Brevet FR2706889A1 — publié le 19941230

La présente invention concerne des dérivés de N-arylméthylène éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'- diarylméthylène éthylènediaminediacétate, utiles notamment pour protéger l'organisme contre le stress oxydant, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant de tels composés. Dans le domaine de la santé et de la cosmétique, le concept du stress oxydant est connu, stress oxydant qui apparaît notamment dès qu'il existe un déséquilibre de la balance antioxydant-prooxydant. Ce déséquilibre se traduit notamment par des processus oxydatifs au sein des tissus vivants, non contrôlés, qui mettent en jeu des radicaux libres oxygénés et conduisent notamment à des dégats oxydatifs sur les molécules et les macromolécules biologiques (Sies, H., In Oxidative Stress, Academic Press Inc. (London) Ltd, 1985). il est connu que des situations diverses provoquent, favorisent ou accompagnent le stress oxydant ou en sont la conséquence; il s'agit notamment de l'exposition aux rayons ultraviolets et aux rayonnements ionisants, du vieillissement, de l'inflammation, de la carcinogénèse, des situations d'ischémie reperfusion, de la toxicité et/ou du mode d'action de certains médicaments. Lors de ce phénomène du stress oxydant, il est connu que du fer est libéré de ses sites de stockage usuels comme la ferritine et, libéré, peut participer à certaines réactions, et notamment aux réactions de Fenton (1) et Haber-Weiss (2) dont résulte la formation des radicaux hydroxyle, radicaux connus pour être responsables de nombreux dommages oxydatifs (Reif, D.W., Free Rad. Biol. Med. 12, 417-427, 1992). L'oxygène est indispensable à la respiration des êtres vivants aérobies, mais peut &être réduit en radical superoxyde 02 - dans toutes les cellules aérobies. Ce radical peut subir une réaction de dismutation donnant naissance à du peroxyde d'hydrogène: 2 02- + 2H+ >- H202 + 02 En présence de traces de fer, ce radical superoxyde peut également réduire l'ion Fe3+ 0 2- + Fe3+ - Fe2+ + 02 02 >- Fe2 + 02 Les ions Fe2+ ainsi produits peuvent donner lieu à la réaction de Fenton qui produit le radical hydroxyle: H202 + Fe2+ > OH H +OH- + Fe3+ (1) - La réaction d'Haber-Weiss produit elle aussi des radicaux hydroxyle: [151202 +02- Fe3+ OH + OH- + 02 (2) Le radical hydroxyle OH peut provoquer des dégâts très importants dans l'organisme. Il est capable de casser des brins d'ADN et d'altérer le patrimoine génétique de la cellule vivante. Contrairement à H202 et au radical superoxyde O2-, il est également capable de provoquer une peroxydation des acides gras insaturés. Il joue un rôle important dans le vieillissement de la peau. Il est connu que la protection des tissus vivants contre les attaques du radical hydroxyle est difficile. L'une des approches connue pour se protéger est d'utiliser des molécules, notamment le D-mannitol ou le DMSO (diméthylsulfoxyde), capables de piéger les radicaux hydroxyle. Néanmoins, le radical hydroxyle est une espèce si réactive qu'il faut utiliser des quantités très importantes de ces piégeurs, de manière à entrer en compétition avec toutes les molécules biologiques, cibles potentielles du radical hydroxyle (Halliwell, B., Free Rad. Res. Comms., 9(1), 1-32, 1990). L'utilisation de fortes quantités de ces piégeurs pose des problèmes de toxicité. L'autre approche connue pour se protéger contre les radicaux hydroxyle est d'utiliser des chélateurs du fer, notamment la déféroxamine ou l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) pour l'empêcher de participer aux réactions de Fenton et Haber-Weiss. Cependant, si leurs constantes de complexation sont élevées, ces chélateurs peuvent être toxiques. C'est ainsi que le DTPA présente des effets secondaires importants, liés probablement pour une partie à la chélation de métaux tels que le calcium. La déféroxamine présente une toxicité chronique supposée liée à sa capacité à chélater les métaux des sites actifs des métalloenzymes ou hémoprotéines comme l'hémoglobine. Par ailleurs, des chélateurs puissants, qui peuvent complexer le fer, tels que l'EHPG (éthylène bis-O-hydroxy phényl glycine), sont également connus pour avoir des toxicités aiguës importantes. - Enfin, le HBED [acide N,N'-bis(2-hydroxybenzyl)-éthylène diamine diacétique] qui est un chélateur du fer exceptionnellement efficace (cf. US-4.528.196), présente également des risques de toxicité car il forme un complexe très stable, tous les sites de coordination du fer étant occupés du fait de la présence des groupes OH en position 2. La demanderesse a découvert que des dérivés de N-arylméthylène éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'- diarylméthylène éthylènediaminediacétate, étaient particulièrement efficaces pour protéger l'organisme contre le stress oxydant. Sans que cette explication soit limitative, il semble que cet effet soit dû à la faculté de ces dérivés non seulement de former avec le fer des complexes, mais encore de piéger les radicaux hydroxyle, de façon quasi stoechiométrique, avant qu'ils ne puissent attaquer d'autres molécules. En effet, les composés selon l'invention forment des complexes avec l'ion Fe2+ et ces complexes sont capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène sans libérer de radicaux hydroxyle. Ces radicaux sont en effet formés mais aussitôt piégés par un processus d'hydroxylation intramoléculaire, ce qui permet de n'utiliser que de très faibles concentrations des molécules selon l'invention. Ce dernier point constitue un avantage par rapport aux autres piégeurs de radicaux hydroxyle déjà cités qui nécessitent d'être utilisés en très large excès. Un autre avantage des composés selon l'invention, est que ceux-ci forment avec le fer des complexes dont les constantes d'association sont beaucoup plus faibles que celles des composés cités plus haut comme la déféroxamine ou l'HBED. Les risques toxicologiques sont donc diminués. Enfin, les produits d'hydroxylation intramoléculaire des complexes ferreux des molécules selon l'invention ont une grande affinité pour le fer et forment avec celui-ci des complexes capables de l'empêcher de catalyser la formation d'autres radicaux hydroxyle. L'invention a pour objet l'utilisation pour la protection contre le stress oxydant, et notamment comme piégeurs de radicaux libres hydroxyle et chélateurs du fer, de dérivés de N-arylméthylène éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'- diarylméthylène éthylènediaminediacétate. Un autre objet est constitué par les compositions cosmétiques et pharmaceutiques les mettant en oeuvre. L'invention a également pour objet les composés nouveaux de la famille des N-arylméthylène éthylènediaminetriacétate, N-aryl- méthylène iminodiacêtate ou N,N'-diarylméthylène éthylènediamine- diacétate et leur préparation. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les composés utilisés conformément à l'invention pour la protection contre le stress oxydant, notamment par piégeage de radicaux libres hydroxyle et complexation du fer, sont Ies composés de formule (I): z5 N/ COOR Z4 Z3-X3 H (I) Xl= Z2x/ Z z2/ dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cg, X1, X2, X3 représentent: -Y= ou -N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente le groupement: -COOR (a) COOR r COOR ou le groupement: OOR CH2N z3-X3 H(c) X\2=X z2/ Z1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est: COOR CH2Z4 Z3-X H Z2/ et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H; ainsi que leurs sels et leurs complexes métalliques. Les groupements alkyle, linéaires ou ramifiés en C1-C8, sont de préférence des groupements alkyle en C1-C4, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle. Comme sels, on peut citer les sels d'addition avec un acide minéral comme les acides H2SO4, HC1, HNO3 ou H3PO4, par exemple, et les sels d'addition avec une base minérale comme NaOH ou KOH. Comme complexes métalliques, on peut citer les complexes formés par addition de ZnC12 ou CaC12, par exemple. Les composés nouveaux sont les composés de formule (I), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X1, X2, X3, R, R1, R2 ont les significations indiquées précédemment, ainsi que leurs sels et complexes métalliques, à l'exclusion des produits ci-dessous qui sont déjà connus: NH2 sN X\COOH SN-/\COeH -OOH OOH O10 acide benzyl imino- acide 3-aminobenzyl imino- diacétique diacétique NI-2 OH H3C \/CH3 7H, OH -N-COOH,-'/COOH -N -'COOH - CO NOOH 'CO acide 4-aminobenzyl acide 4-hydroxybenzyl acide 4-diméthyl- iminodiacétique iminodiacétique aminobenzyl imino- diacétique CH3 F N --COOH -N-COOH 00O OOH acide 4-méthylbenzyl imino- acide 4-fluorobenzyl imino- diacétique diacétique COOH ÉN-/\X soC00H ÉN X\COOH OH 00O acide benzyl éthylènediamine acide 3-pyridylméthylène triacétique iminodiacétique Les composés définis par la formule (I) sont utilisés comme médicaments, notamment pour protéger l'organisme des effets néfastes des radicaux libres dus en particulier au stress oxydant. Ils sont particulièrement utilisables pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états pathologiques chez l'homme ou l'animal, comme les cancers, les états inflammatoires, l'ischémie reperfusion, les surcharges en fer, les maladies dégénératives du système nerveux, ou encore pour traiter les effets liés à l'exposition aux rayonnements ionisants ou à l'utilisation de certains médicaments connus pour générer des radicaux libres, notamment des médicaments anticancéreux comme l'adriamycine, etc. Les composés conformes à l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états non pathologiques, comme ceux résultant de l'exposition au soleil ou dus au vieillissement. Ils sont utilisés dans ce cas-là par voie topique pour leur effet cosmétique sur la peau ou les cheveux. Les compositions cosmétiques et pharmaceutiques mettant en oeuvre les composés de formule (I) comportent un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou complexes métalliques, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions contiennent les composés de formule (I) dans des proportions de 0,001 à 10% en poids. Les compositions cosmétiques et pharmaceutiques peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées dans ce domaine, et en particulier sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de comprimé, de suspension buvable, d'injection ou de gel pour les compositions pharmaceutiques et sous forme de gel, de spray, de lotion, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire pour les compositions cosmétiques. Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés dans le cadre d'un traitement pharmaceutique, les formes d'administration peuvent adopter la voie orale, topique ou parentérale, le support pharmaceutiquement acceptable dépendant de la forme d'administration choisie. La posologie est généralement comprise entre 1 et 100 mg/kg/jour. Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable est un milieu usuel dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique. Les composés de formule (I) peuvent, selon une forme de réalisation préférée, être utilisés avec au moins un autre agent actif (ou un autre agent anti-radicaux libres). Ces agents peuvent être choisis plus particulièrement parmi: - les antilipoperoxydants comme la vitamine E, le trolox, le BHT (butylhydroxytoluène), - un réducteur biologique comme le glutathion réduit et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, - un capteur d'oxygène singulet comme un caroténoide tel que le [3- carotène, un système capable de décomposer le peroxyde d'hydrogène tel que des enzymes comme la catalase ou les peroxydases en présence de leur co-substrat, - un système de protection contre l'anion superoxyde comme les SOD ou des analogues tels que le complexe Mn-desferal ou le di- isopropyl salicylate de cuivre, - un système capable de décomposer les hydroperoxydes organiques comme la glutathion peroxydase ou des systèmes à base de sélénium, - les agents anti-inflammatoires, - les filtres UV, les promoteurs de pénétration, et les associations de ces composés. Les composés de formule (I) (composant (A)) et les agents actifs ou agents anti-radicaux libres (composant (B)) définis ci-dessus, peuvent être mis en oeuvre dans la même composition ou être appliqués séparément, de façon décalée ou non, dans le temps, à l'aide d'une composition cosmétique ou pharmaceutique les contenant. Par ailleurs, la demanderesse a constaté que les composés (I) selon l'invention sont utilisables comme antioxydants pour conserver les compositions les contenant. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés (I) de l'invention. l Le procédé varie selon la nature de Z5. Lorsque Z5 = - COOR (a), selon le procédé (A), l'aldéhyde de formule (II) (1 mole): H Z C (IZ2I) z4 Z3 o X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3 et Z4 ont les significations déjà indiquées, est mis en présence de l'ester éthylique de la glycine (1 mole) pour obtenir l'imine correspondante. Lorsque Z5 désigne COOR (b) OOR selon le procédé (B), l'aldéhyde de formule (II) (1 mole) est mis en présence de N-acétyl éthylènediamine (1 mole) pour obtenir l'imine correspondante. Lorsque Z5 désigne OOR CH2-N/C Z3-X3 H (c) Xi =X1 xV5x Z2/ "Z1 selon le procédé (C), l'aldéhyde de formule (II) (2 moles) est mis en présence d'éthylnediamine (1 mole) pour obtenir la diimine correspondante. Dans chacun des trois procédés, l'imine ou la diimine obtenue, isolée ou non, est mise en présence de borohydrure de sodium ou est réduite par hydrogénation catalytique, pour donner naissance à l'amine ou à la diamine correspondante. Selon le procédé (B), la diamine obtenue est alors traitée par l'acide chlorhydrique pour hydrolyser la fonction acétyle. Selon le procédé (A), l'amine obtenue est traitée par la soude pour saponifier l'ester éthylique. Dans une étape ultérieure, l'amine ou la diamine obtenue par les procédés (A), (B) ou (C), est traitée en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium, avec l'acide bromoacétique ou l'un de ses esters, en présence de monohydrogénocarbonate de sodium. On récupère alors le produit de formule (I) correspondant. Ces procédés sont schématisés comme suit: SCHEMA DE SYNTHESE GENERAL Z3 Z4 Z1/5N 2- HO H2N-'-Z5 C Z2 0I) H Z5 N Z5 N >\ R est H, si on utilise l'acide bromo-acétique libre. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après. EXEMPLES DE PREPARATION OMe Exemple 1 MeO COOH acide 3, 4,5-triméthoxybenzyl iminodiacétique MeO 2OOH COOH Exemple 2 acide benzyl iminodiacétique OOH OH Exemple 3 COOH acide 3-hydroxybenzyl ninodiacétique COOH HO0C Exemple 4 COOH acide N-benzyl éthylène N diaminetriacétique 00OH Exemple 5 HOOC acide N,N'-(2-méthylbenzyl) 3 éthylènediarninediacétique H3C MODE OPERATOIRE GENERAL Première étape mmoles du benzaldéhyde de départ sont solubilisées dans 30 ml de méthanol. On additionne 40 mmoles de l'amine (20 mmoles dans le cas de l'éthylènediamine), puis le mélange est chauffé 30 minutes à C. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient un produit blanc. Exemple amine de départ benzaldéhyde de départ N 1 ester éthylique de la glycine 3,4,5-triméthoxy benzaldéhyde N 2 ester éthylique de la glycine benzaldéhyde N 3 ester éthylique de la glycine 3-hydroxy benzaldéhyde N 4 N-acétyl éthylènediamine benzaldéhyde N 5 éthylènediamine 2- méthyl benzaldéhyde Deuxième étape 17 mmoles de l'imine ou de la diimine sont mises en suspension dans 100 ml d'éthanol absolu. On additionne peu à peu 1 équivalent de borohydrure de sodium et on agite le mélange 1 heure à température ambiante. Après évaporation, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on ramène le pH à 8 par addition d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché. Le produit est recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On obtient un produit blanc. Troisième étape Selon le procédé (C) (exemple n 5), 10 mmoles de la diamine sont solubilisées dans 15 ml d'eau contenant 10 mmoles d'hydroxyde de sodium. mmoles d'acide bromoacétique sont solubilisées dans 25 ml d'eau à 0 C contenant 20 mmoles de monohydrogénocarbonate de sodium. Les deux solutions sont mélangées et chauffées à 40 C pendant 6 heures en maintenant le pH vers 12 par addition de soude à 30%. Après une nuit au repos à température ambiante, le mélange est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 4,5. La solution est concentrée sous vide et le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On récupère une poudre blanche. Selon le procédé (A) (exemples n 1, 2, et 3), 10 mmoles d'amine dans 20 ml d'eau sont préalablement agitées 30 minutes à température ambiante en présence de 10 mmoles de NaOH. Le mélange brut obtenu est alors traité par 10 mmoles d'acide bromoacétique solubilisées dans ml d'eau contenant 10 mmoles de NaHCO3, comme indiqué ci- dessus pour le procédé (C). Selon le procédé (B) (exemple n 4), 10 mmoles de diamine dans 20 ml d'HCl 4N sont portées au reflux pendant 24 heures. Le mélange brut obtenu est alors ramené à pH basique et traité par 30 mmoles d'acide bromoacétique solubilisées dans 30 ml d'eau contenant 30 mmoles de NaHCO3 pour obtenir le dérivé N-benzyléthylène diamine correspondant, comme indiqué ci-dessus pour le procédé (C). Exemple rendement global point de fusion RMN 13 C ou 1H et SM N 1 21% 206-208 C conformes N 2 33% 200 C conformes N 3 41% 222 C conformes N 4 8% 250 C conformes N 5 40% 198 C conformes EXEMPLES DE FORMULATION COSMETIOUE EXEMPLE A On prépare l'émulsion suivante selon les techniques classiques en utilisant les constituants ci-dessous. - Composé de l'exemple 1 0,1 g Polyéthylèneglycol oxyéthyléné à 50 moles d'oxyde d'éthylène 3 g Monodiglycérylstéarate 3 - Huile de vaseline 24 g - Alcool cétylique 5 Eau qsp 100 g On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée topiquement sur la zone de la peau à protéger. EXEMPLE B On prépare l'émulsion suivante selon les techniques classiques en utilisant les constituants ci-dessous. - Composé de l'exemple 2 0,02 - Octylpalmitate 10 - Glycérylisostéarate 4 g - Huile de vaseline 24 C - Vitamine E 1 - Glycérol 3 g - Eau qsp 100 b On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée topiquement sur la zone de la peau à protéger. EXEMPLE C On prépare la formulation suivante selon les techniques classiques en utilisant les constituants ci-dessous. - Composé de l'exemple 2 0,02 g - Huile de jojoba 13 g Parahydroxybenzoates de méthyle et d'isopropyle 0,05 g - Sorbate de potassium 0,3 g - Cyclopentadiméthylsiloxane 10 g - Alcool stéarylique 1 g - Acide stéarique 4 g - Stéarate de polyéthylèneglycol 3 g - Vitamine E 1 g - Glycérol 3 g - Eau qsp 100 g On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée topiquement sur la zone de la peau à protéger. EXEMPLES DE FORMULATION PHARMACEUTIOUE D - VOIE ORALE 1) Comprimé - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Lactose 0,060 g - Stéarate de magnésium 0, 005 g Après compactage, on obtient un comprimé de 0,2 g. 2) Suspension buvable - Composé de l'exemple 2 0, 001 g - Glycérol 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 040 g - Arôme qs - Eau purifiée qsp 5 ml E- ADMINISTRATION PAR INJECTION Ampoule injectable de 3 ml - Composé de l'exemple 2 0,002 g - Hydroxyde de sodium 0,0007 g - Eau pour préparation injectableqsp 3 ml REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I): z5 \ W COOR z4 Z3-X3 H (I) z2/ \Z dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome dTlalogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement aikyle linéaire ou ramifié en C1 à C8, X1, X2, X3 représentent: -Y= ou - N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors Xi=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) C2 OOR ou le groupement: COOR -CH2-N/ z4 Z3 -X H (c) Zz2/ \1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est COOR -CH2- Nr Z4 Z3-X3x> 3i=Xj Z2 \z et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H; ou de ses sels et complexes métalliques, pour le traitement cosmétique de la peau ou des cheveux, en vue de les protéger contre le stress oxydant. 2. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, dans un milieu cosmétiquement acceptable. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1. 4. Composition destinée au traitement cosmétique des effets du stress oxydant ou à la protection contre ces effets, caractérisée par le fait qu'elle comprend deux composants (A) et (B): le composant (A) étant constitué par le composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, le composant (B) étant choisi parmi les antilipoperoxydants, les réducteurs biologiques, les capteurs d'oxygène singulet, les systèmes capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène, les systèmes de protection contre l'anion superoxyde, les systèmes capables de décomposer les hydroperoxydes organiques, les filtres UV, les promoteurs de pénétration ou leurs associations, et étant présent dans la même composition que le composant (A) ou destiné à être utilisé de façon séparée, décalée ou non dans le temps. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'agent antilipoperoxydant est choisi parmi la vitamine E, le trolox, le BHT; le réducteur biologique est choisi parmi le glutathion réduit ou la vitamine C; le capteur d'oxygène singulet est un caroténoide; le système capable de décomposer le peroxyde d'hydrogène est une enzyme catalase ou peroxydase; le système de protection contre l'anion superoxyde est constitué par les SOD, le complexe Mn-desferal, le di- isopropyl salicylate de cuivre; le système capable de décomposer les hydroperoxydes organiques est la glutathion peroxydase ou un système à base de sélénium. 6. Composé de formule (I): z5 N COOR Z4 Z3-X3 H (I) z2/ dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C8, X1, X2, X3 représentent -= ou - N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) xC11 _OOR ou le groupement: COOR CH2-N z4 Z3-X3/ H (c) X=XI z2/ "Zx dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est CH2N//COOR -CH,-8 Z4 H Z3----X H Z2/ \z1 xV=xî et X! = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H; ou ses sels ou complexes métalliques, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 7. Composé répondant à la formule (I) tel que défini dans la revendication 6, pour son utilisation dans la protection de l'organisme humain contre le stress oxydant. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 6. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 6. 10. Composition destinée au traitement thérapeutique des effets du stress oxydant ou à la protection contre ces effets, caractérisée par le fait qu'elle comprend deux composants (A) et (B): le composant (A) étant constitué par le composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 6, le composant (B) étant choisi parmi les antilipoperoxydants, les réducteurs biologiques, les capteurs d'oxygène singulet, les systèmes capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène, les systèmes de protection contre l'anion superoxyde, les systèmes capables de décomposer les hydroperoxydes organiques, les agents anti- inflammatoires, les promoteurs de pénétration ou leurs associations, et étant présent dans la même composition que le composant (A) ou destiné à être utilisé de façon séparée, décalée ou non dans le temps. 11. Composé de formule (I): z5 COOR Z4 Z3-X3 \ H (I) z2/ \1 dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8, X1, X2, X3 représentent: -d= ou -N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) \Cg2 N) %cFf OO)R ou le groupement: /.COOR -CH2-N Z4 Z3-X3 H (c) kX =X1 z2/ \Z1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est: COOR CH2 -N Z4 Z3--X H z2/ \Z1 et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H, à l'exclusion des composés suivants: acide benzyl iminodiacétique, acide 3-aminobenzyl imino- diacétique, acide 4-aminobenzyl iminodiacétique, acide 4-hydroxy- benzyl iminodiacétique, acide 4-diméthylaminobenzyl imino- diacétique, acide 4-méthylbenzyl iminodiacétique, acide 4-fluoro- benzyl iminodiacétique, acide benzyl éthylènediaminetriacétique, acide 3pyridylméthylène iminodiacétique, ainsi que ses sels et complexes métalliques. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi l'acide 3,4,5-triméthoxybenzyl imino- diacétique, l'acide 3-hydroxybenzyl iminodiacétique et l'acide N,N'-(2- méthylbenzyl) éthylènediaminediacétique. 13. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on réalise les étapes suivantes 1) on fait réagir l'aldéhyde de formule (H): H Z c>/ e (IH) z4 (A) avec l'ester éthylique de la glycine lorsque Z5 désigne le groupement (a), (B) avec la N-acétyl éthylènediamine lorsque Z5 désigne le groupement (b), ou (C) avec l'éthylènediamine lorsque Z5 désigne le groupement (c), 2) on réduit l'imine ou la diimine correspondante obtenue par du borohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique, 3) on traite l'amine obtenue par le procédé (A) par NaOH pour saponifier l'ester éthylique et la diamine obtenue par le procédé (B) par HC1 pour hydrolyser la fonction acétyle, 4) on traite l'amine ou la diamine obtenue en milieu basique par l'acide bromoacétique en présence de monohydrogénocarbonate de sodium, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant et on récupère le produit obtenu. 14. Utilisation comme antioxydant du composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1, 11 et 12.