Brevet FR2699174A1 — publié le 19940617

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(quino- léin-6-yl-méthyl)-4 H-imidazol-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R 2 R 1 / R 3 N-N (I) dans laquelle R 1 représente un groupe (C 2-C 5)alkyle droit ou ramifié, R 2 et R 3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-Cs)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (CH 2),-aryle o N = O à 3, ou R 2 et R 3 peuvent former avec le cycle imidazole un groupe spirocyclo(C 3-C 8)alkyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1 de la page30 suivante. On fait réagir à la température de reflux, la 4-méthyl- benzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzène- sulfonique (acide paratoluènesulfonique), en solution dans du benzène Après refroidissement, on ajoute de l'acide Schéma i H X I -% l 1) HC 3 CN É 3 C > N-f R 4 L IN z R i Ri/o R | (l) (I) (v) (VI) o) conduite dans un solvant tel que le mélange toluène/tétra- hydrofurane, à la température ambiante. Puis on protège, par un groupe protecteur R 4 o R 4 représente un groupe de formule C Rs RR 7 dans laquelle Rs, RF et R 7 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-C 2)alkyle ou un groupe aryle, le groupe tétrazole de la quinoléine de formule (V); dans cette étape, on fait réagir le composé (V) avec un agent protecteur, tel par exemple le chlorure de trityle à la température ambiante dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la Nméthylmorpholine ou la triéthylamine et on obtient un composé de formule (VI) dans laquelle R 5, RP et R 7 sont tels que définis précédemment Ensuite, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine de formule (VI), en y introduisant un groupe partant L, par exemple un radical bromo et on obtient un composé de formule (VII) o Rs, R 6 et R 7 sont tels que définis précédemment; la réaction est conduite à la température de reflux dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile, à la température de reflux Finalement, on condense, dans le diméthylformamide, à une température de O C à 50 C, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium, le composé de formule (VII) avec une imidazolone de formule (VIII) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis précédemment et on obtient un composé de formule (IX) que l'on soumet à une déprotection. Les composés de formule (IX) R 2 RN R 3 L 0 N NR l> /v R 4 (IX) dans laquelle Rj, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus sont nouveaux et font partie de l'invention. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les imidazolones de formule (VIII) peuvent être synthétisées selon la méthode décrite par Jacquier et coll. (Bull Soc Chim France, 1971, 3, 1040-1051), par condensation d'un imidate d'alkyle et d'un ester d'acide aminé, tel que par exemple le 1-amino-l-cyclopropylcar- boxylate de méthyle. Le 1-amino-1-cyclopropylcarboxylate de méthyle est préparé selon la méthode décrite par Valdyanathan (J Org Chem, 1989, 54, 1810-1815). Les composés de formule (VII) sont préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen déposée sous le no 92402879 8 par la demanderesse. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 -butyl-6-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yllphényl)quinoléin-6- yllméthyll-4,6diazaspirol 2 4 lhept-4-èn-7-one 1 1 6-bromométhyl-2-l 2-l 2(triphénylméthyl)-2 H-tétrazol-5- yllphényllquinoléine 1.1 1 2-( 2bromophényl)-6-méthylquinoléine On chauffe à la température de reflux, dans un ballon sur- monté d'un Dean-Stark, 50 g ( 270 mmoles) de 2-bromobenzal- déhyde avec 29,5 g ( 276 mmoles) de paratoluidine et 0,5 g d'acide paratoluènesulfonique en solution dans un litre de benzène Lorsque l'élimination d'eau est terminée (environ ml), on ajoute au milieu réactionnel préalablement refroidi vers 50 C, 8,3 ml ( 135 mmoles) d'acide propiolique On note un dégagement important de C 02 et on porte au reflux pendant 3 heures On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince, dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 70/30) Dans ces conditions expérimentales, il a été néces- saire d'ajouter un excès de 20 % d'acide propiolique suivi d'un reflux d'l heure pour parfaire la réaction On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 70/30). On récupère 22 g du dérivé attendu, sous forme d'un composé cristallisé. M = 22 g RMN 'H ( 200 M Hz, CD C 13): & 2,55 (s, 3 H), 7,25-7,70 (m, 7 H), 8,02-8,15 (m, 2 H). De la même manière, on prépare la 2-( 2-iodophényl)-6-méthyl- quinoléine à partir du 2-iodobenzaldéhyde. F = 77-77,5 C 1.1 2 2-( 6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile On chauffe à 160 C pendant 12 heures, sous argon, un mélange contenant, 15 g ( 50 mmoles) du composé précédemment obtenu en 1.1 1 et 5 g ( 56 mmoles) de cyanure cuivreux dans 60 ml de pyridine On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince dans du dichlorométhane On évapore la pyridine sous pression réduite et on reprend le résidu par du dichlo- rométhane On lave la phase organique plusieurs fois avec une solution aqueuse d'ammoniaque, jusqu'à ce que la phase aqueuse soit incolore Après un dernier lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant On reprend le résidu par de l'éther de pétrole. M = 9,6 g F = 157 C Rdt = 78 % 1.1 3 6-méthyl-2-l 2-(l H-tétrazol-5- yl)phényllquinoléine, chlorhydrate Dans 110 ml de xylène on introduit, 9, 6 g ( 39,3 mmoles) de nitrile obtenu précédemment en 1 1 2 et 14,96 g ( 72,7 mmoles) d'azidure de triméthylétain On porte ce mélange au reflux pendant 15 heures Après refroidissement, on filtre le solide et on le met en suspension dans 115 ml de toluène et 7 ml de tétrahydrofurane On soumet le mélange, refroidi par un bain de glace, à un barbotage de gaz chlorhydrique pendant 2 heu- res On récupère la fraction insoluble par filtration puis on la lave avec du toluène et avec de l'eau. M = 13 g 1.1 4 6-méthyl-2-l 2-l 2-(triphénylméthyl)-2 H-tétrazol-5- yllphényllquinoléine Dans un litre de dichlorométhane et à température ambiante, on ajoute, 80,5 g ( 219 mmoles) du composé obtenu précédem- ment en 1 1 3, 60 ml ( 547 mmoles) de N-méthyl morpholine et 73,1 g ( 262 mmoles) de chlorure de trityle On agite la solution pendant une nuit, on reprend par de l'eau, on lave la phase organique deux fois par de l'eau puis on sèche On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans un minimum d'éther. M = 119 g F = 176-177 o C Rdt = 87 % 1.1 5 6-bromométhyl-2-l 2-l 2-(triphénylméthyl)-2 H-tétrazol-5- yllphényllquinoléine Dans 300 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute 10 g ( 189 mmoles) du composé précédemment obtenu en 1 1 4 et on porte le mélange vers 60 'C jusqu'à dissolution totale A cette température, on ajoute en une fois 3,7 g ( 20,8 mmoles) de N-bromosuccinimide et 60 mg ( 0,37 mmole) d'a,a'-azobis- isobutyronitrile On porte le mélange à température de reflux pendant 2 à 3 heures, jusqu'à disparition du N-bromosucci- nimide Au mélange refroidi, on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml de dichlorométhane On lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, puis on la sèche On évapore le solvant et on triture le résidu dans du diisopropyléther On obtient un produit pur à 90 % qu'on utilisera tel quel. M = 10,3 g 1.2 5-butyl-4,6-diazaspirol 2 4 lhept-4-èn-7-one On chauffe à la température de reflux, pendant 8 heures, un mélange de 15,6 g ( 121 mmoles) de pentanimidate d'éthyle et de 13,5 g ( 117,4 mmoles) de 1amino-1-cyclopropylcarboxylate de méthyle dans 150 ml de xylène auxquels on ajoute gouttes d'acide acétique On évapore le solvant, on reprend le résidu par de l'éther et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 12 N On obtient un précipité que l'on filtre. RMN 'H, 200 M Hz(CDC 13) d 0, 95 (t, 3 H), 1,45 (m, 2 H), 1,6-2,0 (massif, 4 H), 2,20 (m, 2 H), 3,0 (t, 2 H). 1 3 5-butyl-6-ll 2-l 2-l 2-(triphénylméthyl)-2 H-tétrazol-5- yllphényllquinoléin-6-yllméthyll-4,6-diazaspirol 2 4 lhept-4- èn-7-one A 0,35 g ( 1,73 mmoles) du chlorhydrate obtenu à l'étape 1 2, on ajoute 1 g ( 7,24 mmoles) de carbonate de potassium et 1,42 g ( 1, 87 mmoles) du composé obtenu précédemment dans l'étape 1 1, pur à 80 % et 6 ml de diméthylformamide On laisse sous agitation, à la température ambiante, pendant une nuit On reprend le milieu réactionnel par de l'eau et on l'extrait par du dichlorométhane On récupère la phase organique, on évapore le solvant et on sèche sur du sulfate de magnésium On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 80/20). 1.4 5-butyl-6-ll 2-l 2-( 1 H-têtrazol-5-yl)phényllquinoléin-6- yllméthyll-4,6-diazaspirol 2 4 lhept-4-èn-7-one On chauffe, pendant 5 heures, à la température de reflux, 500 mg du composé obtenu à l'étape 1 3 en solution dans 20 ml d'un mélange acide acétique-méthanol ( 90/10) On évapore les solvants et on obtient une gomme que l'on purifie par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol/acide acétique ( 100/5/0,5). On cristallise le produit dans l'eau. RMN d 0,77 (t, 3 H), 1,17-1,4 (m, 2 H), 1,42-1,75 (m, 6 H), 2,5 (t, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 7,5-8 (m, 8 H), 8,3 (d, 1 H), 16,2-16,6 (massif, 1 H). Exemple 2 2-butyl-3-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6- yllméthyll-1,3-diazaspirol 4 4 lnon-1-èn-4-one 2.1 2-butyl-3-ll 2-l 2-l 2-(triphénylméthyl)-2 H-tétrazol-5- yllphényllquinoléin-6-yllméthyll-1,3-diazaspirol 4 4 lnon-1-èn- 4-one A 0,35 g ( 1,52 mmoles) de chlorhydrate de 2-butyl-1,3- diazaspirol 4 4 lnon-1-èn-4-one (obtenu selon le mode opéra- toire décrit dans l'exemple 1 2, à partir du 1-amino-1- cyclopentylcarboxylate d'éthyle) en solution dans 6 ml de25 diméthylformamide, on ajoute 1 g ( 7,24 mmoles) de carbonate de potassium et 1,25 g ( 1,64 mmoles) du composé obtenu dans l'étape 1 1, pur à 80 % On laisse sous agitation, à la température ambiante, pendant une nuit On reprend le milieu réactionnel par de l'eau et on l'extrait par du toluène On récupère la phase organique, on évapore le solvant et on la sèche sur du sulfate de magnésium On purifie le résidu par chromato-graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acetate d'éthyle ( 85/15). On obtient 0,8 g du produit attendu. 2.2 2-butyl-3-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6- yllméthyll-1,3-diazaspirol 4 4 lnon-1-èn-4-one On chauffe à la température de reflux, pendant 6 heures, ml d'un mélange méthanol-acide acétique ( 90/10) contenant 0,8 g du composé obtenu précédemment dans l'étape 1 3 On élimine les solvants sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 0,3 g de produit. RMN d 0,8 (t, 3 H), 1,17-1,37 (m, 2 H), 1,38-1,62 (m, 2 H), 1,62-2 (m, 8 H), 2,4 (t, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,6-8 (m, 6 H), 3,5 (d, 1 H), 16,2-16,6 (massif, 1 H). Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. lN o I e 43 (I) H neoqle (HI 'P) ú'8 À (H'u)8-S'L 1 '(Hz'S)6 ' '(HZ'4)8 t'E (Htb') L 9 I 1 ' (HZ '=) 9 1-9 t T'1 '(HZ'l) zt,'r úHDZHD_ CHDZHZ) úHDú (ZHD) Z -ZZ'I '(HC'4)58 '0 '(H 9 '4)Z 9 '0 P (HI 'JT Ssem)9 '9 T-Z'91 À(HT'P)LE'8 '(H 9 'I)8-9 'L '(HZ'P)9 '-L HO úHO HO ( HO) I (HZ'S)6 '' '(HZ'Ut)8 ú'Z '(HZ'u)S'T (H 8 '=);'T-ST'T '(Hú';)LL'0 P Nl saquuoa H Ou O No RMN 'H mesurée à 200 M Hz dans le diméthylsulfoxyde. KO M w No R R 2 R 3 Données RMN d 0,77 (t,3 H), 1,17-1,4 (m,2 H), 1,42- 3 -(CH 2)3 CH 3 -(CH 2)2 1,75 (m,6 H), 2,5 (t,2 H), 4,98 (s,2 H), 7,5-8 (m,8 H), 8,3 (d,1 H), 16,2-16,6 (massif,1 H) d 0,8 (t,3 H), 1,17-1,37 (m,2 H), 1,38-1,62 (m,2 H), 1,62-2 (m,8 H), 2,4 (t,2 H), 4 -(CH 2)3 CH 3-(CH 2) 4 4,95 (s,2 H), 7,55 (d,2 H), 7,6-8 (m,6 H), 3,5 (d,1 H), 16,2-16,6 (massif,1 H) d 0,8 (t,3 H), 1,17-1,37 (m, 2 H), 1,37-1,88 -(CH 2)3 CH 3 -(CH 2)s (massif, 12 H), 2,4 (t,2 H), 4,9 (s,2 H), 7,5 (d,2 H), 7,6-8 (m,6 H), 8,35 (d,1 H) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharma- cologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antago- nistes de l'angiotensine II. Essai de liaison (binding) de r 3 Hl-angiotensine II sur la corticosurrénale de lapin. On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg. Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 m M de tris(hydroxyméthyl)a- minométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 m M d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le p H a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g Le surnageant est conservé Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccha- rose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) d'une solution tampon de Tris-H Cl à 50 m M, contenant 150 m M de Na Cl, 5 m M d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 Mg/ml de bacitra- cine, 100 MM de fluorure de phényl-méthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (p H = 7,4 à 25 C). Cette suspension contient les microsomes de corticosurrénales et sera utilisée telle quelle dans les études décrites ci- dessous. On fait incuber des fractions aliquotes de 100 Ml de suspen- sion, en présence de l 3 Hl-angiotensine II (New England Nu- clear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon Tris-H Cl dont la composition a été précédemment décrite Après 30 minutes d'incubation à C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWPTM 0,45 Mm préalablement conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé La quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres est mesurée par spectro-5 métrie de scintillation. La liaison non spécifique de la l 3 Hl-angiotensine II est mesurée par incubation en présence de 1 MM d'angiotensine II non radioactive Cette liaison non spécifique représente 5 à10 10 % de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioac- tivité non spécifique On mesure la liaison de la l 3 Hl-angio- tensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la C Is 5, concentra- tion du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifi- que de la l 3 Hl-angiotensine Il. Les CI, des composés de l'invention sont inférieures à n M. Inhibition de la réponse à l'angiotensine II sur la pression artérielle de rat. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobar- bital sodique ( 55 mg/kg i p) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard TM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) On "spinalise" les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie); on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham TM P 23 Db) On cathété- rise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les variations de pression artérielle moyenne induites par l'angiotensine administrée par voie intravei- neuse à la dose de 0,5 Mg/kg avant l'administration des composés de l'invention et celles induites par l'angiotensine administrée dans les mêmes conditions 5 minutes après l'admi- nistration par voie intraveineuse des composés de l'invention ou 30 minutes après leur administration par voie orale Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angio- tensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antago- niste à l'angiotensine II des composés de l'invention. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de patho- logies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substan- ces à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les abloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angioten- sine I. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale: comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1 Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4 H-imidazol-4-one répondant à la formule (I) R 2 1 R 3 / Ri È (I) dans laquelle R 1 représente un groupe (C 2-Cs)alkyle droit ou ramifié, R 2 et R 3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (CH 2),-aryle o N = O à 3, ou R 2 et R 3 peuvent former avec le cycle imidazole un groupe spirocyclo(C 3- Cs)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides et aux bases phar- maceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 1 représente un groupe (C 2-C 5)alkyle droit ou ramifié, R 2 et R 3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un groupe (C,-C 5)alkyle droit ou ramifié, ou R 2 et R 3 peuvent former avec le cycle imidazole un groupe30 spirocyclo(C 3-C) alkyle. 3 Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII) (VII) dans laquelle L représente un groupe partant et R 4 représente un groupe de formule CR 5 R 7 o R 5, Ré et R 7 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-C 2)alkyle ou un groupe aryle, avec une imidazoline de formule (VIII) R 3 (VIII) dans laquelle R 1 représente un groupe (C 2-Cs)alkyle droit ou ramifié, R 2 et R 3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 5)al- kyle droit ou ramifié, soit un groupe (CH 2),-aryle o N = O à 3 ou R 2 et R 3 peuvent former avec le cycle imidazole un groupe spirocyclo(C 3Cs)alkyle, et on obtient un composé de formule (IX) R 1 R 4 (IX) que l'on déprotège. L' 4 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, en association avec tout excipient approprié 6 Dérivés répondant à la formule (IX) R 2 N R 1 i / " O N NR N 3 4 (IX) dans laquelle R 1 représente un groupe (C 2-Cs)alkyle droit ou ramifié, R 2 et R 3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-Cs)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (CH 2),-aryle o N = O à 3 ou R 2 et R 3 peuvent former avec le cycle imidazole un groupe spirocyclo(C 3-C) alkyle et R 4 représente un groupe de formule CR R 6 R 7 o Rs, R 6 et R 7 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-C 2)alkyle ou un groupe aryle, dérivés utiles comme intermédiaires pour la synthèse des dérivés selon la revendication 1.