Brevet FR2706891A1 — publié le 19941230

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'utilisation orale contenant un sel d'acide S(+)-2-(4-isobutylphényl)- propionique avec un aminoacide basique et, plus particu- lièrement, elle est relative à une composition pharma- ceutique pour l'utilisation orale contenant le sel d'acide S(+)-2-(4isobutylphényl)propionique avec un aminoacide basique choisi entre la L-arginine et la L- lysine. L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est un médicament antiinflammatoire non stéroïdique connu (Index Merck, XIème Edition, n 4812, page 776) dont l'appellation internationale non protégée est l'Ibuprofène. Pour les besoins de clarté et de simplicité, on rapporte ici ci-après la terminologie qui sera utilisée dans la présente description, sauf indication contraire, pour indiquer l'Ibuprofène, ses formes énantiomères et ses sels avec les aminoacides basiques, ainsi que les significations correspondantes: Ibuprofène = mélange racémique d'acide 2-(4-iso- butylphényl)propionique S(+)-Ibuprofène = (S)-énantiomère d'acide 2-(4-isobu- tylphényl)propionique R(-)-Ibuprofène = (R)-énantiomère d'acide 2-(4-isobu- tylphényl)propionique Sel d'Ibuprofène = sel d'Ibuprofène avec un aminoacide basique Sel de S(+)- Ibuprofène = sel de S(+)-Ibuprofène avec un ami- noacide basique choisi entre la L- arginine et la L-lysine Arginate d'Ibuprofène = Sel d'Ibuprofène avec la L-arginine Lysinate d'Ibuprofène = Sel d'Ibuprofène avec la L-lysine Arginate de S(+)- Ibuprofène - sel de S(+)-Ibuprofène avec la L- arginine Lysinate de S(+)- Ibuprofène = sel de S(+)-Ibuprofène avec la L- lysine. L'Ibuprofène est largement utilisé en thérapie, pour ses propriétés analgésiques, anti-inflam- matoires et antipyrétiques, sous la forme de mélange racémique qui est sous la forme d'un mélange 1/1 des deux énantiomères S(+)-Ibuprofène et R(-)-Ibuprofène. Depuis quelques années, il est connu que le S(+)-Ibuprofène est l'énantiomère pharmacologiquement actif de l'Ibuprofène. Dans la littérature, il est également décrit que l'utilisation de S(+)Ibuprofène permet d'obtenir certains avantages thérapeutiques comparativement à l'administration équivalente d'Ibuprofène. La demande de brevet internationale WO 89/00421 (Sunshine A. et Laska E.M.) décrit, par exem- ple, que le S(+)-Ibuprofène a un effet analgésique plus rapide et, par conséquent, plus long que l'Ibuprofène. D'une façon similaire, la demande de brevet européen n 424 028 (Merck & Co. Inc.) décrit que les sels de S(+)-Ibuprofène avec des aminoacides basiques tels que la L-lysine, la L-arginine, la L-hystidine, la Dlysine, la D-arginine et la D-hystidine permettent d'obtenir un effet analgésique plus rapide et plus long 3- que l'Ibuprofène, que les sels d'Ibuprofène et que le S(+)-Ibuprofène. Dans la demande de brevet européen susmen- tionnée n 424 028, l'effet analgésique plus rapide et plus long est décrit en particulier dans le cas des sels de S(+)-Ibuprofène avec la L-lysine ou la D-lysine. Les demandes de brevet citées suggèrent que l'utilisation de S(+)Ibuprofène en particulier de ses sels avec des aminoacides basiques représente un avan- tage dans le cas du traitement analgésique des douleurs modérées, telles que les douleurs consécutives à une chirurgie orale, des crampes utérines post-partum et la dysménorrhée, du fait de l'apparition plus rapide de l'effet analgésique. De plus, la littérature suggère qu'un tel avantage thérapeutique est particulièrement intéressant à des doses analgésiques faibles. Toutefois, les faibles doses d'Ibuprofène, d'une manière générale inférieures ou égales à 200 mg, ne sont pas thérapeutiquement intéressantes dans le cas du traitement analgésique de douleurs sévères, en particulier lorsque celles-ci sont associées à diffé- rents états inflammatoires. Par conséquent, il y a un besoin important de compositions pharmaceutiques permettant de traiter efficacement et avantageusement des pathologies qui combinent des douleurs modérées et sévères avec des états inflammatoires plus ou moins sévères comme, par exemple, l'ostéoarthrose et les syndromes apparentés, les maladies rhumatismales dégénératives ou inflammatoi- res, le rhumatisme articulaire, la spondylarthrite ankylosante, les maladies rhumatismales périarticulaires et extraarticulaires. Pour le traitement de ces maladies particu- lières, qui dans la plupart des cas nécessitent une thérapie très longue, on utilise des médicaments anti- - 4 - inflammatoires non stéroidiques à des doses élevées pour autant que la dose unique et la dose journalière soient concernées. Par exemple, dans le cas de l'Ibuprofène, les doses journalières thérapeutiques vont de 600 mg à 1800 mg à diviser en une ou plusieurs administrations. On a à présent constaté que les sels de S(+)-Ibuprofène avec des aminoacides basiques et, en particulier, les sels de S(+)-Ibuprofène avec un amino- acide basique choisi entre la L-arginine et la L-lysine montrent des avantages thérapeutiques particuliers lorsque administrés par la voie orale à des doses supérieures à 200 mg, exprimées en teneur de S(+)- Ibuprofène. Par conséquent, le but de la présente in- vention est une composition pharmaceutique pour l'utili- sation orale contenant un sel de S(+)-Ibuprofène avec un aminoacide basique choisi entre la L-arginine et la L- lysine en une quantité, exprimée en S(+)-Ibuprofène, supérieure à 200 mg en mélange avec un support pharma- ceutiquement acceptable. Avantageusement, la quantité de sel de S(+)- Ibuprofène est de 300 mg à 800 mg, exprimée en S(+)- Ibuprofène. Encore plus avantageusement, la quantité de sel de S(+)Ibuprofène est équivalente à 300 mg ou 400 mg de S(+)-Ibuprofène. La composition pharmaceutique pour utilisa- tion orale suivant la présente invention peut être sous la forme solide ou liquide. Des exemples de compositions pharmaceutiques sous la forme solide sont des poudres, des granulés, des comprimés et des capsules. Des exemples de compositions pharmaceutiques sous la forme liquide sont des solutions aqueuses, des sirops et des gouttes orales. Indépendamment de la forme pharmaceutique choisie, le support pharmaceutiquement acceptable peut contenir des agents édulcorants, des agents aromati- sants, des diluants, des agents de désagrégation, des agents lubrifiants et des agents épaississants. Des exemples spécifiques sont les agents édulcorants tels que le saccharose, le sorbitol, le mannitol, la saccharine et l'aspartame, les agents aromatisants tels que les aromates naturels ou du type naturel, les diluants tels que les sucres et les cellu- loses, les agents de désagrégation tels que la poly- vinylpyrrolidone réticulée, le bicarbonate de sodium et le carbonate de sodium, les lubrifiants tels que le stearate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée, le polyethylene glycol, les agents épaississants tels que les celluloses modifiées, l'alcool polyvinylique et la polyvinylpyrrolidone. Avantageusement, la composition pharmaceuti- que objet de la présente invention est sous la forme solide. Encore plus avantageusement, la composition pharmaceutique objet de la présente invention est sous la forme de granulés ou comprimés éventuellement effer- vescents. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion sont préparées suivant des techniques convention- nelles. Comme déjà souligné, la composition conte- nant le sel de S(+)-Ibuprofêne objet de la présente invention montre d'autres avantages thérapeutiques qui la différencient des compositions pharmaceutiques contenant une dose inférieure d'ingrédient actif. Les compositions objet de l'invention permettent d'obtenir une anticipation de l'apparition de l'effet pharmacologique tel que rapporté dans la litté- rature. -6- De plus, les compositions pharmaceutiques objet de l'invention permettent d'atteindre des niveaux de concentration plasmatique maxima de S(+)-Ibuprofène sensiblement plus élevés que ceux atteints avec une composition pharmaceutique contenant une dose équiva- lente d'Ibuprofène. Comme rapporté dans les Exemples 6, 8 et 9, les valeurs des concentrations plasmatiques maximales de S(+)-Ibuprofène obtenues après l'administration orale d'une composition pharmaceutique suivant la présente invention contenant une quantité d'ingrédient actif cor- respondant à 400 mg ou 300 mg de S(+)-Ibuprofène, sous la forme d'arginate ou de lysinate de S(+)-Ibuprofène, sont d'environ 15-20 % plus élevées que celles obtenues après l'administration orale d'une composition analogue contenant une quantité d'ingrédient actif correspondant respectivement à 800 mg ou 600 mg d'Ibuprofène, sous la forme d'arginate ou de lysinate d'Ibuprofène. Il va sans dire que, après l'administration orale d'une composition contenant de l'arginate ou du lysinate de S(+)-Ibuprofène, en une quantité correspon- dant à 200 mg de S(+)-Ibuprofène, les valeurs obtenues de concentration plasmatique maximale sont sensiblement égales à celles obtenues après l'administration d'une quantité équivalente respectivement d'arginate ou de lysinate d'Ibuprofène (voir les Exemples 7 et 10). En d'autres termes, les concentrations plasmatiques maximales de S(+)Ibuprofène obtenues après l'administration de 200 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme de sel d'arginine ou de lysine sont les mêmes que celles obtenues en mesurant les concentrations plasmati- ques maximales de S(+)-Ibuprofène après l'administration de 400 mg d'Ibuprofène racémique sous la forme de sel d'arginine ou de lysine. Au contraire, les niveaux de concentrations plasmatiques maximales de S(+ )-Ibuprofène obtenues après -7- l'administration de 300 mg ou 400 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme de sel d'arginine ou de lysine sont sensiblement supérieurs à ceux obtenus en mesurant la concentration plasmatique maximale de S(+)-Ibuprofène après l'administration de 600 mg ou 800 mg d'Ibuprofène racémique respectivement sous la forme de sel d'arginine ou de lysine. Ceci signifie que l'effet pharmacologique du sel de S(+)-Ibuprofène, lorsque administré oralement à des doses supérieures à 200 mg, exprimées en teneur en S(+)-Ibuprofène, est sensiblement supérieur à celui obtenu avec une quantité équivalente de S(+)-Ibuprofène sous la forme du sel d'Ibuprofène correspondant. L'effet des compositions objet de la pré- sente invention a été évalué également dans une étude distribuée au hasard, en double aveugle réalisée sur des patients traités avec une simple dose. Un groupe de patients a été traité avec une solution aqueuse contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène, sous la forme d'arginate de S(+)- Ibuprofène, et un second groupe de patients a été traité avec une solution aqueuse contenant 800 mg d'Ibuprofène, sous la forme d'arginate d'Ibuprofène. Les patients souffraient de douleurs aiguës ou modérées consécutives à une chirurgie stomatologique (extraction dentaire). La vitesse d'apparition de l'effet analgési- que et son efficacité ont été évaluées en considérant l'intensité de la douleur et le degré d'atténuation de la douleur 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 et 6 heures après l'administration et en vérifiant le moment de la dispa- rition de la douleur. Les résultats obtenus ont montré une amélio- ration significative des avantages thérapeutiques obtenus avec l'administration d'une composition suivant la présente invention par rapport à ceux obtenus avec l'administration de la composition pharmaceutique de comparaison. A cet égard, il est important d'insister sur le fait que l'effet amélioré est particulier aux compo- sitions contenant un sel de S(+)-Ibuprofène suivant la présente invention, c'est-à-dire des composition avec une teneur en S(+)- Ibuprofène supérieure à 200 mg; les compositions pharmaceutiques connues contenant des quantités de S(+)-Ibuprofène, sous la forme d'un sel, supérieures ou égales à 200 mg ne montrent pas un effet amélioré de ce type. Du point de vue pratique, ceci permet de diminuer sensiblement les doses à administrer à des patients nécessitant des thérapies avec des doses élevées tout en maintenant le même effet thérapeutique, avec un risque inférieur d'effets secondaires et de toxicité consécutif. Il est évident que ceci représente un avantage thérapeutique remarquable principalement pour ce qui est des thérapies nécessitant l'administration de doses élevées d'ingrédient actif, plusieurs fois répé- tées au cours de la journée et pendant des périodes de temps prolongées. Afin de mieux illustrer la présente inven- tion, les exemples suivants sont donnés à présent. Exemple 1 Préparation d'un granulé contenant de l'arginate de S(+)-Ibuprofène L'arginate de S(+)-Ibuprofène (738 g) a été passé au tamis et introduit dans un mélangeur. On a ajouté du saccharose (2162 g) et un aromatisant (100 g). Apres le mélange, le granulé a été réparti dans des sachets (de chacun 3 g) de telle sorte que la teneur en S(+)-Ibuprofène par sachet soit de 400 mg. - 9 - Ou bien, le granulé a été réparti dans des sachets contenant 1,5 g ou 2,25 g de telle sorte que la teneur en S(+)-Ibuprofène par sachet soit de 300 mg. En travaillant de la même manière, on a préparé à titre de référence des sachets contenant 1,5 g correspondant à 200 mg de S(+)-Ibuprofène. Exemple 2 Préparation d'un granulé de référence contenant de l'arqinate d'Ibuprofène De l'arginate d'Ibuprofène (1476 g) a été passé au tamis et introduit dans un mélangeur. On a ajouté du saccharose (1324 g) et un aromatisant (100 g). Apres le mélange, le granulé a été réparti dans des sachets (de 3 g chacun) de telle sorte que la teneur en Ibuprofène par sachet soit de 800 mg. Ou bien, le granulé a été réparti dans des sachets contenant chacun 1,5 g ou 2,25 g de telle sorte que la teneur en Ibuprofène par sachet soit respective- ment de 400 mg ou 600 mg. Exemple 3 Préparation de comprimés contenant de l'arqinate de S(+)Ibuprofène De l'arginate de S(+)-Ibuprofène (738 g) a été passé au tamis et introduit dans un mélangeur avec du bicarbonate de sodium (300 g), de la polyvinylpyrro- lidone réticulée (60 g) et du stearate de magnésium (8 g). Après le mélange, le granulé a été amené sous la forme de comprimés pesant chacun 1106 mg de telle sorte que chaque comprimé contienne 400 mg de S(+)-Ibuprofène. Exemple 4 Préparation d'un granulé contenant du lysinate de S(+)- Ibuprofène En procédant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en substituant l'arginate de S(+)-Ibuprofène par - 10 - une quantité équivalente de lysinate de S(+)-Ibuprofène, on a préparé des sachets contenant une quantité de S(+)- Ibuprofène correspondant à 400 mg ou 300 mg et des sachets de référence contenant une quantité de S(+)- Ibuprofène correspondant à 200 mg. Exemple 5 Préparation d'un granulé de référence contenant du lysinate d'Ibuprofène En procédant comme décrit dans l'Exemple 2 mais en substituant l'arginate d'Ibuprofène par une quantité équivalente de lysinate d'Ibuprofène, on a préparé des sachets contenant une quantité d'Ibuprofène correspondant à 800 mg, 400 mg ou 600 mg. Exemple 6 Comparaison entre l'arqinate de S(+)-Ibuprofène et l'arginate d'Ibuprofène (400 mq contre 800 mg) Des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme d'arginate de S(+)-Ibuprofène (Préparation A-1), préparé comme décrit dans l'Exemple 1, et des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 800 mg d'Ibuprofène sous la forme d'arginate d'Ibuprofène (Préparation B- i), préparé comme décrit dans l'Exemple 2, ont été adminis- trées en une seule dose orale à 7 sujets d'un âge moyen de 35,2 ans. Chaque sujet était apparemment en bonne santé, en particulier en ce qui concerne les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. Pour l'essai, on a adopté une méthode avec inversion des séries: chaque sujet a reçu deux prépara- tions au cours de deux cessions de traitement réalisées pendant deux semaines différentes en tirant au hasard l'ordre d'administration. Au cours de chacune des deux cessions, des échantillons de base de sang veineux ont été prélevés le matin de chaque sujet dans des condi- tions de jeûne, avant l'administration de la Préparation - l1 - A-1 ou de la Préparation B-1. De plus, des échantillons de sang veineux ont été prélevés 5, 10, 15, 30, 45, 60, , 120, 240 et 480 minutes après le traitement. Du plasma a alors été préparé par centrifugation et conser- vé à -20 C jusqu'au moment de l'analyse. La détermination analytique de l'ingrédient actif dans les échantillons de plasma a été réalisée par une méthode HPLC comme décrit ci-après. Conditions chromatographiques: Appareil: JASCO BIP-1 avec détecteur U. V. UVI DEC-100 v Colonne: Chirale AGP, 100 x 4,0 mm, 5 Dm (Chron Tech) avec une précolonne Chirale AGP x 3,0 mm (Chron Tech) Phase mobile: 0,001M de N,N-diméthyloctylamine dans 0,02N d'hydrogénophosphate de sodium/acétonitri- le = 99/1, pH 6,5 avec NaOH 6M Débit: 1,2 ml/minute Longueur d'onde: 230 nm Référence interne: une solution de p-hydroxybenzoate de pro- pyle dans de l'acétonitrile et du tampon phosphate 0,01M, pH de 7,4. On a ajouté du HCL 3N (150 gil), de la solution de référence interne (50 Sl) et du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (31,25 gl) à du plasma (250 gl). On a ajouté du cyclohexane (5 ml) à la solu- tion et, après un mélange de 15 minutes et une centrifu- gation à 3500 tours par minute, on a séparé la phase supérieure (3 ml) et on a répété l'extraction. Apres évaporation du solvant, on a dissous le résidu dans du tampon phosphate 0,01M de pH 7,4 (250 gl). La solution (50 gl) a été injectée dans le chromatographe. Sous les conditions opératoires décrites, les temps de rétention (TR) sont les suivants: - 12 - R(-)-Ibuprofène TR = 3,5 minutes S(+)-Ibuprofène TR = 4,8 minutes Référence interne TR = 10,2 minutes. Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 1 suivant. Tableau 1 Concentrations plasmatiques moyennes de S(+)-Ibuprofène après traitement oral avec une solution (100 ml) obtenue par dissolution d'un sachet contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène, sous la forme d'arginate de S(+)Ibuprofène (traitement A-l) suivant la présente invention, et après traitement oral avec une solution (100 ml) obtenue par dissolution d'un sachet contenant 800 mg d'Ibuprofène, sous la forme d'arginate d'Ibupro- fène (traitement B-1). Concentrations plasmatiques de Temps de prise d'échantillon S(+)Ibuprofène (gg/ml) (minutes) Traitement A-l1 Traitement B-1 0 0 0 5 19,09 13,65 32,35 25,83 34,40 28,63 35,11 28,91 31,61 31,41 60 30,50 27,75 25,30 23,67 18,16 18,91 240 6,90 10,80 480 2,41 2,74 Paramètres de biodisponibilité On a calculé les paramètres suivants: - l'aire sous la courbe de la concentration plas- matique de S(+)-Ibuprofène du temps "zéro" au temps - 13 - de 480 minutes (AUCobs+AUCO80), exprimée en 4g x min x ml', a été calculée suivant la méthode trapézoïdale (Gibaldi M. et Perrier D., "Pharmacoki- netics", pages 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975). - l'aire sous la courbe de concentration plasmatique de S(+)- Ibuprofène du temps "zéro" à l"'infini" (AUCtot) a été calculée par la formule suivante: AUCot = AUCo80 + AUC48go o AUC48co = concentration à 480 minutes/K, et K, = constante d'élimination - le temps de pic moyen (t,max) exprimé en minutes, a été obtenu à partir de la moyenne de chaque temps de pic - le pic moyen de concentration plasmatique maximale (Cnax) exprimé en gg/ml, a été calculé par la moyenne de chaque valeur de'pic de concentration. Les valeurs des paramètres de biodisponibi- lité sont rapportées dans le tableau 2 suivant. Tableau 2 Valeurs moyennes des paramètres de biodispo- nibilité obtenues après traitement oral avec la prépara- tion A-1, contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène (traite- ment A-i) et après traitement oral avec la préparation B-i, contenant 800 mg d'Ibuprofène (traitement B-1). Paramètres de Traitement Traitement biodisponibilité A-1 B-1 AUCobs (gg x min x ml') 6072 6141 AUCtot (gag x min x ml') 5662 6749 tm, (min) 32,5 35,0 Cn.ax (fg/ml) 40,4 34,3(*) (*) Le résultat s'est traduit par le fait que la valeur C,,x atteinte avec le traitement A-1 était sensi- - 14 - * blement supérieure à celle atteinte avec le trai- tement B-1. Les résultats pharmacocinétiques montrent clairement que le S(+)-Ibuprofène provenant du traite- ment A-1 (administration d'une composition pharmaceu- tique suivant la présente invention) a été absorbé plus rapidement, principalement au cours des premières minutes après l'administration, que le S(+)- Ibuprofène provenant du traitement B-1 et que, de plus, il a atteint des concentrations plasmatiques (C,,,,x) sensi- blement supérieures aux concentrations obtenues avec le traitement de référence (traitement B-l). Exemple 7 Comparaison entre l'arginate de S(+)-Ibuprofène et l'arqinate d'IbuDrofène (200 mg contre 400 mg) Le modèle expérimental décrit dans 1 'Exemple 6 a été répété par l'administration de solutions aqueu- ses (100 ml) d'un granulé contenant 200 mg de S(+)- Ibuprofène sous la forme d'arginate de S(+)-Ibuprofène (Préparation R- 1), préparé comme décrit dans l'Exemple 1, et de solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 400 mg d'Ibuprofène sous la forme d'arginate d'Ibuprofène (Préparation R-2), préparé comme décrit dans l'Exemple 2. Les valeurs de concentration plasmatique de S(+)-Ibuprofène obtenues après l'administration orale de Préparation R-1 (traitement R-1) et après l'administra- tion orale de Préparation R-2 (traitement R-2) sont rapportées dans le Tableau 3 suivant. Tableau 3 Concentrations plasmatiques moyennes de S(+)-Ibuprofène après traitement oral avec la Prépara- tion R-1, contenant 200 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme d'arginate de S(+)-Ibuprofène (traitement R-1) et après traitement oral avec la Préparation R-2, contenant - 15 - 400 mg d'Ibuprofène sous la forme d'arginate d'Ibupro- fène (traitement R-2). Temps de prise Concentrations plasmatiques de TempS dprs (+)- Ibuprofne (g/ml) d'échantillon) p(gg/ml) (minutes) Traitement R-1 Traitement R-2 OO O 0 0 0 10,26 8,92 18,15 16,89 21,03 17,87 30 20,72 18,29 18,07 18,01 15,52 16,07 12,47 13,46 9,82 11,57 240 3,94 4,52 480 1,07 1,69 Les valeurs des paramètres de biodisponi- bilité sont rapportées dans le Tableau 4 suivant. Tableau 4 Valeurs moyennes des paramètres de biodis- ponibilité obtenues après traitement oral avec la préparation R-1, contenant 200 mg de S(+)-Ibuprofène (traitement R-1) et après traitement oral avec la préparation R-2, contenant 400 mg d'Ibuprofène (trai- tement R-2). Paramètres de Traitement Traitement biodisponibilité R-1 R-2 AUCobs (Mg x min x ml-) 3249 3490 AUCto, (gg x min x ml-) 3420 3772 tmax (min) 22, 5 27,5 Cmax (Lg/ml) 23,09 21,55(*) - 16 - (*) Le résultat s'est traduit par le fait que la valeur Cm, atteinte avec le traitement R-1 n'était pas sensiblement différente de celle atteinte avec le traitement R-2. De même, les autres paramètres pharmacociné- tiques concernant le S(+)Ibuprofène obtenus avec le traitement R-1 ne diffèrent pas sensiblement de ceux obtenus avec le traitement R-2. On peut remarquer une tendance vers une absorption anticipée du S(+)Ibuprofène provenant du traitement R-1 comparativement à celui provenant du traitement R-2. Exemple 8 Comparaison entre le lysinate de S(+)-Ibuprofène et le lysinate d'Ibuprofène (400 mg contre 800 mq) On a répété le modèle expérimental décrit dans l'Exemple 6 en administrant des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 400 mg de S(+)-Ibupro- fène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (Préparation A-2), préparé comme décrit dans l'Exemple 4, et des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 800 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibuprofène (Préparation B-2), préparé comme décrit dans l'Exemple 5. Les valeurs de concentration plasmatique de S(+)-Ibuprofène obtenues après l'administration orale de Préparation A-2 (traitement A-2) et après l'administra- tion orale de Préparation B-2 (traitement B-2) sont rapportées dans le Tableau 5 suivant. Tableau 5 Concentrations plasmatiques moyennes de S(+)-Ibuprofène après traitement oral avec la Prépara- tion A-2, contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (traitement A-2) et après traitement oral avec la Préparation B-2, contenant - 17 - 800 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibupro- fène (traitement B-2). Concentrations plasmatiques de Temps de prise d'échantillon S(+)Ibuprofène (gg/ml) d' échantillon (minutes) Traitement A-2 Traitement B-2 0 00 18,5 10,1 33,4 22,4 35,6 25,1 30 37,3 30,0 32,5 31,4 30,0 27,8 25,2 26,4 19,0 23,3 240 7,33 12,6 480 3,09 4,93 Les valeurs des paramètres de biodisponibi- lité sont rapportées dans le Tableau 6 suivant. Tableau 6 Valeurs moyennes des paramètres de biodispo- nibilité obtenues après traitement oral avec la prépara- tion A-2, contenant 400 mg de S(+)-Ibuprofène (traite- ment A-2) et après traitement oral avec la préparation B-2, contenant 800 mg d'Ibuprofène (traitement B-2). Paramètres de Traitement Traitement biodisponibilité A-2 B-2 AUCobs (zg x min x ml-') 6180 7200 AUCtot (Lg x min x m-l-) 6734 8295 tmax (min) 32,0 45,5 C.x (bg/ml) 37,8 30,7(*) - 18 - (*) Le résultat s'est traduit par le fait que la valeur Cmx atteinte avec le traitement A-2 était sensible- ment supérieure à celle atteinte avec le traitement B-2. Les résultats pharmacocinétiques montrent clairement que le S(+)-Ibuprofène provenant du traite- ment A-2 (administration d'une composition pharmaceuti- que suivant la présente invention) a été absorbé plus rapidement, principalement au cours des premières minutes après l'administration, que le S(+)-Ibuprofène provenant du traitement B-2 et que, de plus, il a atteint des concentrations plasmatiques (Coax) sensible- ment supérieures aux concentrations obtenues avec le traitement de référence (traitement B-2). Exemple 9 Comparaison entre le lysinate de S(+)-Ibuprofène et le lYsinate d'Ibuprofène (300 mg contre 600 mg) On a répété le modèle expérimental décrit dans l'Exemple 6 en administrant des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 300 mg de S(+)-Ibupro- fène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (Préparation A-3), préparé tel que décrit dans l'Exemple 4, et des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 600 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibuprofène (Préparation B-3), préparé tel que décrit dans l'Exemple 5. Les valeurs de concentration plasmatique de S(+)-Ibuprofène obtenues après l'administration orale de Préparation A-3 (traitement A-3) et après l'administra- tion orale de Préparation B-3 (traitement B-3) sont rapportées dans le Tableau 7 suivant. Tableau 7 Concentrations plasmatiques moyennes de S(+)-Ibuprofène après traitement oral avec la Prépara- tion A-3, contenant 300 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (traitement A-3) et - 19 - après traitement oral avec la Préparation B-3, contenant 600 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibupro- fène (traitement B-3). Concentrations plasmatiques de Temps de prise d'échantillon S(+ )-Ibuprofène (gg/ml) d'échantillonl (minutes) Traitement A-3 Traitement B-3 0 0 0 13,9 8,0 25,1 19,6 15 26,7 20,3 29,0 21,2 24,4 22,6 21,5 20,8 17,0 19,0 120 14,3 17,5 240 6,72 8,64 480 2,15 3,71 Les valeurs des paramètres de biodisponibi- lité sont rapportées dans le Tableau 8 suivant. Tableau 8 Valeurs moyennes des paramètres de biodispo- nibilité obtenues après traitement oral avec la Prépara- tion A-3, contenant 300 mg de S(+)-Ibuprofène (traite- ment A-3) et après traitement oral avec la Préparation B-3, contenant 600 mg d'Ibuprofène (traitement B-3). Paramètres de Traitement Traitement biodisponibilité A-3 B-3 AUCob, (gg x min x ml-') 4615 5250 AUCtot (gg x min x ml-) 4703 6180 tmaX (min) 28,3 44,6 C.,ax (gg/ml) 31,0 24,2(*) - 20 - (*) Le résultat s'est traduit par le fait que la valeur Cmax atteinte avec le traitement A-3 était sensible- ment supérieure à celle atteinte avec le traitement B-3. Les résultats pharmacocinétiques montrent clairement que le S(+)-Ibuprofène provenant du traite- ment A-3 (administration d'une composition pharmaceuti- que suivant la présente invention) a été absorbé plus rapidement, principalement au cours des premières minutes après l'administration, que le S(+)-Ibuprofène provenant du traitement B-3 et que, de plus, il a atteint des concentrations plasmatiques (C,,x) sensible- ment plus élevées que les concentrations obtenues avec le traitement de référence (traitement B-3). Exemple 10 Comparaison entre le lysinate de S(+)-Ibuprofène et le lysinate d'Ibuprofène (200 mg contre 400 mg) On a répété le modèle expérimental décrit dans l'Exemple 6 en administrant des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 200 mg de S(+)-Ibupro- fène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (Préparation R-3), préparé comme décrit dans l'Exemple 4 et des solutions aqueuses (100 ml) d'un granulé contenant 400 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibuprofène (Préparation R-4), préparé comme décrit dans l'Exemple 5. Les valeurs de concentration plasmatique de S(+)-Ibuprofène obtenues après l'administration orale de Préparation R-3 (traitement R-3) et après l'administra- tion orale de Préparation R-4 (traitement R-4) sont rapportées dans le Tableau 9 suivant. Tableau 9 Concentrations plasmatiques moyennes de S(+)-Ibuprofène après traitement oral avec la Prépara- tion R-3, contenant 200 mg de S(+)-Ibuprofène sous la forme de lysinate de S(+)-Ibuprofène (traitement R-3) et - 21 - après traitement oral avec la Préparation R-4, contenant 400 mg d'Ibuprofène sous la forme de lysinate d'Ibupro- fène (traitement R-4). Concentrations plasmatiques de Temps de prise S(+)-Ibuprofène (gg/ml) d'échantillon (minutes) Traitement R-3 Traitement R-4 0 0 0 11,0 8,13 17,9 16,0 15 21,2 20,3 19,8 20,8 17,5 17,7 15,8 17,3 11,9 14,3 120 10,0 12,1 240 5,31 7,03 480 1,90 2,25 Les valeurs des paramètres de biodisponibi- lité sont rapportées dans le Tableau 10 suivant. Tableau 10 Valeurs moyennes des paramètres de biodispo- nibilité obtenues après traitement oral avec la Prépara- tion R-3, contenant 200 mg de S(+)-Ibuprofène (traite- ment R-3) et après traitement oral avec la Préparation R-4, contenant 400 mg d'Ibuprofène (traitement R-4). Paramètres de Traitement Traitement biodisponibilité R- 3 R-4 AUCobs (gg x min x ml-') 3410 4074 AUCo, (gg x min x ml-') 3698 4560 tmax (min) 14,8 28,5 Cmax (4g/ml) 22,3 21,0(*) - 22 - (*) Le résultat s'est traduit par le fait que la valeur atteinte avec le traitement R-3 n'était pas sensi- blement différente de celle atteinte avec le traite- ment R-4. - 23 - REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'utili- sation orale contenant un sel de S(+)-Ibuprofêne avec un aminoacide basique choisi entre la L-arginine et la L- lysine en une quantité, exprimée en S(+)-Ibuprofène, supérieure à 200 mg en mélange avec un support pharma- ceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de sel de S(+)-Ibuprofène est de 300 mg à 800 mg, exprimée en S(+)-Ibuproféne. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de sel de S(+)-Ibuprofène correspond à 400 mg de S(+)- Ibuprofène. 4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est l'arginate de S(+)-Ibuprofène. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est le lysinate de S(+)-Ibuprofène. 6. Composition pharmaceutique pour le traitement de pathologies qui combinent une douleur modérée ou sévère avec des états inflammatoires, ladite composition contenant un sel de S(+)-Ibuprofène avec un aminoacide basique choisi entre la L-arginine et la L- lysine en une quantité, exprimée en S(+)-Ibuproféne, supérieure à 200 mg en mélange avec un support pharma- ceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce que la quantité de sel de S(+)-Ibuprofène est de 300 mg à 800 mg, exprimée en S(+)-Ibuprofène. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce que la quantité de - 24 - sel de S(+)-Ibuprofène correspond à 400 mg de S(+)- Ibuprofène. 9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est l'arginate de S(+)-Ibuprofène. 10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est le lysinate de S(+)-Ibuprofène. 11. Composition pharmaceutique à administrer à des patients nécessitant des thérapies avec des doses élevées d'un agent analgésique et anti-inflammatoire, ladite composition contenant un sel de S(+)Ibuprofène avec un aminoacide basique choisi entre la L-arginine et la L-lysine en une quantité, exprimée en S(+)-Ibuprofè- ne, supérieure à 200 mg en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que la quantité de sel de S(+)-Ibuprofène est de 300 mg à 800 mg, exprimée en S(+)-Ibuprofène. 13. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que la quantité de sel de S(+)-Ibuprofène correspond à 400 mg de S(+)- Ibuprofène. 14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est l'arginate de S(+)-Ibuprofène. 15. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le sel de S(+)- Ibuprofène est le lysinate de S(+)-Ibuprofène.