Brevet FR2702214A1 — publié le 19940909

- La présente invention concerne de nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)- hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est connu que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2 sont associés à une amélioration des états schizophréniques Ils ont également montré des effets bénéfiques dans l'anxiété et la dépression. Des composés possédant une bonne affinité pour ces récepteurs 5-HT 2 seraient donc utiles en clinique pour le traitement de ces pathologies. La demanderesse a découvert de nouveaux dérivés (aryl(alkyl)carbonyl) hétérocycliques possédant une forte affinité pour les récepteurs 5 HT 2. Il est connu de l'état de l'art (demande de brevet EP 506539) des composés hétérocycliques, décrits comme possédant une affinité pour récepteurs mélatoninergiques mais ces composés ne présentent aucune affinité comparable pour les récepteurs 5 HT-2. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) Ar (CH 2)n C B N -A (I) Il dans laquelle Ar représente un groupement phényle ou naphtyle, Ar étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, n représente O ou un nombre entier de 1 à 4, -2- / / B: représente un groupement -CH ou -N, et \ \ A: représente un groupement de formule (Al) ou (A 2): o -E -E-N X \ I I Rl R 3-N X R 2 O (A 1) (A 2) dans lesquelles: E: représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, R 1: représente un radical choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, R 2: représente un radical choisi parmi hydrogène, alkyle inférieur, et R 4 -E 1-N \ R 5 o E 1 a la même définition que E tel que décrit précédemment et o R 4 et R 5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène et alkyle inférieur, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipéridine substituée, morpholine, pipérazine, et pipérazine substituée, R 3: représente un radical choisi parmi hydrogène et alkyle inférieur, et, X: représente un atome de soufre ou d'oxygène, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base ou à un acide pharmaceutiquement acceptable, -3- étant entendu que, sauf précision contraire, les termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "substitué" affecté aux hétérocycles "pipéridine" et "pipérazine" signifie que ces hétérocycles peuvent être substitués en position 4 par un radical choisi parmi alkyle inférieur, aryle et arylalkyle inférieur; le terme "aryle" désignant un groupement phényle, naphtyle ou pyridinyle et pouvant lui- même être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur et trifluorométhyle. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés utilisés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine. L'invention s'étend au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): Ar (CH 2)n -C -B NH (II) Il \ / o 0 dans laquelle Ar, N et B sont tels que définis dans la formule (), dans laquelle Ar, N et B sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III/A 1): -4- o Hal-E-N X (III/A 1) R 1 R 2 ou de formule (III/A 2): Hal E (III/A 2) R 3-N X o dans lesquelles E, X, R 1, R 2, et R 3 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, les composés de formule (I) étant le cas échéant: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de formule (I/a): R 1 -5- Ar (CH 2)n C B Il N E N-E-N \\ /\ X (I/a) R 2 dans laquelle Ar, n, B, E, X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV): Ar (CH 2)n C B N E Hal' \ / o O dans laquelle Ar, n, B et E sont tels que définis précédemment et Hal' représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (V): o X (V) R 1 R 2 dans laquelle X, R 1 et R 2 sont tels que décrits précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (I/a) correspondants, les composés de formule (I/a) étant le cas échéant: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. (IV) -6- Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon les procédés connus dans la littérature ou proposés lors des exemples de préparations décrits ci-après. Les composés de formule (II) sont par exemple aisément l'homme de l'art par réaction d'un composé de formule (II/a) Cl C B Il O N R 6 accessibles à (II/a) dans laquelle B est tel que décrit dans la formule (I) et R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de l'azote, avec un composé de formule (II/b): Ar (II/b) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), ou avec un composé de formule (II/c): Ar (CH 2)n Mg Br (II/c) dans laquelle Ar et N sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir, après élimination du groupement protecteur échéant, les composés de formule (II) correspondants. Les composés de formule (IV) sont également aisément obtenus d'un composé de formule (II): Ar (CH 2)n C B 1 l NH R 6 le cas par réaction (II) O dans laquelle Ar, N et B sont tels que définis dans la formule (I), avec un alcool de formule (VI): Hal' E -OH (VI) -7- dans laquelle E est tel que défini dans la formule (I) et Hal' représente un atome d'halogène, afin d'obtenir le composé de formule (IV) correspondant. Les composés de formule (III/Al) (III/A 2) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon les procédés analogues à ceux décrits dans la demande EP 506539. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient une remarquable affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2. Cette capacité de liaison très importante est mise en évidence dans l'exemple A du présent document (Exemple A: Mesure de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques). Cette haute affinité pour les récepteurs 5 HT-2 présentée par les composés de l'invention s'avère surprenante puisque les composés de l'art antérieur mentionnés dans la demande EP 506539 ne présentent aucunement une telle affinité pour ces récepteurs. L'activité antipsychotique des composés de l'invention a été montrée sur le test de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine (Exemple B de la présente demande: Etude de l'antagonisme de l'hyperactivité induite par l'amphétamine). Les composés de l'invention présentent également une activité anxiolytique (Exemple C: Test des cages claires-obscures). De par leur mode d'action, les composés de l'invention sont donc de nouveaux candidats pour le traitement et la prévention des pathologies nécessitant des agents psychotropiques. Les composés de l'invention sont plus particulièrement utiles dans le traitement et la prévention de l'anxiété, de la dépression et des syndromes dépressifs, des états psychotiques, et de la maladie de Parkinson. -8- La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou plusieurs composés de formule (I), ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients, véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, pommades, et les gels dermiques. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitememnts éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 50 mg par 24 heures en 1 à 2 prises. EXEMPLE 1: 3-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL) PIPERIDINOlETHYL}BENZOTHIAZOLIN-2-ONE F Q C N CH 2 CH 2 N s o STADE A: 1-( 2-CHLOROETHYL)-4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINE acide 1-acétyl pipéridinecarboxylique-4 L'acide 1-acétyl pipéridinecarboxylique-4 est préparé en portant à reflux pendant 2 heures une solution d'acide pipéridinecarboxylique-4 dans de l'anhydride acétique qui est ensuite mis sous agitation pendant 16 heures à température ambiante La solution est ensuite concentrée et le résidu est trituré dans l'éther Le composé solide est récupéré par filtration. 9 - Solvant de recristallisation: isopropanol-éther isopropylique Point de fusion: 180-182 C 1-acétyl 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine L'acide 1acétyl pipéridinecarboxylique-4 est versé dans une solution de chlorure de thionyle Le chlorure d'acyle formé précipite en solution. Après plusieurs lavages à l'éther de pétrole, le solide est séché Le spectre infrarouge montre une complète conversion de l'acide en chlorure d'acyle Le chlorure d'acyle est ajouté lentement à du chlorure d'aluminium en solution dans le fluorobenzène, sous agitation Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 1 heure Le mélange est versé sur glace et les 2 phases résultantes sont séparées La phase aqueuse est extraite 2 fois avec du chloroforme et les extraits sont ajoutés au fluorobenzène séparé précédemment La solution organique est séchée (Na 2504) et filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient un solide blanc cristallin. Point de fusion: 75-78 C 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine Une solution de 1-acétyl 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine dans l'acide chlorhydrique 6 N est portée à reflux pendant 2 heures La solution est refroidie puis extraite 2 fois avec de l'éther La solution aqueuse est rendue basique (Na OH) puis extraite avec du benzène Les extraits sont séchés (Na 2504) et filtrés Le filtrat est concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle est convertie en sel de l'acide chlorhydrique. Point de fusion (chlorhydrate): 222-224 C 1-( 2-chloroéthyl)-4- ( 4-fluorobenzoyl)pipéridine Dans un ballon de 250 cm 3 muni d'un réfrigérant à eau, introduire 0,01 mole du chlorhydrate de la 4-( 4fluorobenzoyl)pipéridine dans une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium Porter le mélange réactionnel à reflux et ajouter 0,012 mole du 2-bromoéthanol Maintenir le reflux pendant deux heures, laisser refroidir, essorer le précipité minéral formé et évaporer l'alcool sous pression réduite. -10- Reprendre le résidu par 75 cm 3 de chloroforme anhydre, refroidir dans un bain de glace, ajouter 0,04 mole de chlorure de thionyle, adapter un réfrigérant à eau et poursuivre la réaction pendant quatre heures à reflux du solvant Laisser refroidir, évaporer le chloroforme puis, reprendre le résidu par l'alcool absolu et porter à ébullition pour éliminer le chlorure de thionyle. Evaporer l'alcool absolu et ajouter au résidu une solution acétonique anhydre saturée d'acide chlorhydrique gazeux Essorer le précipité obtenu puis le recristalliser. Point de fusion (chlorhydrate): 110-112 C Rendement: 65 % Solvant de recristallisation: acétone anhydre Analyse élémentaire: Calculée: C% 52, 27 H% 6,14 N% 4,38 Trouvée: C% 52,68 H% 6,18 N% 4, 41 Spectrométrie dans l'Infrarouge: 3000-2600 cm-1 v CH (alkyles) 1670 cm-1 v CO 1610-1580 cm-1 v C=C (aromatiques) STADE B: 3-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}BENZOTHIAZOLIN-2-ONE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à eau, solubiliser 0,01 mole de benzothiazolin-2-one dans le diméthylformamide. Ajouter 0,06 mole de carbonate de potassium et porter à reflux Laisser sous agitation pendant trente minutes et ajouter 0,012 mole du chlorhydrate de la 1-( 2-chloroéthyl)-4-( 4- fluorobenzoyl)pipéridine préalablement solubilisée dans le diméthylformamide Continuer l'agitation pendant une heure, laisser refroidir, essorer l'insoluble minéral et verser le filtrat sur de la glace pilée. Essorer le précipité obtenu, le sécher, le dissoudre dans l'acétone anhydre puis, faire précipiter le chlorhydrate en barbotant un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec Essorer le produit obtenu, le sécher puis le recristalliser. 1 i 1 - Point de fusion (chlorhydrate): 254-2560 C Rendement: 67 % Solvant de recristallisation: acétone anhydre Dosage d'azote basique: pour un azote basique Pourcentage d'azote basique théorique: 3,33 % Pourcentage d'azote basique trouvé: 3,61 % Analyse élémentaire: (composé du titre + 7/2 H 20) Calculée: C% 52,18 H% 5,16 N% 5,95 Trouvée: C% 52,11 H% 5,55 N% 5,78 Spectrométrie dans l'Infrarouge: 3100-2800 cm-1 v CH (alkyles) 2700-2300 cm-1 v NH+ 1610 cm-1 v CO (NCOS + cétones) 1580 cm-1 v C=C EXEMPLE 2: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 4-l 4-( 3TRIFLUOROMETHYL- PHENYL)PIPERAZINYLlBUTYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant la benzothiazolin- 2-one par le dichlorhydrate de la 6-{ 4-l 4-( 3- trifluorométhylphényl)piperazinyllbutyl} benzothiazolin-2-one, on obtient le composé du titre. Point de fusion (trichlorhydrate): 250-252 C Rendement: 37 % Solvant de recristallisation: alcool absolu Dosage d'azote basique: pour trois azotes basiques Pourcentage d'azote basique théorique: 5,39 % Pourcentage d'azote basique trouvé: 5,31 % Spectrométrie dans l'Infrarouge 3080-2840 cm-1 v CH (alkyles) 2500-2000 cm-1 v NH+ 1670 cm-1 v CO (NCOS + cétones) 1580 cm-1 v C=C (aromatiques) -12- EXEMPLE 3: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-{ 4-l 4-(( 2METHOXYPHENYL) PIPERAZINYLlBUTYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant la benzothiazolin- 2-one par le dichlorhydrate de la 6-{ 4-l 4-( 2méthoxyphényl)piperazinyll butyll} benzothiazolin-2-one, on obtient le composé du titre. Point de fusion (trichlorhydrate): 252-254 C Rendement: 30 % Solvant de recristallisation: alcool absolu Dosage d'azote basique: pour trois azotes basiques Pourcentage d'azote basique théorique: 5,67 % Pourcentage d'azote basique trouvé: 5,86 % Analyse élémentaire: (composé du titre + 3 H 20) Calculée: C% 51,60 H% 5,15 N% 6,97 Trouvée: C% 51,93 H% 5,37 N% 6,73 Spectrométrie dans l'Infrarouge: 3100-2800 cm-1 v CH (alkyles) 2700-2300 cm-1 v NH+ 1670 cm-1 v CO (NCOS + cétone) 1590 cm-1 v C=C (aromatiques) 1020 cm-1 v OCH 3 EXEMPLE 4: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE 0 o F C N CH 2 CH 2 N S A CH 2 CH 2 CH 2-CH 2-N O -13- En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant la benzothiazolin- 2-one par la dichlorhydrate de la 6-(morpholinobutyl)benzothiazolinon-2- one, on obtient le composé du titre. Point de fusion (dichlorhydrate): 258-260 C EXEMPLE 5: 3-METHYL-6-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOl ETHYL}BENZOTHIAZOLIN-2ONE F C N-CH 2 CH 2 o o S N-CH 3 ou STADE A: 3-METHYL-6 ( 2-BROMOETHYL)BENZOTHIAZOLIN-2-ONE Dans une fiole à col rodé de 250 cm 3, dissoudre 0,15 mole de 3-méthyl-6- bromoacétylbenzothiazolin-2-one ( 42,9 g) dans 1 mole d'acide trifluoroacétique ( 77 cm 3) A l'aide d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte et sous agitation magnétique 0,33 mole de triéthylsilane ( 52,70 cm 3) Adapter une garde de chlorure de calcium et maintenir l'agitation pendant le temps nécessaire à température ambiante Verser le mélange réactionnel dans 500 cm 3 d'eau glacée Essorer le précipité obtenu, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le sécher puis le recristalliser. Temps de réaction: 20 heures Point de fusion: 97-980 C Rendement: 86 % Solvant de recristallisation: cyclohexane Analyse élémentaire: Calculée: C% 44,13 H% 3,70 N% 5,15 Trouvée: C% 44,26 H% 3,60 N% 5,34 -14Spectrométrie dans l'Infrarouge: 3050-2850 cm-1 v CH (alkyles) 1660 cm-1 v CO (NCOS) 1610-1580 cm-1 v C=C (aromatiques) STADE B: 3-METHYL-6-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}BENZOTHIAZOLIN-2ONE Dissoudre 0,01 mole de la 3-méthyl-6-( 2-bromoéthyl)benzothiazolin-2one dans 50 cm 3 d'acétone anhydre Chauffer à reflux de l'acétone. Ajouter 0,022 mole de triéthylamine en solution dans 20 cm 3 d'acétone anhydre puis, sous agitation magnétique, 0,01 mole de chlorhydrate de la 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine Continuer le chauffage pendant 24 heures puis essorer le bromhydrate de triéthylamine formé. Evaporer le filtrat et reprendre le résidu par 50 cm 3 d'une solution de H Cl 1 M Le produit attendu précipite, l'essorer, le sécher puis le recristalliser. Point de fusion (chlorhydrate): 224-226 C Rendement: 62 % Solvant de recristallisation: alcool absolu Dosage d'azote basique: pour un azote basique Pourcentage d'azote basique théorique: 3,22 % Pourcentage d'azote basique trouvé: 2,94 % Spectrométrie dans l'Infrarouge: 3000- 2800 cm-1 v CH (alkyles) 2600-2400 cm-1 v NH 1660 cm-1 v CO (NCOS) 1660 cm-1 v CO (cétone) 1600-1580 cm-1 v C=C (aromatiques) EXEMPLES 6 A 23: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade B la benzothiazolin-2-one par: la 6-( 2-morpholinoéthyl)benzothiazolin-2- one, on obtient: -15- EXEMPLE 6: LA 3 l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 2MORPHOLINOETHYL)BENZO- THIAZOLIN-2-ONE la 6-l 2-( 4-phénylpipérazinyl)éthyllbenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 7: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL) PIPERIDINOlETHYLl-6-l 2-( 4PHENYLPIPERAZINYL) ETHYLl BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 2-l 4-( 3-trifluorométhylphényl)pipérazinylléthyl}benzothiazolin2- one, on obtient: EXEMPLE 8: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-{ 2-l 4-( 3TRIFLUOROMETHYL- PHENYL)PIPERAZINYLlETHYL}BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-(N,Ndipropylaminoéthyl)benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 9: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI-6-(N,NDIPROPYLAMINOETHYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-{ 2-l 4-( 2,3,4-triméthoxyphénylméthyl)pipérazinylléthyl} benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 10: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI-6-l 2-l 4-( 2,3,4TRIMETHOXY- PHENYLMETHYL) PIPERAZINYLlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6méthoxybenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 11: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLl-6-METHOXYBENZOTHIAZOLIN2- ONE la 6-hydroxybenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 12: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-HYDROXYBENZOTHIAZOLIN2- ONE la 5-méthoxybenzothiazolin-2-one, on obtient: -16- EXEMPLE 13: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-5-METHOXYBENZOTHIAZOLIN2- ONE Point de fusion: 248-250 C la 6-(N,N-dipropylaminoéthyl)-5méthoxy-benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 14: LA 3-l 2-El 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-(N,NDIPROPYLAMINOETHYL)- -METHOXYBENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 2-( 4-pyridin-3-yl-pipérazinyl)éthyllbenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 15: LA 3-l 2 lt 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLl-6-l 2-( 4-PYRIDIN-3- YL PIPERAZINYL)ETHYLl BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 4-l 4-( 2méthylphényl)piperazinyllbutyl}benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 16: LA 3-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOIlETHYLI}-6-l 4-l 4-( 2METHYLPHENYL) PIPERAZINYLlBUTYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 5- méthoxy-6-( 4-morpholinobutyl)benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 17: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-5-METHOXY-6-( 4MORPHOLINO- BUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 4-( 4-naphtylpipérazinyl)butyllbenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 18: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 4-( 4NAPHTYLPIPERAZINYL) BUTYLl BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-{ 4-l 4-( 4méthoxynapthyl)pipérazinyllbutyl}benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 19: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-{ 4-l 4-( 4METHOXYNAPTHYL) PIPERAZINYLl BUTYLI BENZOTHIAZOLIN-2-ONE -17- la 6-{ 2- l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazinyll éthyl}benzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 20 LA 3-t 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 2-l 4-( 2METHOXYPHENYL) PIPERAZINYLlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 2-( 4phénylpipéridino)éthyllbenzothiazolin-2-one, on obtient EXEMPLE 21: LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI}-6 l 2-( 4- PHENYLPIPERIDINO)ETHIYLlBENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 3-( 4phénylpipérazin-1-yl)propyllbenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 22 LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 3-( 4PHENYLPIPERAZINYL) PROPYLlBENZOTHIAZOLIN-2-ONE la 6-l 3-( 4phénylpipérazin-1-yl)butyllbenzothiazolin-2-one, on obtient: EXEMPLE 23 LA 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 4-( 4PHENYLPIPERAZINYL) BUTYLlBENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 24: 3-l 2-l 4-( 3,4-DIMETHOXYBENZOYL) PIPERIDINO IETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2- ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en partant de la 4-( 3,4- diméthoxybenzoyl)pipéridine au lieu de la 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 25: 3-{ 2-l 4-( 4-METHOXYBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en partant de la 4-( 4- méthoxybenzoyl)pipéridine au lieu de la 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine, on obtient le composé du titre. -18- EXEMPLE 26: 3-l 2-( 4-BENZOYLPIPERIDINO)ETHYLIlBENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en partant de la 4- benzoylpipéridine au lieu de la 4-( 4-fluorobenzoyl)pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 27 ET 28: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant au lieu de la 4-( 4- fluorobenzoyl)pipéridine, les pipéridines convenablement substituées, on obtient les composés des exemples suivants. EXEMPLE 27: 3-l 2-l 4-( 3,4-DICHLOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 28: 3-l 2-l 4-( 4-TRIFLUOROMETHYLBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2ONE EXEMPLES 29 A 42: En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 4-( 4- fluorobenzoyl)pipéridine par les pipéridines convenablement substituées, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 29: 3-l 2-l 4-( 4-METHOXYBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 30: 3-{ 2-l 4-( 4-TRIFLUOROMETHYLBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 31: 3-l 2-l 4-( 3,4-DICHLOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE -19- EXEMPLE 32: 3-l 2-( 4-BENZOYLPIPERIDINO)ETHYLIl-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL)BENZOTHIAZOLIN2-ONE EXEMPLE 33: 3-l 2-l 4-( 3,5-DIBROMO-2,6-DIMETHOXYBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4- MORPHOLINOBUTYL)BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 34: 3-l 2-l 4-( 4-CHLOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 35: 3-l 2-l 4-( 3-PHENYLPROPIONYL)PIPERIDINOIlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 36: 3-l 2-l 4-( 5-PHENYLVALERYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) *BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 37: 3-l 2-l 4-l 4-( 4-FLUOROPHENYL)BUTYRYLlPIPERIDINOIETHYL}-6-( 4MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 38: 3-l 3 l 4-( 4-FLUOROBENZOYL) lPIPERIDINO} 2-METHYLPROPYLI}-6-( 4MORPHOLINO- BUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 39: 3-l 2 l 4-l ( 6-FLUORONAPTHYL)CARBONYLlPIPERIDINOI}ETHYLI}-6-( 4MORPHOLINO- BUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 40: 3-{ 2-l 4-(NAPTHYLCARBONYL)PIPERIDINOlETHYLI}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 41: 3-l 2 l 4-l( 7-METHOXYNAPHTYL)CARBONYLlPIPERIDINO}ETHYL}-6-( 4MORPHOLINO- BUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE -20 - EXEMPLE 42: 3-l 4-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlBUTYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 43: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI-6-l 3-l 4-( 2METHOXYPHENYL) PIPERAZINYL l -2-METHYLPROPYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la benzothiazolin- 2-one par la 6-{ 3-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazinyll-2-méthylpropyl} benzothiazolin-2-one, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 44 A 46: En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade B la 4- ( 4-fluorobenzoyl)pipéridine par les pipéridines convenablement substituées, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 44: 3-METHYL-6-l 2-l 4-( 4-CHLOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2ONE EXEMPLE 45: 3-METHYL-6-l 2-l 4-BENZOYLPIPERIDINOlETHYLI} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE EXEMPLE 46: 3-METHYL-6-l 2-l 4-( 4-METHOXYBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2ONE EXEMPLE 47: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYLI} BENZOXAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la benzothiazolin- 2-one par la benzoxazolin-2-one, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 48: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-l 4-l 4-( 3TRIFLUOROMETHYL- PHENYL)PIPERAZINYLlBUTYL} BENZOXAZOLIN-2-ONE -21- En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 6-{ 4-l 4-( 3- trifluorométhylphényl)pipérazinyllbutyl}benzothiazolin-2-one par la 6-{ 4- l 4-( 3-trifluorométhylphényl)pipérazinyllbutyl}benzoxazolin-2-one, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 49: 3-t 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-{ 4-l 4-( 2METHOXYPHENYL) PIPERAZINYLlBUTYL} BENZOXAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la 6-{ 4-l 4-( 2- méthoxyphényl)pipérazin-1-yllbutyl}benzothiazolin-2-one par la 6-f 4-l 4- ( 2- méthoxyphényl)pipérazin-1-yllbutyl}benzoxazolin-2-one, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 50: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL}-6-( 4-MORPHOLINOBUTYL) BENZOXAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 6-( 4- morpholinobutyl)benzothiazolin-2-one par la 6-( 4-morpholinobutyl) benzoxazolin-2-one, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 51: 3-METHYL-6-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOXAZOLIN-2- ONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade A la 3- méthyl-6-bromoacétylbenzothiazolin-2-one par la 3-méthyl-6- bromoacétylbenzoxazolin-2-one, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 52: 6-l 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERIDINOlETHYL} BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la 3-méthyl-6- bromoacétylbenzothiazolin-2-one par la 6-bromoacétylbenzothiazolin-2-one, on obtient le composé du titre. -22- EXEMPLE 53: 3-{ 2-l 4-( 4-FLUOROBENZOYL)PIPERAZINYLIlETHYLI BENZOTHIAZOLIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en partant, au stade A, de l'acide pipérazinecarboxylique-1 au lieu de l'acide pipéridinecarboxylique-4, on obtient le composé du titre. EXEMPLE A: MESURE DE L'AFFINITE POUR LES RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES PROTOCOLE: L'affinité in-vitro des composés de l'invention a été déterminée: pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 A, parla mesure du déplacement du 8-OH-DPAT ( 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline), sur des préparations d'hippocampes de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 c, par la mesure du déplacement du N- méthylmésulergine, sur des préparations de cortex frontal et d'hippocampe de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 D, par la mesure du déplacement de la 5-hydroxy-tryptamine, sur des préparations de cortex, striatum et globus pallidus de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 2, par la mesure du déplacement de l'amino-idodo-kétansérine, sur des préparations de cortex frontal de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 3, par la mesure du déplacement du BRL 43694, sur des préparations d'aéra postréma de rat. RESULTATS: Les composés de l'invention montrent une très forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2 A titre d'exemples, les composés des exemples 1 et 3 possèdent une IC 50 (concentration inhibant de 50 % la liaison du ligand marqué) de l'ordre de 10-9 M à 10-10 M (composés des exemples 1 et 3: IC 50: 10-9 M, composé de l'exemple 4: 5 10-10 M). Les composés de l'invention montrent également une importante sélectivité de liaison aux récepteurs 5 HT-2 par rapport aux autres récepteurs sérotoninergiques. -23- Les composés de la demande EP 506539 ne présentent aucunement une telle affinité et sélectivité pour les récepteurs 5-HT 2. EXEMPLE B: ACTIVITE ANTI-PSYCHOTIQUE: ETUDE DE L'ANTAGONISME DE L'HYPERACTIVITE INDUITE PAR L'AMPHETAMINE L'antagonisme sélectif de l'hyperactivité induite par l'amphétamine est considéré comme indicateur d'une activité antipsychotique. PROTOCOLE: Une injection par voie IP de 2 mg/kg d'amphétamine induit une hyperactivité marquée mesurable Des rats Sprague-Dawley pesant 200 à 250 g reçoivent les composés à tester par voie IP avant l'administration de l'amphétamine et l'activité locomotrice est alors mesurée 30 minutes plus tard pour une période de 30 minutes 12 animaux sont testés par dose. Référence: Costall B et al Brain Res 123: 89-111. RESULTATS: Les composés de l'invention inhibent de façon très importante l'hyperactivité induite par l'amphétamine. EXEMPLE C: MESURE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE: TEST DES CAGES CLAIRES-OBSCURES Les rats préfèrent les espaces clos et sombres aux espaces ouverts et éclairés Cette préférence se traduit par la proportion du temps passé dans les espaces clos et sombres Une caractéristique des composés anxiolytiques est d'augmenter le temps passé dans les espaces ouverts et éclairés. PROTOCOLE Les animaux sont placés dans une cage constituée de 2 compartiments: l'un étant ouvert et éclairé, l'autre étant sombre et clos Le temps passé par l'animal dans chacun des compartiments ainsi que le nombre de passages d'un compartiment à l'autre est mesuré durant une période de 5 minutes 10 animaux sont étudiés par dose. -24- Référence: Crawley J N, Pharmacol Biochem Behav 1981, vol 15, p 695- 699. RESULTATS: Il apparaît clairement que les composés de l'invention ont une activité anxiolytique puisqu'ils augmentent de façon très significative le temps passé par les animaux dans le compartiment éclairé. EXEMPLE D: MESURE DE LA TOXICITE La toxicité a été testée après administration orale d'une dose de 650 mg/kg à des groupes de 8 souris ( 26 2 grammes) Les animaux sont observés à intervalles réguliers durant le premier jour et quotidiennement durant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention ne sont pas toxiques à une dose de 650 mg/kg, et aucun trouble n'est en général observé après l'administration d'une telle dose. EXEMPLE E: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé dosé à 2,5 mg de 3-l 2-l 4-( 4-fluorobenzoyl)piperidinoléthyl}6-( 4- morpholinobutyl)benzothiazolin-2-one Préparation pour 1000 comprimés: 3-{ 2-l 4-( 4-fluorobenzoyl)piperidinoléthyl}-6-( 4- morpholinobutyl) benzothiazolin-2-one 2,5 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g -25- REVENDICATIONS 1 Composés de formule (I): Ar (CH 2)n - C B I 11 N -A \-/ (I) o dans laquelle: Ar: représente un groupement phényle ou naphtyle, Ar étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, n: représente O ou un nombre entier de 1 à 4, B: représente un groupement -CH ou -N, et A: représente un groupement de formule (A 1) ou (A 2): -E -E-N R 1 R 3-N O o R 2 (Al) X (A 2) dans lesquelles: E: représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, R 1: représente un radical choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, I X R 1 -26- R 2: représente un radical choisi parmi hydrogène, alkyle inférieur, et j R 4 -E 1-N R 5 o E 1 a la même définition que E tel que décrit précédemment et o R 4 et R 5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène et alkyle inférieur, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipéridine substituée, morpholine, pipérazine, et pipérazine substituée, R 3: représente un radical choisi parmi hydrogène et alkyle inférieur, et X: représente un atome de soufre ou d'oxygène, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base ou a un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que, sauf précision contraire, les termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "substitué" affecté aux hétérocycles "pipéridine" et "pipérazine" signifie que ces hétérocycles peuvent être substitués en position 4 par un radical choisi parmi alkyle inférieur, aryle et arylalkyle inférieur; le terme "aryle" désignant un groupement phényle, naphtyle ou pyridinyle, et pouvant lui-même être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, hydroxyle, alkoxy inférieur et trifluorométhyle. 2 Composés selon la revendication 1, pour lesquels Ar représente un groupement 4-fluorophényle, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base ou à un acide pharmaceutiquement acceptable. -27- 3 Composés selon la revendication 1, pour lesquels Ar représente un groupement 4-fluorophényle, N est égal à zéro et B représente un / groupement -CH \ leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base ou à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés selon la revendication 1, pour lesquels R 2 représente un groupement 4-morpholinobutyle, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base ou à un acide pharmaceutiquement acceptable. Composés selon la revendication 1, qui est la 3-{ 2-l 4-( 4fluorobenzoyl)pipéridinoléthyl}benzothiazolin-2-one et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Composés selon la revendication 1, qui est la 3-{ 2-l 4-( 4- fluorobenzoyl)pipéridinoléthyl}-6-{ 4-l 4-( 3-trifluorométhylphényl) pipéra- zinyllbutyl}benzothiazolin-2-one et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 Composés selon la revendication 1, qui est la 3-{ 2-l 4- ( 4- fluorobenzoyl)pipéridinoléthyl}-6-( 4-morpholinobutyl)benzothiazolin-2one et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Procédé d'obtention des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): Ar (CH 2)n C B NH (II) Il No dans laquelle Ar, N et B sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, -28- avec un composé de formule (III/A 1): Hal-E-N O X (III/A 1) R 2 ou de formule (III/A 2): Hal E (III/A 2) R 3-N X o dans lesquelles E, X, R 1, R 2, (I) selon la revendication 1, obtenir le composé de formule et et (I) R 3 sont tels que définis dans la formule Hal représente un atome d'halogène, pour selon la revendication 1 correspondant, les composés de formule (I) étant le cas échéant: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9 Procédé d'obtention des composés de formule (I/a): R 1 -29 - o Ar (CH 2)n C B Il o O X (I/a) R 2 dans laquelle Ar, n, B, E, X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV): Ar (CH 2)n C B lI N E Hal' \ / o dans laquelle Ar, n, B et E sont tels que définis précédemment et Hal' représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (V): lu" Na-N X (V) R 1 R 2 dans laquelle X, R 1 et R 2 sont tels que décrits précédemment, afin d'obtenir les composés de formule (I/a) correspondants, les composés de formule (I/a) étant le cas échéant: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. (IV) N-E-N -30- Compositions pharmaceutiquse contenant comme principe actif un ou plusieurs composés de formule (I) selon la revendication 1, ou leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients, véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. 11 Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile dans le traitement et la prévention des pathologies nécessitant des agents psychotropiques. 12 Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile dans le traitement et la prévention de l'anxiété, de la dépression et des syndromes dépressifs, des états psychotiques et de la maladie de Parkinson.