Brevet FR2700544A1 — publié le 19940722

La présente invention a pour objet des dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, et les groupes (C1-C3) alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C3)alcoxy, (C1-C3) aikyl- thio, méthylsulfonyle, cyano et aminocarbonyle, Y représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C3)alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (Cl-C3)alcoxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C2)alkyle linéaire ou éventuellement ramifié ou cyclique, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un groupe méthoxy, par un groupe diméthylamino ou par un groupe phényle, soit un groupe prop-2-ényle, soit un groupe prop2-ynyle, soit un groupe phényle, ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidin-1-yle, pipéridin-l-yle, hexahydroazépine-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle, 4-méthylpipérazin-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yle, morpholin1-yle ou thiomorpholin-1-yle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Schéma Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma qui précède. On fait réagir un dérivé de 9H-imidazo(l,2-a)benzimidazole de formule générale (II) (dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis ci-dessus) avec le N,N-diméthylglyoxamide (que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacéta- mide, comme décrit dans la demande de brevet EP-251859) dans un solvant protique tel que l'acide acétique à une température de 20 à 800C. On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (III) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 800C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique, par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite), dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,Ndiméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C. On obtient ainsi un dérivé de N,N-diméthylacétamide de formule générale (Ia), qui correspond à la formule générale (I) lorsque R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle. Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 ne représentent pas chacun un groupe mé thyle, on transforme le composé de formule générale (Ia) en acide de formule générale (IV), par hydrolyse au moyen d'une base forte, par exemple la soude ou la potasse, dans un solvant protique, par exemple l'éthanol ou le 2-méthoxyéthanol, en présence d'eau. On fait ensuite réagir l'acide de formule générale (IV) avec le N,N'-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 25OC. Les composés de formule générale (IV) sont nouveaux et font partie de l'invention, à titre d'intermédiaires de synthèse du procédé illustré par le schéma qui précède. Les dérivés d'imidazo(l,2-a]benzimidazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple dans J. Net. Chem., 2, 287 (1965), Khim. Geterosikl. Soedin. 133 (1967), J. Med. Chem., 15, 923 (1972). Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses elemen- taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Exemple 1 (Composé N01) N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. 1.1 &alpha;-Hydroxy-N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz- imidazole-3-acétamide. On mélange 13,5 g (0,077 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 1,7 ml (0,019 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 125 ml d'acide acétique, et on chauffe en agitant dans un bain à 450C pendant lh. On ajoute ensuite 6,3 g (0,077 mole) d'acétate de sodium puis, après 15mn, 6 g (0,026 mole) de 2-phényl-9H-imida zo(1,2-a]benzimidazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 10h. On évapore le mélange sous pression réduite et à température inférieure à 400C, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient 6 g de composé. Point de fusion : 2150C (décomposition). 1.2 N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole 3-acétamide. On traite 6 g (0,018 mole) de a-hydroxy-N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide avec 30 ml de chlorure de thionyle dans 300 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore et on le sèche. On obtient 7,1 g de chlorhydrate de a-chloro-N,N-diméthyl 2-phényl-9H-imidazo El,2-a) benzimidazole-3-acétamide que l'on réduit au moyen de 8,3 g (0,054 mole) de Rongalites dans 300 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h. On reprend la suspension avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,35 g de composé. Point de fusion : 268-2710C (décomposition). Exemple 2 (Composé N07) N,9-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. 2.1 &alpha;-Hydroxy-N,N,9-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imida- zotl,2-a]benzimidazole-3-acétamide. On dissout 38,2 g (0,22 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 4,85 ml (0,055 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 350 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dan un bain à 45"C pendant lh. On ajoute ensuite 17,9 g (0,22 mole) d'acétate de sodium et, après 15mn, 19 g (0,073 mole) de 9-méthyl-2-(4-méthylphényl)- 9H-îmidazoEl,2-a]benzimidazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 2h30. On évapore le mélange sous pression réduite à température inférieure à 40"C, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient 21,8 g de composé. Point de fusion : 192-1930C. 2.2 N,N,9-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acétamide. On dissout 19,2 g (0,053 mole) de a-hydroxy-N,N,9-triméthyl2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 960 ml de dichlorométhane et on traite la solution avec 96 ml de chlorure de thionyle à température ambiante pendant 24h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on essore le solide obtenu, on le lave à l'éther diéthylique, et on le sèche rapidement à l'air. On obtient 21,9 de chlorhydrate de a-chloro-N,N,9-triméthyl2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol3-3-acétamide que l'on réduit au moyen de 31,1 g (0,154 mole) de Rongalites dans 960 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 36h. On lave le mélange avec une solution aqueuse à 4% de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient 14,1 g de composé. Point de fusion : 195-1960C. 2.3 Acide 9-méthyl-2- (4-méthylphényl) -9H-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acétique. On dissout 11 g (31,7 mmoles) de N,N,9-triméthyl-2-(4-méthyl- phényl) -9H-imidazo El, 2-a] benzimidazole-3-acétamide dans 330 ml de 2-méthoxyéthanol, on ajoute une solution de 6,35 g (0,159 mole) de soude en pastilles dans 44 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 10h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un léger insoluble par filtration, et on ajuste le pH du filtrat à 5 au moyen d'acide acétique. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide, on le reprend avec de méthanol, on le filtre, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous vide. On obtient 6,7 g de composé. Point de fusion : 250-254"C (décomposition). 2.4 N,9-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benz imidazole-3 -acétamide. On prépare une suspension de 1,9 g (0,006 mole) d'acide 9-méthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole3-acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, par petites portions, 1,45 g (0,009 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole sous atmosphère inerte, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2h. On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on le traite avec un excès de méthylamine sèche, et on maintient l'agitation pendant 16h à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide et on le purifie par recristallisation dans le méthanol. On obtient 1 g de composé. Point de fusion : 251-2520C. Exemple 3 (Composé N"11) 9-Ethyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole- 3-acétamide. 3.1 9-Ethyl-&alpha;-hydroxy-N,N-diméthyl-2-(4-méthylphényl)- 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. On dissout 27 g (0,145 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 4 ml (0,038 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 150 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dans un bain à 400C pendant lh. On ajoute ensuite 12,7 g (0,145 mole) d'acétate de sodium puis, après 15mn, 14 g (0,05 mole) de 9-éthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole en solution dans 100 ml d'acide acétique, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 3h. On évapore le solvant sous pression réduite et à température inférieure à 40OC, on reprend le résidu avec del'eau et du dichlorométhane, on ajuste le pH à 11 avec de l'ammoniaque, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave et on le sèche sous vide. On obtient 14,2 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2 9-Ethyl-N,N-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9X-imida- zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. On traite 14 g (0,037 mole) de 9-éthyl-a-hydroxy-N,N-dimé thyl-2- (4-méthylphényl) -9H-imidazo El,2-a) benzimidazole-3-acé- tamide avec 50 ml de chlorure de thionyle dans 500 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on le sèche rapidement et on le dissout dans 500 ml de dichlorométhane. On ajoute 24 g (0,156 mole) de Rongalites et on agite le mélange à température ambiante pendant 24h. On élimine l'insoluble par filtration, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,5 g de composé sous forme de base. Point de fusion : 900C. On en prépare le chlorhydrate au moyen d'une solution d'acide chlorhyrique 0,1N dans le propan-2-ol. Point de fusion : 247-2510C (décomposition). 3.3 Acide 9-éthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzo imidazole-3-acétique. On dissout 3,45 g (0,0096 mole) de 9-éthyl-N,N-diméthyl 2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol, on ajoute une solution de 2,2 g (0,055 mole) de soude dans 15 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 13h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un insoluble par filtration, on ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 5, on sépare le précipité par filtration, on l'essore, on le lave et on le sèche. On obtient 2,38 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 216-2180C (décomposition). 3.4 9-Ethyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazotl,2-a]benzimida- zole-3-acétamide. On prépare une suspension de 1,1 g d'acide 9-éthyl-2-(4-mé thylphényl) -9H-imidazo El, 2-aJ benzimidazole-3-acétique dans 30 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, par petites portions, 0,9 g (0,0056 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2h. On traite la solution obtenue avec un excès d'ammoniac sec, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 8h. On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par recrisatllisation dans un mélange de méthanol et de propan-2-ol. On obtient 0,77 g de composé. Point de fusion : 251-2540C (décomposition). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I). Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, et "HCl" désigne un composé à l'état de chlorhydrate. Dans la colonne "F (OC), "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Tableau 1 N X Y R1 R2 R3 Sel F ( C) 1 H H H CH3 CH3 - 268-271 (d) 2 H H CH3 H H - 238-239 3 H H CH3 H CH3 - 253-254 (d) 4 H H CH3 CH3 CH3 - 173-175 5 4-CH3 H H CH3 CH3 - 280-288 (d) 6 4-CH3 H CH3 H H - 258-260 7 4-CH3 H CH3 H CH3 - 251-252 8 4-CH3 H CH3 H CH2CH3 - 238-240 9 4-CH3 H CH3 H CH2CH2CH3 - 237-239 10 4-CH3 H CH3 CH3 CH3 - 195-196 11 4-CH3 H CH2CH3 H H - 251-254 (d) 12 4 -CH3 H CH2CH3 H CH3 HCl 235-238 (d) 13 4-CH3 H CH2CH3 CH3 CH3 HCl 247-251 (d) 14 4-CH3 H CH2C6H5 H H - 279-284 (d) 15 4-CH3 H CH2C5H6 H CH3 - 222-225 16 4-CH3 H CH2C5H6 CH3 CH3 - 189-190 17 4-CH3 H CH3 H H - 270-272 (d) 18 4-Cl H CH3 H CH3 - 252-253 19 4-Cl H CH3 CH3 CH3 - 229-229,5 20 4-SCH3 H CH3 H H - 260-263 (d) 21 4-SCH3 H CH3 H CH3 - 264-266 (d) 22 4-SCH3 H CH3 CH3 CH3 - 190,5-192 Le tableau 2 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IV), intermédiaires dans le procédé illustré par le schéma. Tous les composés sont à l'état de bases. Dans la colonne "F ( C)" "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Tableau 2 N X Y R1 F ( C ) 1' H H CH3 241-244 (d) 2' 4-CH H CH3 250-254 (d) 3' 4-CH3 H CH2CH3 216-218 (d) 4' 4-CH3 H CH2C6H5 233-239 (d) 5' 4-Cl H CH3 252-255 (d) 6' 4-SCH3 H CH3 249-252 (d) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs xl (benzodiazépiniaues de type 1) et * (benzodiazépiniques de type 2). L'affinité des composés pour les récepteurs #1 du cervelet et w2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moëlle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 minutes d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 tM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil. Les CIso des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 1000 nM. Etude de l'activité hypnotique. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocorticogramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg. Etude de l'activité anxiolytique. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris Dar électrochoc ou par inection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moëlle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites xl et w2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites w-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés hypnotiques, anxiolytiques et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, et les groupes (C1-C3) alkyle, trifluorométhyle, (Ct-C3) alcoxy, (C-C3)alkylthio, méthylsulfonyle, cyano et aminocarbonyle, Y représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C3)alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (C1-C3)alcoxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou éventuellement ramifié ou cyclique, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un groupe méthoxy, par un groupe diméthylamino ou par un groupe phényle, soit un groupe prop-2-ényle, soit un groupe prop2-ynyle, soit un groupe phényle, ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, hexahydroazépin-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle, 4-méthylpipérazin-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle, morpholin1-yle ou thiomorpholin-1-yle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 9H-imida zotl,2-a]benzimidazole de formule générale (II) (dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis dans la revendication 1) avec le N,N-diméthylglyoxamide, dans un solvant protique, à une température de 20 à 800C, puis on traite le dérivé d't-hydroxyacetamide ainsi obtenu, de formule générale (III) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 800C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium, dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 400C, pour obtenir un dérivé de N,N-diméthylacétamide de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, puis, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 ne représentent pas chacun un groupe méthyle, on transforme le composé de formule générale (Ia) en acide de formule générale (IV) par hydrolyse au moyen d'une base forte, dans un solvant protique, en présence d'eau, puis on fait réagir l'acide de formule générale (IV) avec le N,N'-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 500C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1) à une température de 0 à 250C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient.