Brevet FR2701477A1 — publié le 19940819

La présente invention concerne de nouveaux composés (cyclohexyl)alcéniques, leurs procédés de préparations, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le leukotriène B 4 (LTB 4) est un acide icosatétraénoïque dihydroxylé issu du métabolisme de l'acide arachidonique Il est produit par de nombreuses cellules telles que les neutrophiles, les monocytes et les macrophages Le LTB 4 est connu pour être un acteur important de l'activation de nombreuses fonctions des neutrophiles Il stimule l'agrégation et la dégranulation des neutrophiles humains, il induit le chimiotactisme des leukocytes et est un promoteur de la génération des radicaux superoxide. Par conséquent, le LTB 4 apparaît comme un important médiateur de l'inflammation. Chez l'homme, le LTB 4 a été notamment détecté dans le liquide synovial rhumatoïde, dans les fluides arthritiques de malades atteints de goutte, dans les muqueuses gastrointestinales inflammées et dans la peau des personnes atteintes de psoriasis (Critical Rewiews in Immunology 1990, vol 10 ( 1), p 1-12). Les neutrophiles et de nombreuses autres cellules possèdent des récepteurs 2 N membranaires spécifiques au LTB 4, qui médient la plupart des réponses de ces cellules au LTB 4. Des antagonistes spécifiques des récepteurs du LTB 4 seraient donc utiles pour le clinicien dans le traitement de nombreuses conditions ou maladies inflammatoires o le LTB 4 intervient comme facteur pathologique. La demanderesse a découvert de nouveaux composés (cyclohexyl)alcéniques qui sont de puissants antagonistes des récepteurs LTB 4. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I): Ri (CH 2)n-R 2 R 5 R 4 (I) R 3 dans laquelle: N représente un entier de 1 à 8, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy et alkoxy, R 2 représente un radical choisi parmi: CH 2 OH et C-R 6 dans lequel R 6 représente un groupement Il R 9 choisi parmi hydroxyle, alkoxy, et N dans lequel R 9 et RO 10 R 10 o représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, et thiomorpholine; R 3 représente un groupement de formule: CH R 8 R 7 dans lequel R 7 représente un radical choisi parmi hydroxy, alkoxy, et - 2 o O-RA dans lequel RA représente un acyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, et R 8 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi * hydroxyle, r, halogène, * aryle non substitué, aryle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle, alkoxy, et trifluorométhyle, * cycloalkyle non substitué, cycloalkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, oxo, et alkoxy, R 8 pouvant éventuellement contenir dans son squelette carboné un ou deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène, une ou plusieurs liaisons insaturées, R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi parmi hydrogène et alkyle, ou bien, R 4 et R 5 forment ensemble avec le cyclohexane qui les porte un groupement 1,2,3,4-tetrahydronaphtalène ou un groupement perhydro- naphtalène, étant entendu que lors de la description de la formule (I), et sauf précisions contraires: les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle, le terme "liaison-insaturée" désigne une double ou une triple liaison, le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 7 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, leurs isomères Z et E, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -De façon particulière, les radicaux alkyles présents dans les différents substituants de la formule (I) peuvent être choisis parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou n-pentyle, hexyle ou n-hexyle, ainsi que, dans le cas de R 8, également parmi heptyle, n-heptyle, octyle, n-octyle, nonyle, n-nonyle, décyle, n-décyle, undécyle, n-undécyle, dodécyle, et n-dodécyle. Les radicaux alcoxy présents dans les substituants de la formule (I) peuvent être choisis parmi méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, et hexyloxy. Les halogènes présents dans les substituants de la formule (I) peuvent être choisis parmi le brome, le chlore, le fluor, et l'iode. Les cycloalkyles présents dans les substituants de la formule (I) peuvent être choisis parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, et cycloheptyle. Les groupes 0-protecteurs éventuellement présents dans le substituant R 7 sont les groupes O-protecteurs connus de l'homme de l'art et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide douce, tels que les groupes tert-butyldiméthylsilyl, tetrahydropyran-2-yle, et méthoxy-méthyle, méthyldiphénylsylyl, et tert-butyldiphénylsilyl. Les groupements -(CH 2)n présents dans la formule (I) peuvent être choisis parmi méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, et octaméthylène. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés utilisés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (II): R 4 - R 5 (II) R 3 dans laquelle R 3, R 4, et R 5 sont tels que décrits dans la formule (I) avec un composé de formule (III): (CH 2)n R 2 (III) dans laquelle R 2 et N sont tels que décrits dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule (Ia) correspondant: R 4 HO (CH 2)n R 2 (Ia) R 3 R 5 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, qui peuvent être, si on le désire, soit soumis à l'action d'un composé de formule (IV): R'I (IV) dans laquelle R' représente un alkyle pour obtenir les composés de formule (Ib): R' -O R 4 (CH 2)n R 2 (lb) R 3 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, soit soumis au chlorure de tosyle puis à une réduction par l'hydrure d'aluminium et de lithium pour conduire au composé de formule (Ic): (CH 2)n R 2 L R 4 R 5 (Ie) R 3 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a), (I/b), et (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention, composés de formule (I) qui sont, si on le désire, séparés en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères, et salifiés le cas échéant avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles, à l'homme de l'art selon des procédés connus dans la littérature ou proposés lors des exemples de préparations décrits ci-après dans cette demande. Les composés de formule (II) sont aisément accessibles à l'homme de l'art par réaction d'un composé de formule (II/a): O 7 R Ou (II/a) dans laquelle R 8 est telle que décrit dans la formule (I) (obtenu selon la méthode de SAVIGNAC P et al, Tetrahedron Letters, 1976, pp 2829-2832) avec un composé de formule (II/b): O O R 4 R 5 (II/b) CHO dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir (selon la méthode de TAKACS J M et ai Tetrahedron Letters, 1986, vol 27, pp 1257-1260) un composé de formule (II/c): 0 O (II/c) R 4 R 8 O dans laquelle R 4, R 5 et R 8 sont tels que définis précédemment, composé de formule (II/c) qui est ensuite réduit pour obtenir un composé de formule (II/d): 0 O (II/d) R 4 R 8 OH R 5 dans laquelle R 4, R 5 et R 8 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite déprotégé, après une éventuelle alkylation de la fonction hydroxyle, pour obtenir le composé de formule (II/e): R 4 (II/e) R 5 R 7 ' dans laquelle R 4, R 5 et R 8 sont tels que définis précédemment et R 7 ' représente un radical hydroxy ou alkoxy, composé de formule (II/e) dont, le cas échéant, la fonction hydroxy peut être acylée ou protégée par greffage d'un groupement O- protecteur pour donner un composé de formule (II/f): R 4 (II/f) R 8 R 5 O RA dans laquelle R 4, R 5 et R 8 sont tels que définis précédemment, et RA est tel que défini dans la formule (I), les composés de formule (II/e) et (II/f) formant l'ensemble des composés de formule (II). L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que la séparation des diastéréoisomères se réalise par chromatographie sur colonne. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que la séparation des diastéréoisomères se réalise par chromatographie sur colonne et en ce que le groupement R 7 des composés de formule (I) représente un groupement tert- butyldiméthylsilyloxy. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient une remarquable activité antagoniste du LBT 4 Ils présentent notamment une très haute affinité pour les récepteurs du LBT 4. Cette capacité de liaison très importante est mise en évidence dans l'exemple A du présent document (Etude de liaison des composés de l'invention aux récepteurs du LTB 4). La forte activité antagoniste du LTB 4 révélée par les composés de l'invention est démontrée aux exemples B et C du présent document (Exemple B: Etude de l'activité des composés de l'invention sur le chimiotactisme des PMN humains in vitro et Exemple C Etude de l'activité des composés de l'invention sur la contraction de bandelettes de poumon). Les composés de l'invention apparaissent donc comme de puissants antagonistes des récepteurs du LTB 4 et des mécanismes pathologiques dont LTB 4 est le médiateur. De par leur action, les composés de l'invention sont donc de nouveaux candidats pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires et des conditions inflammatoires pathologiques. Les composés de l'invention sont par conséquent utiles dans le traitement et la prévention de l'inflammation chronique ou aiguë, articulaire, pulmonaire, cutanée, ou rénale et notamment dans la prévention et le traitement de l'arthrite, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'ostéo-arthrose, du psoriasis, des maladies allergiques, de l'asthme, des maladies inflammatoires de l'intestin, des ulcères gastro- intestinaux, de l'ischémie, de l'athérosclérose, de la détresse respiratoire, et du choc septique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un des composés de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, pommades, et les gels dermiques. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 100 mg par 24 heures en 1 à 2 prises. Les préparations suivantes décrites sont utiles dans la synthèse des composés de l'invention Elles ne font pas partie de l'invention. DONNEES TECHNIQUES CHROMATOGRAPHIE Chromatographie sur couche mince (CCM): gel de silice 60 F 254 (Merck) Chromatographie sur colonne ouverte: silice Matrex, 60 A, 70-200 mesh silice Matrex, 60 A, 35-70 mesh (Société Amicon) Chromatographie en phase vapeur (CPV) Appareil Delsi 30 Injecteur split-splitless (rapport de division 1/20). Détecteur à ionisation de flamme d'hydrogène. Colonne capillaire silice fondue ( 1 = 30 m, O = 0,32 mm, film de 1 p I DB 5). Gaz vecteur: hélium, débit 2 cm 3/min. Intégrateur-calculateur: Enika 21. Ti: température d'injection. program: programmation de la température du four en OC/min. tr: temps de rétention en secondes. POINT DE FUSION: Les points de fusion (F) sont pris dans des tubes capillaires sur un appareil BUCHI TOTTOLI et ne sont pas corrigés. INFRA ROUGE: Les spectres infra-rouge (IR) sont enregistrés sur un appareil BECKMANN ACCU-LAB-2, en films sur cellules de chlorure de sodium (Na Cl) pour les liquides, ou en pastilles de bromure de potassium (K Br) pour les solides. RESONNANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (RMN) Les spectres de résonnance magnétique nueléaire du proton (RMN 1 H) sont enregistrés sur un appareil VARIAN EM 360 A à 60 M Hz (référence: tétraméthylsilane) et sur un appareil BRUKER WH 360 WB à 360 M Hz. Les spectres de corrélation 1 H-1 H (COSY) sont enregistrés sur un appareil BRUKER WH 360 WB à 360 M Hz. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du phosphore (RMN 31 p) sont enregistrés découplés sur un appareil BRUKER WP 2000 SY à 81,015 M Hz (référence: acide phosphorique, étalon externe). Les valeurs des déplacements chimiques ( 8) sont données en partie par million (ppm), et celles des constantes de couplage (J) en Hertz. PREPARATION 1: 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN- 1-YL)CYCLOHEXANONE o O Si - I STADE A: 3-HYDROXY CYCLOHEXANE CARBOXYLATE DE METHYLE Une solution de 100 g ( 658 mmol) de 3-hydroxy benzoate de méthyle dans 280 cm 3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 2,75 g de ruthénium sur charbon à 5 %, sous 100 bars à 120 C, pendant 16 à 18 h. Après refroidissement la solution est filtrée sur célite, le catalyseur est lavé deux fois par 50 cm 3 d'éther Les solvants sont éliminés au rotavapor, le résidu est distillé sous pression réduite, on obtient 96,7 g ( 612 mmol) de 3-hydroxy cyclohexane carboxylate de méthyle. Rendement: 93 % Eb (Point d'ébullition) ( 1,33 Pa): 78 C Caractéristique spectrales: I R (Infrarouge) (film, cm-1): 3400 (v OH); 1720 (v C = O) RMN 1 H (C C 14)8: 0,75 à 3 (m, 11 H, H cyclohexyle et OH); 3,66 (s, 3 H, OCH 3) STADE B: 3-OXO-CYCLOHEXANE CARBOXYLATE DE METHYLE A une solution de 58,3 g ( 369 mmol) de 3-hydroxy cyclohexane carboxylate de méthyle dans 600 cm 3 d'acétone pur, on ajoute goutte à goutte, en 45 min et en agitant entre + 5 et + 10 C, une solution contenant 36,9 g ( 369 mmol) d'anhydride chromique, 74 cm 3 d'eau distillée et 21 cm 3 d'acide sulfurique concentré Le milieu, immédiatement brun rouge, est agité 3 h à température ambiante On ajoute 1 cm 3 d'acide sulfurique et quelques cm 3 d'isopropanol pour faire précipiter les sels de chrome en solution, on observe une décoloration progressive du milieu Les sels de chrome sont filtrés sur célite et lavés à l'acétone Le filtrat est agité 1 h avec de l'hydrogénocarbonate de sodium puis concentré au rotavapor Le résidu de couleur verte est repris par 500 cm 3 d'éther et par 100 cm 3 d'une solution saturée de chlorure de sodium Après décantation la couche aqueuse est extraite à l'éther Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium Après concentration, on obtient 47,2 g ( 302 mmol) de 3-oxo-cyclohexane carboxylate de méthyle qui est soit utilisé tel quel, soit distillé sous pression réduite. Rendement: 82 % Eb ( 5,32 Pa): 77-80 C I R (film, cm-1): 1720 (v C = O) RMN 1 H (C C 14)8: 1,3 à 3 (m, 9 H, H cyclo); 3,66 (s, 3 H, OCH 3) Analyse centésimale: C 8 H 1203, M = 156, 184 Cale %: C 61,52 H 7, 74 Mesuré: 61,78 8,00 STADE C: 3,3-ETHYLENEDIOXY-CYCLOHEXANE CARBOXYLATE DE METHYLE Dans un tricol d'un litre muni d'un Dean-Stark, on introduit une solution composée de 30 g ( 192 mmol) de 3-oxo cyclohexane carboxylate de méthyle brut et de 430 cm 3 de toluène puis 14,3 g ( 230 mmol) d'éthylèneglycol sont ajoutés avec 814 mg ( 4,3 mmol) d'acide para-toluène sulfonique monohydrate Le mélange est chauffé à reflux, l'azéotrope toluène-eau est instantané, au bout de 40 min, il n'y a plus de reflux d'azéotrope ( 95 C) On maintient 6 h aux reflux du toluène ( 110 C) Après refroidissement on ajoute une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis la solution est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 39 g d'une huile jaune qui est soit distillée soit chromatographée sur une colonne de 215 g de silice (éluant cyclohexane/éther 98/2). Remarque: la chromatographie est préférable à la distillation qui déprotège partiellement la cétone. Rendement: 95 % E 2660 Pa: 142 C; E 1,33 Pa: 64-66 C I R (film, cm-1): 1700 (v C = O); 1040-1020 (v C O dioxolane) RMN 1 H (C C 14) : 1 à 2, 15 (m, 8 H, CH 2 cyclo); 2,2 à 2,9 (m, 1 H, CH cyclo); 3,63 (s, 3 H, OCH 3); 3,88 (s, 4 H, O-CH 2-CH 2-0) Analyse centésimale: C 10 H 1604 M = 200, 237 Calc %: C 59,98 H 8,05 Mesuré: 60,16 8,06 Référence HOUSE, H O et al J Org Chem, 1966, vol 31 ( 8), pp 2667-9. STADE A': METHYLPHOSPHONATE DE DIETHYLE Dans un tricol sec surmonté d'un réfrigérant à alcool (-10 C), 188 g ( 1,32 mol) d'iodure de méthyle sont versés sous azote puis chauffés à température de reflux 168 g ( 1,02 mol) de triéthyl phosphite sont alors ajoutés goutte à goutte La réaction est exothermique, la température s'élève en une heure jusqu'à 73 C La température du mélange est maintenue pendant une heure entre 70 et 75 C, puis la solution est refroidie et concentrée à l'évaporateur rotatif Le méthylphosphonate de diéthyle est distillé sous azote, sous pression réduite. Rendement: 95 % Eb ( 20 mm Hg) = 88-90 C RMN 31 p ( 81,015 M Hz, CD C 13)) 8: + 27,7 RMN 1 H ( 360 M Hz, CD C 13) 6: 1,35 (t, 6 H, OCH 2-CH 3, 3 JHH: 7 Hz); 1,40 (d, 3 H, P(O)CH 3,3 Jp H = 11 Hz); 4,02 (q, 4 H, OCH?-CH 3, 3 JHH = 7 Hz). STADE B': CHLORURE DE 5-PHENYLPENTANOYLE Dans un tricol de 500 cm 3 équipé d'un réfrigérant on introduit sous azote 51,44 g ( 289 mmol) d'acide 5-phénylpentanoïque et 44,65 g ( 375 mmol) de chlorure de thionyle fraîchement distillé La suspension est agitée puis on porte progressivement le milieu à 60 C Dès que cette température est atteinte le milieu est homogène, la température est maintenue 4 h. Après être revenu à température ambiante, l'excès de chlorure de thionyle est chassé au rotavapor et le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient 54,5 g ( 277 mmol) de chlorure de 5-phénylpentanoyle, liquide incolore. Rendement: 96 % Eb ( 1,33 Pa) = 118-120 C ( 1 mm Hg) IR (film, cm-1): 1790 (v C = O CI) RMN 1 H (C C 14) : 1,5 à 2 (m, 4 H, CH 2); 2,4 à 3,1 (m, 4 H, CH 2 C=O et CH 2 Ph); 7,2 (s, 5 H, H aromatiques). STADE C': 2-OXO-6-PHENYL-HEXYLPHOSPHONATE DE DIETHYLE Méthode: SAVIGNAC P, Tetrahedron Letters, 1976, pp 2829-2832. Dans un tricol de 500 cm 3 sec, on introduit sous azote 78 cm 3 ( 110 mmol) de n-butyllithium 1,41 N en solution dans l'hexane (le n- butyllithium est dosé juste avant l'emploi), et, à -60 C, on ajoute 80 cm 3 de tétrahydrofurane (THF) anhydre On additionne (à -60 C) goutte à goutte ,2 g ( 100 mmol) de méthylphosphonate de diéthyle dans 20 cm 3 de THF anhydre La solution laiteuse est agitée 15 min à cette température puis on ajoute 20,93 g ( 110 mmol) d'iodure de cuivre pulvérulent en 10 min La suspension brune devient noir au fur et à mesure de la remontée en température, -30 C en 30 min L'agitation est maintenue à 30 C pendant 1 h On refroidit de nouveau à 60 C et 21,6 g ( 110 mmol) de chlorure de -phénylpentanoyle en solution dans 20 cm 3 de THF anhydre sont ajoutés en min, le milieu reste noir ou se décolore Le mélange réactionnel est agité 16 h en laissant remonter progressivement la température On hydrolyse par de l'eau, les sels de cuivre sont filtrés sur célite et lavés au dichlorométhane Après décantation, la couche aqueuse est extraite une fois au dichlorométhane Les couches organiques réunies sont lavées à l'eau distillée puis séchées sur sulfate de sodium Après concentration au rotavapor on obtient 33,2 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de 670 g de silice. Elution avec de l'éther pur, puis avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 26,5 g ( 85 mmol) de 2-oxo-6-phényl hexylphosphonate de diéthyle pur. Rendement: 85 % IR (film, cm-1): 1700 (v C = O); 1240 (v P = O); 1020 950 (v P-O) RMN 31 p (CD C 13; 81,015 M Hz) 8 = + 20, 64 RMN 1 H ( 360 M Hz, CDC 13) : 1,2 (t; 6 H; CH 3, 3 JHH = 7 Hz)); 1, 52 (m, 4 H, H 4, H 5); 2,5 (m; 4 H; H 3, H 6); 2,92 (d, 2 H, H 1, JPH = 22,47 Hz); 4,03 (m, 4 H, HI', 3 JPH = 3 JHH = 7 Hz); 7,04 (m, 3 H, H aromatiques); 7,14 (m, 2 H, H aromatiques). Analyse centésimale: C 16 H 25 04 P M = 312, 349 Calc %: C 61,52 H 8,06 Mesuré: 61,33 8,16 STADE D: 1,1-ETHYLENEDIOXY-3-((E)-3-OXO-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE Méthode: TAKACS J M et al, Tetrahedron Letters, 1986, vol 27, pp 1257- 1260. A) Formation de l'anion du P-cétophosphonate obtenu au stade C' Dans un tricol de deux litres, on introduit sous azote 36,4 g ( 116,7 mmol) du 3-cétophosphonate en solution dans 420 cm 3 de THF anhydre, puis, en plusieurs fois et en agitant, 5,6 g d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile ( 116,7 mmol) La réaction est immédiate, on observe une coloration jaune. En parallèle: B) Réduction de l'ester obtenu au stade C au DIBAL (hydrure de diisobutylaluminium = DIBAL) 1 O Dans un tricol d'un litre on introduit sous azote 21 g ( 105 mmol) d'ester en solution dans 420 cm 3 de toluène anhydre, après avoir refroidi à 80 C on additionne goutte à goutte, en 1 h, 105 cm 3 ( 105 mmol) d'une solution de DIBAL 1 N dans le toluène 30 mn après la fin de l'addition, on suit la réaction par chromatographie phase vapeur. i 5 Ti: 100 C, program 3 C/min tr (temps de rétention) aldéhyde 993 S 89,4 % alcool 1153 S 3,2 % ester 1252 S 4,8 % Le tricol A est refroidi à 35 C, puis on transvase à l'aide d'une canule l'aldéhyde provenant de la réduction de l'ester (-78 C) sur l'anion en 20 min Le bain froid étant retiré, la solution est ramenée en 40 min à température ambiante, puis agitée pendant 16 h Le milieu hydrolysé par cm 3 d'une solution saturée de chlorure de sodium est agité pendant 1 h min. Après filtration sur célite et lavage au dichlorométhane, les couches organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après concentration on obtient 36,2 g d'une huile jaune. Rendement: 77,7 % (tr: 3772 s) L'ester obtenu au stade C précédent et le produit attendu ayant un coefficient de migration (Rf) identique, la séparation de ces composés sera réalisée par élimination de l'ester initial et de l'aldéhyde par distillation (Eb ( 1,33 Pa) = 60- 70 C) avec une colonne très courte La chromatographie en phase gazeuse après distillation met en évidence l'intérêt de ce procédé (absence d'ester et d'aldéhyde intermédiaire). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 750 g de silice (cyclohexane 80/éther 20) et fournit: 29,5 g ( 90 mmol) de 1, 1- éthylènedioxy-3-((E)-3-oxo-7-phényl-hept-1-én-1-yl)cyclohexane et 5, 26 g ( 16,86 mmol) de P-cétophosphonate initial ( 16 %). Rendement: 85,7 % IR (film, cm-1): 1690 (v C = O); 1630 (v C = C); 970 (v HC = CH trans) RMN 1 H(C C 14) 8: 0,8 à 2 (m, 12 H, H 5 ', H 6 ', CH 2 cyclo); 2,1 à 2,85 (m, 5 H, H 3, H 4 ', H 7 '); 3,87 (s, 4 H, OCH 2 CH 20); 5,94 (d, 1 H, H 2 ', J H 1, H 2 ' = 17 Hz); 6,72 (dd, 1 H, H 1 ', JH 1 'H 2 ' = 16 Hz, JH 1 'H 3 = 6,1 Hz); 7,18 (m, 5 H, H aromatiques) Analyse centésimale: C 21 H 30 03 M = 330, 472 Calc %: C 76,33 H 9,15 Mesuré: 76,63 9,32 STADE E: 1,1-ETHYLENEDIOXY-3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE (selon GEMAL A L et al, J am Chem Soc, 1981, vol 103, p 5454) Dans un tricol de 1 litre, on introduit une solution de 40,05 g ( 122,1 mmol) du composé obtenu au stade D dans 400 cm 3 de méthanol distillé, 45,5 g ( 122,12 mmol) de chlorure de cérium heptahydraté La température passe de 16 à 19 C, on agite pendant 35 min, le sel passe progressivement en solution Le ballon est refroidi à 9 C et on additionne en 55 min par petites fractions (mousses abondantes) 4,65 g ( 123 mmol) de borohydrure de sodium En fin d'addition de l'hydrure les parois sont rincées par 70 cm 3 de méthanol, puis on laisse agiter quatre heures en revenant progressivement à température ambiante Après avoir refroidi à l'aide d'un bain d'eau glacée, on hydrolyse à l'aide d'une solution d'acide chlorydrique 2 N jusqu'à p H neutre Puis on ajoute 100 cm 3 d'une solution saturée de chlorure de sodium Après décantation la phase aqueuse est extraite à l'éther, les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium Après concentration, on obtient 40,12 g de 1,1- éthylènedioxy-3-((E)-3-hydroxy-7-phényl-hept-1-én-1-yl)cyclohexane. L'huile visqueuse obtenue très légèrement colorée sera utilisée sans purification dans l'étape suivante. Rendement en brut: 99,5 % IR (film, cm-1): 3440 (v OH); 1660 (v C = C); 960 (v HC = CH trans) RMN 1 H(C C 14) : 0,75 à 1,9 (m, 12 H,CH 2 cyclo, H 5 ', H 6 t); 2 à 2,86 (m, H, H 3, H 4 ', H 7 '); 3,87 (s, 4 H, OCH 2 CH 20); 3,85 à 4 (m, 1 H, H 3 '); ,43 (m, 2 H, HI', H 2 '); 7,13 (m, 5 H, H aromatiques) Analyse centésimale: C 21 H 30 03 M = 330, 472 Calc %: C 76,33 H 9,15 Mesuré: 76,63 9,32 STADE F: 3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANONE D'après HUET F et al, Synthesis, 1978, 63. Dans un ballon de 250 cm 3, on introduit 50 cm 3 de dichlorométhane distillé et sous agitation 30 g de silice et 1,5 g d'une solution à 15 % d'acide sulfurique Après avoir refroidi à l'aide d'un bain d'eau glacée on ajoute une solution composée de 8,22 g ( 24,9 mmol) du composé obtenu au stade F brut dans 35 cm 3 de dichlorométhane Apres avoir agité pendant 16 heures à température ambiante, on ajoute 1,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, on agite pendant 3 heures. Après filtration sur verre fritté, la silice est lavée au dichlorométhane, le filtrat est lavé par une solution saturée de chlorure de sodium puisséché sur sulfate de sodium Après concentration, on obtient 6,42 g d'un liquide épais de couleur jaune qui est chromatographié sur une colonne de 150 g de silice. On isole (éluant cyclohéxane 65/éther 35) 5,508 g ( 19,25 mmol) de 3((E)- 3-hydroxy-7-phénylhept-1-èn-1-yl)cyclohexanone pur. Rendement: 77,5 % IR (film, cm-1): 3320 (v OH); 1690 (v C = O) RMN 1 H(C C 14) 8: 0,8 à 2,8 (m, 17 H, H cyclo, H 4 ' à H 7 '); 3,93 (m, 2 H, H 3 ', et hydroxyle); 5,46 (m, 2 H, Hi', H 2 '); 7,1 ( 5 H, H aromatiques) Analyse centésimale: C 19 H 26 02 M = 286, 418 Cale %: C 79,67 H 9,14 Mesuré: 79,43 9,15 STADE G: 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANONE Dans un tricol de 500 cm 3, on introduit sous azote une solution composée de 23,37 g de 1,8-diazabicyclol 5 4 O lundec-7-ène ( 153,5 mmol) dans 160 cm 3 de dichlorométhane anhydre et 19,3 g ( 128 mmol) de chlorure de tert-butyldiméthylsilane Après avoir refroidi à O C, on additionne goutte à goutte une solution de 30,5 g ( 106,64 mmol) du composé obtenu au stade précédent dans 100 cm 3 de dichlorométhane anhydre Le milieu est agité 48 h à température ambiante puis hydrolysé par 50 cm 3 d'eau distillée La phase aqueuse est extraite par de l'éther Les phases organiques sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et par de l'eau distillée; après avoir été séchées sur sulfate de sodium et concentrées on obtient 44,45 g du produit attendu qui est purifié par chromatographie sur une colonne de 1130 g de silice. On isole (éluant cyclohexane 97/éther 3) 40,1 g ( 100,2 mmol) de 3-((E)3- tert-butyldiméthylsilyloxy-7-phénylhept-1-én-1-yl)cyclohexanone pur. Rendement: 94 % IR (film, cm-1): 1710 (v C = O); 1250 (v Si CH 3); 1065 1090 (v Si O-C); 840-870 (v Si CH 3) RMN 1 H(C C 14 sans TMS): 0,0 (s, 6 H, diméthylsilyl); 0,9 (s, 9 H, tert- butylsilyl); 0,8 à 2,8 ( 17 H, H cyclo, H 4 ' à H 7,); 3,9 ( 1 H, H 3); , 46 (m, 2 H, HI', H 2 '); 7,1 ( 5 H, H aromatiques) Analyse centésimale: C 25 H 40 02 Si M = 400, 679 Calc %: C 74,94 H 10,06 Mesuré: 75,09 10,27 PREPARATION 2: 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-UNDEC-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANONE En procédant comme dans la préparation 1 mais en remplaçant au stade C' le chlorure de 5-phényl pentanoyle par le chlorure de nonanoyle, on obtient le composé du titre. I.R (film, cm-l): 1705 (v C=O); 1245 (v Si- CH 3); 960 (v HC = CH trans); 825 (v Si-O-C) PREPARATION 3: 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-OCT-1-EN-1- YL) CYCLOHEXANONE O 10 selon Corey E J et al, J Am Chem Soc 1972, vol 94, pp 7210- 7211 PREPARATIONS 4 A 12 En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilisant au stade C' l'halogénure d'acyle approprié, on obtient successivement: PREPARATION 4 PREPARATION 5 PREPARATION 6 PREPARATION 7 PREPARATION 8 PREPARATION 9 : 3-( (E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-6-PHENOXY-HEX-1-EN- 1-YL)CYCLOHEXANONE : 3 ((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-13-PHENOXY-TRIDEC-1- EN-1-YL)CYCLOHEXANONE : 3 ((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4-( 4-CHLOROPHENYL) - BUT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANONE : 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-6-( 3,4- DIMETHOXYPHENYL)-HEX-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANONE : 3 (E)3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4,4-DIMETHYL-PENT-1- EN-1-YL)CYCLOHEXANONE : 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4-( 4- TRIFLUOROMETHYLPHENYL)-BUT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANONE PREPARATION 10 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-DEC-1-EN-1- YL) CYCLOHEXANONE PREPARATION 11: 3-((E)-3-TERTBUTYLDIMETHYLSILYLOXY-5-CYCLOPENTYL-PENT-1- EN-1-YL) CYCLOHEXANONE PREPARATION 12 3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN- 1-YL)TETRALONE En procédant comme dans la préparation 1 mais en remplaçant le 3- oxocyclohexane carboxylate de méthyle obtenu au stade B par la 1- tétralone-3-carboxylate de méthyle obtenu après estérification de l'acide1-tétralone-3-carboxylique (Biochem Biophys Acta, 1987; vol 916 ( 2); pp 205-212), on obtient le composé de la préparation 12. EXEMPLE 1 : 1-HYDROXY-3 ((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYSILYLOLXY-7-PHENYL- HEPT-1-EN-1 -YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE O I si I HO COO Et O -Si 0_ S Dans un tricol de 1 litre sous azote, à une solution composée de 12,05 g ( 119 mmol) de diisopropylamine (fraîchement distillée) dans 400 cm 3 de THF anhydre on ajoute à 800 C, goutte à goutte en trente minutes, 39,8 cm 3 ( 99,5 mmol) d'une solution de n-butyllithium ( 2,5 N dans l'hexane) Après mn d'agitation à 78 C, on additionne goutte à goutte en 30 min 9,9 g ( 112,5 mmol) d'acétate d'éthyle (fraîchement distillé) en solution dans 70 cm 3 de THF anhydre Le milieu est agité 30 min à -78 C puis on additionne goutte à goutte 24 84 g ( 62,1 mmol) du composé obtenu lors de la préparation 1 en solution dans 140 cm 3 de THF anhydre Après avoir agité 16 h en laissant remonter la température, on hydrolyse par 70 cm 3 d'eau glacée. La phase aqueuse est extraite à l'éther, les phases organiques réunies sont lavées deux fois par 50 cm 3 d'eau distillée et séchées sur sulfate de sodium. EXEMPLE 2 ET 3: DIASTEREOISOMERES DU 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7- PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 2: ( 1 S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7- PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 3: ( 1 R*,3 S*)-I-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7- PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE 32,95 g du composé obtenu à l'exemple 1 sont chromatographiés sur une colonne de 1200 g de silice pour obtenir une première séparation de deux isomères (Exemple 2 et Exemple 3) (éluant cyclohexane 92/ éther 8). Remarque: la RMN du proton (C C 14 sans TMS) permet de différencier (même à 60 M Hz) les deux isomères en particulier au niveau des protons CH 2 C 00 O Et, ceux de l'exemple 2 ont un déplacement chimique à 2,33 et ceux de l'exemple 3 à 2,50 Ce qui à pour avantage de pouvoir suivre par RMN la séparation des deux isomères. A ce niveau de la synthèse, il est impératif de disposer de produits extrêmement purs, c'est pourquoi les composés des exemples 2 et 3 isolés au cours de la chromatographie sont repris en Chromatographie Liquide Haute Performance ou CLHP (Colonne R SIL Si 02 10 p, L 250, O 22, éluant cyclohexane/éther ( 85/15), débit 8 cm 3/min, détecteur UV 260 nm, injection: 150 à 200 mg) On isole après chromatographie CLHP EXEMPLE 2: ( 1 S*, 3 S*)-1-HYDROXY-3-( (E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY7- PHENYL-HEPT 1-EN 1 -YL)CYCLOHEXANE 1 -ACETATE D ' ETHYLE isomère le moins polaire 12,9 g ( 26,4 mmol) Rendement: 42,5 % -RM Nl H(CD C 13 sans TMS) 6: O,00 (d; 6 H; diméthylsilyloxy); 0,86 (m; 9 H; tert-butylsilyloxy); 1,03 (m; 2 H; H 2 '); 1,26; 1,19 à 1,9 (m; 15 H; méthyle ester; H 4 ' à H 6 '; H 4 " à H 6 "); 2,15 à 2,7 (m; 3 H; H 3 ' et H 7 t); 2,33 (s; 2 H; H 2); 3,2 (m; 1 H, hydroxyle); 3,96 (m; 1 H; H 3,); 4,2 (q; 2 H; méthylène ester; J = 7 Hz); 5,4 (m; 2 H; HI"t, H 2 "t); 7,1 (m; 5 H; H aromatiques). EXEMPLE 3: ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYSILYLOXY-7- PHENYL-HEPT 1-EN 1-YL)CYCLOHEXANE1 -ACETATE D ' ETHYLE isomère le plus polaire g ( 30,73 mmol) Rendement: 49,5 % -RMN 1 H(CD C 13 sans TMS) 8: 0,00 (d; 6 H; diméthylsilyloxy); 0,9 (m; 9 H; tertbutylsilyloxy) 1,03 (m; 2 H; H 2 '); 1,26; 1,2 à 1,9 (m; 15 H; méthyle ester, H 4 ' à H 6 '; H 4 " à H 6 "); 2,15 à 2,6 (m; 3 H; H 3, et H 7,,) 2,50 (s; 2 H; H 2) 3,5 (m; 1 H: hydroxyle); 3,95 (m; 1 H; H 3 "); 4,18 (q; 2 H; méthylène * ester; J = 7 Hz); 5,4 (m; 2 H; HI", H 2 "); 7,1 (m; 5 H; H aromatiques). Caractéristiques physiques communes aux composés des exemples 2 et 3: IR (film, cm-1) (Exemples 2 et 3) 3500 (v OH); 1710 (v C = 0); 1250 - (v Si CH 3); 1065 1090 (v Si-O-C); 830 et 770 (v Si-CH 3) Analyse centésimale: C 29 H 48 04 Si M = 488, 78 Calc %: C 71,33 H 9,9 Mesuré 71,46 10,16 EXEMPLE 4: ( 1 S*,3 S*)-l-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1- EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE Dans un ballon de 1 litre, on introduit 14,3 g ( 29,3 mmol) de composé de l'exemple 2 en solution dans 310 cm 3 de THF distillé, après avoir refroidi à O C, on additionne 42 cm 3 ( 42 mmol) d'acide chlorhydrique 1 N Après être revenu à température ambiante, le milieu est agité pendant 64 h puis on ajoute 6,9 g ( 84 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium Le milieu est concentré au rotavapor puis repris par 500 cm 3 d'éther La phase aqueuse est extraite à l'éther, les phases organiques réunies sont lavées deux fois par 50 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium Après concentration on obtient 10,95 g d'une huile correspondant au composé du titre. EXEMPLES 5 ET 6 1 C: DIASTEREOISOMERES DU ( 1 S*,3 S*)-i-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-7PHENYL-HEPT-1- EN-YL) CYCLOHEXANE 1 -ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 5: ( 1 S*,3 S*)-I-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-7-PHENYLHEPT- 1-EN 1-YL) CYCLOHEXANE 1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 6: ( 1 S*,3 S*)-I-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-7-PHENYLHEPT- 1-EN-I -YL) CYCLOHEXANE1 -ACETATE D' ETHYLE Le composé obtenu à l'exemple 4 est chromatographié sur une colonne de 600 g de silice afin de séparer les deux isomères. L'éluant cyclohexane 60/éther 40 fournit 3,62 g d'un mélange (composé de l'exemple 5 / composé de l'exemple 6) qui contient le composé de l'exemple 5 surtout ( 10/90), puis 3,190 g d'un second mélange (environ 50/50), puis 3,6 g d'un mélange (environ 15/85), soit en tout 10,41 g ( 27,83 mmol) Rendement (déprotection + chromatographie): 95 % Les deux dernières fractions des mélanges sont reprises séparément en chromatographie liquide haute performance (CLHP): éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 85/15 et fournissent 1,964 g du composé pur de l'exemple 5, et 3,50 g du composé pur de l'exemple 6 ( 9,37 mmol) Rendement composé de l'exemple 6: 32 % IR (film, cm-1): 3410 (v OH); 1720 (v C=O); 1185 (v C-O-C); 960 (v HC = CH trans) RMN 1 H( 360 M Hz, CDCL 3) 6; composé de l'exemple 5: (isomère le moins polaire): ( 1 S*,3 S*) -1-hydroxy-3-( ( 3 S*R*, E)-3-hydroxy-7-phényl-hept-1-én-1- yl) cyclohexane 1-acétate d' éthyle. 0,97 (m, 2 H, H 2 '); 1,22; 1,13 à 1,75 (m, 15 H, méthyle ester; H 4 ' à H 6 '; H 4 " à H 6 tt); 2,37 (s, 2 H, H 2); 2,43 (m, 1 H, H 3,); 2,55 (m, 2 H, H 7 "); 3,95 (q, 1 H, H 3 ", JH 3,H 4, = JH 3,H 2,t = 6,4 Hz); 4,10 (q, 2 H, méthylène ester, J = 7,2 Hz); 5,35 (dd, 1 H, H 2 t"; J H"t H 2 " = 15,5 Hz, JH 2,H 3,t = 6,1 Hz); 5,46 (dd, 1 H, HI"; JH"t H 2 " = 15,5 Hz, JH 1 IH 3, = 6,1 Hz); 7,15 (m, 5 H, H aromatiques) composé de l'exemple 6: (isomère le plus polaire) ( 1 S*,3 S*)-1-hydroxy-3-(( 3 R*S*, E)-3-hydroxy-7-phényl-hept-1-én yl) cyclohexane 1-acétate d' éthyle. HO COOCH 2 CH 3 1 O" 1 ' 9 "l / " 11 " 6 ' 31 2 " 4 " 6 " 8 " ci: 12 "(exemple 6) 1 " 51 7 " 13 " OH Caractéristiques spectrales RM N 11 H( 360 M Hz, CDCL 3): 1,0 (m, 2 H, H 2 '); 1,26; 1,14 à 1,83 (m, 15 H, méthyle ester; H 4 ' à H 6 F; H 4 "t à H 6 "); 2,41 (s, 2 H, H 2); 2,43 (m, 1 H, H 3); (t, 2 H, H 7,,); 4 (q, 1 H, H 3 ", JH 3,,H 4 " = JH 31 H 2, = 6,4 Hz); 4,16 (q, 2 H, méthylène ester, J = 7,2 Hz); 5,40 (dd, 1 H, H 2 "; JH 1 "H 2 " = 15,5 Hz, JH 2,FH 3 " = 6,1 Hz); 5,51 (dd, 1 H,H",; J Hl"H 2 "t = 15,5 Hz, JH 1,H 3, = 6,1 Hz); 7,15 (m, 5 H, H aromatiques). RMN 13 C (CDC 1 13, 90 M Hz) DEPT 135 et COSY (H, C) 172,8 (C 1); 142,6 (C 8 "); 136,9 (C 1 "); 131 (C 2 "); 130,8 (C 10 " C 12 "); 128,4 (C 9 "-C 13 "); ,6 (Cli 1 "); 73,1 (C 3 "); 69,8 (C 1 '); 60,6 (C méthylène ester); 46,9 (C 2); 43,1 (C 2 '); 37,2 (C 6 '); 37 (C 5 '); 36,6 (C 7 "); 35,9 (C 3 '); 32 (C 4 '); 31,4 (C 6 "); 25,1 (C 4 t); 20,9 (C 5); 14,2 (C méthyl ester). UV sur le composé de l'exemple 6 (cyclohexane) À max: 262 nm : 224 Spectrographie de masse (IE, 20 e V): l O composé de l'exemple 5 m/z: 338 (M-H 20) composé de l'exemple 6 FAB+: M Na+ Calc 397, 2354796 Mesuré 397,3367000 A: 3,1 ppm Analyse centésimale: composé de l'exemple 5: C 23 H 3404 M = 374,52 Cale % C 73, 76 H 9,15 O 17,09 Mesuré 73,50 9,22 17,46 composé de l'exemple 6 Mesuré 73,50 9, 21 17,55 EXEMPLE 7: ACIDE ( 1 S*,3 S*)-I-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-7PHENYL- HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETIQUE Dans un ballon de 100 cm 3, on introduit 387 mg ( 1,035 mmol) du composé de l'exemple 6 en solution dans 20 cm 3 de méthanol, à la solution refroidie on ajoute 1,55 cm 3 d'hydroxyde de sodium 1 N ( 1,55 mmol) et 20 cm 3 d'eau On agite pendant 24 heures puis on concentre à l'évaporateur rotatif Le produit brut est repris par 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 d'éther La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorydrique 1 N puis extraite 3 fois par 50 cm 3 d'éther La couche étherée est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée Le produit brut est recristallisé (éther/cyclohexane) cristaux blancs. Point de fusion = 87 C I R (film, cm-1): 3640 et 2600 (v OH); 1730 (v C = 0); 960 (v HC = CH trans) RMN ( 250 M Hz, CD C 13) 8: 1,0 (m, 2 H, H 2 '); 1,26; 1,15 à 1,9 (m, 12 H, H 4 ' à H 6 '; H 4 " à H 6 "); 2, 47 (s, 2 H, H 2); 2,43 (m, 1 H, H 3 '); 2,6 (t, 2 H, H 7 t, J = 7,4 Hz); 4,04 (q, 1 H, H 3 t, JH 3 tt H 4 " = JH 3 l H 2 tt = 6,4 Hz); 4,4 (m, 3 H, hydroxyles); 5,42 (dd, 1 H, H 2 ", JH 1,H 2 't = 15,5 Hz, JH 2 tt H 3 " = 6,1 Hz); 5,53 (dd, 1 H,Hl I, JH 1 I'H 2, = 15,5 Hz, JH 1 IH 3, = 6,1 Hz); 7,15 (m, 5 H, H aromatiques) Analyse centésimale: C 21 H 30 04 M = 346,47 Calc %: C 72,80 H 8,73 O 18,47 Mesuré: 72,70 8,78 18,17 * Sodium(l S*,3 S*)-l 1-hydroxy-3-"( 3 R S*,E)-3-hydroxy-7-phényl-hept 1 én-1-yl)cyclohexane- 1-acétate: Dans un ballon de 250 cm 3, on introduit 501 mg ( 1,44 mmol) d'acide (( 1 S* 3 *)-l-hydroxy-3-(( 3 R*S*, E)-3-hydroxy-7phényl-hept-1-én-1-yl) cyclohexane-1-acétique que l'on met en solution dans 20 cm 3 de méthanol Après avoir ajouté 10 cm 3 d'eau distillée, l'acide est neutralisé par une solution de soude 0,04 N en suivant la réaction au p H mètre (p H 8,3) La solution opalescente est concentrée à l'évaporateur rotatif pour éliminer l'alccol, puis lavée deux fois par cm 3 d'éther distillé La solution est de nouveau concentrée à l'évaporateur rotatif pour éliminer les traces d'éther, puis lyophilisée durant une nuit Le solide blanc ( 526 mg) qui est collant est repris par 50 cm 3 d'eau distillée, la solution jaune claire est filtrée sur filtre millipore 0,45 pm avec pré- filtre La solution limpide lyophilisée fournit 509 mg de sel blanc qui est tiré sous vide ( 6,65 Pa) pendant 10 h à température ambiante. C 21 H 2904 Na, M: 368 Solubilité du sel dans l'eau: 100 g/L ( 500 mg/5 Pa). Solubilité limpide légèrement colorée en jaune. Stabilité de la solution: supérieur à 18 mois. EXEMPLE 8: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE En remplaçant dans l'exemple 4 le composé obtenu à l'exemple 2 par le composé de l'exemple 3, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 9 ET 10: DIASTEREOISOMERES DU ( 1 R*,3 S*)-I-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYLHEPT-1- EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D ' ETHYLE En procédant comme dans les exemples 5 et 6 mais en séparant par chromatographie les isomères du ( 1 l R*,3 S*)-l-hydroxy-3-((E)-3hydroxy-7- phényl-hept-1-èn-1-yl)cyclohexane-1-acétate d' éthyle, on obtient EXEMPLE 9: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( ( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-7-PHENYLHEPT- 1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1 -ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 10: ( 1 R*,3 S*)-1-(HYDROXY)-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-7- PHENYL- HEPT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE Rendement: (pour les deux diastéréoisomères: 76 %) I R (film, cm-1): 3410 (v OH); 1720 (v C = O); 1180 (v C-O-C); 960 (v HC = CH trans) RMN ( 360 M Hz, CD C 13) 6: composé de l'exemple 9, le moins polaire: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN- 1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE 0,97 (m, 2 H, H 2 '); 1,22; 1,13 à 1,9 (m, 15 H, méthyle ester,; H 4, à H 6 ' H 4 " à H 6 '); 2 (m, 1 H, H 3,); 2,52 (s, 2 H, H 2); 2,53 (t, 2 H, H 7,, J = 7,4 Hz); 3,95 (q, 1 H, H 3,, JH 3,,H 4,, = JH 3 t H 2 t = 6,4 Hz); 4,09 (m, 2 H, méthylène ester); 5,37 (dd, 1 H, H 2 ", JH 11 i H 2 = 15,5 Hz, JH 2 H 3 f = 6,1 Hz); 5,5 (dd, 1 H,HI,, JH 1 t H 2 " = 15,5 Hz, JH 11 H 3 ' = 6,1 Hz); 7,15 (m, 5 H, H aromatiques) composé de l'exemple 10, le plus polaire: ( 1 R*, 3 S*)-I-HYDROXY-3-( ( 3 R *S*, E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1- ENYL) CYCLOHEXANE 1 -ACETATE D ' ETHYLE 0,97 (m, 2 H, H 2 '); 1,22; 1,13 à 1,8 (m, 15 H, méthyle ester,; H 4 ' à H 6 ' H 4 t à H 6 "); 2 (m, 1 H, H 3); 2,5 (s, 2 H, H 2); 2,53 (t, 2 H, H 7 ", J = 7,4 Hz); 3,96 (q, 1 H, H 3 ",, JH 3 H 4 " = JH 3 t H 2 t = 6,4 Hz); 4,12 (m, 2 H, méthylène ester); 5,37 (dd, 1 H, H 2 ", JH 1 tt H 2 t = 15,5 Hz, JH 2 t H 3,1 = 6,1 Hz); 5,5 (dd, 1 H,H 1 I, JH 11 H 2 = 15,5 Hz, JH 1 H 3 = 6,1 Hz); 7,15 (m, 5 H, H aromatiques) SM (IE 20 e V): composés des exemples 9 et 10 m/z: 356 ( 374 H 20) EXEMPLE 11: 1-HYDROXY-3 ((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-UNDEC-1-EN-1 - YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le composé de la préparation 1 par le composé de la préparation 2, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 12 ET 13: DIASTEREOISOMERES DU 1-HYDROXY-3-( (E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXYUNDEC- 1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE En procédant comme dans les exemples 2 et 3 mais en séparant par chromatographie sur silice les isomères du composé de l'exemple 11, on obtient: EXEMPLE 12: (l S*,3 S*)-i-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- UNDEC-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE COOCH 2 CH 3 (Exemple 12) 8 " 7 " 9 " 0-Si-i I EXEMPLE 13: ( 1 R*,3 S*)-i-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- UNDEC-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE (Exemple 13) 1 " 7 " 9 " 11 " O-si Si 1 Rendement global (les 2 isomères): 86,5 % Système chromatographique utilisé: CLHP Nucléosil 10 p, éluant cyclohexane 90/éther 10 IR (film, cm-1): (composés 12 et 13) 3460 (v OH); 1710 (v C = O); 1245 (v Si-CH 3); 960 (v HC = CH trans); 825 765 (v Si-CH 3) RMN 1 H (CD C 13, 360 M Hz) 8: composé de l'exemple 12 (le moins polaire) 0,0 (d, 6 H, diméthylsilyl); 0,84 (m, 12 H, tert- butylsilyl, H 11 "); 1,03 (m, 2 H, H 2 '); 1,26; 1,22 et 1,11 à 1,8 (m, 25 H, méthyl ester, H 4 ' à H 6 ', H 4 " à Ho 10 "); 2,4 (s, 2 H, H 2); 2,41 (m, 1 H, H 3,); 3,37 (m, 1 H, hydroxyle); 3,96 (q, 1 H, H 3 tt JH 3,, JH 3 H 4, = 1 H 31 " H 2 " = 6,4 Hz); 4,16 (q, 2 H, méthylène ester, J = 7,2 Hz); 5,31 (dd, 1 H, H 2 ", JH 1 t H 2 = 15,5 1 " HO, CO O OCH 2 CH 3 Hz, JH 2,,H 3 tt = 6,1 Hz); 5,38 (dd, 1 H, HI", JH 1 tt H 2,, = 15,5 Hz, JH 11 H 3, = 6,1 Hz). composé de l'exemple 13 (le plus polaire) 0,0 (d, 6 H, diméthylsilyl); 0,85 (m, 12 H, tert-butylsilyl, H 11 "); 1,02 (m, 2 H, H 2 '); 1,26; 1,22 et 1,1 à 1,8 (m, 25 H, méthyl ester, H 4 ' à H 6 ', H 4 " à H 10 "t); 2,02 (m, 1 H, H 3 t); 2,57 (m, 2 H, H 2); 3,83 (m, 1 H, hydroxyle); 3,97 (q, 1 H H 3,,, JH 3,,H 4,, = JH 3,,H 2, , = 6,4 Hz); 4,17 (q, 2 H, méthylène ester, J = 7,2 Hz); 5,32 (dd, 1 H, H 2,,, JH 1 "H 2,' = 15,5 Hz, JH 2,H 3,, = 6,1 Hz); 5,40 (dd, 1 H, H 1,t, JH 1 l H 2 " = 15,5 Hz, JH 1 it H 3, = 6,1 Hz). EXEMPLE 14: ( 1 S*,3 S*) HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-UNDEC-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE En procédant comme pour l'exemple 4 mais en remplaçant le composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 12, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 15 ET 16: En procédant comme dans les exemples 5 et 6 amis en séparant les diastéréoisomères de l'exemple 14, on obtient: EXEMPLE 15: ( 1 S*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-UNDEC-1EN-1- 2 C n YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 16: ( 1 S*,3 S*) HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-UNDEC- 1- ENYL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE Eluant: cyclohexane/acétate d'éthyle ( 85/15) I R (film, cm-1): composés 15 et 16: 3400 (v OH); 1710 (v C = O); 1200 (v C-O-C) RMN 1 H (CDC 13, 360 M Hz) : composé de l'exemple 15 (le moins polaire) 0,85 (m, 3 H, Hl 1 "); 1,05 (m, 2 H, H 2 '); 1,25; 1,24 et 1,16 à 1,83 (m, H, méthyle ester, H 4 ' à H 61 ', H 4 "t à H 10 "); 2,40 (s, 2 H, H 2); 2, 42 (m, 1 H, H 3,); 3,99 (q, 1 H, H 3,t H 4 " = JH 3,,H 2,, = 6,4 Hz); 4, 15 (q, 2 H, méthylène ester, J = 7,2 Hz); 5,42 (dd, 1 H, H 2 ", JH 1 i H 2 = 15,5 Hz, JH 2 tt H 3 tt = 6,1 Hz); 5,52 (dd, 1 H, HI",, J Hi,,H 2 t = 15,5 Hz, JH 1 i H 3, = 6,1 Hz). composé de l'exemple 16 (le plus polaire) 0,85 (t, 3 H, H 11 "); 1,05 (m, 2 H, H 2 '); 1,25; 1,24 et 1,16 à 1,83 (m, 25 H, méthyle ester, H 4 ' à H 6 ', H 4 " à H 10 "); 2,40 (s, 2 H, H 2); 2,42 (m, 1 H, H 3 '); 4 (q, 1 H, H 3 tt JH 3,,H 4 = JH 3 t H 2 t = 6,4 Hz); 4,15 (q, 2 H, méthyl ester, J = 7,2 Hz); 5,42 (dd, 1 H, H 2 ", JH 1 H 2, = 15,5 Hz, JH 2,t H 3, = 6,1 Hz); 5,52 (dd, 1 H, HI", JH 1,t H 2,, = 15,5 Hz, JH 1,H 3, = 6,1 Hz). Composés des exemples 15 et 16: m/z: 318 ( 354-2 H 20) EXEMPLE 17: ( 1 R*,3 S*) HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-UNDEC-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE En procédant comme pour l'exemple 4 mais en remplaçant le composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 13 on obtient le produit du titre. EXEMPLES 18 ET 19: En procédant comme pour les exemples 5 et 6 mais en séparant les diastéréoisomères de l'exemple 17, on obtient: EXEMPLE 18: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-UNDEC-1-EN1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D 'ETHYLE EXEMPLE 19: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-UNDEC-1-EN1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE éluant: cyclohexane 80/ acétate d'éthyle 20 Composé de l'exemple 18 (le moins polaire): rendement: 37 % Composé de l'exemple 19 (le plus polaire): Rendement: 42,5 % IR (film, cm-1) composés 18 et 19: 3400 (v OH); 1720 (v C = 0); 1200 (v C-O-C) EXEMPLES 20 A 25: En procédant comme dans les exemples 1 à 6 mais en partant dans l'exemple 1 du composé de la préparation 3 et en permettant le greffage en position 1 de la cyclohexanone du butyrate de méthyle au lieu de l'acétate d'éthyle, on obtient successivement: EXEMPLE 20 EXEMPLE 21 EXEMPLE 22 : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-OCT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE : ( 1 S*,3 S*)-l-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- OCT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE : ( 1 R*,3 S*)-I-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- OCT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE EXEMPLE 23 EXEMPLE 24 EXEMPLE 25 : (l S*,3 S*)-1-HYDROXY-3 ((E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE : ( 1 S*,3 S*)-i-HYDROXY-3-(( 3 RS*R, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE : (l S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE EXEMPLES 26 A 28: En procédant comme dans les exemples 4 à 6, mais en partant du composé obtenu à l'exemple 22, on obtient: EXEMPLE 26: ( 1 R*,3 S*) HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE EXEMPLE 27: ( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE EXEMPLE 28: ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE METHYLE EXEMPLES 29 A 32: En soumettant les composés obtenus aux exemples 24, 25, 27, et 28 à un traitement par l'hydroxyde de potassium, on obtient successivement: EXEMPLE 29 EXEMPLE 30 EXEMPLE 31 : ( 1 S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( ( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE POTASSIUM : ( 1 S*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE POTASSIUM : ( 1 R*,3 S*) HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE POTASSIUM EXEMPLE 32 : ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-BUTYRATE DE POTASSIUM EXEMPLES 33 A 38: En procédant comme dans les exemples 1 à 6, mais en utilisant lors de l'exemple 1 le composé obtenu dans la préparation 3 au lieu du composé de la préparation 1, on obtient successivement: EXEMPLE 33 EXEMPLE 34 EXEMPLE 35 EXEMPLE 36 EXEMPLE 37 EXEMPLE 38 : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-OCT-1-EN-1- YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : ( 1 S*,3 S*)-I-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY- OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : ( 1 S*,3 S*) HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : ( 1 S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( ( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : ( 1 S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( ( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLES 39 A 41: En procédant comme dans les exemples 4 à 6 mais en partant du composé obtenu à l'exemple 35, on obtient successivement: EXEMPLE 39: ( 1 R, 3 S*)-l-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 40: ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 41: ( 1 R*,3 S*)-l-HYDROXY-3-(( 3 R*S*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLES 42 A 45 En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant le composé de l'exemple 6 par le composé de l'exemple 37, 38, 40, puis 41, on obtient successivement: EXEMPLE 42 : ACIDE( 1 S*,3 S*) - 11-HYDROXY-3-( ( 3 S*R*, E)-3-HYDROXY-OCT-1-EN- 1-YL) CYCLOHEXANE-1-ACETIQUE EXEMPLE 43 EXEMPLE 44 EXEMPLE 45 : ACIDE( l S*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( YL)CYCLOHEXANE-1-ACETIQUE : ACIDE( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( YL)CYCLOHEXANE 1-ACETIQUE : ACIDE( 1 R*,3 S*)-1-HYDROXY-3-( YL)CYCLOHEXANE-1-ACETIQUE ( 3 R*S*)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- ( 3 S*R*)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- ( 3 R*S*)-3-HYDROXY-OCT-1-EN-1- EXEMPLES 46 A 54: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en partant des composés obtenus lors des préparations 4 à 12, on obtient successivement: EXEMPLE 46 EXEMPLE 47 EXEMPLE 48 EXEMPLE 49 EXEMPLE 50: : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-6-PHENOXY- HEX-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-13-PHENOXY- TRIDEC-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4-( 4- CHLOROPHENYL)-BUT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-6-( 3,4- DIMETHOXYPHENYL)-HEX-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE 1-HYDROXY-3-( (E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4, 4-DIMETHYL- PENT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 51 EXEMPLE 52 EXEMPLE 53 : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-4-( 4- TRIFLUOROMETHYLPHENYL)-BUT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-( (E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-DEC-1-EN-1 - YL) CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-5- CYCLOPENTYL-PENT-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 54 : 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7-PHENYL- HEPT-1-EN-1-YL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAPHTALENE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLES 55 A 63: En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant le composé de l'exemple 2 par les composés des exemples 46 à 54, on obtient successivement: EXEMPLE 55 EXEMPLE 56 EXEMPLE 57 EXEMPLE 58 EXEMPLE 59 EXEMPLE 60 : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-6-PHENOXY-HEX-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-13-PHENOXY-TRIDEC-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-4-( 4-CHLOROPHENYL)-BUT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-6-( 3,4-DIMETHOXYPHENYL)-HEX-1- EN-1-YL)CYCLOHEXANE 1 -ACETATE D' ETHYLE * : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-4,4-DIMETHYL-PENT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE : 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-4-( 4-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)-BUT- 1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 61: 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-DEC-1-EN-1-YL)CYCLOHEXANE-1- ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 62: 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-5-CYCLOPENTYL-PENT-1-EN-1- YL)CYCLOHEXANE-1-ACETATE D'ETHYLE EXEMPLE 63: 1-HYDROXY-3-((E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL)- 1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTALENE-1-ACETATE D ' ETHYLE EXEMPLES 64 ET 65: En procédant comme dans les exemples 54 et 63 mais en remplaçant le 1,2, 3,4-tetrahydro-naphtalène par le perhydro-naphtalène, on obtient successivement. EXEMPLE 64: 1-HYDROXY-3-((E)-3-TERT-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY-7-PHENYL- HEPT-1-EN-1-YL)-PERHYDRO-NAPHTALENE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLE 65: 1-HYDROXY-3 (E)-3-HYDROXY-7-PHENYL-HEPT-1-EN-1-YL) - PERHYDRO-NAPHTALENE-1-ACETATE D' ETHYLE EXEMPLES PHARMACOLOGIQUES: EXEMPLE A: ETUDE DE LIAISON DES COMPOSES DE L'INVENTION AUX RECEPTEURS DU LTB 4 (Leucotriene B 4) L'étude de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs du LTB 4 est réalisée sur des leukocytes polymorphonucléaires (PMN) humains connus pour la présence sur leurs membranes de récepteurs du LTB 4 (J Immunol 1982, vol 129, p 1600). PROTOCOLE: 1) Obtention des PMN humains Les PMN humains sont isolés du sang veineux hépariné de donneurs sains par sédimentation sur dextran T 500 Le surnageant est centrifugé sur Ficoll Paque et les érythrocytes résiduels sont éliminés par une lyse hypotonique Les PMN sont lavés avec une solution saline isotonine de Hank (HBSS) exempte de Ca 2 + et Mg 2 +. La pureté cellulaire est vérifiée par la technique d'exclusion au bleu Trypan. 2) Etude de liaison aux récepteurs LTB 4 La liaison aux PMN est réalisée dans du HBSS exempt de Ca 2 + et de Mg 2 + contenant 5 m M de tampon HEPES. Les PMN ( 106 cellules) sont incubées pendant 20 mn à 4 C avec In M de l 3 Hl LTB 4 en présence ou en absence de LTB 4 non radioactif ou des composés de l'invention à diverses concentrations. RESULTATS: L'incubation des PMN humains avec le l 3 Hl LTB 4 ( 1 n M) en présence de doses croissantes de LTB 4 non marqué permet un déplacement dosedépendant du l 3 Hl LTB 4 de ses sites de liaisons spécifiques. Les composés de l'invention se révèlent être de puissants ligands des récepteurs LTB 4 puisque ils permettent à des concentrations de l'ordre de 10-6 à 10-7 M 50 % d'inhibition de la liaison de l 3 Hl LTB 4 (IC 50 o). A titre d'exemple, le composé de l'exemple 7 permet une inhibition de 50 % de la liaison du l 3 Hl LTB 4 à une concentration de 2 10-7 M. EXEMPLE B: ETUDE DE L'ACTIVITE DES COMPOSES DE L'INVENTION SUR LE CHIMIOTACTISME DES PMN HUMAINS IN VITRO Le LTB 4 provoque une activation de la migration spontanée des PMN humains La mesure de l'inhibition de cette migration permet donc de tester l'activité antagoniste des composés de l'invention vis-à-vis du LTB 4. PROTOCOLE: Des PMN incubés dans de l'HBSS sans Ca 2 + ni Mg 2 + sont marqués au 51 chrome ( 1 I Ci/106 cellules) pendant 1 h à 37 C puis lavés deux fois avec de l'HBSS. R Les PMN sont ensuite remis en suspension à une concentration de 107 cellules/cm 3 dans du tampon de Hank additionné d'albumine bovine à 1 % Le LTB 4 et les composés de l'invention en solution dans du tampon de Hank sont ajoutés dans la partie inférieure des chambres BOYDEN- KELLER, deux filtres de nitrate de cellulose (Millipore, 3 im) sont placés sur chaque puits et la partie supérieure des chambres est remplie avec la suspension cellulaire (Methods Enzymol 1988, vol 162, pp 59-64). Les chambres sont incubées pendant 150 mn à 37 C sous une atmosphère de 95 % air humidifié et 5 % C 02. La radioactivité du filtre inférieur est mesurée par un spectromètre à scintillation (Beckman LS 3801). RESULTATS: Le LTB 4 ( 0,1 à 100 n M) provoque une activation de la migration spontanée des PMN humains à travers les filtres des chambres BOYDEN KELLER. Les composés de l'invention se révèlent être de puissants antagonistes du LTB 4 puisqu'ils inhibent de façon dose-dépendante le chimiotactisme cellulaire induit par LTB 4. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 7, jusqu'à une concentration de 50 p M, permet d'inhiber totalement l'action du LTB 4 sur la migration cellulaire. EXEMPLE C: ETUDE DE L'ACTIVITE DES COMPOSES DE L'INVENTION SUR LA CONTRACTION DE BANDELETTES PARENCHYMATEUSES DE POUMON Le LTB 4 a un effet contracteur sur des bandelettes parenchymateuses de poumon de cobaye isolées L'activité antagoniste des composés de l'invention sur cette contraction, induite par le LTB 4, est testée. PROTOCOLE: Des bandelettes parenchymateuses pulmonaires de cobaye DUNKIN HARTLEY sont découpées et placées dans des bains contenant une solution de TYRODE oxygénée par un courant gazeux ( 95 % 02 / 5 % C 02) Les bandelettes sont raccordées à un polygraph (GOULD Statham) avec une tension isométrique de 400 mg Après 1 h d'équilibre, on ajoute 1 p M de mépyramine et 10 p M d'atropine à la solution de Tyrode et les composés de l'invention sont testés pour leurs activités antagonistes Les réponses contractiles sont enregistrées pendant 5 mn Les activités antagonistes des composés de l'invention sont testées par l'addition de ces composés dans le bain 2 mn avant la stimulation de la contraction par 30 n M de LTB 4. RESULTATS: Les composés de l'invention s'avèrent être de remarquables antagonistes du LTB 4 puisqu'ils antagonisent la contraction parenchymateuse pulmonaire induite par LTB 4. Les concentrations des composés de l'invention inhibant 50 % de la contraction (IC 50) s'avèrent étonnament faibles A titre d'exemple, l'I Co 50 du composé de l'exemple 7 est de 40 n M. REVENDICATIONS 1 Composés de formule (I): R 1 (CH 2)n R 2 (I) R 4 R 3 dans laquelle: N représente un entier de 1 à 8, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy et alkoxy, R 2 représente un radical choisi parmi: CH 2 OH et C -R 6 Il dans lequel R 6 représente un groupement R 9 choisi parmi hydroxyle, alkoxy, et N R R 1 o dans lequel R 9 et R 1 o représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, et thiomorpholine; R 3 représente un groupement de formule: CH R 8 R 7 dans lequel R 7 représente un radical choisi parmi hydroxy, alkoxy, et -0-RA dans lequel RA représente, un acyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, et R 8 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, halogène, * aryle non substitué, aryle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, alkyle, alkoxy, et trifluorométhyle, cycloalkyle non substitué, cycloalkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle, oxo, et alkoxy, R 8 pouvant éventuellement contenir dans son squelette carbone un ou deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène, une ou plusieurs liaisons insaturées, R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi parmi hydrogène et alkyle, ou bien, R 4 et R 5 forment ensemble avec le cyclohexane qui les porte un groupement 1,2,3,4-tetrahydronaphtalène ou un groupement perhydro- naphtalène, étant entendu que lors de la description de la formule (I), et sauf précisions contraires: les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme "aryle" désigne un groupement phényle ou naphtyle, le terme "liaison insaturée" désigne une double ou une triple liaison, le terme "cycloalkyle" désigne un groupement de 3 à 7 atomes de carbone, leurs éniantomères et diastéréoisomères, leurs isomères Z et E, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 8 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone non substitué, leurs isomères optiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs isomères Z et E, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 8 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone substitué par un radical phényl non substitué ou substitué, leurs isomères optiques, énantiomères et diastéroisomères, leurs isomères Z et E, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 7 représente un hydroxy, leurs isomères optiques, enantiomères et diastéréoisomères, leurs isomères Z et E, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-hydroxy-3-((E)-3-tertbutyldiméthylsilyloxy-7-phényl-hept-l-èn-1-yl)cyclohexane-1-acétate d'éthyle et ses isomères optiques, énantiomères et diastéréoisomères. 6 Composé selon la revendication 1 qui est le ( 1 S*, 3 S*)-l- hydroxy-3- ((E)-3-tert-butyldiméthylsilyloxy-7-phenyl-hept-l-èn-l-yl)cyclohexane-1- acétate d'éthyle et ses isomères optiques, énantiomères et diastéréoisomères. 7 Composé selon la revendication 1 qui est le ( 1 S*, 3 S*)-1-hydroxy- 3- (( 3 R*S*, E)-3-hydroxy-7-phényl-hept-1-èn-1-yl)cyclohexane-1-acétate d'éthyle et ses isomères optiques, énantiomères et diastéréoisomères. 8 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (II): o O R 4 (II) R 3 dans laquelle R 3, R 4, et R 5 sont tels que décrits dans la revendication 1 avec un composé de formule (III): e (CH 2)n R 2 (III) dans laquelle R 2 et N sont tels que décrits dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (Ia) correspondant: HO (CH 2)n R 2 R 4 R 5 (Ia) R 3 dans laquelle R 1, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, qui peuvent être, si on le désire, soit soumis à l'action d'un composé de formule (IV): R'ie (IV) dans laquelle R' représente un alkyle pour obtenir les composés de formule (Ib): R' -0 O R 4 R 5 (CH 2)n R 2 (lb) R 3 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, soit soumis au chlorure de tosyle puis à une réduction par l'hydrure d'aluminium et de lithium pour conduire au composé de formule (Ic): (CH 2)n R 2 R 4 R 5 (Ic) R 3 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5 et N sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a), (I/b), et (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont, si on le désire, séparés en leurs différents énantiomères ou diastéréoisomères, et salifiés le cas échéant avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9 Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la séparation des diastéréoisomères se réalise par chromatographie sur colonne. 10 Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la séparation des diastéréoisomères se réalise par chromatographie sur colonne et en ce que le groupement R 7 des composés de formule (I) selon la revendication 1 représente un groupement tert-butyldiméthylsilyloxy. 11 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 12 Composition pharmaceutique selon la revendication 11 utile dans le traitement et la prévention des maladies inflammatoires et des conditions inflammatoires pathologiques. 13 Composition pharmaceutique selon la revendication 11 utile dans le traitement et la prévention de l'inflammation chronique ou aiguë, articulaire, pulmonaire, cutanée, ou rénale et notamment dans la prévention et le traitement de l'arthrite, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'ostéo-arthrose, du psoriasis, des maladies allergiques, de l'asthme, des maladies inflammatoires de l'intestin, des ulcères gastro-intestinaux, de l'ischémie, de l'athérosclérose, de la détresse respiratoire, et du choc septique.