Brevet FR2705094A1 — publié le 19941118

NOUVEAUX DERIVES DU LUCANE LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne des dérivés du lupane, de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la demande de brevet japonais J 01 143 832 ont été décrits des dérivés de la bétuline de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont hydroxy ou acyloxy et R3 est notamment méthyle. Ces dérivés sont utiles dans le domaine des anticancéreux. Il a été maintenant trouvé que les dérivés du lupane de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical de formule générale : dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou de radical alcoyle, X représente un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, aminocarbonyle ou N-méthylaminocarbonyle, Y est un radical phénylène substitué de formule générale :: dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alcoyle, alcoyloxy ou nitro, l'un au moins étant autre que l'hydrogène, RO et ROO identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle (étant entendu que chaque motif -CR0R00 n'est pas nécessairement identique au précédent) et, n est un nombre entier de 6 à 12, m est un nombre entier de 0 à 2 et p est un nombre entier de 0 à 2 et sont tels que m + n + p soit compris entre 6 et 12, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsqu'ils existent, manifestent un effet cytoprotecteur de cellules infectées par un virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) ainsi qu'une activité inhibitrice de la production de transcriptase inverse d'un virus HIV. Dans la formule générale ci-dessus, il est entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les atomes d'halogène peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Dans les cas où RO et ROO sont différents, les produits de formule générale (I) présentent des formes stéréoisomères, il est également entendu que les formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) peut être obtenu à partir d'un dérivé du lupane de formule générale : dans laquelle R" représente un radical de formule générale : (CH2)n-COOH (IVa) ou (CH2)n-NH-R"' (IVb) dans lesquelles n est défini comme précédemment et R"' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, par action respectivement d'une amine ou d'un acide de formules générales : dans lesquelles RO, RO", m et p sont définis comme précédemment et R"' est défini comme ci-dessus. Il est entendu que les radicaux hydroxy du dérivé du lupane de formule générale (IV) sont de préférence protégés par des radicaux compatibles qui peuvent être mis en place et éliminés sans toucher au reste de la molécule. De même lorsque R' est un atome d'hydrogène il est nécessaire de protéger préalablement la fonction acide du produit de formule générale (Va) ou (Vb). A titre d'exemple les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux décrits par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. WILEY Interscience Publication (1991) ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Il est notamment avantageux d'utiliser des radicaux protecteurs pouvant être éliminés simultanément. On choisira des radicaux pouvant être éliminés en milieu neutre, basique ou acide. Notamment, les radicaux hydroxy peuvent être protégés à l'état d'ester (formyloxy, acétoxy, i.butoxy, trichloracétyloxy, phénoxyacétyloxy, benzyloxy); dans ce cas, l'élimination s'effectue par hydrolyse en milieu basique, notamment en présence de soude à une température comprise entre 10 et 500C. La protection peut également être effectuée à l'état de cétone, sous forme de carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle éventuellement substitués ou encore par un radical trialcoylsilyle; les radicaux protecteurs d'acide peuvent être choisis parmi les radicaux alcoyle (méthyle, éthyle, t.butyle), alcoyle substitué (trichloréthyle, haloéthyle, p.toluènesulfonyl-éthyle, benzyle, benzyle substitué par un radical nitro, benzhydryle, triphénylméthyle, benzyloxyméthyle...), alcoyloxyalcoyle (méthoxyméthyle), tétrahydropyranyle ou triméthylsilyle. La réaction s'effectue selon les méthodes habituelles de condensation d'une amine sur un acide. Notamment, on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialcoylamine, pyridine, N-méthyl-morpholine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7, diaza1,5 bicyclo[4.3.0] nonène-5 par exemple) dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamide par exemple). Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide par exemple) et éventuelle ment en présence d'un catalyseur tel que le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, à une température comprise entre -20 et 400C. La condensation de l'amine de formule générale (Va) s'effectue de préférence à partir du chlorhydrate de l'amine. On opère généralement sur le chlorure de l'acide ou sur un ester activé. L'acide dérivé du lupane, de formule générale (IVa) peut être préparé par action d'un amino acide de formule générale : H2N~(CH2)n~C H (VI) dans laquelle n est défini comme précédemment et dont la fonction acide a été préalablement protégée, sur le chlorure de l'acide de formule : suivie de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction de l'amino acide sur le chlorure de l'acide lupèn-20(29)oïque-28 de formule générale (VII) s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On opère notamment en présence d'une base organique azotée telle qu'une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane, dichlorométhane) ou dans le tétrahydrofurane ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 15 et 300C. Le chlorure d'acide du dérivé du lupane de formule générale (VII) peut être préparé selon les méthodes connues. A titre d'exemple, on opère par action du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle, dans un solvant chloré comme le chloroforme, le dichloroéthane ou le dichlorométhane. La protection et la libération des radicaux protecteurs s'effectuent comme décrit précédemment. L'amino acide de formule générale (VI) peut être préparé comme décrit ci-après dans les exemples. L'amine dérivée du lupane, de formule générale (IVb), pour laquelle R''' est un atome d'hydrogène, peut être préparée à partir d'un dérivé du lupane de formule générale (VII), par action d'une diamine de formule générale : H2N-(CH2)n-NH2 (VIII) dans laquelle n est défini comme précédemment. Les dérivés (IVb) pour lesquels R''' est un radical méthyle peuvent être obtenus par N-méthylation du produit de formule générale (IVb) pour lequel R''' est un atome d'hydrogène, selon la méthode de A. KATRITSKY, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2539 (1987). Les produits de formule générale (Va) ou (Vb) peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Les nouveaux dérivés du lupane de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Lorsque le dérivé du lupane de formule générale (I) présente des formes stéréoisomères, la préparation s'effectue au moyen de dérivés chiraux de formule générale (Va) ou (Vb). Il est entendu que lorsque l'on veut obtenir un intermédiaire chiral, la séparation s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, telles que par exemple la chromatographie sur phase chirale, ou par conversion du mélange racémique en diastéréoisomères et séparation par cristallisation ou chromatographie. Lorsque le radical R' (dans R) est un atome d'hydrogène, les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution il est séparé par filtration. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzylphénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés du lupane selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) et de syndromes associés [ARC (AIDS related complex)]. Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus HIVs, en particulier les séropositifs asymptomatiques qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois ou les années à venir après la primoinfection. Les produits selon l'invention, qui sont inhibiteurs de l'effet cytopathogène du HIV et inhibiteurs de la production de transcriptase inverse en culture cellulaire à des concentrations dépourvues d'effet cytotoxique ou cytostatique, sont particulièrement intéressants. Les activités ont été mises en évidence dans les tests suivants : Actlvité vis-à-vis de l'effet cytopathogène du virus HIV Les produits en poudre ont été mis en solution à raison de 2 mg de produit par 2 ml (environ 4 x 10 3 M) dans du diméthylformamide (DMF) pour obtenir une solution stock de produit à 100 % de DMF. Le test est réalisé sur la lignée lymphoblastoïde CEM 4. Dans une microplaque de 96 puits on dépose 25 pl/puits d'une solution de produit à tester dans du tampon phosphate isotonique (TPI) ou de TPI seul dans le cas des contrôles. Les produits sont étudiés à 8 concentrations, à raison de 6 puits par concentration.On ajoute alors 125 ul d'une suspension 4 de cellules CEM (8 x 10 cellules par ml) dans le milieu RPMI contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 UI/ml de pénicilline, 100 pg/ml de streptomycine et 2 umoles/ml de glutamine et les microplaques sont incubées une heure à 370C, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique. Pour chaque concentration, l'essai est partagé en deux parties : une partie (3 puits) sur cellules infectées, pour la détermination de l'activité antivirale et l'autre partie (3 puits) sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxicité des produits.On infecte alors la première série avec HIV-1 (100 Ul par puits d'une suspension de virus LAV-1-BRU contenant 200-300 TCID50) tandis que l'autre série reçoit 100 ul de milieu RPMI tel que défini précédemment. Au bout de 5 jours d'incubation, 100 ul de cellules sont prélevés pour mesurer la viabilité cellulaire [déterminée selon une modification de la technique décrite par R. PAUWELS et coll., J. VIROL. Meth., 20, 309-321 (1988)]. On ajoute à ce prélèvement 10 ul d'une solution contenant 7 mg de MTT [bromure de 3-(4,5-diméthyl 2-thiazolyl)-2,5-diphényltétrazolium1 par ml de tampon phosphate isotonique. Après 3 heures d'incubation à 370C le surnageant est enlevé. Le MTT est converti en un sel de formazan (bleu) uniquement à l'intérieur des cellules vivantes. On ajoute alors 100 ul d'isopropanol (contenant 0,04 mole/l d'acide chlorhydrique) et les microplaques sont agitées jusqu'à la solubilisation du bleu de formazan. L'absorbance à 540 nm est lue avec un lecteur automatique de réactions ELISA en microplaques. Cette absorbance est proportionnelle à la quantité de cellules vivantes. Le taux de protection (en %) d'un produit donné est déterminé à partir des densités optiques (DO) par la formule DO(cell. traitées et inf.)-DO(cell. non traitées et inf.) DO(cell. traitées et non inf.)-DO(cell. non traitées et inf.) Le cas échéant la concentration inhibitrice 50 % est déterminée. Les résultats démontrent que pour des concentrations de produit testé comprises entre 0,01 et 10 pg/ml, on obtient une diminution significative de l'effet cytopathogène. Le taux de protection procuré par les produits selon l'invention est compris entre 20 et 100 %. La concentration inhibitrice 50 % des produits selon l'invention est comprise entre 0,05 et 50 pg/ml lorsqu'elle peut etre déterminée. Détermination de la multiplication vlrale par dosage de la transcriptase inverse du virus HIV L'activité de la transcriptase inverse est mesurée dans 10 ul de surnageant de culture. A l'aide du kit de dosage poly r(A) reverse transcriptase [3H]-SPA enzyme assay (RPQN 0100, Amersham, GB) selon la procédure préconisée par le fabricant. Le temps de réaction est de 6 heures et la radioactivité comptée à l'aide d'un compteur microbeta [TOPCOUNT . PACKARD]. On observe des inhibitions de la production de transcriptase inverse associée au virus, comprises entre 20 et 100 % aux concentrations testées (0,01 à 10 ug/ml). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple 1 A une solution de 1 g d'acide N-(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8 3 3 aminooctanoique dans 30 cm de dichlorométhane, on ajoute 1,15 cm de chlorure de thionyle. La solution est agitée 15 heures à une tempéra ture voisine de 200C puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le résidu obtenu (1,05 g) et 695 mg de chlorhydrate de 5-amino-2-chloro 3 benzoate de méthyle sont mis en suspension dans 50 cm de dichloromé 3 thane puis on ajoute 0,44 cm de triéthylamine. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voi 3 sine de 45 C.Au solide résiduel, on ajoute 25 cm d'acétate 3 d'éthyle. L'insoluble est filtré et rincé par au total 25 cm d'acé- tate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 450C. Le solide obtenu (1,06 g) est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre et 40 cm de haut de silice (0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 95:5 (en volumes), en 3 recueillant des fractions de 25 cm . Les 35 premières fractions sont éliminées, et l'éluant est remplacé par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 90:10 (en volumes) en recueillant des fractions 3 de 25 cm . Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.On obtient 380 mg de N'-[N-(3ss-acétoxy-20(29)-lupèn-28-oyl)- 8-aminooctanoyl]-3-amino-6-chloro benzoate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,10 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant dichlorométhane - acétate d'éthyle 95:5 en volumes). 3 0,45 cm de soude 5N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 370 mg de N'-[N- (313-acétoxy-20 (29) -lupèn-28-oyl) -8-aminooctanoyl]- 3 3-amino-6-chloro benzoate de méthyle dans 4,6 cm de méthanol et 3 2,3 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est acidifié à un pH voisin de 2 à l'aide d'acide 3 chlorhydrique 5N puis on ajoute 50 cm dTeau distillée. Après 1 heure 3 d'agitation, le solide est séparé par filtration et rincé par 50 cm au total d'eau distillée puis séché à l'air.Le solide est mis en 3 3 suspension dans 20 cm d'eau distillée, filtré et rincé par 50 cm au total d'eau distillée puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 285 mg d'acide N' [N-(3ss-hydroxy-20(29)-lupèn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino-6-chloro benzoïque fondant à une température voisine de 135-40 C(pâteux). L'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoïque peut être préparé de la manière suivante : Après avoir chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 330 mg d'acide 8-aminooctanoïque et 410 mg de chlorotriméthylsilane dans 3 50 cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 200C et on ajoute 1 g de chlorure de 313-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparé à 3 partir d'acide 3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque) puis 0,81 cm de triéthylamine. L'agitation est maintenue pendant 15 heures à une température voisine de 200C et le solvant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes).Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. On obtient ainsi 1,1 g d'acide N-(3ss-acétoxylup- 20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoïque sous la forme d'un meringue blanche (Rf = 0,4 ; chromatographie sur couche mince de silice éluant : cyclohexane, acétate d'éthyle (60-40 en volumes)). Le 5-amino-2-chlorobenzoate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : 3 A 100 cm de méthanol refroidis à une température voisine de -200C, 3 ajouter en 1 minute, 1,5 cm de chlorure de thionyle. L'agitation est maintenue 5 minutes à une température voisine de -20 C puis on ajoute 1,72 g d'acide 5-amino-2-chlorobenzolque. On laisse revenir à une température voisine de 200C en 30 minutes et maintient l'agitation 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est chauffé 6 heures à une température voisine du reflux.Le mélange est ramené à une température voisine de 20"C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 200C. Le 3 solide obtenu est repris par 50 cm de diéthyléther, filtré, rincé 3 par 60 cm au total de diéthyéther puis séché à pression atmosphé- risque On obtient ainsi 2,6 g de chlorhydrate de 5-amino-2-chlorobenzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc. Exemple 2 A une solution de 1,3 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl) 8 3 3 aminooctanoique dans 6 cm de tétrahydrofurane et 0,282 cm de triéthylamine refroidie à une température voisine de -100C, on ajoute en 3 10 minutes 0,273 cm de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange réac- tionnel est agité 30 minutes à une température voisine de -100C puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 440 mg de 3 chlorhydrate de 2-amino-5-fluorobenzoate d'éthyle dans 6 cm de 3 dioxane et 2 cm d'eau distillée maintenant la température voisine de -100C. Le mélange réactionnel est agité 48 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.Le résidu obtenu est repris par 3 3 20 cm de dichlorométhane et lavé successivement par 20 cm d'eau distillée, une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 1N puis 3 3 fois par 20 cm d'eau distillée. La phase organique est sechée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le solide résiduel (1,6 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 97-3 (en volumes), les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. On obtient ainsi 550 mg de N'-[N-(3ss-acétoxy-20(29)-lupèn- 28-oyl) -8-aminooctanoyl] -2-amino-5-fluorobenzoate d' éthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,20 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant dichlorométhane - acétate d'éthyle 97:3 en volumes). 3 1,75 cm de soude 4N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 370 mg de N' - [N- (313-acétoxy-20 (29) -lupèn-28-oyl) -8-aminooctanoylj - 3 3 2-amino-5-fluorobenzoate d'éthyle dans 3 cm de méthanol et 6 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température 3 voisine de 300C Le residu est repris par 30 cm d'eau distillée est 3 acidifié à un pH voisin de 2 à l'aide de 2,2 cm d'acide chlorhy- drique 5N. Après 1 heure d'agitation,le solide est séparé par filtra 3 tion et rincé par 30 cm au total d'eau distillée puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C.On obtient ainsi 465 mg d'acide N'-[N-(3ss-acétoxy-20(29)-lupèn-28-oyl)-8- aminooctanoyl]-2-amino-5-fluorobenzoïque fondant à une température voisine de 1450C. Le 2-amino-5-fluorobenzoate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : Dans une solution de 3,1 g d'acide 2-amino-5-fluoro benzoïque dans 50 3 cm d'éthanol à une température voisine de 400C, on fait passer durant approximativement 20 minutes un courant d'acide chlorhydrique gazeux de manière à obtenir une solution saturée, puis on chauffe 3 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.Le solide pâteux obtenu est repris par un mélange de 3 3 20 cm d'éthanol et de 100 cm d'oxyde d'isopropyle, puis refroidi à une température voisine de 50C. Le solide est séparé par filtration, 3 lavé par 60 cm au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient ainsi 3,54 g de chlorhydrate de 2-amino-5-fluorobenzoate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 1200C. Exemple 3 A une solution de 2 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 3 aminooctanoïque dans 60 cm de dichlorométhane, on ajoute 2,30 cm de chlorure de thionyle. La solution est agitée 15 heures à une température voisine de 200C puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le 3 résidu obtenu (2,10 g) et mis en suspension dans 60 cm de dichlorométhane, puis 1,16 g de 3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle sont ajoutés. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45"C. Au solide résiduel, on 3 ajoute 50 cm d'acétate d'éthyle. L'insoluble est filtré et rincé par 3 au total 50 cm d'acétate d'éthyle.Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 450C. Le solide obtenu (2,07 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 93:7 (en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient 540 mg de N'-[N-(3ss-acétoxy-20(29)- lupèn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,22 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant dichlorométhane - acétate d'éthyle 93:7 en volumes). 3 0,66 cm de soude 5N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 370 mg de N' - [N- (3-acétoxy-20 (29) -lupèn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] - 3 3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle dans 6,6 cm de méthanol et 3 3,3 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pen- dant 15 heures à une température voisine de 200C, acidifié à un pH voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5N puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35"C. Le 3' résidu est repris par 20 cm d'eau distillée après 1 heure d'agita- tion à une température voisine de 200C.Le solide est séparé par fil 3 tration et rincé par 50 cm au total d'eau distillée puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 450 mg d'acide N'-[N-(3ss-hydroxy-20(29)-lupèn-28-oyl)-8- aminooctanoylj-3-amino-4-chlorobenzoique fondant à une température voisine de 135-1400C(pâteux), Le 3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle peut etre obtenu de la manière suivante : 3 A 100 cm de méthanol refroidis à une température voisine de -20 C, 3 on ajoute en 1 minute, 1,5 cm de chlorure de thionyle. L'agitation est maintenue 5 minutes à une température voisine de -200C puis on ajoute 1,72 g d'acide 3-amino-4-chlorobenzoïque.On laisse revenir à une température voisine de 200C en 30 minutes et on maintient l'agitation 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est chauffé 3 heures à une température voisine du reflux. Le mélange est ramené à une température voisine de 20"C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température 3 voisine de 20"C. Le solide obtenu (2,25 g) est repris par 50 cm de 3 diéthyléther, filtré, rincé par 40 cm au total de diéthyéther puis séché sous pression atmosphérique. On obtient ainsi 2,09 g de chlorhydrate de 3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc. Le chlorhydrate est mis en solution dans un 3 mélange de 50 cm d'eau distillée, 5 cm d'hydroxyde de sodium 2N et 3 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, la phase 3 aqueuse est extraite par 25 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C.On obtient ainsi 1,71 g de 3-amino-4-chlorobenzoate de méthyle. Exemple 4 A une solution de 1 g de N-(313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-ami- 3 nooctanoïque, dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 30 mg de 3- amino-4-méthylbenzoate de méthyle, 240 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 610 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 3 éthylcarbodiimide et 0,67 cm de triéthylamine. La solution est agi- tée pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis le solvant est éliminé sous presssion réduite (2,7 kPa) à une température 3 3 voisine de 400C. On ajoute 50 cm d'eau distillée et 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite et la phase aqueuse est 3 épuisée par 75 cm au total d'acétate d'éthyle. Les extraits orga- niques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (1,8 g) est chromatographié sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 240 g de silice (0,020,045 mm), éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acé 3 tate d'éthyle 9-1 en volumes en recueillant des fractions de 75 cm Les 43 premières fractions sont éliminées; les 37 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 950 mg de N'-[N-(3ss-acétoxy- lup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -3-amino-4-méthylbenzoate de méthyle, sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,18 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chlorure de méthylèneacétate d'éthyle (9-1 en volumes)). Une solution de 950 mg de N' - [N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8- 3 aminooctanoyl]-3-amino-4-méthylbenzoate de méthyle, 1,4 cm de soude 3 3 5N, 6 cm de tétrahydrofurane et 12 cm de méthanol est agitée 3 24 heures à une température voisine de 250C puis 1,5 cm d'acide 3 chlorhydrique 5N et 10 cm d'eau distillée sont ajoutés. Après 30 minutes sous agitation, le solide est séparé par filtration, lavé 3 par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air. On obtient ainsi 720 mg d'acide N' - [N- (3f3-hydroxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-ami- nooctanoyl]-3-amino-4-méthylbenzoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1550C. Exemple 5 3 Une solution de 420 mg d'acide 3-amino-2-méthylbenzoïque et 0,71 cm 3 de chlorotriméthylsilane dans 30 cm de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 3 heures, puis refroidie à une température voisine 3 de 250C. A cette solution, on ajoute successivement 30 cm de dichlorométhane, 1 , 5 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanolque, 360 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 900 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 3 1,47 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis le solvant est éliminé sous presssion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.Le résidu obtenu (4,5 g) est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 240 g de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chlorure de méthylène, d'acétate d'éthyle et de méthanol 3 9-9-1 en volumes en recueillant des fractions de 75 cm . Les 7 premières fractions sont éliminées; les 43 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 780 mg d'acide N'-[N-(313-acétoxylup-20(29)- èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl1 -3-amino-2-méthylbenzoïque, sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,1 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol (9-9-1 en volumes)). Une solution de 780 mg d'acide N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino-2-méthylbenzoïque, 0,7 cm de soude 5N, 3 3 5 cm de tétrahydrofurane et 10 cm de méthanol est agitée 24 heures 3 à une température voisine de 250C puis 1,0 cm d'acide chlorhydrique 3 5N et 10 cm d'eau distillée sont ajoutés. Après 30 minutes sous agi 3 tation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air.Le résidu obtenu (650 mg) est chromatographié sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 115 g de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de méthanol et d'acé 3 tate d'éthyle 1-19 en volumes en recueillant des fractions de 50 cm Les 3 premières fractions sont éliminées ; les 4 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 570 mg qui sont purifiés une nouvelle fois par chromatographie (colonne de 3,5 cm de diamètre, 100 g de silice (0,02-0,045 mm), éluant : acétate d'éthyle, volume 3 des fractions : 75 cm ).Les 19 premières fractions sont éliminées ; les 31 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Les 190 mg obtenus sont dissous dans 1 cm de méthanol et additionnés de 20 cm d'eau distil 3 lée. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé par 100 cm d'eau distillée. On obtient ainsi 330 mg d'acide N'-[N-(3ss-hydroxy- lup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino-2-méthylbenzoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1520C. Exemple 6 A une solution de 1 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoïque, dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 330 mg de 3-amino-4-méthoxybenzoate de méthyle, 240 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 610 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 3 éthylcarbodiimide et 0,67 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis le solvant est éliminé sous presssion réduite (2,7 kPa) à une température 3 3 voisine de 40"C. On ajoute 50 cm d'eau distillée et 50 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite et la phase aqueuse est 3 épuisée par 75 cm au total d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (1,6 g) est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 210 g de silice (0,020,045 mm), éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acé 3 tate d'éthyle 19-1 en volumes en recueillant des fractions de 75 cm Les 67 premières fractions sont éliminées; les 63 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.On obtient ainsi 780 mg de N'-[N-(3ss-acétoxy- lup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino-4-méthOxybenzoate de méthyle, sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,18 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chlorure de méthylèneacétate d'éthyle (19-1 en volumes)). Une solution de 780 mg de N'-[N-(3(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoyl]-3-amino-4-méthoxybenzoate de méthyle, 1,4 cm de soude 3 3 5N, 5 cm de tetrahydrofurane et 10 cm de méthanol est agitée 24 3 heures à une température voisine de 250C et on ajoute 2,0 cm d'acide 3 chlorhydrique 5N et 10 cm d'eau distillée. Après 30 minutes sous 3 agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air. On obtient ainsi 650 mg d'acide N'-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3- amino-4-méthoxybenzoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1380C. Exemple 7 A une solution, refroidie à -100C, de 1,96 g de N-(3ss-acétoxylup- 3 20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoïque, dans 9 cm de tétrahydrofuranne 3 3 et 0,45 cm de triéthylamine, on ajoute 0,3 cm de chloroformiate d'isobutyle. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes et on ajoute goutte à goutte une solution de 597 mg de 4-amino-3-méthoxy 3 benzoate de méthyle dans 9 cm de dioxane et 3 cm d'eau distillée. La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 3 3 200C puis on ajoute 80 cm d'eau distillée et 20 cm de chlorure de méthylène. La phase organique est extraite et la phase aqueuse est 3 épuisée par 40 cm au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu (1,74 g) est chromatographié sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 50 g de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 19-1 en volumes en recueillant des fractions de 3 5 cm .Les 73 premières fractions sont éliminées ; les 80 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,18 g de N' - [N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -4-amino-3- méthoxybenzoate de méthyle, sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,41 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (19-1 en volumes)). Une solution de 420 mg de N'-[N-(35-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoyl]-4-amino-3-méthoxybenzoate de méthyle, 1,3 cm de soude 3 3 4N, 3,5 cm de tétrahydrofurane et 2 cm de méthanol est agitée 24 heures à une température voisine de 25"C puis le solvant est évaporé à sec, sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine 3 de 400C. Le résidu est dilué dans 20 cm d'eau distillée et on ajoute 3 2 cm d'acide chlorhydrique 4N.Après 1 heure sous agitation, le so 3 lide obtenu est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à une température voisine de 350C. On obtient ainsi 172 mg d'acide N'-[N-(3ss-hydroxy- lup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-4-amino-3-méthOxybenzoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 133 C. Exemple 8 A une solution de 2 g de N- (3(3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-ami- 3 3 nooctanoïque, dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 2,13 cm de chlorure de thionyle. L'agitation est maintenue pendant 15 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On ajoute au résidu une solution de 3 1,51 g de 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle et 0,84 cm 3 de triéthylamine dans 100 cm de dichlorométhane. La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 200C puis on 3 ajoute 100 cm d'eau distillée.La phase organique est extraite, la 3 vée 2 fois par 100 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (3,2 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 en volumes. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,7 g de N'-[N-(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminoocta- noyll-4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle, sous la forme d'une poudre blanche fondant vers 1560C. Une solution de 1,7 g de N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanoyl] -4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle, 3 3 3 25,5 cm de soude 5N, 25,5 cm de tétrahydrofurane et 51 cm de mé- thanol est agitée 15 heures à une température voisine de 200C. Le 3 mélange réactionnel est dilué par 20 cm de méthanol puis acidifié 3 par de l'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 200 cm d'eau distillée et après 2 heures sous agitation, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé jusqu'à neutralité par de l'eau distillée et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. La poudre obtenue est chromatographiée sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec de l'acétate d'éthyle.Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est repris par 3 3 10 cm d'éther éthylique, filtré, lavé par 5 cm d'éther éthylique et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 120 mg d'acide N'-[N-(35-hydroxylup-20(29)-èn- 28-oyl)-8-aminooctanoyl]-4-amino-5-chloro-2-méthOxybenzoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1640C. Exemple9 A une suspension de 383 mg d'acide 3-méthoxycarbonyl-5-nitro ben zoïque dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 260 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 916 mg de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl)-1,7-diaminoheptane dans 20 cm de dichlorométhane. A la solution obtenue, on ajoute successivement 844 mg de chlorhydrate de 1-(3 3 diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide puis 0,87 cm de 3 triéthylamine en solution dans 20 cm de dichlorométhane. La solution est agitée à une température voisine de 200C durant 15 heures puis le 3 mélange réactionnel est lavé 3 fois avec 20 cm d'eau distillée.La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de sodium est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec du dichlorométhane. Les 120 3 fractions de 2 cm sont éliminées et l'éluant est remplacé par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (8:2) (en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 740 mg de N-[(3ss-acétoxy-20(29)-lupèn-28-oyl)-7- aminoheptylcarbamoyl]-5-nitrobenzoate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,80 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant dichlorométhane - acétate d'éthyle 8:2 en volumes). 3 9 cm de soude N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 740 mg de 3-[N-(3ss-acétoxy-20(29)-lupèn-28-oyl)-7-aminoheptylcarba- 3 3 moyl]-5-nitrobenzoate de méthyle dans 4 cm de méthanol et 9 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel 3 est acidifié à un pH voisin de 2 à l'aide 4 cm d'acide chlorhydrique 3 4N. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 100 cm d'eau distillée et 3 50 cm de dichlorométhane. La phase organique est décantée, la phase 3 aqueuse est extraite par 50 cm de dichlorométhane. Les phases orga- niques réunies sont séchée sur sulfate de sodium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le solide obtenu (360 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque 24:6:1 (en volumes), en recueillant des 3 fractions de 5 cm . Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35 C. On obtient 170 mg d'acide 3-[N-(3ss-hydroxy-20(29)-lu- pèn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoylJ-5-nitrobenzoïque fondant à une température voisine de 1180C. Le N-(3O-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-1,7-diaminOheptane peut etre obtenu de la manière suivante : 3 1000 cm d'une solution dans le dichlorométhane de chlorure de 313- acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 30 g d'acide 3ss- acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque) sont ajoutés goutte à goutte en environ 10 heures à une solution de 46,8 g de 1,7-diaminoheptane dans 3 120 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité durant 15 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est repris par 2000 cm d'eau distillée. Le solide est filtré, 3 lavé par 3 fois 200 cm d'eau distillée, puis mis en solution dans 3 500 cm d'éthanol.La solution est filtrée, le solide est lavé 2 fois 3 avec 50 cm d'éthanol et les filtrats sont évaporés à sec sous pres- sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 500C Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 28 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-1,7-diaminoheptane sous la forme d'une meringue jaune. (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Le chlorure de 3P-acétoxylup-20 (29)-èn-28-oyle est préparé d'après J. PROVITA et A. VYSTRCIL, Collect. Czech. Chem. Commun., 41, 1200 (1976). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou avec un autre agent destiné au traitement du SIDA, un agent antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien. La composition selon l'invention est capable de maintenir en vie les cellules infectées par un virus HIV et donc de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets déjà infectés en réduisant la mortalité des cellules infectées. Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions peuvent être utilisées à titre curatif ou à titre préventif chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par un virus HIV. Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immu nodéprimés. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autre facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale pour un adulte. La présente invention concerne également les associations constituées d'un ou plusieurs dérivés du lupane de formule générale (I), et/ou le cas échéant leurs sels, et d'un autre principe actif connu pour son activité anti-rétrovirus, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables. Les agents anti-rétrovirus pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et inertes vis-à-vis du dérivé du lupane de formule générale (I). A titre non limitatif ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), TIBO, névirapine, PMEA, D4T, pyridones, a-APA, HEPT... ], parmi des inhibiteurs de la protéase tomme par exemple le RO 31-8959 ou le A 77003], ou parmi des inhibiteurs de la protéine tat [comme par exemple le RO 24-7429]. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare des ampoules contenant une solution dosée à 10 mg d'acide N'-[N-[35-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl]-8-aminooctanoyl]-3-amino-2- méthylbenzoïque en ajoutant 2 % de glycine et 0,1 % de cystéine à 3 500 cm d'une solution à 0,2 * d'acide N'-[N-[3f3-hydroxylup-20(29) èn-28-oyl] -8-aminooctanoyl] -3-amino-2-méthylbenzoïque dans du tampon phosphate isotonique. La solution est divisée et répartie aseptiquement dans des ampoules. Chaque ampoule contient 10 mg de produit actif. REVENDICATIONS 1 - Un dérivé du lupane de formule générale dans laquelle : R représente un radical de formule générale : dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou de radical alcoyle, X représente un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, aminocarbonyle ou N-méthylaminocarbonyle, Y est un radical phénylène substitué de formule générale :: dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alcoyle, alcoyloxy ou nitro, l'un au moins étant autre que l'hydrogène, RO et ROO identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle et, n est un nombre entier de 6 à 12, m est un nombre entier de 0 à 2 et p est un nombre entier de 0 à 2 et sont tels que m + n + p soit compris entre 6 et 12, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsqu'ils existent et le cas échéant leurs formes stéréoisomères et leurs mélanges. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine ou un acide de formules générales : dans lesquelles RO, ROO, m et p sont définis comme dans la revendication 1 et R"' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sur un dérivé du lupane de formule générale : dans laquelle R" représente un radical de formule générale : (CH2)n-COOH ou (CH2)n-NH-R"' dans lesquelles n est défini comme dans la revendication 1 et R"' est défini comme ci-dessus, puis élimine le cas échéant des radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel, lorsqu' ils existent. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable et/ou en association avec un autre principe actif antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien.