Brevet FR2694295A1 — publié le 19940204

de 1 2694295 La présente invention concerne de nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux dérivés peptidiques possèdent des propriétés inhibitrices de l'élastase leucocytaire humaine. L'élastine est une protéine fibreuse élastique du tissu conjonctif des vertébrés Elle est présente dans les parois vasculaires, la peau, les poumons, les cartilages, les ligaments et d'autres tissus Les élastases sont des enzymes capables de solubiliser l'élastine fibreuse L'élastase leucocytaire humaine est une sérine protéase, qui se trouve sous forme active dans les granules azurophiles du neutrophile polymorphonucléaire. C'est une glycoprotéine de 25 à 30 k Da formée de 218 acides aminés. L'élastase leucocytaire humaine (ELH) solubilise l'élastine fibreuse, mais clive également d'autres protéines de la matrice extracellulaire (collagènes, fibronectine, protéoglycanes,), hydrolyse et inactive un certain nombre de protéines plasmatiques (facteur de la coagulation, immunoglobuline, complément,) L'activité élastolytique est contrôlée et régulée par des inhibiteurs naturels (alpha 1 antitrypsine, alpha 2 - macroglobuline, l'inhibiteur bronchique). Des inhibiteurs de l'élastase leucocytaire humaine, réversibles ou irréversibles ont été décrits dans la littérature pour le traitement de situations physiopathologiques o son rôle a été évoqué (D A TRAINOR, TIPS, 8, 303-307, 1987). Ces états pathologiques peuvent être l'emphysème pulmonaire, l'arthrite rhumatoïde, les maladies dégénératives du tissu conjonctif comme l'athériosclérose (J G BIETH, "Elastases: Catalytic and Biological Properties" dans "Regulation of matrix accumulation" R P MECHAM - Acadinic Press, NY, 217-320, 1986), le syndrome de détresse respiratoire aigue de l'adulte (P M SUTER et coll, Am Rev Respir Dis, 145, 1016- 1022, 1992), la fibrose kystique (K C MEYER et coll, Am Rev Respir. Dis, 144, 580-585, 1991), la bronchite chronique (J A NADEL, Respiration, 58 (suppl 1, 3-5), 1991), les glomérulonéphrites (E SANDERS 2 2694295 et coll, Renal physiol, 3, 355-359, 1980), le psoriasis (J SCHALKWIJK et coll, Br J Dermatology, 122, 631-644, 1990), les lésions tissulaires survenant au cours des processus d'ischémie-reperfusion (F A NICOLINI et coll, Am HEART J, 122-1245, 1991 et C R B WELBOURN et coll, Am J. Physiol 260, 1852-1856, 1991) Elle pourrait également jouer un rôle dans les phénomènes de migration cellulaire normale ou pathologique-invasion tumorale (J G BIETH cité plus haut). Récemment des peptides dérivés de trifluorométhylcétones ont été décrits comme inhibiteurs d'ELH C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les brevets EP 189 305 et EP 369 391. La présente invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I): 6 ?CO-NH-CH-C O O-N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (J I A) B Rl X)R 2 dans laquelle: R 1 représente un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical cycloalkyle (C 3-C 7), phényle, amino ou benzyloxycarbonylamino, R 2 représente un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical cycloalkyle (C 3-C 7) ou phényle, A représente avec les atomes d'azote et: carbose auquel il est attaché un cycle 2-azabieyelol 2 2 21 octane, 2-azableyclol 2 2 1 l heptane, perhydroindole, perhydroisoindoie, indoline, isoindoline, perhydroquinoléine, perhydroisoquino 14 t 1,2,-t 6 trahydro- quinoléine, 1,2,3,4-tétrahbydoi Soquino 4 borru- lidine, pipéridine, 1,3-thiazolidine, B représente l'un quelconque des radicaux suivants: R 3 _ Z-Y-N-X dans lequel: R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C 1- C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical phényle, X, Y, différents, représentent CO ou 502, Z représente un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, cycloalkyle (C 3-C 7) ou trihalogénoalkyle (C 1-C 4), un radical adamant-1 l-yl, ou, un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 4) ou cyano, o b _ S N H-502- R 4 \ c N-CO-NH-SO 2 R 5/ dans lequel R 4, R 5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (substitué ou non par un groupement phényle), phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1- C 4)), 3-azabicyclol 3 3 O loct-3-yl, 4-( 2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazino, morpholino, pyrro-lidino, pipéridino, azétidino, 1-oxa-3,8-diaza-2-oxo-spirol 4,5 ldec- 8-yl (substitué ou non par un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénylalkyle (Ci-C 6) linéaire ou ramifié), ou 3 - 4 2694295 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés l'un quelconque des cycles suivants: 3-azabicyclol 3 3 O loctane, 4-( 2,3,4triméthoxybenzyl)pipérazine, morpholine, pyrrolidine, azétidine, 3,8-diaza-l-oxa-2-oxospirol 4,5 ldécane substitué ou non par un radical alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié ou 1 O phénylalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, on 0- II d R 6 _ SO 2-NR 3 dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment et R 6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 4) ou cyano, o \ e N-T 1 N / R 3 dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment, T représente l'un quelconque des groupements suivants: (CH 2)m-, 502-NH-CO- CO-NH-502 (CH 2)m Q-502-NH-CO - (CH 2)m CO -NH-502, tels que m est un entier compris entre 1 et 4, f_ 2 R 7 -(CH 2)n dans lesquels: X est tel que défini précédemment, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, n' est égal à O ou 1, R 7 représente un radical: 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou phényle, 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou phénoxy, ou 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou phénylthio, ramifié)-4-hydroxy ramifié)-4-hydroxy ramifié)-4-hydroxy H 3 C g. HO CH 3 dans lequel p est égal à 1 ou 2, h X \ CO-NH-502- CO-N S \ / i R 3 -S-CH 2-CH-CO-NH-502- NH-CO-CH 3 dans lequel R 3 est tel que défini précédemment, composés de formule (I) qui comprennent les hydrates de la fonction cétone COCF 3 correspondants, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutîquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc - fl R 7 -(CH 2) N CO-Nfî-X- -6 2694295 Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise, comme produit de départ un alcool de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: jo H H 2 N-CH-CH (II) I R 2 CF 3 dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir: a soit sur un amino-acide protégé de formule (III), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, par une technique classique de couplage peptidique comme celle décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970): Boc-N-CH-CO 2 H (III) t A) (i dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et Boc représente un groupement butoxycarbonyle, pour conduire au composé de formule (IV): jo H Boc-N-CH-CO NH-CH-CH (IV) dans laquelle A, R 2 et Boc ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV): * ou bien que l'on déprotège par hydrolyse acide pour conduire au composé de formule (V): OH H-N-CH-CO-NH-CH-CH (V) R 2 CF 3 dans laquelle A et R 2 ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir un amino-acide protégé de formule (VI), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, en présence d'un agent de couplage classique de la synthèse peptidique: Boc-NH-CH-CO 2 H (VI) R'I dans laquelle Boc représente un radical butoxycarbonyle et R'1 représente un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical cycloalkyle (C 3-C 7), phényle ou benzyloxycarbonylamino, pour conduire au composé de formule (VII): -H Boc-NH CH-CO N-CH-CO-NH-CH-CH (VII) R'i A R 2 CF 3 dans laquelle Boc, R'1, A et R 2 ont la même signification que précédemment, qui subit une oxydation pour conduire au composé de formule (VIII), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, Boc-NH-CH-CO-N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (VIII) I I R'I R 2 dans laquelle Boc, R'1, A et R 2 ont la même signification que précédemment, ou bien qui subit une oxydation pour conduire au composé de formule (X): Boc-N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (X) A) R 2 -8 2694295 dans laquelle Boc, A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège en milieu acide pour conduire au composé de formule (XI): H-N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (XI) I (,-A R 2 dans laquelle A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un amino-acide protégé de formule (VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (VIII) défini précédemmment, b soit sur un dipeptide protégé de formule (XII), obtenu par couplage classique de deux amino-acides sous forme racémique ou d'énantiomères purs, Boc-NH-CH-CO-N-CH-C 02 H (XII) Q -A) R'I dans laquelle Boc, R'1 et A ont la même signification que précédemment, pour conduire au composé de formule (VII) défini précédemment, qui subit une oxydation et conduit au composé de formule (VIII) défini précédemment, composé de formule (VIII) que l'on déprotège en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IX), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, H 2 N-CH-CO N-CHCO-NH-CH-COCF 3 (IX) R'i R 2 dans laquelle R'1, A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un acide de formule (XIII), selon une technique classique de couplage peptidique, B Q C 02 H (XIII) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), -9 2694295 pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), X CO-NH-CH-CO -N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (I/a) R 2 dans laquelle B, A, R'1 et R 2 ont la même signification que précédemment, qui, lorsque R'1 représente un radical alkyle substitué par un groupement benzyloxycarbonylamino, est déprotégé, si on le souhaite, par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), X CO-NH-CH-CO -N-CH-CO NH-CH-COCF 3 (I/b) B -A R"I (-A) R 2 dans laquelle B, A et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R"'l représente un alkyle substitué par un radical amino, composés de formule (I/a) et (I/b), que l'on purifie selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique de séparation, puis, si nécessaire, que l'on transforme en sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, en particulier inhibitrices de l'élastase leucocytaire humaine A ce titre, ils peuvent être utilisés avec profit dans un certain nombre d'indications thérapeutiques comme l'emphysème pulmonaire, la bronchite chronique, le syndrome de détresse respiratoire aigue de l'adulte, la fibrose kystique, l'arthrite rhumatoïde, la glomérulonéphrite, les inflammations, les syndromes d'ischémie reperfusion, les phénomènes d'invasion et de diffusion des cellules malignes, les maladies dégénératives du tissu conjonctif, le vieillissement cutané. 2694295 L'activité inhibitrice de l'élastase leucocytaire humaine a été démontrée sur des tests in vitro et in vivo Les composés ont présentés des activités inhibitrices supérieures aux produits de références tel que la chloromethylcétone ou la dichloroisocoumarine. Les substituants des composés de formule (I) ont permis d'ajouter à l'activité inhibitrice d'élastase leucocytaire humaine, des propriétés de type anti-inflammatoire, anti-radicalaire, et/ou mucorégulatrice. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou une base pharmacologiquement acceptable seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, les aérosols, les ampoules buvables et injectables La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 10 pg et 100 mg pour un traitement en 1 ou 3 prises par 24 heures. Une voie préférentielle d'administration des dérivés de l'invention est la voie aérosol sous forme de poudre ou d'aérosol liquide. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. 11 2694295 Les abréviations utilisées dans les exemples sont les suivantes: Abo à la place de 2-azabicyclol 2 2 2 loctane-3-carbonyl Boc à la place de tertbutoxycarbonyl Val à la place de valyle Phi à la place de perhydroindole-2-carbonyl Abh à la place de 2-azabicyclol 2 2 1 lheptane3-carbonyl Les préparations A à I décrivent des produits de départ utiles dans la synthèse des composés de formule (I). Préparation A: Acide 4-( 4-chlorobenzoylaminosulfonyl)benzoïque A une solution contenant 60 mmoles d'acide parachlorobenzoïque dans 100 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutées successivement 60 mmoles de 4- carbéthoxybenzènesulfonamide, une solution contenant 60 mmoles de 4- diméthylaminopyridine dans 40 ml de DMF L'ensemble est maintenu 20 heures sous agitation à température ambiante, filtré puis évaporé L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange dichlorométhane/éthanol ( 93/7) et conduit au 4-( 4-chlorobenzoylaminosulfonyl)benzoate d'éthyle qui est saponifié par agitation pendant 20 heures dans un mélange contenant 48 ml de soude 1 N et 60 ml d'éthanol Après évaporation, addition de 100 ml d'eau puis de 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, le produit attendu précipite et est filtré, lavé à l'eau et au dichlorométhane. Point de fusion: 265 C Préparation B: Acide 4-l( 2oxotétrahydrothiophèn-3-yl)aminosulfonyll benzoïque A 50 mmoles d'acide 4-chlorosulfonylbenzoïque dans 120 ml de dioxane, on ajoute simultanément à température ambiante 50 mmoles de chlorhydrate d'homocystéinethiolactone et 100 mmoles de triéthylamine dans 30 ml de dioxane L'agitation est maintenue 18 heures et le solvant évaporé Le résidu est repris par de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle Après séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après purification -12 2694295 sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 90/10). Point de fusion: 146 C Préparation C: Acide 4-l 2-( 1-oxa-2-oxo-3,8diazaspirol 4,5 ldéc-8-yl) éthylllbenzoïque mmoles d'acide 4-( 2-chloroéthyl)benzoïque et 100 mmoles de 1-oxa-2- oxo-3,8-diazaspirol 4,5 ldécane sont mises en solution dans 300 ml de méthylisobutylcétone en présence de 300 mmoles de carbonate de potassium et de 0,25 g d'iodure de potassium L'ensemble est porté 30 heures à reflux, sous agitation, puis évaporé Le résidu est repris à l'eau et lavé par de l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (p H = 1), filtrée et le produit attendu est fixé sur résine, lavé à l'eau et élué par de l'ammoniaque à 20 %. Après évaporation, le produit attendu est obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétone/eau ( 90/10). Point de fusion: > 250 C Préparation D: Acide 4-l 2-( 4-hydroxy-3,5diterbutylphénylthio)éthyll benzoïque A une solution contenant 50 mmoles d'éthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol, sont ajoutées, sous agitation et sous atmosphère inerte, 50 mmoles de 4-hydroxy-3,5-diterbutylthiophénol, 50 mmoles d'acide 4- ( 2- chloroéthyl)benzoïque et 100 ml de diméthylformanide L'ensemble est chauffé à 65-70 C pendant 8 heures L'éthanol est évaporé, la phase restante reprise par de l'acétate d'éthyle, filtrée et évaporée Le produit attendu est obtenu par purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/ dioxane ( 95/5). Point de fusion: 147 C Microanalvse élémentaire: C % H % S % calculé 71,47 7,82 8,29 trouvé 71,01 8,04 8,02 13 - Préparation E: Acide 4-l 4-l 2-( 4-hydroxy-3,5- diterbutylphénylthio)éthyll benzoylaminosulfonyllbenzoique A 6 mmoles du composé obtenu dans la préparation D dans 70 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre, sous atmosphère inerte, on ajoute 6 mmoles de N- méthylmorpholine et l'ensemble est refroidi à 5 C 6 mmoles de chloroformiate d'isobutyle en solution dans 10 ml de THF anhydre sont alors ajoutées lentement Après retour à température ambiante, l'ensemble est agité 30 minutes 6 mmoles de 4carbéthoxyphénylsulfonamide dans 25 ml de THF anhydre sont alors additionnées lentement et l'agitation maintenue 18 heures Après évaporation, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium, par de l'acide citrique à 10 % et par de l'eau, séché et évaporé L'ester ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ( 90/10/1) Le produit attendu est alors obtenu par saponification de l'ester. Préparation F: Acide 4-l( 2,5,7,8-tétraméthyl-6- hydroxychroman-2-yl) carbonylaminosulfonyllbenzoïque Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit dans la préparation A. Point de fusion: 128 C Préparation G: Acide 4-lS- Terbutyl-N-acétyl cystéinylaminosulfonyl) benzoique Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit dans la préparation A. Point de fusion: 227 C Préparation H: Acide 4-l 2-l( 1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyllbenzoyl- aminosulfonyllbenzoique Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit dans la préparation A. Point de fusion: > 250 C Préparation I: Acide 4-l( 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazin3- yl)carbonyllbenzoique Stade A: N-l( 4- carbéthoxybenzoyl)méthyllsaccharine mmoles de 4-bromoacétylbenzoate d'éthyle dans 120 ml de diméthyl formamide et 48 mmoles de saccharinate de sodium sont portées à 100 C pendant 180 minutes Après évaporation du solvant, reprise par 200 ml d'eau, extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation, le résidu est repris par de l'oxyde d'isopropyle puis filtré et conduit au produit attendu. Stade B: 3-( 4- Carbéthoxybenzoyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazin-4-one Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade A selon la méthode décrite par H ZINNER et Coll (J O C, 30, 2241-2246, 1965). Point de fusion: 161 C Stade C: 3-( 4-Carbéthoxybenzoyl)-2-méthyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazin- 4-one Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade B selon la méthode décrite par H ZINNER et Coll (J O C, 30, 2241-2246, 1965). Stade D: Acide 4-l( 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazin-3- yl)carbonyllbenzoïque 14 - - Le produit attendu est obtenu par saponification de 7 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 30 ml de soude 0,5 N et 15 ml d'éthanol, pendant 48 heures Après évaporation de l'éthanol, acidification par 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, le précipité est filtré et lavé à l'eau. Point de fusion: > 2600 C Exemple 1: 4-( 4Chlorobenzoylaminosulfonyl)benzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S) Val-CF 3 Stade A: Boc-(S)Val-(S)Abo-OCH 2 CH 3 En utilisant la technique de couplage peptidique décrite par W KONIG et R GEIGER (Chem Ber, 103, 788, 1970), on fait réagir 100 mmoles de Boc- (S)Val-OH et 100 mmoles de 3-(S)-carbéthoxy-2-azabicyclol 2 2 2 loctane Le produit attendu est alors obtenu après purification sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol ( 97/3). Rendement: 80 % Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé 62,80 8,96 7,32 trouvé 62,42 8,78 7,26 Stade B: Boc-(S)Val-(S)Abo-OH Le produit attendu est obtenu par saponification du composé obtenu au stade précédent dans une solution contenant 150 ml d'éthanol et 100 ml de soude 1 N pendant 72 heures Après évaporation de l'éthanol et addition de ml d'eau, lavage de la phase aqueuse à l'éther et acidification de celle-ci par addition d'acide citrique, le composé précipite et est lavé à l'eau puis à l'éther. Rendement: 80 % Point de fusion: 186 C 16 - Stade C: N-(Boc-(S)Val-(S)Abo)-1-isopropyl-2-hydroxy-3,3,3-trifluoro- propylamine 21 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 21 mmoles de chlorhydrate de 1-isopropyl-2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropylamine (décrit dans J Med Chem, 33, 394-407, 1990) sont couplées selon la technique de couplage peptidique décrite au stade A Le produit attendu est obtenu après purification sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol ( 97,5/2,5). Rendement: 96 % Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 56,79 7,94 8,28 trouvé 56,65 7,74 8,48 Stade D:Boc-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 5 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont dissoutes dans 30 ml de diméthylsulfoxyde et 30 ml d'anhydrique acétique Après 20 heures d'agitation à température ambiante et addition de 75 ml d'eau, l'agitation est maintenue une heure supplémentaire L'ensemble est versé sur 150 ml d'eau et alcalinisé par addition de bicarbonate de sodium Après extraction par du dichlorométhane, lavage des phases organiques à l'eau, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétone ( 90/10). Rendement: 65 % Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 57,02 7,58 8,31 trouvé 57,69 7,58 8,12 Stade E: (S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3, chlorhydrate _ 17 2694295 7 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont déprotégées par agitation, à température ambiante, dans 100 ml d'une solution 3 N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Après évaporation du solvant et addition de 100 ml d'éther, le gel ainsi obtenu est séché et conduit au produit attendu. Rendement: 90 % Stade F: 4-( 4Chlorobenzoylaminosulfonyl)benzoyl-(S)Val-(S)-(R,S)Val CF 3 1 mmole du produit obtenu au stade précédent et 1 mmole d'acide 4-( 4- chlorobenzoylaminosulfonyl)benzoïque décrit dans la préparation A sont couplées selon la technique décrite par B CASTRO et Coll (Tet Lett, 14, 1219-1222, 1975) Après évaporation du diméthylformamide, le résidu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude puis par de l'eau Après séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10). Rendement: 60 % Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 727 (masse théorique " C 1 M = 726) Les exemples 2 à 20 ont été obtenus en utilisant le même procédé que celui décrit pour l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. Exemple 2: 4-l 3-( 3-Azabicyclol 3 3 O loctane uréîdo sulfonyllbenzoyl- (S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 741 (masse théorique M = 740) 18 2694295 Exemple 3: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-(S)Abo- (R,S)Val-CF 3 Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 725 (masse théorique 35 C 1 M = 726) Exemple 4: 4-( 4Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-(S)Abo- (R,S)Val-CF 3, isomère a Spectre de masse: FAB lM-HI: m/z = 725 (masse théorique "Cl M = 726) Exemple 5: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-(S)Abo- Val-CF 3, isomère f Spectre de masse: FAB lM-HI: m/z = 725 (masse théorique 35 C 1 M = 726) Les isomères a et f du composé de l'exemple 3 sont séparés par chromatographie liquide préparative sur phase inverse C 18 en utilisant comme éluant un mélange eau-0, 05 M Na HCO 3/acétonitrile ( 80/20) Les éluats sont concentrés, acidifiés par de l'acide citrique à 10 %, extraits au dichlorométhane, lavés à l'eau, séchés et évaporés Les isomères a et p sont ainsi nommés par leur ordre de sortie de colonne. Exemple 6: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-( 25, 3 a S, 7 a S)Phi-(R,S)Val-CF 3 Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 739 (masse théorique 35 C 1 M = 740) Exemple 7: 4-( 4Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-( 25, 3 a S, 7 a S)PhiVal-CF 3, isomère a Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 739 (masse théorique "Cl M = 740) 19 2694295 Exemple 8: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val-( 25, 3 a S, 7 a S)Phi-Val-CF 3, isomère Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 739 (masse théorique " 5 C 1 M = 740) Les isomères aet f du composé de l'exemple 6 sont séparés selon la même technique que celle décrite pour les exemples 4 et 5 Le solvant d'élution est un mélange: eau-0,05 M Na HCO 3/acétonitrile: 75/25. Exemple 9: 4-l(R,S)-2-Oxothiophèn-3-yl)aminosulfonyllbenzoyl-(S)Val- (S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 687 (masse théorique M = 688) Exemple 10: 4-l( 2-Oxothiophèn-3-yl)aminosulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo- Val-CF 3, mélange d'isomères a Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 687 (masse théorique M = 688) Exemple 11: 4-l( 2-Oxothiophen-3-yl)aminosulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo- Val-CF 3, mélange d'isomères i Spectre de masse: FAB lM-Hl: m/z = 687 (masse théorique M = 688) Les produits attendus sont obtenus en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation B Le composé de l'exemple 9 est un mélange de 4 isomères dont on sépare deux couples selon latechnique décrite pour les exemples 4 et 5 Le solvant d'élution est un mélange: eau-0,05 M Na HCO 3/acétonitrile: 65/35. Exemple 12: 4-l 2-( 1-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspirol 4,5 ldéc-8yl)éthyllbenzoyl- (S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation C. -20 2694295 Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 692 (masse théorique M = 691) Exemple 13: 4-l 4-l 2-( 1-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspirol 4,5 ldéc-8-yl)éthyll benzoylaminosulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Exemple 14: 4-l( 4-Hydroxy-3,5-diterbutylphénylacétyl)aminosulfonyll benzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 60,42 6,88 6,71 3,84 trouvé 60,96 7,20 7,25 3,38 Exemple 15: 4-l 2-( 4-Hydroxy-3,5-diterbutylphénylthio)éthyllbenzoyl- (S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation D. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 65,18 7,55 5,43 4,14 trouvé 65,28 7,77 5,23 4,03 Exemple 16: 4-l 4-l 2-( 4-Hydroxy-3,5-diterbutylphénylthio)éthyllbenzoyl- aminosulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation E. Exemple 17: 4-l( 2,5,7,8-Tétraméthyl-6-hydroxychroman-2-yl)carbonylamino- sulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation F. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 58,52 6,26 6,82 3,91 trouvé 58,50 6,51 7,04 3,65 -21 2694295 Exem Dle 18: 4-lS-Terbutyl-N-acétyl-(S)cystéinylaminosulfonyllbenzoyl- (S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation G. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S% calculé 53,22 6,38 8,87 8,12 trouvé 53,22 6,28 8,57 8,38 Exemple 19: 4-l 2-l( 1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonyllbenzoylamino- sulfonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation H. Exemple 20: 4-l( 4-Hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonyllbenzoyl-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit décrit dans la préparation I. Microanalyse élémentaire: C% H% N% S % calculé 57,90 5,53 7,50 4,29 trouvé 57,53 5,53 7,48 4,30 Exemple 21: 4-l( 4-Hydroxy-1,1-dioxo-( 2 H)-1,2- benzothiazin-3-yl)carbonyll benzoyll-(S)Val-(S)Abo-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu en utilisant au stade F le produit synthétisé par saponification du composé décrit dans la préparation I. Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 733 (masse théorique M = 732) 22 - Exemple 22: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val- ( 1 S,3 S,4 R)Abh-(R,S)Val-CF 3 Stade A: N-l(l S,3 S,4 R)Abhl-2-hydroxy-1-isopropyl-3,3,3-trifluoro- propylamine, chlorhydrate 21 mmoles de Boc-( 1 S,3 S,4 R)Abh-OH sont couplées, selon la technique de couplage peptidique de W KONIG et R GEIGER, avec 21 mmoles de chlorhydrate de 2-hydroxy-1-isopropyl-3,3,3trifluoropropylamine Le produit attendu est obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 97/3). Stade B: N-lBoc-(S)Val-( 1 S,3 S,4 R)Abhl-2-hydroxy-1-isopropyl-3,3,3- trifluoro-propylamine Le produit attendu est obtenu par couplage de 12 mmoles du composé décrit au stade A avec 12 mmoles de Boc-(S)Val-OH selon la même technique de couplage peptidique et est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/éthanol ( 95/5). Stade C: Boc-(S)Val-( 1 S,3 S,4 R)Abh-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu par oxydation du composé décrit au stade B, selon le même procédé que celui décrit au stade D de l'exemple 1 et est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétone ( 93/7). Stade D: (S)Val-( 1 S,3 S,4 R)Abh-(R,S)Val-CF 3, chlorhydrate Le produit attendu est obtenu par déprotection du composé décrit au stade C selon la même technique que celle décrite au stade E de l'exemple 1. Stade E: 4-( 4-Chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoyl-(S)Val- ( 1 S,3 S,4 R)Abh-(R,S)Val-CF 3 23 2694295 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade F de l'exemple 1 en faisant réagir le composé décrit au stade D avec l'acide 4- ( 4-chlorophénylsulfonylaminocarbonyl)benzoïque et est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10). Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 713 (masse théorique 5 Cl M = 712) Exemple 23: 4-l 2- ( 1,3-Thiazolidin-3-yl)carbonyllbenzoylaminosulfonyll benzoyl-(S)Val-( 1 S,3 S,4 R)Abh-(R,S)Val-CF 3 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 en utilisant au stade E le produit décrit dans la préparation H. Spectre de masse: FAB lM+Hl+: m/z = 794 (masse théorique M = 793) ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION Exemple 24: Activité inhibitrice de l'élastase leucocytaire humaine in vitro La puissance des composés de l'invention est déterminée par le niveau d'inhibition de l'action de l'élastase leucocytaire humaine sur un substrat peptidique de bas poids moléculaire selon la technique décrite par B M ASHE et coll (J Biol Chem, 256, 11603-11606, 1981) Cette activité est mesurée en suivant la cinétique d'hydrolyse du substrat qui entraîne la libération de paranitroaniline qui absorbe à une longueur d'onde de 410 nm. Réactif: Enzyme: Elastase de sputum leucocytaire humain (Elastin Products Co) solubilisée à 1000 unités/ml d'eau distilée, et congélée en aliquots de 50 pl à -20 C. Substrat: méthoxysuccinyl-L-alanyl-prolyl-valine, paranitroanilide (Sigma chimie). 24 2694295 Tampon: Tris 0,1 M; Na Cl 0,5 M; p H = 7,8. Matériel: Spectrophotomètre thermostaté à 37 O C équipé d'un passeur de cuve. Cuve de 1 ml en polystyrène. Bain marie à sec réglé à 37 OC. Mode opératoire: Dans une cuve on introduit 880 pl de tampon gl du produit à tester ou du solvant (concentré x 100) 10 gl d'élastase leucocytaire de sputum humain dilué au 1/l Oème Agitation et incubation 15 mn à 37 'C * La réaction est débutée par ajout de 100 gl de substrat. La cuve est introduite dans le spéctrophotomètre, la densité optique est enregistrée en fonction du temps à 410 nm à 37 OC. La vitesse initiale est mesurée pour chaque concentration de produit (ou témoin solvant) étudiée. Des pourcentages d'inhibition par rapport au témoin solvant sont calculés: Pourcentage d'inhibition = 100 x (vitesse témoin vitesse du produit testé/vitesse témoin). Les concentrations inhibitrices 50 (IC 50) sont calculées à partir des pourcentages d'inhibition par régression linéaire simple. Les résultats de ce test montrent que les composés de l'invention ont une IC 50 de l'ordre de 15 n M. Exem Dle 25: Activité inhibitrice in vivo modèle d'oedème aigu hémorragique chez le hamster L'instillation trachéale chez le hamster d'une préparation purifiée d'élastase leucocytaire de sputum humain entraîne une hémorragie aigue qui peut être quantifiée par la mesure de la concentration d'hémoglobine dans le lavage broncho-alvéolaire 3 heures après l'instillation d'élastase. -25 2694295 L'étude est effectuée chez des hamsters males de 120 à 140 g (Syrian Golden, N = 6 par lot) Les animaux sont anesthésiés par du pentobarbital à la dose de 40 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les hamsters sont anesthésiés et la trachée est exposée chirurgicalement. Les produits à tester sont administrés à l'aide d'une aiguille directement dans la trachée dans un volume 0,1 ml à la dose de 10 pg L'élastase leucocytaire de sputum humain est administrée 3 heures après l'administration du produit, par voie intratrachéale à la dose 50 unités par animal sous un volume de 0,2 ml. Les animaux sont sacrifiés à l'aide d'une dose léthale de pentobarbital, 3 heures après l'instillation de l'élastase, et un lavage bronchoalvéolaire au sérum physiologique est effectué Le degré d'hémorragie est quantifié par méthode colorimétrique permettant le dosage de la concentration d'hémoglobine (Boehringer test-combination hémoglobine). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'hémorragie. Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs effectifs de l'élastase leucocytaire humaine qui préviennent ou diminuent l'hémorragie induite par l'instillation intratrachéale d'élastase leucocytaire humaine. Dans ce test, les composés de l'invention entrainent une inhibition de l'ordre de 80 %. -26 2694295 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): CO-NH CH-CO -N-CH-CO NH-CH-COCF 3 ( 1) B Rl perhydroquinoléine, perhydroisoquinoléine, 1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, cyclopentalblpyrro- lidine, pipéridine, 1,3-thiazolidine, B représente l'un quelconque des radicaux suivants: R 3 a Z-Y-N X- dans lequel: R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C 1- C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical phényle, X, Y, différents, représentent CO ou 502, Z représente un radical alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, cycloalkyle (C 3-C 7) ou trihalogénoalkyle (C 1-C 4), 27 2694295 un radical adamant-1-yl, ou, un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1- C 4) ou cyano, o b S y NH-SO 2- R 4 \ c N_-CO-NH-502- R 5/ dans lequel: R 4, R 5, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (substitué ou non par un groupement phényle), phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1- C 4)), 3-azabicyclol 3 3 O loct-3-yl, 4-( 2,3,4-triméthoxy- benzyl)pipérazino, morpholino, pyrro-lidino, pipéridino, azétidino, 1-oxa-3,8-diaza-2-oxo-spirol 4,5 ldec-8-yl (subs- titué ou non par un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénylalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), ou forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés l'un quelconque des cycles suivants: 3-azabicyclol 3 3 O loctane, 4-( 2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazine, morpholine, pyrrolidine, azétidine, 3,8-diaza-1-oxa-2-oxospirol 4,5 ldécane substitué ou non par un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénylalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, 28 - d Ri dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment et R 6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle (C 1- C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C 4) ou cyano, o O e R 3 dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment, T représente l'un quelconque des groupements suivants: (CH 2)m, 502-NH-CO-, CO-NH-502, (CH 2)m SO 2-NH-CO- (CH 2)m C O O-NH-502, tels que m est un entier compris entre 1 et 4, f 1 R 7 -(CH 2)n -t-O) CO-NH-X- _ 2 R 7 -(CH 2)n - dans lesquels: X est tel que défini précédemment, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, n' est égal à O ou l, R 7 représente un radical: 3,5- dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phényle, 29 2694295 3,5-dialkyle ((Cl-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phénoxy, ou 3,5dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phénylthio, CH 3 H 3 C O CH 3 Y |l ll CO NH-502- HO/_ (CH 2)p HO CH 3 dans lequel p est égal à 1 ou 2, h / \ CO-NH-502- CO-N S \ / i R 3 -S -CH 2 -CH-CO-NH-502- NH-CO -CH 3 dans lequel R 3 est tel que défini précédemment, composés de formule (I) qui comprennent les hydrates de la fonction cétone COCF 3 correspondants, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente un radical R 3 l Z-Y N-X- dans lequel: R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (Cl- C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical phényle, X ou Y, différents, représentent CO ou 502, Z représente 2694295 un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, cycloalkyle (C 3-C 7) ou trihalogénoalkyle (C 1-C 4), un radical adamant-1-yl, ou, un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 4) ou cyano, leurs hydrates, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente un radical R 4 \ N-CO-NH-502 R 5/ dans lequel: R 4 ou R 5, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle (Ci-C 6) linéaire ou ramifié, phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 4)), 3-azabicyclol 3 3 Olloct-3-yl, 4- ( 2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazino, morpholino, pyrro- lidino, pipéridino, azétidino, 1-oxa-3,8-diaza-2-oxo- spirol 4,5 ldec-8-yl substitué ou non par un radical alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié ou phénylalkyle (Ci-C 6) linéaire ou ramifié, ou OU forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés l'un quelconque des cycles suivants: 3-azabicyclol 3 3 O loctane, 4-( 2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, morpholine, pyrrolidine, azétidine, -31 2694295 3,8-diaza-1-oxy-2-oxospirol 4,5 ldécane substitué ou non par un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénylalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente un radical o R 6 S 2 'No-R 3 dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment et R 6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 4) ou cyano, leurs hydrates, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. / Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente un radical - o " 1 o\}i N-T / N / R 3 dans lequel: R 3 est tel que défini précédemment, T représente l'un quelconque des groupements suivants: (CH 2)m, 502-NH-CO- CO-NH-502, (CH 2)m 502-NH-CO- -32 2694295 (CH 2)m CO -NH-502 tels que m est un entier compris entre 1 et 4, leurs hydrates, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente un radical R 7 -(CH 2)n) CO-NH-X- dans lequel: X est tel que défini précédemment, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, n' est égal à O ou 1, R 7 représente un radical: 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phényle, 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phénoxy, ou 3,5-dialkyle ((C 1-C 6) linéaire ou ramifié)-4-hydroxy phénylthio, leurs hydrates, énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise, comme produit de départ un alcool de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: OH H 2 N-CH-CH (I) R 2 CF 3 dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir: 33 2694295 a soit sur un amino-acide protégé de formule (III), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, par une technique classique de couplage peptidique: Boc-NCH-CO 2 H qu A) dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et Boc représente un groupement butoxycarbonyle, pour conduire au composé de formule (IV): /,OH Boc-N-CH-CO-NH-CH-CH (IV) (A) 1 N. R 2 CF 3 dans laquelle A, R 2 et Boc ont la même signification que précédemment, composé de formule (IV): * ou bien que l'on déprotège par hydrolyse acide pour conduire au composé de formule (V): O H (V) C.AOH H-N-CH-CO -NH -CH-CH (V) dans laquelle A et R 2 ont la même signification que précédemment, sur lequel on fait réagir un amino-acide protégé de formule (VI), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, en présence d'un agent de couplage classique de la synthèse peptidique: Boc-NH-CH CO 2 H (VI) R'i dans laquelle Boc représente un radical butoxycarbonyle et R'I représente un radical alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un radical cycloalkyle (C 3-C 7), phényle ou benzyloxycarbonylamino, 34 2694295 pour conduire au composé de formule (VII): OH Boc -NH-CH-CO-N-CH-CO NH-CH-CH (VII) I -_A) R'I R 2 CF 3 dans laquelle Boc, R'1, A et R 2 ont la même signification que précédemment, qui subit une oxydation pour conduire au composé de formule (VIII), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, Boc-NH-CH-CO-N-CH- CO-NH-CH-COCF 3 (VIII) I R'I R 2 dans laquelle Boc, R'l, A et R 2 ont la même signification que précédemment, ou bien qui subit une oxydation pour conduire au composé de formule (X): Boc N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (X) q A) 12 R 2 dans laquelle Boc, A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège en milieu acide pour conduire au composé de formule (XI): H-N-CH-CO-NH-CH-COCF 3 (XI) dans laquelle A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un amino-acide protégé de formule (VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (VIII) défini précédemmment, b soit sur un dipeptide protégé de formule (XII), obtenu par couplage classique de deux amino- acides sous forme racémique ou d'énantiomères purs, 2694295 Boc -NH -CH CO -N-CH-CO 2 H (XII) R'1 (i A dans laquelle Boc, R'l et A ont la même signification que précédemment, pour conduire au composé de formule (VII) défini précédemment, qui subit une oxydation et conduit au composé de formule (VIII) défini précédemment, composé de formule (VIII) que l'on déprotège en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IX), dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, H 2 N-CH-CO-N-CH-CO NH-CH-COCF 3 (IX) R 10 A) R 2 dans laquelle R'I, A et R 2 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un'acide de formule (XIII), selon une technique classique de couplage peptidique, X -CO 2 H (XIII) B dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), CO -NH-CH-CO -N-CH-CO -NH-CH-COCF 3 (I/a) B (_A) { R'1 R 2 dans laquelle B, A, R'1 et R 2 ont la même signification que précédemment, qui, lorsque R'1 représente un radical alkyle substitué par un groupement benzyloxycarbonylamino, est déprotégé, si on le souhaite, par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), CO -NH CH-CO -N-CH CO -NH-CH-COCF 3 (I/b) i t" A R 2 36 2694295 dans laquelle B, A et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R"il représente un alkyle substitué par un radical amino, composés de formule (I/a) et (I/b), que l'on purifie selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le désire, les isomères selon une technique classique de séparation, puis, si nécessaire, que l'on transforme en sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications l à 6 utilisé en tant qu'inhibiteur de l'élastase leucocytaire humaine à titre de traitement principal ou complémentaire des maladies dégénératives du tissu conjonctif comme l'emphysème pulmonaire, des troubles inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, des pathologies pulmonaires du type du syndrome de détresse respiratoire aigu, de la fibrose kystique, de la bronchite chronique, des lésions tissulaires induites par le syndrome d'ischémie reperfusion et en tant que traitement topique sur la peau afin d'inhiber l'élastolyse.