Brevet FR2699405A1 — publié le 19940624

UN ONGUENT PHARMACEUTIQUE DENUE D'ACTION IRRITANTE SUR LA PEAU ET UN PROCEDE POUR LA PREPARATION DUDIT ONGUENT La présente invention a pour objet un onguent pharma- ceutique dénué d'action irritante sur la peau et comprenant de 0,5 à 10 % en poids de piroxicam, de 15 à 30 % en poids de support(s) hydrophobe(s), de 60 à 75 % en poids de support(s) hydrophyle(s), de 0,1 à 10 % en poids d'additif(s) et d'émul- sifiants, et elle a également pour objet un procédé prépa- ration dudit onguent L'onguent selon la présente invention a une excellente activité anti-inflammatoire locale. Le piroxicam est le nom international (non protégé) du N-( 2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-3-car- boxamide-l,l-dioxide qui possède une action anti-inflamma- toire forte (brevet US n 3 591 584) Le piroxicam peut être avantageusement utilisé pour le traitement local des rhuma- tismes sous forme d'un onguent pharmaceutique. Une telle préparation est connue de par la publication de la demande de brevet européen n 101178, selon laquelle le piroxicam est dissout dans un mélange d'eau, d'éthanol et de polyol(s), et une composition de type onguent est formé par un polymère de carboxyvinyle utilisé comme agent gélifiant. La préparation connue a le caractère d'un gel plutôt que celui d'un onguent, et son utilisation est extrêmement nui- sible à la surface de la peau Son p H est de 6,5 à 9,0, et ainsi, dans certains cas, le p H de la préparation connue est nettement supérieur au p H naturel de la peau (c'est-à-dire de 4 à 6) Comme cela est indiqué dans les exemples, la prépa- ration connue contient de 25 à 40 % en poids d'éthanol qui dissout les graisses de la couche cornée de la peau Ainsi, lorsque l'on utilise la préparation connue, la surface de la peau devient fragile Etant donné qu'en général, la surface de la peau est traitée de façon répétée pendant un certain temps avec une préparation anti-inflammatoire pour guérir l'état rhumatismal, une sérieuse irritation de la peau appa- raît souvent du fait de la teneur élevée en éthanol et de la gamme de p H nuisible. On connaît également une crème à partir de la demande de brevet européen publiée N O 481 725 qui est caractérisée en ce que le principe actif est présent dans un mélange consti- tué d'eau, d'un polyol, et d'un alcool comportant un nombre d'atomes de carbone plus élevé, et la stabilité de la composition est due à la présence de 10 à 25 % en poids d'émulsifiant Au cours d'un traitement prolongé, la teneur élevée en émulsifiant exerce un effet de dessèchement similaire sur la surface de la peau que la teneur en éthanol de la préparation connue à partir de la publication de la demande de brevet européen N O 101 178 Un inconvénient supplémentaire de la préparation sous forme de crème réside dans le fait que la crème qui est blanche à l'origine devient jaune au bout d'un temps très court, lorsqu'elle est stockée à température ambiante Cette propriété des compositions topiques contenant du pyroxicame a déjà été mentionnée dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 101 178. La décoloration est attribuée à la formation d'un hydrate de piroxicam en présence d'humidité Cet hydrate a une couleur jaune, et réduit la capacité d'absorption du piroxicam à travers la peau. De plus, les malades ne font plus confiance à des compo- sitions pharmaceutique se décolorant au cours du traitement. Le but de la présente invention est de fournir un on- guent pharmaceutique comprenant du piroxicam en tant que principe actif, caractérisé en ce que ledit onguent a une stabilité améliorée (c'est-àdire qu'il ne devient pas jaune lorsqu'il est stocké dans des conditions normales), et qu'il est inoffensif pour la peau, même au cours d'un traitement prolongé. On a trouvé que le but ci-dessus décrit est atteint par un onguent pharmaceutique selon la présente invention, compre- nant de 0,5 à 10 % en poids de piroxicam, de 15 à 30 % en poids de support(s) hydrophobe(s), de 60 à 75 % en poids de sup- port(s) hydrophyle(s), de 0,1 à 10 % en poids d'additif(s) et de 2 à 5 % en poids d'émulsifiants, consistant en (i) un poly- (éthylène glycol) alkyl ou alkenyl éther et (ii) un ester de sorbitane d'un acide gras ou d'un acide oléique dans un rap- port pondéral de 3/1 à 1/3. Les supports hydrophobes sont les supports habituels de caractère hydrophobe des onguents pharmaceutiqeus, tels que les hydrocarbures, par exemple paraffine liquide ou vaseline; les silicones, comme par exemple poly(diméthyl siloxane) liquide; les alkanols saturés ou non saturés à longue chaîne, comme par exemple alcool cétilique, alcool laurylique, al- cool myristylique, alcool stéarylique ou alcool oléylique; les acides gras comme par exemple l'acide laurique, l'acide myristyque, l'acide palmitique ou l'acide stéarique; les esters comme par exemple myristate d'isopropyle, palmitate d'isopropyle ou les huiles végétales; les éthers comme par exemple le poly(propylène glycol); la lanoline, etc, ou leurs mélanges. Les supports hydrophobes préférés sont les suivants: paraffine liquide, vaseline, acides gras tel qu'acide stéa- rique, alcools gras tels que l'alcool cétylstéaryl, etc Les supports hydrophyles sont les supports habituels de caractère hydrophyle des onguents pharmaceutiques, tels que l'eau ou les solvants organiques qui sont miscibles dans l'eau, comme par exemple les alcools, de préférence des polyols tels que le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le poly(éthylène glycol) liquide, etc, ou leurs mélanges. Dans l'onguent pharmaceutique selon la présente inven- tion, un support hydrophyle préféré est l'eau. Les additifs sont les additifs habituels des onguents pharmaceutiques, tels que les agents formant une matrice structurelle, comme par exemple paraffine solide, cérésine, polyéthylène, silicates tels que silicate d'aluminium col- loidal, ou silicate d'aluminium magnésium colloïdal, choles- térol, cire d'abeilles ou cire de carnauba; les agents amé- liorant la viscosité, comme par exemple silice colloïdale, agar, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, cellulose microcristalline ou polymères de carboxyvinyle; les agents de conservation, comme par exemple p-hydroxybenzoate d'alkyle, hydroxytoluène de butyle, butylhydroxyanisol, alcool benzy- lique, phénoléthanol, acide sorbique, acide citrique ou un sel de métal des acides cités ci-dessus; les antioxydants, comme par exemple vitamine E; les tampons; les parfums, etc Le système émulsifiant selon la présente invention est un mélange de deux composants dans un rapport pondéral de 3/1 à 1/3 Un des composants est un polyéthylène glycol alkyl ou alkenyl éther, de préférence un poly(éthylène glycol) C 10 _ 20 alkyl ou alkényl-éther, caractérisé en ce que le résidu polyéthylène glycol consiste en 2 à 23 groupes oxyéthylène, en général Les émulsifiants de ce type sont connus sous le nom commercial de Brij par exemple; les espèces préférées dans l'onguent pharmaceutique selon la présente invention sont les suivantes: Brij 56: Brij 78: Brij 58: Brij 72: Brij 35: Brij 92: Brij 96: Brij 98: poly(éthylène glycol) cétyléther (degré de polymé- rization: 10) et/ou poly(éthylène glycol) stéaryléther (degré de poly- mérization: 20) et/ou poly(éthylène glycol) cétyléther (degré de polymé- rization: 20) et/ou poly(éthylène glycol) stéaryl éther (degré de polymérization: 2) et/ou poly(éthylène glycol) lauryl éther (degré de poly- mérization: 10) et/ou poly(éthylène glycol) oléyléther (degré de polymé- rization: 2) et/ou poly(éthylène glycol) oléyléther (degré de polymé- rization: 10) et/ou poly(éthylène glycol) oléyléther (degré de polymé- rization: 20) et/ou L'autre constituant du mélange émulsifiant selon la présente invention est un ester de sorbitane d'un acide gras ou d'un acide oléique, de préférence un mono ou triester de sorbitane Les émulsifiants de ce type sont connus sous le nom commercial de Span par exemple; les espèces préférées dans l'onguent pharmaceutique selon la présente invention sont les suivantes: Span 20: monolaurate de sorbitane et/ou Span 40: monopalmitate de sorbitane et/ou Span 60: monostéarate de sorbitane et/ou Span 65: tristéarate de sorbitane et/ou Span 80: monooléate de sorbitane et/ou Span 85: trioléate de sorbitane. L'onguent pharmaceutique selon la présente invention est préparé par mélange dans un premier temps des support(s) hydrophobe(s), support(s) hydrophyle(s), additifs et émul- sifiants, puis par mélange du piroxicam au mélange ainsi obtenu On préfère employer le pixocame sous une forme mi- cronisée. De préférence, on procède comme suit: a) dans une étape séparée, les support(s) hydro- phobe(s), l'ester de sorbitane et les additifs qui ne se dissolvent que dans la phase grasse sont mélangés sous chauf- fage à une température qui n'est pas supérieure à 80 C; b) les additifs supplémentaires, s'il y en a, et le poly(éthylène glycol)éther sont dissout dans le(s) support(s) hydrophyle(s) sous chauffage à une température qui n'est généralement pas supérieure à 90 C, et la solution obtenue est mélangée dans la phase grasse; c) le mélange est refroidi lentement alors que le piroxi- cam est ajouté, puis l'onguent obtenu est refroidi à tempéra- ture ambiante et il est versé dans des récipients appropriés, tels que des tubes. Les poly(éthylène glycol) éthers qui sont des consti- tuants du système émulsifiant selon la présente invention peuvent être également mélangés au(x) support(s) hydrophobe(s) avec l'ester de sorbitane. Il est surprenant qu'rune quantité de 2 à 5 % en poids du système émulsifiant selon la présente invention soit suffi- sant en une quantité de 2 à 5 % en poids pour produire un onguent stable, car, d'après la demande de brevet européen publiée sous le N O 481725, la présente d'au moins 10 % en poids d'un émulsifiant semble être essentielle, afin d'éviter la séparation des constituants de l'onguent. La stabilité des onguents selon la présente invention correspondant aux exemples 1 à 6 a été examinée en les main- tenant à 400 C pendant 12 semaines (ce test est un test appelé "test de stabilité accéléré", puisque les compositions phar- maceutiques ne seraient pas stockées à 40 'C dans la pra- tique) Aucune décoloration ni variation de consistance des échantillons d'onguents ne peut être notée La quantité to- tale de l'onguent qui est retirée des tubes reste blanche, et aucune séparation n'est constatée, c'est-à-dire que l'onguent conserve son homogénéité. L'onguent pharmaceutique selon la présente invention, correspondant aux exemples 1 à 6 est stocké à température ambiante pendant plus d'une année, sans qu'il y ait de dimi- nution de la stabilité. Il est également surprenant de constater que l'onguent pharmaceutique selon la présente invention n'irrite pas la peau à la suite d'un traitement prolongé, puisqu'il a été trouvé dans le test d'irritation dermique que des échantil- lons de référence ayant essentiellement une composition iden- tique mais comprenant des émulsifiants partiellement diffé- rents irritaient fortement la peau. Dans le test, des lapins mâles et femelles adultes d'un élevage de Nouvelle-Zélande ont été utilisés Le poids cor- porel des animaux était de 2500 g + 20 % au début du test Les lapins sont maintenus dans des clapiers individuels à 20 + C et à 50 à 70 % d'humidité relative Les animaux sont nour- ris avec de la nourriture pressée standard pour lapins et peuvent boire de l'eau du robinet ad libitum Avant le début du test, les animaux ont été observés pendant une semaine: leur poids a été déterminé, et leur comportement a été noté. Seuls les animaux en bonne santé ne présentant aucun symptôme clinique pathologique ont été choisis pour le test Le jour précédent le traitement, la surface dermique dorsale des lapins a été dépilée en trois zones mesurant chacune 2,5/3 cm Le jour suivant, on traite les animaux comme suit: Pour chaque animal testé, une des zones dépilées de la surface dermique dorsale est utilisée comme témoin non trai- té; l'autre surface dépilée est recouverte de 100 mg de l'on- guent testé; la troisième surface dépilée est couverte de 100 mg d'un onguent témoin ne contenant aucun principe actif, c'est-à-dire de piroxicam (ce dernier onguent témoin contient de l'eau à la place du piroxicam) La même composition est testée sur 6 lapins Les surfaces dermiques traitées sont recouvertes de feuilles de gaze antiseptiques qui ont été maintenues avec des pansements adhésifs imperméables Après 4 heures, les feuilles de gaz sont enlevées et tout résidu de l'onguent testé est éliminé par lavage, des zones traitées avec une solution saline physiologique Les traitements sont répétés 14 fois, jour après pour, une fois après jour, en utilisant les compositions suivantes: a) onguent selon l'exemple 1; b) onguent selon l'exemple 4; c) onguent selon l'exemple 5; d) onguent selon l'exemple 6. Onguents utilisés comme référence: Leur composition correspond à celle de l'exemple 1, à la différence qu'au lieu d'un mélange 1/1 de poly(éthylène glycol) cétyléther et de monostéarate de sorbitane, le sys- tème émulsifiant est constitué de: e) 2 % en poids de poly(éthylène glycol) stéarate (degré de polymérisation: 3) (Myrj ) et de 2 % en poids de monostéarate de sorbitane (Span 60); f) 2 % en poids de poly(éthylène glycol)stéarate (degré de polymérisation: 3) (Myrj 52) et 2 % en poids trioléate de sorbitane (Span 85); g) 29 en poids de poly(éthylène glycol) stéarate (de- gré de polymérisation: 4) (Myrj 53) et de 2 % en poids de monostéarate de sorbitane (Span 60); h) 2 * en poids de poly(éthylène glycol)sorbitane mono- laurate (Tween 20) et de 2 % en poids de monostéarate de sorbitane (Span 60); i) 1 % en poids de poly(éthylène glycol) stéarate (degré de polymérisation: 3) (Myrj 52), de 1,5 % en poids de poly(éthylène glycol) cétyléther (Brij 58) et de 1,5 % en poids de monostéarate de sorbitane (Span ( 60). Les changements sur la surface dermique dorsale des animaux ou l'absence de changement sont résumés dans le tableau 1 Tableau 1 Irritation dermique des lapins Irritation dermique des lapins Onguent testé Observations Onguent selon l'invention a) aucun changement sur la peau b) aucun changement sur la peau c) aucun changement sur la peau d) aucun changement sur la peau Onguent de référence e) f) g) h) i) le 3 ème jour: léger érythème le 5 ème jour: forte inflammation le 7 ème jour: oedème le 3 ème jour: léger érythème le 5 ème jour: forte inflammation le 7 ème jour: oedème le 3 ème jour: léger érythème le 5 ème jour: forte inflammation le 7 ème jour: oedème le 3 ème jour: léger érythème le 5 ème jour: forte inflammation le 7 ème jour: oedème le 4 ème jour: léger érythème le 7 ème jour: forte inflammation le 12 ème jour: oedeme Notes concernant le tableau I: Aucun changement de la peau n'a été trouvé dans le cas des onguents témoins correspondant aux onguents a), b), et c) mais ne contenant aucun piroxicam. Dans le cas des onguents témoins qui correspondent aux onguents de référence d) à h) mais ne contenant pas de piro- xicam, les symptômes d'inflammation ont été détectés 1 ou 2 jours plus tôt que dans le cas des préparations de référence elles-mêmes. Aucun changement de la surface dermique n'a été trouvé sur les zones qui correspondaient aux témoins sans traite- ment. On peut voir, à partir du tableau 1, que si les émul- sifiants des onguents pharmaceutiques testés consistent en un système émulsifiant selon la présente invention, aucune irri- tation dermique n'apparaît durant la période de traitement de 14 jours Cependant, si les émulsifiants sont autres que le système émulsifiant selon la présente invention, une sérieuse irritation dermique peut être observée Cette irritation der- mique ne peut pas être attribuée à la présence de piroxicam, étant donné que dans le cas des témoins de contrôle de réfé- rence, l'irritation s'est développée à une date antérieure. Ainsi, l'onguent pharmaceutique selon la présente in- vention ne provoque aucune irritation dermique et reste stable pendant une longue période L'invention est décrite plus en détail, dans les exemples suivants. Exemple 1: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparée: Piroxicam (micronisé) 1,0 g p- hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Brij 58/poly(éthylène glycol) cétyléther/ 2,0 g Eau (distillée) 71,9 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétylstréarylique 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 60 (monostéarate de sorbitane) 2,0 g ,0 g La vaseline blanche, la parafine liquide, le mono- stéarate de sorbitane et l'alcool cétylstéarylique sont trans- férés dans un creuset approprié et fondus à 80 C pour obtenir la phase grasse Le p-hydroxybenzoate de méthyle et le poly- (éthylène glycol) cétyléther sont dissout dans l'eau distil- lée à 90 C pour obtenir la phase aqueuse La phase aqueuse est ajoutée en plusieurs parties à la phase grasse sous agi- tation constante, puis le mélange est lentement refroidi sous agitation, pendant que le piroxicam micronisé est ajouté par portions La quantité totale de piroxicam ayant été mise en suspension, l'onguent obtenu est refroidi jusqu'à 25 C et versé dans des tubes. Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 4,43. Exemple 2: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparé: Piroxicam (micronisé) 1,0 g p- hydroxybenzoate de méthyl 0,1 g Brij 78/poly(éthylène glycol) cétyl éther/ 2,4 g Eau (distillée) 71,9 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétylstréarique 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 85 (trioléate de sorbitane) 1,6 g ,0 g Les constituants sont mélangés comme cela est décrit dans l'exemple 1, à la différence que seul le p-hydroxy- benzoate de méthyle est dissout dans l'eau distillée, le poly(éthylène glycol) stéaryl éther est ajouté directement aux constituants de la phase grasse avant la fusion. Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 5,36. Exemple 3: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparé de la façon décrite dans l'exemple 1: Piroxicam (micronisé) 1,0 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Brij 58/poly(éthylène glycol) oléyléther/ 2,1 g Eau (distillée) 72,9 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétylstréaryque 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 85 (monostéarate de sorbitane) 0, 9 g 100,0 g Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 4,91. Exemple 4: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparé de la façon décrite dans l'exemple 1: Piroxicam (micronisé) 10,0 g Méthyl p-hydroxybenzoate de propyle 0,1 g Brij 98/poly(éthylène glycol) lauryléther/ 1,5 g Eau (distillée) 62,1 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétylstréarique 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 20 (de monolaurate de sorbitane) 3,3 g 100,0 g Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 5,13. Exemple 5: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparé de la façon décrite dans l'exemple 1: Piroxicam (micronisé) 5,0 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Brij 58/poly(éthylène glycol) oléyl éther/ 1,0 g Eau (distillée) 69,8 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétyl stréarique 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 40 (monosorbitane de monopalmitate 1,0 g ,0 g Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 4,36. Exemple 6: Un onguent pharmaceutique présentant la composition suivante est préparé de la façon décrite dans l'exemple 1: Piroxicam (micronisé) 1,0 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Brij 56/poly(éthylène glycol) cétyléther/ 3,1 g Eau (distillée) 71,5 g Acide stéarique 3,0 g Paraffine (liquide) 12,0 g Alcool cétylstréarylique 3,0 g Vaseline (blanche) 5,0 g Span 80 (monostéarate de sorbitane) 1,3 g ,0 g Le p H de l'eau agitée avec un échantillon de l'onguent obtenu est équivalent à 5,12. REVENDICATIONS 1. Un onguent pharmaceutique ne présentant aucune action irritante sur la peau et comprenant de 0,5 à 10 % en poids de piroxicam, de 15 à 30 % en poids de support(s) hydro- phobe(s), de 60 à 75 % en poids de support(s) hydrophile(s), 0,1 à 10 % en poids d'additif(s) et d'émulsifiants, caracté- risé en ce qu'il contient de 2 à 5 % en poids d'émulsifiants consistant en un poly(éthylène glycol) alkyl ou alkenyl éther et en un ester de sorbitane d'un acide gras ou d'un acide oléique dans un rapport pondéral de 3/1 à 1/3. 2. Un onguent pharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel le poly(éthylène glycol) alkyl ou alkényl éther contient de 10 à 20 atomes de carbone dans la chaîne alkény ou alkyl, et de 2 à 23 groupes d'oxyéthylène. 3 Un onguent pharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel l'alkyl éther est un cétyl, un stéaryl ou un lauryl éther. 4. Un onguent pharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel l'alkényl éther est un oléyl éther. 5 Un onguent pharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel l'acide gras est un acide stéarique ou palmi- tique. 6. Un procédé de préparation d'un onguent pharma- ceutique selon la revendication 1, ledit onguent ne présen- tant aucune action irritante sur la peau, caractérisé par le mélange de 15 à 30 % de support(s) hydrophobe(s), de 60 à 75 % de support(s) hydrophile(s), de 0,1 à 10 % en poids d'addi- tif(s) et de 2 à 5 % en poids d'émulsifiants consistant en poly(éthylène glycol) alkyl ou alkényl éther et en un ester de sorbitane d'un acide gras ou un acide oléique dans un rapport pondéral de 3/1 à 1/3, et addition de 0,5 à 10 % en poids de piroxicam au mélange des constituants cités ci-dessus.