque des méthodes suivantes . trempage, dispersion dans le copolymère, . diffusion à partir d'un support imprégné en principe actif, immersion dans une atmosphère de vapeur saturante. 34 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 27 à 33, caractérisé en ce que l'étape (d) de mise en forme est avantageusement réalisée par extrusion. 35') Procédé de préparation du film apte à servir de matrice de principe actif, selon l'une quel conque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend (a) l'irradiation de 1'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, à une dose comprise entre 10 et 80 KGy (b) le stockage de l'EVA irradié pendant plusieurs semaines à température ambiante ou pendant plusieurs mois à basse température (c) la copolymérisation EVA/polymère hydrophile par mise en contact de 1'EVA irradié obtenu en (b) avec des monomères hydrophiles pendant plusieurs heures, pour l'obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 % (d) le chargement du copolymère en principe actif et s'il y a lieu, c'est-à-dire lorsque 1'EVA est sous forme de poudre ou de granulé, (e) la mise en forme du copolymère obtenu sous la forme d'un film. 36 ) Procédé de préparation d'un copolymère EVA/inclusions hydrophiles, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend (a) l'irradiation de l'EVA, sous forme de poudre, de granulé ou de film, à une dose comprise entre 10 et 80 KGy (b) le stockage de 1'EVA irradié pendant plusieurs semaines à température ambiante ou pendant plusieurs mois à basse température ; et (c) la copolymérisation EVA/polymère hydrophile par mise en contact de 1'EVA irradié obtenu en (b) avec des monomères hydrophiles pendant plusieurs heures, pour l'obtention d'un copolymère EVA/polymère hydrophile, dans lequel le taux de greffage du polymère hydrophile est compris entre 15 et 50 %. 37 ) Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que le copolymère obtenu est chargé en sub stance chimique, selon l'un des modes de chargement de la revendication 33.