Brevet FR2691629A1 — publié le 19931203

La présente invention concerne un nouveau type de médicament destiné au traitement et à la prévention des infections à rétrovirus. Les infections à rétrovirus, notamment à rétrovirus HIV1 et HIV2 conduisant à un syndrome dénommé SIDA, sont suffisamment connues pour qu'il ne soit pas nécessaire de revenir en détail sur leur gravité puisque, dans l'état actuel de la recherche, si le pronostic tend à s améliorer, il est encore dans un grand nombre de cas très négatif. On a déjà proposé de très nombreux composés pour le traitement et/ou la prévention de ce type d'infection. Les approches sont très diverses, il peut s'agir de produits ayant une activité antivirale directe sur le virus, ou bien ayant une activité destinée à bloquer le virus à une étape quelconque de son cycle de duplication, notamment en utilisant des composés dits "anti-sens". Des approches différentes tendent à leurrer le virus en utilisant des molécules cibles telles que le CD4. Bien que ces différentes voies aient été largement explorées, à l'exception de 1'AIT dont l'effet positif est actuellement reconnu, et de certains produits apparentés, aucun de ces composés n'a réellement donné les résultats escomptés sur le traitement de ce type d'infection. La présente invention repose sur une approche différente des infections à rétrovirus. Des études récentes ont montré que les états de SIDA, les états séro-positifs et les états "séro-négatifs à risque" comportaient certaines modifications hormonales permettant, en particulier, la mise en évidence d'états séro-négatifs à risque. Ainsi, on a pu mettre en évidence, voir notamment la demande de brevet français n" 90 07503, que les rapports des taux cortisol/ béta-endorphine et ACTH/béta-endorphine présentaient des modifications caractéristiques permettant de détecter des états à risque dont certains ont pu être confirmés par la mise en évidence de présence d'éléments viraux par des méthodes de détection telle que la PCR. Ces études ont conduit à concevoir un possible déréglement du gène impliqué dans la synthèse de ces composants, à savoir le gène de la pro-opio-mélano-cortine (POMC). En outre, un certain nombre d'éléments tendent à démontrer que ces modifications hormonales ne sauraient reposer entièrement sur des facteurs purement physiologiques tels que le stress, par exemple. I1 semble probable que le virus puisse avoir une implication plus directe sur ces modifications hormonales. C'est pourquoi, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé choisi parmi les composés chimiques ayant une activité modulatrice de la chaîne métabolique dépendant de la POMC pour la réalisation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des infections à rétrovirus. Plus particulièrement, ces composés sont des composés ayant une action sur l'alpha-MSH, notamment dans son activité immunomodulatrice et anti-inflammatoire, et sont, notamment, des agents photosensibilisants ou des agents de pigmentation. Il peut s'agir plus spécifiquement de dérivés de type benzofuranne ou benzopyranne dont certains sont utilisés comme agent bronzants et/ou comme adjuvant dans le traitement des psoriasis. Parmi ces composés, il faut citer les dérivés substitués du psoralène, notamment les dérivés: - alkyles, de préférence en C1 à C3, - hydroxylés comme le xanthalol, ou - alkoxylés, de préférence en C1 à C6, comme la xanthotoxine, les méthoxy-psoralènes, la marmelosine ou l'heraclenine, de même que les dérivés de l'isopsoralène, c'est-à-dire le furo(2,3,h)coumarine, hydro xylés, alkylés ou alkoxylés. De préférence, les substituants sont en position 5 et/ou 8 pour le psoralène et en position 5 et/ou 6 pour l'isopsoralène. Certains de ces composés sont connus pour intervenir dans la sécrétion de mélatonine en amont de sa synthèse, c'est-à-dire à des niveaux voisins de la pro-opio-mélano-cortine. Leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des états de SIDA, de séro-positivité et/ou de séro-négativité à risque permet d'améliorer l'état des patients. Cette utilisation doit, toutefois, être effectuée de préférence en association avec un composé facteur de protection cellulaire, notamment un agent de différenciation cellulaire, par exemple le rétinol, ses dérivés ou ses précurseurs, qui pourront être utilisés simultanément ou séparément. Ce type de composé, régulateur de la transcription génétique, permet non seulement d'améliorer l'efficacité de dérivés de type psoralène, mais protège également les cellules de l'action éventuellement lytique des dérivés en cause. Les médicaments selon l'invention seront, de préférence, administrables par voie orale, bien que d'autres voies d'administration soient envisageables, et ces compositions pourront contenir en outre du sélénium. Parmi les dérivés du psoralène ou de l'isopsoralène utilisables, il faut citer plus particulièrement le 5-méthoxypsoralène ainsi que des dérivés en position 8 tels que le 8-méthoxypsoralène et/ou des dérivés disubstitués ou trisubstitués. Les composés tels que le méthoxypsoralène sont déjà utilisés en thérapeutique et leur toxicité a déjà été largement étudiée, ce qui constitue un avantage non négligeable pour l'utilisation de ce type de produit en thérapie. Les doses appliquées dépendront évidemment, outre du poids du patient, de son état et du stade de l'infection et seront de préférence comprises entre 0,2 et I mg/kg/jour, de préférence 0,3 à 0,5 mg/kg/jour. Les doses applicables en début de traitement seront, de préférence, calculées afin de saturer la glande pinéale et les récepteurs correspondant au composé utilisé. La plupart des produits en cause ayant une action sur la mélatonine sont donc des agents photosensibilisants, ce qui nécessitera des prises de médicaments le soir pour éviter tout problème de sensibilisation à la lumière. A titre d'exemple, on peut citer les compositions suivantes : - 5-méthoxypsoralène 20 mg - béta-carotène 10 mg - vitamine A 50 000 unités, à raison de deux prises par jour. Cette composition n'est qu'un exemple, il est possible bien entendu de faire varier les rapports des différents produits de même que leur concentration. Le traitement peut comporter, après la mise en oeuvre de doses relativement élevées ou de prises fréquentes destinées à un traitement d'attaque, la poursuite du traitement par des doses d'entretien pouvant être administrées une fois par semaine, par exemple. Ainsi, en traitement d'appoint, l'utilisation de doses de l'ordre de 40 mg/jour pendant 3 semaines et 40 mg/jour pendant 2 à 3 jours/semaine durant 9 mois a permis de démontrer une stabilisation du nombre de cellules T4 et dans certains cas une augmentation significative de ce nombre. L'utilisation de ces compositions thérapeutiques, dans ces conditions, peut être couplées avec l'utilisation d'un agent antiviral, par exemple 1'AZT et/ou d'autres agents antiviraux du même type, notamment DDI ou anti-CD4 dont l'efficacité paraît être augmentée. L'efficacité du traitement pourra être suivie à l'aide des paramètres hormonaux évoqués précédemment et/ou par dosage du taux de cellule T4. REVENDICATIONS 1) Utilisation d'un composé choisi parmi les composés chimiques ayant une activité modulatrice sur la chaîne métabolique dépendant de la POMC pour la réalisation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des infections à rétrovirus. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé a une action sur l'alpha-MSH. 3) Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé a une action sur l'alpha-MSH dans son activité immunomodulatrice et anti-inflammatoire. 4) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé est un dérivé de type benzofuranne ou benzopyranne. 5) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé est un photosensibilisateur ou un agent de pigmentation. 6) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, d'un composé choisi parmi les dérivés de psoralène ou de l'isopsoralène: - alkylés, de préférence en C1 à C3, - hydroxylés, - alkoxylés, de préférence en C 1 à C6. 7) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'infection à rétrovirus est une infection à virus HIV1 ou HIV2. 8) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'on utilise, en outre, un composé facteur de protection cellulaire. 9) Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé facteur de protection cellulaire est destiné à être utilisé simultanément ou séparément par rapport au composé choisi. 10) Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le facteur de protection cellulaire est le rétinol, ses dérivés ou leurs précurseurs. 11) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le médicament est administrable par voie orale. 12) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le composé choisi est le 5-méthoxypsoralène. 13) Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que le médicament contient, outre le 5-méthoxypsoralène, en combinaison de la vitamine A et du bêta-carotène. 14) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le médicament est associé avec un composé ayant une activité antivirale.