Brevet FR2700337A1 — publié le 19940713

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d imidazopyridine-2-one, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule ou un groupe de formule R4 étant un groupe choisi parmi les groupes amino, amidino, guanidino, pyrazinyle, imidazolyle et pyrimidinyle, - R2 représente un groupe -(CH2)n-COOH avec n = 1 à 3, ou lorsque Rl ntest pas un atome d'hydrogène R2 peut représenter un atome d r hydrogène, - R3 représente un groupe indolyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro ou atomes d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par sels pharmaceutiquement acceptables, on désigne les sels d'addition que forment les composés de formule (I) avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les sels que forment les composés de formule (I) à groupe acide avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceu tiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique et l'acide pamoïque. De même, "les sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui ne modifient pas les propriétés biologiques des acides libres. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, ou des bases organiques telles que la glucamine, la N-méthylglucamine, la N-N-diméthylglucamine, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine, la tris-(hydroxyméthyl)-méthylamine et la lysine. Un groupe particulier de composés de formule I est constitué par les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe Un autre groupe particulier de composés de formule I est constitué par les composés de formule I dans laquelle R3 est choisi parmi un groupe phényle, indolyle, 4-méthoxyphényle, 2,3-diméthoxyphényle et 4chlorophényle. D'une manière générale, les composés de formule I peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule par réaction avec le phosgène, conduisant à un composé de formule et éventuellement conversion du composé de formule III en un composé de formule Dans le cas où Rî est un atome d'hydrogène, les composés de formule Il peuvent eux-mêmes être obtenus par réaction d'un composé de formule avec une amine de formule H2N-(CH2)2-R3 VI conduisant à un composé de formule puis réduction du composé de formule VII en un composé de formule Dans le cas où R est autre qu'un atome d'hydrogène, les composés de formule I peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule avec une amine de formule VI conduisant à un composé de formule puis conversion en un composé de formule et réduction en un composé de formule Il. La conversion d'un composé de formule III en un composé de formule IV peut être obtenue par réaction, par exemple avec le bromoacétate d'éthyle, puis hydrolyse de la fonction ester. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 1,3-dihydro-1-(carboxymethyl)-3-(phénéthyl) imidazo f4,S-b7 pyridine-2-one (CRL 41835) a) Préparation de la 2-phénéthylamino-3- nitropvridine 60 mmoles de 2-chloro-3-nitropyridine (9,51 g) sont dissous dans 100 ml de DMF. On ajoute 10,6 g de carbonate de sodium et l'équivalent de phénétylamine (7,27 g). Après une agitation d'une heure à 90" C, l'ensemble est refroidi avant d'être versé sur 100 ml d'eau. Les cristaux sont lavés à l'eau, séchés puis recristallisés dans du 2-propanol. 13,1 g du dérivé nitré sont obtenus, soit un rendement de 9d %. P.F. = 88" C. b) Préparation de la 1,3-dihydro-3-(nénéthyl) imidazo r4,5-bl pyridine-2-one (CRL 41833) 20 mmoles du dérivé nitré obtenu en a) (4,86 g) dissous dans 250 ml de méthanol sont soumis à une hydrogénation catalytique à pression atmosphérique, en présence de 500 mg de Pd/C. Après 16 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution est décolorée en présence de charbon végétal. Après évaporation du méthanol, l'amine est reprise dans 200 ml de toluène. A 0 C, 11,5 ml d'une solution de phosgène en solution dans du toluène (1,93 M) sont additionnés goutte à goutte. Après 12 heures d'agitation, De solvant est évaporé et le brut de réaction est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution d'HCl N avant d'être séchée (solution saturée en NaCI et MgSO4). Le composé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Le rendement des deux étapes est de 70 % (4,8 g). P.F. = 164" C. c) Préparation de la 1,3-dihvdro-l-(carboxvmé- thyl)-3-(phénéthyl) imidazo r 4,5-bl pyridine-2-one (CRL 41835) 4 mmoles du dérivé imidazolone obtenu en b) (956 mg) sont mis en suspension dans 50 ml d'acétone anhydre. Après avoir ajouté 490 mg de KOH, on agite, sous atmosphère d'azote, durant 30 minutes. 5 mmoles de bromoacétate d'éthyle sont additionnées, goutte à goutte, puis l'ensemble soumis à une agitation durant 3 heures. Le brut de réaction est mis en suspension dans de l'eau, puis filtré. 930 mg d'ester sont obtenus, soit un rendement de réaction de 71 %. L'ester est hydrolysé quantitativement en acide par une solution de soude 2N. P.F. : 218 C. EXEMPLE 2 1,3-dShvdro-1-(carboxvmethvlJ-3-(phenéthvlJ-5-(4-amidino phénql)amino imidazo f4, 5-b 7 pvridine-2-one. a) Préparation de la 2-phénéthylamino-3-nitro- 6 -chloropyridine Sur 15 mmoles de 2,6-dichloro-3-nitropyridine en solution dans 25 ml de DMF et 2,65 g de carbonate de sodium, on ajoute goutte à goutte un équivalent de phénéthylamine. Après une agitation d'une heure à 25 C, ltensemble est versé sur 25 ml d'eau. La solution est filtrée et les cristaux sont lavés à l'eau, puis séchés sous vide. Le produit est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. On récupère ainsi 2,7 g de produit, soit un rendement de 75 %. P.F. = 90 C. b) Préparation de la 2-phénéthylamino-3-nitro6-(4-amidinophényl) aminoPyridine 1 mmole (273 mg) de la 2-phénéthylamino-3nitro-6-chloro pyridine et 233 mg de carbonate de sodium sont mis en suspension dans 25 ml de DMF. Un équivalent de para amino benzamidine est rajouté. L'ensemble est chauffé à reflux durant 12 heures. Versés à froid sur 25 ml d'eau, les cristaux sont filtrés, lavés, séchés et chromatographiés sur gel de silice, en utilisant un gradient croissant en acétate d'éthyle/hexane. Cette purification permet d'obtenir 207 mg du dérivé benzamidine, soit un rendement de 55 . P.F. : 80 C. c) Préparation de la 1,3-dihydro-1-(carboxymé- thyl)-3-(phi?néthvl )-5-(4-amidino phényl) amino imidazo r4,5-bl pyridine-2-one. Le dérivé nitré décrit précédemment est soumis à une hydrogénation catalytique sous pression, en présence de Pd/C. L'amine obtenue est cyclisée par du phosgène en solution dans du toluène. L'introduction du groupe carboxyméthyle est effectuée selon le mode opératoire décrit précédemment à l'exemple 1 c). EXEMPLE 3 1,3-dShvdro-l-(carboxvméthvl)-3-(Phénéthvl)-5-(4-amidino phénvl)- carboxamido-imidazo r4,5-b oyridine-2-one. 5 mmoles de 2-phénéthylamino-3-nitro-6-chloro pyridine (1,38 g) sont dissous dans l'ammoniaque liquide et agités sous pression pendant 12 heures. Le dérivé aminé est isolé de manière quantitative. P.F. : 137 C. Sur 5 mmoles d'acide para amidinobenzoïque, dissous dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide et un équivalent de triéthylamine. 5 mmoles du dérivé aminé précédemment obtenu, en solution dans 25 ml de CH2C12, sont rajoutées goutte à goutte sur le mélange. Après une agitation de 12 heures à température ambiante, la solution est filtrée. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient AcOEt/Hexane). La réduction de la fonction nitro, la cyclisation en imidazolone et l'alkylation de l'azote sont effectuées selon la méthode décrite précédemment. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Activité inhibitrice de l'aqréqation plaquettaire Les plaquettes sont isolées à partir de sang veineux humain mélangé avec un tampon anticoagulant ACD à raison de 1 volume de tampon pour 6 volumes de sang (formule du tampon ACD = citrate trisodique 5H20 : 5,95 g; acide citrique : 3,41 g ; dextrose : 5 g ; HO : qsp 250 ml). Le sang est ensuite centrifugé 20 min à 1000 t/min. Le PRP (plasma riche en plaquettes) est décanté et additionné de PGE 0,1 pM puis centrifugé 15 min à 2000 t/min. Les plaquettes obtenues dans le culot de centrifugation sont remises en suspension dans 1 ml de tampon tyrode-albumine pH 7,2. L'effet des composés de formule I sur l'agrégation plaquettaire est étudié avec comme activateur l'ADP 5.10-6M. Les résultats indiquent une activité inhibitrice des composés pour des concentrations comprises entre 10-6M et 10-9M. Les composés de formule I peuvent être utilisés notamment pour le traitement et la prévention des thromboses, en particulier dans les états préthrombotiques pour bloquer l'agrégation plaquettaire. Ces mêmes composés peuvent également exercer un effet inhibiteur sur l'adhésion des plaquettes sanguines aux cellules endothéliales et parois vasculaires, l'athérogénèse, le développement de métastases de cellules tumorales, les phénomènes d'adhésion cellulaire au cours de la réaction inflammatoire. D'une manière plus générale, les composés peuvent inhiber les phénomènes d'adhésion cellulaire dépendant des récepteurs des intégrines interagissant par exemple avec le fibrinogène, la vitronectine, la fibronectine, la thrombospondine, le facteur de von Willebrand, la thrombine, la sialoprotéine osseuse, les protéines de la matrice extracellulaire. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale ou transdermale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi solides ou liquides. Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, les solutions ou les suspensions injectables. Dans ces compositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la nature de la maladie, de la sévérité de la maladie. Elle est généralement de 1 à 5000 mg. REVENDICATIONS I - Composés de formule dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule ou un groupe de formule R4 étant un groupe choisi parmi les groupes amino, amidino, guanidino, pyrazinyle, imidazolyle et pyrimidinyle, - R2 représente un groupe -(CH2)n-COOH avec n = 1 à 3, ou lorsque R1 n'est pas un atome d'hydrogène R2 peut représenter un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupe indolyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro ou atomes d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est un groupe 3 - Composés de formule I selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle R3 est choisi parmi un groupe phényle, indolyle, 4-méthoxyphényle, 2,3diméthoxyphényle et 4-chlorophényle. 4 - Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel on cyclise un composé de formule par réaction avec le phosgène, conduisant à un composé de formule et éventuellement on convertit le composé de formule III en un composé de formule 5 - Composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.