Brevet FR2691361A1 — publié le 19931126

- La présente invention a pour objet un système matriciel autoadhésif pour la libération prolongée du piribédil qui assure la diffusion continue et progressive du principe actif par voie transcutanée. Le piribédil, composé de formule (I) N > (I) est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs à la dopamine et les voies dopaminergiques cérébrales et périphériques. Le piribédil était jusqu'alors administré par voie orale ou injectable. L'administration de ce principe actif par voie transcutanée présente l'avantage au plan pharmacocinétique d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés et constants, au plan métabolique d'éviter la métabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique et enfin au plan clinique de diminuer les doses administrées en améliorant l'efficacité, l'acceptabilité clinique et l'observance par une seule application non traumatisante. Les possibilités d'administration d'un médicament à travers la peau dépendent de différents facteurs En particulier, le composé ne doit pas altérer la peau d'une manière quelconque à la suite d'un contact prolongé et provoquer irritations, allergies ou sensibilisations, et doit pouvoir traverser une surface de peau assez petite à un débit de diffusion suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques. Or, le piribédil satisfait à toutes ces exigences. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet un système matriciel autoadhésif qui permet la libération prolongée du piribédil et son passage par voie transcutanée à travers une surface de peau déterminée, pendant une période prolongée et à un débit suffisant pour provoquer la stimulation des récepteurs dopaminergiques. 2 -2691361 Ainsi le système transdermique de piribédil permet d'améliorer les symptômes du déficit intellectuel pathologique du sujet âgé Il est également utile dans le traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs, dans le traitement de la maladie de Parkinson en monothérapie ou en association à la dopathérapie, dans les sensations d'étourdissement du sujet âgé, dans les accidents ischémiques rétiniens et cochléovestibulaires, dans les accidents vasculaires cérébraux ainsi que dans les manifestations aiguës de l'artérite des membres inférieurs. Depuis quelques années, de nombreux brevets décrivent des systèmes pour l'administration de médicaments par voie transdermique à la circulation générale. En particulier, il existe des sytèmes autoadhésifs dans lesquels le principe actif est directement dissous dans l'adhésif. D'autre part, il existe des systèmes matriciels dans lesquels le principe actif est à la fois dissous et dispersé à l'état particulaire; la préparation est alors rendue adhésive par l'enduction d'un adhésif en surface ou par un anneau situé autour de la matrice. Un système matriciel autoadhésif pour la libération prolongée du piribédil par voie transcutanée a déjà été décrit dans la demande FR 2664815 Le système matriciel autoadhésif décrit dans la présente invention, outre le fait qu'il soit nouveau, présente l'avantage de permettre une meilleure libération du piribédil et donc d'atteindre des taux plasmatiques en principe actif nettement plus élevés que ceux obtenus avec le système décrit dans la demande FR 2664815 D'autre part, les copolymères utilisés dans ce nouveau système ont un prix de revient environ dix foix moins élevé ce qui représente un avantage industriel tout à fait notable. Ce système matriciel dont la matrice est composée pour sa partie non adhésive d'éthylène/acétate de vinyle est de conception nouvelle. La libération du piribédil se fait de façon continue et constante pendant toute la durée d'application du système sur la peau. Le dispositif transdermique est constitué d'un film support occlusif ou non, enduit d'une matrice polymère autoadhésive recouverte d'un film protecteur pelable. La matrice proprement dite est constituée d'un réseau polymère d'éthylène/acétate de vinyle mélangée à un adhésif Cette matrice est donc autoadhésive ce qui permet au système de se maintenir en place pendant une période allant de 1 à 7 jours. Le squelette de la matrice polymère est constitué d'un copolymère d'éthylène/acétate de vinyle de qualité médicale de formule générale -f CH 2 -CH 2 jf CH 2-CH - L JXL OOC -CH 3 J dans laquelle x: 60 à 95 % en poids et y: 40 à 5 % en poids. La matrice peut être composée d'un ou plusieurs types de copolymères d'éthylène/acétate de vinyle La variation de la composition ayant pour buts principaux de modifier la souplesse et les propriétés "adhérence instantanée" de la matrice polymère. Le pouvoir autoadhésif de la matrice est conféré par l'incorporation d'un adhésif de type acrylique en solution dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'heptane, l'acétate d'éthyle, le 1, 3-dioxolane, les solvants de remplacement des solvants chlorés comme le 1,1-dichloro1- fluoroéthane, à une concentration déterminée et à chaud si nécessaire Les propriétés adhésives de l'ensemble sont révélées par évaporation du solvant. L'adhésif de type acrylique peut être remplacé par un adhésif de type polybutilène, métacrylate, silicone ou par une émulsion acrylique dans un solvant organique approprié. Des promoteurs d'absorption peuvent être ajoutés à la matrice Ces promoteurs d'absorption peuvent être des acides gras et leurs dérivés, des 3 - 4 2691361 glycérides polyglycosilés saturés ou insaturés, des oléates, du diéthylène glycol monoéthylether et plus spécifiquement du diméthylisosorbide, du propylène glycol, des terpènes Un ou plusieurs de ces composés peuvent être incorporés dans la matrice Le taux d'incorporation de ces promoteurs d'absorption cutanée dans la forme transdermique peut varier selon l'efficacité du (des) promoteur(s) employé(s). Les quantités de piribédil dans la matrice varient en fonction des doses nécessaires pour un type de patient particulier et sont comprises entre 10 et 500 mg La surface des dispositifs peut varier de 5 à 80 cm 2. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Exemple 1 g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 200 ml de dichlorométhane. Séparément on pèse 5 g de piribédil (sous forme micronisée) auxquels sont ajoutés 20 g d'acide oléique Le mélange est effectué à l'aide d'ultra- sons Cette solution est mélangée au copolymère dissous. g d'adhésif acrylique sont alors ajoutés au mélange précédent Le mélange est ensuite enduit sur un film support occlusif en polyéthylène/aluminium au moyen d'un étaleur permettant de régler l'épaisseur. La structuration de l'ensemble s'effectue par évaporation de solvant à 800 C. Un film protecteur pelable en polyester est appliqué sur le système adhésif réticulé. La matrice autoadhésive est alors découpée de façon à obtenir des dispositifs de surface variant de 20 cm 2 comprenant une quantité de principe actif égale à 5 % de la masse totale du dispositif transdermique. Exemple 2 0 52,5 g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 270 ml de dichlorométhane. 2691361 Séparément on pèse 7,5 g de piribédil (sous forme micronisée) auxquels sont ajoutés 20 g d'acide oléique D'après le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ajoutés ensuite 20 g d'adhésif acrylique. Les dispositifs sont obtenus de la même façon que dans l'exemple 1 La quantité de principe actif est égale à 7,5 % de la masse totale du dispositif transdermique. Exemple 2 bis: 52,5 g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 500 ml d'acétate d'éthyle. Séparément, on pèse 7,5 g de piribédil (sous forme micronisée) auxquels sont ajoutés 20 g d'acide oléique D'après le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ajoutés ensuite 20 g d'adhésif acrylique. Les dispositifs sont obtenus de la même façon que dans l'exemple 1 mais, dans ce cas, le solvant est évaporé à 501 C La quantité de principe actif est égale à 7,5 % de la masse totale du dispositif transdermique. Exemple 3: 57,5 g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 500 ml d'acétate d'éthyle. Séparément, on pèse 7,5 g de piribédil (sous forme micronisée) auxquels sont ajoutés 15 g d'acide oléique et 5 g de propyléne glycol D'après le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ajoutés ensuite 15 g d'adhésif acrylique. Les dispositifs sont obtenus de la même façon que dans l'exemple 1 mais, dans ce cas, le solvant est évaporé à 500 C La quantité de principe actif est égale à 7,5 % de la masse totale d'un dispositif transdermique. Exemple 4: g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 300 ml d'acétate d'éthyle. Séparément, on pèse 5 g de piribédil (sous forme micronisée) auxquels sont ajoutés 20 g d'acide oléique Sont ajoutés ensuite 15 g d'adhésif acrylique. Les dispositifs sont obtenus de la même façon que dans l'exemple 1 mais, dans ce cas, le solvant est évaporé à 50 C La quantité de principe actif est égale à 5 % de la masse totale du dispositif transdermique. Exemple 5: 52,5 g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 400 ml de 1,1-dichloro-1-fluoroéthane. Selon le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ensuite ajoutés 7,5 g de piribédil puis 20 g d'acide oléique et enfin 6 g d'adhésif acrylique. Les dispositifs sont obtenus de la même façon que dans l'exemple 1 mais dans ce cas, le solvant est évaporé à 30 C La quantité de principe actif dans le dispositif transdermique est égale à 7,5 % de sa masse totale Exemple 6: g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 180 ml de dichlorométhane Selon le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ensuite ajoutés 5 g de piribédil puis 20 g d'acide oléique et enfin 40 g d'élastomère silicone de qualité médicale (X 7 4301/Dow Corning à 60 % dans le dichlorométhane). La structuration du mélange enduit sur le film polyéthylène/ aluminium/polyester est effectuée à la chaleur sous un rayonnement infra- rouge. La quantité de principe actif dans le dispositif transdermique est égale à 5 % de la masse totale du dispositif. Exemple 7: g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 180 ml de dichlorométhane Selon le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ensuite ajoutés 5 g de piribédil puis 20 g d'acide oléique et enfin 40 g d'adhésif de type polyisobutène (Oppanol/BASF dans le dichlorométhane). La réticulation est réalisée par passage à l'étude à 800 C pendant environ un quart d'heure. La quantité de principe actif dans le dispositif transdermique est égale à 5 % de sa masse totale. 6 - Exemple 8: g de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ( 40 % d'acétate) sont dissous dans environ 200 ml de dichlorométhane Selon le protocole décrit dans l'exemple 1 sont ensuite ajoutés 5 g de piribédil puis 20 g d'acide oléique et enfin 40 g d'adhésif de type methacrylate (Eudragit 2780 D-L/RHOM-PHARMA dans du dichlorométhane). La réticulation est réalisée par passage à l'étuve à 800 C pendant environ un quart d'heure. La quantité de principe actif dans le dispositif transdermique est égale à 5 % de sa masse totale. Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Exemple 9: Etude de la libération du piribédil par voie transdermique à travers de la peau de rat L'étude de la libération du piribédil par voie transcutanée a été réalisée en cellule de Franz sur peau de rat Hairless La phase réceptrice est un tampon citrate (p H = 4,5). Les résultats comparant le système décrit dans l'exemple 2 bis et celui décrit dans l'exemple 4 du brevet FR 2664815 ont été rassemblés dans le schéma 1 (annexe) L'allure des deux courbes de ce schéma montre que le système de la présente invention permet d'augmenter considérablement la quantité de piribédil libérée dès la première demi- heure d'application du système. 7 - 8 2691361 REVENDICATIONS 1 Système matriciel autoadhésif pour la libération prolongée du piribédil par voie transcutanée caractérisé en ce qu'il comprend un film support occlusif ou non enduit d'une matrice autoadhésive dont le squelette polymère est constitué d'un polymère éthylène/acétate de vinyle de qualité médicale recouverte d'un film protecteur pelable. 2 Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matrice autoadhésive contient un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 3 Système matriciel autoadhésif selon la revendication 1 caractérisé en ce que les promoteurs d'absorption contenu dans la matrice autoadhésive sont des acides gras et leurs dérivés, ou des glycérides polyglycosilés saturés ou insaturés. 4 Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'un au moins des promoteurs d'absorption est de l'acide oléique. Système matriciel autoadhésif de piribédil selon l'une quelconques des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la matrice est rendue autoadhésive par l'incorporation d'un adhésif en solution dans un solvant organique. 6 Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'adhésif est de type acrylique. 7 Système matriciel autoadhésif de piribédil selon la revendication 1 permettant la libération prolongée du piribédil pendant une période comprise entre 1 et 7 jours. 8 Système transdermique de piribédil selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utile dans le traitement des symptômes du déficit intellectuel pathologique du sujet âgé, dans le traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs, dans le traitement de la maladie de Parkinson en monothérapie ou en association avec d'autres thérapeutiques à effet synergique, dans les sensations d'étourdissement du sujet âgé, dans les accidents ischémiques rétiniens et cochléovestibulaires, dans les accidents vasculaires cérébraux ainsi que dans les manifestations aiguës de l'artérite des membres inférieurs.