Brevet FR2707984A1 — publié le 19950127

-1- -1- 2707984 La présente invention concerne de nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La littérature fournit quelques exemples de pipérazines substituées. On pourra notamment citer les travaux de L. J. Street et al. (J. Med. Chem., 33(10), (1990), 2690-2697) dans lesquels sont présentés des pipérazines, substituées en position 2 par des groupements oxadiazoles, et utiles en tant qu'agonistes des récepteurs muscariniques centraux. D'autres publications décrivent des dérivés de pipérazines utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson (Indian J. Chem., 28B(9), (1989), 745-750) ou bien possédant une activité hypotensive (Sci. Pharm., 53(3), (1985), 133-138). La demanderesse a découvert une nouvelle série de pipérazines substituées douées de propriétés pharmacologiques, inattendues pour ce type de molécules, et très intéressantes pour le traitement du diabète non insulino-dépendant. -2- Plus précisément l'invention concerne de nouvelles pipérazines de formule générale (I): R1 1 pharmaceutiquement acceptables. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que: a) - soit, le composé de formule (II): C6H5-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-C6H6 (II) est porté à reflux dans le toluène en présence de triéthylamine avec le dibromure de formule (III): Br-CH2-CH-C02C2H5 | (III) Br pour conduire au composé de formule (IV): / C6H5-CH2-N N-CH2-C6H5 (IV) C02C2H5 qui est ensuite débenzylé, par action d'hydrogène en présence de catalyseur, tel que le palladium sur charbon dans l'éthanol absolu, pour -4- conduire au composé de formule (V): H-N N-H (V) C02C2H5 qui est transformé ensuite en composé de formule (Va), (Vb) ou (Vc): H-N N-Arak Arak-N N-H C02C2H5 C02C2H5 (Va) (Vb) Arak-N N-Arak C02C2H5 (Vc) o Arak représente un radical arylalkyle éventuellement substitué comme défini précédemment, - pour le composé de formule (Va): après protection de l'atome d'azote 4 par le chlorure de triphénylméthyle en solvant approprié tel que le chlorure de méthylène, en présence de triéthylamine, par traitement par Arak-Cl en présence de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, en solvant approprié, tel que l'acétone à froid, puis déprotection de l'atome d'azote 4, par le chlorure d'hydrogène gazeux en solvant adéquat tel que l'éthanol ou un mélange acide chlorhydrique concentré/acétone, - pour les composés de formules (Vb) et (Vc): par traitement du composé de formule (V) directement par Arak-Cl dans le toluène à reflux en présence de triéthylamine, puis séparation par chromatographie sur colonne de gel de silice des dérivés mono- et disubstitués, b) - soit, le composé de formule (VI): -5- C6H5-CH2-N-CH2-CH2-OH (VI) H est éventuellement traité par une cétone ou un aldéhyde, en milieu acide, par exemple l'acide acétique, et alcoolique par exemple le méthanol, la cétone ou l'aldéhyde choisi étant l'homologue du radical R'1 (R'1 ayant la même définition que R1, l'hydrogène excepté) que l'on souhaite greffer sur l'atome d'azote, par exemple le formol lorsque R'1 représente le radical méthyle, la cyclohexanone lorsque R'1 représente le radical cyclohexyle, afin d'obtenir le composé de formule (VII): C6H5-CH2-N-CH2-CH2-OH (VII) R'1 dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, composés de formules (VI) et (VII), qui, traités par un agent de chloration, comme le chlorure de thionyle, fournissent les dérivés chlorés correspondants, puis sous action d'une solution aqueuse saturée d'ammoniaque conduisent au composé de formule (VIII): C6H5-CH2-N-CH2-CH2-NH2 (VIII) R1 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, pour être éventuellement traité ensuite, comme le composé de formule (VI) par l'homologue du radical R'2, (R'2 possédant la même définition que R2, l'hydrogène excepté), sous forme d'aldéhyde ou de cétone, et conduire, après hydrogénation de la double liaison formée, par exemple par le borohydrure de sodium, à la diamine de formule (IX): C6H5-CH2-1iCH2-CH2-NH-R'2 (IX) R1 dans laquelle R1 et R'2 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (VIII) et (IX) étant alors débenzylés selon le procédé décrit pour le composé de formule (IV) puis traités par le dibromure de formule (III) décrit précédemment pour donner après -6- séparation des éventuels isomères par chromatographie et ou cristallisation le composé de formule (X): R2-NI N-R1 (X) C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, les amines secondaires des composés de formules (V), (Va) et (Vb) pouvant également être substituées: - soit par action d'aldéhydes ou de cétones précurseurs des radicaux R'1 ou R'2 selon la méthode décrite précédemment, - soit par alkylation directe avec un dérivé halogéné de formule (XI): R-X (XI) dans laquelle R a la même définition que celle de R'1 ou R'2 et X représente un halogène, avec, dans le cas des composés de formule (V), protection éventuelle au préalable de l'atome d'azote le plus réactif par un groupement triphénylméthyle, comme indiqué pour l'obtention du composé de formule (Va), les composés de formules (V), (Va), (Vb), (Vc) ainsi que leurs éventuels produits de substitutions tels qu'envisagés précedemment faisant également partie des composés de formule (X) précédemment définie, composés de formules (X) qui peuvent éventuellement transformés en leurs homologues supérieurs de formule (XII): R2-N N-R1 (XII) CH2-C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, -7- par traitement par un agent de réduction, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, afin de transformer la fonction ester en fonction alcool, puis chloration, par exemple sous l'action de chlorure de thionyle, suivie d'un traitement par un cyanure d'alcalino-terreux, par exemple le cyanure de potassium, et finalement transformation du nitrile ainsi obtenu en ester sous l'action d'un alcool en milieu acide, par exemple, un mélange éthanol acide sulfurique concentré, composé de formule (XII), qui, éventuellement soumis au même traitement, conduit à l'homologue de formule (XIII): R2-N N-R1 (XIII) CH2-CH2-C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (XI), (XII) et (XIII) formant l'ensemble des composés de formule (XIV): R2-N N-R1 (XIV) \_ R1 N 0 N t CH2n X (CH2)m Nj N I R3 R2 (Ia) R2 dans laquelle R1, R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment, soit: b) à l'action du composé de formule (XVI): H2-N- _CH2j- CH2-0 o (XVI) dans laquelle m est tel que défini précédemment, composé obtenu à partir de l'ct--hydroxy-amine correspondante, dont la fonction amine a été préalablement protégée en N,N-dibenzyl-ct--hydroxy- amine, sous l'action du chlorure de benzyle, puis protection de la fonction alcool par le dihydropyrane, puis hydrogénolyse en présence de Pd/C afin de libérer la fonction amine, composé de formule (XVI) réagissant sur le composé de formule (XIV) dans les mêmes conditions que le composé de formule (XV) pour conduire au composé de formule (XVII): R1 0 N CH2 NH --CH2tm CH2-O N t (XVII) R2 dans laquelle R1, R2, n et m sont tels que définis précédemment, composé, dont la fonction alcool est libérée en milieu acide alcoolique, par exemple un mélange acide chlorhydrique/méthanol, puis transformée en chlorure correspondant sous l'action de chlorure de thionyle pour permettre -9- la cyclisation souhaitée, en milieu basique, hydroxyde de sodium par exemple, et obtenir le composé de formule (Ib): R1 N N X CH2 (CH2)m N I R2 (Ib) R2 dans laquelle R1, R2, n et m sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) formant l'ensemble des composés de formule (I), qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs stéréoisomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le souhaite, transformés en leurs N-oxydes ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. Les composés de la présente invention sont doués d'une activité anti- diabétique très puissante. Ils améliorent très fortement la tolérance au glucose in vivo chez des mou--les animaux de diabète de type II (non- insulino-dépendants) que ce soit par voie orale, intra-péritonéale ou intra-veineuse. Les composés de l'invention ne semblent pas posséder d'affinité importante pour les récepteurs a (alpha) et P (bêta) adrénergiques. Après avoir été testés par voie orale chez le rat, les composés de l'invention se sont révélés non toxiques jusqu'à une dose de 1 g/kg. Leur forte activité associée à leur faible toxicité rend les composés de l'invention particulièrement intéressant pour le traitement du diabète non insulino-dépendant. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I), ou un de ses N-oxydes ou sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou -10- dragéifiées, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques,... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 1 gramme par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les matières premières sont disponibles ou préparées à partir de modes opératoires connus. Préparation A: 1,4-Dibenzyl-2-éthoxycarbonylpipérazine (dichlorhydrate) A une solution chaude de 72 g (0,3 mole) de N,N'-dibenzyléthylènediamine, 700 ml de benzène et 50 mi (0,36 mole) de triéthylamine, sont ajoutés goutte à goutte, mais assez rapidement, 80 g (0,31 mole) de 2,3-dibromo- propionate d'éthyle dilués dans 300 ml de benzène. Après addition, le reflux est maintenu pendant 3 heures (le bromhydrate de la triéthylamine précipite dans le mélange réactionnel). Le mélange est refroidi, filtré sur verre frité et le solide lavé à l'éther. Le filtrat est lavé avec 200 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et les solvants évaporés sous vide. Environ 100 ml de toluène sont ajoutés et on continue l'évaporation. Le résidu obtenu est dilué dans 400 ml d'éthanol absolu et saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. Le sel précipite par addition d'éther. Après filtration, lavage à l'éther et séchage, on obtient 100 à 110 g de cristaux blancs. Rendement: 81% Préparation B: 2-Ethoxycarbonylpipérazine (dichlorhydrate) A 41,1 g (0,1 mole) du composé obtenu à la préparation A mis en suspension dans 300 ml d'éthanol absolu sont ajoutés 600 mg de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange est agité et chauffé à 40 C pendant 12 heures sous atmosphère d'hydrogène.Le catalyseur est éliminé par filtration et le composé du titre précipite par addition de l'éther. On obtient 20 à 21 g de cristaux blancs. Rendement: 86-91 % EXEMPLE 1: 1-(2-Chlorobenzyl)-4-méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine Etape a: 4-Triphénylméthyl-2-éthoxycarbonylpipérazine A un mélange bien agité de 23,1 g (0,1 mole) du composé obtenu à la préparation B, 400 ml de dichlorométhane et 55 ml (0,4 mole) de triéthylamine, refroidi à -10 C, sont ajoutés, goutte à goutte, 28 g (0, 1 mole) de chlorure de triphénylméthane dilués dans 300 ml de dichlorométhane. Après addition, on poursuit l'agitation durant la nuit. 21 g de carbonate de sodium dissous dans 200 ml d'eau sont alors ajoutés. La phase organique est décantée, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous vide. On ajoute environ 50 ml de toluène et l'on continue l'évaporation. Le résidu cristallise dans l'hexane- éther (9:1) et fournit 26 g de cristaux blancs. Le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole/éther (7:3) d'abord puis éther pur. 6 g de produit cristallisé pur sont obtenus. Rendement: 80 % - Etape b: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-éthoxycarbonylpipérazine Un mélange de 40 g (0,1 mole) de composé obtenu à l'étape a, 400 ml d'acétone, 40 g de carbonate de potassium, 4 g d'iodure de potassium et de 19 g (0,12 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle est agité 15 heures à température ambiante. Après traitement habituel de la phase organique, les solvants sont évaporés sous vide, le résidu obtenu est dissous dans 300 ml d'acétone et on ajoute 300 ml d'acétone contenant 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante. Le traitement de la phase organique fournit 19 g du produit attendu. Rendement: 80 % - Etape c: 1-(2-Chlorobenzyl)-4méthyl-2-éthoxycarbonylpipérazine Un mélange de 28 g (0,1 mole) du composé obtenu à l'étape b, 120 ml de méthanol, 12 ml de formaldéhyde à 37 % et 12 ml d'acide formique, est chauffé 20 heures à reflux. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu obtenu est repris par l'éther et une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée, neutralisée puis extraite à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, le résidu est dissous dans 200 ml d'éthanol absolu et saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Le dichlorhydrate précipite par addition d'éther. 32 g de cristaux blancs sont isolés. Rendement: 86,5 % - Etape d: 1-(2-Chlorobenzyl)-4-méthyl-2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2- yl)pipérazine A 200 ml de toluène anhydre on ajoute 75 ml de solution 2M de triméthylaluminium dans le toluene. Le mélange est refroidi dans la glace et 4 ml (0,06 mole) d'éthylène diamine sont ajoutés. Le mélange est ramené à température ambiante, puis 9,5 g (0,032 mole) de composé obtenu à l'étape précédente sont ajoutés, dans 80 ml de toluène. L'ensemble est chauffé à reflux pendant 5 heures. Toutes les manipulations sont effectuées sous atmosphère d'argon. Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec 100 ml de solution méthanol-eau (8:2). Après filtration, on évapore les solvants sous vide, le résidu est dissous dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. L'extraction au dichlorométhane fournit 7 g du produit titre qui est purifié par recristallisation dans un mélange hexane-éther pour conduire à 4 g de produit pur. Rendement: 70 % Point de fusion: 98,5-99 o C Les exemples 2 à 14 sont obtenus selon la même procédure en utilisant à l'étape b le chlorure d'aryle approprié. -13- EXEMPLE 2: 1-(4-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Rendement: 49 % Point de fusion: 198-200 C (Trichlorhydrate dihydraté) EXEMPLE 3: 1-(2-Méthoxybenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Rendement: 36 % Point de fusion: 168-170 C (Trichlorhydrate dihydraté) EXEMPLE 4: 1-(3-Méthoxybenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Rendement: 38 % Point de fusion: 78-80 C (Dichlorhydrate 1,5 hydraté) EXEMPLE 5: 1-(2,3-Diméthoxybenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipé- razine Rendement: 41 % Point de fusion: 160-162 C-(Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 6: 1-(2,3-Dichlorobenzyl)-4-méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2yl)pipérazine Rendement: 58 % Point de fusion: 158-160 C (décomposition) (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 7: 1-(2,4-dichlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yl)-4méthylpipérazine Rendement: 60 % Point de fusion: 167-169 C (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 8: 1-Benzyl-2-(4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine -14Rendement: 55 % Point de fusion: 166-168 C (Dichlorhydrate 0,75 hydraté) EXEMPLE 9: 1-(2-Fluorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Rendement: 37 % Point de fusion: 160-162 C (Dichlorhydrate dihydraté) EXEMPLE 10: 1-(2,6-Dichlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-l 1H-imidazol-2-yl)-4méthylpipérazine Rendement: 43 % Point de fusion: 182-184 C (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 11: 1-(3,4,5-Triméthoxybenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipé- razine Rendement: 45 % Point de fusion: 185-187 C (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 12: 1-(2-Méthylbenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Rendement: 51 % Point de fusion: 156-158 C (Dichlorhydrate 1,5 hydraté) EXEMPLE 13: 1-(2-Trifluorométhylbenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthyl- pipérazine Rendement: 45 % Point de fusion: 163-165 C (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 14: 1 -Méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2-chlorobenzyl)pipérazine 15- Une solution de 23 g du composé obtenu à la préparation B et de -5 ml de triéthylamine dans 300 ml de toluène est chauffée à reflux. 16,1 g (0,1 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle, dissous dans 200 ml de toluène, sont ajoutés goutte à goutte. Après addition, le chauffage est maintenu pendant 3 heures. Le mélange est refroidi et la phase organique traitée de manière habituelle. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant éther de pétrole/éther 3:7, puis éther), afin d'isoler 10 g de composé monobenzylé qui est ensuite traité selon le procédé décrit dans l'exemple 1, étapes c et suivantes. La purification par flash chromatographie permet également d'isoler 11 g de 1,4-[di- (2- chlorobenzyl)]-2-éthoxycarbonylpipérazine utilisée pour l'obtention du composé de l'exemple 16. Rendement: 62 % (à partir de la 1-méthyl-4-(2-chlorobenzyl)-2- éthoxycarbonylpipérazine). Point de fusion: 140-142 C (décomposition) (Trichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 15: 1-Méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2,4dichlorobenzyl)pipérazine En procédant comme pour l'exemple 14 mais en remplaçant le chlorure de 2- chlorobenzyle par le chlorure de 2,4-dichlorobenzyle, le produit du titre est obtenu. EXEMPLE 16: 1,4-[di-(2-Chlorobenzyl)]-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 en recueillant lors de la purification sur colonne de gel de silice le composé disubstitué. Rendement: 67 % (à partir de la 1,4-[di-(2-chlorobenzyl)]-2- éthoxycarbonylpipérazine Point de fusion: 86-90 C (Trichlorhydrate dihydraté) En opérant de la même manière que pour l'exemple 16 et en remplaçant dans l'exemple 14 le chlorure de 2-chlorobenzyle par les chlorures de benzyle appropriés, on obtient les composés des exemples 17 et 18 suivants: -16- EXEMPLE 17: 1,4-[Di-(2,4-dichlorobenzyl)] -2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2- yl)pipérazine Rendement: 62 % Point de fusion: 188-190 C (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 18: 1,4-Dibenzyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine EXEMPLE 19: 1,4-Dibenzyl-2-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]pipérazine - Etape a: 1,4-Dibenzyl-2-hydroxyméthylpipérazine 5 g (131 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium sont agités dans 200 ml de tétrahydrofurane sec et maintenus à 0 C dans un bain de glace. Une solution de 60 g (175 mmoles) de composé obtenu à la préparation A dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée goutte à goutte avec précaution à cette suspension. Le mélange est maintenu sous agitation à 0 C pendant une heure puis à température ambiante pendant 24 heures. L'excès d'hydrure double de lithium et d'aluminium est ensuite décomposé à 0 C par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %. Après filtration de l'hydroxyde d'aluminium formé, la phase organique est évaporée et le résidu obtenu est cristallisé dans l'hexane et permet d'obtenir 48,3 g de cristaux blancs du produit attendu. Rendement: 92 % - Etape b: 1,4-Dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine A 20 g (67,6 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente dissous dans ml de benzène et soumis à une agitation vigoureuse, sont additionnés goutte à goutte 5,92 ml (81 mmoles) de chlorure de thionyle. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après évaporation du benzène, le résidu obtenu est repris au chloroforme, lavé 3 fois à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de -17- gel de silice avec, comme éluant éther/éther de pétrole (10:90). Cette purification conduit à 17 g de produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 80 % - Etape c: 1,4-Dibenzyl-2-cyanométhylpipérazine Un mélange de 4,57 g (70,2 mmoles) de cyanure de potassium et 10 ml d'eau, sont chauffés à reflux. Lorsque le sel est complètement dissous, 17 g (54 mmoles) du chlorure obtenu à l'étape b dissous dans 10 ml d'éthanol sont ajoutés lentement. A la fin de l'addition le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du solvant, le mélange est repris au chloroforme, lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'hexane et conduit à 13,2 g de cristaux blancs. Rendement: 80 % - Etape d: 1,4-Dibenzyl-2-éthoxycarbonylméthylpipérazine Dans un erlenmeyer rodé, équipé d'un réfrigérant sont introduits 13,2 g (43,3 mmoles) du composé obtenu à l'étape c, 10 g d'acide sulfurique concentré et 30 g d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé à reflux (120 C) pendant 3 heures. L'excès d'éthanol est distillé et le résidu obtenu est repris avec une solutio aqueuse de carbonate de sodium et extrait au chloroforme, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice utilisant l'éther/éther de pétrole 10/90 (v/v) comme éluant. Cette purification conduit à 11,4 g du composé attendu sous forme d'huile. Rendement: 75 % - Etape e: 1,4-Dibenzyl-2-[(4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl)méthyl] pipérazine Procédure identique à celle utilisée pour l'exemple 1, étape d, à partir de l'ester obtenu à l'étape précédente. - 18- Rendement: 47 % Point de fusion: 176-178 C (Trichlorhydrate dihydraté) EXEMPLE 20: 1-(2-Méthoxybenzyl)-2-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)méthyl]-4méthylpipé- razine Composé obtenu selon une manière identique à celle décrite pour l'exemple 3 à partir de l'ester obtenu dans l'exemple 19, étape d. EXEMPLE 21: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-n-propylpipérazine Le composé obtenu à l'exemple 1, étape b est traité dans l'acétone par le chlorure de n-propyle en présence d'iodure de potassium et de carbonate de potassium. La 1-(2-chlorobenzyl)-4-n-propyl-2- éthoxycarbonylpipérazine ainsi obtenu est ensuite traitée comme décrit à l'exemple 1, étape d. Rendement: 65 % Point de fusion: 160-163 C (décomposition) (Trichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 22: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4- isopropylpipérazine Procédé identique à celui décrit dans l'exemple précédent, en remplaçant le chlorure de n-propyle par le bromure d'isopropyle. Rendement: 54 % Point de fusion: 156 C (décomposition) (Dichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 23: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-éthylpipérazine Composé obtenu selon un procédé identique en remplaçant le chlorure de n- propyle par le bromure d'éthyle. Rendement: 30 % -19- Point de fusion: 163 C (décomposition) (Dichlorhydrate) Les deux exemples suivants sont obtenus selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 14 en remplaçant à chaque fois la méthylation par le formol par une alkylation avec l'halogénure d'alkyle approprié selon la méthode décrite à l'exemple 21. EXEMPLE 24: 1-Ethyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2-chlorobenzyl)pipérazine Rendement: 64 % Point de fusion: 139 C EXEMPLE 25: 1-Isopropyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2- chlorobenzyl)pipérazine Rendement: 58 % Point de fusion: 159 C (Trichlorhydrate) EXEMPLE 26: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1, en omettant l'étape c. Rendement: 28 % Point de fusion: 161 C (décomposition) (Trichlorhydrate monohydraté) EXEMPLE 27: 1-(Dicyclopropylméthyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipéra- zine - Etape a: N-Méthyl-N-benzyl-2-hydroxyéthanamine Un mélange constitué de 151 g (1 mole) de N-benzylaminoéthanol, 120 ml d'acide formique à 90 %, 120 ml de formaldéhyde à 35 % et de 1000 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu traité par une solution aqueuse d'hydroxyde de - 20- sodium puis extraitau dichlorométhane. Après traitement habituel, le produit est purifié par distillation. On récupère 138 g de produit attendu. Rendement: 84 % Point d'ébullition: (2000 Pa) 140-142 C - Etape b: N-Méthyl-N-benzyl-2-chloroéthanamine A 130 g (0,79 mole) de composé obtenu à l'étape a, dissous dans 400 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 70 ml (0,96 mole) de chlorure de thionyle dans 70 ml de chloroforme. Le mélange est agité 15 heures, à température ambiante et le solvant évaporé sous vide. Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone-méthanol. On obtient 155 g de cristaux blancs. Point de fusion: 140,50C - Etape c: N-Méthyl-N-benzyl-2-aminoéthanamine g (0,5 mole) du chlorure obtenu précédemment sont mis en suspension dans 11 d'eau saturée d'ammoniac. Le mélange est agité 3 jours à température ambiante; le solvant est partiellement évaporé sous vide et la solution est rendue basique par addition de soude. L'amine est extraite au dichlorométhane après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de solvant, le produit est purifié par distillation. On isole 49 g du composé attendu. Rendement: 60 % Point d'ébullition: (2000 Pa) 152-154aC - Etape d: NMéthyl-N-benzyl-2-(N'-dicyclopropylméthylamino)éthanamine Un mélange constitué de 8,2 g (0,05 mole) de composé obtenu à l'étape c, 5,5 g (0,05 mole) de dicyclopropylcétone et de 50 ml de benzène est chauffé pendant 15 jours dans un ballon équipé d'un appareil de Dean et Stark. Le solvant est évaporé sous vide et on ajoute au résidu 50 ml de méthanol sec et froid, puis 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium. Après 15 heures d'agitation à température ambiante la solution est versée dans 50 ml d'eau contenant 2 g (0,05 mole) de soude et saturée de NaCl puis -21- extraite à l'hexane. Le produit est purifié sur colonne de silice: éluant dichlorométhane pur puis dichlorométhane- méthanol (v/v: 97/3). On obtient 6 g de composé attendu. Rendement: 47 % - Etape e: N-Méthyl-2-(N'dicyclopropylméthylamino)éthanamine ,8 g de composé obtenu à l'étape d, dans 30 ml d'éthanol absolu et 100 mg de palladium sur charbon à 10 %, sont agités et chauffés à 45 C sous atmospère d'hydrogène pendant 3 heures. Le solvant est évaporé. Après traitement habituel de la phase organique le produit brut attendu est purifié par distillation. Rendement: 85 % Point d'ébullition: (6,66 Pa) 48-520C - Etape f: 1Dicyclopropylméthyl-2-éthoxycarbonyl-4-méthylpipérazine Le mélange constitué de 4,4 g (0,026 mole) de diamine obtenue précédemment, 10 ml de triéthylamine et 50 ml de benzène, est chauffé à reflux, puis sont ajoutés 6,4 g (0,0246 mole) de 2,3 dibromopropionate de méthyle dans 20 ml de benzène. Après 3 heures de chauffage à reflux, le mélange est refroidi et filtré. La solution est lavée à l'eau et après traitement habituel le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, l'éther étant choisi comme éluant. 5,1 g de composé pur attendu sont obtenus. Rendement: 78 % - Etape g: 1-(Dicyclopropylméthyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4- méthylpipérazine L'ester obtenu à l'étape f précédente est engagé dans la réaction décrite à l'exemple 1, étape d. Rendement: 50 % Point de fusion: 98 C -22- EXEMPLE 28: 1,4-Diisopropyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine En procédant comme décrit à l'exemple 27 mais en remplaçant, à l'étape a, le formaldéhyde par la propan-2-one et à l'étape d la dicyclopropylcétone par la propan-2-one, le produit attendu est obtenu. Rendement: 35 % Point de fusion: 145 C (décomposition) (Trichlorhydrate dihydraté) EXEMPLE 29: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-lIH-oxazol-2-yl)-4-méthylpipérazine Etape a: 2-[(Tétrahydropyran-2-yl)oxy]éthylamine Une mole de 2aminoéthanol est mise en présence de deux équivalents de chlorure de benzyle, et de triéthylamine en solution dans l'éthanol. Le chlorhydrate d'hydroxy-amine ainsi protégée est soumise à l'action de dihydropyrane en solution dans le dichlorométhane, puis l'amine est déprotégée par action d'hydrogène gazeux en présence de catalyseur (palladium sur charbon). - Etape b: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-[(2-hydroxyéthylamino)carbonyl]-4- méthylpipérazine 7,3 g (0,05 mole) du composé obtenu à l'étape a sont dilués dans 80 ml de toluène anhydre. A la solution dégazée et refroidie par un bain de glace, ml (0,05 mole) de solution 2M de triméthylaluminium dans du toluène sont ajoutés. Après addition, le mélange est ramené à température ambiante et 10 g (0,034 mole) du composé obtenu dans l'exemple 1, étape c sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé 4 heures à reflux, puis hydrolysé avec 100 ml de solution méthanol-eau (8: 2). Le précipité qui se forme est filtré, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant à nouveau évaporé sous vide. Le produit brut est repris par du méthanol et une solution saturée d'acide clhorhydrique gazeux. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante, le solvant -23- évaporé sous vide et le sel dissous dans de l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis neutralisée par du carbonate de sodium. Après traitement habituel on obtient 7,3 g du composé attendu sous forme d'une huile. Rendement: 69 % - Etape c: 1-(2-Chlorobenzyl)-2-[(2-chloro-éthylamino)carbonyl]-4- méthylpipérazine A 7 g (0,027 mole) de composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de chloroforme refroidis dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 2,7 ml (0,037 mole) de chlorure de thionyle dilué dans 10 ml de chloroforme. Le mélange est agité 15 heures à température ambiante puis versé dans 60 ml de solution 1M de carbonate de sodium. Après traitement habituel, le produit est purifié sur colonne de silice, éluants: éther-éther de pétrole (1:1), puis éther. Le composé attendu ainsi purifié est recristallisé dans un mélange hexane-éther. 4,5 g de cristaux jaunes pâles sont isolés. Rendement: 50 % Point de fusion: 74-750C - Etape d:1-(2-Chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-oxazol-2-yl)-4- méthylpipérazine Une solution chaude de 0,260 g (0,068 mole) d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'éthanol à 80 %, est ajoutée goutte à goutte mais assez rapidement à une solution chaude de 2,2 g (0,067 mole) du chlorure obtenu précédemment dans ml d'éthanol. Le mélange est chauffé 30 minutes à reflux. On évapore le solvant sous vide et le résidu est repris par l'éther. Après traitement habituel, on isole par cristallisation dans l'héxane 1,7 g de cristaux blancs. Rendement: 85 % Rendement global: 29 % Point de fusion: 96,8 C -24- EXEMPLE 30: l-Méthyl-4-(2-chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-oxazol-2-yl)pipérazine Mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 14 jusqu'à la formation de l'ester puis, création du radical oxazolinyle comme décrit dans l'exemple 29. EXEMPLE 31: 1-Dicyclopropyl-4-méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-oxazol-2-yl)pipérazine Mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 30, à partir du mode opératoire de l'exemple 27. EXEMPLE 32: 1,4-Dibenzyl-2-[(4,5-dihydro-l1H-oxazol-2-yl)méthyl]pipérazine Mode opératoire identique à celui décrit pour l'exemple 30, à partir du mode opératoire de l'exemple 19. EXEMPLE 33: 1,4-Dibenzyl-2-[2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)éthyl]pipérazine L'ester obtenu à l'étape d de l'exemple 19 est à nouveau engagé dans les étapes a, b, c, d et e de l'exemple 19 pour conduire au produit du titre. EXEMPLE 34: 1-Méthyl-4-(2-chlorobenzyl)-2-[2-(4,5-dihydro-lH-oxazol-2-yl)éthyl] pipérazine Comme obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 33 à partir de l'ester obtenu comme intermédiaire dans l'exemple 30. EXEMPLE 35: 1,4-Dibenzyl-2-[(1-phénoxycarbonyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pipé- razine Composé obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 16 en utilisant, afin de former le radical imidazolinyle, la Nphényloxycarbonyléthylène diamine en lieu et place de l'éthylène diamine. -25- Rendement: 75 % Point de fusion: 129-131 C EXEMPLE 36: 1,4-Dibenzyl-2[(2-méthyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl] pipérazine Composé obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 16 en utilisant, afin de former le radical imidazolinyle, la N-méthyléthylène diamine en lieu et place de l'éthylène diamine. EXEMPLE 37: 1-Phényl-4-(2-chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pipérazine Ce composé est obtenu selon l'exemple 1 en remplaçcant la 2- éthoxycarbonylpipérazine par la 1-phényl-2-éthoxycarbonylpipérazine obtenue * à partir de N-phényl-N'-benzyléthylène diamine. EXEMPLE 38: 1-Cyclohexyl-4-(2-chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2yl)pipérazine Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 24 en remplaçant le bromure d'éthyle par le bromure de cyclohexyle. EXEMPLE 39: 1-Benzyl-4-méthyl-2-(1,4,5,6-tétrahydro-1H-pyrimidin-2-yl)pipérazine Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, en remplaçant l'éthylène-diamine par le 1,3-diaminopropane. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Mise en évidence de l'activité antidiabétique Effet des produits de l'invention sur la tolérance au glucose chez le rat rendu intolérant au glucose par une faible dose de streptozotocine. 1) Protocole expérimental -26- Des rats Wistar mâles âgés de 11 semaines sont traités avec de la streptozotocine (35 mg/kg i.p.) afin de détruire partiellement les cellules P pancréatique. Seuls les animaux présentant une intolérance au glucose semblable à celle d'un diabète de type II ont été utilisés dans la suite des expériences (THIBAULT et al., Endocrinologv (1992), 130 (5), 2521- 2527). Les animaux ainsi sélectionnés sont ensuite prétraités (6 par dose) par voie i.p., p.o. ou i.v. par les composés à tester, 10 minutes avant l'administration par voie i.v. de glucose (0,5 g/kg de poids corporel). Les paramètres représentatifs de métabolisme glucidique sont mesurés en comparaison avec des animaux témoins. Le mode opératoire sur chaque rat peut être schématisé ainsi: Induction d'un modèle Tolérance au glucose Tolérance au glucose Lecture des résultats de diabète sur animaux strepto- sur animaux strepto- zotocinés non traités zotocinés traités t-6 semaines t-2 semaines t-10 minutes t 0 t t t t Injections de Injection de glucose Injection des composés Injection de glucose streptozotocine de l'invention I l courbe de réponse courbe de réponse des rats streptozotocinés des rats streptozotocinés traités par les produits à tester 2) Résultats Des échantillons sanguins sont prélevés 0,5,10,15,20,25 et 30 minutes après l'injection de glucose. Les concentrations sanguines de glucose sont alors déterminées. La tolérance au glucose est alors objectivée par: - la détermination du AG qui représente l'intégration des variations de la glycémie au dessus du niveau basal pendant la durée du test. Une -27diminution du AG après administration d'un composé à tester est signe d'activité anti-diabétique. - la détermination du coefficient K qui représente la pente de décroissance des concentrations en glucose et rendant compte de l'assimilation du glucose. Plus la valeur du coefficient K est élevée, meilleure est l'activité du produit testé. Les produits de l'invention se montrent remarquablement actifs dans ce test. En effet, ils sont responsables d'une diminution dose-dépendante du AG déterminé, associée parallèlement à une augmentation du coefficient K. Les produits de l'invention les plus actifs ramènent les valeurs de glycémie au niveau des valeurs d'animaux non diabétiques. Les résultats obtenus sont exprimés dans le tableau suivant Mise en évidence de l'activité anti-diabétique Dose VeG Produit (iM/kg) Voie (g/l) i.p. 18,24 2,56 EXEMPLE 1 0 22,82 1,64 i.v. 8,54 2,88 i.p. 12,83 3, 25 0 20,11 1,53 EXEMPLE 7 p.o. 17,48 1,56 0 23,43 1,1 EXEMPLE 13 100 i.p. 14,39 2,32 0 20,88 1,56 i.p. 17,16 2,96 i.p. 20,26 2, 26 EXEMPLE 14 0 23,60 1,19 i.v. 6,00 3,27 EXEMPLE 19 100 i.p. 18,60 2,26 0 22,02 1,28 -28- EXEMPLE B: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg. Composé de l'exemple 7......................................... 50 g Hydroxypropylcellulose.........................................2 g Amidon de blé.................................................. 10 g Lactose........................................................ 100 g Stéarate de magnésium.........................................3 g Talc........................................................... 3g - 29- REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I): (R) N 1I R2 dans laquelle: - R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles, cycloalkyles, cycloalkylalkyles, aryles et arylalkyles, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, - n prend indifféremment une valeur choisie parmi 0, 1 et 2, - A représente le radical N (CH2)m dans lequel - X représente l'oxygène ou le groupement N-R3, - m prend une valeur choisie parmi 1 et 2, et - R3 est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alkyles, alkoxycarbonyles et aryloxycarbonyles éventuellement substitués, étant entendu que: -30- - les termes "alkyle", "alkoxy", "cycloalkylalkyle", arylalkyle" et "alkoxycarbonyle" désignent des radicaux dont la chaîne hydrocarbonée comporte de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, - le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques comportant de 3 à 8 atomes de carbone, les termes "aryle", "arylalkyle" et "aryloxycarbonyle" concernent des radicaux dont la partie aromatique est un radical phényle ou un radical naphtyle, - l'expression "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi les radicaux alkyles, hydroxy, alkoxy, halogéno, halogénoalkyles, polyhalogénoalkyles,, nitro, amino, alkylamino et polyalkylamino, leurs stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X représente le groupement -N-R3 et m est égal à 1, leurs stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 1, pour lesquels X représente l'oxygène et m est égal à 1, leurs stéréoisomères, N-oxydes et sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 qui est la 1-(2,4-dichlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-méthylpipé- razine, ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 qui est la 1-méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2-chlorobenzyl)pipérazine, 31- ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 qui est la 1-méthyl-2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-(2,4-dichlorobenzyl)pipé- razine, ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 qui est la 1,4-dibenzyl-2-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)méthyl]pipérazine, ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 qui est la 1- méthyl-4-(2-chlorobenzyl)-2-(4,5-dihydro-1H-oxazol-2-yl)pipérazine, ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 qui est la 1, 4- dibenzyl-2-[(4,5-dihydro-1H-oxazol-2-yl)méthyl]pipérazine, ses stéréoisomères, N-oxydes et sels d'additions à un acide, pharmaceutiquement acceptables. 10.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) - soit, le composé de formule (II): C6H5-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-C6H6 (II) est porté à reflux dans le toluène en présence de triéthylamine avec le dibromure de formule (III): Br-CH2-CH-C02C2H5 | (III) Br pour conduire au composé de formule (IV): -32- C6H5-CH2-N N-CH2-C6H5 (IV) C02C2H5 qui est ensuite débenzylé, par action d'hydrogène en présence de catalyseur pour conduire au composé de formule (V): 4 1 H-N N-H (V) C02C2H5 qui est transformé ensuite en composé de formule (Va), (Vb) ou (Vc): 4 \ J - H-N N-Arak Arak-N N-H C02C2H5 C02C2H5 (Va) (Vb) Arak-N N-Arak C02C2H5 (Vc) o Arak représente un radical arylalkyle éventuellement substitué comme défini précédemment, - pour le composé de formule (Va): après protection de l'atome d'azote 4 par le chlorure de triphénylméthyle en solvant approprié par traitement par Arak-Cl en présence de carbonate de potassium et d'iodure de potassium, en solvant approprié, puis déprotection de l'atome d'azote 4, par le chlorure d'hydrogène gazeux en solvant adéquat, - pour les composés de formules (Vb) et (Vc): -33- par traitement du composé de formule (V) directement par Arak-Cl dans le toluène à reflux en présence de trièthylamine, puis séparation par chromatographie sur colonne de gel de silice des dérivés mono- et disubstitués, b) - soit, le composé de formule (VI): C6H5-CH2-N-CH2-CH2-OH (VI) H est éventuellement traité par une cétone ou un aldéhyde, en milieu acide, et alcoolique, la cétone ou l'aldéhyde choisi étant l'homologue du radical R'1 (R'1 ayant la même définition que R1, l'hydrogène excepté) que l'on souhaite greffer sur l'atome d'azote, afin d'obtenir le composé de formule (VII): C6H5-CH2-1-CH2-CH2-OH (VII) R'1 dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, composés de formules (VI) et (VII), qui, traités par un agent de chloration, fournissent les dérivés chlorés correspondants, puis sous action d'une solution aqueuse saturée d'ammoniaque conduisent au composé de formule (VIII): C6H5-CH2-N-CH2-CH2-NH2 (VIII) R1 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, pour être éventuellement traité ensuite, comme le composé de formule (VI) par l'homologue du radical R'2, (R'2 possédant la même définition que R2, l'hydrogène excepté), sous forme d'aldéhyde ou de cétone, et conduire, après hydrogénation de la double liaison formée, à la diamine de formule (IX): -34- C6H5-CH2-N-CH2-CH2-NH-R'2 (IX) R1 dans laquelle R1 et R'2 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (VIII) et (IX) étant alors débenzylés selon le procédé décrit pour le composé de formule (IV) puis traités par le dibromure de formule (III) décrit précédemment pour donner après séparation des éventuels isomères par chromatographie et ou cristallisation le composé de formule (X): R2-N N-R1 (X) C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, les amines secondaires des composés de formules (V), (Va) et (Vb) pouvant également être substituées: - soit par action d'aldéhydes ou de cétones précurseurs des radicaux R'1 ou R'2 selon la méthode décrite précédemment, - soit par alkylation directe avec un dérivé halogéné de formule (XI): R-X (XI) dans laquelle R a la même définition que celle de R'1 ou R'2 et X représente un halogène, avec, dans le cas des composés de formule (V), protection éventuelle au préalable de l'atome d'azote le plus réactif par un groupement triphénylméthyle, comme indiqué pour l'obtention du composé de formule (Va), les composés de formules (V), (Va), (Vb), (Vc) ainsi que leurs éventuels produits de substitutions tels qu'envisagés précédemment faisant également partie des composés de formule (X) précédemment définie, -35- composés de formules (X) qui peuvent éventuellement transformés en leurs homologues supérieurs de formule (XII): R2-N N-R1 (XII) CH2-C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, par traitement par un agent de réduction, afin de transformer la fonction ester en fonction alcool, puis chloration, suivie d'un traitement par un cyanure d'alcalino-terreux, et finalement transformation du nitrile ainsi obtenu en ester sous l'action d'un alcool en milieu acide, composé de formule (XII), qui, éventuellement soumis au même traitement, conduit à l'homologue de formule (XIII): R2-N N-R1 (XIII) CH2-CH2-C02C2H5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (XI), (XII) et (XIII) formant l'ensemble des composés de formule (XIV): R2-N N-R1 (XIV) "CH2i-n C02C2H5 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, qui sont soumis: soit: a) à l'action d'une diamine de formule (XV): R3-NH--(CH2 i CH2-NH2 (XV) dans laquelle R3 et m sont tels que définis précédemment, en présence d'un trialkylaluminium, en solvant aprotique anhydre, à reflux, pour conduire au composé de formule (Ia): -36- R1 N N (CH2)m N N t CH2 N N 1 R3 R2 (Ia) dans laquelle R1, R2, R3, n et m sont tels que définis précédemment, soit: b) à l'action du composé de formule (XVI): H2-N-_CH2_m CH2-0 (XVI) dans laquelle m est tel que défini précédemment, composé obtenu à partir de l'a-w-hydroxy-amine correspondante, dont la fonction amine a été préalablement protégée en N,N-dibenzyl-a-w-hydroxy- amine, sous l'action du chlorure de benzyle, puis protection de la fonction alcool par le dihydropyrane, puis hydrogénolyse en présence de Pd/C afin de libérer la fonction amine, composé de formule (XVI) réagissant sur le composé de formule (XIV) dans les mêmes conditions que le composé de formule (XV) pour conduire au composé de formule (XVII): R1 0 N CH2 NH --fCH2 tm CH2-O N R21 (XVII) R2 dans laquelle R1, R2, n et m sont tels que définis précédemment, composé, dont la fonction alcool est libérée en milieu acide alcoolique, puis transformée en chlorure correspondant sous l'action de chlorure de thionyle pour permettre la cyclisation souhaitée, en milieu basique, et obtenir le composé de formule (Ib): -37- R1 N 0 (CH2)m o N R2 (lb) dans laquelle R1, R2, n et m sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont purifiés et éventuellement séparés en leurs stéréoisomères par une technique classique de séparation et qui sont, si on le souhaite, transformés en leurs N-oxydes ou en leurs sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables. 11.Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 12.Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 augmentant la tolérance au glucose chez des sujets diabétiques non-insulino-dépendants et utile dans le traitement dudit diabète.