Brevet FR2700117A1 — publié le 19940708

APPLICATION DU RILUZOLE DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé. Le riluzole est décrit comme anticonvulsivant et antiépileptique dans le brevet EP 50551. II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ce composé peut aussi être utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. II est connu que la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1 ,2,3,6- tétrahydropyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). L'activité du riluzole a donc été mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution des taux de dopamine striatale et corticale induite par la MPTP comparée à celle des animaux témoins. On injecte, 3 fois à 2 heures d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (NMRI BR) pesant 20-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures et 30 minutes, 5 heures et 30 minutes et 7 heures et 30 minutes après la première injection de MPTP on administre selon le produit de 1 à 40 mg/kg du produit à étudier. Durant les 3 jours suivants, on administre 2 fois par jour selon le produit de 1 à 40 mg/kg du produit à étudier. Les souris sont sacrifiées 8 jours après l'injection de MPTP. Le striatum et le cortex frontal sont disséqués et conservés à -70 C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine sont mesurés par chromatographie liquide haute pression avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant ANOVA suivi par le test de SCHEFFE. Dans ce test, les animaux traités par le riluzole ne présentent plus qu'une diminution du taux de dopamine dans le striatum d'au plus 60% et dans le cortex frontal d'au plus 10% alors que les animaux témoins présentent une diminution d'environ 75% dans le striatum et d'environ 40 % dans le cortex frontal. Ainsi, à la dose de 20 mg/kg le premier jour puis de 10 mg/kg les trois jours suivants, la diminution du taux de dopamine dans le striatum est d'environ 57% et dans le cortex frontal de 5%. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par au moins le riluzole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole................................ 50 mg - Mannitol................................ 64 mg - Cellulose microcristalline 50 mg - Polyvidone excipient............................... 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................ 16 mg -Talc Talc.................................... 4mg - Stéarate de magnésium............................... magnésium 2 mg - Silice colloïdale anhydre................................. anhydre 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole................................ Riluzole 50 mg - Cellulose............................... Cellulose 18 mg - Lactose................................. Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc Talc.................................... îOmg - Stéarate de magnésium............................... magnésium 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole................................ 10 mg - Acide benzoïque......................... 80 mg - Alcool benzylique.................................. 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... % 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol..................................... 1,6 cm3 - Eau..................................... ......q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens consistant à mélanger le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 - Application du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé à la préparation de médicaments destinés au traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. 2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament comprenant 25 à 200 mg de riluzole. 3 - Procédé de préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens caractérisé en ce que l'on mélange le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.