Brevet FR2702375A1 — publié le 19940916

La présente invention concerne des microcapsules à libération contrôlée, aptes à être administrées par voie parentérale, leur procédé de préparation ainsi que des formulations injectables desdites microcapsules pour l'administration contrôlée dans le temps de médicaments. Les microcapsules, qui sont des particules de forme sphérique, dont la taille s'échelonne entre 1 et 1250 Fm, constituées d'un matériau support contenant la substance encapsulée présentent un intérêt particulier, notamment lorsqu'il est souhaitable d'administrer un médicament sous une forme permettant la libération du composant actif au cours d'une certaine période, afin d'assurer une action pharmacologique prolongée. De telles formes peuvent en effet remédier aux défauts des formes galéniques classiques, en évitant en particulier la nécessité d'administrations répétées, ou l'administration de doses massives susceptibles d'engendrer de graves problèmes. Pour résoudre le problème de l'administration contrôlée de médicaments qui nécessitent une administration locale ou même parentérale, l'on a déjà proposé, dans l'Art antérieur, des microcapsules dans lesquelles le matériau support est à base d'un polymère biodégradable du type polyester, tel que polylactique, copolymère polylactique-glycolique, du type polyacrylique ou du type cellulosique. Le Brevet US 4 115 544 (ALZA CORP.) décrit une composition ophtalmique à base de microcapsules, dans lesquelles le matériau support est un polymère biodégradable de type polylactique ou copolymère poly(lactiqueglycolique) (PLGA). La Demande Internationale WO 91/13595 (THE UNITED STATES OF AMERICA) décrit des antibiotiques encapsulés dans un copolymère poly(lactique-glycolique). La Demande de Brevet européen 102 265 (THE STOLLE RESEARCH AND DEVELOPMENT CORPORATION) décrit une formulation injectable de microparticules à effet prolongé pour l'administration d'agents anti-inflammatoires, dans lesquelles le matériau support de microparticules est également un polyester biodégradable aliphatique du type polyglycolique-polylactique ou bien un copolyoxalate, une polycaprolactone ou une polylactique-caprolactone. La Demande EP 248 531 (SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE) décrit des acides nucléiques encapsulés dans un polymère biodégradable et biocompatible, tel que le poly(D,L lactide), le poly(acide glycolique), les copolymères de D,L-lactide et de glycolide, copolyoxalates, polycaprolactone, poly(lactide-co-caprolactone), poly (esteramides) et poly (acide ss-hydroxybutyrique), d'une dimension comprise entre 0,1 et 500 fm, pour la libération contrôlée de l'acide nucléique. La Demande EP 442 671 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) décrit des microcapsules à action prolongée comprenant une phase interne aqueuse comprenant de 20 à 70 % d'un polypeptide (ce qui correspond à une concentration dans la microcapsule de l'ordre de 0,01 % à 50 % et de préférence de 0,1 % à 30 %) et une phase externe huileuse contenant un copolymère acide lactique/ acide glycolique ou un homopolymère poly(acide lactique) ou poly(acide glycolique). La Demande EP 256 726 (TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES) décrit des microcapsules à action prolongée contenant du TRH ou un analogue comme principe actif et un polymère tel que, de préférence, pour une utilisation des microcapsules dans des préparations injectables, l'acide polylactique, les copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique et leurs mélanges. De telles microcapsules contiennent de 1 à 20 % de principe actif, par rapport au polymère. L'ensemble des microcapsules de l'Art anté rieur, plus particulièrement utilisables dans des préparations injectables, contiennent un polymère biodégradable du type acide lactique/acide glycolique. La plupart des microcapsules à base de polymères biodégradables présentent toutefois l'inconvénient majeur de ne pouvoir être préparées que par des procédés difficiles à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle évaporation de solvant : les microcapsules de la Demande Internationale WO 91/13595, ou des Demandes de Brevet européen 102 265, 256 726 et 442 671 ; outre la difficulté de mise en oeuvre industrielle de cette méthode, en raison du rapport pondéral polymère+principe actif/solvant, elle se limite, dans la plupart des cas, à l'encapsulation de principes actifs insolubles dans l'eau, pour éviter les fuites vers la phase dispersante (aqueuse) ; les méthodes décrites dans les Demandes EP 256 726 et 442 671, qui permettent l'encapsulation de principes actifs solubles dans l'eau, nécessitent, par contre, la préparation d'une émulsion triple H/E/H du principe actif-soluble dans l'eau. En outre, de manière générale, cette technique par évaporation de solvant ne permet pas l'incorporation de plus de 20 % de principe actif, par rapport au polymère séparation de phases : les microcapsules de la Demande EP 248 531, par séparation de phase induite par l'huile de silicone ; une telle technique a l'inconvénient de nécessiter un traitement dans un volume très important de solvant (l'heptane), entraînant un coût supplémentaire, un équipement particulier et un système de récupération des solvants. Ces différentes microcapsules de l'Art antérieur ne peuvent notamment pas être obtenues par coacervation simple (formation des microcapsules par refroidissement uniquement), car les polymères biodégradables mentionnés ci-dessus, en solution dans des solvants présentent une viscosité élevée qui entraînerait, lors de l'é tape de refroidissement, une agrégation des microcapsules entre elles. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à des microcapsules à libération progressive, aptes à être utilisées dans des compositions à usage parentéral, qui répondent mieux aux besoins de la pratique que les microcapsules de l'Art antérieur, notamment en ce qu'elles sont stables, en ce qu'elles ne forment pas d'agrégats lors de leur préparation, en ce qu'elles ont la capacité de maintenir des concentrations plasmatiques efficaces en médicament, pendant des durées adaptées à l'administration parentérale (2 à 5 jours), en ce qu'elles peuvent incorporer des principes actifs solubles dans l'eau dans des proportions relatives dans lesdites microcapsules supérieures à 30 % et en ce qu'elles peuvent être préparées facilement à l'échelle industrielle, par une méthode de coacervation simple. La présente invention a pour objet des microcapsules du type comprenant un matériau support polymérique dans lequel est inclus au moins un principe actif, caractérisées - en ce que ledit matériau polymérique est choisi parmi les polyalkylènes et les copolymères de po lyalkylènes à teneur élevée en unités alkylènes ou leurs mélanges et est associé à une substance susceptible de participer à la régulation de la vitesse de libération du principe actif (substance de régulation), - en ce qu'elles présentent un diamètre compris entre 25 et 250 pin, de préférence entre 50 et 125 pin et - en ce qu'elles sont aptes à être administrées par voie parentérale (IM, SC, IP). Selon un mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, les polyalkylènes sont sélectionnés dans le groupe qui comprend les polyéthylènes et les polypropylènes, de faible poids moléculaire, et les copolymères de polyalkylènes sont sélectionnés parmi les polyéthylènes-acétate de vinyle, les polyéthylènes-alcool vinylique, les polyéthylènes-acide acrylique et les cires de polyéthylène, à teneur élevée en unités éthylènes et présentant un caractère hydrophobe prononcé, lesquels polyalkylènes et copolymères de polyalkylènes présentent en outre une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 mPa.s (10 et 500 cps) à 125 C. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, les cires de polyéthylène présentent des enchaînements carbonés de 40 à 180 atomes de carbone, une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 mPa.s (10 et 500 cps) à 125 C, de préférence comprise entre 50 et 200 mPa.s (50 et 200 cps) à 125 C et un point de fusion compris entre 80 et 120 C. I1 s'agit, de préférence, de cires de polyéthylène non polaires telles que la cire PE 520 ou CERIDUSTe 3620 de la société HOECHST ; les cires NEOWAXs (L, CL ou ACL) de la société YASUHARA YUSHI KOGYO, les cires ESCOMERX (EX621, EX514) de EXXON CHEMICAL. Celles-ci peuvent être utilisées seules, ou associées. De tels polymères (polyalkylènes et copolymères de polyalkylènes) inertes (non biodégradables), sont biocompatibles et sont adaptés à la préparation de microcapsules par coacervation simple, aptes à être injectées. Ladite substance de régulation, uniformément répartie dans la couche externe de la microcapsule, est notamment choisie parmi les gommes, les exsudats de plantes, la silice colloldale, les polyosides, les polyéthylènes glycols et les polyvinylpyrrolidones réticulées. De telles substances de régulation présentent les caractéristiques suivantes elles sont compatibles avec le polymère et présentent, par rapport à celui-ci, la particularité de se comporter au contact de l'eau d'une façon tout-à-fait différente ; elles sont, soit inertes en milieu aqueux mais d'une porosité bien supérieure, soit susceptibles de gonfler au contact du milieu aqueux. Ce comportement permet de créer un réseau dans la matrice polymérique, à même d'assurer la régulation dans le temps de la dissolution du principe actif microencapsulé. De manière plus précise, les gommes et exsudats de plantes sont sélectionnés parmi ceux qui donnent avec l'eau des gels, des solutions, ou des dispersions colloïdales plus ou moins visqueuses, de préférence la gomme arabique ; la silice dite colloldale est choisie de manière à avoir un pouvoir absorbant conséquent vis à vis de l'eau, avec une préférence pour l'AérosilX 200 de la Société DEGUSSA ; les polyosides sont choisis parmi la gomme guar, la gomme xanthane, les pectines, l'acide alginique, les carraghenates, les géloses ou les dextrines ; les produits de synthèse sont choisis parmi les polyalkylène glycols, parmi lesquels on peut citer le PEG 4000 ou PEG 8000, les polymères réticulés, et notamment la polyvinylpyrrolidone réticulée (PVP CL, de la Société BASF) ou une substance lipidique d'origine végétale, dont par exemple la cire de Carnauba. Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, la proportion de substance de régulation par rapport au polymère est comprise entre 6 et 90 %, de préférence entre 20 et 80 %. Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, le principe actif est choisi plus particulièrement dans le groupe qui comprend des anthelmintiques, tels que par exemple, l'oxfendazole, le chlorhydrate de levamisole, le chlorhydrate de tétramisole, le mébendazole, l'albendazole, ltoxybendazole, des composés minéraux tels que par exemple, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le gluconate de potassium, le gluconate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le carbonate de calcium, le sulfate de zinc, des antibactériens de la famille des quinolones et analogues, tels que par exemple l'acide nalidixique, l'acide oxolinique, la cinoxacine, la fluméquine, la miloxacine, la rosoxacine, l'acide pipémidique, 1'acide piromidique. Ces produits peuvent se présenter sous la forme acide ou salifiée, par exemple sous la forme de sel de sodium, de zinc, des vitamines tels que par exemple, l'ascorbate de calcium, l'ascorbate de sodium, le chlorhydrate de pyridoxine, le chlorhydrate de thiamine, la thiamine mononitrate, l'acide folique, des antiinflammatoires tels que par exemple, l'acide méclofénamique, l'acide méfénamique, le fenbufène, le piroxicam, le diflunisal, le fendosal, l'acétylsalicylate de lysine, des antibiotiques à large spectre, tels que les aminosides (l'amikacine, la kanamycine, la dibékacine, la framycétine, la sisomicine, la tobramycine, la gentamycine, la néomycine, la streptomycine, la dihydrostreptomycine (DHS), la pironomycine), ou les macrolides (l'érythromycine, le josamycine, la lincomycine, la spi rairycine, la tylosine), ou les polypeptides (la colistine, la polymyxine B, la bacitracine ou la gramicidine). t'antibiotique sélectionné dans l'opération de microencapsulation selon la présente invention est généralement sous une forme salifiée. Les sels sont bien entendu des sels compatibles avec une utilisation pharmaceutique ou vétérinaire, soit par exemple des sulfates, des chlorhydrates, des méthanesulfonates (colistine), des sesquisulfates (DHS), des pantothénates (DHS), etc ..... Le principe actif est sous une forme solide, amorphe ou cristallisé, à la température de réalisation de l'opération, Insoluble dans le solvant choisi, à chaud comme à température ambiante. I1 est stable dans les conditions réactionnelles précitées, tout en conservant son intégrité et toutes ses propriétés biologiques. I1 se présente de préférence sous une forme micronisée, les particules ayant un diamètre moyen compris entre 0,1 et 50 micromètres, de préférence entre 5 et 25 micromètres. Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, la proportion relative de principe actif dans lesdites microcapsules est comprise entre 10 et 60 %, de préférence entre 30 et 50 %. Conformément à ce qui précède, les microcapsules selon l'invention ont une structure comportant un noyau solide dans lequel se trouve le principe actif, lequel noyau est enrobé dans une couche externe constituée par le polymère alkylènique, dans lequel est uniformément répartie la substance de régulation. Elles présentent un diamètre moyen compris entre 25 et 250 micromètres, plus avantageusement compris entre 50 et 125 micromètres, pour satisfaire aux normes d'une administration parentérale et moduler la vitesse de libération du principe actif. Elles comprennent une proportion relative en poids de principe actif comprise entre 10 % et 60 %, de préférence entre 30 % et 50 %. La teneur en substance de régulation (proportion relative dans les microcapsules) varie entre 3 % et 35 %, et est comprise de préférence entre 10 % et 25 %. De manière avantageuse, les microcapsules conformes à l'invention, c'est-à-dire comprenant un polymère inerte (non biodégradable), associé à une substance de régulation, peuvent être préparées par coacervation simple. Une telle méthode, outre le fait qu'elle est facile à mettre en oeuvre industriellement, permet un recyclage aisé du solvant, qui se trouve toujours sous une forme essentiellement pure. Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites microcapsules, elles sont susceptibles d'être obtenues par (a) dissolution du polymère (polyalkylène ou copolymère de polyalkylène) à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caractéristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsuler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilution, (b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution obtenue en (a), (c) refroidissement progressif jusqu'à la température ambiante de la dispersion obtenue en (b), pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et (d) séparation des microcapsules obtenues en (cl), Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, le solvant est sélectionné parmi les esters d'acides- carboxyliques linéaires ou ramifiés, avec un à six atomes de carbone dont le point d'ébullition est compris entre 76 C et 168-C, de préférence entre 100'C et 140-C. On peut citer, et ce de manière non limitative, l'acétate d'éthyle, de propyle, de butyle, d'isobutyle, de pentyle, d'isopentyle, d'hexyle ; le propionate de méthyle, d'éthyle, de propyle ; le butyrate de méthyle, d'éthyle, de propyle ; l'isobutyrate de méthyle, d'éthyle ; le valérate de méthyle, d'éthyle ; l'hexanoate de méthyle, avec une préférence pour l'acétate de butyle. Les solvants cités précédemment peuvent être indifféremment utilisés seuls ou en mélange. De manière surprenante, les microcapsules conformes à la présente invention, dans lesquelles des polymères particuliers (polyalkylènes et copolymères de polyalkylènes) ont été sélectionnés et associés à une substance de régulation telle que définie ci-dessus, permettent la réalisation de compositions adaptées à l'administration parentérale de principes actifs pendant une période notamment comprise entre 2 et 5 jours. En effet, des compositions contenant lesdites microcapsules ont la capacité de maintenir aussi longtemps que souhaité à la valeur désirée, la concentration du médicament dans le plasma sanguin. En effet, les principes actifs inclus dans lesdites microcapsules, et plus particulièrement les antibiotiques connus pour être fortement efficaces contre de nombreux types de maladies infectieuses, voient avec les formulations classiques, leurs teneurs sanguines chuter rapidement.Ils doivent être, de ce fait, administrés 2 à 3 fois par jour, c'est-à-dire à des intervalles réguliers de 12 à 8 heures, ce qui entraîne une gêne notable dans l'exécution des soins et des inconvénients tels qu'injection douloureuse avec irritation des tissus, toxicité rénale et (ou) hépatique. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules conformes à l'invention dispersées dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable, apte à être injecter, tant par la voie sous-cutanée qu'intramusculaire ou intrapéritonéale. Dans les compositions selon l'invention, les microcapsules conformes à l'invention peuvent être triées selon leur diamètre ou bien formées un mélange de microcapsules d'un diamètre compris entre 25 et 250 pin, de préférence entre 50 et 125 pin Les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires injectables, conformes à l'invention, sont ainsi susceptibles d'assurer en une seule administration et pendant 2 à 5 jours, une concentration plasmatique du principe actif engagé suffisante pour une activité adéquate. Plus particulièrement, le principe actif est un antibiotique et la composition selon l'invention assure pendant 48 à 72 heures une concentration de l'antibiotique dans le plasma sanguin supérieure à la concentration minimale d'inhibition. Selon un mode de réalisation avantageux desdites compositions, le véhicule pour l'administration parentérale est choisi parmi des produits non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, compatibles avec le principe actif, et d'une viscosité telle qu'elle permet l'administration via une seringue, à température ambiante, et ne perturbe pas les caractéristiques de dissolution du principe actif microencapsulé. Parmi ceux-ci, on peut citer - les hydrocarbures d'origine minérale, du type huile de vaseline contenant ou non un agent gélifiant tel que le stéarate d'aluminium (mono -), à une concentration comprise entre 0,5 et 2 % de préférence 1 %, - les huiles d'origine végétale, du type d'arachide neutralisée, huile d'olive neutralisée, huile de coton, huile de soja, huile de sésame, huile de ricin, - les esters d'acides gras végétaux à longueur de chaîne moyenne et notamment les triglycérides d'acides gras fractionnés d'huile de coco, du type MIGLYOLX 812810-818, ou les diesters de propylène glycol et d'acides gras, du type MIGLYOLX 840, de la Société DYNAMIT NOBEL. Selon un autre mode de réalisation avantageux desdites compositions, adaptées à une administration parentérale, la concentration des microcapsules dans le véhicule, en poids par volume, est comprise entre 5 % et 30 %, plus avantageusement entre 15 % et 25 t. Une autre caractéristique des compositions selon l'invention est que le principe actif est injecté sous la forme de microcapsules de dimensions contrôlées, permettant ainsi de mieux maîtriser la reproductibilité et la cinétique de libération de celui-ci. Des études de relargage ont en effet montré que la vitesse de libération du composé actif diminue lorsqu'augmentent les dimensions des microcapsules selon l'invention, et augmente avec la proportion relative de principe actif engagé. On peut éventuellement mettre à profit ce phénomène, en utilisant d'une part, un mélange d'au moins deux ensembles de microcapsules ayant des dimensions moyennes différentes ; d'autre part, pour une dimension moyenne donnée, on pourra également fixer la concentration de façon à obtenir une vitesse de libération appropriée. Enfin, des études de relargage ont montré que, par exemple, la vitesse de libération du composé actif est à relier au poids moléculaire des cires de polyéthylènes engagés. On peut donc également ou simultanément associer deux polymères, de caractéristiques différentes, pour réguler la vitesse de libération du principe actif. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Dans un réacteur cylindrique en verre d'un litre, équipé d'une agitation mécanique centrale, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 20 g de cire polyéthylène (NeowaxX AC1), et 150 ml d'acétate de n-butyle. L'ensemble est porté à une température de 120 C, sous agitation contrôlée autour de 350 t/mn. On ajoute à la solution obtenue 20 g de sulfate de gentamycine micronisée, puis stoppe le chauffage et coule, en 20 mn, 450 ml d'acétate de n-butyle. Le mélange est agité dans les mêmes conditions pendant une heure, puis filtré. Après essorage, le produit obtenu est empâté à l'acétone, essoré et séché à l'air. Un tamisage entre 50 et 200 pin (appareil à tamiser type VIBRO - RETSCH), permet d'obtenir 32 g de microcapsules de sulfate de gentamycine, dosées à 49 % en principe actif. EXEMPLE 2 : On opère dans les conditions détaillées cidessus, avec le même appareillage, en engageant 20 g de cire de polyéthylène (Neowaxe CL) et 150 ml de propionate de propyle, et 12 g de dihydrostreptomycine micronisée. Un tamisage entre 50 et 200 pin permet d'obtenir 26 g de microcapsules, dosées à 36 % en principe actif. EXEMPLE 3 : Dans les conditions détaillées selon l'exemple 1, avec un appareillage identique, on engage 17 g de cire de polyéthylène (Neowaxe AC1) et 3 g d'acide alginique (Mw voisin de 240 000) avec 150 ml d'acétate de n-butyle. Ensemble est porté à 120 C, sous agitation contrôlée autour de 350 /mon. On introduit alors 20 g de sulfate de gentamycine micronisé, supprime la source de chaleur, et coule, en 20 mn environ, 450 ml d'acétate de n-butyle. L'agitation est maintenue pendant une heure. La suspension est alors filtrée et après essorage, le produit obtenu est empâté dans l'acétone, essoré et séché sous courant d'air. Un tamisage entre 50 et 200 pin fournit 33 g de microcapsules dosées à 51 % en principe actif. EXEMPLES 4 à 9 Les constituants des microcapsules selon les exemples 4 à 9, réalisés dans les conditions précisées ci-dessus, sont détaillés dans le tableau suivant. EXEMPLE PRINCIPE CIRE ADDITIF SOLVANT ACTIF Gentamycine Neowax&commat;ACl Aérosil200 Acétate 4 sulfate n-butyle 20 g 18 g 2 g 600 ml Acide 0 Neowax&commat;;L Dextrin Propionate 5 pipémidiqu de propyle 14 g 18,5 g 1,5 g 500 ml Gentamycine Neowax ACl Cire de Acétate Cire de Acétate 6 sulfate Carnauba n-butyle 20 g 13 g 7 g 600 ml Mébendazole Neowax#ACl PVP CL Acétate 14 g 22,1 g 3,9 g 600 ml Dihydro- NeowaxACl PVP CL Acétate 8 strepto- n-butyle mycine 14 g 20,8 g 5,2 g 600 ml Diflunisal NeowaxACl PVP CL Acétate 9 n-butyle 20 g 14 g 6 g 600 ml EXEMPLE 10 Dans un réacteur industriel de 200 litres, on introduit sous azote 90 kgs d'acétate de n-butyle, puis sous agitation 6,08 kgs de cire de polyéthylène (Neowaxe ACL), on chauffe la masse vers 95 C, on introduit 4,78 kgs de polyvinylpyrrolidone réticulée (PVP CL) (substance de régulation), on amène la masse à 120 C, pour ajouter 12 kgs de gentamycine sulfate. On poursuit alors le chauffage pendant 45 minutes pour atteindre et se maintenir à la température de reflux et éliminer une partie de l'eau par distillation azéotropique.On revient alors vers la température ambiante en 90 minutes pour maintenir la masse à une température de 20 C pendant 30 minutes, avant de transférer vers une essoreuse, en effectuant un lavage par 7 kgs d'acétate de n-butyle Le produit humide est repris dans 22 kgs d'acétone, essoré à grande vitesse pendant 15 minutes, puis dépoté pour un séchage en étuve ventilée, à 35 C pendant 24 heures, puis à 60 C pendant 48 heures. EXEMPLE 11 : Etude pharmacocinétique On utilise une formulation huileuse des microcapsules selon l'exemple 10, à raison de 7,2 mg de gentamycine base pour 100 ml de suspension. Cette composition est administrée par voie intramusculaire à 5 veaux et à 5 porcs dont les poids moyens sont respectivement de 67,2 kgs et 24,2 kgs. La posologie est de 12 mg/kg en gentamycine base pour les deux espèces, les intervalles de prélèvement sont de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 24, 36, 48 et 60 heures après l'administration. La méthode de dosage est microbiologique (test germes Bacillus subtilis) et l'expression des concentrations plasmatiques en microgrammes/ml. Les résultats rapportés dans le tableau I montrent l'intérêt particulier de cette composition selon l'invention, qui permet d'assurer pendant 48 heures et plus, chez le veau comme chez le porc, une concentration plasmatique moyenne en gentamycine base supérieure à la concentration minimale d'inhibition. HEURES CONCENTRATION PLASMATIQUE ( g/ml) Valeurs moyennes Chez le VEAU Chez le PORC 0 0 0 0 0 1 21,10 + 4,48 17,27 + 4,36 2 20,30 + 3,52 19,29 + 1,99 3 18,16 + 2,57 14,82 + 1,45 4 15,23 + 2,05 12,97 + 1,66 5 14,05 + 1,97 11,15 + 1,04 6 12,53 + 1,46 10,13 + 1,35 7 10,92 + 1,35 8,84 + 1,66 9 8,65 + 1,48 7,13 + 1,66 12 6,07 + 1,31 5,82 1,85 24 4,14 + 0,87 4,03 0,64 36 3,29 0,78 2,97 0,53 48 2,23 + 0,54 1,78 + 0,34 60 1,07 + 0,21 0,95 + 0,14 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Microcapsules du type comprenant un matériau support polymérique dans lequel est inclus au moins un principe actif apte à être libéré progressivement, caractérisées - en ce que ledit matériau polymérique est choisi parmi les polyalkylènes et les copolymères de polyalkylènes à teneur élevée en unités alkylènes ou leurs mélanges et est associé à une substance susceptible de participer à la régulation de la vitesse de libération du principe actif, - en ce qu'elles présentent un diamètre compris entre 25 et 250 pin, de préférence entre 50 et 125 pin, et - en ce qu'elles sont aptes à être administrées par voie parentérale. 2 ) Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que les polyalkylènes sont sélection- nés dans le groupe qui comprend les polyéthylènes et les polypropylènes, de faible poids moléculaire, et les copolymères de polyalkylènes sont sélectionnés parmi les polyéthylènes-acétate de vinyle, les polyéthylènes-alcool vinylique, les polyéthylènes-acide acrylique et les cires de polyéthylène, à teneur élevée en unités éthylènes et présentant un caractère hydrophobe prononcé, lesquels polyalkylènes et copolymères de polyalkylènes présentent en outre une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 mPa.s (10 et 500 cps) à 125 C. 3 ) Microcapsules selon la revendication 2, caractérisées en ce que les cires de polyéthylène présentent des enchaînements carbonés de 40 à 180 atomes de carbone, une viscosité relativement faible, comprise entre 10 et 500 mPa.s (10 et 500 cps) à 125 C, de préférence comprise entre 50 et 200 mPa.s (50 et 200 cps) à 125 C et un point de fusion compris entre 80 et 120 C. 4 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que la substance de régulation utilisée, seule ou en association, est choisi parmi les gommes, les exsudats de plantes, la silice colloidale, les polyosides, les polyéthylèneglycols, et plus particulièrement parmi les polyvinylpyrrolidones réticulées. 5 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la proportion de substance de régulation par rapport au polymère est comprise entre 6 et 90 %, de préférence entre 20 et 80 %. 6 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le principe actif est choisi dans le groupe des anthelmintiques, des composés minéraux, des antibactériens du groupe quinolone, des vitamines, des antiinflammatoires, des antibiotiques. 7 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que la proportion relative de principe actif dans lesdites microcapsules est comprise entre 10 et 60 %, de préférence entre 30 et 50 %. 8 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles sont susceptibles d'être obtenues par (a) dissolution du polymère à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caractéristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsuler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilution, (b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution obtenue en (a), (c) refroidissement progressif jusqu'à la température ambiante de la dispersion obtenue en (b), pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et (d) séparation des microcapsules obtenues en (c). 9 ) Microcapsules selon la revendication 8, caractérisées en ce que le solvant utilisé pour leur préparation est sélectionné parmi les esters d'acides carboxyliques linéaires ou ramifiés, avec un à six atomes de carbone dont le point d'ébullition est compris entre 76 C et 168-C, de préférence entre 100-C et 140-C. 10-) Composition pharmaceutique injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, associées à un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable, apte à être administrer par voie parentérale, tant par la voie sous-cutanée qu'intramusculaire ou intrapéritonéale. 11 ) Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le véhicule pour l'administration parentérale est- choisi parmi les hydrocarbures d'origine minérale, les huiles d'origine végétale et les esters d'acides gras végétaux à longueur de chaîne moyenne. 12-) Composition selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration des microcapsules dans le véhicule, en poids par volume, est comprise entre 5 % et 30 %, plus avantageusement entre 15 % et 25 %. 13-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de microcapsules d'un diamètre compris entre 25 et 250 pin, de préférence entre 50 et 125 pin. 14-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la gentamycine sulfate. 15-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la colistine sulfate. 16-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la colistine méthanesulfonate. 17-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la dihydrostreptomycine sesquisulfate. 18-) Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de la dihydrosptreptomycine pantothenate. 19 ') Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquelles le principe actif est de l'amikacine sulfate. 20') Procédé de préparation des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes (a) dissolution du polymère à chaud, dans un solvant choisi parmi les solvants présentant les caractéristiques suivantes : être non-solvant du principe actif à encapsuler, à chaud comme à température ambiante, être solvant du polymère à chaud uniquement et à toute dilution, (b) addition de la substance de régulation et du principe actif à encapsuler, à chaud, dans la solution obtenue en (a), (c) refroidissement progressif jusqu'à la température ambiante de la dispersion obtenue en (b), pour induire une coacervation du polymère autour du principe actif à microencapsuler, et (d) séparation des microcapsules obtenues en (c).