Brevet FR2698873A1 — publié le 19940610

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques ayant une activité pharmacologique d'activation des canaux potassiques. Les activateurs des canaux potassiques ou agonistes potassiques possèdent la propriété d'activer les canaux potassiques de la membrane cellulaire en ouvrant ces canaux ou prolongeant leur ouverture. I1 s'ensuit des mouvements ioniques transmembranaires et entre autre la diminution d'ions Ca'+ libres intracellulaires qui engendre, au niveau des fibres musculaires lisses, une relaxation de ces dernières. Cette potentialité thérapeutique permet aujourd'hui de placer de grands espoirs dans les agonistes potassiques. Parmi les domaines les plus étudiés, l'hypertension artérielle, l'angor et l'asthme sont les plus souvent cités. De grandes familles d'activateurs des canaux potassiques sont déjà reconnues pour leurs propriétés relaxantes. Une famille de dérivés benzopyraniques a fait l'objet de nombreuses publications dans ce domaine. Ces composés correspondent à la formule générale A suivante EP-0 076 075 décrit des composés de formule générale A, où représente une pyrrolidone. DE-3 726 261 décrit des composés de formule générale A, où représente une pyridinone. Une autre famille de benzopyranes correspond à la formule B ci-dessous ; elle est décrite dans EP0 298 452 WO-89/11477 et EP-O 360 131 se rapportent à des benzoxépines de formule générale C où X représente un cycle azoté relié par l'atome d'azote sur la position 5 des benzoxépines comme un groupe 2-oxopyrrolidin-l-yle et 2-oxo-l-pyridyle pour le premier, et un groupe 2-oxo-l-pyridyle ou un groupe 4-fluorobenzoylamino pour le second. R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 un atome d'hydrogène, un groupe nitrile, arylsulfonyle ou nitro. On a maintenant découvert de nouveaux composés possédant un noyau benzocycloheptène, benzoxé pine ou benzothiépine, qui présentent de remarquables effets d'activation des canaux potassiques. L'invention a pour objet des composés de formule générale dans laquelle X représente O, S(O)n, n étant O, 1 ou 2, ou CHR, R étant un atome d'hydrogène ou R pris ensemble avec R1 formant une liaison, R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Q-C7, R1 pouvant en outre former une liaison avec R R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou R5 pris ensemble avec R7 forme une liaison ou un groupe # R6 représente un groupe de formule dans laquelle Rlo et R1l pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique azoté, éventuellement aromatique mono- ou bi-cyclique ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 7 groupes choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C1-C7 ou alkoxy en Q-C7, l'un au moins des atomes d'azote de l'hétérocycle pouvant être Noxydé R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, ou R5 et R7 forment ensemble une liaison ou un groupe O R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7, alkylsulfinyle en C1-C7, un groupe de formules dans lesquelles R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, ou R8 et R9 représentent un groupe aryle en C6-C10, aryl (en C6-C10) sulfonyle ou aryl (en C6-C10) sulfinyle, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dans le cycle dont I à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi O, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trofluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1 C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et R9 forment ensemble un groupe (CH2)n, n étant un nombre de 1 à 6, ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi O, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par "groupe alkyle en C1-C7", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et heptyle. Par "groupe alkoxy en C1-C7,1 , on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée en C1-C7, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy et heptyloxy. Par "groupe acyloxy en C1-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Q-C6, liés à une fonction carbonyloxy, notamment les groupes acétoxy et propionyloxy. Par "groupe alkylthio en C1-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1-C7 liés à un atome de soufre, notamment les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio et heptylthio. Par "groupe alkylsulfonyle en C1-C7", on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C1-C7 liés à un groupe sulfonyle -SO2-, notamment les groupes méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, propylsulfonyle, butylsulfonyle, pentylsulfonyle, hexylsulfonyle et heptysulfonyle. Par "groupe alkylsulfinyle en C1-C7,1, on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C7 liés à un groupe sulfinyle -SO-, notamment les groupes méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle, pentylsulfinyle, hexylsulfinyle et heptysulfinyle. Par "groupe aryle en C6-Q0,,, on entend les groupes aromatiques carbocycliques mono- ou bi-cycliques, notamment les groupes phényle, naphtyle, ou indényle. Le terme "halogène n désigne les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. L'hétérocycle comportant de 3 à 11 atomes, dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, peut être aromatique ou non aromatique, monocyclique ou bicyclique, et est notamment un groupe pyridyle, imidazolyle, furyle, tétrahydrofuryle, furazannyle, thiényle, aziridinyle, oxiranyle, azêtidinyle, quinolyle, tétrahydroquinolyle, et tétrazolyle. Lorsque R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, S et N, ils représentent, notamment avec le groupe phényle sur lequel ils sont attachés, un groupe quinolyle, isoquinolyle, benzimidazolyle, benzofuryle, benzothiényle, et benzoxadiazolyle. Le groupe R6 est notamment un groupe 2-pyridyle, 2 pyridyl-N-oxyde, 3-pyridyle, 3-pyridyl-Noxyde, 4-pyridyle, 3-hydroxy-4-pyridyle, 2-pyrimidyle, 2-pyrimidyl-N-oxyde, 6-pyrimidyle, 6-pyrimidyle-N-oxyde, 2-quinolyle, 2-quinolyl-N-oxyde, 1-isoquinolyle et 1isoquinolyl-N-oxyde, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 3 substituants choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C1-C7 et alkoxy en C1-C7. Les sels physiologiquement acceptables des composés de la formule I comprennent les sels formés avec des métaux tels que sodium, potassium, calcium et magnésium ou des sels d'acides organiques comme l'acide oxalique, fumarique, maléique, citrique, méthanesulfonique et lactique. Les N-oxydes de formule I sont les composés dans lesquels 1 ou plusieurs des atomes d'azote du groupe R6 sont oxydés. Le terme "trans" utilisé pour les composés porteurs de carbones asymétriques dans les cycles, indique que deux substituants se trouvent de part et d'autre d'un plan moyen du cycle, et le terme "cis" est appliqué pour deux substituants se trouvant du même côté du même plan moyen du cycle. Les composés de formule générale I préférés sont ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène. Avantageusement, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et/ou R5 représente un atome d'hydrogè- ne. Avantageusement, R7 est choisi parmi un atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, méthoxy et acétoxy. Une première famille préférée de composés de la présente invention correspondent aux composés de formule générale Il dans laquelle, X représente 0, S(O)n, n étant O, 1 ou 2 ou CH-R, et R, R5, R6, R7, R8 et h sont tels que définis précédemment. Les carbones 4 et 5 de la formule II peuvent représenter simultanément ou indépendamment un centre chiral. Les dérivés tels que les isomères optiques, les racémiques, les dérivés cis ou trans, les énantiomères et les diastéréoisomères font partie de l'invention. Parmi les composés préférés de formule II, on peut citer notamment les composés suivants 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1- benzoxépin-5-ol 7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5- tétrahydro-l-benzoxépin-5-ol ; 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5- tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 8-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; -ol 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 5-acétyloxy-7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine; 7-bromo-4,5-époxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine; 7-bromo-5-méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine; 7-éthyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-l-benzoxépin-5-ol ; 7-méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 3,3-diméthyl-7-(1-méthylpropyl)-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhoxy 2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépin-5-ol ; 3,3-diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 8-chloro-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol; 3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol; 6,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-l-benzoxépin-5-ol ; 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ; 7,8-diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-l-benzoxépin-5-ol ; 7,9-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol. Une seconde famille préférée de composés de la présente invention correspondant aux composés de formule générale III dans laquelle, X représente 0, S(O)rir n étant 0, 1 ou 2 ou CH-R, et R, R6, R8 et R9 sont tels que définis précédemment. Parmi les composés préférés de formule III, on peut citer notamment les composés suivants 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxé- pine 7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro1-benzoxépine ; 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine ; 7-chloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro1-benzoxépine ; 8-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine ; 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine 3,3,7-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine ; 7-éthyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine 3,3-diméthyl-7-(1-méthylpropyl)-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3-dihydro-l-benzoxépine ; 7-isopropyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; 7-méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro- l-benzoxépine ; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-8-trifluorométhyl-2,3dihydro-l-benzoxépine ; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhoxy2,3-dihydro-1-benzoxépine; 3,3-diméthyl-7-méthylsulfoxyde-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro l-benzoxépine ; 3,3-diméthyl-7-méthylsulfonyle-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro l-benzoxépine ; 3,3-diméthyl-7-méthylsulfonyle-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-l-benzoxépine ; 7-cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine 8-cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine ; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-pentafluoroéthyl2,3-dihydro-1-benzoxépine; 3,3-diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro1-benzoxépine; 3,3-diméthyl-7-nitro-5-(4-nitro-2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-1-benzoxépine; 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; 6,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine 7,9-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine 8,9-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine 7,8-difluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; 9-éthyl-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-1-benzoxépine; 8-cyano-3,3,7-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-1-benzoxépine; 7-cyano-3,3,8-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-1-benzoxépine ; 7,8-diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; 8-chloro-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-1-benzoxépine; 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,7,8,9,10-hexahy dro-l-naphtC2,3-bloxépine ; 8-cyano-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl-N-oxyde)-4,5-dihydro- 3H-benzoC4,3-flcycloheptène ; cycloheptène [3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dShydro-1- benzoxépin-5-yl] carboxamide ; 3,3-diméthyl-7-phénylsulfoxyde-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; 7-chloro-8-éthyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; 8-bromo-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl-N-oxyde)-3H-benzo[f]- cyclohepta-1,4-diène ; 7,8-dichloro-3,3-dimdthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-l-benzothiépine-l,l-dioxyde. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant a) la réaction d'une cétone de formule générale IV dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et R5', R8, et R9, représentent respectivement les groupes Rst R8 et R9 tels que définis ci-dessus, éventuellement protégés, avec un composé organo-métallique de formule générale R6,RM V dans laquelle R6, représente un groupe de formule dans lequel Rlo et R1l pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique azoté, éventuellement aromatique mono- ou bi-cyclique ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 7 groupes choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C1-C7 ou alkoxy en C1-C7, éventuellement protégés si nécessaire ; et b) la déprotection de groupes protégés pour obtenir un composé de formule générale VI dans laquelle X, r R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus ; et éventuellement soit cl) la réaction du composé de formule générale VI ainsi obtenu avec un réactif de formule générale VII R14-Y VII dans laquelle R14 représente un groupe alkyle en C1-C7 ou acyle en C1-C7 et Y représente un groupe partant, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R7 représente un groupe alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1 C7, respectivement ; soit c2) la déshydratation du composé de formule générale VI obtenu en b) en présence d'un acide ou d'un chlorure d'acide pour obtenir un composé de formule générale I suivante dans laquelle X, r R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus ; et éventuellement d) la réaction du composé de formule I obtenu à l'étape c2) avec un péroxyde pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R5 et R7 forment ensemble un groupe 0 ; et éventuellement e) la réaction du composé de formule générale VI obtenu à l'étape b) ou du composé de formule générale I obtenu à l'étape ci), c2) ou d) avec un réactif oxydant pour former un composé N-oxyde correspondant ; et/ou éventuellement f) la réaction du composé de formule générale VI obtenu à l'étape b) ou du composé de formule générale I obtenu à 1 'étape cl), c2) ou d) avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour former un sel correspondant. Dans la réaction de l'étape a), on fait avantageusement réagir un composé de formule IV telle que définie ci-dessus avec un organolithien de formule LiR'6, R'6 étant tel que défini ci-dessus. Les composés de formule LiR'6 peuvent être préparés de manière connue par l'homme du métier, par exemple par réaction d'un composé de formule R'6Br, R'6 étant tel que défini précédemment, avec le n-butyllithium dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, éventuellement en présence d'hexaméthylphosphoramide ou de 1,3-diméthylimidazolidone à une température comprise entre -110 C et la température de reflux du solvant, ou du mélange de solvants, pendant une durée comprise entre 4 heures et 24 heures. Lorsque les composés de formule IV ou V comprennent des groupes OH, ceux-ci sont protégés par un groupement protecteur de la fonction hydroxy connu de l'homme du métier, par exemple un groupe SiMe3 ou SiMe3tBu. La réaction de l'étape a) a lieu dans un solvant organique inerte, notamment l'oxyde de diéthyler le THF ou l'hexane, à une température comprise entre - 78" C et - 20"C, suivie de l'addition d'un acide dilué pour libérer l'alcool du complexe d'alcoolate de lithium formé. La réaction de déprotection de l'étape b) est effectuée par un traitement acide en milieu aqueux ou par l'utilisation de fluorure (par exemple du fluorure de tétrabutylammonium) dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre -20 C et 100"C, de préférence 25"C. Dans l'étape C1), le groupe partant Y est notamment un atome d'halogène, ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, notamment un groupe mésyloxy ou tosy loxy. De préférence, on utilise un halogénure d'acyle ou un halogénure d'alkyle en présence d'une base de Lewis dans un solvant tel que le diméthylformamide. La réaction d'élimination d'H20 de l'étape c2) est effectuée avantageusement en milieu acide et en présence d'un solvant organique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, l'acide étant notamment l'acide para-toluènesulfonique, l'acide sulfurique. L'acide peut également consister en un chlorure d'acide tel que le chlorure de l'acide méthanesulfonique, en présence d'un solvant tel que le chloroforme, le dichlorométhane ou le dichloroéthane. La réaction est effectuée avantageusement à la température de reflux du solvant. La réaction de l'étape d) a lieu en présence d'un peroxyde, notamment un peracide, tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide perphtalique ou l'acide 3-chlorobenzoïque. La quantité de peroxyde employée peut varier de 1 à 4 équivalents suivant le composé à oxyder. Le solvant utilisé est de préférence l'eau, l'acide acétique, ou les solvants chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane. La température de la réaction est avantageusement comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant. La réaction de l'étape e) a lieu en présence d'un agent oxydant, notamment un peracide tel que mentionné ci-dessus (par exemple l'acide 3-chloroperben zoïque) dans un solvant tel que le dichlorométhane. Les cétones préparées sont notamment 7-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5- one Eb (53,2 Pa = 0,4 mrn = = 117-121"C 7-chloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (66,5Pa=0,5mmHq) = 80-100 C 7-cyano-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Pf = 114 C 7-éthyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (39,9 Pa = 0,3 mm Hg) = 97-104 C 7-fluoro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 102-108 C 7-isopropyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin5-one Eb (53,2 Pa =0,4 nm Hg) = 112-122 0C 7-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (33,25 Pa = 0,25 mm Hg) = 122-126 C 3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Eb (103,4 Pa = 0,8 mm Hg) = 90 C 3,3,7-triméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 90-1040C 7-(1-méthylpropyl)-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 115-120 C 7-méthylthio-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Eb (79,8 Pa = 0,6 mm Hg) = 125-135 C 7-pentafluoroéthyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one 7-phényl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (26,6 Pa = 0,2 mm Hg) = 13S-l400C 7-phénylthio-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one 7-trifluorométhoxy-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (2128 Pa = mm Hg) = 135-138 C 7-trifluorométhyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépin-5-one Eb (133Pa=1-Hq) = 80-l000C 8-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[f]cycloheptèn-1-one Pf = 94 C 8-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Eb (39,9 Pa = 0,3 mm Hg) = 108-112 C 8-trifluorométhyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépin-5-one Eb (39,9 Pa = 0,3 mm Hg) = 85-110 C 9-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5one Pf = 86 C 7-(2-méthylpropyl)-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 128-138 C 7-(2-méthylpropyl)-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb = 128-136 C 7-bromo-8-méthyl--3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 benzoxépin-5-one Eb (53,2Pa=0,4miHq) = 120-130 C 6,8-dichloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Eb (106,4 Pa = 0,8 mm Hg) = 120 C 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Pf = 94 C 7,9-dichloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Eb (79,8 Pa = 0,6 mm Hg) = 120-130 C 8,9-dichloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one 7-chloro-8-éthyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = i08-li20C 7-chloro-8-éthyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 115-122 C 7,8-difluoro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Pf = 84 C 7-fluoro-8-chloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb Pf = 82 C 7-fluoro-9-éthyl-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (79,8 Pa = 0,6 mm Hg) = 102-106 C 7,8-diméthoxy-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Pf = 110 C 7-méthyl-8-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1benzoxépin-5-one Eb (66,5 Pa = 0,5 mm Hg) = 125-130 C 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-one Pf = 95 C 3,3-diméthyl-2,3,4,5,7,8,9,10-octahydro-1-naphto[2,3- b]oxépin-5-one Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 135-150 C Les cétones de formule IV peuvent être obtenues par cyclisation des acides de formule VIII dans laquelle X, R1, R2, R3, R4, R5, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, selon la méthode décrite par Guy FONTAINE (Annalen der Chemie, 1968, tome 3, n" 3, page 180) pour la préparation des benzoxépines par cyclisation des acides phénoxybutyriques en présence d'acide phosphorique seul ou en mélange avec un solvant organique comme le xylène, le toluène ou le benzène, par une réaction de FRIEDEL ET CRAFT à partir du chlorure d'aluminium et des chlorures des acides 4-phénoxybutanoïques, 4-phénylthio butanoïques ou 5-phénylpentanoiques correspondants dans un solvant tel que CS2 ou le nitrobenzène. D'autres voies de synthèse peuvent également être employées, notamment les réactions de condensation de DIECKMANN. Les acides de formule générale VIII peuvent être préparés lorsque X représente 0 ou S, par réaction d'un composé de formule générale IX dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule générale X dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 sont tels que définis précédemment, selon la méthode de REPPE W. (Annalen der Chemie, 1955, livre 596, p. 158-224). La réaction a lieu par chauffage dans le butanol en présence de NaOH. Les acides de formule générale VIII peuvent également être préparés par réaction d'un phénol ou d'un thiophénol de formule IX telle que définie ci-dessus avec un composé de formule générale XI dans laquelle RS, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus, A représente un atome d'halogène et B un groupe alkyle inférieur ou phényle, dans un solvant tel que le DMF et en présence de K2CO3 ou dans l'acétone en présence de K2CO3 et KI. Lorsque X représente CHR, les acides de formule générale VIII peuvent être préparés selon MATHUR K.C. et SINGH, V.P. (Proc. Natl. Acad. Sci. India. Sect A, 1981, 51 (2), p. 177 à 180), ou selon KLAUS Michael et MOHR Peter (EP-O 315 071) par a) réaction d'un composé de formule XII avec un composé de formule XIII ou XIV dans lesquelles R1, R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis précédemment, A représente un atome d'halogène et B un groupe alkyle inférieur ou phényle en présence d'AlCl3 dans un solvant ou CS2 dans le nitrobenzène, ou en l'absence de solvant, pour obtenir un composé de formule générale XV dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 et B sont tels que définis précédemment b) hydrolyse du composé de formule générale XV ainsi obtenu soit en milieu basique tel que NaOH, KOH, NaHCO3, par exemple en milieu hydroalcoolique, soit en milieu acide pour obtenir un composé de formule générale XVI dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R8, et R9 sont tels que définis ci-dessus r et c) réduction de la fonction carbonyle du composé de formule XVI selon la réaction de WOLFF KISCHNER, en présence d'un excès d'hydrazone et de base forte, par exemple l'hydroxyde de potassium dans le diéthylèneglycol ou le polyéthylèneglycol à température élevée. Les acides de formule VIII préparés sont notamment l'acide 4-phénoxy-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (13,3 Pa = 0,1mm Hg) = 1300C ; l'acide 4-(4-bromophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 154-162 C ; l'acide 4-(4-chlorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-145 C ; l'acide 4-(4-fluorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 128-134 C ; l'acide 4-(4-méthylphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-136 C ; l'acide 4-(4-éthylphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 132-136 C ; l'acide 4-(4-isopropylphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-1420C l'acide 4-[4-méthylpropyl)phénoxy]-3,3-diméthylbuta noïque, Eb (53,Z Pa =0,4 -n Hq) = 155-165 C; l'acide 4-(4-méthoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, pf = 69 C; l'acide 4-(4-trifluorométhoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa =0,4 mm Hg) = 100-120 C ; l'acide 4-(4-méthylthiophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (106,4 Pa = 0,8 mg Hg) = 150-170 C ; 1' acide 4- ( 4-phénylphénoxy) -3 r 3-diméthylbutanoïque, pf = 124 C ; l'acide 4-(3-bromophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (106,4 Pa = 0,8 mm Hg) = 140-1600C ; l'acide 4-(3,5-dichlorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 130-150 C l'acide 4-(3,4-dichlorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoSque, pf = 66 C l'acide 4-(2,4-dichlorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoSque, Eb (66,5 Pa = 0,5 mm Hg) = 150-1600C l'acide 4-(2,3-dichlorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (66,5 Pa = 0,5 mm Hg) = 130-1600C l'acide 4-(3,4-difluorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 110-1340C l'acide 4- ( 3-chloro-4-fluorophénoxy) -3, 3-diméthylbutanoï- que, Eb (53,2 = 0,4 mm Hg) = 130-145 C l'acide 4-(2-éthyl-4-fluorophénoxy)-3,3-diméthylbutanoï- que, Eb (53,2 = 0,4 mm Hg) = 123-136 C ; l'acide 4-(3,4-diméthoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) = 150-1700C l'acide 4-(4-bromo-3-méthylphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) =130-135 C ; l'acide 4-(3-bromo-4-méthylphénoxy)-3,3-diméthylbutanoïque, Eb (53,2 Pa = 0,4 mm Hg) =155-160 C ; l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyloxy)-3,3-dimé- thylbutanoïque, pf = 85 C l'acide 4-( 4-bromophényl )-3, 3-diméthylbutanoïquer pf = 70"C. Les composés de l'invention possèdent d'excellentes propriétés d'activation des canaux potassiques, et ont un puissant effet relaxant sur la musculature lisse. Par conséquence, ils sont utilisables comme bronchodilatateurs dans les troubles du système respiratoire, et notamment contre l'asthme et l'obstruction des voies aériennes supérieures. Ils présentent aussi un intérêt dans le contrôle de l'hypertension et dans le cas des troubles de la contraction de la musculature lisse du tractus gastro-intestinal, de l'utérus, du tractus urinaire, et dans les phénomènes d'incontinence. Ils sont utiles dans le cas des troubles cardio-vasculaires autres que lthypertension, en particulier l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, les pathologies vasculaires périphériques et cérébrales, ainsi que l'hypertension pulmonaire. Ces composés sont en outre actifs dans le traitement de l'alopécie. L'activité "activatrice des canaux potassiques" a été mesurée par la vitesse de sortie du rubidium 86 de la cellule musculaire lisse de trachée selon la méthode décrite par ALLEN, S.L. Br. J. Pharmac. 1986, 87, p.117-127 et 89, p.395-405. Vitesse de l'afflux de rubidium 86 dans la trachée de cobaye in vitro Des cobayes mâles de 250 à 600 g sont assommés et saignés par section de la jugulaire. La trachée est rapidement dégagée et nettoyée in situ. Les prélèvements sont mis en attente dans une solution de KREBS-HENSELEIT modifiée (K.H.M.) oxygénée. Quand toutes les trachées sont prélevées, on procède à un enrichissement en muscle lisse pour chaque prélèvement. On place la trachée dans un cristallisoir contenant le K.H.M. et un courant de 02/CO2 à 37 C. Deux incisions longitudinales sont pratiquées délicatement de part et d'autre de la bande musculaire à 1 mm de celle-ci. Les trachées sont ensuite équilibrées dans un bécher contenant 30 ml de K.H.M. pendant 30 minutes, après lesquelles on passe à la charge radioactive de rubidium 86.Pendant toute la manipulation, on maintient le débit gazeux de façon constante et soutenue. On remplace ensuite le bécher par un autre contenant 25 ml de K.H.M. oxygéné et 125 microcuries de 86Rb pendant 3 heures. Les trachées sont lavées deux fois de suite dans un bécher contenant environ 100 ml de K.H.M. pendant 3 minutes. Les trachées sont introduites individuellement dans une série de tubes de 10 ml jetables. Ceux-ci sont remplis 30 secondes, avant immersion des trachées, par 4 ml de K.H.M. oxygéné. On procède alors à une immersion des trachées pendant 5 minutes et 5 rinçages de 10 minutes, puis des périodes d'afflux de 3 minutes. Un premier groupe de tubes sert d'estimation de l'afflux basal : ils contiennent lOul de DMSO pur, plus 4 ml de K.H.M. Un second groupe de tubes permet de mettre en contact le prélèvement avec une concentration de produit à tester durant sept périodes de 3 minutes. Les produits sont utilisés sous forme de solutions mères à 40,1 mmoles de DMSO pur, puis dilués dans le même solvant et introduits sous la quantité fixe de lOul pour 4 ml de K.H.M. Le comptage est effectué par effet CERENKOV. On détermine la concentration efficace du produit augmentant la vitesse d'efflux de base de 25% (CE25) La vitesse d'efflux du traceur est exprimée en pourcentage de libération par minute par rapport à la quantité totale de traceur à l'instant considéré. La CE258 est calculée par régression linéaire à partir de la relation : Efflux maximum en présence de produit rapporté à l'efflux de base en fonction du logarithme de la concentration. Le Tableau I ci-dessous rapporte les résultats obtenus avec des composés représentatifs de l'invention. Tableau I Résultats de l'activité activatrice des canaux potassiques des composés de l'invention. Composé Efflux de 86 Rb CE96% ( mole) 91 1,1 100 2,0 104 0,7 109 1,8 111 0,8 L'activité bronchodilatatrice a été mesurée in vivo par la méthode de KONZETT H. et ROSSLER R. (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 1940, 195, p.71 à 74) et DUHAULT J. et Coll. (Arzneim. Forsch. / Drug. res., 1987, 37, p.1353 à 1362). Mesure de l'activité bronchodilatatrice Des cobayes Dukin-Hartley (400-500 g) sont préparés suivant la méthodologie décrite par KONZETT et ROSSLER. Les animaux sont anesthésiés par une injection intrapéritonale à l'uréthanne (1,5 g/kg) et une trachéotomie est préparée pour respiration artificielle (45 cycles/min. ; volume respiratoire 10 ml/kg). L'animal est connecté à une pompe respiratoire, laquelle est ajustée pour délivrer un volume de 1 ml pour 100 g de poids du corps de cobaye. Elle est reliée à un enregistreur par un capteur de pression. Un cathéter est placé dans la jugulaire pour les injections I.V. Une injection I.V. de gallamine et de propanolol est effectuée. Après stabilisation pendant 30 minutes de la pression pulmonaire, une injection I.V. d'histamine est réalisée toutes les 10 minutes jusqu'à la reproductibilité ; à ce moment-là, on injecte le produit à étudier 10 minutes après le dernier spasme. L'histamine est testée 5 minutes et, 15 minutes après l'injection du produit, on calcule la dose efficace pour une inhibition de 50%. Le tableau II ci-dessous rapporte les résultats obtenus avec des composés représentatifs de l'invention. Tableau II Résultats de l'activité bronchodilatatrice des composés de l'invention. Bronchospasme DE, mg/kg Composé à 5 min à 15 min 91 0,100 100 0,069 0,101 104 0,038 0,210 109 0,086 0,331 111 0,049 0,100 114 0,040 0,300 118 0,150 0,200 119 0,310 0,530 Les composés de l'invention sont actifs chez l'homme et l'animal, notamment les mammifères, en particulier chez le chien, le cobaye, le lapin, le rat et la souris. Les composés de l'invention sont exempts de toxicité. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'invention tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées en administration orale, intraveineuse, intraartérielle, cutanée, intestinale, ou en aérosol. De plus, ces nouveaux produits possèdent une longue durée d'action, quel que soit le mode d'administration. Les produits de la formule générale I seront associés dans la forme pharmaceutique à des excipients, des arômes et des colorants adéquats pour former par exemple des comprimés, pouvant en outre se présenter sous forme liposomale, de microcapsules ou de nanocapsules, des comprimés pelliculés, des gélules, des solutions, des solutés injectables, des suppositoires, des aérosols ou des crèmes. Les excipients utilisés peuvent être par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, la polyvidone, le glycolate sodique d'amidon, le talc ou le stéarate de magnésium. Les excipients pour les formes liposomales, microcapsules, pourront être des polyalkylcyanoacrylates ou des phospholipides. L'enrobage des comprimés peut être réalisé avec des additifs tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, différents polymères acryliques, le propylène glycol et le dioxyde de titane. Les préparations pour administrations orale pourront contenir des arômes artificiels et des édulcorants tels que le sucre ou l'aspartam. Les préparations pour soluté injectable seront réalisées avec de lteau qui contiendra des agents de stabilisation, de solubilisation, comme le chlorure de sodium, le mannitol et le sorbitol et/ou des tampons nécessaires aux solutions injectables. Les préparations pour suppositoires pourront utiliser des excipients tels que les glycérides semisynthétiques. Les préparations pour crèmes seront réalisées entre autres par l'addition d'agents tensio-actifs non ioniques. Les préparations pour l'administration par aérosol pourront être réalisées à partir du principe actif micronisé, associé à un agent tensio-actif comme le trioléate de sorbitan, dans un gaz vecteur comme les CFC 11 et 12 ou tout autre gaz vecteur de substitution. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en association avec toute autre substance d'utilisation thérapeutique, par exemple les diurétiques, les béta-bloqueurs, les antagonistes du PAF-acéther, les antagonistes du TXA2, les inhibiteurs d'enzyme de conversion, les inhibiteurs béta-adrénergique et les antiarythmiques. Les doses journalières de principe actif, administrées en une ou plusieurs fois, peuvent être comprises entre 0,0001 et 100 mg/kg de poids corporel et de préférence entre 0,001 et 1 mg/kg. Cependant, ces limites peuvent être dépassées en cas de nécessité. On donnera ci-après un exemple de formulation d'un comprimé et d'une gélule selon l'invention. Exemple de formulation de comprimé Composé de formule 91 5mg ChIIoee mderocristall}ne 90 Ing Lactose 144 mg Glycolate sodique d'amidon 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg 250mg Exemple de formulation de gélule Composé de formule 111 10mg Cellulose microcristalline 109 mg Lactose 100mg Amidon 30mg Stéarate de magnésium 1 mg 250mg Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN1H), les abréviations suivantes ont été employées : ppM pour partie par million ; s pour singulet ; d pour doublet ; t pour triplet ; q pour quadruplet ; m pour massif complexe ; j pour les coupla ges exprimés en hertz ; dd pour doublet de doublet. Exemple 1 7-Bromo-3,3-dimethyl-5-(2-pyridyl)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrNO2 MM = 348,239 FORMULE 1 Une solution de n-butyllithium (1,6 moles/l) dans l'hexane (93 ml;0,15 mole) et d'oxyde de diéthyle anhydre (200 ml) est refroidie à -78 C sous courant d'azote sec. On additionne, en I heure, une solution de 2-bromopyridine (14,3 mi ; 0,15 mole) dans l'oxyde de diéthyle (100 ml). puis agitation pendant encore 0,5 heure à -78 C. On additionne en 1 heure à -78 C une solution de 7-bromo-3,3-diméthyl-2,3,4,5 tétrahydro-1-benzoxépin-5-one (13,5 g ; 0,05 mole) dans le benzène sec (150 ml). L'agitation est prolongée 1,5 heures à 780 C et 1 heure à 15 C. On additionne alors par une ampoule de coulée de l'eau glacée (100 ml) et on extrait par l'oxyde de diéthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur le sulfate de sodium anhydre. La solution est concentrée sous pression réduite (huile brune). [solide jaune; 14 g; pf = 124 - 1280 C; hexane; 80 % IR en cm-1: 3340 ; 2950 : 1595 ; 1580 RMN tH(CDCl3) en ppM 8,50(1 H, dd, J = 4,5Hz); 7,20(6H, m); 5,75(1H, s) ; 4,08(1H, d, J 11Hz) : 3.80(1H. d. J = 11Hz) : : 2,34(1H, d. J = 13,5Hz); 1,66(1H. d, J = 13,5Hz) l O6(3H. s) ; 0,86(3H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 58,56 5,28 22,95 4,02 % calculé 58,63 5,21 22,95 4,02 9,19 En utilisant le même procédé, les composés suivants sont préparés, 7-Chloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18ClNO2 MM = 303,788 FORMULE 2 [chromatographie flash: CH2Cl2; pf = 118 C; hexane; 83 %] rR en cm-1: 3340; 2950; 1595; 1570. RMN 1H (CDCl3) en ppM : 8,54(lH, dd, J = 4,5Hz); 7,22(6H, m) ; 5,75(1H, s);4.11(1H. d, J = 11Hz); 3.85(1H. d, J = 11Hz); 2,37(1H, d, J = 13,5Hz); 1.71(1H d, J= 13,5Hz); 1,07(3H, s);0,88(3H,s). 7-Fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18FNO2 MM = 287,333 FORMULE 3 [pf = 1100 C; hexane; 64%] IR en cm-1: 3320; 2960; 1595; 1580. RMN 1H (CDCl3) en ppM : 8,50(1 H, dd, J = 4,5Hz); 7,05(6H. m) ; 5,65(1H, s) ; 4.05(1H. d, J = 12Hz); 3.80(1H. d, J = 12Hz); 2,42(1H, d, J = 14Hz); 1,75 (1H, d, J = 14Hz); 1,09 (3H, s);0,88(3H,s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H19NO2 MM = 269,343 FORMULE 4 [chromatographie avec gel de silice et CH2Cl2 ; huile; 87 %] IR en cm-1:3360: 2950; 1595; 1580 RMN 'H (CDC13) en ppM : 8,46(1H, dd, J = 4,5Hz); 7,15(6H, m) ; 5,75(1H, m) ; 4,15(1H, d, J = 12Hz) ; 3,85(1H. d. J = 12Hz) : 2,37(1H. d. J = 13,5Hz) : 3,85(1H. d. J =13,5Hz) : 1,10(3H, s); 0,92(3H, s). 3,3,7-Triméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C,8H21NO2 MM = 283,369 FORMULE 5 [pf = 1260 C; hexane; 66%] IR en cm-1:3310: 2960; 1595; 1575; 1500 RMN 'H (CDCl3) en ppM : 8,52(1H. dd, J = 4,5Hz); 7,05(6H. m) ; 5,63(1H, m); 4,07(1H. d, J = 11Hz); 3,85(îH, d, J = 11Hz); 2,41(1H. d, J = 13,5Hz); 2,10(3H, s) ; 1,74(1H d, J = 13,5Hz); 1,09(3H, s); 0,88(3H, s). 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C19H23N 2 MM = 297,396 FORMULE 6 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2 ; pf = 84 C hexane; 76 %1 IR en cm-1:3350;2970;1595;1565;1500 7-Isopropyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C20H25N 2 FORMULE 7 [pf = 720 C; critallise dans le pentane; 72 %] IR en cm-1: 3310; 2960 : 1585; 1495 RMN 1H (CDCl3) en ppM : 8,50(1H. m) ; 7,53(1H, m) ; 6,91(5H, m) ; 5,63(1H. s) ; 4,10(1H, d, J = 11Hz); 3,82(1H, d, J = 11Hz); 2,68(1H, m) ; 2,38(1H. d, 13,5Hz); 1,70(1H, d, 13,5Hz); 1,02(12H, m). 3,3-Diméthyl-7-(méthylpropyl)-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C21H27NO2 MM = 325,450 FORMULE 8 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - heptane : 80-20; 33 %] IR en cm-1: 3370; 2970; 1600; 1580; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,46(1H. m) ; 7,05(6H, m) ; 5,65(1H, s) ; 4,09(1H, d, J = 11Hz); 3,79 (1H, d, J = 11Hz); 2,35(1H d, J = 13,5Hz); 2,22(1H, m) ; 1,65(1H, d, J = 13,5Hz); 1,06(14H. m). 7-Méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C18H21NO3 MM = 299,369 FORMULE 9 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 95-5 ; pf = 98 C hexane; 68 %] IR en cm-1: 3270; 2970; 1595; 15751500 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,50(1H. dd, J = 4,5Hz); 7.05(6H. m) ; 5,35(1H. s) ; 3,89(2H, s) 3,55(3H, s) ; 2,42(1H, d, J = 13,5Hz); 1.76(1H. d, J = 13,5Hz); 1,04(3H, s) ; 0.80(3H. s). 3,3-Diméthy-5-(2-pyidyl)-7-trifluorométhoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl8Hl8F3NO3 MM = 353,340 FORMULE 10 [chromatographie avec gel de silice et dichlorméthane; pf = 76 C; heptane; 62 %] IR en cm-1:3290:2950:1590:1485 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,52(1H. m) ; 7,13(6H, m) ; 5,78(1H, s) ; 4,16(1H, d, J = 11Hz); 3,84(1H. d, J = 11Hz); 2,39(1H. d, J = 13,5Hz); 1,73(1H, d, J = 13.5 Hz) ; 1,10(3H, s) 0,90(3H.s). 3,3-Diméthyl-7-méthylthio-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C18H21N 2S FORMULE 11 [Eb0,2mmHg=180 C:69%] IR en cm-14: 3340; 2970; 1595; 1575 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,53(1H. m); 7,23(6H, m); 5,70(1H. s); 4,10(1H, d, J = 11Hz); 3,81(1H, d, J = 11Hz); 2,36(1H, d, J = 14Hz); 2,25(3H, s); 1,71(1H. d, J = 14Hz); 1,09(3H. s):0,89(3H.s). 3,3-Diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C23H23NO2 MM = 345,440 FORMULE 12 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 140-150 C ; heptane 95% IR en cm-1:3290:2930:1600 RMN tH(CDCl3) en ppM: 8,50(1H. m) ; 7,22(1 1H, m) ; 5,82(1H, m) ; 4,20(1H, d, J = 11Hz); 3,89(1H, d, J = 11Hz); 2,41(1H, d, J = 14Hz): 1,75(1H, d, J = 14Hz); 1,13 (3H, s) ; 0,95 (3H, s). 8-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrNO2 MM = 348,239 FORMULE 13 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 110 C ; cristallisation dans l'hexane;85%] IR en cm-1: 3300; 2950; 1595; 1565; 1480 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,55(1H. m) ; 7,55(1H. dd, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz); 7,07(4H, m); 6,57(1H, d, J = 8Hz); 5,87(1H, m) ; 4,20(1H. d, J = 11Hz); 3,90(1H. d, 11Hz); 2,37(1H. d, J = 13,5Hz); 1,71(1H, d, J = 13,5Hz); 1,12(3H, s) ; 0,92(3H, s). 6,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl7Hl7Cl2NO2 MM = 338,233 FORMULE 14 [pf = 156 C; heptane; 76 %l IR en cm-1: 3350; 3060; 2950; 1585; 1550 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,49(1H. m) ; 7,12(5H, m) ; 5,81(1H, s) ; 4,16(1H. d, J = 10,5Hz); 3,92(1H, d, J = 10,5Hz); 2,12(1H, d, J = 14Hz); 1,52(1H. d, J = 14Hz); 1,19(3H, s) 0,98(3H, s). 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17Cl2NO2 MM = 338,233 FORMULE 15 [pf=128 C;hexane;73% IR en cm-1: 3350; 2970; 1595; 1585; 1550 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,51(1H.m):7,35(3H.m):7,08(1H.s):6,83(1H.s):5,77(1H. s); 4,12(1H. d, J = 11Hz); 3,83(1H. d, J=11Hz):2,34(1H. d, J = 13,5Hz); 1,70(1H, d, J= 13,5Hz); 1,06(3H, s) ; 0,88(3H, s). 7,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17ClNO2 MM = 338,233 FORMULE 16 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; 83 %] IR en cm-1:2950;1590;1570;1560 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,52(1H.m):7,25(5H.m):5,70(1H.s):4,00(2H.s):2,39(1H.d. J=14Hz):1,76(1H. d, J = 14Hz); 1,05(3H, s) ; 0,86(3H, s). 8,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl7Hl7Cl2NO2 MM = 338,233 FORMULE 17 [Huile jaune:37% IR en cm-1:3300:2960:1595:1585:1560 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,52(1H.m):7,15(5H.m):5,76(1H.s):4,07(2H.s):2,37(1H.d. J=13,5Hz);1,72(1H.d.J=13,5Hz):1,10(3H.s):0,90(3H.s). 7,8-Difluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl7H17F2N 2 MM = 305,324 FORMULE 18 [pf = 930 C; cristallise dans le pentane; 61 %] IR en cm-1: 3320; 2990; 1600; 1575; 1505 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,52(1H, m); 7,61(1H, m); 6,84(4H, m); 5,71(1H. s); 4,08(1H. d, J=11Hz);3,83(1H.d.J=11Hz):2,35(1H.d.J=13,5Hz):1,70(1H.d.J=13,5Hz): 1,06(3H, s) ; 0,87(3H, s). 8-Chloro-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17ClFNO2 MM = 321,778 FORMULE 19 [pf=100 C:hexane:77%] IR en cm-1:3310: 2965; 1595; 1585; 1485 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,55(1H, m) ; 7,61(1H, m) ; 7.10(3H, m) ; 6,63(1H. d) ; 5,70(1H. s); 4,08(1H, d, J = 6Hz); 3,83(1H, d, J = 6Hz); 2,40(1H. d, J = 13,5Hz): 1,75(1H. d, J = 13,5 Hz) ; 1,08(3H, s); 0,86(3H, s). 9-Ethyl-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol ClsH22FN 2 MM = 315,387 FORMULE 20 [pf = 1000 C; cristallise dans le pentane; 68 % IR en cm-1:3260: 2965; 1590 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,53(lH, m) ; 7,04(5H, m) ; 5,45(1H, s) ; 3,85(2H, s) ; 2,70(2H, q); 2,40(1H, d, J = 13,5 Hz) ; 1,75(1H, d, J = 13,5Hz); 1,19(3H, t) ; 1,02(3H. s) ; 0,78(3H, s). 7,8-Diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C19H23NO4 MM = 329,395 FORMULE 21 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2 ; pf = 90 C cristallisation dans l'heptane; 63 9/0] IR en cm-1: 3370; 2950; 1610; 1590; 1505 RMN tH(CDCl3) en ppM: 8,52(1H, m); 7,56(1H. m) ; 7,06(3H, m); 6,54(1H, s) ; 6,31(1H, s) ; 5,50(1H, m) ; 4,08(1H, d, J=10Hz): 3,81(3H, s) ; 3,80(1H, d, J=10Hz): 3,55(3H, s) 2,38(1H.d.J=13Hz):1,73(1H.d.J=13Hz):1,08(3H.s):0,85(3H.s). 7-Bromo-3,3,3-triméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl8H20BrNo2 MM = 362,266 FORMULE 22 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 147 C: cristallise dans l'hexane:63% Ir en cm-1:3360:2970:1595:1570:1540 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,54(1H, m) ; 7,60(1H, m) ; 7,05(4H, m) ; 5,70(1H, m) ; 4,10(1H. d, J=11Hz): 3,81(1H. d, 11Hz); 2,35(1H, d, J = 13,5Hz); 2,27(3H, s) ; 1,69(1H. d, J = 13,5Hz); 1,07(3H, s); 0,88(3H, s). 8-Bromo-3,3,7-trimethyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C18H20BrNO2 MM = 362,266 FORMULE 23 [chromatographie avec gel de silice et dichlorméthane: : pf = 1290 C ; cristallise dans l'hexane; 70 %l IR en cm-1: 3320; 2950; 1595; 1560 RMN 1H(CDCl3) en ppM: 8,52(1H. m) ; 7,55(1H. m) ; 7,14(1H, s) ; 7,04(2H. m) ; 6,62(1H, s): 5,64(1H.s):4,05(1H.d.J=11Hz):3,80(1H.d.J=11Hz):2,32(1H.d.J=13,5Hz): 2,11(3H.s):1,67(1H.d.J=13,5Hz):1,05(3H.s):0,66(3H.s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5,7,8,9,10-octahydro-1-naphto[2,3-b]oxépin-5-ol C21H25NO2 MM = 323,434 FORMULE 24 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane: pf = 1340 C; 67 %] IR en cm-1:3330: 3060; 2930; 1620; 1595; 1570; 1500 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,50(1H, m) ; 7,54(1 H, m) ; 7,08(2H, m) ; 6,66(1H. s) ; 6,50(1H, s):5,50(1H.s):4,02(1H.d.J=10,5Hz):3,77(1H.d.J=10,5Hz):2,56(4H.m):2,36(1H.d. J = 13,5 Hz); 1,74(5H. m); 1,05(3H, s) ; 0,83(3H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl8Hl8F3NO2 MM = 337,341 FORMULE 25 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 116 C ; cristallisation dans l'isooctane; 29 %] IR en cm-1:3330: 2970 : 1625; 1600 ; 1580 ; 1505 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,50(1H, dd, J = 4,5Hz): 7,25(6H. m) ; 5,90(1H. s) ; 4,22(1H, d, J = 11Hz); 3,90(1H, d, J=11HZ):2,35(1H. d, J = 13,5Hz); 1,72(1H. d, J = 11Hz); 1,10(3H, s) ; 0,92(3H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-8-trifluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C18H18F3NO2 MM = 337,341 FORMULE 26 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; pf = 78 C; 31 % IR en cm4 : 3330; 2970; 1595; 1575; 1500 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,55(1H.dd.J=4,5Hz):7,25(6H.m):5,94(1H.s):4,22(1H.d.J = 11Hz); 3.90(1H. d, J = 11Hz); 2.40(1H. d, J = 14Hz); 1,72(1H. d, J = 14Hz); 1,12(3H, s) 0,95(3H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-7-pentafluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C19H18F5NO2 MM = 387,349 FORMULE 27 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; 42 %] IR en cm-1 3330; 2950; 1620; 1595; 1575; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,55(1H. dd, J = 4,5Hz); 7,28(6H, m) ; 6,00(1H, s) ; 4,33(1H, d, J = 11Hz): 3,94(1H, d, J=11HZ):2,38(1H. d, J = 14Hz); 1,75(1H.# d, J = 14Hz); 1,15(3H, s) 0,97(3H, s). 8-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[f]cycloheptén-1-ol C18H20BrNO MM = 346,266 FORMULE 28 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; huile; 78 %] IR en cm-1: 3340; 2960; 1590; 1570 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,50(1H. m); 7,54(1H, m) ; 7,04(5H, m); 5,39(1H, s); 2,90(2H, m).2,32(1H.d.J=14Hz):1,77(1H.d.J=14Hz):1,70(2H.m):1,02(6H.m) 8-Bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrNO2 MM = 348,234 FORMULE 29 En utilisant le même procédé que précédemment et l'emploi de 3-bromopyridine remplaçant la 2-bromopyridine. [pf = 1700 C; acétate d'éthyle; 46 %] IR en cm-1:3120: 2950; 1585; 1475 RMN tH(CDCI3) en ppM : 8,37(2H. m) ; 7,14(4H, m) ; 6,88(1H, d, J = 9Hz); 3,76(2H, s) 3,74(1H. m); 2,35(1H, d, J = 13,5Hz); 2,00(1H. d, J = 13,5Hz); 1,01(3H, s); 0,62(3H, s). 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17Cl2NO2 MM = 338,233 FORMULE 30 [pf = 166 C; cristallisation dans l'heptane; 44 %] IR en cm-1:3100:2930:1596:1585 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,41(2H, m); 7,34(4H, m); 3,76(3H, s); 2,35(1H, d, J = 13,5Hz); 2,00(1H. d, J = 13,5Hz); 1,00(3H, s) ; 0.61(3H, s). Exemple 2 7-Bromo-5-méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-1-benzoxépine C18H20BrNO2 MM = 362, 265 FORMULE 31 Une solution de 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-1-benzoxépin-5-ol [5g; 0,014 molel dans le DMF anhydre (50 ml) est additionnée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dispersé dans l'huile ; 0,8 g: 0,0168 mole] dans le DMF anhydre (25 ml) : la température s'élève à 880 C ; l'agitation est prolongée pendant 1 heure, le milieu réactionnel est maintenu à 800 C. A 25 C une solution d'iodure de méthyle (1,9 g; 0,014 mole] dans le DMF anhydre (10 ml) est alors additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 16 heures à 25 C puis hydrolysé par 600 ml d'eau glacée. La pâte obtenue est solubilisée dans le dichlorométhane (250 ml) La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. [produit pâteux : 5 g; 98 %l IR en cm-1: 2960; 1590; 1565 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,55(1H, dd, J = 4,5Hz); 7,33(6H, m) ; 3,91(1H. s) ; 3,88(1H. s) 3,16(3H, s) ; 2,26(2H, s) ; 1,11(3H, s) ; 0,43(3H, s). Exemple n 3 Acétate de 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-yle C19H20BrNO3 MM = 390,276 FORMULE 32 A une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dispersé dans l'huile; 0,8 g; 0,0168 mole) dans le DMF anhydre (25 ml), on additionne goutte à goutte à 60 C une solution de 7 bromo-3,3-dimethyl-5-(pyridin-2-yl)-1-benzoxépin-5-ol [5 g ; 0,014 mole dans le DMF anhydre (50 ml). La suspension est agitée 1 heure à 60 C puis refroidie. A 25 C on additionne goutte à goutte le chlorure d'acétyle (1 g; 0,014 mole) et on continue l'agitation à 250 C pendant 16 heures. L'ensemble est alors hydrolysé dans 600 ml d'eau glacée. La pâte beige obtenue est solubilisée dans 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie avec gel de silice et dichloromethane- méthanol : 98-2. [pf = 1400 C; hexane; 22%] IR en cm-1:2950: 1745; 1590; 1570; 1485 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,50(1H. dd, J = 4,5Hz); 7,25(6H, m); 3,78(2H, s); 2.95(1H. d, J = 13,5Hz); 2,38(1H. d, J = 13,5Hz); 2,07(3H, s) ;1,05(3H, s); 0.37(3H, s). Exemple n 4 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrNO3 MM=364,238 FORMULE 33 Une solution de 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol (3,5 g; 0,01 mole) d'acide 3-chloroperbenzoïque (2.8 g; 0,016 mole) dans le dichlorométhane (50 ml) est agitée 16 heures à 250 C. Le précipité formé est filtré. Le filtrat est lavé par une solution à 5 % de bisulfite de sodium, puis par une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'eau. La phase organique est séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite (huile épaisse jaune). Le produit est recristallisé dans l'hexane (2,6 g). [pf = 139-140 C; hexane IR en cm-1:3240: 3050; 2950; 1480 RMN tH(CDCl3) en ppM:8,18(1H. m) ; 7,88(1H. d) ; 7,13(5H, m); 6,03(1H. m) ; 3,81(1H, m):3,49(1H. m):3,31(1H. m); 1,94(1H, d, J = 13,5Hz); 0,86(3H, s); 0,51(3H. s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 56,07 5,02 3.73 13,42 % calculé 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18 En utilisant le même procédé, les composés suivants sont préparés. 7-Chloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18ClNO3 MM = 319,787 FORMULE 34 [pf = 138-140 C; acétate d'éthyle; 34 %] IR en cm1 : 3250; 3070; 2950; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,23(1H, m) ; 7,77(1H, d) ; 7,11(5H, m) ; 6,05(1H, m) ; 3,82(1H. m) ; 3,50(1H. m); 3,32(1H, m) : 1,93(1H, d, J = 14Hz); 0,85 (3H, s) ; 0,56(3H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 63,58 5,71 11,04 4,47 % calculé 63,85 5,67 11,09 4,38 15,01 7-Fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl7Hl8FNO3 MM = 303,332 FORMULE 35 [pf=110-112 C:hexane:78%] IR en cm-1: :3390; 3110; 2950; 1485 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,19(1H.m):7,30(7H.m):3,80(1H.m):3,48(1H.m):3,34(1H. m); 1,93(1H, d, J=14Hz):0,85(6H. s). Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 67,14 6,04 6,16 4,53 % calculé 67,31 5,98 6,26 4,62 15,82 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C,7Hl9NO3 MM = 285,342 FORMULE 36 [chromatographie avec gel de silice et acétate d'éthyle-chloroforme-méthanol : 60-30-10; pf = 127-128 C; cyclohexane; 41 %] IR en cm-1:3180:3070: 2950; 1605; 1575; 1480 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,20(1H. m) ; 7,75(1H, m) ; 7,05(6H, m) ; 3,81(IH, m) ; 3,52(1H, m):3,32(1H.m):1,97(1H.d.J=14Hz):0,88(3H.s):0,60(3H.s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 71,58 6,88 4,85 % calculé 71,56 6,71 4,91 16,82 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C19H23NO3 MM = 313,396 FORMULE 37 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane-méthanol : 98-2 ; pf = 123 125 C; oxyde de diisopropyle; 23 %] IR en cm-1:3230: 3050; 2950; 1615; 1580; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,20(1H. m); 7,60(1H, m) ; 7,11(5H, m) ; 6,50(1H. m) ; 3,80(1H. m); : 3,50(1H. m) ; 3,30(1H, m) ; 2,64(2H. q) ; 1,93(1H, d, J = 13,5Hz); 1,21(3H, t) ; 0,83(3H, s):0,54(3H.s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 73,03 7,49 4,57 % calculé 72,82 7,40 4,47 15,32 3,3-Diméthyl-7-(1-méthylpropyl)-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5ol C21H27N 3 MM = 341,449 FORMULE 38 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 131-133 C ; oxyde de diisopropyle:39%] IR en cm-1: 3150; 2960; 1610; 1495 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,20(lH, m) ; 7,20(7H. m) ; 3,77(1H, d, J = 11Hz); 3,48(1H. d, J = 11Hz); 3,28(1H. d, J = 14Hz); 2,58(1H, q); 1,92(1H, d, J = 14Hz); 1,10(14H. m). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 73,66 7,97 4,39 % calculé 73,87 7,97 4.10 14,06 3,3-Méthoxy-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C18H21NO4 MM = 315.368 FORMULE 39 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane-méthanol: 98-2 ; pf = 109-110 C; isooctanel IR en cm-1:3200:3080:2950:1605:1495 RMN1H(CDCl3) en ppM:8,19(1H.m):7,15(7H.m):3,74(3H.s):3,58(3H.m):1,90(1H.d. J = 13,5Hz); 0,82(3H. s); 0,55(3H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 68,52 6,55 4,48 % calculé 68,55 6,71 4,44 20,29 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin Sol Cl8Hl8F3N 4 MM = 370,348 FORMULE 40 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; pf = 114-116 C; heptane, 50 %] IR en cm-1:3400: 3130; 3060; 2970; 1490 RMN 1H(CDCI3) en ppM:8,21(1H. m) ; 7,64(1H. m) ; 7,01(6H, m) ; 3,80(1H, d, J = 11Hz); 3,49(1H.d.J=11Hz):3,30(1H.d.J=14Hz):1,91(1H.d.J=14Hz):0,84(3H.s):0,52(3H. s). Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 58,33 4,95 15,31 3,86 % calculé 58,53 4,91 15,43 3,79 17,33 3,3-Diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C23H23NO3 MM = 361,440 FORMULE 41 [chromatographie avec gel de silice et méthanol ; pf = 175 C ; oxyde de diisopropyle acétate d'éthyle : 50-50; 25 %] IR en cm-1:3200: 2960; 1610 RMN1H(CDCl3) en ppM : 8,14(2H. m); 7,27(10H, m); 3,85(1H, d, J = 11Hz); 3,55(1H. d, J = 11Hz); 3,34(1H. d, J = 14Hz); 2,02(1H. d. J = 14Hz); 0,90(3H, s); 0,60(3H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 76,57 6,37 3,90 % calculé 76,43 6,41 3,88 13,28 8-Bromo-3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrNO3 MM=364,238 FORMULE 42 [pf = 137-138 C; acétate d'éthyle; 20 %] IR en cm-1:3090:2950:1590:1560:1475 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,20(1H. m) ; 7,65(1H, m) ; 7,62(1H. d, J = 8Hz); 7,03(5H. m); 3,81(1H.d.J=11Hz):3,50(1H.d.J=11Hz):3,29(1H.d.J=14Hz):1,92(1H.d.J= 14Hz); 0,88(3H, s); 0,53 (3H, s). 6,8-Dichloro-3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17Cl2NO3 MM = 354,232 FORMULE 43 [pf = 220 C; acétate d'éthyle; 35 %] IR en cm-1:3065: 2970; 1585; 1550 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,15(1H. m) ; 6,92(5H, m) ; 4,00(2H, s) ; 2,18(2H, s) ; 1,28(3H, s) ; 1,00(3H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 57,54 4,84 20,23 4,04 % calculé 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17Cl2NO3 MM = 354,232 FORMULE 44 [pf = 134-136 C; oxyde de diisopropyle; 18 %] IR en cm-1: 3250; 3050; 2970; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,21(1H. m) ; 7,85(1H. s) ; 7,08(5H, m) ; 3,80(1H, d, J = 11Hz); 3,38(2H, m); 1,90(1H. d, J = 14Hz); 0,88(3H. s); 0,55(3H. s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 57,80 4,70 19,73 4,02 % calculé 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55 7,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17Cl2NO3 MM = 354,232 FORMULE 45 [pf = 150,5 C; oxyde de diisopropyle; 33 % IR en cm-1: 3230; 3070; 2970; 1570 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,20(1H, m); 7,70(1H. m); 7,09(4H, m); 3,89(1H. dd, J = 1,5Hz, J = 11Hz):3,40(1H. d, J = 11Hz):3,31(1H. dd, J = 1,5Hz J = 13,5Hz); 1,82(1H. d, J = 13,5Hz); 0,81(3H, s) ; 0,59(3H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 57,38 4,89 20,02 3,99 % calculé 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55 8-Chloro-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H17ClFNO3 MM = 337,777 FORMULE 46 [pf = 121-123 C; oxyde de diisopropyle; 24 %] IR en cm-1:3290: 3070; 1485 RMN1H(CDCl3) en ppM:7,87(1H.s):0,55(3H.s). m); 1.90 (1H,d,J=14Hz); 0,84(3H,s); 0.55(3H, s) Analyse élémentaire C H Cl F N O % trouvé 60,44 5,30 10,56 5,69 4,16 % calculé 60,45 5,07 10.50 5,63 4,15 14,21 7,8-Diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C19H23NO5 MM = 345,394 FORMULE 47 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhaneméthanol : 98-2 ; pf = 174 C acétate d'éthyle; 14 % non optimisél IR en cm-1:3220: 3090; 2970; 1615; 1510 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,22(1H. m); 7,18(4H, m):6,62(H. s); 3,87(3H, s); 3,80(3H, s); 3,76(1H, d, J = 10Hz); 3,50(IH, d, J = 10Hz); 3,29 (1H, d, J = 13Hz); 1,92(1H, d, J = 13Hz); 0,87(3H, s) ; 0,55(3H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 66,35 6,87 4,20 % calculé 66,07 6,71 4,06 23,16 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5ol C18H18F3NO3 MM=353,340 FORMULE 48 [pf = 106-107 C; hexane; 76 %] IR en cm-1: 3400; 3110; 2950; 1615; 1590; 1500; 1480 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,05(2H. m) ; 7,13(6H, m) ; 3,80(1H. m); 3,50(1H, m) ; 3,29(1H. m); 1,95(1H, d, J = 13,5Hz); 0,86(3H. s); 0,54(3H, s). Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 61,40 5,08 16,01 4,01 % calculé 61,18 5,14 16,13 3,96 13,58 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-8-trifluoro-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5ol Cl8Hl8F3NO3 MM = 353,340 FORMULE 49 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane-méthanol : 98-2 ; pf = 102 105 C; cyclohexane; 27 %] IR en cm-1:3400; 3050; 2950; 1585; 1480 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,20(1H, m) ; 7,37(7H. m) ; 3,86(1H, m) ; 3,55(1H, m) ; 3,32(1H, m); 1,95(1H, d, J = 14Hz); 0,88(3H, s) ; 0,56(3H, s). 7-Bromo-5-méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine C18H20BrNO3 MM = 378.265 FORMULE 50 [pf = 178-180 C; acétate d'éthyle; 33 %] IR en cm-1:2960; 1595; 1560; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,06(1H, m); 7,14(6H, m); 3,98(1H, d, J = 11Hz); 3,70(1H, d, J = 11Hz); 3,33(1H, d, J = 14Hz); 3,05(3H, s); 1,61(1H, d, J = 14Hz); 1,11(3H, s) ; 0,95(3H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 56,96 5,50 21.10 3,58 % calculé 57.15 5,33 21.13 3,70 12,69 Exemple n 5 Acétate de bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin5-yle ClgH20BrNO4 MM = 406,275 FORMULE 51 [pf = 145-147 C;isoctane-acétate d'éthyl:25-5] IR en cm-1: 2950; 1730; 1605; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,05(1H, m); 7.17(6H, m) ; 3,58(3H, m); 2,19(3H, s); 2,07(1H, d, J = 14Hz); 0,93(3H, s) ; 0,60(3H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 56,20 5,05 19,75 3,40 % calculé 56,17 4,96 19,67 3,45 15,75 7-Bromo-3,4-époxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl7Hl6BrNO3 MM = 362,222 FORMULE 52 [chromatographie avec gel de silice et acétate d'éthyle; pf = 186-187 C; éthanol; 20 %] IR en cml : 3060; 2970; 1560 ; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,05(1H, m) ; 7,22 (6H, m) ; 3,75(2H, s) ; 2,98(1H, s) ; 1,46(3H, s); 1,17(3H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 56,14 4,51 22,27 3.76 13.07 % calculé 56,37 4,45 22,06 3,87 13,26 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol C17H18BrN03 MM = 364,233 FORMULE 53 [pf = 2000 C; éthanol; 38%] IR en cm'1: 3180; 2950; 1595; 1560; 1485 RMN H(DMSO) en ppM : 8,07(2H, m); 7,14(5H,m); 6,31(1H,s); 3,78(2H, s); 2,30(1H, d, J = 13,5Hz); 1,88(1H, d, J = 13Hz); 0,94(3H, s); 0,69(3H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 56,03 5,03 21,71 3,85 % calculé 56,05 4,98 21,94 3,85 13,18 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol Cl7Hl7Cl2NO3 MM = 354,232 FORMULE 54 [pf = 226-228 C; isopropanol; 23 % IR en cm-1:3160; 2950; 1590 RMN H(DMSO) en ppM : 8,05(2H, m); 7,17(4H, m) ; 6,32(1H, s); 3,81(2H, s); 2,30(1H, d, J = 14Hz); 1,86(1H, d, J = 14Hz); 0,96(3H, s) ; 0,71(3H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 57,75 5,12 19,84 4.06 % calculé 57,64 4,84 20,02 3,95 13,55 Exemple n 6 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H16BrNO MM = 330,224 FORMULE 55 Une solution de 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépin-5-ol [13,9 g; 0,04 molel et d'acide sulfurique concentré (3,3 ml de solution commerciale) dans le benzène (170 ml) est chauffée pendant 3 heures à ébullition avec élimination d'eau. A 25 C la solution est lavée par une solution d'hydroxyde de sodium à 1 % puis à l'eau. La phase organique est séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. [13,2 g; pf = 113-114 C; hexane; 70 %] IR en cm4 : 2950; 1580; 1560; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,62(1H, m); 7,30(6H, m); 5,90(1H, s); 3,93(2H, s); 1,20(8H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 61,61 4,96 24,03 4.31 % calculé 61,83 4.88 24,20 4,24 4,85 En utilisant le même procédé. les composés suivants sont préparés 7-Chloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-l-benzoxépine C17H18ClNO MM = 285,773 FORMULE 56 [pf = 100 C : hexane: 79 %] IR en cm-1:2960: 1585; 1565; 1490 RMN 1H(CDCl3) en ppM: 8,62(1H, m) ; 7,28(6H, m); 5,92(1H, s) ; 3,91(2H, s) ; 1,15(6H, s). 7-Fluoro-3,3-diméthy-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Ct7H16FNO MM = 269.318 FORMULE 57 [Huile jaune épaisse; 38 %1 IR en cm-i : 2970; 1590; 1565; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,55(1H, m); 7,02(6H, m); 5,89(1H, s); 3,90(2H, s); 1,16(6H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17Ht7NO MM = 251,327 FORMULE 58 [Huile; 98%] IR en cm-1:2960; 1590; 1565; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,56(1H, m); 7,20(7H, m); 5,83(1H, s); 3,94(2H, s); 1,18(6H, s). 3,3,7-triméthykl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl8Hl9NO MM = 265,354 FORMULE 59 [Huile; 98%] IR en cm-1: 2960;1590;1565;1500 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,58(1H, m) ; 7,10(6H, m) ; 5,83(1H, s) ; 3,91(2H, s) ; 2,10(3H, s); 1,18(6H,s). 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H21NO MM = 279,381 FORMULE 60 [Huile jaune: 97%[ IR en cm-1:2960; 1590; 1565 ; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,58(1H, m); 7,14(6H,m); 5,84(1H, s); 3,91(2H, s); 2,40(2H, q); 1,16(6H, s) ; 1,03(3H, t). 7-Isopropyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C20H23N MM = 293,408 FORMULE 61 [Huile jaune; 98 %] IR en cm-1 : 2960; 1585; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,59(1H, m); 7,64(1H, m); 6,90(5H, m); 5,84(1H, s); 3,91(2H, s) ; 2,68(1H, m) ; 1,10(12H, m). 3,3-Diméthyl-7-(1-méthylpropyl)-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C21H26N MM = 307,435 FORMULE 62 [Huile jaune: 77%] IR en cm-1: 2965; 1585; 1565 ; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,59(1H, m) ; 7,29(5H, m) ; 6,54 (1H, s) ; 5,86(1H, s) ; 3.92(2H, s) ; 2,31(1H, m) ; 1,09(14H, m). 7-Méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H19NO2 MM = 281,353 FORMULE 63 [pf=80 C; 78 %] IR en cml : 2960; 1585; 1565; 1495 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,54(1H, m) : 7,00(6H, m) ; 5,85(1H, s) ; 3,88(2H, s) ; 3,50(3H, s) ; 1,03 (6H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluorométhoxy-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H16F3NO2 MM = 335,325 FORMULE 64 [pf = 1120 C; cyclohexane; 85 %l IR en cm-1: 3070; 3045; 2960; 1585; 1560 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,59(1H, m) ; 7,66(1H, m) ; 7,13(4H, m) ; 6,59(1H, s) ; 5,91(1H, s); 3,91(2H, s) ; 1,17(6H, s). 3,3-Diméthyl-7-méthylthio-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro- 1 -benzoxépine C18H19NOS MM = 297,420 FORMULE 65 [Eb0,8mHg = 140-160 C: 60%] IR en cm-1: 2970; 2870; 1585; 1560 RMN 1H(CDCl3) en ppM : 8,58(1 H, m) ; 7,65(1H, m) ; 6,96(5H, m) ; 5,87(1H, s) ; 3,90(2H, s) ; 2,22(3H, s) ; 1,19(6H, s). 3,3-Diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1 -benzoxépine C23H21NO MM = 327,425 FORMULE 66 [pf = 155-120 C; heptane; 42 % IR en cm-1: 3050; 2950; 1600 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,60(1H, m) ; 7,30(11H, m) ; 5,91(1H, s) ; 3,99(2H, s) ; 1,21(6H, s). 8-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H16BrNO MM = 330,224 FORMULE 67 [Huile jaune; 90 %] [R en cm-1: 3060; 2950; 1585; 1555; 1485; 1465 RMNH (CDCl3) en ppM : 8,59 (1H, m); 7,62(1H,dd); 7,11(4H, m); 6,61(1H,d,J = 8Hz): 5,90(1H, s); 3,95(2H, s); 1,18(6H, s). 7-Cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H16N2 MM = 276,337 FORMULE 73 Huile IR en cm~l : 2960; 1585; 1545 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,47(1H, m); 7,22(5H, m); 8,50(1H, s); 4,05(2H, s); 1,10(6H, s). 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO MM = 320,218 FORMULE 74 [pf = 98 C; hexane; 81 %] IR en cm-1: 2960:1580:1475 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,58(1H, s); 3,90(2H, s); 1,15(5H, s). 7,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO MM = 320,218 FORMULE 75 [pf = 1240 C; heptane; 66 %i IR en cm-1: 2970; 1585; 1470 RMN lH(CDCI3) en ppM: 8,59(1H, m) ; 7,45(4H, m) ; 6,62(1H, d, J = 1,5Hz); 5,95(1H, s) 4,00(2H, s); 1,21(6H, s). 8,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO MM = 320,218 FORMULE 68 [chromatographie avec gel de silice et cyclohexane - chloroforme - méthanol : 56-33-11; pf = 155-157 C; acétate d'éthyle; 57 %] IR en cm-1 : 2960; 2220; 1590; 1570; 1495 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8.55(1 H, m); 7.37(6H, m) ; 5,90(1H, s); 3,95(2H, s); 1,20(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 78,06 5,94 10.14 % calculé 78,23 5,84 10,14 5,79 8-Cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H18N2O FORMULE 69 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane ; pf = 132 C ; cristallisation dans l'heptane; 30 %] IR en cm-1: 2950; 2210; 1585; 1565; 1540; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,56(1H, m) ; 7,66(1H, m) ; 7,16(4H, m) ; 6,83(1H, d, J = 8Hz); 6,01(1H, s) ; 3,95(2H, s) ; 1,19(6H,s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl8Hl6F3N MM = 319,326 FORMULE 70 [pf = 90 C; isooctane; 60 %] IR en cm-1 2960; 1585; 1565; 1500 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-Strifluorométhyl-2,3-dihydro- 1 -benzoxépine C18H16F3N MM = 319,326 FORMULE 71 [Huile; 85%] IR en cm-: 2960; 1585; 1565; 1500 RMN H(CDCl3) en ppM:8,60(1H, m); 7,34(6H, m); 6,00(1H, s); 3,98(2H, s); 1,19(6H, s). 3,3-Diméthyl-542-pyridyl)-7-pentafluoroéthyl-2,3-dihydro-1 -benzoxépine ClgHl6FSNO MM = 369,334 FORMULE 72 [Huile; 90 %l IR en cm-1: 2960: 1590:1565:1500 6,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO MM = 320,218 FORMULE 76 [pf = 1120 C; heptane; 55 %] IR en cm-1: 2970: 1580 ; 1475 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,62(1H, m) ; 7,67(1H, m) ; 7,15(2H, m) ; 6,92(1H, d, J = 8Hz); 6,57(1H, d, J = 8Hz); 5,92(1H, s) ; 4,02(2H, s) ; 1,22(6H, s). 7,8-Difluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benozoxépine C17H15F2NO FORMULE 77 [pf = 86 C; cristallisation dans le pentane; 86 %] IR en cm4 : 3070; 2970; 1585; 1510 RMN (CDCl3) en ppM: 8,58 (1H, m) ; 7,68 (1H, m); 6,85(4H, m); 5,85(1H, s):3,93(2H, s) ; 1,20(6H, s). 8-Chloro-7-fluoro-3,3Ziméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1 -benzoxépine C17H15ClFNO MM = 303,763 FORMULE 78 [pf=86 C: 94 %] IR en cm-1: 2950; 1585; 1560; 1485 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,63(1H, m); 7,68(1H, m); 7,18(3H, m); 6,55(1H, d); 5,90(1H, s) ; 3,92(2H, s) ; 1,15(6H, s). 9-Ethyl-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine CG19H20NFO MM = 297,372 FORMULE 79 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; 95 %] IR en cm-1: 2950; 1585 RMN lH(CDCl3) en ppM:8,60(1H, m); 7,64(1H, m); 7,15(2H, m); 6,70(1H, dd, J = 2Hz, J = 8Hz); 6,30(1H, dd, J = 2Hz, J = 10Hz); 5,90(1H, s) ; 3,90(2H, s) ; 2,69(2H, q) ; 1,20(9H, m). 7,8-Diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H21N 3 MM=311,380 FORMULE 80 [pf=86 C; 57 %] IR en cm-1:2950; 1605; 1580; 1515 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,61(1H, m): 7,63(1H, m): 7,17(2H, m): 6,59(1H, s); 6,25(1H, s) ; 5,76(1H, s) ; 3,92(2H, s) ; 3,56(3H, s) ; 3,50 (3H, s) ; 1,16(6H, s). 7-Cyano-3,3,8-triméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H18N2O MM = 290,364 FORMULE 81 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane; pf = 1710 C; toluène; 32 % IR en cm-1; 3060; 2970; 2220; 1610; 1585; 1560; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,59(1H, m); 7,69(1H, m); 7,19(2H, m); 7,00(1H, s); 6,90(1H, s); 5,85(1H, s); 3,95(2H, s); 2,41(3H, s); 1,19(6H, s). 8-Cyano-3,3,7-triméthyl-6-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H18N2O MM = 290,364 FORMULE 82 [pf= 1369 C; hexane; 40 %] IR en cm-1: 3070 ; 2980 ; 2230 ; 1590 ; 1500 RMN H(CDCl2) en ppM: 8,56 (1H, m): 7,66(1H, m); 7,17(1H, s); 7,14(2H, m); 6,62(1H, s) ; 5,96(1H, s); 3,90(2H, s); 2,27(3H, s); 1,18(6H, s). 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,7,8,9,10-hexahydro-1-naphto[2,3-b]-oxépine C2lH23NO MM = 305,419 FORMULE 83 [pf = 75 C; cristallisation dans l'hexane; 88 %] IR en cm-1: 2930: 1610 ; 1580; 1560 ; 1500 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,56 (1H, m); 7,60(1H, m); 7,17(2H, m); 6,71(1H, s); 6,40(1H, s); 5,75(1H, s); 3,90(2H, s); 2,56(4H, m): 1,70(4H, m): 1,14(6H, s), 8-Cyano-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-3H-benzo[f]cycloheptène C19H18N2 MM = 274,365 FORMULE 84 [chromatographie avec gel de silice et mélange acétate d'éthyle - hexane : 25-75 pf = 1200 C; oxyde de diisopropyle; 31 %] IR en cm-1: 2960; 2915; 2230; 1585; 1560 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,55(1H, m); 7,62(1H, m) : 7,20(5H, m): 6,30(1H, s): 2,80(2H, m); 1,88(2H, m); 0,95(6H, m). 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H16BrNO MM = 330,224 FORMULE 85 [pf = 116 C; heptane; 73 %] IR en cm-1 : 2950: 1560; 1485; 1465 RMN H(CDCl3) en ppM : 8.51(2H, m) ; 7,35(3H, m) ; 6,88(2H, m); 5,74(1H, s) ; 3,91(2H, s) ; 1,17(6H, s). 7-Cyano-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H16N2O MM = 276,237 FORMULE 86 [chromatographie avec gel de silice et mélange cyclohexane-chloroforme-méthanol: 5633-11; pf = 1500 C; heptane; 38 %1 IR en cm-1 : 3090; 2980; 2250; 1600; 1570; 1500 RMN H(CDCl3) en ppM:8,46(2H,m); 7,18(5H, m); 5,79(1H, s); 3,95(2H, s); 1,18(6H, s). 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO MM = 320,218 FORMULE 87 [pf = 1120 C; oxyde de diisopropyle; 36 %] IR en cm-1: 3020; 2970; 1590; 1565; 1540 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,54(2H, m): 7,35(2H, m): 7.10(1H, s): 6,77(1H, s); 5,72 (1H, s) ; 3,92(2H, s) ; 1,17(6H, s). Exemple n 7 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine Cl9H23N MM = 281,386 FORMULE 88 Dans un autoclave de 125 ml, on place une solution de 7-éthyl-3,3-diméthyl--5-(2pyridyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine [75 g; 0,026 molej dans l'éthanol à 96 % (95 ml). Le palladium à 50 % d'humidité est alors additionné (0,3 g à 10 % sur charbon). L'hydrogène est introduit sous pression: 180 bars. L'ensemble est agité 4 heures à 800 C. La suspension est filtrée et concentrée sous pression réduite. [huile jaune; 78 %] IR en cm-1: 2960; 1590; 1570; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,63(1H, m); 7,30(5H, m); 6,19(1H, s); 4,54(1H, dd, J = 2Hz, J = 9Hz): 3,89(1H, d, J = 12Hz); 3,48(1H, d, J = 12Hz); 2,42(3H, m); 1,67(1H, m); 1,20(3H, s) ; 1,03(3H, t); 0,85(3H, s). Exemple n 8 3,3-Diméthyl-7-nitro-5-[2-(4-nitropyridyl)]-2,3-dihydro-1-bezoxépine C17H15H3O6 MM = 341,323 FORMULE 89 Un mélange de 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl)-1-benzoxépin-5-ol [5g ; 0,018 mole et d'une solution commerciale d'acide sulfurique concentré (32 ml), est refroidie à 0 C. Le nitrate de sodium (1,8 g; 0,02 mole) est additionné par fraction en 2 heures à 0 C sous agitation. Le milieu réactionnel est alors versé dans l'eau glacée (100 ml) et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. [1,4 g; pf = 1800 C; acétate d'éthyle; 25 %j IR en cm-1: 3100;2970; 1545; 1530; 1480 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,56(1H,m): 8,34(1H, d, J = 2,50Hz); 7,90(1H, d, J = 2,50Hz); 7,48(3H, m) ; 6,15(1H, s) ; 4,15(2H, s) ; 1,25(6H, s). En utilisant le procédé décrit pour l'exemple 4 les composés suivants sont préparés. 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H16BrNO2 MM = 346,223 FORMULE 90 [chromatographie avec gel de silice et acétate d'éthyle ; pf = 158-160 C ; acétate d'éthyle; 29 %l IR en cm-1: 3040; 2960; 1480 RMN lH(CDCl3) en ppM 8,25(1H, m); 6,98(6H, m); 5,82(1H, s); 3,95(2H, s); 1,19(6H, s) Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 59,24 4,68 23,09 3,91 % calculé 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24 7-Chloro-3,3-diméthyl-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-bezoxépine C17H16ClNO2 MM = 301,772 FORMULE 91 [pf=168-170 C: acétone: 15 %] IR en cm-1: 2960; 1480 RMN 1H(CDCl3) en ppM: 8,25(1H, m) ; 6,93(6H, m); 5,84(1H, s); 3,95(2H, s) ; 1,19(6H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 67,85 5,19 11.91 4,51 % calculé 67,66 5,34 11,75 4,64 10,60 7-Fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1 -benzoxépine Cl7Hl6FN 2 MM = 269.318 FORMULE 92 [pf = 184-185 C; acétate d'éthyle; 28 % IR en cm-1: 3050; 2950; 1490 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,23(1H, m); 6,75(6H, m); 5,83 (1H, s) 3,96(2H, s); 1,19(6H, s) Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 71,62 5,57 6,91 4,81 % calculé 71,56 5,65 6,66 4,91 11,22 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H17NO2 MM = 265,327 FORMULE 93 [pf=188-189 C; isopropanol; 19 %) IR en cm-1: 3050; 3010; 2960; 2870; 1605; 1570; 1490 RMN 'H(CDC13) en ppM: 8,20(1H, m) ; 6,91(7H, m); 5,80(1H, s); 4,00(2H. s); 1,21(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 76,53 6,45 5,05 % calculé 76,38 6,41 5,24 11,97 3,3,7-Triméthyl-5-(pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H19NO2 MM = 281,354 FORMULE 94 [pf = 146-147 C; acétate d'éthyle; 8 % non optimisél IR en cm-1: 3030; 2960; 2930; 2870; 1605; 1570; 1490 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,23(1H, m); 7,21(3H, m); 6,89(2H, m) ; 6,34(1H, m) ; 5,75(1H, s) ; 3,95(2H, s) ; 2,11(3H, s) ; 1,16(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 77,04 6,75 5,07 % calculé 76,84 6,81 4,98 11,37 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro i-benzoxépine C19H21NO2 MM = 295,369 FORMULE 95 [pf = 126-129 C; acétate d'éthyle - oxyde de diisopropyle : 2-1; 20 %] IR en cm-1: 3030; 2960; 2930; 2870; 1610; 1575: 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,28(1H, m); 7,23(3H, m) ; 6,94(2H. m) ; 6,38(1H, m) ; 5,78(1H, s) ; 3,96(2H, s); 2,43(2H, q); 1,18(6H, s); 1,04(3H, t) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 77,48 7.26 4,79 % calculé 77,26 7,17 4,74 10,83 7-Isopropyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C20H23N 2 MM = 309,407 FORMULE 96 [pf = 162-164 C; acétate d'éthyle; 9 % non optimisél IR en cm-1: 3025; 2950; 1500 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,26 (1H, m); 7,08(5H, m) ; 6,38(1H, s); 5,75(1H, s) ; 3.95(2H. s) ; 2,65(1H, m); 1,10(12H, m) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 77,43 7,50 4,49 % calculé 77,64 7,49 4,53 10,34 3,3-Diméthyl-7-(1-méthylpropyl)-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-I-benzoxépine C21H25N 2 MM = 323,434 FORMULE 97 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 99-1 ; pf = 110112 C; cyclohexane; 8 % non optimisél IR en cm-1 : 3030; 2950; 1605; 1500; 1480 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,28 (1H, m): 7,20(3H, m): 6,91 (2H, m): 6,33 (1H, s) ; 5,77(1H, s): 3,98 (2H, s); 2,32(1H, m); 1,18(6H, s); 1,05(8H, m) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 77,93 7,81 4,24 % calculé 77,98 7,79 4,33 9,89 7-Méthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl8Hl9N 3 MM = 297,353 FORMULE 98 [pf = 164-166 C; acétate d'éthylel IR en cm-1: 350; 2960; 1615; 1580; 1510; 1495 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,20(1H, m) ; 6,93(5H, m) ; 6,14(1H, m) ; 5,79(1H, s) ; 3,93(2H, s); 3,56(3H, s); 1,15(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 73,00 6,49 4,71 % calculé 72,70 6,44 4,71 16,14 3,3-Diméthylk-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhoxy-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H16F3NO3 MM = 351,325 FORMULE 99 [pf = 157-159 C; acétate d'éthyle; 8 % non optimisé IR en cm-1 : 3070; 2970; 1495 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,24(1H, m) ; 7,14(5H, m) ; 6,39(1H, s) ; 5,85(1H, s) ; 3,96(2H, s); 1,19(6H, s). Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 61,79 4,77 16,38 3,91 % calculé 61,53 4,59 16.22 3,99 13,66 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl9Hl6F3NO2 MM = 335.325 FORMULE 100 [pf = 152-153 C; acétate d'éthyle - hexane:1-2; 12 % non optimisé IR en cm-1: 3060; 2970; 1610; 1495 RMNH (CDCl3) en ppm:8,20(1H,m): 7,13(6H,m);5,89(1H,s); 4,00(2H, s); 1,18(6H,s) Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 64,55 4,76 17,55 4,10 % calculé 64,47 4,81 17,00 4,18 9,54 3,3-Diméthyl-7-méthylsulfonyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H19NO4S MM = 345,418 FORMULE 101 [chromatographie avec gel de silice et acétone ; pf = 2000 C ; oxyde de diisopropyle; 17 % non optimisél IR en cm-I : 2970; 1600; 1565: 1490 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,23(1H, m) ; 7,65(1H, m) ; 7,19(5H, m) ; 5,97(1H, s) ; 4,04(2H, s) ; 2,91(3H, s) ; 1,22(6H, s) Analyse élémentaire C H N O S % trouvé 62,86 5,64 3.95 18,25 9,25 % calculé 62,59 5,54 4,06 18,53 9,28 3,3-Diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C23H21N 2 MM = 343,424 FORMULE 102 [chromatographie avec gel de silice et mélange acétate d'éthyle - chloroforme méthanol : 60-30-10; pf = 165-168 C; 35 % IR en cm-1: 3050; 2960; 1605 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,24 (1H, m) ; 7,08(11H, m); 5,82(1H, s) ; 3,98(2H, s) ; 1,16(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 80,04 6,20 4,01 % calculé 80,44 6,16 4,08 9,32 8-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl7Hl6BrNO2 MM = 346.223 FORMULE 103 [chromatographie sur gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2 ; pf = 135-137 C; oxyde de diisopropyle - acétate d'éthyle: 60-40; 5 % non optimisél IR en cm-1: 3080; 2970; 1590; 1550; 1480 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,21(lH, m) ; 7,09(5H, m) ; 6,40(1H, d.J = 8Hz); 5,81(1H, s) 3,95(2H, s) ; 1,17(6H, s) Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 59,23 4,70 22,94 3,97 % calculé 58,97 4,66 23,08 4,05 9,24 7-Cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro- l -benzoxépine C18H16N2O2 MM = 292,337 FORMULE 104 [pf = 206-207 C; acétate d'éthyle; 33 %l IR en cm-1: 2985; 2220; 1595; 1560; 1490 RMN 1H(CF3COOD) en ppM: 8,791H, m); 8,05(4H, m) ; 7,25(1H, d, J = 8Hz); 6,88(1H, d, J = 2Hz); 6,22(1H, s) ; 4,15(2H, s); 1,30(6H,s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 74,09 5.57 9.40 % calculé 73,95 5,52 9,58 10,95 8-Cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-l -benzoxépine C18H16N2O2 MM = 292,337 FORMULE 105 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2; pf = 195-7 C; éthanol; 13 % non optimisél IR en cm-1: 3090; 2970; 2230; 1550 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,20(1H, m) ; 7,18(5H, m) ; 6,64(1H, d, J = 8Hz); 5,95(1H, s) 3,96(2H, s); 1,20(6H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 74,21 5,61 9,77 % calculé 73,95 5,52 9,58 10,95 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-8-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H16F3NO2 MM = 335,325 FORMULE 106 [pf=130-131 C; hexane; 25%] IR en cm-i : 3060; 2960; 1570; 1485 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,25(1H, m); 7,03(6H, s); 5,95(1H, s); 4,01(2H, s); 1,19(6H, s) Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 64,74 4,93 17,00 4,18 % calculé 64,47 4.81 17,00 4.18 9,54 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-pentafluorométhyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H16F5NO2 MM = 385,333 FORMULE 107 [pf = 161-162 C; acétate d'éthyle; 20 % non optimisé] IR en cm-1: 3070; 2970; 1610; 1585; 1600; 1590 RMN 'H(CDCl3) en ppM: 8,25(1H, m); 7,98(6H, m); 5,93(1H, s); 4,03(2H, s); 1,20(6H, s) Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 59,52 4,31 24,27 3,62 % calculé 59,22 4,19 24,65 3,64 8,30 3,3-Diméthyl-7-nitro-5-(4-nitro-2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine-5-ol C17H15N3O6 MM = 357.322 FORMULE 108 [chromatographie avec gel de silice et acétate d'éthyle - chloroforme - méthanol : 60-3010; pf = 2280 C; méthanol; 23 % non optimisé] IR en cm-1: 3100; 2970; 1545; 1530 ; 1480 RMN lH(CDC13) en ppM : 8,37(1H, d, J = 2,70Hz); 8,25(1H, m, J = 2,50Hz); 7,65(1H, d, J = 2,70Hz); 7,38(3H, m, J = 2,50Hz); 6,17(1H, s) ; 4,21(2H. s) ; 1.28(6H. s) Analyse élémentaire C H N O SO trouvé 57,35 4,25 11,49 % calculé 57,14 4,23 11,76 26.86 8-Cyano-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl-N-oxyde)-3,4-dihydro-3H-benzo[f]cycloheptène C19H18N2O MM = 290,364 FORMULE 109 [chromatographie avec gel de silice et mélange cyclohexane-chloroforme-méthanol : 7020-10; pf = 189 C; toluène; 42 %] IR en cm-1: 2950; 2225; 1595 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,08(1H, m) ; 7.27(5H, m) ; 6,85(1H, s) ; 5,92(1 H. s) ; 2,93(2H, m); 1.88(2H, m); 0,95(6H, m) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 78,30 5,90 9,39 % calculé 78,59 6,25 9,65 5,51 6,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl7HlóCI2NO2 MM = 336,217 FORMULE 110 [pf = 163-164 C; acétate d'éthyle; 12 % non optimisé] IR en cm-1: 3050; 2970; 1590; 1550 RMN lH(CDCl3) en ppm: 8,09(1H, m); 7,47(5H, m); 6,21(1H, s); 4,00(2H, s); 1,15(6H, s) Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 60,75 4,70 21,26 4,12 96 calculé 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl7Hl5Cl2NO2 MM = 336,217 FORMULE 111 [pf=173-174 C; acétate d'éthyle; 37%] IR en cm-1: 3070; 2960; 1475 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,20(1H, m) ; 7,20(4H, m) ; 6,60(1H, s) ; 5.85(1 H, s) ; 3,95 (2H, s) ; 1,15(6H, s) Analyse élémentaire C H Cl N O %trouvé 60,47 4,46 21,11 4,12 % calculé 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine Cl7Hl6Cl2NO2 MM = 336,217 FORMULE 112 [pf = 155-157 C; oxyde de diisopropyle - acétate d'éthyle : 70-30; 30 % IR en cm-1: 3035; 1470; 1419 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,22(1H, m); 7,34(4H, m); 6,42(1H, d, J = 2Hz); 5,88(1H, s); 4,02(2H, s) ; 1,21(6H, s) Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 60,83 4,55 20,82 4,16 % calculé 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52 8,9-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO2 MM = 336,217 FORMULE 113 [pf = 1680 C; acétate d'éthyle; 26 %] IR en cm-1: 2960; 1470; 1422 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,20(1H, m) ; 7,25(3H, m) ; 6,95(1H, d.J = 8Hz); 6,42(1H, d, J = 8Hz); 5,85(1H,s); 4,07(2H,s); 1,24(6H,s) Analyse élémentaire C H Cl N O %trouvé 61,14 4,71 21.21 4,07 %calculé 60,73 4,50 21,09 4,17 9,52 7,8-Difluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15F2NO2 MM = 303,308 FORMULE 114 [pf = 163-165 C; acétate d'éthyle; 13 % non optimisé IR en cm-1: 3060; 2965; 1600; 1515 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,23(1H, m); 7,28(3H, m); 6,80(1H, dd, J = 7,0Hz); 6,35(1H, dd, J = 8,0Hz); 5,80(1H, s); 3,95(2H, s) ; 1,18(6H. s) Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 67,36 4,56 12,73 4,95 % calculé 67,32 4.99 12,53 4,62 10,55 8-Chloro-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H15ClFNO2 MM = 319,762 FORMULE 115 [pf = 149-151 C; acétate d'éthyle; 13 % non optimisés IR en cm-I : 3050 ; 2970 ; 1485 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,20(1H,m); 7,15(4H,m); 6,35(1H,d); 5,85(1H,s); 3,93(2H, s) ; 1,14(6H, s) Analyse élémentaire C H Cl F N O % trouvé 64,04 4,82 11.16 5,91 4.41 % calculé 63,85 4,73 11,09 5,94 4,38 10,01 9-Ethyl-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C 19H20NF02 MM = 313,371 FORMULE 116 [chromatographie avec gel de silice et mélange d'acétone - acétate d'éthyle : 50-50 ; pf = 120-2 C; oxyde de diisopropyle; 17 % non optimisé IR en cm-1: 2960; 2940; 1610; 1590 RMN lH(CDCl3) en ppM : 8,20(1H, m) ; 7,20(3H, m) ; 6,69(1H, dd, J = 2Hz, J = 8Hz) 6,25(1H, dd, J = 2Hz, J = 10Hz); 5,79(1H, s) ; 3,94(2H, s) ; 2,66(2H, q) ; 1,19(6H, s) 1,16(3H, t). Analyse élémentaire C H F N O % trouvé 73,12 6,54 6,18 4,58 % calculé 72,82 6,43 6,06 4,47 10,21 7,8-Diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H21NO4 MM = 327,379 FORMULE 117 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2 ; pf = 146 C acétate d'éthyle; 3 % non optimisél IR en cm-1: 3110; 2950; 1615; 1520; 1490 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,26(1H,m); 7,25(3H,m); 6,57(1H,s); 6,08(1H,s); 5,70(1H, s) ; 3,99(2H, s) ; 3,81(3H, s) ; 3,56(3H, s) ; 1,19(6H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 69,86 6,70 4,12 % calculé 69,70 6,47 4,28 19.55 7-Cyano-3,3,8-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C18H18N2O2 MM = 306,363 FORMULE 118 [chromatographie avec gel de silice et mélange de chloroforme - méthanol : 98-2 ; pf = 230-235 C; toluène - oxyde de diisopropyle; 5 % non optimisé IR en cm-1: 3060; 2950; 2210; 1605; 1495 Analyse élémentaire C H N O % trouvé 74,39 6,00 8,93 % calculé 74,49 5,92 9,15 10,45 8-Cyano-3,3,7-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C19H18N2O2 MM = 306,363 FORMULE 119 [pf= 1820 C; toluène; 30 %l IR en cm-1: 3070; 2960; 2225; 1605; 1545; 1490 RMN H(CDCl2) en ppM: 8,20(1H, m) ; 7,22(4H, m) ; 6,44(1H, s) ; 5,90(1 H, s) ; 3.92(2H, s) ; 2,26(3H, s) ; 1,18(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 74,70 5,91 9,04 %calculé 74,49 5,92 9,15 10.45 3,3-Diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,7,8,9,10-hexahydro-1-naphto[2,3-b]oxépine C21H23N 2 MM = 321,418 FORMULE 120 [chromatographie avec gel de silice et dichlorométhane - méthanol : 98-2 ; pf = 184 C toluène; 20 % non optimisé] IR en cm-1: 2930; 1610; 1550; 1500 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,22(1H,m); 7,22(3H,m); 6,72(1H,s); 6,24(1H,s); 5,69(1H, s) ; 3,95(2H, s) ; 2,58(4H, m) ; 1,70(4H, m) ; 1,16(6H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 78,30 7,39 4,48 % calculé 78,47 7,21 4,36 9,96 7-Ethyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine Cl9H23N 2 MM = 297,385 FORMULE 121 [pf = 88-89 C; oxyde de diisopropyle; 15 % non optimisél IR en cm-1: 3060; 3020; 2960; 2930; 2870; 1610; 1490 RMN lH(CDCl3) en ppM: 8,28(1H, m); 7,16(3H, m); 6,96(2H, m) ; 6,45 (1H, m) ; 5,20 (1H, dd, J = 2 Hz; J = 9 Hz) ; 3,71(2H, s) ; 2,50(3H, m) ; 1,70(1H, dd, J = 2Hz, J = 13,5Hz); 1,07(3H, s) ; 1,06(3H, t) ; 0,80(3H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 76,63 7,75 4,62 % calculé 76,73 7,80 4,71 10,76 7-Bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine C17H16BrNO2 MM = 346,223 FORMULE 122 [pf = 161-162 C; acétate d'éthyle; 50 %] IR en cm-1: 3090; 2950; 1580; 1540; 1460 RMN H(CDCl3) en ppM: 8,19(2H,m); 7,23(3H,m); 6,90(2H,m); 5,77(1H,s); 3,90(2H, s) ; 1, 17(6H, s) Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 59,07 4,72 22,99 4,13 % calculé 58,97 4,66 23,06 4,05 9,26 7-Cyano-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-tétrahydro-1-benzoxépine C18H16N2O2 MM = 292,337 FORMULE 123 [pf = 162-164 C; acétate d'éthyle; 45 %] IR en cm-1: 3070; 2960; 2230; 1600 RMN H(CDCl3) en ppM : 8,17(2H, m) ; 7,25(5H, m) ; 5,85(1H, s) ; 3,92(2H, s) ; 1,15(6H, s) Analyse élémentaire C H N O % trouvé 73,89 5,52 9.68 % calculé 73.95 5,52 9,58 10,95 7,8-Dichloro-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-tétrahydro-1-benzoxépine C17H15Cl2NO2 MM = 336,217 FORMULE 124 [137-139 C; isooctane et oxyde de diisopropyle : 50-50; 46 %] IR en cm-1: 3120; 3030; 2950; 1590; 1540 RMN 1H(CDCl3) en ppM:8,20(2H, m) ; 7,16(3H, m) ; 6,80(1H, s) ; 5,79(1H, s) ; 3,90(2H, s); 1,19(6H,s). Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 60,70 454 21.24 4,05 % calculé 60,73 450 21.09 417 9.52 [3,3-Diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine-5-yl]carboxamide. C18H18N2O3 MM = 310,352 FORMULE 125 [pf=215-217 C; méthanol; 28%]. IR en cm-1: 3400; 3200; 2970; 1665; 1605 RMN 1H(DMSO) en ppm: 8,16(1H, m) ; 7,35(6H, m); 5,85(1H, s); 3,93(1H, s); 1,13(6H, s). Analyse élémentaire C H N O % trouvé 69,49 5.84 8,80 % calculé 69,66 5,85 9,03 15.47 3,3-Diméthyl-7-phénylsulfoxyde-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine. C23H21NO4S MM = 407,490 FORMULE 126 [pf = 167-169 C; oxyde de diisopropyle; 19 % IR en cm-1: 3060; 2950; 1600; 1560; 1490 RMN H(CDCl3) en ppm : 8,20(1H, m) ; 7,38(11H, m) ; 5,93(1H, s) ; 3,99(2H, s) ; 1,19(6H, s) Analyse élémentaire C H N O S % trouvé 67,84 5,34 3,42 15.57 7,83 % calculé 67,79 5,20 3.44 15,71 7,87 7-Chloro-8-éthyl-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-benzoxépine. ClsH20CIN 2 MM = 329.829 FORMULE 127 [pf = 144-146 C; acétate d'éthyle; 34 %] IR en cm-i : 3070 ; 2950 ; 1485 RMN H(CDCl3): 8,23(1H, m) ; 7,20(3H, m) ; 6,87(1H, s) ; 6,50(1H, s) ; 5,78(1H, s) 3,95(2H, s) ; 2,62(2H, q) ; 1,18(3H, t) ; 1,15(6H, s) Analyse élémentaire C H Cl N O % trouvé 69,25 6,01 10,89 4.26 % calculé 69,19 6,11 10,75 4.25 9,70 8-Bromo-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl-N-oxyde)-3H-benzo[f]cyclohepta-1,4-diène C18H16BrNO MM = 342,235 FORMULE 128 [pf = 1670 C; oxyde de diisopropyle; 10 % IR en cm-1: 3080; 2980; 1485 RMN H(CDCl3) en ppm: 8,11(1H,m); 7,15(6H,m); 6,52(1H,d,J=10Hz); 5,88(1H,s) 5,75(1H, d, J=10Hz); 1,11(6H, s). Analyse élémentaire C H Br N O % trouvé 63,16 4.56 23,05 4,09 % calculé 63,17 4,71 23.35 4,09 4.68 7,/8-dichloro-2,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-dioxyde C17H15Cl2NO3S MM = 384,290 FORMULE 129 [pf=183-184 C; oxyde de diisopropyle-acétate d'éthyle: 1-9; 41%] IR en cm-1: 3060; 2970; 1580; 1540; 1460 RMN lH(CDCl3) en ppm: 8,20(2H, m) ; 7,45(1H, s) ; 7,30(3H, m) ; 6,25(1H, s) ; 3.64(2H. s) ; 1,31(6H, s). Analyse élémentaire C H Cl N O S % trouvé 53,38 3,95 18,57 3,70 12,22 8,51 % calculé 53,13 3,93 18.45 3,65 12,49 8,34 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale dans laquelle X représente O ou CHR, R étant un atome d'hydrogène ou R pris ensemble avec R1 formant une liaison, R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Q-C7, R pouvant en outre former une liaison avec R R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou R5 pris ensemble avec R7 forme une liaison ou un groupe R6 représente un groupe de formule dans laquelle R1o et R1l pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique azoté, éventuellement aromatique mono- ou bi-cyclique ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 7 groupes choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C1-C7 ou alkoxy en C1-C7, l'un au moins des atomes d'azote de l'hétérocycle pouvant être N-oxydé R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, ou R5 et R7 forment ensemble une liaison ou un groupe O ;; R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en Q-C7, alkylthio en Q-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7, alkylsulfinyle en Q-C7, un groupe de formules dans lesquelles R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, ou R8 et R9 représentent un groupe aryle en C6-C10, aryl (en C6-C10) sulfonyle ou aryl (en C6-C10) sulfinyle, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogènor hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dans le cycle dont 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi 0, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1 C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et R9 forment ensemble un groupe (CH2)n, n étant un nombre de 1 à 6, ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi 0, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1 C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C-C7 ou alkylsulfinyle en CîrQ, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule générale I selon la revendication l, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 représente un atome d t hydrogène. 5. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que R6 est choisi parmi 2-pyridyle, 2 pyridyl-N-oxyde, 3-pyridyle, 3pyridyl-N-oxyde, 4-pyridyle, 3-hydroxy-4-pyridyle, 2pyrimidyle, 2-pyrimidyl-N-oxyde, 6-pyrimidyle, 6-pyrimidyle-N-oxyde, 2-quinolyle, 2-quinolyl-N-oxyde, l-isoqui nolyle et l-isoquinolyl-N-oxyde, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 3 substituants choisis parmi hydroxy, nitror cyano, alkyle en C1-C7 et alkoxy en C1-C7. 6. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, méthoxy, ou acétoxy. 7. Composés selon la revendication 1 de formule générale dans laquelle X représente 0, S(O)n, n étant 0, 1 ou 2 ou CHR, et R, R5, R6, R7, R6 et R9 sont tels que définis à la revendication 1. 8. Composés selon la revendication 1 de formule générale dans laquelle X représente 0, S(O)n, n étant 0, 1 ou 2 ou CHR, et R, R6, R8 et R9 sont tels que définis à la revendication 1. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhoxy-2,3-dihydro-1-benzoxépine la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1- benzoxépine la 7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; la 8-bromo-3,3,7-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-l-benzoxépine la 7-éthyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-(1-méthylpropyl)-2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 7-isopropyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1benzoxépine ; la 7-méthoxy-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1-ben- zoxépine la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-méthylprofoxyde-2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-méthylsulfonyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-pentafluoroéthyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 8-bromo-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; la 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(3-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-l-benzoxépine ; -benzoxépine la 3,3-diméthyl-7-nitro-5-(4-nitro-2-pyridyl-N-oxyde) 2, 3-dihydro-l-benzoxépine ; la 3,3-diméthyl-7-phényl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-l-benzoxépine ; -benzoxépine la 8-cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro- i -benzoxépine la 6,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-l-benzoxépine ; la 7,9-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; -benzoxépine la 8,9-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-1-benzoxépine ; la 7,8-diméthoxy-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde) 2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 9-éthyl-7-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 7-chloro-8-fluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N oxyde) -2 r 3-dihydro-i-benzoxépine la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3,7,8,9,10 hexahydro-1-naphth[2,3-b]oxépine ; le 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-i-benzoxépin-S-ol la 7-chloro-8-éthyl-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde) 2,3-dihydro-i-benzoxépine ; et le 8-bromo-3,3-diméthyl-1-(2-pyridyl-N-oxyde)-3H-ben- zo[f]cyclohepta-1,4-diène. 10. Composés de la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 7-Chloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-1-benzoxépine; la 3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-7-trifluorométhyl2,3-dihydro-1-benzoxépine; la 7-cyano-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-1-benzoxépine; la 8-cyano-3,3-diméthyl-l-(2-pyridyl-N-oxyde)-3,4- dihydro-3H-benzo[f]cycloheptène la 7,8-dichloro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3dihydro-1-benzoxépine la 7,8-difluoro-3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3 dihydro-l-benzoxépine ; la 7-cyano-3,3,8-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-l-benzoxépine ; la 8-cyano-3,3,7-triméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3- dihydro-l-benzoxépine ; la [3,3-diméthyl-5-(2-pyridyl-N-oxyde)-2,3-dihydro-1benzoxépin-5-yl]carboxamide ; et la 3,3-diméthyl-7-phénylsulfoxyde-5-(2-pyridyl-N-oxyde) 2, 3-dihydro-l-benzoxépine. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle X représente O ou CHR, R étant un atome d'hydrogène ou R pris ensemble avec Rt formant une liaison, R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Q-C7, R pouvant en outre former une liaison avec R R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou R5 pris ensemble avec R7 forme une liaison ou un groupe #O; R6 représente un groupe de formule:: dans laquelle R1o et R1l pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique azoté, éventuellement aromatique mono- ou bi-cyclique ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 7 groupes choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en C1-C7 ou alkoxy en Q-C7, l'un au moins des atomes d'azote de l'hétérocycle pouvant être Noxydé R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, ou R5 et R7 forment ensemble une liaison ou un groupe ,0 ;; R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, tri fluorométhoxy. pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7, alkylsulfinyle en C1-C7, un groupe de formules dans lesquelles R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, ou R8 et R9 représentent un groupe aryle en C6-C1O, aryl (en C6-C10) sulfonyle ou aryl (en C6-C1O) sulfinyle, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dans le cycle dont 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi 0, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1 C7, alkylthio en Q-C7, acylthio en Q-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ou R8 et R9 forment ensemble un groupe (CH2)n, n étant un nombre de 1 à 6, ou R8 et R9 forment ensemble un hétérocycle ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi 0, S et N, éventuellement substitués par un à six substituants choisis parmi halogèno, hydroxy, nitro, cyano, carboxyr carbamoyle, trfluorométhyle, trifluorométhoxy, pentafluoroéthyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, alkylthio en C1-C7, acylthio en C1-C7, alkylsulfonyle en C1-C7 ou alkylsulfinyle en C1-C7, ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables et N-oxydes, caractérisé en ce qu'il comprend soit a) la réaction d'une cétone de formule générale IV dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et R5', R8, et R9' représentent respectivement les groupes R5, R8 et R9 tels que définis ci-dessus, éventuellement protégés, avec un composé organo-métallique de formule générale R6'-RM V dans laquelle R6, représente un groupe de formule dans lequel R1o et R1l pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique azoté, éventuellement aromatique mono- ou bi-cyclique ayant de 3 à 11 chaînons dont 1 ou 2 atomes d'azote, éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1 à 7 groupes choisis parmi hydroxy, nitro, cyano, alkyle en Q-C7 ou alkoxy en Q-C7, éventuellement protégés si nécessaire ; et b) la déprotection de groupes protégés pour obtenir un composé de formule générale VI dans laquelle X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et RO sont tels que définis ci-dessus ; et éventuellement soit cl) la réaction du composé de formule générale VI ainsi obtenu avec un réactif de formule générale VII R14-Y VII dans laquelle R14 représente un groupe alkyle en C1-C7 ou acyle en C1-C7 et Y représente un groupe partant, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R7 représente un groupe alkoxy en C1-C, ou acyloxy en C1 C7, respectivement ; soit c2) la déshydratation du composé de formule générale VI obtenu en b) en présence d'un acide ou d'un chlorure d'acide pour obtenir un composé de formule générale I suivante dans laquelle X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et RO sont tels que définis ci-dessus ; et éventuellement d) la réaction du composé de formule I obtenu à l'étape c2) avec un péroxyde pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R5 et R7 forment ensemble un groupe 0 ; et éventuellement e) la réaction du composé de formule générale VI obtenu à l'étape b) ou du composé de formule générale I obtenu à 1 'étape cl), c2) ou d) avec un réactif oxydant pour former un composé N-oxyde correspondant et/ou éventuellement f) la réaction du composé de formule générale VI obtenu à l'étape b) ou du composé de formule générale I obtenu à 1 'étape cl), c2) ou d) avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour former un sel correspondant. 12. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.