Brevet FR2698095A1 — publié le 19940520

Utilisation de composés dibenzyléthylène diamino diacétate contre le stress oxydant, compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant, composés nouveaux et leur procédé de préparation. La présente invention concerne des dérivés de dibenzyléthylène diamino diacétate utiles notamment pour protéger organisme contre le stress oxydant, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comportant de tels composés. Dans le domaine de la santé et de la cosmétique, le concept du stress oxydant est connu, stress oxydant qui apparaît lors d'un certain nombre de situations physiopathologiques et pathologiques notamment, dès lors qu'il existe un déséquilibre de la balance antioxydant-prooxydant. Ce déséquilibre se traduit notamment par des processus oxydatifs au sein des tissus vivants, non contrôlés, qui mettent en jeu des radicaux libres oxygénés et conduisent notamment à des dégâts oxydatifs sur les molécules et les macromolécules biologiques (Sies, H., In Oxidative Stress, Academic Press Inc. (London) Ltd, 1985). n est connu que des situations diverses provoquent, favorisent ou accompagnent le stress oxydant ou en sont la conséquence; il s'agit notamment de l'inflammation, du vieillissement, de la carcinogénèse, des situations d'ischémie reperfusion. L'exposition aux rayonnements ultraviolets ou ionisants, la toxicité et/ou le mode d'action de certains médicaments, peuvent également provoquer un tel stress. Lors de ce phénomène du stress oxydant, il est connu que du fer est libéré de ses sites de stockage usuels comme la ferritine et, libéré, peut participer à certaines réactions, et notamment aux réactions de Fenton (1) et Haber-Weiss (2) dont résulte la formation des radicaux hydroxyle, radicaux connus pour être responsables de nombreux dommages oxydatifs (Reif, D.W., Free Rad. Biol. Med. 12 417-427, 1992). n est connu que la protection des tissus vivants contre les attaques du radical hydroxyle est difficile. L'une des approches connue pour se protéger est d'utiliser des molécules, notamment le D-mannitot ou le DMSO (diméthylsulfoxyde), capables de piéger les radicaux hydroxyle. Néanmoins, le radical hydroxyle est une espèce si réactive qu'il faut utiliser des quantités très importantes de ces piégeurs, de manière à entrer en compétition avec toutes les molécules biologiques, cibles potentielles du radical hydroxyle (Halliwel, B., Free Rad. Ress. Comms., 9(1), 1-32, 1990). L'utilisation de fortes quantités de ces piégeurs pose des problèmes de toxicité. L'autre approche connue pour se protéger contre les radicaux hydroxyle est d'utiliser des chelateurs du fer, notamment la deferoxamine, l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) pour l'empêcher de participer aux réactions de Fenton et Haber-Weiss.. Cependant, si leurs constantes de complexation sont élevées, ces chelateurs peuvent être toxiques. C'est ainsi que le DTPA présente des effets secondaires importants, liés probablement pour une partie à la chelation de métaux, tels que le calcium. La deferoxamine présente une toxicité chronique supposée Iiée à sa capacité à chelater les métaux des sites actifs des metalloenzymes ou hémoprotéines comme l'hémoglobine. Par ailleurs, des chelateurs puissants, qui peuvent complexer le fer, tels que l'EHPG (éthylène bis-O-hydroxy phényl glycine), sont également connus pour avoir des toxicités aiguës importantes. Enfin, le HBED [acide N,N'-bis(2-hydroxybenzyl)-éthylène diamine diacétique] qui est un chelateur du fer exceptionnellement efficace (cf. US-4.528.196), présente également des risques de toxicité car il forme un complexe occupant tous les sites de coordination du fer du fait des positions des groupes OH en position 2. La demanderesse a découvert que des dérivés du dibenzyl éthylène diarnine diacétate étaient particulièrement efficaces pour protéger l'organisme contre le stress oxydant. Sans que cette explication soit limitative, il semble que cet effet soit dû à la faculté de ces dérivés non seulement de former avec le fer des complexes, mais encore de piéger les radicaux hydroxyle, de façon quasi stoechiométrique, avant qu'ils ne puissent attaquer d'autres molécules. En effet, les composés selon l'invention forment des complexes avec Fe2+ et ces complexes sont capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène sans libérer de radicaux hydroxyle. Ces radicaux sont en effet formés mais aussitôt piégés par un processus d'hydroxylation intramoléculaire, ce qui permet de n'utiliser que de très faibles concentrations des molécules selon l'invention. Ce dernier point constitue un avantage par rapport aux autres piégeurs de radicaux hydroxyle déjà cités qui nécessitent d'être utilisés en très large excès. Un autre avantage des composés selon l'invention, est que ceux-ci forment avec le fer des complexes dont les constantes d'association sont beaucoup plus faibles que celles des composés cités plus haut comme la deferoxamine ou 1'HBED. Les risques toxicologiques sont donc diminués. Enfin, les produits d'hydroxylation intramoléculaire des complexes ferreux des molécules selon l'invention ont une grande affinité pour le fer et forment avec celui-ci des complexes capables de l'empêcher de catalyser la formation d'autres radicaux hydroxyle. L'invention a pour objet l'utilisation pour la protection contre le stress oxydant de dérivés de dibenzyléthylène diamino diacétate. Un autre objet est constitué pour les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques les mettant en oeuvre. L'invention a également pour objet les composés nouveaux de la famille des dibenzyl éthylène diamino di acétate et leur préparation. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les composés utilisés conformément à l'invention pour la protection contre le stress oxydant, répondent à la formule (I) Z1, Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent H, NO2, un atome halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, où R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement aliphatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non, substitué ou non, aromatique ou non, ainsi que leurs sels, leurs complexes métalliques et dérivés acylés. Les groupements aliphatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturés ou non, substitués ou non, aromatiques ou non, sont de préférence des groupements alkyle en C1-C4, tels que méthyle, éthyle, cyclohexyle, allyle substitué par -OH, -NH2, -COOH ..., oléyle, phényle, benzyle. Comme sel, on peut citer les sels d'addition avec un acide minéral comme les acides H2SO4, HC1, HN03 ou H3PO4, par exemple, et les produits de salification obtenus par une base minérale comme NaOH ou KOH par exemple. Comme complexes métalliques, on peut citer les complexes fournis par addition de ZnC12 par exemple. Les restes R préférés sont choisis de sorte que les composés de formule (I) se présentent sous forme d'ester ou d'amide. Les composés nouveaux répondent à la formule (I), dans laquelle Z1, Z2, Z3, R, R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, sous réserve que lorsque Z2 désigne H, Cl, NO2 ou CH3, l'un au moins de Z1 et Z3 est différent de H, et lorsque Z1 désigne OH et Z2 désigne OCH3, Z3 n'est pas H, ainsi que leurs sels et complexes métalliques. Les composés définis dans la formule (I) sont utilisés comme médicament, notamment pour se protéger des effets néfastes des radicaux libres dus en particulier au stress oxydant. Ils sont particulièrement utilisables pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états pathologiques chez l'homme ou l'animal, comme les cancers, les états inflammatoires, l'ischémie reperfusion, les surcharges en fer, les maladies dégénératives du système nerveux, ou encore pour traiter les effets liés à l'exposition aux rayonnements ionisants ou à l'utilisation de certains médicaments connus pour générer des radicaux libres, notamment des médicaments anticancéreux comme l'adriamycine, etc. Les composés conformes à l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états non pathologiques, comme ceux résultant de l'exposition au soleil ou dus au vieillissement. Ils sont utilisés dans ce cas là pour leur effet cosmétique sur la peau ou les cheveux. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques mettant en oeuvre les composés de formule (I) comportent un composé de formule (I) ou ses sels, et complexes métalliques, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions contiennent les composés de formule (I) dans des proportions de 0,001 à 10% en poids. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées dans ce domaine, et en particulier sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de gel, de spray, de lotion, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire. Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés dans le cadre d'un traitement pharmaceutique, les formes d'administration peuvent adopter la voie orale, topique ou parentérale, le support pharmaceutiquement acceptable dépendant de la forme d'administration choisie. Les doses d' administrations sont généralement comprises entre 1 à 100 mg/kg/jour. Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable est un milieu usuel dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique. Les composés de formule (I) peuvent, selon une forme de réalisation préférée, être utilisés avec au moins un autre agent actif (ou un autre agent anti-radicaux libres). Ces agents peuvent être choisis plus particulièrement parmi - les antilipopéroxydants comme la vitamine E, le trolox, le BHT (butylhydroxytoluène), - un réducteur biologique comme le glutathion réduit et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, - un capteur d'oxygène singulet comme le ss-carotène, - un système capable de décomposer le péroxyde d'hydrogène tel que des enzymes comme la catalase ou les péroxydases en présence de leur co-substrat, - un système de protection contre l'anion supéroxyde comme la SOD ou des analogues tels que le complexe Mn-desferal ou le diisopropyl salicylate de cuivre, - un système capable de décomposer les hydropéroxydes organique s comme la glutathion péroxydase ou des systèmes à base de sélénium, - les agents anti-inflammatoires, les filtres UV, les promoteurs de pénétration ou leurs associations. Ces agents peuvent être présents dans la même composition ou destinés à être utilisés, de façon séparée, décalée ou non dans le temps. Les composés de formule (I) (composant (A)) et les agents actifs ou agents anti-radicaux libres (composant (B)) définis ci-dessus, peuvent être mis en oeuvre dans la même composition ou être appliqués séparément, de façon décalée ou non, dans le temps, à l'aide d'une composition cosmétique ou pharmaceutique les contenant. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de foule (I) de l'invention. Selon ce procédé, l'aldéhyde de formule (11) est mis en présence d'éthylènediamine pour obtenir l'imine correspondante. Cette imine, isolée ou non, est mise en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, pour obtenir l'amine correspondante. Dans une étape ultérieure, l'amine est traitée, en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium, avec l'acide bromoacétique ou l'un de ses esters, en présence de monohydrogénocarbonate de sodium. On récupère alors le produit de formule (I) correspondant.Ce procédé est schématisé comme suit: SCHEMA DE SYNTHESE GENERAL Selon la nature de Z1, Z2 et Z3, une étape de protection/déprotection peut être nécessaire, notamment dans le cas où l'un de ces substituants est NH2. Cette étape supplémentaire est faite selon les techniques usuelles, de même que l'estérification finale des composés selon la formule (I) pour lesquels R est H, si on utilise l'acide bromo-acétique libre. Par ailleurs, la demanderesse a constaté que les composés selon la présente invention peuvent être utilisables comme antioxydant pour conserver les compositions les contenant. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après. EXEMPLES DE PREPARATION Les composés de formule (I) définis par le tableau ci-après, sont préparés à partir des benzaldéhydes de formule (II) correspondants, de la façon suivante. TABLEAU I Z1 Z2 Z3 composé IA OH H H composé IB OH OMe H composé IC OMe OMe OMe composé ID H OH H R désignant hydrogène. Première étape 40 mmoles du benzaldéhyde de formule (II) de départ sont solubilisées dans 30 ml de méthanol. On additionne 20 mmoles d'éthylènediamine, puis le mélange est chauffé 30 minutes à 500C. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'éther. On obtient un produit blanc. benzaldéhyde rendement point de RMN 13C ou de départ (II) fusion 1H et SM composé IIIA 3-hydroxy 83% 1980C conformes composé mi 3-hydroxy 81% 2100C conformes 4-méthoxy composé IIIC 3,4,5-triméthoxy nd (1) nd nd composé ED 4-hydroxy 85% 2100C conformes nd : non détermine. (1) l'imine IIIC n'a pas été isolée mais a été réduite in situ en amine par le borohydrure de sodium. Deuxième étane 17 mmoles de composé intermédiaire m sont mises en suspension dans 100 ml d'éthanol absolu. On additionne peu à peu 17 mmoles de borohydrure de sodium et on agite le mélange 1 heure à température ambiante. Après évaporation, on ajoute 50 ml d'eau au résidu et on ramène le pH à 8 par addition d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché. Deux procédés de traitement peuvent être alors utilisés. Dans le cas de la synthèse des produits IA, IB et IC, le produit peut être recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On obtient un produit blanc. Dans le cas de la synthèse du produit ID, le produit est solubilisé dans 30 ml d'éthanol, puis 4 ml d'une solution d'éthanol chlorhydrique à 8 moles/l sont ajoutés. Le précipité obtenu est filtré puis lavé à l'éther. On obtient le dichlorhydrate du composé IV sous forme d'un produit blanc. rendement point de fusion RMN 13C ou 1H et SM composé IVA 39% I620C conformes composé IVB 39% 185"C conformes composé IVC 34% 220"C conformes composé IVD 35% 2500C conformes Troisième étane 10 mmoles de composé IV aminé sont solubilisées dans 15 ml d'eau contenant 10 mmoles d'hydroxyde de sodium (30 mmoles si on part du dichlorhydrate). 20 mmoles d'acide bromoacétique sont solubilisées dans 25 ml d'eau à 0 C contenant 20 mmoles de monohydrogénocarbonate de sodium. Les deux solutions sont mélangées et chauffées à 400C pendant 6 heures en maintenant le pH vers 12 par addition de soude à 30%. Après une nuit au repos à température ambiante, le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 4-5. La solution est concentrée sous vide et le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On récupère une poudre blanche. rendement point de fusion RMN 13C ou 1H et SM composé IA 39% 1750C conformes composé IB 45% > 2600C conformes composé IC 30% 1800C conformes composé ID 30% 2550C conformes EXEMPLES DE FORMULATION EXEMPLE 1 COMPOSITION POUR L'APPLICATION TOPIQUE. Selon les techniques usuelles de préparation, on mélange les constituants ci-dessous pour préparer une émulsion. composé lA 0,1 g polyéthylèneglycol oxyéthyléné par 50 motifs d'oxyde d'éthylène 3 g monodiglycérylstéarate 3 g huile de vaseline 24 g alcool cétylique 5 g eau qsp 100 g EXEMPLE 2 De la même manière, on prépare une émulsion selon une technique classique, à partir des composés suivants. composé 113 0,02 g octylpalmitate 10 g glycérylisostéarate 4 g huile de vaseline 24 g vitamine E 1 g glycérol 3 g eau qsp 100 g EXEMPLE 3 A partir des constituants ci-dessous, on formule la composition suivante. composé lA 0,02 g huile de jojoba 13 g parabenzoxy benzoate de méthyle et d'isopropyle 0,05 g sorbate de potassium 0,3 g cyclopentadiméthylsiloxane 10 g alcool stéarylique 1 g acide stéarique 4 g stéarate de polyéthylèneglycol 3 g vitamine E 1 g glycérol 3 g eau qsp 100 g EXEMPLE 4 COMPRIMES composé lA 0,001 g amidon 0,114 g phosphate bicalcique 0,020 g lactose 0,060 g stéarate de magnésium 0,005 g Après compactage, on obtient un comprimé de 0,2 g. EXEMPLE 5 SUSPENSION BUVABLE composé IC 0,001 g glycérol 0,500 g sorbitol à 70% 0,500 g saccharinate de sodium 0,010 g parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g arôme qs eau purifiée qsp 5 g EXEMPLE 6 AMPOULE INJECTABLE composé ID 0,002 g eau pour préparation injectable qsp 3 g REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z1, Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent hydrogène, NO2, halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent hydrogène ou un groupement aliphatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non, substitué ou non, aromatique ou non, ainsi que leurs sels, leurs complexes métalliques et leurs dérivés acylés, pour le traitement cosmétique ou pour la préparation de compositions pharmaceutiques en vue de protéger l'organisme contre le stress oxydant. 2. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour le traitement cosmétique de la peau ou des cheveux, en vue de les protéger contre le stress oxydant. 3. Composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour son utilisation comme médicament. 4. Composé répondant à la formule (I) tel que défini dans la revendication 1, pour son application dans le traitement thérapeutique du stress oxydant. 5. Composition cosmétique comportant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, dans un milieu cosmétiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1. 7. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée par le fait qu'elle comporte 0,001 à 1% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication I. 8. Produit destiné au traitement cosmétique ou thérapeutique des effets du stress oxydant, caractérisé par le fait qu'il comporte deux composants (A) et (B) le composant (A) étant constitué par le composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, le composant (B) étant choisi parmi les antifipopéroxydants, les réducteurs biologiques, les capteurs d'oxygène singulet, les systèmes capables de décomposer le péroxyde d'hydrogène, les systèmes de protection contre l'anion supéroxyde, les systèmes capables de décomposer les hydropéroxydes organiques, les agents antiinflammatoires, les filtres UV, les promoteurs de pénétration ou leurs associations, présent dans la même composition ou destiné à être utilisé de façon séparée, décalée ou non dans le temps. 9. Produit selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent antilipopéroxydant est choisi parmi la vitamine E, le trolox, le BHT; le réducteur biologique est choisi parmi le glutathion réduit ou la vitamine C; le capteur d'oxygène singulet est un caroténoide; le système capable de décomposer le peroxyde d'hydrogène est une enzyme catalase ou péroxydase; le système de protection contre l'anion supéroxyde est la SOD, le complexe Mn-desferal, le diisopropyl salicylate de cuivre. 10. Composé de formule (I) dans laquelle Z1, Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent H, NO2, un groupement halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, où R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement aliphatique, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non, substitué ou non, aromatique ou non, ainsi que leurs sels, complexes métalliques et dérivés acylés. à la condition que quand Z2 représente H, CI, NO2 ou CH3, l'un au moins de Z1 et Z3 est différent de H, et lorsque Z1 est OH et Z2 est OCH3, Z3 n'est pas H. 11. Composés de formule (I) selon la revendication 10, choisis parmi l'acide N,N'-di(3-hydroxybenzyl)-éthylène diamine diacétique, l'acide N,N'-di(3 -hydroxy 4-méthoxybenzyl)-éthylène diamine diacétique, l'acide N,N'-di(3 ,4,5-triméthoxybenzy1) -éthylène diamine diacétique, et l'acide N,N'-di (4-hydroxybenzyl)-éthylène diamine diacétique, ainsi que leurs sels, leurs complexes métalliques et leurs dérivés acylés. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on réalise les étapes suivantes (a) on fait réagir l'aldéhyde de formule (II) avec l'éthylènediamine, et on réduit l'imite correspondante obtenue par du borohydrure de sodium ou de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon, (b) on traite l'amine obtenue, en milieu basique, par l'acide bromoacétique, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant et on récupère le produit obtenu. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape (b) a lieu en présence de monohydrogénecarbonate de sodium. 14. Utilisation comme antioxydant du composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1, 10 et 11.