Brevet FR2698871A1 — publié le 19940610

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à il atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo- nylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou fr naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonyl amino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R1 représente un radical benzoyle ou tert.butoxyc arbonyle. Selon la présente invention, les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichiorométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et G1 représente un atome d'hydrgène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, en opérant, selon les significations de R3 et R4, de la manière suivante; 1) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué et R4 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (II) est traité en milieu acide pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar, R1 et G1 sont définis comme précédemment, dont le radical G1 est, si nécessaire, remplacé par un atome d'hydrogène. La déprotection de la chaîne latérale du produit de formule générale (11) peut être effectuée en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogénés (dichloro-méthane, dichloro- 1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température compnse entre - 10 et 600C, de préférence entre 15 et 300C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. La déprotection peut aussi être réalisée dans des conditions oxydantes en utilisant par exemple le nitrate d'ammonium et de cérium IV dans un mélange acétonitrile-eau ou la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans l'eau. La déprotection peut être également réalisée dans des conditions réductrices, par exemple par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur. Lorsque G1 représente un groupement protecteur, celui-ci est de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxy carbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, dont le remplacement par un atome d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d"isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. 2) lorsque R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle est, de préférence un radical phényle, éventuellement substitué, ou bien R3 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényl substitué par un radical trihalométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le produit de formule générale (11) est transformé en produit de formule générale: dans laquelle Ar et G1 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale:: R2-O-CO-X (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halo- gène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (fui) dans laquelle Ar, R1 et Glsont définis comme précédemment, dont le radical G1 est, si nécessaire, remplacé par un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus en traitant un produit de formule générale (II), dans laquelle Ar, R1 et G1 sont définis comme cidessus, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, aralcoyle ou aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide formique) éventuellement dans un alcool contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol éthanol, isopropanol) à une température comprise entre 0 et 500C. De préférence, on utilise l'acide formique à une température voisine de 20"C. L'acylation du produit de formule générale (IV) au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de nbutyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence voisine de 20"C. Lorsque le radical G1 représente un groupement protecteur, son remplacement par un atomed'hydrogène s'effectue dans les conditions décrites cidessus. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes: 1) par estérification du produit de formule générale: dans laquelle G1 est défini comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90 C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90au. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 800C. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 400C. L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale: dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sous forme d'un dialkyl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1 et R5 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort minéral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (V) sur un ester de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogéné) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 500C. Le produit de formule générale (M) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester). Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahydrofuranne) à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ. L'époxyde de formule générale (XIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80"C et 250C. Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale: Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale: dans laquelle Hal, R6 et R7 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé. Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 250C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore). Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacétique, sur l'oxazolidinone correspondante. Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué. Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 to en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvanorganique ou dans un mélange de solvants organiques. I1 est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuellement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 800C. L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). I1 est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars. Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment. li est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule Rs-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide. De préférence, on effectue ralcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel. Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et R8 représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastérécisomère 3R,4S de formule générale (XVII) des autres diastéréoisomères. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -100C et 200C. La séparation du diastéréoisomère 3R,4S peut être effectuée par cristallisation sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle. Le produit de formule générale (SIX) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale: dans laquelle R8 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes). Le produit de formule générale (XX) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977). Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) sur un dérivé de la baccatine ffl ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: dans laquelle G1 est défini comme précédemment. Généralement la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale (XXII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide sur la baccatine III ou la désacétyl-l0 baccatine m, qui peuvent être extraites selon les méthodes connues à partir des feuilles d'ifs (Taxus baccata), suivi éventuellement de la protection en position 10.. Généralement, la réaction s1 effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +200C. 2) par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3, R4 et G1 sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le produit de formule générale (XMII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide sur un taxoide de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3, R4 et G1 sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +200C. Le taxoide de formule générale (XMV), dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, G'1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy par remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène. Les radicaux G'1 et G'2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux triaikylsilyles, dialkylarylsilyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties allyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles. Lorsque G'1 et G'2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou Organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. Lorsque G'1 représente un radical silylé et G'2 représente un radical acétyle, le remplacement du groupement protecteur par un atome d'hydrogène peut s'effectuer au moyen, par exemple, d'acide chlorhydrique gazeux en solution éthanolique à une température voisine de 0 C, dans des conditions qui sont sans effet sur le reste de la molécule. Le produit de formule générale (XXV) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT/WO 9209589. Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxyméthyle, ( > triméthylsilyloxy)méthyle, tétrahydropyranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1 G1 et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I). L'estérification peut être réalisée dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification du produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale (VII). Le remplacement des groupements protecteurs G1 et G3 du produit de formule générale (XXVII) par un atome d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque G1 et G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle.Le remplacement du groupement protecteur G3, lorsqu'il représente un radical silylé ou un reste d'acétal, peut être effectué par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 400C, lorsqu'il représente un reste d'acétal, le remplacement du groupement protecteur G1 étant ensuite effectué dans les conditions décrites dessus. Lorsque G3 représente un groupement -CH2-Ph, le remplacement de ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène peut s'effectuer par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur. L'acide de formule générale (XXVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R5 et G3 sont définis comme précédemment. Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 400C. L'ester de formule générale (XXII) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., X, 46-50 (1986), à partir d'un produit de formule générale (XI). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, CZQ 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la soucis greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mglkg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE Une solution de 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513, 20 dihydtoxy-llj,l0P méthylène-713,813 oxo-9 nor-19 taxène-Il yle-13a dans 20 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20"C puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C. La meringue obtenue est dissoute dans 100 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est additionnée de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 20 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 1,95 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,0630,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,57 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 diliydroxy-113,1013 méthylène-7(3,8S oxo-9 nor-19 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche. A une solution de 400 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-lss,lOss méthylène-7P,813 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a dans 1 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 60 mg d'hydrogénoearbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20"C, une solution de 0,16 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 64 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 3 fois 2 cm3 d'eau distillée.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 317 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures.On obtient ainsi 161 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,10ss (méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [&alpha;]20D = - 17 (c =0,482; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz; CDCl3 ; température de 323 K; 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,21 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,28 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,34 [s, 9H : -C (CH3) 3] ; de 1,30 à 1,50 (mt, 1H : -H7) ; 1,80 et 2,36 (2mt, 1H chacun: -CH2- du cyclopropane) ; 1,88 (s, 3H: -CH3 18); 2,13 [mt, 1H : -(CH)-H 6]; 2,26 [dd, 1H, J = 15 et 8,5 : -(CH)-H 14]; 2,35 (s, 3H : -COCH3) ; de 2,35 à 2,50 [mt, 2H: -(CH) -H 14 et -(CH) -H 6]; 3,21 (d, 1H, J =4: -OH 2'); 4,08 [d, 1H, J=8 : -(CH)-H 20]; 4,16 (d, 1H, J = 7: -H3); 4,18 (s, 1H, -OH 10); 4,31 [d, 1H, J =8:-(CH)-H20]: 4,61 (dd, 1H, J = 4 et 2 : -H 2') ;4a74(d, 1H, J = 4 : -H5 ;5,00 (s, 1H: -H 10); 5,26 (dd, 1H, J = 9 et 2 -H 3'); 5,33 (d, 1H, J = 9 : -NH 3'); 5,69 (d, 1H, J = 7: -H 2); 6,29 (d, 1X J = 8,5: 13); de 7,30 à 7,50 [mt, 5H: -C6Hs en 3' (-H 2 à -H6)]; 7,51 [t, 2H, J =7,5: -OCOC6Hs (-H 3 et H 5)]; 7,60 [t, 1H, J = 7,5 : -OCOC6Hs (-H 4)] ; 8,14 [d, 2H, J= 7,5 : -OCOC6Hs (-H 2 et H 6)]. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,10ss méthylène-713,813 oxo-9 nor-19 taxène-ll yle-13a peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,10ss oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7 taxène-ll yle-13a dans 25 cm3 d'acétonitrile anhydre et 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère d'argon à une température voisine de 80 C, puis refroidi à une température voisine de 20 C et additionné de 30 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,44 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 47 à 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures.On obtient ainsi 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidine carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,10ss méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-Il yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,10(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7ss taxène-11 yle-13&alpha; peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2,86 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13&alpha; dans 29 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,955 cm3 de pyridine et 50 mg de tamis moléculaire 4 activé en poudre.Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de -35 C, additionné lentement de 0,85 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agité à une température voisine de -5 C pendant 15 minutes et additionné de 10 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritté garni de célite et rinçage du verre fritté par 3 fois 10 cm3 d'un mélange méthanoldichlorométhane (10-90 en volumes), la phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C.On obtient 3,87.g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient de dichlorométhane-acétate d'éthyle (de 97,5-2,5 à 90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,0 g de tert butoxycarbonyl- 3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 dihydroxy- 1ss,10ss oxo-9 trifluorométhane sulfonate-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate- 5 - (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trlhydroxy- 1(3,7(3,10(3 oxo-9 taxène-il yle-13a peut être préparé de la manière suivante:: Une solution de 24,35 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5 (3,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713, 1013 hydroxy-113 taxène-ll yle- 1 3a dans un mélange de 130 cm3 d'acétate d'éthyle et de 46,5 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60"C puis additionnée de 40 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60"C puis refroidi à une température voisine de 20"C et filtré sur verre fritté garni de célite.Le verre fritté est lavé par 100 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (20-80 en volumes) ; les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est additionné de 500 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses obtenues par décantation et réunies sont extraites par 2 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases Organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient 19,7 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 800 g de silice (0,0630,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient dichlorométhane-méthanol (de 100-0 à 97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3.Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 16,53 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine carboxylate-5-(4S,5R) d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5P,20 trihydroxy 113,713,1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl- 3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7P,1013 hydroxy-113 taxène-li yle-13a peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande internationale PCT WO 9209589. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neurobiastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaçeutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou 6) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la Lasparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux taxoides de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et Ar représente un radical aryle. 2 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels: R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaumons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical t.butyle et Ar représente un radical phényle. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale: dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué et R4 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R3 R4 et G1 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite en milieu acide pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar, R1 et G1 sont définis comme ci-dessus, puis remplace éventuellement le groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène et isole le produit obtenu. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'acide libre en opérant en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 900C. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'anhydride est effectué en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 90"C. 7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en opérant en présence d'une base choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 80"C. 8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le traitement acide est effectué au moyen d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 600C. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange. 10 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles. 11 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le remplacement par un atome d'hydrogène du groupement protecteur G1 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. 12 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale: dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy au moyen d'un acide de formule générale:: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ou bien R3 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, pour obtenir après traitement en milieu acide un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et G1 est défini comme ci-dessus, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale:: R2-O-CO-X dans laquelle R2 est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et X représente un atome d'halogène ou un reste-O-R2 ou -O-CO-O-R2, puis remplace, si nécessaire, le groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène, et isole le produit obtenu. 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'acide libre en opérant en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 900C. 14 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'anhydride est effectué en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 90"C. 15 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en opérant en présence d'une base choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 800C. 16 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le traitement acide est effectué au moyen d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 500C. 17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique et formique. 18 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools contenant 1 à 3 atomes de carbone. 19 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'acylation est effectuée dans un solvant organique inerte en présence d'une base minérale ou organique. 20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que le solvant organique inerte est choisi parmi les esters et les hydrocarbures aliphatiques halogénés. 21 - Procédé selon l'une des revendications 18, 19 ou 20 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 0 et 500C. 21 - Procédé selon l'une des revendications 18, 19 ou 20 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 0 et 500C. 22 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le remplacement par un atome d'hydrogène du groupement protecteur G1 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. 23 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale: dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans rune des revendications 1, 2 ou 3 et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1 G1 et G3 sont définis comme précédemment, dont on remplace les groupements protecteurs G3 et éventuellement G1 par un atome d'hydrogène, et isole le produit obtenu. 24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'acide libre en opérant en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 900C. 25 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'anhydride est effectué en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 90"C. 26 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en opérant en présence d'une base choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 800C. 27 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque G1 et G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température compnse entre 0 et 400C lorsque G3 représente radical silylé ou un reste d'acétal, suivi du remplacement du groupement protecteur G1 par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. 28 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que, lorsque G3 représente un radical -CH2-Ph, le remplacement du groupement par un atome d'hydrogène est effectué par hydrogénolyse, après avoir remplacé le groupement protecteur G1 dans les conditions de la revendication 27. 29 - Nouveau taxoide de formule générale: dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy. 30 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.