Brevet FR2699076A1 — publié le 19940617

i La présente invention concerne un article et un procédé perfectionnés pour l'administration de médicament, et plus particulièrement un article perfectionné de libéra- tion de médicament convenant pour délivrer un médicament directement dans la poche parodontale d'un patient Il est connu en pratique d'administrer des agents actifs dans une poche parodontale pour effectuer une thérapie parodontale ou réduire une inflammation A cet égard, il est connu d'incor- porer un agent antibactérien ou anti-inflammatoire dans des bandelettes monolithiques minces à introduire dans la poche parodontale Dans certains cas, l'application directe d'une médication à une zone affectée est plus avantageuse qu'un traitement systémique par ingestion Le traitement systé- mique implique habituellement une dose de médicament plus forte que celle requise pour une application locale. Cette situation peut avoir de l'importance chez des patients présentant des tendances allergiques ou des réactions secondaires à l'agent actif nécessaire En outre, une thérapie systémique apporte une forte dose de traitement dont l'effet s'atténue rapidement et qui doit être renou- velée à intervalles de quelques heures Des bandelettes parodontales sont connues et sont avantageuses, car elles peuvent être mises en place directement sur la zone affectée en fournissant une dose relativement forte d'agent actif concentrée sur une petite région, une faible quantité d'agent actif étant transférée au reste de l'organisme du patient Après son insertion par un professionnel de l'art dentaire, la bandelette réalise une application continue de l'agent actif durant un certain nombre de jours Un problème qui s'est posé dans l'art antérieur a été d'adapter le taux de libération à l'agent actif particulier à utiliser Les bandelettes parodontales monolithiques connues épuisent parfois prématurément leur ingrédient actif A cet égard, M Addy et ai, "The Development and in Vitro Evaluation of35 Acrylic Strips and Dialysis Tubing for Local Drug Delivery", J Periodontol ( 1982) Vol 52, pages 693-699, décrivent et évaluent des bandelettes acryliques monolithiques pour l'administration de médicaments K Higashi et al, "Local Ofloxacin Delivery Using A Controlled Release Insert (PT-01) in the Humain Periodontal Pocket", J Periodontol Res. ( 1990), Vol 25, pages 1-5, décrivent un article à insérer parodontal monolithique comprenant de l'ofloxacine et de l'hydroxypropylcellulose J Lindhe et ai, "Local Tetracycline Delivery Using Hollow Fiber Devices In Periodontal Therapy", J Clinical Periodontology ( 1979), Vol 6, pages 141-149, décrivent l'administration parodon- tale de tétracycline par des fibres creuses Le brevet des E.U A No 4 975 271 décrit la mise en place d'un agent chimiothérapique dans la poche parodontale conjointement à un activateur de pénétration cutanée Le brevet des E U A. N O 4 965 262 décrit l'administration locale à la gencive de gels et bandes contenant des médicaments La demande européenne No O 430 474 Ai décrit un traitement de la cavité buccale avec des dispositifs à base de polylactide/glycolide. Le brevet des E U A No 4 981 693 décrit une composition contenant un polymère en mélange avec un ingrédient théra- peutique actif Le mélange est coulé sous forme d'une feuille, séché et formé en bandelettes à introduire dans la poche parodontale Il est décrit des pellicules stratifiées à deux couches ayant des couches de polymères différents dont les solubilités sont différentes, et chaque couche contient un ingrédient actif Il n'est pas envisagé de structure à trois couches o une couche centrale contient un ingrédient actif en mélange avec un polymère, et o le polymère se présente sur les couches extérieures sans composant médicamenteux Les brevets des E U A N O 4 900 552 et N O 5 047 244 décrivent une pellicule stratifiée multi- couche à trois couches pour l'administration de médicament. Avant l'emploi, les couches de protection sont détachées et la structure utile est une couche contenant un médicament qui ne comporte pas de recouvrement, de couche-barrière insoluble ni de couche adhésive permettant l'adhérence à l'intérieur de la joue d'un patient Cette structure n'est pas biologiquement érodable Le brevet des E U A. N O 4 889 720 décrit une structure de libération de médi- cament destinée à l'administration orale plutôt que parodon- tale La structure comporte une couche adhésive, une couche- barrière et une couche contenant un médicament Une couche inhibant la libération du médicament l'entoure sur ses côtés en empêchant ainsi l'émission du médicament par les bords latéraux Le brevet des E U A N O 3 854 480 décrit un système de libération de médicament dans lequel une composition contenant un médicament est encapsulée dans une membrane polymère et le médicament passe progressivement à travers la membrane polymère au cours du temps Contrairement à la présente invention, les côtés de la structure ne sont pas ouverts et la membrane polymère doit spécifiquement être insoluble et non érodable par les fluides corporels. = Le brevet des E U A No 5 084 267 décrit un dispo- sitif pour l'administration de médicament à l'intérieur de la poche parodontale Il décrit une structure monolithique non stratifiée Le brevet des E U A N O 4 517 173 décrit une pellicule adhérant à une membrane muqueuse, comportant une couche contenant un médicament, une couche soluble dans l'eau et une couche insoluble dans l'eau, pour délivrer des médicaments dans la bouche par libération ménagée dans le temps Le brevet japonais JP-4059723 décrit une pellicule adhésive comprenant une couche polymère hydrosoluble contenant un médicament et une couche régulant la libération du médicament sur une ou deux de ses faces. On a découvert que ces inventions antérieures peuvent être surpassées en produisant une bandelette qui délivre une dose continue d'agent actif, lequel est libéré lentement durant une longue période de temps, habituellement de 7 à 10 jours La structure selon la présente invention comporte une couche contenant un médicament, cette couche étant constituée d'un mélange d'un médicament et d'un poly- mère biologiquement érodable Cette couche est recouverte sur ses surfaces supérieure et inférieure, mais non sur ses côtés, par une couche de polymère biologiquement érodable. Il n'y a pas de couches intermédiaires telles que des adhésifs ou des pellicules de matière plastique Dès sa mise en place dans la poche parodontale d'un patient, une dose d'agent actif se diffuse vers l'extérieur par les côtés découverts de la couche contenant le médicament Avec le temps, le reste est délivré au patient par diffusion du médicament à travers les couches supérieure et inférieure. A la différence des systèmes parodontaux d'adminis- tration de médicament de l'art antérieur qui libèrent initialement une proportion majeure ou "bouffée" du médica- ment, par exemple en libérant 70 à 80 % du médicament dans les premières 24 à 48 heures après la mise en place, la forme pharmaceutique parodontale de la présente invention réalise une libération lente et continue du médicament, en ne libérant qu'environ 20 à 30 % du médicament dans les premières 24 à 48 heures après sa mise en place dans la poche parodontale Les importantes bouffées initiales de médicament sont considérées comme désavantageuses car le médicament peut s'épuiser avant l'expiration la période complète prévue pour le traitement sans que les objectifs du traitement aient été atteints. Sur les dessins annexés: la Figure 1 est une représentation schématique d'une bandelette parodontale à trois couches selon l'invention; la Figure 2 est une représentation schématique d'une bandelette parodontale monolithique selon l'art antérieur et qui a été soumise à des essais comparatifs; la Figure 3 présente une comparaison des libérations de métronidazole, tétracycline, flurbiprofène et chlor- hexidine à partir de pièces stratifiées à trois couches; la Figure 4 présente une comparaison des libérations de métronidazole à partir d'une pièce monolithique et d'une pièce stratifiée à trois couches; La Figure 5 montre les résultats d'une étude de libération sur sept jours de métronidazole et de flurbi- profène dans une pièce stratifiée à trois couches. La Figure 6 montre les résultats d'une étude à long terme sur la libération de métronidazole par une pièce acrylique comparée à Eudragit 5100. La Figure 7 représente la libération de métro- nidazole par des pièces stratifiées ayant des teneurs différentes en médicament dans chaque couche. L'invention fournit une forme pharmaceutique parodontale convenant pour l'administration d'un ingrédient actif dans une poche parodontale, qui comprend: a) une couche contenant l'ingrédient actif, ayant des surfaces supérieure et inférieure, et des bords latéraux autour de sa périphérie, ces bords latéraux étant sensible- ment dépourvus de revêtements appliqués; ladite couche comprenant un mélange de l'ingrédient actif et d'une composition de polymère physiologiquement acceptable, permettant la diffusion d'un médicament et biologiquement érodable dans l'environnement de la poche parodontale; et b) une couche polymère disposée directement sur chacune desdites surfaces supérieure et inférieure sans couches intermédiaires, ladite couche polymère comprenant une composition de polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, permettant la diffusion d'un ingrédient actif à travers elle à partir de la couche contenant l'ingrédient actif lorsque la forme pharmaceutique est placée dans une poche parodontale. L'invention fournit également un procédé pour délivrer un ingrédient actif dans une poche parodontale, qui consiste à i) fournir une forme pharmaceutique parodontale appropriée comprenant a) une couche contenant l'ingrédient actif, ayant des surfaces supérieure et inférieure, et des bords latéraux autour de sa périphérie, ces bords latéraux étant sensiblement dépourvus de revêtements appliqués; ladite couche comprenant un mélange de l'ingrédient actif et d'une compo- sition de polymère physiologiquement acceptable, permettant la diffusion d'un médicament et biologiquement érodable dans l'environnement de la poche parodontale; et b) une couche polymère disposée directement sur chacune desdites surfaces supérieure et infé- rieure sans couches intermédiaires, ladite couche polymère comprenant une composition de polymère physiologiquement acceptable, biologi- quement érodable, permettant la diffusion d'un ingrédient actif à travers elle à partir de la couche contenant l'ingrédient actif lorsque la forme pharmaceutique est placée dans une poche = parodontale; et ii) mettre en place la forme pharmaceutique parodontale dans une poche parodontale; et iii) provoquer la diffusion d'une partie de l'ingrédient actif directement dans la poche parodontale par les bords latéraux de la couche contenant l'ingrédient actif; puis iv) provoquer la diffusion d'une autre partie de l'ingrédient actif dans la poche parodontale à travers les surfaces supérieure et inférieure et à travers les couches polymères. En usage, le médicament est d'abord libéré par les côtés de la pièce multicouche Ensuite, pour être libéré par les couches supérieure ou inférieure de la pièce, le médicament doit d'abord se diffuser à travers des couches polymères vides, si bien que la libération du médicament par la pièce est entretenue d'une manière lente et continue en l'absence de toutes bouffées initiales du médicament. Dans la pratique de la présente invention, on prépare une couche polymère contenant l'ingrédient actif, qui est sommairement constituée d'un composant médicamenteux, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, et facultativement, mais de préférence, d'un plastifiant physiologiquement acceptable Cette couche contenant l'ingrédient actif est représentée en 4 sur la Figure 1 Dans le contexte de la présente invention, à la différence du caractère biodégradable qui implique une dégradation chimique d'un polymère en un composé différent de plus bas poids moléculaire, le caractère biologiquement érodable implique un changement d'état physique d'un composé plutôt qu'un changement chimique Dans le contexte de la présente invention, une composition de polymère permettant la diffusion d'un médicament est une composition à travers laquelle un ingrédient actif peut se diffuser Ce polymère et cet ingrédient actif sont mélangés pour former une composition avec un solvant, transformés en une pellicule et séchés Sur la face supérieure de cette couche 4 contenant l'ingrédient actif est appliquée une deuxième couche poly- mère 2 qui comprend également un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, et facultativement, mais de préférence, un plastifiant physiologiquement acceptable Ces ingrédients sont mélangés pour former une composition avec un solvant, appliqués sous la forme d'une pellicule sur la couche contenant l'ingrédient actif et séchés Une autre couche polymère 6 similaire est également formée sur l'autre face de la couche 4 contenant l'ingré- dient actif pour constituer la structure stratifiée à trois couches représentée sur la Figure 1 Des bandelettes ou plaquettes de cette structure peuvent être découpées à la taille et la forme souhaitées Ce qui est important est le fait que les côtés de la couche 4 contenant l'ingrédient actif ne sont recouverts en aucune façon de sorte que, lorsque la structure est placée dans une poche parodontale, l'ingrédient actif puisse se diffuser vers l'extérieur par les côtés de la couche 4 contenant l'ingrédient actif, comme indiqué par les flèches sur la Figure 1. Les polymères biologiquement érodables, physiologi- quement acceptables, comprennent non exclusivement des copolymères d'acide acrylique, d'acide méthacrylique et/ou de leurs esters, par exemple un copolymère acrylate de méthyle/acide méthacrylique, un copolymère méthacrylate de méthyle/acide méthacrylique, et des polymères contenant des groupements phtalate, y compris l'acétophtalate de cellulose, l'acétophtalate de polyvinyle et le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose. Les polymères énumérés ci- dessus peuvent être préparés de manière à avoir une solubilité voulue dans l'environnement parodontal, par exemple en ajustant le degré de polymérisation Par conséquent, un polymère convenant pour s'6 roder au p H de la poche parodontale peut être obtenu, comme souhaité, en choisissant un polymère unique parmi les polymères énumérés ci-dessus ou en mélangeant deux on plusieurs de ces polymères. Les polymères les plus appréciés sont les copoly- mères méthacrylate de méthyle/acide méthacrylique dispo- nibles dans le commerce chez Rohm & Haas sous les marques commerciales Eudragit 5100 et Eudragit L 100 Ces copolymères sont représentés par la formule structurale: CH 3 CH 3 _ CH 2 C CH 2 C { i COOH COOCH 3 n ou N est choisi pour donner un poids moléculaire moyen com- pris entre environ 125 000 et environ 150 000 Eudragit 5100 a un rapport de l'acide à l'ester d'environ 2:1 et Eudragit L 100 a un rapport de l'acide à l'ester d'environ 1:1. Les ingrédients actifs comprennent toute substance thérapeutique convenant au traitement d'affections parodon- tales Ils comprennent, mais non exclusivement, des germi- cides, antimicrobiens, anti-inflammatoires, inhibiteurs de collagénase et agents solubilisateurs de plaque dentaire. Des exemples en sont des germicides tels que la chlor- hexidine, l'iodure de glycéryle, le phénol, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, etc; des antimicrobiens tels que l'ampicilline, la tétracycline, la benzylpénicilline, la clindamycine, la céfalexine, l'éry- thromycine, le chloramphénicol, la sanguinaire, le métroni- dazole, la doxycycline, la minocycline, le triclosan, la ciprofloxacine, l'ofloxacine, etc; des anti-inflammatoires tels que l'ibuprofène, l'indométhacine, le kétoprofène, l'acide méfénamique, l'antipyrine, le flurbiprofène, la prednisolone, la dexaméthasone, le triamcinoloneacétonide, etc; des agents solubilisateurs de plaque dentaire tels que la dextranase, la protéase, l'amylase, etc; et des inhibiteurs de collagénase obtenus par extraction de drogues brutes, tels que le gambir-catechu Les ingrédients actifs les plus appréciés sont le métronidazole, la tétracycline, 1-a chlorhexidine et le flurbiprofène. Les plastifiants comprennent, non exclusivement, la glycérine, le propylène-glycol, l'huile de ricin et le phtalate de dibutyle Les couches peuvent comprendre un ou plusieurs conservateurs pharmaceutiquement acceptables, des régulateurs de p H, des matières de base pour préparer une pellicule ou une pommade, des lubrifiants et/ou des stabilisants. L'ingrédient actif, le polymère et le plastifiant sont de préférence associés dans une solution contenant un solvant tel que l'eau désionisée, l'acétone, le méthanol et l'isopropanol La couche contenant l'ingrédient actif peut être préparée en mélangeant un ou plusieurs ingrédients actifs avec un polymère et/ou un plastifiant et en transfor- mant le mélange résultant en une matière solide homogène sous une forme de pellicule, feuille ou barre par coulée ou enduction d'un substrat avec séchage subséquent La composi- tion des couches polymères est formée de manière similaire35 par coulée, enduction ou stratification sur une face de la couche contenant l'ingrédient actif, avec séchage subséquent si nécessaire Cette opération est ensuite répétée sur 1 O l'autre face de la couche contenant l'ingrédient actif pour former une structure stratifiée à trois couches La composi- tion solide de l'invention sous la forme de pellicule, feuille ou barre peut être préparée avec différentes dimensions Des dimensions commodes peuvent être d'environ 0,3 mm à environ 0,8 mm d'épaisseur totale, environ 1 mm à environ 4 mm de largeur totale et environ 7 mm à environ mm de longueur totale La couche contenant l'ingrédient actif peut avoir une épaisseur d'environ 0,1 mm à environ 0,4 mm, une largeur d'environ 1 mm à environ 4 mm et une longueur d'environ 7 mm à environ 10 mm Chaque couche polymère peut avoir une épaisseur d'environ 0,1 mm à environ 0,3 mm, une largeur d'environ 1 mm à environ 4 mm et une longueur d'environ 7 mm à environ 10 mm Cependant, ces dimensions ne sont pas essentielles et toutes dimensions ou formes commodes peuvent être employées selon divers facteurs tels que la gravité de l'affection, et la largeur et la profondeur du site d'application La structure de l'inven- tion est appliquée à la poche parodontale par insertion. L'ingrédient actif est de préférence présent dans la couche contenant l'ingrédient actif en une quantité d'environ 1 % à environ 20 % en poids de la couche sèche. Un intervalle encore préféré est d'environ 5 % à environ % et très préférablement d'environ 10 % à environ 15 %. Le composant polymère biologiquement érodable est de préférence présent dans la couche contenant l'ingrédient actif en une quantité d'environ 65 % à environ 95 % en poids de la couche sèche Un intervalle encore préféré est d'environ 70 % à environ 90 % et très préférablement30 d'environ 75 % à environ 85 %. Le composant plastifiant est de préférence présent si l'on en utilise dans la couche contenant l'ingrédient actif en une quantité d'environ 5 % à environ 20 % en poids de la couche sèche Un intervalle encore préféré est d'environ 10 % à environ 20 % et très préférablement d'environ 10 % à environ 15 %. 1 1 Le composant polymère biologiquement érodable est de préférence présent dans la couche polymère en une quantité d'environ 65 % à environ 100 % en poids de la couche sèche. Un intervalle encore préféré est d'environ 70 % à environ 90 % et très préférablement d'environ 75 % à environ 85 %. Le composant plastifiant est de préférence présent si l'on en utilise dans la couche polymère en une quantité d'environ 0 % à environ 20 % en poids de la couche sèche. Un intervalle encore préféré est d'environ 10 % à environ 20 % et très préférablement d'environ 10 % à environ 15 %. Les solvants peuvent être utilisés en toute quantité commode pour former la structure stratifiée et qui peut ensuite être essentiellement éliminée Tous les autres composants facultatifs susmentionnés sont présents en petites quantités Lesdites couches polymères et ladite couche contenant l'ingrédient actif sont chacune érodables au p H régnant normalement dans une poche parodontale, c'est- à-dire dans l'intervalle d'environ 6,0 à environ 8,0, et en particulier d'environ 7,0 à environ 7,4. Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer l'invention. EXEMPLE I A Composants de stratifié Polymère Le polymère utilisé dans cet exemple est Eudragit 5100. Plastifiant Le plastifiant est le phtalate de dibutyle. Ingrédients Actifs Les ingrédients actifs utilisés comprennent le métronidazole, la tétracycline et la chlorhexidine comme antimicrobiens, et le flurbiprofène comme anti-inflammatoire non stéroidien. Solvant35 Le solvant utilisé pour la solution de polymère est un mélange acétone:isopropanol à 50:50. B Préparation de solutions de polymère Eudragit 5100 L'ingrédient actif est incorporé à la solution de polymère dans laquelle a été dissous le phtalate de dibutyle utilisé comme plastifiant, et mélangé jusqu'à ce que l'ingrédient actif soit dissous dans la solution ou soit uniformément dispersé La solution de polymère résultante a la composition suivante Composant % en poids Solvant 50 Ingrédient actif 10 Eudragit 5100 25 Phtalate de dibutyle 15 C Préparation d'un stratifié à trois couches en utilisant la solution de polymère Eudragit Sl O préparée en B Une membrane de support est attachée par des rubans adhésifs à une tôle métallique, la face externe étant tournée vers le haut La solution de polymère préparée en B est appliquée à la membrane Une barre métallique autour de laquelle est enroulé un fil métallique ayant un diamètre de 0,51 micromètre est glissée vers le bas sur la membrane de support pour produire une couche uniforme régulière et épaisse sur la membrane qui est mise à sécher à l'air Pour former d'autres couches, cette étape est répétée de manière à effectuer une stratification sur le dessus de la première couche La première couche contenant l'ingrédient actif est ferme, mais non complètement sèche (habituellement après environ 15 à 20 minutes), lorsque sont appliquées les autres couches qui ne contiennent pas d'ingrédient actif L'épais- seur totale du stratifié à trois couches est de 0,21 mm. L'épaisseur de la pièce de stratifié contenant la chlor- hexidine est de 0,31 mm Les feuilles stratifiées sont découpées en carrés de 1 x 1 cm au moyen d'un scalpel et d'un gabarit de 1 cm pour former des pièces destinées à évaluer la libération du médicament. D Extraction du médicament des pièces Les pièces de stratifié à trois couches préparées en C sont pesées et placées dans un flacon On ajoute au flacon 10 ml de tampon phosphate, p H 7,4 Le flacon est ensuite placé dans un bain d'eau à secousses ( 44 tr/min) à 37 C Après dissolution totale de la pièce stratifiée, un échantillon de 1 ml est transféré dans un tube de micro- centrifugeuse L'échantillon est centrifugé à 8000 tr/min pendant environ 15 minutes On dilue 50 microlitres du surnageant avec 950 ml de solution fraîche de tampon phosphate La CLHP (pour le métronidazole et le flurbi- profane) ou l'absorption UV (pour la tétracycline et la chlorhexidine) est employée pour déterminer la concentration de l'agent actif libéré dans la solution tamponnée Toutes les études sont effectuées en triple. La composition des pièces stratifiées et leurs propriétés physiques sont résumées au Tableau I ci-dessous. Les résultats d'une étude sur 24 heures sont transcrits graphiquement sur la Figure 3. TABLEAU I TENEUR EN MÉDICAMENT PROPRIÉTÉS PHYSIQUES 0-10-0 % de métronidazole Transparente, résistante et Couches extérieures: élastique 0 % de métronidazole Couche centrale: % de métronidazole 0-10-0 % de flurbiprofène Transparente, résistante et Couches extérieures: élastique 0 % de médicament Couche centrale: % de médicament 0-10-0 % de tétracycline Jaune, résistante et Couches extérieures: élastique 0 % de médicament Couche centrale: % de médicament 0-10-0 % de chlorhexidine Amas blancs et nombreuses Couches extérieures: bulles 0 % de médicament Couche centrale: % de médicament Un examen de la Figure 3 montre que les profils de libération du métronidazole, du flurbiprofène et de la tétracycline sont similaires et présentent une libération lente et continue de l'ingrédient actif, à la différence du profil de libération de la chlorhexidine qui est erratique pendant les deux premières heures d'exposition, sans doute à cause de la difficulté de dissolution de la chlorhexidine dans la solution de polymère. A titre de comparaison, une étude sur 24 heures est répétée après l'exécution de l'Exemple I, excepté que la pièce stratifiée à trois couches contenant 0-10-0 % de métronidazole de l'Exemple I est comparée à une piece monocouche de la même épaisseur contenant 15 % de phtalate de dibutyle et 10 % de métronidazole Les résultats de cette étude sont transcrits graphiquement sur la Figure 4. Un examen de la Figure 4 montre que la pièce monolithique libère 90 % de son contenu de métronidazole en 9 heures environ, alors que le stratifié à trois couches libère moins de 30 % du métronidazole dans la même période de temps. EXEMPLE II Une étude sur sept jours est effectuée en utilisant des pièces à trois couches à 0-10-0 % de métronidazole ( O % de métronidazole dans les couches extérieures, % de métronidazole dans la couche centrale) et 010-0 % de flurbiprofène ( O % de flurbiprofène dans les deux couches extérieures, 10 % de flurbiprofène dans la couche centrale), en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple I Les résultats de cette étude sont transcrits graphiquement sur la Figure 5 Les résultats apparaissant sur le graphique de la Figure 5 montrent un profil de libération du métroni- dazole et du flurbiprofène révélant une libération lente et continue de ces ingrédients actifs par les pièces durant la période de sept jours, moins de 30 % de l'ingrédient actif étant libérés au cours de la période initiale de 24 heures d'exposition des pièces. EXEMPLE III On reprend le mode opératoire de l'Exemple II en utilisant une pièce à trois couches de Eudragit 5100 contenant 0-10-0 % de métronidazole A titre de comparaison, on reprend le mode opératoire, mais en évaluant une pièce acrylique monocouche constituée d'un copolymère polyméth- acrylate de méthyle/polyméthacrylate d'éthyle contenant 10 % de métronidazole La composition et les propriétés physiques des deux pièces sont résumées ci-dessous. TABLEAU 11 Des échantillons sont prélevés au cours des premières 24 heures, puis prélevés une fois par jour pendant le reste de l'exposition de sept jours Les résultats sont transcrits graphiquement sur la Figure 6 Les résultats montrent que la pièce de Eudragit 5100 présente une légère phase de bouffée initiale jusqu'à 12 heures, après quoi la libération du métronidazole est constante La pièce acrylique monolithique libère 50 % du médicament dans les 24 heures et libère 90 % du médicament dans les 48 heures Par contre, la pièce de Eudragit 5100 libère environ 10 à 15 % du médicament au cours du premier jour et seulement 65 à 70 % du médicament en sept jours, ce qui dénote une forte diminution de la phase de bouffée initiale et une libération constante durant 7 jours. TENEUR EN POLYMÈRE PLASTIFIANT PROPRIÉTÉS MÉDICAMENT UTILISÉ PHYSIQUES 0-10-0 % Eudragit Phtalate de Pièces de métro 5100 dibutyle biologiquement nidazole érodables, transparentes, résistantes et _ _ _ _ élastiques % de Polyméth Aucun Pièces non métro acrylate de biodégradables, nidazole méthyle/poly transparentes, méthacrylate résistantes et d'éthyle élastiques EXEMPLE IV On reprend le mode opératoire de l'Exemple I, mais en comparant une pièce à trois couches de Eudragit 5100 contenant 0-10-0 % de métronidazole avec des pièces à trois couches contenant du métronidazole dans lesquelles les couches extérieures contiennent 5 % ou 10 % de métroni- dazole. La composition et les propriétés physiques de ces pièces sont résumées ci-dessous. TABLEAU 111 I La libération de métronidazole par les pièces durant une période de 24 heures est résumée sur le graphique de la Figure 7 Les résultats représentés par le graphique de la Figure 7 montrent que les pièces à trois couches contenant -10-5 % et 10-10-10 % de métronidazole ont des profils de libération similaires marqués par une importante phase de bouffée initiale De plus, ces pièces se dissolvent complè- tement dans les 24 heures Par contre, la pièce à trois couches contenant 0-10-0 % de métronidazole manifeste une libération constante au cours de la période de 24 heures et ne se dissout pas complètement. TENEUR EN MÉDICAMENT PROPRIÉTÉS PHYSIQUES 0-10-0 % de métronidazole Pièces à trois couches, Couches extérieures: transparentes, résistantes 0 % de métronidazole et élastiques Couche centrale: % de métronidazole -10-5 % de métronidazole Pièces à trois couches, Couches extérieures: transparentes, résistantes % de métronidazole et élastiques Couche centrale: % de métronidazole -10-10 % de métronidazole Pièces à trois couches, Couches extérieures: transparentes, résistantes % de métronidazole et élastiques Couche centrale: % de métronidazole REVENDICATIONS 1 Forme pharmaceutique parodontale convenant pour délivrer un ingrédient actif dans une poche parodontale, comprenant: a) une couche contenant l'ingrédient actif, ayant des surfaces supérieure et inférieure, et des bords latéraux autour de sa périphérie, ces bords latéraux étant sensiblement dépourvus de revêtements appliqués; ladite couche comprenant un mélange de l'ingrédient actif et d'une composition de polymère physiologiquement acceptable, permettant la diffusion d'un médicament et biologiquement érodable dans l'environnement de la poche parodontale; et b) une couche polymère disposée directement sur chacune desdites surfaces supérieure et inférieure sans couches intermédiaires, ladite couche polymère comprenant une composition de polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, permettant la diffusion d'un ingrédient actif à travers elle à partir de la couche contenant l'ingrédient actif lorsque la forme pharmaceutique est placée dans une poche parodontale. 2 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit ingrédient actif est choisi parmi les germicides, les antimicrobiens, les anti-inflamma- toires, les inhibiteurs de collagénase et les agents solubilisateurs de plaque dentaire. 3 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit ingrédient actif est choisi parmi le métronidazole, la tétracycline, la chlorhexidine, la flurbiprofène, l'iodure de glycéryle, le phénol, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, l'ampicilline, la benzylpénicilline, la clindamycine, la céfalexine, l'érythromycine, le chlor- amphénicol, la sanguinaire, la doxycycline, la minocycline, le triclosan, le ciprofloxan, l'ofloxacine, l'ibuprofène, l'indométhacine, le kétoprofène, l'acide méfénamique, l'anti- pyrine, la prednisolone, la dexaméthasone, le triamcinolone- acétonide, une prostaglandine, une dextranase, une protéase, une amylase et le gambir-catechu. 4 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite composition de polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, est choisie parmi les copolymères d'acide acrylique, d'acide méthacrylique et/ou de leurs esters, et les polymères contenant des groupements phtalate. Forme pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la composition de polymère est un copolymère méthacrylate de méthyle/acide méthacrylique. 6 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdites couches polymères sont respectivement formées sur les surfaces supérieure et inférieure de ladite couche contenant l'ingrédient actif par enduction, stratification ou coulée. 7 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que chacune desdites couches polymères et de ladite couche contenant l'ingrédient actif sont érodables à un p H compris dans l'intervalle d'environ 6,0 à environ 8,0. 8 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que chacune desdites couches polymères et de ladite couche contenant l'ingrédient actif sont érodables à un p H compris dans l'intervalle d'environ 7,0 à environ 7,4. 9 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins l'une de la couche contenant l'ingrédient actif et des couches polymères comprend de plus un plastifiant physiologiquement acceptable. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins l'une de ladite couche contenant l'ingrédient actif et desdites couches polymères comprend de plus un plastifiant physiologiquement accep-35 table, biologiquement érodable, choisi parmi la glycérine, le propylène-glycol, l'huile de ricin et le phtalate de dibutyle. 1 9 11 Forme pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le plastifiant est le phtalate de dibutyle. 12 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la couche contenant l'ingrédient actif comprend: a) environ 1 % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un ingrédient actif; b) environ 65 % à environ 95 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable; et c) environ 5 % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. 13 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la couche contenant l'ingrédient actif comprend a) environ 10 % à environ 15 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un ingrédient actif; b) environ 75 % à environ 85 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable; et c) environ 10 % à environ 15 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. 14 Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la couche polymère comprend: a) environ 65 % à environ 100 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, non biodégradable; et b) environ O % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins l'une de ladite couche contenant l'ingrédient actif et desdites couches polymères comprend de plus un ou plusieurs composants choisis parmi des conservateurs, régulateurs de p H, onguents, lubrifiants, solvants et stabilisants pharmaceutiquement acceptables. 16 Procédé pour délivrer un ingrédient actif dans une poche parodontale, caractérisé en ce qu'il consiste à i) fournir une forme pharmaceutique parodontale appropriée comprenant a) une couche contenant l'ingrédient actif, ayant des surfaces supérieure et inférieure, et des bords latéraux autour de sa périphérie, ces bords latéraux étant sensiblement dépourvus de revêtements appliqués; ladite couche comprenant un mélange de l'ingrédient actif et d'une compo- sition de polymère physiologiquement acceptable, permettant la diffusion d'un médicament et biologiquement érodable dans l'environnement de la poche parodontale; et b) une couche polymère disposée directement sur chacune desdites surfaces supérieure et inférieure sans couches intermédiaires, ladite couche polymère comprenant une composition de polymère physiologiquement acceptable, biologi- quement érodable, permettant la diffusion d'un ingrédient actif à travers elle à partir de la couche contenant l'ingrédient actif lorsque la forme pharmaceutique est placée dans une poche parodontale; et ii) mettre en place la forme pharmaceutique parodontale dans une poche parodontale; et iii) provoquer la diffusion d'une partie de l'ingrédient actif directement dans la poche parodontale par les bords latéraux de la couche contenant l'ingrédient actif; puis iv) provoquer la diffusion d'une autre partie de l'ingrédient actif directement dans la poche parodontale à travers les surfaces supérieure et inférieure et à travers les couches polymères. 17 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit ingrédient actif est choisi dans le groupe formé par les germicides, les antimicrobiens, les anti- inflammatoires, les inhibiteurs de collagénase et les agents solubilisateurs de plaque dentaire. 18 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit ingrédient actif est choisi parmi le métro- nidazole, la tétracycline, la chlorhexidine, la flurbi- profène, l'iodure de glycéryle, le phénol, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, 1 'ampicilline, la benzulpénicilline, la clindamycine, la céfalexine, l'érythromycine, la chloramphénicol, la sanguinaire, la doxycycline, la minocycline, le triclosan, le ciprofloxan, 1 'ofloxacine, 1 ' ibuprofène, 1 ' indométhacine, le kétoprofène, l'acide méfénamique, l'antipyrine, la prednisolone, la dexaméthasone, le triamcinolone-acétonide, une dextranase, une protéase, une amylase et le gambir- catechu. 19 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite composition de polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, est choisie parmi les copolymères d'acide acrylique, d'acide méthacrylique et/ou de leurs esters, et les polymères contenant des groupements phtalate. 20 Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la composition de polymère est un copolymère méth- acrylate de méthyle/acide méthacrylique. 21 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que lesdites couches polymères sont respectivement formées sur les surfaces supérieure et inférieure de ladite couche contenant l'ingrédient actif par enduction, stratifi- cation ou coulée. 22 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que chacune desdites couches polymères et de ladite couche contenant l'ingrédient actif sont érodables à un p H compris dans l'intervalle d'environ 6,0 à environ 8,0. 23 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que chacune desdites couches polymères et de ladite couche contenant l'ingrédient actif sont érodables à un p H compris dans l'intervalle d'environ 7,0 à environ 7,4. 24 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'au moins l'une de la couche contenant l'ingrédient actif et des couches polymères comprend de plus un plasti- fiant physiologiquement acceptable. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'au moins l'une de ladite couche contenant l'ingrédient actif et desdites couches polymères comprend de plus un plastifiant physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, choisi parmi la glycérine, le propylène-glycol, l'huile de ricin et le phtalate de dibutyle. 26 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la couche contenant l'ingrédient actif comprend = a) environ 1 % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un ingrédient actif; b) environ 65 % à environ 95 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable; et c) environ 5 % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. 27 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la couche contenant l'ingrédient actif comprend: a) environ 10 % à environ 15 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un ingrédient actif; b) environ 75 % à environ 85 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable; et c) environ 10 % à environ 15 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. 28 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la couche polymère comprend: a) environ 65 % à environ 100 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un polymère physiologiquement acceptable, biologiquement érodable, non biodégradable; et b) environ O % à environ 20 % en poids, par rapport au poids de la couche, d'un plastifiant physiologiquement acceptable. 29 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'au moins l'une de ladite couche contenant l'ingrédient actif et desdites couches polymères comprend de plus un ou10 plusieurs composants choisis parmi des conservateurs, régulateurs de p H, onguents, lubrifiants, solvants et stabilisants pharmaceutiquement acceptables.