Brevet FR2693195A1 — publié le 19940107

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-amino-N [tt4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4- carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle n et m, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun le nombre 0 ou 1, X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, méthoxy, chlore, fluor,-=et R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma de la page suivante. On transforme l'amide de formule générale (II) (dans laquelle X, n et Rl sont tels que définis ci-dessus) en ester de formule générale (III), dans laquelle R' représente un groupe (C14)alkyle, par réaction avec un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux, à une température de 0 à 1000C. On transforme l'ester ainsi obtenu, par réaction avec une amine de formule générale (IV) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et R4 représente soit un atome Schéma 1 d'hydrogêne, soit un groupement protecteur de l'amine, par exemple un groupe tert.-butyloxycarbonyle, en amide de formule générale (V). La réaction est réalisée dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 600C. A partir des composés de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un groupement protecteur de l'amine, on peut accéder aux composés de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène par des méthodes analogues à celles décrites dans la littérature, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane, lorsque R4 représente, un groupe tert.-butyloxycarbonyle. Enfin, on fait réagir le composé de formule générale (V) (dans laquelle R4 = H), avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C, pour obtenir le composé de formule générale (I). Les dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (II) peuvent être obtenus par des méthodes analogues à celles décrites dans le brevet FR-89.17304. Les amines monoprotégées de formule générale (IV) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans Synthesis (1984),1032-1033 et Synthesis (1990), 366-368. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1. N-[2-[ F4-(Aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2-[ [3-[4- (5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. 1.1. 2-[(3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro pyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 7,8 g (19,2 mmoles) de 2-[(3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide dans 300 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe le mélange à la température du reflux du méthanol pendant 1 h 45. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de dichlorométhane puis on refroidit à OOC. On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatograhie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10) puis recristallisation dans du cyclohexane. On isole 5,84 g (13,9 mmoles) d'ester. Point du fusion : 118,5-1190C. Rendement : 72,4%. 1.2. [2-[[[2-[t3-t4-(5-Chloro-2-méthoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl] amino]pyrimidin-4-yl] carbonyl] amino] éthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 5,07 g (31,65 mmoles) de (2-aminoéthyl)carbamate de l,l-diméthyléthyle, 10 g (23,8 mmoles) de 2-F [3- [4- (5-chloro-2-méthoxyphényl) pipérazin-1- yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle dans 50 ml de propan-2-ol et on chauffe le mélange au reflux pendant 14 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatograhie sur colonne de gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10) pour obtenir 10,77 g (19,65 mmoles) de composé sous forme d'huile, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement : 82%. 1.3. N-(2-Aminoéthyl)-2-[[3-t4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pi- pérazin-l-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 10,77 g (19,65 mmoles) de composé [2-[[[2-[[3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipéra zin-l-yl]propyl] amino]pyrimidin-4-yl] carbonyl] amino] éthyl] - carbamate de l,l-diméthyléthyle dans 50 ml d'eau puis, goutte à goutte, 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange à 00C avec un mélange glace/sel/eau, puis on additionne, par portions, de la soude à 30% jusqu'à pH basique. On extrait au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 8,8 g (19,65 mmoles) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.4. N-[2-[[4-(Aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2 F [3-[4- (5-chloro-2-méthoxyphényl) pipérazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,5 1 sous atmosphère d'argon, on introduit 8,8 g (19,65 mmoles) de N-(2-Aminoéthyl)-2-[[3-[4-(5-chloro- 2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4carboxamide, 3,1 g (19,7 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4carboxamide, 4,0 g (29 mmoles) de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétonitrile, et on chauffe au reflux pendant 18 h. On refroidit le mélange à température ambiante, on collecte l'insoluble par filtration, puis on le lave avec de l'eau. On dissout le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/méthanol, puis on le purifie par chromatograhie sur colonne de gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 85/15). On isole, après recristallisation dans un mélange acétonitrile/dichlorométhane, 7,03 g (12,35 mmoles) de composé. Point de fusion : 194-1970C. Rendement : 63%. Exemple 2. N-[2-[ [4- (Aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino] éthyl]-2-[ [2-[4- (2,5-diméthOxyphényl)pipérazin-1-yl]éthyl]amino]pyrimidine-4- carboxamide. 2.1. 2-[[2-[4-(2,5-Diméthoxyphényl)pipérazin-l-yl]éthyl]ami- no] pyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 8,76 g (22,66 mmoles) de 2-[[2-[4-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazin-1-yl]éthyl]amino]py- rimidine-4-carboxamide dans 650 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe le mélange à la température du reflux du méthanol pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 3Q.0 ml de dichlorométhane puis on alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite.Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10) -puis recristallisation dans le cyclohexane on isole 6,93 g (17,26 mmoles) d'ester. Point de fusion : 85,5-870C. Rendement : 76%. 2.2. N-(2-Aminoéthyl) -2-[ [2-[4-(2,5-diméthoxyphényl)pipéra- zin-1-yl] éthyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,25 1, on introduit 1,5 g (3,74 mmoles) de 2-[[2-[4-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazin-1-yl]éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle dans 20 ml de dichlorométhane et 150 ml de méthanol, puis 3 ml d'éthylènediamine (2,7 g, 44,9 mmoles). On agite le mélange pendant 4 h à température ambiante puis on évapore les solvants sous pression réduite. On dissout le résidu brut dans 150 ml de dichlorométhane, et on lave la phase organique cinq fois à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 1,6 g (3,74 mmoles) d'huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.3. N-[2-[[4-(Aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2 [[2-[4-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazin-1-yl]éthyl]ami nopyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 1,6 g (3,74 mmoles) N-(2-Aminoéthyl)-2-[[2-[4-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazin-1 yl] éthyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, 0,59 g (3,74 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide et 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute au résidu brut 200 ml d'eau et 500 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10), puis par recristallisation dans un mélange acétonitrile/di- chlorométhane. On obtient 1,1 g (2 mmoles) de composé. Point de fusion : 158-1600C. Rendement 53,4%. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'inventin. Tous les composés sont à l'état de bases libres. Tableau N X n R, R2 m R3 F ( C) 1 3-Cl 1 H H 0 H 158-161 2 3-Cl 0 H H 0 H 195,5-198 3 2-OCH3, 5-Cl 1 H H 1 H 119-121 4 2-OCH3, 5-Cl 1 H H 0 H 194-197 5 2-OCH3, 5-Cl O H H 1 H 146-147 6 2-OCH3, 5-Cl O H H 0 H 189-191 7 2-OCH3, 5-F 1 H H 0 H 180-182 8 2-OCH3, 5-OCH3 1 H H 1 H 110-111 9 2-OCH3, 5-OCH3 1 H H O H 181-184 10 2-OCH3, 5-OCH3 0 H H 1 H 115,5-117,5 11 2-OCH3, 5-OCH3 0 H H 0 H 158-160 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs al-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 7 à 10. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 yg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul de la Dol50, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DIso des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système t-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,1 à 500 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle n et m, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun le nombre 0 ou 1, X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, méthoxy, chlore, fluor, et Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un amide de formule générale dans laquelle n, X et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un alcool aliphatique, en présence d'un acide, pour obtenir un ester de formule générale (III) dans laquelle R' représente un groupe (Cl4)alkyle, que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule générale (IV) dans laquelle m, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de l'amine, dans un alcool aliphatique, pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur de l'amine qu'on élimine pour obtenir un composé de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, et enfin on fait réagir le composé de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, dans un solvant aprotique, en présence d'une base.. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.