Brevet FR2706899A1 — publié le 19941230

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R1 S N R3 (I R2 dans laquelle Ri et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe Cl-6 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C3-6 alcényle, Cl-4 alcoxyméthyle, benzyle, phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle, un groupe COOR, dans lequel R représente un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié, ou un groupe CONR'R" dans lequel R'et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié et R3 représente un groupe 2-imidazolinyle ou 4-imidazolyle. Les composés de l'invention forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. On prépare les composés de formule (I) en faisant réagir un composé de formule (II) R1 S + NN-H (II) Rz avec la 2-chlorométhylimidazoline ou le 4-chlorométhyl- 1-triphénylméthylimidazole dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence de N,N-diisopropyléthylamine, dans un bain soumis aux ultrasons. Selon l'invention, on prépare les composés de formule (II) selon les schémas réactionnels représentés dans les annexes I,II et III. D'après le procédé représenté en annexe I, on fait réagir un composé de formule générale (III) ou (IV), dans lesquelles R4 représente un groupe tosyle ou (1,1-diméthyl)éthoxycarbonyle, avec l'hydrure de bis(2méthoxyéthoxy)aluminium et de sodium dans un solvant tel que le toluène à la température de reflux ou avec les acides chlorhydrique, bromhydrique ou trifluoroacétique à une température voisine de 90 C. Les composés (III) sont obtenus par réaction d'un dérivé de formule générale (VI) avec une base forte telle le n- butyllithium dans un solvant tel le tétrahydrofuranne et à une température voisine de -70 C, suivie d'une réaction avec un halogénure R7X dans lequel R7 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n- butyle, allyle, benzyle ou méthoxyméthyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. Les composés (IV) sont obtenus par action de l'acide acétique, dans un solvant tel le chloroforme en présence de chlorure de calcium, sur un composé de formule (V), lui-même obtenu par action d'une base forte, telle le n-butyllithium, sur un composé de formule (VI), dans laquelle R4 est le groupement (1,1-diméthyl)éthoxycarbonyle, suivie d'une réaction avec l'acétone. Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R4 représente le groupement (l,l-diméthyl)éthoxycarbonyle ou le groupement tosyle, sont obtenus par action du formiate d'ammonium, en présence de charbon palladié dans un solvant tel le méthanol à une température voisine de 65 C, sur un composé de formule générale (VII) dans laquelle R5 représente un atome de brome ou de chlore. Les composés de formule (VIII) sont décrits dans la demande de brevet FR 92 14065. On peut également obtenir les composés de formule (II), selon le procédé représenté en annexe II, par action de l'acide trifluoroacétique sur le composé de formule (IX) à une température voisine de 20 C, ou de l'acide chlorhydrique gazeux sur le composé de formule (XI), dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle à une température voisine de 20 C. Le composé de formule (IX) est obtenu par action du sulfate de diéthyle sur le composé de formule (X), lui-même obtenu par réaction du composé de formule (VII) avec une base forte telle le N,N-diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel le tétrahydrofuranne suivie d'une réaction avec du dioxyde de carbone. Le composé de formule (XI) est obtenu par réaction de la méthylamine sur l'anhydride mixte formé par réaction du chloroformiate d'éthyle avec le composé de formule (XIII), protégé sur l'azote par un groupement (1,1-diméthyl)- éthoxycarbonyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 20 C. Le composé de formule (XIII) est obtenu par réaction d'une base forte, telle le n-butyllithium, sur un composé de formule (VI), dans laquelle R4 est le groupe tosyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de -70 C, suivie d'une réaction avec le dioxyde de carbone et d'une réaction de déprotection avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique. Les composés de formule générale (XII) sont obtenus par l'action de l'acide chlorhydrique gazeux sur le composé (XIII) dans l'éthanol ou l'isopropanol, à une température voisine de 70 C. On peut également obtenir les composés de formule générale (II) selon le procédé représenté en annexe III, par action de l'acide trifluoroacétique sur les composés (XVI), (XVII) et (XVIII). Le composé (XVI) est obtenu par débromation par le formiate d'ammonium, en présence de charbon palladié dans un solvant tel que le méthanol à une température voisine de 65 C, du composé (XVII), lui-même obtenu par phénylation du composé (XIX) avec l'acide phénylboronique, en présence d'un catalyseur de palladium (0) et d'une base telle que le carbonate de sodium dans un solvant tel qu'un mélange toluène-eau, à une température voisine de 90 C. Le composé (XVIII) est obtenu par monodébromation sélective du composé (XIX) à l'aide d'une base forte telle que le t-butyl-lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de -70 C, suivie d'une réaction avec l'eau. Le composé (XIX) est préparé par une méthode connue à partir du composé (VIII), lui-même décrit dans la demande de brevet FR 92 14065. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 représente le groupe 4-imidazolyle, sont obtenus par hydrolyse du composé (XIV) avec de l'acide chlorhydrique, à une température voisine de 100 C. Le composé (XIV) est obtenu par débromation du composé (XV) par action du formiate d'ammonium en présence de charbon palladié, dans un solvant tel que le méthanol à une température voisine de 65 C. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les exemples 1 à 7 concernent la préparation des composés de formule (II) selon les procédés représentés dans les annexes I à III.5 Les analyses confirment la structure des composés. Exemple 1: Bromhydrate de 1-méthyl-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3,4-c]pyrrole. 1.1 5-Tosyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 28,34 g (0,81 mole) de 1,3-dichloro-5- tosyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 800ml de méthanol, on ajoute sous atmosphère d'azote, 28 g de charbon palladié à 10% contenant 50% d'eau, puis 96 g (1,52 mole) de formiate d'ammonium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis on rajoute 28 g de charbon palladié humide et on maintient le reflux pendant 24 heures. Après filtration sur terre de diatomées, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient 16,64 g d'un solide blanc. Rendement 73%. Point de fusion: 125-127 C. 1.2 1-Méthyl-5-tosyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 3,5 g (12,5 mmoles) de 5-tosyl-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à -70 C, 9,4 ml (15 mmoles) d'une solution de butyllithium 1,6M danso de l'hexane; après 15 mn, on ajoute 1 ml (16 mmoles) de iodométhane puis on agite à température ambiante pendant 30 mn et on verse dans 200 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'hexane; après purification sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/9, on obtient 3,16 g d'un solide blanc. Rendement 86%. Point de fusion: 158-160 C. 1.3 Bromnhydrate de 1-méthyl-5,6-dihydro-4H-thièno- [3,4-c]pyrrole. On chauffe à 90 C dans un bain d'eau, pendant 3 heures, un mélange de 3,1 g (10,6 mmoles) de 1-méthyl-5-tosyl-5,6- dihydro-4Hthiéno[3,4-c]pyrrole et de 3,1 g (32,9 mmoles) de phénol dans 43 ml d'une solution à 33% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, placé dans un tube scellé. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on le verse dans 150 ml d'eau puis on l'extrait avec trois fois 150 ml d'éther diéthylique. La phase aqueuse est évaporée à siccité et le résidu lavé avec de l'acétone. On obtient 0,64 g d'un solide pâteux. Rendement 27%. Exemple 2: Trifluoroacétate de 1-(1-méthyl)éthyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 2.1 1,3-Dichloro-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. Sur une suspension de 50 g (182 mmoles) de bromhydrate de 1,3-dichloro-5, 6-dihydro-4H-thiéno-[3,4-c]pyrrole dans 500 ml de dioxanne on verse goutte à goutte, à 0 C, une solution de 61,64 g (282 mmoles) de dicarbonate de di(1,1-diméthyl)- éthyle dans 275 ml de dioxanne puis 274 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. Apres 1 heure d'agitation à la température ambiante, on filtre le précipité, on le rince avec deux fois 500 ml d'eau et on le sèche à 70 C. On obtient 51 g d'un solide blanc. Rendement 95%. Point de fusion: 112-114 C. 2.2 5-[(1,1-Diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 8,82 g (30 mmoles) de 1.3-dichloro-5-[(1,1- diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 75 ml de méthanol on ajoute 17,6 g de charbon palladié à % contenant 50% d'eau puis 41,6 g (600 mmoles) de formiate d'ammonium. On chauffe au reflux pendant 24 heures, puis on refroidit, filtre sur colonne de célite, rince avec deux fois ml de dichlorométhane et évapore à sec. Le résidu est repris avec 100 ml de dichlorométhane, filtré et évaporé à siccité. On obtient 4,54 g d'un produit huileux qui cristallise lentement. Rendement 68%%. Point de fusion: 36-38 C. 2.3 1-(2-Hydroxy-2-propyl)-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]- carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 0,7 ml (5 mmoles) de N,N-diisopropylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à 0 C, 3,15 ml (5 mmoles) d'une solution de butyllithium 1,6M dans de l'hexane; après 30 mn, on refroidit à -70 C et on ajoute une solution de 0,95 g (4,2 mmoles) de 5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]- carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 15 ml de tétrahydrofuranne; après 1 heure à -70 C, on ajoute 1,54 ml (21 mmoles) d'acétone puis on agite à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'eau puis extrait avec trois fois 30 ml de dichlorométhane; les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à siccité. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 1/4. On obtient 0,425 g d'un solide blanc. Rendement 36%. Point de fusion: 113,50C. 2.4 1-(1-Propèn-2-yl)-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 0,81 g (2,86 mmoles) de 1-(2-hydroxy-2- propyl)-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4c]pyrrole dans 60 ml de chloroforme, on ajoute 5 g35 de chlorure de calcium et 0,17 ml (3 mmoles) d'acide acétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures, filtré, lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% puis séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. On obtient 0,78 g d'un produit huileux. 2.5 1-[1-(1-Méthyl)éthyl]-5-[(1,1-diméthyl)éthoxycarbonyl]- ,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 0,78 g (2,9 mmoles) de 1-(1-propèn-2-yl)-5- [(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3,4-c]pyrrole dans 40 ml de méthanol on ajoute 3,7 g (59 mmoles) de formiate d'ammonium puis 0,9 g de charbon palladié à 10%. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 8 heures, puis filtré sur colonne de célite et évaporé à sec. Le résidu est repris avec 50 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec 20 ml d'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/4, on obtient 0,49 g d'un produit huileux. Rendement 63%. 2.6 Trifluoroacétate de 1-(1-méthyl)éthyl-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole. On agite une solution de 0,49 g (1,8 mmole) de 1-[1-(1- méthyl)éthyl]-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 0,5 ml d'acide trifluoroacétique pendant 30 mn à une température voisine de 20 C. Après évaporation du solvant, on obtient 0,51 g d'un produit huileux. Rendement quantitatif. Exemple 3: Trifluoroacétate de 1-chloro-3-carbéthoxy-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 3.1 1-Chloro-3-carboxy-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl- ,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. Dans un ballon de 250 ml, on introduit sous atmosphère d'azote, 2 g (6,8 mmoles) de 1,3-dichloro-5-[(1,1-diméthyl)- éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 48 ml de tétrahydrofuranne sec; on refroidit à -75 C et on ajoute en 30 minutes, 7,24 ml(10,9 mmoles) d'une solution 1,5 M de (1,1-diméthyl-léthyl)lithium dans du pentane. On fait ensuite passer un courant d'anhydride carbonique durant minutes, on verse le mélange à température ambiante dans ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,63 g d'un solide blanc. Rendement 31%. Point de fusion: 218 C (avec décomposition). 3.2 1-Chloro-3-carbéthoxy-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl- ,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une suspension de 0,63 g (2,07 mmoles) de 1-chloro-3- carboxy-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-15 thièno[3,4c]pyrrole dans 20 ml d'acétone, on ajoute 0,56 g (6,6 mmoles) de carbonate de potassium puis 1,6 ml (12,4 mmoles) de sulfate de diéthyle. Après une nuit à température ambiante, on filtre sur colonne de célite, on rince avec du dichlorométhane et on évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/30. On obtient 0,42 g d'un solide blanc. Rendement 60%. 3.3 Trifluoroacétate de 1-chloro-3-carbéthoxy-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. On agite une solution de 417 mg (1,26 mmole) de 1-chloro-3- carbéthoxy-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H- thiéno-[3,4-c]pyrrole dans 5 ml d'acide trifluoroacétique pendant 5 mn à la température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique puis séché. On obtient 417 mg d'un solide crème. Rendement 96%. Point de fusion: 171-172 C. Exemple 4: Chlorhydrate de 1-(N-méthylcarbamoyl)-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 4.1 1-carboxy-5-tosyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 3,5 g (12,5 mmoles) de 5-tosyl-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute, sous argon et à -70 C, 9,4 ml (15 mmoles) d'une solution de butyllithium 1,5 M dans de l'hexane. Apres5 10 minutes, le mélange est versé sur 200 g d'anhydride carbonique solide puis évaporé à sec. On ajoute 50 ml d'eau et la suspension obtenue est filtrée puis versée sur de l'acide chlorhydrique 1 M. On obtient un précipité qui est filtré et séché pour fournir 2,85 g d'un solide crème. Rendement 70%. Point de fusion: 234-236 C (avec décomposition). 4.2 Bromhydrate de 1-carboxy-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3,4-c]pyrrole. On chauffe à 60 C dans un bain d'eau, pendant 15 mn, un mélange de 0,5 g (1,54 mmole) de 1-carboxy-5-tosyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 5 ml d'une solution à 33% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, placé dans un tube scellé. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on filtre le précipité formé, on le lave deux fois avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 0,32 g de produit sous forme de bromhydrate. Rendement 83%. Point de fusion: 281,3-281,7 C. 4.3 1-Carboxy-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une suspension de 1,25 g (5 mmoles) de bromnhydrate de 1- carboxy-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 20 ml de dioxanne, on ajoute à 0 C, 3,5 ml d'hydroxyde de sodium 5 M puis une solution de 1,4 g (6,4 mmoles) de dicarbonate de di(1,1-diméthyl)]éthyle dans 5ml de dioxanne. Apres 2 heures à température ambiante, on ajoute 20 ml d'eau et on acidifie jusqu'à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2M. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis séché. On obtient 1,3 g d'un solide blanc. Rendement 93%. Point de fusion: 227 C (avec décomposition). il 4.4 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl- ,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 0,98 g (3,6 mmoles) de 1-carboxy-5-[(1,1- diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0 C, 1,1 ml (8 mmoles) de triéthylamine puis 0,4 ml (4,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après 1,5 heure, on filtre le précipité formé. On refroidit le filtrat à 0 C et on ajoute 7,5 ml d'une solution saturée de méthylamine dans du chloroforme. Après une nuit à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu trituré avec 15 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%. Le précipité formé est lavé à l'eau puis séché pour fournir 0,36 g d'un solide blanc. Rendement 35%. Point de fusion: 160,8-162,8 C. 4.5 Chlorhydrate de 1-(N-méthylcarbamoyl)-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole. On agite pendant 5 mn, une solution de 0,3 g (1,06 mmole) de 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3M dans l'acétate d'éthyle. Le précipité formé est filtré et séché. On obtient 0,15 g d'un solide blanc. Rendement 65%. Exemple 5: Chlorhydrate de l-carbéthoxy-5,6-dihydro-4H- thiéno-[3,4-c]pyrrole. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique dans une suspension de 3, 3 g (13,2 mmoles) de bromhydrate de 1-carboxy-5,6-dihydro-[3,4-c]pyrrole dans 75 ml d'éthanol au reflux pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu trituré avec deux fois 20 ml d'éther diéthylique. On obtient 2,46 g d'un solide beige. Rendement 80%. Point de fusion: 163 C (avec décomposition). Exemple 6: Trifluoroacétate de 1-bromo-3-phényl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 6.1 1,3-Dibromo-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. Sur une suspension de 1 g (2,74 mmoles) de bromhydrate de 1,3-dibromo-5,6-dihydro-4H-thiéno-[3,4-c]pyrrole dans 6,5 ml de dioxanne, on verse goutte à goutte et à 0 C, une solution de 0,9 g (4,12 mmoles) de dicarbonate de di(1,1-diméthyl)- éthyle dans 3,5 ml de dioxanne puis 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on filtre le précipité, on le rince avec deux fois 5ml d'eau et on le sèche à 70 C. On obtient 0,95 g d'un solide blanc. Rendement 91%. Point de fusion: 144-145 C. 6.2 1-Bromo-3-phényl-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 3,2 g (8,3 mmoles) de 1,3-dibromo-5-[(1,1- diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 45 ml de toluène, on ajoute 0,91 g (7,5 mmoles) d'acide phénylboronique, 0,209 g (0,38 mmol) de dibenzylidèneacétone palladium(0), 0,397 g (1,5 mmol) de triphénylphosphine et 7,5 ml (15 mmoles) d'une solution de carbonate de sodium 2M. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5,5 heures puis refroidi. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 5/95. On obtient 0,98 g d'un solide blanc. Rendement 34%. Point de fusion: 139-1400C. 6.3 Trifluoroacétate de 1-bromo-3-phényl-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole. A 0,98 g (1,32 mmole) de 1-bromo-3-phényl-5-[(1,1-diméthyl)- éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole, on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 10 minutes à la température ambiante, le solvant est évaporé à sec. On ajoute 5 ml de toluène et on évapore à sec. Le résidu est trituré avec 5 ml d'éther diéthylique, filtré et séché. On obtient 0,95 g d'un solide jaunâtre. Rendement 91%. Exemple 7: Trifluoroacétate de 1-phényl-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole. 7.1 1-Phényl-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro- 4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. A une solution de 0,5 g (1,32 mmole) de 1-bromo-3-phényl-5- [(1,1-diméthyl)éthoxy]carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3,4-c]pyrrole dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à -70 C, 1,3 ml (1,95 mmole) d'une solution de [1-(1,1- diméthyl)éthyl]lithium 1,5 M dans du pentane. Après 10 minutes à -70 C, on ajoute 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis, à la température ambiante on ajoute ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On obtient 0,4 g d'un produit huileux avec un rendement quantitatif. 7.2 Trifluoroacétate de 1-phényl-5,6-dihydro-4H-thiéno- [3,4-c]pyrrole. A 0,47 g (1,56 mmole) de 1-phényl-5-[(1,1-diméthyl)éthoxy]- carbonyl-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole, on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 10 minutes à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu trituré avec 5 ml d'éther diéthylique. On obtient 410 mg d'un solide crème. Rendement 87%. Exemple 8: Dichlorhydrate de 1,3-dibromo-5-[(1H-imidazol-4- yl)méthyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 8.1 1,3-Dibromo-5-[(1-triphénylméthyl-lH-imidazol-4- yl)méthyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. Dans un ballon de 50 ml, on introduit 1,5 g (4,1 mmoles) de bromhydrate de 1,3-dibromo-5,6-dihydro-4H-thiéno-[3,4-c]- pyrrole, 2,12 g (5,9 mmoles) de 1-triphénylméthyl-4- chlorométhylimidazole, 30 ml de diméthylformamide et 1,54 ml (9 mmoles) de diisopropyléthylamine. On soumet le mélange réactionnel aux ultrasons pendant 2 heures puis on le verse sur de la glace. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, repris avec 50 ml d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/1. On obtient 0,8 g d'un solide blanc. Rendement 32%. 8.2 Dichlorhydrate de 1,3-dibromo-5-[(1H-imidazol-4- yl)méthyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. On chauffe au reflux pendant 1 heure, une suspension de 0,7 g (1,15 mmole) de 1,3-dibromo-5-[(1-triphénylméthyl-lH- imidazol-4-yl)méthyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 14 ml d'acide chlorhydrique 2M. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec de l'acétate d'éthyle puis évaporées à siccité pour fournir 0,45 g d'un solide marron qui est cristallisé dans de l'isopropanol. On obtient 0,082 g d'un solide crème. Rendement 17%. Point de fusion: 221 C (avec décomposition). Exemple 9: Dichlorhydrate de 5-[(lH-imidazol-4-yl)méthyl]- 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. 9.1 5-[(1-Triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)méthyl]-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,88 g (1,45 mmole) de 1,3-dibromo-5-[(l-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)méthyl]- ,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et 70 ml de méthanol. A la suspension obtenue, on ajoute 1,83 g (29 mmoles) de formiate d'ammonium et 0,6 g de charbon palladié à 10%. Le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures puis refroidi et filtré sur célite. Le résidu est lavé avec deux fois 10 ml de dichlorométhane et les filtrats sont évaporés à siccité. On obtient 0,34 g d'un solide qui est purifié par chromato- 10 graphie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant dichlorométhane/méthanol 29/1. On obtient 0,14 g de composé avec un rendement de 23%. 9.2 Dichlorhydrate de 5-[(1H-imidazol-4-yl)méthyl]-5,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole. On dissout 0,14 g (0,3 mmole) de 5-[(1-triphénylméthyl-lH- imidazol-4-yl)méthyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole dans 1 ml d'éthanol puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2M et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré et le filtrat est lavé avec deux fois 1 ml d'acétate d'éthyle puis évaporé à sec. Le résidu est dissous dans 2 ml de méthanol et décoloré par du charbon actif puis recristallisé dans de l'isopropanol. On obtient25 0,075 g de solide blanc crème avec un rendement de 86%. Point de fusion: 260 C. Les composés de l'invention sont rassemblés dans les tableaux I et II avec leurs caractéristiques physiques. R1 N R2 H R2 (I) TABLEAU I nO R1 R2 PF ( C) 1 CH3 H 208-210 (d) 2 CH2CH3 H 207-208 (d) 3 (CH2)2CH3 H 186-189 (d) 4 (CH2)3CH3 H 196-198 (d) CH(CH3) 2 H 213 6 CH2CH=CH2 H > 270 (d) 7 O-% H 196-199 (d) 8 Br H 211-213 (d) 9 Br 245-247 H 209 (d) 11 CH20CH3 H > 270 (d) 12 C02C2H5 H 171-174 (d) 13 C02iC3H7 H 179-181 (d) 14 C02 C2H5 Cl 213-215 CONHCH3 H 220 (d) Ri s N/\ X NH,2HCI R2 (I) TABLEAU II n R1 R2 PF ( C) 16 H H 260 (d) 17 Br Br 221 (d) 18 Les composés de l'invention présentent une activité pharmacologique a2-antagoniste et ont été testés dans différents essais biologiques. 1. Antaqonisme des effets de la clonidine sur le vas deferens de rat. Cette détermination a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nanomoles de prazosine et de une micromole de cocaïne selon la méthode décrite par G.M. Drew dans European Journal of Pharmacology, 42, 123-130, (1977). Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6,5 et 9,4. 2. Antagonisme de la liaison de la 3H-clonidine sur les récepteurs a2-adrénerqiaues. Le test est réalisé sur une préparation de membranes de cerveau de rat, selon la méthode décrite par D.A. Greenberg et al. dans Life Sci. 19, 69, (1976). Après 30 mn d'incubation en présence de clonidine tritiée (0,05 à 7 nmole/l), on filtre et on procède au comptage de la radioactivité du résidu selon la méthode de P.B.M.W.M. Timmermans et al., décrite dans European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981). * Les concentrations inhibitrices 50 des composés de l'invention sont comprises entre 0,02 et 3,02 gmole/l. Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a2. Les composés de l'invention peuvent être utilisés, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, pour le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hypotension, de l'iléum paralytique post-opératoire et/ou de l'asthme. Les composés de l'invention présentent également une activité a1agoniste, mise en évidence par des essais biologiques sur l'artère pulmonaire isolée de lapin. Ces essais ont été réalisés dans les conditions suivantes: des lapins (Fauve de Bourgogne), pesant 2 à 3 kg, ont été assommés et saignés, puis leurs artères pulmonaires ont été prélevées, disséquées et découpées en bandelettes d'environ 1,2 à 2 mm de large et 20 mm de long. Ces bandelettes de tissu vasculaire ont été plongées dans une solution physiologique (composition, exprimée en mmol./l:10 chlorure de sodium 137; chlorure de potassium 2,7; chlo- rure de calcium 1,8; dihydrogénophosphate de sodium 0,4; hydrogénocarbonate de sodium 11,9; hexahydrate de chlorure de magnésium 1,1; dextrose 5,9; sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique 0,027 et acide ascorbique 0,057), oxygénée avec un mélange de 95% d'oxygène et de 5% de gaz carbonique et maintenue à une température de 37 C. Elles ont ensuite été soumises, pendant 4 h, à une traction de 4 g, réduite à 2 g juste avant le début de l'expérience. On a alors contracté le tissu avec le composé à étudier et on a enregistré la tension résultante à l'aide d'un polygraphe Grass, modèle 7D et un transducteur de force. On a tracé deux courbes concentration- effet, avec des concentrations cumulatives de composé (de 100 nmol./l à 3 mmol./l) puis on a ajouté dans le bain, un a1-antagoniste, l'alfuzosine, à la concentration de 1 gmol./l, laissé en contact avec le tissu pendant 30 mn. Une autre courbe concentration-effet a alors été tracée et comparée avec la seconde courbe de contrôle. L'effet a1-agoniste est mesuré par la concentration provoquant une contraction égale à 50 % de l'effet maximal. Pour les composés de l'invention, cette concentration varie entre 1,3 et 2,6 gmol./l. Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés agonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'incontinence urinaire. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée, en association avec tout excipient approprié, pour l'administration par voie orale ou parentérale; par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de solutions, etc..; La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale. Annexe I R5 S>N-H R5 = CI, Br SN--H R5 (VIII) (vm) R5 Rs S I1N-R4 R4= H3C-- - SO2. t-BuCO2 R5 (VII) NH4 HCO2 Pd/C SJIIZN-R4 (VI) I R6 = n -C4H9, t-C4H9, (i -C3H7)2N 1)R6Li Il> R6Li1)P t R R7 = CH3, C2H5, n -C3H7. n -C4H9., 1) Ru/ 2) o= 1 2) R7XCH2=CHCH2. PhCH2, CH3OCH2 X = CI, Br, I S N-R4 S N-R4 Br, HO R4 = CO2t-Bu R7 () (CH3OCH2CH20)2AINaH2 1) CH3CO2H. CaCI2 Hr02 2) NH4HCO2, Pd/C R1 / \ CF3CO2H S/ S -N-R4 S N-H R2' (IV) | R3CH2CI R3 = q SI N R3 R2 (1) Annexe Il CI S> ci (Vil) 1) RsLi NH4HC02 2) C02 PdNH CI > H02C R4 = CO2t-Bu (V) R4 = Tosyle (x) (VI) I 1) R6Li Et2SO4 2) CO2 3) HBr CI S N- R4 t> CS N-H EtO2C (IX) HO2C XII) 1) (t-BuOCO)20 OH R = C2H5 i-C3H7 2) CICO2Et, Et3N HCI 3) MeNH2 CF3C02H s N-R4 H3CHNOC (Xl) R802C (XII) |HCI R1 S> N-H R2 (I1) R3CH2CI N H R, R2 (1 (I) Annexe 111 Br Sg>N-H Br (VIII) BBr 8,, CPh3 BrBr -,CPh3 S9 SNCO2t-BuS N Br Br (xIX) (XV) 1) t-BuLl PhB(OH)2 NH4CO2 S"N-CO02t-Bu - C02he NH4HC02. Br PhB S XN-CO2t-Bu ' SN R R3= (XVIII) (XVII) (XIV) Pd/C Rs s CO2t --BU > ' R3R3 N Ph (XVI)l CF3CO2H S XN-H NH R N R3 R3 = R2 R2 H (il) (1) Revendications 1. Dérivés de pyrrole de formule générale (I) R1 s N> R3 (I) R2 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe C1-6 alkyle linéaire ou ramifié, un groupe C3-6 alcényle, C1-4 alcoxyméthyle, benzyle, phényle,15 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle, un groupe COOR, dans lequel R représente un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié, ou un groupe CONR'R" dans lequel R'et R" représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un20 groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié.et R3 représente un groupe 2-imidazolinyle ou 4-imidazolyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente un groupe 2- imidazolinyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R1 S N-H (II) R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, avec la 2-chlorométhylimidazoline, dans un solvant tel que la diméthylformamide, en présence de N,N- diisopropyléthylamine,dans un bain soumis aux ultrasons. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente un groupe 4- imidazolyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis5 comme dans la revendication 1, avec le 1-(triphénylméthyl)- 4(ou 5)-chlorométhylimidazole, dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence de N,N-diisopropyléthylamine, dans un bain soumis aux ultrasons, et que l'on hydrolyse le composé obtenu, avec de l'acide chlorhydrique, à une température d'environ 100 C. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.