Brevet FR2694936A1 — publié le 19940225

La présente invention concerne de nouveaux dérivés subs- titués du désoxy-myoinosito L, un procédé pour Leur préparation et Leur uti Lisation dans des médicaments, en particulier comme anti- inf Lammatoires. On sait que le 1,4,5-triphosphate de D-myoinositol (IP 3) est le second messager d'un grand nombre de récepteurs La fixation d'une mo Lécule effectrice au récepteur conduit à une activation de la phospholipase C qui, à partir du 4,5-biphosphate de phospha- tidylinositol libère du diacylglycérol (DAG) et du 1,4,5-triphos- phate de D-myoinositol (IP 3) Le DAG est un activateur de La pro- téine kinase C, tandis que le IP 3 provoque une élévation passagère du Ca 2 cytosolique par liaison à un récepteur intracellulaire lvoir Natural Product Reports ( 1990) 1-23; Phophoinositides and Receptor Mechanisms p 1-24 ( 1986); Alan R Liss Inc New York, Ed Putney, I W Fr, Agents and Actions 19 ( 1986), 80-85; Br J. Pharmac 89 ( 1986); 803-807; TIBS 13 ( 1988), 148; TIBS ( 1989), 139 l. La présente invention concerne des composés de formule générale (I): O-P(O)(OR)2 R 40 O-P(O)(OR 1)2 (I), R 30 O-P(O)(OR 2)2 dans Laquelle 1 2 5 R, R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle Linéaire ou ramifié de 3 à 14 atomes de carbone, R 3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe protecteur des groupes hydroxyles ou le reste de formule -CO-(CH 2)n-CH 3 dans Laquelle n représente le nombre 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, ainsi que leurs sels. Dans le cadre de la présente invention, on préfère les sels irréprochables du point de vue physiologique Les sels des composés selon la présente invention qui sont irréprochables du point de vue physiologique peuvent être des sels des composés selon la présente invention avec des acides minéraux, des acides carboxy- liques ou des acides sulfoniques On préfère en particulier les sels obtenus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfoni- que, l'acide éthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide naphta Lètedisulfonique, l'acide acé- tique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide ma Léique ou l'acide benzolque. On peut citer également les sels obtenus avec les bases habituelles comme par exemple les sels alcalins (par exemple les sels de sodium ou de potassium), les sels alcalino-terreux (par exemp Le les sels de calcium ou de magnésium) ou les sels d'ammonium dérivés de l'ammoniaque ou d'amines organiques comme par exemple la diéthylamine, La triéthylamine, l'éthyldiisopropy Lamine, la procaîne, la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine ou la di- hvdroabiethvlamine ou le trihydroxvaminomethane (tris). Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères qui sont symétriques l'un de l'autre dans un miroir (énantiomères) ou qui ne sont pas symétriques l'un de l'autre dans un miroir (diastéréoisomères) L'invention concerne aussi bien les antipodes que les formes racémiques ainsi que les mélanges de diastéréoisomères Les formes racémiques peuvent être séparées, de même que les diastéréoisomères, de manière connue en les constituants homogènes du point de vue de la stéréoisomérie Evoir E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hi LL, 1962 l. En outre, les substituants des composés selon l'invention peuvent occuper une position axiale ou équatoriale sur le squelette cyclohexane IL est préférable que les substituants occupent des positions correspondant à la stéréochimie du 1,4,5-IP 3 connu dans la littérature lvoir J Chem Soc Chem Commun, 1988, pages 1383- 1385 et Pure Appl Chem 62 ( 10), pages 2031-2034, 1990)l. Dans le cadre de la définition indiquée ci-dessus, le groupe protecteur des groupes hydroxyles est en général un groupe protecteur de la série suivante: triméthylsilyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, tert butyl-diméthylsilyle, tert -butyldiphényl- silyle, triphénylsilyle, triméthylsi Ly Léthoxycarbonyle, benzyle, triphénylméthyle (trityle), monométhoxytrityle (MM Tr); diméthoxy- trityle (DM Tr), benzyloxycarbonyle, 2-nitrobenzyle, 4-nitrobenzyle, 2-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, tert buty- loxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyle, 4-méthoxy- benzyloxycarbonyle, formyle, acétyle, trichloracétyle, 2,2,2-tri- chloréthoxycarbonyle, 2,4-diméthoxybenzyle, 2,4-diméthoxybenzyloxy- carbonyle, méthoxyméthyle, méthylthiométhyle, méthoxyéthoxyméthyle, E 2-(triméthylsilyl)éthoxylméthyle, 2-(méthylthiométhoxy)éthoxy- carbonyle, tétrahydropyranyle, benzoyle, 4-méthylbenzoyle, 4-nitro- benzoyle, 4-f Luorobenzoyle, 4-chlorobenzoyle ou 4-méthoxybenzoyle. On préfère les composés de formule générale (I) dans Laquelle: R 1, R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 4 à 8 atomes de car- bone, R 3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou le reste de for- mule -CO(CH 2)n-CH 3 dans laquelle n représente le nombre 12, 13, 14, 15 ou 16, ainsi que leurs sels. On préfère en particulier les composés de formule géné- rale (I) dans laquelle R 1, R 2 et R 5 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 4 atomes de carbone, R 3 et R 4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou le reste de formule -CO-(CH 2)n-CH 3 dans laquelle n représente le nombre 12, 13, 14 ou 15, ainsi que leurs sels. On préfère tout particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle R 1, R 2 et R 5 représentent le groupe n-butyle et R 3 et R 4 sont identiques ou différents et représentent un groupe hydroxyle ou le reste de formule -CO-(CH 2)n-CH 3 dans laquelle n représente le nombre 12 ou 14, ainsi que leurs sels. En outre, on propose selon l'invention un procédé de pré- paration des composés de formule générale (I) et de leurs sels, qui est caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide composés de formule générale (II): O-P(O)(O Rs)2 ZO O O-P(O)(OR 1)2 (I), O-P(O)(OR 2)2 dans laquelle R 1, R 2 et R 5 ont la signification indiquée ci- dessus, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base avec libération des fonctions hydroxyles, puis, lorsque R 3 et/ou R 4 ne représentent pas un atome d'hydrogène, on acyle avec des composés de formule générale (III) I X-C-(CH 2)n-CH 3 III), dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe hydroxyle ou un groupe partant typique tel que tosylate, mésylate, chlore brome ou iode, de préférence chlore ou iode dans des solvants inertes éventuellement en présence d'une base et/ou d'un produit auxiliaire. Le procédé selon l'invention peut être illustré à titre d'exemple par le schéma réactionnel suivant: O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H+ O -P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H 2/Pd O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 O-p(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H Oin + HOOC-(CH 2)14 CH 3 HO A O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 HO O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 0-P(O) (O(CH 2)3 CH 3)2 O H 3 C-(CH 2)14-CO O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H 3 C-(CH 2)14-CO O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 il Les solvants organiques inertes qui restent inchangés dans les conditions de la réaction conviennent comme solvants pour le procédé Parmi ces solvants on trouve les hydrocarbures ha Logénés tels que le dichlorométhane, le trichlorométhane, le tétrachlorométhane, le 1,2-dichloréthane, le trichloréthane, le tétrachloréthane, le trichloréthy Lène, des hydrocarbures tels que le benzène, le xylène, le toluène, l'hexane, le cyclohexane, ou des fractions pétrolières, le nitrométhane, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique Il est possible également d'utiliser des méLanges de ces solvants On préfère particulièrement le dichlorométhane et l'acétonitrile. Les composés basiques courants conviennnent comme bases pour le procédé Ces composés sont de préférence les hydroxydes alcalins et alcalino-terreux comme l'hydroxyde de lithium, l'hy- droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de baryum, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, les carbo- nates alcalins ou alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou les alcoolates alcalins comme par exemple le méthanolate de sodium ou l'éthanolate de sodium, le méthanolate de potassium ou l'éthanolate de potassium ou le tert butylate de potassium, ou des amines organiques comme l'hydroxyde de benzyltri- méthylammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium, la pyridine, la diméthylaminopyridine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, le 1-H-tétrazole ou Le trihydroxyaminométhane On préfère le 1 H- tétrazole et le trihydroxyaminométhane. On utilise la base en une quantité de 1 à 3 moles, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole de composé de formule générale (II). En général, on met en oeuvre le procédé dans un domaine de température de O C à 150 C, de préférence de 25 à 40 C. En général, on opère à la pression normale Cependant il est possible de mettre en oeuvre le procédé sous pression réduite ou sous pression (par exemple dans un domaine de pression de 0,5 x 105 Pa à 5 x 105 Pa ( 0,5 à 5 bar)). L'hydrogénolyse destinée au clivage des groupes protec- teurs, en particulier des groupes protecteurs de type benzyle, est réalisée par l'hydrogène dans des solvants inertes tels que les alcools, les éthers ou les hydrocarbures halogénés ou leurs mélanges, avec des catalyseurs comme le nickel de Raney, le palla- dium, le palladium sur noir animal ou le platine On préfère le palladium sur noir animal lvoir Th Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", J Willey & Sons, 1981, New Yorkl. On utilise le catalyseur en une quantité de 0,1 à 1 mole, de préférence de 0,2 à 0,3 mole, par mole de composé de formule générale (II). En général on effectue l'hydrogénolyse dans un domaine de température de O à 150 C, de préférence de 25 à 40 C. En général l'hydrogénolyse a lieu à la pression normale. Cependant il est possible également de mettre en oeuvre le procédé sous pression réduite ou sous pression (par exemple dans un domaine de pression de 0, 5 x 105 pa 5 x 105 pa ( 0,5 5 bar). de pression de 0,5 x 10 Pa à 5 x 10 Pa ( 0,5 à 5 bar). L'acylation se déroule de même dans l'un des so Lvants cités ci-dessus, de préférence dans l'acétonitrile ou dans le dichlorométhane. Les bases citées ci-dessus conviennent aussi pour L'acy- Lation et parmi celles-ci on préfère la diméthylaminopyridine. L'acylation a lieu en général dans un domaine de tempé- ratures de O à 130 C, de préférence à La température ambiante du solvant. En général l'acylation a lieu à la pression normale. Cependant il est possible de mettre en oeuvre le procédé sous pres- sion réduite ou sous pression (par exemple dans un domaine de pression de 0,5 x 105 Pa à 5 x 105 Pa ( 0,5 à 5 bar). Comme produit auxiliaire on utilise en général des agents déshydratants tels que ceux qui sont connus en chimie des peptides. Comme réactifs de déshydratation on peut utiliser les carbodiimides comme par exemple le diisopropylcarbodiimide, le dicyc Lohexylcarbodiimide ou le chlorhydrate de N-( 3-diméthylamino- propyl)-N'-éthylcarbodiimide, ou des composés carbony Lés comme le carbonyldiimidazole ou des composés de 1,2-oxazolium comme le 3- sulfonate de 2-éthyl-5-phényl-1,2-oxazolium, l'anhvdrvde de l'acide propanephosphorique, le chloroformiate d'isobutyle, l'hexa- fluorophosphate de benzotriazolyloxy-tris-(diméthylamino)phospho- nium, le diphénylesteramide de l'acide phosphorique ou le chlorure de l'acide méthanesulfonique, éventuellement en présence de bases comme la triéthylamine, la N-éthylmorpholine, la N-méthy L- pipéridine, le dicylclohexylcarbodiimide ou le N-hydroxysuccinimide Evoir J C Sheehan, S L Ledis, J Am Chem Soc 95, 875 ( 1973); F.E Frerman et al, J Biol Chem 225, 507 ( 1982) et N B. Benoton, K Kluroda, Int Pept Prot Res 13, 403 ( 1979), 17, 187 ( 1981)l. Les composés de formule générale (III) sont connus ou peuvent être préparés par les procédés habituels. Les composés de formule générale (II) sont nouveaux et peu- vent être préparés en faisant réagir des composés de formule géné- ra Le (IV): HO OO O OH avec des composés de formule générale (V): ((CH 3)2 CH) 2-N-P(OR 62 (V), 3 2 2 2 () dans laquelle R a la même signification que celle indiquée ci-dessus pour Les substituants R, R et R 5, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base puis d'un oxydant. Les solvants que L'on peut utiliser pour le procédé sont Les solvants organiques inertes qui ne subissent pas de modifica- tions dans Les conditions de La réaction Parmi ceux-ci on trouve les hydrocarbures ha Logénés comme Le dich Lorométhane, le trich Loro- méthane, Le tétrach Lorométhane, le 1,2-dich Loréthane, Le trichlor- éthane, Le tétrach Loréthane, Le trich Loréthylène, les hydrocarbures tels que le benzène, Le xylène, Le toluène, l'hexane, Le cyclo- hexane ou des fractions pétrolières, le nitrométhane, le diméthyl- formamide, l'acétonitrile ou l'hexaméthyltriamide de l'acide phos- phorique Il est possible aussi d'utiliser des méLanges de ces solvants On préfère en particulier Le dichlorométhane et l'acéto- nitrile. Les bases que l'on peut utiliser pour le procédé sont les composés basiques courants Ce sont de préférence les hydroxydes alcalins et alcalino-terreux comme l'hydroxyde de lithium, l'hy- droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de baryum, les hydrures alcalins comme l'hydrure de sodium, les carbo- nates alcalins ou alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou les alcoolates alcalins comme par exemple le méthanolate ou l'éthano Late de sodium, le méthano Late ou L'étha- no Late de potassium ou le tert-buty Late de potassium, ou des amines organiques comme L'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, l'hy- droxyde de tétrabutylammonium, la pyridine, la diméthylaminopyri- dine, la triéthylamine, la N-m 4thylpipéridine, le 1 H-tétrazole ou le trihydroxyaminométhane On préfère le 1 H-tétrazole et le tri- hydroxyaminométhane. On utilise la base en une quantité de 1 à 3 moles, de préférence de 1 à 1 5 mole par mole de hydroxyle du composé de formule générale (IV). Les oxydants qui conviennent sont par exemple l'hydro- peroxyde de tert-butyle, l'acide m-chloroperbenzoîque ou l'iodo- pyridine On préféré l'hydroperoxyde de tert-butyle. En général on met en oeuvre le procédé dans un domaine de températures de O à 150 C, de préférence de 25 à 400 C. Le procédé se déroule en général à la pression normale. Cependant il est possible également de mettre en oeuvre le procédé sous pression réduite ou sous pression (par exemple dans un domaine de 0,5 x 105 Pa à 5 x 105 Pa ( 0,5 à 5 bar)). Les composés de formule générale (IV) sont en grande partie nouveaux et peuvent être préparés en faisant réagir des com- posés de formule générale (VI): 0 00 CH 3 o OCH 3 (VI), R 7 dans Laque L Le R représente un groupe protecteur des groupes hydroxy Le typique, de préférence Le groupe benzy Le, tout d'abord avec le chlorure mercurique et la thiourée, en présence d'acétone et d'eau pour obtenir les composés de formule générale (VII): 0. ol o OH (VII), OR 7 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, puis, dans une étape suivante, en réduisant sélectivement la fonction carbonyle avec le chlorure céreux, le borohydrure de sodium dans le méthano L ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydro- furanne pour obtenir une fonction hydroxyle qui est en position axiale ou équatoriale sur le cycle selon le réduc- teur et la configuration stérique des autres substituants, puis en faisant une réaction de Mitsunobu qui bloque les deux fonctions hydroxyles libres et leur communique la même configuration stérique, et enfin en clivant le groupe protecteur R 7 dans une dernière étape. Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma suivant: x Hg C 12 thiourée 0 acétone/H 20 OH O Bn Ce CI 3 CH 30 H Na BH 4 Mitsunobu O Bz 04. O OH O, O Bn Li BH 4 THF OH OH O Bn Na OCH 3 O Bz Bz= COC 6 H 5 Illle O Bn 1 1 En général on met en oeuvre le procédé dans un domaine de températures compris entre -10 C et la température d'ébullition du solvant qui est de préférence l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le méthanol, et de préférence dans un domaine de températures de O à 100 C. En général on opère à la pression normale Cependant il est possible également de mettre en oeuvre le procédé sous pression ou sous pression réduite (par exemple sous une pression de 0,3 x 105 Pa à 3 x 105 Pa ( 0,3 à 3 bar)). Les composés de formule générale (VI) sont nouveaux et peuvent être obtenus par exemple par réaction du composé méthyl- bromé correspondant avec l'hydrure de sodium ou le fluorure de césium dans le diméthylformamide. Les composés de formule générale (VII) sont connus en soi et peuvent être préparés de la manière décrite ci-dessus. L'hydrogénolyse destinée à l'élimination des groupes protecteurs, en particulier des groupes protecteurs de type benzyle, est réalisée par l'hydrogène dans des solvants inertes comme les alcools, les éthers ou les hydrocarbures halogénés ou leurs mélanges, avec des catalyseurs comme le nickel de Raney, le palladium, le palladium sur noir animal ou le platine On préfère le palladium sur noir animal lvoir Th Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", J Wiley & Sons, 1981, New Yorkl. Les composés selon l'invention qui répondent à la formule générale (I) présentent un large spectre d'action pharmacologique qui n'était pas prévisible. Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs de la phospholipase C et i Ls influent d'autre part sur le métabolisme de IP 3 Ils déplacent de manière compétitive IP 3 du récepteur de IP 3. Les récepteurs adrénergiques de même que le récepteur de l'angio- tensine II sont coup Lés à IP 3 qui joue le ro Le de second messager. De même, l'agrégation des plaquettes sanguines qui est induite par la thrombine est influencée par la libération de IP 3. Les composés selon l'invention ou leurs sels et isomères peuvent donc être utilisés comme principes actifs dans des médica- ments Ils présentent un effet anti-aggrégation des thrombocytes. On peut les utiliser pour le traitement des maladies et isché- mies thrombo-emboliques,des attaques transitoires et ischémiques et des troubles périphériques de l'irrigation sanguine. De plus, ils ont une influence sur le tonus des muscles lisses De ce fait, on peut les utiliser également dans des médi- caments destinés à influer sur la pression sanguine modifiée de manière pathologique, comme agents thérapeutiques coronaires et pour le traitement des insuffisances cardiaques. En outre, les composés selon l'invention conviennent au traitement et à la prévention des maladies des voies respiratoires te Lles que les allergies, l'asthme, la bronchite, des inflamma- tions, des rhumatismes, de l'arthériosclérose, des dermatoses comme le psoriasis et des dermatoses inflammatoires Ils convien- nent en particulier au traitement et à la prévention de toutes les maladies qui s'accompagnent de processus inflammatoires. Les effets pharmacologiques des substances selon l'inven- tion sont déterminés par les méthodes suivantes: 1) Etudes de compétition avec du 1,4,5-IP 3 radiomarqué sur des préparations de membranes provenant du cervelet du chien. BBRC 146 ( 1987) 1071-1078 CA J Wil Lcocks, A M Cooke, B V L. Potter et S R Nahorski, William W Y Lo et John Hughes, Neuro- science Letters 81 ( 1987) 331-334 l. 2) Etude de l'inhibition de la déphosphorylation du 1,4,5-IP 3 EA M Cooke, S R Nahorski et B L V Potter, FEBS- Letters 242 ( 1989) 373-377 l. 3) Inhibition de l'activation des leucocytes neutrophiles stimulés par f MCP (PMNL) lvoir H M Korchak, L E Rutherford et G. Weissmann, I B C 259 ( 1984) 4070-4075 l. Font aussi partie de la présente invention les prépara- tions pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs composés de formule générale (I) ainsi que des adjuvants et véhicules inertes, non toxiques, appropriés du point de vue pharmaceutique, ou qui consistent en un ou plusieurs principes actifs de formule (I), ainsi que les procédés pour obtenir ces préparations. Dans ces préparations, les principes actifs de formule (I) doivent être présents en une concentration de 0,1 à 99,5 % en poids, de préférence de 0,5 à 95 % en poids de l'ensemble du mé- lange. En plus des principes actifs de formule (I), les prépa- rations pharmaceutiques peuvent contenir d'autres principes actifs pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques évoquées ci-dessus peuvent être obtenues de manière habituelle par des procédés connus, et elles peuvent contenir un ou des adjuvants ou véhicules. En général il est apparu avantageux d'administrer le ou les principes actifs de formule (I) en des quantités totales d'en- viron 0,01 à environ 100 mg/kg, de préférence en des quantités totales d'environ 1 à 50 mg/kg de poids corporel par 24 h, éven- tuellement sous forme de plusieurs administrations séparées, pour obtenir le résultat souhaité. Cependant, il peut éventuellement être avantageux de s'écarter des quantités citées en fonction du type du patient et de son poids corporel, du comportement individuel vis-à-vis du médica- ment, du type et de la gravité de la maladie, du type de la prépa- * ration et du type d'application, ainsi que du moment auquel a lieu l'administration ou des intervalles séparant les administrations. Directive générale pour le procédé de phosphorylation et de Libé- ration I Procédé A: procédé au phosphoramidite Préparation d'une diaryl ou dialkyloxy(diisopropylamino)phosphine en tant qu'agent de phosphorylation (ZO)2 P NCH(CH 3)232 Z = diaryle ou dialkyle A 30 ml d'éther sec fraîchement distillé on ajoute sous argon 4,4 ml de trichlorure de phosphore A la solution refroidie à -10 C on ajoute goutte à goutte 14 ml de diisopropylamine dans ml d'éther sec On agite le mélange pendant 1 h à -100 C Puis on chauffe à 20 C et on filtre Au bout de 3 h on évapore le filtrat à siccité et on le distille On obtient 6,3 g de dichloro(diisopro- pylamino)phosphine On dissout ce produit intermédiaire solide dans ml d'acétonitrile sec sous argon On refroidit à -10 C et on ajoute 13,7 ml de diisopropyléthylamine A une solution qu'on laisse sous argon à -10 C on ajoute goutte à goutte 6,6 ml de l'alcool distillé correspondant, dissous dans 40 ml d'acétonitrile. On agite la solution pendant 1 h 1/2 La température monte à 20 C. Au bout de 12 h on reprend le mélange dans 150 ml de dichloro- méthane après évaporation à siccité On extrait par lavage la phase organique d'abord avec une solution de bicarbonate de sodium dans l'eau puis avec de l'eau Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation à siccité on obtient une huile jaune On obtient ainsi 4,4 mmole de subtance brute qui consiste en grande partie en le composé du titre. 1 Phosphorylation a) On sèche pendant 1/2 h sous un vide de 6, 66 Pa ( 0,05 mm Hg) un mélange A de x mg d'alcool à phosphoryler et de deux équivalents (par groupe hydroxyle à phosphoryler) de diaryl ou dialkyloxy(diisopropylamino)phosphine. b) Au mélange A on ajoute sous argon deux équivalents (par rapport au réactif de phosphinylation) de tétrazole qui a été sublimé au préalable et dissous dans un minimum d'acétonitrile anhydre. c) On agite la solution sous argon pendant 1 h à la tem- pérature ambiante. 2 Oxydation (phosphore III Phosphore V) On dilue ensuite le mélange par addition de dichloro- méthane Puis on ajoute deux équivalents (par rapport au réactif de phosphinylation) d'hydroperoxyde de tert-butyvle (t-Bu OOH). On aaite la solution pendant 3 h à la température ambiente sous argon. 3 Séparation des produits phosphorylés On ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium pour neutraliser la réaction Après extraction au dichlorométhane et évaporation à siccité de la phase organique on opère la séparation sur une plaque ou une colonne de gel de silice ou en phase inverse de RP 8 ou RP 18. II Procédé B: Procédé au pyrophosphate O O Il I 1 (ZO)2 P O O P(OZ) Préparation du réactif de phosphory Lation A 227 mg ( 1,1 mmo L) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dissous dans 1 ml d'éther anhydre, on ajoute 556 mg ( 2 mmol) de diaryl ou dialkylphosphate, dissous dans un méLange de 2 ml d'acé- tonitrile et 2 m L d'éther anhydre On ajoute l'acétonitrile jusqu'à dissolution totale du méLange On agite la solution Au bout de min il se forme un précipité blanc Après filtration du préci- pité et lavage au dichlorométhane on évapore le filtrat à siccité et on le recrista L Lise dans l'hexane (une nuit à la température am- biante) Il se forme 250 mg de pyrophosphate de tétrabenzyle solide F = 61-620 C. Procédé général de phosphorylation On dissout x mg d'alcool dans un minimum de tétrahydro- furanne anhydre On refroidit la solution à O C, on ajoute 1,1 équivalent de n-butyllithium (n-Bu Li) par groupe hydroxyle libre et on agite pendant 5 min Puis on ajoute à -40 C 1,3 équiva- lent de pyrophosphate de tétrabenzyle par groupe hydroxyle à phos- phoryler On agite la solution pendant 1 h sous argon Puis on filtre le méLange sur diatomite et on éLue à l'acétate d'éthyle avant de l'évaporer à siccité On isole les substances phosphory- Lées par séparation sur des plaques de gel de silice ou sur une colonne de Florisil ou de RP-8. Directive générale pour la libération des dérivés du phos- phate de 6-désoxycyclitol 1 Libération simultanée des groupes benzylesters des phosphates, benzyléthers et cyc Lohexylidèneacéta Ls des cyc Lito Ls. x mg du dérivé X de (dibenzy L)phosphate de 6-désoxymyo- inositol, dissous dans un minimum d'éthanol et 1 ml d'eau distil- lée, sont hydrogénés pendant 1 h sous une pression de 34, 5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence d'une quantité équivalente de palladium ( 10 %) surcharbon Après filtration du catalyseur sur papier Whatman et éLution à l'eau distillée le solvant organique est évaporé Puis une partie de l'eau est retirée Ensuite deux équivalents de tris(hydroxyméthyl)aminométhane (TRIS) par phosphate à neutraliser sont ajoutés Puis Le méLange est lyophi- Lisé. 2 Libération des composés protecteurs benzylesters sur Les phos- phates et benzy Léthers sur les cyclitols sans hydrolyse du cyc Lo- hexylidène x mg du dérivé de (dibenzyl)phosphate de 6-désoxymyo- inositol, dissous dans un minimum d'éthanol anhydre, sont hydro- génés pendant 1 h sous une pression de 13,8 x 10 Pa ( 2 psi) en présence d'une quantité équivalente de palladium ( 10 %) sur charbon. Le catalyseur est éliminé par filtration sur papier Whatman et élution à L'eau Deux équivalents de TRIS par phosphate sont ajoutés et la solution aqueuse est évaporée Le méLange est ensuite lyophilisé Les phosphates analogues sont obtenus sous forme de sels de TRIS Leur pureté est contrôlée sur une plaque de cellulose (phase mobile: isopropanol/ammoniaque/H 20: 5/1/4) Dans ces conditions le sel de TRIS est remplacé par l'ammoniaque et les phosphates sont mis en évidence sous forme de sels d'ammonium. Produits de départ Exemple 1 3,4-0-cyclohexylidène-p-D-méthylgalactopyranoside OH o OCH 3 OH 10 g ( 51 mmol) de P-D-méthylgalactopyranoside sont dissous dans 40 ml de diméthylformamide Deux équivalents de diméthoxycyclohexane ( 13 ml) et 0,7 ml d'acide sulfurique sont ajoutés et la solution est agitée pendant 12 h Apres neutralisa- tion au bicarbonate de sodium puis filtration sur diatomite (éLution par l'acétate d'éthyle) on obtient avec un rendement de % le composé du titre qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. F = 120-121 C. EalD = + 820 ( 0,98, CH 30 H) Exemple 2 6-bromo-3,4-O-cyclohexylidène-6-désoxy-p-D-méthylgalacto- pyranoside Br 00 CH 3 OH A une solution de 13,7 g ( 50 mmol) du composé de l'exem- ple 1 sont ajoutés dans 130 ml de pyridine anhydre à 400 C 18 g ( 70 mmol) de triphénylphosphine et 18 g ( 55 mmol) de tétrabromo- méthane Puis la solution est chauffée à 600 C pendant 6 h Ensuite ml de méthanol sont ajoutés à la solution qui avait été refroi- die au préalable à la température ambiante La pyridine est éliminée par codistillation avec le toluène ( 3 x 50 ml) Le résidu est repris dans L'acétate d'éthyle et évaporé plusieurs fois en présence d'éther Le composé du titre est iso Lé par chromatographie éc Lair sur gel de si Lice: on iso Le 13,5 g de produit qui cristal- lisent dans un méLange acétate d'éthyle/hexane Le rendement est de 80 %. F = 122-1230 C. lc 3 D = + 21 ( 1,01, CH 30 H) Exemple 3 2-0-benzyl -6 bromo-3,4-O-cyclohexylidène-6-désoxy-p-D- méthylgalactopyranoside Br A OOCH 3 OCH 2 C 6 H 5 A 13,5 g ( 40 mmol) du composé de l'exemple 2, dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés 10 mg ( 166 mmol) d'hydroxyde de potassium (KOH) pulvérulent et 1 g de chlorure de benzyltriéthylammonium (TEBAC) Au bout de 10 min on ajoute 10 ml de bromure de benzyle et on agite énergiquement pendant 12 h Puis ml de méthano L sont ajoutés au méLange qui est agité encore pendant 1 h Les sels formés sont éLiminés par filtration sur dia- tomite et le filtrat est évaporé à siccité 13,7 g de composé du titre sont isolés par chromatographie éclair sur gel de silice et cristallisés dans l'hexane (rendement 90 %) F = 94-95 C. EllD = + 46 ( 1, CHCL 3) D 3 Exemple 4 2-0-benzyl-3,4-0-cyclohexylidène-6-désoxy-p-L-arabino- hex-5-eno-méthylpyranoside o o OCH 3 OCH 2 C 6 H 5 I: A une solution de 10 g ( 23,4 mmol) du composé de l'exemple 3 dans 20 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés sous argon en trois fractions 1,12 g ( 46,8 mmol) d'hydrure de sodium La solution est agitée pendant 3 h et chauffée à 1000 C. Puis le mélange est mis à refroidir et 10 ml de méthano L sont ajoutés L'agitation est prolongée pendant 1 h puis a lieu une extraction au dichlorométhane La phase organique est évaporée à siccité Le composé du titre est iso Lé par chromatographie éclair sur gel de silice (acétate d'éthyle/hexane: 1/9) 7,5 g de composé sont ainsi iso Lés et cristallisés dans le n-pentane (rendement 90 %). F = 61 C lEalD = 55 ( 1, CHCL 3) II: 4,6 g ( 10,8 mmol) du composé de l'exemple 3 sont dissous sous argon dans 5 ml de diméthylformamide anhydre 3,3 g ( 21,6 mmol) de fluorure de césium (Cs F), qui avaient été séchés au préalable à l'aide d'une pompe à palettes, sont ajoutés avec 492 mg ( 2,16 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium (TEBAC) La solu- tion est agitée pendant 4 h à 1200 C Puis le mélange est refroidi à la température ambiante et extrait au dichlorométhane La phase organique est évaporée à siccité, puis 3,2 g de composé du titre sont isolés par cristallisation dans le n-pentane (rendement 85 %). F = 61-620 C lclD = -55 ( 1, CHCL 3) D 3 Exemples 5 et 6 2-D-( 2,3/4,5)-4-O-benzyl-2,3-0-cyc lohexylidène-1 -one-2,- * 3,4,5-cyclohexanetétrol O C O OCH 2 C 6 H 5 2-D-( 2,3,5/4)-4-O-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-1-one-2,- 3,4,5-cyclohexanetétrol O OH OI- (exemple 6) OCH 2 C 6 I{ 5 A 500 mg du composé de l'exemple 4 ( 1,44 mmol), dissous dans 18 ml d'un méLange acétone/eau ( 2/1) sont ajoutés 1,7 équi- valent ( 2,45 mmol, 665 mg) de chlorure mercurique (Hg CL 2) La solu- tion est agitée pendant 20 min puis additionnée de 4 eq/Hg C 12 de thiourée ( 745 mg) L'agitation est maintenue pendant 2 h Après filtration sur diatomite, lavage du précipité à l'acétone et évapo- ration du solvant organique, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est évaporée à siccité et 400 mg d'un mélange des deux cétones 5 et 6 est recuperé Le rendement total de la réaction est de 95 % Par séparation par chromatographie éclair sur gel de silice (élution: Ac O Et/hexane:218) il est possible d'isoler Les deux 6-désoxy-inososes 5 et 6 Le rende- ment total après la séparation est supérieur à 85 % Le rapport des isomères 5 et 6 est de 1/1 L'isomère 5, qui est élué en premier, est sous forme sirupeuse lclD = + 100 (c = 10,3, CHCL) L'isomère D 3 6 est cristallisé dans le n-pentane. F = 79-80 C. Cl = -6 ( 1, CHCL 3) D 3 Exemples 7 et 8 4-O-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-6-désoxy-D-myoinositol OH O OH OCH 2 C 6 H 5 3-O-benzy L-1,2-O-cyc Lohexylidène-5-désoxy-D-chiro-ino- sitol OH 0 H (exemple 8) OCH 2 C 6 H 5 1 g ( 3 mmol) du composé de l'exemple 6 est dissous dans ml de tétrahydrofuranne anhydre 142 mg de borohydrure de lithium (Li BH 4) sont ajoutés à la solution qui est agitée pendant 1 h à -780 C sous argon Puis 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés et la température de la réaction est portée à 20 C On agite pendant 12 h à 200 C Après évaporation à siccité le résidu est dilué plusieurs fois dans 30 ml d'isopro- panol puis évaporé à siccité Le mélange est ensuite repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur diatomite Le filtrat est concen- tré et le composé du titre de l'exemple 7 est isolé par cristalli- sation dans un mélange acétate d'éthyle/n-pentane Il apparaît 868 mg ( 2,6 mmol) avec un rendement supérieur à 85 %. F = 124-125 C EllD = 5 ( 0,9, CH C 13) D 3 Le composé de l'exemple 8 est obtenu par isolement à partir de la liqueur mère avec un rendement de 10 %. EClD = + 200 (C 1,1, CH C 13) D 3 Exemp Le 9 ,6-O-cyc Lohexylidène-3-désoxy-L-chiroinositol O OH OH 350 mg ( 1,05 mmol) de 1-0-benzy L-5,6-0-cyclohexylidène- 3-désoxy-L-chiro-inositol dans 20 ml d'acétate d'éthyle sont hydro- génés pendant 1 h sous une pression de 20,7 x 103 Pa ( 3 psi) en présence de 350 mg de palladium ( 10 %) sur charbon Le catalyseur est éLiminé par filtration sur papier Whatman et éLution à l'étha- nol Le filtrat est évaporé à siccité et le composé du titre est crista L Lisé dans le chloroforme 250 mg ( 1,02 mmo L) de composé sont isolés avec un rendement de 97 %. F = 136-137 C lElD = -38 o (c = 0,8, CH 30 H) Exemple 10 2,3-O 0-cyclohexylidène-6-désoxy-D-myoinositol OH O OH OH OH mg ( 0,33 mmol) de 4-O-benzyl-2,3-O-cyclohexylidène- 6-désoxy-myoinositol (exemple 7) dans une solution de 10 ml d'acé- tate d'éthyle sont hydrogénés pendant 2 h sous une pression de 34,5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence de 55 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon ( 20 %) et de 10 mg de carbonate de calcium Le cataly- seur est éliminé par filtration sur papier Whatman (élution à l'étano L), et le filtrat est évaporé à siccité 77 mg ( 0,31 mmol) de composé du titre sont recristallisés dans le chloroforme (ren- dement 95 %). F = 134-135 C ElD = + 420 ( 1,3, CH 30 H) D 3 Exemple 11 1 4 5-tri(dibutyl)phosphate de 2 3-0-cyclohexylidéne- 6-desoxv-D-mvoinositoi OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 o OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 Le composé de l'exemple 10 est phosphory Lé avec 6 équi- valents de dibutyl(diisopropylamino)phosphine par le procédé au phosphoramidite EAl Après chromatographie éclair on obtient le composé du titre avec un rendement de 55 %. EClD = + 3,8 (c = 3, CH C 13) Exemples de préparation Exemple I 3,4,5-tri(dibutyl)phosphate de 6-désoxy-D-myoinositol O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 HO OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 O OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 mg de 1 4 5-tri(dibutyl)phosphate de 2 3-0-cyclo- hexylidéne-6-desoxy-D-myoionositol sont agités avec 2 ml d'acide chlorhydrique 2 N dans le méthanol pendant 2 h à la température ambiante La solution est totalement concentrée sous vide, Apres chromatographieéclair sur gel de silice (solvant acétate d'éthyle) le composé du titre est obtenu avec un rendement de 144 mg ( 80 % de la théorie). L'lD = 17 (c= 1 1 CHC 13) Exemp Le II 1,4,5-tri(dibutyl)phosphate de 2,3-di-0-myristoy L-6- désoxy-D-myoinositol O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H 3 C(CH 2)12 C O O OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H 3 C(CH 2)12 CO O OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 74 mg ( 0,1 mmol) du composé de l'exemple I sont dissous dans 10 ml de dichlorométhane puis 54 mg ( 0,26 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide, 59 mg ( 0,26 mmol) d'acide myristique et mg de diméthylaminopyridine sont ajoutés à la température am- biante La solution est chauffée pendant 4 h, filtrée sur diatomite (CH 2 C 12) et concentrée à siccité sous vide Après chromatographie éclair sur gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/heptane 1: 1) on obtient le composé du titre avec un rendement de 80 %. F = 37-38 C lE Dx = + 7,80 (c = 1,8, CH C 13) D 3 Exemple III 1,4,5-tri(dibutyl)phosphate de 2,3-di-0-palmitoyl-6- désoxy-D-myoinositol O-P(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 H 3 C(CH 2)14 CO O OP(O)(O(CH 2 I)3 CH 3)2 H 3 C(CH 2)14 C O O OP(O)(O(CH 2)3 CH 3)2 Le composé du titre est obtenu en suivant les indications de l'exemple II. CalD = + 7,8 (c = 1,8, CH C 13) F = 37-39 C. F = 37-390 C. REVENDICATIONS 1 Dérivés substitués du désoxy-myoinositol caractérisés en ce qu'i Ls répondent à la formule générale (I): O-P(O)(OR 5)2 R 40 O-P(O)( O R 1)2 (I), R 30 O-P(O)(OR 2)2 dans laquelle R 1, R 2 et R 5 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 3 à 14 atomes de carbone, R 3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe protecteur des groupes hydroxy Les ou le reste de formu Le -CO-(CH 2) -CH 3 dans Laquelle n représente Le nombre 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, ainsi que leurs sels. 2 Dérivés selon La revendication 1, caractérisés en ce que R 1 2 5 R 1, R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 4 à 8 atomes de car- bone, R 3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou le reste de for- mule -C 0-(CH 2)n-CH 3 dans laque Lle N représente le nombre 12, 13, 14, 15 ou 16, ainsi que leurs sels. 3 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1, R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 4 atomes de carbone, R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou le reste de formule -CO-(CH 2)n-CH 3 dans Laquelle n représente le nombre 12, 13, 14 ou 15, ainsi que leurs sels. 4 Dérivés selon larevendication 1, caractérisés en ce que R 1, R et R représentent le groupe n-butyle et R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe hydroxyle ou le reste de formule -CO-(CH 2)n-CH 3 dans laquelle n représente le nombre 12 ou 14, ainsi que leurs sels. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont destinés au traitement des maladies. 6 Procédé de préparation des dérivés substitués du désoxy- myoinositol de formule O-P(O)(OR 5)2 R 40 O-P(O)( O R 1)2 ( 1), R 30 O-P(O)(OR 2)2 dans laquelle R 1 2 5 R, R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 3 à 14 atomes de car- bone, R 3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe protecteur des groupes hydroxyles ou le reste de formule -CO-(CH 2) -CH 3 dans lequel n représente le nombre 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on hydrogène catalytiquement des composés de formule générale (II): 27 2694936 O-P(O)(O Rs)2 O-P(O)(OR 1)2 (I), O-P(O)(OR 2)2 dans Laque L Le 1 2 5 R, R et R ont la signification indiquée ci-dessus, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base avec libération des fonctions hydroxyles, puis, lorsque R 3 et/ou R 4 ne représentent pas un atome d'hydrogène, on acyle avec des composés de formule générale (III) o O il X-C-(CH 2)n-CH 3 (III), dans Laquel Le N a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe hydroxyle ou un aroup partant typique tel que tosyvlate. mésylate, chlore, brome ou iode, de préférence chlore ou iode, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base et/ou d'un produit auxiliaire. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un dérivé substitué du désoxy-myoinositol selon la revendication 1. S Utilisation des dérivés substitués du myoinositol selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments. 3 Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale O-P(O)(OR 5)2 o O-P(O)(OR 1)2 (II), O-P(O)(OR 2) dans Laque L Le Ri, R et R 5 sont identiques ou différents et représentent un groupe a Lky Le Linéaire ou ramifié de 3 à 14 atomes de car- bone.