Brevet FR2706767A1 — publié le 19941230

La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique du modafinil. Le modafinil ou benzhydrylsulfinyl acétamide est un composé de formule Ce composé et son application thérapeutique come agent actif sur le système nerveux central ont été décrits dans la demande de brevet FR-A-2 385 693. Cette demande décrit des propriétés pharmacologiques montrant des effets pharmacologiques éveillants et antidépresseurs. Des résultats très favorables sont mentionnés pour le traitement des asthénies des personnes âgées. De plus le produit est décrit comme utile dans le traitement des dyskinésies tardives des neuroleptiques. La demande FR-A2 663 225 décrit des propriétés thérapeutiques utiles pour le traitement des maladies neurodégénératives des voies dopaminergiques du système nerveux central tel que la maladie de Parkinson. D'autre part, la demande de brevet français 91 15 534 décrit des propriétés utiles pour le traitement des séquelles des accidents ischémiques cérébraux. On a maintenant découvert que le modafinil possède un effet bénéfique vis-à-vis des apnées survenant au cours des syndromes d'apnée du sommeil. La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet bénéfique sur la survenue des apnées caractérisant les syndromes d'apnée du sommeil, et d'une manière plus générale les troubles ventilatoires d'origine centrale. Le médicament anti-apnée contenant le modafinil peut être présenté notamment sous une forme convenant pour l'administration par voie orale. Généralement la dose administrée peut être de 1 mg/kg à 100 mg/kg. Il est rappelé qu'une apnée est définie comme une interruption du flux aérien naso-buccal excédant une durée fixée arbitrairement à 10 secondes (Guilleminault C., Tilkian A., Dement WC. : Ann. Rev. Med., 1976, 27 465-484). Trois types d'apnées sont à distinguer : les apnées d'origine centrale, les apnées par obstruction des voies respiratoires, et les apnées dites mixtes associant les deux causes centrales et obstructives. Les syndromes d'apnée du sommeil sont classiquement définis par un index d'apnée supérieur à 5 apnées par heure de sommeil. De façon plus récente, les syndromes sont définis par un index d'apnée et d'hypopnée supérieur à 10 évènements par heure de sommeil. On donnera ci-après le résultat d'un essai clinique mettant en évidence les effets anti-apnées du modafinil chez l'homme. 6 sujets, des deux sexes, suivis en service de consultation spécialisée et souffrant de syndrome d'apnée du sommeil d'origine centrale et mixte ont été inclus dans un essai clinique pilote en simple aveugle et comparant l'effet du modafinil aux traitements habituels tels que la CIPAP. Les patients ont été diagnostiqués par méthode d'enregistrement polysomnographique comportant l'identification des stades de sommeil et la mesure de la durée de chaque stade, la détection des apnées, et la mesure des conséquences de ces apnées sur les paramètres gazométriques artériels, la fréquence cardiaque et la pression artérielle. L'identification des stades de sommeils a été effectuée à l'aide d'enregistrements électro-encéphalographiques (EEG), électromyographiques (EMG), électro-oculographique (EOG). L'activité ventilatoire a été déterminée à l'aide de thermistors. La saturation oxyhémoglobinée a été mesurée par mesure oxymétrique transcutanée. Enfin les autres paramètres gazométriques ont été mesurés à l'aide d'un analyseur automatique de gaz de type Corning. Les signes cliniques tels que la somnolence diurne et la qualité du sommeil nocturne ont été évalués à l'aide d'échelle d'évaluation clinique et d'agenda de sommeil remplis par le patient et l'investigateur clinique. Le modafinil a été administré pendant le jour, de préférence le matin et en début d'après-midi. De façon inattendue, les résultats rapportent un effet sur le nombre d'apnées nocturnes survenant au cours du sommeil et d'hypopnée. Ce nombre diminue de façon significative chez 4 sujets sur 6 après 1 mois de traitement, et chez un sujet sur 6 les apnées disparaissent complètement des enregistrements après traitement. L'amélioration portant sur le nombre d'apnées survenant au cours du sommeil semble- persister plusieurs jours après l'interruption du traitement. Les doses de modafinil administrées par jour étaient de 200 mg à 600 mg. A titre d'exemple les résultats obtenus chez un patient sont présentés sur le tableau I comparant les M résultats concernant les apnées avant et au cours de traitement par le modafinil. Le traitement par modafinil a apporté une amélioration de la somnolence diurne et de la qualité du sommeil nocturne. Les résultats cliniques observés chez l'homme permettent d'envisager l'application du médicament au traitement des apnées du sommeil et plus généralement aux troubles ventilatoires d'origine centrale. TABLEAU I RESULTATS CONCERNANT LES APNEES I Avant Pendant le traitement traitement I NOMBRE TOTAL D'APNEES 368 3 Nombre d'apnées centrales 269 2 Nombre d'apnées périphé riques 59 1 Nombre d'apnées mixtes 40 O DUREE TOTALE DES APNEES 7432 sec 35 sec Durée totale des apnées centrales 5546 sec 23 sec Durée totale des apnées périphériques 988 sec 12 sec Durée totale des apnées mixtes 898 sec O sec I REPARTITION GLOBALE DES APNEES APNEES INFERIEURES A 10 SECONDES Nombre 2 0 Durée totale 18 sec O sec Durée moyenne 9 sec 0 sec Durée totale/durée du 0 sec sommeil 0,06 % 0 % APNEES EGALES OU SUPERIEU RES A 10 SECONDES Nombre 366 3 Durée totale 7414 sec 35 sec Durée moyenne 20 sec 12 sec Durée totale/durée du sommeil 26,23 % 0,15 % INDEX D'APNEES 46,62 0,45 TAUX D'APNEES 26,3 % 0,15 % REVENDICATIONS 1. Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles ventilatoires d'origine centrale. 2. Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament ayant un effet anti-apnée du sommeil au cours de syndromes d'apnée du sommeil. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la fabrication d'un médicament sous forme convenant pour l'administration par voie orale.