Brevet FR2707639A1 — publié le 19950120

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Au cours des vingt dernières années, des progrès considérables ont été accomplis dans la compréhension de la biochimie et de la physiologie de la sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) tant au niveau du système nerveux central qu'au niveau cardiovasculaire. C'est ainsi qu'il a été démontré que la sérotonine pouvait jouer un rôle dans certaines maladies telles que la dépression, la douleur, les désordres convulsifs obsessionnels, l'obésité, la schizophrénie, l'anxiété, certains dysfonctionnements sexuels, la migraine et autres désordres vasospastiques. La découverte des différentes sous-classes des récepteurs de la sérotonine a stimulé la recherche de ligands sélectifs (cf. R.A. Glennon, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 14, 3547, 1990 ; A.W. Schmidt, S.J. Peroutka, FASEB J. 3 2242-2249, 1989) afin de mieux cerner la signification pharmacologique de chacun de ces soustypes de récepteurs, et de pouvoir identifier de nouveaux agents thérapeutiques sélectifs, non toxiques et dénués d'effets secondaires indésirables (S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlewicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger ed. (1992) ; B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, c~, 13-21 (1992); ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 4, suppl. 4, 6-13 (1992)). Les composés selon la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine et plus particulièrement du récepteur récemment décrit comme récepteur 5HT1B et/ou 5HT1D. Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHTl(incluant les récepteurs 5HT1A, 5HTlB, 5HTlD, 5HT1E et 5HT1F), à leur dérégulation ou à des modifications du ligand endogène (généralement la sérotonine). La demande de brevet d'invention FR267 1971 décrit une classe de dérivés 5-0-carboxyméthylés de la tryptamine qui sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs 5HT1 D et peuvent en conséquence agir comme agents thérapeutiques pour le traitement de la migraine. Néanmoins. I'application FR 267 1971, en aucun cas, ne décrit ni ne suggère les dérivés d'arylamines décrits dans la présente invention. La présente invention concerne des composés de formule I leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I) R1 représente un radical arylamine de formule: dans lesquelles R'1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle, ou un radical acyle (COR"1) dans lequel R" 1 est un radical alkyl ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle. V représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par OH, NHR1" SR1" ORi", un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle, cycioalkyle, un halogène, un groupe nitro, un radical hydroxy, acyle (COR"1), alcoxy (OR"1), alkyl thio (SR"1), amine (NHR"1), amide (NHCOR"1), sulfonamide (NHS02R"1) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole, un triazole, thiazole, pyrrole, furane, thiophène. R" 1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle ou cycloalkyle. X et Y représentent indépendamment un groupement méthylène (CH2), un résidu aminé (NR"1), un oxygène (O) ou un soufre (S). W représente un radical alkyle ramifié ou linéaire éventuellement substitué par un groupement alcohol, alcoxy, thiol, alkylthio ou amine, un radical phényle, benzyle ou cycloalkyle. Z représente C=O, SO2, ou (CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 5. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, ou, un radical phényle, benzyle, cycloalkyle, pyrrole, furane, pyridinyle, thiophényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, aryle, acyle, alcoxy et alkylthio. R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical phényle. R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, ou un radical benzyle ou phénéthyle. R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un radical alkyle linéaire ou ramifié. R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle. R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical acyle (COR7), acyloxy (CO2R7) ou acylamino (CONHR7) dans lesquels R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ou un radical phényle diversement substitue. leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour usage thérapeutique. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux aikyles, alcoxy ou alkylthio contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les portions cycloalkyle contiennent 3 à 7 atomes de carbone et les portions polycycloalkyle contiennent 7 à 12 atomes de carbone. Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont préférentiellement les atomes de chlore, de fluor et de brome. Les composés de formule (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention. L'invention comprend également les sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique. Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe appréciée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale (fa) dans laquelle R1, R2, Rs et R6 sont définis comme précédemment dans la formule (I) et leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. L'invention comprend également la préparation par les procédés généraux décrits ci-après des composés de formule générale (I) et de leurs sels, solvats (par exemple hydrates) ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. D'une manière générale, les composés de formule générale (I) sont préparés par condensation d'un dérivé de formule générale (Il) dans laquelle R1, Z, R2, R'2 sont définis comme dans la formule (I) et X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un atome de brome, d'iode ou de chlore) un mésylate, un tosylate ou un triflate avec un dérivé de la sérotonine de formule générale (III): dans laquelle les résidus R3, R4, R5 et R6 sont définis comme décrits précédemment dans la formule (I) si ce n est que R6 ne peut être un hydrogène. La préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels R6 est un hydrogène est effectuée par hydrolyse d'un dérivé de formule (I) dans lequel R6 est un groupe COR ou C02R7, de préférence C02R7 dans lequel R7 est préférentiellement un résidu tbutyle ou benzyle. La transformation des composés de formule (I) dans lesquels R6 est un groupe C02tBu (BOC) en composés de formule (I) dans lequels R6 est un hydrogène est préférentiellement effectuée à l'aide d'un acide (tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique) dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le toluène, le dichlorométhane ou le chloroforme à une température comprise entre -15 C et 400C. La transformation des composés de formule (I) dans lesquels R6 est un groupe C02CH2C6H5 (communément appelé Z) en composés de formule (I) dans lesquels R6 est un hydrogène est préférentiellement effectuée par hydrogénation catalytique en utilisant préférentiellement du palladium sur charbon comme catalyseur, sous pression atmosphérique d'hydrogène, dans un solvant tel que le THF, l'éthanol, l'isopropanol pouvant contenir jusqu'à 10 % d'acide acétique ou citrique, à une température comprise entre 0" et 40"C. La préparation des dérivés de formule (I) par condensation des dérivés de formule (11) avec les dérivés de formule (III) peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) ou inorganique (K2C03, KHC03, NaHC03, Cs2C03, KOH, NaOH, Cal03...) dans un solvant anhydre tel que le THF, Ia DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou la DME à une température comprise entre 20 et 1400C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgC104, Ag2C03, KF, Bu4NF ou CsF. Le choix des conditions expérimentales pour réaliser la condensation entre les dérivés de formule (11) et (III) pour obtenir les dérivés de formule (I) est bien évidemment dépendant de la nature des substituants dans les réactifs (Il) et (III) et plus particulièrement de la nature des groupements Z, R2 et R'2. A titre d'exemple, lorsque Z est une fonction carbonyle (CO), R2 est un atome d'hydrogène et X un halogène, la condensation entre (II) et (III) pour donner (I) est effectuée préférentiellement à 80"C, dans la méthyléthylcétone, en présence d'un excès de K2C03 et d'une quantité catalytique de KI. Lorsque Z est un groupe carbonyle et que R2 et R'2 sont tous deux différents d'un hydrogène, la méthode préférée consiste à faire réagir un dérivé de formule (III) avec ce dérivé de formule (II), en présence d'un sel d'argent tel que le tétrafluoroborate d'argent et d'une base inorganique telle que K2C03. Lorsque le groupe Z est défini comme (CH2)n la condensation entre les dérivés (II) et (III) est effectuée dans un solvant tel que la DMF ou le DMSO, en présence d'une base telle que la DBU ou la DIPEA, à 100"C en présence de KI ou de Bu4NI en quantité catalytique. Une méthode alternative et particulièrement appréciée consiste à condenser les dérivés (II) et (III), en condition neutre, dans la DMF, en présence d'un large excès d'un fluorure tel que KF, CsF ou Bu4NF. Les composés de formule générale (II) dans laquelle les substituants R1, R2, R'2 et X sont définis comme précédemment sont préparés par des méthodes qui different en fonction de la nature du résidu Z. C'est ainsi que les dérivés de formule (11) dans lesquels Z est un groupe carbonyle faisant parti d'une fonction amide sont obtenus par réaction des arylamines de formule générale (IV) R1-H ('v) dans laquelle le résidu R1 est défini comme dans la formule (I), avec un dérivé de formule (V) dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme dans la formule (I) et Z représente C=O. Cette réaction qui permet de préparer les dérivés de formule (II) dans lesquels Z=CO et X=C1 à partir des arylamines (IV) et des chlorures d'acide (V) est une réaction bien connue de formation d'amide à partir d'une amine et d'un chlorure d'acide et peut être réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le THF, le chloroforme, l'acétone, la méthyléthylcétone, la DME ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -20 C et 800C, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (DBU, Et3N, DIPEA) ou des bases inorganiques telles que des carbonates (KHC03, NaHC03, K2C02, Na2C03, CaC03, Cs2C03) la soude ou encore la potasse. Les dérivés de formule (II) dans lesquels Z représente un groupe -(CH2)nsont généralement préparés par condensation d'une arylamine de formule (IV) avec un dérivé de formule (VI) dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un chlore, un brome, un iode, un groupe mésylate, tosylate, triflate, R2 et R'2 sont définis comme dans la formule (I) et X' peut être soit identique à X, soit représente un groupe OR' dans lequel R' est défini comme un groupe protecteur d'un alcool tel qu'un éther silylé (SiMe3, SitBuMe2, SiC6H5Me2), un tétrahydropyrane ou encore un benzyle ou un trityle. I1 est bien entendu que, dans le cas où X' est différent de X, la condensation entre l'arylamine de formule (IV) et l'intermédiaire (VI) est suivi de l'hydrolyse du groupe protecteur OR' pour donner un dérivé alcoolique intermédiaire qui est transformé en groupe partant ce qui conduit aux composés (II) dans lesquels R1, R2, R'2 et X sont définis comme précédemment. Dans la procédure mentionnée ci-dessus, l'hydrolyse de la fonction OR' en alcool est réalisée par les méthodes décrites et appropriées en fonction de la nature de R' (se référer à l'ouvrage de T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981) et la transformation de l'alcool ainsi obtenu en groupe partant (de façon à obtenir les composés (II)) est réalisée par les techniques et méthodes bien connues pour ce type de transformation, telles que l'utilisation de SOC12 ou POC13 dans le dichlorométhane pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=Cl, l'utilisation de PBr3 ou Br2PPh3 pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=Br, I'utilisation de PI3 ou P2I4 pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=I, l'utilisation du chlorure de tosyle pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=OTos, l'utilisation du chlorure de mésyle pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=OMes et enfin l'utilisation d'anhydride triflique pour la formation de dérivés de formule (II) dans lesquels X=OTf. Les dérivés de formule (Il) dans lesquels Z =S02 sont généralement préparés par réaction des dérivés d'arylamines de formule générale (IV) dans laquelle le groupe R1 est défini comme dans la formule générale (I) avec un dérivé de formule (V) dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme dans la formule (I) et Z représente S02. Les composés de formule générale (1) dans lesquels Z = (CH2)n peuvent également être préparés par un autre procédé qui consiste à traiter une arylamine de formule générale (IV): R1-H ('v) dans laquelle R1 est défini comme dans la formule générale (I), avec un dérivé de la sérotonine de formule générale (VII) dans laquelle les résidus R2, R'2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme décrits précédemment dans la formule si ce n'est que R6 ne peut être un hydrogène et X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un atome de brome, d'iode ou de chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate ou le précurseur d'un groupe partant tel qu'un radical hydroxyle. La préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels R6 est un hydrogène par le procédé général (B) (condensation des intermédiaires (IV) et (VII)) est effectuée par hydrolyse d'un dérivé de formule (1) dans lequel R6 est un groupe protecteur d'amine comme décrit précédemment. La préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels Z représente un résidu -(CH2)n- par ce procédé est réalisée par condensation entre un dérivé d'arylamine de formule (IV) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et un intermédiaire de formule générale (VII) dans lequel X est un groupe partant tel qu'un halogène (préférentiellement un atome de brome, de chlore ou d'iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate, Z représente -(CH2)-n, R2, R'2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I). Cette réaction peut être effectuée en présence d' une base organique (NaH, tBuOK, DBU, DIPEA) ou inorganique (KOH, K2C03, NaHC03, Cs2C03) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO, l'acétonitrile ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre 20 et 100"C. Les intermédiaires de formule (VII) peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule (III) dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I) si ce n'est que R6 doit être différent d'un hydrogène avec un dérivé de formule (IX) dans laquelle X' et X" peuvent être des halogènes (chlore, brome ou iode) simultanément si R2 et R'2 sont des hydrogènes, X" peut être un groupe OR où R est un groupement protecteur classique tel qu'un groupement silylé (triméthylsilyle, triéthylsilyle, tbutyldiméthylsilyle), benzoyle, tétrahydropyranyl ou trityl et X' représente un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un chlore, un iode ou un brome), un OMes, un OTos ou un OTf. Cette réaction de condensation entre les intermédiaires (VIII) et (IX) tels que décrits précédemment est effectuée en milieu basique (en présence d'une base telle que NaH, KH, tBuOK, K2C03, Cs2C03, DIPEA, DBU) dans un solvant anhydre tel que le DMSO, la DMF, le THF, I'acétonitrile, la méthyléthylcétone ou la DME à une température comprise entre O"C et 100"C. Dans le cas particulier des dérivés de formule (I) dans lesquels R1, R3, R4, Rs sont décrits comme précédemment mais où Z représente (CH n et R6 est différent de COR, une méthode de synthèse préférée consiste à réduire les dérivés correspondants de formule (I) dans lesquels Z représente CO par un agent de réduction qui permet de transformer une amide en amine tel que le borane (BH3.Me2S) ou LiAlH4 en utilisant les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction. I1 faut également considérer comme partie de cette invention la possibilité de transformer des dérivés de formule (I) initialement préparés comme décrits précédemment en nouveaux dérivés de formule (I), par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de métier. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans lesquels R3 représente un hydrogène peuvent être élaborés en dérivés de formule (I) dans lesquels R3 représente un résidu alkyle, benzyla ou acyle par réaction respectivement avec un halogénure d'alkyle, de benzyle ou un chlorure d'acide ou anhydride d'acide, en milieu basique par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction et qui, à titre d'exemple, sont décrites dans "The Chemistry of Indoles" édité par R.S. Sundberg volume 18 de "Organic Chemistry, A Series of Monograph", Academic Press, NY, 1970. On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" ed. J.F. Mc Owie, Plenum Press, 1973 et dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. C'est ainsi que dans certains cas particuliers il peut être nécessaire de protéger l'azote indolique lors de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un hydrogène. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (1) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (1) dans lesquels R6 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral. D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 - Chlorhydrate du 4-chloro N-(trvptamine 5-O-carboxyméthvl) aniline 1A - terbutvlcarbamate de la 5-hydroxytryptamine: Le sel créatine sulfate monohydrate de la sérotonine (20 g, 49,3 mmol) est traité par le diterbutyle dicarbonate (16,1 g, 74 mmol) dans l'eau (360 ml) en présence de soude 2N (72 ml) à température ambiante. Après 1 heure la réaction est diluée par de l'acétate d'éthyle (600 ml) et agitée pendant 10 minutes. Les 2 phases obtenues sont séparées par décantation; la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (20:1 ; v/v). Le composé pur est isolé sous forme de sirop marron (11,1 g; 81 %). Analyse élémentaire (C15H20N2O3), % calculés : C 65,20 ; H 7,30 ; N 10,14; % trouvés : C 64.15 ; H7.47; N 9.77. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. CDC1~(ppm): 1,44 s, 9H (tBu) ; 2,86 t, 2H (CH ; 3,45 m, 2H (CH ; 4,68 s, 1H (NH) 5,59 s, 1H (O-H) ; 6,77-7,26 m, 4H (Ar + éthylénique) ; 7,99 s, 1H (NH). 1B - 4-chloro N-(terbutvlcarbamate-trvptamine 5-O-carboxvmethvl) aniline Le 4-chloroaniline (500 mg 3,92 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (15ml) en présence de carbonate de calcium (1,17 g 11,75 mmol) à 0 C est traité, goutte à goutte, par le chlorure de chloroacétyle (0,37 ml; 4,7 mmol). Après 2 heures d'agitation à 0 C, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La célité est lavée alternativement à la soude (2N) et à l'acétate d'éthyle. Les phases sont décantées; la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop brut obtenu est remis en solution dans la méthyléthylcétone (8 ml) en présence du produit flA (433 mg ; 1,57 mmol), de carbonate de potassium (525 mg;; 3,93 mmol) et d'iodure de potassium (26 mg ; 0,16 mmol). Le mélange est porté au reflux pendant 7 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Le milieu est alors dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétone (20:1; v/v). Le composé pur est isolé (488 mg; 70 So) sous forme de sirop incolore. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. CECI3 (ppm!: 1,44 s, 9H (tBu) ; 2,91 t, 2H (CH ; 3,43 m, 2H (CH ; 4,65 s, 3H (COCH2O + NH) ; 6,92 dd, 1H (éthylénique) ; 7,06-7,61 m, 7H (Ar) ; 8,16 s, 1H (NH), 8,46 s, 1H (NH). 1 - Chlorhvdrate du 4 chlore N-(trvptamine 5-O-carboxvméthvl) aniline: Le composé 1B (200 mg ; 0,45 mmol) en solution dans le toluène (10 ml) est traité par l'acide trifluoroacétique (1,2 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:9:1 , v/v). Le produit pur est isolé sous forme de solide beige (116 mg; 75 %). Le composé obtenu est dilué dans le dichlorométhane et le chlorhydrate est formé par addition de la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique dans l'éther. Analyse élémentaire (C18H18N3O2Cl2) ; % calculés: C 56,85 ; H 5,04 ; N 10,25; % trouvés : C 56,86 ; H 5,08 ; N 10,61. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6(ppm) : 2,98 s, 4H (CH ; 4,72 s, 2H (COCH2O) ; 6,90 dd, 1H (éthylénique) 7,20-7,77 m, 7H (Ar) ; 8,01 s, 3H (NH3+) ; 10,41 s, 1H (NH) ; 10,89 s, 1H (NH). Point de fusion: 240 C. Exemple 2 - Chlorhvdrate du 4-fluoro N-(trvptamine 5-o- carboxvméthvl) aniline: Le composé 2 est obtenu à partir de la 4-fluoroaniline (0,426 mi ; 4,5 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,430 ml ; 5,4 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (497 mg ; 1,8 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple l. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:16,5:1,5 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre blanche (400 mg ; 68 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 2. Analyse élémentaire (C1gHlgN302FCl), % calculés : C 59,42 ; H 5,26 ; N 11,55 ; % trouvés: C59,9l ; H 5,31 ; N 11,42. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 (ppm) Exemple 3 - Chlorhvdrate de la N-(trvptamine 5-O carboxvméthvl) 1naphtvlamine: Le composé 3 est obtenu à partir de la l-(naphtylamine) (0,338 ml ; 1,8 mmol), de chlorure de chloracétyle (0,172 ml ; 2,16 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine UA (198 mg ; 0,72 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple l. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:19:1 ; v/v). Le produit est obtenu sous forme de sirop légèrement jaune (137 mg ; 53 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 3. Analvse élémentaire (C22H22N302C1), % calculés : C 66,75 ; H 5,60 ; N 10,61; % trouvés: C 67,10, H 5,61; N 10,46. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO46 (ppm) 3,02 s, 4H (CH ; 4,87 s, 2H (COCH2O) ; 6,96 dd, 1H (éthylénique) 7,24-8,01 m, 13 H (Ar +NH3+); 10,21 s, 1H (NH) ; 10,91 s, 1H (NH). Point de fusion : 228"C. Exemple 4 - Chlorhvdrate de la 7-méthoxy N-(tryptamine 5-o- carboxvméthvl) 1 -naphtylamine: Le composé 4 est obtenu à partir de la 7-méthoxy l-naphtylamine (500 mg 2,88 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,276 ml ; 3,46 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (318 mg ; 1,15 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre beige (304 mg ; 58 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 4. Analyse élémentaire (C23H24N303Cl), % calculés : C 64,86 ; H 5,68 ; N 9,87; % trouvés : C 64,72; H 5,78; N 9,73. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 (ppm) 2,91 m, 4H (CH ; 3,64 s, 3H (OMe) ; 4,87 s, 2H (COCH2O) ; 6,95 dd, 1H (éthylénique) ; 7,14-7,88 m, 9H (Ar) ; 10,09 s, 1H (NH) ; 10,84 s, 1H (NH). Point de fusion: 1600C (décomposition). Exemple S - Chlorhvdrate du 4-amino EN-(trvptamine 5-o- carboxvméthvl)l biphénvie: Le composé 5 est obtenu à partir du 4-aminobiphényle (3 g; 17,7 mmol), de chlorure de chioroacétyle (1,7 mi; 21,2 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (1,9 g; 7,08 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:9:1 ; v/v). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche (1,14 g ; 42 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate monohydrate du composé 5. Analvse élémentaire (C24H26N303Cl), % calculés : C 65,50 ; H 5,95 ; N 9,54; % trouvés : C 66.97; H 5.95 ; N 9.45. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO36 (dom) 3,01 s, 4H (CH ; 4,75 s, 2H (COCH2O) ; 6,90 dd, 1H (éthylénique) 6,92-7,84 m, 12H (Ar) ; 8,09 s, 3H (NH3+) ; 10,38 s, 1H (NH) ; 10,91 s, 1H (NH). Point de fusion : 173oC. Exemple 6 - Chlorhvdrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-o- carboxvméthvl) 4'-méthvle biphénvie: Le composé 6 est obtenu à partir du 4-amino 4'-méthylbiphényle (réf. Byron, D.J. J. Chem. Soc. (C), 840-845 (1966)) (500 mg ; 2,73 ml), de chlorure de chloroacétyle (0,261 mi; 3,27 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (361 mg; 1,31 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre blanche (340 mg ; 65 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther au chlorhydrate du composé 6. Analyse élémentaire (C25H26N3O2Cl), % calculés : C 68,88 ; H 6,01; N 9,64; % trouvés: C 69.93 ; H 6.16; N 9.76. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 2,33 s, 3H (Me) ; 2,96 m, 4 H (CH ; 4,73 s, 2H (COCH2O) ; 6,90 dd, 1H (éthylénique) ; 7,06-7,80 m, 11H (Ar) ; 10,27 s, 1H (NH) ; 10,84 d, 1H (NH). Point de fusion: 173"C (polymorphisme). Exemple 7 - Chlorhvdrate du 4-amino lN-méthvl N-(trvptamine 5-0carboxvméthvl)1 biphénvie: Le composé 7 est obtenu à partir du (N-méthyl) 4-amino-p-biphényle (428 mg; 2,33 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,225 mi; 2,80 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (255 mg ; 0,932 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (190 mg ; 51 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 7. Analvse élémentaire (C2sH26N302Cl), % calculés : C 68,88 ; H 6,01; N 9,64; % trouvés : C 68.81; H 6.09;; N 9.44. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 3,02 m, 4H (CH ; 3,28 s, 3H (Me); 4,53 s, 2H (COCH2O) ; 6,63-7,79 m, 13H (Ar + éthylénique); 8,08 s, 3H (NH3+) ; 10,85 d, 1H (NH). Point de fusion: 235"C (décomposition). Exemple 8 - Chlorhvdrate du 4-amino[N-(tryptamine 54 carboxvmé- thvl)l 3.2'-diméthyle biphénvle: Le composé 8 est obtenu à partir du 3,2'-diméthyl 4-aminobiphényle (633 mg ; 3,20 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,310 mi; 3,84 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (345 mg ; 1,28 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé (166 mg ; 33 %) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate hémihydrate du composé 8. Analvse élémentaire (C26H2gN302 sCl), % calculés : C 68,03 ; H 6,36 ; N 9,15; % trouvés : C 69.04; H 6.45; N 8.94. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO46 2,22 s, 3H (Me); 2,24 s, 3H (Me); 2,97-3,07 m, 4H (CH2); 4,76 s, 2H (COCH2O) ; 6,90 dd, 1H (éthylénique); 7,13-7,53 m, 10H (Ar) ; 7,96 s, 3H (NH3+) ; 9,56 s, 1H (NH) ; 10,91 s, 1H (NH). Point de fusion: 128 C. Exemple 9 - Chlorhvdrate du 4-amino [N-(tryptamine 54-(a-méthvl- carboxyméthyl)] biphénvle: Le composé 9 est obtenu à partir du 4-aminobiphényle (1 g ; 5,91 mmol), de chlorure d'a-méthyl-chloroacétyle (0,68 mi ; 7,09 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (631 mg ; 2,28 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:19:1, v/v). Le produit pur est isolé (451 mg ; 50 %) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 9. Analyse élémentaire (C2sH26N302Cl), % calculés : C 68,88 ; H 6,01; N 9,64; % trouvés : C 68.50; H 6.07; N 9.24 Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 1,56 d, 3H (Me); 2,98 s, 4H (CH ; 5,02 q, 1H (CO-CHMe-O) ; 6,35 dd, 1H (éthylénique) ; 7,19-7,82-m, 12H (Ar) ; 8,02 s, 3H (NH3+) ; 10,47 s, 1H (NH); 10,85 d, 1H (NH). Point de fusion: 184 C. Exemple 10 - Chlorhvdrate du 3-amino N-(tryptamine 5-0carboxvméthvl) fluoranthène Le composé 10 est obtenu à partir du 3-aminofluoranthène (400 mg ; 1,84 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,176 mi ; 2,21 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine lA (202 mg ; 0,74 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2, v/v). Le produit pur est isolé (224 mg ; 70 %) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 10. Analyse élémentaire (C28H26N303C1), % calculés : C 66,46 ; H 5,58 ; N 8,30; % trouvés : C 66,70; H 5,04; N 8,10 Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 3,02 s, 2H (CH ; 3,35 s, 2H (CH ; 4,94 s, 2H (CO-CH2-O) ; 6,97 dd, 1H (éthylénique) ; 7,23-8,16 m, 15H (Ar + NH3+) ; 10,44 s, 1H (NH) 10,91 d, 1H (NH). Point de fusion : 187"C (décomposition). Exemple 11 - Chlorhvdrate du 2-amino N-(trvptamine 5-o- carboxvméthvl) fluorène: Le composé 11 est obtenu à partir du 2-aminofluorène (1 g ; 5,52 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,53 mi; 6,6 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (610 mg ; 2,2 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1 ,5, v/v). Le produit pur est isolé (560 mg ; 64 %) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 11. Analyse élémentaire (C25H24N302C1), % calculés : C 69,20 ; H 5,57 ; N 9,68; % trouvés: C 69,31; H 5,63; N 9,59 Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 3,00 m, 4H (CH ; 3,91 s, 2H (ArCH2Ar) ; 4,74 s, 2H (CO-CH2-O) 6,90 dd, 1H (éthylénique) ; 7,20-8,02 m, 10H (Ar) ; 10,28 s, 1H (NH) 10,86 s, 1H (NH). Point de fusion: 168"C. Exemple 12 - Chlorhvdrate du 4-nitro N-(tryptamine 5-o- carboxvméthvl) aniline: Le composé 12 est obtenu à partir de la 4-nitroaniline (1 g; 7,24 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,58 mi; 7,24 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (800 mg ; 2,90 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop jaune-orange (462 mg ; 45 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 12. Analvse élémentaire (C18H19N404Cl,3/4 H2O), % calculés : C 53,47 ; H 5,11;N13,86 ; % trouvés : C 54,26 ; H5,11; N 13,42. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 (ppm): 2,91 m, 4H (CH ; 4,79 s, 2H (COCH2O) ; 6,86 dd, 1H (éthylénique) 7,17-7,31 m, 3H (Ar) ; 7,97 d, 2H (Ar) 8,22 d, 2H (Ar) ; 10,84 s, 1H (NH). Point de fusion : 73 C (décomposition). Exemple 13 - Chlorhvdrate de la N-(trvptamine 5-O-carboxyméthyl) 1,2,3,4-tétrahydroquinoline : Le composé 13 est obtenu à partir de la 1,2,3,4-tétrahydroquinoline (0,94 ml ; 7,51 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,60 mi; 7,51 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (928 mg ; 3,36 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (841 mg ; 70 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 13. Analyse élémentaire (C21H24N302C1 1.2 H2O), % calculés : C 61,89 ; H 6,53 ; N 10,31; trouvés: C 61,60 ; H 6,21; N 10,03. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d6 (dom) 1,91 m, 2H (CH ; 2,66 t; 2H (CH2) ;2,98 m, 4H (CH ; 3,78 t, 2H (CH2) ;4,91 s, 2H (COCH2O) ; 6,70 dd, 1H (éthylénique) ; 7,01-7,60 m, 7H (Ar) ;8,06 s, 3H (NH3+) 10,86 s, 1H (NH). Point de fusion: 119-120 C Exemple 14 - Chlorhvdrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-0méthvlsulfonvl) aniline: Le composé 14 est obtenu à partir du 4-chloroaniline (1 g ; 7,84 mmol), de chlorure de chiorométhanesulfonyl (1.17 g ; 7,84 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (866 mg ; 3,13 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (600 mg ; 46 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 14. Exemple 15 - Chlorhvdrate du 4-nitro N-(N-diméthvltryptamine 5-o- carboxvméthvl) aniline: Le composé 12 est obtenu à partir de la 4-nitroaniline (200 mg; 1,45 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,12 mi; 1,45 mmol) et de bufoténine (118 mg 0,58 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (85:14:1 ; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop jaune-orange (137 mg ; 62 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 15. Exemple 16 - Chlorhvdrate de la N-(trvptamine S-O-éthvl) 1naphtvlamine: Le composé 3 (200 mg ; 0,55 mmol), en solution dans l'éther éthylique anhydre (5 ml), est traité par l'hydrure d'aluminium- lithium (62 mg ; 1,65 mmol) à température ambiante. Après 6 heures d' agitation la réaction est stoppée par addition de sulfate de sodium humide, puis diluée à l'acétate d'éthyle, filtrée sur célite et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:18:2 ; v/v). Le produit est obtenu sous forme de sirop incolore (154 mg; 81 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 16. ETUDE D'AFFINITé POUR LES RECEPTEURS 5-HT1D Cette étude est réaliséee selon la technique décrite par Pauwels et al. (Biochem Pharmacol. 1993 sous presse). - Préparation des membranes: Des cerveaux de mouton sont prélevés à l'abattoir local et transportés dans la glace. Les noyaux caudés sont prélevés, pesés et homogénéisés au Polytron pendant 20 sec (vitesse 6-7) dans 20 volumes de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7. L'homogénat est centrifugé 10 mn à 48000 g avec une centrifugeuse L5 50E (Beckman). Le culot repris par 20 volumes de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 est placé dans un bain-marie à 37"C pendant 10 mn, puis recentrifugé 10 mn à 48000 g. Le culot alors obtenu est aussitôt congelé en fractions de 0,5 g de tissu. - Affinités Le culot est décongelé et homogénéisé au Dounce dans 80 volumes de Tris-HCl, 50 mM pH 7,7 contenant 4 mM CaC12, 10 !LM de pargyline et 0,1 % d'acide ascorbique. L'affinité est réalisé à 25C C en incubant pendant 30 mn - 0,1 ml de tampon ou 10 yM en concentration finale de sumatriptan pour obtenir le binding non spécifique - 0,8 ml de membrane - 0,1 ml de 3H-5-HT (15 à 30 Ci/mM, New England Nuclear France) L'incubation est terminée par la filtration rapide sur filtres GF/B et rinçage avec 3 fois 3 ml de tampon glacé, à l'aide d'un harvester de fabrication Brandel permettant de filtrer 48 échantillons. Les filtres sont introduits dans des fioles contenant 4 ml de liquide scintillant emulsifier-safe (Packard) et la radioactivité mesurée avec un compteur Tri-carb 4640 (Packard). L'ICso (concentration qui inhibe de 50 % l'affinité spécifique) est déterminée graphiquement. Les affinités des différents produits faisant partie de cette invention pour les autres récepteurs ont été mesurées selon les techniques décrites dans les références suivantes: * 5-HT1A et B Peroutka S.J. Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT1C binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem., 45, 529-540, 1986. * 5-HT1C Pazos A., Hoyer D. and Palacios J.M. The binding sites of serotonergic ligands to the porcine choroid plexus : characterization of a new type of serotonin recognition site. Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546, 1985. *5-HT2 Leysen J.E., Niemegeers C.J.E., Van Nueten J.M. and Laduron P.M. 3H-ketanserine (R 41468), a selective 3H ligand for serotonin2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 21, 301-330, 1982. * &alpha; 1 Leslie Morrow A. and Creese I. Characterization of crl-adrenergic receptor subtypes in rat brain : a reevaluation of 3H-WB4101 and 3H prazosin binding. Mol. Pharmacol. 29, 321-330, 1986. * &alpha; 2 Mallard N.J., Tyacke R., Hudson A.L. and Nutt D.S. Comparative binding studies of 3H-idazoxan and 3H-RX821002 in the rat brain. Brit.J.Pharmacol. 102, 221P, 1991. *D2 Nisnik H.B., Grigoriadis D.E., Pri-Bar I., Buchman O. and Seeman P. Dopamine D2 receptors selectiveiy labeled by a benzamide neuroleptic : 3H-YM-09 159-2 Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 329, 333-343, 1985. PROFIL D'AFFINITE DES MOLECULES ILLUSTRANT LA PRESENTE INVENTION: (IC50 x 10-9 M) R2 5HT1D 5HT1A H 2 21 H 3.e 55 H 7.7 44 H d.2 40 H 20.5 13 H 21 390 Me 36 300 H 80 350 H 112 800 H 103 65 H 65 240 Les nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines faisant partie de cette invention sont des ligands ayant une affinité exceptionnelle pour les récepteurs 5 HT1D et apparentés comme le démontrent les exemples décrits ci-dessus. De nombreux composés1 faisant partie intégrante de la présente invention, présentent en outre l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour le récepteur 5 HT1D par rapport aux récepteurs 5 HTlA, 5 HTlC, 5 HT2, al, a2, D2. La sélectivité de certains composés de la présente invention et en particulier leur affinité préférentielle pour le récepteur 5 HT1D par rapport au récepteur 5 HT1A représente un avantage très important par rapport aux ligands du récepteur 5 HTlD connus jusqu'ici (cf. Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 27, chapitre 3, p.25 ; Academic Press, 1992). En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de la schizophrénie, de l'anxiété, de la migraine, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent ;également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et -des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer ~ l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 ;mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour un comprimé composant actif (exemple 2) 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif (exemple 1) . 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif (exemple 2) 10,0 * amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ,um et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif (exemple 12) 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires Composant actif (exemple 3) 10,0 mg * Witepsol H15 complément à 1,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol HIS et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de l g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/I composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif mironisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichloroofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trochlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical arylamine de formule: dans lesquelles: R'1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle, ou un radical acyle (COR" 1) dans lequel R"1 est un radical alkyl ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle V représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par OH, NHR1", SR1", OR1", un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle, cycloalkyle, un halogène, un groupe nitro, un radical hydroxy, acyle (COR"1), alcoxy (OR"1), aikyl thio (SR"1), amine (NHR"1), amide (NHCOR"1), sulfonamide (NHSOzR"l) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole, un triazole, thiazole, pyrrole, furane, thiophène. R"1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle ou cycloalkyle. X et Y représentent indépendamment un groupement méthylène (CH2), un résidu aminé (NR"1), un oxygène (O) ou un soufre (S). W représente un radical alkyle ramifié ou linéaire éventuellement substitué par un groupement alcohol, alcoxy, thiol, alkylthio ou amine, un radical phényle, benzyle ou cycloalkyle. Z représente C=O, SO2, ou (CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 5. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical phényle, benzyle, cycloalkyle, pyrrole, furane, pyridinyle, thiophényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, aryle, acyle, alcoxy et alkylthio. R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical phényle. R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle. R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un radical alkyle linéaire ou ramifié. Rs représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle. R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical acyle (COR7), acyloxy (C02R7) ou acylamino (CONHR7) dans lesquels R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ou un radical phényle diversement substitué. Leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables thérapeutiquement, les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques pouvant en outre se présenter sous la forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères purs. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe aryle tel qu'un phényle ou un naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, acyle, alcoxy, alkylthio ou nitro. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un phényle éventuellement substitué par un aryle (tel qu'un phényle) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole, un triazole, thiazole, pyrrole, furane ou thiophène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente CO. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente SO2. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente (CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 5. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R'2 représentent un hydrogène. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un hydrogène. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un méthyle. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R'I représente un hydrogène. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un hydrogène. 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un hydrogène. 13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et R6 représentent un hydrogène. 14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rs est un radical alkyle, linéaire ou ramifié. 15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et R6 représentent un radical alkyle, linéaire oucramifié. 16. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des fumarates ou des maléates. 17. Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: - chlorhydrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline - chlorhydrate du 4-fluoro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline - chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) 1-naphtylamine - chlorhydrate de la 7-méthoxy N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl 1naphtylamine - chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] biphényle - chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] 4'méthyle biphényle - chlorhydrate du 4-amino [N-méthyl N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] biphényle - chlorhydrate du 4-amino[N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] 3,2'diméthyle biphényle - chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-0-(cx-méthyl- carboxyméthyl)] biphényle - chlorhydrate du 3-amino .N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) fluoranthène - chlorhydrate du 2-amino N-(tryptamine 5Bcarboxyméthyl) fluorène - chlorhydrate du 4-nitro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl-aniline - chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) 1,2,3,4tétrahydroquinoline - chlorhydrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-O-méthylsulfonyl) aniline - chlorhydrate du 4-nitro N-(N-diméthyltryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline - chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-éthyl) l-naphtylamine 18. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle R1, Z et R'2 ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I) et où X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (brome, iode ou chlore), un O-mésylate, un O-tosylate ou un Otriflate, avec un dérivé de la sérotonine de formule générale (III) dans laquelle R 3, R4, R5 et R6 ont la signification indiquée en référence à la formule générale (I). 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CO et R'2 représente un hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) dans laquelle R2 a la signification indiquée en référence à la formule générale (I) avec, tout d'abord, un dérivé de formule générale (IV) R1-H (IV) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, puis avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle R3, R4, R5 et Rs sont définis comme dans la formule générale (I). 20. Procédé selon l'une des revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule générale (I) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I) et/ou l'on convertit un composé de formule générale (I) ou un sel d'un tel composé en un sel, solvat ou bioprécurseur acceptable pour l'usage pharmaceutique. 21. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 17 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine, à la dépression, aux désordres compulsifs obsessionnels, à l'anxiété, à la schizophrénie, à l'agressivité et/ou l'alcoolisme et/ou le comportement associa, à la migraine ou autres désordres vasospasmodiques, aux désordres alimentaires tels que la boulimie et l'anorexie, aux disfonctionnements sexuels.