Brevet FR2699175A1 — publié le 19940617

La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux composés répondant aux formules générales I, II, m, IV et V: - où R désigne un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle, - où R1 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, - où R2, R3, R4, R5 désignent un atome d'hydrogène ou de fluor ou de chlore ou de brome ou le groupe triflurométhyle ou le groupe hydroxyle ou le groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tels acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc... ou le groupe carboxyméthyloxy ou le groupe la-D-glucopyranosyloxy ou le groupe 1 B-D-glucopyranosyloxy, - où Ar désigne un cycle benzénique non substitué, ou désigne un cycle benzénique substitué sur sa position 3 par un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tels acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc..., ou désigne un cycle benzénique substitué sur sa position 4 par un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tel acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc , ou désigne un cycle benzénique substitué sur ses positions 3 et 4 par un groupe hydroxyle et par un groupe méthoxy respectivement ou par un groupe hydroxyle et par un groupe acyloxy tel acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc , respectivement , ou désigne un cycle benzénique substitué sur ses positions 3 et 4 par un groupe méthoxy et par un groupe hydroxyle respectivement ou par un groupe acyloxy tel acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc...et par un groupe hydroxyle respectivement. Ces composés peuvent également exister sous leurs formes tautomères représentées par les formules Ia, IIa, IIa, Wa et Va: L'invention concerne par conséquent aussi bien les composés de formule générale I à V que ceux de formule générale Ia à Va. Dans la présente description les nouveaux composés seront considérés comme répondant aux formules générales I à V, cela pour des raisons de commodité. La présente invention concerne aussi les sels obtenus à partir des composés de formules I à V. L'invention concerne également un procédé permettant de préparer l'ensemble des composés de formules générales I à V. Les composés décrits dans l'invention sont susceptibles de manifester des propriétés alpha-2-adrénergiques et veinotoniques utiles en thérapeutique. En effet il est déjà connu que les produits de structure 2-(arylimino)imidazolidine tels la clonidine, la xylazine, la tramazoline et le composé UK-14,304 qui tous possèdent la structure partielle 2-imino imidazolidine et qui ne diffèrent que par leur substituant aromatique présent sur l'atome d'azote de la fonction imine développent des propriétés agonistes des récepteurs alpha-2- adrénergiques très accentuées et sélectives voire spécifiques de ce type de récepteur, c'est à dire ne présentant qu'une très faible affinité pour les récepteurs alpha-l-adrénergiques. (voir "Structural demands for alpha-2-receptor activity" de R. RUFFOLO et coll. in "The Alpha-2-adrenergic Receptors" L.E.LIMBIRD, Humana Press - 1988 - p. 122 à 175). Ces produits, lipophiles, traversent la barrière hématoméningée et exercent leur activité agoniste sur les récepteurs alpha-2-adrénergiques au niveau central et manifestent pour cela des propriétés hypotensives qui justifient, pour certains produits, leur utilisation en thérapeutique comme médicaments antihypertenseurs. ll est d'autre part connu que le système vasculaire est équipé des récepteurs de type alpha-ladrénergique et de type alpha-2-adrénergique mais que les artères possèdent essentiellement des récepteurs de type alpha-l-adrénergique tandis que les veines possèdent essentiellement des récepteurs de type alpha-2-adrénergique. ( voir "Alpha-adrenoreceptors : a critical review" de J.C.McGRATH et coll. in "Medicinal Research Review, 1989, 2(4), 407-533. ). La recherche de produits dont le site d'action serait à la fois purement périphérique et non central et purement veineux et non artériel, en vue d'obtenir une activité veinotonique principale, passe par la recherche de produits ne traversant pas la barrière hématoméningée et d'activité agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques et dépourvus d'activité alpha-ladrénergique. L'originalité de l'invention repose sur le fait que, tout en respectant les contraintes structurales nécessaires au développement d'une activté agoniste alpha-2-adrénergique (inductrice au niveau périphérique d 'une constriction vasculaire) et non alpha-l-adrénergique [ et le motif structural 2-(arylimino)imidazoldine est choisi pour cela ], la sélectivité d'activité pour le système veineux est apportée par une diminution de la lipophilie des composés de l'invention par rapport à celle des médicaments antihypertenseurs d'action centrale telle la clonidine et surtout par le choix d'un fragment structural utile en raison de son tropisme sélectif pour le système veineux qui a été placé en remplacement du cycle aromatique des produits antihypertenseurs d'activité agoniste alpha-2-adrénergique centrale telle la clonidine comme substituant de l'atome d'azote de la fonction imine dans la structure 2-iminoimidazolidine nécessaire pour le développement de l'activité agoniste alpha2-adrénergique.Ce fragment structural, de caractère assez largement aromatique, est choisi parmi les structures coumarine, chromone et flavone qui toutes trois sont connues, par leur usage thérapeutique, pour leur tropisme très sélectif pour les veines. En effet même à forte posologie (plus de un gramme par jour par voie orale chez l'homme) les médicaments à base de coumarine, esculétol, méthylesculétol, diosmine, hespérétine et autres flavonoides sont connus comme protecteurs vasculaires du système veineux et comme veinotoniques dépourvus de toute activité sur le système artériel. La structure choisie pour les composés de rinvention associe donc, en respectant les contraintes structurales propres de chacune des deux activités, à la fois l'activité agoniste alpha-2-adrénergique et l'activité sur le système veineux, ce qui permet une amélioration de l'activité veineuse vasoconstrictive, composante primordiale d'une bonne correction des troubles de la pathologie veineuse. Les composés de l'invention sont originaux à notre connaissance. L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés de formule générale I à V et leurs sels en plusieurs étapes, procédé selon lequel: a) les amines dont les formules générales ( VI à X ) sont illustrées ci-dessous ou leurs sels simules - où R1,R2, R3, R4, R5 ont les significations précédemment données sont, dans une première étape, mises en réaction avec la l-acétylimidazolidin-2-one en présence d'oxychlorure de phosphore (POC13)en excès à 500C ou à reflux durant un temps suffisant déterminé grâce à un suivi de la réaction par analyse du mélange réactionnel en C.C.M. Après alcalinisation à 0-40C les composés sont obtenus solides ou extraits par un solvant organique non miscible à l'eau tel le chloroforme. Ils peuvent être purifiés par recristallisation au sein d'un solvant adéquat (éthanol, oxyde de diéthyle, acétone, etc... ) ou d'un mélange de solvants (éthanol - oxyde de diéthyle,éthanol - eau, etc....). b) les composés amides ainsi obtenus dans la première étape peuvent être hydrolysés dans une seconde étape en milieu acide chlorhydrique dilué à température comprise entre 50"C et 100 C jusqu'à solubilisation.ou, de manière exceptionnelle, par l'eau à l'ébullition. L'alcalinisation prononcée de la solution aqueuse suivie éventuellement de sa réduction de volume par évaporation partielle fournit un précipité qui peut être purifié par recristallisation dans un solvant adéquat (éthanol, chloroforme, acétone, etc...) ou dans un mélange de solvants (éthanol + oxyde de diéthyle, chloroforme + oxyde de diéthyle ....etc). * Les groupes acétyloxy éventuellement présents dans la structure moléculaire sont hydrolysés à ce stade dévoilant pour chacun un groupe hydroxyle; dans ce cas l'alcalinisation terminale est obtenue préférentiellement à l'aide de carbonate monosodique ou par une solution aqueuse de carbonate disodique très diluée. * dans le cas où R2 et/ou R3 et/ou R4 et/ou Rs désigne un groupe acyloxy et /ou dans le cas où Ar est porteur de substituant(s) acyloxy et si on désire libérer le(s) groupe(s) hydroxyle correspondant(s), on réalise l'hydrolyse de ces fonctions ester ( groupe acyloxy) grâce à un choix de conditions opératoires plus sévères ( acide chlorhydrique plus concentré, température de 100 C, durée de réaction plus prolongée ) ou grâce à une hydrolyse alcaline précautionneuse et rapidement conduite (en présence de carbonate disodique par exemple); dans cette dernière éventualité il est nécessaire de revenir en mileu acide avant d'entreprendre l'alcalinisation terminale par action de carbonate monosodique préférentiellement. * dans le cas où R2 et/ou R3 et/ou R4 et/ou Rs désigne un groupe méthoxy et /ou dans le cas où Ar est porteur de substituant(s) méthoxy et si on désire libérer le(s) groupe(s) hydroxyle correspondant(s) une étape ultérieure réalise l'hydrolyse de la (des) fonction (s) éther méthylique (groupe méthoxy), par exemple à l'aide d'acide bromhydrique en solution aqueuse à 47%, suivie d'une alcalinisation terminale par du carbonate monosodique préférentiellement.Une évaporation partielle du solvant suivie d'une extraction par un solvant organique non miscible à l'eau fournit alors le produit de structure I à V porteur d'un groupe hydroxyle que l'on purifie par recristallisation comme indiqué précédemment; c) les composés de formules générales I à V peuvent être préparés aussi à l'état de sels selon les méthodes usuelles On peut citer par exemple 1' action sur le composé basique obtenu dans la deuxième étape , en présence d'un solvant anhydre adéquat (méthanol ou éthanol, etc...) ou d'un mélange de solvants anhydres (méthanol + oxyde de diéthyle ou éthanol + oxyde de diéthyle, etc....), d'un hydracide halogéné tel le chlorure d'hydrogène par exemple ou 1' action d'une solution, dans un solvant adéquat et anhydre (ou contenant le minimum d'eau), d'acide maléique ou d'acide fumarique ou d'acide malique ou d'acide succinique ou d'acide phosphorique ou d'acide tartrique ou d'acide toluène sulfonique ou d'acide théophylline-7-acétique ou d'acide chromone-2-carboxylique ou d'acide 2,5dihydroxybenzènesulfonique ou d'acide nicotinique. EXEMPLE 1 - Préparation de la I-acétyl-2-( [(2-oxo-2H-benzopyran)-3 -yl]imino) imidazolidine. On chauffe un mélange de 1,61 g (0,010 mole) de 3-aminocoumarine, de 1,28 g (0,010 mole) de 1-acétylimidazolidin-2-one et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore à reflux durant 3 heures. On évapore à sec sous pression réduite l'excès d'oxychlorure de phosphore. Le résidu est traité par 20 cm3 d'eau glacée. Les impuretés solides sont filtrées. Le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 %. Cette solution alcaline est extraite par du chloroforme (3 x 100 cm3). Les fractions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Après lavage à l'oxyde de diéthyle (5 cm3) et recristallisation du résidu dans le mélange (éthanol - oxyde de diéthyle), on obtient 0,85 g (31 % de la théorie) de l'imidazolidine N-acétylée ayant un P.F. = 254-2560C D'une façon analogue (traitement identique) mais en opérant à la température de 50"C durant 3 jours, on peut obtenir le produit suivant: i -acétyl-2- f [(4-méthyl-2-oxo-2H-benzopyran)-3 -yl] imino J imidazolidine rendement = 50 % de la théorie;P.F. = 1740C EXEMPLE 2- Préparation de la i-acétyl-2-([(6,7-diméthoxy-4-méthyl-2-oxo-2H- benzopyran)-3-yl]imino } imidazolidine On chauffe un mélange de 1,2 g (0,005 mole) de 6,7-diméthoxy-4-méthylcoumarine, de 0,64 g (0,005 mole) de l-acétylimidazolidin-2-one et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore à reflux durant 1 heure. On évapore à sec sous pression réduite l'excès d'oxychlorure de phosphore. Le résidu est traité par 20 cm3 d'eau glacée. Les impuretés solides sont filtrées. Le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 %. Cette solution alcaline est extraite par du chloroforme (3 x 100 cm3). Les fractions chloroformiques réunies sont chauffées à reflux durant 5 minutes en présence de 1 gramme de charbon végétal activé puis filtrées. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre le chloroforme est évaporé sous pression réduite. La recristallisation dans de l'acétone ou dans un mélange (alcool éthylique-eau) fornit 0,35 g (20 % de la théorie) de l'imidazolidine Nacétylée ayant un P.F. = 2550C EXEMPLE 3- Préparation du 1 -acétyl-2- f [(2-méthyl-4-oxo-4H-benzopyran)-3-yl] imino J imidazolidine. On chauffe un mélange de 2,12 g (0,010 mole) de 3-amino-2-méthylchromone, de 1,28 g (0,010 mole) de 1-acétylimidazolidin-2-one et de 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore à 50"C durant 20 heures. On évapore à sec sous pression réduite l'excès d'oxychlorure de phosphore. Le résidu est traité par 20 cm3 d'eau glacée. Les impuretés solides sont filtrées. Le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30 %. Cette solution alcaline est extraite par du chloroforme (3 x 100 cm3). Les fractions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le liquide visqueux obtenu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle anhydre qui est éliminé. On obtient 1,5 g (53 % de la théorie) de l'imidazolidine N-acétylée ayant un P.F. = 1360C D'une façon analogue (solvant, température et traitement identiques) on peut obtenir les produits suivants: i -acétyl-2- f [(4-oxo-4H-benzopyran)-3 -yl]imino )imidazolidine rendement = 65 % de la théorie; P.F. = 2480C- i -acétyl-2- f [(4-oxo-2-phényl-4H-benzopyran)-3-yl]imino )imidazolidine. rendement = 21 % de la théorie; P.F. = 1750C EXEMPLE 4 - Préparation du chlorhydrate de la 2-( [(2-oxo-2H-benzopyran)-3-yl] imino) imidazolidine. On chauffe 1,8 g (0,0066 mole) de l-acétyl-2-f[(2-oxo-2H-benzopyran)-3-yl]iminoJ imidazolidine en présence de 15 cm3 d'acide chlorhydrique et de 30 cm3 d'eau à la température de 50"C jusqu'à solubilisation. Après refroidissement on alcalinise le milieu par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30%. Le précipité obenu est filtré, séché puis repris par 20 cm3 d'éthanol. On fait passer dans la solution obtenue un courant de chlorure d'hydrogène. Le précipité obtenu est filtré et séché. On obtient 0,7 g (40 % de la théorie) du chlorhydrate de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. = 250"C EXEMPLE 5- Préparation de la 2-f [(4-méthyl-2-oxo-2H-benzopyran)-3-yl]imino J imidazolidine. Le mélange de 1,42g (0,005 mole) de i-acétyl-2-f[(4-méthyl-2-oxo-2H-benzopyran)-3-yl] imino)imidazolidine, de 2 cm3 d'acide chlorhydrique et de 20 cm3 d'eau est chauffé à 500C jusqu'à solubilisation. Après refroidissement l'alcalinisation du milieu par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% fournit un précipité qui est filtré et séché. Après recristallisation dans le mélange (éthanol-oxyde de diéthyle) on obtient 0,5 g (41 % de la théorie) de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. voisin de 290"C EXEMPLE 6 - Préparation de la 2-{[(6,7-diméthoxy-4-méthyl-2-oxo-2H-benzopyran)-3-yl] imino J imidazolidine. Le mélange de 0,7 g (0,002 mole) de i-acétyl-2-f[(6,7-diméthoxy-4-méthyl-2-oxo-2H- benzopyran)-3-yl]imino}imidazolidine,de 1 cm3 d'acide chlorhydrique et de 10 cm3 d'eau est chauffé à 60"C jusqu'à solubilisation puis refoidi. Son alcalinisation par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% fournit un précipité qui est filtré, lavé avec 3 cm3 d'éthanol froid et séché. Après recristallisation dans le mélange (chloroforme - oxyde de diéthyle) on obtient 0,13 g (21 % de la théorie) de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. = 224"C EXEMPLE 7 - Préparation du chlorhydrate de la 2-( [(4-oxo-4H-benzopyran)-3-yl] imino) imidazolidine. Le mélange de 0,9 g (0,0033 mole) de I-acétyl-2( [(4-oxo-4H-benzopyran)-3 -yl]imino) imidazolidine, de 10 cm3 d'acide chlorhydrique et de 20 cm3 d'eau est chauffé au reflux durant une heure puis refroidi. Son alcalinisation par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% fournit un précipité qui est filtré, lavé avec 5 cm3 de méthanol refroidi et séché. Ce produit pur (0,7 g) ayant un P.F. = 2100C est dissout dans 25 cm3 d'éthanol.tiédi. Après refroidissement on fait passer dans cette solution un courant de chlorure d'hydrogène. Le précipité obtenu est filtré et séché. On obtient 0,75 g (79 % de la théorie) du chlorhydrate de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. = 270C C EXEMPLE 8 - Préparation du chlorhydrate de la 2-( [(2-méthyl-4-oxo-4H-benzopyran)-3-yl] Imino J imidazolidine. Le mélange de 1,42 g (0,005 mole) de l-acétyl-2-([(2-méthyl-4-oxo-4H-benzopyran)-3-yl] imino)imidazolidine, de 25cm3 d'acide chlorhydrique et de 25 cm3 d'eau est chauffé au reflux durant une heure puis refroidi et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'éthanol froid. Après filtration le solide obtenu est dissout dans 20 cm3 d'eau. Cette solution aqueuse alcalinisée jusqu'à pH = 9 environ laisse précipiter un solide qui est filtré, séché puis dissout dans 30 cm3 de méthanol. On fait passer dans cette solution un courant de chlorure d'hydrogène. Le précipité obtenu est filtré et séché. On obtient 0,9 g (65 % de la théorie) du chlorhydrate de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. > 2600C. EXEMPLE 9 - Préparation de la 2-( [(4-oxo-2-phényl-4H-benzopyran)-3 -yl] imino) imidazolidine. Le mélange de 2,0 g (0,0057 mole) de 1-acétyl-2-{[(4-oxo-2-phényl-4H-benzopyran)-3-yl] iminolimidazolidine et de 70 cm3 d'eau est chauffé à reflux jusqu'à solubilisation puis refoidi. Son alcalinisation par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% fournit un précipité qui est filtré, lavé avec (2x10) cm3 d'oxyde de diéthyle et séché. On obtient 0,78 g (43 % de la théorie) de l'iminoimidazolidine attendue ayant un P.F. = 1650C. li faut noter que l'analyse élémentaire de ce produit: [C % % (trouvé =68,30; calculé = 68,78) - H % (trouvé =5,10; calculé = 5,13) - N % (trouvé = 13,07 ; calculé = 13,37) ] témoigne que le produit cristallise avec 1/2 molécule d'eau: sa formule brute correspond à M, 1/2 H2O où M (masse moléculaire de la base de formule C18 Hi5N3O2) est égale à 305,3. Les analyses de spectrométrie IR et de RMN 1H sont conformes. Ce produit obtenu peut donc être considéré comme pur. Les composés ainsi préparés conformément aux procédés décrits ci-dessus peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels physiologiquement supportables aux fins de thérapeutique médicamenteuse des troubles phlébologiques accompagnés en particulier d' insuffisance veineuse. REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés dérivés de la structure 2-iminoimidazolidine répondant aux formules générales I à V ci-après: - où R désigne un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle, - où R1 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, - où R2, R3, R4, R5 désignent un atome d'hydrogène ou de fluor ou de chlore ou de brome ou le groupe triflurométhyle ou le groupe hydroxyle ou le groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tels acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, ou le groupe carboxyméthyloxy ou le groupe la-D-glucopyranosyloxy ou le groupe 1 ss-D-glucopyranosyloxy, - où Ar désigne un cycle benzénique non substitué, ou désigne un cycle benzénique substitué sur sa position 3 par un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tels acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, ou désigne un cycle benzénique substitué sur sa position 4 par un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxy ou un groupe acyloxy tel acétyioxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, ou désigne un cycle benzénique substitué sur ses positions 3 et 4 par un groupe hydroxyle et par un groupe méthoxy respectivement ou par un groupe hydroxyle et par un groupe acyloxy tel acétyioxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, respectivement, ou désigne un cycle benzénique substitué sur ses positions 3 et 4 par un groupe méthoxy et par un groupe hydroxyle respectivement ou par un groupe acyloxy tel acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, et par un groupe hydroxyle respectivement. 2) Nouveaux composés qui sont les sels des produits désignés ci-dessus et dont les structures sont semblables à celles décrites dans la revendication 1) mais modifiées par la salification de chacun de ces produits par une molécule d'acide tel un hydracide halogéné, tel un acide carboxylique -' X tel un acide sulfonique ou tel I;;acide phosphorique, 3) Procédé pour fabriquer les composés mentionnés dans la revendication 1) en deux étapes: a) tout d'abord en faisant réagir les amines possédant les structures générales VI à X ci-après: - où R1,R2, R3, R4, R5 et Ar ont les significations précédemment données avec la 1-acétylimidazolidin-2-one et avec l'oxychlorure de phosphore en excès à 50 OC ou à reflux durant un temps suffisant.Les produits sont extraits en milieu alcalin par un solvant organique non miscible à l'eau et sont purifiés par recristallisation au sein d'un solvant adéquat (éthanol, chloroforme, acétone, par exemple) ou dans un mélange de solvants (éthanol + oxyde de diéthyle, chloroforme + oxyde de diéthyle, par exemple). b) La deuxième étape consiste en une hydrolyse des composés obtenus précédemment soit en milieu acide chlorhydrique dilué à une température comprise entre 50 OC et 100 OC, soit par l'eau à l'ébullition. Le mélange réactionnel alcalinisé est extrait par un solvant organique non miscible à l'eau (chloroforme, oxyde de diéthyle par exemple) ou par un mélange de solvants (chloroforme + oxyde de diéthyle, par exemple). L'élimination du solvant d'extraction par évaporation fournit le produit attendu qui est purifié par recristallisation fractionnée dans un solvant adéquat (éthanol, chloroforme, acétone, par exemple) ou dans un mélange de solvants (éthanol + oxyde de diéthyle, chloroforme + oxyde de diéthyle, par exemple). 4) Procédé pour fabriquer les sels cités dans la revendication 2) après obtention des composés décrits dans les revendications 1) et 3) par l'action sur le composé basique obtenu selon la revendication 3), en présence d'un solvant anhydre adéquat (méthanol ou éthanol, par exemple) ou d'un mélange de solvants anhydres (méthanol + oxyde de diéthyle ou éthanol + oxyde de diéthyle, par exemple), d'un hydracide halogéné tel le chlorure d'hydrogène par exemple ou r action d'une solution, dans un solvant adéquat et anhydre (ou contenant le minimum d'eau), d'acide maléique ou d'acide fumarique ou d'acide malique ou d'acide succinique ou d'acide phosphorique ou d'acide tartrique ou d'acide toluène 4-sulfonique ou d'acide théophylline-7-acétique ou d'acide chromone-2-carboxylique ou d'acide 2,5-dihydroxybenzènesulfonique ou d'acide nicotinique. 5) Les composés mentionnés dans les revendications 1) et 3) et leurs sels décrits dans les revendications 2) et 4) peuvent être inclus dans des préparations pharmaceutiques appropriées et être utilisés comme médicaments développant une activité alpha-2-adrénergique et veinotonique dans les troubles phlébologiques et dans les indications thérapeutiques liées à l'insuffisance veineuse.