Brevet FR2705671A1 — publié le 19941202

NOUVEAUX DERIVES DE L'HYDROXYBIPHENYLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxybiphényle de formule générale: leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxyméthyle, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle et le symbole R6 représente un radical alcoyle ou phényle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phényle. étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient là 20 atomes de carbone, acyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles, cycloalcoyles ou phényles, et les radicaux phényles, étant entendu que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles et que les radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, phényles ou trifluorométhyle, et étant entendu que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone. Les nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxybiphényle de formule générale (I) présentent des propriétés anti-prolifératives. La prolifération et la différenciation des cellules normales sont, entre autre, régulées par la dualité des fonctions des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Cefte balance est modifiée par les surexpressions ou les mutations de ces gènes. Les deux types de modifications génétiques sont nécessaires à l'acquisition d'un pouvoir prolifératif et tumoral indépendant des facteurs de croissance. La séquence de ces évènements a été décrite en particulier dans le cas des cancers de la peau (Balmain et Brown, Adv. Cancer Res., 51, 147 (1988) et du colon (Fearon et Vogelstein, Cell, 61, 759 (1990). Les nouveaux dérivés de formule générale (I) possèdent des propriétés antiproliférative sur des cellules différenciées et indifférenciées. Les produits de formule générale (I) qui présentent des propriétés antiprolifératives et anti-oncotiques sont particulièrement utiles dans la thérapie tumorale en inhibant la croissance et la prolifération tumorales. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle ou phényle peuvent étre obtenus par condensation d'un bromure ou d'un iodure de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome de brome ou d'iode, étant entendu que lorsque l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy, celui-ci est protégé par un groupement protecteur, sur un acide boronique de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ortho directeur pour les réactions de métallation et R5 représente un radical alcoyle ou phényle, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle R1, R2, R5 et G1 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs du ou des radicaux hydroxy phénoliques sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et éventuellement l'un des symboles R1 ou R2 représentent un radical hydroxy, qui est éventuellement transformé en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et éventuellement l'un des symboles R1 ou R2 représentent un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, par application des méthodes connues de préparation des éthers ou des esters. Généralement, la condensation du bromure ou de l'iodure de formule générale (II) sur l'acide boronique de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'un catalyseur à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel dans les conditions décrites par N. Miyaura et coll., Synthetic Communications 11 (7) 513-519 (1981). I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange d'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes, tel que le méthanol ou l'éthanol, et d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Comme catalyseur, on utilise plus particulièrement un dérivé du palladium tel que le tétrakis (triphénylphosphine) palladium associé à une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les alcoolates et les carbonates des métaux alcalins tels que la soude, l'éthylate de sodium ou le carbonate de sodium. Le remplacement du groupement protecteur G1 et de celui porté éventuellement par l'un des symboles R1 ou R2 représentant un radical hydroxy, par un atome d'hydrogène peut être effectué selon différentes méthodes appropriées à la nature du groupement protecteur. Par exemple, lorsque la fonction phénol est protégée sous forme d'acétal, c'est-à-dire lorsque G1 représente un radical alcoxyméthyle tel que méthoxyméthyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué par action d'un halogénure de bore, tel que le tribromure de bore en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78 et 500C ou par action d'un hydracide halogéné tel que l'acide chlorhydrique dans un mélange eau-tétrahydrofuranne (1-1 en volumes) à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical hydroxy en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical alcoxy est effectuée selon les méthodes connues de préparation des éthers phénoliques. Le produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thioearba- moyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, peuvent être obtenus à partir des produits connus de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, selon les méthodes habituelles de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir de l'acide correspondant. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir d'un phénol de formule générale: dans laquelle R5 représente un radical alcoyle ou phényle, dont la fonction phénol est protégée par un groupement protecteur G1 qui est traité, après monométalation en position ortho de la fonction phénol et en position para du substituant Rg, par un trialcoylborate pour donner un produit de formule générale: dans laquelle G1 et R5 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui est hydrolysé en acide boronique de formule générale (fui). Généralement, la réaction d'orthométallation est effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin, de préférence le butyllithium, en présence d'un catalyseur choisi parmi les N,N,N',N'-tétraalcoylalcoylènediamine comme la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine en opérant dans un solvant organique anhydre choisi parmi les éthers comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -780C et 250C. L'action du trialcoylborate sur le phénol de formule générale (V) protégé et orthométalé est généralement effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre -78 C et 30"C. Généralement t'hydrolyse du produit de formule générale (VI) en produit de formule générale (III) est effectuée par l'eau éventuellement acidifiée par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 300C. Généralement le groupement protecteur G1 de la fonction phénol est un radical méthoxyméthyle. Selon la présente invention, les dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle, arylcarbonyle ou alcoxyméthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, R3 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R6 représente un radical alcoyle ou phényle peuvent être obtenus par action d'un sel de pyridinium de formule: sur une cétone a,-insaturée de formule générale: dans laquelle R1, R2 et R6 sont définis comme précédemment, pour obtenir, après cyclisation de rintermédiaire obtenu, un produit de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R5 et R6 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical hydroxy qui est transformé, éventuellement, en produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy par application des méthodes connues de préparation des éthers ou des esters. Généralement raddition-cyclisation du produit de formule (VII) sur un produit de formule générale (VIII) est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme méthanol en présence d'une base organique comme une amine aliphatique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou la pyridine à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcoxyméthyle, R3, R4, R5 et R6 étant défini comme précédemment peuvent être obtenus par saponification d'un ester correspondant. Généralement la saponification est effectuée en présence d'une base en solution aqueuse dans un solvant organique à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence, on utilise une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que la soude, la potasse ou le carbonate de sodium. Comme solvant organique, on utilise de préférence un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol ou l'éthanol. Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, les symboles R3, R4, R5 et R6 étant définis comme précédemment, peuvent être obtenus selon les méthodes connues de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy. Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans les exemples, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de la nomenclature. EXEMPLE 1 On condense 1,8 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (8,4 mmoles) avec 2 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phényl-boronique (8,4 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange (2-1 en volumes) de toluène et de méthanol, en présence de 0,36 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 16,8 cm3 de carbonate de sodium 2M (33,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après refroidissement, on ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le système biphasique obtenu est décanté, après filtration sur célite du palladium colloïdal. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 1N, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange n-hexane-dichlorométhane (1-1 en volumes) on obtient, avec un rendement de 72 %, 1,99 g de l'ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2'(méthoxyméthoxy) biphényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 52,5"C - Rf (n-hexane-dichlorométhane; 1-1 en volumes) = 0,21 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,95 (dd, 2H: H3, H5); 7,6 (dd, 2H : H2, H6); 7,25 (d, 1H: 116'); 7,2 (d, 1H: 113'); 7,1 (dd, 1H: HS') ; 5,1 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,8 (s, 3H: CO2CH3) ; 3,2 (s, 3H: OCH2O ; 1,25 (s, 9H: C(CH3)3). L'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique peut être préparé de la manière suivante: On ajoute, sous azote, 10 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (25 mmoles) à une solution de 3,8 cm3 de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine (25 mmoles) dans 40 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -40 C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40 C. On introduit alors goutte à goutte 4 g de 3-t.-butyl-1-(méthoxyméthoxy) benzène (20,6 mmoles) en solution dans 20 cm3 d'éther éthylique anhydre. La température est portée progressivement à température ambiante et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78 C, traité par 7,2 cm3 de triméthylborate (61,8 mmoles), agité pendant 15 minutes à -78 C puis à température ambiante pendant 12 heures. L'hydrolyse est effectuée à 0 C par addition lente de 40 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0 C, les phases éthérées et aqueuses sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther éthylique et les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 95 to, 4,66 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,6 (s, 2H : B(OH) ; 7,45 (d, 1H: H6); 7,0 (d, 1H : H3) ; 6,95 (dd, 1H : H5) ; 5,2 (s, 2H : OCH2OCH3); 3,35 (s, 3H OCH2OCH3); 1,2 (s, 9H: C(CH3)3). EXEMPLE 2 On condense 0,61 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (2,1 mmoles) avec 0,5 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique (2,1 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes) en présence de 0,13 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,1 mmole) et de 4,2 cm3 de carbonate de sodium 2M (8,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 75 %, 0,64 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl-4carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 154-1550C - Rf (dichlorométhane) = 0,12 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,0 (t, 111 : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5); 7,55 (dd, 2H: H2, H6) ; 7,05-7,3 (m, 8H: ArH) ; 5,1 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 4,45 (d, 2H: NHCH2) ; 3,2 (s, 3H: OCH2OCH3); 1,25 [s, 9H: C(CH3)3]. EXEMPLE 3 Une solution de 0,3 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl- 4-carboxamide (0,74 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (70 C) pendant 3 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est alors extrait plusieurs fois par de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange dichlorométhaneéther de pétrole conduit, avec un rendement de 41 %, à 0,11 g de N-benzyl-4't.butyl-2'-hydroxybiphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 211 C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 20-1 en volumes) = 0,21 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,5 (s, 1H : OH); 9,0 (t, 111 : NH) ; 7,85 (dd, 2H: H3, H5); 7,6 (dd, 211 : H2, H6); 7,15-7,25 (m, 5H : NHCH26Hs); 7,15 (d, 1H: H6') ; 6,95 (d, 1H: H3'); 6,9 (dd, 1H: H5'); 4,45 (d, 211: NHCH2) ; 1,2 (s, 9H: C(CH3)3). EXEMPLE 4 On condense 1,62 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (7,6 mmoles) avec 1,95 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (7,6 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,33 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 15,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (30,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 19 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (1-9 en volumes) et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 53 %, 1,4 g de l'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-1,1':4',1"-terphényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : 1110C - Rf (acétate d'éthyle-n-hexane; 1-9 en volumes) = 0,30 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 8,0 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 411 : ArH) ; 7,357,5 (m, 6H: ArH) ; 5,25 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 3,85 (s, 3H: COOCH3) ; 3,25 (s, 3H: OCH2OCH3). Une solution de 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)1,1':4',1"-terphényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80 C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple I et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme, on obtient, avec un rendement quantitatif, 0,28 g de l'ester méthylique de l'acide 2'-hydroxy-1,1':4',1"-terphényl-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 200-201 C - Rf (chloroforme) = 0,31 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,95 (s, 1H: OH); 7,95 (dd, 2H: H3, H5); 7,75 (dd, 2H: H2, 116); 7,6 (m, 2H: ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H: ArH) ; 7,15 (m, 2H : ArH); 3,85 (s, 3H: : COOCH3). L'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique peut être préparé de la manière suivante: On ajoute, sous azote, 6,7 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (16,8 mmoles) à une solution de 2,5 ml de N,N,N',N'4étraméthyléthylène- diamine (16,8 mmoles) dans 30 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -400C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40 C. On introduit alors goutte à goutte 3 g de 3-(méthoxyméthoxy)biphényl (14 mmoles) en solution dans 15 cm3 d'éther éthylique anhydre. On ramène progressivement à une température voisine de 200C et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78"C , traité par 4,8 cm3 de triméthylborate (42,0 mmoles), agité pendant 15 minutes à -780C puis à température ambiante pendant 12 heures. L'hydrolyse est effectuée à 0 C par addition lente de 30 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0 C et traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 89 zou 3,2 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (s, 2H : B(OH)2) ; 7,2-7,6 (m, 8H : ArH) 5,3 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 3,35 (s, 3H: OCH2OCH3). EXEMPLES On mélange 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)1,1' :4',1"-terphényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dissous dans 5 cm3 d'éthanol 95 % et 0,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4N (3,44 mmoles). On agite à la température de reflux du mélange réactionnel pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est repris par 15 cm3 d'eau. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée plusieurs fois par du dichlorométhane, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 93 Go, 0,27 g d'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-4- carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 207-208"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,65 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, 1H: COOH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,67,7 (m, 4H: ArH) ; 7,35-7,45 (m, 6H: ArH) ; 5,25 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,25 (s, 3H: OCH2OCH3). EXEMPLE 6 On condense 0,45 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (1,55 mmoles) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (1,55 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,09 g de tétrakis(triphényIphosphine)palladium (0,08 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 58 %, 0,38 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: -pointdefusion: 180-181"C - Rf (dichlorométhane) = 0,36 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 4H: ArH) ; 7,15-7,5 (m, 11H: ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCH2OCH3); 4,45 (d, 2H: NHCH ; 3,25 (s, 3H: OCH2OCH. EXEMPLE 7 Une solution de 0,2 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',1" terphényl-4-carboxamide (0,47 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofuraneeau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80"C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'éther de pétrole puis séchés. On obtient ainsi, avec un rendement de 52 %, 0,09 g de N-benzyl-2'-hydroxy-1,1':4',1"-terphényl-4- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 231"C - Rf (chloroforme) = 0,27 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,85 (s, 1H: H3, H5) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,60 (m, 2H: ArH) ; 7,45 (m, 2H: ArH) ; 7,25-7,35 (m, 6H : ArH) ; 7,15 (m, 3H: ArH) ; 4,45 (d, 2H : NH . EXEMPLE 8 On condense 0,53 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2-méthoxy5-bromobenzoique (1,55 mmole) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxy-méthoxy)biphényl4-boronique (1,55 mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,11 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium (0,09 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-n-hexane (14 en volumes), on obtient, avec un rendement de 36 %, 0,27 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-3-carboylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : huile - Rf (dichlorométhane-n-hexane; 2-1 en volumes) = 0,41 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (m, 1H: ArH) ; 7,6-7,7 (m, 3H : ArH) ; 7,37,45 (m, 6H: ArH) ; 7,2 (m, 1H: ArH) ; 5,2 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,95 (m, 2H: COOCH2) ; 3,8 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,3 (s, 3H : OCH2OCH?) ; 1,85 (m, 1H CHCH3) ; 0,95-1,35 (m, 2H : Cl ; 0,95 (d, 3H : CH ; 0,85 [s, 9H C(CH3) 3]. Une solution de 0,25 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2' -(méthoxyméthoxy) -1,1 :4' ,l"-terphényl-3-carboxylique (0,52 mmole) dans 3 cm3 de dichlorométhane anhydre est traitée, à -780C et sous azote, par 2,1 cm3 de tribromure de bore en solution 1M dans le dichlorométhane (2,1 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78 C puis pendant 12 heures à température ambiante. Après refroidissement à 0 C, on ajoute lentement 3 cm3 d'eau sous une vive agitation qui est maintenue pendant 1 heure. Les deux phases diluées par addition de 30 cm3 d'eau et de 30 cm3 de dichlorométhane, sont séparées par décantation. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane cyclohexane (1-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 48 %, 0,1 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2',4-dihydroxy-1,1':4',1"-terphényl-3-carboxy- lique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : huile - Rf (dichlorométhane-n-hexane; 2-1 en volumes) = 0,41 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm): 10,5 (s, 1H, OH) ; 9,85 (s, 1H, OH) ; 8,05 (m, 1H, ArH) ; 7,7 (m, 1H, ArH) ; 7,5 (m, 2H, ArH) ; 7,4-7,45 (m, 2H, ArH) ; 7,3-7,35 (m, 2H, ArH) ; 7,1-7,15 (m, 2H, ArH) ; 7,0 (m, 1H, ArH) ; 4,05 (m, 2H, COOCH2) 1,95 (m, 1H, CHCH3)3); 0,95-1,35 (m, 2H, CH2); 0,95 (d, 3H, CHÇH3) ; 0,85 (s, 9H, C(CH3)3). EXEMPLE 9 On mélange 3 g de 4P-diméthyl-l-(4' -carboxyphényl)-l-pentèn-3-one (12,9 mmoles), dissous dans une solution de 4,5 cm3 de triéthylamine anhydre (32,3 mmoles) dans 50 cm3 d'éthanol absolu, avec 3,325 g de chlorure de 1-(2oxopropyl)pyridinium (19,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux, refroidi, puis concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est alors repris par de l'eau, alcalinisé par une solution d'hydroxyde de sodium 1N et lavé par du dichlorométhane. La phase aqueuse séparée est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et redissous dans de l'éther éthylique. La solution ainsi obtenue est à nouveau filtrée afin d'éliminer les impuretés inorganiques et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhaneméthanol (20-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 63 to, 2,2 g d'acide 5' -t.butyl-3 '-hydroxybiphényl4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 230-231"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 20-1 en volumes) = 0,19 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,95 (s, 1H: COOH) ; 9,45 (s, 1H : OH) ; 7,95 (dd, 2H: H3, H5) ; 7,65 (dd, 2H: H2, H6) ; 7,05 (dd, 1H: H2') ; 6,8 (m, 2H: H4', H6') ; 1,25 (s, 9H: C(CH3)3). On ajoute 0,36 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxy-tris(diméthylamino)phosphonium (0,8 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 5'-t.butyl-3'hydroxybiphényl-4-carboxylique (0,74 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthylformamide. La solution est refroidie à OOC puis traitée par 0,39 cm3 de diisopropyléthylamine (2,2 mmoles). L'agitation est maintenue à OOC pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau abaissée à 0 C puis on introduit dans le milieu réactionnel 0,08 cm3 de benzylamine (0,74 immole). Après 1 heure à 0 C et 4 jours à température ambiante, le diméthylformamide est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement par une solution d'acide citrique 10 %, de l'eau, une solution de carbonate de sodium 10 %, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. Une purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole conduit, avec un rendement de 24 %, à 0,064 g de N-benzyl-5'-t.butyl-3'-hydroxy- biphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 200"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 50-1 en volumes) = 0,28 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,4 (s, 1H: OH) ; 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,9 (dd, 2H: H3, H5) ; 7,6 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,15-7,3 (m, 5H: CH2 C(CH3)3). La 4,4-diméthyl-1- (4'-carboxyphényl) -i -pentène-3-one peut être préparée de la manière suivante: On ajoute successivement à une solution de 2 g de 3,3-diméthyl-2-butanone (20 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 %, 4 cm3 d'eau, 8,4 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (25 mmoles) et 3,39 g de 4-carboxybenzaldéhyde (22,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à température ambiante Après traitement à 0 C par une solution d'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à un pH voisin de 2, le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 95 to, 4,42 g de 4,4-diméthyl-1-(4'-carboxyphényl)-1pentène-3-one brute qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - Rf (dichlorométhane-méthanol; 4-1 en volumes) = 0,74 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 13,0 (s, 1H: COOH) ; 7,8-7,9 (m, 4H : ArH) ; 7,5 (s, 2H: CH=CH) ; 1,1 (s, 9H: C(CH3)3). EXEMPLE 10 On mélange 2 g de 4-carboxychalcone (7,9 mmoles), dissous dans une solution de 2,8 cm3 de triéthylamine anhydre (19,8 mmoles) dans 40 cm3 d'éthanol absolu, avec 2,04 g de chlorure de 1-(2-oxopropyl)pyridinium (11,9 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement de 87 to, 1,99 g d'acide 3'-hydroxy1,1':5'1"-terphényl4-carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 244-245"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,33 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, 1H: COOH) ; 9,8 (s, 1H : OH) ; 8,0 (m, 2H: ArH) ; 7,75 (m, 2H: ArH) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H: ArH) ; 7,0 (m, 2H: ArH). La 4-carboxychalcone peut être préparée de la manière suivante: On ajoute successivement à une solution de 2 g d'acétophénone (16,65 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 to, 4 cm3 d'eau, 7 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (20,8 mmoles) et 2,82 g de 4-carboxybenzaldéhyde (18,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement brut quantitatif, 4,36 g de 4-carboxychalcone qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,51 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) 12,9 (s, 1H: COOH) ; 8,15 (m, 2H: ArH) ; 7,958,05 (m, 5H : ArH) ; 7,5-7,75 (m, 4H: 2 ArH et CH=CH). EXEMPLE 11 On ajoute 0,34 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxytris(diméthyl- amino)phosphonium (0,76 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 3'-hydroxy1,1 ' :5' 1"-terphényl-4-carboxylique (0,69 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthylformamide. La solution est refroidie à 0 C puis traitée par 0,36 cm3 de diisopropyléthylamine (2,07 mmoles). L'agitation est maintenue à OOC pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau abaissée à 0 C et on introduit dans le milieu réactionnel 0,075 cm3 de benzylamine (0,69 mmole). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à OOC puis pendant 4 jours à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 7 %, 0,02 g de N-benzyl-3'-hydroxy-1,1':5',1"-terphénylWcarboxa- mide dont les caractéristiques sont les suivantes: -pointdefusion: 191-1920C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 50-1 en volumes) = 0,22 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,75 (s, 1H : OH) ; 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,75 (m, 2H: ArH) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,15-7,45 (m, 9H: ArH) ; 7,0 (m, 2H : ArH) ; 4,45 (d, 2H : CH2NH). L'activité in vivo peut être déterminée par la mesure de l'incorporation de la thymidine. La culture des cellules ER22 est effectuée sur un milieu Dulbecco modifié (DMEM) additionné de 10 % de sérum foetal de veau (FCS) contenant 200 gIml d'antibiotique G418, à 350C dans une atmosphère contenant 5 Go de gaz carbonique. Les cellules sont réparties dans des puits à raison de 3,5 x 105 cellules par puits dans des plateaux à 24 puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu DMEM supplémenté avec 10 % de FCS puis dans un milieu DMEM/HAMS'F12 (1/1) pendant 48 heures. Les cellules sont ensuite incubées pendant 1 heure avec différentes concentrations du produit à étudier puis on ajoute des facteurs de croissance ou du sérum de veau foetal et de la méthyl 3H-thymidine (0,2 mCi/ml). L'incorporation de la thymidine tritiée dans la fraction insoluble dans l'acide trichloroacétique est déterminée par comptage en scintillation liquide. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I Produit de l'exemple khibition de l'incorporation de la thymidine iiM 1 50 % à 10 M 2 47%à5pM 3 57 % à 10 M 4 41%àl,25pM 5 50%àlOlM 6 50%àl,1pM 7 50%ài,4jM 8 50 % à4pM 9 50%à5,4pM 10 49 % à 10 M 11 50%à8iM Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme inhibiteur de la croissance et de la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des mélanomes, des carcinomes ovariens et mammaires ou des gliomes. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont également utiles dans le traitement des phénomènes liés au trouble de la mémoire, de l'épilepsie, de l'attaque d'apoplexie, de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être utiles dans le traitement et la prévention du SIDA. Enfin, les produits peuvent être utilisés dans le traitement de certaines formes d'allergie. La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I), éventuellement sous forme de sel, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs. Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les sels avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique ou les acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, maléique, malonique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, aspartique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p.toluènesulfonique ou benzoïque éventuellement substitué. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, les produits de formule générale (I) sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à raide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les compositions pour application topique sont généralement des crèmes, des pommades ou des onguents. Elles peuvent également se présenter sous forme de poultices. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement, de la voie d'administration et des facteurs propres au sujet à traiter. Elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie parentérale pour un adulte. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des ampoules contenant une solution pour administration intrapéritonéale constituée de: - ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-carboxylique . .. ... 50 mg - soluté injectable . . . .. 5 cm3 REVENDICATIONS 1- Nouveaux dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale: dans laquelle, l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxy-méthyle, carbamoyle dont atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle et le symbole R6 représente un radical alcoyle ou phényle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, le symbole R5 représente un radical. alcoyle ou phényle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, acyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles, cycloalcoyles ou phényles, et les radicaux phényles, étant entendu que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles et que les radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, phényles ou trifluorométhyle, et étant entendu que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle ou phényle caractérisé en ce que l'on fait réagir un bromure ou un iodure de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication I et X représente un atome de brome ou d'iode, étant entendu que lorsque l'un des groupements R1 ou R2 représente un radical hydroxy celui-ci est protégé par un groupement protecteur, sur un acide boronique de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur et R5 représente un radical alcoyle ou phényle, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle R1, R2, R5 et G1 sont définis comme ci-dessus, dont on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit selon la revendication 1 pour laquelle R3 et éventuellement l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy, que l'on transforme éventuellement en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et l'un des symboles R1 ou R2 représentent un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxy ou alcoxy et R6 représente un radical alcoyle ou phényle caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de pyridinium de formule: sur une cétone a"l3 insaturée de formule générale: dans laquelle R1, R2 et R6 sont définis comme cidessus pour obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1, R2, R3, R5 et R6 sont définis comme cidessus et R4 représente un radical hydroxy, que ron transforme éventuellement en un produit selon la revendication 1 pour lequel R4 représente un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcoxyméthyle, R3, R4, R5 et R6 étant définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on saponifie un produit selon la revendication 1 pour lequel R3, R4, R5 et R6 étant définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoxyc arbonyle ou aryloxycarbonyle. 5 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thioearbamoyle, acyle ou arylcarbonyle, R3, R4, R5 et R6 étant définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite par les méthodes connues de préparation des esters, des amides, des thioamides ou des cétones, un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R3, R4, R5 et R6 étant définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.