Brevet FR2707167A1 — publié le 19950113

"Médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer" L'invention concerne des médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. En ce qui concerne la maladie d'Alzheimer, il s'agit d'une atrophie cervicale diffuse progressive qui apparait surtout entre 50 et 60 ans et pour laquelle on constate, en l'espace de 3 à 10 ans, une perte complète des facultés mentales chez les patients atteints. Les patients ne peuvent plus parler, penser, ni prendre soin d'eux et finalement, meurent à la suite d'une des complications qui menacent les patients alités. Aujourd'hui, on suppose qu'environ 5 à 10 % des personnes âgées de plus de 60 ans meurent de la maladie d'Alzheimer dans les pays industrialisés. Jusqu'à maintenant, on ne peut constater cette maladie que gracie à l'autopsie étant donné qu'on peut reconnattre alors les modifications du cerveau, qui sont assurément très typiques. Du point de vue anatomique, on peut constater une nette diminution du nombre des cellules nerveuses dans la région fronto-temporale. Dans les cellules nerveuses restantes, on trouve des accumulations de fibres enroulées les unes autour des autres, dites fibrilles d'Alzheimer. Tout autour ou dans la paroi des vaisseaux sanguins, on trouve des agrégats informes d'une masse riche en protéines, qu'on appelle amyloïde. De manière frappante, on trouve aussi des accumulations éparses d'amyloïde et des résidus de cellules nerveuses nécrosées, qui sont lesdites plaques névritiques. Jusqu'à maintenant, on n'a pas réussi à expliquer de manière univoque ce qui provoque cette maladie, comment ses modifications caractéristiques apparaissent ou comment la traiter. Il existe des hypothèses diverses sur l'origine de la maladie ; ainsi, on suppose, par exemple, des accidents génétiques, étant donné qu'il apparat de manière évidente que la maladie d'Alzheimer survient de manière inhabituellement fréquente dans quelques familles, et par conséquent, un facteur héréditaire pourrait jouer un rôle. Etant donné que la maladie d'Alzheimer est caractérisée par des structures protéiques inhabituelles, on suppose aussi que les fibrilles d'Alzheimer et l'amyloïde pourraient être l'expression d'une synthèse proteique anormale, qui serait liée aussi à des causes génétiques ou qui pourrait être provoquée par des facteurs externes au cours de la vie. Une autre hypothèse part de la connaissance que pour une maladie dont les symptômes sont analogues, à savoir la maladie de Jakob-Creutzfeld, on a demontre entre-temps que cette maladie est transmissible et vraisemblablement due à un virus dit lent. Certes, jusqu'à maintenant, on n'a pas pu démontrer d'infectiosité provoquée par la maladie d'Alzheimer, mais cela n'exclut pas que cette maladie est peut-être provoquée effectivement par un agent pathogène qui n'a alors une chance que s'il y a une constellation génétique définie, un affaiblissement simultané du système immunitaire ou un contact préalable avec une substance nocive du milieu ambiant. Avec la maladie d'Alzheimer, il est frappant aussi, comme on le sait depuis 1976, que le cerveau des patients malades contient une quantité nettement moindre de cholinacétyltransférase (CAT) et, de manière correspondante, peu d'acétylcholine. Les premiers essais de thérapie, visant à compenser le déficit d'acétylcholine grâce à un apport externe de lécithine, ont donné des résultats divers. Ce n'est que récemment qu'on a discuté d'une autre hypothèse, selon laquelle la cause principale de la maladie d'Alzheimer pourrait provenir de la toxicité des sels d'aluminium qu'on décèle en une quantité plus grande que la normale dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. On a déjà constaté que l'aluminium se concentre de préférence dans les mêmes cellules nerveuses que celles qui contiennent aussi les fibrilles d'Alzheimer chez des malades. Les sels d'aluminium sont contenus dans l'eau potable, étant donné que le sol naturel contient d'importantes quantités d'aluminium. Toutefois, ils peuvent aussi se détacher de boîtes métalliques et d'ustensiles de cuisine ou être ajoutés à des aliments et à des médicaments, comme par exemple des comprimés contre un excès d'acide gastrique ou des analgésiques tamponnés à base d'ASS. C'est pourquoi on a déjà émis aussi l'hypothèse qu'il devrait être possible d'empêcher la maladie d'Alzheimer, ou en tout cas d'enrayer la maladie, si on pouvait diminuer la concentration d'aluminium excédentaire, de manière appropriée, par exemple gracie à des agents de chélation. Cependant, il s'est avéré, jusqu'à maintenant, qu'il n'y a que peu d'agents de chélation pour l'aluminium et que ces composés sont eux-mêmes tellement toxiques qu'on ne peut pas envisager de les utiliser chez l'homme. Par conséquent, le but de l'invention est de mettre au point des médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, basés sur une réduction de la teneur augmentée en aluminium. Pour résoudre ce problème, on propose donc des médicaments qui sont caractérisés en ce qu'ils contiennent des glucosides de Phytolacca dodecandra ou un mélange de ceux-ci et de glucosides d'Eleutherococcus senticosus. La Phytolacca dodecandra est une plante officinale locale d'Ethiopie, dont les substances qu'elle renferme n'ont pas encore été étudiées de manière définitive. La Phytolacca contient un certain nombre de glucosides mono- ou bidesmosidiques de saponine, en particulier ceux de l'acide oléanolique et de la bayogénine. La préparation des extraits et l'isolement des glucosides sont décrits, par exemple, par Domon et al. dans Helv. Chim. Acta, 67 (5), 1984, 1310-1315 et par Dorsaz et al. dans Helv. Chim. Acta, 69 (8), 1986, 2038-2047. Des exemples typiques de ces glucosides correspondent aux formules suivantes 4COO-glucose HO glucose-gluoose-0 xcE2oE 000I' gluóse-glucose-0 > ÙH 3 Les glucosides de Phytolacca dodecandra sont connus, jusqu'à maintenant, pour leur activité molluscicide, au sujet de laquelle il existe un grand nombre de travaux ; un exposé récapitulatif a été publié par Hostettmann dans "Naturwissenschaften", 71 (5), 1984, 247-251. On attribue aussi aux glucosides une propriété contraceptive, comme cela ressort par exemple des recherches de Stolzenberg et al. dans Fed. Proc., 34 (3), 1975, 339. Maintenant, de manière tout à fait surprenante, on a constaté que les glucosides contenus dans la Phytolacca sont des agents de chélation excellemment efficaces pour l'aluminium, de sorte qu'il est possible d'obtenir une diminution sensible de la quantité d'aluminium dans le cerveau gracie à l'administration de ces glucosides. Etant donné que les mélanges de glucosides apparaissant naturellement dans la plante ont une toxicité relativement élevée pour l'homme, il s'est avéré qu'il y a des avantages à retraiter le mélange de glucosides et d'utiliser seulement un mélange des glucosides A et B'. L'isolement des glucosides par HPLC ou par d'autres techniques est connu de l'homme de l'art. L'Eleutherococcus senticosus est une plante officinale connue, originaire du sud-est de la Sibérie, pour laquelle l'identification des principes actifs n'est pas encore complètement terminée. Les principales substances qu'elle contient sont les éleuthérosides, qui sont, pour l'essentiel, des glucosides du lignane et de la coumarine. On trouvera une description détaillée des différents glucosides par exemple dans la publication de V.F. Lapcik et al. dans Rast. Resursy, Leningrad 5 (1969) 455-457. La structure des éleuthérosides A à D correspond aux formules suivantes ÀÀÉÉ glucose Eleuthéroside A 113c > CHiCH-CNOH H3CO Mo glucose-O 9 glucose OCH3 OCE3. Eleuthéroside B Eleuthéroside B' Galactose-OC2H5 Eleuthéroside C o glucose--O - o Eleuthéroside D glucose Oo Les éleuthérosides E, F et F' ne sont pas encore complètement expliqués en ce qui concerne leur structure, bien qu'on dispose déjà d'analyses pharmacologiques sur l'efficacité des composés isolés. Des extraits d'Eleutherococcus, dont l'action est due à la teneur en glucosides de lignane et de coumarine, dont des stimulants immunitaires non spécifiques, qui augmentent par exemple la force de résistance du corps vis-à-vis d'un rayonnement et qui ont, en outre, une action qui augmente sensiblement la synthèse des protéines et de 1'ARN (cf. I.I. Brekhman, Gerontol., Symp. Logano, 1975). Comme de nombreuses recherches cliniques l'indiquent, les glucosides de Phytolacca sont certes très efficaces, mais ils ont aussi des effets secondaires ; ainsi, par exemple, l'injection d'une solution aqueuse de glucosides est souvent douloureuse et peut conduire à des phénomènes d'inflammation au point de piqûre. De manière surprenante, on peut encore augmenter sensiblement l'efficacité des glucosides de Phytolacca grâce à l'addition de glucosides d'Eleutherococcus et, en outre, ce mélange est nettement mieux compatible, comparé à un traitement avec les glucosides de Phytolacca isolés. I1 s'est avéré particulièrement avantageux de n'utiliser, parmi les glucosides de Phytolacca, que les composés A et B', et parmi les glucosides d'Eleutherococcus, que les composés A, B, B', C, D, E et F ; dans l'extrait de Phytolacca, on élimine donc, de manière connue en soi, les glucosides A' et B, et dans l'extrait d'Eleutherococcus, on élimine les glucosides C' et F'. Le rapport entre les glucosides de Phytolacca et les glucosides d'Eleutherococcus peut varier dans de grandes limites, mais on utilise de préférence un rapport de 2 parties de glucosides de Phytolacca pour 1 partie de glucosides d'Eleutherococcus. On effectue la préparation des extraits utilisés de la manière décrite dans la littérature, à partir de baies de Phytolacca dodecandra ou de racines et de tiges d'Eleutherococcus senticosus. On utilise les extraits tels quels à l'état sec ou on les retraite par HPLC pour éliminer les glucosides secondaires respectivement indésirés. On effectue la préparation des médicaments de manière connue en soi, le mélange des deux extraits étant administré sous forme d'injection, bien qu'une médication orale ou topique soit possible aussi. Les proportions de glucosides de Phytolacca et de glucosides d'Eleutherococcus peut être variable, mais on prépare, de préférence, un mélange selon le rapport de 2:1. Le mélange de glucosides est administré généralement sous forme de perfusion, à savoir à une dose de 2 mg de mélange par perfusion, tamponné dans la plage de pH faiblement acide et dilué avec une solution stérile de glucose à 5 %. Le temps de perfusion est de 8 heures, et on recommence le traitement toutes les 2 semaines. Eventuellement, à la place de cela, on peut utiliser aussi des formes d'administration par voie orale, comme par exemple des gélules ou des comprimés préparés de manière usuelle. Les analyses toxicologiques n'indiquent aucune modification pathologique sur des animaux d'essai, en ce qui concerne aussi bien la toxicologie à court terme que la toxicologie à long terme. Lors des essais in vitro ainsi que des essais cliniques, on observe un pouvoir notable de complexation pour l'aluminium, grâce au mélange de glucosides. Un taux sanguin d'aluminium donné est considérablement diminué même avec une seule administration de 2 mg de ce mélange. Dans la majorité des cas, la teneur en aluminium tombe à environ 3/10ème à l/lOème de sa valeur initiale. Déjà après une seule administration de 2 mg du composé selon l'invention, lors des essais cliniques, chez la plupart des patients, on constate une amélioration tout à fait surprenante de leur état. Ces patients sont de nouveau capables de faire une distinction spatio-temporelle ; ils sont conscients d'être dans un hôpital, du jour de la semaine et sont aussi de nouveau capables de reconnaître le personnel soignant et leur famille. Les données de laboratoire indiquent de manière univoque que la teneur en aluminium dans le sang et dans le cerveau est sensiblement diminuée. Les études cliniques effectuées jusqu'à maintenant prouvent qu'un traitement de plusieurs semaines, pour des cas assez légers de maladie d'Alzheimer, est suffisant pour stabiliser l'état des patients et réduire les déficiences neurologiques jusqu'à un certain point. Pour des cas plus graves, un traitement de longue durée, pendant un laps de temps plus long, semble nécessaire. Les endosides (glucosides de Phytolacca dodecandra) présentent une structure chimique de desferroxamine B (agent de chélation) ayant une efficacité particulière dans l'élimination d'excès d'aluminium. En outre, la mise en oeuvre de la technique, mise au point en Russie, de gélules dites "Entêrocerbentov" a permis la préparation d'un nouveau médicament de l'invention pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, sous forme de gélules, ce qui réduit la fréquence d'occurrence d'hypertension transitoire. Le médicament peut être ainsi utilisé pour l'administration aux malades sous forme d'ampoules injectables et de gélules. On explique l'invention ci-après de manière plus détaillée en se référant aux exemples. Exemple 1 Préparation d'une solution pour perfusion. On dissout, dans 20 ml d'eau stérile, 2 mg d'un mélange sec de 2 parties d'un extrait de Phytolacca dodecandra purifié par HPLC et contenant les substances glucosides A et B', ainsi que 1 partie d'un mélange de glucosides d'Eleutherococcus senticosus contenant les glucosides A, B, B', C, D et E. On ajuste la solution limpide à ph 5 avec un tampon usuel de citrate. Ensuite, on filtre le mélange de manière connue, dans des conditions stériles, et on le conditionne dans des ampoules. Lors de l'administration, on mélange une ampoule de la solution de glucosides avec 500 ml d'un mélange stérile contenant 5 % de glucose. Exemple 2 Préparation de gélules. On mélange soigneusement 2,2 g du mélange de glucosides décrit dans l'exemple 1, selon le rapport de 2:1, avec 107,8 g de glucose et on granule le mélange par voie humide. Après le séchage, on introduit les granules dans 1 000 gélules à emboîter, contenant chacune 100 mg de granules. Exemple 3 Préparation de comprimés. On prépare des granules de la manière décrite dans l'exemple 2, qui contiennent en outre 1 % de stéarate de magnésium. Après la granulation par voie humide et le séchage, on comprime la masse, de manière usuelle, dans une machine rotative à fabriquer les comprimés. Exemple 4 Lors d'essais cliniques effectués jusqu'à maintenant sur plus de 100 patients pour lesquels le diagnostic de démence présénile du type Alzheimer est confirmé, on administre aux patients, par voie intraveineuse, 2 mg d'un mélange de glucosides de Phytolacca dodecandra et d'Eleutherococcus senticosus, selon le rapport de 2:1, contenant les parties respectives glucosides A, B' et A, B, B' C, C', D et E, à chaque fois dans 50 ml d'une solution stérile contenant 5 % de glucose. Quelques patients se plaignent d'effets secondaires passagers, comme des nausées, des maux de tête, et dans quelques cas rares, d'une augmentation passagère de la pression sanguine. Environ 3 heures après la perfusion, le comportement des patients déments se modifie de manière frappante ; les patients essaient de reprendre un contact oral avec le personnel soignant, semblent souvent agités, sans être agressifs, et essaient de saisir et de palper des objets. Ces changements indiquent clairement que les patients sont de nouveau capables de reconnaltre leur environnement et aussi d'essayer eux-mêmes d'entrer en contact avec les personnes qui les entourent. Généralement environ 4 heures après la fin de la perfusion, on constate une nette amélioration chez tous les patients en ce qui concerne leur orientation spatio-temporelle et leur capacité de communication avec le personnel soignant et les médecins. Dans quelques rares cas, les patients sont même de nouveau capables d'écrire lisiblement leur nom. Déjà au bout de 4 heures, des analyses sanguines permettent de constater une diminution significative de la quantité d'aluminium dans le sang ; généralement, cette teneur tombe à environ 3/10ème à I/lOème de la valeur initiale. On recommence la perfusion avec le mélange de glucosides indiqué ci-dessus environ toutes les 2 à 3 semaines, selon l'état de la maladie. Pendant ce traitement, les patients restent dans un état où on peut leur adresser la parole et, pendant le déroulement ultérieur du traitement, ils présentent des améliorations notables en ce qui concerne leur capacité d'identification du temps et de l'espace et la mémoire. REVENDICATIONS 1. Médicaments pour le traitement de la maladie d^Alzheimer, caractérisés en ce qu'ils contiennent des glucosides de Phytolacca dodecandra. 2. Médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, caractérisés en ce qu'ils contiennent un mélange de glucosides de Phytolacca dodecandra et d'Eleutherococcus senticosus. 3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent le mélange de glucosides d'Eleutherococcus senticosus contenant les composants A, B, B', C, D, E et F. 4. Médicaments selon une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent le mélange de glucosides de Phytolacca dodecandra contenant les composants A et B'. 5. Médicaments selon une des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que le rapport entre les glucosides de Phytolacca et d'Eleutherococcus vaut de 1:2 à, de préférence, 2:1. 6. Médicaments selon une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que le mélange de glucosides est sous la forme d'une solution aqueuse pour perfusion. 7. Médicaments selon une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le mélange de glucosides est tamponné dans la plage de pH faiblement acide.