Brevet FR2708611A1 — publié le 19950210

SEL DE CODEINE DE L'ACIDE 2-(3-BENZOYLPHENYL)PROPIONIQUE, PROCEDE D'OBTENTION ETCOMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LE CONTENANT La présente invention concerne le sel de codéine de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le contenant. Les antiinflammatoires non stéroidiens présentent deux défauts majeurs : -une mauvaise tolérance gastrique; -une faible solubilité dans l'eau ne permettant pas une absorption rapide donc une efficacité immédiate. On a maintenant trouvé que le sel de codéine de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique permet de s'affranchir de ces deux inconvénients. La présente invention concerne donc le sel de codéine de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique, de formule (I) : L'intérêt de la présente invention réside dans le fait que le sel, substance homogène de nature physique unique, réunit une composante analgésique périphérique apportée par l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (Scand. J. Rheumatol. Suppl., 1976, 14, 33-44; Brain Res., 1990, 536, 201-206) et une composante analgésique centrale, apportée par la codéine (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, 215, 3, 668-672; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1963, 140, 155-161). Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation du sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique. Le composé de l'invention est préparé par addition de codéine base de formule (II) : ou d'un de ses sels avec des acides inorganiques comme le phosphate ou des diacides organiques comme l'oxalate, le fumarate ou le maléate, à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique de formule (III) : sous sa forme acide ou salifié par une amine organique, moins basique que la codéine, comme la triéthylamine, ou par un métal, préalablement dissouts dans un solvant organique. La réaction est réalisée à une température comprise entre 0[deg]C et la température d'ébullition du solvant choisi, de préférence à température ambiante. Les solvants réactionnels peuvent être choisis parmi les alcools comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que par exemple le méthanol ou l'éthanol, les solvants chlorés, tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers, de préférence l'éther éthylique ou isopropylique, et les esters d'acide, tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle. Lors de la réaction, le sel de codéine et celui de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique sont choisis de façon à ce que la combinaison de l'acide salifiant la codéine et la base associée à l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique conduise à un composé parfaitement insoluble dans le milieu réactionnel, ou très volatil. Au minimum, on tranforme la quantité équimoléculaire de codéine ou d'un de ses sels. Le sel de l'invention est isolé soit après évaporation du solvant réactionnel, soit par cristallisation, et est caractérisé par des méthodes spectroscopiques usuelles (Infrarouge, RMN, spectre de masse), et par son analyse élémentaire. L'invention a également pour objet la préparation et l'utilisation du sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique sous sa forme énantiomériquement pure (lévogyre ou dextrogyre). Contrairement à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, pratiquement insoluble dans l'eau, le sel se dissout rapidement dans une proportion de 1,47%. En outre, la potentialisation de l'activité analgésique, observée avec le sel décrit dans l'invention, permet de diminuer les doses administrées en thérapeutique humaine et a donc une incidence favorable sur la survenue d'éventuels effets secondaires, en particulier sur les effets indésirables bien connus de la codéine (détresse respiratoire, nausée, vomissements et constipation). Un autre aspect de l'invention concerne par conséquent les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif le composé (I), seul ou en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sous-cutanée, locale, sublinguale, intramusculaire, rectale ou transdermique. Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes orales telles que les comprimés, les gélules, les capsules, les poudres, les granules et les suspensions ou solutions buvables, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire et les formes d'administration rectale. Les dosages unitaires en principe actif des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration orale sont de 30 à 150 mg. Les compositions pharmaceutiques de l'invention seront utilisées pour leurs propriétés antalgiques dans le traitement des douleurs modérées à sévères. Les activités analgésiques périphérique et centrale du composé selon l'invention ont été vérifiées à l'aide du "Writting Test" à la benzoquinone. Ce test permet d'évaluer les antalgiques à action périphérique et centrale. Une douleur péritonéale est provoquée par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone à des souris. On recherche la diminution de syndrôme douloureux caractérisé par une torsion abdominale (Writting reflex). Les produits à essayer sont administrés par voie orale 20 min. avant l'injection de la phénylbenzoquinone. La dose efficace 90, DE90, est calculée en fonction du pourcentage de diminution du syndrôme douloureux par rapport aux témoins.Le composé de l'invention a été évalué comparativement à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, au phosphate de codéine et à l'association équimoléculaire acide 2-(3benzoylphényl)propionique-phosphate de codéine. Les résultats sont rapportés dans le Tableau I suivant : TABLEAU I Comme le montre le Tableau I, le composé de l'invention est plus efficace que les deux constituants pris séparément, mais également plus actif que l'association équimoléculaire de phosphate de codéine et d'acide 2-(3benzoylphényl)propionique. L'invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide de l'exemple suivant : A une solution d'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (3g, 0,012 mole) dans 10 ml d'éthanol absolu, on ajoute sous agitation une solution de codéine base (3,53g, 0,012 mole) dans 20 ml d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 10 heures à la température ambiante (?). La phase organique est évaporée sous vide. Le résidu est trituré dans 50 ml d'éther éthylique. Le solide blanc obtenu est essoré puis séché sous vide. F = 98,7[deg]C Le produit est caractérisé par ses spectres : 1. Spectre Infrarouge (KBr) 3336 cm-1 (OH), 2932 cm- (C-H), 1645 cm-1 (C=O carboxylique), 1600 cm-1 (C=O cétone), 1276 cm-1 (C-O-C), 2179 cm-1 (NH+) Le sel est caractérisé par le déplacement des bandes C=O de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique ( C=O carboxylique 1695 cm-1, C=O cétone 1655 cm-1). 2. RMN H (CDC13, référence TMS) 1,5 ppm (d, 3H); 1,8 ppm (m, 1H); 2,1 ppm (m, 1H); 2,5 ppm (m, 2H); 2,6 ppm (s, 3H); 2,7-3,2 ppm (m, 3H); 3,7 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (m, 1H); 4,8 ppm (d, 1H); 5,2 ppm (m, 1H); 5,6 ppm (m, 1H); 6,6 ppm (q, 2H); 7,2-8,0 ppm (m,lH); Le sel est identifié et caractérisé principalement par déplacement du pic attribué aux protons du groupement N-CH3 de la codéine (2,4 ppm pour NCH3 2,6 ppm pour NCH3+). 3. RMN C (CDC13) Le sel est identifié et caractérisé par déplacement du pic attribué au carbone du groupement N-CH3 de la codéine (42,9 46,9 ppm). 4. Spectre de masse Le spectre de masse obtenu après ionisation chimique par l'ammoniaque, présente un pic d'intensité relative de 40,5 % d'une masse molaire de 553 correpondant au poids moléculaire du sel. 5. Analyse élémentaire Les résultats de l'analyse élémentaire sont reportés dans le Tableau II suivant : TABLEAU II REVENDICATIONS 1. Le sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, de formule : 2. Procédé de préparation du sel de codéine de l'acide 2-(3benzoylphényl)propionique de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la codéine base de formule (Il) : ou un de ses sels avec un acide inorganique ou un diacide organique, avec l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique de formule (III) : sous sa forme acide ou salifié par une amine organique, moins basique que la codéine, ou par un métal, préalablement dissouts dans un solvant organique, à une température comprise entre 0 *C et la température d'ébullition dudit solvant. 3. Le procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on transforme au minimum la quantité équimoléculaire de codéine ou d'un de ses sels. 4. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif le sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, ayant une activité antalgique.