Brevet FR2707495A1 — publié le 19950120

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de dérivés de la béta-naphtoquinone ainsi que de leurs sels. Le brevet Spécial de Médicament 924 M décrit l'applica- tion à titre de médicaments de dérivés de la béta-naphtoqui- none. Selon ce brevet, ces dérivés sont présentés comme possédant des propriétés hémostatiques et des propriétés vitaminiques. On sait que les plaquettes sanguines interagissent avec les facteurs de la coagulation et les composants de la paroi vasculaire pour jouer un rôle primordial d'une part favora- ble, dans le maintien de l'intégrité vasculaire, dans l'hémostase et, d'autre part défavorable, dans l'initiation des thromboses et dans le développement de l'athérosclérose. En poursuivant ses études sur les dérivés de la béta- naphtoquinone précités, la demanderesse vient de trouver, de façon tout à fait inattendue, que ces derniers dérivés pré- sentaient une remarquable activité inhibitrice de l'agréga- tion plaquettaire. La présente demande a ainsi pour objet une nouvelle utilisation de dérivés de la béta-naphtoquinone de formule générale (I): N-R (I) dans laquelle R représente un groupement de formule -NH-CO-NH2, ou un groupement -NH-CO-CH3 ou un groupement hydroxyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament permettant d'inhiber l'agréga- tion plaquettaire. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques pharmaceutiquement acceptables peuvent être, par exem- ple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhy- drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane- sulfoniques et arylsulfonique, tel que l'acide benzène- 5 sulfonique. Parmi les dérivés de la béta-naphtoquinone de formule générale (I), on retient notamment: - le produit de formule (I) dans laquelle R représente un groupement de formule -NH-CO-NH2, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu- tiquement acceptables, - le produit de formule (I) dans laquelle R représente un groupement de formule -NH-CO-CH3, ainsi que ses sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-15 ment acceptables, - le produit de formule (I) dans laquelle R représente un groupement hydroxy, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les produits préférés de l'invention, utilisés pour la fabrication d'un médicament permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire, on retient tout particulièrement la 2-semicarbazone de la 1,2-naphtoquinone plus connue sous sa dénomination commune internationale de naftazone. Dans la partie expérimentale, ce produit figure sous sa DCI25 (dénomination commune internationale). En raison de leurs remarquables propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire, illustrées plus loin dans la partie expérimentale, les dérivés de la béta-naphtoquinone de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels30 d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu- tiquement acceptables, peuvent être utilisés, par exemple, dans le traitement ou la prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) ou veineuses (phlébites) et de tout accident35 vasculaire lié à l'athérosclérose (en particulier cérébral), dans le traitement et la prévention des accidents ischémi- ques, dans le traitement des troubles plaquettaires. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg à 100 mg par jour, par voie orale ou par voie injecta- ble. Les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéi- fiés, les gélules, les capsules, les granulés, les supposi- toires, les préparations injectables; elles sont préparées10 selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non,15 les corps gras d'origine animale ou végétale, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. Des procédés de préparation des dérivés de la béta- naphtoquinone de formule (I) ainsi que de leurs sels ont été décrits dans la littérature. On peut notamment citer les procédés décrits dans le brevet spécial de médicament 924M précité, ou dans le brevet français 2 103 504. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de compositions pharmaceutiques pouvant être utili- sées dans la mise oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Naftazone................. ............... 10 mg - Excipient q.s.p. pour un comprimé terminé à 150 mg..DTD: (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stearate de magnésium). EXEMPLE 2:: On a préparé un soluté injectable répondant à la formule suivante: - Naftazone.................................. 5 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p............. 2 ml EXEMPLE 3: On a introduit 8,6 g de Naftazone dans 200 ml d'anhy- dride acétique. Apres 10 heures de chauffage à 140'C, puis refroidissement, filtration, extraction du précipité par le 5 chloroforme, évaporation à sec, reprise par l'éthanol, pas- sage sur charbon actif, filtration et cristallisation lente, on a obtenu 5,1 g de produit répondant à la formule (I) avec R = -NHCO-CH3 (poudre microcristalline jaune ocre, F = 137- 138-C). ETUDE PHARMACOLOGIOUE I - Inhibition de l'agrégation plaquettaire A l'heure actuelle, de nombreux composés sont capables d'inhiber les fonctions plaquettaires mais seulement deux, l'aspirine et la ticlopidine, ont une activité pharmacologi- que reconnue: l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ex vivo. Nous avons donc testé de la naftazone en comparaison de la ticlopidine et de l'aspirine ex vivo chez le rat et, dans un deuxième temps, in vitro sur des plaquettes de rat et humaines. In vitro: L'agrégation des plaquettes humaines ou de rat isolées de leur plasma et stimulées par l'ADP ou la thrombine en pré- sence de différentes concentrations de naftazone (10-4 M à -8 M) est diminuée de façon importante et significative. Elle est environ, de l'ordre de 70 à 20 % pour les concen- trations de naftazone allant de 10-4 M à 10 6 M, respecti-30 vement. Ex vivo: L'effet comparé de la naftazone avec l'aspirine et la ticlopidine chez le rat a permis de montrer, après injections répétées de 10 mg/kg/jour de chacun des produits, une inhibi- tion de l'agrégation plaquettaire induite à l'ADP ou à la thrombine importante et significative (tableau 1). Groupe (n) Plasma riche Plaquettes lavees en plaquettes Thrombine ADP Thrombine ADP D Naftazone (6) 32.9 7.7b 20. 6 5.6cd 24.3 18.8a'b'cd 20.7 19.2a,b,c,d Les résultats de l'agrégation induite par la thrombine ou i'ADP sont exprimés (moyenne D.S) en pourcentage de transmission optique. Les nombres d'une même colonne affectés de la même lettre sont significativement différents (au minimum, p la thrombine. Cette inhibition, mise en évidence in vitro sur les plaquettes humaines ou de rat, a été confirmée ex vivo chez le rat. De plus, cet effet est équivalent à celui mis en25 évidence avec la ticlopidine et l'aspirine dans les mêmes conditions. REVENDICATIONS 1) Utilisation de dérivés de la béta-naphtoquinone de formule générale (I): o NN-R (I) dans laquelle R représente un groupement de formule -NH-CO-NH2, ou un groupement de formule -NH-CO-CH3ou un groupement hydroxyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-15 bles, pour la fabrication d'un médicament permettant d'inhi- ber l'agrégation plaquettaire. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de la béta-naphtoquinone est un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement20 de formule -NH-CO-NH2, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de la béta-naphtoquinone est un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement25 de formule -NH-CO-CH3, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 4) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de la béta-naphtoquinone est un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement30 hydroxy, ainsi que ses sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. ) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de la béta-naphtoquinone est la 2-semicarba- zone de la 1,2naphtoquinone.35