Brevet FR2699171A1 — publié le 19940617

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-amino N- (((4- (aminocarbonyl > pyrimidin-2-yl) amino] aikyl] pyrimidine- 4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle m représente le nombre 0 ou 1, R1 représente un groupe méthyle, auquel cas R2 représente un groupe phénoxy(C1-C4)alkyle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), ou bien Rl et R2 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe 4-phénoxypipéridin-l-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), un groupe phénoxyméthylpipéridin-l-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 groupes alkyles en Cl-C4), ou (lorsque R3 représente un groupe hydroxy ou méthoxy) un groupe 4-phénylpipérazin-l-yle (dont le groupe phényle porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs, lorsque sa molécule contient un atome de carbone asymétrique, un composé peut exister sous forme optiquement pure ou sous forme de mélange d'isomères optiques. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. On transforme un amide de formule générale (II) (dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus) en un ester de formule générale (III) (dans laquelle R' représente un groupe alkyle en Cl-C4), par réaction avec un alcool aliphatique en Cl-C4, par exemple le méthanol, en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux, à une température de 0 à 100 C. Ensuite on transforme l'ester ainsi obtenu, par réaction avec une amine de formule générale (IV) (dans laquelle R5 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R7 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement protecteur d'amine, par exemple un groupe tertiobutyloxycarbonyle) en amide de formule générale (V), dans un alcool aliphatique comme solvant, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 600C. Ensuite, si nécessaire, on déprotège l'amine de formule générale (V) par une méthode connue, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane lorsque R7 représente un groupe tertiobutyloxycarbonyle. Et enfin on fait réagir l'amine de formule générale (V) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène) avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C, pour obtenir le composé de formule générale (I). Les dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (II) peuvent être obtenus par des méthodes analogues à celles décrites dans les demandes de brevets FR-2675799, FR-2678271 et EP-0480794. Les diamines monoprotégées de formule générale (IV) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans Synthesis (1984) 1032-1033 et Synthesis (1990) 366-368. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés, indiqués entre parenthèses dans les titres, correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n0l) N-[2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2- [[3-[[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]méthylamino]propyl]amino]py- rimidine-4-carboxamide 1.1 2-[[3-[[2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]méthylamino]propyl]a- mino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 0,5 1 on introduit 12,7 g (35,3 mmoles) de 2-tt3-tt2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]méthylamino]propyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide et 300 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe à la température du reflux du méthanol pendant 4h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 100 ml de dichlorométhane et on refroidit à OOC. On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre puis on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol, 96/4 à 88/12), on isole 8,7 g de composé sous forme huileuse qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 N-(2-aminoéthyl)-2-[[3-[[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]mé- thylamino]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon tricol de 0,25 1, on introduit 3,0 g (8 mmoles) de 2-[[3-[[2-(2-méthoxyphénoxy)éthylméthylamino]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle et 4,8 g (80 mmoles) d'éthylènediamine dans 100 ml d'un mélange 1/1 de méthanol/dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel pendant 48h à température ambiante, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu brut dans 100 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau (2x100 ml), on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 3,05 g de composé sous forme huileuse, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3 N-[2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2- [[3-[[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]méthylamino]propyl]ami- no] pyrimidine-4 -carboxamide. Dans un ballon tricol de 0,25 1, on introduit 3,0 g (7,45 mmoles) de N- (2-aminoethyl) -2-E [3-E [2- (2-méthoxyphénoxy) é- thyl]methylamino]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, 1,23 g (7,8 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 1,55 g (11,2 mmoles) de carbonate de potassium, 0,1 g d'iodure de sodium dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le milieu réactionnel à 600C pendant 15h. On refroidit à température ambiante, on verse le produit réactionnel sur 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1,95 g de compose. Point de fusion : 131-1330C. Exemple 2 (Composé n02) N-[2-[ [4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthylj-2-[ [3-[4- [[5-methyl-2-(1-methyléthyl)phénoxy]méthyl]piperidin-1- yl] propyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide. 2.1 2-E [3-[4-[ [5-Méthyl-2- (1-méthyléthyl) phénoxy]méthyl]pi- péridin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 6,3 g (14,8 mmoles) de 2-[ [3-[4-[ [5-méthyl-2- (1-méthyléthyl) phénoxy]méthyl]pipéri- din-l-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide et 250 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe à la température du reflux du méthanol pendant lh30. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de dichlorométhane et on refroidit à OOC. On alcanilise le mélange avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on décante et sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre puis on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 90/10), on isole 4,3 g de composé sous forme huileuse, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2 [2-[[[2-[[3-[4-[[5-Méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]mé- thyl]piperidin-1-yl]propyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbo- nyl]amino]ethyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 0,1 1, on introduit 4,3 g (9,76 mmoles) de 2-[ [3-[4-[ [5-Méthyl-2- (1-méthyléthyl) phénoxy)méthyl]pipéri- din-1-yl] propyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate de méthyle et 1,9 g (11,7mmoles) de (2-aminoéthyl)carbamate de 1,1-dime- thyléthyle dans 15 ml d'un mélange 2/1 de propan-2-ol/méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 10h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu sur colonne d'alumine neutre (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 80/20 à 0/100) pour obtenir 2,8 g de composé sous forme d'huile, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3 N-(2-aminoethyl)-2-tt3-t4-tt5-methyl-2-(l-methylethyl)- phénoxy]méthyl]pipéridin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-car- boxamide. Dans un ballon de 0,25 1, on introduit 2,8 g (4,92 mmoles) de (2-[[[2-[[3-[4-[[5-Méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pi- péridin-1-yl]propyl] amino]pyrimidin-4-yl] carbonyl] amino] é- thyl]carbamate de 1,1-dimethylethyle en solution dans 20 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 20 ml d'acide trifluoroa cétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 5h. On évapore les solvants sous pression réduite, on ajoute au résidu brut 70 ml d'eau puis de la soude 1N. On extrait au dichlorométhane (3x150 ml) puis on lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,31 g de composé sous forme d'huile, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.4 N-[2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2- [[3-[4-[[5-methyl-2-(1-methyléthyl)phénoxy]methyl]pipe- ridin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,25 1, sous atmosphère d'argon, on introduit 2,31 g (4,92 mmoles) de N-(2-aminoéthyl)-2-[[3-[4-[[5- méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pipéridin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, 0,82 g (5,2 mmoles) de 2chloropyrimidine-4-carboxamide, 0,89 g (6,4 mmoles) de carbonate de potassium et 75 ml d'acétonitrile, et on chauffe au reflux pendant 30h. On évapore le solvant, puis on ajoute au résidu brut 100 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre puis on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 90/10) et on le recristallise dans l'acétoni- trile. On isole finalement 1,75g de composé. Point de fusion : 164-1670C. Exemple 3 (Composé n"4) (+) -N-[2-[ [4-(aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]éthyl] -2- t[3-t4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl]-2-hydr propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. 3.1 ()-2-[[3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]- 2-hydroxypropyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate de mé thyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 4,7 g (11,16 mmoles) de (+)-2-tt3-t4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2- hydroxypropyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide et 450 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorohydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe à la température du reflux du méthanol pendant 2h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 300 ml de dichlorométhane et on refroidit à OOC. On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée hydrogénocarbonate de sodium, on décante et on extrait à nouveau au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 90/10) et on le recristallise dans le cyclohexane. On obtient 3,07 g d'ester. Point de fusion : 119-1220C. 3.2 (+)-[2-[tt2-[t3-t4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)piperazin- l-yl]-2-hydroxypropyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]- amino]éthyl]carbamate de l,l-diméthyléthyle. Dans un ballon de 0,25 1, on introduit 2,21 g (5,07 mmoles) de (+)-2-tt3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2- hydroxypropyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate de méthyle et 2,6 g (16,2 mmoles) de (2-aminoéthyl)carbamate de 1,1-dime- thyléthyle dans 25 ml de propan-2-ol, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 16h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 90/10). On obtient 2,8 g de composé pâteux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.3 (+)-N-(2-aminoethyl)-2-tt3-t4-(5-chloro-2-methoxyphé- nyl)pipérazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]amino]pyrimidine-4- carboxamide. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 2,8 g (4,96 mmoles) de (+)-[2-[[[2-[[3-(4-(5-chîoro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]- 2-hydroxypropyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]amino]ethyl]- carbamate de l,l-diméthyléthyle en solution dans quelques ml de méthanol, puis, goutte à goutte, 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 15 mn d'agitation, on refroidit le mélange à 00C avec un mélange glace/sel/eau, puis on ajoute, par petites portions, de la soude 1N jusqu'à pH basique. On extrait au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 2,3 g d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 3.4 (+)-N-t2-tt4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]- éthyl]-2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]-2-hydroxypropyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,5 1 sous atmosphère d'argon, on introduit 2,32 g (4,96 mmoles) de ()-N-(2-aminoéthyl)-2-[[3-[4-(5- chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, 0,8 g (5,1 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 1 g (7,2 mmoles) de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétonitrile, et on chauffe au reflux pendant 17h. On refroidit le mélange à température ambiante, on collecte l'insoluble par filtration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 85/15). On isole, après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,6 g de composé. Point de fusion : 178-1810C. Tableau NO -NR1R2 | R3 - R5 R, m F (OC) 1 XK S H H H H 0 131-133 2 ~tz H H H H 0 164-167 3 H H H H 0 167-168 OH H H H 0 178-181 5 40 OCH3 H H H O 143,5-145 Note : tous les composés sont à l'état de bases ; les composés N"4 et 5 sont des racémates. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs al-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin mâle adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 7 à 10. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 yg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DIso, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les Dl50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a1-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement des troubles mictionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate, tels que la dysurie et la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,1 à 500 mg de substance active. Revendications 1. Composé, éventuellement sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle m représente le nombre 0 ou 1, Rl représente un groupe méthyle, auquel cas R2 représente un groupe phénoxy(C1-C4)alkyle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), ou bien Rl et R2 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe 4-phénoxypipéridin-l-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), un groupe phénoxyméthylpipéridin-1-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 groupes alkyle en Cl-C4), ou (lorsque R3 représente un groupe hydroxy ou méthoxy) un groupe 4-phenylpiperazin-1-yle (dont le groupe phényle porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy), R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à une acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un amide de formule générale (II) (dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1) en un ester de formule générale (III) (dans laquelle R' représente un groupe alkyle en Cl-C4), par réaction avec un alcool aliphatique en C1-C41 en présence d'un acide, à une température de 0 à 1000C, puis on transforme l'ester ainsi obtenu, par réaction avec un amine de formule générale (IV) (dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 et R7 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement protecteur d'amine) en amide de formule générale dans un alcool aliphatique comme solvant, à une température de 0 à 600C, puis, si nécessaire, on déprotège l'amine de formule générale (V) par une méthode connue, et enfin on fait réagir l'amine de formule générale (V) (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène) avec le 2-chloropyrimidine4-carboxamide dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 400C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.