Brevet FR2703250A1 — publié le 19941007

NOUVELLES CONPOSITIONS PCEUTIQUES A BASE DE BISMUTH ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé du Bismuth. Elle a plus particulièrement pour objet, des compositions pharmaceutiques à base de Bismuth, présentées sous forme pulvérulente, mucilagineuse ou gélifiable, en vue d'une administration facile ou agréable du principe actif. L'invention concerne spécifiquement des compositions pharmaceutiques à base de Bismuth sous forme pulvérulente caractérisées en ce qu'elles renferment une association d'un sel de Bismuth insoluble dans l'eau et d'un agent gélifiant ou mucilagineux d'origine végétale dispersé dans un véhicule ou excipient inerte, non-toxique, adapté à l'administration par voie digestive. On sait que la thérapeutique des troubles digestifs par la bismuthothérapie qui était sensiblement tombée dans l'oubli par suite de la suspension des AMH pour les spécialités phamaceutiques à bese de sels de Bismuth, vient de connaitre un renouveau substantiel, récemment, pa suite des résultats intéressants obtenus par administration de doses réduites pour l'éradication des infections dues à Campylobacter (Helicobacter) pylori, agent causal important des ulcères de l'estomac ou du duodenum ou comme agent responsable des rechutes d'ulcères après consolidation par les agents anti-histaminiques H2. On a déterminé que l'élimination des infections à Campylobacter pouvait s'effectuer soit par un traitement utilisant uniquement un sel de Bismuth soit par un traitement associant un ou plusieurs agents antibactériens à un sel de Bismuth. C'est ainsi qu'on a préconisé une association triple Amoxicilline/Metronidazole/sel de Bismuth, pour obtenir après deux mois de traitement, la disparition quasi-totale (éradication) de l'infection à Campylobacter. En effet, la monothérapie avec un sel de Bismuth n'entrain la disparition de Campylobacter que dans un tiers des cas et, ceci est insuffisant pour éliminer l'agent bactérien causal. La faiblesse de la monothérapie peut résulter de l'élimination trop rapide du Bismuth de la paroi stomacale. Celle-ci peut impliquer l'absence suffisante d'adhérence des sels de Bismuth sur la surface de la muqueuse stomacale. En effet, on utilise à chaque fois, des doses faibles de Bismuth (50 mg en moyenne) pour éviter les risques de toxémie encourus précédemment avec des doses élevées de sels de Bismuth, micronisés comme cela était le cas il y a 15 ou 20 ans. La dilution du sel de Bismuth dans le suc gastrique est importante et tend à provoquer un lessivage de la paroi, faute d'une adhérence suffisante. En quelque sorte, l'ingestion d'une préparation à base de sel de Bismuth, entraine une projection sur la surface de la paroi stomacale qui ne se maintient étalée que pour autant que les contractions de la couche musculaire ou le brassage du bol alimentaire n'amène pas ltentrainement de la petite couche de sel de Bismuth déposée sur la paroi. Dans ces conditions, il était intéressant de chercher une nouvelle présentation des sels de Bismuth qui soit adhérente à la paroi stomacale et qui, de ce fait, maintienne pendant une période plus prolongée, le sel de Bismuth sur celle-ci, pour assurer un effet antibactérien plus marqué. Ceci a été réalisé selon l'invention en additionnant un sel insoluble de Bismuth d'un agent mucilagineux ou gélifiant d'origine végétale bactérienne ou synthétique de façon à réaliser un gel adhérent dans l'estomac. L'invention consiste donc dans la réalisation de forcies pharmaceutiques gélifiables ou dispersibles qui consistent en un mélange d'un sel de Bismuth basique insoluble dans l'eau et d'un agent gélifiant puis dilution avec un diluant ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable, adapté à l'administration par voie digestive. Le sel de Bismuth insoluble dans l'eau est un sel basique, c'est-à-dire un composé pour lequel la stoéchiométrie n'est pas respectée et où la teneur en Bismuth est plus élevée que celle définie par la règle des valences. C'est le cas du nitrate basique de Bismuth, du carbonate basique de Bismuth, du phosphate basique de Bismuth, du sous gallate basique de Bismuth, du sous-citrate basique de Bismuth ou de l'iodo-oxy quinoléinate de Bismuth, du lactate basique de Bismuth, du l'acétate basique de Bismuth, du tannate basique de Bismuth, du salicylate basique de Bismuth ou du valérate basique de Bismuth. Ces composés ont en commun une teneur en Bismuth dans la combinaison supérieure à 50%, et le plus souvent comprise entre 60 et 80%, une très faible solubilité dans l'eau, une insolubilité dans les solvants organiques et une faible réaction alcaline au contact de l'eau, par suite de la présence d'oxyde de Bismuth dans la molécule. Un sel de Bismuth préféré est le sous-citrate colloidal de Bismuth. L'agent gélifiant qui est incorporé dans le mélange est une gomme d'origine végétale et spécifiquement la gomme Guar produite par Cyamopsis tétragonalobus ou lrextrait d'Ispaghul pulvérulent. La gomme Guar est une préparation utilisée couramment comme laxatif de charge à des doses relativement élevées (5 à 15 g à chaque prise). Dans les présentes compositions, selon l'invention, la teneur en agent mucilagineux est beaucoup plus faible. Elle s'échelonne de 0,100 g à 0,600 g par prise unitaire. L'effet recherché est donc tout à fait différent de celui préalablement visé avec les préparations à base de gomme Guar (cf. brevet français 2.621.820) Une forme préférée de gomme Guar est la forme micronisée et particulièrement celle décrite dans le brevet européen nO 241.710 Jusqu'ici, l'emploi de cette forme micronisée à des fins alimentaires (coupe-faim) ou à des fins thérapeutiques (laxatif) était restée très discrète car on n' avait pas envisagé d'autres emplois. Ce nouvel emploi de la gomme Guar micronisée, en tant qu'agent favorisant l'adhésivité du Bismuth sur la paroi gastrique, constitue un progrès sensible dans l'utilisation de cet agent mucilagineux. A la place de la gomme Guar, il est possible d'utiliser la gomme Xanthane produite par culture de Xanthomonas et même un poly-acrylamide tels que ceux déctits sous la dénomination Separan NP 10, Separan NP 30 ou Purifloc, selon les qualités. Une préférence est naturellement accordée aux produits présentant une qualite pharmaceutique, crest-i-dire pratiquement dépourvus de monomères ou d'oligomères ainsi que d'agents basiques. On peut aussi utiliser comme agent gélifiant, un polymère d'acide acrylique comme les Carbopol 934, 941 ou 952. Ces carbonates, qui se gélifient à partir de pH 6,0, nécessitent la mise en suspension du sel de Bismuth dans une solution aqueuse d'un agent basique comme une alcanolamine ou une amine aliphatique, et l'adjonction dosée de dispersion de Carbopol dans un solvant aqueux jusqu'à forsatton du gel. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'évolution du pH de la suspension de façon ê eviter de se trouver dans une zone de pH où le sel de Bismuth pourrait courir le risque d'être converti en un dérivé soluble danns l'eau. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention, renferment un mélange de sel basique de Bismuth et de la poudre micronisie de gomme Guar en addition ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquementacceptable. L'excipient est > en règle générale, un diluant soluble ou insoluble dans lreau comme le lactose, le sorbitol, le phosphate de calcium, le phosphate de magnésium, le sulfate de calcium ou bien les celluloses microcristalrines, l'amidon, le talc ou le stéarate de magnésium ou la silice colloidale. Le véhicule est, de préférence, un dispersant inerte qui n'agit pas sur la gomme Guar pour la faire gonfler, comme par exemple le glycérol ou le sirop de sucre. On peut ajouter également des agents dispersants tensio-actifs comme les polymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène (Pluronic) ou les sucrose esters. On peut y ajouer des agent de sapidité, des agents édulcorants et/ou des agents aromatisants de manière à faciliter l'ingestion. D'une manière générale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de 0,025 g à 0,250 g d'un sel basique de Bismuth et de 0,100 g à 0,400 g du produit gélifiant par prise unitaire. Une forme particulièrement préférée renferme de 0,05 à 0,15 g d'un sel de Bismuth et de 0,200 à 0,300 g d'agent gélifiant. Les formes pharmaceutiques préférées sont les comprimés nus ou enrobés, les sachets de poudres aromatisées ou non, les granulés, les gels, les suspensions buvables ou les poudres réparties en gélules. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I SACHETS DE POUDRE sous-citrate basique de Bismuth .......... 60 g gomme Guar micronisée ..................... 100 g silice colloidale ................... 4 g lactose........................... 246 g essence de menthe déterpénée .............. 0,1 ml pour 1000 sachets de poudre EXEMPLE II GELULES DE POUDRE Carbonate basique de Bismuth ............... 50 g gomme Guar micronisée .................... 100 g silice colloidale ...................... 5 g Carbonate de calcium lourd ............ 100 g Stéarate de magnésium ................ 10 g pour 1000 gélules EXEMPLE III GELULES DE POUDRE Carbonate basique de Bismuth ............. 50 g . Polyacrylamide commercialisé sous la dénomination PURIFLOC ................. 20 g Cellule microcristalline ................. 130 g silice colloidale ..................... 5 g stéarate de magnésium .................. 15 g pour 1000 gélules EXEMPLE IV COMPRIMES A 0,050 g DE BISHUTH Sous-citrate de Bismuth ................... 88 g gomme Guar micronisée .................... 140 g Lactose........................... 35 g Ethyl cellulose................... 15 g Hydroxypropyl cellulose........... 15 g Talc.............................. 7 g pour 1000 comprimés terminés au poids moyen de 0,30 g EXEMPLE V SACHETS DE POUDRE Sous-citrate de Bismuth ...................... 110 g gomme Guar micronisée ............ 110 g Polyvinyl polypyrolidone pontée ......... 20 g Amidon de maïs ............... 180 g Carboxyméthyl cellulose sodique ......... 15 g Poylvinyl pyrolidione excipient ................... 15 g silice colloidale .................... 25 g Lactose............................................ 1200 g Polyétylène glycol 1000 .................. 20 g Arome citron q.s pour 1000 sachets de poudre EXEMPLE VI GEL DE BISMUTH On prépare une suspension de 110 g de sous-citrate de Bismuth dans 400 ml d'eau dans laquelle on ajoute 25 g de polyéthylène glycol 1000. On prépare, par ailleurs, un mélange de 120 g de gomme Guar micronisée, de 30 g de carboxyméthyl cellulose réticulée (Croscarmellose sodique) et de 15 g de silice colloidale (Aérosil 200). Ce mélange est dilué dans 200 ml de glycérol jusqu'à obtention d'un lait homogène très visqueux. Cette suspension est ajoutée progressivement sous forte agitation à la suspension de sous-citrate de Bismuth préparée précedemment. Le gel épais résultant est réparti en 500 sachets, fermés étanches, d'un poids moyen de 1,20 g. EXEHPLE VII SACHETS DE POUDRE Poudre d'Ispaghul tamisée sur tamis de maille 400 um ...................... 250 g Sous-nitrate de Bismuth............... Polymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène.................. .Lactose ............................. .Silice colloîdale.................... .Arôme orange q.s. ................... pour 1000 sachets REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - De nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un sel basique de Bismuth et un agent gélifiant pui addition d'un diluant ou d'un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable adapté à l'administration par voie digestive. 2 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le sel basique de Bismuth est choisi parmi le nitrate basique de Bismuth du carbonate basique de Bismuth, du phosphate basique de Bismuth, du sous gallate basique de Bismuth, du sous-citrate basique de Bismuth ou de l'iodo-oxy quinoléinate de Bismuth, du lactate basique de Bismuth, du l'acétate basique de Bismuth, du tannate basique de Bismuth, du salicylate basique de Bismuth ou du valérate de Bismuth. 3 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 danns laquelle le sel basique de Bismuth est le sous-citrate de Bismuth. 4 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle l'agent gélifiant est une gomme d'origine végétale, bactérienne ou un polymère gélifiant. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle l'agent gélifiant est la gomme Guar. 6 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 ou la revendication 50 dans laquelle l'agent gélifiant est une gomme Guar micronisée. 7 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle l'agent gélifiant est la gomme Xanthane. 8 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle l'agent gélifiant est un polymère d'acide acrylique ou d'amide acrylique. 9 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 80 dans laquelle, la teneur en sel basique de Bismuth varie de 0,025 à 0,250 g par prise unitaire. 10Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 90 dans laquelle la teneur en produit gélifiant varie de 0,100 à 0,400 g par prise unitaire.