Brevet FR2710067A1 — publié le 19950324

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipé- ridine de formule (1) dans laquelle Rt représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C-C4) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe carboxylique, soit un groupe carboxylate de sodium, soit un groupe -CH2OR4 où R4 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)acyle, soit un groupe -CONR5R6, soit un groupe -CN,RS où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C-C4)alkyle et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe (C-C4)alkyle ou hydroxy ou (C-C4)alco- xy ou (C-C3)alcoxyphényle, R3 représente un groupe (C-C4)alkyle et Ar représente soit un groupe naphtalén-l-yle substitué par un groupe di(C-C4)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(C1-C4)alcoxy naphtalén-l-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C-C4)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C-C4)al- kyle, soit un groupe lH-indazol-7-yle. Le procédé selon l'invention est décrit dans le schéma 1 de la page suivante. On fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle Rl, R2 et R3 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule ArSO2Cl dans laquelle Ar est tel que défini précédemment dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane Schéma 1 et en présence d'une base comme la triétéhylamine et on obtient un composé de formule (2) que l'on déprotège à chaud en milieu acide dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (I) sont décrits dans la demande de brevet français de la demanderesse déposée ce jour et ayant pour titre "Dérivés de l-[2-amino-5-[l-(triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl)-i-oxopentyl)pipéridine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaire de synthèse." Des composés de formule ArSO2Cl pour lesquels Ar représente un groupe 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinolFin-8-yle sont décrits dans la demande de brevet français de la demanderesse déposée ce jour et ayant pour titre "Procédé de préparation d'acides et de chlorures d'acides 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfonyles et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse". Les exemples suivants illustrent le procédé conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 2R-[1(2S, 3S), 2a, 4ss]1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-méthanol 1.1. chlorhydrate de l'acétate de [2R-[1(2S), 2a, 4B)]-[l-[2- amino-l-oxo-5-[1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl)pen- tyl] -4-méthylpipéridin-2-yl)méthyle 1.1.1. chlorure de triphényl[[(1-triphénylméthyl)-1H-imida- zol-4-ylméthyl]phosphonium A 670 ml d'une solution de 105,5 g (294 mmoles) de 4-(chlorométhyl)-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole dans le diméthylformamide, on ajoute 77,7 g (296 mmoles) de triphénylphosphine. On chauffe à 80 C pendant 3 heures. On évapore le solvant, on reprend le brut dans l'éther et on le triture. On filtre le précipité et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient 162 g de produit sous forme de cristaux jaunâtres. Point de fusion = 210 OC Rendement = 89 % 1.1.2. (S,E) -2-[ [ (phénylméthoxy)carbonyl]amino]-5-[1-(triphé- nylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pent-4-énoate de 1, 1-di- méthyléthyle Dans un ballon tricol, sous argon, on introduit 50,93 g (820 mmoles) de chlorure de triphényl[[1-triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]méthyl]phosphonium en solution dans 333 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte & goutte, & - 70 OC, 51,2 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane (820 mmoles). Aprés 30 minutes d'agitation à - 70 OC, on verse rapidement le milieu réactionnel dans 270 ml d'une solution 0,253 M, refroidie à 70 OC, de (S)-4-oxo-2-[[(phé- nylméthoxy)carbonyl]amino]butanoate de l,1-diméthyléthyle dans le tétrahydrofurane (683 mmoles). On laisse remonter le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On hydrolyse le mélange avec 280 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare la phase aqueuse de la phase organique et on l'extrait par 2 fois 140 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient hexane/acétate d'éthyle. On obtient un mélange d'oléfine cis et trans. Pour la forme cis: Point de fusion = 66 OC Rf = 0,30 thexane/acétate d'éthyle (60/40)) Pour la forme trans: Rf = 0,15 thexane/acétate d'éthyle (60/40)) Rendement = 40 % 1.1.3. acide (S,E)-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino-5-[1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-4-pentanoïque On place 3,9 g (6,37 mmoles) du composé trans obtenu dans l'étape précédente dans 80 ml de benzène puis on fait passer à 0 C un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation. Ensuite on laisse sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 20 ml de dichlorométhane, on le neutralise par de l'ammoniac et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol (90:10). On obtient 3 g de produit. Point de fusion = 180 OC (décomposition) 1.1.4. [2R-[l(lS), 2a, 4SJJ-[1-[[2-(acétyloxy)néthyl)-4-né- thyl-pipéridin-1-yl]carbonyl]-4-[1-(triphénylméthyl)- lH-imidazol-4-yl]but-3-ényl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 1,14 g (3 mmoles) de trifluoroacétate d'acétate de (2R-trans)-(4-méthylpipéridin-2-yl)méthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 OC, 1,67 g (3 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 1,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine puis 1,5 g (3,3 mmoles) d' hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxyJtris(diméthylamino) phosphonium. On laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante puis on le verse sur 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 100 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 1,4 g de produit sous forme d'un solide. Point de fusion = 59 OC 1.1.5. chlorhydrate de l'acétate de [2R-[1(2S), 2a, 48JJ-[1- t2-amino-1-oxo-5-tl-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]pentyl]-4-méthylpipéridin-2-yl]méthyle Dans une fiole de Parr, on place 1,3 g (1,8 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et on ajoute 30 ml d'éthanol et 0,4 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène à 50 psi pendant 8 heures puis on filtre et on essore le catalyseur. On recueille le filtrat et on l'évapore à sec. On reprend le résidu dans 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1 N puis on évapore à sec. On obtient 1,12 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rf = 0,55 [méthylisobutylcétone/acide acétique/eau (60/20/20)] 1.2. chlorure de l'acide (s)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléine-8-sulfonique 1.2.1. (S)-a-méthyl-2-nitrobenzènepropanoate de méthyle Sous atmosphère d'azote et sous agitation, on place 9,5 g (42 mmoles) de (R)-3-iodo-2-méthylpropanoate de méthyle dans 90 ml de benzène contenant 4,4 g du couple Zn(Cu) et 5,5 ml de diméthylacétamide. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante puis on chauffe & 60 OC pendant 3 heures. Ensuite on laisse revenir le mélange & la température ambiante et on ajoute 1 g d'acétate de bis(tri-O-tolylphosphine) palladium en suspension dans 2 ml de benzène puis 7,5 g (30 mmoles) de 2-iodo-3-nitrobenzène en solution dans 20 ml de benzène. On chauffe, on laisse à 60 OC pendant 1 heure, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle puis on filtre le milieu réactionnel sur célite. On lave le filtrat par 100 ml d'un solution 1 N d'acide chlorhydrique puis par 100 ml d'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle (90/10). On obtient 3 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilisera telle quelle dans l'étape suivante. 1.2.2. (S) -3-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one Méthode 1 Dans 40 ml de méthanol on place 3 g (14 mmoles) du produit obtenu dans l'étape précédente et on ajoute 100 mg d'oxyde de platine. On hydrogène sous une pression de 50 psi dans un appareil de Parr pendant 8 heures puis on filtre, on essore le catalyseur et on évapore le filtrat à sec. On récupère le résidu et on le triture dans l'éther. On le recristallise dans l'éther éthylique. On obtient 1,5 g de produit sous forme de cristaux. Point de fusion = 117-119 OC Méthode 2 Sous atmosphère d'azote et sous agitation, on place 31 g (135 mmoles) de (R)-3-iodo-2-méthylpropanoate de méthyle dans 310 ml de benzène contenant 19,75 g du couple Zn(Cu) et 20,3 ml de diméthylacétamide. On chauffe le mélange à 60 OC pendant 3 heures puis on le refroidit à la température ambiante. On ajoute 2,92 g d'acétate de bis(tri-O-tolylphosphine)palladium en une seule fois puis 19,75 g (90 mmoles) de 2-iodoaniline en solution dans 50 ml de benzène. On chauffe pendant 1 heure à 50 OC puis on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On filtre sur célite, on lave par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on rassemble les filtrats. On les lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, par 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 4,9 g de produit. Point de fusion = 118-120 OC 1.2.3. (S)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine Dans 6 ml de tétrahydrofurane, on place 0,8 g (5 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et on ajoute, à O OC sous atmosphère d'azote, 17,5 ml d'une solution 1 M de borane dans le tétrahydrofurane. On chauffe à reflux pendant 1 heure et on ajoute lentement 5 ml d'eau. Ensuite on ajuste le pH du milieu réactionnel à 1 avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis on chauffe au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir le mélange, on évapore, on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave par 2 fois 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 0,6 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilisera telle quelle dans l'étape suivante. [a], = + 79 (c - 3, méthanol) 1.2.4. (S)-5-méthyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[5,4,3-ij] quinoléin-2 -one Sous atmosphère d'azote et sous agitation, on place 40,5 ml de toluène puis 2,28 ml (27 mmoles) de chlorure de chlorocarbonylsulfényle. On refroidit le milieu réactionnel à -50 OC puis on ajoute lentement un mélange de 3,5 g (23 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et de 3,24 g (28 mmoles) de N,N-diméthylbenzèneamine en solution dans 130 ml de toluène. On laisse le mélange remonter à la température ambiante, on ajoute 100 ml de toluène et on chauffe & 80 OC pendant 3 heures. On laisse refroidir et on lave par 2 fois 100 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis par 100 ml d'une solution saturée de Nazi. On sèche sur sulfate de magnésium puis on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 4,3 g de produit. Point de fusion = 54-56 OC 1.2.5. (S)-8,8'-dithiobis(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- léine) On reprend 1,4 g (6,8 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 14 ml de potasse alcoolique 3 N et on chauffe au reflux pendant 6 heures. On verse le milieu réactionnel sur 50 ml d'eau et on ajuste le pH du mélange à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait le mélange avec de l'éther, on recueille la phase éthérée, on la lave sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 50 ml de benzène et on ajoute 10 g d'alumine. On agite à l'air pendant 18 heures, on filtre l'alumine et on la lave avec du dichlorométhane. On réunit les filtrats et on les évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (95:5). On obtient 0,8 g de produit jaune. Point de fusion = 78-80 OC 1.2.6. acide (S)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8- sulfonique On dissout 0,8 g (4,5 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 4,51 g d'une solution d'acide sulfurique à 95 %, on place le milieu réactionnel dans un bain de glace et on ajoute lentement 1,49 ml d'eau oxygénée à 35 %. Ensuite on ajoute au milieu réactionnel de l'eau puis de la glace et on filtre le précipité ainsi obtenu. On le lave successivement avec 5 ml d'eau glacée, 3 fois 20 ml d'éther puis 10 ml de méthanol glacé. Finalement on rince à l'éther et on sèche à l'étuve sous pression réduite. On obtient 0,5 g de produit. Point de fusion = 255 C (décomposition) [ ]D= + 38 [c = 0,2; méthanol:eau (80:20)] 1.2.7. chlorure de l'acide (S)-3-méthyl-1,2,3,4 tétrahydroquinoléine-8-sulfonique On dissout 1,07 g de triphénylphosphine dans 7,5 ml de dichlorométhane à 0 OC. Sous atmosphère d'azote, à 0 OC, on ajoute goutte à goutte 0,3 ml de chlorure de sulfuryle puis on laisse le mélange remonter à la température ambiante. On ajoute ensuite lentement une solution contenant 0,47 g (2,1 mmoles) de l'acide obtenu dans l'étape précédente, 0,3 ml de triéthylamine et 12 ml de dichlorométhane. On agite pendant 1 heure à la température ambiante puis on verse le milieu réactionnel sur 200 ml de pentane. On le filtre, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu dans 100 ml de pentane et on évapore à sec. On obtient 0,4 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.3. 2R-[1(2S, 3S), 2a, 4JJ-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[((3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- l-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-méthanol A 0,6 g (0,9 mmoles) du chlorhydrate obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, on ajoute, à 0 OC, 0,4 g du composé obtenu dans l'exemple 1.2 en solution dans 10 ml de dichlorométhane et 0,38 ml de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse sous agitation pendant une nuit à la température ambiante puis on lave successivement le mélange par 10 ml d'une solution 0,2 N d'acide chlorhydrique, 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre le milieu réactionnel, on le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:éthanol (96:4). On obtient 0,96 g de produit. Point de fusion = 49 OC. 1.4. acétate de [2R-[1(2S, 35), 2 , 4S)J-1-(5-(1H-imidazol-4- yl)-2-[[(3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-yl] méthyle On place 0,65 g (0,74 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute 2 ml d'eau et 8 ml de tétrahydrofurane puis on chauffe à 80 OC pendant 1 heure. On évapore le milieu réactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:éthanol (90:10). On obtient 0,4 g de produit pur. Point de fusion = 47 OC 1.5. 2R-[1(2S, 3S), 2a, 4ss]]-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-méthanol On place 0,4 g (0,75 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente dans 2 ml de méthanol, on refroidit à 0 OC et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'une solution 1 N de soude. On laisse sous agitation pendant 2 heures à 0 OC, on évapore le méthanol et on suspend le résidu dans un mélange dichlorométhane:eau (50:50). On récupère la phase organique que l'on sèche sur sulfate de magnésium et que l'on évapore à sec. On reprend le résidu par un équivalent d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient d'acide chlorhydrique 0,01 N et d'acétonitrile (0 à 100 % en acétonitrile). On rassemble les fractions contenant le produit et on les lyophilise. On obtient 0,3 g de produit. Point de fusion = 90 C [&alpha;]D = + 110 (c = 0,2; méthanol) Exemple 2 2R-[1(2S, 3R), 2a, 48J)-1-[5-(1H-imidazol-4-yl)-2-([(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-méthanol 2.1. chlorure de l'acide (R) -3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro quinoléine-8-sulfonique 2.1.1. acide (R) -3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8- sul fonique A partir du (S)-3-iodo-2-méthylpropanoate de méthyle, selon le procédé décrit dans l'exemple 1.2, on obtient l'acide (R)-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfonique. Point de fusion = 255 OC (décomposition) [a),= - 39 [c = 0,2; méthanol:eau (50:50)1 2.1.2. chlorure de l'acide (R) -3-méthyl-1, 2, 3,4-tétrahydro quinoléine-8-sulfonique A partir du composé obtenu dans l'exemple 2.1.1 et selon le procédé décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le chlorure de l'acide (R) -3-méthyl-1, 2, 3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfo- nique. 2.2. 2R-[1(2S, 3R), 2a, 4BJ)-1-[5-(îH-imidazol-4-yl)-2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]- 1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-méthanol A partir du chlorure de l'acide (R)-3-méthyl-1,2, 3,4- tétrahydroquinoléine-8-sulfonique et du composé décrit dans l'exemple 1.1, selon la méthode décrite dans l'exemple 1.3., on obtient le produit attendu. []D = 39 (c = 0,2); méthanol Les composés obtenus par le procédé selon l'invention présentent des propriétés antithrombotiques et sont décrits dans la demande de brevet européen no 93400772.5 de la demanderesse. Revendications 1. Procédé de préparation de composés de formule (1) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (c1-c4)alcoxycarbonyle, soit un groupe carboxylique, soit un groupe carboxylate de sodium, soit un groupe -CH2OR4 où R4 est un atome d'hydrogène, un groupe (C-C4)alkyle ou (C1-C4)acyle, soit un groupe -CONR5Rf, soit un groupe -CN4R5 où Rf est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe (C-C4)alkyle ou hydroxy ou (C1-C4)alco- xy ou (C1-C3)alcoxyphényle, R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Ar représente soit un groupe naphtalén-1-yle substitué par un groupe di(CI-C4)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(C1-C4)alcoxy naphtalén-1-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C1-C4)al- kyle, soit un groupe LH-indazol-7-yle, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle Rl, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule ArSO2Cl dans laquelle Ar est tel que défini dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (2) que l'on déprotège à chaud en milieu acide. 2. Composés de formule (1) dans laquelle Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cs-C4) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe carboxylique, soit un groupe carboxylate de sodium, soit un groupe -CH2OR, où R4 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)acyle, soit un groupe -CONRfRf, soit un groupe -CN4R5 où Rf est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et Rf est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou hydroxy ou (C1-C4)alco- xy ou (Cl-C3)alcoxyphényle, R3 représente un groupe (C1-C4)alkyle et Ar représente soit un groupe naphtalén-1-yle substitué par un groupe di(C-C4)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(CI-C4)alcoxy naphtalén-1-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C-C4)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C1-C4)al- kyle, soit un groupe 1H-indazol-7-yle, obtenus par le procédé selon la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ct-C4) alkyle, R2 représente soit un groupe carboxylique, soit un groupe éthoxycarbonyle, soit un groupe hydroxycarboxamide, soit un groupe hydroxyméthyle, soit un groupe lH-tétrazolyle, R3 représente un groupe méthyle ou éthyle et Ar représente un groupe 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin- 8-yle.