Brevet FR2703994A1 — publié le 19941021

PROCEDE DE PREPARATION DE LACTAMES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de ffi lactames de formule générale: qui sont particulièrement utiles pour préparer des taxoides tels que le Taxotère ou le taxol. Dans la formule générale (Ia), Ar représente un radical aryle. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Snaphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino3 alcoxycarbonylawno et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. Dans la demande de brevet européen EP 400 971 est décrite la préparation d'un sslactame de formule générale (Ia) dans lequel la fonction hydroxy est protégée, par exemple, par un radical éthoxy-1 éthyle par condensation d'un chlorure d'acyloxyacétyle avec une N-benzylidène p.méthoxyaniline, suivie de l'élimination du radical p.méthoxyphényle et du remplacement du radical acyloxy par un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical éthoxy-1 éthyle. Ce procédé conduit à la formation d'un produit racémique dont la résolution est nécessaire pour obtenir l'isomère 3R,4S qui est utile pour préparer les taxoides thérapeutiquement actifs. Les hydroxy-3 aryl-4 azétidinones-2 ayant une pureté énantiomérique élevée peuvent être obtenues selon le procédé décrit par Ojima et coll., J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991) qui met en oeuvre des (silyloxy) acétates chiraux qui ne sont pas commercialement accessibles et qui nécessitent pour leur préparation une résolution enzymatique. Dans la demande de brevet européen EP 525 589 est décrite la préparation d'une sslactame de formule générale (Ia) dans laquelle la fonction hydroxy est éventuellement estérifiée qui consiste à faire réagir une arylimine dérivée de la L-thréonine avec un halogénure d'acétyle, à séparer le diastéréoisomère désiré puis à éliminer l'auxiliaire chiral dérivé de la L-thréonine. Généralement, l'imine est obtenue in situ en faisant réagir le benzaldéhyde avec une L-thréonine dont la fonction hydroxy est protégée. Le mélange des diastéréoisomères, généralement dans le rapport 10/1 en faveur de l'énantiomêre 3R,4S, est séparé par des méthodes habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie. La séparation peut être effectuée soit après la formation du cycle azétidine soit après l'élimination des groupements protecteurs.Ce procédé nécessite la mise en oeuvre d'un nombre important d'étapes. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait robjet de la présente invention, que le produit de formule générale (Ia) peut être préparé stéréosélectivement par un procédé comportant un petit nombre d'étapes à partir de matières premières facilement et économiquement accessibles. Selon la présente invention, les lactames de formule générale (Ia) peuvent être préparés à partir d'un mélange des diastéréoisomères des produits de formule générale: qui est obtenu par cyclo-addition d'un halogénure d'acide de formule générale: sur une imine chirale de formule générale:: Dans les formules générales (IIa), (nib), (fui) et (IV), Ar est défini comme précédemment, R1 représente un ou plusieurs substituants dont un doit être en position ortho ou para, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthoxy, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthylthio, ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical diméthylamino, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Hal représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome. Selon l'invention, le frlactame de formule générale (Ia) sous forme 3R,4S est issu du produit de formule générale (IIa) après remplacement de l'inducteur chiral par un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, qui est saponifié pour obtenir le produit de formule générale (Ia). Le remplacement de l'inducteur chiral du produit de formule générale (IIa) par un atome d'hydrogène s'effectue généralement par hydrolyse en présence de nitrate de cérium et d'ammonium ou de dichloro-2,3 dicyano-5,6 pbenzoquinone, ou d'acétate mercurique, ou de bis(trifluoroacétoxy)iodobenzène en opérant dans l'eau ou dans un milieu hydroorganique à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence voisine de 20"C ou par oxydation électrochimique. Comme solvant organique, on utilise de préférence un nitrile tel que l'acétonitrile ou un ester tel que l'acétate de méthyle ou L'acétate d'éthyle. La saponification de l'ester de formule générale (Va) est effectuée en milieu basique. De préférence, on utilise l'ammoniac en solution dans un alcool aliphatique tel que le méthanol ou méthanol. Selon une mise en oeuvre de l'invention, on effectue le remplacement du groupement inducteur chiral sur le mélange des produits de formules générales (IIa) et (lob) dans les conditions décrites précédemment, pour obtenir le mélange des produits de formules générales: dans lequel Ar et R2 sont définis comme précédemment, qui est saponifié dans les conditions décrites précédemment pour obtenir le mélange des produits de formules générales: dont on sépare le produit de formule générale (Ia) par cristallisation ou par chromatographie sur phase chirale. La séparation des produits de formule générale (Ia) et (Ib) s'effectue par cristallisation sélective dans un solvant organique approprié. Comme solvant organique, on utilise plus particulièrement un nitrile tel que l'acétonitrile ou un ester tel que l'acétate d'éthyle. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on effectue d'abord la saponification du mélange des produits de formule générale (IIa) et (lob) pour obtenir le mélange des produits de formules générales: dont on sépare le constituant (VIa) qui est estérifié pour obtenir le produit de formule générale (IIa) dont on remplace l'inducteur chiral dans les conditions décrites précédemment pour obtenir le produit de formule générale (Va) qui est saponifié en produit de formule générale (Ia) dans les conditions décrites précédemment. La saponification du mélange des produits de formules générales (IIa) et (IIb) est effectuée en milieu basique. De préférence on utilise l'ammoniac dans un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol. La séparation des produits de formules générales (VIa) et (VIb) est effectuée selon les méthodes habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie. De préférence, on effectue une cristallisation sélective dans un solvant organique approprié tel qu'un nitrile comme l'acétonitrile ou un ester comme l'acétate d'éthyle. L'estérification du produit de formule générale (VIa) en produit de formule générale (IIa) est effectuée selon les méthodes habituelles par action d'un acide de formule générale: R2-CO-OH (VII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride ou un anhydride mixte sur le produit de formule générale (VIa). De préférence, on utilise un halogénure d'acide en présence d'un agent basique tel qu'une base minérale comme le bicarbonate de sodium ou organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine. Le mélange des produits de formules générale (IIa) et (nib) est obtenu par action du produit de formule générale (fui) sur le produit de formule générale (IV) en opérant généralement à une température comprise entre -20 C et 500C, de préférence au voisinage de 00C en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires (triéthylamine, N-méthylmorpholine, diisopropyléthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu dans les conditions décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., X, 181-184 (1977). Les produits de formule générale (Ia) obtenus selon le procédé de la présente invention sont particulièrement utiles pour préparer des taxoides tels que le Taxotère, le taxol ou leurs analogues en opérant par exemple dans les conditions décrites dans EP 400 971 ou, après ouverture en milieu acide, selon I. Ojima et coll., J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991), en opérant dans les conditions décrites dans les brevets européens EP 0 336 840 et EP 0 336841. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 1,9 g d'un mélange des deux épimères d'acétoxy-3 phényl-4 azétidinone-2, forme (3R,4S) et forme (3S,4R), dans 20 cm3 de méthanol on injecte, sous agitation, un courant gazeux d'ammoniac anhydre à une température voisine de 20"C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. Le solide résiduel est recristallisé dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner 1,2 g de cristaux blancs dont le pouvoir rotatoire est: [a] +117 20 D= +117 (c =0,52; méthanol). Ces cristaux sont recristallisés trois autres fois dans l'acétonitrile jusqu'à pouvoir rotatoire constant.On obtient ainsi 0,40 g d'hydroxy-3 phényl-4 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 191"C et dont les caractéristiques physiques sont en tous points identiques à celles du produit décrit par Iwao Ojima et al., Tetrahedron., 1992, 48(34), 6985-7012. - [a]20D= +182 (c = 0,65; méthanol) D= +1820 (c =0,65; méthanol) - spectre de R.M.N.: (200 MHz; DMSO d6; 6 en ppm). 4,75 (d, J = 5 Hz, 1H: -CHC6H5) ; 4,99 (t large, J = 5 Hz, 1H: -CEOH) ; 5,88 (d, J = 5 Hz, 1H: -Ob; ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H: -C6B5); 8,52 (s large, 1H: NH). Le mélange des deux épimères d'acétoxy-3 phényl-4 azétidinone-2, forme (3R,4S) et forme (3S,4R), peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 5,1 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 phényl-4 azétidinone-2, respectivement forme (3R,4S) et forme (3S,4R), dans 165 cm3 d'acétonitrile on ajoute, goutte à goutte en 45 minutes, sous agitation et à une température voisine de 0 C, une solution de 27,5 g de nitrate d'ammonium et de cérium dans 250 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée pendant 30 minutes à 00C puis 1 heure à une température voisine de 20 C et additionnée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à saturation.Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 5,1 g de cristaux blancs que l'on purifie par chromatographie sur 190 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant: dichlorométhane) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,8 g de cristaux blancs que l'on recristallise dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner 2,2 g d'un mélange des deux épimères d'acétoxy-3 phényl-4 azétidinone-2, forme (3R,4S) et forme (3S,4R), sous forme de cristaux blancs fondant à 1700C et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - [ai20= -8,2 (c =0,78; méthanol) - spectre de R.M.N.: (300 MHz; CDCl3 ; 8 en ppm). 1,68 (s, 3H: -OCOCH3) ; 5,04 (d, J = 5 Hz, 1H: -CHOCOCH3) ; 5,88 (dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H: -CHC6H5); 6,63 (mf, 1H: =NHD ; 7,25 à 7,45 (mt, 5H: -C6fl5). Le mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 phényl4 azétidinone-2, respecti- vementforme (3R,4S) et forme (3S,4R), peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 13,2 g de N-benzylidène-[(méthoxy4)phényl-1 éthylamine]-(S) dans 100 cm3 de chloroforme on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 20"C, 10,3 cm3 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température voisine de -20 C et additionne goutte à goutte, en 75 minutes et en se maintenant à cette température, une solution de 4 cm3 de chlorure d'acétoxy-2 acétyle dans 50 cm3 de chloroforme.La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée de 40 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 20 cm3 d'eau distillée puis successivement, par 50 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, par 20 cm3 d'eau distillée, par 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 2 fois 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 16 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant: dichlorométhane) en recueillant des fractions de 20 cm3.Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 11,8 g de cristaux blancs que l'on recristallise dans 15 cm3 d'oxyde de diisopropyle pour donner 4,4 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 phényl-4 azétidinone-2, respectivement forme (3R,4S) et forme (3S,4R), sous forme de cristaux blancs fondant à 70"C. La N-benzylidène-[(méthoxy4)phényl-1 éthylamine]-(S) peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 5,6 g de benzaldéhyde dans 25 cm3 de dichlorométhane on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 20"C, 8,5 g de (méthoxy-4) phényle éthylamine-(S) et 5 g de tamis moléculaire 4 . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.On obtient ainsi 13,4 g de N-benzylidène- [(méthoxy-4)phényl-l éthylamine]-(S) sous forme d'une huile brun clair. - [a]20D= D= +13,40 (c =0,70; méthanol) La (méthoxy-4)phényl-1 éthylamine-(S) peut être préparé selon la méthode décrite par H.O. Bernhardt et al., Helv. Chim. Acte, 1973, 56(4), 1266-1303. EXEMPLE 2 A une solution de 2,0 g d'acétoxy-3 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S), dans 100 cm3 de méthanol on injecte, sous agitation, un courant gazeux d'ammoniac anhydre à une température voisine de 20 C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 2,0 g de cristaux blancs que l'on recristallise dans 8 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner 1,3 g d'hydroxy-3 (thiényI-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1300C et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - [a]20D= +119 (c = 0,64; méthanol) D= +1190 (c =0,64; méthanol) - spectre de R.M.N.: (300 MHz; DMSO d6 ; 6 en ppm). 4,75 [(d, J = 4,5 Hz, 1H: -CH-(thiényl-3)] ; 4,92 (dd, J = 7 et 4,5 Hz, 1H: -CHOH); 5,92 (d, J = 7 Hz, 1H: -OjH ; 7,04 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H : -H en 4 du thiényl-3) 7,35 (dd, J = 3 et 1,5 Hz, 1H : - en 2 du thiényl-3) ;7,51 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H:-H en 5 du thiényl-3) ; 8,50 (s, 1H: =NH). L'acétoxy-3 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 5,1 g d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) dans 150 cm3 d'acétonitrile on ajoute, goutte à goutte en 45 minutes, sous agitation et à une température voisine de 0 C, une solution de 27 g de nitrate d'ammonium et de cérium dans 225 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée pendant 30 minutes à 00C puis 1 heure à une température voisine de 20 C et additionnée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à saturation. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont réunies, lavées par 4 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5 g de cristaux blancs que l'on purifie par chromatographie sur 190 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 2,1 g d'acétoxy-3 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 168"C et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N.: (200 MHz; CDCl3; 6 en ppm). 1,80 (s, 3H: -OCOCfi3) ; 5,12 (d, J = 5 Hz, 1H : -CHOCOCH3) ; 5,85 [dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H: Cfi-(thiényl-3)] ; 6,41 (mf, 1H: =NU) ; 7,04 (dd, J = 5 et 1 Hz, 1H: -H en 4 du thiényl-3) ; 7,27 (mt masqué par la bande de solvant résiduel: -H en 2 du thiényl-3) ; 7,35 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H: - en 5 du thiényl-3). L'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl) - 1- (S)] éthyl- 1 (thiényl-3) 4 azétidinone-2-(3R,4S) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 5,1 g d'hydroxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) dans 75 cm3 de dichlorométhane on ajoute 1,5 cm3 de pyridine puis, goutte à goutte en 15 minutes sous agitation et à une température voisine de 20"C, une solution de 1,36 cm3 de chlorure d'acétyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 2,5 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée de 0,75 cm3 de pyridine, de 0,45 cm3 de chlorure d'acétyle et maintenue sous agitation à une température voisine de 20"C pendant 1 heure.Le milieu réactionnel est ensuite additionné de 25 cm3 d'eau distillée et agité pendant 5 minutes. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kpa) à 40 C. On obtient ainsi 5,9 g d'un solide blanc que l'on purifie par chromatographie sur 110 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,6 g d'acétoxy-3 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 60"C et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes - spectre de R.M.N.: (200 MHz; CDC13 ; ô en ppm). 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H : -CHCH3) ; 1,71 (s, 3H: -OCOCH3); 3,75 (s, 3H: -OCH3) 4,62 et 5,51 [(2d, J = 5 Hz, 1H chacun: -CHOCOCH3 et -CH-(thiényl-3)] ; 4,87 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3) ; 6,73 [d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-ii 3 et -H 5)]; 6,89 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H : -H en 4 du thiényl-3) ; 7,02 [(mt, 3H -C6H4OCH3(H 2 et -H 6) et -H en 2 du thiényi-3)] ; 7,16 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H: - en 5 du tlliényi-3). L'hydroxy-3 [(méthoxy4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 10,5 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl) - 1- (S)] éthyl- 1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2, respectivement forme (3R,4S) et forme (3S,4R), dans 150 cm3 de méthanol on injecte, sous agitation, un courant gazeux d'ammoniac anhydre à une température voisine de 20 C pendant 2,5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le solide résiduel est recristallisé une première fois dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis une seconde fois dans 18 cm3 d'acétonitrile.On obtient ainsi 5,2 g d'hydroxy-3 [(méthoxy-4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 1500C et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N.: (200 MHz; CDC13 ; 6 en ppm). 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 3H: -CHCH3) ; 3,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H: -OH) ; 3,81 (s, 3H: -OCH3) ; 4,63 [d, J = 5 Hz, 1H: -CH-(thiényl-3)] ; 4,89 (dd, J = 7,5 et 5 Hz, 1H: -CHOH) ; 4,97 (q, J = 7,5 Hz, 1H : -CHCH3) ; 6,85 [d, J = 8 Hz , 2H -C6H4OCH3(-H 3 et - 5)]; 7,11 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H: -H en 4 du thiényl-3) 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 2 et -H6)] ; 7,22 (dd, J = 3 et 1,5 Hz, 1H: -H en 2 du thiényl-3) ; 7,37 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H: -H en 5 du thiényl-3). Le mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy-4 phényl) -1 - (S)] éthyl- 1 (thiényl-3)-4 azétidinone-2, respectivement forme (3R,4S) et forme (3S,4R), peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 9,2 g de N-(thiényl-3)méthyîidêne-[(méthoxy4)phényl-1 éthylaminel-(S) dans 75 cm3 de chloroforme on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 20 C, 10,5 cm3 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température voisine de -20 C et ajoute goutte à goutte, en 75 minutes et en se maintenant à cette température, une solution de 4 cm3 de chlorure d'acétoxy-2 acétyle dans 40 cm3 de chloroforme.La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée de 40 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 40 cm3 d'eau distillée puis successivement, par 75 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, par 25 cm3 d'eau distillée, par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 16,5 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur 170 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient ainsi 10,6 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 [(méthoxy4 phényl)-1-(S)]éthyl-1 (thiényl-3)4 azétidinone-2, respectivement forme (3R,4S) et forme (3S,4R), sous forme d'une huile épaisse jaune. La N-(thiényl-3)méthylidène-[(méthoxy4)phényl-1 éthylamine]-(S) peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 3,5 g de thiophènecarbaldédyde-3 dans 20 cm3 de dichlorométhane on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 20"C, 5,8 g de (méthoxy4)phényl-1 éthylamine-(S) et 4 g de tamis moléculaire 4 . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par 3 fois 15 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 9,25 g de N-(thiényl-3) méthylidène- [(méthoxy-4)phényl- 1 éthylamine] - (S) sous forme de cristaux ocre fondants à 600C. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un Flactame de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical phényle ou a- ou ssnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles3 alcényles3 alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle3 acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on remplace le groupement inducteur chiral d'un produit de formule générale:: dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants dont un doit être en position ortho ou para identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le produit de formule générale: dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule générale (Ia). 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le remplacement du groupement inducteur chiral est effectué par hydrolyse en présence de nitrate de cérium et d'ammonium ou de dichloro-2,3 dicyano-5,6 pbenzoquinone ou d'acétate mercurique ou de bis(trifluoroacétoxy)iodobenzêne en opérant dans l'eau ou un milieu hydroorganique à une température comprise entre 0 et 500C ou par oxydation électrochimique. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les nitriles et les esters. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la saponification est effectuée au moyen d'ammoniac en solution dans un alcool aliphatique. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue le remplacement de I'inducteur chiral sur un mélange de produits de formule générale: dans lesquelles Ar, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, pour obtenir un mélange de produits de formules générales: dans lesquelles Ar et R2 sont définis comme précédemment que l'on saponifie pour obtenir un mélange des produits de formules générales: dans lesquelles Ar est défini comme précédemment, dont on sépare le produit de formule générale (Ia) par cristallisation sélective ou par chromatographie sur phase chirale. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue la saponification du mélange des produits de formules générales: dans lesquelles Ar, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir un mélange de produits de formules générales: dans lesquelles Ar, R1 et R3 sont définis comme précédemment dont on sépare le constituant de formule générale (VIa) que l'on estérifie au moyen d'un acide de formule générale: R2-CO-OH (VII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, pour obtenir le produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, dont on remplace le groupement inducteur chiral pour obtenir le produit de formule générale: : que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule générale (Ia).