Brevet FR2691359A1 — publié le 19931126

NOUVELLE APPLICATION THERAPEUTIQUE DU HALITE DE 1- CITRULLINE La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique du Malate de l-Citrulline ayant pour formule: Le Malate de l-Citrulline est commercialisé sous le nom de STIMOL et décrit dans le brevet spécial de médicament n" 6.443 M du 27 Décembre 1967. Dans ce brevet, le Malate de l-Citrulline est décrit comme médicament appliqué dans les cas d'insuffisance hépatique, d'états hyperammoniémiques et d'asthénies et fatigues physiques. Dans la pratique, il est prescrit comme médicament de confort pour le traitement symptomatique de l'asthénie fonctionnelle (Vidal Ed. 1990). La présente application a pour but, à partir de la même mollécule, de pallier l'amaigrissement continu que subissent les malades atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive ci-aprés désignée B.P.C.O. Il est connu en soi que ces malades maigrissent au cours de l'évolution de leur maladie et que les différentes tentatives de correction de cet amaigrissement par modification de l'apport alimentaire n'ont pas donné de résultats probants à long terme. Ainsi, on a pu observer comme illustré par exemple à la figure 1 qu'un patient âgé de 78 ans porteur d'une insuffisance respiratoire par bronchopneumopathie obstructive du type emphysème primitif, a subi un amaigrissement progressif qui le fait passer de 67 Kg en 1980 (1) à 52 Kg en Juillet 1990 (2). L'hypothèse suivante a été émise quant aux causes de l'amaigrissement de ces malades qui serait du à - un défaut d'utilisation des lipides, - une hyperutilisation compensatrice des glucides, - une consommation de la réserve glycogénique du foie, - une reconstitution de cette réserve à partir de la protéolyse musculaire. Les travaux du demandeur lui ont permis de constater d'une part une accumulation de graisses à l'intérieur des muscles de ces malades, et non pas à la périphérie comme chez les obèses, et d'autre part une insuffisance du fonctionnement du cycle de KREBS (respiration cellulaire). L'imagerie du muscle soléaire (Figure 2) d'un patient atteint de B.P.C.O fait apparaitre des dépôts graisseux intramusculaires en A; on peut remarquer qu'ils sont anormalement abondantes. Alors que l'imagerie du muscle soléaire d'un patient obèse (Figure 3) montre en B une accumulation graisseuse à la périphérie du muscle et non à l'intérieur du muscle. Pour un sujet normal, l'imagerie du muscle soléaire ne montre aucune accumulation graisseuse (Figure 4). Les travaux du demandeur lui ont aussi permis de constater, grâce à l'imagerie du muscle soléaire d'un patient atteint de la maladie de REYE-JOHNSON (Figure 5), que ce dépôt graisseux intramusculaire existe aussi, en C, chez ces malades. La maladie de REYE-JOHSON est une myopathie mitochondriale. L'association de ces faits lui ont suggéré l'hypothèse que la dénutrition de l'insuffisant respiratoire pouvait être liée à une mauvaise utilisation des graisses par trouble de la respiration cellulaire (cycle de KREBS). il est connu en soi que la mitochondrie, siège de la respiration cellulaire, permet une production de réserve énergétique sous forme d'A.T.P (adénosine triphosphate). La consommation d'A.T.P s'accompagne dans la cellule d'une production d'ammoniac, produit toxique, qui doit être éliminé, grâce entre autre, à l'intermédiaire d'Acides Aminés. Une élévation trop importante de la concentration intracellulaire de NH3 et NH4+ provoque entre autre un dysfonctionnement du cycle de KREBS. Le Malate est un élément important du cycle de KREBS et la Citrulline est un élément important du cycle de 1'UREE qui permet l'élimination de l'ammoniac. On a selon l'invention utilisé le Malate de 1 Citrulline pour corriger l'amaigrissement d'un malade atteint de B.P.C.O. On a constaté que l'administration du Malate de l-Citrulline à raison de 6 ampoules par jour pendant un an chez un patient atteint de B.P.C.O (figure 1) a permis une reprise de poids de 12 Kg, en 1 an, illustré en 3, sans modification alimentaire. De même alors que l'imagerie d'un patient atteint de B.P.C.O (figure 2) montre, avant traitement en A, une forte accumulation de graisses intramusculaire, on constate qu'après 1 an de traitement l'imagerie du muscle soléaire du même patient (figure 6) montre la disparition de l'accumulation graisseuse intramusculaire. On peut donc en conclure que le Malate de 1 Citrulline, qui comporte des éléments essentiels du cycle de KREBS et du cycle de l'UREE, permet l'utilisation musculaire des graisses donc vraissemblablent une meilleure néoglycogénése et une économie de protéolyse musculaire. Les travaux d'expérimentation ont permis de déterminer que l'on obtient des résultats satisfaisants pour une administration minimale de 2 ampoules de STIMOL et maximale de 8 ampoules par jour pendant une période de 3 à 18 mois. Une ampoule est composée de - 2,00 g de soluté 50% de Malate de Citrulline - 0,10 g d'aromes naturels d'orange sangria - soluté officinal d'hydroxyde de sodium q.s.p PH 3,3 - d'eau purifiée q.s. Un bilan hospitalier montre qu'à la suite de ce traitement il n'existe ni oedème, ni épanchement liquidien viscéral pouvant expliquer cette prise de poids. On constate donc que le Malate de l-Citrulline administré jusqu'à ce jour comme médicament de confort peut être utilisé comme médicament traitant une maladie spécifique telle que l'amaigrissement que subissent les sujets atteints de B.P.C.O. D'autre parut, il apparaît que pour des raisons semblables le Malate de l-Citrulline pourrait avantageusement être utilisé pour le traitement des myopathies mitochondriales telles par exemple que la maladie de REYE-JOHNSON. Revendications 1. Utilisation du Malate de l-Citrulline pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement curatif de l'amaigrissement et de l'accumulation graisseuse intramusculaire des malades atteints broncho-pneumopathie obstructive chronique. 2. Utilisation du Malate de l-Citrulline pour la fabrication d'un médicament selon la revendication 1 devant être administré à la posologie de 2 à 8 ampoules par jour pendant une période de 3 à 18 mois; chaque ampoule étant constituée de - 2,00 g de soluté 50% de Malate de Citrulline - 0,10 g d'aromes naturels d'orange sangria - soluté officinal d'hydroxyde de sodium q.s.p PH 3,3 - d'eau purifiée q.s. 3. Utilisation du Malate de l-Citrulline au traitement pour la fabrication d'un médicament selon la revendication 1 destinée au traitement curatif des myopathies mitochondriales telle que, par exemple, la maladie de REYE-JOHNSON.