Brevet FR2709961A1 — publié le 19950324

La présente invention concerne une forme pharmaceutique moulée pour administration orale à base d'acide acétylsalicylique ou de ses sels et son procédé de préparation. L'acide acétylsalicylique constitue un médicament très largement utilisé en raison de ses propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyré- tiques. On a également développé des sels de l'acide acétylsalicylique pour diminuer le caractère ulcérogène de l'acide acétylsalicylique. On a cherché à mettre au point de nouvelles formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale d'acide acétylsalicylique ou de ses sels et notamment des formes moulées obtenues par lyophilisation d'une suspension selon la technique décrite dans FR-A-2 036 890. Les tentatives de préparation de lyophilisats moulés effectuées même en opérant à basse température (-5 C) ont mis en évidence des taux très importants de dégradation de l'acide acétylsalicylique et dissuadaient de poursuivre dans cette voie. Par ailleurs, dans FR-A-2 670 675, on a proposé un procédé de fabrication d'une poudre à base d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceu- tiquement acceptable comprenant l'addition d'un composé stabilisant choisi parmi le citrate de magnésium, un mélange d'allantoïne et de chlorhydroxy aluminium et l'hydroxyde d'aluminium. A cet effet, il était nécessaire de mélanger les constituants à une température inférieure à 5 C et en pratique on opérait à une température inférieure ou égale à 0 C. De plus, en pratique, on utilisait de fortes proportions d'agent stabilisant. On a maintenant découvert qu'il est possible d'obtenir des formes pharmaceutiques moulées pour administration orale à base d'acide acétylsalicylique ou de ses sels et qui soient stables. On a également découvert qu'il est possible de préparer ces formes pharmaceutiques par mélange des constituants dans un milieu aqueux à la température ambiante puis lyophilisation. L'invention a donc pour objet une forme pharmaceutique moulée pour administration orale, stable, à base d'acide acétylsalicylique, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un citrate b choisi parmi le citrate de magnésium neutre et le citrate de magnésium acide, ce mélange étant finement réparti dans une matrice poreuse à base d'un liant pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une telle forme pharmaceutique compre- nant le mélange, à une température inférieure ou égale à la température ambiante, dans un milieu aqueux - d'un composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, - d'un citrate choisi parmi le citrate de magnésium neutre et le citrate de magnésium acide, - d'un liant, pour former une suspension homogène, la répartition de la suspension dans des alvéoles, puis la lyophilisation de la suspension. On a en outre découvert que la stabilité des formes pharmaceutiques était améliorée en utilisant comme citrate de magnésium le citrate de magnésium acide et que le citrate peut être présent en des proportions molaires relativement faibles (généralement de 0,1 à 3, mais avantageusement de 0,1 à 1 par rapport à l'acide acétyl- salicylique ou ses sels). Le liant constituant la matrice des formes moulées peut être notamment un colloide ou un polymère tels que la gomme arabique, la gomme xanthane, les alginates, les pectinates, la gélatine, la cellulose, la carboxyméthylcellulose, le dextran, le chitosan, la polyvinylpyrrolidone, les polyéthylène glycols, les polymères et copolymères acryliques. La matrice peut en outre contenir un diluant tel que lactose, mannitol, glucose, saccharose, maltodex- trine, cyclodextrine et dérivés. La suspension que l'on soumet à la lyophili- sation peut en outre contenir des agents tensioactifs tels que polysorbate, ester de sorbitan, polyéther de glycéride gras, ainsi que des édulcorants et aromati- sants. Le pH de la suspension est avantageusement inférieur ou égal à 4,5. A cet effet, on peut ajouter des tampons tels que acide citrique (formant un tampon avec le citrate de magnésium), phosphate disodique, hydroxyde de magnésium, hydroxyde d'aluminium, TRIS (throméthami- ne), glycocolle. La préparation de la suspension est avanta- geusement effectué par mélange à sec de l'acide acétylsa- licylique ou d'un de ses sels avec le citrate de magné- sium et éventuellement le diluant, puis incorporation à température ambiante (18-25 C) à ce mélange d'une solution aqueuse contenant le liant et les autres additifs possibles (agent tensioactif, édulcorant et aromatisants) et homogénéisation, notamment sous pression réduite (environ 0,2 à 1,0.102 Pa) afin d'éviter l'incor- poration d'air dans la suspension. La suspension obtenue est ensuite distribuée dans des alvéoles préformés puis congelée à une tempéra- ture de -20 à -50 C pendant au moins une heure, puis lyophilisée. La forme pharmaceutique obtenue est poreuse et stable. Elle peut être administrée avec ou sans eau. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans ces exemples les quantités sont données en mg. Le citrate de magnésium acide utilisé est le citrate pentahydraté C6HsMgO7, 5H20. Le citrate de magnésium neutre est le citrate Mg3(C6Hs507)2, 9H20. Les suspensions ont été préparées à tempéra- ture ambiante par mélange de l'acide acétylsalicylique et du diluant à sec et addition d'une solution aqueuse contenant le liant, l'agent tensioactif, les édulcorants et les aromatisants. Apres distribution dans des alvéoles préformés, la suspension est congelée à environ -40 /- 45 C pendant une heure, puis lyophilisée. Dans ces exemples, la stabilité de l'acide acétylsalicylique a été évaluée dans la suspension avant lyophilisation et dans la forme pharmaceutique après stockage à température ambiante (environ 25 C). Les résultats d'analyse de dosage de l'acide salicylique par HPLC (exprimé en %) sont donnés dans les tableaux qui suivent. EXEMPLE 1: Forme contenant 80 mg d'acide acétylsali- cylique 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Acide acétylsa- licylique (ASA) 80 80 80 80 80 80 Citrate de ma- gnésium acide 130 250 300 250 160 140 Aspartam 10 10 10 10 10 10 Dextran 70 70 70 70 60 80 90 Lactose 480 360 310 370. __ Mannitol __ _ 470 480 Eau 380 380 380 380 380 380 pH de la suspen- sion 3,5 3,3 3,2 3,3 3,5 3,5 Masse unitaire après lyophili- 770 770 770 770 800 800 sation % d'acide sali- cylique dans la suspension au 0,12 0,10 0,04 0,09 0,09 0,12 moment de l'in- troduction ASA Stabilité 1 mois dans le lyophi- lisat oral conservé à tem- 0,39 0,26 0,29 0,18 0,17 0,21 pérature ambian- te 1 mois Stabilité 13 mois dans le lyophilisat oral conservé à tem- 1,25 0,63 0,79 0,44 0,70 0,53 pérature ambian- te environ 13 mois Exemple 2: Forme d'acide acétylsalicylique à 160 mg 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Acide acétylsalicy- lique (ASA) 160 160 160 160 160 Citrate de magnésium acide 260 240 220 240 260 Aspartam 15 15 15 15 15 Dextran 70 70 70 70 60 70 Lactose 315 335 355 345 -- Mannitol __ _ 300 Eau 380 380 380 380 380 pH de la suspension 3,3 3,3 3,3 3,3 3,2 % d'acide salicyli- que dans la suspen- sion au moment de 0,07 0,10 0,09 0,09 0,06 l'introduction ASA Stabilité 1 mois dans le lyophilisat oral conservé à tempéra- 0,13 0, 12 0,12 0,04 0,11 ture ambiante 1 mois Stabilité 13 mois dans le lyophilisat oral conservé à tem- 0,30 0,32 0,21 0,37 0,34 pérature ambiante environ 13 mois Exemple 3: Forme d'acide acétylsalicylique à 320 mg 3.1 3.2 3.3 3.4 Acide acétyl sa- licylique 320 320 320 320 Paracétamol en-... __ 133,93 robé (T = 89,6 %) Citrate de magné- sium 220 220 220 220 Aspartam 15 15 15 15 Dextran 70 70 60 70 70 Lactose 225 235 -- 31,07 Mannitol __ 220 -- Eau 400 400 400 400 pH de la suspen- sion 3,3 3,3 3,3 3,3 % d'acide salicy- lique dans la suspen- 0,15 0,12 0,15 0,12 sion au moment de l'introduction ASA Stabilité 1 mois dans le lyophili- sat oral 0,08 0,07 0,07 0,07 conservé à tempé- rature ambiante 1 mois Stabilité 13 mois dans le lyophili- sat oral 0,16 0,18 0,16 0,39 conservé à tempé- rature ambiante environ 13 mois EXEMPLE 4 4.1 4.2 4.3 Acétyl salicylate de lysine 576 576 576 Citrate de magné- sium acide 220 220 220 Aspartam 10 10 10 Dextran 70 60 à 80 -- 60 à 80 Polyvidone -- 50 à 70 -- Mannitol 250 à 300. __ Glycocolle -- 200 à 300 150 Cellulose micro- cristalline __ 100 à 150 Eau 600/700 500/600 500/600 EXEMPLE 5 5.1 5.2 5.3 Acétyl salicylate de lysine 900 900 900 Citrate de magné- sium acide 250 à 300 250 à 300 250 à 300 Aspartam 15 à 20 15 à 20 15 à 20 Dextran 70 80 à 100 -- 80 à 100 Polyvidone -- 70 à 100 -- Mannitol 200 à 300. __ Glycocolle - - 200 à 300 150 Cellulose micro- cristalline __ 100 Eau 700/800 600/700 600/700 EXEMPLE 6 6.1 6.2 6.3 Acide acétylsali- |cylique 320 320 320 Citrate de magné- sium acide 200 à 250 200 à 250 200 à 250 Aspartam (ou au- tre édulcorant) 10 à 15 10 à 15 10 à 15 Dextran 70 60 à 80 -- 60 à 80 Polyvidone -- 50 à 80 -- Glycocolle 100 à 150 100 à 150 100 Cellulose micro- cristalline. __ 50 à 100 Eau 400/500 400/500 400/500 EXEMPLE 7 7.1 7.2 7.3 Acide acétylsali- cylique 320 320 500 Citrate de magné- sium acide 220 220 150 à 200 Edulcorant (as- partam ou saccha- 10 à 15 10 à 15 10 à 15 rine sodique) Dextran 70 60 à 70 60 à 70 60 à 80 Acide citrique 50 50 50 Lactose 100 -- 20 à 100 Cellulose micro- cristalline -- 50 à 100 -- Eau 400/500 400/500 400/500 l EXEMPLE 7 (suite) 7.4 7.5 Acide acétylsa- licylique 500 500 Citrate de ma- gnésium acide 150 300 Edulcorant (as- partam ou sac- 10 à 15 10 à 15 charine sodique) Dextran 70 60 à 80 60 à 100 Acide citrique 50 50 Lactose -- 300 Cellulose mi- crocristalline 50 à 100 -- Eau 400/500 600/700 EXEMPLE 8 8.1 8.2 8.3 Acide acétylsali- cynique 320 500 500 Citrate de magné- sium acide 220 160 à 200 300 Edulcorant (aspartam ou 10 à 15 10 à 15 10 à 15 gesweet) Dextran 70 60 à 70 60 à 70 60 à 100 Phosphate disodi- 75 75 75 que Lactose 70 à 100 20 à 100 250 à 300 Eau 400/500 400/500 600/700 EXEMPLE 9 9.1 9.2 9.3 Acide acétylsali- cylique 320 320 500 Citrate de magné- sium acide 220 220 150 à 200 Edulcorant 10 à 15 10 à 15 10 à 15 Dextran 70 60 à 70 60 à 70 60 à 70 Hydroxyde d'alu- minium 130 130 130 Lactose 20 à 50. __ Cellulose micro- cristalline -- 20 à 50 20 à 50 Eau 400/500. __ EXEMPLE 9 (suite) 9.4 9.5 Acide acétylsali- cylique 500 500 Citrate de magné- sium acide 150 à 200 300 Edulcorant 10 à 15 10 à 15 Dextran 70 60 à 70 60 à 100 Hydroxyde d'alu- minium 130 130 Lactose - - 250 à 350 Cellulose micro- cristalline 20 à 50 -- Eau -- 600/700 EXEMPLE 10 10.1 10.2 10.3 Acide acétylsali- cylique microen- capsulé à l'éthyl 337 526 526 cellulose (titre = 95 %) Citrate de magné- sium acide 220 150 à 200 250 à 300 Edulcorant 10 10 10 Dextran 70 60 à 70 60 à 70 60 à 70 Lactose 100 à 150 50 à 100 250 à 350 Eau 400/500 400/500 700/800 EXEMPLE lia, llb, llc EXEMPLES lla llb 11c Acide acétylsalicyli- que (ASA) 320 320 320 Citrate de magnésium acide 220. __ Citrate de magnésium neutre -- 230 230 Aspartam 15 15 15 Dextran 70 70 70 70 Lactose 225 215 165 Acide citrique. __ 50 Eau 400 400 400 Masse unitaire apres lyophilisation 850 850 850 pH de la suspension avant lyophilisation 3,3 4,2 3,3 % d'acide salicylique (% par rapport à il'ASA) dans la suspension 0,021 0,026 0,035 dans le lyophilisat oral Après 7 jours (con- servation en flacon 0,025 0,080 0,037 de verre) Après 15 jours sous blister PVDC/Al 0,036 0,104 0,021 EXEMPLE 12a, 12b et 12c EXEMPLES 12a 12b 12c Acide acetyl salicy- lique (ASA) 320 320 320 Citrate de magnésium acide 220. __ Citrate de magnésium neutre -- 230 230 Aspartam 15 15 15 Dextran 70 70 70 70 Lactose 95 85 -- Hydroxyde d'aluminium 130 130 -- Glycocolle __ 215 Eau 400 400 400 Masse unitaire après lyophilisation 850 850 850 pH de la suspension avant lyophilisation 3,2 4,5 4,5 % d'acide salicylique (% par rapport à l'ASA) dans la suspension 0,030 0,026 0, 038 dans le lyophilisat oral après 11 jours (con- 0,029 0, 222 0,166 servation en flacon de verre) Apres 12 jours sous 0, 025 0,244 0,186 blister PVDC/A1 EXEMPLES 13a et 13b EXEMPLES 13a 13b Acide acetyl salicy- lique microencapsulé 332 332 (T = 95 %) Citrate de magnésium acide 220 -- Citrate de magnésium neutre -- 230 Aspartam 15 15 Dextran 70 70 70 Lactose 213 203 Eau 400 400 Masse unitaire après lyophilisation 850 850 pH de la suspension avant lyophilisation 3,5 4,4 % d'acide salicylique (% par rapport à l'ASA) dans la suspension 0, 212 0,190 Dans le lyophilisat oral Après 7 jours (con- 0,152 0,272 servation en flacon de verre) EXEMPLES COMPARATIFS A et B On a préparé des formes moulées par lyophili- sation à base d'acide acétylsalicylique contenant des excipients "classiques". A B Acide acétyl salicy- lique 500 500 Poloxamère 188 17 67 Dextran 70 50 50 Arginine 483 483 Glycocolle 450 450 Saccharinate sodique 10 Chlorure de sodium 25 Eau 1550 1500 Procédé de fabrication: On dissout le dextran 70 et le poloxamère 188 dans l'eau. On incorpore le glycocolle et l'arginine de façon homogène. On refroidit sous agitation la suspension obtenue jusqu'à une température d'environ -5/-7 C. On ajoute l'acide acétyl salicylique tout en continuant de mélanger et en maintenant le mélange à -5 C. On répartit en alvéoles thermoformés. On congèle à -40 /-45 C. On lyophilise. Analyse des lyophilisats obtenus: Après 10 jours de conservation à température ambiante: A B Teneur en acide acétyl salicylique 36,5 % 59,35 % Teneur en acide salicylique 63,5 % 40,65 %. REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique moulée pour adminis- tration orale, stable, à base d'acide acétyl salicylique, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un composé a) choisi parmi l'acide acétyl salicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables et un citrate b) choisi parmi le citrate de magnésium neutre et le citrate de magnésium acide, ce mélange étant finement réparti dans une matrice poreuse à base d'un liant pharmaceuti- quement acceptable. 2. Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 1, dans laquelle le citrate est le citrate de magnésium acide. 3. Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 1, dans laquelle le citrate est présent en un rapport molaire de 0, 1 à 1 par rapport à l'acide acétyl salicylique ou ses sels. 4. Procédé de préparation d'une forme pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant le mélange à une température inférieure ou égale à la température ambiante, dans un milieu aqueux, - d'un composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, - d'un citrate choisi parmi le citrate de magnésium neutre et le citrate de magnésium acide, - d'un liant, pour former une suspension homogène, la répartition de la suspension dans des alvéoles, puis la lyophilisation de la suspension. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on mélange le composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement accep- tables avec le citrate de magnésium à sec puis on incorpore à ce mélange une solution aqueuse du liant, à température ambiante. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que la suspension a un pH inférieur ou égal à 4,5.