Brevet FR2699077A1 — publié le 19940617

APPLICATION D'ANTICONVULSIVANTS DANS LE TRAITEMENT DE LESIONS NEUROLOGIQUES LIEES A DES TRAUMATISMES La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des anticonvulsivants choisis parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la flunarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, I'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la flunarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont décrits comme anticonvulsivants et antiépileptiques notamment dans Arch. Int. Pharmacodyn., 317, 16-34 (1992) et les brevets EP 50551, 50589, 247892, 279937 et US 4260769. II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés peuvent aussi être utilisés dans le traitement des lésions neurologiques liées à des traumatismes et, en particulier, à des traumatismes spinaux, crâniens ou crânio-spinaux. L'activité de ces composés sur les lésions de la moelle épinière a été mise en évidence soit dans le modèle de lésion de moelle chez le rat par la technique de compression ventrale décrite par E. C. BENZEL et coll., Journal of Spinal Disorders, 3, 4, 334-338 (1990), soit dans le modèle de tétraplégie traumatique induite par la compression de la moelle épinière par un microballonnet gonflable selon la technique décrite par D. MARTIN et coll., Journal of Neuroscience Research, 32, 539-550 (1992). Dans ces tests, les composés diminuent le déficit neurologique des animaux (paraplégie) lié à la lésion de la moelle épinière ainsi que les lésions histopathologiques (nécrose de la moelle). Cette diminution est généralement égale ou supérieure à 5%. L'activité de ces produits est également démontrée dans le modèle de lésions médullaires sur 15 lapins "Fauve de Bourgogne" de 4 kg (+ 200g). Les lapins sont divisés en trois groupes pour recevoir des traumatismes d'importance variable selon le protocole suivant: a) préparation de l'animal : on injecte aux lapins intramusculairement 5 mg de valium et 1/16 mg d'atropine. 30 minutes après, on met en place une perfusion salée isotonique et anesthésie les lapins par injection intraveineuse lente de 40 mg/kg de NesdonaI. On met ensuite en place un cardioscope car l'animal peut présenter, surtout lors de réinjections de NesdonaI, une apnée durable avec bradycardie. b) enregistrement des potentiels évoqués somesthésiques (P ES) ces enregistrements précisent l'intégrité des voies sensitives de la moelle. La stimulation est réalisée au niveau du nerf sciatique poplité interne (SPI). L'intensité de stimulation est calculée pour évoquer un potentiel dans les fibres sensitives de gros calibre, ce qui est réalisé au niveau du seuil de stimulation motrice (mouvement minimal de la patte). Le recueil se fait au moyen d'une électrode plantée dans le scalp au niveau du cortex pariétal controlatéral. Une électrode de référence est placée sur la ligne médiane du scalp au niveau frontal (Fz). Un PES est enregistré avant la pose de la sonde pour servir de référence. c) réalisation du traumatisme : le traumatisme est réalisé par gonflage du ballonnet d'une sonde de Fogarty French 3 placé dans le canal rachidien en position extradurale. Pour cela, on réalise une laminectomie lombaire basse. L'ouverture du ligament jaune permet le passage de la sonde jusqu'au niveau de la première vertèbre lombaire et la plaie opératoire est refermée. Un nouveau PES est enregistré pour s'assurer de l'absence de lésion fonctionnelle lors du passage de la sonde. La lésion est ensuite réalisée par gonflage du ballonnet avec des quantités variables d'air (0,2; 0,4 et 0,55 ml d'air) puis la sonde est retirée. Un nouveau PES est réalisé juste après le traumatisme et est comparé (amplitudes et latences) au PES de référence. d) Les produits sont injectés par voie intrapéritonéale 1 fois par jour pendant 5 jours, à des doses comprises entre 1 et 8 mg/kg. e) histologie: on prélève un bloc rachis-moelle comprenant le niveau lésé qui est mis dans du formol à 10%. Une semaine plus tard, la moelle est extraite du bloc (ce délai de fixation semble nécessaire pour éviter une lésion post-mortem). Une zone hémorragique visible à l'oeil nu montre le niveau du traumatisme. Des coupes histologiques étagées précisent l'extension des lésions. f) résultats: les composés selon l'invention permettent de diminuer le déficit neurologique lié à la lésion de la moelle épinière, de protéger les voies neurologiques sensitives et de diminuer la zone nécrotique hémorragique au sein de la substance grise de la moelle épinière. Ces diminutions sont généralement égales ou supérieures à 5%. L'activité de ces composés dans les traumatismes crâniens a été mise en évidence chez le rat selon la technique décrite par T. K. MclNTOSH et coll., Central Nervous System Trauma, 4, 2, 119-134 (1987). Dans ce test, les composés améliorent le score neurologique des animaux ayant subi un traumatisme crânien et réduisent les lésions nécrotiques. Cette diminution est généralement égale ou supérieure à 5%. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesu Ifonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-B-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par au moins un anticonvulsivant choisi parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide et la flunarizine sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon I'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 50 et 800 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active et entre 25 et 600 mg par jour par voie intraveineuse pour un adulte avec des doses unitaires allant de 12,5 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole................................ 50 mg - Mannitol................................ 64 mg - Cellulose microcristalline 50 mg - Polyvidone excipient 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique 16 mg -Talc........................................................ 4 mg - Stéarate de magnésium...................................... 2 mg - Silice colloïdale anhydre................................. 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p.I comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Riluzole................................ 50 mg - Cellulose............................... 18 mg - Lactose................................. 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique......................... 10 mg - Talc ............................................... 10 mg - Stéarate de magnésium............................... 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - Riluzole........................................... 10 mg - Acide benzoïque.................................... 80 mg - Alcool benzylique................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium................................. 24 mg - Propylène glycol.................................... 1,6 cm3 - Eau...........................................q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement des lésions neurologiques liées à des traumatismes et, en particulier, à des traumatismes spinaux, crâniens ou crânio-spinaux consistant à mélanger un anticonvulsivant choisi parmi le riluzole, la phénytoine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le rémacémide, la flunarizine ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 - Application du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé à la préparation de médicaments destinés au traitement des lésions neurologiques liées à des traumatismes. 2 - Application selon la revendication 1 à la préparation de médicaments destinés au traitement des lésions neurologiques liées aux traumatismes spinaux. 3 - Application selon la revendication 1 à la préparation de médicaments destinés au traitement des lésions neurologiques liées aux traumatismes crâniens. 4 - Application selon la revendication 1 à la préparation de médicaments destinés au traitement des lésions neurologiques liées aux traumatismes cranio-spinaux. 5 - Application selon l'une des revendications 1 à 4 pour obtenir un médicament utile par voie orale comprenant 25 à 200 mg de riluzole. 6 - Application selon l'une des revendications 1 à 4 pour obtenir un médicament utile par voie intraveineuse comprenant 12,5 à 200 mg de riluzole. 7 - Procédé de préparation d'un médicament utile pour le traitement des lésions neurologiques liées à des traumatismes et, en particulier, à des traumatismes spinaux, crâniens ou crânio-spinaux caractérisé en ce que l'on mélange le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharaceutiquement acceptables.