Brevet FR2685635A1 — publié le 19930702

ParticuLes solides complexes comprenant une substance solide biologiquement active, leur mode de préparation et compositions à usage topique Les renfermant destinées au traitement de surfaces biolo giques. La présente invention concerne des nouvelles particules complexes comprenant une substance solide biologiquement active, leur mode de préparation et les compositions à usage topique les renfermant destinées au traitement de surfaces biologiques. On désignera par surfaces biologiques des surfaces vivantes, en particulier la peau, les phanères ou les parties aériennes des végétaux. Par matière biologiquement active, on entendra toute matière susceptible d'avoir un effet cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique dans une composition destinée au traitement de la peau ou des phanères, ou un effet phytosanitaire dans une composition destinée au traitement des parties aériennes des végétaux. Certains produits actifs utilisables dans le domaine de la cosmétologie ou en thérapeutique ou dans le traitement phytosanitaire des plantes se trouvent à L'état solide. Lorsqu'on cherche à introduire ces produits à L'état solide dans des formulations destinées à être appliquées sur une surface vivante, et dont on attend une action rapide, on rencontre un double probléme technologique : 1. il faut assurer la répartition la plus homogène possible du produit au sein du mélange constituant la formule, 2. il faut que le produit actif puisse être libéré suffisamment rapidement pour obtenir L'effet désiré des produits cosmétiques ou dermatologiques sur la peau ou les phanères ou des produits phytosanitaires sur les parties aériennes des végétaux. Quand on utilise un produit actif solide, il n'est en général pas possible de le diviser assez finement pour qu'il se Libère rapidement, et de plus il est en général difficile de répartir des solides en poudre de façon uniforme sur une surface comme celle de la peau. On connaît divers procédés de fabrication de particules solides contenant un produit actif solide. En général, il s'agit d'obtenir que le produit actif se Libère plus lentement que s'il s'agissait du produit pur. Ainsi, le brevet français FR-87 02 695 décrit des agglomérats de 0,2 à 2 mm comportant en particulier des particules de principes actifs, conçues de manière que la libération des principes actifs soit pro Longée lors de leur application sur la peau. On a également décrit des enrobages de produits pharmaceutiques destinés à ralentir leur absorption par l'organisme, par exemple dans l'article de H. TAKEUCHI et al., publié dans DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 15 (12) 1999-2016 (1989). De telles particules ne conviennent pas lorsqu'il s'agit d'obtenir une accélération de la Libération des principes actifs sur la peau ou sur les phanères (cheveux, cils et ongles notam ment). C'est le cas en particulier pour un produit cosmétique qui ne reste sur la peau que peu de temps, par exemple entre le nettoyage de celle-ci le matin et le démaquillage du soir. C'est Le cas également lorsque les principes actifs sont peu solubles dans le sébum ou dans L'humidité cutanée. La demanderesse a maintenant trouvé de nouveaux produits permettant de résoudre simultanément tous ces problèmes non résolus par l'art antérieur en proposant des produits nouveaux contenant une substance active solide dont la libération sur une surface vivante telle que celle de la peau ou des phanères ou encore sur Les parties aériennes des végétaux s'effectue à une vitesse accrue. De plus, cette libération est généralement reproductible d'une application à L'autre, ce qui est avantageux pour obtenir une activité satisfaisante. La présente invention concerne donc à titre de produits industriels nouveaux des particules complexes incluant une matière active soLide. Elle concerne également leur procédé d'élaboration et Leur utilisation notamment dans le domaine de la cosmétologie, de la dermatologie et du traitement des plantes, en particulier dans des compositions où la biodisponibilité de la matière active par rapport à une surface vivante se trouve accrue. Selon une des caractéristiques essentielles, l'objet de la présente invention est de fournir des particules solides complexes composées chacune d'au moins deux substances solides dont L'une au moins est biologiquement active, caractérisées en ce que ladite substance solide biologiquement active est composée d'au moins un produit biologiquement actif, et est régulièrement répartie à la surface d'un grain constitué de L'autre substance solide formant coeur, dite substance support, ledit grain ayant une dimension comprise entre 0,05 et 100 um (microns), et en ce que le rapport pondéral entre Ladite substance active et Ladite substance formant coeur est compris entre environ 10 4 et 1,5, ce qui équivaut à une répartition pondéra le entre Lesdites substances d'environ 0,01 pour 99,99 à 60 pour 40. Selon une caractéristique avantageuse, la dimension moyenne du coeur des particules complexes selon L'invention est comprise entre 0,3 et 30 ,um (microns). Suivant une autre caractéristique avantageuse, le rapport pondéral précité est compris entre 10 4 et 0,35. Ainsi, les particules selon L'invention comprennent un coeur constitué d'une substance solide servant de support à une substance solide biologiquement active. Dans la suite de la présente description ainsi que dans les revendications, l'expression "substance support" désignera la substance solide formant coeur précitée A titre d'exemples de substances support constituant le coeur des particules de L'invention, on citera : - des polymères synthétiques solides à température ambiante tels que polyamides, poLyéthyLène, polystyrène, polyacrylates, polyméthacrylates, - des minéraux tels que talc, mica, séricite, vermiculite, - des pigments tels qu'oxyde de titane, oxydes de fer, - des substances organiques peu solubles telles que lauryl-lysine, - des cires minérales ou végétales à point de fusion de préférence supérieur à 1000C, - des polymères naturels tels que la cellulose, - des particules naturelles telles que des parois de levures ou d'euglène. De tels produits sont disponibles dans le commerce. A titre de produits constituant la substance solide bio Logiquement active disposée régulièrement sur les grains de la substance support, on citera toute matière solide biologiquement active pouvant être utilisée dans des compositions dermatologiques ou cosmétologiques ou encore dans des compositions à usage phytosanitaire. On citera plus particulièrement parmi ces produits actifs des produits tels que - des phosphates vitaminiques, en particulier des phosphates de vitamine E ou de vitamine C, - des succinates de tocophérol, polyoxyéthylénés ou non, - L'acide glycyrhizinique, ses sels et ses esters soLides, - L'acide glycyrrhétinique, ses sels et ses esters soLides, - des extraits végétaux pulvérulents, notamment les extraits de Scutellaria, Phellodendron, Glycyrrhiza, Morus, - L'acide kojique et ses dérivés soLides, - les ecdystéroides, en particulier la ss-ecdysone et ses esters soLides, - l'éconazole, - le Minoxidi - les bactéricides solides pour déodorants. La couche de substance biologiquement active entourant le coeur de chaque particuLe selon L'invention peut également être constituée d'un mélange de produits biologiquement actifs. Les grains de substance support sont de forme quelconque, en particulier ces grains peuvent être de forme sphérique ou cubique ou sous la forme d'un disque ou d'une plaquette ou encore sous une forme tout à fait irrégulière. La dimension de ces grains est généralement comprise entre 0,05 et 100 ,um, avantageusement entre 0,3 et 30 pm. La substance active précitée est répartie régulièrement à la surface des grains de la substance support en une couche relativement fine formant ainsi des particules complexes. Celles-ci peuvent ensemble former une poudre de façon que, dans ladite poudre, le rapport pondéral de la substance active par rapport à la substance support soit compris entre environ 10 4 et 1,5. Avantageusement, ce rapport est compris entre 10 4 et 0,35. Selon une variante de L'invention, la particule complexe selon L'invention pourra comprendre en outre, avec La substance biologiquement active, un ou plusieurs additifs, notamment destinés à la conservation, à la coloration ou à la modification des propriétés de surface de ladite particule complexe. L'invention concerne également un procédé pour obtenir les particules selon L'invention. Le procédé selon L'invention permet en particulier de répartir de façon uniforme la substance active en couche très mince à la surface des particules de substance support qui elles-mêmes sont très fines, puisqu'elles ont un diamètre moyen de 0,05 à 100 pm, et de préférence de 0,3 à 30 ,um. Les particules selon L'invention sont avantageusement obtenues dans un procédé mettant en oeuvre une étape d'atomisation d'une suspension de la substance support dans une solution de la substance biologiquement active. Pour obtenir les particules selon L'invention, on disperse les grains de la substance support dans un liquide contenant au moins une substance biologiquement active soit sous forme dissoute, soit sous forme d'une dispersion très fine, pour obtenir une suspension de la substance support dans ledit liquide, puis on réa Lise L'atomisation de ladite suspension pour obtenir une poudre de particules constituée de grains de substance support réguLièrement recouverts par la substance biologiquement active. On choisira comme Liquide pour réaliser Ladite suspension un produit non-solvant de la substance support. Comme solvant de la substance active, on choisira par exemple de L'eau ou un solvant organique ou un mélange de ces solvants. Avantageusement, on choisira ce solvant de façon qu'il soit suffisamment volatil pour pouvoir être éliminé lors de L'étape ultérieure d'atomisation. A titre d'exemples de solvants utilisables pour mettre en solution la substance active, on citera L'eau, le dichlorométhane, ou leurs mélanges avec l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique. Les conditions d'atomisation et éventuellement le choix de la nature de la substance destinée à former le support sont généralement dictés par les considérations suivantes : L'atomisa- tion est réalisée à une température au moins égale au point d'ébullition du solvant et sensiblement inférieure à la température de ramollissement du support. Lors de L'étape d'atomisation, la suspension est pulvérisée en très fines gouttelettes dans un courant de gaz chaud, porté de préférence à une température supérieure à celle de l'ebul- lition du solvant de ladite suspension, de façon que le liquide s'évapore rapidement pour que le produit actif solide se dépose instantanément et régulièrement à la surface de la particule. L'épaisseur désirée du dépôt de la substance active à la surface de la substance support pourra être obtenue, à taille de gouttelette constante, lors de L'atomisation, en jouant sur les deux paramètres suivants : concentration de La substance active et concentration en particules support. La suspension des particules support dans la solution de substance active comprendra avantageusement un produit améliorant le mouillage et/ou la dispersion desdites particules en suspension, ce qui favorisera un dépôt régulier et préférentiel de la substance active à la surface des particules de substance support. A titre d'exemples de tels produits on citera, en particulier des tensioactifs acceptables pour l'application envisagée, par exemple un monolaurate de sorbitan polyoxyéthyléné, tel que le MONTANOX 20, ou des lipides amphiphiles, tels que des lécithines. Suivant une autre variante du procédé selon l'invention, les particules selon la présente invention peuvent être préparées par un procédé dérivé de celui décrit dans la demande de brevet français déposée le 4 août 1989 sous le nO 89.10565, et publiée sous le numéro FR 2 650 514. Plus précisément, selon cette variante, les particules selon L'invention peuvent être obtenues à partir d'une suspension, dans un liquide de dispersion, contenant deux populations de particules solides de tailles sensiblement homogènes comprenant respectivement au moins une population de substance support et au moins une population de substance solide biologiquement active, la taille moyenne des particules de substance active étant de préférence inférieure ou égale à environ 0,2 fois la taille moyenne des particules de substance support. Pour obtenir les particules selon la présente invention, la suspension précitée est pulvérisée dans une enceinte, telle que celle d'un appareil d'atomisation, dans des conditions de pression et de température qui permettent d'obtenir l'évaporation rapide du liquide de dispersion et la formation d'une poudre constituée de particules selon L'invention. Selon une variante avantageuse de L'invention, on pourra introduire dans le produit destiné à être atomisé différents additifs tels que des colorants, des agents destinés à modifier les propriétés de surface de la particule complexe ou des agents de conservation. Il est apparu, par ailleurs, que les particules complexes selon L'invention permettaient une libération plus rapide de la substance active au contact d'une surface vivante, telle que celle de la peau ou des phanères ou encore celle des parties aériennes des végétaux et qu'elles permettaient, en outre, une libération plus fiable de ladite substance active. La présente invention concerne donc également un procédé permettant d'accélérer la biodisponibilité d'une substance biologiquement active contenue dans une composition destinée à être mise en contact avec une surface biologique, comprenant l'utilisation, notamment par application sur ladite surface biologique, d'une com position contenant des particules complexes telles que précédemment définies. Ainsi, selon la présente invention, il est possible d'obtenir un effet cosmétique ou thérapeutique plus rapide au niveau des couches superficielles de la surface biologique. Le meme effet d'accélération peut en outre etre obtenu pour des compositions pharmaceutiques à usage transcutané. Le degré de pénétration de la substance biologiquement active peut être ajusté en jouant sur la nature des constituants utilisés dans ladite composition, ce qui est bien connu de l'homme de l'art. Des tests réalisés en laboratoire dans une cellule de diffusion de FRANTZ munie d'une membrane poreuse en fluorure de polyvinylidène, reliée à un système de détection par spectrométrie UV/visible, ont permis de mettre en évidence la libération à vitesse accrue de la substance active par rapport à celle que l'on obtiendrait par simple mélange intime des deux types de poudre. L'invention concerne également des compositions à usage cosmétique ou dermatologique ou utilisables dans le domaine phytosanitaire comprenant les particules complexes décrites précédemment ou obtenues par le procédé de préparation décrit plus haut. Il s'agit généralement de compositions se présentant sous forme solide. Mais il peut s'agir également de compositions sous forme liquide dans la mesure où les particules complexes ne sont pas dissoutes par les autres constituants de la composition. A titre d'exemples de compositions susceptibles de contenir les poudres complexes de l'invention, on citera en particulier tous les produits cosmétiques pour lesquels les conditions d'application sur la peau autorisent la présence de particules ayant les dimensions des particules complexes de l'invention et dans lesquels la présence de produits biologiquement actifs solides est souhaitable. Il s'agit en particulier de produits se présentant sous forme pâteuse ou solide, par exemple sous forme de poudre, compactée ou non, sous forme de pâte ou sous forme de suspension. A titre d'exemples de tels produits, on citera les mascaras, les fards à paupières, les fards à joues, les rouges à lèvres, les fards à cils, les fonds de teint, les poudres libres ou pressées. Parmi les compositions dermatologiques, on citera les poudres antimycotiques, les poudres cicatrisantes, les talcs antiinflammatoires, les bâtons pour lèvres gercées. Parmi les compositions à usage phytosanitaire, on citera les produits de traitement des parties aériennes des plantes, en particulier des feuilles et des tiges, sous forme pulvérulente. Exemples Exemple 1 On utilise comme particules support des sphères de polyamide de type Nylon 12 SP 500 (Toray) ayant un diamètre moyen égal à environ 20 gm, une masse volumique d'environ 1 g/cm3 et une sur 2 face spécifique de 0,68 m2/g, sur lesquelles on dépose un phosphate de vitamine C de la manière suivante on dissout 10 g de sel de magnésium du phosphate d'ascorbyle (C6H6O9P, 3 Mg) (NIKKOL VC PMG#) de masse volumique d'environ 2 0,5 g/cm3 dans 200 ml d'eau chauffée à 35 C et agitée, on ajoute 1 g de monolaurate de sorbitan polyoxyéthyléné (MONTANOX 20 t ), on ajoute 90 g de Nylon 12 SP 500, on complète avec de l'eau jusqu'à un poids total de 500 g, on agite le mélange pour disperser la poudre de billes de polyamide et obtenir une suspension homogène, on pulvérise la suspension en l'injectant dans un atomiseur Drytech, fonctionnant avec de l'air chaud sous une pression de 7 bars avec un réglage de température de 1500C à l'entrée de l'appareil et 750C à la sortie, ainsi qu'un débit d'injection de la suspension de 0,5 l/h environ. On obtient ainsi une poudre blanche (P1) constituée de particules qui se révèlent être homogènes en forme et en taille par examen au microscope électronique à balayage. Le phosphate de vitamine C s'est donc déposé de façon régulière en surface des sphères de Nylon dans une proportion en poids d'environ 10 g de produit biologiquement actif pour 90 g de support, réalisant ainsi des particules complexes selon l'invention. L'épaisseur de substance active répartie à la surface des sphères de Nylon, déterminée par le calcul, est d'environ 0,33 pm. Exemple 2 On opère comme à l'exemple 1 pour fabriquer des particules complexes selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 10 g de diglycyrrhizinate de potassium, de masse 3 volumique d'environ 0,7 g/cm , pour 90 g de sphères de Nylon 12 SP 500. Exemple 3 On opère comme à l'exemple 1 pour fabriquer des particules complexes selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 10 g de tocophéryl-phosphate de sodium, de masse volumique d'environ 0,6 g/cm3, pour 90 g de sphères de Nylon 12 SP 500. Exemple 4 On utilise comme support des particules de mica, de type mica Concorde grade 400, sous forme de plaquettes de taille moyenne de 30 pm et de surface spécifique de 9,7 m2/g, sur lesquelles on dépose de L'acide 18-p-glycyrrhétinique en présence de lécithine de soja. On procède de la manière suivante : on dissout 8 g de lécithine de soja dans 200 ml de dichlorométhane sous agitation, on ajoute à cette solution 2 g d'acide 18-ss-glycyrrhétinique sous agitation, on rajoute à cette solution 90 g de plaquettes de mica, on complète avec du dichlorométhane jusqu'a un poids totaL de 500 g, on agite le mélange pendant 1 h à 30 C pour faciliter la dispersion du mica et obtenir une suspension homogène, on pulvérise cette suspension en l'injectant dans un atomiseur Drytech, fonctionnant avec de l'air chaud sous une pression de 7 bars, avec un réglage de température de 800C à L'entrée de l'appareil et 450C à la sortie, ainsi qu'un débit d'injection de la suspension de 5 l/h environ. On obtient ainsi une poudre blanche dont les particules unitaires se révèlent être homogènes en forme et en taille par examen au microscope électronique à balayage. L'acide 18-B- glycyrrhétinique s'est donc déposé avec la Lécithine de façon régulièvre en surface des plaquettes de mica dans une proportion en poids respectivement d'environ 2 et 8 g pour 90 g de support. Exemple 5 On opère comme à l'exemple 4 pour fabriquer des particules selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 2 g d'acide 18-ss-glycyrrhétinique et 8 g de Lécithine de soja pour 90 g de talc de type Micro talc IT extra, de surface 2 spécifique d'environ 10 m /g, et dont les particules ont une forme grossièrement parallélépipédique et une taille moyenne de 5 ,um (microns). Exemple 6 On opère comme à l'exemple 1 pour fabriquer des particules complexes selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 10 g d'extrait sec de Phellodendron pour 90 g de particules de polyamide de forme irréguLière de type Orgasol 2002 UD et de taille moyenne 20 m. On opère avec une température de sortie du gaz de 70 C. Exemple 7 On utilise comme support des particules de polyamide (I) de type ORGASOL 2002D NAT COS #, de taille moyenne d'environ 20 jjm. Sur ces particules, on dépose un mélange (II) 50:50 en poids d'acide 18-ss-glycyrrhétinique (III) et de succinate de tocophérol polyoxyéthyléné (IV). Pour cela, on opère de la manière suivante 10 g de IV sont solubilisés dans 800 ml d'eau à 600C sous agitation, au moyen par exemple d'un agitateur à hélice de type Rayneri. 10 g de III sous forme pulvérulente sont ajoutés à la même tempéra ture, en maintenant L'agitation, jusqu'a obtention d'une suspension sensiblement homogène. En maintenant toujours les mêmes conditions, on disperse, par petites quantités, 80 g de particules I, et on poursuit L'aqitation jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène. On pulvérise alors cette suspension en l'injectant dans un atomiseur de type DRYTECH, fonctionnant avec de l'air chaud sous pression de 6 bars, avec un réglage de température de 221 C à L'entrée de l'appareil et 780C à la sortie, ainsi qu'un débit d'injection de la suspension de 0,5 l/h environ. On obtient ainsi une poudre fine (P7) que l'on observe en microscopie électronique à balayaqe. Cette observation montre une répartition très régulière des constituants III et IV à la surface des particules I, le constituant IV étant sous la forme d'un film mince, parsemé régulièrement par des cristaux du constituant III. Par tailleurs, le dosage des constituants III et IV dans la poudre de particules complexes selon L'invention ainsi obtenue reflète exactement les proportions initia les avant atomisation. Exemple 8 On opère comme à l'exemple 1 pour fabriquer des particules complexes selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 25 g de sel de magnésium du phosphate d'ascorbyle et 75 g de polyamide de type Nylon 12. Exemple 9 On opère comme à l'exemple 1 pour fabriquer des particules complexes selon L'invention comprenant une proportion en poids d'environ 5 g de ss-ecdysone et 95 g de poudre de cellulose dont le diamètre des grains est compris entre 50 et 150 um. Exemple 10 On se propose de comparer dans cet exemple la vitesse de libération du sel de magnésium du phosphate d'ascorbyle à partir de la poudre (P1) de l'exemple 1, avec la vitesse de libération du même produit actif contenu dans un mélange intime (M1) obtenu par broyage avec une hélice rapide d'un mélange de 10 g de sel de 3 magnésium 20et du phosphate d'ascorbyle (C6H609P, 2 de Mg), 12 g de MONTANOX 20 et 90 9 de Nylon 12 SP 500, ces produits étant ainsi dans les mêmes proportions que dans la poudre de particules complexes (P1) de l'exemple 1. On utilise pour cela un mélangeur de type O.M. DIZER (Nara Machinery Co.) comprenant sur le fond un rotor à hélice tournant à 1 800 tr/min et sur le côté une hélice tournant à 3 000 tr/min. L'étude de la libération du principe biologiquement actif est faite dans une cellule de diffusion de FRANTZ munie d'une membrane en fluorure de polyvinylidène hydrophile-lipophile, de type DURAPORE# HVLP 02500 disponible auprès de la Société MILLIPORE, de porosité égale à 0,45 m. Le produit (ou le mélange comparatif) est déposé sur la membrane. Le compartiment inférieur de la cellule contient une "sous-phase" constituée par de l'eau déminéralisée à 37 C agitée par un barreau aimanté. Cette eau reçoit le produit qui diffuse à travers la membrane humide. A intervalles réguliers, on mesure sa densité optique au moyen d'un spectromètre U.V., pour une longueur d'onde de 243 nm. La densité optique est fonction de la concentration du produit actif dissous dans la sous-phase qui est, dans le cas présent, le sel de phosphate d'ascorbyle. Cinq essais sont effectués dans les mêmes conditions, en appliquant sur la membrane de la cellule de FRANTZ exactement la même quantité, 20 mg, respectivement de la poudre P1 et du mélange comparatif M1. La diffusion, du principe actif à travers la membrane est observée en fonction du temps par la mesure de la densité optique de la sous-phase. Le tableau I ci-après donne la valeur moyenne des mesures de densité optique en fonction du temps à partir de l'application sur la membrane des produits, respectivement P1 et M1. TABLEAU 1 Densités optiques (diffusion du NIKKOL Temps (min) 7'30" 15' 30' 60' 90' P1 1,37 2,12 2,56 2,62 2,62 + 0,23 + 0,08 + 0,09 + 0,16 + 0,16 M1 / /1 0,866 1,1 0,91 1,50 + + 0,35 + 0,71 + 0,37 + 0,67 Les résultats ci-dessus sont également représentés sous forme de courbes à la figure 1 qui donne la densité optique (DO) en fonction du temps pour Les produits P1 et M1. A partir du tableau I et de la figure 1, on constate que pour P1 la diffusion du principe actif à travers la membrane est beaucoup plus rapide que pour M1. La quantité de principe actif ayant diffusé est également beaucoup plus importante dès les 30 premières minutes, et même après 90 min. Enfin, on observe que l'ecart-type des va leurs moyennes est beaucoup plus important pour M1 que pour P1. Cela signifie que, quels que soient les échantillons de produit utilisés, la diffusion du principe actif est beaucoup plus fiable dans le cas de P1 que dans celui de M1. Ces résultats obtenus avec la cellule de FRANTZ, qui permet de reproduire, dans des conditions semblables, la libération d'un principe actif appliqué sur la peau ou sur les muqueuses, montrent très clairement que les particules complexes selon L'invention permettent la libération d'un principe actif de manière beaucoup plus rapide, plus efficace (en quantité plus importante), et plus fiable. Exemple 11 On opère comme à l'exemple 10, pour comparer le processus de diffusion du succinate de tocophérol polyoxyéthyléné à partir de la poudre de particules complexes P7 de L'exempLe 7 d'une part, et à partir du méLange Ny de même composition, à savoir 80 g de particules de polyamide (ORGASOL 2002D#),10 g d'acide 18-ss-glycyrrhé- tinique et 10 g de succinate de tocophérol polyoxyéthyléné. Ce mélange M7 est réalisé de la façon suivante. Le succinate de tocophérol est fondu à 75 C, puis homogénéisé avec un peu d'eau avec les particules de polyamide et L'acide glycyrrhétinique. L'ensemble est mélangé à la spatule jusqu'à mouillage complet de la poudre. Cette poudre est alors séchée, puis broyée au mortier. Six essais ont été effectués au moyen de la cellule de FRANTZ, pour la poudre P7 d'une part et pour le mélange M7 d'autre part. On observe la diffusion du succinate de tocophérol polyoxyéthyléné à travers la membrane, dans une sous-phase constituée par de L'eau déminéraLisée, en mesurant, comme à l'exemple 10, l'évolution de la densité optique de la sous-phase en fonction du temps, pour une longueur d'onde de 280 nm. Le tableau II ci-après rassemble les va leurs moyennes sur ces essais des densités optiques mesurées pour P7 et M7. TABLEAU II Densité optique (diffusion du succinate de tocophérol polyoxyéthyléné) Temps (min) 30' 60' 90' P7 0,038 0,061 0,082 + 0,015 + 0,024 + 0,024 M7 0,0080 0,0095 0,013 + 0,005 + 0,011 + 0,017 Les résultats ci-dessus sont également représentés sous forme de courbes à la figure 2 qui donne la densité optique (DO) en fonction du temps pour les produits P7 et M7. A partir du tableau II et de la figure 2, on constate des résultats analogues à ceux obtenus dans le cas de L'exempLe 10 précédent. En particulier, on observe que, dans Le cas de la poudre P7, la diffusion du principe actif (succinate de tocophérol poly oxyéthyléné) est beaucoup plus rapide, et en quantité beaucoup plus importante que dans le cas du mélange M7. Par ailleurs, en ce qui concerne L'autre principe actif, constitué par L'acide 18-B-glycyrrhétinique, qui se présente sous forme de petits cristaux répartis à la surface des particules de polyamide, des essais de diffusion ont également été réalisés dans des conditions similaires à celles exposées plus haut, si ce n' est que la sous-phase est constituée d'un mélange hydroalcoolique à 60 % en volume. La longueur d'onde utilisée pour mesurer la densité optique est ici de 252 nm. Les résultats de ces essais montrent en particulier que les écarts-type des valeurs moyennes de densité optique sont beaucoup plus faibles pour la poudre P7 que pour le mélange M7.Plus précisément, les écarts-type pour M7 sont de 3 à 4 fois plus importants que pour P7, ce qui montre, ici encore, que la diffusion du produit actif est beaucoup plus fiable pour les particules de L'invention que pour Le simple mélange. Exemple 12 Baton traitant pour les Lièvres Les quantités figurant ci-dessous sont indiquées en parties en poids. * Phase B Ozokérite 5,51 Syncrowax BB4 7,35 Cire de carnauba 1,05 Cire de candellila 2,10 Q 50158 A Wax 4,68 BHA 0,02 Nipasol M 0,05 Crodamol ODL 6,00 Supermol S 4,00 Arlamol HD 14,64 Procas H3 10,00 Huile de jojoba 4,00 * Phase A Huile de ricin 30,00 Particules complexes selon l'exemple 3 10,00 * Phase C Glycamil 0,10 Parfum 0,50 On homogénéise la Phase A par passage dans un broyeur tricylindre. On ajoute A dans B fondue à 850C. On ajoute C dans B + A. On coule dans des moules préchauffés à 45 C. On passe 20 min à -50C. On attend 15 min à température ordinaire avant Le démoulage. Exemple 13 : Bâton traitant pour les Lièvres : On opère comme à l'exemple 12 pour réaliser la formule suivante dans laquelle les quantités de produits sont indiquées en parties en poids. * Phase B Ozokérite E 622 5,78 Synchrowax BB4 7,70 Cire de carnauba 1,10 Cire de candellila 2,20 Q 50158 A Wax 3,85 Phytantriol 4,95 Supermol S 4,40 Solulan PB 2 1,80 Huile de jojoba 3,15 Schercemol DID 5,77 Cosbiol 4,73 Primol 352 3,90 * Phase A Huile de ricin 40,00 Particules complexes de l'exemple 2 10,00 * Phase C BHA 0,02 Nipasol M 0,05 Parfum 0,60 100,00 Exemple 14 : Rouge à Lièvres adoucissant : On opère comme à l'exemple 12 avec une Phase B et une Phase C comme à l'exemple 13 et une Phase A de la composition suivante en poids Particules complexes de l'exemple 7 5,00 Piqments colorés et couvrants environ 10 suivant la teinte Huile de ricin qsp 50,00 Exemple 15 : Poudre pressée colorée pour paupières sensibles : On réalise la formule suivante A. Myristate de magnésium 4 Séricite 22 Silice 4 Nitrure de bore 2 Nipagin M 0,2 Particules complexes de l'exemple 7 10 B. Mélange de pigments et nacres colorées 15 environ selon la teinte C. Liant 10 D. Talc qsp 100 Formule du liant : Glycéryl-stéarate 20 Alcool cétylique 10 Marcol 82 30 Miglyol 812 40 On mélange A, B et D dans un mélangeur à poudres. On introduit C très progressivement dans le méLange A + B + D. On presse A + B + D + C en godets à L'aide d'une compacteuse à poudres. Exemple 16 : Poudre pressée colorée pour réduire les réactions d'intolérance sur les paupières : On opère comme à l'exemple 15 pour réaliser des godets de poudre pressée colorée comprenant 10 % de particules complexes selon l'exemple 3. Exemple 17 Poudre pressée colorée pour le visage permettant d'atténuer la pigmentation naturelle : On opère comme à L'exemple 15 pour réaliser des godets de poudre pressée comprenant 10 % de particules complexes obtenues selon L'exemple 8. Exemple 18 Poudre dermatologique cicatrisante On réalise La formule suivante contenant en parties en poids : - particules complexes obtenues à l'exemple 9 20 - excipient pulvérulent à base de cellulose microcristalline qsp 100 Le mélange est réalisé dans un mélangeur à poudres de type classique. Exemple 19 Formule de mascara crème = Les pourcentages ci-dessus sont indiqués en pourcentage en poids. Veegum 2 Carboxyméthylcellulose 0,1 Polynaphtalène sulfonate de sodium 0,2 Propylèneglycol 1,4 Cire d'abeilles 6,5 Huile minérale 3,5 Pigment noir 3,00 Acide stéarique 1,00 Cire de carnauba 5,00 Particules complexes de l'exemple 7 1,00 Conservateur 0,2 Eau qsp 100 REVENDICATIONS 1. Particules solides complexes composées chacune d'au moins deux substances solides dont L'une au moins est biologiquement active, caractérisées en ce que ladite substance solide biologiquement active est composée d'au moins un produit biologiquement actif et est régulièrement répartie à la surface d'un grain constitué de L'autre substance solide formant coeur, dite substance support, ledit grain ayant une dimension comprise entre 0,05 et 100 pm (microns) et en ce que le rapport pondéral entre Ladite substance active et ladite substance formant coeur est compris entre environ 10-4 et et 1,5. 2. Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la dimension moyenne du grain de substance solide formant support est comprise entre 0,3 et 30 um (microns). 3. Particules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le rapport pondéral entre la substance active et la substance support est compris entre 10 4 et 0,35. 4. Particules selon L'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que les grains précités formant coeur ont La forme de sphères, de disques, de cubes, de plaquettes ou de grains de formes irrégulières quelconques. 5. Particules selon L'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la substance support est un solide appartenant au groupe des polymères synthétiques solides à la température ambiante, tels que polyamides, polyéthylène, polystyrène, polyacrylates, polyméthacrylates, des minéraux tels que talc, mica, séricite, vermiculite, des pigments tels qu'oxyde de titane, oxydes de fer, des substances organiques peu solubles dans L'eau, tels que Lauryl-lysine, des cires minérales ou végétales, des polymères naturels tels que la cellulose, des particules naturelles, telles que des parois de levures ou d'euglène. 6. Particules selon L'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le produit actif appartient au groupe formé des dérivés vitaminiques, par exemple phosphates de vitamine E ou de vitamine C, des succinates de tocophérol, polyoxyéthylénés ou non, de l'acide glycyrrhizinique, de ses sels et esters solides, de l'acide glycyrrhétinique, de ses sels et esters solides, des extraits végétaux, de l'acide kojique, des ecdystéroides, de l'éco- nazole, u minoxidil et des bactéricides solides pour déodorants. 7. Particules selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre, avec la substance biologiquement active, un ou plusieurs additifs, notamment destinés à la conservation, à la coloration ou à la modification des propriétés de surface desdites particules complexes. 8. Procédé de préparation des particules selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que : 1) l'on réalise une suspension de particules de substances support dans un liquide contenant au moins une substance biologiquement active soit sous forme dissoute, soit sous forme d'une dispersion de particules de taille moyenne inférieure ou égale à environ 0,2 fois la taille moyenne des particules de la substance support, ledit liquide n'étant pas solvant de la substance support, 2) l'on pulvérise ladite suspension en l'injectant dans un atomiseur où l'atomisation est réalisée à une température au moins égale à la température d'ébullition du solvant et sensiblement inférieure à la température de ramollissement de ladite substance support. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la suspension introduite dans l'atomiseur contient en outre un produit favorisant le mouillage et/ou la dispersion des particules en suspension. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le produit destiné à être atomisé contient en outre différents additifs tels que des colorants, des agents destinés à modifier les propriétés de surface de la particule complexe ou des agents de conservation. 11. Procédé de traitement d'une surface biologique, telle que la peau, les phanères - en particulier, les cheveux, les cils, les ongles - ou les parties aériennes des végétaux - en particulier,les feuilles et les tiges -, au moyen d'une composition contenant une substance solide biologiquement active, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser, notamment par application sur ladite surface, une composition contenant des particules selon l'une des revendications 1 à 7 ou obtenues selon le procédé des revendications 8 à 10, en vue d'accélérer la biodisponibilité de ladite substance active. 12. Poudre constituée de particules selon l'une des revendications 1 à 7 ou obtenues par un procédé selon l'une des revendications 8 à 10. 13. Composition à usage topique destinée au traitement d'une surface biologique telle que la peau, les phanères - en particulier, les cheveux, les cils, les ongles - ou les parties aériennes des végétaux - en particulier, les feuilles et les tiges -, caractérisée en ce qu'elle contient des particules selon l'une des revendications 1 à 7 ou obtenues par un procédé selon l'une des revendications 8 à 10.