Brevet FR2709753A1 — publié le 19950317

La présente invention concerne des nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Les nitrates organiques, utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement de la crise angineuse induisent une relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire en augmentant le taux de la guanylate cyclase soluble, par l'intermédiaire de l'oxyde nitrique formé lors de la transformation des nitrates en présence de cystéine. Le chef de file de ces produits est la trinitrine, d'action très rapide ; d'autres dérivés ont été développés et présentent une action moins rapide et plus prolongée que cette dernière. Ces différents produits sont généralement responsables d'un phénomène de tachyphylaxie (perte d'activité d'une substance lors de son administration répétée, avec la nécessité d'augmenter la dose pour obtenir le même effet) et/ou d'effets indésirables. Or, les maladies cardiovasculaires et plus particulièrement l'angor d'effort ou de repos, constituant une pathologie fréquente, il est nécessaire de disposer d'autres nitrates organiques qui permettent ainsi d'avoir une marge de manoeuvre plus importante pour assurer un traitement efficace. La présente invention a pour objet les nitrates organiques de formule (I) dans laquelle - A représente un radical de formule (II) où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle en C1-C4, cycloalcoyle en C5-C6 ou un groupe ment -COY où Y représente un groupement hydroxyle, alcoxyle en C1-C4, amino, dialcoylamino, monoalcoyl amino. D représente une simple liaison, un atome de soufre ou un groupement - NR4- dans lequel R4 représente un grou pement alcoyle en C1-C4, E représente une simple liaison ou un groupement ortho benzèno, cyclopentane-1,2 diyl, cyclohexane-1,2 diyl, 1,3-dithiolane-2,2 diyl, cyclohexylméthane-1,1 diyl, cyclohexylthiométhane-l,l diyl, bicyclo [2,2,2] octane 2,2 diyl, q et t, identiques ou différents, représentent 0,1 ou 2, avec la condition que D,E q et t soient choisis parmi les valeurs données ci-dessus de manière à ce que l'hétérocycle représenté par la formule (II) soit un hétérocycle à 5,6 ou 7 chaînons. - B représente un groupement dialcoylméthane-l,l diyl, cyclohexane-1,4 diyl ou méthylène, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4, - m, n et p, identiques ou différents, représentent 0, 1, 2 ou 3, sous leurs différentes formes stéréoisomères possibles et/ou tautomères éventuelles. Le terme alcoyle en C1-C4 peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tertiobutyle. Le terme cycloalcoyle en C5-C6 peut désigner, par exemple, un radical cyclopentyle, cyclohexyle. Le terme alcoxyle en C1-C4 peut désigner, par exemple, un radical méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle, isopropoxyle, n-butoxyle, isobutoxyle, tertiobutoxyle, sec-butoxyle. Le terme dialcoylamino peut désigner, par exemple, un radical diméthylamino, diéthylamino. Le terme aryle peut désigner par exemple, un radical phényle, naphtyl-l, naphtyl-2, thiényle. Le terme aralcoyle peut désigner par exemple, un radical benzyle, thényle. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que dans la formule (I) - A représente les radicaux univalents des composés suivants, par enlèvement d'un hydrogène à l'atome d'azote du cycle : pyrrolidine, pipéridine, N-méthyl pipérazine, thiomorpholine, proline, cyclohexyl4 proline, phénylthio-4 proline, acide tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarboxylique-l, acide tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarboxylique-3, acide octahydro indolecarboxylique-2, acide dihydro-2,3 indolecarboxylique-2, acide thiomorpholinecarboxylique-3, acide thiazolidine1,3 carboxylique-4, acide thia-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinecarboxylique-2, acide dithia-1,4 aza-7 spiro [4,4] nonanecarboxylique-8, acide octahydrocyclopenta[b] pyrrolcarboxylique-2, acide spiro [bicyclo(2,2,2) octane2 pyrrolidine-3'] carboxylique 5' et leurs esters de méthyle ou d'éthyle, sous leurs différentes formes stéréoisomères possibles et/ou tautomères éventuelles. - B, R1, R2, m, n et p conservent la signification donnée précédemment. Parmi ces derniers produits, l'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) caractérisés en ce que A a la signification donnée ci-dessus, B représente un groupement diméthylméthane-l,l diyl, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, m et n représentent 0 et p représente 1, sous leurs formes racémiques et optiquement actives. Parmi ces produits, on peut citer plus particulièrement - le diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N [(méthoxycarbonyl-4 thiazolidinyl-3) carbonylméthyl] propionamide, - le diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(piperidinyl1) carbonylméthyl] propionamide, - le diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N [(thiomorpholinyl-4) carbonylméthyl] propionamide, - le diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N [(méthoxycarbonyl-2 pyrrolidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide, - le diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(pyrrolidinyl1) carbonylméthyl] propionamide, sous leurs formes racémiques et optiquement actives. Selon l'invention, les produits de formule (I) ci-dessus peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (III) O2N-O-(CH2)p-3-(CH2)n-COCH (III) dans laquelle B, n et p ont la signification indiquée précédemment avec un produit de formule (IV) R1 A-CO-C-(CH2),-NH2, HCl (IV) R2 dans laquelle A, R1, R2 et m ont la signification donnée précédemment, en présence d'un agent de condensation et d'une base tertiaire pour obtenir le produit de formule (I) correspondant. L'agent de condensation est choisi parmi les agents de condensation classiques utilisés en synthèse peptidique tels que la dicyclohexyl-1,3 carbodiimide, désignée ci-après DCC, la (diméthylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide associées éventuellement avec de 1 'hydroxy-l benzotriazole. La base tertiaire est préférentiellement la triéthylamine. Le procédé ci-dessus décrit peut être réalisé en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aroma tique ou aliphatique, éventuellement chloré comme le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, ou nitré comme le nitrométhane. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé - à une température comprise entre -30'C et +20 C, - au sein d'un hydrocarbure aliphatique chloré, - en présence de triéthylamine en léger excès, - en utilisant le dicyclohexyl-1,3 carbodiimide comme agent de condensation. Selon une variante de l'invention, les produits de formule (I) ci-dessus peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (III) ci-dessus avec un chloroformiate d'alcoyle inférieur, en présence d'une base tertiaire, afin d'obtenir l'anhydride mixte correspondant que l'on fait réagir ensuite, sans l'isoler, avec un produit de formule (IV) ci-dessus, en présence d'une base tertiaire pour obtenir le produit de formule (I) correspondant. Le chloroformiate d'alcoyle inférieur est notamment le chloroformiate d'isobutyle et la base tertiaire est préférentiellement la triéthylamine. Le produit de formule III peut être obtenu à partir du produit de formule (V) HO-(CH2)p B-(CH2),-COOR7 (V) dans laquelle B et n ont la signification donnée précédemment et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4, par la mise en oeuvre d'un procédé connu choisi notamment parmi ceux décrits dans la Demande de Brevet européen n 0 359 335. Le produit de formule (V) est soit un produit commercial, soit un produit connu, soit enfin un produit accessible par un procédé connu. Le produit de formule IV peut être obtenu en faisant réagir un produit de formule (VII) AH (VII) dans laquelle A a la signification donnée précédemment avec un produit de formule (VIII) dans laquelle R1, R2 et m ont la signification donnée précédemment et Z représente un groupement protecteur conventionnel en présence d'une base tertiaire et d'un chloroformiate d'alcoyle, puis en clivant le groupement protecteur Z selon les méthodes usuelles pour obtenir le produit de formule IV correspondant. Ce procédé est notamment décrit par O. ABOULWAFA et al., Eur. J. Med. Chem., 1986, 21, 493-497. Les groupements protecteurs conventionnels sont notamment choisis parmi les radicaux benzyloxycarbonyle (CBZ), tertiobutoxycarbonyle (BOC). Le chloroformiate d'alcoyle est notamment le chloroformiate d'isobutyle. Les produits de formule VII ou de formule VIII sont soit des produits connus, soit des produits accessibles à partir de produits connus, par la mise en oeuvre d'un procédé connu. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Dans une solution agitée, maintenue à -20'C, contenant 21,6 g (132 mmoles) d'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanoique (RN 130432-36-9) dans 800 g de tétrachlorure de carbone, on introduit une solution de 18,1 g (132 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle dans 50 g de tétrachlorure de carbone. L'introduction terminée, on abandonne le milieu réactionnel 20 minutes à 20'C puis on introduit en maintenant la température à -20'C, une solution de 57,6 g (569 mmoles) de triéthylamine anhydre dans 160 g de tétrachlorure de carbone. Après 16 heures de repos à -20'C, on introduit dans le milieu réactionnel agité, maintenu à -20'C, par fraction de 1 g, 35,1 g (146 mmoles) de chlorhydrate de L-glycyl-3 méthoxycarbonyl-4 thiazolidine-1,3 (R. NEHER et al, Helv. Chim. Acta., 1946, 29, 1815-29, [a]D= -122-, c = 2,35 eau, à 22 C). L'introduction terminée, on maintient le milieu réactionnel 2 heures à -20'C, puis 2 heures de -20'C à +20'C et enfin 14 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 250 g de dichlorométhane, lavé avec 250 g d'eau, décanté, et la phase organique est ensuite concentrée à sec sous vide. Le résidu repris dans 250 g de dichlorométhane, est lavé successivement avec 215 g d'acide chlorhydrique 1M et deux fois 200 g d'eau puis les phases organiques sont concentrées à sec sous vide. Le résidu (32 g) est ensuite chromatographié sur une colonne de 700 g de silice préparée à l'heptane, avec élution avec un mélange heptanedichlorométhane (10-90 v/v). Les fractions contenant le produit cherché sont réunies puis concentrées à sec. On obtient ainsi 5,1 g de diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N [(méthoxycarbonyl-4 thiazolidinyl-3) carbonylméthyl] propionamide, isomère (L) sous forme de cristaux inco lores présentant un point de fusion de 40 C et un [a] D = -92 + 1 (c = 0,37, EtOH - HCl 1M, 9/1 V/v, à 22 C) soit un rendement de 11 % de la théorie calculée par rapport à l'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanoique mis en oeuvre. Microanalyse C12HgN307S M = 349,37 C% H% N & S% 0% calculés 41,26 5,48 12,03 9,18 32,06 trouvés 41,1 5,5 11,9 9,1 Les spectres IR, RMN 1H et 13C et de masse sont en accord avec la structure proposée. EXEMPLE 2 On reproduit l'exemple 1 en utilisant 20 mmoles d'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanoïque et 18,5 mmoles de chlorhydrate de N-glycyl pipéridine (RN 5437-48-9). On obtient ainsi 10,8 mmoles de diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(piperidinyl-l) carbonylméthyl)] propionamide. Les spectres IR et RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure proposée. EXEMPLE 3 On reproduit l'exemple 1 en utilisant 36 mmoles d'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanoique et 33 mmoles de chlorhydrate de (L)N-glycyl prolinate de méthyle (RN 71067-41-9). On obtient ainsi 15,3 mmoles de (L)diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[ (méthoxycarbonyl-2 pyrrolidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide sous la forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 70'C et un [a]D = -95 + 1 (c = 2,52 eau à 20'C). Les spectres IR et RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure proposée. EXEMPLE 4 En opérant selon le procédé décrit par O. ABOULWAFA et al (loc. cit.) en utilisant 78 mmoles de Boc glycine, 78 mmoles de thiomorpholine et 78 mmoles de chloroformiate d'isobutyle, on obtient 69 mmoles de Boc N-glycylthiomorpholine présentant un point de fusion de 138-C. EXEMPLE 5 On traite à OC une suspension de 69 mmoles de Boc N-glycylthiomorpholine dans 160 g de méthanol avec 100 g de méthanol contenant 0,5 mole de chlorure d'hydrogène, puis après un repos de 60 heures à la température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. L'huile résiduelle est reprise avec 300 g de dichlorométhane et 200 g d'eau contenant 63 mmoles d'hydroxyde de sodium, on décante et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et enfin traitée avec une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate du produit cherché cristallise spontanément. On obtient ainsi 22,3 moles de chlorhydrate de N-glycyl thiomorpholine sous forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 258 C. EXEMPLE 6 Dans une solution de 17,6 mmoles de chlorhydrate de N-glycylthiomorpholine dans 15 g de dichlorométhane, on introduit successivement 17,6 mmoles de triéthylamine anhydre, puis une solution de 17,6 mmoles d'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanoique dans 30 g de dichlorométhane et enfin 17,6 mmoles de dicyclohexyl-1,3 carbodiimide en solution dans 25 g de dichlorométhane. La solution obtenue est ensuite abandonnée deux heures à la température ambiante, on filtre ensuite la dicyclohexylurée formée puis on concentre le filtrat à sec sous vide. L'huile résiduelle est ensuite purifiée par chromatographie sur silice avec élut ion avec un mélange dichlorométhane- n hexane 10-90 V/v. On réunit les fractions contenant le produit cherché puis on élimine les solvants d'élution. On obtient ainsi 2,5 g de diméthyl2,2 nitrooxy-3 N-[(thiomorpholinyl-4) carbonylméthyl] propionamide sous la forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 91 C. Microanalyse CllH19N305S M = 305,36 C% H% N% S% O% calculés 43,27 6,27 13,76 10,50 26,20 trouvés 43,5 6,3 13,5 10,6 Les spectres IR, RMN 1H et 13C, sont en accord avec la structure proposée. EXEMPLE 7 On prépare du chlorhydrate de N-glycyl pyrrolidine par action d'une solution de chlorure d'hydrogène dans du méthanol sur la N-glycyl pyrrolidine (RN 2415295-2). On obtient ainsi un rendement de 97 % de chlorhydrate de N-glycyl pyrrolidine sous la forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 164 + 1'C. EXEMPLE 8 On reproduit l'exemple 6 à partir de 60 mmoles de chlorhydrate de N-glycyl pyrrolidine, 65,5 mmoles de triéthylamine, 66 mmoles d'acide diméthyl-2,2 nitrooxy-3 propanolque et de 60 mmoles de dicyclohexyl-1,3 carbodiimide. On obtient ainsi 34 mmoles de diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(pyrrolidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide présentant un point de fusion de 21 + 3 C. Microanalyse C11H19N3O5 M = 273,29 CZ H% N% O% calculés 48,35 7,01 15,38 29,27 trouvés 48,3 7,1 15,4 Les spectres IR et RMN 1H et 13C sont en accord avec la structure proposée. TESTS PHARMACOLOGIQUES : - Effet vasorelaxant des composés conformes à l'invention sur des vaisseaux isolés. Des rats Wistar adultes, pesant entre 250 et 350 g, sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (30 mg/kg). L'aorte thoracique est prélevée rapidement et placée dans une solution de tampon bicarbonate de type Krebs-Ringer réfrigérée et oxygénée (composition [mM] : NaCl, 118 ; KCl, 4,7 ; CaCl2, 2,5 MgSO4, 1,2 ; KH2PO4, 1,2 ; NaHCO3, 25,0 ; EDTA calcium disodique, 0,026 ; glucose, 11,1). L'aorte est disséquée dans le but d'enlever le tissu conjonctif, puis sectionnée en 6 anneaux (longueur 5-10 mm). L'enthothélium est ôté par abrasion modérée de la surface intimale des segments aortiques à l'aide d'une paire de pinces. Ces segments sont ensuite placés entre deux crochets dans une cuve à organes isolés remplie de 25 ml de tampon bicarbonate (pH 7,4) thermostatée à 37 C et oxygénée à l'aide d'un mélange 95 % 02-5 % CO2 (pH 7,4). Un des crochets est fixé à un point fixe, tandis que le second est raccordé à un transducteur, dans le but de mesurer les variations de tension isométrique (exprimées en grammes). Après une période d'équilibration de 30 min, les segments sont étirés progressivement de façon à atteindre le niveau de tension basale pour lequel la réponse contractile à la noradrénaline (10-7 M) est maximale (tension optimale ; moyenne 2 g). L'absence d'endothélium est vérifiée par addition d'une concentration unique d'acétylcholine (10-6 M), après précontraction des vaisseaux par la noradrénaline (10-7 M). L'intégrité du muscle lisse vasculaire est également vérifiée en ajoutant une concentration unique d'un vasodilateur dont la réponse est indépendante de la présence de l'endothélium, le SIN-1 (10-5 M). Après cette procédure initiale, les aortes sont lavées, équilibrées pendant une période de 30 min, puis de nouveau contractées (noradrénaline 10-7 M). L'effet relaxant de la substance à tester est ensuite évalué en ajoutant des concentrations croissantes de cette substance (de 10-8 à 10-4 M). Le maximum d'inhibition de la contraction provoquée par la nodrénaline (exprimée en pourcentage) est ensuite cal culé ("relaxation maximale"). Lorsque cette relaxation maximale est supérieure à 50 %, la concentration de substance testée produisant une inhibition de 50 % de la contraction maximale (IC50) est calculée. Le Tableau I suivant rassemble les IC50 et les pourcentages de relaxation maximale des différents composés testés. TABLEAU I Vaisseaux isolés in vitro (relaxation) N du composé Icso(t1N) Effet maximum (%) Exemple 1 1 100 Exemple 2 83 55 Exemple 3 3 100 Exemple 6 87 55 Exemple 8 > 100 44 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Nitrates organiques de formule (I) dans laquelle - A représente un radical de formule (II) où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle en C1-C4, cycloalcoyle en C5-C6 ou un groupe ment -COY où Y représente un groupement hydroxyle, alcoxyle en C1-C4, amino, dialcoylamino, monoalcoyl amino. D représente une simple liaison, un atome de soufre ou un groupement - NR4- dans lequel R4 représente un grou pement alcoyle en C1-C4, E représente une simple liaison ou un groupement ortho benzèno, cyclopentane-1,2 diyl, cyclohexane-1,2 diyl, 1,3-dithiolane-2,2 diyl, cyclohexylméthane-l,1 diyl, cyclohexylthiométhane-l, 1 diyl, bicyclo [2,2,2] octane 2,2 diyl, q et t, identiques ou différents, représentent 0,1 ou 2, avec la condition que D,E q et t soient choisis parmi les valeurs données ci-dessus de manière à ce que l'hétérocycle représenté par la formule (II) soit un hétérocycle à 5,6 ou 7 chaînons. - B représente un groupement dialcoylméthane-l,l diyl, cyclohexane-1,4 diyl ou méthylène, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C4, - m, n et p, identiques ou différents, représentent 0, 1, 2 ou 3, sous leurs différentes formes stéréoisomères possibles et/ou tautomères éventuelles. 2 ) Nitrates organiques selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I), A représente les radicaux univalents des composés suivants, par enlèvement d'un hydrogène à l'atome d'azote du cycle : pyrrolidine, pipéridine, N-méthyl pipérazine, thiomorpholine, proline, cyclohexyl4 proline, phénylthio-4 proline, acide tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarboxylique-l, acide tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarboxylique-3, acide octahydro indolecarboxylique-2, acide dihydro-2,3 indolecarboxylique-2, acide thiomorpholinecarboxylique-3, acide thiazolidine1,3 carboxylique-4, acide thia-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinecarboxylique-2, acide dithia-1,4 aza-7 spiro [4,4] nonanecarboxylique-8, acide octahydrocyclopenta[b] pyrrolcarboxylique-2, acide spiro [bicyclo(2,2,2) octane2 pyrrolidine-3'] carboxylique 5' et leurs esters de méthyle ou d'éthyle, sous leurs différentes formes stéréoisomères possibles et/ou tautomères éventuelles. 3 ) Nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il correspond au diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N [(méthoxycarbonyl-4 thiazolidinyl-3) carbonylméthyl] propionamide, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 4 ) Nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il correspond au diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(piperidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide. 5 ) Nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il correspond au diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(thiomorpholinyl-4) carbonylméthyl] propionamide. 6 ) Nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il correspond au diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(méthoxycarbonyl-2 pyrrolidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide, sous ses formes racémiques et optiquement actives. 7 ) Nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il correspond au diméthyl-2,2 nitrooxy-3 N-[(pyrrolidinyl-l) carbonylméthyl] propionamide. 8 ) Procédé de préparation d'un nitrate organique de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (III) 02N-O-(CH2)p B-(CH2),-COOH (III) dans laquelle B, n et p ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un produit de formule (IV) dans laquelle A, R1, R2 et m ont la signification donnée à la revendication 1, en présence d'un agent de condensation et d'une base tertiaire pour obtenir le produit de formule (I) correspondant. 9 ) Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent de condensation est la dicyclohexyl-1,3 carbodiimide. 10-) Procédé de préparation d'un nitrate de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (III) avec le chloroformiate d'isobutyle en présence de triéthylamine afin d'obtenir l'anhydride mixte correspondant que l'on fait réagir ensuite sans l'isoler avec un produit de formule (IV) en présence de triéthylamine, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant. 11') Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un nitrate organique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.