Brevet FR2701946A1 — publié le 19940902

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de la 2-( 3,4- dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine dextrogyre de formule: (+) HOCH 2-CH 2-CH-CH 2 NH 2 o CI ( 1) ci Cl Le composé (I), décrit dans la demande EP- A-0428434, constitue l'intermédiaire clé dans la synthèse d'antagonistes de tachykinines Selon le document ci-dessus, le composé (I) est préparé par résolution du racémate via son D-(-) tartrate. On a maintenant trouvé que par traitement de l'acide 3-cyano-3-( 3,4- dichlorophényl)propionique racémique avec la D-(-)-N-méthylglucamine, on effectue une transformation asymétrique de second ordre conduisant à l'acide (-)3-cyano-3- ( 3,4-dichlorophényl)propionique qui, par réduction énantioconservatrice avec un borane, donne le composé ( 1). Il a été également trouvé de façon surprenante que le composé de formule (I) peut être obtenu à partir du 3,4-dichlorophénylacétonitrile par réaction avec un haloacétate alcalin, de préférence le chloroacétate de sodium, dédoublement in situ de l'acide 3- cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique et réduction énantioconservatrice comme indiqué ci-dessus. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de la (+)-2-( 3,4-dichlorophényl)-4- hydroxybutylamine de formule (I) caractérisé en ce que (a) on traite le 3,4-dichlorophénylacétonitrile de formule (II): Ci) CH 2 CN (II) Ci/ avec un haloacétate alcalin dans l'ammoniac liquide ou dans un solvant aprotique polaire en présence d'une base forte à une température de -40 'C à + 25 C, (b) on traite l'acide 3- cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique ainsi obtenu racémique de formule (PI: CN Ci CH-CH 2-COOH (I cl/ avec la D-(-)-N-méthylglucamine pour obtenir la cristallisation de la totalité de l'acide (III) sous la forme de sel de D(-)-N-méthylglucamine de l'acide lévogyre; (c) on traite ledit sel avec un acide fort; et (d) on soumet l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4dichlorophényl)propionique ainsi libéré de formule (IV): CN (- ) C Q CH-CH 2-COOH (v) cl à une réduction stéréoconservatrice avec un borane conduisant au dérivé (I). Plus particulièrement, dans l'étape (a) on utilise un haloacétate alcalin, tel que le chloroacétate de sodium ou de potassium ou le bromoacétate de sodium ou de potassium en présence d'une base forte telle que l'amidure de sodium, le tert-butylate de sodium, l'éthylate de sodium Comme solvant on peut utiliser l'ammoniac liquide à basse température (-40 C à -30 C) ou un solvant aprotique polaire, inerte dans les conditions réactionnelles, comme le diméthylsulfoxyde, le N,N- diméthylformamide Le cyanoacide de formule (III) ainsi obtenu après une réaction de 4-5 heures, est isolé par traitement avec de l'eau ou des mélanges eau/éther, par exemple l'éther isopropylique Il peut être transformé en un de ses sels. L'étape (b) peut être effectuée sur le cyanoacide (III) isolé ou bien in situ directement après l'étape (a) dans un solvant tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol Le sel de D- (-)-glucamine de l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique cristallise directement et peut être isolé. L'acide lévogyre est libéré de son sel, selon l'étape (c), par traitement avec un acide fort et isolé par extraction avec un solvant approprié, tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le 1,1,1- trichloroéthane L'acide (IV) peut être transformé en un de ses sels. Dans l'étape (d), la réduction énantiosélective avec un borane, tel que le BH 3, le B 2 H 6 éventuellement sous forme d'un complexe avec le tétrahydrofurane ou le diméthylsulfure, est effectuée à la température ambiante dans un solvant du type éther, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane L'aminoalcool (I) est isolé, après avoir détruit l'excès de borane et évaporé le solvant, par l'élimination des produits secondaires par traitements successifs avec un acide puis avec une base, suivie d'une extraction avec un solvant approprié, tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le 1,1, 1- trichloroéthane. L'acide 3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (IID) est préparé par action du chloroacétate de sodium sur le 3,4dichlorophénylacétonitrile ( 11) par exemple, dans l'ammoniac liquide en présence d'amidure de sodium selon la technique de A G. CHIGAREV et D V IOFFE, Zh Org Khim 3, 85-8, ( 1967) ou d'une autre base très forte comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium dans l'ammoniac liquide à -33 C ou dans le diméthylsulfoxyde anhydre à température ambiante Le rendement en acide 3-cyano-3-( 3,4- dichlorophényl)propionique isolé est de 74 à 78 %, mais il est encore meilleur si le produit n'est pas isolé car il suffit de faire agir la D-(-)-N- méthylglucamine, produit industriel peu coûteux, obtenu à partir de Dglucose et de méthylamine (KARRER, HERKENRATH Helv Chim Acta, 20, 37 ( 1937), pour faire cristalliser la totalité du cyanoacide racémique (III) sous la forme de sel de l'acide lévogyre Le rendement est excellent, puisqu'il est de 190 % par rapport à l'énantiomère lévogyre contenu dans le racémique (III) Le solvant de cristallisation peut être le méthanol, l'éthanol, le Cellosolve ou tout autre solvant adapté La température de dédoublement est comprise entre le point d'ébullition du solvant et O C La N- méthylglucamine doit être présente en quantité au moins stoechiométrique On l'utilise de préférence en léger excès. Après libération de l'acide 3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique de son sel avec la D-(-)-N-méthylglucamine par l'action d'un acide fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide oxalique ou une résine échangeuse d'ion type sulfonique, il est réduit de façon conservatrice (pureté énantiomérique 99 %) par le borane. Le rendement de cette double réduction est d'au moins 70 %. Le borane peut être mis en oeuvre sous forme de son dimère B 2 H 6, mais de préférence sous une forme plus manipulable telle que la forme de complexe avec le tétrahydrofurane ou avec le diméthylsulfure commercialisé sous le nom de B M S. n H 3 C CH 3 S s BH 3 BH 3 La transformation asymétrique de second ordre selon l'étape (b) du procédé de la présente invention est surprenant et constitue un autre objet de la présente invention, qui concerne ainsi, selon un autre de ses aspects, un procédé pour la préparation de l'acide (-)-3-cyano- 3-( 3,4-dichlorophényl)propionique caractérisé en ce que on traite l'acide 3 cyano-3-( 3,4-dichlorophény I)propionique racémique avec la D-(-)- N- méthylglucamine et on traite le sel de D-(-)-N-méthylglucamine de l'acide (-)-3- cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique ainsi obtenu avec un acide fort. L'acide 3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (III) et ses sels, son isomère (-) de formule (IV) et ses sels sont des produits nouveaux et représentent un autre aspect de la présente invention. Plus particulièrement, le sel de D-(-)-N-méthylglucamine de l'acide (-)3-cyano- 3-( 3,4-dichlorophényl)propionique constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Acide (+)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (III). On fait réagir pendant 5 heures à température ambiante un mélange de 18, 6 g ( 0,10 mole) de 3,4-dichlorophénylacétonitrile et de 12 g ( 1,03 moles) de chloroacétate de sodium sec dans 150 ml de diméthylsulfoxyde sec, en présence de 10,5 g ( 1,05 moles) de tert-butylate de sodium Après réaction, le mélange réactionnel est coulé sur 1 litre d'eau glacée et est acidifié à p H 3, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec Le résidu est concrétisé dans du 1,2-dichloroéthane On obtient 16,1 g de composé (III) attendu et caractérisé par RMN du proton. EXEMPLE 2 Acide (+)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (III). On fait réagir pendant 4 heures à -33 C un mélange de 93 g ( 0,50 mole) de 3,4- dichlorophénylacétonitrile et de 64 g ( 0,55 mole) de chloroacétate de sodium dans 500 ml d'ammoniac liquide, en présence de 21 g ( 0,54 mole) d'amidure de sodium Après évaporation de l'ammoniac, le résidu est repris par de l'eau, puis par de l'éther isopropylique et est acidifié à p H 3, séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec Le résidu est concrétisé dans le toluène et caractérisé par RMN du proton F = 106 C EXEMPLE 3 Acide (+)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (III). On fait réagir pendant 4 heures à -33 'C un mélange de 186 g ( 1,00 mole) de 3,4- dichlorophénylacétonitrile, 126 g ( 1,05 moles) de tert-butylate de sodium dans 1 litre d'ammoniac liquide Après réaction l'ammoniac est évaporé, le résidu est repris par 500 ml d'eau glacée, puis par 500 ml d'éther isopropylique et est acidifié à p H 3, séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide Le résidu est concrétisé dans 250 ml de toluène, le cyanoacide est filtré et séché à 50 C sous vide de pompe à palettes On obtient 190 g (rendement 78 %o) d'acide ( +)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique attendu F = 104 C. Le produit est caractérisé par RMN du proton à 200 M Hz dans le DMSO: massif entre 2,85 et 3,1 ppm, 2 protons: -CH 2- signal complexe à 4,5 ppm, 1 proton: -CH- protons aromatiques entre 7,4 et 7,75 ppm, 3 protons un proton acide à 12,8 ppm EXEMPLE 4 Acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique (IV). On fait réagir pendant 4 heures à -33 C un mélange de 186 g ( 1,00 mole) de 3,4- dichlorophénylacétonitrile, 126 g ( 1,05 moles) de chloroacétate et 105 g ( 1,05 moles) de tert-butylate de sodium dans 1 litre d'ammoniac liquide. Après réaction l'ammoniac est évaporé, le résidu est repris par 500 ml d'eau glacée, puis par 500 ml d'éther isopropylique et est acidifié à p H 3, séparée par décantation,séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide Le concentrat est redissous dans 2 litres d'éthanol absolu, chauffé et additionné de 292 g de D-(-)-N-méthylglucamine Après cristallisation, le produit est filtré, rincé à l'éthanol et séché sous vide On obtient 396 g d'acide (-)-3-cyano-3-( 3, 4- dichlorophényl)propionique, sel de N-méthylglucamine, lal 25 = -14,7 ' (C= 1, CH 3 OH) D Le rendement est de 91 % par rapport au 3,4-dichlorophénylacétonitrile. Le sel obtenu est dissout dans 900 ml d'acide chlorhydrique IN et extrait par 2 litres de dichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium et concentrée Le produit est concrétisé dans 500 ml de cyclohexane On obtient ainsi 187 g de produit attendu Le rendement est de 76,5 % par rapport au 3,4-dichlorophénylacétonitrile F = 98 'C. lal 25 = -8,6 (C = 1, CH 3 OH). D Pureté énantiomérique par HPLC: 99 %. RMN du proton à 200 M Hz dans le DMSO: même spectre que le racémique. EXEMPLE 5 (+)-2-Cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine ( 1). A une solution de 244 g ( 1 mole) d'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichloro- phényl)propionique dans 500 ml de THF refroidie à O 'C, on ajoute 350 ml d'une solution 1 molaire de BH 3 dans le THF Quand le dégagement d'hydrogène a cessé, 650 ml de la solution de borane sont ajoutés à 20 'C, puis 1000 ml à 40 C Lorsque la réaction est terminée, l'excès de borane est détruit par addition de méthanol et le mélange réactionnel est concentré à sec Le concentrat est dissous dans 500 ml d'eau, acidifié par de l'acide chlorhydrique et lavé par deux fois avec 250 ml de toluène La phase aqueuse est alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium et extraite par deux fois 400 ml de dichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide On obtient 159 g (rendement 68 %) de produit attendu Pureté chirale par HPLC: 99 %. Le produit est caractérisé par RMN du proton dans le CDCI 3 à 200 M Hz: un massif à 1,8 ppm 2 H un singulet à 2,4 ppm 3 H un massif entre 2,65 et 2,9 ppm 3 H un massif entre 3,35 et 3,6 ppm 2 protons aromatiques entre 6,95 et 7,35 ppm 3 H lal 25 = + 9,8 (C = 1, Me OH). D F = 80-81 C. EXEMPLE 6 (+)-2-( 3,4-Dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine (I). On opère selon L'EXEMPLE 5, mais en utilisant du borane diméthylsulfure, en diluant avec 750 ml de tétrahydrofurane et en opérant à 20 C puis 50 C On obtient le même produit, avec le même rendement et les mêmes caractéristiques. 7 2701946 REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de la (+)-2-( 3,4-dichlorophényl)-4- hydroxybutylamine de formule (I): HOCH 2-CH 2-CH-CH 2 NH 2 o C ( 1) Ci caractérisé en ce que (a) on traite le 3,4-dichlorophénylacétonitrile de formule (I): Ci CH 2 CN (I) CI' avec un haloacétate alcalin dans l'ammoniac liquide ou dans un solvant aprotique polaire en présence d'une base forte à une température de -40 C à + 25 C, (b) on traite l'acide 3-cyano-3-( 3,4- dichlorophényl)propionique ainsi obtenu racémique de formule (III): CN ci CH-CH 2-COOH (III) a/ avec la D-(-)-N-méthylglucamine pour obtenir la cristallisation de la totalité de l'acide (m I) sous la forme de sel de D(-)-N-méthylglucamine de l'acide lévogyre; (c) on traite ledit sel avec un acide fort; et (d) on soumet l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique ainsi libéré de formule (IV): CN (-) cl CH -CH 2-COOH (IV) a/ à une réduction stéréoconservatrice avec un borane. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) est conduite dans l'ammoniac liquide à une température de -40 à -30 C. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'étape (a) est conduite en présence d'amidure de sodium ou de tert-butylate de sodium. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) est conduite dans un solvant aprotique polaire, inerte dans les conditions de réaction. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que comme haloacétate alcalin on utilise le chloroacétate de sodium. 6 Procédé pour la préparation de l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichloro- phényl)propionique caractérisé en ce que on traite l'acide 3-cyano-3-( 3, 4- dichlorophényl)propionique racémique avec la D-(-)-N-méthylglucamine et on traite le sel de D-(-)-N-méthylglucamine de l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4- dichlorophényl)propionique ainsi obtenu avec un acide fort. 7 Acide 3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique de formule: CN C Q CH-CH 2 '-OOH c et ses sels. 8 Acide (-)-3-cyano-3-( 3,4-dichlorophényl)propionique et ses sels. 9 Sel de D-(-)-N-méthylglucamine de l'acide (-)-3-cyano-3-( 3,4- dichloro- phényl)propionique.