Brevet FR2705232A1 — publié le 19941125

L'invention concerne un procédé pour la préparation de particules préparées à sec, comprenant un principe actif associé à un polymère biocompatible. L'invention concerne également les particules préparées à sec ainsi obtenues et des compositions pharmaceutiques les contenant. Dans cette description, le terme "principe actif' est utilisé pour désigner n'importe quelle substance thérapeutique active ou mélange pouvant être avantageusement administrés à l'homme ou aux autres animaux pour diagnostiquer, soigner, réduire, traiter ou prévenir la maladie. Le terme "polymère" est utilisé pour englober les homopolymères, les copolymères ou une combinaison de ceux-ci. Enfin, les "particules préparées à sec" doivent être considérées comme des particules préparées selon un procédé dans lequel aucun constituant desdites particules ne dbit être dissous dans un quelconque solvant qui serait à éliminer avant la récupération desdites particules. Les particules ou les microparticules comprenant un ou plusieurs principes actifs, les procédés pour leur préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques sont bien connus. Lorsque la préparation de telles microparticules nécessite la mise en suspension ou la dissolution d'un polymère dans un solvant, les microcapsules ainsi obtenues renferment, généralement, des traces (au moins) des solvants mis en oeuvre dans leur obtention; ceci peut constituer un obstacle pour certains usages thérapeutiques. Lorsque la préparation de telles microparticules nécessite l'extrusion et/ou le broyage, cela implique la formation de particules dont les surfaces externes sont irrégulières; la présence d'un principe actif sur les surfaces externes et l'irrégularité desdites surfaces ne permettent pas le contrôle précis de la hauteur du pic de libération initiale dans le cas de microparticules destinées à libérer une quantité efficace de principe actif sur une période prédéterminée. Quelques procédés de préparation de particules sans l'utilisation d'un solvant et de techniques d'extrusion et/ou de broyages sont connus. Par exemple, dans la demande de - 2 brevet WO92/21326, le procédé comprend la conversion, par chauffage, du mélange d'un produit pharmaceutique et de polymères biocompatibles en une phase liquide intermédiaire, puis ladite phase liquide est versée dans une matrice temporaire constituée de cristaux; la phase liquide est convertie, par refroidissement, en phase solide, puis la matrice est supprimée de la phase solide par lavage. La phase solide se trouve ainsi sous une forme comprenant des empreintes de la structure cristalline de la matrice temporaire. Par conséquent, les particules ainsi obtenues ont une surface externe irrégulière et sont, de toute évidence, non-sphéroïdales, ne présentant aucune des caractéristiques requises pour un contrôle précis de la libération. Un autre procédé, appelé encapsulation par fusion chaude, a été étudié et décrit (voir, par exemple, E. Mathiowitz et R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); le procédé comprend le mélange d'un produit pharmaceutique et d'un polymère fondu, puis la mise en suspension dudit mélange dans un solvant non-miscible du polymère et du produit pharmaceutique sélectionnés. Après stabilisation de l'émulsion ainsi obtenue, le mélange est refroidi jusqu'à la solidification du produit final souhaité. Cependant, selon ce procédé, le polymère utilisé est uniquement un polymère avec un bas point de fusion, c.à.d. 70-80 C ou moins ou, si un polymère avec un haut point de fusion est employé, ledit polymère doit être associé à un plastifiant afin d'abaisser le point de fusion jusqu'à une température permettant la conduite dudit procédé. Ainsi, il est impossible d'obtenir des particules comprenant seulement le produit pharmaceutique et un polymère pur de haut point de fusion; et la transposition d'un tel procédé à une température élevée de mise en oeuvre dans le but, par exemple, d'utiliser ledit procédé avec un polymère pur de haut point de fusion, conduit au collage des constituants et, éventuellement, à la dégradation du produit pharmaceutique. En outre, les microsphères ainsi obtenues possèdent une surface externe granuleuse et le faible point de fusion du polymère utilisé peut être un obstacle pour le stockage et la conservation desdites microsphères. Dans la description du brevet anglais No. 2246514, le procédé permet de transformer, au moyen d'un traitement approprié dans un gel, des particules obtenues par des techniques conventionnelles bien connues dans le domaine pharmaceutique, extrusion et broyage, en particules d'une forme substantiellement sphéroïdale. tout en étant dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe. Les particules ainsi obtenues, fabriquées à sec et sans l'utilisation d'un quelconque solvant, sont appelées des microbilles; ces particules, de forme substantiellement sphéroïdale et dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe, permettent la libération soutenue d'une quantité efficace de principe actif sur une période prédéterminée, avec un bon contrôle de la libération et de la hauteur du pic de libération initiale. Bien que ce procédé soit très satisfaisant, dans la mesure o les produits sont nettement améliorés comparés au produit de départ, ledit produit de départ a le désavantage d'une pureté inférieure, au regard du principe actif - tel qu'un peptide - qui est généralement fragile à l'extrusion et au broyage; de tels traitements sont, généralement, des étapes susceptibles d'affecter la pureté, qui est fréquemment abaissée d'environ 1 à 5 %. Etant donné le coût élevé des substances peptidiques et les éventuels inconvénients liés à la présence de produits de dégradation dans le produit pharmaceutique, ce point est d'importance. De plus, lorsque de telles microbilles sont obtenues à partir de particules préparées par extrusion et broyage, le taux de charge de telles microbilles est généralement inférieur à %; le procédé peut être utilisé pour l'obtention de microbilles avec un taux de charge supérieur à 10 %, mais avec une perte substantielle du principe actif pendant la mise en oeuvre, et le procédé ne peut pas être utilisé pour l'obtention de microbilles ayant un taux de charge supérieur à 15 %, en raison de la friabilité des produits résultant de l'extrusion. Aussi, dans certaines circonstances, il peut être souhaitable d'obtenir des particules avec un taux de charge supérieur à 15 %. Selon l'invention, il est proposé un nouveau procédé pour la préparation de particules, dans lesquelles les inconvénients des techniques décrites dans les procédés précédents peuvent être évités. En comparaison avec le procédé du brevet anglais ci-dessus mentionné, le procédé de la présente invention est réalisé sans utiliser de particules déjà fabriquées mais en utilisant, comme produits de départ, uniquement les constituants des microbilles et une phase support et, en ce qui concerne les techniques, uniquement le chauffage/refroidissement et l'agitation; les techniques conventionnelles telles que le mélange à sec, l'extrusion et le broyage, ne sont plus nécessaires. Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre pour l'obtention de microbilles avec un taux de charge de 1, 5, 10, 15 % ou plus. Les particules obtenues selon la présente invention sont également de forme substantiellement sphéroïdale et dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe: elles peuvent également être appelées microbilles; elles ne sont obtenues par aucun procédé déjà connu de l'état de la technique; en outre, les particules de la présente invention sont préparées à sec et sans l'utilisation d'un quelconque solvant. -4- L'invention concerne un procédé pour la préparation de particules préparées à sec, de forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un principe actif incorporé dans un polymère biocompatible de haut point de fusion, ledit procédé comprenant: - le mélange, sous agitation, dudit polymère biocompatible et dudit principe actif, soit sous une forme solide, soit sous une forme liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), ledit principe actif et ledit polymère biocompatible étant, dans les conditions opératoires, insolubles dans ladite phase support liquide homogène, - puis le maintien de l'agitation, jusqu'à la formation de microbilles de polymère biocompatible et la complète incorporation du principe actif à l'intérieur, et ce jusqu'à la gamme de taille de microbilles voulues, la température de mise en oeuvre du procédé étant au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, et - enfin la récupération des billes ainsi obtenues. Selon l'invention, le procédé pour la préparation de particules fabriquées à sec peut comprendre la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation jusqu'à la formation de microbilles du polymère, dans la gamme de taille voulue, - puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, un principe actif qui est insoluble dans la phase support liquide homogène, soit sous forme solide, soit sous forme liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, -5- - maintenir l'agitation pour permettre l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. Selon l'invention, le procédé pour la préparation de particules préparées à sec peut, alternativement, comprendre la séquence d'étapes suivante: mélanger, sous agitation, une phase contenant un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C) et ledit principe actif étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible qui est ajouté à l'étape suivante, et puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, le polymère biocompatible, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de principe actif, ledit polymère étant également insoluble dans la phase support liquide homogène, - maintenir l'agitation pour permettre la formation de microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. Selon une autre alternative, le procédé de l'invention peut comprendre la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité 6 2705232 de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène nonmiscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible et ledit principe actif étant insolubles dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation pour permettre la formation des microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. Bien évidemment, la température de mise en oeuvre du procédé doit être inférieure aux températures auxquelles l'un des constituants se dégrade. L'invention concerne aussi des particules préparées à sec, obtenues selon la présente invention, lesdites particules se présentant sous une forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un mélange d'un principe actif avec un polymère biocompatible de haut point de fusion, l'enveloppe externe desdites particules étant substantiellement dépourvue de principe actif. Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant de telles particules. Les particules de l'invention, fabriquées à sec, peuvent être administrées par voie orale ou par injection. Pour une administration par injection, les particules doivent, de préférence, avoir une taille inférieure à 200 gm. Pour une administration par voie orale, lesdites particules ont, de préférence, une taille comprise entre 0,8 et 5 mm. La phase support peut contenir, au moins, un homo- ou co-polymère et sa composition peut contenir jusqu'à 100 % de ce dernier. La phase support peut être de l'huile de silicone, de l'huile injectable telle que l'huile de sésame, de l'huile d'arachide ou de l'huile de castor, qui peuvent être épaissies par un agent épaississant approprié tel que le stéarate. 7 2705232 La phase support peut être un gel hydrophobe ou hydrophile. Lorsque le principe actif est hydrophile, le gel peut être, de préférence, hydrophobe comme, par exemple, de l'huile épaissie; les microbilles peuvent être récupérées en lavant le mélange avec un agent de lavage hydrophobe approprié comme le myristate d'isopropyle, par exemple. Lorsque le principe actif est hydrophobe, le gel peut être, de préférence, hydrophile, comme, par exemple, un gel aqueux; les microbilles peuvent être récupérées en lavant le mélange avec un agent de lavage hydrophile approprié comme, par exemple, de l'eau ou un mélange eau / éthanoI. Cependant, lorsque l'huile de silicone est utilisée, les caractères hydrophobe et hydrophile du principe actif n'ont aucune importance, en raison de l'insolubilité de la plupart des principes actifs dans une telle phase. Le polymère biocompatible utilisé dans l'invention peut être un polymère de polysaccharide, de cellulose (par exemple, hydroxy méthyle cellulose, hydroxy propyl méthyle cellulose), du polyvinylpyrrolidone ou un polypeptide. Le polymère biocompatible utilisé peut être, alternativement, un polymère biocompatible et biodégradable, tel qu'un homopolymère ou un copolymère de ú-caprolactone, une protéine dénaturée, des poly ortho esters ou du polyalkyl-cyanoacrylate. Le polymère biocompatible utilisé peut être, alternativement, un polymère biocompatible et biorésorbable tel qu'un homopolymère ou un copolymère de l'acide lactique et de l'acide glycolique. Par ailleurs, le polymère biocompatible utilisé est un polymère biocompatible de haut point de fusion; ledit polymère peut être avantageusement un polymère biocompatible avec un point de fusion supérieur à 150 C. Pour la préparation des microbilles destinées à libérer une quantité efficace du principe actif sur une période prédéterminée, le polymère biocompatible utilisé est, de préférence, un polymère biodégradable avec une température de transition vitreuse (ou Tg) comprise entre 25 et 200 C et, de préférence, entre 35 et 150 C. Dans un mode de réalisation préféré, le polymère biocompatible peut être un polymère biorésorbable. Selon l'invention, le principe actif peut se présenter sous forme solide ou liquide, à température ambiante. Dans ce cas, la forme liquide doit être comprise comme une forme liquide non-miscible dans la phase support. Lors de la préparation, les principaux paramètres impliqués en ce qui concerne la taille des microbilles sont les conditions d'agitation, la température et la viscosité de la phase support. -8- L'agitation peut être maintenue lors de l'augmentation de la température ou peut commencer lorsque la température a atteint une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible. L'agitation peut être provoquée par des moyens variés tel qu'un homogénéisateur ou un générateur d'ultra-sons; le générateur d'ultra- sons implique une agitation avec chauffage. La taille des particules du polymère biocompatible utilisé comme produit de départ n'est pas d'une importance fondamentale et la taille des particules peut être, indifféremment, d'environ 300 grm à environ 5 mm: dans tous les cas, la taille peut être réduite à la taille voulue, par une agitation et/ou un chauffage appropriés. Par exemple, des particules d'une taille de 5 mm peuvent être obtenues avec une faible agitation dans une phase support de viscosité élevée, alors que les particules d'une taille de 300 grm peuvent être obtenues avec une agitation énergique dans une phase support de faible viscosité. La viscosité de la phase support homogène peut être comprise entre 3 000 et 000 mPa.s (à 25 C). De préférence, la viscosité est comprise entre 5 000 et 12 000 mPa.s (à 25 C) et, plus préférentiellement, aux alentours de 10 000 mPa.s (à C). Selon la stabilité des composés et les différents paramètres impliqués, le procédé rapide d'incorporation du principe actif dans la matrice du polymère peut être réalisé à une température supérieure à 100 C et la stérilisation peut ainsi s'effectuer en même temps. Evidemment, la matrice polymérique peut être préalablement stérilisée: lorsque la matrice est chauffée à une température au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère, la stérilisation peut s'effectuer en même temps. Lorsque le gel est hydrophile, la pression est augmentée afin d'éviter la phase vapeur; par exemple, le polymère, dans la phase support, peut être chauffé dans un autoclave à environ 120 C pendant environ 20 minutes, puis refroidi à la température de mise en oeuvre. Dans tous les cas, les particules obtenues selon le procédé de l'invention peuvent être, si cela est nécessaire, stérilisées par n'importe quel moyen connu tel que, par exemple, la radiostérilisation. Les exemples ci-après illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Cet exemple montre que les particules de l'invention sont dépourvues de principe actif sur l'enveloppe extérieure homogène. -9- Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: Poly Lactide co Glycolide, appelé PLGA, 50/50 (gamme de poids moléculaire moyen = 40 000 à 50 000) Principe actif fictif: colorant bleu hydrophile, c.à.d. Blue Patente V - Taille des particules: 10 grm Du PLGA 50/50 est ajouté dans un réacteur contenant 100 ml d'huile de silicone. Le mélange de PLGA est dispersé pendant 5 minutes sous agitation, à température ambiante. L'agitation est stoppée et le mélange est chauffé à 110 C. On reprend l'agitation et le colorant bleu est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à 125 C afin d'incorporer le principe actif fictif aux microbilles à sec; l'agitation est stoppée et on laisse le mélange se refroidir toute une nuit dans un congélateur à 20 C. Le mélange est lavé avec du myristate d'isopropyle, filtré et séché pour récupérer les particules bleues. Pendant le lavage, aucune coloration n'est observée dans l'huile de silicone ou dans l'agent de lavage. Les particules ainsi obtenues sont dispersées dans 200 ml d'eau, mais aucune coloration de l'eau n'est observée. Les particules sont dispersées dans du dichlorométhane et, ensuite, diluées dans de l'eau; l'eau se colore en bleu. EXEMPLE 2 Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 glm Principe actif: pamoate de DTrp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 grm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huiIe et le mélange est chauffé à 80-100 C. 0,175 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température, puis chauffé à 125 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 4, 5 g de particules. - 10- EXIEMPLE 3 Phase support: huile de silicone (y = 5 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Principe actif: acétate de D-Trp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 gim. 5 g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé à 80-100 C. 0,170 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température, puis chauffé à 125 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 4, 8 g de particules. EXEMPLE 4 Phase support: huile de silicone (Y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de somatuline - Taille des particules: 5 à 10 gm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé à 100-120 C. 0,980 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la même température, puis chauffé à 130 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 5, 1 g de particules. EXEMPLE 5 Phase support: Polyvinylpyrrolidone (PVP) K 60 dans de l'eau (45 % p/v) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Principe actif: stéroïdes (progestérone) - Taille des particules: 5 à 10 gm 8 g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de gel de PVP. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 95 C. 2,44 g de particules de progestérone sont alors ajoutées, sous agitation. - 11 - L'incorporation progressive des particules de stéroides dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 10 volumes d'eau en tant qu'agent de lavage et filtré à 8 grm pour obtenir 9,96 g de particules. EXMWLE 6 Phase support: huile de silicone (' = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: polymère de ú-caprolactone, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de D-Trp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 nm 1 g du polymère est ajouté, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules du polymère sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé à 80 C. 37 mg de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 10 minutes à 110 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 0,952 g de particules. EXEMPLE7 Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 grm Principe actif: pamoate de triptoréline - Taille des particules: 5 à 10 gm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 0, 638 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation, à 100 mg d'ester d'acide gras de sorbitane. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant minutes à 120 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 20 volumes d'éthanol en tant qu'agent de lavage et filtré à 8 gm pour obtenir 9,2 g de particules. - 12- EXEMPLE S Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) Polymère biocompatible: Poly ú caprolactone, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de triptoréline - Taille des particules: 5 à 10 gm 10 g de poly ú caprolactone sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de poly ú caprolactone sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 0,638 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation, à 100 mg d'ester d'acide gras de sorbitane. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 120 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à C, dilué dans 20 volumes d'éthanolen tant qu'agent de lavage et filtré à 8 gm pour obtenir 8,7 g de particules. EXEMPLE9 Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 75/25, broyé à 200 gm Principe actif: tiliquinol (antibactérien) - Taille des particules: 5 à 10 gm 8 g de PLGA 75/25 et 1,23 g de particules de tiliquinol sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Le mélange est chauffé à 80-100 C. La formation progressive des microbilles et l'incorporation des particules de tiliquinol dans lesdites microbilles peuvent être observées. Le mélange est agité pendant minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 8 gm pour obtenir 8,25 g de particules. EXEMPLE 10i Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) (y = 12 500 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 75/25, broyé à 200 gm Principe actif: tiliquinol (antibactérien) - Taille des particules: 5 à 10 gm 2,16 g de particules de tiliquinol sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de tiliquinol - 13 - sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 10 g de PLGA 75/25 sont alors ajoutés, sous agitation. La formation progressive des microbilles et l'incorporation des particules de tiliquinol dans lesdites microbilles peuvent être observées. Le mélange est agité pendant 25 minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 20 volumes d'éthanol en tant qu'agent de lavage et filtré à 1 mm pour obtenir 11,3 g de particules. -14- REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de particules préparées à sec, de forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un principe actif incorporé dans un polymère biocompatible de haut point de fusion, ledit procédé comprenant: - le mélange, sous agitation, dudit polymère biocompatible et dudit principe actif, soit sous une forme solide, soit sous une forme liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), ledit principe actif et ledit polymère biocompatible étant, dans les conditions opératoires, insolubles dans ladite phase support liquide homogène, - puis le maintien de l'agitation, jusqu'à la formation de microbilles de polymère biocompatible et la complète incorporation du principe actif à l'intérieur, et ce jusqu'à la gamme de taille de microbilles voulues, la température de mise en oeuvre du procédé étant au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, et - enfin la récupération des billes ainsi obtenues. 2. Procédé selon la revendication 1, qui comprend la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation jusqu'à la formation de microbilles du polymère, dans la gamme de taille voulue, puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, le principe actif qui est insoluble dans la phase support liquide homogène, soit sous forme solide, soit sous forme - 15- liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, maintenir l'agitation pour permettre l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refrioidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. 3. Procédé selon la revendication 1, qui comprend la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C) et ledit principe actif étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible qui est ajouté à l'étape suivante, et - puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, le polymère biocompatible, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de principe actif, ledit polymère étant également insoluble dans la phase support liquide homogène, - maintenir l'agitation pour permettre la formation des microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. 4. Procédé selon la revendication 1, qui comprend la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité -16 - 2705232 - 16- de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible et ledit principe actif étant insolubles dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation pour permettre la formation des microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et - optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la viscosité de la phase support est comprise entre 5 000 et 12 000 mPa.s (à 25 C). 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la viscosité de la phase support est d'environ 10 000 mPa.s (à 25 C). 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la phase support est un gel hydrophobe. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le gel hydrophobe est une huile épaissie. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la phase support est un gel hydrophile. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le gel hydrophile est un gel aqueux. 1 1. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la phase support est de l'huile de silicone. - 17- 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le polymère biocompatible est un polymère biodégradable dont la température de transition vitreuse est comprise entre 25 et 200 C. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, dans lequel le polymère biocompatible est un polymère biodégradable avec un point de fusion supérieur à C. 14. Particules préparées à sec obtenues selon les procédés des revendications 1 à 13, lesdites particules étant de forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un mélange d'un principe actif avec un polymère biocompatible de haut point de fusion, l'enveloppe extérieure desdites particules étant substantiellement dépourvue de principe actif. 15. Particules selon la revendication 14, lesdites particules étant destinées à libérer une quantité efficace de principe actif, sur une période prédéterminée. 16. Compositions thérapeutiques contenant des particules selon la revendication 14 ou 15, associées à un diluent ou excipient pharmaceutiquement acceptable pour le mode d'administration choisi.