Brevet FR2699919A1 — publié le 19940701

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. L'invention comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre ou un groupe -CH=CH- ou -CH=N-, R représente un groupe phényle, 2-furyle ou 2-thiènyle et Y représente un atome d'oxygène ou un groupe N-OH ou N-OR', dans lequel R' représente un groupe alkyle, à l'exception du composé correspondant à X = -CH=N-, Y = O et R = phényle. Ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation du (2-éthyl imidazotl,2-a]pyrimidin-3-yl)phenylméthanone pour la préparation d'un médicament antiviral. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré dans le schéma donné en annexe. Il consiste à faire réagir une méthylcétone de formule générale (II) avec le propionate d'éthyle, puis à faire réagir la ss-dicétone de formule générale (III), ainsi obtenue, avec l'hydrotribromure de pyrrolidone et à traiter l'a-bromo-ss-dicetone de formule générale (IV) obtenue, par une amine de formule générale (V), pour obtenir un composé (IA), de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, et éventuellement, à traiter ce composé par l'hydroxylamine pour obtenir un composé (IB), de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe N-OH, puis par un iodure d'alkyle, de formule R'I, dans laquelle R' représente un groupe alkyle, pour obtenir un composé (IC), de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe N-OR'. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention. Exemple 1 Méthanesulfonate de (6-éthylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)- phénylméthanone. 1.1 1-Phénylpentane-1, 3-dione. On introduit dans un réacteur de 2 1, 98,6 g d'hydrure de sodium à 50% dans 500 ml d'éther diéthylique sec, puis on ajoute en 10 mn, 153,2 g de propionate d'éthyle. On agite pendant 15 mn puis on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 122,8 g d'acétophénone. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, on le laisse ensuite au repos pendant une nuit, puis on le verse sur de la glace en acidifiant le milieu avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait avec de l'éther diéthylique puis on lave la phase organique avec de l'eau et du bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore ensuite le solvant et l'excès de propionate d'éthyle, et on distille le résidu sous vide. On obtient 104 g de produit. Point d'ébullition : 92,40C. 1.2 2-Bromo-l-phénylpentane-1,3-dione. A une solution de 17,6 g de 1-phénylpentane-1,3-dione dans 500 ml de tétrahydrofurane et 9,3 ml de 2-pyrrolidone, on ajoute par petites portions, à la température ambiante, 54,5 g d'hydrotribromure de pyrrolidone. On agite le mélange pendant 30 mn, on le verse dans de l'eau glacée, puis on extrait avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On obtient 25,5 g d'une huile visqueuse. 1.3 Méthanesulfonate de (6-éthylimidazo(2, 1-b)thiazol- 5-yl)phénylméthanone. A une solution de 22 g de 2-aminothiazole dans 100 ml dthexa- méthylphosphotriamide, on ajoute rapidement 25,5 g de 2 bromo-1-phénylpentane-1,3-dione. On agite le mélange pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau glacée et on ajoute un peu d'éther diéthylique. On agite jusqu'à cristallisation, puis on essore le précipité et on verse le filtrat dans de l'alcool chlorhydrique à pH= 2. L'huile qui décante est séparée, puis on concentre le filtrat sous vide et on l'alcalinise avec de la soude 2N, en présence d'éther diéthylique. On lave ensuite la phase organique avec de l'eau, on la sèche puis on la concentre au quart et on la filtre. On évapore le filtrat puis on verse de l'acétone sur le résidu et on ajoute 9,6 g d'acide méthanesulfonique. On recristallise le précipité formé dans de l'éthanoî en présence de charbon actif. On obtient 1 g de composé. Point de fusion : 1840 C. Exemple 2 Méthanesulfonate de (2-éthylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-2- furylméthanone. 2.1 1- (2-Furyl) pentane-1, 3-dione. A une suspension de 14 g d'hydrure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à la température ambiante, une solution de 26,4 g de 2-acétylfurane dans 75 ml de propionate d'éthyle. On agite le mélange pendant 1 h en contrôlant le degagement d'hydrogène, puis on le verse dans de l'eau glacée. On acidifie le milieu & pH = 7 avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on extrait deux fois avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique & l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On distille à 1200C pendant 10 mn pour obtenir 15 g de produit. 2.2 2-Bromo-1-(2-furyl)pentane-1,3-dione. A une solution de 14,5 g de 1-(2-furyl)pentane-1,3-dione dans 8,16 g de 2-pyrrolidone et 200 ml de tétrahydrofurane, on ajoute rapidement 43,3 g d'hydrotribromure de pyrrolidone. On agite le mélange pendant 1 h puis on le verse dans de l'eau glacée contenant de l'hexane. On agite encore pendant 10 mn puis on filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et de l'hexane, on l'essore et on le sèche sous vide. On obtient 16 g de produit. Point de fusion : 57 C. 2.3 Méthanesulfonate de (2-éthylimidazo[1,2-a]pyridin-3 yl)-2-furylméthanone. A une solution de 8 g de 2-aminopyridine dans 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute en 15 mn, 8 g de 2-bromo-1-(2furyl)pentane-1,3-dione. On agite le mélange pendant 2 h, puis on le laisse au repos pendant une nuit et on le verse dans de l'eau glacée. On extrait deux fois avec de l'éther diéthylique puis on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On verse 15 ml d'éthanol sur le résidu et on ajoute 3 g d'acide méthanesulfonique. On essore le précipité formé, on le lave avec de l'éthanol puis on le recristallise dans 20 ml d'alcool absolu. On obtient 3,5 g de composé. Point de fusion : 1620C. Exemple 3 Méthanesulfonate de (6-éthylimidazoC2,1-b]thiazol-5-yl)-2- furylméthanone. A une solution de 7,9 g de 2-aminothiazole dans 50 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute rapidement 8 g de 2bromo-l-(2-furyl)pentane-1,3-dione. On agite le mélange pendant 1 h, on le laisse au repos pendant une nuit puis on le verse dans de l'eau glacée contenant de l'éther diéthylique. On essore le précipité formé, puis on décante le filtrat, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On verse l'huile résiduelle dans 15 ml d'acétone et on ajoute 0,7 g d'acide méthanesulfonique. On essore le précipité et on le lave avec de l'acétone. Après recristallisation dans l'alcool absolu, on obtient 1,2 g de composé. Point de fusion : 167ex. Exemple 4 Méthanesulfonate de (2-éthylimidazo E 1,2-a] pyridin-3-yl) - 2-thiènylméthanone. 4.1 1-(2-Thiènyl)pentane-1,3-dione. A une suspension de 14 g d'hydrure de sodium à 50% dans 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à la température ambiante, 30 g de 2-acétylthiophène dans 75 ml de propionate d'éthyle. A la fin du dégagement d'hydrogène, on rajoute 3 g d'hydrure de sodium par petites portions. On agite ensuite le mélange pendant 1 h puis on le verse dans de l'eau glacée. On acidifie le milieu à pH = 7 avec de l'acide chlorhydrique 2N puis on extrait avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On distille à 1500C pendant 10 mn pour obtenir 31 g de produit. 4.2 2-Bromo-1-(2-thiènyl)pentane-1,3-dione. A une solution de 31 g de 1-(2-thiènyl)pentane-1,3-dione dans 200 ml de tétrahydrofurane et 15,8 g de pyrrolidone, on ajoute en 15 mn, 84,5 g d'hydrotribromure de pyrrolidone. On agite le mélange pendant 1 h puis on le verse dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore et on fait cristalliser le produit en le triturant avec de l'éther de pétrole. On obtient 36 g de composé. Point de fusion : 45 0C. 4.3 Méthanesulfonate de (2-éthylimidazoC1,2-apyridin-3-yl)- 2-thiènylmethanone. A une solution de 10,3 g de 2-aminopyridine dans 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute 13 g de 2-bromo-1-(2thiènyl)pentane-1,3-dione. On laisse le mélange au repos pendant une nuit puis on le verse dans de l'eau glacée et de l'éther diéthylique, sous agitation. On décante ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore puis on verse l'huile résiduelle dans 20 ml d'alcool absolu. On ajoute 4,3 g d'acide méthanesulfonique, puis on essore le précipité formé, on le lave avec un peu d'éthanol et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 6 g de composé. Point de fusion : 1780C. Exemple 5 (6-Éthylimidazo (2, 1-b] thiazol-5-yl) -2-furyl-N-hydroxyimino- méthane. 5.1 (6-Êthylimidazo(2, 1-b]thiazol-5-yl) -2-furylméthanone. Dans un ballon tricol de 1 1 réfrigéré, on introduit une solution de 22,62 g de 2-aminothiazole dans 100 ml de 1,3 diméthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 27,68 g de 2-bromo 1- 5.2 6-(Ethylimidazot2,1-b]-thiazol-5-yl)-2-furyl-N-hydroxy- iminométhane. Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 2,5 g de (6-éthylimidazot2,1-b]thiazol- 5-yl)-2-furylméthanone puis on ajoute successivement 1,12 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 1,5 ml d'eau et 25 ml d'éthanol. On agite le mélange jusqu'à dissolution complète puis on ajoute 2,08 g de cristaux de soude. On chauffe au reflux pendant 3 h puis on verse la solution obtenue dans de l'eau glacée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de saumure à 50%, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir une huile noire.Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane puis concentrée pour donner un solide qui est repris dans 20 ml de cyclohexane, filtré et séché sous vide. On obtient 0,939 g de produit. Point de fusion : 177-1790C. Exemple 6 (6-kthylimidazot2,1-b]thiazol-5-yl)-2-furyl-N-ethoxyimino- méthane. Dans un ballon tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit une solution de 0,0336 g de sodium dans 10 ml de méthanol, puis on ajoute 200 mg de (6-éthylimidazo[2,1-b]- thiazol-5-yl) -2-furyl-N-hydroxyiminométhane. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 0,143 g d'iodure d'éthyle dans 2 ml de méthanol, on laisse reposer pendant 3 jours et on évapore la solution au rotavapor. On ajoute de l'eau, on extrait au dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On purifie ensuite par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient une huile qui est triturée avec du cyclohexane pour donner 50 mg d'un solide jaune. On cristallise dans 1 ml d'éther isopropylique, on lave à l'éther de pétrole et on sèche au pistolet à 400C pour obtenir 26 mg de produit. Point de fusion : 95-970C. Exemple 7 (2-Éthylimidazo El, 2-a]pyrimidin-3-yl) -2-furylméthanone. Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur, on introduit une solution de 1,90 g de 2-aminopyrimidine dans 20 ml 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinone puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,45 g de 2-bromo-1-(2-furyl)pentane-1,3-dione dans 15 ml de 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone. On laisse au repos pendant une nuit, puis on ajoute 200 ml d'eau glacée et on extrait avec 2 fois 200 ml d'éther diéthylique.On lave avec 100 ml d'une solution de saumure à 50%, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide pour obtenir une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane puis concentrée, et on cristallise dans du cyclopropane. On obtient 89 g de produit. Point de fusion : 93-950C. Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau 1 suivant n0 | X | R Y base/sel F(0C) 1 S O méthanesulfonate 184 2 -CH=CH- O méthanesulfonate 162 3 S l o méthanesulfonate 167 4 -CH=CH- O méthanesulfonate 178 5 S N-OH base 177-179 6 S l N-OC2H5 base 95-97 7 -CH=N- o base 93-95 tableau 1 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur intérêt dans le traitement de maladies virales. Evaluation de l'activité anti-VIH 1 sur les cellules CEM VIH = virus de l'immunodéficience humaine CEM = cellule lymphoblastoïde T humaine. La réplication du VIH 1 (isolat LAI) dans les cellules CEM est mesurée par un dosage de la réverse transcriptase (RTase) dans le surnageant de culture après 5 jours d'infection. Cette activité traduit la présence de virus libéré par les cellules. Après l'adsorption du virus, les composés testés sont ajoutés, à différentes concentrations, dans le milieu de culture. L'activité antivirale est exprimée par la concentration la plus faible de composé qui diminue la production de RTase d'au moins 50% (DE50). L'effet toxique sur les CEM non infectées est apprécié par une réaction colorimétrique basée sur la capacité des cellules vivantes à réduire le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazolium en formazan après 5 jours d'incubation en présence de différentes concentrations des composés. Les résultats sont exprimés par la concentration la plus faible de composé qui provoque une inhibition d'au moins 50% de la formation de formazan (CD50). Les composés de 11 invention ont une DE50 de l'ordre de 10-6M pour une CD50 très inférieure à 104M. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement du SIDA. A cet effet ils peuvent être présentés sous toute formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropries, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, solutions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 10 à 500 mg de substance active par voie parentérale et de 50 à 2000 mg de substance active par voie orale. Annexe Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre ou un groupe -CH=CH- ou -CH=N-, R représente un groupe phényle, 2-furyle ou 2-thiènyle et Y représente un atome d'oxygène ou un groupe N-OH ou N-OR', dans lequel R' représente un groupe alkyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception du composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe -CH=N-, R un groupe phényle et Y un atome d'oxygène. 2. Le (6-ethylimidazot2,1-b]thiazol-5-yl)phenylmethanone et ses sels d'addition. 3. Le (2-ethylimidazotl,2-a]pyridin-3-yl)-2-furylmethanone et ses sels d'addition. 4. Le (6-ethylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-2-furylmethanone et ses sels d'addition. 5. Le (2-ethylimidazotl,2-a]pyridin-3-yl)-2-thiènylmethanone et ses sels d'addition. 6. Le (6-ethylimidazot2,1-b]thiazol-5-yl)-2-furyl-N- hydroxyiminométhane et ses sels d'addition. 7. Le (6-ethylimidazot2,1-b]thiazol-5-yl)-2-furyl-N- éthoxyiminométhane et ses sels d'addition. 8. Le (2-ethylimidazotl,2-a]pyrimidin-3-yl)-2-furylmethanone et ses sels d'addition. 9. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu' on fait réagir une méthylcétone de formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe phényle, 2-furyle ou 2thiènyle, avec le propionate d'éthyle, puis on fait réagir la B-dicétone de formule générale (III) ainsi obtenue, avec l'hydrotribromure de pyrrolidone, et on traite l'a-bromo-ss-dicetone de formule générale (IV) obtenue, par une amine de formule générale (V) dans laquelle X représente un atome de soufre ou un groupe -CH=CH- ou -CH=N-, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, et éventuellement, on traite ce composé par l'hydroxylamine, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe N-OH, puis par un iodure d'alkyle, de formule R'I, dans laquelle R' représente un groupe alkyle, pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle Y représente un groupe de formule N-OR'. 10. Medicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Utilisation de la (2-éthylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3yl)phénylméthanone pour la préparation d'un médicament antiviral.