Brevet FR2705344A1 — publié le 19941125

i La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopy- razine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (i) (10 R RNN parmi les atomes d'halogène et les groupes méthoxy et étho- xy), ou bien R1 et R2 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe 4-(phénoxyméthyl)pipéridin- 1-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 groupes alkyles en Cl-C4), ou un groupe 4-phénylpipérazin-1- yle (dont le groupe phényle porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy et éthoxy et les groupes alkyles en C0-C4), R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule générale uNR6 H R6 étant un atome d'hydrogène, un groupe tertiobutyloxycarbo- nyle, un groupe 4-carbamoylpyrimidin-2-yle ou un groupe 5- carbamoylpyrazin-2-yle. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit. Schéma (II).NH + Y 2 Ns (III) R2 R2'N/ (CH2) "N"'R7 (IV) (CH2) H2 NH (V) R2j A/ (CH2)n ci $1 NH2 |:/NH2 (VI) R1 i 3 o. (H.n N R,Ns (CH2)n N EN N. N. N. o R80H,0 R8 R'N-^(H, H2NN/N- R6 (VIII) H R RN(CH i R2 (CH2)1( N i N NR6 (Ib) H o0 On fait réagir une amine de formule générale (II) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, éventuelle- ment sous forme de sel, avec un réactif halogéné de formule générale (III) dans laquelle Y représente un atome d'halo- gène, n est tel que défini ci-dessus, et soit R3 est tel que défini ci-dessus et R7 représente un groupe protecteur de 5 l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit R3 et R forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe phtalimido, comme décrit dans J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1921-1926. La réaction s'effectue dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 80 C. On obtient une diamine de formule générale (IV), dont on déprotège l'alkylamine terminale: dans le cas o R7 est un groupe triphénylméthyle, on effectue un traitement à l'acide chlorydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 60 C; dans le cas o R3 et R7 forment ensemble un groupe phtalimido, on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec l'hydrazine. On obtient une amine de formule générale (V), que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrazine-5-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylform- amide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 40 C, pour arriver au dérivé de 2-aminopyrazine5-carboxamide de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène. Pour préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un groupe de formule générale W',R6 H on transforme un amide de formule générale (Ia), dans laquelle n, R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus, en ester de formule générale (VII) dans laquelle R8 représente un groupe alkyle en C-C4, par réaction avec un alcool alipha- tique en C1-C4, par exemple le méthanol, en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux, à une tempé- rature de 0 à 600 C, puis on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec une diamine de formule générale (VIII), dans laquelle R6 représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe tertiobutyloxycarbonyle, dans un alcool aliphatique par exemple le méthanol ou le n-butanol, à une température de 0 à 100 C, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle R6 représente un groupe tertiobutyloxycarbonyle. Pour préparer les composés de formule générale (Ib) dans laquelle R6 représente un groupe 4-carbamoylpyrimidin-2-yle- ou 5-carbamoylpyrazin-2-yle, on déprotège le composé précé- demment obtenu selon une méthode connue, par exemple par l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, pour obtenir le composé de formule générale (Ib) o R6 représente l'hydrogène, et l'on fait réagir ce dernier avec le 2-chloro- pyrimidine-4-carboxamide o le 2-chloropyrazine-5-carbox- amide, dans un solvant aprotique par exemple le N,N-diméthyl- formamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 40 C. Les amines de formule générale (II) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans Bull. Soc. Chim. (1959) 839- 849 dans le cas des phénoxyalkyamines; J. Med. Chem. (1987) 30(1) 222- 5 et brevet DE-2737630 dans le cas des phénoxyméthylpipéridines. Le réactif halogéné de formule générale (III) est soit dispo- nible dans le commerce quand R3 et R7 forment ensemble un groupe phtalamido, soit, quand R3 représente H ou CH3, peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet FR-2656609. Le 2-chloropyrazine-5-carboxamide de formule (VI) peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans J. Het. Chem. 1974, 11, 607-610, Agric. Biol. Chem. 1982, 46(8), 2169-2172, Coll. Czech. Chem. Comm. 1990, 50, 2493-2501 et Coll. Czech. Chem. Comm. 1972, 37, 862-867. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet FR-2656609. Les diamines monoprotégées de formule générale (VII) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans Synthesis (1990) 366-368. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres cor- respondent à ceux de la première colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n l). (E)-But-2-ènedioate de 2-[[3-[(2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]- méthylamino]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). 1.1. N-[2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]-N-méthyl-N'-(triphénylmé- thyl)propane-1,3-diamine. Dans un ballon tricol de 500 ml, on introduit sous argon, 8,05 g (0,0370 mole) de chlorhydrate de N-méthyl-2-(2-mé- thoxyphénoxy)éthylamine, 15,5 g (0,0407 mole) de N-triphényl- 3-bromopropylamine, (0,0925 mole) de carbonate de potassium et 75 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange pen- dant 15,5h à 90 C. On traite le mélange réactionnel par un mélange d'eau et de glace et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 18,2 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 13,7 g d'huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. N- [2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl]-N-méthylpropane-l,3- diamine. Dans un ballon de 1 1, on introduit 12,9 g (0,0268 mole) de N-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]-N-méthyl-N'-(triphénylméthyl)- propane-1,3-diamine et 250 ml de méthanol. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 15 mn, en refroidissant par un mélange d'eau et de glace. On laisse 5 revenir le mélange à la température ambiante, puis le porte à la température du reflux pendant 7, 5h. On concentre le mélange à sec, reprend le résidu dans de l'éthanol et con- centre à nouveau. On reprend le résidu à l'eau, on alcalinise le mélange, on reprend l'huile surnageante avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther diéthylique. On traite ensuite la phase aqueuse acide avec de la soude jusqu'à pH basique et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 5,6 g d'une huile jaune qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.3. (E)-But-2-ènedioate de 2-[[3-[[2-(2-méthoxyphénoxy)- éthyl]méthylamino]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide. Dans un ballon de 250 ml on introduit, sous argon, 5,0 g (0,021 mole) de N-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]-N-méthylpro- pane-1,3-diamine, 3,3 g (0,021 mole) de 2-chloropyrazine-5- carboxamide, 100 ml d'acétonitrile et quelques cristaux d'iodure de sodium. On ajoute 2,9 g (0,021 mole) de carbonate de potassium et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant 30h. On refroidit à température ambiante, on collecte le précipité par filtration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichloro- méthane/méthanol de 100/0 à 90/10. On recristallise le solide obtenu dans l'acétonitrile et on obtient 2,82 g (0,00785 mole) de base. On prépare le fumarate à partir de 2,82 g de base dissous dans 50 ml de méthanol, par addition de 0,91 g (0,00785 mole) d'acide fumarique en solution dans 50 ml de méthanol. On concentre la solution sous pression réduite et on recristal- lise dans l'éthanol. On obtient 3,32 g de solide blanc. Point de fusion: 161-163 C. Exemple 2. (Composé n 3) Chlorhydrate de 2-[[3-[4-[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)phéno- xy]méthyl]pipéridin-l-yl]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). 2.1. 2-[3-[4-[[5-Méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]- pipéridin-l-yl]propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)-dione. On fait réagir 11,35 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 4-[[5- méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pipéridine, 10,72 g (0,04 mole) de 2-(3-bromopropyl)-lH-isoindole-l,3(2H)-dione et 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium dans 113 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3h à C. On le verse dans de l'eau glacée. On extrait la solu- tion à l'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On utilise le produit obtenu tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 4-[[5-Méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pipéri- dine-l-propanamine. On fait réagir 17,35 g (0,04 mole) de 2-[3-[4-[[5-méthyl- 2-(1-méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pipéridin-1-yl]propyl]- lH-isoindole-l,3(2H)-dione dans 340 ml d'éthanol avec 3,9 ml (0,08 mole) d'hydrate d'hydrazine. On chauffe le mélange à la température du reflux pendant 3h. On filtre, en rinçant le solide avec un peu d'éthanol, on concentre le filtrat et on le reprend dans de l'éther diéthylique. On élimine à nouveau un insoluble par filtration et on concentre à nouveau le filtrat. On réunit les insolubles dans un ballon et on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau. Tout en agitant on porte au reflux pendant 2h. On laisse refroidir, on élimine l'insoluble par filtration, on rince avec de l'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, et on extrait trois fois à l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on la con- centre sous pression réduite. On obtient un composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. Chlorhydrate de 2-r[3-[4-[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)- phénoxy]méthyl]pipéridin-l-yl]propyl]amino]pyrazine-5- carboxamide (1:1). On fait réagir 7,45 g (0,0245 mole) de 4-[[5-méthyl-2-(1- méthyléthyl)phénoxy]méthyl]pipéridine-l-propanamine, 3,86 g (0,0245 mole) de 2-chloropyrazine-5-carboxamide et 3,38 g (0,0246 mole) de carbonate de potassium dans 100 ml d'acéto- nitrile. On chauffe le mélange pendant 28h à la température du reflux puis on laisse refroidir à température ambiante et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le solide obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/- méthanol de 100/0 à 80/20. On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle et on obtient 1,07 g (0,0025 mole) de base. On prépare le chlorhydrate à partir de 1,07 g de base en solution dans 20 ml de propan-2-ol, par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique 0,1N dans le propan-2-ol, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans le propan-2-ol pour obtenir finalement 0,7 g de solide blanc. Point de fusion: 218-220 C. Exemple 3 (Composé n 5) (E)-but-2-ènedioate de 2-[[2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]éthyl]amino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). 3.1. 2-[4-(2-Méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]-N-(triphényl- méthyl)éthanamine. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 10 g (0,273 mole) de 2-bromo-N-(triphényl- méthyl)éthanamine, 200 ml d'acétonitrile, 5,15 g (0,0273 mole) de l-(2méthoxyphényl)pipérazine, 5,6 g de carbonate de potassium anhydre, quelques grains d'iodure de sodium, et 1 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 15h, on évapore les solvants, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile visqueuse qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane. On isole 9,24 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2. 2-[4-(2-Méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]éthanamine, tri- chlorhydrate. On dissout 9,24 g de 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-N- (triphénylméthyl)éthanamine dans 400 ml de méthanol et, après homogénéisation, on fait passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 10mn. On collecte le précipité, on le rince au méthanol et on le sèche sous vide. On obtient 5,33 g de solide blanc. 3.3. (E) but-2-ènedioate de 2-[[2-[4-(2-méthoxyphényl)pipé- razin-1-yl]éthyl]amino]pyrazine-5-carboxamide. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 5,7 g (0,0242 mole) de 2-[4-(2-méthoxy- phényl)pipérazin-l-yl]éthanamine, 3,82 g (0,0242 mole) de 2chloropyrazine-5-carboxamide, 200 ml d'acétonitrile et 3,35 g (0,0242 mole) de carbonate de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 22h, on le laisse refroidir, on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol de 100/0 à /15, et on recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,96 g (0,0027 mole) de base. On prépare le fumarate à partir de 0,96 g de base en solution dans 50 ml de méthanol et de 0,31 g (0,0027 mole) d'acide fumarique en solution dans 50 ml de méthanol. On concentre le mélange sous pression réduite et le produit cristallise. On obtient 0,97 g de solide blanc. Point de fusion: 220-222 C. Exemple 4 (Composé n 12) (E)-but-2-ènedioate de 2-[[3-[4-(2-cyclopropylphényl)pipéra- zin-l-yl]propyl]méthylamino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). 4.1. 3-[4-(2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-yl]-N-méthylpro- panamine, trichlorhydrate. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 9,0 g (0,0444 mole) de 1-(2-cyclopropyl- phényl)pipérazine, 200 ml de diméthylformamide, 17,5 g (0,0444 mole) de 3-bromo-N-méthyl-N-(triphénylméthyl)propan- amine et 9 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange trois fois pendant 6h à 96 C. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,17 g de 3-[4-(2-cyclopropylphényl)pipérazin-l-yl]-N-méthyl-N-(tri- phénylméthyl)propanamine sous forme d'huile qu'on dissout dans 200 ml de méthanol, on y fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 10mn, on concentre le mélange, on le laisse reposer 2 jours et on sépare le précipité par filtration. On obtient 2,94 g de composé. 4.2. (E)-but-2-ènedioate de 2-[[3-[4-(2-cyclopropylphényl)- pipérazin-1-yl]propyl]méthylamino]pyrazine-5-carbox- amide (1:1). Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 3,77 g (0,0138 mole) de 3-[4-(2-cyclopro- pylphényl)pipérazin-l-yl]-N-méthylpropanamine, 2,17 g (0,0138 mole) de 2chloropyrazine-5-carboxamide, 1,9 g (0,0138 mole) de carbonate de potassium et 100 ml d'acétonitrile, et on chauffe le mélange au reflux pendant 18h, on le laisse re- froidir, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol de /0 à 90/10. On recristallise le solide obtenu dans l'acé- tate d'éthyle, et on obtient 2,37 g (0,006 mole) de base. On prépare le fumarate à partir de 2,37 g de base en solution dans 50 ml de méthanol et de 0,7 g (0,006 mole) d'acide fumarique en solution dans 50 ml de méthanol. On concentre le mélange sous pression réduite et le produit cristallise. On obtient 1,7 g de solide blanc. Point de fusion: 184-186 C. Exemple 5 (Composé n 10). (E)but-2-ènedioate de 2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pi- pérazin-1-yl]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). 5.1. 2-[3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro- pyl)-lHisoindole-l,3(2H)-dione. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 17,16 g (0,05236 mole) de (E)-but-2-ènedioate de 1-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipéra- zine (1:1), 14,04 g (0,05236 mole) de 2-(3-bromopropyl)- 1H-isoindole-1,3(2H)-dione, 7,24 g (0,05236 mmole) de carbo- nate de potassium en suspension dans 150 ml de diméthylform- amide, et on chauffe le mélange pendant 4h à 90 C. On verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). On lave la phase organique à l'eau (3 x 150 ml) puis on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore les solvants sous pression réduite. On recristallise le résidu brut dans l'éther diéthy- lique et on obtient 14,7 g de solide. Point de fusion: 130-131 C. 5.2. 3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propan- amine. Dans un ballon de 1 1, on place 19,7 g (0,05105 mole) de 2- [3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propyl)-lH- isoindole-l,3(2H)-dione en solution dans 300 ml d'éthanol puis on additionne 5,11 g (0,1021 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à la température de reflux pendant 4h. On évapore le solvant sous pression réduite puis on ajoute au résidu brut 100 ml d'eau et 17 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à nouveau à la température de reflux du solvant pendant 3h. On sépare l'insoluble par filtration, on basifie le filtrat avec de la soude à 30%, puis on extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre puis on évapore les solvants sous pression réduite pour obtenir 13,76 g d'huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 5.3. (E)-but-2-ènedioate de 2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphé- nyl)pipérazin-l-yl]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide (1:1). Dans un ballon de 500 ml, on introduit 13,67 g (0,04817 mole) de 3-[4(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propanamine, 8,65 g (0,062 mole) de carbonate de potassium, et 7,59 g (0,04817 mmole) de 2-chloropyrazine-5-carboxamide en suspen- sion dans 200 ml de diméthylformamide, et on agite le mélange à température ambiante pendant 48h. On évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par recristallisation dans l'acétate d'éthyle et on obtient 12,6 g de base. On prépare le fumarate à partir de 1,58 g (0,0039 mole) de base dans 50 ml d'éthanol et de 0,47 g (0,0039 mole) d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. On concentre le mélange et on recristallise le produit dans un mélange méthanol/éthanol. On obtient finalement 1,08 g (0,00207 mole) de solide blanc. Point de fusion: 219-223 C (décomposition). Exemple 6 (Composé n 13) [2-[[[2-[[3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]pro- pyl]amino]pyrazin-5-yl]carbonyl]amino]éthyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle. 6.1 2-[ [3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrazine-5-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 9,7 g (0,024 mole) de 2- [[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl]ami- no]pyrazine-5-carboxamide dans 400 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe, à la température du reflux du méthanol pendant 5h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de dichlorométhane et on refroidit à 0 C. On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/0) puis recristallisa- tion dans du cyclohexane, on isole 8,47 g (0,020 mole) de composé. Point de fusion: 120-122 C. 6.2 [2-[[[2-[[3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]propyl]amino]pyrazin-5-yl]carbonyl]amino]éthyl]car- bamate de 1,1-diméthyléthyle Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 4 g (0,0095 mole) de 2- [[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propyl]ami- * no]pyrazine-5-carboxylate de méthyle et 3,05 g (0,02 mole) de (2aminoéthyl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 10 ml de propan-2-ol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 jours. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant dichlo- rométhane/méthanol de 100/0 à 90/10) pour obtenir une huile jaune qui cristallise par trituration dans l'éther diéthyli- que. On isole finalement 1,5 g (0,00274 mole) de composé. Point de fusion: 159-161 C. Exemple 7 (Composé n 14). N-(2-Aminoéthyl)-2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipéra- zin-l-yl]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide. Dans un ballon de 0,25 1, on introduit 2 g (0,00365 mole) de [2-[[[2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrazin-5-yl]carbonyl]amino]éthyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 10 ml d'eau puis, goutte à goutte 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange à 0 C avec un mélange glace/sel/eau, on ajoute par portions de la soude à 30% jusqu'à pH basique. On extrait au dichloromé- thane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 1,32 g (0,00295 mole) de solide amorphe. Point de fusion: 45-55 C. Exemple 8 (Composé n 15). N-[2-[[4-Aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2-[[3- [4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]propyl]amino]py- razine-5-carboxamide Dans un ballon de 0,25 1, on introduit 1,32 g (0, 00295 mole) de N-(2-Aminoéthyl)-2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipé- razin-l-yl]propyl]amino]pyrazine-5-carboxamide, 0,5 g (0,00317 mole) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 0,6 g (0,00434 mole) de carbonate de potassium dans 50 ml de dimé- thylformamide et on chauffe à 40 C pendant 40h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol de 98/2 à 80/20. Apres recristallisation dans l'acétonitrile on obtient finalement 0,99 g (0,00174 mole) de composé. Point de fusion: 197-199 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N N g I) 2 Rn R / Nos (CH2) "'(-N r R5 N -NRIR2 R3 R4 R5n Sel F (O C) 1aO >HHH H 1 fum. 161-163 2 Ci OsCH3H H H 1 fumn. 153-155 CH3 3 H I H H H 1 HCl 218-220 3 " H30 CH3 N4N H H H 1 fum. 210-214 (d) a.. CH3 S N, H H H 0 fu m. 220-222 H H H O fum. 220-222 No -NR1R2 R3 R4 R5 n Sel F ( C) 6 â H H H i fum. 224-226 7 â S i CH3 H H 1 fum. 186-188 8 Ia N H H H 3 fum. 166-168 CH3 0N CH3 9 N H H H 1 fum. 210-212 1H N, - CH3 CiIaN H H H 1 fum. 219-223 (d) i1 \ H;HH H 1 fum. 177-179 N N,( 12 N CH3 H H 1 gum. 184-186 N, cl'/-C N -NRIR2 R3 R4 R5 n Sel F ( C) s, CH OHa H C H 13 Ci N H H -1 - 159---161 c, '"'%." H -LNH H N., 14 c, / N' H H /sH2 1 - 45-55 N., CI N H H A NNz 1 - 197-199 16 H H N2 1 - 194- 196 c,. N/ H Légende Dans la colonne "Sel", "fum." désigne un (E)-but-2ênedioate (1:1) (fumarate), "HCl" désigne un chlorhydrate (1:1) et "-" désigne un composé à l'état de base. Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs al-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin mâle adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont compris entre 7 et 10. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so- dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale parstimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à30 étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 Mg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul de la DIm, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DI50 des composés de l'invention sont comprises entre 0,001 et 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a,adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impli- quant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement des troubles mictionnels de l'hypertrophie bénigne de la pros- tate, tels que la dysurie et la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous15 forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,1 à 500 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) N R - (CH2, - R R4 (I) dans laquelle n représente le nombre 0 ou 1, R1 représente un groupe méthyle, auquel cas R2 représente un groupe phénoxy(CI-C4)alkyle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes méthoxy et étho- xy), ou bien R1 et R2 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe 4-(phénoxyméthyl)pipéridin- 1-yle (dont le groupe phénoxy porte éventuellement 1 ou 2 groupes alkyles en C,-C4), ou un groupe 4-phénylpipérazin-1- yle (dont le groupe phényle porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes méthoxy et éthoxy et les groupes alkyles en Cl-C4), R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule générale NR6 H R6 étant un atome d'hydrogène, un groupe tertiobutyloxycarbo- nyle, un groupe 4-carbamoylpyrimidin-2-yle ou un groupe 5- carbamoylpyrazin-2-yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule générale (II) (Il) R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) éventuellement sous forme de sel, avec un réactif halogéné de formule générale (III) (III) (H2>) R (dans laquelle Y représente un atome d'halogène, n est tel que défini dans la revendication 1, et soit R3 est tel que défini dans la revendication 1 et R7 représente un groupe triphénylméthyle, soit R3 et R7 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe phtalimido) dans un solvant aprotique, en présence d'une base minérale, à une température de 40 à 80 C, obtenant ainsi une diamine de formule générale (IV) Rt & (IV) Rj- ' (CHI2) R7 dont on déprotège l'alkylamine terminale: dans le cas o R7 est un groupe triphénylméthyle, on effectue un traitement à l'acide chlorydrique gazeux dans un alcool aliphatique, à une température de 0 à 60 C; dans le cas o R3 et R7 forment ensemble un groupe phtalimido, on effectue un traitement avec l'hydrazine, obtenant ainsi une amine de formule générale (V) 1 ( N /NH (V) 2,N- (cH2)n que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrazine-5-carboxamide dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 40 C, obtenant ainsi un dérivé de 2-aminopyrazine-5-carboxamide de formule générale (Ia) 5. N.. N. n once,N ((VIIII) H2Ns -N.NR6 (VIII) H (dans laquelle R% représente un groupe tertiobutyloxycarbo- nyle) dans un alcool aliphatique, à une température de 0 à 100 C, obtenant ainsi un composé de formule générale (Ib) Y Y 0 dans laquelle R6 représente un groupe tertiobutyloxycarbonyle, puis, pour préparer les composés de formule générale (Ib) dans laquelle R6 représente un groupe 4-carbamoylpyrimidin-2- yle- ou 5-carbamoylpyrazin-2-yle, on déprotège le compose précédemment obtenu par l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, pour obtenir un composé de formule générale (Ib) o R6 représente l'hydrogène, et on fait réagir ce dernier avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide o le 2- chloropyrazine-5-carboxamide, dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 400C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient. 5. Composé répondant à la formule générale (VII) Ri R3 N I 2)' (VII) -r (0R8 dans laquelle n, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rs représente un groupe alkyle en Cl-C4, à titre d'intermédiaire nécessaire dans le procédé selon la revendication 2.