Brevet FR2707648A1 — publié le 19950120

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés pseudo-bis- peptidiques, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La cholécystokinine (CCK) appartient à un groupe de peptides que l'on retrouve dans différents organes du corps humain tels que le système gastro- intestinal, les glandes endocrines et les terminaisons nerveuses des systèmes centraux et périphériques. De nombreuses formes actives de ces peptides ont été identifiées telles qu'une hormone comprenant 33 acides aminés ainsi que des fragments carboxy-terminaux de ce peptide (G.J. Dockray, Br. Med. Bull., 38, 253-258, 1982). La gastrine est une hormone polypeptidique apparentée à la CCK (toutes deux ont en commun une séquence pentapeptidique carboxy- terminale) qui possède de multiples activités biologiques dont la principale est la stimulation de la secrétion gastrique (Konturek, Gastrointestinal Hormones, ch. 23, p. 529-564, G.B.J. Glass ed., Raven Press, N.Y.). Il est connu que les antagonistes de la gastrine tels que par exemple le proglumide ou le benzotript sont capables de bloquer la sécrétion acide stimulée par la pentagastrine et peuvent donc trouver leur utilisation pour traiter certaines maladies liées à l'acidité gastrique (J.F. Kerwin, Drugs of the Future, 16, 1111-1119, 1991; B.E. Evans, Drugs of the Future, 14, 971-979, 1989; D.E. Bays, H. Finch, Natural Products Report, 409-445, 1990; P.N. Maton, R.T. Jensen, J.D. Gardner, Horm. Metabol. Res. 18, 2-9, 1986). Par ailleurs, la découverte de la cholécystokinine et des récepteurs spécifiques (CCKB) dans le cerveau ont conduit à mieux cerner le rôle de la CCK dans le comportement et autres mécanismes liés au système nerveux central. C'est ainsi que de nombreux travaux permettent de penser que les antagonistes de CCK peuvent jouer un rôle dans le contrôle de l'anxiété et de la panique (S. Ravard, C.T. Danish, TIPS, 1I, 271-273, 1990: J. Bradweyn et Coll., J. Psychopharmacol.. 6, 345-351. 1992). Il a par ailleurs été démontré que des agents agissant au niveau des récepteurs CCK centraux pouvaient réduire la satiété (Stick, Yaksh et Go. Regulatorv Peptides, 14, 277-291, 1986) ou pouvaient avoir un effet analgésique (Hill, Hughes, Pittaway, Neuropharmacology, 26, 289-300, 1987) alors que des niveaux réduits de peptides "CCK" ont été détectés chez certains schizophrènes par rapport aux contrôles (Reberts et coll., Brain Res., 288, 199-211. 1983). D'autre part. les peptides de type gastrine présentent des effets trophiques sur différents tissus du système gastro-intestinal et, en particulier, du pancréas (Johnson, Gastrointestinal Hormones, pp.507-527, 1980, G.B.J. Glass ed., Raven Press, N.Y.). De plus. certaines cellules secrétant de la gastrine sont associées avec certaines tumeurs gastrointestinales comme dans le syndrome de Zollinger-Ellison (Stodil, ibid, 729-739); certaines tumeurs colorectales peuvent également être gastrinedépendantes (Singh, Walker, Townsend, Thompson, Cancer Res., 46, 1612, 1986; Smith, Gastroenterology, 295, 1581, 1988). Bien que la CCK elle même ne puisse être définie comme un agent carcinogène, des antagonistes de CCK sont susceptibles de prévenir, de ralentir, voire d'inhiber la cancérisation de certains organes comme le pancréas (J. Axelson, R. Hakanson, Scand. J. Gastroenterol., 27, 993-998, 1992; P. Watanapa et Coll., Br. J. Cancer, 67, 663-667, 1993). Il est bien connu que le remplacement de certains amino-acides de la séquence de la gastrine ou de ses fragments conduit à des dérivés peptidiques qui antagonisent parfois à un niveau élevé l'action de la gastrine sur la sécrétion gastrique. Toutefois, l'utilisation thérapeutique de tels dérivés se trouve considérablement limitée par la brièveté de leur action due à la destruction très rapide de ces composés peptidiques dans l'organisme. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés "pseudo bis- peptidiques" qui possèdent une forte affinité et sélectivité pour les récepteurs CCKB et gastriniques. qui possèdent une forte activité antagoniste sur la sécrétion acide stimulée par la pentagastrine et qui présentent une excellente activité anti-ulcéreuse in vivo après administration par voie orale. En outre, cette nouvelle classe de dérivés présente l'avantage d'inclure des dérivés qui sont très bien tolérés par l'organisme aux doses pour lesquelles ils présentent une bonne activité et sont peu toxiques. Les nouveaux composés faisant partie de la présente invention trouvent leur utilité dans le traitement et/ou la prévention des désordres liés au système gastro-intestinal tels que les ulcères duodénaux, les ulcères gastriques, le syndrome de Zollinger-Ellison, le syndrome du côlon irritable, les lésions gastro-duodénales liées au stress ou à l'absorption d'alcool, les oesophagites, pancréatites, les désordres de la motilité intestinale, les dyskinésies intestinales, les désordres liés au reflux gastro- oesophagien, les colopathies fonctionnelles, mais aussi dans le traitement et/ou la prévention de désordres liés au système nerveux tels que la psychose, l'anxiété, les maladies neurodégénératives (telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzhei mer), la panique, la dépression, l'épilepsie, les troubles de la mémoire ou la schizophrénie. Enfin les composés décrits dans la présente invention peuvent également trouver leur utilité dans le traitement tant préventif que curatif des dysplasies, des dyskinésies des voies biliaires, de tumeurs gastro- intestinales (en particulier au niveau de l'oesophage, des intestins, de l'estomac ou du pancréas). La présente invention concerne des dérivés pseudo bis-peptidiques répondant à la formule (I) 0 A1-- B!-C,-D, z (I) I A2 - B - 2- 2 Dans la formule (I), AI et A2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules VI ou V2 0 V; CHAC82_ A! C, 8A;CH2., dans lesqueUes RI représente un hydrogène ou un radical méthyle, R'l représente un résidu aromatique tel qu'un 3'-indole, un 2' ou 3'- naphtyle ou une quinoléine BI et B2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules W1, W2 ou W3: or H ni W. z **MI4%)L w2 N My.C4 w,.S Hi RI dans lesquelles R2 représente un radical hydroganocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un résidu OCH3 ou SCH3 Cl et C2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules X1 ou X2: o H Xl = _,- N)) X, N X2 = y R3 R3 dans lesquelles R3 représente un radical CH2COOH ou CH2CH2COOH D1 et D2 identiques ou différents représentent chacun NH2 ou un radical de formules Y1 ou Y2: o0 H Y-1 = -. N a2Y2 = YCH2CH2-R4 NH2 CH24 dans lesquelles R4 représente: - un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvantêtre diversement substitués par des halogènes (fluor, chlore ou brome), des radicaux méthyle, méthoxy ou méthylthio, - un cycloalkyle tel qu'un cyclohexyle ou un cyclooctyle Y représente CH2 O ou NH. Les résidus CI-DI ou C2-D2 identiques ou différents peuvent également représenter chacun un radical de formule X3 H H X3 = - sy Ns RR4 R_ O dans laquelle R3 est défini commne précédemment et R'4 représente CH(CH2R4)CONH2 ou Y2. Les résidus B1-C1-D1 et B2-C2-D2 identiques ou différents peuvent également représenter chacun un radical de formule X4: H H R3 O X4= Y NH M R'4 o N H R2 0 dans laquelle R2, R3 et R'4 sont définis comme précédemment. Z représente: -(CH2)n- -CH(OR')-(CH2)n- -CH(OR')-(CH2)n-CH(OR")- -(CH2)n-CH=CH- un phényle, naphtyle ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone o n représente zéro ou un nombre entier compris entre I et 8, R' et R' identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un phényle, un benzyle. un phénéthyle ou un radical acyle (COR"') dans lequel R"' représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 5 atomes de carbone, un phényle, benzyle ou phénéthyle. La double liaison peut être Z ou E. Les composés de formule (1) contiennent plusieurs centres asymétriques et présentent de ce fait des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention. L'invention comprend également les sels. solvats (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: - les brevets français 86 08458 et 84 19544 qui décrivent des peptides modifiés comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique, - la publication de C.D. Horwell (Neuropeptides 19, 57-64, 1991) et les brevets WO 92 04038, WO 92 04045, WO 92 04320 et WO 92 04322 concernant des composés dipeptoides dérivés du tryptophane, - le brevet américain US 5128346 décrivant des analogues de CCK, - le brevet américain US 5190921 décrivant des pseudo-peptides analogues de la gastrine. La présente invention décrit une nouvelle classe de dérivés pseudopeptidiques que se distingue des dérivés les plus proches de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale mais aussi par leur profil biologique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on hydrolyse les fonctions esters d'un précurseur de formule générale (I') o z (I') A2- B2 c'2 -02 o (') dans laquelle Z, A1, BI. D1, A2, B2, Di sont définis comme précédemment alors que C'I et C'2 sont des formes estérifiées respectivement de CI et C2. C'est-à-dire que dans les résidus C' 1 et C'2, R3 représente un radical CH2CO2R6 ou CHCH2CO2R6 dans lesquels R6 représente un radical hydrogénocarboné ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un benzyle ou un phényle diversement substitués. La transformation des intermédiaires I' en produits I est mise en oeuvre par les techniques et méthodes bien connues par l'homme de métier pour hydrolyser un ester en acide et que l'on peut retrouver par exemple dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, N.Y., 1981. C'est ainsi qu'un ester t-butylique sera préférentiellement hydrolysé en milieu acide tel que par exemple l'acide trifluoroacétique en présence d'eau et de diméthyl-indole alors qu'un ester benzylique sera préférentiellement traité par hydrogénation catalytique en utilisant l'hydrogène à pression atmosphérique en présence de palladium sur charbon, dans un solvant tel que le THF, l'éthanol, l'isopropanol ou le DME. Les composés de formule (I') dans laquelle A1, B1, C' 1, DI, A2, B2, C'2, D2 et Z sont définis comme précédemment sont préparés par condensation d'une 2 amine de formule générale (III) H-A!-B1-.C'1-D1 (II1) dans laquelle Al, BI, C'1, et D1 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide de formule générale (III) L OH ( 11 A2 -B2- C"2-2 dans laquelle A2, B2. C'2. D2. Z sont définis comme dans la formule (I'). Cette réaction nécessite l'activation préalable de la fonction acide du dérivé (III) par les méthodes et techniques bien connues en chimie peptidique pour la formation d'une amide. Par exemple, si l'on met en oeuvre l'acide (III) lui- même, on opère en présence d'agents de condensation tels qu'un carbodiimide 8 2707648 (par exemple le dicyclohexylcarbodiimiide), le N-N'-diimidazole carbonyle, ou encore 1' hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy tris (diméthylamino) phosphonium (BOP) dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple le DME, le THF ou le dioxane), un amide (par exemple le DMF) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène ou 1,2 dichloroéthane) à une température comprise entre 0 et 60 C. D'autre part, lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible d'utiliser l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide (de préférence un chlorure d'acide) ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide). On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple, une trialkylamine, une pyridine, la N- méthyl-morpholine ou encore le 4-diméthyl-aminopyridine) dans un solvant inerte tel que le THF, le DME, le DMF, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou l'acétonitrile à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les acides intermédiaires de formule générale (III) sont généralement préparés par réaction des anhydrides cycliques de formule générale (IV) A z o (Iv) 0 Do avec une amine de formule générale (112) HI- A2 - B2 - C'2 - D2 (II2) dans laquelle A2, B2, C'2 et D2 sont définis comme dans la formule (I') dans un solvant aprotique polaire tel que le THF. le DME, le dioxane, le DMSO, le DMF, l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 C et 100 C, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine ou la DMAP. Dans les cas particuliers o l'anhydride IV ne peut être préparé (par exemple lorsque Z représente une double liaison de stéréochimie E) et dans les cas particuliers o Z n'est pas symétrique et A 1- B 1- C' I - D1 est différent de A2 - B2 - C'2 - D2, il est préférable de préparer les intermédiaires de formule générale (III) par condensation d'une amine de formule générale (II2) avec un intermédiaire de formule (V) OR7 Z (V) OH o O dans lequel R7 représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, un benzyle ou un phényle diversement substitués [en utilisant les méthodes et techniques qui ont été énoncées précédemment lors de la préparation de (1') à partir de (I1I) et (III)] suivie d'une hydrolyse de la fonction ester (CO2 R7 --> CO2H) par les méthodes bien connues pour ce type de réaction et qui dépendent essentiellement de la nature de R7 qui sera choisi de façon à être différent de R6 afin que cet ester (C02 R7) puisse être hydrolysé sans interférence avec l'ester C02R6. A titre d'exemple, on peut condenser une amine de formule générale (II12) dans laquelle C 2 est protégé comme un ester tbutylique avec un intermédiaire de 2 formule (V) dans lequel R7 est un benzyle de sorte que, par hydrogénation catalytique sous pression atmophérique d'hydrogène et un catalyseur tel que du palladium, on obtient sélectivement le produit (III) dans lequel C'2 contient un ester tbutylique. Dans les cas particuliers. des intermédiaires de formule générale (I') dans lesquels Z, AI, Bl, C'I, DI. A2, BI, C'2 et D2 sont définis comme précédemment mais o Ai=A2, B1 =B,, C' l=C 2 et Di=D2, une méthode alternative mais particulièrement appréciée pour les préparer, consiste à faire réagir un diacide de formule générale (VI) o OH z (VI) (vl) OH o dans lesquels Z est défini comme précédemment avec deux équivalents d'agents de condensation tels que BOP ou DCC. en présence d'un excès de base telle que la N-méthyl-morpholine. la DMAP. DBU, une trialkylamine et avec au minimum deux équivalents d'amine de formule générale (Ill). 2707648 Les amines de formule générale (111) (ou 112) dans lesquelles A1, BI, C'1 et D1 (ou A2, B2, C 2 et D2) sont des acides aminés [c'est-à-dire dans les cas précis o A1 (et A2) est représenté par V1, B1 (ou B2) est représenté par W1, C'1 (ou C'2) est représenté par un ester de Xl et D1 (ou D2) est représenté par Y1] sont préparées par des méthodes et techniques bien connues dans la synthèse peptidique et qui consistent à condenser les acides aminés successivement à partir de l'amide de l'acide aminé DI (ou D2) dans un schéma synthétique classique illustré ci-dessous (cf. "The practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky and A. Bodansky, Springer Verlag, NY, 1984) o H oH PG-NyoH Nr NH R'3, CH2R4 R3 1) Formation de la liaison peptdique 2) déprotection o o H2N NH2 R'3 CH2R4 H 1) PG - N. OH. miode d'activation 23 R2 2) Oeproteceol H2N N NH2 R2 R'3 CH2R4 1) PG-N OH m.od d'activation RI CH2R'" 2} ODsprotectlon H2NM Y N NH2 R1 CH2R' R2 R'3 CH2R4 11 2707648 Ce schéma réactionnel permet donc d'accéder aux peptides lII (ou 112) dans lesquels AI (ou A2), BI (ou B2), C 'l (ou C '2) et D1 (ou D2) sont des acides aminés en utilisant les méthodes classiques de formation de liaisons peptidiques à partir d'acides aminés judicieusement protégés et de méthodes adéquates pour déprotéger les intermédiaires. Les amines de formule II1 (ou II2) dans lesquelles DI (ou D2) représente Y2 sont préparées par les méthodes décrites par J. MARTINEZ, M. RODRIGUEZ, J.P. BALI et J. LAUR, J. Med. Chem. 29, 2201-2206 (1989) sachant que le groupement protecteur t-butoxycarbonyl peut être sélectivement enlevé par réaction du précurseur BOC-Al-Bi-C i-Y2 en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique dans l'éther ou l'acide trifluoroacétique en présence d'eau ou de méthanol. Les amines de formule III (ou II2) dans lesquelles D1 (ou D2) représente NH2 sont préparées par les méthodes décrites par J. MARTINEZ et Coll., J. Med. Chem., 28, 273-278 (1985) sachant que le groupement protecteur tbutoxy- carbonyl est sélectivement enlevé par réaction du précurseur BOC-A1-Bi- C' l- NH2 en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique dans l'éther ou l'acide trifluoroacétique. Les amines de formule III (ou I12) dans lesquelles A1 (ou A2) représente V2, B1 (ou B2) représente W2, C I (ou C'2) représente X2 sont préparées par les méthodes décrites par J. MARTINEZ et Coll., J. Med. Chem., 28, 1874-1879 (1985) sachant que le groupement protecteur tbutoxy-carbonyl est sélectivement enlevé par réaction du précurseur BOC-Al-Bi-C' l-Dl en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique dans l'éther ou l'acide trifluoroacétique. Les amines de formule IIl (ou 112) dans lesquelles Bl (ou B2) représente W3 sont préférentiellement préparées par hydrolyse en milieu acide d'intermé- diaires de type BOC-A1-W3-C 'l-Dl qui sont préparés par les méthodes décrites par M. RODRIGUEZ et Coil. dans J. Med. Chem., 32, 522-528 (1989). Enfin les amines de formule IIl (ou 112) dans lesquelles les résidus C' l-D1 (ou C'2-D2) sont représentés par X3 ou dans lesquelles les résidus B1-C' l-D1 (ou B2-C'2-D2) sont représentés par X4, sont obtenus par hydrolyse en milieu acide (tel que, par exemple, en utilisant HCI dans l'éther ou l'acide trifluoroacétique) d'intermédiaires de formules BOC-Al-B1-X3, ou BOC-A2- B2-X3 ou BOC-AI-X4 ou encore BOC-A2-X4 qui sont préparés comme décrit par M. RODRIGUEZ et Coll. dans J. Med. Chem.,.30, 758-763 (1987). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1: Z-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 1. Z = benzylcarbonyl A une solution dans le diméthylformamide (20mL) contenant Z-L- Asp(OBut)-OH (8.73 g, 27 mmol) refroidie à 0 C sont ajoutés 3.67 ml (27 mmol) de chloroformiate d'isobutyle (IBCF) et 2.97 ml (27 mmol) de Nméthylmorpholine (NMM). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min à 0 C. On ajoute 8.35 g (30 mmoles) de TFA, H-L-Phe-NH2 et 5.16 ml (30 mmol) de diisopropyléthylamine (DIEA). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (200 mi) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé à l'eau (2 x 100 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 100 ml), puis séché au dessicateur en présence de P2Os. Rendement 11.7 g (93%). Rf (AcOEt) = 0.46; Rf (B) =; F = 157-159 C; [a]i = - 28.9 (c 0.97 DMF); Anal. pour C25H31N306 (469.59), calc. C, 63.94; H, 6.67; N, 8.95; trouvé, C, 63.65; H, 6.65; N. 8.74. EXEMPLE 2: Z-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH 2 A une solution dans le méthanol (200mL) contenant Z-L- Asp(OBut)-L-Phe-NH2 (11g, 23.4 mmol) sont ajoutés du trifluoroacétate de pyridinium (4.52 g, 23.4 mmol) et du palladium sur charbon 5% (lg). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 2 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé au méthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther. Cette huile (10.32 g) est séchée sous vide au dessicateur. Rf = 0.2 (AcOEt). A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant Z-L-Leu-OH (6.10 g, 23 mmol) refroidie à 0 C sont ajoutés 2.53 ml (23 mmol) de chloroformiate d'isobutyle (IBCF) et 2.53 mi (23 mmol) de N- méthylmorpholine (NMM). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min à 0 C. On ajoute 10.32 g (23 mmoles) de TFA, H-L-Asp(OBut)-L-Phe- NH'2 et 4 ml (23 mmol) de diisopropyléthylamine (DIEA). La réaction est agitée à la35 température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (150 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé à l'eau (2 x 100 mi), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 100 mi), puis séché au dessicateur en présence de P2O.5 Rendement 9.8 g (76%). Rf (AcOEt) = 0.42; Rf (B) =; F = 173- C; [a]o = - 46.7 (c 1.02 DMF); Anal. pour C31H42N407 (582.77), calc. C, 63.89; H, 7.28; N, 9.62; trouvé, C, 63.66; H, 7.25; N, 9.57. EXEMPLE 3:Z-L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH 3 A une solution dans le méthanol (200mL) contenant Z-L-Leu-L- Asp(OBut)-L-Phe-NH2 (9.8 g, 16.8 mmol) sont ajoutés du trifluoroacétate de pyridinium (3.25 g, 16.8 mmol) et du palladium sur charbon 5% (lg). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 4 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé au méthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther. Cette huile (9.4 g) est séchée sous vide au dessicateur. Rf = 0.15 (AcOEt). A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant Z-L-Trp-OH (5.70 g, 16.8 mmol) sont ajoutés 7.42 g (16.8 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris --(dimethylamino)phosphonium (BOP), 4.56 ml (34 mmol) de N méthylmorpholine (NMM) et 9.4 g (16.8 mmoles) de TFA, H-L-Leu- L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2; La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (150 mi) est ajoutée au mélange réactionnel et2s le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 100 ml), à l'eau (2 x 100 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 100 mi), puis séché au dessicateur en présence de P20 5. Rendement 10,8 g (84%). Rf (AcOEt 120, Acide acétique 10, eau 5) = 0.42; Rf (8) =; F = 204-206 C; [(a]o = - 47.5 (c 0.89 DMF); Anal. pour C42H52N608 (769), calc. C, 65.59; H, 6.83; N, 10.93; trouvé, C, 65.28; H, 6.79; N, 10.74. EXEMPLE 4: TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 4 TFA: acide trifluoroacétique A une solution dans le méthanol (200mL) contenant Z-LTrp-L- Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 (10.85 g, 14.1 mmol) sont ajoutés du trifluoroacétate de pyridinium (2.73 g, 14.1 mmol) et du palladium sur charbon 5% (lg). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 5 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé au méthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther. Cette huile (10.05 g) est séchée sous vide au dessicateur. Rf = 0.10 (AcOEt). ****** EXEMPLE 5 OH " L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe- NH2 5. A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant 0.063 g (0.47 mmol) d'acide (S) malique, sont ajoutés 0.47 g (1.05 mmoi) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (dimethylamino)phosphonium (BOP), 0.24 ml (2.1 mmol) de N- 2 méthylmorpholine (NMM) et le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L- Phe-NH2 (0.71 g, 0.95 mmoi). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 20 mi), à l'eau (2 x 20 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 mi), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.47 g (73%). Rf (AcOEt 85, Acide acétique 10, eau 5) = 0.40; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.62; F = 200 C déc; [î]o = - 10 (c 1.09 DMF); Anal. pour C72H94N12015 (1367.8), calc. C, 63.22; H, 6.94; N, 12.29; trouvé, C, 62.89; H, 6.91; N, 12.02. EXEMPLE 6 O OH, /" L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 s) L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe- NH2_ o0.300 g (0.22 mmol) du composé 5 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 0.5% (4 ml) contenant du dimethyl-indole (0.287 g, 2.2 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 90 min. On ajoute alors de I'éther anhydre (100 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.230 g (83%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un gradient de solvants (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol) dans les conditions suivantes: Initial 40% A, 60% B pendant 40 min, 30% A, 70% B pendant 5 min, puis 100 % de B. Le composé attendu a un temps de rétention Tr de 43.70 min. (M + H+) 1255. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.25. F = 220 C déc; [E]D = - 17.7 (c 0.89 DMF); Anal. pour C64H78Nl2Ols (1255.54) + 5 H20, calc. C, 57.12; H, 6.60; N, 12.49; trouvé, C, 57.15; H, 6.04; N, 12.14. EXEMPLE 7 0.OH" L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBuOt)-L-Phe-NH2 (R) | L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-LPhe-NH2 o 7 A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant 0.063 g (0.47 mmol) d'acide (R) malique, sont ajoutés 0.42 g (1.05 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (dimethylamino)phosphonium (BOP), 0.24 ml (2.1 mmol) de N- méthylmorpholine (NMM) et le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L- Phe-NH2 (0.71 g, 0.95 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 mi) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui estformé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x mi), à l'eau (2 x 20 mi), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.38 g (59%). Rf (AcOEt 85, Acide acétique 10, eau 5) = 0.40; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.54; F = 195 OC déc; [a]D = - 18.7 (c 0.95 DMF); Anal. pour C72H94N12015 (1367.8), calc. C, 63.22; H, 6.94; N, 12.29; trouvé, C, 62.78; H, 6.88; N. 12.13. EXEMPLE 8 O OH, 57.15; H, 6.22; N, 11.72. EXEMPLE 9 O L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH: L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH, O 9 A une solution dans le diméthylformamide (10mL) contenant 0.16 g (1.6 mmol) d'anhydride succinique, sont ajoutés 1.2 g (1.6 mmol) de TFA, HTrp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 et de la NMM (0.2 ml, 1.7 mmol). Après 2 h d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel du BOP (0.71 g, 1.6 mmol), le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L- Phe-NH2 (1.2 g, 1.6 mmol) et de la NMM (0.4 ml, 3.4 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 50 mi), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 1.54 g (71%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.70; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.60; F = 240 dec C; [a]D = - 21.6 (c 0.92 DMF); Anal. pour C72H94N12014 (1351.8), calc. C, 63.97; H, 7.02; N, 12.44; trouvé, C, 63.81; H, 6.98; N, 12.21. EXEMPLE 10 L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 O 1 0 0.350 g (0.26 mmol) du composé 9 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 0.5% (4 ml) contenant du dimethyl-indole (0.34 g, 2.6 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 90 min. On ajoute alors de I'éther anhydre (100 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.267 g (83%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un gradient de solvants (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol) dans les conditions suivantes: Initial 40% A, 60% B pendant 50 min, puis 100 % de B. Le composé attendu a un temps de rétention Tr de 27.14 min. (M + H+) 1239. Rt = 22.8 min en utilisant un solvant A/B 38/62, détection 280 nm, débit 7 ml/min. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.28. F = 230 C dec C; [a]c = - 27.3 (c 0.91 DMF); Anal. pour C64H78N12014 (1239.54) + 4 H20, calc. C, 58.60; H, 6.62; N, 12.82; trouvé, C, 58.75; H, 6.06; N, 12.38. EXEMPLE 1 1 G- (CH2)6 , L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH, 1 1 A une solution dans le diméthylformamide (O10mL) contenant 0.14 g (0.78 mmol) d'acide subérique, sont ajoutés 1.2 g (1.6 mmol) de TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)- L-Phe-NH2 du BOP (0.71 g, 1.6 mmol), et de la NMM (0.4 mi, 3.4 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1 M, avec. de l'eau (2 x 50 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.903 g (82%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.74; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) =. 0.68; 2s F = 198- 204 dec C; [a]o = - 27.4 (c 1.05 DMF); Anal. pour C76Hl02NI2014 (1407. 9), calc. C, 64.83; H, 7.32; N, 11.94; trouvé, C, 64.52; H, 7.15; N, 11;74. EXEMPLE 12 or (CH2)6 L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 o 19 2707648 0.350 g (0.25 mmol) du composé 11 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 0.5% (4 ml) contenant du dimethyl-indole (0.33 g, 2.5 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 90 min. On ajoute alors de I'éther anhydre (100 mi) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.32 g (98%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un gradient de solvants (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol) dans lès conditions suivantes: Initial 40% A, 60% B pendant 40 min, 30% A, 70% B pendant 45 min, puis 100 % de B. Le composé attendu a un temps de rétention Tr de 41.38 min. Rt = 21.08 min en utilisant un solvant A/B 39/61, détection 280 nm, débit 7 ml/min. (M + H+) 1295. Rf (chloroform 40, méthano[ 10, acide acétique 5) = 0.34. F = 215 dec C; [o]D = - 30.0 (c 0.98 DMF);- Anal. pour C68H86N12014 (1295.66) + 5 H20, calc. C, 58.93; H, 6.99; N, 12.13; trouvé, C, 58.88; H, 6.34; N, 11.65. EXEMPLE 13 OH\ L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 (S) OH' hJL-Trp-L-Leu-LAsp(OBut)-L-Phe-NH2 O 13 A une solution dans le diméthylformamide (10 mL) contenant 0.075 g (0.5 mmol) de D (-) acide tartrique, sont ajoutés 0.75 g (1 mmol) de TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2, du BOP (0.44 g, 1 mmol), et de la NMM (0.44 ml, 4 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 4 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 mi), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de I'eau (2 x 50 mi), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.54g (78%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.40; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.58; F = 160 OC déc; [(a]D = - 33.5 (c 1.02 DMF); Anal. pour C72Hg4N12016 (1383.8), calc. C, 62.49; H, 6.86; N, 12.15; trouvé, C, 62.08; H, 2707648 6.76; N, 11.89. EXEMPLE 14. O OH( L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 (S) (S) ON' \j L-Trp-L-LeuL-Asp-L-Phe-NH2 O 14 i0 0.450 g (0.33 mmoil) du composé 13 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 5%/ethanedithiol 5% (5 mi). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 180 min. On ajoute alors de l'éther anhydre (100 ml) et de 1s l'hexane (20 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il- est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.41 g (99%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un gradient de solvants (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol) dans les conditions suivantes: Initial 43% A, 57% B pendant 40 min, 33% A, 67% B pendant 45 min, puis- 100 % de B. Le compose attendu a un temps de rétention Tr de 35.79 min. (M + H+) 1271. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.23. F = 210 dec C; [z]D = - 33.0 (c 0.95 DMF); Anal. pour C64H78N12016 (1271.54), calc. C, 60.45; H, 6.20; N, 13.22. EXEMPLE 15 OH L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH., (R) ,R ,,(R) O"] L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 O A une solution dans le diméthylformamide (10 mL) contenant 0.075 g (0.5 mmoil) de L (+) acide tartrique, sont ajoutés 0.75 g (1 mmol) de TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)L-Phe-NH2, du BOP (0.44 g, 1 mmol), et de la NMM (0.44 ml, 4 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 50 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.60 g (87%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.42; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.62; F = 200 dec C; [a]D = - 8.7 (c 1.06 DMF); Anal. pour C72H94N,2Ol6 (1383.8), calc. C, 62.49; H, 6.86; N, 12.15;10 trouvé, C, 62.11; H, 6.82; N, 11.75. EXEMPLE 16 O OH, L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 (R) (R) OH: L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 0.550 g (0.39 mmol) du composé 15 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 5%/ethanedithiol 5% (6 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 180 min. On ajoute alors de l'éther anhydre (100 mi) et de I'hexane (20 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.47 g (93%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un gradient de solvants (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol) dans les conditions suivantes: Initial 43% A, 57% B pendant 40 min, 33% A, 67% B pendant 45 min, puis 100 % de B. Le composé attendu a un temps de rétention Tr de 42.04 min. (M + H+) 1271. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.22. F = 220 dec C; [î]D = - 14.0 (c 0.95 DMF); Anal. pour C64H78N120O6 (1271.54), calc. C, 60.45; H, 6.20; N, 13.22. EXEMPLE 17 Trp-L-Leu-L-Asp(OB u-L-Phe-NH2 L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH, o A une solution dans le diméthylformamide (7 mL) contenant 0.066 g (0.5 mmol) d'acide malonique, sont ajoutés 0.95 g (1.27 mmol) de TFA, HTrp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2, du BOP (0.56 g, 1.27 mmol), et de la NMM (0.28 ml, 2.5 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 50 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.72 g (86%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.71; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.67; F - 200 déc C; [a]D = - 23.2 (c 1.05 DMF); Anal. pour C71H92N12014 (1337.75), calc. C, 63.74; H, 6.95; N, 12.57; trouvé, C, 63.58; H, 6.91; N, 12.24. EXEMPLE 18 l. L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 * trouvé, C, 57.72; H, 5.94; N, 12.12. EXEMPLE 19 , L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH, (CH2)3 Y- L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 o 1 9 A une solution dans le diméthylformamide (10 mL) contenant 0.18 g (1.6 mmol) d'anhydride glutarique, sont ajoutés 1.2 g (1.6 mmol) de TFA, H-Trp-L-Leu-LAsp(OBut)-L-Phe-NH2 et de la NMM (0.2 ml, 1.7 mmol). Après 2 h d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel du BOP (0.71 g, 1.6 mmol), le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2(1.2 g, 1.6 mmol) et de la NMM (0.4 ml, 3.4 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 50 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 1.52 g (70%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.60; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.71; F = 190 déc C; [a]D = -27.1 (c 1.09 DMF); Anal. pour C73H96N12014 (1365.81), calc. C, 64.19; H, 7.10; N, 12.31; trouvé, C, 63.78; H, 6.88; N, 12.05. 24 2707648 EXEMPLE 20 O X-, L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 (CH2)3 '" L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 O 2 0 0.35 g (0.26 mmol) du composé 19 sont dissout dans un mélange de TFA/eau (4 ml) contenant 0.34 g de diméthylindole (2.6 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 90 min. On ajoute alors de l'éther anhydre (100 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.31 g (97%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de 7 ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un solvant A/B /60 (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol). Le composé attendu a un temps de rétention Tr de 29.76 min. (M + H+) 1253. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.29. F = 200 C dec C; [I]D = - 27.3 (c 0.98 DMF); Anal. pour C65sH80N12014 (1225.51) + 4 H20, calc. C, 58.89; H, 6.70; N, 12.68; trouvé, C, 59.08; H, 7.02; N, 12.03. EXEMPLE 21 O L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2 O 21 A une solution dans le diméthylformamide (10 mL) contenant 0.054 g (0.55 mmol) d'anhydride maléique, sont ajoutés 0.42 g (0.55 mmol) de TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-L-Phe-NH2et de la NNMM (0.06 ml, 0.55 mmol). Apres 2 h d'agitation à la température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel du BOP (0.26 g, 0.6 mmol), le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBut)-LPhe-NH2 (0.42 g, 0.55 mmol) et de la NMM (0.12 ml, 1.1 mmol). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (100 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 50 ml), à l'eau (2 x 50 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 50 mi), puis séché au dessicateur en présence de P25Os. Rendement 0.54 g (73%). Rf (AcOEt 60, Acide acétique 10, eau 5) = 0.55; Rf (chloroform 60, méthanol 10, acide acétique 5) = 0.66; F = 210 déc C; [a]D = - 36.0 (c 1.02 DMF); Anal. pour C72H92N12014 (1349.76), calc. C, 64.06; H, 6.88; N, 12.45; trouvé, C, 63.78; H, 6.65; N, 12.06. EXEMPLE 22 O J L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 L-Trp-L-Leu-L-Asp-L-Phe-NH2 o 0.250 g (0.18 mmoil) du composé 21 sont dissout dans un mélange de TFA/eau 0.5% (4 ml) contenant du diméthyl-indole (0.24 g, 1.8 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon, a l'abri de la lumière pendant 90 min. On ajoute alors de l'éther anhydre (100 ml) et le précipité qui se forme est collecté, et rincé plusieurs fois avec de l'éther. Il est séché sous vide au dessicateur. Rdt 0.212 g (95%). Le composé est purifié par HPLC, sur une colonne Whatman C18 partisil 10 ODS-3, avec un débit de 7 ml/min, double détection (220 et 280 nm) avec un solvant A/B /60 (A: acétate d'ammonium 0.05M, pH 6.5, B: méthanol). (M + _3 H+) 1237. Rf (chloroform 40, méthanol 10, acide acétique 5) - 0.48. F = 230 dec C; [a]D = - -29.5 (c 0.96 DMF); Anal. pour C64H76N12014 (1237.52), calc. C, 62.11; H, 6.20; N, 13.58. EXEMPLE 23 O OH " L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBzl)-NH2 (S)I I5 ' L-Trp-L-Leu-L- Asp(OBzl)-N'H2 S)O 23. A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant 0.063 g (0.47 mmol) d'acide (S) malique, sont ajoutés 0.47 g (1.05 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino)phosphonium (BOP), 0.24 ml (2.1 mmol) de N- méthylmorpholine (NMM) et le TFA, H-Trp-L-Leu-L-Asp(OBzl)-NH2 (0.60 g, 0. 95 mmol) obtenu par action de l'acide trifluoroacétique sur le BocTrp-L-Leu-L-Asp(OBzl)-NH2 ( 0.61 g, 1 mmole) préparé comme décrit dans la littérature (Martinez et ai., J. Med. Chem., 1985, 28, 273-278). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 15 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 20 ml), à l'eau (2 x 20 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 mi), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.39 g (73%). EXEMPLE 24 o OH^ L-Trp-L-Leu-L-Asp-NH1 (S) +L-Trp-L-Leu-L-Asp-NH2 O 24. A une solution dans l'éthanol 95(20 mL) contenant le composé 23 (0.34 g, 0.3 mmol) est ajouté du palladium sur charbon 5% (0.05g). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 3 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé à l'éthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther et donne une poudre blanche. Cette poudre (0.27 g) est séchée sous vide au dessicateur et purifiée par HPLC dans les conditions indiquées por le composé 6 et donne une poudre blanche. EXEMPLE 25 O OH," L-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzI)-m(R,S)Phe-NH2 (S) L-Trp-L-Leu-LgAsp(OBzl)-m(R,S)Phe-NH2 o 25. A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant 0.063 g (0.47 mmol) d'acide (S) malique, sont ajoutés 0.47 g (1.05 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino)phosphonium (BOP), 0.24 ml (2.1 mmol) de N- méthylmorpholine (NMM) et le TFA, H-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)- m(R,S)Phe-NH2 (0.74 9, 0.95 mmol) obtenu par action de l'acide trifluoroacétique sur le Boc-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)-m(R,S)Phe- NH2 ( 0.78 g, 1 mmole) préparé comme décrit dans la littérature (Rodriguez et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 758-763). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 12 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 20 ml), à l'eau (2 x 20 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 ml), puis séché au dessicateur en présence de P25Os. Rendement 0.42 g (62%). EXEMPLE 2 6 OH L-Trp-L-Leu-L-gAsp-m(R.S)Phe-NH2 (S) L-Trp-L-Leu-L-gAsp-m(R, S)Phe-N'H2 O 26. A une solution dans l'éthanol 95 (20 mL) contenant le composé 25 (0.57 g, 0.4 mmol) est ajouté du palladium sur charbon 5% (0.07g). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 4 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé à l'éthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther pour donner une poudre blanche. Cette poudre (0.48 g) est séchée sous vide au dessicateur et purifiée par HPLC dans les conditions indiquées por le composé 6. EXEMPLE 27 o OH^^^- L-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)-CO-CH2-CH2-C6Hs (s) I LTrp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)-CO-CH2-CH2-C6Hs 27. A une solution dans le diméthylformamide (15mL) contenant 0.063 g (0.47 mmol) d'acide (S) malique, sont ajoutés 0.47 g (1.05 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino)phosphonium (BOP), 0.24 ml (2.1 mmol) de N- méthylmorpholine (NIMM) et le TFA, H-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)- CO-CH2-CH2-C6H5 (0.70 g, 0.95 mmol) obtenu par action de l'acide trifluoroacétique sur le Boc-Trp-L-Leu-L-gAsp(OBzl)-CO-CH2- CH2-C6H5 (0.73 g, 1 mmole) préparé comme décrit dans la littérature (Rodriguez et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 758-763). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 15 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 20 mi), à l'eau (2 x 20 ml), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.42 g (68%). EXEMPLE 28 o OH^^ L-Trp-L-Leu-L-gAsp-CO-CH2-CH2-C6H5 (S)I L-Trp-L-Leu-L-gAsp-CO-CH2CH2-C6Hs 0O 28. A une solution dans l'éthanol 95 (20 mL) contenant le composé 27 (0.47 g, 0.35 mmol) est ajouté du palladium sur charbon 5% (0.06g). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 3 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé à l'éthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 40 C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther pour donner une poudre blanche. Cette poudre (0.39 g) est séchée sous vide au dessicateur et purifiée par HPLC dans les conditions indiquées por le composé 6. -: 2707648 EXEMPLE 29 O OH, L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBzl)-NH-CH2-CH2-C6H5 (S), rL-Trp-LLeu-L-Asp(OBzl)-NH-CH,-CH2-C6H5 O A une solution dans le diméthylformamide (15 mL) contenant 0.080 g (0.60 mmol) d'acide (S) malique, sont ajoutés 0.59 g (1.3 mmol) d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthyl- amino)phosphonium (BOP), 0.30 ml (2.6 mmol) de N- méthylmorpholine (NMM) et le TFA, H-L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBzl)- NH-CH2-CH2-C6H5 (0.92 g, 1.25 mmol) obtenu par action de l'acide trifluoroacétique sur le Boc-L-Trp-L-Leu-L-Asp(OBzi)-NH-CH2- CH2-C6H5 (1.09 g, 1.5 mmole) préparé comme décrit dans la litttérature (Martinez et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1986, 28, 529-535). La réaction est agitée à la température ambiante pendant 15 heures. Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée (50 ml) est ajoutée au mélange réactionnel et le précipité qui est formé est essoré. Ce précipité est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (1 x 20 ml), à l'eau (2 x 20 mi), avec une solution de KHSO4 1M, avec de l'eau (2 x 20 ml), puis séché au dessicateur en présence de P205. Rendement 0.5 g (62%). EXEMPLE 30 OH^" L-Trp-L-Leu-L-Asp-NH-CH2-CH2-C6Hs L-Trp-L-Leu-L-Asp-NH- CH2-CH-c6Hs o A une solution dans l'éthanol 95 (20 mL) contenant le composé 29 (0.47 g, 0.35 mmol) est ajouté du palladium sur charbon 5% (0.06g). Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et maintenu sous un courant d'hydrogène. Dès la disparition du produit de départ (environ 4 h), le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur rincé à l'éthanol. Le solvant est concentré sous vide à une température inférieure à 400C et donne une huile qui est triturée plusieurs fois dans l'éther pour donner une poudre blanche. Cette poudre (0.39 g) est séchée sous vide au dessicateur et purifiée par HPLC dans les conditions indiquées pour le composé 6. Evaluation au niveau du récepteur CCK-A 1- Préparation d'acini pancréatiques de rat. Les acini pancréatiques de rat sont préparées selon la technique de Jensen et al. (J. Biol. Chem., 257, 5554, 1982). 2- Mesure de la libération d'amylase d'acini pancréatiques de rat. La sécrétion d'amylase a été mesurée selon la technique de Sankaran et ai. (Am. J. Physiol., 242, G250). 2o 3- Test de liaison aux acini pancréatiques de rat. Effectué selon la méthode décrite par Jensen et al. (J. Biol. Chem., 257, 5554, 1982). Evaluation au niveau du récepteur CCK-B 1- Préparation de membranes de cerveaux de cobaye. Les membranes de cerveaux de cobaye sont préparées selon la méthode décrite par Pelaprat et ai. (Life Sciences, 37, 2483, 1985). 2- Test de liaison aux membranes de cerveaux de cobaye. Effectué selon Ruiz-Gayo et ai. (Peptides, 6, 415, 1985). 3- Test de liaison aux cellules JURKAT T. Selon la méthode décrite par Lignon et al. (Mol. Pharmacol. 39, 615, 1991). RESULTATS OBTENSS Produits testés Acini pancréatique de rat Membranes de cerveaux de cobaye Cellules Jurkat T (exemples) Libération d'amylase Affinités Affinités Affinités EC50 nM IC50 nM IC50nM IC50 nM 6 28i6 (plateau) 32 4 0.3 0.05 0.340.2 8 32 3 (plateau) 51 10 0.25+0.05 0.3 0.I 85 l0 (plateau) 26 9 1.5+0.5 0.7 O.2 12 83i12 200.140 1.7O.0.3 0.7110.3 14 70 20 1.8i0.2 16 150 50 2.5 0.4 18 48 7 (plateau) 220 40 0.8 0.1 0.3i0.2 90 20 450 100 4.5i0.5 0.7 0.2 22 170 30 (plateau) 170 30 1.2 0.2 0.2 0. I Les résultats indiqués sont les moyennes d'au moins cinq expériences exécut4es en double. EVALUATION DE L'EFFET ANTI-SECRETOIRE GASTRIOUE IN VITRO L'estomac isolé de souris permet l'étude pharmacologique in vitro de substances stimulantes ou inhibitrices de la sécrétion gastrique indépendamment de l'influence qu'exerce le nerf vague sur les glandes fundiques. (Bunce KT Parsons ME, J Physiol 1976;258:453-65. Szelenyi I, Thiemer K, Pharmacology 1979;10:315-22). L'activité anti-sécrétoire des composés a été mesurée sur la sécrétion d'ions H+ dont les cellules pariétales ont été stimulées par la Pentagastrine. A ces fins, des souris mâles NMRI pesant entre 20 et 22 g, nourries 24 h avant l'expérimentation par une solution liquide de germe de blé à 10 % sont anesthésiées au Pentobarbital Sodique (60 mg/kg IP à raison de 10 ml/kg). Après laparotomie médiane, l'estomac est cathétérisé au niveau du cardia et du pylore puis immédiatement plongé dans un bain (100 ml) de survie tamponné (NaCl: 113 mM, KCI: 5 mM, CaCI2: 2,5 mM, Mg SO4: 1,2 mM, Glucose: 5,6 mM) maintenu à 37'C et oxygéné par du Carbogène. La lumière gastrique est perfusée à un débit constant de 1 ml/min dans le sens physiologique par une solution non tamponnée (NaCl: 141,2 mM, KCI: mM, CaCI2: 2,5 mM, MgSO4: 1,2 mM, Glucose: 5,6 mM) maintenu à 37'C et gazéifié par un flux d'O2. Le pH de la solution du bain et de la solution de perfusion est respectivement de 7,4 et 6,5. L'acidité de l'effluent est mesurée encontinu par pH-métrie durant 3 périodes consécutives de 20 min correspondant respectivement aux périodes d'équilibre, basale, et stimulée. La distension optimale de l'estomac est assurée par le système de perfusion qui maintient une presson intra-gastrique de 12 cm d'eau. Les dérivés pseudo- dipeptidiques sont mis en solution dans NaOH 0,02 N. ainsi que le LLorglumide et le D-Lorglumide. Le Proglumide, L-364.718 (Devazepide), L365.260 sont mis en solution dans l'éthanol à 95 %. Le PD 135.158 et le PD 134.308 sont mis en solution dans l'eau distillée. Après une période de stabilisation de 20 min, le produit testé, à la dose choisie ou le solvant véhicule est introduit dans le bain sous un volume ne dépassant pas 0,5 ml: 20 min après, la Pentagastrine à la dose de I O-6M est administrée dans les mêmes conditions (t = 0). Cette dernière provoque la stimulation de la sécrétion acide avec un pic se situant dans l'intervalle des 15 min suivant le début de la stimulation. La sécrétion d'ions H+ pour chacune des périodes est la concentration acide moyenne exprimée en /jmol/; pour chaque estomac, la sécrétion acide stimulée est rapportée à la valeur basale. Les résultats sécrétoires des lots traités sont exprimés en % de variation par rapport au lot témoin (Pentagastrine seule). L'activité anti-sécrétoire in vitro des dérivés pseudo-dipeptidiques est comparée à celle des antagonistes non sélectifs des récepteurs à la CCK, ainsi qu'aux antagonistes sélectifs des récepteurs CCK-A et CCK-B. 0ú - pi.O1 9ú - W6-01 91 81 - ic-01 t + iL.o l gg 01 + W6.01 P1 Ib - N5-01 zz - nL-.o Tt, + N6-01 Zl L- N5.01 o 9c - INS01 zE-)NiL-o1 z 6.ol : NOILNSANI,1 Ba Lld sV - LVSIV: s.linUlota sz- N.o0 ZI - L-01 (886-ID) 8 - N1OI 0ú-tú1 C S- J6IfO1! O)V'lEI (I8 oE ciú1 -.01 6 +}1.OI El + L6-01 09Z'S9ú-1 Li + W5.01 01 + HL.01 (3UIdZVA3(I) st, +..01 IL'IP9f-I si tI + ú.01 c - Ns.01 s W -01 Pl -.6.01 3UItl'IDO'-U - -.01 11;-.0s 1 OT I + L.0 Sz + N6-0o acmnqIoq-O 61 '.01 c - 9[ + QL-01 allg'OO _ ON31: S"y Nl::::- I:J" SNI01 .I Xfiv 1tO88 l liVd8 NOl.I. VltA 30 % -SOQ SLflqOaid 8V91Z EVALUATION DE L'EFFET ANTI-ULCEREUX L'ingestion d'Ethanol constitue l'un des modèles d'ulcères expérimentaux aigus les plus couramment employés. L'éthanol est un agent nécrosant qui affaiblit la "barrière muqueuse gastrique" en altérant ses facteurs défensifs les lésions hyperémiques de la muqueuse fundique sont associées histologiquement à une cytolyse de l'épithélium accompagnée d'une hémolyse intra-muqueuse. (Eastwood GL, Kirchner JP, Gastroenterology 1974;67:71-84. Duchateau A, Thiefin G, Zeitoun P. Barzachi F, Gastroenterol Clin Biol 1983;7:150-7. Oates PJ, Hakkinen JP, Gastroenterology 1988;94:10-21). La méthode est adaptée de celle de Robert et ai. (Robert A, Nezamis JE, Lancaster C, Hanchar AJ, Gastroenterology 1979;77:433-43). L'activité anti-ulcéreuse des dérivés pseudo-dipeptidiques est comparée à celle des antagonistes des récepteurs de la CCK (non sélectifs, CCK-A, CCK-B). Des souris NMRI mâles pesant entre 20 et 22 g sont soumises à une diète hydrique de 24 h lors de leur utilisation. 2 A t=0, les dérivés pseudo-dipeptidiques (en solution dans NaOH 0,02 N), ou les antagonistes des récepteurs à la CCK, sont administrés per os à raison de ml/kg. Le Proglumide, PD 134.308, PD 135.158 sont mis en solution dans l'eau distillée. L-365.260 et L-364.718 (Devazepide) sont mis en suspension dans du Tween à 1 % (poids/volume). Le L-Lorglumide et D-Lorglumide sont mis en solution dans NaOH 0,02 N. Pour les Témoins, le solvant véhicule (Placebo) est administré seul, dans les mêmes conditions. min après administration du produit à la dose choisie, ou du placebo, de -3 l'Ethanol à 95 % est administré aux animaux, per os, à raison de 10 ml/kg. IH30 plus tard les animaux sont sacrifiés et les estomacs sont rapidement prélevés, ouverts selon la grande courbure et rincés sous un filet d'eau claire; puis ceux-ci sont étalés et les lésions gastriques sont quantifiées grâce à un système d'analyse d'image.digitalisée. Le système calcule, pour chaque estomac, la surface ulcérée et la rapporte à la surface totale de l'estomac ceci définit l'index d'ulcération qui sert au calcul du pourcentage de variation des lots traités par rapport aux lots Témoins. PRODUITS DOSE % DE VARIATION PAR RAPPORT AUX TEMOINS REFERENCES: PROGLIUMIIDE 10 mgikg + 27 + 18 -52 L-LORGLUMIDE 10 mg/kg - 19 - 62 - 89 D-LORGLUMIDE 10 mg/kg - 3 -41 L-364.718 10 mg/kg + 20 (DEVAZEPIDE) 40 -19 - 78 s L-365-260 10 mg/kg -18 -44 - 72 PD 134.308 10 mg/kg + 32 (CI-988) 40 - 17 210____________ 160 + 20 PRODUITS FAISANT PARTIE DE L'INVENTION: 6 0,63 mg/kg - 1 2,5 -49 -51 8 10 mg/kg - 6 10 m2/kg + 66 12 0,63 mg/kg + 26 2,5 -49 10 -62 14 10 mg/kg + 7 16 10 mg/kg O +75 18 10 mi/kg + 35 2,5 mg/kg - 2 - 54 La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parenténale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aigûe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du côlon, du pancréas et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et I g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: Composé de la présente invention défini comme Exemple 6 50 mg - cellulose 18 mg - lactose 55mg silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: -Composé de la présente invention défini comme Exemple 6 50 mg - cellulose 40mg -lactose 104 mg polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - talc 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg - silice colloîdale 2 mg - mélange d'hydroxyméhylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg. Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - composé de la présente invention défini comme exemple 6 50 mg - acide benzoique 80 mg - alcool benzylique 0,06 cm3 benzoate de sodium 80 mg - éthanol à 95 % 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium 24 mg - propylène glycol 1,6 cm3 - eau q.s.p. 4cm3 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés répondant à la formule générale (I) o z (I) s A2--B2 C2 -02 o dans laquelle A1 et A2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules V1 ou V2 H vt = -N -N CH2_ v2= Rt CH2R'I R1 CH2R' dans lesquelles R1 représente un hydrogène ou un radical méthyle, R'1 représente un résidu aromatique tel qu'un 3' indole, un 2'- naphtyle ou une quinoléine. B1 et B2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules W1, W2 ou W3: O O H H H W1= -N -.N CH2- -W3N CH2 R2 R2 R2 dans lesquelles R2 représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un résidu OCH3 ou SCH3, C1 et C2 identiques ou différents représentent chacun un résidu aminé de formules X1 ou X2: 1 H H -N CH2- Xl = y - "R3 R3 dans lesquelles R3 représente un radical CH2COOH ou CH2CH2COOH, D1 et D2 identiques ou différents représentent chacun NH2 ou un radical de formules Y1 ou Y2: H Y, =N é NH2 Y2 = YCH2CH2-R4 CH2R4 dans lesquelles R4 représente: - un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué par des halogènes (fluor, chlore ou brome), des radicaux méthyle, méthoxy ou méthylthio - un cycloalkyle tel qu'un cylohexyle ou un cyclooctyle Y représente CH2, O ou NH, ou bien les résidus C1-Dl ou C2- D2 identiques ou différents peuvent également représenter chacun un radical de formule X3: H H X3 = -N N sY R'4 R43 0 dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R'4 représente CH(CH2R4)CONH2 ou Y2, ou bien les résidus B1-Cl1-D1 et B2-C2-D2 identiques ou différents peuvent également représenter chacun un radical de formule X4: is R H H 0 éN N Y" H R2 O dans laquelle R2, R3 et R'4 sont définis comme précédemment, Z représente - (CH2)n- - CH(OR')-(CH2)n- - CH(OR')-(CH2)n-CH(OR")- - (CH2)n-CH=CH- un phényle, naphtyle ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone o n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 8, R' et R" identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un phényle, un benzyle, un phénéthyle ou un radical acyle (COR"') dans lequel R"' représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un phényle, benzyle ou phénéthyle, la double liaison peut être Z ou E 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A1 et/ou A2 représentent un radical L-tryptophane. 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que B! et/ou B2 représentent un radical L-leucine. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que C1 et/ou C2 représentent un radical L-aspartique. 5. Composés selon l'une des revendications i à 4, caractérisés en ce que D1 et/ou D2 représentent l'amide du radical L-phénylalanine. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que D1 et/ou D2 représentent NH-CH2-CH2-C6H5. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que B 1 et/ou B2 représente W2. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que C 1 et/ou C2 représentent X2. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les résidus C1 -D1 et/ou C2-D2 représentent X3. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les résidus Bl-Cl1-DI et/ou B2-C2-D2 représentent X4. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les résidus Al, A2, B1, B2, C1, C2, D1 et D2 représentent un acide aminé dans lequel le carbone asymétrique est de configuration L 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les résidus B1-C1-D1 et/ou B2-C2-D2 représentent un radical X4 dans lequel le carbone asymétrique lié au substituant R3 est de configuration D. 13. Composés selon l'une des revendications i à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -CH(OH)CH2-. 14. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -CH2-CH2-. 15. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -(CH2)6-. 16. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -CH(OH)-CH(OH)-. 17. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente CH2. 18. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -(CH2)3-. 19. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce que le résidu Z représente -CH=CH- 20. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): H-A1-B1-C'l-D1 (II) dans laquelle A1, B1 et Dl sont définis comme dans la formule (I) et C', représente un ester de C1, avec un acide (ou un dérivé de cet acide) de formule générale (III). OH Z A2 -B2 -C'2 -D2 dans laquelle Z, A2, B2, D2 sont définis comme dans la formule (I) et C'2 est une forme estérifiée de C2 suivi de la déprotection sélective des esters représentés par C'1 et C'2. 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels A1 =A2, Bl = B2, C1 =C2 etDl=D2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès de dérivé de formule (II) avec un acide de formule (VI) ou un dérivé de cet acide, o OH z (VI) OH suivi de la dprotection slective des esters reprsents par C'l ou C'2 suivi de la déprotection sélective des esters représentés par C'î ou C'2. 22. Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 19, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement d'une affection choisie dans le groupe comprenant: les ulcères duodénaux, les ulcères gastriques, le syndrome de Zollinger- Ellison, les lésions gastro-intestinales liées au stress ou à l'absorption d'alcool, le traitement des oesophagites et des désordres liés au reflux gastro- oesophagien, les pancréatites, les colopathies fonctionnelles et les dyskinésies intestinales. 23. Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 19, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement d'une affection choisie dans le groupe comprenant les désordres liés au système nerveux tels que la psychose, l'anxiété, la panique ou les troubles de mémoire et la dépression. 24. Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 19, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. 25. Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 19, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement des dysplasies et des tumeurs gastro-intestinales (en particulier au niveau de l'oesophage, des intestins, de l'estomac ou du pancréas). 26. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon l'une des revendications de 1 à 19, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement des dyskinésies des voies biliaires. 27. A titre de médicament, les dérivés de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 19.