Brevet FR2698560A1 — publié le 19940603

La présente invention est relative à des prin- cipes actifs pulvérulents stabilisés, aux compositions les contenant ainsi qu'à leur procédé d'obtention; de tels principes actifs stabilisés permettent d'obtenir des compositions pharmaceutiques, diététiques, alimentaires ou cosmétiques, sèches et stables, dans lesquelles les propriétés desdits principes actifs ne sont ni modifiées, ni altérées. On entend, au sens de la présente invention, par principe actif, toute substance chimique, susceptible de se transformer, se dégrader ou s'altérer, sous l'in- fluence d'une quelconque manipulation physique, mécanique ou thermique, en particulier sous pression et en présence d'eau. En effet de telles transformations ne permet- tent pas de maintenir l'intégrité des principes actifs, lors de la production et de la conservation dans le temps de produits manufacturés tels que des mélanges de poudres et des compositions granulées ou compactées. La présentation de nombreux principes actifs, sous forme de granulés ou de microcapsules, sphériques ou non, enrobés, pour, entre autres avantages, en faciliter l'écoulement, le transfert, éviter l'adhésion interparti- culaire ou obtenir des effets retards, est connu de l'Homme de l'art. Les microcapsules notamment sont généralement préparées selon le procédé de coacervation simple, dans lequel un polymère se sépare d'une solution du polymère dans un solvant, soit par évaporation dudit solvant, soit par l'action d'un agent de précipitation (sel ou non-sol- vant du dit polymère) Une autre technique met en jeu une microencapsulation basée sur une polymérisation par condensation interfaciale in situ. Toutefois, de tels enrobages ne sont pas adap- tés à la stabilisation, sans modification des caractéris- tiques physiques, en particulier, la solubilité, la lipophilité et le passage des différentes barrières phy- siologiques, des principes actifs traités. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à des principes actifs stabi- lisés ainsi qu'aux compositions pulvérulentes contenant ces principes stabilisés; en effet, la stabilisation permet d'éviter toute altération de ces principes actifs pendant les opérations de fragmentation, telles que la granulation ou le compactage, pour leur mise en forme finale (pharmaceutique, diététique, alimentaire ou cosmé- tique) et garantit l'intégrité des principes actifs, tout au long de la durée de 'vie des produits manufacturés obtenus, sans en modifier leur activité. La présente invention a pour objet des prin- cipes actifs stabilisés, sous forme pulvérulente, carac- térisés en ce qu'ils sont enrobés dans au moins un agent filmogène, apte à protéger lesdits principes actifs de traitements physiques ultérieurs (notamment chaleur) mis en oeuvre pour leur mise en forme finale, (notamment granulation et compactage), tout en ne modifiant pas leurs propriétés physiques (solubilité, lipophilité). En effet, de manière surprenante, les prin- cipes actifs enrobés conformes à l'invention conservent, notamment, la propriété de se solubiliser normalement (absence d'effet retard). Ledit agent filmogène, à une concentration comprise entre 2 et 25 % de la masse finale, de préfé- rence entre 5 et 15 %, est apte à former une pellicule uniforme à la surface des principes actifs pulvérulents. L'agent filmogène peut, en particulier, former une pellicule uniforme poreuse, sur la surface traitée. On mentionnera, parmi les agents filmogènes avantageusement utilisés: les polyvinylpyrrolidones (povidone), les alcools polyvinyliques, le copolymère vinylpyrrolidone acétate de vinyle le copolymère vinylpyrrolidone alcool polyvinylique les dérivés cellulosiques tels que cellulose acétate, cellulose acétate phtalate, cellulose butyrate, éthyl cellulose, méthyl cellulose, les polymères et copolymères acryliques et méthacry- liques, les cires végétales (Carnauba, Candellila), animales (abeille, huile de castor hydrogénée) ou synthétiques (polymères éthyléniques, polyol ether-ester tel que Car- bowax ). De manière inattendue, un tel enrobage permet de stabiliser les principes actifs sensibles, en particu- lier, à l'extrusion. En effet, de tels principes actifs stabilisés ne sont pas dégradés lors de l'opération de granulation par extrusion notamment, dans laquelle l'action conjuguée de solvants et de températures élevées, préfé- rentiellement en présence d'eau ou de vapeur d'eau, avec ou sans générateur de pression, peut intervenir. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, préalablement à leur enrobage par l'agent filmogène, lesdits principes actifs peuvent être associés à un agent séquestrant. Les agents séquestrants sont notamment choisis parmi les carbohydrates ou polysaccharides tels que cel- lulose, dextrines, cyclodextrines, amidon, dextranes L'agent filmogène et, éventuellement l'agent séquestrant sont choisis selon la nature du principe ac- tif à stabiliser, sans pour autant, en aucun cas, modi- fier les caractéristiques physiques précitées du principe actif. Les principes actifs sont préférentiellement choisis dans les familles suivantes: vitamines, telles que thiamine (sels et dérivés), pyri- doxine (sels et dérivés), cobalamine et dérivés, mena- dione et dérivés, acide folique et dérivés, acide ascor- bique (sels et dérivés), acide nicotinique, nicotinamide, etc acides aminés et protéines oligo-éléments (sélénium et ses sels, cuivre et ses sels, etc) antibiotiques, tels que les macrolides, les tetra- cyclines, les pénicillines, les céphalosporines, les ami- noglycosides, antibactériens antifongiques antiseptiques, etc Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent filmogène d'enrobage est associé à au moins un autre constituant, choisi parmi les plasti- fiants, les agents anti-adhésion et les agents porogé- niques. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, les plastifiants sont choisis parmi la glycérine et ses esters, le polyéthylène glycol, l'huile de castor, les esters des acides citrique, phtalique, adipique, sébacique. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de réalisation, les agents anti-adhésion sont pré- férentiellement choisis parmi le talc, la silice colloï- dale, le stéarate de magnésium. Selon encore une autre disposition de ce mode de réalisation avantageux, les agents porogéniques sont sélectionnés dans le groupe constitué par le lactose mi- crocristallin, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le saccharose, le chlorure de sodium, le chlo- rure de potassium. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux dudit principe actif stabilisée, il comprend au moins 50 % de principe actif. On obtient ainsi un principe actif pulvérulent stabilisé, présentant une granulométrie comprise entre 50 et 1000 micromètres, préférentiellement comprise entre et 500 micromètres. Les principes actifs stabilisés conformes à l'invention et les compositions granulées ou compactées (y compris les mélanges de poudres) les contenant, trou- vent application dans le domaine pharmaceutique, vétéri- naire, diététique, alimentaire ou cosmétique. La présente invention a également pour objet un procédé de stabilisation de principe actif pulvéru- lent, caractérisé en ce qu'il comprend l'enrobage dudit principe actif dans au moins un agent filmogène apte à protéger ledit principe actif des traitements physiques ultérieurs (notamment chaleur) mis en oeuvre pour sa mise en forme finale (en particulier, granulation et compactage), tout en ne modifiant pas ses propriétés physiques (solubilité, lipophilité). Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'enrobage est réalisé en lit d'air flui- disé. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, l'enrobage est réalisé par nébulisa- tion. L'invention inclut également, comme technique d'enrobage, toute autre technique permettant d'obtenir le même résultat (film homogène, propriétés physiques conservées). Les agents filmogènes sont avantageusement en solution, en suspension ou en émulsion dans un véhicule ou un mélange de véhicules inerte vis à vis du principe actif à enrober Le choix du véhicule, utilisé seul ou en association, est fonction des propriétés de l'agent fil- mogène et, éventuellement de l'agent séquestrant utilisé. Les véhicules sont préférentiellement choisis parmi l'eau, les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro- éthane, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et l'acétone. Conformément à l'invention, préalablement à l'enrobage, ledit agent filmogène est associé à au moins un autre constituant, choisi parmi les plastifiants, les agents anti-adhésion et les agents porogéniques, tels que définis ci-dessus. Outre les dispositions qui précédent, l'inven- tion comprend encore d'autres dispositions qui ressorti- ront de la description qui va suivre, se référant aux exemples de compositions et de mise en oeuvre du procédé, objets de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE i: Préparation d'une composition stabilisée conforme à l'invention, contenant comme principe actif, de l'amoxicilline, comme agent filmogène, de la povidone et comme autres constituants un plastifiant et un agent anti-adhésion (enrobage par traitement en lit d'air flui- disé). 3 kg d'amoxicilline trihydrate sont suspendus dans un granulateur GLATT WSG 5, et traités par une solu- tion de Povidone, 150 g à 6 % m/v en milieu hydroalcoo- lique (eau 80/éthanol 20), en présence de 30 g de di- butylphtalate et 5 g de silice colloïdale. Le traitement s'effectue dans les conditions suivantes: débit de pulvérisation 40 ml/min, pression d'atomisation 1,2 à 1,4 bar, température dans la chambre 50 à 55 'C, température du produit 30 à 35 'C, débit d'air 1,5 à 2 m 3/min. A l'issu de la pulvérisation, la circulation d'air est maintenue dans les mêmes conditions de tempéra- ture et de pression, pendant 45 à 60 minutes pour assurer un bon séchage Le produit obtenu présente une granulo- métrie comprise entre 0,2 et 0,5 mm. EXEMPLE 2: Granulation par extrusion de la composition selon l'exemple 1. La composition selon l'exemple 1, contenant en tant que principe actif, de l'amoxicilline pulvérulente stabilisée, est transformée classiquement en granulés par extrusion Cette fabrication fait notamment intervenir des opérations de mélanges à sec, puis en présence d'eau, de compression en présence de vapeur d'eau et de séchage. Les granulés contenant 400 ppm d'amoxicilline, conservés dans des conditions no=males de température ( 22 C environ) et d'humidité ( 70 % environ) dans l'emballage de vente (sac de papier), sont analysés périodiquement; pa- rallèlement des granulés réalisés de la même manière, avec de l'amoxicilline non stabilisée, conservés dans les mêmes conditions, sont analysés; les résultats sont ras- semblés dans le Tableau I ci-après Tableau I Durée de Initial 20 43 100 170 conservation jours jours jours jours teneur en amoxicilline 407 389 413 401 395 Granulés selon l'invention teneur en amoxicilline 323 285 226 167 132 Granulés de référence Cette expérimentation met en évidence la sta- bilité du principe actif (amoxicilline) dans un produit manufacturé (granulés) mettant en oeuvre une composition pulvérulente stabilisée conforme à l'invention. EXEMPLE 3: Test de disponibilité in vitro. Un test de disponibilité in vitro de l'amoxi- cilline des granulés préparés dans l'exemple 2 (selon l'invention) a été réalisé comparativement à des granulés5 d'amoxicilline préparés avec de l'amoxicilline non stabi- lisée (fabrication classique): Tableau II Cette expérimentation met en évidence la dis- ponibilité du principe (amoxicilline) dans un produit ma- nufacturé (granulés) réalisé selon l'invention en tout point équivalente à celle d'un granulé contenant le même principe mais non stabilisé. EXEMPLE 4: Préparation d'une composition stabilisée conforme à l'invention, contenant comme principe actif, de l'acide ascorbique, comme agent filmogène, un poly- méthacrylate et comme autre constituant un plastifiant (enrobage par nébulisation). 250 g d'acide ascorbique sont suspendus dans 2 litres de chlorure de méthylène contenant 40 g de poly- méthacrylate et 10 g de polyéthylène glycol L'atomisa- tion est conduite sur un atomiseur MINOR MOBILE (NIRO- ATOMIZER) équipé d'une buse à jet ascendant, dans les conditions opératoires suivantes débit d'alimentation 30 ml/min, pression de 3 à 3,2 bars, température de la chambre 28 à 32 C. Le produit obtenu a une granulométrie comprise entre 0,08 et 0,2 mm. Les tests de stabilité et de disponibilité se- lon les exemples 2 et 3, mettant en oeuvre l'acide ascor- Durée de dissolution 1 min 5 min 10 min % d'amoxicilline solubilisé Granulés de l'exemple 2 61 96 100 % d'amoxicilline solubilisé Granulés de référence 59 95 100 bique stabilisé, préparé selon l'exemple 4, permettent également de mettre en évidence l'intérêt de la sta- bilisation selon l'invention. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent ve- nir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écar-10 ter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Principes actifs stabilisés, sous forme pulvérulente, caractérisés en ce qu'ils sont enrobés dans au moins un agent filmogène, apte à protéger lesdits principes actifs des traitements physiques ultérieurs mis en oeuvre pour leur mise en forme finale, tout en ne modifiant pas leurs propriétés physiques. 2 Principes actifs selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent filmogène est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones, les alcools polyvinyliques, le copolymèré vinylpyrrolidone acétate de vinyle, le copo- lymère vinylpyrrolidone alcool polyvinylique, les déri- vés cellulosiques tels que cellulose acétate, cellulose acétate phtalate, cellulose butyrate, éthyl cellulose, méthyl cellulose, les polymères et copolymères acryliques et méthacryliques et les cires végétales, animales ou synthétiques. 3 Principes actifs selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que, préalable- ment à leur enrobage par l'agent filmogène, lesdits prin- cipes actifs sont associés à un agent séquestrant. 4 Principes actifs selon la revendication 3, caractérisés en ce que lesdits agents séquestrants sont choisis parmi les carbohydrates ou polysaccharides tels que cellulose, dextrines, cyclodextrines, amidon, dex- tranes Principes actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'agent fil- mogène d'enrobage est associé à au moins un autre consti- tuant, choisi parmi les plastifiants, les agents anti-ad- hésion et les agents porogéniques. 6 Principes actifs selon la revendication 5, caractérisés en ce que les plastifiants sont choisis parmi la glycérine et ses esters, le polyéthylène glycol, l'huile de castor, les esters des acides citrique, phta- lique, adipique, sébacique. il 7 Principes actifs selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisés en ce que les agents anti-adhésion sont choisis parmi le talc, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium. 8 Principes actifs selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisés en ce que les agents porogéniques sont sélectionnés dans le groupe constitué par le lactose microcristallin, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le saccharose, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium. 9 Principes actifs stabilisés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins 50 % de principe actif. Compositions granulées ou compactées, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un principe actif stabilisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11 Procédé de stabilisation de principe actif pulvérulent, caractérisé en ce qu'il comprend l'enrobage dudit principe actif dans au moins un agent f ilmogène, apte à protéger ledit principe actif des traitements phy- siques ultérieurs mis en oeuvre pour sa mise en forme finale, tout en ne modifiant pas ses propriétés phy- siques. 12 Procédé selon la revendication 11, carac- térisé en ce que l'enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé. 13 Procédé, selon la revendication 11, carac- térisé en ce que l'enrobage est réalisé par nébulisation. 14 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 11 à 13, caractérisé en ce que préalablement à l'enrobage, ledit agent filmogène est associé à au moins un autre constituant, choisi parmi les plastifiants, les agents anti-adhésion et les agents porogéniques,tels que définis ci-dessus, à l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8. Application des principes actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et de la compo- sition selon la revendication 10, à la préparation d'un médicament. 16 Application des principes actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et de la compo- sition selon la revendication 10, à la cosmétologie. 17 Application des principes actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et de la compo- sition selon la revendication 10, à la préparation d'un produit alimentaire ou diététique.