Brevet FR2700164A1 — publié le 19940708

PROCEDE D'HYDROLYSE D'ESTERS CARBOXYLIQUES a-SUBSTITUES a-CHIRAUX. La présente invention a pour objet un procédé d'hydrolyse d'esters carboxyliques a-substitués a-chiraux en vue de la préparation d'acides carboxyliques a-substitués a-chiraux. L'invention concerne en particulier l'hydrolyse des esters carboxyliques a-chiraux substitués en position a par un atome d'halogène et dérivés d'un furanose issu d'un sucre, afin d'obtenir des acides carboxyliques a-halogénés a-chiraux et plus préférentiellement, des acides 2-halogéno-propioniques optiquement actifs. Depuis une vingtaine d'années, on cherche à contrôler la stéréochimie des réactions chimiques. L'obtention d'une molécule énantiomériquement pure est motivée par le fait que l'activité biologique d'un composé peut être intimement liée à sa pureté énantiomérique. Ainsi, I'acide 2-chloropropionique est un intermédiaire clé de la synthèse d'herbicides importants tels que les acides (R)-2aryloxypropioniques et leurs dérivés. L'intérêt de préparer sélectivement la forme R réside dans le fait que ledit composé est actif à des doses moitié moindre que les composés racémiques correspondants. II en découle un intérêt majeur en ce qui concerne la sauvegarde de l'environnement. L. Duhamel et al ont décrit dans Synlett, p.807, novembre 1991, la préparation d'acides 2-chloroalcanoïques optiquement enrichis de configuration (S)f selon un procédé qui consiste: - à chlorer à l'aide de N-chlorosuccinimide, un acétal de cétène silylé de formule: dans laquelle R représente un radical méthyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle et R* représente le motif suivant: - puis à saponifier le chloro-2 ester obtenu par l'hydroxyde de lithium, dans un mélange acétonitrile, ligroïne et eau en quantités volumiques égales. L'acétal de cétène silylé est obtenu par réaction de: avec le chlorure de triméthylsilyle, en présence de diisopropylamidure de lithium. Ledit procédé permet d'obtenir un acide(S)-2-chloroalcanoïque avec un rendement exprimé par rapport à l'ester représenté ci-dessus, de 65-72 % mais l'excès énantiomérique plafonne à 90 %. II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, une méthode d'hydrolyse plus rapide que la précédente, non racémisante, avec conservation de la configuration. La présente invention a donc pour objet un procédé d'hydrolyse d'un ester a-halogéné dérivé d'un furanose issu d'un sucre caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser ledit ester avec un hydroperoxyde de métal alcalin, en milieu hydro-organique. Cette méthode qui a été utilisée par D.A EVANS, T.C. BRITTON et J.A. ELLMAN (Tetrahedron Letters, 1987, 28, 6141) pour l'hydrolyse d'amides était réputée inefficace pour l'hydrolyse des esters normaux. Plus précisément, le procédé de l'invention consiste à faire réagir: - un ester a-halogéné a-chiral répondant à la formule suivante (I): dans laquelle les différents symboles représentent: - R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié un radical cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, - R* représente un radical dérivé d'un motif tétrahydrofuranyle, - X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome différent de R, - avec un hydroperoxyde de métal alcalin, en milieu hydro-organique. Les esters a-halogénés a-chiraux intervenant plus particulièrement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un radical aliphatique ou un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique. Plus précisément, R peut représenter un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 24 atomes de carbone. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement: - interrompue par l'un des groupes suivants: dans ces formules R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle, - et/ou porteuse de l'un des substituants suivants: dans ces formules, R5 ayant la signification donnée précédemment. Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, par exemple un radical cyclohexyle, phényle ou naphtyle. Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants: dans ces formules R5 ayant la signification donnée précédemment. Parmi les radicaux aliphatiques éventuellement substitués par un cycle, les radicaux préférés sont les suivants: - un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical phénylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle. Les esters a-halogénés a-chiraux intervenant plus particulièrement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un radical cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, de préférence, bicyclique. Comme exemples plus spécifiques de radicaux R carbocycliques, on peut mentionner, entre autres: - un radical cycloalkyle éventuellement substitué ayant, de préférence, de 5 à 7 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué, - un radical naphtyle éventuellement substitué. La présente invention n'exclut pas la présence de substituants sur tout cycle intervenant dans le radical R, dans la mesure où ceux-ci n'interfèrent pas au niveau de la réaction d'hydrolyse. Comme exemples de substituants susceptibles d'être portés par le cycle, on peut mentionner, entre autres, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux R préférés, on peut citer les radicaux suivants: - les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle, - le radical cyclohexyle, - les radicaux phényle, tolyle, xylyle ou naphtyle éventuellement porteurs de radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou de radicaux alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux benzyle ou phényléthyle. Parmi tous les radicaux R précités, I'invention s'applique tout particulièrement aux composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. En ce qui concerne le radical R* intervenant dans les composés ahalogénés a-chiraux, il comprend le motif furanose dérivé d'un sucre. II représente plus particulièrement un radical répondant à la formule (Il) suivante: dans ladite formule (Il) - R1, R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - R3, R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle - les radicaux R1 et R2 d'une part, R3 et R4 d'autre part, peuvent former ensemble un cycle à 5 chaînons (dioxolanne) ou à 6 chaînons (1,4-dioxanne). Le motif furanose peut être dérivé du glucose mais également de nombreux autres sucres tels que l'allose, I'altrose, le mannose, le galactose, le talose, le gulose, I'idose, le ribose, I'arabinose, le xylose et le lyxose. Le motif préféré choisi dans le procédé de l'invention est dérivé du glucose. Le radical R* préféré est donc, le suivant: Comme exemples d'esters a-halogénés a-chiraux mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on peut citer notamment les esters dérivés d'un motif furanose portant un OH libre en position 3 et d'un des acides alcanoïques a-halogénés suivants:: - I'acide chloro-2 propionique - I'acide bromo-2 propionique - I'acide chloro-2 butanoïque - I'acide bromo-2 butanoïque - I'acide chloro-2 méthyl-3 butanoïque - I'acide bromo-2 méthyl-3 butanoique - l'acide chloro-2 diméthyl-3,3 butanoïque - I'acide bromo-2 diméthyl-3,3 butanoïque - I'acide chloro-2 hexanoïque - I'acide bromo-2 hexanoïque - I'acide chloro-2 méthyl-4 pentanoïque - I'acide bromo-2 méthyl-4 pentanoique Un mode de synthèse préféré des esters a-halogénés a-chiraux de formule (I) intervenant comme matières premières de départ dans le procédé de l'invention, consiste à halogéner sélectivement un acétal de cétène O-silylé répondant aux formules suivantes: par réaction dudit acétal avec un N-halogénosuccinimide (N-bromosuccinimideou N-chlorosuccinimide) dans un solvant organique. Dans les formule (III) ou (III)' desdits acétals, R et R* ont la signification donnée précédemment et les différents radicaux R6, identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné. De préférence, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. D'une manière préférentielle, R6 représente un radical méthyle. La concentration en acétal de cétène est avantageusement comprise entre 0,05 et 0,5 M. La quantité d'agent d'halogénation exprimée par le rapport molaire entre l'agent d'halogénation et l'acétal de cétène peut varier entre 1 et 3,0, et se situe de préférence aux environs de 1,5. La réaction d'halogénation est conduite dans un solvant organique qui, de préférence, ne présente pas une polarité trop élévé. Comme solvants organiques convenant, on fait appel de préférence, à ceux dont la constante diélectrique (mesurée à 25"C) est inférieure ou égale à 10. A titre d'exemples de solvants, on peut mentionner, entre autres, le dichlorométhane, le trichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le toluène, I'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, I'acétate d'éthyle. La température de la réaction est choisie entre -10 C et -100eC, de préférence entre -70 C et -90"C. L'agent d'halogénation est introduit de préférence sous forme solide. Pour ce qui est des acétals de cétène O-silylés, ce sont des produits connus décrits dans la littérature. Ils peuvent être synthétisés selon le mode opératoire utilisé par L. DUHAMEL et al (loc. cit). Ledit procédé consiste à réaliser les étapes suivantes: - étape 1: couplage à 20 C de l'acide carboxylique de formule R - CH2 - COOH avec l'auxiliaire chiral R*OH, par la dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et en présence d'une quantité catalytique (10%) de N,N-diméthylaminopyridine, en milieu dichlorométhane, - étape 2: réaction de l'ester obtenu R - CH2 - COOR* avec un composé silicié de formule (R6)3SiCI, à - 70"C, en présence d'une base (un amidure de lithium et préférentiellement le diisopropyl amidure de lithium) permettant d'obtenir l'acétal de cétène O-silylé répondant aux formules (III) et (III)'. Conformément au procédé de l'invention, on hydrolyse un ester a-halogéné a-ch iraI, en présence d'un hydroperoxyde de métal alcalin. Pour ce qui est de l'hydroperoxyde de métal alcalin, on peut faire appel, de préférence, aux hydroperoxydes de sodium, de potassium ou de lithium. On choisit tout préférentiellement, 'hydroperoxyde de lithium. Selon un mode de réalisation préférentielle de l'invention, on forme lthydroperoxyde de métal alcalin in situ, à partir de l'hydroxyde de métal alcalin et de peroxyde d'hydrogène. La quantité mise en oeuvre de l'hydroperoxyde de métal alcalin exprimée par rapport à l'ester engagé de formule (I) est généralement au moins égale à la stoechiométrie de la réaction. Lorsqu'elle est exprimée par le rapport molaire entre l'hydroperoxyde de métal alcalin et l'ester engagé de formule (I), elle peut varier entre 2 et 8. Le peroxyde d'hydrogène mis en oeuvre selon l'invention est une solution aqueuse commerciale. La concentration de la solution de peroxyde d'hydrogène n'est pas critique en soi. On utilise généralement une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène ayant une concentration pondérale variant de 20 % à 50 % et préférentiellement à 30%. La quantité de peroxyde d'hydrogène exprimée par le rapport molaire entre le peroxyde d'hydrogène et l'ester engagé de formule (I) peut varier entre 4 et 8. La réaction est avantageusement conduite en milieu hydro-organique. Le rapport volumique entre l'eau et le solvant organique peut varier, par exemple, entre 0,3 et 3,0. Le choix du solvant organique et du rapport eau/solvant organique est déterminé de telle sorte que le milieu réactionnel obtenu soit homogène. On fait appel de préférence à un solvant organique polaire. Comme exemples de solvants organiques convenant à la présente invention, on peut citer plus particulièrement: - les solvants hétérocycliques oxygénés tels que notamment, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le dioxolanne, - les alcools aliphatiques tels que 'méthanol, le propanol, le butanol, le pentanol, I'éthylène glycol. - les cétones telles que l'acétone, la méthyéthylcétone, la diéthylcétone, - la tétraméthylène sulfone (sulfolane), - les éthers et plus particulièrement les éthers diméthyliques dérivant de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de propylène tels que le diméthoxy-1 ,2 éthane, le diméthoxy-1,5 oxa-3 pentane, le diméthoxy-1,8 dioxa-3,6 octane, le diméthoxy1,11 trioxa-3,6,9 undécane. - les éthers monométhylique, monoéthylique, monopropylique, monobutylique, de l'éthylène glycol vendus sous la dénomination commerciale de Cellosolves, On peut éventuellement utiliser un mélange de solvants organiques. La concentration de l'ester de formule (I) dans le solvant réactionnel (eau + solvant organique) est telle que celle-ci varie entre 0,001 et 1 mole/litre, de préférence entre 0,01 et 0,1 mole/litre. Quant à la température de la réaction d'hydrolyse, elle est avantageusement choisie entre -10 C et 25"C. Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on introduit l'ester dans le solvant réactionnel (eau + solvant organique). On amène le milieu réactionnel à la température choisie puis l'on introduit le peroxyde d'hydrogène et enfin, I'hydroxyde de métal alcalin. II est indispensable qu'en fin de réaction, I'excès d'hydroperoxyde de métal alcalin soit détruit par réaction avec un agent réducteur. A titre d'exemples de réducteurs, on peut citer notamment le sulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, le dithionite de sodium etc... La quantité d'agent réducteur introduite est de préférence mis en oeuvre en excès, par exemple de 5 à 20 % par rapport à la quantité de peroxyde d'hydrogène engagé. En fin de réaction, on récupère l'acide carboxylique a-halogéné a-chiral par tout moyen connu. Un mode de séparation mis en oeuvre préférentiellement, consiste à récupérer en phase aqueuse, I'acide carboxylique a-halogéné a-chiral, sous forme salifiée, et en phase organique, I'auxiliaire chiral R*OH. A cet effet, on traite le milieu réactionnel avec un agent basique, de préférence une solution aqueuse d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, la soude, la potasse... La quantité de l'agent basique mise en oeuvre est telle que le pH du milieu réactionnel soit supérieur à 7, de préférence compris entre 9 et 10. On lave ensuite la phase aqueuse par un solvant organique de telle sorte que l'auxiliaire chiral soit récupéré dans la phase organique. Comme exemples de solvants organiques de lavage, on peut citer: - les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner: les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachlorure de carbone, le tétrachloroéthylène, I'hexachloroéthane, I'hexachloropropène et l'hexachlorobutadiène, les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le chloro-1 butane, le dichloro-1,2 butane ; le monochlorobenzène, le dichloro-1,2 benzène, le dichloro-1,3 benzène, le dichloro-1,4 benzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes; le monobromobenzène ou des mélanges de monobromobenzène avec un ou plusieurs dibromobenzènes, - les éther-oxydes aliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le diéthyléther, le dipropyléther, le diisopropyléther, le dibutyléther, le méthyltertiobutyléther, le dipentyléther, le diisopentyléther, I'oxyde de méthyle et de tertiobutyle, I'oxyde d'éthyle et de tertiobutyle, le diphényléther ; I'éther de pétrole ; le dibenzyléther, I'anisole, le phénétole, le diméthoxy-benzène, le vératrole, - les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, I'acétate d'éthyle, I'acétate de propyle. On récupère donc l'auxiliaire chiral dans ledit solvant organique. On acidifie alors la phase aqueuse par addition d'un acide, de préférence un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, nitrique ou sulfurique généralement de 5 à 10 N. La quantité d'acide ajoutée est telle que la phase aqueuse ait un pH inférieur ou égal à 1. On extrait l'acide carboxylique a-halogéné a-chiral, à l'aide d'un solvant organique qui peut être choisi dans la liste des solvants organiques de lavage donnée précédemment. On peut séparer l'acide carboxylique a-halogéné a-chiral, par tout moyen connu, notamment par distillation sous pression réduite. Le procédé de l'invention permet de conduire l'hydrolyse de l'ester ahalogéné sans racémisation. Un autre avantage du procédé de l'invention est qu'il permet le recyclage de l'auxiliaire chiral car celui-ci peut être aisément récupéré avec conservation de son pouvoir rotatoire initial. Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, les différents symboles ont la signification suivante: nb de moles d'acide carboxylique a-halogéné obtenues Rdt acide a- halogéné = V nb de moles d'ester de 1,2;5,6-di-0-(1 -méthyl-éthylidène)-a-D- glucofuranosyle introduites nb de moles de (S)- nb de moles de (R) Excès énantiomérique ee = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ nb de moles de (S) + nb de moles de (R) Nb de moles de (S) signifie nombre de mole d'acide carboxylique a-halogéné de configuration (S). Nb de moles de (R) signifie nombre de mole d'acide carboxylique a-halogéné de configuration (R). nb de moles de (S) - nb de moles de (R) Excès diastéréoisomérique ed = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ nb de moles de (S) + nb de moles de (R) Nb de moles de (S) signifie nombre de mole d'ester a-halogéné (I) de configuration (S) pour le carbone portant l'halogène. Nb de moles de (R) signifie nombre de mole d'ester a-halogéné (I) de configuration (R) pour le carbone portant l'halogène. Dans les exemples suivants, I'acide carboxylique a-halogéné est un acide alcanoïque. EXEMPLES On donne ci-après le protocole opératoire qui est utilisé dans les exemples. Dans les exemples, les différentes analyses sont effectuées par chromatographie en phase gazeuse réalisées sur des Hewlett-Packard 5890 série II gas chromatographe, muni d'une imprimante HP 3396 série Il integrator avec une colonne A: HP1, 1 = 5 m, O =0,53 mm, phase stationnaire=méthylsilicone, Tnj=Tdet=200 C, débit en He=10 ml/min. Pour la détermination des "ed", la colonne utilisée est la suivante: - colonne B : HPl, I = 25 m, =0,25 mm, phase stationnaire=méthylsilicone, Tnj=Tdet=210 C, débit en He=1 ml/mn avec split=1/15 Pour la détermination des "ee", la colonne utilisée est la suivante: - colonne C: Chirasil-L-Val, I = 25 m, =0,25 mm, Tjnj=Tdet=2Ooocs débit en He=1 ml/mn avec split=1/15 Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un polarimètre Perkin Elmer 241. Les ee sont déterminés par polarimétrie et par CPG de l'amide Nterbutylique correspondante (colonne C), préparée de la façon suivante selon le mode opératoire de K. Watabe et al. (Synthesis 1987, 225). 10 mg d'acide ahalogéné sont placés dans un excès de chlorure de thionyle (1 ml) à température ambiante pendant une nuit ou à 40 C pendant 2 h. Le chlorure de thionyle en excès est ensuite évaporé et le résidu repris par 0,5 ml d'éther anhydre. La solution est refroidie à 0 C, et on y introduit goutte à goutte, 1,2 ml d'une solution à 2% de tertiobutylamine dans l'éther sec. Après 30 minutes, le solvant est évaporé et le résidu repris par une petite quantité d'éther, filtré et évaporé.La tertiobutylamide formée est dissoute dans CH2C12 et injectée en CPG (colonne C). I) Synthèse des alcanoates de 1 .2:5.6-di-O-(1 -méthyléthylidène)-a-D- glucofuranosyle On part d'un acide alcanoïque de formule R - CH2 - COOH, dont la nature du radical R est précisée dans le tableau récapitulatif (Tableau I). A 60 mmol d'acide alcanoique dissous dans 50 ml de dichlorométhane sec, on ajoute successivement 5 mmol de 4-N, N-diméthylaminopyridine et 50 mmol de 1 ,2;5 ,6-di-O-(1 -méthyléthylidène)-a-D-glucofuranose. Après avoir refroidi à 0 C, on additionne 60 mmol de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 60 ml de dichlorométhane sec. La dicyclohexylurée est filtrée et le filtrat est concentré. Le résidu repris par 60 ml d'acétate d'éthyle, est filtré une nouvelle fois. Le filtrat est lavé par 50 ml d'eau, trois fois 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, et 50 ml d'une solution saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4. On la concentre et on purifie par chromatographie, le résidu sur silice (éluant=acétate d'éthyle/éther de pétrole:10/90). Les esters synthétisés sont caractérisés en IR par une bande (c=o) à 1740 cm-1. Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur le spectromètre Perkin Elmer 16PC FTIR. II) Synthèse des acétals de cétène On place 7,5 mmol de diisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre à 0 C. On ajoute 7,5 mmol de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane), et on agite 15 mn à 0 C. On refroidit à - 70 C, et on additionne successivement 7,5 mmol de ClSiMe3, puis 5 mmol d'ester en solution dans 2 ml de THF en 6 mn (au pousse seringue). Après addition, on maintient 3h à -70 C, avant de laisser le milieu réactionnel revenir lentement à température ambiante (3h pour passer de 70"C à 0 C). On évapore le THF.On reprend le résidu par 40 ml de pentane. On centrifuge, prélève et concentre le surnageant pour isoler après évaporation l'acétal de cétène brut. Les acétals de cétène synthétisés sont caractérisés en IR par une bande Y(c=c) à 1680cm-1. 111) Accès aux esters a-halogénés par halogénation d'acétals de cétène On dissout 5 mmol d'acétal de cétène brut dans 50 ml de THF sec et l'on refroidit à -70 C. On ajoute alors en une seule fois 1,5 équivalents d'agent d'halogénation (N-bromosuccinim ide ou N-chlorosuccinim ide) sous forme solide au moyen d'une bulle à solide. On maintient 1h à -70 C, et on ajoute ensuite, à cette température 50 ml d'une solution 0,4 M de thiosulfate de sodium, puis le milieu réactionnel est repris par 80 ml d'éther et lavé par une solution de thiosulfate puis par trois fois 50 ml d'eau. On sèche sur MgSO4.On filtre, évapore et analyse le résidu par chromatographie gazeuse sur colonne HP1 d'une longueur de 25 m (colonne B). Les esters halogénés synthétisés sont caractérisés en IR par une bande Y(c=o) à 1745 cm-1. IV) Hydrolyse des esters a-halogénés On place l'ester a-halogéné brut (5 mmol) en solution (solution 0,05M) dans un mélange de 75 ml de THF et 25 ml d'eau, et l'on refroidit la solution à 0 C. On ajoute alors 4 équivalents (1,8 ml) d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% puis 2 équivalents de LiOH. La solution est agitée à 0 C jusqu'à ce que l'ester ait totalement disparu (suivi par CPG) (colonne A). L'excès d'hydroperoxyde de lithium est détruit à 0 C avec 10% d'excès d'une solution à 1,5N de Na2SO3 (21 ml) ; cette réaction est exothermique. On vérifie sa totale destruction à l'aide d'un papier à l'iodure de potassium amidonné.Si besoin est, on ajuste le pH de la solution par une solution saturée de NaHCO3 jusqu'à pH supérieur à 9 ou 10. La phase aqueuse basique est extraite par 2 fois 50 ml d'éther. On récupère alors l'alcool chiral. On acidifie la phase aqueuse par HCI concentré jusqu'à pH=1 et l'on extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase organique est séchée sur Na2SO4, concentrée, et le résidu est distillé sous pression réduite pour conduire aux acides a-halogénés. Les acides halogénés synthétisés sont caractérisés en IR par une bande Y(c=o) à 1710 cm-1 Exemples 1 à 8: Dans les différents exemples, on part d'un acide alcanoïque de formule R - CH2 - COOH dans laquelle R représente un radical méthyle (exemples 1 et 5), un radical isopropyle (exemples 2 et 6), un radical t-butyle (exemples 3 et 7) et un radical n-butyle (exemples 4 et 8). L'agent d'halogénation mis en oeuvre est respectivement le Nchlorosuccinimide dans les exemples 1 à 4 et le N-bromosuccinimide dans les exemples 5 à 8. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau récapitulatif: Tableau I X X 4 OR* XOH O O N Exemple | R | X 0 e.d.(%) rdt | e.e.(%) 1 | Me | Cl 0 90 64 | 90 2 iPr Cl 96 79 95 3 tBu Cl 90 72 90 4 nBu Cl (a) 65 80 5 Me Br 75 69 75 6 iPr Br (a) 75 84 7 tBu Br (a) 71 85 8 nBu Br (a) 63 70 (a) - non totalement séparés REVENDICATIONS 1 - Procédé d'hydrolyse d'un ester a-halogéné dérivé d'un furanose issu d'un sucre caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser ledit ester avec un hydroperoxyde de métal alcalin, en milieu hydro-organique. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'hydroperoxyde de métal alcalin est un hydroperoxyde de sodium, de potassium ou de lithium, de préférence, l'hydroperoxyde de lithium. 3- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que l'hydroperoxyde de métal alcalin est formé in situ, à partir de l'hydroxyde de métal alcalin et de peroxyde d'hydrogène. 4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que la quantité mise en oeuvre de l'hydroperoxyde de métal alcalin exprimée par le rapport molaire entre l'hydroperoxyde de métal alcalin et l'ester engagé de formule (I) varie entre 2 et 8. 5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que la quantité de peroxyde d'hydrogène exprimée par le rapport molaire entre le peroxyde d'hydrogène et l'ester engagé de formule (I) varie entre 4 et 8. 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le rapport volumique entre l'eau et le solvant organique varie entre 0,3 et 3,0. 7- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi: - les solvants hétérocycliques oxygénés tels que notamment, le dioxane, le tétrahydrofurane, le dioxolane, - les alcools aliphatiques tels que l'éthanol, le propanol, le butanol, le pentanol. - les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone. - la tétraméthylène sulfone (sulfolane), - le carbonate de propylène, - les éthers er plus particulièrement les éthers diméthyliques dérivant de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de propylène tels que le diméthoxy-1,2 éthane, le diméthoxy-1,5 oxa-3 pentane, le diméthoxy-1,8 dioxa-3,6 octane, le diméthoxy1,11 trioxa-3,6,9 undécane, - les éthers monométhylique, monoéthylique, monopropylique, monobutylique, de l'éthylène glycol. 8- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la concentration de l'ester de formule (I) dans le solvant réactionnel (eau + solvant organique) varie entre 0,001 et 1 mole/litre, de préférence entre 0,01 et 0,1 mole/litre. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'hydrolyse est choisie entre -10 C et 25 C. 10- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule suivante (I): dans laquelle les différents symboles représentent: - R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 40 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié un radical cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, - R* représente un radical dérivé d'un motif tétrahydrofuranyle, - X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, différent de R. 1 1 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 24 atomes de carbone: la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement: - interrompue par l'un des groupes suivants: dans ces formules R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle, - et/ou porteuse de l'un des substituants suivants: dans ces formules, R5 ayant la signification donnée précédemment. 12 - Procédé selon la revendication 1 I caractérisé par le fait que ledit radical R est porteur d'un substituant cyclique relié par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants: dans ces formules R5 ayant la signification donnée précédemment. 13- Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente: - un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical phénylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical cycloalkyle éventuellement substitué ayant, de préférence, de 5 à 7 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué, - un radical naphtyle éventuellement substitué. 14- Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente: - les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle, - le radical cyclohexyle, - les radicaux phényle, tolyle, xylyle ou naphtyle éventuellement porteurs de radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou de radicaux alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les radicaux benzyle ou phényléthyle. 15- Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. 16- Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R* représente un motif répondant à la formule (II) suivante: dans ladite formule (II), - R1, R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - R3, R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - les radicaux R1 et R2 d'une part, R3 et R4 d'autre part peuvent former ensemble un cycle à 5 chaînons (dioxolanne) ou à 6 chaînons (1,4-dioxanne). 17- Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R* représente un motif furanose dérivé des sucres suivants : le glucose, I'allose, I'altrose, le mannose, le galactose, le talose, le gulose, I'idose, le ribose, I'arabinose, le xylose et le lyxose. 18- Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répondant à la formule (I) dans laquelle R* représente le radical suivant: 19- Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répondant à la formule (I) est un ester dérivé d'un motif furanose portant un OH en position 3 et d'un des acides alcanoïques ahalogénés suivants:: - I'acide chloro-2 propionique - I'acide bromo-2 propionique - I'acide chloro-2 butanoïque - I'acide bromo-2 butanoïque - I'acide chloro-2 méthyl-3 butanoïque - I'acide bromo-2 méthyl-3 butanoïque - I'acide chloro-2 diméthyl-3,3 butanoïque - I'acide bromo-2 diméthyl-3,3 butanoïque - I'acide chloro-2 hexanoïque - I'acide bromo-2 hexanoïque - I'acide chloro-2 méthyl-4 pentanoïque - I'acide bromo-2 méthyl-4 pentanoïque 20- Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que l'ester a-halogéné a-chiral répondant à la formule (I) est préparé par réaction d'un N-halogénosuccinimide (N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide) dans un solvant organique et d'un acétal de cétène O-silylé répondant aux formules suivantes: dans lesdites formules (III) ou (III)': - R* a la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 10, 16 à 18, - les radicaux R6, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, de préférence un radical méthyle, - R a la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 10 à 15. 21 - Utilisation du procédé de l'invention décrit dans les revendications 1 à 20 à la préparation de l'acide (S)-2-chloropropionique.