Brevet FR2702211A1 — publié le 19940909

Les récepteurs 5-HT1A, un des sous-types de récepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HT1A Recepteurs : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T: Dourish, S. Ahlenius, P.H. Hutson ; Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les produits agissant sur les récepteurs 5-HTIA peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5 HT1A jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991). La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5 HT1A, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: où - X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4: - A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène: - n peut prendre les valeurs de 0 ou 1 - R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-Cl0, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique, L'acide maléique, l'acide flimarique, ou l'acide ttoluènesulfonique. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1, choisis parmi Benzoyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro4 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine Benzyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl[-4 pipéridine Benzoyl-l [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine Benzyl-l [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l ((méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l ((méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhy)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (1-Adamantanecarbonyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cyclohexylacétyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine, Les composés de formule générale 1 où A représente un radical carbonyle peuvent être préparés selon le schéma de réaction où - X, n, et R sont définis comme ci-dessus - Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy. Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques. La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s' effectue, soit en I'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide, ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 C et 2000 C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle. Les composés de formule générale 1 où A représente un méthylène peuvent être préparés selon le schéma de réaction où - X, n et R sont définis comme ci-dessus. La réduction d'un composé de formule générale 4 obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane-éther, ou le complexe diborane-sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélerée par chauffage jusqu'à Ia température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule générale 5 qui correspond à la formule générale 1 lorque A représente un méthylène. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des produits obtenus. Exemple 1: (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 5 : X = H, A = CO, n = O, R = 3-CH3OC6H4) Un mélange de 3,9 g (9,66.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-1 (méthyl-4 benzenesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10- mole) de phenoxy-2 éthylamine est maintenu à 1450C + 5 sous agitation pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le chloroforme (75 cm3) et la solution est lavée par 100 cm3 d'ammoniaque à 10 %. La phase aqueuse est réextraite par 50 cm3 de chloroforme et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4, filtrées et amenées à sec sous vide. On récupère après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme - méthanol 95 : 5)1,8 g de (méthoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine. A 0,6 g (1,63.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,18 g (1,55.10-3 mole) d'acide maléique. La solution obtenue est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans méthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du composé no. 5 sous forme de cristaux blancs. C26H32N207 : 484,56 PF: 85-87"C IR(KBr): 1582 et 1623 cm-l (C = O) RMN 1H (D2O) : 1,18-1,44 (m, 2H); 1,74 (d, 1H); 1,95 (d, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,87-3,20 (m, 4H); ; 3,51 (t, 2H); 3,73 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,51 (d, 1H); 6,26 (s, 2H); 6,97-7,13 (m, 6H); 7,34-7,47 (m, 3H). Analyse élémentaire: % Calc. C 64,45 H 6,66 N 5,78 % Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73 Exemple 2: (Méthoxy-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. (Composé no. 6 : X = H, A = CH2, n = O, R = 3-CH3O C6H4) On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,15 g (3,12.10-3 mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,18 g (4,74.10-3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de soude 2N. La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2S04) et filtrés. L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme à 15 % de méthanol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1,13.10-3 mole) de ce produit en solution dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,23 g (1,98.10-3mole) d'acide maléfique. La solution obtenue est concentrée et le sel cristallise par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,435 g de dimaleate du composé no.6 sous forme de cristaux blancs. C30H38N2O10:586,65 PF: 190-192 C RMN 1H: 1,44 (m, 2H) ; 1,93 (m, 3H) ; 2,97 (m, 4H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H); 4,21 (m, 4H) ; 6,04 (s, 2H) ; 6, 05 (s, 2H) ; 6,97-7,05 (m, 6H) ; 7,30-7,42 (m, 3H); 8,68 (s large, 1H). Analyse élémentaire: % Calc. C 61,42 H 6,53 N 4,78 % Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80 Exemple 3 : Cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 26:X=H,A = CO, n = 1, R = C6H11) Un mélange de 6,30 g (1,60.10-2 mole) de cyclohexylacétyl-l (méthy-4 benzènesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 2,17 g (1,58.10~2mole) de phénoxy-2 éthylamine est maintenu à 1300.1400 C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le dichlorométhane (100 cm3) et la solution est lavée par 100 cm3 d'ammoniaque à 10 %. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et amenée à sec.L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant :dichlorométhane / méthanol / ammoniaque à 32 % = 90/8/2). On récupère 1,71 g (4,77.10-3mole) de cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,58 g (1,6310-3mole) de ce produit en solution dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,17 g (1,46.10-3mole) d'acide malélque en solution dans 3 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther isopropylique. Après recristallisation dans le méthanol, filtration, lavage à l'éther et séchage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (l,22.10-3mole) de maléate du composé no. 26 sous forme de cristaux blancs. C26H38N206 PF: 139-140 C IR (KBr):1653 cm-1 (C = O) RMN 1H (CD30D) : 6 0,98-1,33 (m, 7H); 1,70-2,07 (m, 9H); 2,28 (d, 2H); 2,64 (m,2H) ; 3,04 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 3,49 (t, 2H); 4,05 (d, 1H); 4,30 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 6,25 (s, 2H); 6,96-7,03 (m, 3H); 7,28-7,36 (m, 2H). Analyse élémentaire: % Calc. C 65,80 H 8,07 N 5,90 % Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88 Exemple 4: (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Composé no. 27, X = H, A = CH2 n = 1, R = C6Hl 11). On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,12 g (3,12.10~3mole) de cyclohexylacétyl-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofliranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10~3mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N. La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSO4 et filtrés. L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10-3mole) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (1,1.10-3mole) en solution dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,23 g (2.10-3 mole) d'acide maléique en solution dans 5 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel précipite par addition d'éther éthylique. Après filtration et séchage à l'étuve, on obtient 0,48 g (8,32.10-3mole) de dimaléate du composé no. 27 sous la forme de cristaux blancs. C30H44N209 PF189-191 C RMN1H (CD30D) :6 0,97-2,15 (m,14H) ; 3,01-4,90 (m, (6H); 6,25 (s, 4H); 6,95-7,02 (m, 3H); 7,27-7,35 (m, 2H). Analyse élémentaire: % Calc. C 62,48 H 7,69 N 4,86 % Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85 Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés. Tableau 1 Composé no. X A n R Sel PF ( C) 1 H CO 0 phényle hémifumarate 172-1 74 2 H CH2 O phényle difumarate 160-162 3 H CO 0 méthyl-3 phényle chlorhydrate 184186 4 H CH2 O méthyl-3 phényle dichlorhydrate > 260 5 H CO 0 méthoxy-3 phényle maléate 85-87 6 H CH2 O méthoxy-3 phényle dimaléate 190-192 7 H CO 0 chloro-3 phényle maléate 175-177 8 H CH2 O chloro-3 phényle dimaléate 178-180 9 2-CH3 CO O phényle fumarate 153-155 10 2-CH3 CH2 O phényle difumarate 170-172 11 3-F CO 0 phényle fumarate 165-167 12 3-F CH2 0 phényle dimaléate 139-141 13 4C1 CO 0 phényle maléate 156-158 14 4-Cl CH2 O phényle dimaléate 194-196 15 2.6di.CH3O CO O phényle fumarate 176-178 16 2.6 di.CH30 CH2 0 phényle dimaléate 169-171 17 2-CH3O CO 0 méthyl-3 phényle maléate 140-142 18 2-CH3O CH2 0 méthyl-3 phényle dimaléate 178-180 19 H CO O cyclopentyle fumarate 143-145 20 H CH2 0 cyclopentyle difilmarate 182-184 21 H CO 0 cycloheptyle fumarate 153-155 22 H CH2 0 cycloheptyle difumarate 205-207 23 H CO 0 1-adamantyle maléate 149-151 24 H CO 1 fluoro4 phényle fumarate 190-192 25 H CH2 1 fluoro4 phényle difumarate 181-183 26 H CO 1 cyclohexyle maléate 139-140 27 H CH2 1 cyclohexyle dimaléate 189-191 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur interêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HC1 (50 mM, pH 7, 4 à 25"C) maintenu à 4"C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, I'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37"C puis centrifugé à nouveau.Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10-5 M), CaCl2 (4 mM) et acide ascorbique (0,1 %) dans du Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25"C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mg/tube. Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations de [3H]8-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10-5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu. Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauvn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de [3H]8-OH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible concentration testée est 10-1 M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est 104 M. Les tubes de réaction sont incubés à 23 0C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rinçés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH7,4 à 25"C). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois. La constante de dissociation (KD) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, Anal Biochem., 107, 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coéfficient de Hill n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site.Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences. Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les pKi 5-HT1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est utilisée en clinique. Tableau 2 : affinité pour le récepteur 5-HT1A Composé no. pki 3 8,97 4 8,47 17 9,37 18 9,50 19 8,53 Buspirone 7,95 Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTîA. Aussi, les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires teIs que l'hypertention ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gelules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. I1 est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Revendications 1) Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale 1: où - X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4: - A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène: - n peut prendre les valeurs de O et 1 - R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C 1O, ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4: ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement aceeptables. 2) Composés de formule générale 1, selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: Benzoyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Benzoyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhylJ pipéridine Benzyl-l [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-l [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl-l [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl] -4 pipéridine Benzyl-1 t(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine benzoyl-1 [(dimethoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine Benzyl-l [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]4 pipéridine Cyclopentanecabonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cycîopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cycloheptylméthyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (1 -Adamantanecarbonyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine (Fluoro4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)4 pipéridine Cyclohexylacétyl-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine 3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente une fonction carbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 selon le schéma: où - X n et R sont définis comme ci-dessus: - Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy:: - les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle. 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou 1' acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 et 200"C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. 5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente un méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma: où - X, n et R sont définis comme ci-dessus - les composés de formule générale 5 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque A représente un méthylène. 6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4 s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane I éther ou le complexe diborane I sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. 7) A titre de médicaments nouveaux, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 8) Médicaments, selon la revendication 7, utiles, en particulier pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. 9) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.