Brevet FR2697250A1 — publié le 19940429

Dérivés de ss,ss-diméthyl-4-pipéridineéthanol et de 1,2,3,6-tétrahydro-ss,ss-diméthyl-4-pyridineéthanol, leur procédé de préparation et leur utilisation en therapeutique. La présente invention concerne des dérivés de B,Bdiméthyl-4-pipéridineéthanol et de 1,2,3, 6-tétrahydro- B,B-diméthyl-4-pyridineéthanol, inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, notamment de l'époxysqualène cyclase, chez les mammifères et les champignons, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents hypocholestérolémiants, hypolipémiants, antiathéromateux et antifongiques. On connaît déjà divers composés inhibiteurs des différents enzymes intervenant dans la biosynthèse du cholestérol et notamment de la squalène époxydase et de l'époxysqualène cyclase. Par exemple la demande de brevet EP-A-468434 décrit des éthers ou thioéthers de 4-hydroxypipéridine inhibiteurs de l'époxysqualène cyclase. De nombreuses études ont souligné l'importance et l'intérêt de ces produits dans la normalisation du taux de cholestérol et dans le domaine anti-fongique grâce à leur capacité à inhiber la biosynthèse d'ergostérol. Ainsi les demandes de brevets EP-A-468457 et EP-A-420116 décrivent des dérivés de B-méthyl-4pipéridineéthanol et des composés alkyl-4-pipéridinol en tant qu'inhibiteurs de la squalène époxydase et qui sont utiles en tant qu'agents antiathéromateux et antifongiques. Aucun de ces documents antérieurs ne décrit ni ne suggère des dérivés de 1,2,3,6-tétrahydro-B,B-diméthyl- 4-pyridineéthanol ni des dérivés de 4-pipéridineéthanol gem-diméthylés, tels les B,B-diméthyl-4- pipéridineéthanol de la présente invention, utiles comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et notamment de l'époxysqualène cyclase. La présente invention propose donc des dérivés de B,Bdiméthyl-4-pipéridineéthanol et 1,2,3, 6-tétrahydro-B, B- diméthyl-4-pyridineéthanol, inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et notamment de l'époxysqualène cyclase. La présente invention se rapporte aux composés choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés 1,2,3,6-tétrahydro-ss,ss-diméthyl-4- pyridinéethanol et ss,ss-dimssethyl-4-pipéridineéthanol de formule dans laquelle R représente - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C4-C20, - un groupe alkényle, linéaire ou ramifié, en Cg-Cl3 comportant une ou deux doubles liaisons, - un groupe hydroxyalkyle linéaire ou ramifié, en C7-C11, - un groupe -(CH2)n-Y-R1 dans lequel Y représente soit un atome de soufre soit un atome d'oxygène, R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 7 à 10, - un groupe (Z) 6,6-diméthyl-hept-2-èn-4-yn-l-yle, - un groupe (E) 6,6-dimethyl-hept-2-èn-4-yn-1-yle, - un groupe 3-[3-(l-méthyléthoxy)propoxy]propyle, et le symbole --- représente une simple liaison ou une double liaison, (ii) leurs sels d'addition, et, (iii) les N-oxydes correspondants. Par sels d'addition on vise ici les sels d'addition d'acide et les sels d'ammonium. Par sels d'addition d'acide on entend les sels obtenus avec les acides organiques, comme par exemple les acides 4-méthylbenzènesulfonique, (E) -2-butènedioique, (Z)-2-butènedioïque, éthanedioïque, méthanesulfonique ou avec les acides minéraux, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique. Par sels d'ammonium on entend ici les sels d'ammonium obtenus par réaction d'un halogénure hydrocarboné notamment en C1-C4, en particulier un halogénure d'alkyle, comme par exemple l'iodure de méthyle, avec un composé de formule I sous forme de base. Par N-oxyde on entend ici les composés de formule I sous forme de base dans lesquels l'atome d'azote en position 1 est lié aussi à un atome d'oxygène. Par groupe alkyle en C4-C20 on entend ici un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 4 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkyle préférés sont les groupes heptyle, nonyle, décyle, dodécyle, octadécyle, tétradécyle et 1,5, 9-triméthyldécyle. Par groupe hydroxyalkyle en C7-C1l on entend ici un groupe dont le fragment alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 7 à 11 atomes de carbone. Les groupes hydroxyalkyle préférés sont les groupes undecanol-11-yle et 1, 1-diméthyl-5-méthyl-heptanol-7- yle. Par groupe alkényle en Cg-C13 comportant une ou deux doubles liaisons on entend ici un reste hydrocarboné linéaire ou ramifié, comportant de 9 à 13 atomes de carbone et une ou deux doubles liaisons. Les groupes alkényle préférés selon l'invention sont les groupes 1,5,9-triméthyl-(E)-4,8-décadièn-1-yle et 2, 4-nonadièn-1-yle- (E, E). Les composés préférés selon l'invention sont le 1-(1,5,9-trimethyldecyl)-ss,B-dimethyl-4-piperidine- -éthanol, le 1-(1,5,9-trimethyl-(E)-4,8-décadién-1-yl)- B,B-diméthyl-4-pipéridineéthanol, (Z)-2-butènedioate et le 1-dodécyl-B, B-diméthyl-4-pipéridineéthanol. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés suivant un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à i) soumettre un composé de formule dans laquelle le symbole --- représente soit une simple liaison, soit une double liaison à une N-alkylation, soit a) au moyen d'une réaction d'amination réductrice, par mélange avec un dérivé carbonyle approprié de formule R2-CO-R3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 représente * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C19r * un groupe alkényle, linéaire ou ramifié, en Cs-C12 comportant une ou deux doubles liaisons, * un groupe hydroxyalkyle en C6-C10 linéaire ou ramifié, * un groupe -(CH2)n-Y-R1 dans lequel Y repré -sente soit un atome de soufre soit un atome d'oxygène, R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 6 à 9, * un groupe 5,5-diméthyl-hex-1-èn-3-yn-1-yle, (Z) ou (E), et, * un groupe 2-C3-(1-méthyl éthoxy) propoxy] éthyle, dans un alcool, comme par exemple le méthanol, à raison de 1 mole de composé de formule II pour 1,1 à 1,2 mole de composé de formule R2-CO-R3 on amène alors le pH du mélange réactionnel, ainsi obtenu, entre 6 et 8 et on réduit l'ion iminium formé, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en présence d'un agent réducteur approprié, notamment le cyanotrihydroborate de sodium à température ambiante pendant au moins 2 heures (notamment de 2 heures à 72 heures) soit b) directement par réaction avec un composé de formule R-X dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de brome, ou un groupe partant notamment du type sulfonate comme par exemple le groupe 4-méthylbenzènesulfonate, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'un solvant approprié, comme par exemple la 4-méthyl-2-pentanone, en présence ou non d'un sel de métal alcalin, comme par exemple le carbonate de potassium, à raison de 1 mole de composé de formule II pour 1,1 mole de composé de formule R-X à une température comprise entre la température ambiante et 2000C et durant une ou plusieurs heures, pour obtenir dans les deux cas un composé de formule I dans laquelle R est défini comme précédemment ; et, ii) si nécessaire, on soumet le composé de formule I, ainsi obtenu, au traitement suivant consistant à transformer le composé de formule I, à l'exclusion des composés dans lesquels R représente un groupe alkényle en Cg-Cl3 ou un groupe 6,6-diméthyl-hept-2-èn-4-yn-l- yle (E) ou (Z), par N-oxydation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec un peroxyacide, comme par exemple, l'acide 3 chloro-benzènecarboperoxoïque, à raison de 1 mole de composé de formule I sous forme de base pour 1 mole de peroxyacide, dans un solvant chloré approprié, comme par exemple le dichlorométhane, à température ambiante durant plusieurs heures, en son N-oxyde correspondant. Par groupe sulfonate on entend ici un groupe de formule R'-O-SO2-, généralement utilisé en synthèse organique comme groupe partant, dans laquelle R' représente par exemple un groupe 4-méthylphényle ou phényle. Pour accéder au composé 1,2,3,6-tétrahydro-ss,B- diméthyl-4-pyridineéthanol de formule II on préconise dans une première étape de soumettre un composé de formule dans laquelle W représente un groupe alkyle en C1-C4 et Z représente un groupe protecteur, comme par exemple les groupes phénylméthyle, 4-méthoxyphénylméthyle ou un groupe COOR4 dans lequel R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylméthyle, à une réduction selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'un agent réducteur, comme par exemple le tétrahydroborate de lithium, pour conduire à un composé de formule dans laquelle Z est défini comme ci-dessus. On déprotège ensuite le composé de formule IV ainsi obtenu suivant les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec une base forte comme par exemple l'hydroxyde de sodium, en solution dans un alcool, comme par exemple le butanol, pour obtenir le composé 1,2,3, 6-tétrahydro-B, B-diméthyl-4-pyridine- -éthanol de formule II recherché. Le composé intermédiaire de formule II dans laquelle le symbole --- représente une double liaison est un composé nouveau et constitue un des objets de l'invention. Les composés intermédiaires de formule IV dans laquelle Z représente un groupe protecteur comme par exemple les groupes phénylméthyle, 4-méthoxyphénylméthyle ou un groupe COOR4 dans lequel R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylméthyle sont des composés nouveaux et constituent un des objets de l'invention. Suivant un autre procédé selon l'invention, les composés de formule I dans laquelle R représente - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C4-C20, - un groupe hydroxyalkyle en C7-C1l linéaire ou ramifié, - un groupe -(CH2)n-O-R1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 7 à 10, - un groupe 3-(3-(l-méthyléthoxy)propoxy) propyle, et le symbole --- représente une liaison simple ou une liaison double peuvent être aussi préparés par réaction du B,B-diméthyl-4-pyridineéthanol avec un composé de formule R-X dans laquelle R est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de brome, ou un groupe sulfonate comme par exemple le 4-méthylbenzènesulfonate, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, dans un solvant approprié comme par exemple la 2-propanone ou l'acétonitrile, à raison de 1 mole de B,B-diméthyl-4-pyridineéthanol pour 2,5 moles de composé R-X à une température comprise entre 25 à 1500C et durant quelques heures à plusieurs jours, puis hydrogènation sous pression des sels de pyridinium de formule ainsi obtenus, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, dans un alcool, comme par exemple méthanol, en présence d'un catalyseur approprié, comme par exemple le charbon rhodié, pour obtenir les produits recherchés. Les sels de pyridinium de formule V dans laquelle R représente - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C4-C20, - un groupe hydroxyalkyle en C7-C1l linéaire ou ramifié, - un groupe -(CH2)n-O-R1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 7 à 10, - un groupe 3-C3-(l-méthyléthoxy)propoxylpropyle, et le symbole --- représente une simple liaison ou une double liaison, sont des composés nouveaux. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation qui suivent. Ces exemples sont destinés à illustrer l'invention sans en limiter la portée. Par commodité, dans ce qui suit les "Préparations" se réfèrent à l'obtention des précurseurs et intermédiaires, et les "exemples" se réfèrent à l'obtention des produits de formule I selon l'invention. PREPARATION I ester éthylimie de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-4-(2- hydroxy-1,1-diméthyléthyl)-1-pyridinecarboxylique. Une solution de 0,7 g (1,8.10-2 mole) de tétrahydroborate de sodium et 2,4 g (1,8.10-2 mole) de iodure de lithium dans 25 ml de 1,1'-oxybis(2-méthoxyéthane) est agitée pendant 15 minutes environ. Après addition de 5,6 g (2.10-2 mole) d'ester méthylique de l'acide 1-(1-éthoxy-1-oxo-méthyl)-&alpha;,&alpha;-diméthyl-1,2,3,6- tétrahydro-4-pyridineacétique le mélange réactionnel est chauffé à une température de 100 C environ pendant 10 heures. On verse ensuite le mélange sur de l'eau. La phase organique est extraite au moyen d'éther, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/2propanone 9/1 (v/v) et évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient 2,8 g (rendement : 62 %) du produit attendu. Eb = 130-135 C sous une pression de 0,1 mi de mercure (i.e. 13,33 Pa). PREPARATION Il Chlorhvdrate de 1,2,3,6-tétrahydro-B,ss-diméthyl-4- vyridineéthanol Une solution de 2,8 g (1,23.10-2 mole) d'ester éthylique de l'acide 1,2,3, 6-tétrahydro-4- (2-hydroxy- 1,1-diméthyléthyl)-1-pyridinecarboxylique et de 1,6 g (2,46.10-2 mole) d'hydroxyde de potassium dans 25 ml de butanol est portée à reflux sous atmosphère d'azote pendant 10 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite on ajoute une solution aqueuse de dichlorométhane. La phase organique est lavée au moyen d'une solution salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression reduite. Le chlorhydrate de ce produit est ensuite préparé dans l'éthanol par addition d'éther chlorhydrique. On obtient 1,2 g (rendement : 50 %) du produit attendu. F = 204-2090C Exemple 1 1-(1,5,9-triméthyl-(E)-4,8-décadiényl)-ss,ss-diméthyl-4pipéridinéethanol, (Z)-2-butènedioate On chauffe à reflux, pendant 8 heures, 0,78 g (5.10-3 mole) de B, B-diméthyl-4-pipéridineéthanol, 2,1 g (5,5.10-3 mole) de 6,10-diméthyl-5,9-undécadièn- 2-01 (E) 4-méthylbenzènesulfonate et 0,8 g de carbonate de potassium en suspension dans 50 ml de 4-méthyl-2-pentanone. Le mélange réactionnel est refroidi et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris au moyen d'eau et d'éther puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/méthanol 9/1 (v/v) et évaporation des solvants sous pression réduite on transforme l'huile résiduelle en son maléate. F = 55-600C De façon analogue à la synthèse précédente on prépare les produits suivants Exemple 2 1-octadécyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridineéthanol, (Z)-2butènedioate. F = 830C Exemple 3 1-tétradécyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridineéthanol, 4méthylbenzènesulfonate F = 102 C Exemple 4 1-décyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridineéthanol, éthanedioate F = 134-137 C Exemple S 1-nonyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridinéethanol,4-méthyl benzènesulfonate F = 840C Exemple 6 1-heptyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridinséthanol, 4-méthylbenzènesulfonate F = 127 C Exemple 7 4-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl)-1-pipéridine undécanol,4-méthylbenzènesulfonate F = 85-870C Exemple 8 1-(10-méthoxy-1-décyl)-ss,ss-diméthyl-4-pipéridine éthanol,4-méthylbenzènesulfonate F = 900C Exemple 9 1-[(2-hydroxy-éthylthio)décyl]-ss,ss-diméthyl-4pipéridineéthanol, éthanedioate F = 900C Exemple 10 1-(10-méthylthiodécyl)-ss,ss-dimssethyl-4-pipéridine éthanol, 4-méthylbenzènesulfonate F = 88-890C Exemple 11 1-[3-[3-(1-méthyléthoxy)propoxy]-ss,ss-diméthyl-4pipéridineéthanol, êthanedioate F = 94-98 C Exemple 12 (Z) 1-(6,6-diméthyl-2-heptèn-4-yn-1-yl)-ss,ss-diméthyl-4pipéridineéthanol F = 104-105 C ExemPle 13 (E)1-(6,6-diméthyl-2-heptèn-4-yn-1-yl)-ss,ss-diméthyl-4pipéridineéthanol F = 1030C Exemple 14 1-(1,5,9-triméthyl)-(E)-4,8-décadiènyl)-1,2,3,6tétrahydro-ss,ss-diméthyl-4-pyridineéthanol, chlorhydrate A une solution de 1,02 g (6,6.10-3 mole) de 1,2,3,6tétrahydro-ss,ss-diméthyl-4-pyridineéthanol dans 25 ml de méthanol, on ajoute 1,6 ml de 6,10-diméthyl-5,9- undécadièn-2-one (E) (7,2.10-3 mole).On amène le pH à 7,5 par addition d'acide éthanoïque. On ajoute 0,5 g (7,6.10-3 mole) de cyanotrihydroborate de sodium puis on agite pendant 48 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, on lave le produit au moyen d'éther puis d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré. On obtient 1,8 g (rendement : 72 %) du produit attendu. F = 1570C De façon analogue à la synthèse précédente à partir du B,B-diméthyl-4-pipéridineéthanol on prepare les produits suivants Exemple 15 1-(2,4-nonadiényl-(E,E))-ss,ss-diméthyl-4-pipéridine- -éthanol, éthanedioate F = 74-76 C Exemple 16 4-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl)-1-(&alpha;,&alpha;;,E-triméthyl)- pipéridineheptanol, (E)-2-butènedioate F = 140-150 C Exemple 1 1-(1,5,9-triméthyl-(E)-4,8-décadiényl)-ss,ss-dimssethyl-4 pipéridineéthanol,(z)-2-butènedioate F = 55-600C Exemple 17 1-(1,5,9-triméthyl-décyl)-ss,ss-diméthyl-4- pipéridineéthanol On hydrogène dans un appareil de Parr 2,4 g (7,1.10-3 mole) du chlorhydrate de 1-(1,5,9-triméthyl-(E)-4,8 décadiényl) -1,2,3, 6-tétrahydro-B,B-diméthyl-4- pyridineéthanol en solution dans 100 ml de méthanol à température ambiante sous une pression de 3.105 Pa en présence de 1 g de charbon palladié. Après filtration du catalyseur, on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 2,4 g (rendement : 100 %) du produit attendu sous forme d'huile. n21D = 1,48 PREPARATION III bromure de 1-dodécyl-4-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl) pvridinium On ajoute 37 g (1,48.10-2 mole) de 1-bromododécane à 0,9 g (6.10-2 mole) de B,B-diméthyl-4-pyridineéthanol en solution dans 150 ml de 2-propanone. La solution est chauffée à la température de reflux du milieu réactionnel pendant 6 jours. La solution bouillante est décolorée au moyen de noir animal puis filtrée. Après refroidissement et recristallisation dans la 2propanone on obtient 12,8 g (rendement : 54 %) du produit attendu. F = 1380C Exemple 18 l-dodécyl-ss,ss-diméthyl-4-pipéridineéthanol, bromhydrate Une solution de 0,2 g de bromure de 1-dodécyl-4-(2hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)pyridinium dans 10 ml d'éthanol est hydrogénée dans un appareil de Parr en présence de charbon rhodié à une température de 500C, sous une pression de 3.105 Pa. Après filtration du catalyseur, les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 200 mg du produit attendu. F = 130-1330C Exemple 19 iodure de 1-dodécyl-4-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl)-1 méthyl-pipéridinium Un mélange de 3 g (10-2 mole) de l-dodécyl-B,B- diméthyl-4-pipéridineéthanol dans 60 ml d'éther et de 13 g (10-1 mole) de iodométhane est chauffé pendant six heures à la température de reflux du mélange. Après filtration et recristallisation dans l'ester éthylique de l'acide acétique, on obtient 2 g (rendement : 46 %) du produit attendu. F = 93-940C Exemple 20 1-dodecyl-ss,ss-diméthyl-N-oxyde-4-pipéridineéthanol A une solution de 3 g (10-2 mole) de 1-dodecyl-B,B- diméthyl-4-pipéridineéthanol dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,06 g (10-2 mole) d'acide 3 -chloro-benzènecarboperoxoïque. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures et demie, puis versé dans de la soude 1N. La phase organique est extraite au moyen d'éther, lavée à l'eau, séchée, filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 3,1 g (rendement : 48 %) du produit attendu. F = 1600C On a regroupé dans le tableau I suivant un certain nombre de composés selon l'invention. Dans ce tableau les symboles utilisés ont les significations suivantes A : -CH(CH3)-(CH2)2-CH = C(CH3)-(CH2)2-CH = C(CH3)2 (E) B : -CH2-CH = CH-C - C-C(CH3)3 (Z) C : -CH2-CH = CH-C = C-C(CH3)3 (E) D : -(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)3-C(CH3)2-oH E : -CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2 Les symboles utilisés pour les sels ont les significations suivantes Oxal : HO2C-CO2H Fum : H02C-CH = CH-CO2H (E) Mal : HO2C-CH = CH-CO2H (Z) TSO3H IMA : sel de CH3I HCl : chlorhydrate HBr :Bromhydrate TABLEAU 1 EX R SEL LIAISON 1 A Mal simple 2 -CH2-(CH2)16-CH3 Mal simple 3 -CH2- (CH2) 12-CH3 TSO3H simple 4 -CH2-(CH2)8-CH3 Oxal simple 5 -CH2-(CH2)7-CH3 TSO3H simple 6 -CH2-(CH2)5-CH3 TSO3H simple 7 -(CH2)10-CH2-OH TSO3H simple 8 -(CH2)10-O-CH3 TSO3 simple 9 -(CH2)10-S-CH2-CH2-OH Oxal simple 10 -(CH2)10-S-CH3 TSO3H simple 11 -(CH2)3-O-(CH2)3-O-CH(CH3)2 Oxal simple 12 B * simple 13 C * simple 14 A HCl double 15*** -CH2-CH=CH-CH=CH-(CH2)-CH3 Oxal simple 16 D Fum simple 17 E * simple 18 -CH2-(CH2)10-CH3 HBr simple 19 -CH2-(CH2)10-CH3 IMA simple 20 -CH2-(CH2)10-CH3 ** simple * Produit sous forme de base ** N-oxyde *** Composé E,E Les produits selon l'invention sont des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et notamment de l'époxysqualène cyclase. L'activité des composés selon l'invention a été évaluée par mise en évidence d'un effet inhibiteur sur l'époxysqualène cyclase des microsomes hépatiques de rats mâles Wistar. La méthode consiste à mesurer le lanostérol formé à partir du R,S-2,3-oxydosqualène par l'enzyme microsomiale. La préparation de l'enzyme se fait selon la méthode décrite par Ness G.C. (Ness G.C. et al.Biochem. J (1986) 233,167-172). Méthode de mesure de l'activité énoxyscrualêne cyclase Les microsomes hépatiques de rat sont utilisés comme source d'enzyme. La méthode consiste à mesurer le lanostérol formé à partir du R,S-2,3-oxydosqualène. Le R,S-2,3-oxydosqualène, les produits à tester et le TweenR80 sous forme de solutions organiques (2propanone ou sulfinylbis-méthane) (25 tl) sont mis dans les tubes d'essai puis 400 pl de tampon phosphate de potassium (0,1 M,pH = 7,4) sont ajoutés. La réaction est initiée par addition de 100 Al de microsomes. Pour un volume réactionnel final de 525 pl, le mélange contient 150 M de R,S-2,3-oxydosqualène, 0,1 % de TweenR80 (pour solubiliser le R,S-2,3-oxydosqualène) et 250 g de protéines microsomiales.La durée de réaction est de 60 minutes à 370C. La réaction est stoppée par addition de 300 iil de potasse méthanolique (7 %) et de 20 pg de stigmastérol comme standard interne. Après saponification à 800C pendant 30 minutes et agitation à l'agitateur rotatif, les stérols sont extraits au moyen de 2 ml d'hexane. Le lanostérol formé est séparé du R,S-2,3oxydosqualène, du cholestérol membranaire et du stigmastérol par chromatographie en phase gazeuse après transformation en éthers triméthylsilylés. La dérivatisation des stérols s'effectue à 600C pendant 30 minutes après addition de 25 fl de pyridine et 75 yl de l'ester triméthylsilique de l'acide 2,2,2-trifluoro-Ntriméthylsilyl-éthanimidique contenant 1 % d'éthers triméthylchlorosilanes. Après évaporation, les éthers triméthylsilylés sont remis en solution dans 100 pl d'hexane. Une partie aliquote de cette solution (2A1) est chromatographiée en phase gazeuse sur colonne capillaire OV1 (0,32 mm, 25m) dans les conditions suivantes : température de l'injecteur = 2700C, température du four = 2600C, température du détecteur = 3000C, le gaz vecteur étant l'azote à une pression de 7.104 Pa. La puissance des molécules testées est exprimée en pourcentage d'inhibition de la quantité de lanostérol formé pour une concentration de 25.10-6 mole par litre du produit testé. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés selon l'invention sont regroupés dans le tableau Il. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention de l'hypercholestérolémie, notamment des phénomènes de lésions artérielles qui y sont associés tel I'athérosclérose, et des mycoses et autres affections parasitaires provoquées par un champignon comme par exemple Actinomyces mentagrophytes, Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata ou Aspergillus fumigatus. TABLEAU II Ex Pourcentage d'inhibition 1 87 2 39 4 90 5 88 6 43 7 48 8 78 10 87 11 40 14 92 15 76 16 43 17 91 18 83 19 100 20 84 Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I, leurs sels d'addition, leurs dérivés N-oxyde et leurs mélanges, en quantité thérapeutiquement efficace, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I, leurs sels d'addition, les N-oxydes correspondants et leurs mélanges, en tant qu'agents inhibiteurs de l'époxysqualène cyclase, pour l'obtention d'un médicament préventif ou curatif hypocholestérolémiant, hypolipémiant, antiathéromateux et/ou antifongique. Les produits de formule I selon l'invention et leurs sels d'addition sont en particulier utiles dans le traitement des D.I.C. (coagulations intravasculaires disséminées) induites notamment par les moisissures telles que Candida albicans et Candida glabrata. Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à utiliser les produits des exemples 1, 17 et 18 en tant que médicaments notamment hypocholestérolémiants et/ou antifongiques. REVENDICATIONS 1. Composé de B,B-diméthyl-4-pipéridineéthanol et 1,2,3,6-tétrahydro-ss,ss-diméthyl-4-pyridineéthanol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle R représente - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C4-C20, - un groupe alkényle, linéaire ou ramifié, en C9-C13 comportant une ou deux doubles liaisons, - un groupe hydroxyalkyle en C7-C1l, linéaire ou ramifié, - un groupe -(CH2)r-Y-R1 dans lequel Y représente soit un atome de soufre soit un atome d'oxygène, R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 7 à 10, - un groupe (Z) 6,6-dimethyl-hept-2-èn-4-yn-1-yle, - un groupe (E) 6,6-dimethyl-hept-2-èn-4-yn-1-yle, - un groupe 3-[3-(1-méthyléthoxy)propoxy]propyle, et le symbole --- représente une liaison simple ou double, (ii) leurs sels d'addition, et (iii) les N-oxydes correspondants. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole --- représente une simple liaison. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole --- représente une double liaison. (. 1-(1,5,9-triméthyldécyl)-ss,B-diméthyl-4-piperidine- -éthanol. 5. 1-(1,5,9-triméthyl-(E)-4,8-décadién-1-yl)-B,'3- diméthyl-4-pipéridineéthanol, (Z)-2-butènedioate. 6. 1-dodécyl-B, B-diméthyl-4-pipéridineéthanol. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule I, de ses sels d'addition et de ses N-oxydes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à i) soumettre un composé de formule dans laquelle le symbole --- représente soit une simple liaison soit une double liaison à une N-alkylation, soit a) au moyen d'une réaction d'amination réductrice par mélange avec un dérivé carbonyl approprié de formule R2-CO-R3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 représente * un groupe aikyle, linéaire ou ramifié, en C3-C19, * un groupe alkényle, linéaire ou ramifié, en C8-C12, comportant une ou deux doubles liaisons, * un groupe hydroxyalkyle en C6-C10 linéaire ou ramifié, * un groupe -(CH2)n-Y-R1 dans lequel Y représente soit un atome de soufre soit un atome d'oxygène, R1 représente un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyle et n est un nombre entier ayant pour valeur 6 à 9, * un groupe 5,5-diméthyl-hex-i-èn-3-yn-1-yle (Z) ou (E) * un groupe 2-[3-(1-méthyléthoxy)propoxy]éthyle, à raison de 1 mole de composé de formule II pour 1,2 moles de composé de formule R2-CO-R3, puis ajustement du pH entre 6 et 8 et réduction de l'ion iminium formé avec un agent réducteur approprié à température ambiante durant au moins 2 heures soit b) directement par réaction avec un composé de formule R-X dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène ou un groupe partant à raison de 1 mole de composé de formule II pour 1,1 mole de composé de formule R-X à une température comprise entre la température ambiante et 2000C et pendant au moins une heure, et ii) si nécessaire, soumettre le composé de formule I ainsi obtenu à un traitement consistant à transformer ledit composé de formule I, à l'exclusion des composés dans lesquels R représente un groupe aikényle, linéaire ou ramifié, en C9-C13 comportant une ou deux liaisons doubles ou un groupe 6,6-diméthyl-hept-2-èn-4-yn-l-yle (E) ou (Z), sous forme de base, par réaction avec un peroxyacide approprié, en son N-oxyde correspondant. 8. Composé intermédiaire, utile dans la synthèse de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un produit de formule dans laquelle Z' représente un atome d'hydrogène ou un grcupe protecteur. 9. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme au moins une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I, leurs N-oxydes correspondants, leurs sels d'addition et leurs mélanges, selon la revendication 1, en quantité thérapeutiquement efficace, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, en tant qu'agent inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol, pour l'obtention d'un médicament préventif ou curatif de l'hypercholestérolémie, l'athérosclérose et des mycoses.