Brevet FR2707645A1 — publié le 19950120

DERIVES D'IMIDAZOF1.2-alPYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne les composés de formule: N N R N H R.N. ..N R1 R2 leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyle, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, acylamino, -NH-CO-NH-Ar, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle ou SO3H, - Ar représente un radical phényle, - alk et alk', identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 5 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 et/ou R2 représentent un radical -N=CH-N(alk)alk' présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (1) pour lesquels R représente un atome d'oxygène peuvent être préparés par désalkylation, déshydratation et désalification des dérivés de formule: l' 1 0NN±R3 Hal- U N (II) N R3 OH H Ri R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R3 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène. De préférence, Hal représente un atome de brome. Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, par chauffage à une température comprise entre 100 et 200 C. Les dérivés de formule (11) peuvent être obtenus par action d'un 1-alkyl 1H-imidazole-2-carboxamide sur un dérivé de formule: O -Hal R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1) et Hal représente un atome d'halogène. De préférence, Hal représente un atome de brome. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les 1-alkyl 1H-imidazole-2-carboxamide peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). Les dérivés de formule (111) peuvent être obtenus par halogénation des 3coumaranones correspondantes, au moyen d'un agent d'halogénation, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température voisine de -15 C. De préférence, on utilise le brome ou le chlore. Les 3-coumaranones sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation de la méthode décrite par A. R. DESHPANDE et coll., Synth. Commun., 20 (6), 809 (1990) et G. SCHENK et coll., Tetrahedron Lett., (19), 2375 (1968). Les composés de formule (1) pour lesquels R représente un atome de soufre peuvent être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule: l l jN N S yNf GoCONH2 (IV) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette cyclisation s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution aqueuse, à une température voisine de C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule: l l N, N COOC2H5 (V) R R dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par condensation d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle sur un dérivé de formule: S Hal oóf (Vl) / 2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1) et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome. Cette réaction s'effectue, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet US 3600339. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par Z.l. MIROSHNICHENKO et M.A. AL'PEROVICH, J. Gen. Chem. USSR, 32, 1218 (1962). Les composés de formule (1) pour lesquels R représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle peuvent être préparés par alkylation d'un dérivé de formule: Rm R4\N N N N 111L0 (Vil) N H R1. R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (1) et R4 représente un atome d'hydrogène. Cette réaction s'effectue, de préférence, au moyen d'un halogènure d'alkyle, en présence d'une base organique telle que la triéthyamine, une base inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium par exemple), éventuellement en présence de tétrabutylammonium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou la pyridine, à une température comprise entre 20 et 50 C. Les dérivés de formule (VIl) peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule (VII) correspondant pour lequel R4 représente un radical acyle (2-5C). Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température variant de 50C à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (VII) pour lesquels R4 représente un radical acyle (2-50) peuvent être obtenus par cyclisation des dérivés de formule: R I R4 N N R4N OCOOC2H5 (VIII) R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 représente un radical acyle (2-5C). Cette cyclisation s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par chauffage à une température voisine de 120 C d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle et d'un dérivé de formule: R4s Hal N XI ((IX) o Ri R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R4 représente un radical acyle (2-5C) et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, de brome. Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenues par application ou adaptation de la méthode décrite par V. S. VELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24 (12), 46 (1990). Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les isomères E et Z des composés de formule (I) pour lesquels R et/ou R1 représentent un radical -N=CH-N(alk)alk' peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (1) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (1), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-p-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-3-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivopontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, pour le traitement de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et col., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]- AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et col., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 lOmM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 tM. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP. Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et R représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyle. EXEMPLE 1 Une solution de 6 g de bromure de 5a-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-5a,1 0a- dihydro-5H-benzofuro[3,2-e]imidazo[1,2-a]pyrazinium dans 30 g d'imidazole fondu est chauffée pendant 4 heures à 155 C, conservée après refroidissement pendant 15 heures à une température voisine de 20 C puis de nouveau chauffée pendant 6 heures à 165 C et pendant 2 heures à C. Le mélange est refroidi à une température voisine de 100 C et, après addition lente de 50 ml d'eau distillée, versé sur 250 ml d'eau distillée, refroidi à 20 C et filtré. Le filtrat est concentré au seizième de son volume sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 60 C et refroidi à 20 C. Le solide est séparé par filtration, séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à C. Le produit obtenu (1,4 g) est dissous dans 120 ml d'acide acétique bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et refroidie à 20 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 100 ml au total d'éthanol et avec 50 ml d'éther éthylique puis séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80 C. On obtient ainsi 0,8 g de 5H-benzofuro[3,2-e]imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one se sublimant à partir de 320 C [Spectre de R.M. N.: (300 MHz; DMSO d6; ô en ppm): 7,45 (ab limite, 2 H: -H7 et -H8); 7,68 et 8,27 (2s, 1 H chacun: -H de l'imidazole); 7,78 et 7,92 (2mt, 1H chacun: -H6 et-H9); 12,42 (mf, 1 H: -NH-)]. Le bromure de 5a-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-5a,10a-dihydro-5H-benzofuro [3,2e]imidazo[1,2-a]pyrazinium peut être préparé de la façon suivante: une solution de 6 g de 2-bromo-2H-benzofuranne-3-one dans 20 ml d'acétonitrile est ajoutée à une solution bouillante de 1-méthyl-1 H-imidazole-2- carboxamide dans 30 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité pendant 8 heures à l'ébullition et, après refroidissement à 20 C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 50 ml au total d'acétone et 50 ml d'éther éthylique puis séchés sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à C. On obtient ainsi 6,7 g de bromure de 5a-hydroxy-3-méthyl-4-oxo- 5a,10 Oa-dihydro-5H-benzofuro[3,2-e]imidazo[1,2-a]pyrazinium [Spectre de R.M. N.: (200 MHz; DMSO d6; ô en ppm): 4,15 (s, 3H: N±CH3); 6,74 (s, 1H: CH); 7,08 et 7,60 (2d, J=7,5 Hz, 1H chacun: -H6 et -H9), 7,18 et 7, 45 (2t, J=7,5 Hz, 2H: -H7 et -H8); 8,15 et 8,25 (2d, J=1 Hz, 1H chacun: - H de I'imidazole). La 2-bromo-2H-benzofuranne-3-one peut être préparée de la façon suivante: 18,4 g de brome sont ajoutés à une solution maintenue à -10 C de 31,7 g de 2H-benzofuranne-3-one dans 460 ml de chlorure de méthylène. Après 30 minutes d'agitation, 18,4 g de brome sont de nouveau ajoutés et le mélange est agité pendant 2 heures 30 minutes à la même température, neutralisé par 100 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché par du sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 46,8 g de 2-bromo-2H-benzofuranne-3-one fondant à 60 C. Le 1-méhyl-1H-imidazole-2-carboxamide peut être préparé selon le procédé décrit par D. D. DAVEY, J. Org. Ghem., 52, 4379 (1987). EXEMPLE 2 1 g de 1-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thioph ène-2-yl)-imidazole-2- carboxamide est dissous dans 50 ml d'une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique et après 10 minutes d'agitation à 20 C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 10 ml au total d'eau distillée et avec ml d'acétone puis séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,15 kPa) à C. On obtient ainsi 0,61 g de chlorhydrate de 5H- [1]benzothiéno[3,2-e] i1 imidazo[1,2-alpyrazine-4-one (0,4 mole d'acide par mole de base) se décomposant sans fondre vers 320 C [Spectre de R.M. N.: (300 MHz; DMSO d6; ô en ppm): 7,52 et 7,58 (2dt, J=7,5 et 1 Hz, 1 H chacun: -H7 et -H8); 7,78 et 8,35 (2s larges, 1H chacun: -H de l'imidazole); 8,15 et 8,36 (2d larges, 1H chacun -H6 et-H9); 12,92 (mf, 1 H: -NH-)]. Le 1-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophène-2-yl)- imidazole-2-carboxamide peut être préparé de la façon suivante: une solution de 1,92 g de 1-(3oxo- 2,3-dihydro-benzo[blthiophène-2-yl)-imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans ml d'une solution 5N de méthanol ammoniacal est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 0 puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40 C. Le produit obtenu (1,66 g) est mis en suspension dans 30 ml d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois avec ml au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,5 g de 1-(3-oxo-2,3-dihydro- benzo[b]thiophène-2-yl)-imidazole-2-carboxamide fondant à 180 C. Le 1-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophène-2-yl)-imidazole-2- carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: 18 g de 2-bromo-2H- benzo[b]thiophène-3-one sont ajoutés à 50 C à une solution de 20,1 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 500 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 10 heures, refroidi à 20 C, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50 C. Le produit obtenu est chromatographié sur 2,7 kg de gel de silice neutre (0,020- 0,045 mm) contenus dans une colonne de 9 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50 C et le produit obtenu (3,4 g) est mis en suspension dans 50 ml d'éther de pétrole, filtré, lavé avec 10 ml d'éther de pétrole et séché à l'air. On obtient ainsi 3,2 g de 1-(3-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophène-2-yl)- imidazole-2-carboxylate d'éthyle fondant à 174 C. La 2-bromo-2H-benzo[b]thiophène-3-one peut être préparée comme décrit par Z.I. MIROSHNICHENKO et M.A. AL'PEROVICH, J. Gen. Chem. USSR, 32, 1218 (1962). EXEMPLE 3 0,45 g de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-4-one est dissous à C dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et la solution est refroidie à 20 C. On ajoute ensuite 0,010 g de bromure de tétrabutylammonium, 0,8 g de soude et 0,3 g d'iodure d'éthyle. Le mélange est agité pendant 60 heures à une température voisine de 20 C, versé sur 400 ml d'eau distillée et acidifié avec 15 ml d'acide acétique. L'insoluble est séparé par filtration, lavé avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité et séché sous pression réduite (5 mm Hg; 0,75 kPa) à 60 C. Le produit obtenu (0,3 m) est chromatographié sur 20 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 2cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (90-10 en volumes). Les fractions contenant le produit le plus polaire sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50 C. Le produit obtenu (120 mg) est mis en suspension 2 fois dans 20 ml au total de méthanol, filtré et séché sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 0,03 g de 10-éthyl-5H,10H- imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e] pyrazine-4-one fondant à 315 C. La 5H,10H-imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante: 2 g de 10-acétyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indolo[3,2- e] pyrazine-4-one sont dissous dans 200 ml de diméthylformamide bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, diluée avec ml d'eau distillée, refroidie et conservée pendant 16 heures à 5 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois avec 60 ml au total d'eau distillée et 3 fois avec 60 ml au total d'acétone puis séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,15 kPa) à 100 C. On obtient ainsi 1,3 g de 5H,10H- imidazo[1,2-a] indolo[3,2-e]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre au- dessus de 300 C [Spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; 6 en ppm): 7,20 et 7,30 (2t, J=7,5 Hz, 2H: -H7 et -H8); 7,67 et 8,12 (2s larges, 1H chacun: -H de l'imidazole); 7,58 et 7,93 (2d, J=7,5 Hz, 1 H chacun: -H6 et -H9), 12,00 à 12,70 (mf, 2H: -NH)]. Le 10-acétyl-5H,10 OH-imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-4-one peut être préparé de la façon suivante: une solution de 8,4 g de 1-[2-(1-acétyl-3oxo- indolinyl)]-imidazole-2-carboxylate d'éthyle et de 206 g d'acétate d'ammonium dans 300 ml d'acide acétique est chauffée à l'ébullition pendant 1 heure, refroidie à une température voisine de 20 0C et additionnée de 50 ml d'eau distillée. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 100 ml au total d'eau distillée et par 20 ml d'acétone puis séchés sous pression réduite (5 mm Hg; 0,65 kPa) à 60 C. On obtient ainsi ,6 g de 10-acétyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indolo[3, 2-e] pyrazine-4-one fondant à 340 C0. Le 1-[2-(1-acétyl-3-oxo-indolinyl)]-imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: le mélange fondu de 10,2 g de 1-acétyl-2- bromoindoline-3-one et de 11,2 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle est chauffé pendant 15 minutes à 120 0C, et après refroidissement à 20 C, chromatographié sur 1 kg de gel de silice neutre (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange dichlorométhane-acétated'éthyle (60-40 en volumes) en recueillant des fractions de 500 ml. Les fractions 11 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (5 mm Hg; 0,65 kPa) à 50 0C. Le produit obtenu (9 g) est mis en suspension dans 100 ml d'éther de pétrole, filtré, lavé avec 20 ml d'éther de pétrole et séché sous pression réduite (5 mm Hg; 0,65 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 8,6 g de 1-[2-(1-acétyl-3oxo- indolinyl)]-imidazole-2-carboxylate d'éthyle fondant à 210 C. La 1-acétyl-2-bromoindoline-3-one peut être préparée comme décrit par V.S. VELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24(12), 46 (1990). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra- diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à mg deproduit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).................................................... 50 mg Cellulose................................................................ ......... 18 mg - Lactose.............................................. DTD: ............................... 55 mg - Silice colloïdale............... DTD: .................................................. 1 mg Carboxyméthylamidon sodique......................................10 mg Talc...................................................................... .DTD: ............ 10 mg - Stéarate de magnésium.......................DTD: ...........................1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).... .............................................. 50 mg Lactose............................................................DTD: ................. 104 mg - Cellulose..................................... DTD: ..................................... 40 mg Polyvidone................ DTD: ....................................................... 10 mg Carboxyméthylamidon sodique........................................ 22 mg - Talc.......................................................DTD: ........................... 10 mg - Stéarate de magnésium........DTD: ............................................2 mg - Silice colloï'dale.... DTD: ............................................................. 2 mg Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).................. ............................... 10 mg - Acide benzoï'que.........DTD: ..................................................... 80 mg - Alcool benzylique.............................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium........................................DTD: .................80 mg - Ethanol à 95 %.................................. DTD: ................................ 0,4 m l - Hydroxyde de sodium........... DTD: ............................................ 24 mg - Propylène glycol................................................................ 1,6 ml - Eau q.s.p..4 ml..DTD: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: I I óR NN N N H R1 R2 dans laquelle - R représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyle, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, acylamino, -NH-CO-NH-Ar, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle ou SO3H, - Ar représente un radical phényle, - alk et alk', identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions acyle contiennent 2 à 5 atomes de carbone, les sels de ces composés et pour les composés pour lesquels R1 et/ou R2 représentent un radical -N=CH- N(alk)alk' leurs isomères (E et Z) ou les mélanges de ces isomères. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et R représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical alkyle. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'oxygène caractérisé en ce que l'on désalkyle, déshydrate et désalifie un dérivé de formule: I l 0N N±R3 Hal- o N >H (II) /\OH R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, R3 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome de soufre caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule: i i S Ny N CONH2 (IV) R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'azote substitué par un radical alkyle caractérisé en ce que l'on alkyle un dérivé de formule: N N N R4xN.N. N ó R1, R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R4 représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 7 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2. 8 - Médicaments selon les revendications 6 ou 7 utiles comme antagonistes du récepteur AMPA. 9 - Médicaments selon les revendications 6 ou 7 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA.