Brevet FR2700543A1 — publié le 19940722

La présente invention a pour objet des sels pharmacologique- ment acceptables de dérivés de 4-pyrimidinone pouvant exister sous forme tautomères répondant aux formules (I), (I') et (I") R R 2 Rt O = R 1 OH =_ R 1 O (I) (I') (I') dans laquelle R 1 représente un groupe (CI-C 7)alkyle droit ou ramifié, R 2 représente soit un groupe aryl(C 1-C 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(Cl-C 3) al- kyle éventuellement substitué sur le noyau et R 3 représente soit un groupe COOH, soit un groupe 1 H-tétrazol- -yle, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les sels des formes tautomères (I') et (I") font aussi partie de l'invention. Parmi les sels selon l'invention, les sels préférés sont les sels des dérivés de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupe butyle, R 2 représente soit un groupe phényléthyle, soit un groupe 4-méthoxyphényléthyle, soit un groupe 3-fluoro-4-méthoxyphé- nyléthyle, soit un groupe 3,4,5-triméthoxyphényléthyle, soit un groupe 3pyridinyléthyle, soit un groupe 4-pyridinyléthyle et R 3 représente un groupe 1 H-tétrazol-5-yle. Parmi ceux-ci, les sels de choix sont les sels de la 6-butyl- 2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5-yl) l 1,1 '-biphényll-4- yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)-one. Les différents sels selon l'invention peuvent être préparés par des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi on peut salifier les composés de formule (I) par exemple par différentes bases organiques telles que les alcanolamines comme le 2-aminoéthanol, le 2,2 '-iminobisétha- nol, le 2,2 ',2#-nitrilotriéthanol, le tris(hydroxyméthyl)ami- nométhane ou la N-méthylglucamine ou par des acides aminés basiques comme la lysine ou l'arginine sous forme racémique5 ou optiquement pure. Les différentes bases organiques et acides aminés basiques sont disponibles dans le commerce. Les composés de formule (I) sont décrits dans la demande de brevet européen no 0500409 de la demanderesse. La salification des composés de formule (I) augmente de manière surprenante leur solubilité dans l'eau tamponnée à p H 6,8 et améliore, également de manière surprenante, leur absorption lors de leur administration par voie orale. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 Sel de 2-aminoéthanol de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '- ( 1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin- 4 ( 1 H)-one A une suspension de 1,47 g ( 3 mmoles) de 6-butyl-2-( 2-phényl- éthyl)-5-ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll- pyrimidin-4 ( 1 H)-one dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,191 g ( 3,12 mmoles) de 2-aminoéthanol en solution dans 5 ml de méthanol On laisse sous agitation à la température ambiante pendant quelques minutes, on filtre sur coton et on évapore sous vide On dissout la mousse obtenue dans 25 ml de dichlo- rométhane et on ajoute progressivement, sous bonne agitation, ml de diisopropyléther On laisse le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante On filtre le précipité formé, on le rince avec 10 ml de diisopropyléther et on le sèche sous vide, à 50 C, en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 1,6 g de produit. Point de fusion = 127-130 C Exemple 2 Sel de 2,2 '-iminobiséthanol de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)- -ll 2 '-(l H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimi- din-4 ( 1 H)-one A 1,96 g ( 4 mmoles) de 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-(l H- tétrazol-5-yl) l 1,1 ' -biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)- one, on ajoute 0,42 g ( 4 mmoles) de 2,2 '-iminobiséthanol en solution dans 30 ml de méthanol On laisse sous agitation à la température ambiante pendant quelques minutes, on filtre sur papier, on rince par 10 ml de méthanol et on évapore sous vide On redissout à chaud la mousse résiduelle dans 20 ml d'isopropanol puis on ajoute progressivement, sous bonne agitation, 20 ml de diisopropyléther On filtre le précipité blanc formé, on le rince par 20 ml de diisopropyléther et on le sèche sous vide, à 55 C, en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 2,15 g de produit. Point de fusion = 124-126 C Exemple 3 Sel de L-(+)-lysine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '- ( 1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin- 4 ( 1 H)-one A 0,962 g ( 1,96 mmoles) de 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '- ( 1 H-tétrazol-5-yl) l 1,1 ' -biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin- 4 ( 1 H)-one, on ajoute 0,287 g ( 1,96 mmoles) de L-(+)-lysine en solution dans 15 ml de méthanol On laisse sous agitation à la température ambiante pendant quelques minutes, on filtre, sur coton, on rince par 5 ml de méthanol et on évapore sous vide On redissout à chaud la poudre blanche résiduelle dans ml de dichlorométhane et on ajoute progressivement, sous bonne agitation, 30 ml de diisopropyléther On laisse à la température ambiante pendant 3 jours puis on filtre le préci- pité formé On évapore les eaux-mères, on redissout la poudre blanche résiduelle dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute progressivement, sous bonne agitation, 10 ml de diisopropyl- éther On filtre le précipité formé On rassemble les deux précipités, on les sèche sous vide, & 50 C, en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 0,7 g de produit. Point de fusion = 80-120 C (décomposition) lal = + 5,1 (c = 1 %, méthanol) Exemple 4 Sel de L-(+)-arginine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '- ( 1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin- 4 ( 1 H)-one On agite a la température ambiante, jusqu'à dissolution, une suspension de 3,63 g ( 7,4 mmoles) de 6-butyl-2-( 2-phényl- éthyl)-5-ll 2 '-(l H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll- pyrimidin-4 ( 1 H)-one et de 1,29 g ( 7,4 mmoles) de L-(+)-ar- ginine dans 75 ml de méthanol On concentre sous vide, on reprend la mousse résiduelle dans 80 ml de dichlorométhane chaud, on filtre sur papier et on rince par 10 ml de dichlo- rométhane chaud On ajoute progressivement, sous bonne agita- tion, 120 ml de diisopropyléther On laisse à la température ambiante pendant 3 jours puis on filtre le précipité blanc obtenu et on le sèche sous vide, à 50 C, en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 1,2 g de produit. Point de fusion = 120-200 C (décomposition) lal 2 = + 6,1 (c = 1 %, méthanol) Exemple 5 Sel de DL-lysine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1 H- tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)- one On agite jusqu'à dissolution, en chauffant, une suspension de 0,980 g ( 2 mmoles) de 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1 H- tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)- one et de 0,292 g ( 2 mmoles) de DL-lysine dans 10 ml de mé- thanol On filtre sur papier et on rince par 5 ml de métha- nol chaud On ajoute ensuite progressivement, sous bonne agitation, 17 ml de diisopropyléther On laisse à la tempéra- ture ambiante pendant une nuit puis on filtre le précipité blanc obtenu On le rince successivement par 10 ml d'un mélange méthanol- diisopropyléther ( 1:1) puis par 10 ml de diisopropyléther et on le sèche sous vide, à 60 OC, en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 0,95 g de produit. Point de fusion = 200-204 OC (décomposition) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II Ils ont été testés chez le rat spontanément hypertendu traité à l'hydrochlorothia- zide. On utilise des rats males (SHR, Charles River France) pesant 400 à 450 g que l'on maintient en contention dans une encein- te thermostatée à 28 OC (degré d'hygrométrie = 70 à 80 %) On place deux manchons à la base de la queue: un capteur piézo- électrique permettant l'enregistrement du pouls caudal (et de la fréquence cardiaque par intégration du signal) et un man- chon pneumatique de gonflage permettant l'arrêt du flux san- guin lorsque la contre-pression est égale à la pression arté- rielle systolique de l'animal. On entraîne au préalable les animaux à la mesure de la pres- sion artérielle par cette méthode. On prétraite les animaux par voie orale en injectant une dose d'hydrochlorothiazide de 6 mg/kg afin d'augmenter le taux d'angiotensine II circulante; 30 minutes après le prétrai- tement, on administre les produits à tester en suspension dans une solution de Tween à 0,2 %, par voie orale On place les animaux dans l'enceinte thermostatée et on mesure la pression artérielle (et la fréquence cardiaque) aux temps 1 heure, 3 heures, 7 heures, 24 heures et 48 heures après le traitement. Le pourcentage de baisse de la pression artérielle est uti- lisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angioten- sine Il des sels de l'invention. Les sels de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances coronaire, cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les sels de l'invention peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardio- vasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les sels de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale: comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc Pour le traitement du glaucome, les sels de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques. Les sels de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. 7 2700543 Revendications 1 Sels pharmacologiquement acceptables de dérivés pouvant exister sous trois formes tautomères de formule (I), (I') et (I") R 2 R R 2 Ri O Ri OH Pl St 4 t (O ( 0) (r) Il") dans laquelle R 1 représente un groupe (Cl-C 7)alkyle droit ou ramifié, R 2 représente soit un groupe aryl(Cl-C 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(C 0-C 3) alky- le éventuellement substitué sur le noyau et R 3 représente soit un groupe COOH, soit un groupe 1 H-tétrazol- 5-yle. 2 Sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que le dérivé répond à la formule (I) dans laquelle Rl représente un groupe butyle, R 2 représente soit un groupe phényléthyle, soit un groupe 4-méthoxyphényléthyle, soit un groupe 3-fluoro-4-méthoxyphé- nyléthyle, soit un groupe 3,4,5-triméthoxyphényléthyle, soit un groupe 3pyridinyléthyle, soit un groupe 4-pyridinyléthyle et R 3 représente un groupe l H-tétrazol-5-yle. 3 Sel de 2-aminoéthanol d'un dérivé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4 Sel de 2,2 '-iminobiséthanol d'un dérivé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. Sel de L-(+)-arginine d'un dérivé tel que spécifié dansl'une quelconque des revendications 1 et 2. 6 Sel de L-(+)-lysine d'un dérivé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 7 Sel de DL-lysine d'un dérivé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 8 Sel de 2-aminoéthanol de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5- ll 2 '-(l H-tétrazol-5-yl)ll,l'-biphényll-4-yllméthyll- pyrimidin-4 ( 1 H) -one. 9 Sel de 2,2 '-iminobiséthanol de la 6-butyl-2-( 2-phénylé- thyl)-5-l l 2 ' -(l H-tétrazol-5-yl) l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll- pyrimidin-4 ( 1 H)-one. 10 Sel de L-(+)-arginine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5- ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5-yl)ll,1 '-biphényll-4-yllméthyll- pyrimidin-4 ( 1 H)-one. 11 Sel de L-(+)-lysine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5- ll 2 '-(l H-tétrazol-5-yl)l 1, 1 '-biphényll-4-yllméthyll -pyrimi- din- 4 ( 1 H) -one. 12 Sel de DL-lysine de la 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '- (l H-tétrazol-5-yl)l 1,1 ' -biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin- 4 ( 1 H)-one.