Brevet FR2708201A1 — publié le 19950203

1. La présente invention concerne l'utilisation de dérivés d'acétamide et leurs isomères optiques pour la fabrication de médicaments modifiant le comportement de prise alimentaire. La présente invention vise plus particuliè- rement l'utilisation de composés de formule: R1 R H-S (O)n -CH -CO-NH-R3 () dans laque1a-.. . R1 est choisi parmi H, 4-fluoro, 3-fluoro et 4-chloro, R2 est choisi parmi H, 4-fluoro et 3-fluoro, R3 est choisi parmi H, OH et isopropyle et n = 0 ou 1. Ces composés comprennent notamment: 1 'adrafinil ou acide benzhydrylsulfinylacétohydroxamique (décrit dans FR-A-2 326 181), le modafinil ou benzhydrylsulfinylacétamide (décrit dans FR 2 385 693), le 4-fluoro benzhydrylsulfinylacétamide, le 4-chloro benzhydrylsulfinylacétamide, le 4,4'-difluoro benzhydrylsulfinylacétamide, le N-isopropyl-benzhydrylsulfinylacétamide, (décrits dans FR-A-2 528-038) le 3,3'-difluoro- benzhydrylsulfinylacétamide, (décrit dans FR-A-2 601 673) le 4,4'- difluorobenzhydrylthioacétamide, (décrit dans FR-A-2 602 768) et le benzhydrylthioacétamide (décrit dans FR-A-2 606 015). Les composés ont été décrits comme stimulants du système nerveux central. On a maintenant découvert que ces composés peuvent être également utilisés en thérapeutique comme modificateurs ou régulateurs du comportement de prise alimentaire chez l'homme et les animaux. La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation des composés de formule I et leurs isomères optiques pour la fabrication d'un médicament modifiant le comportement de prise alimentaire. Le médicament permet en particulier de retarder la prise alimentaire et peut donc constituer une aide précieuse pour la régulation du poids, notamment chez les individus qui suivent un régime alimentaire. Le médicament peut être présenté notamment sous une forme convenant pour l'administration par voie orale. Généralement les doses administrées sont infé- rieures à celles utilisées pour stimuler le système nerveux central. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les effets des composés de formule I sur la prise alimentaire. EFFET DU MODAFINIL SUR LA CONSOMMATION DE NOURRITURE CHEZ LA SOURIS La méthode utilisée a été décrite par Ladurelle et coll. (LADURELLE N, DUTERTRE-BOUCHER D, COSTENTIN J (1991) Stimulation of Dl and D2 dopamine receptors produces additive anorectic effects. Fundam Clin Pharmacol, 5, 481-490). Les souris (mâle, MNRI, JANVIER) à jeun depuis 18 heures (eau ad libitum), sont mises en cage individuelle après l'administration intra- péritonéale de modafinil, en suspension dans une solution de gomme arabique, sous un volume de 20 ml/kg. Un biscuit, préalablement pesé, est placé dans chaque cage, 30 minutes après l'administration de modafinil. la consomma- tion de nourriture est déterminée par pesée du biscuit 15, 30, 60, 120 et 180 minutes après son introduction. La consommation de nourriture pour les périodes 0-15, 15-30, 30-60, 60-120 et 120-180 minutes est présentée dans le tableau suivant: MODAFINIL Quantité de nourriture ingérée (mg t E.S.M.) pendant la période mg/kg Nombre i.p. 0- 1.5 min 15-30 min 30-60 min 60-120 min 120-180 min 0 36 443 235 329 358 340 + 18.3 15.5 t 27.8 t 38-8 t 41.5 2 12 335 168 246 392 400 + 29.5 + 26.9 + 33.7 + 50.8 + 83.3 -- * 4 12 330 150 243 432 400 + 29.8 + 30.3 t 34.1 64.4 + 87.8 8 12 276 119 263 466 363 M 4 + 21.1 + 25.2 t 27.5 72.4 + 76.1 16 36 285 131 251 519 399 + 19.5 + 12.0 + 17.0 t 23.4 t 39.0 ** 32 24 217 84 215 505 567 + 20.9 + 13.2 + 16.2 + 38.5 + 61.3 25. -- 64 24 172 51 125 360 497 t 20.0 t 6.1 4 12.7 + 33.0 t 35.4 128 Z4 150 38 100 255 266 t 19.3 + 6.8 + 14.3 + 49.3 + 22.9 Pour permettre une meilleure appréciation des quantités de nourriture ingérée, la consommation est calculée, par 5 minutes, pour chaque période. MODAFINIL Nourriture ingérée (mg + E.S.M.) par 5 min pendant la période mg/kg Nomhr ip- iso 0-15 min 15-30 min 30-60 min 60-120 min 120-180 min O 36 148 78 55 30 28 + 6.1 5-2 + 4-6 + 3.2 3.5 2 12 112 56 41 33 33 + 9.8 + 9.0 + 5.6 + 4.2 4 6.9 4 12 110 50 41 36 33 4 9.9 + 10.1 4 5.7 + 5.4 + 7.3 8 12 92 40 44 39 30 + 7.0 + 8.4 + 4.6 + 6.0 + 6.3 16 36 95 44 42 43 33 + 6.5 + 4.0 + 2.8 + 1.9 - 3.3 ='' __ *m - - ** 32 24 72 28 36 42 47 + 7.0 +4.4 + 2.7 + 3.2 + 5.1 64 24 57 17 21 30 41 + 6.7 + 2.0 + 2.1 + 2.7 + 2.9 128 24 50 13 17 21 22 + 6.4 + 2.3 + 2.4 4.1 + 1.9 Le modafinil, administré par voie intra- péritonéale, 30 minutes avant le début de l'essai, entraîne une diminution significative de la prise de nourriture chez la souris, dès la plus faible dose étudiée (2 mg/kg). Cette diminution, dose dépendante, est observée pendant les 60 premières minutes de l'essai aux doses de 16, 32, 64 et 128 mg/kg. L'augmentation significative de la prise de nourriture observée 90 minutes après administration de 16 et 32 mg/kg de modafinil est interprétée comme une compensation de la diminution observée pendant les 60 premières minutes de l'essai. En effet, la consommation totale de nourriture pendant toute la durée de l'essai n'est pas singificativement différente de celle du lot témoin. REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule: Ri R1 H-S (O)n-CHf- CO-NH- ( I) dans laquelle: R1 est choisi parmi H, 4-fluoro, 3-fluoro et 4- chloro, R2 est choisi parmi H, 4-fluoro et 3-fluoro, R3 est choisi parmi H, OH et isopropyle et n = 0 ou 1, et de leurs isomères optiques, pour la fabrication d'un médicament modifiant le compor- tement de prise alimentaire. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le composé est choisi parmi: l'adrafinil ou acide benzhydrylsulfinylacétohydroxamique, le modafinil ou benzhydrylsulfinylacétamide, le 4-fluoro benzhydrylsulfinylacétamide, le 4-chloro benzhydrylsulfinylacétamide, le 4,4'-difluoro benzhydrylsulfinylacétamide, le N-isopropylbenzhydrylsulfinylacétamide, le 3,3'-difluorobenzhydrylsulfinylacétamide, le 4,4'-difluorobenzhydrylthioacétamide, et le benzhydrylthioacétamide. 3. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le composé est le modafinil.