Brevet FR2706894A1 — publié le 19941230

La présente invention a pour objet des dérivés de N-phényl-N- (pipéridinoalkyl)arylamide, leur préparation et leur applica- tion en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R WN-(CR2)m7-No3CEL2)n (I O dans laquelle Rt représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe 5,6,7,8-tétra- hydronaphtalén-2-yle, m = 2 ou 3 et n = 0 a 2. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le schéma 1 de la page suivante. On fait réagir une amine de formule (II) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment avec un chlorure d'acide de for- mule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (V). On fait réagir ce com- posé avec un composé de formule (VIII) dans laquelle m est tel que défini précédemment en présence d'hydrure de sodium35 dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et on obtient un composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec une pipéridine de formule (VII) dans laquelle n est tel que défini précédemment. Schéma 1 - - Ri Cm (O (11) RzCOCJ R2COOC% (M), (IV) (W) Ri Br(CH2)mCI R (Vu() ael (C%1)MCI R2i0 V) HNcI 3(CHA fl é (Va) R t r-,, (CHm-N (C(2)1 ni2 (I On peut également préparer le composé de formule (V) en faisant réagir l'amine de formule (II) avec un composé de formule (IV) dans laquelle R2 est tel que défini précédem- ment, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le diméthylsulfoxyde. Dans une variante du procédé, illustrée dans le schéma 2 on fait réagir une pipéridine de formule (VII) dans laquelle n est tel que défini précédemment avec un composé de formule (VIII), en présence d'une base telle que par exemple de l'hydroxyde de sodium dans un solvant tel que par exemple l'acétone et on obtient un composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le N,N-diméthylformamide. Schéma 2 3go(Ca)o -- 2cz1Tf- a (ix %%0 %%0 Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi des composés de formule (II) sont décrits dans le brevet européen 0300865 et dans le brevet européen 0144730. Le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle est décrit par Newman et al. dans J. Amer. Chem. Soc., (1943), , 1097. La 4-(2-phényléthyl)pipéridine est préparée selon la méthode décrite par Elderfield et al. dans J. Amer. Chem. Soc., (1957), 22, 1376-1380. Les composés de formule (IX) sont préparés selon la méthode décrite pour les dérivés de la pipérazine par Pollard et al. dans J. Org. Chem., (1959), 24, 764. Les exemples ci-dessous illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les références entre parenthèses correspondent aux composés du tableau. Exemple 1 (composé no 1) éthanedioate de N-phényl-N-[2-(4phénylpipéridin-l-yl) éthyl]benzamide (1:1) 1.1. 1-(2-chloroéthyl)-4phénylpipéridine A une solution de 7 g (43,4 mmoles) de 4phénylpipéridine dans 30 ml d'un mélange à 50 % d'éther et d'acétone, on ajoute 5,2 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium puis sous agitation, on ajoute goutte à goutte 6,3 g (44 mmoles) de 1-bromo-2chloroéthane. On laisse sous agitation pendant 7 heures à la température ambiante et on ajoute 20 ml d'éther. On décante, on récupère la phase aqueuse et on l'ex- trait par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on éva- pore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éther (90/10). On obtient 2,8 g de produit sous forme d'une huile jaune utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.2. éthanedioate de N-phényl-N-[2-(4-phénylpipéridin-1- yl)éthyl] benzamide (1:1) A une suspension de 0,63 g (13 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 g (13 mmoles) de N-phénylbenzamide dans 30 ml de N,N-di-méthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant i heure puis on ajoute 2,7 g (12 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment en 1.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (90/10) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 4,3 g de base sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4,2 g (10,92 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 1 g (11 mmoles) d'acide oxalique. On collecte le précipité formé à froid et on le lave par de l'éther. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol à 95 %. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on les sèche à 100 Oc sous vide. On obtient 2,7 g d'oxalate. Point de fusion = 185-186 C Exemple 2 (composé no 2) éthanedioate de N-phényl-N-[2-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- yl]éthyl]benzamide (1:1) 2.1. 1-(2-chloroéthyl)-4-(phénylméthyl)pipéridine A une solution de 8, 75 g (50 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipé- ridine dans 15 ml d'acétone, on ajoute, sous agitation, 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N puis 7,9 g (55 mmoles) de 1-bromo-2-chloroéthane. On laisse sous agita- tion, sous azote, pendant 6 heures. On ajoute 20 ml d'éther, on décante et on recueille la phase aqueuse que l'on extrait par 20 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (90/10). On obtient 4,6 g de produit pur après distillation au tube à boules (BUchi GKR 50) à 160-170 OC sous 6,7 Pa. 2.2. éthanedioate de N-phényl-N-[2-[4-(phénylméthyl) piperi- din-1-yl]éthyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,96 g (20 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,95 g (20 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N- diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on ajoute 4,5 g (19 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment en 2.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (80/20) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 4,4 g de base sous forme d'une huile incolore. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4,4 g (11 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1 g (11 mmoles) d'acide oxalique. On laisse refroidir, on col- lecte le précipité et on le lave par de l'éther. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol absolu. On collecte les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on les sèche à 80 Oc sous vide pendant 8 heures. On obtient 4 g d'oxalate. Point de fusion = 159-160 OC Exemple 3 (composé no 3) éthanedioate de N-phényl-N-[2- [4-(2-phényléthyl)pipéri- din-1-yljéthyl]benzamide (1:1) 3.1. 4-(2-phényléthényl)pyridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 75 g (805 mmoles) de 4-méthylpyridine, 84, 5 g (796 mmoles) de benzaldéhyde et ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange pendant 7 heures à 180 C puis on évapore à sec sous pression rédui- te. On ajoute 200 ml d'éther isopropylique et on laisse cris- talliser le produit à la température ambiante. On le filtre, on le lave successivement par de l'éther isopropylique puis par de l'éther et on le sèche. On recueille les eaux mères de cristallisation, on les lave deux fois avec de l'eau, on concentre sous pression réduite et on laisse cristalliser le produit à 10 C. On rassemble les fractions cristallisées. On obtient 70 g de produit. Point de fusion = 132-133 OC 3.2. 4-(2-phényléthyl)pipéridine Dans un ballon de Parr de 1000 ml, on introduit 45 g (250 mmoles) du dérivé obtenu précédemment en 3.1, 175 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 175 ml d'éthanol et 3 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydro- gène à 50 OC sous une pression de 207-241 kPa pendant 7 heu- res, on ajuste le pH du milieu réactionnel à 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 6 N et on poursuit 1l'hydrogé- nation pendant 8 heures. On élimine le catalyseur par filtra- tion, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu par ml d'éthanol puis à froid on ajoute 200 ml d'éther. On filtre de nouveau et on sèche le précipité obtenu. On obtient 50 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 182-183 OC 3.3. 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-phényléthyl)pipéridine -- A 7 g (31 mmoles) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéri- dine préparée selon la méthode décrite en 3.2 en suspension dans 30 ml d'un mélange acétone/éther à 50 %, on ajoute goutte à goutte en agitant, 7 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N puis 4,75 g (33 mmoles) de 1-bromo-2-chloro- éthane. On laisse sous agitation pendant 6 heures sous azote puis on ajoute 20 ml d'éther et 10 ml d'eau. On récupère la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éther (90/10). On obtient 2 g de produit sous forme d'une huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.4. éthanedioate de N-phényl-N-[2- [4- (2-phényléthyl)pipéri- din-1-yl]éthyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,58 g (12 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g (12 mmoles) de benzanilide dans 30 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on ajoute 2,7 g (10,7 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- ment en 3.3. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (90/10) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 2,7 g de base sous forme d'une huile jaune. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 2,7 g (6,54 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 0,6 g (6,7 mmoles) d'acide oxalique. Apres dissolution à chaud, le produit cristallise. On le recristallise dans l'éthanol à %, on filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éther et finalement on les sèche à 100 C sous vide pendant 8 heures. On obtient 2,75 g d'oxalate. Point de fusion = 183-184 C Exemple 4 (composé no 4) éthanedioate de N-phényl-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)pro- pyl]benzamide (1:1) 4.1. 1-(3-chloropropyl)-4-phénylpipéridine A une solution de 8,06 g (50 mmoles) de 4-phénylpipéridine dans 15 ml d'acétone, on ajoute 6 ml d'une solution d'hydro- xyde de sodium 10 N, puis, sous agitation, on ajoute goutte à goutte assez rapidement 8,7 g (55 mmoles) de 3-bromo-1-chlo- ropropane. On laisse pendant 6 heures sous agitation, on ajoute 20 ml d'éther et on recueille la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 20 ml d'éther, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (90/10). On distille la fraction purifiée au tube à boules (BUchi GKR 50) à 170-180 OC sous 13 Pa. On obtient 8 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. éthanedioate de N-phényl-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)- propylbenzamide (1:1) A une suspension de 1,3 g (27 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,33 g (27 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant i heure puis on ajoute 6,3 g (26,5 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- ment en 4.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave a l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométha- ne/pentane (80/20) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 7,3 g de base sous forme d'une huile incolore. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 7,3 g (18,3 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1,65 g (18,3 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise à froid. On le sèche, on le recristallise dans l'éthanol à %, on le filtre, on le lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on le sèche à 80 oc sous vide pendant 8 heures. On obtient 4,2 g d'oxalate. Point de fusion = 198-200 C Exemiple 5 (composé no 5) éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- yl]propyl]benzamide (1:1) 5.1. 1-(3-chloropropyl)-4(phénylméthyl)pipéridine A une solution de 8,75 g (50 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipé- ridine dans 10 ml d'acétone, on ajoute 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N, puis, sous agitation, on ajoute goutte à goutte assez rapidement 8,7 g (55 mmoles) de 3-bromo-1-chloropropane. On laisse pendant 6 heures sous agi- tation, on ajoute 20 ml d'éther et on recueille la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 20 ml d'éther, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloro- méthane/acétone (90/10). On distille la fraction purifiée au tube à boules (Buchi GKR 50) à 170-180 oC sous 13 Pa. On obtient 7,7 g de produit. 5.2. éthanedioate de N-phényl-N- [3-[4-(phénylméthyl)pipéri- din-l-yl]propyl]benzamide (1:1) A une suspension de 1,44 g (30 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,9 g (30 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on ajoute 7,55 g (30 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- ment en 5.1 en solution dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (80/20) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 7,2 g de base sous forme d'une huile incolore. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 7,2 g (17,45 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1,6 g (17,5 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise à froid. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol à 90 %. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on les sèche à OC sous vide pendant 8 heures. On obtient 6,5 g d'oxalate. Point de fusion = 202-203 C Exemple 6 (composé no 6) éthanedioate de N-phényl-N- [3-[4-(2-phényléthyl)pipéridin-1- yl]propyl]benzamide (1:1) 6.1. 1-(2-chloropropyl)-4-(2phényléthyl)pipéridine A 11,3 g (50 mmoles) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pi- péridine préparée selon la méthode décrite en 3.2 en suspen- sion dans 15 ml d'acétone, on ajoute goutte a goutte en agi- tant, 11 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N puis 8,7 g (55 mmoles) de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse sous agitation pendant 7 heures sous azote puis on ajoute 20 ml d'éther. On récupère la phase organique et on extrait de nou- veau la phase aqueuse par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acé- tone (90/10). On distille la fraction purifiée au tubes à boules (BUchi GKR 50) à 200-210 OC sous 6,7 Pa. On obtient 8,2 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 6.2. éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(2-phényléthyl)pipéri- din-l-yl]propyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,77 g (16 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,16 g (16 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N- diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 4 g (15 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment en 6.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie l'huile obtenue sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (80/20) puis par du dichlorométhane pur. On obtient 4 g de base sous forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4 g (9,38 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 0,86 g (9,5 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise. On le collecte à froid par filtration, on le sèche et on le recris- tallise dans l'éthanol à 95 %. On filtre les cristaux obte- nus, on les lave par de l'alcool et par de l'éther puis on les sèche pendant 8 heures à 100 OC sous vide. On obtient 3 g d'oxalate. - Point de fusion = 189-190 C ExemDle 7 (composé no 7) éthanedioate de Nphényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- yl]propyl]-3(trifluorométhyl)benzamide (1:1) 7.1. N-phényl-3(trifluorométhyl)benzamide On place 13,4 ml (147 mmoles) de benzènamine dans 70 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution par un bain de glace et on ajoute 78 g de carbonate de potassium. Ensuite on ajoute goutte à goutte 21 ml (140 mmoles) de chlorure de 3(trifluorométhyl)benzoyle dans 70 ml de dichlorométhane, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le laisse une nuit au repos. On concentre à sec, on reprend le résidu par 200 ml d'une solution de soude 0,5 N et 500 ml d'éther et on récupère la phase organique. On la lave succes- sivement par 100 ml d'eau, trois fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 32 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.2. N-(3-chloropropyl)-N-phényl-3-(trifluorométhyl)benz- amide Dans un ballon sous agitation magnétique et sous argon, on introduit 18,4 g (60 mmoles) du benzamide obtenu précédem- ment en 7.1 en solution dans 110 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit le milieu réactionnel par un bain de glace, on ajoute par petites portions, 3,66 g (76 mmoles) d'une suspen- sion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile puis 7,5 ml (76 mmoles) de 1-bromo-3-chloropropane dans 200 ml de N,N-di- méthylformamide. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 500 ml d'eau puis 500 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 500 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 22,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.3. éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéri- din-1-yljpropyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide (1:1) A 3,41 g (10 mmoles) du composé obtenu précédemment en 7.2, on ajoute 1,75 g (10 mmoles) de 4(phénylméthyl)pipéridine, 2,78 g de carbonate de potassium, 1,66 g de iodure de potas- sium et 25 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 80 oc. On le refroidit et on ajoute 40 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromé- thane/méthanol (95/5). On obtient 1,9 g de produit sous forme de base. On prépare l'oxalate en ajoutant 0,356 g (3,96 mmoles) d'aci- de oxalique à 1,9 g (3,95 mmoles) de base et 5 ml de propan- 2-ol. On filtre le précipité obtenu, on le recristallise dans un mélange éthanol/propan-2-ol (7/3). On obtient 1,5 g d'oxalate. Point de fusion = 180-182 C Exemple 8 (composé no 8) (E)-but-2-ènedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N- [3-(4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphta- lène-2-carboxamide (1:1) 8.1. 4-(2-méthylpropoxy)benzènamine 8.1.1. 1-(2méthylpropoxy)-4-nitrobenzène A 50 g (0,359 mmoles) de 4-nitrophénol, on ajoute 98,66 g (720 mmoles) de 1-bromo-2-méthylpropane, 74,63 g de carbonate de potassium et 250 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange à 100 C, pendant 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 500 ml de soude 1 N et on ajoute 200 ml d'éther. On récupère la phase organique et on la lave successivement par trois fois 100 ml de soude i N, puis par trois fois 200 ml d'eau et finalement par 100 ml d'une solu- tion saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 70 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.1.2. 4-(2-méthylpropoxy)benzènamine Dans un appareil de Parr, on ajoute 44 g (225 mmoles) du composé obtenu en 8.1.1, 400 ml d'éthanol et i g d'oxyde de platine. On réalise une hydrogénation catalytique pendant 3 heures à la température ambiante, sous une pression de 0,28 MPa. On filtre le mélange sur célite et on lave la célite par de l'éthanol. On évapore le filtrat à sec et on obtient 18 g de produit que l'on purifie par distillation. On obtient 33,5 g de produit pur. Point d'ébullition = 86-92 C à 200 Pa 8.2. 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène2-carboxylate de méthyle 8.2.1. trifluorométhanesulfonate de 5,6,7,8-tétrahydronaphta- lén-2-yle Dans un ballon de 1 litre, on met 17,5 g (118 mmoles) de ,6,7, 8-tétrahydro-2-naphtol, 28,86 g (236 mmoles) de 4-dimé- thylaminopyridine, 20,64 ml (180 mmoles) de 2,6-diméthylpyri- dine et 400 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à - 30 oC, sous argon. On ajoute goutte à goutte, 50 g (180 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans ml de dichlorométhane, puis on laisse revenir à la température ambiante. On ajoute ensuite 500 ml de dichloro- méthane et on lave successivement par 200 ml d'acide chlor- hydrique 1 N, trois fois 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'hexane. On obtient 32,8 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.2.2. 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle Dans un ballon tricol de i litre, on solubilise 32,3 g (115 mmoles) du composé obtenu en 8.2.1 dans 345 ml de dimé- thylsulfoxyde et 230 ml de méthanol. On ajoute 35,21 ml (350 mmoles) de triéthylamine, 0,8 g (4 mmoles) d'acétate de palladium et 1,44 g (4 mmoles) de 1,3-bis(diphénylphosphino)- propane. On fait passer un courant de monoxyde de carbone pendant 5 minutes, puis on chauffe à 70 C, sous atmosphère de monoxyde de carbone, pendant 4 heures. Ensuite on ajoute 400 ml d'eau et on extrait deux fois avec 200 ml d'éther. On lave les phases organiques avec 200 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pres- sion réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichloro- méthane/hexane (2/3). On obtient 17 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.3. N-[ 4-(2-méthylpropoxy)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalène-2-carboxamide Dans 10 ml de diméthylsulfoxyde contenant une goutte de méthanol, sous argon et sous agitation magnétique, on met 1,3 g (27 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On laisse sous agitation pendant 10 minutes et on ajoute 2,6 g (16 mmoles) du composé obtenu en 8.1.2. On laisse sous agitation pendant quelques minutes, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 g (13 mmoles) du composé obtenu en 8.2.2 en solution dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite, on ajoute successivement, 200 ml d'eau, 100 ml d'éther et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.4. N-( 3-chloropropyl)-N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl] - ,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide Dans un ballon, sous agitation et sous azote, on ajoute 2,58 g (8 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.3 en solution dans 13 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute lentement 0,5 g (10 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, on refroidit à 0 OC et on ajoute goutte à goutte 1,88 g (10 mmoles) de 1-bromo-3-chloropro- pane. On laisse remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 4 heures. On refroidit la solution, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. On agite, on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques qu'on lave successivement avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.5. (E)-but-2-ènedioate de N-[4-(2-méthylpropoxy)phé- nyl]-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]-5,6,7,8-tétrahy- dronaphtalêne-2-carboxamide (1:1) A 4 g (11 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.4 en solution dans 16 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, sous argon, 3 g de carbonate de potassium, 1,8 g de iodure de potassium, puis après 5 minutes, 1,8 g (11 mmoles) de 4-phé- * nylpipéridine. on chauffe le mélange à 80 C pendant 2,5 heures. On le refroidit et on ajoute 50 ml d'eau et ml d'éther. On recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore le solvant sous pres- sion réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (2/98). On obtient 1,3 g de base sous forme d'une huile. On prépare le fumarate en ajoutant à 1,3 g (2,47 mmoles) de base, 0,287 g (2,47 mmoles) d'acide fumarique dans le propan- 2-ol. On l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. On obtient i g de fumarate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 162-1640C Exemple 9 (composé no 9) éthanedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N-[3-[4-(phé- nylméthyl)pipéridin-1-yl]propyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphta- lène-l-carboxamide (1,5:1) A 4 g (11 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.4, on ajoute 3 g de carbonate de potassium, 1,73 g (11 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipéridine et 12 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 5 heures à 50 OC puis on refroidit la solution. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther puis on récupère la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 100 ml d'éther et on réunit les phases organiques. On les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 1,2 g de base. On prépare l'oxalate en ajoutant à 0,42 g (0,88 mmole) de base, 0,08 g (0,88 mmole) d'acide oxalique dans le propan- 2-01ol. On l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. On obtient 0,19 g d'oxalate. Point de fusion = 160-162eC Le tableau suivant illustre la structure chimique et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N-'(CfM-& (CU2)r \c' No Ri P2 m n Sel F ( C) i -H -C6H5 2 0 oxalate (1:1) 185-186 2 -H -C6H5 2 1 oxalate (1:1) 159-160 3 -H -C6Hs 2 2 oxalate (1:1) 183-184 4 -H -C6H5 3 0 oxalate (1:1) 198-200 -H -C6H5 3 1 oxalate (1:1) 202-203 6 -H -C6A 3 2 oxalate (1:1) 189-190 7 -H 3- CF3-C6H.43 1 oxalate (1:1) 180-182 8 4-OC2CHc(CH3)2 3 0 fumarate (1: 1) 162-164 9 4-OCH2CH(CH3)2 3 1 oxalate (1,5:1) 160- Légende Dans la colonne "Sel", (x:y) donne le rapport molaire entre acide et base dans le sel d'addition Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique Ainsi les composés de l'invention ont été testés dans un modèle d'inhibition de l'entrée du calcium induite par KCl dans des coupes de cortex de rat immature. On utilise des rats Sprague-Dawley, mâle ou femelle, âgés de 8 jours. Après dislocation cervicale, on excise le cerveau et on prépare des coupes de cortex pariètal. La concentration intracellulaire en calcium ([Ca2+]i) est mesurée selon la technique décrite dans J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), page 324- 330. On incube les tranches ainsi prélevées, pendant 75 minutes, à 24 C, dans du tampon Krebs saturé en 02/C02 (95%/5%) et contenant du Fura- 2/AM à la concentration de 7 gM. Après incubation, on rince les coupes plusieurs fois avec ce même tampon et on les laisse dans ce tampon jusqu'à leur utilisation. Pour mesurer la [Ca)+]1, on place les coupes, à 300C, dans la cuve d'un spectrofluo- rimètre que l'on perfuse avec du tampon Krebs par l'intermé- diaire d'une pompe. On réalise la dépolarisation des tranches en perfusant, pendant 3 minutes, du tampon Krebs contenant du KCl à 50 mM. On introduit le composé à tester dans le liquide de perfusion, 7 minutes après cette première dépolarisation et on réalise une seconde dépolarisation 7 minutes après l'introduction du composé à tester. On suit la fluorescence à deux longueurs d'onde d'excitation, 340 nm (forme liée au calcium) et 380 nm (forme libre), la longueur d'onde d'émission étant 510 nm. La [Ca2+], est calculée selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 260, (1985), 3440-3450. L'effet inhibiteur des composés à tester est calculé par rapport à l'augmentation de la [Ca2+]J induite par du KCl 50 mM prise comme 100 %. Le pourcentage d'inhibition de l'entrée du Ca2+, induit par certains composés de l'invention se situe entre 20 et 35 % à pM. Les composés de l'invention ont également été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-a-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Swiss OF, IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3. de certains composés de l'invention sont inférieures ou égales à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs signa du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7, 4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-TurraxT (Ikawerk) ou PolytronM (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 1 de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [(H]ifenprodil (acti- vité spécifique: 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37 C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/BM prétraités avec de la polyéthy- lèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CId, concentration qui inhibe de % la liaison du [3H] ifenprodil. Les CIm de certains composés de l'invention se situent entre 0,03 et 0,3 pM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils ont des propriétés neuropro- tectrices. Ils suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarc- tus multiples, de la démence sénile, par exemple de la mala- die d'Alzheimer (Proc. Nat. Acad. Sci. (1993), 90, 567-571) ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénéra- tives telles que la chorée de Huntington, la sclérose laté- rale amyotrophique (TINS, (1993), 16, no 1, 3), pour le trai- tement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la préven- tion des dommages neuronaux faisant suite à des états convul- sifs, pour traitement de certains cancers et pour le traite- ment des altérations neurologiques dues au SIDA (Science, 250, 1593 (1990)). 2706894. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) R R[ Nr (C)m-NO /--3(C')n par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe 5,6,7,8-tétra- hydronaphtalén-2-yle, m = 2 ou 3 et n= 0 à 2 ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (V) Mo (V) ao dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication i avec un composé de formule (VIII) Br (CHz)mCl (VIII) dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (VI) R d. N(CH2)mCI (VI) R2Ô que l'on traite avec une pipéridine de formule (VII) (CH2)n (VII) dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (VII) Ru (CHZ)r dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1. avec un composé de formule (VIII) Br(Ce2) Cl (VIII) dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (IX) cl - (CHz)r- \_ (C")' (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) R (V) NHR2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.