Brevet FR2686514A1 — publié le 19930730

Composition pharmaceutique contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des composés organiques contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des composés organiques contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote. La synthèse de dérivés ou de complexes du vanadium et du niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Léopold Gmelins, et décrites dans la collection Handbuch der anorganischen Chemie, Vanadium (system nummer 48), Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, en particulier teil B Leiferung 2, 1967, aux pages 688-819 pour ce qui est des complexes organiques (pages 719-789 pour les complexes de V4, pages 790-819 pour les complexes de V5) et dans Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49), Teil B4, Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes organiques du niobium. Une mise au point bibliographique avec 198 références sur "The Bioinorganic Chemistry of Vanadium" a été effectuée récemment par Dieter Rehder, (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167). Il est connu, et cela ressort tout particulièrement bien de la publication ci-dessus, que les dérivés du vanadium en solution aqueuse existent sous ta forme de plusieurs espèces en équilibre. Ainsi, le vanadate, où le vanadium est au degré d'oxydation 5, en fonction du pH et de la concentration, peut se trouver sous plusieurs formes monomériques (polycoordonnée avec du solvant ou des ligands), ou polymériques, avec une ou plusieurs charges. Ainsi, avec des dérivés hydroxylés de la forme HO-R, le vanadate forme spontanément des mono-, des di- et des tri-esters ((R0)xVO(OH)3 x) qui cohabitent en équilibre. La géométrie de coordination est également très diverse, le degré de coordination allant généralement de 4 à 7 (parfois 8) et un même ligand pouvant coordiner le métal en position axiale ou équatoriale et donnant lieu à des pyramides tétragonales, des bipyramides trigonales, pentagonales ou octahédrales, etc. Il en est de même pour le vanadyLe, dans Lequel le vanadium se trouve au dégré d'oxydation 4, comme l'ont montré en particulier J. Costa Pessoa et al., Polyhedron, 1988, 7, 1245-1262 et Polyhedron, 1989, 8, 1173-1199, en fonction du pH et de la concentration si on note LH un amino-acide comme la sérine (alanine, thréonine, etc.) et M le métal (VO dans ce cas), il peut coexister une ou plusieurs des espèces suivantes : MLH, ML, MLH2, MLH3, ML2H2, ML2H, ML2, ML2H-1' ML2H2, M2L2Ht M2L2H3, etc., ainsi que quelques produits d'hydrolyse ou d'hydratation. Il est connu que les dérivés du vanadium 4 ont une très forte affinité pour les ligands riches en électrons, en particulier pour les groupements amine, thiol, phospho, alcool, acide carboxylique... Lorsque les Ligands (bidentates) contiennent 2 hétéroatomes identiques, il se forme facilement des dérivés bis (parfois mono ou tris) métallo-diamino (ou dioxo)-cyclopentane (ou pentène, ou hexane, ou hexène, ou hexadiène).Lorsque les ligands contiennent 2 hétéroatomes différents (N, O) il se forme facilement des dérivés bis (parfois mono ou tris) métallo-monoamino-monooxocyclopentane (ou pentène, ou hexane, ou hexène, ou hexadiène) - Il existe de nombreux travaux concernant des complexes du vanadium ou du molybdène avec des dérivés pyrazole contenant du bore comme l'hydrotris(3,5-diméthylpyrazolyl)borate (cf. Poly- hedron, 1989, 8, 1827-1829 ; J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 29382946 ; Inor. Chem. 1989, 28, 4392-4399 ; etc...), ou du phosphore comme L'oxyde tris(3,5-diméthylpyrazolyt)phosphine (cf. par exemple : Organometallics, 1991, 10, 2898-2902).On préférera des dérivés pyrazoles sans bore ou phosphore et des méthodes de préparation en phase aqueuse lorsqu'il s'agit de sulfates de métal, et en phase organique anhydre lorsqu'il s'agit de chlorures de métal. Il existe de nombreux travaux concernant des complexes du vanadium ou d'autres métaux avec des dérivés chélatants ou cryptants cycliques du type de ceux décrits par J.M. LEHN (éthers cou ronnes et dérivés aminés). Par exemple de multiples dérivés du vanadium ont été décrits avec du 1,4,7-triazacylononane (cf, par exemple A. Neves, Inorg. Chem. 1988, 27, 2484-2489 ; ou M. Koppen, Inorg. Chem. 1988, 27, 721-727). De nombreux travaux ont été effectués concernant L'actif vité du vanadium dans le traitement de l'hyperglycémie. IL s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium. Dans La littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent Les effets hypoglycémiants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de Jean-Jacques MONGOLD, septembre 1991, Université de Montpellier I, France. Le brevet européen EP-O 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxovanadates minéraux. Par aiLLeurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales WO 91/07406 et WO 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée le 21 mai 1991 sous le numéro 91 Q6 174 des complexes organo-métalliques de métaux de transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de l'hyperglycémie. Le brevet européen EP-O 305 264 décrit des composés organominéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C6-C10 de la cystéine. Pour Les composés décrits dans ce document, la dose hypoglycémiante est de 4,3 mg de vanadium/kg et la durée d'action est de 6 h environ. Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : le complexe de L'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle et celui de la 2-amino-éthane-thiol. Pour Le complexe de l'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle, il est décrit un abaissement de la glycémie de 377 mg/dl pour les témoins à 318 mg/dl, pour une dose de 3 mg de vanadium/kg et à 258 mg/dl pour une dose de 10 mg de vanadium/kg. Des dérivés pyrazole (et plus rarement imidazole) ont été décrits comme ayant un effet hypoglycémiant en eux-mêmes (par exemple le diméthyl-3,5-pyrazole et ses métabolites). Les complexes de ces dérivés pyrazole (ou imidazole) avec des métaux n'ont pas été décrits comme ayant un effet hypoglycémiant. La demanderesse a testé chaque fois le ligand seul et il s'est avéré soit sans activité, soit beaucoup moins actif que le complexe métallique, dans les mêmes conditions de test in vi vo. Les compositions contenant ces complexes sont moins toxiques, plus efficaces et plus actives que leurs constituants individuels. La demanderesse a maintenant découvert que des complexes résultant de la réaction de dérivés du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des composés organiques incluant dans leur structure un cycle contenant au moins deux atomes d'azote étaient plus actifs pour le traitement du diabète roque les autres dérivés de ce métal connus pour leur activité antidiabétique. La comparaison a été réalisée avec des dérivés minéraux, sulfate de vanadyle et orthovanadate de sodium en particulier, et, cela, pour des doses équivalentes de métal. La demanderesse a ainsi mis en évidence un effet d'augmentation de la biodisponibilité du vanadium dû à la complexation par des composés organiques présentant dans leur structure un cycle incluant au moins deux atomes d'azote. Elle a également mis en évidence qu'un effet comparable pouvait être obtenu par complexation du niobium à un degré d'oxydation 4 ou 5 avec les mêmes dérivés organiques. Par "complexe" on entend le produit de réaction du dérivé métallique avec le ligand constitué par le composé contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote. Il s'agit en fait d'un mélange de complexes correspondant à la fixation par des liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand envisagé et dont la disposition spatiale autour du métal et le degré de coordination du métal peuvent varier. Les complexes résultant de la réaction d'un dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote se sont avérés utiles en tant que matière active de médicaments destinés au traitement et à la prévention du diabète et des maladies associées. Les complexes ci-dessus ayant la particularité de se former très facilement par contact soit en solution soit en suspension du dérivé métallique et du dérivé organique, l'invention couvre non seulement les compositions pharmaceutiques incluant lesdits complexes déjà formés mais aussi des compositions pharmaceutiques incluant te mélange des deux types de constituants dont la complexation sera réalisée in vivo lors de l'administration de la composition pharmaceutique. On désignera par "association" aussi bien le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de complexation. Ainsi selon une caractéristique essentielle, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif l'association de 1 mole de dérivé du vanadium ou du niobium dans lequel le vanadium ou le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 0,25 à 20 mole d'un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote, Ledit principe actif étant incorporé dans un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de l'invention, le rapport du nombre de moles du composé organique au nombre de moles du dérivé métallique sera avantageusement compris entre 1 et 4. Le dérivé du niobium ou du vanadium sera au degré d'oxydation 4 ou 5 et avantageusement sous la forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant. Le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5. Lorsque le métal est du vanadium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 4. Lorsque le métal est le niobium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 5. A titre d'exemple de dérivés métalliques utilisables selon l'invention, on citera, en désignant par (acac) un groupement acétylacétonate et par OAc un groupement acétate les dérivés suivants VOSO4, VCl4, VOCI2, VO(OAc)2, VO(acac)2, VOCI3, V205, Na3VO4, K3VO4, Na03, H4NVO3, NbCl4, NbCl5, Nb205, ainsi que leurs hydrates (par exemple VOS04,5H20) ou leurs complexes avec un solvant, par exemple avec l'eau, le THF (par exemple NbCl4,THF), l'éther, l'éthylèneglycol, etc. Comme composé organique renfermant un cycle contenant au moins deux atomes d'azote, on choisira avantageusement un dérivé d'imidazole, de pyrazole, de base purique ou pyrimidique ou un cycle polydentate contenant 6 à 30 atomes dont au moins trois hétéroéléments. Lorsque le composé organique est un dérivé d'imidazole il est avantageusement de la forme ou sous la forme d'un dérivé de benzimidazole où R et R' sont indépendamment de l'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide ou une channe hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, R pouvant également être un groupement guanidinium. A titre d'exemple de dérivé organique de type imidazole on citera l'imidazole lui-meme, les alkyl-2-imidazole, les alcényl2-imidazole, le benzimidazole, le 2-guanidinobenzimidazole. Lorsque le composé organique est un dérivé du pyrazole, il répond à la formule dans laquelle Y est O ou NH, R, R', R" sont indépendamment - de l'hydrogène, - une channe hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant porter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, ou - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. A titre d'exemple de dérivés du pyrazole on citera le pyrazole lui-même, les dialkyl-3,5-pyrazoles, les diesters du diacide carboxylique-3,5-pyrazole, plus particulièrement les diesters d'alkyle et les esters de phytol ou linoléol. Selon une autre variante avantageuse de l'invention, le dérivé organique sera une base purique, une base pyrimidique ou un dérivé d'une telle base. Parmi les bases puriques et pyrimidiques on citera l'adé- nine, la guanine, la thymine, la cytosine, l'uridine. Parmi Les dérivés de ces bases on citera les dérivés des bases présentant un NH2 libre, à savoir les dérivés de l'adénine, de la guanine et de la cytosine dans lesquels le NH2 a été transformé en amine secondaire ou en amide. Ainsi les bases purique et pyrimidique ainsi que leurs dérivés préférés selon l'invention répondent aux formules suivantes où Z désigne -CH2, -CO ou H et où R est soit - de l'hydrogène, - une channe hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant porter des fonctions amine, alcool, thioL, phosphate, acide, éther, amide. - une channe hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. Selon une autre variante de l'invention, le composé organique contenant un cycle contenant au moins deux atomes d'azote est un cycle polydentate contenant 6 à 30 atomes et au moins un troisième hétéroatome constitué d'azote ou d'oxygène, chaque atome d'azote du cycle pouvant porter un substituant R qui peut être - de l'hydrogène, - une channe hydrocarbonée aliphatique, Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant porter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide. - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. A titre d'exemple de composés organiques ci-dessus, on citera - les dérivés de la 1,3,5-triazine par exemple la tribenzyl-1,3,5-triazine, - les dérivés du 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane en particulier les mono- et dialkyl-1,4,8,11-tétraazacyclotétra- décane, - les dérivés du 1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane en particulier le 1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane (R = H). Lorsque le composé organique portant les fonctions ramifications ou hétéroatomes désirés n'est pas disponible dans le commerce, L'homme du métier peut le préparer en suivant les méthodes classiques de synthèse, protection et déprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Chemistry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973). Ainsi a) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple - sur une fonction acide du substrat, effectuer le couplage d'un alcool ramifié comme le phytol, le géraniol, le farnésol, etc.), ou d'une amine primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou, dans le cas des alcools gras, par estérification en milieu déshydratant (enlèvement azéotropique de l'eau), - sur une fonction amine ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide, - sur une fonction amine (ou une fonction alcool transformée en alcoolate) du substrat, effectuer le couplage au moyen d'un dérivé halogéné ramifié (comme le bromure de farnésyl ou de géranyl, etc.), b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, estérifier une fonction acide du substrat, par exemple par L'hexa- éthylèneglycol, ou alkyler une fonction amine du substrat par une chaîne halogénée polythioéther, c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une channe ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol la ou les insaturations d'une chaîne hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double liai son d'un dérivé oléylamine par H30 ou par Kan04. On peut également coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions OH protégées, par exemple par des groupements méthoxyéthoxyéthyle, puis libérer les fonctions alcool par des ++ ions Zn d) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un CL- PO(OR)2 ou d'un CL-SO2COR), R étant, par exemple, un Me, Et, Benzyl, e) lorsque t'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exempte, transformer une fonction alcool ou amine du substrat au moyen de CL-CH2-CH2PO(ONa 2 ou de Cl-CH2-CH2SO2(ONa), f) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions COOH protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis libérer les fonctions COOH en milieu acide. g) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions amines, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions amine primaire ou amine secondaire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxycarbonyl (BOC), puis libérer les fonctions amine en milieu acide. Dans le cas d'amines tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'être protégées, par exemple, on peut coupler de L'EDTA (par l'une quelconque de ses fonctions acide) sur une fonction amine du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylène- diamine sur une fonction acide du substrat, h) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions thiols, on peut, par exemple, coupler suivant a > une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupements Me3SiCH2CH2-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F Un avantage important des complexes utiles selon l'invention est qu'ils se forment aisément par simple mise en contact des dérivés organiques décrits précédemment avec le dérivé métallique. Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant. A titre de solvant, on citera les mélanges hydroalcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour O à 30 % d'alcool. L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydroalcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C1-C4 linéaires ou ramifiés, avantageusement l'alcool éthylique. On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera THF, DMF, dichlorométhane. Les complexes organo-métalliques décrits précédemment sont utilisés plus particulièrement pour La préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies. A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l'arthériosclérose, L'insuffisance cardiaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques incluant les complexes décrits précédemment ou le mélange des deux constituants non encore complexés mais susceptibles de se complexer dans l'organisme. Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes ou associations de l'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les complexes ou associations de l'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable. Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connu de L'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative le lactose, l'amidon de mais, le glucose, la gomme arabique, L'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, la dextrine, le mannitol, le talc, une huile d'origine naturelle, riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs biens connus de l'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc. Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier lorsqu'il s'agit du solvant organique. Les compositions de l'invention peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Elles peuvent également etre utilisées en application locale, par exemple sous forme de patchs. Les associations organo-métalliques représenteront avantageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration envisagée. Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lorsqu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose. Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation des complexes décrits précédemment comme matière active d'un médi cament utile pour le traitement du diabète et de maladies associées. Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif de l'invention. Ils mettent en évidence la facilité de préparation des complexes, leur utilisation pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active. ExempLe I Préparation de compLexes de V4 avec L'iridazoLe On dissout dans 10 ml d'eau 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g) par agitation aux ultrasons, puis on ajoute 20 mmol (1,361 g) d'imidazole dissous dans 15 ml d'eau + 5 ml d'éthanol. o On chauffe le tout à 45 C, la couleur de la solution est grise. On évapore ensuite les solvants sous vide de la pompe à palettes à o 60 C durant 5 h. Le solide obtenu est de couleur violet clair. ExempLe 2 Préparation de compLexes de V4 avec Le méthyL-2-imidazoLe On dissout dans 10 ml d'eau 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g) par agitation aux ultrasons, puis on ajoute 15 mmol (1,231 g) de méthyl-2-imidazole dissous dans 15 ml d'eau + 5 ml d'éthanol. On chauffe Le tout à 450C. On évapore ensuite les solvants sous vide de la pompe à palettes à 600C durant 5 h. Le solide obtenu est de couleur foncée bleu-noir. ExempLe 3 Préparation de complexes de V4 avec Le pyrazoLe On dissout dans 10 ml d'eau 3,67 mmol de sulfate de vanadyle (0,928 g) par agitation aux ultrasons, puis on les ajoute sous agitation rapide, à 8 équivalents = 29,38 mmol (2 g) de pyrazole dissous dans 20 ml d'eau. Il se forme rapidement un précipité violet clair qui est filtré sur fritté. Le filtrat complètement incolore contient un excès de pyrazole (environ 3 équivalents). Le solide contient d'après l'analyse élémentaire C, H, N, 5 noyaux pyrazole et trois molécules d'eau pour un vanadyle. On sèche ensuite ce précipité sous vide de la pompe à palettes à 500C durant 3 h. Le solide obtenu est de couleur violet clair. Exemple 4 Préparation de compLexes de V4 avec Le diméthyE-3,5-pyrazoLe On complexe dans un mélange eau-éthanol (80-20), 20 mmol de diméthyl-3,5-pyrazole (1,922 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le tout à 600C puis on évapore les solvants sous vide. Le produit obtenu est ensuite séché à la pompe à palettes à 700C. ExempLe 5 Préparation du ester méthylique du diacide carboxyLique-3,5 du pyrazo Le Une solution méthanolique d'acide chlorhydrique anhydre est préparée par bullage de HCL dans du méthanol. On y ajoute 40 mmol de l'acide pyrazole-3,5-dicarboxylique en solution dans du méthanol anhydre, on chauffe au reflux 3 h, puis on évapore à sec sous vide. Préparation de compLexes avec V4 du ester méthyLique-3,5 du pyrazo Le Dans un mélange 50/50 eau-méthanol on dissout 10 mmol du produit obtenu ci-dessus, puis on ajoute 5,1 mmol de K2C03 en solution dans l'eau, et ensuite 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On évapore les solvants sous vide à 500C. Les produits obtenus sont ensuite séchés à la pompe à palettes à 500C. ExempLe 6 Préparation de complexes de V4 avec un dérivé de pyrazoLe On alkyle 10 mmol de pyrazoLe par 10 mmol de 1-iodooctadécane dans le chloroforme en présence de 15 mmol de triéthylamine (72 h à la température ambiante), puis Le produit obtenu est complexé à 400C par 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans du DMF par agitation aux ultrasons). Puis on évapore les solvants sous vide et on sèche les produits obtenus à o la pompe à palettes à 65 C durant 4 h. ExempLe 7 Préparation de compLexes de V4 avec l'adénine On complexe dans un mélange eau-éthanol (80-20), 10 mmol d'adénine (1,351 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le tout à 600C puis on évapore les solvants sous vide. Le produit obtenu est ensuite o séché à la pompe à palettes à 70 C. ExempLe 8 Préparation de compLexes de V4 avec La thymine On complexe dans un mélange eau-éthanol (80-20), 10 mmol de thymine (1,261 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le tout à 600C puis on évapore les solvants sous vide. Les produits obtenus sont o ensuite séchés à la pompe à palettes à 60 C durant 2 h. ExempLe 9 Préparation de compLexes de V4 avec La guanine On complexe dans une solution aqueuse d'acide chlorhy drique, 10 mmol de guanine (1,511 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le o tout à 60 C puis on évapore les solvants sous vide. Les produits obtenus sont ensuite séchés à la pompe à palettes à 600C durant 2 h. ExempLe 10 Préparation de compLexes de V4 avec La cytosine On complexe dans un mélange eau-éthanol (80-20), 10 mmol de cytosine (1,111 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le tout à 600C puis on évapore Les solvants sous vide. Le produit gris clair obtenu est ensuite séché à la pompe à palettes à 700C. ExempLe 11 Préparation de compLexes de V4 avec Le 1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane On complexe dans une solution eau-méthanol, 1,091 g = 5 mmol de 1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadécane avec 5 mmol de VOSO4.5H20 (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). Les solvants sont évaporés sous vide et le complexe obtenu séché à 650C à la pompe à palettes durant 4 h. ExempLe 12 Préparation de complexes de V4 avec le 1,4,8,11-tétraazacycLotétradécane On complexe dans une solution eau-méthanol, 1 g = 5 mmol de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane, avec 5 mmol de VOSO4.5H20 (1,265 g). Les solvants sont évaporés sous vide et le complexe o obtenu séché à 65 C à la pompe à palettes durant 4 h. Exemple 13 Préparation de complexes de V4 avec La tribenzyl-1,3,5-triazine On dissout 5 mmol de 1,3,5-tribenzylhexahydro-1,3,5triazine dans 40 ml d'acétone, puis on y ajoute une solution aqueuse contenant 5 mmol (1,265 g) de sulfate de vanadyle pentahydrate. La solution devient bleu foncé. Après évaporation des solvants à chaud sous vide, les produits obtenus sont de couleur bleu marine foncé avec un peu de gris-vert. ExempLe 14 Préparation de compLexes de V4 avec des dérivés mono- et diaLkyL 1,4,8,11-tétraazacycLotétradécane On dissout 5 mmol (1 g) de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane dans une solution contenant 150 ml de CH2Cl2 et 50 ml de méthanol, avec 1 équivalent de 1-bromooctadécane. On y ajoute un excès de K2C03 et on agite la suspension obtenue durant 7 jours à température ambiante. La CCM (90 CH2C12/10 MeOH/NH3 montre 2 nouveaux composés en plus des produits de départ. On filtre sur fritté les sels minéraux, puis sépare par chromatographie sur silice le produit initial qui n'a pas réagi.Ensuite on complexe en solution dans le DMF ces alkyl-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane obtenus, avec 2 mmol de VOSO4. 5H20 (0,506 g). Le solvant est évaporé sous vide et les complexes séchés à 50C à la pompe à palettes durant 3 h. ExempLe 15 Préparation de compLexes de V4 avec Le 2-guanidinobenzimidazoLe On complexe dans un mélange eau-éthanol (80-20), 10 mmol de 2-guanidinobenzimidazole (1,752 g) avec 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g préalablement dissous dans l'eau). On chauffe le tout à bOOC puis on évapore les solvants sous vide. Le produit bleu o obtenu est ensuite séché à la pompe à palettes à 70 C. ExempLe 16 Préparation de compLexes de pyrazole et de niobium 5 On ajoute 2,5 mmol (0,675 g) de NbCl5 dissous dans 15 ml de THF à une solution de THF anhydre sous azote contenant 0,851 g (12,5 mmol) de pyrazole. Le mélange obtenu se colore en jaune foncé très rapidement. Après 2 h d'agitation, on évapore le solvant, puis o sèche à la pompe à palettes à 45 C durant 3 h. ExempLe 17 Préparation de compLexes de cytosine et de niobium 5 5 mmol de cytosine (0,556 g) sont mises en suspension dans 20 ml de THF anhydre sous azote, puis on ajoute 15 ml d'une solution de THF contenant 2,5 mmol de NbCl5 (0,675 g). Tout le précipité blanc en suspension se colore petit à petit en jaune. Après 3 h, on ajoute du méthanol, le mélange se transforme alors en un gel blanc. ExempLe 18 FormuLation dans n'importe queL diLuant ou excipient pharmaceutiquement acceptabLe a) Exemple de composition pour administration par voie orale Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 17 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme arabique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gelules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose. b) Exemple de composition pour administration par injection Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 17 et qui est soluble dans L'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nanomoles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préférence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physio alogique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides des bases, ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préférence H+, HO , Na+, Cl . c) Exemple de composition pour application locale Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 17 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 2 à 20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, diet triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras. ExempLe 19 Détermination d'un effet hypogLycémiant t'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injec tion, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à l 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes. a) Protocole Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. Dans tous Les essais, Le diabète a été induit par injection de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5. Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à l'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de controle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine seuls tes animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traite ment- par la substance testée. Les complexes testés ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection - pour les dérivés du vanadium, des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées deux fois par jour les deux premiers jours et des doses correspondant à 2 mg de métal une fois par jour ont été administrées les 13 jours suivants, - pour les dérivés du niobium, on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de métal les deux premiers jours et 60 micromoles les 13 jours suivants. Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabtiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. b) Résultats Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence l'effet hypoglycémiant durant les deux premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès tes jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques. On donne sur les figures en annexe les consommations d'eau , de nourriture et l'évolution de ta glycémie des rats traités par les complexes des exemples 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 16, 17. Les résultats sont représentés, pour chaque exemple, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hâchurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par tes complexes selon l'invention. On notera que les valeurs données dans les figures sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot. Comme, dans certains cas, un ou deux animaux du lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondants des sujets sains. Les figures 1 à 11 correspondent, dans le même ordre, aux résultats des essais réalisés avec les produits des exemples 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 16, 17. Sur chaque planche de figures, on a représenté les résultats concernant La consommation d'eau (figures la à lia), la consommation de nourriture (figures lb à 11b) et le taux de glycémie (figures îc à 11c) du lot de rats diabétiques traités par les différents complexes et les résultats obtenus avec les lotus de rats diabétiques témoins non traités. On a constaté une très nette diminution de la consommation d'eau et de nourriture accompagnée d'une chute importante de la glycémie. Par ailleurs, l'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycémiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier il se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement. Par ailleurs, il est à noter que l'observation des paramètres subjectifs, tels que l'aspect des animaux et leur comportement, montre également l'effet positif du traitement. La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence un retour vers la normale. Tout comme l'homme, les rats diabétiques développent des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles qu'hypertention artérielle, arthériosclérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. On a montré que sur des rats traités, devenus normoglycémiques, n'apparaissaient pas les désordres et complications cidessus décrites. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'association de 1 mole de dérivé du vanadium ou du niobium dans lequel le vanadium ou le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 0,25 à 20 moles d'un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient l'association de 1 mole de dérivé du niobium ou du vanadium avec 1 à 4 moles de composé organique. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 est sous forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant 4. Composition selon L'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé organique est un dérivé d'imida zole > de pyrazole, de base purique ou pyrimidique ou un cycle polydentate contenant 6 à 30 atomes dont au moins 3 hétéroatomes. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé organique est un dérivé d'imidazole ou de benzimidazole répondant à la formule où R et R' représentent indépendamment : - de l'hydrogène, - une channe hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et conte nant 0 à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, R' pouvant être également un groupement guanidinium. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé organique ligand est un dérivé de pyrazole. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le dérivé de pyrazole répond à la formule dans laquelLe Y est O ou NH et où R et R' représentent indépendamment - de l'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant O à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé organique est une base purique ou pyrimidique ou un dérivé de ces bases dans lequel le groupement latéral NH2 a été transformé en amine secondaire ou en amide, ledit composé répondant à L'une des formules suivantes où Z = -CH2 ou -CO ou H et R représente - de l'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le ligand est un cycle polydentate contenant 6 à-30 atomes dont au moins 3 hétéroatomes, chaque atome d'azote portant en outre soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne R qui peut être - de L'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée aliphatique, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant O à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. 10. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé métallique est un dérivé du vanadium au degré d'oxydation 4. 11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé métallique est un dérivé du niobium au degré d'oxydation 5. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation orale et contient 10 à 5000 nmol de dérivés métalliques par dose. 13. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation injectable et contient 20 à 10 000 nmol de dérivés métalliques par dose injectable de 1 à 10 ml. 14. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application locale en particulier en patch et contient 0,1 à 100 pmol de dérivés métalliques par dose applicable. 15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que L'association du composé organique et du dérivé organique est un complexe ou un mélange de complexe résultant de la réaction de ces deux composés. 16. Utilisation des associations ou mélanges résultant de la complexation de 1 mole de dérivé du vanadium ou du niobium dans lequel le vanadium ou le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 0,25 à 20 moles d'un composé organique contenant un cycle renfermant au moins deux atomes d'azote, comme principe actif pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention du diabète, de l'hyper- cholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies.