Brevet FR2704146A1 — publié le 19941028

MICROCAPSULES D'ACIDE ACETYLSALICYLIQUE A LIBERATION CONTROLEE L'invention concerne des microcapsules pour la libération contrôlée de l'acide acétylsalicylique en milieu duodénal. Par libération contrôlée de l'acide acétylsalicylique, on entend le contrôle de la cinétique de cette libération. L'invention concerne également un procédé de préparation des microcapsules ci-dessus. Dans ce qui suit, on utilisera la dénomination commerciale "aspirine" pour désigner l'acide acétylsalicylique. La recherche et la mise au point de nouvelles formes à libération contrôlée font l'objet depuis de nombreuses années d'un intérêt constant dans l'industrie pharmaceutique. En effet, de manière générale, le contrôle de la cinétique de libération d'un principe actif permet de maintenir celui-ci à un taux plasmatique stable pendant une durée souhaitée, tout en diminuant les effets secondaires associés à une libération brutale et massive de ce principe actif. De telles formes à libération contrôlée sont particulièrement avantageuses dans le cas de certains principes actifs, tels que l'aspirine, dans la mesure o elles offrent, outre les avantages qui viennent d'être décrits, celui de permettre une meilleure tolérance locale, et celui de modifier les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques des principes actifs. Les utilisations de l'aspirine comme analgésique, anti-pyrétique et anti- inflammatoire sont bien connues. Les propriétés de l'aspirine comme antiagrégant plaquettaire ont, en outre, été mises en évidence plus récemment. L'aspirine agit sur l'agrégation plaquettaire en inhibant la cyclooxygénase, qui catalyse, au niveau des plaquettes, la transformation de 'acide arachidonique en thromboxane, qui est un puissant vasoconstricteur et un stimulateur de l'agrégation plaquettaire. L'inhibition de la cyclooxygénase plaquettaire est le résultat de son acétylation par l'aspirine. Cette acétylation s'effectue au niveau du foie, lors du premier passage hépatique. La demande de brevet FR-A- 2 539 995 décrit des microgranules contenant de l'aspirine, conçues pour améliorer sa tolérance gastrique et augmenter la durée d'imprégnation médicamenteuse. Ces microgranules sont formulées pour libérer la totalité de leur principe actif en milieu duodénal et en 4 heures. L'aspirine est fixée sur des grains support d'environ 500 à 600 mn de diamètre par enrobages successifs: une couche d'aspirine dans un mélange de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle, et une couche de polymère anionique de l'acide méthacrylique, jusqu'à obtention de la cinétique de libération recherchée. Or les formes galéniques décrites dans FR-A- 2 539 995 sont adaptées aux utilisations habituelles de l'aspirine (analgésique, antipyrétique, anti- inflammatoire), mais pas à son administration comme anti-agrégant plaquettaire. En effet, comme indiqué plus haut, cet effet particulier de l'aspirine découle de sa désacétylation enzymatique lors du premier passage hépatique, de laquelle résulte l'acétylation de la cyclooxygénase plaquettaire. Ce mécanisme est cependant rapidement saturable l'aspirine qui n'a pas été désacétylé au niveau du foie, passe dans la circulation générale et provoque l'acétylation de la cyclooxygénase des cellules de l'endothélium vasculaire. Or, la cyclooxygénase de l'endothélium vasculaire catalyse la formation de prostacycline, qui, contrairement au thromboxane, est un vasodilatateur et un anti- agrégant plaquettaire. L'inhibition de la cyclooxygénase vasculaire entraine donc l'inhibition de la prostacycline, ce qui va à l'encontre de l'effet souhaité. Il est donc primordial de favoriser l'action directe de l'aspirine, au niveau de la circulation portale, sur les plaquettes sanguines et de minimiser au contraire son effet sur Ies cyclooxygénases des parois vasculaires en réduisant au minimum le taux d'aspirine circulant au niveau systémique. Or, les formulations connues jusqu'à présent, comme par exemple celles décrites dans FR-A-2 539 995, ne permettent pas d'obtenir un tel résultat, la libération de l'aspirine étant trop rapide. On a maintenant trouvé, de manière surprenante, qu'il était possible de contrôler la libération et l'absorption de l'aspirine, sur une durée d'au moins 24 heures, au niveau de la muqueuse intestinale. L'invention concerne donc de nouvelles microcapsules d'acide acétylsalicylique ayant une remarquable activité anti-agrégant plaquettaire, qui comprennent de 70 à 90 %, de préférence de 80 à 90 % en poids d'acide acétylsalicylique, et 10 à 30 %, de préférence de 10 à 20 % en poids de matériau d'enrobage; ces microcapsules permettent la libération sur une période de temps au moins égale à celle du nycthémère, d'une dose d'aspirine inférieure à celles généralement utilisées dans les traitements analgésique, anti-pyrétique et anti- inflammatoire. Selon un premier aspect, l'invention a pour objet des microcapsules d'acide acétylsalicylique pour la libération contrôlée de l'aspirine qui comprennent des particules d'acide acétylsalicylique ayant une granulométrie moyenne comprise entre 50 et 500 Aum, de préférence entre 75 et 300 pm de diamètre, ces particules étant revêtues d'un matériau d'enrobage consistant en 10 à 30 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène cellulosique, 1 à 3 parties en poids d'un agent plastifiant, 2 à 4 parties en poids d'un agent lubrifiant, et 0,5 à 2 parties en poids d'un agent anti-adhérent pour 1 à 3 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène vinylique. Le matériau d'enrobage comprend donc de 10 à 30 parties en poids de dérivé filmogène cellulosique. Si l'on utilise moins de 10 parties de ce dérivé, la libération de l'aspirine sera quasi-instantanée, d'o une forte intolérance gastrique. Si l'on utilise plus de 30 parties de ce dérivé, l'aspirine ne sera que très peu libérée au cours du nycthémère et donc l'activité anti- agrégante plaquettaire sera insuffisante. De même, si l'on utilise moins de 1 partie ou plus de 3 parties en poids de dérivé filmogène vinylique et/ou d'agent plastifiant, moins de 2 ou plus de 4 parties en poids d'agent lubrifiant et moins de 0,5 ou plus de 2 parties d'agent anti- adhérent, l'aspirine sera trop rapidement ou pas suffisamment libérée en milieu duodénal, ce qui va à l'encontre de l'effet recherché. Avantageusement, le dérivé polymérique filmogène cellulosique est choisi parmi la méthyl-cellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose ou bien l'acétophtalate de cellulose. Le dérivé polymérique filmogène vinylique est de préférence une polyvinylpyrrolidone ou un polymère de l'acétate de vinyle. L'agent plastifiant est de préférence choisi parmi les stéarates de glycol, tels que par exemple le glycérol, le propylèneglycol ou la triacétine; les phtalates, tels que par exemple les phtalates de diméthyle, diéthyle ou dibutyle; les esters cétyliques, tels que notamment le stéarate de butyle, le sébacate ou tartrate de dibutyle; la cutine; l'huile de ricin; ou une résine synthétique, comme par exemple le Cérit . Avantageusement encore, l'agent lubrifiant est un sel de l'acide stéarique, et l'agent anti-adhérent est notamment de la silice collioïdale. Selon un aspect préféré de l'invention, le matériau d'enrobage comprend 21,5 parties en poids d'éthyl-cellulose, 2 parties en poids d'huile de ricin, 3 parties en poids de stéarate de magnésium et une partie en poids de silice colloïdale pour 2 parties en poids de polyvidone. La cinétique de libération de l'aspirine varie en fonction de la granulométrie des particules d'aspirine à encapsuler. Par exemple, des microcapsules selon l'invention, obtenues à partir de particules d'aspirine de granulométrie moyenne 100 pm, comprenant 80 % d'aspirine et 20 % de matériau d'enrobage, libéreront 40 à 50 % d'aspirine au bout de 5 heures, 80% au bout de 10 heures, 90% au bout de 16 heures et la totalité au bout de 24 heures, en milieu duodénal. D'autres microcapsules selon l'invention à libération plus lente, peuvent par exemple être obtenues à partir de particules d'aspirine de granulométrie moyenne pm, comprenant 80 % d'aspirine et 20 % de matériau d'enrobage; ces microcapsules libéreront 70 à 80 % d'aspirine au bout de 10 heures, et auront libéré la totalité au bout de 24 heures en milieu duodénal. Les microcapsules selon l'invention peuvent être conditionnées dans des gélules, ou pressées en comprimés. Avantageusement, on mélangera dans une même gélule ou un même comprimé, au moins deux types de microcapsules à cinétique de libération différente, ce qui permet d'étaler encore plus la libération de l'aspirine. La granulométrie moyenne des particules d'aspirine encapsulées est comprise entre 50 et 500 gm, de préférence entre 75 et 300 pnm. iLes différentes techniques de microencapsulation sont résumées dans l'article de C. Dubernet et J.P Benoit dans L'actualité chimique, Décembre 1986". Une des techniques développées récemment est la microencapsulation en lit fluidisé. Or, il est connu que l'encapsulation en lit fluidisé de particules de granulométrie aussi faible (50-500 um) en une seule opération est quasiment impossible, les particules ayant tendance à s'agréger entre elles, et à coller sur les parois de l'appareil à lit fluidisé; ce problème se pose tout particulièrement dans le cas de l'aspirine. On a maintenant trouvé qu'il était possible d'encapsuler des particules de faible granulométrie en une seule opération à l'aide d'un granulateur à lit fluidisé avec pulvérisation par le bas ("bottom-spray granulation in the fluidized bed") selon le procédé Wurster (cf par exemple Shun Por Li et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1988, 14 (2 & 3), 353-376). Selon un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé de microencapsulation pour l'encapsulation de particules d'aspirine de granulométrie moyenne comprise entre 50 et 500 jun, de préférence entre 75 et 300 gm, qui comprend les étapes suivantes, qui consistent à: a) préparer tout d'abord un mélange comprenant de 10 à 30 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène cellulosique et 1 à 3 parties en poids d'un agent plastifiant pour 1 à 3 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène vinylique, en solution soit dans un mélange acétone/alcanol tel que le rapport acétone/alcanol soit compris entre 50/50 et 70/30 (v/v), soit dans un solvant choisi parmi le cyclohexane, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène; b) mettre en suspension, dans la solution préparée à l'étape précédente, 2 à 4 parties en poids d'agent lubrifiant, sur la base de 1 à 3 parties en poids de dérivé vinylique; c) pulvériser le mélange résultant sur les microparticules de principe actif, en lit fluidisé; d) sécher les microcapsules à la fin de la pulvérisation en lit fluidisé puis à l'étuve; e) mélanger les microcapsules ainsi obtenues avec 0,5 à 2 parties en poids d'agent anti-adhérent, sur la base de 1 à 3 parties en poids de dérivé vinylique. De préférence, on additionne lors de l'étape c) soit le même alcanol, de manière à obtenir un rapport acétone/alcanol de 60/40 (v/v), soit le même solvant. Dans la présente description, on entend par alcanol les alcools aliphatiques ayant de 1 à 6 atomes de carbone, l'isopropanol étant préféré. Avantageusement, la vitesse de fluidisation des particules est comprise entre 1,16 et 2,0 m3/min, la température de l'air circulant dans le lit fluidisé est comprise entre 40 et 70 C, et la pression de pulvérisation du mélange d'enrobage est comprise entre 2 et 4 bars. De manière avantageuse, 10 à 50 grammes de solution d'enrobage sont pulvérisés par minute, pendant une période variant entre 2 à 10 heures. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, les microcapsules sont séchées, après l'enrobage, dans l'appareil à lit fluidisé pendant à 45 minutes à une vitesse de fluidisation comprise entre 1,16 et 2,00 m3/min, à une température comprise entre 40 et 60' C, puis à l'étuve, pendant 60 minutes, à une température comprise entre 40 et 60' C. L'invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide des exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration. Exemple 1: Préparation de microcapsules à base d'aspirine par encapsulation dans un granulateur à lit fluidisé Pour l'enrobage de 160 mg de microparticules d'aspirine, 21,5 mg d'éthyl- cellulose (normes USPXXII), 2 mg de polyvidone (Pharmacopée française Xe édition), et 2 mg d'huile de ricin (Pharmacopée française Xe édition), sont dissous dans 311 ml d'acétone. On ajoute à la solution obtenue 208 ml d'isopropanol. Ensuite, 3 mg de stéarate de magnésium sont mis en suspension dans la solution. Le mélange résultant est mis sous agitation, qui sera maintenue pendant toute l'opération d'enrobage qui va suivre. D'autre part, les microparticules d'aspirine (granulométrie moyenne pm) sont chargées dans l'appareil à lit fluidisé par aspiration d'air, à une vitesse de 1, 16 à 2 m3/min. La température de l'air à l'entrée du lit fluidisé est de ' C, et maintenue constante. La suspension d'enrobage, maintenue sous agitation constante, est envoyée par l'intermédiaire d'une pompe péristaltique à une buse d'injection de 1,2 mm de diamètre, et pulvérisée, en continu sur les microparticules à une pression de pulvérisation de 2,8 bars. Après une phase de préchauffage de 10 minutes environ, le débit de la pompe péristaltique est réglé pour permettre la pulvérisation de 30 g de suspension d'enrobage par minute. Tout au long de l'enrobage on vérifie que les particules tournoient librement. En cas de formation d'un agglomérat, on interrompt la pulvérisation, afin de permettre aux microcapsules de sécher. Dès qu'elles sont à nouveau normalement fluidisées, la pulvérisation est reprise, selon un gradient de vitesse (20 à 30 g de suspension par minute). L'ensemble de l'opération est poursuivi pendant environ 5 heures. Les microcapsules sont alors séchées durant 15 à 30 minutes, à une vitesse de fluidisation réduite (1,16 m3/min). Elles sont ensuite sorties de la cuve et étalées sur des plateaux, qui sont mis à l'étuve, à une température de 50' C pendant environ 1 heure. Apres séchage, les microcapsules sont mises dans des gélules en gélatine. Chaque gélule contient 160 mg d'aspirine. Exemple 2: Etude toxicologique de l'aspirine encapsulée à libération contrôlée (ALC) On a procédé à l'étude toxicologique des microcapsules d'aspirine préparées selon l'exemple 1 comparativement à de l'aspirine commerciale (AC), sous forme de poudre blanche. La toxicité aigie de ces deux formes pharmaceutiques d'aspirine a été évaluée et comparée par voie orale chez le rat. a) Méthodes Chacune des 2 formulations du produit a été administrée par voie orale à des groupes de 10 rats Sprague-Dawley (5 males et 5 femelles) sous un volume de ml/kg et en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,5 %. L'aspirine à libération contrôlée selon l'invention a été administrée à la dose de 2500 mg/kg et l'aspirine commerciale aux doses de 740, 1110, 1670 et 2500 mg/kg. Tous les animaux ont été mis à la diète hydrique avant le traitement. La mortalité, le comportement général et l'évolution pondérale des animaux survivants ont été suivis pendant une période de 14 jours après l'administration unique du produit. Un examen anatomopathologique a été effectué sur chacun des animaux trouvés morts ou sacrifiés en fin d'étude. La DL 50 a été calculée par la méthode de Finney. b) Résultats *AC Après administration du produit AC aux doses de 740, 1110, 1670 et 2500 mg/kg, une baisse de l'activité spontanée en relation avec la dose administrée et une piloérection ont été observées pendant les heures qui suivent le traitement. Une baisse légère de la prise pondérale, en relation avec la dose administrée a été notée entre le jour 1 et le jour 5 sans conséquence par la suite jusqu'à la fin de l'étude. A l'autopsie des animaux trouvés morts en cours d'étude, aucune anomalie macroscopique n'a été notée aux doses de 740 et 1110 mg/kg. Chez les animaux trouvés morts dans les heures qui suivent l'administration des doses de 1670 et 2500 mg/kg, une coloration anormalement noirâtre du foie, une décoloration avec un épaississement de la paroi au niveau du tractus digestif (intestins et estomac) et la présence de pétéchies rougeâtres au niveau de l'estomac ont été notés; ces signes sont caractéristiques d'une intolérance gastrique prononcée. *ALC Le comportement général et l'évolution pondérale des animaux traités avec ALC à la dose de 2500 mg/kg sont normaux pendant toute la durée de l'étude. L'autopsie des animaux trouvés morts ou sacrifiés en fin d'étude n'a mis en évidence aucune anomalie macroscopiquement visible. c) Conclusion Dans les conditions expérimentales, la DL 50 du produit AC administré par voie orale chez le rat, est de 1432 mg/kg. Les limites inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance pour un seuil de probabilité de 95 %, étaient respectivement de 936 mg/kg et de 2394 mg/kg. La DL 0 du produit ALC selon l'invention, administré par voie orale chez le rat était supérieure ou égale à 2500 mg/kg, dose à laquelle aucune anomalie du comportement ou d'anomalie au niveau des principaux organes n'ont été observées. Exemple 3: Etude pharmacocinétique de l'aspirine encapsulée à libération contrôlée Des essais ont été réalisés chez l'homme afin de déterminer la biodisponibilité des microcapsules selon l'invention, et de vérifier le degré d'inhibition de la cyclooxygénase plaquettaire par la mesure du thromboxane B2 sérique. Pour plus de commodité, on utilisera ci-après les abréviations suivantes: * ALC: aspirine encapsulée à libération contrôlée selon l'invention * ASA: acide acétylsalicylique * SA: acide salicylique L'étude de pharmacocinétique a été réalisée sur douze volontaires du sexe masculin ne présentant aucune affection hémato- biochimique, hémorragique, allergique ou gastro-intestinale, ne fumant pas plus de 10 cigarettes par jour et n'ayant pas participé à un essai thérapeutique ou fait don de sang dans les trois mois précédant l'étude. Ces sujets n'avaient reçu aucun médicament dans les 15 jours précédant l'étude. Chaque sujet a reçu 2 gélules d'ALC avec 250 ml d'eau, chaque gélule correspondant à 160 mg d'ASA, ou 2 sachets d'ASPEGIC I (1 sachet dosé à 250 mg et un sachet dosé à 100 mg, soit 350 mg d'ASA). Les gélules ou sachets étaient absorbés à jeun d'au moins 10 heures. Un repas a été servi 4 heures après l'administration du médicament. a) Détermination du principe actif dans le plasma Des échantillons de sang ont été prélevés chez les sujets avant l'administration du médicament et aux temps 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 12; 16; 24 et 32 heures après le traitement. Le dosage de l'ASA et du SA dans le plasma a été effectué selon une méthode adaptée de celle de R. James et al. (R. James et al., J. Chrom. Biomed. Appl., 1984, 310, 343-352), et résumée ci-après: A 0,5 ml de plasma contenant du fluorure de potassium pour éviter l'hydrolyse de l'aspirine, sont ajoutés 50 lil d'une solution d'étalon interne (3, 4, 5- triméthoxy-benzaldéhyde, 25 iig/ml) et 50 Il d'acide perchlorique à 30 %. Le mélange est agité 30 secondes au vortex et centrifugé pendant 5 minutes à 3000 t/man. Environ 20 gl de la phase surnageante sont utilisés pour l'analyse chromatographique. La séparation est effectuée sur une colonne Lichrospher 100 RP-18, 5 gum, 250 x 4 mrn, (Merck) avec une phase mobile Acétonitrile/Méthanol/H3PO4 0,085 % (10/40/50, v/v/v). Le débit de la phase mobile est fixé à 1 ml/min, et la détection est réalisée en UV à 230 nm. Les concentrations plasmatiques moyennes en ASA et en SA ont été déterminées et rassemblées dans le Tableau i ci-après: Tableau 1: Concentrations plasmatiques moyennes en ASA et SA Temps (h) Cpm ASA (ug/ml) Cpm SA (Wg/ml) ALC ASPEGIC ALC ASPEGIC 0 0 0 0 0 0,5 0,59 5,88 1,11 18,9 1 0,62 1,31 2,60 18,6 1,5 0,44 0,43 3,27 17,0 2 0,29 0,18 3,41 14,3 3 0,07* nq 3,49 11,7 4 nq nq 3,20 9,05 nq nd 2,85 7,10 6 nd nd 2,43 5,28 8 nd nd 1,84 2,87 12 nd nd 1,34 0,94 16 nd nd 1,13 0,25 24 nd nd 0,83 nq 32 nd nd 0,43 nq Cpm: concentration plasmatique moyenne nq: non quantifiable nd: non détecté *- sous la limite de sensibilité Ces résultats sont illustrés sur la Figure 1, qui représente l'évolution des concentrations plasmatiques moyennes en acide salicylique et en acide acétylsalicylique pour ALC, en fonction du temps. L'acide acétylsalicylique est détectable dans le plasma jusqu'au temps 2 heures puis aux temps 4 et 5 heures, à des concentrations très faibles, inférieures ou égales à 0,25 /g/ml. L'acide salicylique est détectable très rapidement, à des concentrations qui s'élèvent jusqu'à atteindre une pseudo-plateau (de 0,8 à 1,8 4ug/ml) entre la 8ème et la 24ème heure. Les AUC (aires sous la courbe) montrent que la biodisponibilité relative de l'ALC par rapport à 1'ASPEGIC est d'environ 72 %. De plus, le SA n'est détestable que jusqu'à la 16Mme heure après administration d'ASPEGIC alors qu'il l'est encore après la 32ème heure après administration d'ALC. Ces résultats montrent que les microcapsules selon l'invention permettent d'obtenir une cinétique de libération contrôlée, telle que l'acide acétylsalicylique est entièrement désacétylé lors du premier passage hépatique, ce qui conduit à l'inhibition de la cyclooxygénase plaquettaire, en laissant intacte l'activité de la cyclooxygénase périphérique. b) Dosage srique du Thromboxane B (ALC uniquement) Des échantillons de sang ont été prélevés chez les sujets aux temps 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24 et 32 heures après le traitement. Les échantillons sont placés au bain-marie (37' C) pendant 1 heure, puis centrifugés. Le sérum est ensuite prélevé, réparti en 2 tubes qui sont congelés jusqu'au moment de l'analyse. La méthode de mesure du Thromboxane B2 est un dosage enzymo- immunologique utilisant des anticorps spécifiques contre le thromboxane et un traceur enzymatique correspondant, le Thromboxane B2 couplé à l'acétylcholinestérase. Il s'agit d'un dosage par compétition utilisant des plaques de microtitration à 96 puits recouverts d'immunoglobulines monoclonales de souris anti IgG de lapin. L'anticorps spécifique anti-thromboxane B2, le standard ou l'échantillon biologique et le traceur sont ajoutés dans des volumes de 50 Il. Les réactions et dilutions se font dans un tampon phosphate contenant de l'albumine. Après une nuit d'incubation à 4 C, les plaques sont lavées, le substrat enzymatique contenant le réactif d'Ellman est alors distribué dans chaque puits. Après agitation pour le développement de la coloration, l'absorbance est mesurée à 414 nm au bout de 2 heures à l'aide d'un spectrophotomètre. La coloration développée est proportionnelle à la quantité de Thromboxane B2 présente dans l'échantillon. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 2 ci-après: Tableau 2: Concentration sérique en Thromboxane B2 Temps (h) Concentration % inhibition (ng/ml) 0 300,53 - 1 91,65 69,5 2 56,76 81,1 3 34,29 88,6 4 26,60 91,1 31,72 89,4 6 25,44 91,5 8 12,43 95,9 12 12,61 95,4 16 19,51 93,5 24 28,90 90,4 32 35,35 88,2 L'inhibition maximale après administration de 320 mg d'aspirine encapsulée selon l'invention est obtenue au bout de 8 heures et demeure élevée (88,2 %) 32 heures après l'administration. La concentration sérique en Thromboxane B2 chute rapidement, preuve que la formulation selon l'invention libère effectivement de l'ASA que l'on ne retrouve pas en revanche dans la circulation générale. Ceci confirme que l'administration des microcapsules à libération contrôlée, à base d'aspirine, selon l'invention, permet d'inhiber la cyclooxygénase plaquettaire sans inhiber la cyclooxygénase vasculaire. REVENDICATIONS 1. Microcapsules pour la libération contrôlée de l'acide acétylsalicylique, caractérisées en ce qu'elles comprennent des particules d'acide acétylsalicylique de granulométrie moyenne comprise entre 50 et 500 um enrobées par un matériau d'enrobage comprenant de 10 à 30 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène cellulosique, 1 à 3 parties en poids d'un agent plastifiant, 2 à 4 parties en poids d'un agent lubrifiant et 0,5 à 2 parties en poids d'un agent anti-adhérent pour 1 à 3 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène vinylique, le rapport pondéral entre les particules d'acide acétylsalicylique et le matériau d'enrobage étant compris entre 70/30 et 90/10. 2. Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé polymérique filmogène cellulosique est choisi parmi la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose, l'éthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose et l'acétophtalate de cellulose. 3. Microcapsules selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que le dérivé polymérique filmogène vinylique est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones et les polymères de l'acétate de vinyle. 4. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'agent plastifiant est choisi parmi les stéarates de glycol, les phtalates, les esters cétyliques, la cutine ou l'huile de ricin. 5. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que l'agent lubrifiant est un sel de l'acide stéarique. 6. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisées en ce que l'agent anti-adhérent est la silice colloïdale. 7. Microcapsules selon la revendication 6, caractérisées en ce que le matériau d'enrobage comprend 21,5 parties en poids d'éthyl cellulose, 2 parties en poids d'huile de ricin, 3 parties en poids de stéarate de magnésium, et une partie en poids de silice colloïdale pour 2 parties en poids de polyvidone. 8. Microcapsules selon l'une quelconque des revendications i à 7, caractésisées en ce que les particules d'acide acétylsalicylique ont une granulométrie moyenne comprise entre 75 et 300 pmn. 9. Procédé pour l'obtention de microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il consiste à: a) préparer tout d'abord un mélange comprenant de 10 à 30 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène cellulosique et 1 à 3 parties en poids d'un agent plastifiant pour 1 à 3 parties en poids d'un dérivé polymérique filmogène vminylique, en solution soit dans un mélange acétone/alcool aliphatique en C1-C6 tel que le rapport acétone/alcool aliphatique en C1-C6 soit compris entre 50/50 et /30 (v/v), soit dans un solvant choisi parmi le cyclohexane, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène; b) mettre en suspension, dans la solution préparée à l'étape précédente, 2 à 4 parties en poids d'agent lubrifiant, sur la base de 1 à 3 parties en poids de dérivé vinylique; c) pulvériser le mélange résultant sur les microparticules d'acide acétylsalicylique, en lit fluidisé; d) sécher les microcapsules à la fin de la pulvérisation en lit fluidisé puis à l'étuve; e) mélanger les microcapsules ainsi obtenues avec 0,5 à 2 parties en poids d'agent anti-adhérent, sur la base de 1 à 3 parties en poids de dérivé vinylique. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on additionne, à l'étape c), soit de l'alcool aliphatique en C1-C6 de façon à ajuster le rapport acétone/alcool aliphatique en C1-C6 à 60/40 (v/v), soit le même solvant que celui utilisé à l'étape a). 11. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce l'alcool aliphatique est l'isopropanol. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que la vitesse de fluidisation des particules est comprise entre 1,16 et 2 m3/min, la température de l'air circulant dans le lit fluidisé est comprise entre 40 et 70 C, et la pression de pulvérisation du mélange d'enrobage est comprise entre 2 et 4 bars. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que 10 à 50 grammes de solution d'enrobage sont pulvérisés par minute, pendant une période variant entre 2 à 10 heures. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que les microcapsules sont séchées, après l'enrobage, dans l'appareil à lit fluidisé pendant 10 à 45 minutes à une vitesse de fluidisation comprise entre 1,16 et 2 m3/min, à une température comprise entre 40 et 60 C, puis à l'étuve, pendant 60 minutes, à une température comprise entre 40 et 60 C.