Brevet FR2695637A1 — publié le 19940318

La présente invention se rapporte d'une manière générale à la préparation d'un isomère de l'acide 2-propyl pentène-2-oïque. En particulier, l'invention concerne un procédé pour la préparation, sous forme pure, de l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque de formule C 2H5-CH O C-C-OH (isomére E) I n-C,H7 37 ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Cet acide de formule I est un produit connu ayant été décrit notamment dans Arch. Pharm. 310 (5) pp 394-403 (1977) et dans J.A.C.S. 93, (17) pp 4242-4247 (1971). Il s'agit d'un métabolite de l'acide val proïque, composé connu pour ses propriétés anticonvulsivantes et largement utilisé dans le traitement de l'épilepsie. L'acide de formule I présente également une activité antiépileptique non négligeable et un degré de tératogénicité inférieur à celui de l'acide valproïque. On connaît déjà plusieurs procédés pour préparer l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Cependant, la plupart d'entre eux présentent des inconvénients tels que leur utilisation ne peut être envisagée valablement pour une production sur le plan industriel. En effet, ces différents procédés font intervenir - soit des réactifs dangereux tel que le cyanure de sodium, nécessitant une mise en oeuvre délicate, - soit des composés de départ déjà élaborés et difficilement accessibles, tel que la 4-hydroxy 5octanone, - soit un nombre d'étapes important avec en finalité un rendement global faible, de l'ordre de 30%, doublé d'une mise en oeuvre assez lourde en raison des réactifs utilisés. I1 existe cependant des procédés de préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque en question comportant un nombre relativement restreint d'étapes et utilisant des réactifs aisément accessibles. Toutefois, ces procédés présentent des désavantages dont les plus importants se caractérisent par un manque de sélectivité au niveau des isomères de l'acide 2-propyl pentène-2-oïque formé (isomères géométriques et de position) et une séparation difficile de ces isomères entraînant des rendements globaux assez faibles. A cet égard, on peut citer le procédé décrit dans Arch. Pharm. 310 (1977) cité précédemment, procédé selon lequel a) on provoque une déshydrohalogénation du 2bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, au reflux, au moyen de N,N-diéthylaniline et une purification par distillation (rendement : 76,5). b) on saponifie, au reflux, l'ester ainsi obtenu, au moyen d'une solution aqueuse 1,5 M en hydroxyde de sodium et en présence d'éthanol, on traite par l'acide sulfurique et on purifie par cristallisation fractionnée dans l'éther de pétrole (rendement : 25). Le rendement global de ce procédé s'avère très faible puisque de l'ordre de 19 à partir du 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. Une modification de cette méthode a été décrite dans la demande de brevet EP-293 753, selon laquelle on provoque a) la déshydrohalogénation du 2-bromo 2propyl pentanoate d'éthyle au moyen de 1,4-diaza F2,2,2]bicyclo octane dans l'acétonitrile, la réaction ayant lieu durant 8 heures à la température de reflux du milieu, puis on purifie par distillation pour obtenir un mélange 77/23 d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène2-oate d'éthyle [rendement : 80%, équivalant à un rendement de 62% en isomère (E)], b) la saponification du mélange d'isomères en question au moyen de 10 équivalents d'hydroxyde de sodium dans le méthanol et durant 5 jours à température ambiante pour donner un mélange brut quantitatif 80/20 d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque / 2-propyl pentène-3 oïque (isomère n3) puis la purification par distillation (rendement non précisé). En conséquence, le procédé ci-dessus ne permet d'obtenir l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut qu'avec un rendement maximum de 48t. En outre, lors de la séparation des isomères formés au niveau de l'acide 2-propyl pentène-2-oïque, on peut s'attendre à d'importants problèmes, puisqu'il est précisé dans la demande de brevet en question que la distillation à réaliser pour la purification est délicate et doit être effectuée au moyen d'une colonne puissante. La mise au point d'un procédé apte à être utilisé sur le plan industriel et permettant de préparer l'acide de formule I sous forme pure, c'est-à-dire exempt d'isomères et avec de bons rendements, reste donc d'un intérêt majeur. Or, on a découvert de manière surprenante qu'il est possible d'obtenir l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque et ses sels pharmaceutiquement acceptables à partir d'un ester 2-bromo 2-propyl pentanoïque, avec des rendements de loin supérieurs à ceux fournis par les procédés antérieurs et avec un degré de pureté particulièrement remarquable. Selon l'invention, on prépare l'acide (E) 2propyl pentène-2-oïque moyennant un procédé impliquant les étapes suivantes a) on chauffe un ester a-bromé de formule générale dans laquelle R représente un radical alkyle en C1-C4, dans un solvant aprotique polaire comportant un groupement amide et en présence d'un agent basique consti tué - soit d'une amine secondaire, - soit d'une amine secondaire ou tertiaire et d'une base inorganique faible, - soit d'un carbonate de métal alcalin éventuellement associé à un halogénure de métal alcalin, ce qui fournit un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters éthyléniques de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédemment ;; b) on saponifie le mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters ainsi obtenu, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, dans un milieu réactionnel aqueux, puis on acidifie ce milieu au moyen d'un acide fort, pour obtenir l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Préférentiellement, on utilise l'ester abromé de formule Il dans laquelle R représente le groupement éthyle, c'est-à-dire le 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. En général, la réaction de déhydrobromuration de l'ester de formule II, à savoir la réaction de formation de la liaison éthylénique par élimination d'acide bromhydrique, a lieu à une température comprise entre 30"C et 130 C, de préférence à une température comprise entre 70"C et 80 C. Comme solvant, on utilise un solvant aprotique polaire comportant un groupement amide. En effet, on a remarque qu'un tel solvant se révèle déjà capable d'induire une élimination d'HBr au niveau des esters de formule II, contrairement à d'autres solvants aprotiques polaires tel que l'acétonitrile. Généralement, on utilise le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthyl pyrrolidone comme solvant. Le N,N-diméthylformamide constitue toutefois un solvant préféré. Quant à l'agent basique, il peut s'agir - soit d'une amine secondaire, de préférence une amine secondaire cyclique, - soit d'une association formée d'une amine secondaire ou tertiaire, préférentiellement une amine secondaire cyclique ou une amine tertiaire cyclique, et d'une base inorganique faible telle qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux, - soit d'un carbonate de métal alcalin éventuellement associé à un halogénure de métal alcalin tel que la chlorure, ou de préférence le bromure. Comme amine secondaire cyclique, on peut citer par exemple la pipéridine ou la pipérazine, et comme amine tertiaire, on peut utiliser généralement une trialkylamine en C1-C4 telle que la triméthylamine, la triéthylamine ou la triméthyléthylènediamine, ou de préférence une amine tertiaire cyclique telle que le 1,4diaza [2,2,2]bicyclo octane (DABCO). De même, la base inorganique faible peut être un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de lithium, de sodium ou de potassium, tandis que l'hy- droxyde de métal alcalino-terreux peut être par exemple l'hydroxyde de calcium ou de magnésium. Préférentiellement, on peut citer comme agents basiques la pipéridine, la pipérazine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le couple amine secondaire/carbonate de métal alcalin, le couple DABCO/carbonate de métal alcalin ou encore le couple carbonate de lithium/bromure de lithium. Le couple amine secondaire/carbonate de métal alcalin constitue un agent basique particulièrement avantageux selon l'invention, notamment le couple pipérazine/carbonate de potassium. Selon l'invention, l'élimination d'HBr s'effectue en présence de 0,5 à 3 moles d'agent basique, plus généralement en présence de 1 à 2 moles par mole d'ester de formule II. Par exemple, on peut utiliser de 0,5 à 1,5 mole d'amine secondaire ou tertiaire associée à 1,5 à 0,5 mole d'une base inorganique faible. Si nécessaire, le milieu réactionnel d'élimination d'HBr contient de l'eau de manière à accroître son homogénéité, et ainsi permettre une cinétique réactionnelle plus importante. La méthode d'élimination d'HBr ainsi décrite permet d'obtenir un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule III comportant un taux très élevé en isomère (E), puisque d'au moins 85%, généralement un taux de l'ordre de 90%. En outre, ces mélanges d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule III se sont révélés exempts d'ester 2-propyl pentène-3-oïque correspondant (isomère a 3). De même, leurs rendements au départ de l'ester a-bromé de formule II se sont avérés excellents. A titre d'exemple, des mélanges d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule III ont pu être obtenus avec des rendements chimiques bruts généralement supérieurs à 95% à partir du 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. La saponification du mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule III en question a généralement lieu en présence de 1 à 10 équivalents, de préférence de 1 à 5 équivalents, d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium. Cette réaction de saponification se déroule en général à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu, préférentiellement à la température de reflux. En outre, la réaction de saponification s'effectue, de préférence, dans un milieu réactionnel aqueux contenant un alcool de formule générale R-OH IV dans laquelle R a la même signification que précédemment. Préférentiellement, on utilise l'alcool de formule III à raison de 50 à 150% en volume, par exemple 100%, par volume d'eau. De même, on utilise de préférence de 2 à 10 moles/l d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 3 à 8 moles/l et généralement de 1 à 5 moles d'un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule III tel que de 1 à 3 moles/l, de préférence 1,5 mole/l. Quant à l'acidification, celle-ci est généralement menée à une température de +20 C à -10 C, de préférence à une température de 0 C à -10 C. Selon cette méthode, l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut peut être obtenu avec un excellent rendement chimique, puisque de l'ordre de 65 à 80%, à partir du dérivé a-bromé de formule II. Par conséquent, le rendement global du procédé de l'invention s'avère de loin supérieur à celui obtenu selon les techniques antérieures. Au surplus, le degré de pureté de l'acide de formule I ainsi obtenu s'avère très important, puisque supérieur à 95%. Si nécessaire, la purification de cet acide de formule I peut être améliorée par une ou plusieurs recristallisations dans un milieu aqueux contenant un alcool de formule IV, milieu analogue à celui défini précédemment comme milieu préféré pour la saponification. Toutefois, une seule recristallisation suffit généralement pour obtenir un produit de pureté très élevée puisque titrant au moins 98% en isomère (E) de formule I [isomère (Z) Après purification, le rendement en isomère (E) de l'acide 2-propyl pentène-2-oïque reste très élevé. I1 peut être par exemple de l'ordre de 65 à 70% à partir de l'ester a-bromé de formule 11, lorsque ce dernier est traité par le couple pipérazine/carbonate de métal alcalin comme agent basique. La préparation de l'acide de formule I par saponification au départ d'un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters de formule I peut être réalisée selon une variante de la méthode décrite précédemment. Cette variante repose notamment sur la mise en évidence d'une cinétique de saponification des isomères (E) et (Z) des esters 2-propyl pentène-2-oïques de formule II, totalement différente, puisqu'il a été constaté que l'isomère (E) se saponifie beaucoup plus rapidement que l'isomère (Z) correspondant. En conséquence, cette différence peut être mise à profit en contrôlant efficacement le taux de saponification de manière à limiter la conversion à un mélange maximal en sel d'acide (E)-2-propyl pentène-2 oïque et minimal en sel d'acide (Z)-2-propyl pentène-2 oïque. Selon la variante en question, on prépare l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque en saponifiant jusqu'à un taux de conversion de 90 à 92% un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters éthyléniques de formule II obtenu selon l'invention, la saponification étant effectuée au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu réactionnel aqueux contenant éventuellement un alcool de formule IV, en extrayant les esters non saponifiés au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, par exemple un éther, et en acidifiant le milieu réac tionnel aqueux au moyen d'un acide fort après extraction des esters non saponifiés, pour obtenir essentiellement l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Si nécessaire, l'acide ainsi formé peut être cristallisé une ou plusieurs fois dans l'eau et en présence d'un alcool de formule IV, pour obtenir l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque sous forme particulièrement pure. Cette variante de saponification a généralement lieu en présence de 2 à 10 équivalents, de préférence 5 équivalents d'un hydroxyde de métal alcalin. Cette réaction de saponification se déroule à une température de 30 C à 50"C, de préférence à une température de l'ordre de 40"C dans un milieu réactionnel formé d'un milieu aqueux contenant un alcool de formule IV, préférentiellement de 50 à 150% en volume, par exemple 100%, par volume d'eau ainsi que, de préférence, de 2 à 10 moles/l d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple 7,5 moles/l et de préférence de 1 à 3 moles/l, d'un mélange d'esters de formule 11. Les autres conditions opératoires sont semblables à celles décrites précédemment pour la méthode générale de saponification. La variante de saponification ainsi décrite permet d'obtenir l'acide de formule I avec des rendements de l'ordre de 75% en produit repurifié calculés à partir de l'ester de formule II. En outre, le produit pur ainsi obtenu présente un titre en acide (E)-2-propyl pentène-2 oïque supérieur à 98t. Quant aux esters a-bromés de formule 11, ceux-ci peuvent être obtenus en traitant, dans un solvant polaire, l'acide n-2-propyl pentanoïque ou acide valproïque, de formule d'abord avec le chlorure de thionyle, ensuite avec le brome, et finalement avec un alcool de formule IV, ces réactions ayant lieu dans un solvant aprotique tel que le dichloréthane, pour obtenir les esters désirés. Enfin, les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque peuvent être préparés par réaction dans un solvant approprié tel que le toluène, avec une base organique ou inorganique appropriée, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, pour former un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence le sel de sodium. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Préparation 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle Dans un réacteur de Grignard, on introduit, sous atmosphère d'azote, 144 g d'acide 2-n-propyl pentanoïque et 0,5 g de N,N-diméthylformamide. On chauffe l'ensemble à 65"C et on additionne, en 8 heures, 128,4 g de chlorure de thionyle en maintenant la température du milieu entre 65 et 70"C. En fin d'addition, on chauffe le milieu à 95"C et on maintient cette température durant une heure. On introduit ensuite 40 g de 1,2-dichloro éthane, chauffe à 100 C et additionne en 8 heures 164 g de brome. On maintient la température du milieu à 110-115"C durant une heure après la fin de l'addition, on refroidit le mélange réactionnel à 80-85"C, puis on ajoute, en 2 heures 30, 74 g d'éthanol absolu. On chauffe à reflux durant une heure, puis on refroidit à 20"C avant d'additionner 40 g d'eau. On décante, on concentre la phase organique et distille le résidu huileux [P.E. : 117-1190C (2,7.103 Pa)]. De cette manière, on obtient 242 g de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. Rendement : 96,5%. Exemple 1 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 500 g de N,N-diméthylformamide, 95 g (1,1 mole) de pipérazine, 76 g (0,055 mole) de carbonate de potassium anhydre et 20 g (1,1 mole) d'eau. On chauffe le milieu à 80"C + 1"C jusqu'à conversion totale. Après refroidissement à 20 C, on hydrolyse par introduction de 500 g d'eau épurée et on maintient sous agitation durant 15 minutes. On élimine alors la phase aqueuse par décantation. De cette manière, on obtient 163 g d'un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Rendement brut : 95,9% Titre en ester (E) : 86,4% Rendement en ester (E) : 82,8t Rapport des isomères : E/Z = 89,7/10,3 B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque a) saponification On soumet à la saponification le mélange d'esters (E) et (Z) obtenu précédemment par chauffage au reflux durant 1 heure en milieu hydroéthanolique 50/50 (vol/vol) et en présence de 1,15 mole d'hydroxyde de sodium en pastilles. Après refroidissement à 0 C, on acidifie le milieu par 1,3 mole d'acide chlorhydrique à 37%, puis on glace à -10 C. Après essorage et séchage à 20"C, on obtient 106,3 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut, ce qui représente un rendement de 74,8% par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. Pureté par C.P.G : titre en acide (E) = 96,4% titre en acide (Z) = 2,2% b) isolement de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 22 ml d'éthanol, 33 ml d'eau et 7,6 g d'acide (E)-2propyl pentène-2-oïque brut obtenu précédemment. On chauffe au reflux puis refroidit le milieu, lentement en 1 heure, de 30"C à -10 C. L'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque précipite vers 0 C. Après filtration, on recristallise dans les mêmes conditions le précipité obtenu, puis on réempâte par un mélange eau/éthanol 70/30. De cette manière, on obtient 6,76 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Rendement de purification : 89% Rendement par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle : 66,7% Exemple 2 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène 2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 500 g de N,N-diméthylformamide, 95 g (1,1 mole) de pipérazine, 76 g (0,55 mole) de carbonate de potassium anhydre et 20 g (1,1 mole) d'eau. On chauffe le milieu à 70"C + 1"C durant 12 heures (taux de conversion : 99%), puis on refroidit à 20"C. On hydrolyse par introduction de 500 g d'eau épurée et on maintient sous agitation durant 15 minutes. On élimine alors la phase aqueuse par décantation. De cette manière, on obtient 163,2 g d'un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle dans un rapport E/Z : 91/9 Rendement brut : 96% B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque a) saponification On soumet à la saponification le mélange d'esters (E) et (Z) obtenu précédemment par chauffage au reflux durant 1 heure en milieu hydroéthanolique 50/50 (vol/vol) et en présence de 1,15 mole d'hydroxyde de sodium en pastilles. Après refroidissement à 0 C, on acidifie le milieu par 1,3 mole d'acide chlorhydrique à 37%, puis on glace à -10 C. Après essorage et séchage à 20"C, on obtient 107,9 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut, ce qui représente un rendement de 76% par rapport au 2-bromo 2propyl pentanoate d'éthyle. b) isolement de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 22 ml d'éthanol, 33 ml d'eau et 7,6 g d'acide (E)-2propyl pentène-2-oïque brut obtenu précédemment. On chauffe au reflux puis refroidit le milieu, lentement en 1 heure, de 30"C à -10 C. L'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque précipite vers 0 C. Après filtration, on recristallise dans les mêmes conditions le précipité obtenu, puis on réempâte par un mélange eau/éthanol 70/30. De cette manière, on obtient 7 g d'acide (E)2-propyl pentène-2-oïque. Rendement de purification : 92% Rendement par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle : 70% Exemples 3 à 5 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène 2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d 'éthyle Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 500 g de N,N-diméthylformamide, M moles de pipérazine, 76 g (0,55 mole) de carbonate de potassium anhydre et 20 g (1,1 mole) d'eau. On chauffe le milieu réactionnel à une température T durant X heures. Après refroidissement à 20"C, on hydrolyse par introduction de 500 g d'eau épurée et on maintient sous agitation durant 15 minutes. On élimine alors la phase aqueuse par décantation. De cette manière, on obtient un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle sous forme d'un résidu huileux incolore. En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on a obtenu les résultats suivants Exemple M T( C) X(h) Taux de Rapport des (mole) conver- isomères sion(%) E/Z * 3 1,1 80 8 100 90/10 4 1 - 75 10 100 90,5/9,5 5 0,55 75-95 19 98 89/11 * déterminé par résonnance magnétique nucléaire (R.M.N.) dans CDCl3 (300 Mhz) triplet 6,75 et 5,80 ppm. B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 1B. Exemple 6 Préparation de l'acide (E-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle Dans un réacteur de Grignard, on charge 1,0 kg (4 moles) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 2,0 kg (12,51 moles) de N,N-diméthylformamide et 0,275 kg (2 moles) de carbonate de potassium. On porte le mélange à 75"C, puis on introduit 0,494 kg (4,4 moles) de DABCO en poudre et 0,32 kg d'eau. On élève la température à 75"C + 3"C dans la masse en 1 heure et on maintient le milieu réactionnel à 75"C + 2"C pendant 7 heures.On refroidit à 20"C puis on hydrolyse, sans dépasser la température de 40"C, par coulée du milieu dans 2,4 kg d'eau préalablement refroidie à 10 C. On décante l'ester en surface puis après élimination de la couche aqueuse inférieure, on lave au moyen de 0,5 kg d'eau. De cette manière, on obtient 0,66 kg d'un mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Rendement brut : 97% Rapport des isomères E/Z = 90/10. En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé un mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle dans un rapport 89/11. P.E. : 750C (1,3.103 Pa) d à 20"C : environ 0,92 B) Acide 2-propyl pentène-2-oïque a) saponification Dans un réacteur de Grignard, on introduit sous argon 20,4 ml d'eau, 12 g d'hydroxyde de sodium en pastilles et 20,4 ml d'éthanol. On chauffe l'ensemble à 40"C et on additionne rapidement 10,21 g d'un mélange 90/10 d'isomères (E)/(Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. On maintient le milieu réactionnel à cette température pendant 130 minutes. La conversion d'ester en acide est alors d'environ 90% (contrôle par chromatographie en phase gazeuse). On additionne au milieu réactionnel 100 ml d'eau épurée et 30 ml d'éther diisopropylique. On décante et extrait une nouvelle fois la phase aqueuse par 30 ml d'éther diisopropylique. On acidifie la phase aqueuse par 35 ml d'acide chlorhydrique à 37% et extrait par 3 fois 50 ml d'éther diisopropylique. On rassemble les phases organiques et les lave par 3 fois 50 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à l'évaporateur rotatif (température De cette manière, on obtient 7,7 g d'acide 2propyl pentène-2-oïque brut. Rendement : 90,3% Par R.M.N. dans CDCl3 (300 MHz), on détermine le rapport isomérique E/Z = 94/6 (triplet à 6,8 et 6 ppm). b) isolement de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 22 ml d'éthanol, 33 ml d'eau et 7,6 g d'acide 2-propyl pentène-2-oïque brut obtenu précédemment. On chauffe au reflux puis refroidit le milieu, lentement en 1 heure, de 30"C à -10 C. L'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque précipite vers 0 C. Après filtration, on recristallise dans les mêmes conditions le précipité obtenu, puis on réempâte par un mélange eau/éthanol 70/30. De cette manière, on obtient 6,5 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Rendement de purification : 85,5% Rendement par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle : 74,9% Pureté déterminée par C.P.G. capillaire : titre = 98,9% P.F. : 38% Impuretés : Isomère (Z) : 0,7 isomères3 : 0,4% Exemple 7 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle En suivant le même procédé que celui décrit à l'Exemple 6A, au départ de 25,1 g (0,1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 50 g de N-méthyl pyrrolidone, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium, 12,4 g (0,11 mole) de DABCO et 8 g d'eau, on a obtenu après 8 heures de chauffage à 75"C un mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle contenant 2,4t d'ester de départ. Rapport des isomères E/Z = 87,4/9,6. B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 1B. Exemple 8 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentene-2-oate d'éthyle En suivant le même procédé que celui décrit à l'Exemple 6A, au départ de 25,1 g (0,1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 50 g de N,N-diméthylacetamide, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium, 12,4 g (0,11 mole) de DABCO et 8 g d'eau, on a obtenu après 14 heures de chauffage à 75"C un mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Rapport des isomères E/Z = 91/8,8. B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 1B. Exemple 9 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentene-2-oate d'éthyle Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 500 g de N,N-diméthylformamide, et 170 g (2 moles) de pipéridine. On chauffe le milieu à 75"C + 1"C jusqu'à conversion totale. Après refroidissement à 20"C, on hydrolyse par introduction de 500 g d'eau épurée et on maintient sous agitation durant 15 minutes. On élimine alors la phase aqueuse par décantation. De cette maniere, on obtient 160 g d'un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Rendement brut : 94% Titre en ester (E) : 85,8% Rendement en ester (E) : 80,6% Rapport des isomères E/Z = 90/10 B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque a) saponification On soumet à la saponification le mélange d'esters (E) et (Z) obtenu précédemment par chauffage au reflux durant 1 heure en milieu hydroéthanolique 50/50 (vol/vol) et en présence de 1,15 mole d'hydroxyde de sodium en pastilles. Après refroidissement à 0 C, on acidifie le milieu par 1,3 mole d'acide chlorhydrique à 37%, puis on glace à -10 C. Après essorage et séchage à 20"C, on obtient 96 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut, ce qui représente un rendement de 67,6% par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. Pureté par C.P.G. : titre en acide (E) = 98,8% titre en acide (Z) = 0,8% b) isolement de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 22 ml d'éthanol, 33 ml d'eau et 7,6 g d'acide (E)-2propyl pentène-2-oïque brut obtenu précédemment. On chauffe au reflux puis refroidit le milieu, lentement en 1 heure, de 30 C à -10 C. L'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque précipite vers 0 C. Après filtration, on recristallise dans les mêmes conditions le précipité obtenu, puis on réempâte par un mélange eau/éthanol 70/30. De cette manière, on obtient 7,06 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque. Rendement de purification : 93% Rendement par rapport au 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle : 63,2% Exemples 10 à 13 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, 500 g de N,N-diméthylformamide, et M moles de pipérazine. On chauffe le milieu réactionnel à une température T durant X heures. Après refroidissement à 20"C, on hydrolyse par introduction de 500 g d'eau épurée et on maintient sous agitation durant 15 minutes. On élimine alors la phase aqueuse par décantation. De cette manière, on obtient un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle sous forme d'un résidu huileux incolore. En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on a obtenu les résultats suivants Exemple : M : T ( C) : X (h) : Taux de : Rapport des :(mole) : : : conversion : isomères : (%) E/Z ^ 10 : 2 : 75 : 6 : 100 89,7/10,3 11 : 1,1 : 75 : il : 97 : 89,5/9,5 12 : 2 : 70 : 8 97 : 91/9 13 : 1,1 : 80 : 10 : 99 : 89,5/10,5 * déterminé par R.M.N. dans CDC13 (300 Mhz) : triplet 6,75 et 5,80 ppm. B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 1B. Exemples 14 à 17 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentene-2-oate d'éthyle Dans un réacteur équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit, à température ambiante et sous agitation, 25,1 g (0,1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle, V ml de N,N-diméthylformamide, Y mole de carbonate de lithium et Z mole de chlorure de lithium. On place le milieu réactionnel sous azote puis, tout en agitant, on chauffe à une température T durant X heures. Le suivi de la réaction par C.P.G. révèle une conversion quasi complète de l'ester a-bromé. Après refroidissement à 20 C, on hydrolyse le milieu lentement, par ajout d'un mélange de 37 ml d'acide chlorhydrique à 36% et 63 ml d'eau. On extrait au moyen de 25 ml d'éther diisopropylique et décante la phase aqueuse. On lave la phase organique par deux fois 100 ml d'eau puis concentre, à l'évaporateur rotatif, la phase organique obtenue. De cette manière, on obtient un mélange d'isomères (E) et (Z) de 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Ex. V : Y . Z : T : X Rende- % par CPC : Rapport ment : des brut :(a) Isomère isomères (%) (E) E/Z (%) 14 100 0,21 0,05 8080 88 100 : 1 84,3 88,3/11,7 (15,6g) (2,1g) ( 15 : 400 : 0,21 : 0,05 : 80 : 8 : 100 : 1 : 84,3 : 88/12 16 200 : 021 - 90 11 98 1 83,5 87/13 17 : 400 : 0,21 : 0,05 : 80 : 10 : 100 :0,2 : 84,6 88/12 (a) : 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle. B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 1B. Exemple 18 Préparation de l'acide (E)-2-propyl pentène 2-oïque A) Mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle Dans un réacteur équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et chauffé par un bain d'huile thermostaté, on introduit 251 g (1 mole) de 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle et 250 g de N,N-diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute 53 g (0,5 mole) de carbonate de sodium broyé, 250 g de N,N-diméthylformamide et 40 g d'eau. On porte le milieu réactionnel à 1200C en 1 heure et on l'y maintient à cette température durant 5 heures. On refroidit alors à 13"C. Une C.P.G. effectuée sur une partie aliquote du mélange (3 ml) révèle un rapport d'isomères E/Z de l'ester souhaité = 85,1/14,9. On hydrolyse ensuite au moyen de 500 g d'eau, ce qui porte la température à 30"C, puis on refroidit à 20"C. On décante et on lave deux fois avec 200 g d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10% (poids/poids). Après une nouvelle décantation, on obtient 166 g d'un mélange d'isomères (E) et (Z) du 2-propyl pentène-2-oate d'éthyle. Rendement brut : 97,6% Titre en ester (E) : 83,3% Titre en ester (Z) : 15,3% Rapport des isomères E/Z : 84,5/15,5 B) Acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque a) saponification Dans un réacteur de Grignard, on introduit 158 g (0,93 mole) du mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters obtenu précédemment, 42,8 g d'hydroxyde de sodium en pastilles, 75,9 g d'éthanol et 94,8 g d'eau. On porte le milieu réactionnel à la température de reflux durant 1 heure, puis on refroidit à 20 C. On acidifie alors par ajout de 129 g d d'acide chlorhydrique à 37%, puis on refroidit à O"C, ce qui provoque une cristallisation spontanée. On glace à -10 C, essore et rince au moyen d'un mélange de 52 g d'éthanol/132 g d'eau, mélange glacé à -10 C. On sèche alors à 20"C sous 1,33.104(100 mm Hg). De cette manière, on obtient 85,6 g d'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque sec. Rendement : 64,9% Pureté par C.P.G. : titre en acide (E) = 95,9% titre en acide (Z) = 3,2% titre en isomères3 = 0,5% b) isolement de l'acide (E)-2-propyl pentène2-oïque En suivant la méthode décrite à l'Exemple lB, on a purifié l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque brut obtenu précédemment. A partir de 77,5 g d'acide brut, on a obtenu 68 g d'acide purifié sec sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement de purification : 87,74% Rendement à partir du 2-bromo 2-propyl pentanoate d'éthyle : 57% Pureté par C.P.G. : titre en acide (E) = 99,8% titre en acide (Z) = 0,15% titre en isomère 3 = non décelé REVENDICATIONS 1. procédé de préparation de l'acide (E)-2propyl pentène-2-oïque de formule (isomère E) ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a) on chauffe un ester a-bromé de formule générale dans laquelle R représente un radical alkyle en C1-C4, dans un solvant aprotique polaire comportant un groupement amide, contenant éventuellement de l'eau, et en présence d'un agent basique constitué - soit d'une amine secondaire, - soit d'une amine secondaire ou tertiaire et d'une base inorganique faible, - soit d'un carbonate de métal alcalin éventuellement associé à un halogénure de métal alcalin, ce qui fournit un mélange d'isomères (E) et (Z) d'esters éthyléniques de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédemment. b) on saponifie le mélange ainsi obtenu au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu réactionnel aqueux contenant éventuellement un alcool de formule générale R-OH dans laquelle R a la même signification que précédemment, on acidifie ce milieu au moyen d'un acide fort pour obtenir l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque, puis l'on forme, si on le désire, un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le radical éthyle. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant aprotique polaire comportant un groupement amide est le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthyl pyrrolidone. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'amine secondaire est une amine secondaire cyclique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine secondaire cyclique est la pipéridine ou la pipérazine. 6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est une trialkylamine en C1-C4. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la triméthylamine, la triéthylamine ou la triméthyléthylènediamine. 8. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la 1,4-diaza (2,2,2]bicyclo octane. 9. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la base inorganique faible est un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le carbonate de métal alcalin est le carbonate de lithium, de sodium ou de potassium, et l'hydroxyde de métal alcalino-terreux est l'hydroxyde de calcium ou de magnésium. 11. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'halogénure de métal alcalin est le chlorure ou le bromure. 12. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent basique est constitué d'une amine secondaire et d'une base inorganique faible. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent basique est constitué de la pipérazine et d'un carbonate de métal alcalin. 14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que l'agent basique est constitué de la pipérazine et du carbonate de potassium. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on utilise de 0,5 à 3 moles d'agent basique par mole d'ester a-bromé. 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on chauffe l'ester a-bromé à une température de 30"C à 130"C. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on chauffe l'ester a-bromé à une température de 70"C à 80"C. 18. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la saponification a lieu à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la saponification a lieu à la température de reflux du milieu. 20. Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 18 ou 19, caractérisé en ce que l'on effectue la saponification au moyen de 1 à 10 équivalents d'hydroxyde de métal alcalin. 21. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium. 22. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 18 à 21, caractérisé en ce que le milieu réactionnel aqueux contient de 50 à 150% en volume d'un alcool de formule générale R-OH dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1. 23. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acidification a lieu à une température de +20"C à -10 C. 24. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique. 25. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue la saponification jusqu'à un taux de conversion de 90 à 92%, on extrait les esters non saponifiés au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, puis on acidifie le milieu réactionnel aqueux après extraction des esters non saponifiés. 26. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on forme le sel pharmaceutiquement acceptable par réaction de l'acide (E)-2-propyl pentène-2-oïque avec un composé basique organique ou inorganique.