Brevet FR2707165A1 — publié le 19950113

APPLICATION DES TAXOIDES AU TRAITEMENT DE MALADIES D'ORIGINE PARASITAIRE La présente invention concerne 11 application de taxoides tels que le docetaxel (Taxotèrc- et de ses analogues au traitement de maladies d'origine parasitaire telles que le paludisme, les trypanosomiases, la toxoplasmose et les infections à Pneumocvstis carinii pneumoniae. Le docetaxel est un agent antimitotique qui interagit avec la tubuline qui est une protéine constitutive du fuseau mitotique. In vitro, le docetaxel augmente la vitesse d'assemblage de la tubuline en microtubules et inhibe le désassemblage des microtubules en tubuline. Du fait en particulier de ces propriétés, le docetaxel et ses analogues constituent des agents anticancéreux puissants qui sont plus particulièrement actifs sur les tumeurs solides. I1 a maintenant été trouvé que la docetaxel et ses analogues sont également utiles dans le traitement des maladies parasitaires où les microtubules jouent un rôle déterminant dans la morphogénèse des différents stades évolutifs. Plus particulièrement le docetaxel et ses analogues permettent de traiter efficacement la malaria La malaria est une maladie parasitaire à laquelle sont exposés 2 milliards d'individus. Actuellement, un grand nombre de souches de Plasmodium falciparum, parasite qui est responsable des formes sévères de la malaria sont résistantes à la chimiothérapie classique (chloroquine et dérivés, quinine ou méfloquine). 1l est donc nécessaire, en l'absence de vaccins efficaces contre la malaria, de disposer de produits qui peuvent agir sur les différentes phases de développement du parasite. De part leur mécanisme d'action, le docetaxel et ses dérivés peuvent être utilisés pour le traitement d'autres maladies parasitaires telles que les trypanosomiases ou les infections opportunistes provoquées par des microorganismes ou des parasites chez les porteurs du SIDA, tels que Pneumoeystis cannai pneumoniae et Toxoplasme gondil. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le docetaxel et ses analogues constituent des agents antiparasitaires particulièrement efficaces à des doses beaucoup plus faibles que celles nécessaires à l'obtention d'un effet antitumoral. L'activité du docetaxel et de ses analogues peut être mise en évidence par des tests in vitro sur des cultures érythrocytaires de différentes souches de Plasmodium falciparum sensibles à la chloroquine (souche F32/Tanzanie) ou résistantes à la chloroquine (souches FcB1/Columbie ou FcR3/Gambie). Il est possible de déterminer l'effet du produit par des tests in vitro de 42 ou 72 heures par la détermination les concentrations inhibant de 50 Go la croissance du parasite (CI50). Il a été montré que dans ces conditions le docetaxel réagit sélectivement à des concentrations nanomolaires sur le parasite. Alors que la souche de Plasmodium falciparum FcB1/Colombie manifeste vis-à-vis de la chloroquine une CI50 voisine de 178 + 10 ng.ml-1, correspondant à une résistance à la chloroquine, la CI50, lors des tests de 72 heures, est voisine de 5 + 1 nM vis-à-vis du docetaxel et de 71 + 8 nM vis-à-vis du taxol. Des résultats analogues sont obtenues à partir de la souche sensible à la chloroquine F32/Tanzanie (CI50 = 12,9 + 0,3 ng.mî-î) ou de la souche résistante à la chloroquine FcR3/Gambie (CI50 =228+ 16 ng.ml-1). Les courbes dose-réponse des tests d'inhibition sur 42 heures présentent un aspect biphasique original avec l'existence d'un plateau intermédiaire (pour des concentrations comprises entre 10-5 et 10-8 M) indiquant la présence de cibles de forte et de plus faible affinité pour le docetaxel. Ce phénomène peut être démontré en utilisant des cultures synchronisées et par addition de docetaxel aux différents stades parasitaires. A des concentrations sensiblement micromolaires, le docetaxel agit sur les globules rouges parasités par les stades jeunes (formes anneaux et trophozoites correspondant aux trente premières heures du cycle érythrocytaire). A des concentrations nanomolaires, le docetaxel agit sur les formes en division du parasite (schizontes). La membrane et/ou le cytosquelette érythroeytaire sont également des cibles du docetaxel à des concentrations micromolaires puisque des préincubations d'érythrocytes sains avec le docetaxel inhibent l'invasion des hématies par les formes infestantes (mérozoites) Les concentrations auxquelles le docetaxel manifeste son activité antiparasitaire sont environ 1000 fois plus faibles que celles déterminées pour le docétaxel dans les essais antitumoraux précliniques ou cliniques. Le docetaxel, testé sur les cultures in vitro des formes épimastigotes de Trypanosoma cruzi, agent de la maladie de Chagas ou trypanosomiase américaine, présente une CI50 voisine de 100 nM alors que, pour le taxol, la CIso est voisine de 400 nM. Le docetaxel manifeste également son activité sur Babesia divergens qui est l'agent de la babésiose bovine qui peut se développer chez l'homme, notamment chez les individus splenectomisés, avec une évolution foudroyante. La CI5n est voisine de 50-60 nM pour le docetaxel surBabesia divergens en culture in vitro sur globules rouges humains. La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant le docetaxel et/ou ses analogues utiles dans le traitement de maladies parasitaires qui font intervenir un mécanisme d'action sur la polymérisation et la dépolymérisation des microtubules. Ces compositions sont généralement adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiques appropriés pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables comprennent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence, les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent etre utilisées des huiles végétales naturelles telles que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution du docétaxel ou de ses analogues dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotouicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse etre prescrite. De préférence,-les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 10 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,001 et 20 mgRg. Par voie intrapéritonéale, les doses sont en général comprises entre 0,01 et 10 mgRg, de préférence entre 0,05 et 5 mgRg et, encore plus spécifiquement entre 0,05 et 0,5 mgikg. 1l est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié devront etre pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. Le docetaxel et ses analogues qui conviennent à la réalisation de l'invention correspondent à la formule générale: dans laquelle: Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou a- ou ss-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoyl amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et -trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué. De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Le docetaxel et ses analogues de formule générale (I) peuvent être préparés selon les procédés qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 et EP 0 336 841 et dans la demande internationale PCT WO 92/09589. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des ampoules de 5 cm3 contenant chacune 2,5 mg de docétaxel en solution dans du soluté injectable. REVENDICATIONS 1 - Application du docetaxel et de ses analogues de formuiegénérale: dans laquelle: Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, à la préparation d'un médicament efficace en thérapeutique dans le traitement des maladies d'origine parasitaire. 2-Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la malaria. 3 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des trypanosomiases. 4- Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la toxoplasmose 5 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des infections à Pneumocvstis carinii pneumoniae.