Brevet FR2700118A1 — publié le 19940708

La pr 6 sente invention concerne des compositions usage buccal contre la plaque dentaire, telles que des dentifrices, bains de bouche, pastilles, chewing-gums, etc. L'utilisation de nisine ou de bact 6 riocines apparentées contenant de la lanthionine dans un bain de bouche et une pâte dentifrice est sugg 6 rée par Blackburn et coll dans la demande de brevet international PCT WO 89/12399, publiée le 28 d 6 cembre 1989. Sous un aspect de la présente invention, la compo- sition à usage buccal contient la nisine ainsi qu'un ion azacycloalcane-2,2-diphosphonate, tel que azacycloheptane- 2,2-diphosphonate ("AHP"). Sous des aspects plus larges de l'invention, on peut utiliser d'autres polyphosphonates à la place du AHP Ceux- ci comprennent les polyphosphonates connus qui inhibent la cristallisation de l'hydroxyapatite et qui sont des inhibi- teurs de la formation du tartre dentaire Des exemples de tels agents comprennent les ions pharmaceutiquement accep- tables d'acides azacycloalcane-2,2-phosphoniques, tels que ceux dans lesquels le groupement alcane compte cinq, six ou sept atomes de carbone, dans lesquels l'atome d'azote est non substitu 6 (comme dans AHP) ou porte un substituant alkyle inférieur (par exemple méthyle), tels ceux connus d'après le brevet des E U A N 3 941 772 de Ploger et coll. D'autres exemples sont des ions d'acides diphosphoniques geminaux tels que l'acide 6thane-1-hydroxy-1,1-diphospho- nique (EHDP), l'acide 6thane-1-amino-1,1-diphosphonique ou l'acide dichlorom 6thane-diphosphonique, ainsi que des phosphonates polymères tels que les polymères et copolymères30 hydrosolubles d'acide vinylphosphonique (ayant par exemple un poids moléculaire d'environ 5000 à 30 000), y compris les polymères phosphoniques connus d'après le brevet des E U A. N 5 032 386 de Gaffar et coll. A la place de la nisine, on peut utiliser d'autres bact 6 riocines peptidiques contenant de la lanthionine (par exemple la subtiline, l'épidermine, la cinnamycine, la duramycine, l'anconvénine et Pep 5), seules ou en associations de deux ou plusieurs de ces bactériocines. La proportion de la bactériocine telle que la nisine est de préférence apte à exercer un effet antiplaque et la proportion du phosphonate tel que AHP est de préférence apte à accroître l'efficacité antiplaque de la bactériocine Pour un bain de bouche, la proportion du phosphonate peut être, par exemple, d'environ 0,01 à 3 %, de préférence inférieure à environ 1 %, par exemple comprise entre environ 0,05 % à 0,5 %, comme d'environ 0,2 % ou 0,3 % et la proportion de la bactériocine peut être, par exemple, d'environ 0,01 % à 1 %, de préférence d'environ 0,03 % à 0,5 % Pour une pâte denti- frice (ou autre composition à usage buccal qui, contraire- ment à un bain de bouche, est très fortement diluée par la salive pendant l'emploi), la proportion du phosphonate peut être, par exemple, d'environ 0,03 % à 15 %, de préférence d'environ 0,15 % à 6 %, par exemple d'environ 0,5 % ou 1 %, et la proportion de la bactériocine peut être, par exemple, d'environ 0,01 % à 5 %, de préférence d'environ 0,5 % à 2 %. Quelques aspects de l'invention sont illustrés par les Exemples qui suivent. Exemples 1 à 3 Un bain de bouche est préparé en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées: Eau Acétate de sodium Solution aqueuse à 10 % d'acide acétique Glycérol à 99,5 % Tween 80 Pluronic Solution aqueuse à 1 % de nisine Éthanol à 95 % Ar 6 me de menthe Saccharinate de sodium Sel disodique d'acide azacyclo- heptane-2,2- diphosphonique ,68 % 0,245 % ,00 % 3,00 % 0,40 % (F 87) 0,20 % ,00 % ,00 % 0,20 % 0,075 % 0,20 % 2 3 ,925 % 82,925 % 0,200 % 0,15 % ,00 % 5,00 % O O 0,40 % 0,40 % (F 127) 1,00 % (F 127) 1,00 % ,00 % 10,00 % ,00 % 5,00 % 0,20 % 0,20 % 0,075 % 0,075 % 0,20 % 0,25 % Tween 80, Pluronic F 87 (Exemple 1) et Pluronic F 127 (Exemples 2 et 3) sont des agents tensio-actifs non ioniques. Tween 80 est un monooléate de polyoxyéthylène( 20)-sorbitanne. Les produits "Pluronic" sont des copolymères séquences polyoxyéthylène-polyoxypropylène; F 87 a un poids molécu- laire moyen de 7700, un RHL supérieur à 24 et un point de trouble en solution aqueuse à 1 % ou 10 % supérieur à 100 C; F 127 a un poids moléculaire moyen de 12 600, un RHL de 18 à 23 et un point de trouble en solution aqueuse à 1 % ou 10 % supérieur à 100 C. Les p H des mélanges sont de 4,42 (Exemple 1), 4,16 (Exemple 2) et 4,06 (Exemple 3) L'Exemple 1 donne un mélange initialement limpide qui devient trouble après repos pendant quelques heures Les Exemples 2 et 3 donnent des mélanges qui restent limpides Chaque formulation manifeste une activité supérieure contre la formation de la plaque lorsqu'elle est mise à l'essai dans un appareil du type "bouche artificielle" Dans cet essai, de la salive humaine entière diluée est pompée en continu, à un débit de 1 ml/minute, à travers une chambre contenant deux plaques de germanium Il se forme ainsi une pellicule sur les plaques. Au bout de 20 minutes, l'écoulement de salive est arrêté et le bain de bouche est pompé dans la chambre pendant 30 secondes à un débit de 10 ml/min, après quoi l'écoulement de salive, à 1 ml/min, est repris pendant 30 minutes pour éliminer par lavage le bain de bouche résiduel Ensuite, la salive diluée, en même temps que 10 % de son volume de bouillon trypticase soja, est pompée en continu à travers la chambre au débit de 1 ml/min Au bout de 24 et 48 heures, le même processus est répété (y compris un traitement de secondes par le bain de bouche) Au bout de 72 heures, le traitement par la salive est interrompu et de l'eau distillée est mise en circulation à travers la chambre à un débit de 5 ml/min pendant 10 minutes Les plaques lavées résultantes sont retirées et mises à sécher à l'air, et la quantité de plaque dentaire qui s'y est formée est mesurée par spectroscopie infrarouge. Dans la formulation ci-dessus, l'acétate de sodium et l'acide acétique sont présents pour constituer un tampon de p H, les composants Tween et Pluronic sont des agents tensio-actifs non ioniques qui aident à disperser les ingrédients, l'arôme est ajouté en solution dans l'éthanol (ce qui facilite sa dissolution dans la composition), le glycérol (un ingrédient humectant classique dans les bains de bouche) donne une plus grande viscosité et une sensation humide dans la bouche, et la saccharinate de sodium est évidemment un édulcorant. En général, un bain de bouche selon la présente invention peut contenir, par exemple, jusqu'à environ % d'alcool éthylique, environ O % à environ 50 % d'un humectant, environ 0,1 à 5 % d'un agent émulsionnant (agent tensio-actif), environ O % à 0,5 % d'un édulcorant, environ 0,03 % à 0,3 % d'un aromatisant. Les valeurs de p H des compositions à usage buccal de la présente invention sont de préférence comprises entre environ 4 et 8, par exemple d'environ 4, 4,5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 Les compositions sont de préférence acides; par exemple le p H est inférieur à environ 6 ou inférieur à environ 5. Les compositions à usage buccal de la présente invention contiennent de préférence des agents tensio- actifs, tels que des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques, zwitterioniques et amphotères Beaucoup des agents tensio-actifs qui conviennent sont connus d'après le brevet des E U A N 4 889 712 de Gaffar et coll, et peuvent être utilisés ici dans les proportions (par exemple jusqu'à environ 10 %) décrites dans ce brevet. Les agents tensio-actifs zwitterioniques comprennent des composés d'ammonium, phosphonium et sulfonium quater- naire portant un substituant aliphatique de 8 à 18 atomes de carbone et un substituant aliphatique ayant un groupe anionique de solubilisation dans l'eau (par exemple carboxyle, sulfonate, sulfate, phosphate ou phosphonate); un exemple en est le 4-lN,N-di( 2-hydroxyéthyl)-N-octadécyl- ammoniolbutane-1-carboxylate. Les agents tensio-actifs cationiques comprennent des composés d'ammonium quaternaire portant un substituant alkyle de 8 à 18 atomes de carbone, par exemple le chlorure de cétylpyridinium. Les agents tensio-actifs amphotères comprennent des amines secondaires et tertiaires portant un substituant aliphatique de 8 à 18 atomes de carbone et un substituant aliphatique ayant un groupe anionique de solubilisation dans l'eau (par exemple carboxyle, sulfonate, sulfate, phosphate ou phosphonate); des exemples en sont les N-alkyltaurines35 (par exemple le produit réactionnel de la dodécylamine et de l'iséthionate de sodium), Miranol, etc. Les compositions de la présente invention peuvent contenir l'ion fluorure, par exemple sous la forme de fluorure de sodium, fluorophosphate de sodium ou autre source d'ion fluorure, par exemple celles énumérées dans le brevet des E U A N 4 889 712, dans les proportions décrites dans ce brevet. Exemple 4 Une pâte dentifrice est préparée selon la formule suivante: Glycérol 20,0 % Silice précipitée 20,0 % Saccharinate de sodium 0,75 % Sorbitol ( 70 %) 20,0 % Fluorure de sodium 0,243 % Tween 80 1,0 % Pluronic F 127 1,0 % Arôme de menthe 1, 0 % Nisine 1,0 % AHP 1,0 % Hydroxyéthylcellulose quantité suffisante pour l'action éopaississante Eau le reste Dans cette formulation de pâte dentifrice, le glyc 6 rol et le sorbitol à 70 % sont des humectants classi- ques, l'hydroxy 6thycellulose est un liant ou agent gélifiant classique, et la silice pr 6 cipit 6 e est un abrasif dentaire classique du type silice amorphe On peut utiliser d'autres humectants, liants ( 6 paississants ou agents gélifiants), abrasifs (agents de polissage), agents tensio-actifs et aromatisants, par exemple ceux 6 num 6 rés dans le brevet des E U A N 4 889 712, dans les proportions d 6 crites dans ce brevet. Exemple 5 On pr 6 pare un bain de bouche limpide ayant un p H de 4,25 à partir des ingr 6 dients suivants: eau, 84,625 %; ac 6 tate de sodium, 0,6 %; solution aqueuse à 10 % d'acide acétique, 2,6 %; Tego Betain L 5351, 1 %; Pluronic F 127, 1 %; saccharinate de sodium, 0,075 %; nisine, 0,1 %; solution aqueuse à 5 % d'acide polyvinylphosphonique (poids moléculaire d'environ 300), 10 % Tego Betain L 5351 est une solution aqueuse contenant environ 33 % de (coprah)- amidopropylbétaïne, un agent tensio-actif zwitterionique disponible dans le commerce de chez Goldschmidt Chemical Corp. Les compositions de la présente invention sont de préférence sensiblement exemptes d'agents chélateurs forts tels que EDTA ou les ions citrate.10 Comme indiqué dans les Exemples, les compositions de la présente invention contiennent de l'eau, par exemple 2 % à 95 % d'eau Pour les bains de bouche, la proportion d'eau peut être, par exemple, d'environ 10 à 95 %, de préférence d'environ 40 % à 85 % Pour les pâtes dentifrices, la teneur en eau peut être, par exemple, d'environ 5 à 50 %, de préfé- rence d'environ 10 à 30 %. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation préférées décrites et que diverses variantes sont incluses dans son cadre. REVENDICATIONS 1 Composition à usage buccal, caractérisée en ce qu'elle comprend une bactériocine contenant de la lanthionine et un polyphosphonate qui est un inhibiteur de la cristallisation de l'hydroxyapatite. 2 Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle comprend de la nisine. 3 Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle comprend un ion azacycloalcane-2,2- diphosphonate. 4 Composition selon la revendication 2, caracté- risée en ce qu'elle comprend un ion azacycloheptane-2,2- diphosphonate. Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle a un p H acide. 6 Composition selon la revendication 5, caracté- risée en ce que le p H est d'environ 4 à 6. 7 Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle est un bain de bouche aqueux contenant environ 0, 01 % à 3 % dudit polyphosphonate et environ 0,1 % à 1 % de ladite bactériocine. 8 Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle est un bain de bouche aqueux contenant environ 0,05 % à 0,5 % dudit polyphosphonate et environ 0,03 % à 0,5 % de nisine et ayant un p H d'environ 4 à 6. 9 Composition selon la revendication 8, caracté- risée en ce que le polyphosphonate est l'ion azacyclo- heptane-2,2-diphosphonate et la proportion dudit diphos- phonate est d'environ 0,2 % à 0,3 %. 10 Procédé pour réduire la formation de plaque dentaire sur les dents de la cavité buccale, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre les dents en contact avec une composition selon la revendication 1. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite composition est un bain de bouche aqueux contenant environ 0,1 % à 1 % de ladite bactériocine. 12 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite composition est un bain de bouche aqueux contenant environ 0,05 % à 0,5 % dudit polyphosphonate et environ 0,03 % à 0,5 % de nisine. 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit polyphosphonate est l'ion azacycloheptane- 2,2-diphosphonate, le p H est d'environ 4 à 6 et la propor- tion dudit polyphosphonate est d'environ 0,2 % à 0,3 %.