Brevet FR2693197A1 — publié le 19940107

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe co, R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl(C1-C4)alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cyclo alkyl(C1-C4)alkyle, soit un groupe COH, soit un groupe C02R5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R1 et R2 représentent un groupe (C1-C5)alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C1-C5)alkyle. Parmi ces composés préférés, les composés de choix, selon l'invention, sont ceux pour lesquels, A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R1 représente un groupe méthyle, propyle ou butyle, R2 représente un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention pour lesquels A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle peuvent être préparés selon le schéma 1 ci-dessous: Schéma 1 Schéma 1 (suite) Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4-méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluenesulfonigue ou PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III). Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-(6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile (IV). Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile avec un azidure organométallique tel l'azidure de triméthylétain, ou un azidure métallique tel l'azidure de sodium, de manière à obtenir un composé sur lequel on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pour obtenir la 6-méthyl-2-(2-(îH-tétrazol-5-yl)phényl]qui- noléine (V). La première réaction est conduite dans un solvant tel que le xylène à la température de reflux; la seconde réaction est conduite dans un solvant tel que le mélange toluène/tétrahydrofurane, à la température ambiante. Dans une quatrième étape, on fait réagir la 6-méthyl-2-[2- (1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine avec du chlorure de trityle, pour obtenir la 6-méthyl-2-[ 2-(1 - (triphénylméthyl)- 1H-tétrazol-5-yllphényl]quinoléine (VI). La réaction est conduite à la température ambiante dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N-méthyl morpholine ou la triéthylamine. Dans une cinquième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine, en y introduisant un groupe partant. Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la 6-méthyl-2-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétra- zol-5-yl]phényl]quinoléine avec du N-bromosuccinimide de manière à obtenir la 6-(bromométhyl)-2-2-C1-(triphényl mé- thyl)-1H-tétrazol-5-yl]phényllquinoléine (VII); la réaction est conduite à la température de reflux dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN). Dans une sixième étape, on fait réagir le composé (VII) avec une imidazo(4,5-b]pyridine de formule (VIII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX). La réaction est réalisée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 0 C à 50 C, en présence d'une base telle le carbonate de potassium. Dans une septième étape, on réalise la déprotection du groupe tétrazolyle de maniére à obtenir un composé de formule (I bis). Les composés de l'invention pour lesquels A représente un groupe CO2H, peuvent être préparés selon le schéma 2 cidessous: Schéma 2 Schéma 2 (suite) Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4-méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluène-sulfonique ou PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III). Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-(6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile (IV). Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-(6-méthylquino léin-2-yl)benzonitrile avec un alcool R-OH (V') où R est un radical (C1-C4)alkyle ramifié ou non, en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique, pour obtenir une quinoléine de formule (VI'). Dans une quatrième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine en y introduisant un groupe partant. Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la quinoléine de formule (VI') avec du N-bromo succinimide de manière à obtenir la quinoléine de formule (VII'); la réaction est conduite dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN), à la température de reflux. Dans une cinquième étape, on fait réagir la quinoléine de formule (VII') avec une imidazo[4,5-bipyridine de formule (VIII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX'). La réaction est réalisée dans le diméthylformamide, à une température de OOC à 500C, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium. Dans une sixième étape, on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') de manière à obtenir un composé de formule (I ter). Les composés intermédiaires font partie de l'invention. Ils répondent à la formule (X) dans laquelle W représente soit un groupe CH3, soit un groupe CH2Br, Z représente un atome de brome ou d'iode, un groupe cyano, un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1H-tétrazol-5- yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C1-C4)alkyle ramifié ou non. Des composés analogues sont décrits dans la demande française 9113240 comme intermédiaires pour la synthèse de dérivés de (phénylquinoléin-6-yl ) méthyl-1 H-imidazole. La préparation des composés de départ répondant à la formule (VIII) est décrite dans la demande de brevet EP 0400974. Les autres composés sont disponibles dans le commerce ou synthètisés selon des méthodes connues de l'homme du métier. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses confirment la structure du composé ExemPle 5, 7-diméthyl-2-éthyl-3-( (2-(2-(lH-tétrazol-5-yl)phényljquino- léin-6-yl]méthyl]-3H-imidazo(4, 5-b]pyridine 1.1 2- ( 2-bromophényl) -6-méthylquinoléine On chauffe à la température de reflux, dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark, 50 g (270 mmoles) de 2-bromobenzaldéhyde avec 29,5 g (276 mmoles) de paratoluidine et 0,5 g d'acide paratoluènesulfonique en solution dans un litre de benzène. Lorsque llélimination d'eau est terminée (environ 5 ml), on ajoute au milieu réactionnel préalablement refroidi vers 500C, 8,3 ml (135 mmoles) d'acide propiolique. On note un dégagement important de CO2 et on porte au reflux pendant 3 heures. On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince, dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70/30). Dans nos conditions expérimentales, on a ajouté un excès de 20 % d'acide propiolique, puis on a chauffé à la température de reflux pendant 1 heure pour parfaire la réaction. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70/30). On récupère 22 g du dérivé attendu, sous forme d'un composé cristallisé. F = 920C Rdt = 27% RMN H (200 MHz, CDC13): 6 2,55 (s, 3H), 7,25-7,70 (m, 7H), 8,02-8,15 (m, 2H). De la même manière, on prépare la 2-(2-iodophényl)-6-méthylquinoléine à partir du 2-iodobenzaldéhyde. F = 77-77,50C 1.2. 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile On chauffe à 1600C pendant 12 heures, sous argon, un mélange contenant, 15 g (50 mmoles) du composé précédemment obtenu et 5 g (56 mmoles) de cyanure cuivreux dans 60 ml de pyridine. On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince dans du dichlorométhane. On évapore la pyridine sous pression réduite et on reprend le résidu par du dichlorométhane. On lave la phase organique plusieurs fois avec une solution aqueuse d'ammoniaque, jus qu'à ce que la phase aqueuse soit incolore. Après un dernier lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On reprend le résidu par de l'éther de pétrole. On obtient 9,6 g de composé. F = 1570C Rdt = 78% 1.3. 6-méthyl-2-[2(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine. Dans 110 ml de xylène on introduit, 9,6 g (39,29 mmoles) de nitrile obtenu précédemment et 14,96 g (72,7 mmoles) d'azidure de triméthylétain. On porte ce mélange au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, on filtre le solide et on le met en suspension dans 115 ml de toluène et 7 ml de tétrahydrofurane. On soumet le mélange, refroidi par un bain de glace, à un barbotage de gaz chlorhydrique pendant 2 heures. On récupère la fraction insoluble par filtration, puis on la lave successivment avec du toluène et de l'eau. On obtient 13 g de produit sous forme de chlorhydrate. 1.4. 6-méthyl-2-(2-( 1 - (triphénylméthyl)-îH-tétrazol-5-yliphé nyl i quinoléine Dans 110 ml de dichlorométhane, on ajoute 11,6 g (35,8 mmoles) du chlorhydrate précédemment obtenu, 10,4 g (37,3 mmoles) de chlorure de trityle et 8,45 ml (79 mmoles) de N-méthylmorpholine. On abandonne le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le reprend par de l'eau. On sèche la phase organique et on évapore le solvant. On obtient 18,6 g de produit. Rdt = 98% F = 176-1770C 1.5. 6-(bromométhyl)-2-(2-(1-(triphénylméthyl)-îH-tétrazol-5- yl]phényl]quinoléine. Dans 600 ml de tétrachlorure de carbone contenant 18,6 g (35 mmoles) de dérivé tritylé obtenu précédemment, on ajoute 6,5 g (36,4 mmoles) de N-bromosuccinimide et 100 mg de peroxyde de benzoyle. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide. On solubilise le résidu de couleur noire dans du dichlorométhane et on le lave 3 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique et on la concentre; on récupère le solide et on le recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 15,7 g de produit. Rdt = 74% 1.6. 5,7-diméthyl-2-éthyl-3-[[2-[2-(1-(triphénylméthyl)-1H- tétrazol-5-yl]phényl]quinoléin-6-yl]méthyl]-3H-imida- zo[ 4, 5-bipyridine A 262 mg (1,5 mmoles) de 5,7-diméthyl-2-éthylimidazo-[4,5-b]- pyridine en solution dans 4 ml de diméthylformamide, on ajoute à la température ambiante, 144 mg (3,6 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on introduit, 1 g (1,64 mmoles) du composé précédemment obtenu. On agite pendant 3 heures, on verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (70/30). On obtient 770 mg de produit. Rendement = 73 % 1.7. 5,7-diméthyl-2-éthyl-3-( [2-(2-(lH-tétrazol-5-yl)phényli- quinoléin-6-yliméthyli-3H-imidazo(4, 5-bipyridine On met en suspension 770 mg (1,1 mmoles) du composé obtenu précédemment dans 25 ml d'un mélange méthanol/acide acétique (90/10). On porte à la température de reflux pendant 5 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther et on recueille l'insoluble par filtration. On obtient 313 mg de produit. Point de fusion = 149 OC (déc) Rendement = 65 % H RMN (DMSO, 200MHz) 6 8,3 (d,1H), 7,95-7,4 (multiplet, 8H), 6,95 (s,1H), 5,65 (d,2H), 2,82 (q,2H), 2,5(d,6H), 1,25(t,3H). Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II. Essai de liaison (bindinq) de r H1-anviotensine II sur la corticosurrénale de lapin. On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg. Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace. On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 mM de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le pH a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute. On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment. Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g. On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) dwune solution tampon de Tris-HCl à 50 mM, contenant 150 mM de NaCl, 5 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 jig/ml de bacitracine, 100 llM de fluorure de phényl-méthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (pH = 7,4 à 250C). Cette suspension contient les microsomes de corticosurrénales et sera utilisée telle quelle dans les études décrites cidessous. On fait incuber des fractions aliquotes de 100 ul de suspension, en présence de [3H]-angiotensine II (New England Nuclear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon Tris-HCl dont la composition a été précédemment décrite. Après 30 minutes d'incubation à 250C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWPTn 0,45 ,um préalablement conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine. Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé. La quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation. La liaison non spécifique de la [3H]-angiotensine II est mesurée par incubation en présence de 1 uM d'angiotensine II non radioactive. Cette liaison non spécifique représente 5 à 10 % de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre. La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioactivité non spécifique. On mesure la liaison de la [3H]-angio- tensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la Ci50, concentration du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifique de la [3H]-angiotensine II. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 5 nM et 10 uM. Inhibition de la réponse à l'anqiotensine II sur la pression artérielle de rat. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On détruit la moelle épinière des animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie); on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les variations de pression artérielle moyenne induites par l'angiotensine administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,5 pg/kg avant l'administration des composés de l'invention et celles induites par l'angiotensine administrée dans les mêmes conditions 5 minutes après l'administration par voie intraveineuse des composés de l'invention ou 30 minutes après leur administration par voie orale. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angiotensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angiotensine II des composés de l'invention. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale : comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc... Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Dérivés de quinoléine répondant à la formule (I) dans laquelle A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO2H, R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl(C1-C4)alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cyclo alkyl(C1-C4)alkyle, soit un groupe CO2H, soit un groupe CO2R5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R1 et R2 représentent un groupe (C1-C5)alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C1-C5)alkyle. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle, R1 représente un groupe éthyle, propyle ou butyle, R2 représente un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène et Rq représente un groupe méthyle. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir la 4-méthylbenzènamine avec un benzaldéhyde de formule (II) dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, ensuite on fait réagir le composé (III) obtenu avec du cyanure cuivreux, puis soit on fait réagir le 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile (IV) avec un azidure organométallique ou métallique, on fait passer sur le composé obtenu un courant d'acide chlorhydrique gazeux, on fait réagir la 6-méthyl-2-[2-(1H-tétrazol5-yl)phènyl]quinoléine (V) avec du chlorure de trityle, on fonctionnalise le groupe méthyle de la 6-méthyl-2-[2-[1(triphénylméthyl)1H-tétrazol-5- yllphényl]quinoléine (VI) obtenue en y introduisant un groupe partant, puis on fait réagir le composé (VII) obtenu avec une imidazo(4,5-bipyridine de formule (VIII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et enfin on réalise la déprotection du dérivé de formule IX, de manière à obtenir un composé de formule (I bis) soit on fait réagir, en milieu acide, le 2-(6-méthylquino léin-2-yl ) benzonitrile (IV) avec un alcool de formule (V') R-OH (v') dans laquelle R est un radical (C1-C4)alkyle ramifié ou non, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine de formule (VI') en y introduisant un groupe partant, on fait réagir la quinoléine de formule (VII') avec une imidazo(4,5-bipyridine de formule (VIII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') obtenue de manière à obtenir un composé de formule (I ter) 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié. 7. Composés répondant à la formule (X) dans laquelle W représente soit un groupe CH3, soit un groupe CH2Br, Z représente un atome de brome ou d'iode, un groupe cyano, un groupe 1H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1H-té- trazol-5-yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C1-C4)alkyle ramifié ou non, utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1.