Brevet FR2705677A1 — publié le 19941202

MICRO-GRANULES OBTENUS PAR EXTRUSION-SPHERONISATION CONTENANT UNE CYCLODEXTRINE La présente invention a pour objet des microgranules obtenus par extrusion-sphéronisation et dont l'excipient est constitué d'au moins une cyclodextrine. Elle vise également l'utilisation de ces microgranules dans les domaines de la pharmacie, de la santé animale et de l'agrochimie, ainsi que le procédé d'obtention de ces micro-granules. L'invention concerne également l'utilisation d'une cyclodextrine en tant qu'excipient pour la fabrication de micro-granules par extrusionsphéronisation. La technique d'extrusion-sphéronisation est l'association d'une technique d'agglomération, l'extrusion, et d'une technique de mise en forme, la sphéronisation, qui permet d'obtenir des particules solides sphériques présentant de nombreux avantages : présentation agréable, écoulement aisé, possibilité d'incorporer des quantités importantes de principes actifs, enrobage parfait et uniforme, remplissage aisé de gélules, etc... L'opération d'extrusion consiste à préformer une masse humide en la forçant au travers d'une filière de manière à obtenir des agglomérats de matière sous forme de filaments plus ou moins longs de diamètre différent (extrudats). Ceux-ci sont ensuite soumis à l'opération de sphéronisation, effectuée par centrifugation spécifique dans un sphéroniseur, ce qui permet d'arrondir les fragments de filaments afin d'obtenir des sphéroïdes de surface homogène et de taille uniforme. Ces sphéroïdes, ou micro-granules sphériques, constituent une forme originale qui présente de nombreux avantages, notamment pour l'industrie pharmaceutique, domaine dans lequel ils ont été principalement utilisés jusqu'à présent. On peut citer en particulier leur intérêt dans les formes orales à libération contrôlée, telles que les gélules, qui sont la forme sèche la plus répandue après les comprimés. Les exigences de la technique notamment dans le domaine pharmaceutique, imposent que ces micro-granules présentent d'excellentes caractéristiques physiques, en particulier en ce qui concerne leur aspect, leur répartition granulométrique, leur résistance à l'abrasion et leurs propriétés d'écoulement. Les excipients les plus utilisés aujourd'hui dans les techniques d'extrusion-sphéronisation sont constitués de mélanges à base de cellulose micro-cristalline et de lactose. Il est bien connu de l'homme du métier que la cellulose micro-cristalline constitue un excipient de premier ordre pour ces techniques du fait de sa porosité de surface importante et de son caractère fortement capillaire, qui contribuent à l'obtention de micro-granules sphéroïdiques présentant des résistances à l'usure et à l'écrasement élevées. Ces propriétés particulièrement recherchées pour les micro-granules sont d'autant plus marquées, que la cellulose micro-cristalline est utilisée à des concentrations élevées qui peuvent excéder 30 % du poids des micro-granules. Par ailleurs, comme le montre un grand nombre d'études, l'augmentation de la concentration de la cellulose micro-cristalline dans les micro-granules accroit proportionnellement la disponibilité des principes actifs contenus dans ces derniers. Cette augmentation reste toutefois, dans certains cas, insuffisante du fait même de la nature peu soluble de la cellulose micro-cristalline. Dans d'autres cas, cette augmentation de la disponibilité des actifs constitue un inconvénient, qui nécessite de procéder à des opérations supplémentaires d'enrobage de ces micro-granules à l'aide de différents adJuvants à base de cires naturelles, de polymères synthétiques ou encore de dérivés lipidiques. Toutefois, de telles opérations génèrent un surcoût rendant ces techniques d'extrusion-sphéronisation inapplicables à certains domaines. A ce jour, il est donc de plus en plus recherché de pouvoir disposer de micro-granules contenant des principes actifs dont la disponibilité sera réglée en fonction du moment auxquels ses principes actifs devront être rendus accessibles, à savoir instantanément, progressivement ou tardivement. Cela est notamment le cas dans le domaine des industries pharmaceutique ou agrochimique. D'autre part, il est recherché par l'homme du métier, pour des raisons évidentes de rentabilité, des moyens permettant de véhiculer des principes actifs à des teneurs élevées. Enfin, les techniques d'extrusion-sphéronisation sont particulièrement retenues pour la fabrication de microgranules visant à servir de vecteurs pour des principes actifs dont la mise en oeuvre est délicate. I1 s'agit très généralement de principes actifs onéreux. I1 est donc important que par de telles techniques, on puisse s'assurer que la perte en principe actif soit réduite. Il découle de ce qui précède qu'il existait un besoin réel de mettre à la disposition des industries pharmaceutique, de la santé animale et agrochimique, un excipient d' extrusion-sphéronisation permettant l'obtention de micro-granules sphériques résistant à l'usure et à l'écrasement et rendant possible l'incorporation de grandes quantités de principes actifs à libération contrôlée. L'invention a donc pour but de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et de fournir les moyens aptes à rendre la technique d'extrusion-sphéronisation applicable à un plus grand nombre d'actifs et répondant aux diverses exigences de la pratique. Et la Société Demanderesse a eu le mérite de trouver que ce but était atteint dès lors qu'il est fait appel dans la technique d'extrusion-sphéronisation en tant qu'excipient, à une composition à base d'au moins une cyclodextrine. La Société Demanderesse a notamment constaté que de façon surprenante et inattendue, les micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation selon l'invention présentent entre autre comme avantage la possibilité d'incorporer de grandes quantités d'actifs en vue d'une libération contrôlée. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il semble que l'originalité de l'invention soit due au fait que non seulement la cyclodextrine est apte à se substituer, en tant qu'excipient, aux sucres ou dérivés conventionnellement utilisés tels que le lactose, le mannitol ou encore à tout ou partie des celluloses micro-cristallines, mais également au fait que la cyclodextrine conserve son aptitude à former des composés d'inclusion avec les principes actifs. Ainsi, selon un premier mode de réalisation avantageux de l'invention, la cyclodextrine sera utilisée comme substitut total ou partiel de la cellulose microcristalline, conférant aux micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation, une vitesse de dissolution supérieure à celle des micro-granules selon l'art antérieur, ce qui conduira, dans la mesure où un actif aura été mis en oeuvre, à une biodisponibilité immédiate de ce dernier. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la formation de composés d'inclusion de principes actifs avec la cyclodextrine, réalisée pendant le malaxage des ingrédients précédant l'étape d'extrusion, conférera aux micro-granules ainsi obtenus une aptitude à libérer immédiatement le composé d'inclusion, mais en évitant toute libération anticipée du principe actif. Par ailleurs, les propriétés complexantes de la cyclodextrine utilisée en tant qu'excipient vont permettre de formuler, selon cette technique d'extrusionsphéronisation, des principes actifs qui n'étaient pas utilisables jusqu'à présent. En effet, le rôle solubilisant et/ou stabilisant de la cyclodextrine rend possible l'utilisation de principes actifs insolubles ou peu solubles dans l'eau ou incompatibles avec les excipients habituels, grâce à la formation de composés d'inclusion. I1 permet encore d'associer au sein des mêmes micro-granules des actifs incompatibles entre eux. Dans le cadre de l'invention, on entend par le terme ''cyclodextrine'', l'alpha-, la bêta-, ou la gammacyclodextrine ou leurs mélanges, ainsi que les dérivés de ces cyclodextrines. On peut rappeler que l'alpha-, la bêtaet la gamma-cyclodextrine sont des macro-cycles contenant respectivement 6, 7 et 8 motifs glucose. Le terme ''dérivé'' doit être compris comme comprenant tout macro-cycle tel qu'il vient d'être défini, dans lequel l'une au moins des fonctions alcool d'un motif glucose constitutif est substituée, par un groupement ou une molécule qui peuvent être de taille et de fonctionnalité très diverses, comme par exemple un groupement alcoyle ou hydroxyalcoyle et notamment un groupement éthyl, diméthyl ou hydroxypropyl. Le terme ''dérivé'' englobe également les polymères de cyclodextrines obtenus par exemple par réaction des cyclodextrines avec des réactifs polyfonctionnels. De préférence, on met en oeuvre, dans le cadre de l'invention, au moins une cyclodextrine choisie dans le groupe constitué par l'alpha-cyclodextrine, la bêtacyclodextrine ou la gamma-cyclodextrine, l'hydroxypropylbêta-cyclodextrine, la diméthyl-bêta-cyclodextrine ou l'éthyl-bêta-cyclodextrine. La mise en oeuvre de bêtacyclodextrine apparaît particulièrement avantageuse. Les micro-granules selon l'invention contiennent entre 1 et 98 %, et de préférence entre 10 et 90 % en poids de cyclodextrine ou de composés d'inclusion. Les principes actifs aptes à être mis en oeuvre dans le cadre de l'invention sont choisis parmi tout type de principes actifs et notamment parmi les principes actifs pharmaceutiques, pour la santé animale ou encore agrochimiques. Parmi les actifs pharmaceutiques, on peut citer les antiinflammatoires (tels que par exemple le kétoprofène, le naproxène, le piroxicam, la prednisolone, la cortisone), les analgésiques (tel que par exemple le paracétamol), les antibiotiques, les anesthésiques, les antimicrobiens, les antiparasitaires, les antiparkinsonniens, les antidépresseurs, les sédatifs, les hormones, les contraceptifs, les hypoglycémiants, les antinéoplasiques, etc... Parmi les principes actifs pour la santé animale, on peut citer les facteurs de croissance, les vitamines, les oligo-éléments, le sorbitol, les sucres, les pigments, les enzymes, etc... Parmi les principes actifs phytosanitaires, on peut citer les engrais, les pesticides, les herbicides, etc... Généralement, on utilisera au sein desdits microgranules, un rapport pondéral entre cyclodextrine et principes actifs compris entre 1/1 et 10/1, de préférence compris entre 2/1 et 9/1 et encore plus préférentiellement compris entre 4/1 et 8/1. La présence caractéristique de cyclodextrine au sein de ces micro-granules n'empêche aucunement que ceux-ci puissent etre adjuvantés à l'aide des produits habituellement utilisés dans cette technique d'extrusionsphéronisation tels que notamment des excipients du type cellulose micro-cristalline, lactose ou autres, des agents lubrifiants, des agents désintégrants ou encore des agents anti-adhérants. En particulier, il peut être avantageux d'associer à la cyclodextrine, pour la préparation de micro-granules conformes à l'invention, une quantité appropriée d'une cellulose micro-cristalline en vue d'accroître sensiblement les propriétés physico-mécaniques desdits micro-granules. Dans ce cas, le rapport pondéral cyclodextrine-cellulose est compris entre 0,1 et 10, de préférence entre 0,5 et 8. A ce titre, un avantage particulier de l'invention réside dans le fait qu'à propriétés physico-mécaniques identiques, les micro-granules obtenus par mise en oeuvre de cyclodextrine et de cellulose micro-cristalline ne nécessitent pas d'avoir recours à des quantités aussi importantes de cellulose que dans le cas des micro-granules selon l'art antérieur. Ceci constitue non seulement un avantage déterminant sur le plan économique mais contribue également à rendre possible la mise en oeuvre d'une plus grande variété de principes actifs du fait même de la diminution notoire de la quantité de liquide de mouillage nécessaire. En ce qui concerne la méthode de préparation des micro-granules selon l'invention, celle-ci reste simple et ne nécessite aucunement de disposer d'appareillages et autres moyens techniques de mise en oeuvre coûteuse et/ou délicate. Ainsi le procédé selon l'invention consiste à mettre en contact dans un malaxeur à corps fixe ou rotatif, au moins une cyclodextrine, éventuellement associée à la cellulose micro-cristalline et/ou à un autre excipient, et le principe actif, jusqu'à obtention d'un mélange homogène des composés. Au mélange physique ainsi obtenu, on additionne le liquide de mouillage (eau et/ou éthanol). En pratique, la quantité de liquide de mouillage introduite dans le malaxeur représente de 20 à 90 % en poids du mélange actif/excipient. La masse humide résultante est malaxée et est ensuite introduite dans une extrudeuse dans des conditions de température et de vitesse conventionnelles pour donner des filaments qui sont alors introduits dans un sphéroniseur. Les micro-granules de forme sphérique ainsi obtenus sont séchés, par exemple dans un séchoir à lit d'air fluidisé. De façon avantageuse, on s'attachera à ce que la préparation du mélange soit faite dans des conditions assurant au mieux l'obtention d'un mélange intime entre cyclodextrine et principe actif, conférant par là-même audit mélange une bonne aptitude à la formation d'un complexe entre la cyclodextrine et la matière active. Dans la pratique, une durée de malaxage comprise entre 5 et 30 minutes permet d'atteindre ce but. Cette durée sera bien entendu influencée par l'efficacité du système malaxeur. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, il peut être avantageux de préparer des micro-granules à partir de cyclodextrine, voire de mélange cyclodextrinecellulose et/ou lactose en l'absence de principes actifs. Dans ce cas, le principe actif pourra être apporté ultérieurement par mise en contact avec le susdit microgranule par tous moyens connus tels que par adsorption, par enrobage, etc... Dans le cas de l'enrobage, moyen préféré dans le cadre de la présente invention, le principe actif ou le mélange de principe actif est préalablement solubilisé ou dispersé dans une solution d'enrobage constituée généralement par des sucres, des polymères synthétiques, des cires, des dérivés lipidiques et/ou des cyclodextrines. Cette solution contenant le ou les principes actifs est ensuite appliquée à la surface desdits micro-granules par toute technique classique en la matière : aspersion, pelliculage, trempage, etc... De façon préférentielle, il peut être envisagé dans le cadre de l'enrobage de procéder à une encapsulation ou une complexation totale ou partielle du/des principes actifs par la cyclodextrine préalablement à la préparation de la solution ou de la dispersion d'enrobage. Cette technique sera d'autant plus appréciée que l'on est confronté à des problèmes de solubilité ou d'insolubilité des principes actifs ou encore d'incompatibilité des principes actifs entre eux. De plus, il est également possible en ayant recours à une telle pré-complexation d'influencer la libération du ou des principes actifs lors de la mise en oeuvre des microgranules conformes à l'invention. Ce susdit mode de réalisation particulier de l'invention n'est pas limité au seul cas où le micro-granule résulte de l'extrusion-sphéronisation d'un mélange ne contenant pas de matière active, mais peut être avantageusement employé si pour des raisons techniques ou économiques, on veut augmenter de manière déterminante la quantité d'actifs par granule, ou encore s'il est recherché une libération de l'actif à des temps différents, ou encore si l'on souhaite être en présence de micro-granules ayant des actifs de nature différente et/ou de disponibilité différente. Les micro-granules obtenus selon l'un des procédés qui viennent d'être décrits pourront être utilisés tels quels ou dans la préparation de produits finis. Ces micro-granules se montrent particulièrement adaptés à une utilisation pour la libération contrôlée de principes actifs pharmaceutiques, par exemple pour le remplissage de gélules. Pour une application dans le domaine agrochimique, les micro-granules seront avantageusement utilisés tels quels. L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent et qui font état de certains modes de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention. EXEMPLE 1 30 kg de bêta-cyclodextrine (commercialisée par la Société Demanderesse sous la marque KLEPTOSER) sont introduits dans un granulateur à haute vitesse Patterson Kelley. On ajoute ensuite 10 litres de liquide de mouillage constitué d'un mélange eau/éthanol dans un rapport de 1/1 en volume, à raison de 1 litre par minute (1/mon). L'ensemble est malaxé pendant 30 minutes. La masse humide ainsi préparée est passée dans un extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de la maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 25 tr/mn - vitesse de l'extrusion : 35 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans un sphéroniseur NICA S2-450, tournant à une vitesse de 500 tr/mn pendant 9 mn. On procède enfin à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 70" C pendant 30 mn. EXEMPLE 2 10 kg de bêta-cyclodextrine KLEPTOSER et 20 kg de cellulose micro-cristalline (commercialisée par FMC sous la marque AVICEL PH101) sont introduits dans un granulateur à haute vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 7 mn, on ajoute ensuite, à une vitesse de 1 1/mon, 23 litres d'eau distillée, puis l'ensemble est malaxé pendant 25 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans 1' extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 35 tr/mn, vitesse d'extrusion : 35 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450, tournant à une vitesse de 500 tr/mn pendant 6 mn. On procéde enfin à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 80" C pendant 30 mn. EXEMPLE 3 27 kg de bêta-cyclodextrine KLEPTOSER et 3,4 kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PH101 sont introduits dans un granulateur à forte vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 7 mn, on ajoute ensuite à la vitesse de 1 1/mon, 14 litres d'eau distillée puis l'ensemble est malaxé pendant 15 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans 1' extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de la maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 30 tr/mn, vitesse d'extrusion : 30 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450, tournant à une vitesse de 800 tr/mn pendant 9 mn. On procède enfin à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 80" C pendant 30 mn. EXEMPLE COMPARATIF 4 Cet exemple a été réalisé selon les conditions connues de l'art antérieur, par mise en oeuvre de 30 kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PH101 et de 36 litres d'eau distillée. Pour une proportion identique d'excipient, les micro-granules des exemples 1, 2 et 3, dans lesquels la bêta-cyclodextrine remplace en tout (exemple 1) ou partie (exemples 2 et 3) la cellulose cristalline, présentent, par rapport aux micro-granules de l'art antérieur (exemple 4), des caractéristiques de densité, de forme, et d'homogénéité de taille tout-à-fait satisfaisantes. En outre, leur taux de friabilité, représentatif de la résistance à l'usure et à l'écrasement, est correct, bien que légèrement supérieur, pour les micro-granules totalement exempts de cellulose micro-cristalline, à celui des micro-granules de l'art antérieur. Selon les techniques conventionnelles, les microgranules selon les exemples 1, 2 et 3 sont destinés à subir un traitement ultérieur d'enrobage par une dispersion aqueuse de polymères et d'un ou plusieurs principes actifs qui peuvent être sous forme de composés d'inclusion. EXEMPLE 5 0,9 kg de kétoprofène, 4,1 kg de bêta-cyclodextrine KLEPTOSER et 1 kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PHILO1 sont introduits dans un granulateur à forte vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 5 mn, on ajoute ensuite, à une vitesse de 1 I/mn, 3 litres d'eau distillée, puis l'ensemble est malaxé pendant 10 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans l'extrudeur NICA E4 ( diamètre d'ouverture de la maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 35 tr/mn, vitesse d'extrusion : 35 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450 tournant à la vitesse de 800 tr/mn pendant 9 mn. On procède ensuite à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 70" C pendant 15 mn. EXEMPLE 6 On prépare au préalable des composés d'inclusion bêta-cyclodextrine-kétoprofène par addition d'eau dans un mélange pulvérulent équimoléculaire de bêta-cyclodextrine KLEPTOSER et de kétoprofène, puis malaxage pendant 20 mn et séchage à 45"C pendant une nuit. 5 kg des composés d'inclusion ainsi obtenus et l kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PHLOX sont introduits dans un granulateur à forte vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 5 mn, on ajoute ensuite, à une vitesse de 1 1/mon, 2,5 litres d'eau distillée puis l'ensemble est malaxe pendant 10 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans l'extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 35 tr/mn, vitesse d'extrusion : 35 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450, tournant à une vitesse de 800 tr/mn pendant 9 mn. On procède enfin à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 70" C pendant 15 mn. EXEMPLE COMPARATIF 7 Cet exemple a été réalisé selon les conditions de mise en oeuvre de l'art antérieur, à partir de 5,1 kg et de cellulose micro-cristalline AVICEL PH101 et de 0,9 kg de kétoprofène, et addition de 6 litres d'eau. EXEMPLE 8 1,1 kg de paracétamol, 8,9 kg de bêta-cyclodextrine KLEPTOSER et 2 kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PH101 sont introduits dans un granulateur à forte vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 6 mn, on ajoute ensuite, à une vitesse d'environ 0,5 I/mn, 5 litres d'eau distillée puis l'ensemble est malaxé pendant 10 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans I'extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de maille 1 mm, vitesse d'alimentation : 35 tr/mn, vitesse d'extrusion : 25 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450 tournant à une vitesse de 500 tr/mn pendant 9 mn. On procède ensuite à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 80" C pendant 60 mn. EXEMPLE 9 On prépare au préalable des composés d'inclusion bêta-cyclodextrine-paracétamol, par addition d'eau dans un mélange pulvérulent équimoléculaire de bêta-cyclodextrine KELPTOSER et de paracétamol, puis malaxage pendant 20 mn et séchage à 45" C pendant une nuit. 10 kg des composés d'inclusion ainsi obtenus et 2 kg de cellulose micro-cristalline AVICEL PH101 sont introduits dans un granulateur à forte vitesse Patterson-Kelley. Après mélange à sec de ces composés pendant 6 mn, on ajoute ensuite, à une vitesse d'environ 0,5 1/mon, 6 litres d'eau distillée puis l'ensemble est malaxé pendant 12 mn. La masse humide ainsi préparée est passée dans 1' extrudeur NICA E4 (diamètre d'ouverture de la maille : 1 mm, vitesse d'alimentation : 35 tr/mn, vitesse d'extrusion : 25 tr/mn). Les petits filaments ainsi obtenus sont alors introduits dans le sphéroniseur NICA S2-450, tournant à une vitesse de 500 tr/mn pendant 9 mn. On procède ensuite à un séchage en lit d'air fluidisé à une température de 70" C pendant 60 mn. Des mesures de dissolution des micro-granules obtenus selon les exemples 5, 6 et 7 ont été réalisées à l'aide d'un appareil à palette tournante (vitesse de 25 tr/mn, à 25 C). Les résultats obtenus après 30 minutes sont les suivants : on obtient une dissolution des micro-granules selon l'invention (exemples 5 et 6) de 58 t alors que la dissolution des micro-granules selon l'art antérieur (exemple comparatif 7) n'est que de 10 t. Par conséquent, les micro-granules selon l'invention présentent effectivement une dissolution améliorée, sans toutefois rendre immédiatement accessible(s) le(s) principe(s) actif(s) sous forme de composé(s) d'inclusion qu'ils contiennent. REVENDICATIONS 1. Micro-granule obtenu par extrusionsphéronisation, caractérisé en ce qu'il contient au moins une cyclodextrine en tant qu'excipient. 2. Micro-granule selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la cyclodextrine représente 1 à 98 % en poids, de préférence 10 à 90 % en poids, du microgranule. 3. Micro-granule selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par l'alpha-cyclodextrine, la bêta-cyclodextrine, 1' hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, la diméthyl-bêta- cyclodextrine, et est de préférence la bêta-cyclodextrine. 4. Micro-granule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient en outre un ou plusieurs adjuvants choisi parmi les excipients du type cellulose micro-cristalline et lactose, et de préférence, la cellulose micro-cristalline, les agents lubrifiants, les agents désintégrants, et les agents antiadhérants. 5. Micro-granule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est enrobé à l'aide d'une solution d'enrobage constituée par des sucres, des polymères, des cires et/ou des dérivés lipidiques, et comportant de préférence une cyclodextrine. 6. Micro-granule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il contient au moins un principe actif choisi parmi les actifs pharmaceutiques, les actifs pour la santé animale et les actifs agrochimiques. 7. Micro-granule selon la revendication 6 caractérisé par le fait que l'actif est en tout ou partie sous forme d'un complexe avec la cyclodextrine. 8. Procédé de préparation de micro-granules par extrusion-sphéronisation caractérisé par le fait que - on introduit dans un malaxeur au moins une cyclodextrine, éventuellement associée à un autre excipient et/ou à au moins un principe actif, - on additionne le liquide de mouillage constitué d'eau et/ou d'éthanol, puis on malaxe le mélange, - on soumet la masse humide résultante à une extrusion dans des conditions de température et de vitesse appropriées, - on introduit les extrudats obtenus dans un sphéroniseur pour former des micro-granules sphériques, - on soumet ces micro-granules à un séchage. 9. Procédé de préparation de micro-granules par extrusion-sphéronisation selon la revendication 8 caractérisé par le fait que les micro-granules obtenus sont soumis à une étape supplémentaire d'enrobage. 10. Utilisation d'une cyclodextrine en tant qu'excipient pour la fabrication de micro-granules par extrusion-sphéronisation.