Brevet FR2687575A1 — publié le 19930827

APPLICATION DU [[(FLUORO-4 PHENYL)-4 PI PERAZI NYL-1 ]-3 PROPYL]-2 2H NAPHTO [1,8-cd] ISOTHIAZOLE DIOXYDE-1,1 POUR OBTENIR UN MEDICAMENT ANOREXIGENE La présente invention concerne l'application du [[ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l et ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament anorexigène notamment pour le traitement de l'obésité. Le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 est un antagoniste 5-HT2 sélectif (J. Med. Chem., 34, 8, 2477 (1991) et brevet EP 350403). Il est connu que la sérotonine ou hydroxy-5 tryptamine administrée périphériquement diminue la prise alimentaire chez le rat (POLLOCK et colt., Pharmacol. Biochem. Behav., 15, 179 (1981)). Par ailleurs, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine comme la Sertraline et les agonistes 5-HT2 comme le DOI ((diméthoxy-2,5 iodo-4 phényl)-1 amino-2 propane) sont anorexigènes (SIMANSKY et Coll., Brain Res. Bulb. 25, 953 (1990), L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988)). En outre les antagonistes 5-HT2 tels que la Kétansérine et le LY 53857 bloquent l'action anorexigène de l'agoniste 5-HT2 le DOI et la Kétansérine antagonise également la réduction de prise alimentaire produite par la Quinazine (L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988); G. HEWSON et coll., Br. J. Pharmacol., 95, 598 (1988)). II a maintenant été trouvé de manière surprenante que le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 diminue la prise alimentaire chez les mammifères, en particulier chez l'homme, et conduit à une diminution du poids corporel. L'effet sur la consommation alimentaire a été étudiée chez le rat et chez le chien. Les résultats obtenus sont les suivants: Etudes chez le rat 13 semaines Conditions: Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kgljour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 30 ou 100 mg de [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1 Il pour les groupes traités. Le groupe témoin comprend 25 rats de chaque sexe et les groupes traités 20 rats de chaque sexe. Pendant les 13 semaines de l'étude, les 6 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et à la nourriture (Purina Rodent Chow 5002 en poudre ou en pellets). La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 13 semaines. Une valeur moyenne hebdomadaire est ensuite calculée. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I. La consommation alimentaire est nettement diminuée pour le groupe traité à 100 mg/kg/jour. Par ailleurs, une diminution de gain de poids est observée dès 30 mg/kgZiour et est très significative à 100 mg/kg/jour. Ces résultats sont mentionnés dans le tableau il. TABLEAU I CONSOMMATION ALIMENTAIRE RAT valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine pendant 13 semaines rats mâles rats femelles témoins animaux semaines témoins animaux traités traités 30mg/kg 100mg/kg 30mg/kg 100mg/kg 177,3 173,7 157,9 1 122,2 122,9 115,9 189,1 188,3 169,3 2 130,6 128,9 119,9 196,7 196,3 179,0 3 133,6 134,2 128,4 212,4 211,0 198,2 4 143,2 140,0 135,4 207,1 205,1 188,4 5 144,1 139,8 134,3 190,8 187,8 184,8 6 137,9 134,6 134,8 196,6 197,9 190,6 7 134,2 132,9 137,9 202,0 204,6 190,6 8 141,6 142,0 136,0 205,5 200,7 187,6 9 142,5 143,2 137,4 206,6 207,2 192,8 10 147,7 141,8 135,3 200,8 206,5 187,9 11 148,2 143,7 137,1 204,1 208,6 190,7 12 147,0 141,8 138,6 177,6 173,0 172,6 13 127,0 122,8 127,8 TABLEAU II RATS GROUPES GAIN DE POIDS MOYEN EN GRAMMES AU BOUT DE 13 SEMAINES DE TRAITEMENT RATS MALES RATS FEMELLES TEMOINS 325,7+46,86 131,0+26,88 ANIMAUX TRAITES 30mg/kg/jour 291,61r25,69 108,1+15,18 1 00rng1kgur 242,8+27,34 106,5+1 8,16 25 semaines Conditions: Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 10, 30 ou 100 mg de [[(fIuorn-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités. Chaque groupe comprend 20 rats de chaque sexe. Pendant les 25 semaines de l'étude, les 8 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et à la nourriture (Purina Rodent Chow 5002 en poudre ou en pellets). La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 25 semaines. Dès la semaine 4 de traitement, on observe une diminution statistiquement significative de la consommation alimentaire dès la dose de 10 mg/kg chez les femelles. Cette diminution persiste jusqu'à la fin de la période de traitement. L'incidence de cette diminution de la consommation alimentaire est exprimée en fonction de la perte de poids par rapport aux témoins dans le tableau III. TABLEAU III PERTE DE POIDS % par rapport aux témoins rats mâles rats femelles 10 mg/kg 30 mg/kg 100mg/kg semaines 10mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg 2,7 -3,1 -11,6* 6 -18,0* -21,1 -38,9* 3,4 -1,6 -11,4 10 .20,8* -24,4 -34,9* 2,5 -2,6 1 1,1 17 .17,9* -23,2* .32,7* 2,4 -2,9 -11,2* 25 .17,5* -24,9* -33,9* * = différence significative (p Etude chez le chien Conditions: Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 100 mg de [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités. Les groupes témoins et les groupes traités comprennent chacun 3 chiens Beagle de chaque sexe. 5 10 Pendant les 13 semaines de l'étude, les 4 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et pendant 1 heure par jour à la nourriture (Purina Dog Chow (400g)). La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 13 semaines. Une valeur moyenne hebdomadaire est ensuite calculée. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau IV. La consommation alimentaire est significativement diminuée à 100 mglkgljour. Une diminution de gain de poids est également observée. Les résultats sont mentionnés dans le tableau V. TABLEAU V CHIENS GROUPES GAIN DE POIDS MOYEN EN KILOGRAMMES AU BOUT DE 13 SEMAINES DE TRAITEMENT CHIENS MALES CHIENS FEMELLES TEMOINS 2,64+0,754 1,00+0,464 ANIMAUX TRAITES 100 mg/kg/jour 1,32+0,602 0,20+0,768 TABLEAU IV CONSOMMATION ALIMENTAIRE CHIEN valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine pendant 13 semaines chiens mâles chiens femelles témoins animaux semaines témoins animaux traités traités 305,0 180,7 1 234,5 210,1 295,7 225,4 2 239,4 208,4 292,2 265,5 3 253,0 227,8 314,4 263,1 4 259,6 223,1 326,9 269,5 5 270,0 258,0 334,0 306,8 6 259,1 252,6 360,3 278,3 7 261,3 226,7 314,8 246,2 8 244,8 215,6 345,5 280,3 9 262,9 250,1 328,7 257,6 10 269,1 217,6 325,1 245,1 11 262,7 217,3 308,7 259,0 12 248,7 236,8 298,8 248,9 13 245,1 219,9 Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-13-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les médicaments anorexigènes sont constitués par le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 -3 propyl]-2 2H naphto [1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ou un sel de ce composé avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, Il'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, le [C(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 -3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ou un sel de ce composé avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, est particulièrement utile comme anorexigène, notamment dans le traitement de l'obésité. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1i-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 50 mg - Cellulose............................... 18 mg - Lactose................................. 55 mg - Silice colloïdale ...................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc .................................... 10mg - Stéarate de magnésium................... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ..................... 50 mg - Lactose ..........................................................104mg - Cellulose......................................................... 40 mg - Polyvidone........................................................ 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg -Talc ......................................... 10mg - Stéarate de magnésium......................... 2 mg - Silice colloïdale............................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 10 mg - Acide benzoïque.............................................. 80 mg - Alcool benzylique................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol .....................................1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Application du [[ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament anorexigène. 2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament utile pour le traitement de l'obésité. 3 - Application selon l'une des revendications 1 ou 2 pour obtenir un médicament contenant 5 à 50 mg de principe actif.