Brevet FR2706452A1 — publié le 19941223

PROCEDE DE PREPARATION D'INTERMEDIAIRES DES VITAMINES A, E ET DES CAROTENOIDES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'intermédiaires des vitamines A, E et des caroténoides. Ce procédé consiste à faire réagir un dérivé allylique avec un halogénure vinylique en présence d'un catalyseur à base de palladium. La présente invention consiste à faire réagir un dérivé allylique de formule (I) suivante: B RA [I) A dans laquelle: - A représente un groupe hydroxyle, l'oxygène ou une liaison avec B - B représente un groupe méthyle ou méthylène ou une liaison avec A, - R représente un groupe alkyle ou l'un des motifs suivants: CH3 -- dans lesquels n est un nombre entier supérieur ou égal à O et inférieur ou égal à 4, la ligne discontinue pouvant représenter une double liaison avec un halogénure vinylique de formule (II) suivante: x1, z (Il) Xa: =CH-CH2-C = CH X CH3 en présence d'un catalyseur à base de palladium. On obtient des composés répondant à la formule générale HI suivante: B R Z (111) A n' qui, après mise en contact avec un acide protique permettent d'accéder aux intermédiaires aldéhydiques des vitamines A, E ou des caroténolides de formule: B R /E.CHO Les acides aprotiques sont choisis notamment parmi l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, perchorique ou paratoluènesulfonique. Parmi les composés de formule (I) on peut citer à titre non limitatif: le vinyl 13 ionol - le nérolidol, - le méthyI-2 butène-3 ol-2 - le myrcène - le linalol - la méthylvinylcétone Parmi les composés de formule (II) on peut citer à titre non limitatif: - 1'iodo-1 diéthoxy-4,4 méthyl-2 butène-1 - le bromo-1 diéthoxy-4,4 méthyl-2 butène- I - le chloro-1 diéthoxy-4,4 méthyl-2 butène-1 - le diiodo-1, 8 diméthyl-2,7 octatriène-1,4,7 La réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'une base. Cette base est choisie notamment parmi les carbonates d'argent ou de thallium ou les sels d'argent ou de thallium d'un acide organique, lorsque dans la formule (1I) X représente l'iode. Cette base est choisie notamment parmi les carbonates ou les acétates alcalins ou alcalinoterreux lorsque dans la formule (11) X représente le brome. Le catalyseur à base de palladium peuvent être choisis parmi les sels de palladium tels que le chlorure, l'acétate ou un complexe palladium zérovalent. Dans le cas o dans le composé de formule (II) X représente le brome, on préfère utiliser un catalyseur à base d'une phosphine monodentate ou bidentate telle que la triphénylphosphine, une tritolylphosphine, une tris-p-méthoxyphénylphosphine, une diméthylaminophénylphosphine, les bidiphénylphosphinyl-1,2 cyclobutane et 1,4 butane. Le solvant de réaction est choisi parmi notamment les solvants polaires protiques ou aprotiques tels que l'eau, le diméthyl formamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxide, le diméthylacétamide, le benzonitrile, l'acétonitrile, un alcool. Les intermédiaires de formule (II) sont des intermédiaires nouveaux lorsque X représente l'iode, ils sont revendiqués en tant que tels pour la préparation des vitamines A et E. Les intermédiaires de formule (II) sont des intermédiaires nouveaux lorsque X représente l'iode, ils sont revendiqués en tant que tels pour la préparation des vitamines A et E. L'intermédiaire de formule: est également revendiqué comme intermédiaire de préparation des caroténoides. Les intermédiaires iodés sont préparés notamment par action d'iodure de potassium en présence d'une quantité catalytique de bromure de nickel et de zinc sur le dérivé bromé correspondant conformément à la publication de TOKAGI, NAYAMA et INOKAWA parue dans Chemistry Letters, 1978, pages 1435-1436. Les intermédiaires bromés initiaux lorsque n' est égal à 1 sont préparés par exemple par bromation de l'acétal diéthylique du méthyl-3, butène-3, al-1 dans un solvant halogéné à une température inférieure à 0 C suivie d'une deshydrobromation du dérivé obtenu en présence de tertiobutylate de potassium. L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. PREPARATION DU BROMO-1 DIETHOXY-4.4 METHYL-2 BUTENE-1 OEt Na2CO3 OEt OEt + Br2 OEt (I) (0) CC01 - O4 B C Br OEt OEt X E + 0t0 + QEt ++ OH+ KBr Br EOt + K OE Et ±OK 0 C y -l'E, Br Br (Il) *Préparation de (I): Bromation Dans 75 ml de tétrachlorure de carbone, on introduit successivement 7,1 g d'énacétal (O) (44,9 mmol) et 8 g de carbonate de sodium (soit 1,7 éq. 76,3 mmoI). On porte à -20 C, et ajoute goutte-à-goutte en 15 minutes une solution de 7,2 g de dibrome dans 10 ml de tétrachlorure de carbone. La décoloration est immédiate. On laisse sous agitation à -20 C pendant 15 minutes puis filtre et concentre à froid. * Préparation de (II): Deshvdrobromation Dans un tricol de 250 ml muni d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et balayé à l'argon, on charge le composé dibromé (I) brut obtenu à partir de 37 mmol d'énacétal (O) et 80 ml d'éther anhydre. On refroidit dans un mélange eau/glace. On introduit en 3 fractions le terbutylate de potassium (56,2 mmol). On laisse agiter entre 0 et 10 C pendant 4 heures. On hydrolyse avec 50 ml d'H20. On extrait à l'éther isopropylique et lave 4 fois à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 avant de la concentrer. Le liquide rouge obtenu (7,047 g) est purifié sur une colonne de silice amicon: 2045 Mm neutralisée avec i % de triéthylamine. Eluant: éther isopropylique 1 pentane 40. On obtient 4,246 g de liquide jaune pâle: (II) 89 %o (Z: 57 % E: 43 %) OEt RR: 43 % calculé par rapport à l'énacétal (0) v OEt RMN1H (AM 360 Bruker CDCl3 - HMDS - t: 27 C): 5. cis: 1,14 ppm (t - 6H); 1,79 (s - 3H); 2,47 (d - 2H); 3,40 à 3,55 (m - 4H); 4,58 (t- 1H); 5,89 (s - 1H) trans: 1,12 (t 6H); 1,78 (s - 3H); 2,35 (d - 2H); 3,40 à 3,65 (m - 4H) 4,50 (t- 1H) PREPARATION DU DIETHOXY-4.4 IODO-1 METHYL-2 BUTENE-1 OEt O Et Q:k OEt +Ki 2 B rO Et+ KBr Zn Br (Il) DMF: 60/800 C (111) Dans un réacteur,Schott de 15 ml, on charge 90,7 mg de zinc (1,39 mmol), 3,020 g de KI (18,2 mmol), 3,980 ml d'une solution NiBr2 à 0,17 M dans la DMF (0, 67 mmol), 1,589 g du composé bromé (II) à 89 % (5,96 mmol) et 7,5 ml de DMF anhydre. On installe un agitateur magnétique et un balayage d'argon. On passe 2 heures 30 aux ultra-sons (60 Sonoréacteur). Après retour à température ambiante, on filtre la masse réactionnelle sur Florisil, on extrait à l'éther et lave à l'eau. On sèche sur MgSO4, on concentre sous pression réduite et obtient un liquide jaune vif qui est purifé sur colonne de silice neutralisée avec 1 % de triéthylamine. Eluant: éther-1 pentane-40. On récupère 1,035 g d'un liquide incolore: (III) 96 %o (E: 40 %o Z: 60 %) RR:59%. IR: 1064-1125 - 1616 - 3060 cm-1 Spectre de masse: m/e 239 (mesure de masse exacte: C7H12OI) m/e 103 (100 %) RMN 'H (AM 360 Briiker - CDCl3 HMDS - t: 27 C) cis: 1,14 ppm (t - 6H); 1,89 (s - 3H); 2,47 (d - 2H); 3,35 à 3,45 (m - 4H); 4,57 (t- 1H); 5,89 (s- 1H) trans: 1,12 ppm (t - 6H); 1,81 (s - 3H); 2,44 (d - 2H); 3,35 à 3,45 (m - 4H);4,50 (t- 1H);5,94(t- 1H) COUPLAGE DE DIETHOXY-4.4 IODO-1 METHYL-2 BUTENE-1 SUR DIFFERENTES OLEFINES (tableau A) B OEt Pd(OAc)2 OEt -50 Et Base 1 +J 0 RQEt R 5 + vOtDMF:65C R AEt A A A Dans un ballon de 5 ml balayé à l'argon, muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on charge: - Pd(OAc)2: 10,7 mg (0,048 mmol - 0,05 éq) - la base: TIOAc (283 mg - 1,1 éq) ou Ag2CO3 (144 mg - 0,55 éq) l'oléfine (environ 3 éq) QEt OEt - I Z/E: 61/39 (270 mg - 0,95 mmol - 1 éq) - DMF anhydre: 2 ml On plonge le ballon dans un bain d'huile préchauffé à 65 C et on laisse agiter pendant la durée indiquée dans la tableau A. Après retour à température ambiante, on dilue la masse réactionnelle à l'éther et filtre sur Florisil (silicate de magnésium). La phase organique est lavée 2 fois à l'eau et 2 fois avec une solution saturée de NaCI, filtrée sur papier, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à 25 C sous 80 mb. Le liquide orange obtenu est ensuite purifié sur colonne de silice amicon - 45 tm neutralisé avec 1 % de triéthylamine. Eluant: CH2C1250 - acétone-1 ou CH2CI2/Acétone 50/1 Les structures isolées sont caractérisées par RMN 360 MHz/spectrométrie de massse/infrarouge et analyses élémentaires C-H-O- Les rendements sont calculés par rapport au composé iodé. Le couplage est sélectif sur le carbone [ et la liaison formée est toujours TRANS. SYNTHESE DES ALDEHYDES (Tableau A) B OEt HBr Cat R "A OEt + H20 t _..O + 2EtOH A. o C Dans un ballon de 10 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on charge 0,5 mmol d'acétal, 12 ml d'une solution [acétone 192 ml + H20 1 ml]. On porte à reflux (60 C) pendant 5 minutes avant d'introduire 0,1 ml d'une solution acide [HBr 0,1 ml + acétone 5 ml]. Après retour à température ambiante, on extrait la masse réactionnelle à l'éther (100 ml) et lave 3 fois à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 avant de la concentrer au Rotavap. L'huile rouge obtenue est purifiée sur colonne de silice amicon: 0,020 0,045 mm Eluant: éther-1 pentane-5 Les aldéhydes obtenus sont caractérisés par RMN1H, ils sont identiques à ceux décrits dans la littérature. EXEMPLE 8 OEt Pd(OAc)2 5 OEt J]". + lévOEt D FK2C53 O DMF: 65C 8(a) 2 1 Dans un ballon de 5 ml balayé à l'argon, muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on charge: - Pd(OAc)2: 6,5 mg (0,029 mmol: 0,05 éq) - K2CO3: 187 mg (1,36 mmol: 2,4 éq) -l'oléfine: 191 mg (2,73 mmol: 4, 9 éq) OEt OEt - I: 159 mg (0,56 mmol: 1 éq) -DMF anhydre -Bu4N+Cl-: 75 mg (0,71 mmol: 1,3 éq) On met en oeuvre la réaction comme à l'exemple 1 mais à une température de 22 C pendant 4 heures 30. L'extraction et la purification sont réalisées comme à l'exemple 1. On obtient un rendement calculé par rapport au dérivé iodé de 80 % de dérivé de formule 8(a) ci-dessus dont la répartition EZ/EE des deux isomères cis/trans sur la liaison 3 est de 62/38. 53/53 Méthylation du dérivé 8(a) O QOEt 1)THF-78 C Et -/'--QOEt + MeLi OEt 8(a) 2) H20 O Dans un ballon de 10 ml balayé à l'argon, on charge la cétone8(a) (0,549 mmol) et 4 mI de THF. On plonge le ballon dans un bain à -78 C. On coule lentement 0,875 ml d'une solution 1,6 M de méthyllithium dans l'éther. Au bout de 1 heure 20, on hydrolyse avec un mélange eau (0,5 ml)/THF (4 ml). On laisse remonter à température ambiante. On extrait à l'éther. On lave à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 avant de la concentrer. Le liquide jaune obtenu (0,132 g) est purifié sur colonne de silice amicon : 0,020 - 0,045 mm neutralisée avec 1 % de triéthylamine. Eluant: CH2Cl2-50 acétone-1 On obtient 0,97 mg d'hydroxyacétal 1-a (Z/E: 58 - 42 %) RR: 73,5 % - T: 84 % - RT: 87,5 %. TABLEAU A REACTIONS DE COUPLAGE DU DIETHOXY-474 IODO-1 METHYL-2 BUTENE-1 SUR DIFFERENTES OLEFINES B B OEt EXMPE RBASE EZ/EE RT R REPARTITION EXEMPLE OLEFINE A BASE TC t(h) A 4 3 2 53 53 6 4 2 ISOMERIQUE 1 B = R = CH3 TI OAc 65 31 33 % 54/46 65 % A = OH 3 éq 1, 1 éq. 2 isomères 2 B = R = CH3 Ag2CO3 67 8 82 % 60/40 82% 85 % 2 isomères A=OH 2,8 éq 0,52 éq. 2 isomères 2Z: 26 % 2E: 74 % B = CH3 TI OAc 65 4 75 % 65/35 75 % 72 % 4 isomères 1,02 éq. 2 isomères 45 % (tout trans) 18% A = OH 2, 8éq 27 % % 4 B = CH3 T1 OAc 65 24 38 % 52/48 75 % 2 isomères majoritaires 1,05 éq. 2 isomères 13 trans 72 % 13cis28% R=C A=OH 2,8ég q B = CH3 Ag2CO3 65 3 82 % 60/40 82 % 0,54 éq. R = A A OH 3 éq 6 B = CH3 Tl OAc 58 5 77 % 63/37 81-85 % 87,5 % 4 isomères 1,02 éq. 2 isomères 48 % (tout trans) 28% R = 12 14% A =OH 2,8 6q 1% % 7 B = CH2 Ag2CO3 67 4h15 65 % 73 % 5 à 6 isomères 0,55 éq. 2 isomères R= a A = liaison avec B COUPLAGE DU BROMO-1 DIETHOXY-4,4 METHYL-2 SUR DIFFERENTES OLEFINES (TABLEAU B) Et Pd(OAc)2 Q Et R S + -R Et OHc + BrtK2CO3 OH O 1-F13r phosphine DMF-90 C Dans un ballon de 5 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et balayé à l'argon, on charge: - Pd(OAc)2: 10,6 mg (0,047 mmol, 0,05 éq. ) - K2CO3 broyée: 448 mg (3,24 mmol) - phosphine: 0,11 éq. - oléfine: 3 éq. ! OEt OEt - Br Z/E: 57/43: 257,4 mg (0,95 mmol - 1 éq.) pureté: 87 % DMF anhydre: 2 ml On plonge dans un bain d'huile préchauffé à 90 C et laisse agiter pendant la durée indiquée dans le tableau. Le traitement et la purification sont identiques à ceux des exemples 1 à 7. REACTIONS DE COUPLAGE DU BROMO-I DIETHOXY-4,4 METHYL-2 BUTENE-1 SUR DIFFERENTES OLEFINES TABLEAU B EXEMPLE OLEFINE PHOSPHINE T C t(hl) RR GLOBAL SELECTIVITE REPARTITION DU COUPLAGE a/p ISOMERIQUE OH 9 % N( "A"H" ' E' 73 % (Z/E: 50/50) p i-oMe 90 21 70 % 95/5 OH OEEt OH 3 OH H EEt 5 % __ _ _ __H 10 % i H Et il P90 23 62 % 89/11 = Xi l | N//[MaO 89 % (Z/E' 50/50) I% OH/Me 11% t Y1i% (2iso: 70/30) il % (2iso: 70/30) EXEMPLE OLEFINE PHOSPHINE T C t(hl) RR GLOBAL SELECTIVITE REPARTITION DU COUPLAGE a/_ _ ISOMERIQUE lz..X'= 83 % (Z/E: 50/50) 12 POHp 90 6 45 % 92/8 Y' = 7 % D) 3 Produit(s) non identifié(s) 10 % X' = 96,5 % (Z/E: 50/50) 13 OH9.yO90 6 54 % 96,5/3,5Y'= 3,5 % X'= 81% / (Z/E 50/50) 14 N X'= 91% (Z/E:50/50) Ce OH'y 90 22 64 % 92/8 Y' 8% non identifié(s) 1 % %( REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'intermédiaires des vitamines A, E et des caroténoides caractérisé en ce que: dans une première étape, on fait réagir un dérivé allylique de formule (I) suivante: B R'A/ (I) A dans laquelle: - A représente un groupe hydroxyle, l'oxygène ou une liaison avec B - B représente un groupe méthyle ou une liaison avec A - R représente un groupe alkyle ou l'un des motifs suivants: CH3 --I' n dans lesquels n est un nombre entier supérieur ou égal à O et inférieur ou égal à 4, la ligne discontinue peut représenter une double liaison avec un halogénure vinylique de formule (II) suivante: x z (Il) dans laquelle- X représente Cl, Br, I ou SO3CF3 - Y et Z représentent chacun un groupe alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un groupe oxyalkylidènoxy ou Y est l'hydrogène et Z un groupe ayant la formule suivante: CH-CH2-C = CH X CH3 -n' est égal à 0 ou 1 en présence d'un catalyseur à base de palladium. Dans une deuxième étape, on met en contact le produit issu de la première étape avec un acide protique. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en de ce le composé de formule (I) est un alcool allylique choisi parmi le vinyl 3 ionol, le méthylbuténol, le linalol, le nérolidol, la méthylvinylcétone. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans le composé de formule (II) X représente le brome. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans le composé de formule (II) X représente l'iode. - Procédé selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce qu'on opère en présent d'une base choisie parmi les carbonates ou les acétates alcalins. 6 - Procédé selon les revendications 1 et 4 caractérisé en ce qu'on opère en présence d'un sel métallique choisi parmi les sels d'argent ou de thallium. 7 - Procédé selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une phosphine aromatique monodentate ou bidentate choisie parmi le triphénylphosphine, tri-O-tolylphosphine, tris-p-méthoxyphénylphosphine, dppb (bis- diphénylphosphine butane). 8 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur à base de palladium est choisi parmi l'acétate de palladium, le chlorure de palladium. 9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on opère dans un solvant aprotique polaire ou dans un solvant polaire protique. - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le benzonitrile, un alcool et l'eau. 11 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la deuxième étape, l'acide protique est choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, perchlorique, l'acide paratoluènesulfonique. 12 - Intermédiaire de préparation des vitamines A et E de formule y fiez dans laquelle Y et Z représentent chacun un groupe alcoxy ayant i à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un motif oxyalkcylidièneoxy. 13 - Intermédiaire de préparation des caroténoides de formule: