Brevet FR2706895A1 — publié le 19941230

La présente invention a pour objet des dérivés de tétra- hydroisoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R1 (I) 1R20 RR3 R4 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (Cl-C6)alcoxy droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe phényle substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn- 2-yle et R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C2)alcoxy. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le schéma 1 de la page suivante. On fait réagir un composé de formule (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment avec du 1-bromo-3-chlo- ropropane, en présence d'hydrure de sodium et d'un solvant tel que le NNdiméthylformamide et on obtient un composé de formule (VII). Ensuite on fait réagir le composé de formule (VII) avec une 1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine de formule (VIII) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précé- demment, soit en présence d'iodure de potassium et d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant tel que le NN- diméthylformamide, soit à chaud dans un solvant tel Schéma 1 NH (V) R2 0 Br(CH2)3Cl (VI) R5 N z CI (Vll) R2 NO R3 I0 H (VIIIE) HN R4 R NX'N (I) R2 R3 R4 que le 3-méthylbutanol. Le composé de formule (V) peut être obtenu selon le schéma la. Le produit de départ est une amine de formule (II) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment. On réalise une acylation de la fonction amine soit à l'aide d'un chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence d'une base telle que le carbonate Schéma la R1 (Il) NH2 R2COCI R2COOCH3 (III) (IV) Ri (V) NH R'N R20 de potassium dans un solvant tel que le dichlorométhane, soit à l'aide d'un ester de formule (IV) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde. Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi des composés de formule (II) sont décrits dans le brevet européen 0300865 et dans le brevet européen 0144730. Le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle est décrit par Newman et al. dans J. Amer. Chem. Soc., (1943), , 1097. Les exemples ci-dessous illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 Ethanedioate de N-phényl-N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoqui- noléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide 1.1. N-phényl-3(trifluorométhyl)benzamide A une solution de 13,4 ml (0,147 mole) de benzènamine dans ml de dichlorométhane, sous argon, à 0 C, on ajoute 78 g (0,56 mole) de carbonate de potassium. Ensuite on ajoute goutte à goutte 21 ml (0,14 mole) d'une solution de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle dans 70 ml de dichlorométhane. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le laisse une nuit au repos. On concentre à sec, on reprend le résidu par 200 ml d'une solution de soude 0,5 N et 500 ml d'éther. On récupère la phase organique et on la lave succes- sivement par 100 ml d'eau, 3 fois 100 ml d'une solution d'a- cide chlorhydrique 1 N, 2 fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 32 g de produit. Rendement = 82 % 1.2. N-(3-chloropropyl)-N-phényl-3-(trifluorométhyl)benz- amide A une solution de 18,4 g (0,060 mole) du benzamide obtenu précédemment en 1.1 en solution dans 110 ml de N,N-diméthyl- formamide, sous argon et à 0 C, on ajoute par petites por- tions, 3,66 g (0,076 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile à 50 % puis 7,5 ml (0,076 mole) de 1-bromo-3-chloro-propane dans 200 ml de N,N-diméthylfor- mamide. On laisse sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 500 ml d'eau puis 500 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 500 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.5 On obtient 22,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. Ethanedioate de N-phényl-N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoqui- noléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide A une solution de 5,12 g (0,015 mole) du composé obtenu pré- cédemment en 1.2 dans 25 ml de N,N-diméthylformamide, sous argon, on ajoute 4,17 g (0,030 mole) de carbonate de potas- sium, 2,5 g (0,015 mole) d'iodure de potassium puis 5 minutes après 1,99 g (0,015 mole) de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. On chauffe le mélange à 85 oC pendant 18 heures. On le refroidit et on ajoute 50 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 2 fois ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (1/9). On obtient 4,2 g de base libre sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant 0,862 g (0,01 mole) d'acide oxalique à 4,2 g (0,01 mole) de base. On l'isole et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 1,6 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 120-122 C Exemple 2 Ethanedioate de N- (2-méthoxyphényl)-N-[3-(1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide 2.1. N-(2méthoxyphényl)-3-(trifluorométhyl)benzamide A une solution de 21,4 g (0, 174 mole) de 2-méthoxybenzènamine dans 80 ml de dichlorométhane, sous argon et à 0 C, on ajou- te 91 g (0,66 mole) de carbonate de potassium. Ensuite on ajoute goutte à goutte 28 ml (0,19 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle dans 80 ml de dichlorométhane puis on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le laisse une nuit au repos. On évapore à sec et on reprend le résidu par 250 ml d'une solution de soude 0,5 N et 500 ml d'éther. On récupère la phase organique, et on la lave successivement par 100 ml d'eau, 3 fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 100 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore à sec et on traite le résidu au pentane. On obtient 33,4 g de produit. Rendement = 65 % 2.2. - (3-chloropropyl)-N-(2-méthoxyphényl)-3-(trifluo- rométhyl)benzamide A une solution de 33,3 g (0,113 mole) du benzamide obtenu précédemment en 2.1 dans 120 ml de N,N-diméthylformamide, sous argon et à 0 C, on ajoute par petites portions, 6,5 g (0,13 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile puis 13,5 ml (0,14 mole) de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. Ensuite on refroidit le mélange et on ajoute lente- ment 200 ml d'eau puis 200 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 40 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. Ethanedioate de N-(2-méthoxyphényl)-N-[3-(1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide A une solution de 4 g (0,0108 mole) du composé obtenu précé- demment en 2.2 dans 16 ml de N,N-diméthylformamide, sous argon, on ajoute 2,98 g (0,021 mole) de carbonate de potassium, 1,79 g (0,011 mole) d'iodure de potassium puis après 5 minutes 1,43 g (0,011 mole) de 1,2,3,4-tétrahy- droisoquinoléine. On chauffe le mélange à 85 C pendant une nuit. On le laisse refroidir et on ajoute 100 ml d'eau et ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave par 3 fois 50 ml d'eau. On les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 4,8 g de produit sous forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (9/1). On obtient 3,21 g de base libre sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant 0,61 g (0,007 mole) d'acide oxalique à 3,2 g (0,007 mole) de base. On l'isole et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 2,23 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 140-141 C Exemple 3 Ethanedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N-[3-(1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benz- amide 3.1. N-[2-(2-méthylpropoxyphényl)]acétamide A une solution de 28 g (0,185 mole) de N-(2-hydroxyphé- nyl)acétamide dans 150 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute ml (0,37 mole) de 1-bromo-2-méthylpropane et 38,2 g (0,28 mole) de carbonate de potassium. On chauffe le mélange à 100 C puis on évapore à sec et on reprend le résidu par 400 ml d'éther et par 200 ml d'une solution de soude 1 N. On récupère la phase organique et on la lave successivement par 3 fois 50 ml d'une solution de soude 1 N, 3 fois 100 ml d'eau puis par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On récupère 37,8 g de produit. Rendement = 98 % 8 2706895 3.2. 2-(2-méthylpropoxy)benzènamine A une solution de 34 g (0,164 mole) du composé obtenu précé- demment en 3.1 dans 176 ml d'éthanol, on ajoute 46,4 ml (0,348 mole) d'une solution de soude A 30 %. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 5 heures puis on concentre à sec. On reprend le résidu par 400 ml d'éther et 350 ml d'eau. On récupère la phase organique et on la lave successivement par 3 fois 100 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 23,5 g de produit. Point d'ébullition = 83-84 C/133 Pa Rendement = 86 % 3.3. N-[2-(2-méthylpropoxy))phényl]-3-(trifluorométhyl)benz- amide A une solution de 20 g (0,12 mole) du composé obtenu précé- demment en 3.2 dans 100 ml de dichlorométhane, sous argon, on ajoute 50 g (0,36 mole) de carbonate de potassium. On refroidit le mélange à 0 C par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 17,8 ml (0,12 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle dans 35 ml de dichlorométhane. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On évapore à sec et on reprend le résidu par 200 ml d'une solution de soude 0,5 N puis par 500 ml d'éther. On récupère la phase organique et on la lave successivement par ml d'eau, 3 fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhy- drique 1 N, 2 fois 100 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On recristallise le produit dans le pentane. On obtient 35 g de produit. Rendement = 86 % 3.4. N-(3-chloropropyl)-N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-3-(tri- fluorométhyl)benzamide A une solution de 10 g (0,03 mole) du benzamide obtenu précé- demment en 3.3 en solution dans 55 ml de N,N-diméthylfor- mamide, sous argon et à 0 C, on ajoute par petites portions, 1,8 g (0, 037 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à % dans l'huile puis 4,72 g (0,03 mole) de 1-bromo-3- chloropropane. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 200 ml d'eau puis 200 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 13 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.5. Ethanedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N- [3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(trifluo- rométhyl)benzamide A une solution de 4 g (0,01 mole) du composé obtenu précé- demment en 3.4 dans 14 ml de N,N-diméthylformamide, sous argon, on ajoute 2,66 g (0,02 mole) de carbonate de potassium, 1,60 g (0,01 mole) d'iodure de potassium puis minutes après 1,29 g (0,01 mole) de 1, 2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine. On chauffe le mélange à 85 C pendant une nuit puis on le refroidit et on ajoute 40 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organi- ques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (1/9). On obtient 1,3 g de base libre sous forme d'une huile jaune. On prépare l'oxalate en ajoutant 70 mg (0,00078 mole) d'acide oxalique à 400 mg (0,00078 mole) de base. On l'isole et on le recristallise dans un mélange isopropanol/éther isopropyli- que. On obtient 0,24 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 175-176 C Exemple 4 Ethanedioate de N-[2-(3-méthylbutoxy)phényl]-N-[3-(1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(trifluorométhyl)benz- amide 4.1. N-[2-(3-méthylbutoxy)phényl]acétamide A une solution de 60,4 g (0,4 mole) de N-(2-hydroxyphé- nyl)acétamide dans 250 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute ml (0,80 mole) de 1-bromo-3-méthylbutane et 60,6 g (0,44 mole) de carbonate de potassium. On chauffe le mélange à 100 C pendant 48 heures puis on le filtre. On rince le résidu par de l'éther puis on lave la phase organique succes- sivement par 500 ml d'une solution de soude 1 N, 500 ml d'eau puis par 500 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 90 g de produit. Rendement quantitatif 4.2. 2-(3-méthylbutoxy)benzènamine A une solution de 90 g (0,4 mole) du produit précédemment obtenu en 4.1 dans 300 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une solution de soude à 30 %. On chauffe le mélange pendant 12 heures à la température de reflux puis on concentre à sec. On reprend le résidu par 500 ml d'eau puis par 500 ml d'éther. On récupère la phase organique qu'on lave successi- vement par 500 ml d'eau et 500 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 70 g de produit. Rendement = 98 % 4.3. N-[2-(3-méthylbutoxy)phényl]-3-(trifluorométhyl)- benzamide A une solution de 31,2 g (0,174 mole) du composé obtenu précédemment en 4.2 dans 80 ml de dichlorométhane, sous argon, on ajoute 90,5 g (0,656 mole) de carbonate de potassium. On refroidit le mélange à 0 C par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 25 ml (0,165 mole) de 11. chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle dans 80 ml de dichlo- rométhane. On laisse le mélange une nuit sous agitation à la température ambiante. On concentre à sec, on reprend le rési- du par 1 litre d'éther et on le lave successivement par 300 ml d'une solution de soude 0,5 N, 200 ml d'eau, 5 fois ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 56 g de produit. Rendement = 92 % 4.4. N-(3-chloropropyl)-N-[2-(3-méthylbutoxy)phényl]- 3-(trifluorométhyl)benzamide A une solution de 35,1 g (0,1 mole) du benzamide obtenu précédemment en 4.3 dans 160 ml de N,Ndiméthylformamide, sous argon à 0 C, on ajoute par petites portions, 5, 28 g (0,11 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile puis 18,3 g (0,11 mole) de 1-bromo-3-chloropropane dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. Ensuite on refroidit le mélange puis on ajoute lentement 500 ml d'eau puis 500 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 500 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 200 ml d'eau, ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 41 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.5 Ethanedioate de N-[2-(3-méthylbutoxy)phényl]-N- [3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-3-(tri- fluorométhyl)benzamide A une solution de 2,13 g (0,005 mole) du composé obtenu précédemment en 4.4 dans 30 ml de N,N-diméthylformamide, sous argon, on ajoute successivement 1,38 g (0,01 mole) de car- bonate de potassium, 0,83 g (0,005 mole) d'iodure de potas- sium puis après 5 minutes 0,67 g (0,005 mole) de 1,2,3,4-té- trahydroisoquinoléine. On chauffe le mélange à 80 C pendant 2,5 heures puis on le refroidit et on ajoute 50 ml d'eau et ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5/95). On obtient 1 g de base libre sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant à 1 g (0,0019 mole) de base 0,172 g (0, 0019 mole) d'acide oxalique. On l'isole et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 0,6 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 174-176 C Exemple 5 Ethanedioate de N-[3-(6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl)-propyl-N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl]- ,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide 5.1. 4-(2méthylpropoxy)benzènamine 5.1.1. 1-(2-méthylpropoxy)-4-nitrobenzène A une solution de 50 g (0,36 mole) de 4-nitrophénol dans 250 ml de N,Ndiméthylformamide, on ajoute 98,66 g (0,72 mole) de 1-bromo-2méthylpropane et 74,63 g (0,54 mole) de carbonate de potassium. On chauffe le mélange à 100 oC pendant 4 heures, on le refroidit et on évapore à sec. On reprend le résidu par 500 ml d'une solution de soude 1 N et on ajoute 200 ml d'éther. On récupère la phase organique et on la lave successivement trois fois par 100 ml d'une solu- tion de soude 1 N, puis trois fois par 200 ml d'eau et finalement par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 70 g de produit. Rendement = 99 % 13 2706895 5.1.2. 4-(2-méthylpropoxy)benzènamine A une solution de 44 g (0,225 mole) du composé obtenu en 5.1.1 dans 200 ml d'éthanol, on ajoute de l'oxyde de platine. On réalise une hydrogénation catalytique pendant 3 heures à la température ambiante, sous une pression de 0,28 MPa. On filtre le mélange sur célite et on lave la célite par de l'éthanol. On évapore le filtrat à sec. On obtient 36,5 g de produit que l'on purifie par distillation. On obtient 33,5 g de produit pur. Point d'ébullition = 86-92 C/ 200 Pa Rendement = 90 % 5.2. 5,6, 7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle 5.2.1. trifluorométhanesulfonate de 5,6,7,8-tétrahydronaph- talèn-2-yle A une solution de 17,5 g (0,12 mole) de 5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtol, 28,86 g (0,24 mole) de 4-diméthylaminopyridine et ,64 ml (0,18 mole) de 2,6-diméthylpyridine dans 400 ml de dichlorométhane à -30 C, sous argon, on ajoute goutte à goutte, 50 g (0,18 mole) d'anhydride trifluorométhanesulfo- nique en solution dans 120 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante, on ajoute 500 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, trois fois 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'hexane. On obtient 32,8 g de produit. Rendement = 99 % 5.2.2. 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle A une solution de 32,3 g (0,12 mole) du composé obtenu en 5.2.1 dans 345 ml de diméthylsulfoxyde et 230 ml de méthanol, sous argon, on ajoute 35,21 ml (0,35 mole) de triéthylamine, 0,8 g (0,004 mole) d'acétate de palladium et 1,44 g (0,004 mole) de 1,3- bis(diphénylphosphino)propane. On fait passer un courant de monoxyde de carbone pendant 5 minutes, puis on chauffe à 70 C, sous atmosphère de monoxyde de carbone, pendant 4 heures. Ensuite on ajoute 400 ml d'eau et on extrait le mélange deux fois avec 200 ml d'éther. On lave les phases organiques avec 200 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 30 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/hexane (2/3). On obtient 17 g de produit. Rendement = 78 % 5.3. N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl]-5,6,7,8-tétrahydronaph- talène-2-carboxamide A une suspension de 1,3 g (0,033 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, sous argon, on ajoute une goutte de méthanol. On laisse sous agitation pendant 10 minutes et on ajoute 2,6 g (0,016 mole) du composé obtenu précédemment en 5.1. On laisse sous agitation pendant quelques minutes, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 g (0,013 mole) du composé obtenu en 5.2, en solution dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse le mélange sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite, on ajoute lentement 200 ml d'eau, 100 ml d'éther et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On laisse le produit cristalliser dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient 4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.4. N-(3-chloropropyl)-N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl]- ,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide A une solution de 2,58 g (0, 008 mole) du composé obtenu précédemment en 5.3 dans 13 ml de N,Ndiméthylformamide, sous azote, on ajoute lentement par petites portions, 0,5 g (0,01 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile puis on refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 1,88 g (0, 01 mole) de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse remonter à la température ambiante et on laisse sous agita- tion pendant 4 heures. On refroidit le mélange puis on ajoute lentement 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques qu'on lave successivement avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 3,3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.5. Ethanedioate de N-[3-(6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- * isoquinoléin-2-yl)-propyl-N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl]- ,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide A une solution de 3,2 g (0,009 mole) de l'amide obtenu précédemment en 5.4 dans 12 ml de 3-méthyl-1butanol, on ajoute 1,8 g (0,008 mole) de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahy- droisoquinoléine et on chauffe le mélange pendant une nuit à C. On refroidit le mélange et on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml d'ammoniaque à 20 % et on extrait par 100 ml d'éther. On rassemble les phases orga- niques et on les lave par 100 ml d'eau. On les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlo- rométhane/méthanol (98/2). On obtient 0,73 g de base libre sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant 0,12 g (0,0018 mole) d'acide oxalique à 1 g (0,0018 mole) de base. On l'isole et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 0,65 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 167-169 C Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau R1 (I) R2'O R3 R4 No RI R2 R3 R4 Sel F ( C) 1 -H 3-CF3-C6H4- -H -H oxalate (1:1) 120-122 2 2-OCH3 3- CF3-C6H4- -H -H oxalate (1:1) 140-141 o5 3 2 -OCH2CH (CH3)2 3-CF3-C6H4- -H -H oxalate (1:1) 175-176 4 2-O (CH2)2CH (CH3)2 3-CF3-C6H4-H -H oxalate (1:1) 174-176 4 -OCH2CH (CH3) 2 " -H -H oxalate (1:1) 100-102 6 4 - OCH2CH(CH3)2 6-OCH3 7-OCH3 oxalate (1:1) 167-169 o, Légqende. Dans la colonne "Sel", (x:y) donne le rapport molaire entre acide et base dans le sel d'addition Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intravei- neuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le mo- ment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce der- nier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparait approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (SWISS OF1 IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE3.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3. des composés de l'invention sont inférieures ou égales à 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle d'inhibition de l'entrée du calcium induite par KCl dans des coupes de cortex de rat immature. On utilise des rats Sprague-Dawley, mâle ou femelle, âgés de 8 jours. Apres dislocation cervicale, on excise le cerveau et on prépare des coupes de cortex pariètal. La concentration intracellulaire en calcium ([Ca2+]i) est mesurée selon la technique décrite dans J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), 324-330. On incube les tranches ainsi prélevées, pendant 75 minutes, à 24 C, dans du tampon Krebs saturé en 02/CO2 (95%/5%) et contenant du Fura-2 AM à la concentration de 7 gM. Après incubation, on rince les coupes plusieurs fois avec ce même tampon et on les laisse dans ce tampon jusqu'à leur utilisation. Pour mesurer la [Ca2+]i, on place les coupes, à 30 C, dans la cuve d'un spectrofluo-rimètre que l'on perfu- se avec du tampon Krebs par l'intermédiaire d'une pompe. On réalise la dépolarisation des tranches en perfusant, pendant 3 minutes, du tampon Krebs contenant du KCl à 50 mM. On introduit le composé à tester dans le liquide de perfusion, 7 minutes après cette première dépolarisation et on réalise une seconde dépolarisation 7 minutes après l'introduction du composé à tester. On suit la fluorescence à deux longueurs d'onde d'excitation, 340 nm (forme liée au calcium) et 380 nm (forme libre), la longueur d'onde d'émission étant 510 nm. La [Ca2+]i est calculée selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 260, (1985), 3440-3450. L'effet inhibiteur des compo- sés à tester est calculé par rapport à l'augmentation de la [Ca2+]i induite par du KC1 50 mM prise comme 100 %. Le pourcentage d'inhibition de l'entrée du Ca2+, induit par les composés de l'invention, est dose-dépendant et se situe entre 10 et 40 % pour des concentrations comprises entre 10 et 30 yM. Enfin l'activité neuroprotectrice des composés de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, (1990), 290-307. Six jours après l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ipsilatéral à l'occlusion est prélevé. Apres homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques (%) à l'aide du composé [3H]PK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curative- ment aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures, après l'occlusion, par voie intrapéritonéale. Certains composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 60 % à la dose de 10 mg/kg. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils ont des propriétés neuropro- tectrices. Ils suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarc- tus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer (Proc. Nat. Acad. Sci. (1993), 90, 567-571) ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (TINS, (1993), 16, no 1, 3), pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers et pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA (Science, (1990), 250, 1593). A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsu- les, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journa- lière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) R1 R2 O R3 R4 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (ClC6)alcoxy droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe phényle substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn- 2-yle et R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C2)alcoxy, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (V) R NH (V) R2 O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la revendi- cation 1, avec du 1-bromo-3-chloropropane en présence d'hydrure de sodium dans un solvant aprotique et on obtient un composé de formule (VII) R1 -8 INz \ /^(VII) R2 IO que l'on fait réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule (VIII) R3 N R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, soit en présence d'iodure de potassium et d'une base dans un solvant aprotique, soit à chaud dans un solvant protique. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un compose selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.