Brevet FR2702367A1 — publié le 19940916

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour réaliser une anesthésie générale chez les mammifères et notamment chez les animaux de compagnie. En médecine vétérinaire, lors des opérations de courte durée, inférieure à 1 heure, on administre fréquemment à l'animal de la kétamine ou de la tilétamine, médicaments qui induisent l'anesthésie peu de temps après leur injection par voie intraveineuse ou intramusculaire, et qui conduisent à un réveil rapide. Ces composés ne sont pas sans effets secondaires et on a proposé de les associer à des benzodiazépines, à la xylazine ou à l'acépromazine comme mentionné dans JAVMA 180(12) 1462-1471 ( 1982). Mais ces associations prolongent la durée de l'anesthésie et sont encore souvent à l'origine d'hallucinations et d'une hyperexcitabilité à tout stimulus externe pendant la phase d'induction et celle de réveil. L'administration des compositions selon l'invention n'induit pas ou peu d'hallucinations et de mouvements incoordonnés pendant les phases d'induction et de réveil; en outre, la rigidité musculaire observée durant l'anesthésie à la kétamine ou à d'autres dérivés de la phencyclidine, à l'origine de convulsions, de spasmes et de crises épileptiformes diminue sensiblement pour un degré d'analgésie équivalent; enfin, on ne constate pas d'aggravation des effets cardiovasculaires connus de la kétamine, notamment de l'effet hypertenseur et tachychardisant. Les compositions selon l'invention comprennent un anesthésique général de type de phencyclidine, tel que la kétamine ou la tilétamine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que de la (1)-sélégiline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés dans une forme pharmaceutique unique pour une administration simultanée ou se présentant séparément pour des administrations successives rapprochées. La tilétamine est la 2-(éthylamino)-2 (2-thiényl)-cyclohexanone. Les compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques. La dose unitaire de composition selon l'invention contiendra la dose d'anesthésique habituelle associée à 0,015 à 0,50 équivalent molaire de 1-sélégiline et de préférence 0,050 à 0,25. Notamment chez le chien et le chat, on pourra administrer par voie intraveineuse de 5 à 8 mg/kg de kétamine avec 0,25 mg/kg à 2 mg/kg de 1-sélégiline en solution aqueuse et de préférence de 0,5 à 1,6 mg/kg pour obtenir une anesthésie d'une demi-heure environ; les injections seront en général de 0,05 à 0,1 ml/kg. On sait que la molécule de sélégiline comporte un carbone asymétrique et que seul l'isomère lévogyre est un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B; aussi, les compositions selon l'invention peuvent contenir le mélange racémique de séléginine, à raison d'une quantité en poids double de celle convenant lorsqu'on associe la 1-sélégiline à l'agent anesthésique. Lorsque l'anesthésique et la sélégiline sont conditionnées séparément, on peut mélanger les 2 solutions extemporanément au moment de l'injection ou on peut administrer la sélégiline de 5 à 20 minutes avant, notamment par voie sous-cutanée. Dans ce qui suit, on décrit des observations cliniques effectuées lors de l'anesthésie générale de chiens Beagle auxquels ont été injectés par voie intraveineuse, environ 2 à 3 ml de solution aqueuse de chlorhydrate de kétamine et de chlorhydrate de 1-sélégiline dans les proportions mentionnées dans le tableau I. Chaque solution a été administrée 2 fois à 2 chiens à 4 jours d'intervalle; on avait préalablement administré aux mêmes animaux, 5 jours avant, de la kétamine seule. Dans le tableau, on indique en colonne (A) : le temps d'induction de l'anesthésie (B) : la durée de l'anesthésie (C) : le temps écoulé entre l'injection et l'apparition d'une locomotion spontanée (D) : le temps écoulé entre l'injection et l'observa- tion d'un comportement normal (E) : le degré d'analgésie lors du pincement d'un lobe auriculaire par un clamp chirurgical (score de 0 à 3, le score 3 correspondant à un bon degré d'analgésie) (F) : le degré de relaxation musculaire lors de la mobilisation de membres de l'animal en décubitus (score de O à 3, le score 3 signifiant une grande relaxation) (G) : l'importance des mouvement spontanés de type spasme (score 1), crise épileptiforme (score 2) ou convulsion (score 3). Pour les trois dernières observations, le score indiqué est la moyenne des valeurs relevées toutes les 5 minutes pendant 40 minutes, pour 2 chiens. TABLEAU I Kétamine 1-sélégi- ~ HCl line HCl A B C D E F G mg/kg mg/kg 8 O 0,42 16,2 20,3 40,3 14,7 2,5 8,2 8 0,125 0,42 15,5 18 32 11,5 2,5 2 8 0,500 0,38 17,5 20 35,5 15 8,0 3,5 8 1,0 0,35 15 19,5 31,5 13,5 6,0 0,5 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique vétérinaire pour induire une anesthésie générale, caractérisée en ce qu'elle comprend avec les véhicules usuels un anesthésique général de type phencyclidine, tel que la kétamine et la tilétamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que de 0,015 à 0,50 équivalent molaire de 1-sélégiline ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés dans une forme pharmaceutique unique ou présentés séparément. 2. Composition selon la reendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la kétamine ou l'un de ses sels et de 0,050 à 0,25 équivalent molaire de l-sélégiline, ou de l'un de ses sels par rapport à la kétamine. 3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce qu t uns dose unitaire comprend la quantité nécessaire pour administrer de 0,5 à 1 mg/kg de 1-sélégiline à un chien ou à un chat.