Brevet FR2692146A1 — publié le 19931217

La présente invention concerne une présentation galénique d'omeprazole sous forme de microgranules gastro-protégés ayant une stabilité dans le temps compatible avec les exigences pharmaceutiques ainsi que le procédé de fabrication desdites microgranules. L'omeprazole, substance anti-ulcéreuse diminuant la sécrétion acide gastro intestinale, est bien connue et a été notamment décrite dans le brevet suédois n 78 04231 déposé le 14 avril 1978 (Aktiebolaget Hassle Fack). Il est aussi bien connu que l'omeprazole possède une solubilité très faible, dans l'eau mais il est très soluble dans les solutions alcalines et il se dégrade très vite en milieu acide La demi-vie de dégradation est de dix minutes dans des solutions aqueuses de p H inférieur à 4, de dix-huit heures pour un p H égal à 6,5 et d'environ 300 jours pour un p H de 11. Si on utilise l'omeprazole par voie orale, il est par conséquent indispensable de gastro-protéger la forme galénique de la matière active (gélules, comprimés ou poudre) de façon à éviter tout contact de celle- ci en milieu acide au niveau gastrique tout en réalisant une dissolution rapide en milieu intestinal, niveau auquel l'omeprazole doit être absorbé, c'est-à-dire, dès que le p H ambiant devient supérieur à 6,8. Ainsi, il est décrit dans le Journal de Gastroenterologie Scandinave ( 1985; 20 (suppl 108): 113-120, Pilbran A, Cederberg C) les caractéristiques de dissolution in vitro d'une formulation orale d'omeprazole ainsi que les résultats de biodisponibilité réalisés sur l'humain à l'aide de ces formulations orales, constitués de granules protégées entériquement. Toutefois, il a été constaté que les granules entériques classiques ne présentaient pas une stabilité dans le temps suffisante pour être utilisés dans une forme pharmaceutique satisfaisante (gélules ou comprimés de microgranules), celle-ci présentant rapidement une dégradation du principe actif lorsqu'elle était stockée dans des conditions d'utilisation habituelles (température ambiante de 25 C, degré d'humidité compris entre et 75 %), avec l'apparition de produits de dégradation nocifs telle que décrit par exemple dans Acta Chemica Scandinavia 43 ( 1989) 536-548 (Arne BRANDSTROM et Ai.). Pour pallier ces inconvénients, il a notamment été proposé (European patent application n 247 983 du 16 avril 1987, H SSLE A-G), de mélanger dans une masse de dérivés cellulosiques d'enrobage et de désintégrants une quantité adéquate d'omeprazole et d'un sel alcalin de sodium, potassium, magnésium, calcium ou les sels d'amonium alcalins de façon à obtenir par extrusion un noyau dont la composition est tamponnée et possède un p H alcalin compris entre 7 et 12. Les microgranules ainsi réalisés sont alors gastro-protégés classiquement et répondent aux normes de dissolution et de gastro- résistance définies pour une utilisation optimale du produit par voie orale, c'est-à-dire une dissolution supérieure à 75 % après minutes dans un milieu aqueux de p H égal à 6,8 et une gastro-résistance supérieure à % après 2 heures dans un mnilieu de p H égal à 1,2. Néanmoins, ce type de réalisation présente plusieurs inconvénients importants, tant du point de vue technique qu'économique Tout d'abord, cela oblige à préparer des associations de produits et des mélanges, avec des risques de toxicité globale et d'instabilité au cours du procédé de fabrication En outre, il faut utiliser un type d'appareils coûteux et peu versatile ajoutant au coût élevé de la matière active omeprazole ce qui rend le produit fini trop coûteux pour une utilisation massive au niveau mondial, le coût de traitement journalier lié à l'utilisation d'un tel produit étant beaucoup plus important que celui obtenu en utilisant un traitement du type sel de bismuth et métronidazole ou macrolide agissant comme anti-acide et agents destructeurs de l'Helicobacter pylori (agent responsable de la majorité des ulcérations gastro-intestinales). L'objet de l'invention remédie à ces inconvénients Il concerne une nouvelle formulation stable de microgranules gastro-protégés d'omeprazole et le procédé permettant de les obtenir, dans des conditions économiques avantageuses. Selon l'invention, l'omeprazole est utilisé sous forme de poudre diluée dans une quantité sensiblement égale de mannitol de façon à protéger l'omeprazole du contact des solvants et des traces d'eau présentes dans les solutions liantes utilisées pour appliquer le mélange d'omeprazole et de mannitol sur des grains neutres constitués de mélange de sucre et d'amidon. En outre, selon l'invention on réalise une protection complémentaire de l'omeprazole appliqué sur les grains neutres par une seconde couche protectrice constituée de mannitol et de solution liante afin d'isoler définitivement le noyau sur lequel est appliqué l'omeprazole et le mannitol Cette protection complémentaire isole l'omeprazole de la couche externe d'enrobage destinée à assurer la gastroprotection des noyaux actifs. Pour satisfaire aux critères de dissolution in vitro des microgranules d'omeprazole selon lesquels au moins 75 % de l'omeprazole doit être dissous au bout de 30 minutes lorsque l'on place les microgranules dans un milieu aqueux de p H égal à 6,8 et selon une température de 37 C, on ajoute dans le mélange initial d'omeprazole et de mannitol environ 10 % de carboxy-méthyl-amidon (EXPLOTABR de la Société MENDELL) afin d'obtenir une désagrégation complète des granules à p H égal à 6,8, ainsi qu'environ 5 % d'un composé tensio-actif tel que lauryl sulfate de sodium qui améliore la solubilisation de l'omeprazole dans le milieu intestinal. De plus, on utilise comme solutions liantes pour appliquer la dilution sèche d'omeprazole et de mannitol sur les grains neutres puis la protection complémentaire de mannitol, des solutions à viscosité forte de l'ordre de 15 centipoises ( 15 10-3 li s) d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) (PHARMACOATR de la Société SHIN- ETSU) utilisées en solution dans un mélange d'au moins 80 % d'éthanol et au plus 20 % d'eau, par exemple un mélange de 10 parties d'eau pour 90 parties d'éthanol à 95 et selon des faibles quantités afin de limiter au maximum la teneur en solvant et en eau des granules tout au long de la fabrication des granules actifs. Enfin, selon un mode de réalisation des granules stables d'omeprazole selon l'invention, l'enrobage gastro-résistant des microgranules constitué de phtalate, d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCP) (HP 50 R de la Société SHIN-ETSU) en solution à 7,5 % dans un mélange 80-20 en masse d'acétone et d'éthanol à 95 , est appliqué en couches externes après un prémontage des microgranules actifs d'omeprazole et de mannitol par pulvérisation d'un sirop de saccharose à 33 %, dans un mélange eau/éthanol de 44/56 en masse, ce sirop de sucre ayant un poids total en saccharose d'environ 25 % par rapport à la quantité d'enrobage final gastrorésistant Cette couche extérieure peut comporter un peu de talc comme lubrifiant. Pendant toute la durée des différentes phases d'application et d'enrobage, la température des granules est maintenue entre 35 C et 40 C et entre chaque phase, on réalise un séchage de façon à ce que les teneurs en solvants et en eau soient minimales, la teneur finale étant inférieure à 1 %o pour l'eau et 2 000 ppm pour l'éthanol. On va décrire ci-après un mode de réalisation particulier des microgranules selon l'invention, toutes les quantités mentionnées étant exprimées en kg de masse sèche pour une quantité finale égale à 220, 30 kg de microgranules ayant une teneur de 90,8 mg d'omeprazole par gramme de microgranules. Omeprazole 20,00 Grains neutres de sucre et d'amidon 80,00 Mannitol 70,00 Carboxyméthyl amidon (CMA) 4,00 Saccharose 8,00 HPMC 15 centipoises 1,80 Lauryl sulfate de sodium 2,00 HPMCP 32,00 Talc 2,50 Total 220,30 Le procédé, selon l'invention, consiste à préparer une dilution de 20 kg d'omeprazole dans 20 kg de mannitol en présence de 4 kg de CMA et de 2 kg de lauryl de sodium, puis à lier cette dilution sèche sur 80 kg de grains neutres de sucre et d'amidon dont le diamètre est compris entre 0, 7 et 0,9 mm à l'aide d'une solution dans l'eau ( 20 parties) et d'éthanol à 95 C ( 80 parties) de HPMC ( 0,9 hg) à 7,5 % dans une turbine circulaire à fond plat incliné, puis à protéger les grains actifs ainsi obtenus à l'aide de 50 kg de mannitol appliqués avec le reste de la solution de HPMC (soit 0,9 kg), puis à prémonter les granules ainsi protégés par un sirop de sucre ( 8 kg de scacharose) à 33 % constitué de 44 parties d'eau pour 56 parties d'éthanol à 950 et à appliquer enfin l'enrobage de gastroprotection à raison de 32 kg de HPMCP en solution à 7,5 % dans un mélange de 80 parties d'étanol à 950 pour 20 parties d'acétone. Les granules ainsi obtenus montrent une gastrorésistance supérieure à 85 % minimum dans un milieu de p H 1,2, puisqu'au bout de 2 heures à 370 C, la quantité d'omeprazole non libérée dans ce milieu est de 91,7 % Dans un milieu aqueux de p H égal à 6,8, la dissolution des granules montre au bout de 30 minutes un taux d'omeprazole de 92 %, soit une quantité supérieure à 75 % qui est la norme minimale acceptable. Au bout de 12 et 24 mois, les valeurs respectives de gastrorésistance sont de 92,1 % et 92,8 % et les dissolutions à p H 6,8 de 91,4 % et 93,8 dans les mêmes conditions opératoires. De plus, la couleur beige très claire des microgranules conservés en gélules à température ambiante et une humidité extérieure de 60 % dans des flacons de verre à opercule munis de capsule déshydratante, est maintenue constante pendant une durée d'au moins 24 mois. Bien entendu, l'homme de l'art pourra apporter des variantes dans les modes de réalisation des microgranules selon l'invention, en particulier, en utilisant des appareils d'enrobage tels que des lits fluidisés à la place des turbines à fonds plats décrites ci- dessus, ou encore en utilisant des polymères méthacryliques comme matériaux de gastroprotection (par exemple î'EUDRAGITR L 30 D de la société ROHM & HAAS) sans pour cela sortir du cadre et de la portée de l'invention. Par contre, l'invention n'est de préférence pas destinée à réaliser des microgranules par les techniques d'extrusion classiques déjà décrites dans l'art antérieur, ces techniques nécessitent d'utiliser l'omeprazole en solution dans une masse contenant des solvants et de l'eau, ce qu'on évite grâce aux modes de réalisation du procédé décrit ci-dessus afin de pallier aux conséquences de l'instabilité de l'omeprazole dans de telles conditions. Revendications 1. Formulation stable de microgranules d'omeprazole comportant un noyau neutre constitué de sucre et d'amidon, caractérisée en ce qu'elle comporte une couche active constituée d'une dilution d'omeprazole dans du mannitol en quantités sensiblement égales. 2 Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la couche active d'omeprazole comporte sensiblement 10 % en poids de carboxyméthylamidon. 3. Formulation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la couche active d'omeprazole comporte sensiblement 5 % d'un composé tensio- actif du type lauryl sulfate de sodium. 4 Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce- qu'elle comporte à la surface de la couche active d'omeprazole une couche complémentaire de protection constituée de mannitol. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la dilution d'omeprazole dans du mannitol et ladite couche de protection sont appliquées au moyen d'un liant du type hydroxypropylméthylcellulose de forte viscosité. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications là 5, caractérisée en ce que les grains actifs comportent une couche externe de gastro-protection constituée d'un enrobage gastro-résistant du type phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et de talc. 7. Procédé d'obtention des formulations selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on applique sur des grains neutres constitués de sucre et d'amidon une dilution sèche de mannitol et d'omeprazole à l'aide d'une solution liante de type hydroxypropylméthylcellulose de viscosité forte en solution dans un mélange d'au moins 80 % d'éthanol et au plus 20 % d'eau. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que chaque application de la dilution sèche est suivie d'un séchage à une température comprise entre 35 C et 40 C pendant un temps permettant d'abaisser la teneur des microgranules actifs en eau à 1 % et la teneur en éthanol à 2 000 ppm. 9. Procédé selon les revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise des microgranules neutres dont la taille est comprise entre 0,7 et 0,9 mm. 10 Procédé selon les revendications 7, 8 et 9, caractérisé en ce qu'on utilise pour réaliser les applications de dilution active et les enrobages de gastroprotection, des turbines à fond plat.