Brevet FR2701846A1 — publié le 19940902

La présente invention a pour objet l'utilisation de la trimétazidine et de ses sels physiologiquement tolérables pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles liés à l'utilisation thérapeutique des immunosuppresseurs. Il a été décrit, dans la littérature, une classe d'immunosuppresseurs dont le chef de file est la cyclosporine Cette classe comporte d'autres analogues de la cyclosporine et des composés structurellement différents mais agissant de manière similaire, cf S L Schreiber and G R Crabtree, The mechanism of action of cyclosporin A and FK 506, Immunology today, vol 13, N O 4, p 136-142 ( 1992). Cette classe d'immunosuppresseurs est porteuse d'une toxicité cellulaire s'observant notamment au niveau de la respiration des cellules de différents organes: reins, foie, coeur Il a été trouvé, dans les services de la demanderesse que la trimétazidine protège ces organes des altérations induites par la cyclosporine ou restaure leur fonction respiratoire cellulaire physiologique. Dans ce but, a été mesurée la consommation d'oxygène sur des fractionnements cellulaires comme décrit dans l'étude pharmacologique ci- après. Jusqu'à présent, pour limiter cette toxicité, on utilisait au niveau clinique des hypotenseurs de la classe des antagonistes calciques, lesquels sont difficiles d'utilisation du fait des problèmes cardiovasculaires inhérents: hypotension, oedème, etc phénomènes observés notamment avec la Nifédipiné (DCI) cf Goodman and Gilman's, The pharmacological Basis of Therapeutics, Seventh Edition, Mac Millan, p 819- 820. Ces inconvénients n'existent pas avec la trimétazidine et ses sels physiologiquement tolérables qui n'ont pas d'effet hypotenseur chez l'homme. Par ailleurs, la trimétazidine n'altère pas l'effet immunologique de la cyclosporine et ne corrige donc que son effet respiratoire cellulaire indésirable. Jusqu'alors, la trimétazidine était connue comme agent anti-ischémique utilisé comme tel en clinique, cf C Harpey et al, Cardiovascular Drug Reviews, vol 6 no 4 pp 292-312 ( 1989) Raven Press Ltd New York. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif la trimétazidine ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques obtenues sont présentées avantageusement sous des formes pharmaceutiques convenant notamment pour l'administration par voie orale telle que, par exemple, les comprimés, dragées, gélules ou solutions buvables, et par voie parentérale sous forme de solutés injectables. Elles se présentent généralement sous forme dosée contenant de 10 à 100 mg de principe actif. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements associés, et s'échelonne de 10 à 100 mg de principe actif par prise, de 1 à 10 fois par jour selon la dose unitaire utilisée. La présente invention est illustrée par l'étude pharmacologique ci-après. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Tous les tests qui suivent ont été réalisés en utilisant comme principe actif le dichlorhvdrate de trimétazidine c'est à dire le dichlorhydrate de 1-l( 2,3,4-triméthoxyphényl)méthyl J pipérazine, et comme agent immunosuppresseur la cyclosporine A. Protection de la fonction respiratoire cellulaire altérée par la cyclosporine A. Elle est évaluée par la mesure des vitesses de respiration La consommation d'oxygène est mesurée polarographiquement à l'aide d'une microélectrode de Clark reliée à un oxygraphe Gilson. Cette consommation est mesurée sur la fraction P 2 (crude Pellet) isolée à partir de foies de rat selon la technique de G Johnson et H Lardy, Methods of Enzymology, Estabook RW and Pullman Eds, New York Academic Press ( 1967), 10, 94-96. Méthodologie: la cellule de mesure ( 1,8 ml) est thermostatée à 25 C La fraction P 2 ( 1,5 mg de protéine) est suspendue dans un milieu de respiration contenant: saccharose 0,25 M, KH 2 PO 4 4 m M,, Roténone 1 i M Le substrat utilisé est le succinate de sodium (concentration finale: 6 m M) La phosphorylation oxydative correspondant à l'état 3 est déclenchée par l'addition d'ADP (concentration finale 0,1 m M). La consommation d'oxygène durant l'état 3 permet de calculer le rapport P/O qui indique le nombre de molécules d'ADP phosphorylées par atome d'oxygène consommé Le contrôle respiratoire (CR) est le rapport entre les vitesses de consommation d'oxygène à l'état 3 (V 3) et à l'état 4 (V 4). (L'état 4 correspondant à la vitesse de respiration après que tout l'ADP ait été phosphorylé) Les vitesses sont exprimées en nanomoles d'oxygène consommées par mg de protéine de la fraction P 2 et par minutes. L'action de la cyclosporine A (lp M) sur V 3 et P/O est évaluée après incubation de la fraction P 2 pendant 10 minutes à 4 C avec la cyclosporine A Les mêmes expériences sont réalisées en présence de diverses doses de dichlorhydrate de trimétazidine qui sont ajoutées dans la cuve de mesure immédiatement avant le début de la mesure Les valeurs témoins de V 3 et P/O sont obtenues selon le même protocole expérimental sans ajout de cyclosporine A ni de trimétazidine. Chaque série de mesures destinée à tester la relation dose-effet de la trimétazidine est réalisée avec des fractions P 2 provenant de la même extraction et dans une même série, chaque mesure est répétée deux fois. Les résultats donnés dans les tableaux ci-après représentent la moyenne de trois séries de mesures. L'effet correcteur de la trimétazidine (TMZ) sur l'action de la cyclosporine A (Cys A) au niveau de V 3 et P/O est exprimé en pourcentage de restauration calculé comme suit: % de restauration = (V 3 ou P/O)(Cys A + TMZ) (V 3 ou P/O) Cys A (V 3 ou P/O)valeur témoin (V 3 ou P/O) Cys A Tous ces résultats sont obtenus en présence de 50 nmoles de Ca++ dans la cuve de mesure. Résultats: Ils sont regroupés dans les tableaux 1 et 2 ci-après. Le tableau 1 montre l'action de la cyclosporine A (Cys A) sur V 3 et P/O. Le tableau 2 rapporte les effets de restauration du dichlorhydrate de trimétazidine (TMZ, 2 H Cl) sur V 3 et P/O altérés par la cyclosporine A. Tableau 1 % de diminution de Cys A Concentration en p M V 3 P/0 0,5 4 + 1 10 + 2 1,0 14 + 3 19 + 3 1,5 17 + 3 28 + 3 Ce tableau montre l'effet de la cyclosporine A sur V 3 et P/O (valeur moyenne SEM) Le temps d'incubation est de 10 minutes Les pourcentages sont calculés par rapport aux valeurs témoins (sans cyclosporine A) sans Ca++. Tableau 2 Ce tableau montre le pourcentage de restauration de V 3 et P/O par le dichlorhydrate de trimétazidine après action de la cyclosporine A à la concentration de 1 p IM en présence de 50 nmoles de Ca++ (valeurs moyennes SEM). Conclusion: Des résultats précédents, on peut déduire que la trimétazidine, sous forme de dichlorhydrate, restaure la fonction respiratoire cellulaire préalablement altérée par la cyclosporine A. % de restauration de TMZ, 2 HC 1 concentration en p M V 3 P/0 V 3 P/O 0,025 10 + 5 13 + 3 0,05 26 + 7 18 + 5 0,1 39 + 7 41 + 9 0,2 49 + 8 54 + 7 0,4 64 + 6 83 + 9 0,8 80 + 5 92 + 9 REVENDICATIONS 1 Utilisation, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles liés à l'utilisation thérapeutique d'immunosuppresseurs, de la trimétazidine et de ses sels physiologiquement tolérables. 2 Utilisation, selon la revendication 1, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles liés à l'utilisation thérapeutique de la cyclosporine A, de la trimétazidine et de ses sels physiologiquement tolérables. 3 Utilisation, pour l'obtention de médicaments selon chacune des revendications 1 et 2, du dichlorhydrate de trimétazidine. 4 Les compositions pharmaceutiques, pour le traitement des troubles liés à l'utilisation thérapeutique d'immunosuppresseurs, renfermant comme principe actif la trimétazidine ou un de ses sels physiologiquement tolérables. 5 Les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 4, pour le traitement des troubles liés à l'utilisation thérapeutique de la cyclosporine A, renfermant comme principe actif la trimétazidine ou un de ses sels physiologiquement tolérables. 6 Les compositions pharmaceutiques, selon chacune des revendications 4 et 5, renfermant comme principe actif, le dichlorhydrate de trimétazidine. 7 Les compositions pharmaceutiques selon chacune des revendications 4 à 6, caractérisées en ce qu'elles renferment de 10 à 100 mg de principe actif, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.