Brevet FR2698629A1 — publié le 19940603

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONIIENNENT La présente invention concerne de nouveaux taxoldes de formule générale: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à il atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoule contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chatons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent etre éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou b-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aLkylamino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou b-naphtyles ou bien un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone. Selon la présente invention, les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, par action d'un isocyanate de formule générale: R1-N=C=O (III) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1 et G2 sont définis comme précédemment,suivie du remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène. Généralement, la réaction de l'isoeyanate de formule générale (III) sur le produit de formule générale (11) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des urées. I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne,diisopropyléther, méthyl t.butyl éther), les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés (pentane, hexane, heptane, dichlorométhane), les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogénés (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles aliphatiques (acétonitrile) à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence voisine de 20"C. Les radicaux G1 et G2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux triaikylsilyles, dialkylarylsilyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties allyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles. Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (il), des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 représentant un radical silylé peut être effectué en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogénés (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température compnse entre - 10 et 600C, de préférence entre 15 et 30"C. L'acide minéral peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (il), des groupements protecteurs G1 et G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, 11 acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu en traitant, par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide formique) éventuellement dans un alcool contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) à une température comprise entre 0 et 50"C, un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1 et G2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînions. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par estérification d"un produit protégé de formule générale: dans laquelle G1 et G2 sont définis comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyndine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 900C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 900C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80"C. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 400C. L'ester de formule générale (Vm) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale: dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sous forme d'un diall:yl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1 et R5 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort minéral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un isocyanate de formule générale (m) sur un ester de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogéné) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 500C. Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester). Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahydrofuranne) à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ. L'époxyde de formule générale (XIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, et R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 C et 250C. Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale: Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale: dans laquelle Hal, R6 et R7 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé. Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25"C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore). Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacétique, sur l'oxazolidinone correspondante. Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué. Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 Go en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 to en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuellement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80"C. L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars. Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment. Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule Rs-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide. De préférence, on effectue ralcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel. Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et R8 représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R,4S de formule générale (XIX) des autres diastéréoisomères. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10 C et 200C. La séparation du diastéréoisomère 3R,4S peut être effectuée par cristallisation sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle. Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale: dans laquelle R8 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes). Le produit de formule générale (XX) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977). Le produit de formule générale (VI) dans laquelle G1 et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux trichloro2,2,2 éthoxycarbonyle et (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle peut être obtenu par action d'un halogénoformiate de formule générale: Z-CO-O-R9 (XXII) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et Rg représente un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2, sur la baccatine ffi ou la désacétyl-l0 baccatine III Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en présence d'une base organique choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires (triéthylamine) et la pyridine à une température comprise entre 0 et 400C, de préférence voisine de 20"C. Le produit de formule générale (VI) dans lequel G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle peut être obtenu par action d'un halogénosilane de formule générale: Z1-Si(R10)3 (XXIII) dans laquelle Z1 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et les symboles R1o, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente de préférence un radical phényle, ou un radical aryle représentant de préférence un radical phényle, sur la baccatine III ou la désacétyl-l0 baccatine m pour donner un produit de formule générale: dans laquelle R et R10 sont définis comme précédemment, qui est éventuellement acétylé. Généralement, l'action de l'halogénosilane de formule générale (XXIII) sur la baccatine ffi ou la désacétyl-10 baccatine III s'effectue à une température voisine de 20"C en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig. L'acétylation éventuelle est généralement effectuée au moyen de chlorure d'acétyle en opérant à une température voisine de 0 C dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Ar, R1, G1 et G2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide pour donner un produit de formule générale (W) dont les groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 sont remplacés par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Le traitement en milieu acide est effectué au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogénés (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre - 10 et 60"C.. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxyméthyle, (13-triméthylsilyloxy) méthyle, tétrahydropyranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I). L'estérification peut être réalisée dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification du produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale (VII). Le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 du produit de formule générale (XXVI) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque G1, G2 et/ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40"C lorsque G1, G2 et/ou G3 représentent un radical silylé. Lorsque G3 représente un groupement -CH2-Ph, il est nécessaire de remplacer ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, après avoir remplacé les groupements protecteurs G1 et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. L'acide de formule générale (XXV) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R5 et G3 sont définis comme précédemment. Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 400C. L'ester de formule générale (XXwI) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., X, 46-50 (1986), à partir d'un produit de formule générale (X). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, À7 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mssg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 0,397 g d'amino--3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5P,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a dans 15 cm3 d'acétonitrile, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,054 cm3 dtisoeyanate de t.butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20"C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient 0,50 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 45 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 30 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa).On obtient ainsi 0,42 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 0,70 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-li yle-13a dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et de 20 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température de 60"C. On ajoute alors 2,1 g de zinc en poudre et agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 60"C. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, on filtre sur célite. Le verre fritté est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane.Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Au résidu obtenu, on ajoute 25 cm3 d'eau distillée. Le solide apparu est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 kPa) à 200C pendant 16 heures. On obtient 0,535 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 35 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 5 heures.On obtient ainsi 0,305 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) d'acétoxy4 benzoyloxy- 2a époxy-513,20 trihydroxy-1,713,1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -49" (c=0,10 ; méthanol) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CD Cl3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H,: CH3 16 ou 17); 1,24 [s, 2H,: CH 16 ou 17 et C(CH3)3] ; 1,76 (s, 3H: CH? 19); 1,80 à 1,95 [mt, 1H: -(CH)- 6]; 1,84 (s,1H: -OH 1); 1,87 (s, 3H: CH3 18); 2,26 (mt, 2H: -CH2- 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3) ; 2,56 [mt, 1H : -(CH)- 6]; 3,81 (mf, 1H: -OH 2'); 3,90 (d,lH, J =7: - 3); 4,20 [d, 1H, J = 8 : -(CH)- 20]; 4,24 (mt, 1H: -H 7); 4,28 (s, 1H: -OH 10); 4,32 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20]; 4,54 (s, 1H: NH-) ; 4,63 (s, large, 1H: -H2') : 4,95 (d large, 1H, J= 10 : -H 5); 5,23 (s, 1H : -H 10); 5,24 (d, lH, J = 10 : -NH- 3'); 5,35 (dd, 1H, J = 10 et 3 : -H 3'); 5,69 (d, 1H, J =7:-H2) ;6,20 (t, îH,J=9:-H13) ;7,25à7,45 [mt,5H:-C6Hsen3' (-H2àH 6)]; 7,52 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6Hs (-H 3 et H 5)]; 7,63 [t, 1H, J= 7,5 : OCOC6Hs (-H4)] ; 8,12 [d, 2H, J =7,5: -OCOC6Hs (-H 2 etM 6)]. L'amino--3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2a époxy-5fi,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7,10f3 taxène-Il yle-13a peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale.Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de reau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 to de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF.D'autres agents clamiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à 11 azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo giques du malade considéré. I1 est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mgRg. Par voie intrapéntonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mglkg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mgikg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mgRg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mgikg. I1 est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et I cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux taxoides de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et Ar représente un radical aryle. 2 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels: R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloaIcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles contenant I à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ar représente un radical phényle ou a- ou b-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxyc arbonylamino, amines, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou b-naphtyles ou bien un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et Ar représente un radical phényle. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on fait agir un isocyanate de formule générale: R1-N=C=O dans laquelle R1 est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1 et G2 sont définis comme précédemment,puis remplace les groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène, et isole le produit obtenu. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isoeyanate dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogénés et les nitriles aliphatiques à une température comprise entre 0etet500C. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les groupements protecteurs des fonctions hydroxy sont choisis parmi les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyI-2 propoxy)-2 carbonyle, triaikylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle et triarylsilyle dans lesquels les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radicaux phényles. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que, lorsque G1 etlou G2 représentent un radical silylé, leur remplacement par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 600C. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange. 9 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles. 10 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que, lorsque G1 et G2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, leur remplacement par un atome d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60"C ou bien au moyen d'un acide minéral ou organique en solution dans un alcool aliphatique ou dans un ester aliphatique en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. 11 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1,2 ou 3 caractérisé en ce que l'on traite en milieu acide un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou3, G1 et G2 sont définis comme dans lune des revendications 4 ou 5 et R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, dont on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène et isole le produit obtenu. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le traitement milieu acide est effectué au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou organique tel que l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique ou l'acide p.toluènesulfonique, utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, ou l'isopropanol, les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le diisopropyléther ou le méthyl t.butyléther, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les nitriles tels que l'acétonitriles à une température comprise entre - 10 et 600C. 13 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 est effectué dans les conditions des revendications 7, 8, 9 ou 10. 14 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie au moyen d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou d'un dérivé activé de cet acide sur un produit de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, puis remplace les groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène et isole le produit obtenu. 15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'acide libre en opérant en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre - 10 et 900C. 16 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'anhydride en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 900C. 17 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en opérant en présence d'une base choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 800C. 18 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle;;, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque G1,G2 et/ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou par traitement en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température compnse entre 0 et 400C lorsque G1, G2 et/ou G3 représentent un radical silylé. 19 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que, lorsque G3 représente un radical -CH2-Ph, on effectue d'abord le remplacement des groupements G1 et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions de la revendication 18 avant de remplacer le groupement G3 par hydrogénolyse. 20 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1,2 ou 3 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.