Brevet FR2688508A1 — publié le 19930917

NOUVEAU PRODUIT DE CONTRASTE iODÉ, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION COMME AGENT DE CONTRASTE L'invention a pour objet un nouveau produit de contraste iodé. Elle vise également le procédé de préparation du susdit composé et son utilisation comme agent de contraste, notamment en radiologie aux rayons X. Elle a enfin pour objet les compositions qui sont à base du susdit composé et qui sont administrables en vue d'un diagnostic. On connaît déjà, par exemple par les brevets FR-A87 01876 et FR-A-88 10794, des composés macromoléculaires iodés utilisables comme produits de contraste. Ces composés donnent dans l'ensemble satisfaction du point de vue des propriétés bien connues de l'homme de l'art et requises pour permettre leur utilisation comme agents de contraste, à savoir notamment: - une stabilité dans liteau suffisamment élevée pour résister aux conditions de stérilisation, - une concentration molaire élevée en iode, - une osmolalité faible, - une toxicité faible, - une solubilité suffisante dans l'eau aux valeurs de pH physiologiquement acceptables. I1 n'en est pas moins vrai que leur préparation implique des contraintes qui se répercutent sur leur prix de revient. Compte tenu de cet état de choses, la Société Demanderesse s'est donné comme but de mettre à la disposition des milieux médicaux des produits répondant au moins aussi bien que ceux qui sont déjà connus aux exigences de la pratique en ce qui concerne les propriétés évoquées cidessus, tout en étant d'une préparation plus simple, enrichissant ainsi la panoplie d'agents de contraste offerts à l'utilisateur. Elle a eu le mérite d'atteindre ce but grâce à la mise au point de dendrimères polyaminés polyiodés caractérisés par le fait qu'ils portent au moins trois dérivés radio-opaques iodés. On désigne dans ce qui suit par le terme "dendrimères", des polymères comportant des ramifications et sur lesquels sont présents des groupes fonctionnels uniformément distribués à la périphérie desdites ramifications. L'un des avantages principaux de ce type particulier de polymère est de pouvoir contrôler précisément leur taille et leur forme, en fonction de leur utilisation finale. On désigne quelquefois ces polymères à poids moléculaire défini par le terme de polymère mono-dispersé (de l'anglais mono-dispersed polymer) par opposition aux polymères poly-dispersés (de l'anglais poly-dispersed polymers) dont le poids moléculaire ne représente en fait qu'une moyenne des différents poids moléculaires présents dans le produit. Pour la commodité du langage, on désignera dans ce qui suit par le terme "dendrimères", les polymères polyaminés également identifiés par les termes de polymères denses en étoile (de l'anglais dense star polymers), les polyaminés denses en étoile (de l'anglais dense star polyamines), les polymères éclatés en étoile (de l'anglais Starburst polymers), les polymères en cascade, les polyamines en étoile ramifiés en forme de peigne (de l'anglais star combed-branched polyamines), les polymères denses en étoile ramifiés (de l'anglais bridged dense star polymers), les arborols, les polylysines ramifiées. Référence peut être faite pour les caractéristiques des dendrimères et arborols ainsi que pour leur procédé de préparation aux demandes de brevet et/ou brevets EP 271 180, US 4 507 466, US 4 694 064, US 4 713 975, US 4 857 599, US 4 690 985, US 4 599 400, US 4 871 779, US 4737 550, US 4 587 329, US 4 568 737, US 4 558 120, US 4 631 337, ainsi qu'à la publication Angewandte Chemie Int. Ed. Engl. 29 (1990), 138-175, dont les contenus sont incorporés ici par référence. Les polylysines ramifiées sont notamment décrites dans le brevet US 4 289 872 et dans la publication Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 54095413, 1988. Plus particulièrement, le dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'il présente la formule générale: dans laquelle - P représente le reste d'un dendrimère - K représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, - K pouvant également représenter un groupe -A-G - x est un nombre entier égal à O ou 1, - G est un dérivé radio-opaque iodé constitué notamment par un dérivé benzénique de formule: dans laquelle les constituants R1, R2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent:: - l'iode, - 1' hydrogène, - COOH, - COO mu+, M représentant un cation physiologique- ment acceptable et y un nombre entier de 1 à 3, dans lesquels R6, R7, R8 et Rg, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhy droxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou rami fié, alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, les substituants R2, R3 et R4 pouvant également représenter un groupe dans lequel - les substituants R10, Roll, R12, R13 et R14, qui sont identiques ou différents les uns des autres, ont les mêmes significations que R1, R2, R3, R4 et R5, et - B représente une liaison simple ou un groupe -R15-D-R16- dans lequel R15 et R16, qui sont identiques ou différents, représentent les groupes:: dans lesquels - R17 et R18 ont les mêmes significations que R6 et - D représente une liaison simple ou a les mêmes significations que R6 sauf l'hydrogène, - A représente un groupe de liaison propre à permettre le greffage d'un dérivé radio-opaque iodé, notamment du dérivé de formule (Il), sur les groupes aminés dudit polymère, et - n représente un nombre entier variant d'environ 3 à environ 500, de préférence d'environ 10 à environ 300 et, plus préférentiellement encore, d'environ 30 à environ 200, étant entendu qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3, R4, R5, Rlor Roll, R12, R13 et R14 représente un atome d'iode. Les substituants R6, R7, R8, Rg, R17 et R18 sont constitués de préférence par un atome d'hydrogène ou les radicaux suivants: -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH20H , -CH2CHOHCH20H , -CHOHCH3 , -CH2CHOHCHOHCH2OH , -CH2OCH3 -CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2-CH3 , -CH2CHOHCH2OCH3. D représente de préférence l'un des radicaux suivants: -CH2CHz- , -CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CHOHCH2-, -CH2-(CHOH)2-CH2- , -CH2CHOHCH2CH2- , -CHOHCHOH Le dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention est dit saturé lorsque chacun de ses groupes aminés initialement présents porte un dérivé iodé G et il est dit insaturé lorsqu'après fixation du dérivé G il reste des groupes aminés libres. Parmi les dendrimères utilisables dans le cadre de l'invention et pour reprendre la dénomination utilisée dans les brevets et publications cités dans ce qui précède, on peut citer de façon non limitative les dendrimères polyéthylénimines (PEI) de ibère, 2ème, 3ème, 4ème génération de formule 1 et 2 ou les polyamidoamines (PAMAM) de ibère, 2ème, 3ème, 4ème ou 5ème génération de formule 3, 4, et 5 C'est en fonction notamment de l'utilisation diagnostique du produit que l'on choisit le nombre de répétitions de motif unitaire et par là-même le nombre de groupes -NH2 présents à la périphérie du dendrimère qui détermine le nombre de dérivés radio-opaques polyiodés susceptibles d'être greffés sur le dendrimère. De la même façon, et ainsi qu'il est décrit dans les brevets et publications cités dans ce qui précède, le motif unitaire est généralement choisi parmi On peut choisir d'autres motifs~ unitaires permettant la préparation de dendrimères. Selon un autre mode de réalisation avantageux du dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention, le groupe de liaison A est choisi parmi les radicaux du groupe comprenant: dans lesquels - R,, représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxypolyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié et - R20 a les mêmes significations que R6 et - R21 représente une liaison simple ou a les mêmes signi fications que Rl9. Le substituant R20 peut avoir les mêmes significations préférentielles que celles indiquées ci-dessus pour R6, R7, R8, Rg, R17 et R18. Les substituants R19 et R21 sont constitués de préférence par les radicaux suivants: -CH2- , -CH2CH2 - , -CH2CH2CH2- , -O-CH2CH2CH2 -OCH2- , -OCH2CH2 -CH2CH0HCH2-. Par groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, on désigne des groupes en C1 à C6; par groupe polyhydroxyalkyle ou polyhydroxyalcoxyalkyle, on désigne des groupes portant de 1 à 5 groupes hydroxyle. Selon un autre mode de réalisation avantageux du dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé G est un dérivé benzénique de formule: dans laquelle R2 et R4 ont les significations données cidessus. Selon un autre mode de réalisation du dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention, le dérivé radio-opaque iodé est un dérivé benzénique choisi dans le groupe comprenant ceux répondant aux formules dans lesquelles R6, R7, R8 et R9 ont les significations données ci-dessus. Le procédé, conforme à l'invention, pour la préparation du dendrimère polyaminé polyiodé conforme à l'invention, est caractérisé par le fait que - l'on sélectionne un support dendrimère polyaminé P et que l'on soumet au moins trois de ses groupes aminés - soit à une réaction d'acylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z1-A-G (VI) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z1-A est choisi parmi:: dans lesquels Rlg, R20, R21 sont tels que définis précé demment et Z1 représente un atome de chlore ou de brome, les groupes hydroxyle éventuellement présents étant préalablement protégés, - soit à une réaction d'alkylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule Z2-A-G (VII) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z2-A est choisi parmi:: dans lesquels Rlg, R20 sont tels que définis précédem ment et Z2 représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un groupe OMs (O-mésyle), OTs (O-tosyle), ou un époxyde, les groupes hydroxyle éventuellement présents pouvant être préalablement protégés, une partie au moins des groupes aminés résiduels du support dendrimère pouvant être soumise, après déprotection des groupes hydroxyle éventuellement présents, au sein dtun solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, à une réaction d'alkylation ou d'acylation avec un composé de formule L-Y (VIII) dans laquelle Y a les mêmes significations que Z2 ou représente un groupe -CO activé sous forme d'halogénure d'acide, d'anhydride ou d'ester et L représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié dont les groupes hydroxyle ont été protégés, les groupes hydroxyle protégés de L pouvant ensuite être déprotégés. Selon un mode de réalisation avantageux du susdit procédé, on sélectionne le dérivé radio-opaque G parmi les dérivés benzéniques de formule (II) et on soumet au moins trois des groupes aminés du support dendrimère aminé de formule P - soit à la réaction d'acylation avec un composé de formule: - soit à la réaction d'alkylation avec un composé de formule: de manière à obtenir le composé de formule (IX) ciaprès: dont au moins une partie des groupes aminés résiduels peut être soumise à la réaction d'alkylation ou d'acyla tion avec un composé L-Y, étant entendu que P, x, n, K, R1 à R5, Z1-A-, Z2-A-, L et Y ont les significations indiquées plus haut. Le procédé conforme à l'invention est particulièrement avantageux en raison du fait qu'il n'est pas nécessaire d'activer le support dendrimère avant sa réaction avec le dérivé radio-opaque iodé. Les dérivés polyaminés polyiodésconformes à l'invention peuvent en outre être obtenus par addition de Michael des groupes -NH2 du dendrimère sur un acrylamide iodé préparé selon le procédé décrit dans le document EP 436 316. Les poids moléculaires des supports dendrimères retenus dans le cadre de l'invention sont d'environ 500 à environ 200.000, de préférence d'environ 500 à environ 100.000. En ce qui concerne les dérivés iodés radio-opaques G de formule (Il), on a recours avantageusement à ceux identifiés ci-après, mis en oeuvre sous forme de chlorure d'acide ou d'acide et regroupés en fonction du nombre d'atomes iodés dans la molécule. Ainsi, - parmi les composés à un atome d'iode, on peut citer ceux de formules: décrit dans Zh. Org. Khim. 19 (11), 2368-73 (1983) et décrit dans Org. Synth. 61, 8-13 (1983), - parmi les composés à deux atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 68 (10): 40524j, - parmi les dérivés à trois atomes d'iode, on peut uti liser ceux déjà connus comme agents de contraste, à savoir: - celui connu sous l'appellation diatrizoate et décrit dans le brevet norvégien N" 59-134075, - celui connu sous l'appellation ioxithalamate et décrit dans la DE-OS 16 43 440, - celui connu sous l'appellation metrizoate et décrit dans la publication "Farmakoterapi" 18:1-29 (1962), - celui connu sous l'appellation iothalamate et décrit dans la publication "J. Med.Chem." 6:24-26 (1963), - ceux de formules: et décrit dans Chemical Abstracts 72: 43699p (1970), décrit dans Chemical Abstracts 72: 100292b (1970), décrit dans Chemical Abstracts 72: 66587q (1970), décrit dans Chemical Abstracts 80 (23): 133786j, - parmi les dérivés comportant quatre atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 76 (5): 24873g, - parmi les dérivés comportant cinq atomes d'iode, on peut citer celui de formule: décrit dans Chemical Abstracts 87 (25): 200955y, - parmi les dérivés comportant six atomes d'iode, on peut citer ceux décrits dans le brevet FR 2 272 640 et dont les formules sont notamment: Conformément à l'invention, on a recours non seulement aux dérivés iodés sous forme de mélange racémique mais également aux stéréoisomères tels que les énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dus à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R1 à R2l. On signale que, dans le cas des dérivés iodés disponibles sous forme d'acide carboxylique, le passage au chlorure d'acide suivant le schéma: s'effectue par une chloruration en présence de SOC12 ou Cl-CO-CO-Cl, de manière classique, les éventuels groupes hydroxyle du dérivé iodé ayant été au préalable protégés, par exemple sous forme d'acétates ou d'acétals cycliques, de façon connue en elle-même. Le passage à un dérivé iodé sous forme de chlorure d'acide permet ensuite la préparation des polymères conformes à l'invention par mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Parmi les composés de formule L-Y mis à réagir avec les groupes aminés du dendrimère n'ayant pas réagi avec le dérivé iodé, on peut citer ceux capables d'apporter des groupements hydrophiles au polymère polyiodé selon l'invention tels que le chloropropanediol, le glycidol et le chloroéthanol. L'intérêt principal de cette alkylation du dendrimère est quelle améliore la solubilité du composé final. En rapport avec les notions de saturation et d'insaturation rappelés plus haut, on indique que l'invention englobe non seulement les dendrimères polyaminés polyiodés du type: monomère NK:*n A G mais aussi ceux de formule: t monomère- NK ) monomère- x )-*monomère -NK2 A G De même, dans la variante selon laquelle les groupes aminés du polymère restant après fixation du dérivé iodé sont alkylés avec un composé L-Y, on peut avoir également les deux types de produits suivants:: monomère NKmonomère NK monomèreNK -tmonomere -rEC Cmonomère- NK,S-Cmonomère-NK,S, A L G (monomère NE -tmonomère- NK*n tz A L G L'invention englobe également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé linéairement dans la chaîne constituant le monomère: monomère - NHx*n et également les polymères dans lesquels le groupe aminé est situé de façon ramifiée dans le monomère: -tmonomere NHx L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui sont donnés en rapport avec des modes de réalisation avantageux. EXEMPLE 1 Préparation d'un dendrimère polyodé: 1 - Préparation du polyamidoamine de formule a - Préparation du composé de formule 300 g (3,48 moles) d'acrylate de méthyle (disponible commercialement auprès de ALDRICH - Strasbourg) sont mis à réagir dans 100 ml d'une solution d'ammoniac dans le méthanol à 8 %, à température ambiante et pendant 3,5 jours, selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 507 466. On obtient 240 g du produit (a) sous la forme d'une huile jaunâtre. CCM Silice éther de pétrole/éther éthylique 50/50 rf: 0,6 RMN 1H (ppm, 200 mHz) : 3,58 singulets 9 H groupes méthyle; 2,68 triplets 6 H méthylène; 2,40 triplets 6 H méthylène. 2 - Préparation du composé de formule 28,1 g (0,102 mole) du produit obtenu à l'étape précédente sont mis à réagir avec 500 g (8,3 moles) d'éthylènediamine dans 270 ml de méthanol pendant deux jours à température ambiante, selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 507 466. On obtient 36 g du produit (b) sous forme d'une huile jaunâtre (Rdt : 99 %) RMN 1H (ppm), 200 MHz) 1,5 singulet 6 H-NH2; 2,2 triplets 6 H méthylène; 2,6 multiplets 12 H éthylènediamine; 3,0 multiplets 6 H méthylène; 8,0 triplets NH amide. 3 - Préparation du composé de formule 30 g (83,5 mmoles) du produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 125 ml de méthanol sont mis à réagir avec 143 g (1,67 mole) d'acrylate de méthyle selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 507 466. Le mélange est chauffé à 32"C puis est agité à température ambiante pendant 21 heures. On obtient 65 g de produit (c), soit un rendement de 75 %. RMN13C (ppm, 50 mHz) 51 méthyle; 171,1 CO amide; 172,4 CO ester. 4 - Préparation du composé de formule 65 g (74,3 mmoles) du produit obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de méthanol sont mis à réagir avec 622 g (10,3 moles) d'éthylènediamine dans 500 ml de méthanol selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4 507 466. Après trois jours de réaction à température ambiante et évaporation sous pression réduite on obtient 76 g du produit (d) (Rdt : 98 %) sous forme d'une huile jaunâtre. RMN13C (ppm, 50 mHz) 171,7 et 171,1 CO amide. 5 - Préparation d'un dendrimère polyiodé 2 g (0,00192 mole) du produit obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 50 ml de méthanol. 1,9 ml (0,0135 mole) de triethylamine est ajouté au milieu réactionnel. 8,7 g (0,0135 mole) du chlorure de 5-Nméthylacétamido-2,4,6-triiodo-3N-méthylaminocarbonylbutamide préparé selon la méthode décrite dans le brevet français FR 2 272 640 sont ajoutés sous forme de poudre dans le milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. La solution méthanolique est versée sur 500 ml d'éther éthylique. Le précipité obtenu est filtré et séché. Le produit est purifié par chromatographie sur plaque de silice. 9,5 g de produit brut sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Pourcentage en iode : 35 % (poids/poids). CCM (SiO2) dichlorométhane/méthanol 50/50. Rf : 0,46 * * * Les dendrimères polyaminés polyiodés conformes à l'invention présentent des caractéristiques particulières qui font leur intérêt en tant qu'agents de contraste en radiologie aux rayons X, notamment une excellente stabilité et une concentration en atomes d'iode radio-opaques pouvant être particulièrement élevée. La composition conforme à l'invention à base de ces agents de contraste est constituée par une solution aqueuse ou par une suspension d'au moins un agent selon l'invention, de préférence dans de l'eau bidistillée. La composition de diagnostic notamment pour rayons X, utilisable chez l'homme ou l'animal, conforme à l'invention est caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins l'un des dendrimères polyaminés polyiodés conformes à l'invention, la quantité efficace étant celle qui permet d'injecter une solution aqueuse du polymère comprenant de préférence d'environ 5 à environ 50 g d'iode/100 ml de solution. Les compositions en question peuvent contenir les additifs habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques à base de produits de contraste, à savoir notamment: - le chlorure de sodium, - le chlorhydrate de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, - l'amine de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, - l'héparine, - le citrate de sodium et - le calciédétate de sodium. Dans le cadre de sa mise en oeuvre en radiologie aux rayons X chez l'homme, cette composition est administrée à une dose utile d'environ 10 à environ 250 ml de solution aqueuse contenant d'environ 30 à environ 500 g d'iode par kg. Son administration, lorsqu'elle se présente sous la forme de solutions aqueuses, peut se faire par les voies entérale ou parentérale, notamment par les voies orale, rectale, intraveineuse, intra-articulaire, intra-artérielle, sous-arachnoïdienne ainsi que par les voies bronchique, lymphatique et intra-utérine. Lorsqu'elle se présente sous la forme d'une suspension dans l'eau, la composition conforme à l'invention peut être administrée par les voies entérale, orale, rectale ou bronchique. Le pH des susdites solutions est ajusté à une valeur physiologiquement acceptable, généralement comprise entre environ 6,5 et environ 7,5. Dans certaines applications particulières, il peut être nécessaire, pour faire le diagnostic d'une pathologie donnée, notamment au niveau d'un organe spécifique, d'avoir recours à ce que l'on appelle une "vectorisation" de l'agent de contraste qui peut être obtenue par encapsulation dudit agent dans des liposomes, ou par la fixation d'une biomolécule, notamment des anticorps poly- et monoclonaux. Les pathologies dont le diagnostic peut être facilité par une telle vectorisation sont notamment des pathologies tumorales, les pathologies du foie et les anomalies de distribution du volume sanguin. REVENDICATIONS 1. Dendrimère polyaminé polyiodé, caractérisé par le fait qu'il porte au moins trois dérivés radio-opaques iodés. 2. Dendrimère polyaminé polyiodé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il présente la formule générale dans laquelle - P représente le reste d'un dendrimère, - K représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, - K pouvant également représenter un groupe -A-G, - x est un nombre entier égal à O ou 1, - G est un dérivé radio-opaque iodé constitué notamment par un dérivé benzénique de formule: dans laquelle les constituants R1, R2, R3, R4 et R5, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent:: - l'iode, - l'hydrogène, - COOH, - COO mu+, M représentant un cation physiologique- ment acceptable et y un nombre entier de 1 à 3, ou dans lesquels R6, R7, R8 et Rg, qui sont identiques ou différents les uns des autres, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhy droxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou rami fié, alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, les substituants R2, R3 et R4 pouvant également représenter un groupe dans lequel - les substituants R1or R1l, R12, R13 et R14, qui sont identiques ou différents les uns des autres, ont les mêmes significations que R1, R2, R3, R4 et R5, et - B représente une liaison simple ou un groupe -R15-D-Rl6- dans lequel R15 et R16, qui sont identiques ou différents, représentent les groupes:: ou dans lesquels - R17 et R18 ont les mêmes significations que R6 et - D représente une liaison simple ou a les mêmes significations que R6 sauf l'hydrogène, - A représente un groupe de liaison propre à permettre le greffage d'un dérivé radio-opaque iodé, notamment du dérivé de formule (II), sur les groupes aminés dudit polymère, et - n représente un nombre entier variant d'environ 3 à environ 500, de préférence d'environ 10 à environ 300 et, plus préférentiellement encore, d'environ 30 à environ 200, étant entendu qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3, R4, R5, R10, R1l, R12, R13 et R14 représente un atome d'iode. 3. Dendrimère polyaminé polyiodé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les substituants R6, R7, R8 R g, R17 et R18 sont constitués par un atome d'hydrogène ou les radicaux suivants -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH2OH , -CHOHCH3 , -CH2CHOHCHOHCH2OH -CH2OCH3 -CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2-CH3 t -CH2CHOHCH2OCH3. 4. Dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que D représente l'un des radicaux suivants -CH2CH2- , -CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CHOHCH2-, -CH2-(CHOH)2-CH2- , -CH2CHOHCH2CH2- , -CHOHCHOH 5. Dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que le support dendrimère polyaminé P est choisi dans le groupe comprenant les polyalkylamines, notamment les polyéthy lénimines, les polyamidoamines, les polylysines ramifiées, les arborols. 6. Dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que le groupe de liaison A est choisi parmi les radicaux du groupe comprenant: dans lesquels - R19 représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxypolyhydroxy alkyle inférieur linéaire ou ramifié et - R20 a les mêmes significations que R6 et - R21 représente une liaison simple ou a les mêmes signi fications que R19. 7. Dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que le dérivé radio-opaque iodé est constitué par l'un des dérivés benzéniques de formules 8. Dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait qu'il présente la formule dont au moins une partie des groupes aminés résiduels est éventuellement soumise à la réaction d'alkylation ou d'acylation avec un composé L-Y. 9. Procédé pour la préparation d'un dendrimère polyaminé polyiodé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que - l'on sélectionne un support dendrimère polyaminé P et que l'on soumet au moins trois de ses groupes aminés - soit à une réaction d'acylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule:: Z1-A-G (VI) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z1-A est choisi parmi dans lesquels R19, R20, R21 sont tels que définis précé demment et Z1 représente un atome de chlore ou de brome, les groupes hydroxyle éventuellement présents etant préalablement protégés, - soit à une réaction d'alkylation, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthyl amine, le carbonate de sodium, avec un composé de formule: Z2-A-G (VII) dans laquelle G est tel que défini plus haut et Z2-A est choisi parmi:: dans lesquels R19, R20 sont tels que définis précédem ment et Z2 représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un groupe OMs (O-mésyle), OTs (O-tosyle), ou un époxyde, les groupes hydroxyle éventuellement présents pouvant être préalablement protégés, une partie au moins des groupes aminés résiduels du support dendrimère pouvant être soumise, après déprotection des groupes hydroxyle éventuellement présents, au sein d'un solvant du groupe comprenant le DMAC, le DMF et le DMSO, éventuellement en présence d'une base minérale ou organique du groupe comprenant la soude, la triéthylamine, le carbonate de sodium, à une réaction d'alkylation ou d'acylation avec un composé de formule L-Y (VIII) dans laquelle Y a les mêmes significations que Z2 ou représente un groupe -CO activé sous forme d'halogénure d'acide, d'anhydride ou d'ester et L représente un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, hydroxy- ou polyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié, alcoxyhydroxy- ou alcoxypolyhydroxyalkyle inférieur linéaire ou ramifié dont les groupes hydroxyle ont été protégés, les groupes hydroxyle protégés de L pouvant ensuite être déprotégés. 10. Composition de diagnostic pour rayons X, utilisable chez l'homme ou l'animal, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un dendrimère polyaminé polyiodé comportant au moins trois dérivés radio-opaques iodés. 11. Composition de diagnostic pour rayons X selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins l'un des dendrimères polyaminés polyiodés selon l'une des revendications 1 à 8. 12. Utilisation de polymères de type dendrimères dans la préparation de compositions de diagnostic par rayons X, utilisables chez l'homme ou l'animal.