Brevet FR2687143A1 — publié le 19930813

La présente invention concerne un procédé d'obtention de l'acide orthohydroxymandélique et de ses sels. L'acide orthohydroxymandélique est largement décrit dans la littérature, et c'est un intermédiaire précieux pour accéder à l'acide orthohydroxyphénylacétique couramment utilisé aujourd'hui dans l'obtention de molécules présentant d'intéressantes propriétés thérapeuti- ques ou phytosanitaires.10 L'acide orthohydroxymandélique n'est pas connu à l'état cristallisé pur Il a été isolé sous forme d'huile et il a été caractérisé notamment par son dérivé diacétylé (R.HOWE et al, J Chem Soc, 1967, 2510-2514). Il est connu que l'acide glyoxylique se condense avec le phénol en milieu aqueux alcalin pour conduire à un mélange d'acides ortho ou parahydroxymandéli- ques, ainsi qu'aux acides hydroxybenzènediglycoliques substitués en 2,4 et en 2,6. Il est également connu qu'en milieu aqueux alcalin, l'acide glyoxylique se dismute selon Cannizzaro en acides oxalique et glycolique Shouteeten et Christidis ont montré qu'en faisant réagir de l'acide glyoxylique avec du phénol pendant quelques minutes, à température élevée, dans un milieu aqueux alcalin, il était possible de minimiser la réaction de Cannizzaro et d'exalter la réaction de condensation et ainsi, de pouvoir atteindre un rendement de à 85 % en acide parahydroxymandélique (brevet français N 2440350). Par ailleurs, on sait préparer de l'acide parahydroxymandélique avec une bonne sélectivité, en milieu quasi anhydre, en faisant réagir de l'acide glyoxylique avec du phénol, en présence d'un excès d'amine tertiaire convenable tel que la tributylamine (brevet français N 2638740). Récemment, A J Hoefnagel et al, Rec Trav Chem, 107, 242-7 ( 1988), ont montré que la condensation de l'acide glyoxylique avec du phénol pouvait être catalysée par certains ions métalliques et, qu'en opérant en milieu aqueux dilué, à p H = 5, à 10 O'C, en présence de cations métalliques trivalents tels que l'aluminium, le chrome, le fer, il était possible d'obtenir des sélectivités élevées en position ortho. Toutefois, en raison d'une part, d'une dilution importante qui fournit une faible productivité et d'autre part, de l'obtention d'un taux élevé en produits disubsti- tués qui conduit à des mélanges complexes dont il est difficile ensuite d'isoler l'acide orthohydroxymandélique cherché, ce procédé n'est pas industriellement économique. Afin d'obvier à ces inconvénients, la demande- resse a découvert avec étonnement un procédé d'obtention de l'acide orthohydroxymandélique, à partir de l'acide glyoxylique et du phénol, conduisant simultanément à une sélectivité, un rendement et une productivité élevés. Selon l'invention, l'acide orthohydroxymandéli- que, ainsi que ses sels, est préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide glyoxyli- que avec du phénol, en présence d'une amine tertiaire, et de quantités catalytiques de cations métalliques triva- lents, pour obtenir l'acide orthohydroxymandélique attendu que l'on isole ou, si désiré, salifie. L'amine tertiaire est choisie parmi les amines tertiaires, de préférence liquides ou gazeuses à la température ambiante, telles que les amines, ou leur mélange en proportions variables, de formule générale (I) N(R 1) (R 2) (R 3) dans laquelle R 1, R 2, et R 3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle linéaire ou ramifié en Cl-CI O ou un radical alcanol en C 2 A titre d'amines tertiaires, on peut citer par exemple, la tri- méthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la triéthanolamine, les mélanges d'amines tertiaires en C 8-Clo commercialisés par la demanderesse sous la désignation de HOSTAREX R A 327 Préférentiellement, l'amine de formule générale (I) est la tributylamine. Des cations métalliques trivalents convenables comprennent les cations aluminium (III), chrome (III), fer (III), gallium (III), indium (III), thallium (III), ruthénium (III), scandium (III), mais de préférence, les cations chrome (III), fer (III), aluminium (III) et tout particulièrement ce dernier. Dans des conditions avantageuses de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: à une température supérieure ou égale à 500 C, avantageu- sement à une température supérieure à 1000 C, à la pression atmosphérique, en présence de tributylamine, avec un rapport molaire phénol sur acide glyoxylique supérieur à 1, avantageusement supérieur à 4, dans un milieu quasi anhydre, avec un rapport molaire amine tertiaire sur acide glyoxylique compris entre 0,8 et 1,2, avantageusement entre 0,9 et 1,1, en présence de cations aluminium (III), chrome (III) ou fer (III), préférentiellement en présence de cations d'aluminium (III), avec un rapport molaire cations métalliques sur acide glyoxylique compris entre 0,001 et 0, 1 avantageusement avec un rapport égal à 0,05, avec de l'acide glyoxylique en solution aqueuse de concentration pondérale supérieure à 50 %, avantageusement avec une solution aqueuse d'acide glyoxylique à 66 % en poids. La salification peut être réalisée selon les techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple à l'aide d'un hydroxyde alcalin, notamment l'hydroxyde de sodium. La réaction de condensation de l'acide glyoxylique avec le phénol est avantageusement suivie par l'analyse chromatographique d'une prise d'essai prélevée régulièrement dans le milieu réactionnel L'analyse chromatographique peut être, notamment, réalisée comme décrit par A J Hoefnagel et al (loc citée). Lorsque la réaction est terminée, c'est à dire lorsque l'acide glyoxylique mis en oeuvre a été entièrement consommé, l'acide orthohydroxymandélique cherché est isolé du milieu réactionnel par des moyens connus en soi. Avantageusement, le milieu réactionnel refroidi est dilué avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis il est lavé avec un solvant organique non miscible à l'eau pour éliminer le phénol non transformé et l'amine tertiaire utilisée La solution aqueuse résiduelle contenant l'acide orthohydroxymandélique salifié est ensuite soit utilisée telle quelle pour préparer l'acide l'acide orthohydroxyph- énylacétique par exemple par réaction avec un agent donneur d'hydrogène tel que l'acide formique en présence d'un catalyseur de transfert d'hydrogène tel que le palladium sur charbon, de préférence dans un solvant tel que l'eau ou l'acide acétique, soit acidifiée à p H = 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, lavée ensuite avec de l'acétate d'éthyle pour extraire l'acide orthohydroxymandélique; les phases organiques d'extraction sont ensuite concentrées sous pression réduite, puis l'huile résiduelle dissoute dans le minimum d'éthanol laisse déposer des cristaux d'orthohydroxymandélate de sodium pur lorsqu'on traite avec une solution d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol. Les exemples 1-10 du procédé selon l'invention, ainsi que les exemples de comparaison Ci-Cll ont été réalisés sous agitation, en atmosphère inerte, à la température e pendant le temps t (valeurs données dans le tableau I) Les essais réalisés au départ de glyoxylate de sodium, désigné AG Na, ont été effectués à un p H ajusté à 5 par addition si nécessaire d'une solution aqueuse con- centrée d'hydroxyde de sodium Le nombre de mmoles d'acide orthohydroxymandélique, désigné N, d'acide parahydroxyman- délique, désigné M, et d'acide hydroxybenzènediglycolique- 2,4 et -2,6, désigné P, ont été déterminés par chromatogra- phie liquide à haute pression selon le protocole donné par A.J Hoefnagel (loc citée), mais le pic identifié comme correspondant au produit disubstitué en 2,6 correspond en réalité au produit disubstitué en 2,4. La sélectivité de la réaction, désignée S, est calculée selon l'équation 1, le taux de disubstitution, désigné T, est calculé selon l'équation 2, et le rendement R est calculé selon l'équation 3 dans laquelle L désigne le nombre de mmoles d'acide glyoxylique libre ou salifié mis en oeuvre Dans les essais L est égal à 100. S M+N+ 2 P (equl) S 100 N eu 1 M+N+ 2 P T P 100 (equ 2) M+N+ 2 P R (M+N+ 2 P) 100 (equ 3) L L'exemple de comparaison C 9 est la reproduction de l'exemple 1 du brevet FR 2638740 effectué en présence de sulfate d'aluminium. Dans le tableau I, les abréviations utilisées ont la signification suivante: AG:Acide glyoxylique exprimé en 100 % AG Na:Glyoxylate de sodium exprimé en 100 % n: Nature, soit du catalyseur, soit de l'amine utilisés d:Dose exprimée en mmoles e:Température exprimée en degrés Celsius t:Temps exprimé en minutes S: Sélectivité T: Taux de disubstitution R: Rendement calculé par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre A: Tributylamine B: Chlorure de chrome (III) cristallisé avec 6 moles d'eau PM = 266,45 D Sulfate d'aluminium cristallisé avec 18 moles d'eau PM = 666,42 F Chlorure de fer (III), PM = 162,21 NM: Non mesurable (voisin de 0) H 20: eau lorsque le catalyseur utilisé contient de l'eau de cristallisation, cette eau n'est pas comprise dans les valeurs indiquées dans cette rubrique. L'examen du tableau I permet de tirer les conclusions suivantes: les essais effectués en milieu aqueux dilué ne permet- tent pas d'éviter la formation de produits disubstitués sur le phénol, même en présence d'un excès de phénol par rapport à l'acide glyoxylique (C 1-C 5). Les essais effectués avec un excès d'amine tertiaire par rapport à l'acide glyoxylique, et en présence d'un cation métallique trivalent ne permettent pas d'obtenir une sélectivité en para (C 9). Les essais effectués avec le glyoxylate de sodium en présence d'un cation métallique trivalent et d'un excès de phénol, mais en milieu quasi anhydre ne permettent pas d'obtenir un taux de substitution significatif (C 6). TABLEAU I EXEMPLES 1 10 AG AG Na Phénol H 2 O Catalyseur Amine T R (m) (mmoies) (mmote) (nmi>enature dose N d (C) (in) (mmo 4 es,rmoe>) (min) () (%) % 1 100 O 800 210 D 5 A 95 50 465 86,5 NM 100 2 100 O 800 210 D 5 A 95 80 120 86 NM 98 3 100 O 800 210 D 5 A 95 80 180 86 NM 98 4 100 O 800 210 5 A 95 100 30 87,5 NM 94 100 O 800 210 O 5 A 95 115 9 86, 7 NM 91 6 100 O 800 210 D 5 A 95 115 19 86 NM 91 7 100 O 800 210 F 10 A 95 100 S 87 NM 92 8 100 O 800 210 F 2 A 95 100 30 84,5 NM 99 9 100 O 800 210 F 1 A 95 100 60 73,5 NM 99 100 O 800 210 B 1,25 A 95 100 120 59 NM 97 EXEMPLES DE COMPARAISON 1 11 C 1 O 100 100 9840 D 5 O 100 240 44 20 75 C 2 O 100 200 9840 D 5 O 100 240 55 15 95 C 3 O 100 400 9840 D 5 O 100 240 70 6,4 98 C 4 O 100 500 9840 D 5 O 100 240 76 6,5 98 C 5 O 100 600 9840 D 5 O 100 240 72 6,4 98 C 6 O 100 800 120 D 5 O 100 240 NM NM 2 C 7 O 100 200 9840 D 5 O 100 360 69 10,7 87 C 8 O 100 200 9840 O S O 80 1200 525 112 98 C 9 100 O 800 210 D 5 A 150 100 60 19 NM 97 C 10 O 100 500 9840 F 10 O 100 90 49 74 94 011 O 100 500 9840 B 1,25 O 100 240 76 3 91 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de l'acide ortho- hydroxymandélique, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide glyoxylique avec du phénol en présence d'une amine tertiaire et de quantités catalyti- ques de cations métalliques trivalents, pour obtenir le produit attendu que l'on isole et, si désiré, salifie. 2 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé par le fait que l'amine tertiaire est liquide ou gazeuse à la température ambiante. 3 Procédé selon la revendication 2, carac- térisé par le fait que l'amine tertiaire est de formule générale (I) N(R 1) (R 2) (R 3) (I) dans laquelle R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents présentent un radical alcoyle linéaire ou ramifié en Cl- C 1 o, ou un radical alcanol en C 2. 4 Procédé selon la revendication 3, carac- térisé par le fait que l'amine de formule générale (I) est la tributylamine. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé par le fait que le cation métallique trivalent est choisi dans le groupe constitué par l'aluminium, le chrome, le fer. 6 Procédé selon la revendication 5, carac- térisé par le fait que le cation métallique trivalent est le cation aluminium. 7 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il est effectué à une température supérieure ou égale à 50 OC. 8 Procédé de préparation de l'orthohydroxyman- délate de sodium selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par salification de l'acide orthohydroxymandélique avec de l'hydroxyde de sodium.