Brevet FR2709752A1 — publié le 19950317

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques où cette substance est connue pour intervenir. Dans la demande de brevet européen EP 429 366 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolone se sont montrés principalement actifs dans des tests de binding utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P. Dans la formule générale (I) - les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison et - le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. Lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes racémiques et les formes stéréoisomères de structure ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les formes stéréoisomères (R) ou (S) et leurs mélanges font partie de la présente invention. Selon l'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle les symboles R, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison. Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués; - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, benzoyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque R2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de cétone. Il est également entendu que la stéréochimie du dérivé de l'isoindole de formule générale (III) est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I). Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple). Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide], le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu. La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluoration comme un fluorure de soufre [trifluorure de morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluorure de phényl soufre (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], comme le tétrafluorure de sélenium (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et 30"C. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, on opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n altère pas le reste de la molécule. Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p.toluènesulfonique...), de l'acide formique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de l'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acétique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température comprise entre 250C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'un composé organométallique de formule générale R3-M (IV) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R1, R2, R5 et R6 sont définis comme précédemment, et dont le radical R5 est de préférence préalablement protégé, puis transformation le cas échéant de l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison ou élimination le cas échéant du radical protecteur de R5. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Les opérations subséquentes de transformation en un dérivé de formule générale (I) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration d'un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle R, R3 et R6 sont définis comme précédemment, R7 est un radical protecteur, R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène, puis élimination du radical protecteur R7 Le radical protecteur R7 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. La fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R4 est hydroxy, à une température comprise entre -30 et +300C. L'élimination subséquente du radical protecteur R7 s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Mc Omie dans les références citées précédemment. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) ou (VI) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (IV) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R6 et R7 sont définis comme précédemment, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, puis libération du radical protecteur de R5 et éventuellement élimination du radical protecteur R7. La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour l'obtention du perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de la perhydroisoindolone correspondante. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R5, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VI) peut être préparé par protection de l'amino du dérivé correspondant de formule générale (III). La protection s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les références citées précédemment. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour laquelle R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R5 est un radical hydroxy préalablement protégé et le dérivé de perhydroisoindolone pour lequel R6 est autre que l'atome d'hydrogène peut être aussi préparé par analogie avec cette méthode, ou comme décrit ci-après dans les exemples. La préparation du dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (V) s'effectue par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366 par action d'un acide de formule générale (II) ou d'un de ses dérivés réactifs sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (V) dans les conditions citées dans la demande européenne précitée ou dans les conditions citées pour l'action des acides de formule générale (II) sur un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III). Les dérivés de perhydroisoindole de formules générales (III), (VI), (VII) et (VIII) sont des produits nouveaux qui peuvent être définis par la structure dans laquelle R, R5 et R6 sont définis comme précédemment, R'3 et R'4 sont soit définis comme R3 et R4, soit forment ensemble un radical oxo et R'7 est soit un atome d'hydrogène, soit représente un radical protecteur tel que défini précédemment pour R7. Il est bien entendu que le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IX) présente différentes formes stéréoisomères et que sa stéréochimie est semblable à celle décrite précédemment pour les dérivés de formule générale (I). Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (III) , (V), (vu), (VII) , (VIII) ou (IX) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque l'on veut obtenir un énantiomère d'un produit de formule générale (I), la séparation est mise en oeuvre par exemple au niveau du dérivé de formule générale (I) ou au niveau d'un intermédiaire de formule générale (V), (VII), (VIII) ou (IX) portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III), (VI) ou (IX). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique ou ditoluoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Une autre alternative peut être aussi, le cas échéant, d'opérer directement à partir d'un énantiomère de la cyclohexénone de départ. Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylamino, ou les intermédiaires de formule générales (III), (VIII) ou (IX) pour lesquels R'7 est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique, comme antiémétique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales. En effet, les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 10 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 1 à 1000 nM. La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); - Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980); - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988). - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 92, 1 à 11 (1987); - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, UT (suppl. 12), 5172 (1987). L'étude de certains dérivés de l'isoindole de formule générale (I) dans la technique de A. Saria et coll., Arch. Pharmacol.,324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraîné par le septide (agoniste de la substance P), ce qui témoigne d'une activité anti-inflammatoire Produit étudié DE50 0,07 mg/kg i.v. Exemple 1 3 à 10 mg/kg p.o. L'injection de substance P provoque chez l'animal un bronchospasme. La bronchoconstriction induite in vivo chez le cobaye par l'injection de substance P ou d'un agoniste sélectif de la substance P : septide, est étudiée selon la technique de H. Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité anti-asthmatique. 5 minutes après son administration par voie intra-veineuse le produit de l'exemple 1 (en solution dans le polysorbate éthanol) inhibe le bronchospasme induit par le septide, respectivement de 91 % et de 98 % aux doses de 0,1 et 0,3 mg/kg i.v.. Par ailleurs, dans le test de douleur au formol chez le cobaye, le produit de l'exemple 1 administré par voie sous-cutanée 30 minutes avant le test, manifeste une DE50 de 3 mg/kg s.c.. Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie sous-cutanée. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Exemple 1 A une solution de 1,54 g de (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroi 3 soindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 150 cm de dichlorométhane on 3 ajoute 1,0 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est refroidi à 5"C et 1,08 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 0,10 g d'hydroxy-1 benzotriazole monohydraté et 1,26 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide sont additionnés. Le mélange réactionnel est maintenu 1 heure à 50C et 16 heures à 200C 3 puis lavé 2 fois avec 100 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 4 cm, hauteur de 70 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane [en volumes: 20/80 (2 dm ) puis 30/70 (2 dm ) puis 40/60 (2 dm ) et en re 3 cueillant des fractions de 60 cm . Les fractions 57 à 72 sont concen- trées et l'on obtient après séchage à 400C sous 15 Pa, 0,90 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aR*,4R*,6S*,7aS*) sous forme d'un solide blanc. Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6 + quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 3830K, 6 en ppm et J en Hz): 0,9 (d, J = 6,5Hz, 3H); 1,25 (d large, J = 7Hz, 3H); 2,8 (t, J = 8Hz, 1H); 3,6 (s large, 3H); 3,8 (s large, 3H); 4,1 (s large, 1H); 6,9-7,6 (m, 8H) Spectre IR (KBr, cm-l) : 3410, 3070, 3000-2850, 2835, 1635, 1600, 1585, 1495, 1450, 1240, 1060, 1030, 755. L'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 429 366. Le (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante A 3,5 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sont additionnés à 200C sous atmosphère d'azote 3 1,2 g de palladium sur charbon à 10% et 75 cm d'éthanol. Après chauffage à 500C et bullage d'hydrogène pendant deux heures, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et purgé à l'aide d'un courant d'azote, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,1g de (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous la forme d'un solide blanc. PF= 1640C. Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm et J en Hz): 0,60 (d, J = 6,5Hz, 3H); 1,8 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,6 (t, J = 9Hz, 1H); 2,8 (t, J = 9,5Hz, 1H); 3,5 (s, 3H); 6,60 (m, 2H); 6,88 (t large, J = 8Hz, 1H); 7,5 (d large, J = 8Hz, 1H) Le benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) peut être obtenu de la manière suivante: 3 135 cm d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane sont 3 3 additionnés à 31,3 cm d'anisole dilué dans 400 cm de 3 t.butylméthyléther et 33 cm de tétraméthyléthylènediamine en mainte- nant une température inférieure à 300C. Après une heure à 200C, le mélange réactionnel est refroidi à -720C et 24 g de benzyl-2 méthyl-6 3 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) dissous dans 200 cm sont addi- tionnés à cette température en trente minutes. Après trente minutes 3 d'agitation, 200 cm d'une solution aqueuse à 26% de chlorure d'ammo- nium sont versés en trente minutes et le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à température ambiante et décanté. La phase organique est lavée à l'eau (3 fois 150 cm3) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (150 cm ), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 6 cm, hauteur de 55 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane [en volumes, 30/70 (3 dm ) puis 50/50 (2 dm ) et 100/0 (3 dm )] et en re 3 cueillant des fractions de 200 cm . Les fractions 9 à 26 sont ré- unies, concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et cristallisées dans l'éther isopropylique. On obtient 20,5 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous forme de cristaux blanc, PF = 1200C. Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm et J en Hz): 0,9 (d, J = 6,5Hz, 3H); 2,15 (m, 1H); 3,58 et 3,80 (AB, J = 13Hz, 2H); 3,85 (s, 3H); 6,85 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz, 1H); 7,0 (ddd, J = 7,5 et 1,5Hz, 1H); 7,3 (m, 5H); 8,0 (dd, J = 7,5 et 2Hz, 1H) Spectre IR (KBr, cm-1): 3350-3150, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 2815, 2735, 1595, 1580, 1495, 1485, 1450, 1235, 1035. La benzyl-2 méthyl-6 perhydroisoindolone-4-(3aRS,6SR,7aSR) peut être obtenue de la manière suivante 3 A une solution de 15,9 g de méthyl-5 cyclohexèn-2-one et de 50 cm de 3 N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 200 cm de dichlorométhane, on ajoute 10 gouttes d'acide trifluoroacétique. L La méthyl-5 cyclohexèn-2-one peut être préparée selon la méthode décrite par P.L.Fuchs et A.K.Musser, J. Org. Chem., AI, 3121 (1982). Exemple 2 De façon identique à l'exemple 1, on utilise 0,78 g de (méthoxy-2 phényl) -4 méthyl-6 perhydroisoindolol- 4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 0,52 g d'acide (méthoxy-2 phényl) acétique. Après chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 3,5 cm, hauteur de 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar par un mélange de dichlorométhane et de méthanol [94/6 en volumes] et en recueillant des fractions de 45 cm3 les fractions 8 à 15 sont concentrées et l'on obtient après séchage à 400C sous 15 Pa 1,0 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) acétyl]-2 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous forme d'un solide blanc, PF=1860C . Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6 + quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 3830K, 6 en ppm et J en Hz): 0,9 (d, J = 6,5Hz, 3H); 2,2 (m, 1H); 2,6 (m large, 1H); 2,9 (t, J = 7Hz, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,90 (m, 4H); 7,2 (m, 3H); 7,6 (dd, J = 8 et 1,5Hz, 1H). Spectre IR (KBr, cm-1): 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2845, 2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760. Exemple 3 A une solution de 0,78 g de (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroi 3 soindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) dans 80 cm de dichlorométhane on 3 ajoute 0,5 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est refroidi à 50C et 0,54 g d'acide (diméthylamino-2 phényl) acétique, 0,05 g d'hydroxy-1 benzotriazole monohydraté et 0,63 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide sont additionnés. Le mélange réactionnel est maintenu 1 heure à 5"C et 16 heures à 200C 3 puis lavé 2 fois avec 100 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 4 cm, hauteur de 50 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar par un mélange de dichlorométhane et de méthanol [97,5/2,5 en 3 volumes] et en recueillant des fractions de 65 cm . Les fractions 17 à 23 sont concentrées et l'on obtient après séchage à 400C sous 15 Pa 0,90 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(diméthylamino-2 phényl) acétyl]-2 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous forme d'une poudre blanche qui est dissoute dans 50 cm3 de dioxanne. On ajoute 3 cm3 d'une solution 5M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, après 1 heure à température ambiante la solution est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa), triturée dans l'éther isopropylique, filtrée et séchée à 40"C sous 15 Pa. On obtient 1,0 g de chlorhydrate de (méthoxy-2 phényl)-4 [(diméthylamino-2 phényl) acétyl]-2 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6 + quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 4130K, 6 en ppm et J en Hz): 0,95 (d, J = 7,5Hz, 3H); 1,40 (ddd, J = 17,5, 13,5 et 7,5, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,85 (d, J = 17,5Hz, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 3,1 (s, 6H); 3,6 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,9-7,7 (m, 8H) Spectre IR (KBr, cl 1): 3410, 3100-3000, 3000-2850, 2845, 2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760. L'acide diméthylamino-2 phényl acétique peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 429 366. Exemple 4 De façon identique à l'exemple 1, on utilise 0,78 g de (méthoxy-2 phényl) -4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,6SR,7aSR) et 0,52 g d'acide indole-3 acétique. Après chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,060-0,200 mm, diamètre de 3,5 cm, hauteur de 40 cm) en éluant sous une pression de 0,7 bar par un mélange de dichlorométhane et de méthanol [94/6 en volumes] et en recueillant 3 des fractions de 45 cm , les fractions 10 à 16 sont concentrées à sec et l'on obtient après séchage à 40"C sous 15 Pa 1,0 g d'(indolyl-3 acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 méthyl-6 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,6SR,7aSR) sous forme d'un solide blanc Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6 + quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 383"K, 6 en ppm et J en Hz): 0,9 (d, J = 6,5Hz, 3H); 2,2 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,88 (t, J = 7Hz, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 6,9-7,6 (m, 9H). Spectre IR (KBr, ci 1): 3410, 3260, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1625, 1585, 1415, 1450, 1235, 1105, 1025, 755, 745. Exemple 5 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 6 ci-après, à partir de 1 g de (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aSR) et de 0,87 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 18 cm) 0,19 g de (méthoxy-2 phényl) -4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolol4-(3aR*,4R*,7aS*), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de RMN du proton (DMSO d6): 1,3 (d, J=7,5; 3H, CH3) ; 2,9 (q large, J=6,5; 1H, H en 3a) ; 3,78 (bs, 3H, OCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 4,17 (bq, J=7,5; CH-CH3) ; 6,9 à 7,25 (m, 8H aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1): 3425, 3070, 3000-2850, 2835, 1635, 1595, 1580, 1495, 1450, 1245, 1060, 1035, 755. Le (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS, 4RS, 7aSR) peut être préparé de la manière suivante Un mélange de 16 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aSR) et de 200 cm3 d'éthanol anhydre est chauffé à 600C sous agitation; on ajoute 2 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 60"C et sous pression atmosphérique. Après 6 heures de réaction le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 5,72 g de (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aSR) sous la forme d'une meringue crème. Le benzyl-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 55,63 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 250 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, une solution de 20,16 g de benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) dans 250 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, traité par 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle et lavé par 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 8,8 cm, hauteur 41 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 4 à 27 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 24,96 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aRS,4RS,7aSR) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1060C. La benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 20 g de cyclohexène-2-one et de 69 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 250 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température de 10 C, 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures, puis on ajoute du carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 8,8 cm, hauteur 38 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 4 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 28,23 g de benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) sous forme d'une huile jaune. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y. TARAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985). Exemple 6 A une solution de 1,5 g de (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,7aSR) et de 1,27 g d'acide indolyl-3 acétique dans 40 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,08 g d'hydroxy-1- benzotriazole et 1,4 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide. On agite 18 heures à température ambiante puis on lave la phase organique par 2 fois 80 cm3 d'eau, puis par 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 40 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 24 à 48 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,21 g de (méthoxy-2 phényl) -4 (indolyl-3 acétyl) -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aSR) sous la forme d'une meringue blanc cassé. Spectre de RMN du proton (DMSO d6): 2,9 (vb, 1H, H3a) ; 3,6 (bs, 2H, CH2CO) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 6,9 à 7,5 (m, 9H aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1): 3540, 3470, 3000-2850, 2835, 1635, 1580, 1490, 1450, 1235, 1060, 1035. ExemDle 7 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 8 ci-après, à partir de 0,72 g de (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5(3aRS,4RS,5RS,7aSR) et de 0,54 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient après purification sur colonne d'alumine (granulométrie 50-150 pm, hauteur = 30 cm, diamètre = 4 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange de dichlcrométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 0,17 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR*,4R*,5R*,7aS*), fondant à 107109CC. Le (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante Un mélange de 1,5 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5 (3aRS, 4RS, 5RS, 7aSR) et de 120 cm3 d'éthanol anhydre est chauffé à 600C sous agitation; on ajoute 0,49g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 600C et sous pression atmosphérique. Après 2 heures de réaction, le volume théorique d'hydrogène a été absorbé ; le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 1,02 g de (méthoxy-2 phényl)4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) fondant à 1 680C. Le benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5(3aRS,4RS,5RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 27,6 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 60 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, une solution de 4,7 g d'acétoxy-5 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aSR) dans 90 cm3 de tétra hydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, traité par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle et 100g de glace. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 80 cm3 d'éther de pétrole puis chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 1 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 21 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient 1,55 g de benzyl-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) fondant à 1400C. L'acétoxy-5 benzyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aSR) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 7,5 g d'acétoxy-6 cyclohexènone-2 et de 16,83 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température de 100C, 12 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 7 heures puis on ajoute 2 g de carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 25 à 39 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 6,25 g d'acétoxy-5 benzyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS,5RS,7aSR) sous forme d'une huile jaune. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y. TARAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985). L'acétoxy-6 cyclohexènone peut être préparée selon la méthode décrite par G.M. Rubottom and coll., J. Org. Chem., 1978, 43, 1599. Exemple 8 A une solution de 0,25 g de (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) et de 0,18 g d'acide indolyl-3 acétique dans 35 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 5 mg d'hydroxy-l-benzotriazole, 0,22 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 0,33 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite 15 heures à température ambiante, ajoute 40 cm3 de dichlorométhane, lave la phase organique par 3 fois 60 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue crême obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 1 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93/7 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 7 à 10 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,35 g de (méthoxy-2 phényl)-4 [(indolyl-3) -acétyl] -2 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aRS,4RS, 5RS,7aSR) fondant à 166"C. ExemDle 9 A une suspension de 2,61 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à 150C, on ajoute goutte à goutte sous agitation, une solution de 1,3 g de diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 7aRS) dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, puis 2 g de chlorure de cérium anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, traité par 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 47 à 54 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est cristallisé dans 1 cm3 d'acétonitrile. On obtient 0,177 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 187cl. La diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-acétyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,4RS,7aRS) peut être préparée de la façon suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 6, à partir de 2,17 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS) et de 2,12 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique et en ajoutant 1,37 g de diisopropyléthylamine, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 20 cm), 0,9 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-acétyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS), sous la forme de cristaux blancs fondant à 1280C. Le chlorhydrate de diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) peut être préparé de la façon suivante Un mélange de 2,31 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS) et de 9,96 cm3 d'acide chlorhydrique 1N dans 25 cm3 d'éthanol anhydre est chauffé à 600C sous agitation; on ajoute 0,11 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 600C et sous pression atmosphérique. Après 6 heures de réaction le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,17 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une huile rose contenant de l'éthanol. La benzyl-2 diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aSR) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 5 g de diméthyl-4,4 cyclohexène-2-one et de 12,4 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température de 100C, 5 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures, puis on ajoute du carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,2 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 39 à 63 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,64 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS, 7aSR) sous forme d'une huile jaune. ExemDle 10 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 9, à partir de 0,78 g de diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolone-4 (mélange des diastéréoisomères (3aR,4R,7aR) et (3aS,4S,7aS)), et de 1,5 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 21 cm), 0,27 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl(S)] -2 perhydroisoindolol-4-(3aR*,4R*,7aR*), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de RMN du proton (DMSO d6): 1,1-1,15-1 et 0,9 (4s, 4 CH3) ; 1,25 et 1,17 (2d, J=7, 2 CH3-CH) 3,85-3,8-3,78 et 3,6 (4s, 4 OCH3) ; 6,7 à 7,6 (m, 8H, aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1): 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1630, 1600, 1585, 1495, 1245, 1065, 1035, 755. La diméthyl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolone-4-(mélange des diastéréoisomères (3aR,4R,7aR) et (3aS,4S,7aS)) peut être obtenue de la façon suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 6 à partir de 1 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) et de 1,06 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 3,2 cm, hauteur 20,5 cm), 0,96 g de diméthyl-4,4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolone-4-(mélange des diastéréoisomères (3aR,4R,7aR) et (3aS,4S,7aS)), sous la forme d'une huile incolore. ExemDle 11 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 6, à partir de 0,6 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4(3aRS,4RS,7aRS) et de 0,41 g d'acide diméthylamino-2 phénylacétique, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06, diamètre 2,8 cm, hauteur 17 cm), 0,4g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 [(diméthylamino-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de RMN du proton (DMSO d6): 1 (s, 3H, CH3) ; 1,2 (s, 3H, CH3) ; 2,6 (ms, 6H, N(CH3)2) ; 3 (dd, J=6,5 et 6, 1H, H7a ou H3a) ; 3,1 (ms, 1H) ; 3,4 (d, J=11, 1H) ; 3,5 (mt, 4H) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 6,9 à 7,5 (m, 8H aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1): 3580, 3000-2850, 2835, 2790, 1630, 1595, 1580, 1495, 1455, 1240, 1065, 1035. Le chlorhydrate de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 1,49 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 t.butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) dans 21 cm3 de dioxane on ajoute 35 cm3 d'une solution 7,4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,47 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'une meringue blanche. Le diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 t.butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être préparé de la façon suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 9, à partir de 4,4 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium et de 1,86 g de diméthyl-7,7 t .butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 7aRS) on obtient 2,6g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 t.butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1780C. La diméthyl-7,7 t .butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 3 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) et de 1,49 g de triéthylamine dans 80 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 3,56 g de dicarbonate de ditert-butyle, puis 0,18 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis lavé 2 fois par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 4 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,07 g de diméthyl-7,7 t.butyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 130 OC. Exemple 12 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 6, à partir de 0,6 g de chlorhydrate de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) et de 0,4 g d'acide indolyl-3 acétique, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 15 cm), 0,17 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 [(indolyl-3) -acétyl] -2 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS), sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de RMN du proton (DMSO-d6): 1 (s, 3H, CH3) ; 1,2 (s, 3H, CH3) ; 2,65 (ddd, J=15-14 et 4,5, 1H, H5) ; 3 (dd large, J=6,5 et 6, H7a ou H3a) ; 3,65 (s large, 2H, CH2CO) ; 3,9 (s, 3H, OCH3) ; 6,9 à 7,6 (m, 9H aromatiques). Spectre IR (KBr - bandes caractéristiques en cl~1): 3580, 3475, 3000-2850, 2835, 1630, 1595, 1580, 1485, 1450, 1240, 1065, 1035. Exemple 13 En opèrant selon le mode opératoire de l'exemple 8, à partir de 1,24 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 0,85 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique- (S), on obtient après purification sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, hauteur 20 cm, diamètre 3 cm), 0,46 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S)] -2 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR*, 4R*, 5R* , 7a5*), fondant à 194"C. Le diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5(3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante Un mélange de 2,7 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) et de 75 cm3 d'éthanol anhydre est chauffé à 600C sous agitation ; on ajoute 0,8 g d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20% puis le mélange réactionnel est hydrogéné, sous agitation, à une température de 600C et sous pression atmosphérique. Après 1 heure de réaction, le volume théorique d'hydrogène a été absorbé ; le mélange réactionnel est filtré, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 1,74 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 2080C. Le benzyl-2 diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aSR) peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 33,8 g de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium dans 75 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, une solution de 6,6 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diméthyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 75 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, traité par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle et 100 g de glace. La phase organique est extraite par 3 fois 100 cm3 d'oxyde d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 500 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 2,8 g de benzyl-2 diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 1900C. L'acétoxy-5 benzyl-2 diméthyl-7,7 perhydroisoin on ajoute, à température ambiante, 43 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 15 heures puis on ajoute 5 g de carbonate de potassium, filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 8 cm, hauteur 53 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20-80 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 18 à 27 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 6,6 g d'acétoxy-5 benzyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,5RS,7aRS) sous forme d'une huile jaune. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y. TARAO et coll., Chem. Pharm. Bull., iX, 2762, (1985). L'acétoxy-6 diméthyl-4,4 cyclohexènone peut être préparée selon la méthode décrite par D.S. WATT et coll., Tetrahedron Lett., 1984, iS, 5839. ExemDle 14 A une solution de 0,44 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) et de 0,29 g d'acide indolyl-3 acétique dans 40 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 5 mg dthydroxy-1-benzotriazole, 0,35 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 0,42 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite 15 heures à température ambiante, ajoute 100 cm3 de dichlorométhane, lave la phase organique par 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par 60 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue crème obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 1 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (973/3 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 5 à 7 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) ; le solide obtenu est recristallisé dans 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,48 g de diméthyl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 [(indolyl-3) -acétyl] -2 perhydroisoindolediol-4,5 (3aRS,4RS,5RS,7aRS) fondant à 160-1650C. ExemDle 15 A une suspens ion de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium préparée à partir de 0,576 g de magnésium et de 4,5 g de bromo-2 anisole dans 25 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte sous agitation à 300C, une solution de 1,6 g de méthyl-7 phényl-7 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) dans 40 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, traité par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est cristallisé dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,6 g de méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)acétyl] -2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7SR,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2340C. La méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl)-acétyl-2 perhydroisoindolone4-(3aRS,7SR,7aRS) peut être préparée de la façon suivante A une solution de 1,66 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique dans 40 cm3 de dichlorométhane on ajoute à 40C, 1,62 g de N,N' carbonyldiimidazole. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante on additionne goutte à goutte une solution contenant 1,85 g de chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) et 0,7 g de triéthylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 2 heures d'agitation le mélange réactionnel est lavé deux fois avec 50 cm3 d'eau puis avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium1 filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 16 à 60 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est cristallisé dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 1,3 g de méthyl-7 phényl-7 (méthoxy-2 phényl) -acétyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1600C. Le chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7SR,7aRS) peut être préparé de la façon suivante On dissout 4,27 g de méthyl-7 phényl-7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) dans 100 cm3 de tétrahydrofurane saturé en acide chlorhydrique. Après une heure d'agitation à température ambiante la solution est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'éthanol absolu et chauffé une heure à 600C. Après évaporation du solvant sous pression réduite (2,7 kPa) on obtient 3,71 g de chlorhydrate de méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'une huile jaune. La méthyl-7 phényl-7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7SR,7aRS) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 9 g de benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute, à température ambiante, 2,84 cm3 de chloroformiate de vinyle et chauffe 2 heures à reflux. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 23 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,27 g de méthyl-7 phényl-7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous la forme d'une huile jaune. La benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) peut être préparée da la façon suivante A une solution de 14,5 g de méthyl-4 phényl-4 cyclohexène-2-one et de 24,45 cm3 de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température de 25"C, 3 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 30 minutes puis chauffé à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on ajoute 10 g de carbonate de potassium, agite 15 minutes puis filtre la solution sur verre fritté et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,040,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 9 g de benzyl-2 méthyl-7 phényl-7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7SR,7aRS) sous forme d'une huile jaune. La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y. Terao et coll., Chem. Pharm. Bull., iS, 2762 (1985) La méthyl-4 phényl-4 cyclohexène-2-one peut être préparée selon la méthode de H.E. Zimmerman et G. Jones, J. Amer. Chem. Soc., 92(9), 2753,(1970) La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent éga lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations. Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations. Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 um, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines. Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont également utiles dans le traitement de l'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domaine des sécretions lachrymales ; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthme, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les traitements anti-émétiques. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndromes neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants). Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 méthyl-6 perhydroisoindolol-4-(3aR*,4R*,6S*,7aS*) 25 mg - amidon ........................................ 83 mg - silice ........................................ 30 mg - stéarate de magnésium ............................... 3 mg REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou phényle, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle, indényle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et R5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison, et - le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères de structure sous ses formes (R) ou (S) sur la chaîne -CHR1R2, ou sous forme du mélange de plusieurs de ces formes, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 2 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R1 est un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé choisi parmi thiényle, fu ryle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, benzothiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle les symboles R, R3, R4 R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 pour lequel R5 est autre qu'un radical hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé organométallique de formule générale R3-M dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R1 R2, R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 1, et dont le radical R5 est de préférence préalablement protégé, puis transforme le cas échéant l'alcool obtenu en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, ou élimine le cas échéant le radical protecteur de R5, et sépare éventuellement les isomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent. 5 - Un dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répon à la formule générale dans laquelle R, R5 et R6 sont définis comme précédemment dans la revendication 1, R'3 et R'4 sont soit définis comme R3 et R4 dans la revendication 1, soit forment ensemble un radical oxo et R'7 est soit un atome d'hydrogène, soit représente un radical protecteur, sous forme racémique, sous ses formes stéréoisomères, ou à l'état de mélange de plusieurs de ces formels, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 6 - Un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 5 caractérisé en ce que le radical protecteur R7 peut être choisi parmi les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro- 1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.