Brevet FR2702656A1 — publié le 19940923

La présente invention concerne l'utilisation d'une 1-( 2- naphtyléthyl)-4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (I) -'\N-CF ClE CF 3 ou de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments cardioprotecteurs. Dans la formule ( 1) ci-dessus, le groupe 1-l 4- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinylléthyle peut être lié en o O position 1 ou 2 du naphtalène - Selon un aspect préféré de la présente invention ce groupe est lié en position 2-du naphtalène. Les composés de formule (I), sous forme de bases libres ou de sels d'addition, ainsi que leur préparation ont été décrits dans la demande de brevet européen EP-A-101381 Parmi les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que par exemple les acides chlorhydrique, bromohydrique, phosphorique ou sulfurique, ou avec les acides organiques, tels que l'acide acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, succinique, tartrique, fumarique, citrique, glyoxylique, aspartique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p- toluènesulfonique, etc. Dans la demande de brevet européen citée cidessus on signale une activité anorexigène des produits. D'autres activités thérapeutiques des composés de formule (I) ont été décrites plus récemment, à savoir l'activité anxiolytique et antidépressive (EP-A-369887), anticonstipante (EP-A-412901), neurotrophique / neuro- protectrice (EP-A-458696) et antiradicalaire (EP-A-498718). On a maintenant trouvé, de façon tout à fait -inattendue que les composés de formule (I) sont aussi en mesure d'exercer une activité cardioprotectrice très intéressante. L'activité cardioprotectrice des composés de formule (I) a été mise en évidence à l'aide d'un test de nécrose myocardique chez le rat. Le modèle qui a été utilisé est une modification de celui proposé par G Rona et al, Arch Path, 1959, 67:443-455 Il est basé sur le fait que l'administration de doses élevées d'isoprénaline provoque chez les rats des nécroses myocardiques très importantes qui ressemblent à celles qu'on l O retrouve chez les animaux frappés par un infarctus myocardique spontané. Les lésions myocardiques provoquées par l'isoprénaline représentent donc un modèle très satisfaisant pour étudier les nécroses cardiaques ainsi que les facteurs qui les améliorent ou les aggravent. Dans le modèle qu'on a utilisé pour l'évaluation de l'activité cardioprotectrice des composés (I), le produit à tester a été administré pendant 14 jours par voie orale, la première prise deux heures avant une injection sous-cutanée unique d'isoprénaline ( 40 mg/kg) A la fin de cette période, les coeurs ont été prélevés, pesés et fixés pour l'étude histologique. L'évaluation microscopique des lésions myocardiques et du degré de réparation tissulaire a été faite en aveugle par la méthode de la grille La présence de chaque type cellulaire (myocytes sains ou nécrotiques, cellules inflammatoires, fibroblastes) ainsi que la présence de fibres collagènes est exprimée en pourcent La comparaison entre groupes contrôle et groupes traités a été effectuée en calculant le "t" de Student, pour des valeurs indépendantes, sur les répartitions respectives de ces différents types cellulaires. On a pu ainsi observer que, chez les animaux traités avec des doses, variant entre 1 et 10 mg/kg,du chlorhydrate de 1-l 2-( 2-naphtyl)éthyll4- ( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, la proportion d'atteinte myocardique induite par l'isoprénaline (présence de cellules inflammatoires, picnose) est significativement inférieure à celle des contrôles et que, de même, la proportion des processus correspondant à la réparation (présence de fibroblastes/fibrocytes et de fibres collagènes) est significativement inférieure à celle des témoins. Cet effet cardioprotecteur n'est pas lié à un effet direct sur la fonction cardiaque: la perfusion du coeur isolé de rat avec 1 lt M du même composé ne change ni la fréquence cardiaque, ni la pression ventriculaire, ni la d P/dt max, ni le débit coronaire. Le potentiel de la nouvelle activité des composés ( 1) s'étend aux conditions pathologiques dans lesquelles le coeur est à risque comme résultat de ces conditions mêmes, et typiquement dans le cas de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie myocardique, du vasospasme coronaire, de l'angine de poitrine, à repos ou induite par le stress, du prolapsus valvulaire, de la chirurgie cardiaque (par exemple angioplastie transluminale, by-pass ou greffe coronaire), etc, ainsi qu'à l'utilisation de médicaments qui ont un effet secondaire de cardiotoxicité, tels que, par exemple, les substances antitumorales du groupe de anthracyclines naturelles ou semisynthétiques, les catécholamines, les agonistes du canal potassique, etc. Quand les composés de formule ( 1) sont utilisés en tant que cardioprotecteurs dans le contexte d'une condition pathologique dans laquelle le coeur est à risque comme résultat de cette condition, ils seront administrés pendant une période qui sera dictée par l'existence de cette condition ou du danger que cette condition puisse se répéter avec des effets néfastes. Quant les composés de formule ( 1) sont utilisés en tant que cardioprotecteurs dans le traitement avec des médicaments ayant des effets secondaires de cardiotoxicité, la période d'administration des composés (I) dépendra de la période d'administration desdits médicaments. L'administration des composés de formule ( 1) ou de leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peut être convenablement effectuée par voie orale, parentérale, sublinguale ou transdermique La quantité de principe actif à administrer pour obtenir un effet cardioprotecteur selon la méthode de la présente invention dépend, comme toujours, de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids du malade, et, dans le cas d'administration conjointe avec des médicaments cardiotoxiques, du dosage de ces derniers. Néanmoins, les doses unitaires préférées comprendront généralement de 2 à 500 mg, avantageusement de 5 à 250 mg, de préférence 5 à 150 mg, à savoir, 10, 30, 50, 70, 90, 110 et 130 mg, de produit Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 5 fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme variant entre 2 et 1500 mg par jour, par exemple de 5 à 1000 mg, de préférence de 10 à 500 mg par jour. Pour un emploi thérapeutique et/ou prophylactique selon la présente invention, les composés de formule (I) et leur sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont de préférence élaborés dans des compositions pharmaceutiques Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace en tant que cardioprotecteurs d'au moins un produit choisi parmi les composés de formule (I) et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte. En ce qui concerne l'administration par voie orale ou sublinguale, on utilise en particulier des comprimés, simples ou dragéifiés, des gélules granulées éventuellement à libération retardée, des gouttes ou encore des liposomes En ce qui concerne l'administration par voie intraveineuse, sous- cutanée ou intramusculaire, on a recours à des solutions stériles ou stérilisables, tandis que l'on peut utiliser des patches classiques pour l'administration par voie transdermique. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes usuelles, telles que celles décrites dans EP-101381 ou dans le Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, Mack Publ Co Le principe actif peut être incorporé dans des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les différents agents mouillants, dispersants, ou émulsifiants, les conservateurs, etc. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention le principe actif de formule ( 1) peut aussi être sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Quand les composés de formule ( 1) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utilisés en tant que cardioprotecteurs pour le traitement des conditions pathologiques dans lesquelles le coeur est à risque, les compositions pharmaceutiques les contenant peuvent aussi avantageusement contenir un ou plusieurs autres médicaments connus et communément utilisés dans le traitement de ces conditions pathologiques Parmi ces autres médicaments on peut citer les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, tels que par exemple le captopril, l'énalapril, le fosinopril, le quinapril et le ramipril; les antagonistes du calcium, tels que par exemple le diltiazem, le verapamil, la nifédipine, la nicardipine et l'amlodipine; les vasodilateurs nitrés, tels que par exemple la trinitrine et l'isosorbide mono- ou di-nitrée; les 13-bloquants, tels que le propranolol, le sotalol, le métoprolol et le nadolol; les glucosides cardiotoniques, tels que la digitoxine, la digoxine et la métildigoxine; les antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2, etc. Quand les composés de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utilisés en tant que cardioprotecteurs dans le cas du traitement avec un médicament cardiotoxique, ils seront en général formulés séparément du médicament cardiotoxique et ils pourront être administrés avant ou en même temps avec le médicament cardiotoxique ou, moins souvent, après le médicament cardiotoxique. De toute façon, si on le désire, les composés-de formule (I) et le médicament cardiotoxique peuvent être formulés dans la même composition pharmaceutique. Un autre objet de la présente invention est une méthode pour obtenir un effet cardioprotecteur, qui comprend l'administration au patient qui en a besoin, d'une quantité efficace dans ce but, d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) N-N C-CH 2 t) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 Utilisation d'un composé de formule (I) / N-CHE 2-CH 2 X (I) CF 3 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament à activité cardioprotectrice. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 1-l 2-( 2 (naphtyl)éthyll-4-( 3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 3 Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) est le chlorhydrate de la 1-l 2-( 2-naphtyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 4 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament à activité cardioprotectrice est indiqué dans les conditions pathologiques dans lesquelles le coeur est à risque comme résultat de ces conditions, ainsi que dans les cas d'administration de médicaments ayant un effet secondaire de cardiotoxicité. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les conditions pathologiques, dans lesquelles le coeur est à risque, comprennent l'infarctus myocardique, l'ischémie myocardique, le vasospasme coronaire, l'angine de poitrine, le prolapsus valvulaire, la chirurgie cardiaque.