Brevet FR2708853A1 — publié le 19950217

COMPOSITION A BASE D'ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ABIODISPONIBILITE AMELIOREE ET PROCEDE POUR LA PRODUIRE L'invention concerne une composition ou formule galénique à base d'acide acétylsalicylique (aspirine), pour usage en présentation effervescente extemporanée à pH tamponné, notamment à des valeurs de 5 à 6. Elle contient des particules d'aspirine, ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180, caractérisées par un enrobage tensioactif au dioctylsulfosuccinate de sodium. Cet enrobage permet une dispersion et solubilisation de l'aspirine en vue d'améliorer sa biodisponibilité sanguine. L'invention concerne aussi un procédé pour la fabrication de cette composition. Il comporte notamment les étapes suivantes: 1) l'aspirine broyée ou "micronisée", notamment en particules ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180, est mouillée, en atmosphère d'humidité contrôlée, par une solution alcoolique contenant l'agent tensioactif, le dioctylsulfosuccinate de sodium (D.O.S.S.), dans une proportion de 0,1 à 1, par exemple de l'ordre de 0,5 de D.O.S.S. pour cent en poids d'aspirine ; 2) séchage de la préparation par flux d'air sec pulsé ou à l'étuve 40[deg]C, notamment pendant 6 heures ; 3) incorporation des grains d'aspirine enrobés par le tensioactif (D.O.S.S.) dans une poudre contenant de l'acide citrique anhydre dans une proportion double de la dose d'aspirine. 4) optionnellement, incorporation du mélange acide obtenu à une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium en une dose triple de la dose d'aspirine. La poudre composée ainsi obtenue à l'issue de l'étape 4) est stable. Versée dans l'eau pour absorption orale, cette poudre composée détermine la dispersion de l'aspirine enrobée dans cette solution effervescente tamponnée par le citrate trisodique reconstitué (pH entre 5 et 6) entraînant la solubilisation des grains d'aspirine avec, pour résultat, une amélioration de la biodisponibilité de cette aspirine. L'invention concerne aussi des compositions pouvant se présenter sous des emballages divers, plus particulièrement une composition telle qu'obtenue à l'issue de l'étape 3), d'une part, et dans un emballage différent, la poudre alcaline définie dans l'étape 4), d'autre part. Les contenus des deux emballages peuvent alors être mélangés de façon extemporanée ou versés dans l'eau pour l'absorption orale comme il est rappelé ci-dessus. L'ensemble de ces compositions se conserve très bien à l'abri de l'humidité. L'invention concerne encore des compositions comportant en sus des ingrédients sus-indiqués, des lyophilisats de jus de fruit permettant l'aromatisation de la composition. Il est important que ces produits lyophilisés ne soient pas conservés en mélange avec celles contenant l'aspirine. Dans le cas où l'on a recours à la "poudre composée" obtenue au terme de l'étape 4) ci-dessus, déjà à l'état pré-mélangé, il conviendra de présenter la poudre de jus de fruit, notamment d'orange, dans un emballage distinct. En revanche, dans l'hypothèse où le bicarbonate de sodium serait conservé dans un emballage distinct, celui-ci contiendra également, le cas échéant, le lyophilisat de jus de fruit. Par mélange de ces différents constituants, on obtient par conséquent une aspirine dispersée dont la biodisponibilité est nettement améliorée, sous une forme aromatisée rendant son absorption plus agréable. L'invention concerne aussi un procédé d'enrobage tensioactif, avec du dioctylsulfosuccinate de sodium, d'aspirine micronisée qui, après incorporation dans une mélange effervescent extemporané, ensuite mis en contact avec de l'eau, conduit à une solution tamponnée entre pH 5 et 6, de biodisponibilité améliorée. La biodisponibilité vérifiée in vivo, chez l'homme dans un centre de biogalénique avec le procédé d'enrobage ci-dessous appliqué à la formule dosée à 300 mg d'aspirine, comparée à une formule courante déjà commercialisée d'aspirine (sans enrobage tensioactif) au même dosage, montre, pour une même dose d'aspirine, une concentration plasmatique 30 % supérieure. Plusieurs exemples de présentation sous un ou plusieurs emballages de la composition selon l'invention, sont présentés ci-après. 1er exemple de présentation d'une "formule poudre" : A cette composition, stable en l'absence d'humidité, peut être associé, notamment sous un emballage différent, un lyophilisat de jus de fruit, notamment d'orange, pris en des proportions appropriées pour conférer à la solution effervescente obtenue, lorsque la "formule poudre" sus-indiquée est versée dans l'eau, une aromatisation plaisante au palais. Deuxième présentation (en des emballages distincts) des constituants principaux de la composition selon l'invention 1er emballage : optionnellement, Excipient sucré contenant un lyophilisat de jus de fruit : q.s. Il va sans dire que les indications ci-dessus, quant aux contenus des emballages, ne sont pas exclusives de la présence éventuelle d'autres ingrédients (excipients ou principes actifs) dans ces emballages. REVENDICATIONS 1. Composition ou forme galénique à base d'acide acétylsalicylique, pour usage en présentation effervescente extemporanée à pH tamponné, de préférence entre des valeurs de pH de 5 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un emballage unique ou dans des emballages distincts : - des particules d'acide acétylsalicylique, ayant notamment des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, enrobées par un agent tensioactif, tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium ; - une poudre contenant de l'acide citrique anhydre dans une proportion double de la quantité d'acide acétylsalicylique ; - une poudre alcaline contenant du bicarbonate de sodium dans une proportion triple de la dose d'aspirine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les trois constituants cidessus sont à l'état de mélange dans un emballage unique. 3. Composition selon la revendication 2, comprenant en outre, dans un emballage distinct, un lyophilisat de jus de fruit pour assurer l'aromatisation de la présentation effervescente extemporanée susceptible d'être obtenue par dissolution des contenus de ces emballages dans de l'eau. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide acétylsalicylique enrobé et l'acide citrique anhydre sont à l'état de prémélange dans un premier emballage, que le bicarbonate de sodium est contenu dans un emballage distinct dont le contenu est destiné à être mélangé avec le contenu du premier emballage, au moment de la préparation extemporanée de la solution effervescente à base d'acide acétylsalicylique. 5. La présentation selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un lyophilisat de jus de fruit, notamment d'orange, soit contenu dans un emballage distinct, soit en mélange avec la poudre alcaline à base de bicarbonate de sodium. 6. Procédé pour la fabrication de compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce l'acide acétylsalicylique, préalablement broyé ou "micronisé" en particules ayant des tailles passant au tamis 160 ou 180 microns, et préalablement à leur mélange avec l'un ou les autres constituants des compositions définies dans les revendications ci-dessus, mouillé par une solution alcoolique, contenant l'agent tensioactif, le dioctylsulfosuccinate de sodium dans les proportions appropriées, puis séché pendant un temps suffisant pour assurer l'élimination de l'alcool. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent tensioactif, notamment le dioctylsulfosuccinate de sodium est utilisé à raison de 0,1 à 1 pour cent en poids par rapport à l'aspirine, de préférence de l'ordre de 0,5 pour cent en poids par rapport à l'aspirine.