Brevet FR2688004A1 — publié le 19930903

La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes comportant en position 17 un radical méthylène lactone, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les 5 renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule (I): R 1 R CH 2 () dans laquelle R 1 représente: soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle,20 furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri- dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- caux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,30 les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuel- lement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène, les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, Ra le radical -X-Y-N | Rb ( ) nl dans lequel X représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical -N-, Y représente une Rc simple liaison, un radical alkylène, alkénylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, ni représente O ou 1, Ra et Rb identiques ou différents représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estéri- fié ou salifié, un radical trialkylsilyle chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,. un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical - N-, Y ne peut pas Rc être une simple liaison ou un radical méthylène, Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R 1 représente un radical indényle ou quinoléinyle éven-30 tuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, R 2 en position a ou B représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A et B représentent l'une de deux structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: b) soit A et B représentent le groupement: Rdo dans lequel Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substi- tué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou Rd représente un15 radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides et les bases. Dans ce qui suit, on entend par radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone notamment les radicaux suivants: méthyle, éthyle, propyle isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle. Par radical alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux suivants: vinyle, allyle, 1- propényle, éthynyle, propynyle. Par radical halogène, on entend les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. Par radical trialkylsilyle, on entend notamment le trimé- thylsilyle. Par radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de carbone, on entend les radicaux: méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, isobutyloxy ou tert-butyloxy. Par radical alkényloxy ayant au plus 4 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux vinyloxy, allyloxy ou 1-propényloxy. Par radical alkylthio ayant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, on entend notamment les radicaux: méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylthio, éthylsulfinyle, éthylsulfonyle, propylthio, isopropylthio, butylthio, iso- butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio. Par radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, on entend les dérivés d'acides carboxyliques tels que les radicaux formyle, acétyle, propionyle, benzoyle.10 Par radical carboxy estérifié, on entend les esters formés notamment avec les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone tels que définis ci-dessus et notamment les radicaux éthyle ou tert-butyle. Par radical carboxy salifié, on entend les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammo- nium On peut citer, parmi les bases organiques, la méthyl- amine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico-20 line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine. Par radical alkylène, alkénylène ou alkynylène linéaire ou ramifié, on entend les radicaux divalents formés à partir des radicaux alkyles, alkényle ou alkynyle tels que par exemple les radicaux méthylène, vinylène ou éthynylène. Par radical hétérocyclique que peuvent former Ra et Rb avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, on entend notamment les radicaux:30 pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrazolidi- nyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle. Lorsque R 1 comporte une fonction salifiable par un acide et notamment une fonction amino, on obtient des sels d'addi- tion avec les acides.35 L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) salifiables, comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succi- nique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou 5 paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits de formule (I), on préfère les pro- duits dans lesquesl R 1 représente soit un radical phényle ou benzyle portant une fonction amine Ra N Rb dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auquel ils15 sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote, le soufre et le silicium, soit un radical aryle de préférence phényle portant une fonction méthylthio ou éthyl- thio, ou une fonction acétyle, ainsi que leurs sels.20 Ra et Rb peuvent être identiques ou différents et repré- senter notamment les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, terbutyle, ou Ra et Rb peuvent notamment repré- senter avec l'atome qui les porte les radicaux morpholinyle, imidazolidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle.25 On retient également particulièrement les produits de formule (I) dans laquelle R 1 représente un radical phényle et le substituant porté par le radical phényle est en position para, ainsi que leurs sels. Parmi les valeurs de R 1, on préfère les valeurs suivantes: CH 3 -. N j; N 3 0 N éNX; o NNO;;o N CH 3 H 3 C -N, NH; -" SCH 3 et SC 2 Ht C-CHB et plus particulièrement encore les valeurs: oi -0 Ns et SCH 3 0,C H 3 t Le radical R 2 représente un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Préférentiellement R 2 représente un radical méthyle ou éthyle Plus préférentiellement R 2 représente un radical méthyle. Le radical R 2 peut être en position alpha ou béta On préfère les produits dans lesquels R 2 est en position béta. De manière générale, on préfère les produits dans lesquels l'atome d'oxygène du cycle méthylène lactone est en position B. Parmi les produits de formule (I) on préfère les produits répondant à la formule (I'): Ri 2 ( dans laquelle: R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par35 un radical choisi parmi: les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou alkylthio ayant au plus 4 atomes de carbone, R'a les radicaux X'-(CH 2),-N R'b dans lesquels X' représente une simple liaison, un atome d'oxygène ou d'azote, n représente un entier de O à 4, étant entendu que lorsque X' représente un atome d'oxygène ou d'azote, N ne peut pas être égal à O ou 1, R'a et R'b identiques ou différents représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre estéri- fié ou salifié, ou15 R'a et R'b forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote et éventuelle- ment substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,20 R'2 en position a ou B représente un radical méthyle ou éthyle, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles.25 Plus particulièrement encore, on préfère les produits de formule (I') dans laquelle le substituant R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical dial- kylamino ou alkylthio, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R'2 représente un radical méthyle.30 L'invention a spécialement pour objet les produits tels que décrits ci-après dans les exemples et notamment la y-lactone de l'acide 17 B-hydroxy ll B-l 4-(diméthylamino) phényll 21méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique.35 L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): OH dans laquelle Rjp a les significations indiquées ci-dessus, pour R 1 dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et K représente une fonction cétoni- que bloquée, à l'action d'un produit de formule (III): O Ha O Alk CH 2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alk repré- sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour25 obtenir un produit de formule (IV): R 2 eo R 3p OO t CH 2 (IV) OH sous forme de l'un quelconque des isomères (IVA) ou (IVB) en position 17 ou sous forme d'un mélange des deux isomères, mélange des isomères (IVA) et (IVB) que, si nécessaire ou si désiré, l'on sépare éventuellement en chacun des isomères de (III) formules (IVA) et (IVB): R 2 OH OH (IVA) (IVB) et produits de formules (IVA) et (IVB) sous forme séparée ou sous forme de mélange que l'on soumet à l'action d'un réactif15 de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formules (VA) et (VB) sous forme séparée ou sous forme de mélange: CH 2 (VA) (VB) et produits de formules (VA) et (VB) que, si nécessaire et si désiré, l'on soumet à l'une ou plusieurs des réactions30 suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation du mélange des produits (VA) et (VB) en chacun des constituants (VA) et (VB), b) élimination du ou des groupements protecteurs que peut porter le substituant R 1 p,35 c) action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir les produits de formule (IB) correspondant aux produits de formule générale (I) dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement: Io T Rd O d) salification à l'aide d'un acide ou d'une base des fonc- tions salifiables que peut comporter le substituant R 1.10 Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci- dessus, 1) le radical K représente une fonction cétonique bloquée sous forme de cétal ou de cétal cyclique, tel qu'un di-méthyl ou diéthyl cétal éthylène dioxy 2,2- diméthyl propylènedioxy ou15 thiocétal, 2) les groupements protecteurs des éventuelles fonctions réactives sont choisis parmi les radicaux usuels suivants: pour la fonction hydroxyle, les radicaux acyles tels que formyle, acétyle, chloro acétyle, dichloroacétyle, benzoyle, p-nitrobenzoyle, les radicaux éthoxycarbonyle, BBB-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, pour la fonction amine, les radicaux alkyles tels que tert- butyle, acyles tels que formyle, acétyle, chloroacétyle, propionyle, butynylepivaloyle benzoyle, alkoxycarbonyle tels éthoxycarbonyle, propioxycarbonyle, les radicaux trityle ou trichloroéthyle. On trouvera une liste de groupements protecteurs utilisa- bles dans la demande de brevet français BF 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande par référence. 3) l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (II) est effectuée dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne, le méthylal (CH 3-O-CH 2-OCH 3) ou le dioxanne On opère de préférence dans le tétrahydrofuranne.35 On utilise de préférence un produit de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome de brome ou d'iode, de préfé- rence de brome. La réaction est conduite de préférence de manière à 1 l préparer un organométallique intermédiaire On préfère utili- ser un zincique, on opère alors en présence de zinc On peut également préparer un cadmien La réaction peut être accélérée par utilisation d'ultrasons. 4) le mélange des produits de formules IV ou VA et VB est séparé de préférence par chromatographie sur silice. ) le réactif de déshydratation-susceptible de libérer la fonction cétone est de préférence un acide organique ou miné- ral tel que l'acide chlorhydrique, ou les acides oxalique ou10 acétique On peut également utiliser une résine échangeuse d'ions On peut enfin utiliser un sel acide tel que le sulfate acide de sodium ou de potassium. 6) selon la valeur de R 1 p, les produits de formules VA et VB constituent ou non des produits de formule (I). Les produits de formules VA et VB constituent des pro- duits de formule (I) lorsque le groupement Rlp ne comporte pas de groupement protecteur dont l'élimination est souhaitée. Dans ce cas, les produits de formules (VA) et (VB) constituent des produits de formule (I) dans laquelle les cycles A et B20 représentent le groupement: L'élimination des groupements protecteurs que peut porter le substituant Rip est effectuée en général lors de la libéra- tion de la fonction cétone. Il peut cependant se produire, selon la nature des grou- pements protecteurs utilisés, qu'une ou plusieurs étapes supplémentaires de déprotection soient nécessaires. On utilise alors les méthodes usuelles telles que l'hydrolyse acide ou basique, l'hydrolyse utilisant l'hydro- gène ou la thiourée.35 L'hydrolyse acide peut utiliser par exemple un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. L'hydrolyse basique est effectuée de préférence en pré- sence d'hyddroxyde de sodium ou de potassium On peut égale- ment utiliser la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de 5 sodium ou de potassium. On trouvera de même dans le brevet français BF 2 499 995 précité une liste des conditions pouvant être employées et des groupements spécifiques concernés. 7) l'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence un halogénure d'acyle tel que le bromure d'acétyle ou un anhy- dride d'acide tel que l'anhydride acétique ou un mélange des deux La saponification subséquente de l'acyle phénolique formé est réalisée dans les conditions usuelles à l'aide d'un agent qui peut être une base alcaline telle que la soude ou la15 potasse au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. Le réactif d'alkylation éventuelle des produits phénoliques est un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle Le réactif d'acylation est un halogénure d'acyle ou20 un anhydride tels que le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique. La salification est effectuée dans des conditions usuelles On peut opérer, par exemple, en présence de soude éthanolique On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. De même, la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée.30 Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités glucocorticoïdes ou antiglucocorticoïdes, progestomimétiques ou antiprogestomimé- tiques, androgènes ou antiandrogènes. Les produits de formule (I) possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoïde. Les produits de formule (I) possèdent également une activité antiprogestomimétique comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. Certains produits montrent cependant une activité anti- glucocorticoïde supérieure à leur propriété antiprogestomimé- tique. Les produits de formule (I) possèdent également une activité antiproliférative qui a été mise en évidence sur différentes lignées tumorales.10 Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés antipro- gestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; ils peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux. Certains produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables qui présentent des propriétés anti- androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hyper- trophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. Les propriétés antiprolifératives des produits de formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, les rendent utilisables dans le traitement des cancers hormono-dépendants ou non hormonodépendants, notamment les carcinomes mammaires et leurs métastases ou les cancers du poumon Ces propriétés les rendent également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes. Certains des produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés estro- gènes et/ou anti-estrogènes Les propriétés anti-estrogènes 5 les rendent utilisables dans le traitement des cancers estro- géno dépendants. Les propriétés estrogènes que peuvent également présenter lesdits produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables les rendent utilisables également10 dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortement répétés, les troubles prémentruels ainsi que le traitement de la ménopause. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule (I) pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) préférés mentionnés plus haut et tout particulièrement le produit dont le nom suit: y-lactone de l'acide 17 B-hydroxy 11 B-l 4-(diméthylamino) phényll 21méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique.25 La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I), et leurs sels, tels que définis ci- dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de35 gélules, de granulés, de suppositoires et de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine 5 animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I), ou au moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 057 115, O 190 759 ou 360 369 ou la demande de brevet15 international WO 89/12448. Des exemples de préparation de tels produits sont décrits plus loin dans la partie expérimentale. Les produits de formule (III) qui sont des dérivés de l'acide méthylacrylique sont des produits connus C'est ainsi que le 2(bromométhyl) acrylate d'éthyle est un produit com- mercial Une méthode générale de préparation des a-halométhyl acrylates d'éthyle est décrite dans Synthesis Communications, Septembre 1982 p 924 Les autres produits peuvent être prépa- rés de la même façon.25 L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, d'une part les produits de formules (IVA) et (IVB), d'autre part les produits de formules (VA) et (VB) dans lesquels le substituant Rlp comporte au moins un groupement protecteur. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i 1: y-lactone de l'acide 17 B-hydroxy 11 B-l 4-(dimé- thylamino) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9- diène-21carboxylique.35 Stade A: y-lactone de l'acide 5 a,17 B-dihydroxy 11 B-l 4-(dimé- thylamino) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 a-pregn-9-ène-21-carboxylique et y-lactone de l'acide 5 a,17 B-dihydroxy 11 B-l 4-(diméthylamino) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21méthylène 19-nor 17 B-pregn-9-ène-21-carboxylique. On introduit sous azote, 1,5 g de zinc en poudre fine et une goutte d'a-bromométhyl acrylate d'éthyle puis ajoute lentement 2,5 ml d'abromométhyl acrylate d'étyle en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec en maintenant la tempéra- ture à environ 20 C Après l'addition, on laisse réagir pendant encore 20 minutes à 20 C puis ajoute 2 g de 3,3-l 1,2- éthane diyl bis(oxy)l 11 B-l( 4-diméthylamino) phényll 5 a- hydroxy estr-9-ène-17-one préparé au stade A de l'exemple 7 du brevet européen EP 57 115 en solution dans 8 cm 3 de tétrahy- drofuranne sec On laisse réagir 16 heures à température ambiante, verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle On lave15 la phase organique, la sèche et l'évapore On obtient 3,6 g d'une résine renfermant le mélange des isomères attendus On chromatographie sur silice (éluant: éther) et obtient 680 mg de la lactone correspondant au produit 17 B-hydroxy qui cris- tallise On obtient ensuite 550 mg de produit de départ puis20 enfin 700 mg de la lactone correspondant au produit 17 a-hydroxy On recristallise 1,3 g de ce dernier produit par dissolution dans du chlorure de méthylène, filtration dilution par l'éther, concentration à petit volume, redilution à l'éther et de nouveau concentration de manière à éliminer le25 chlorure de méthylène On amène à petit volume, refroidit, essore, lave à l'éther et obtient 1,18 g de produit purifié. F = 232 . De la même façon, en utilisant le mélange chlorure de méthylène-éther, on recristallise 1,7 g de produit 17 B et obtient 1,6 g de produit purifié F = 205 . Infra-rouge (CH C 13) a) Produit 17 B- OH C=O 1755 cm 1 C=C 1665 cm-,35 OH 3503 cm-1 b) Produit 17 a-OH C=O 1752 cm-1 C=C 1666 cm- OH 3515 cm 1 Stade A: y-lactone de l'acide 17 B-hydroxy 11 B-l 4-(diméthyl- amino) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna4,9-diène- 21-carboxylique On met en suspension 0,96 g de y- lactone de l'acide a,17 B-dihydroxy 11 B-l 4-(diméthylamino) phényll 3, 3-( 1,2éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 a-pregn-9-ène-21- carboxylique obtenue au stade A dans 15 cm 3 de méthanol et ajoute 5 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On abandonne la solu-10 tion pendant 1 heure à température ambiante, ajoute une solu- tion aqueuse de carbonate acide de sodium et extrait au chlorure de méthylène La phase organique est lavée à l'eau, séchée, puis évaporée sous vide On obtient 890 mg de produit attendu Ce produit est chromatographié sur une colonne de15 silice (éluant: éther-acétate d'éthyle 9/1) On réunit les éluats, évapore et sèche sous vide On obtient ainsi 760 mg de produit attendu. Infra-rouge (CH C 13) diénone 1655 cm-120 1612 cm-1 aromatique 1561 cm- 1518 cm-1 C=O lactone 1757 cm-1 EXEMPLE 2: y-lactone de l'acide 17 a-hydroxy 11 B-l 4-(dimé-25 thylamino) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 B-pregna-4,9- diène-21- carboxylique. On opère comme au stade B de l'exemple 1 au départ de 1,3 g de y-lactone de l'acide 5 a,17 a-dihydroxy ll B-l 4-(dimé- thylamino) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 B-pregn-9-ène-21carboxylique obtenue au stade A de l'exemple et obtient, après purification, 1,03 g de produit attendu (F = 248 C). Infra-rouge (CH C 13) diénone 1655 cm-135 aromatique 1613 cm-1 1562 cm- 1518 cm-1 C=O lactone 1753 cm-1 EXEMPLE 3: y-lactone de 1 'acide 17 B-hydroxy 11 B-l 4-(méthyl- thio) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9-diène- 21- carboxylique. Stade A: y-lactone de l'acide 5 a,17 B-dihydroxy ll B-l 4- (méthylthio) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 a-pregn-9-ène-21-carboxylique et y-lactone de l'acide 5 a,17 B- dihydroxy 11 B-l 4-(méthylthio) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 B-pregn-9ène-21-carboxylique. On opère comme au stade A de l'exemple 1 au départ de 3,18 g de 3,3-l 1, 2-éthane diyl bis(oxy)l 11 B-l( 4-méthylthio) phényll estr-9-ène-5 ahydroxy 17-one préparé comme indiqué dans le brevet européen EP 308 345 et obtient 1,9 g de la lactone du produit 17 a-OH et 1,4 g de la lactone du produit15 17 B-OH. Infra-rouge (CHC 13) a) Produit 17 B-OH C=O 1757 cm-1 C=C 1666 cm-120 OH 3510 cm-1 aromatiques 1598 cm-1 1555 cm-1 1493 cm-1 b) Produit 17 a-OH C=O 1754 cm-1 C=C 1667 cm-1 1627 cm-1 OH 3510 cm-1 aromatiques 1598 cm-130 1555 cm-1 1493 cm-1 Stade B: y-lactone de l'acide 17 B- hydroxy 11 B-l 4-(méthylthio) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 a- pregna-4,9-diène-21- carboxylique.35 On opère comme au stade B de l'exemple 1 au départ de 1,68 g de y-lactone de l'acide 5 a,17 adihydroxy 11 B-l 4-(mé- thylthio) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 a-pregn-9-ène-21-carboxylique obtenue au stade A de l'exemple et obtient, après purification, 825 mg de produit attendu. Infra-rouge (CHC 13) diénone 1655 cm-1 5 1604 cm-1 aromatique 1556 cm-1 1493 cm-1 C=O lactone 1759 cm-1 EXEMPLE 4: y-lactone de l'acide 17 a-hydroxy 11 B-l 4-(méthyl-10 thio) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 B-pregna-4,9-diène- 21-carboxylique. On opère comme au stade B de l'exemple 1 au départ de 2,35 g de y-lactone de l'acide 5 a,17 a-dihydroxy 11 B-l 4- (méthylthio) phényll 3,3-( 1,2-éthanediyl) bis oxy 21-méthylène 19-nor 17 B-pregn-9-ène-21-carboxylique obtenue au stade A de l'exemple 3 et obtient, après purification, 1,18 g de produit attendu. Infra-rouge (CHC 13) diénone 1654 cm-20 1603 cm-1 aromatique 1556 cm-1 1493 cm-1 C=O lactone 1754 cm-1 EXEMPLE 5: y-lactone de l'acide 17 a-hydroxy 11 B-l 4-acétyl-25 phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 B-pregna-4,9-diène-21carboxylique et y- lactone de l'acide 17 B-hydroxy 11 B-l 4-acétylphényll 21- méthylène 3- oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9-diène-21-carboxylique La condensation de l'organozincique est effectuée comme au stade A de l'exemple 1 au départ de 4 g de 3,3-l 1,2-éthane diyl bis(oxy)l 11 B-l 4-( 2-méthyl 1, 3-dioxolan 2-yl) phényll estr-9-ène-5 a-hydroxy 17-one préparé comme indiqué ci-dessus et obtient 6,9 g d'une résine qui constitue un mélange des lactones des produits 17 a-OH et 17 B-OH.35 L'hydrolyse du mélange est ensuite effectuée comme au stade B de l'exemple 1 au départ des 6,9 g de mélange obtenu ci-dessus et obtient 5,77 g d'un mélange des produits attendus. Ce mélange est ensuite chromatographié sur une colonne de 250 g de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient ainsi 1, 7 g de lactone du produit 17 a-OH, 1 g de lactone du produit 17 B-OH ainsi que 0,145 g de mélange. 5 Les 1,7 g de produit 17 a-OH sont purifiés une nouvelle fois sur une colonne de 140 g de silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle 1-1) On obtient 1,45 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 950 mg de cristaux incolores F = 211 C.10 Infra-rouge (CH C 13) diénone 1680 cm-1 1659 cm-1 1604 cm-1 1567 cm-1 C=O lactone 1755 cm-1 Les 1 g de produit 17 B-OH sont purifiés une nouvelle fois de la même façon sur une colonne de 70 g de silice (éluant: éther-acétate d'éthyle 6-4) On obtient 845 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther et obtient ainsi 740 mg de cristaux incolores F = 196 C. Infra-rouge (CH C 13) diénone 1680 cm- 1 1658 cm-1 1604 cm-1 1568 cm-1 C=O lactone 1759 cm-1 PREPARATION DE L'EXEMPLE 5: le 3,3-l 1,2- éthane diyl bis(oxy)l 11 B-l 4-( 2-méthyl 1,3-dioxolan 2-yl) phényll estr-9-ène-5 a- hydroxy 17-one utilisé au départ de l'exemple 5 a été préparé comme suit: On dissout 8,25 g de 3,3-l 1,2-éthane diyl bis(oxy)l a,10 o-époxy estr-9 (ll)-ène-17-one dans 80 ml de tétrahydro- furanne anhydre et ajoute 825 mg de chlorure cuivreux On refroidit en agitant sous azote puis à -5 C, ajoute goutte à35 goutte en 30 minutes, 100 ml d'une solution titrant environ 0,4 mmole/ml du magnésien du 2-( 4- bromophényl) 2-méthyl dioxo- lanne dans le tétrahydrofuranne L'addition terminée, on agite encore pendant 3 heures à O C puis verse le mélange réactionnel dans une solution glacée de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organi- que, on obtient 20 g d'une huile que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient ainsi 9,8 g de produit attendu. Infra-rouge (CH C 13) OH en 5 3511 cm-1 aromatique 1609 cm-110 1504 cm-1 17 C=O 1734 cm-1. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION 1 Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une appli- cation cutanée de 25 g d'estradiol 5 jours après ce traite- ment, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés,20 pesées et homogénéisés à O C, à l'aide d'un Potter teflon- verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 50 ml de TS) L'homo- génat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à O C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C.25 Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié ( 17, 21-diméthyl 19-nor 4,9-pregna-diène-3,20- dione) en présence de concentrations croissantes ( O 2 500. 10-9 M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat: Des rats mâles Sprague- Dawley EOPS, pesant 160 à 200 g sont surrénalectomisés 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé- néisés à O C dans un tampon Tris 10 m M, saccharose 0,15 M, dithiothreitol 2 m M, HC 1 p H 7,4; à l'aide d'un Potter polyté- trafluoroéthylène-verre ( 1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubés à 0 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations crois- santes ( O 2 500 10-9 M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dnas chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-destran.10 Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé.20 On détermine la droite d'équation I 50 = (B max + B min)/2 T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide ( 2 500 10-9 M). Les intersections de la droite I 50 et des courbes permet- tent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation: ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps Produits d'incubation Progestogène Glucocorticoide des à O C exemples 2 H 24 H 4 H 24 H 1 32 21 135 94 2 86 36 136 59 2 Activités antialucocorticoïde: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molécular Pharmacology 13, 948-955 ( 1977) ("the relationship beetween glucocorticoid structure and effects upon Thymocytes"), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37 C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trifchlo- roacétique à 5 % On détermine la radioactivité retenue par le25 filtre. Les glucocorticoides et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée Les produits des exemples 1 à 4 s'opposent à cet effet. Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocor- ticoide. Conclusion des deux tests précédents: Les produits étudiés présentent une activité anti- glucocorticoide très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoide. Par ailleurs, leur relativement faible affinité pour le récepteur progestogène montre une dissociation des activités antiglucocorticoide et antiprogestomimétique en faveur de la première activité. Produit de 5 10-8 Dexaméthasone % d'inhibition de l'exemple + produit à tester à l'effet de la la concentration de: Dexaméthasone 1 10-8 M 71 -7 M 104 -6 M 116 3 10-8 M 24 -7 M 69 -6 M 133 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): R 2 O j R 2 CH (I) dans laquelle R 1 représente: soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle,15 furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri- dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- caux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,25 les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuel- lement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène, les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, Ra le radical -X-Y-N | Rb (O) nl dans lequel X représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical -N-, Y représente une Rc simple liaison, un radical alkylène, alkénylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, ni représente O ou 1, Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical trialkylsilyle chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,. un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Ra et Rb forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical -N-, Y ne peut pas Rc être une simple liaison ou un radical méthylène, Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R 1 représente un radical indényle ou quinoléinyle éven-25 tuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, R 2 en position a ou B représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A et B représentent l'une de deux structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: b) soit A et B représentent le groupement: Rd O dans lequel Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de-carbone éventuellement substi- tué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou Rd représente un10 radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides et les bases. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I'): R'l 400 R CH 2 (I) dans laquelle: R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical choisi parmi: les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou alkylthio ayant au plus 4 atomes de carbone, R'a les radicaux -X'-(CH 2), -N X R'b dans lesquels X' représente une simple liaison, un atome d'oxygène ou d'azote,35 N représente un entier de O à 4, étant entendu que lorsque X' représente un atome d'oxygène ou d'azote, N ne peut pas être égal à O ou 1, R'a et R'b identiques ou différents représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre estéri- fié ou salifié, ou R'a et R'b forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote et éventuelle- ment substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de10 carbone, R'2 en position a ou B représente un radical méthyle ou éthyle, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions15 possibles. 3) Les produits de formule (I') telle que définie à la reven- dication 2 dans laquelle le substituant R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical dial- kylamino ou alkylthio, les radicaux alkyle ayant de 1 à 420 atomes de carbone, et R'2 représente un radical méthyle. 4) Le produit de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 et répondant au nom suivant: y-lactone de l'acide 17 B-hydroxy ll B-l 4-(diméthylamino) phényll 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9-diène-21- carboxylique. ) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II):30 R 2 Rp R o (II) Ki OH dans laquelle Rp a les significations indiquées à la revendi- cation 1 pour R 1 dans lequel les éventuelles fonctions réac- tives sont éventuellement protégées et K représente une fonction cétonique bloquée, à l'action d'un produit de formule 5 (III) o Hal O Alk (III) CH 2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alk repré- sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour15 obtenir un produit de formule (IV): CH 2 (IV) OH sous forme de l'un quelconque des isomères (IVA) ou (IVB) en position 17 ou sous forme d'un mélange des deux isomères, mélange des isomères (IVA) et (IVB) que, si nécessaire ou si désiré, l'on sépare éventuellement en chacun des isomères de formules (IVA) et (IVB) R 2 R 2 o CH 2 H 2 HH Jv OH OH OH (IVA) (IVB) et produits de formules (IVA) et (IVB) sous forme séparée ou sous forme de mélange que l'on soumet à l'action d'un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formules (VA) et (VB) sous forme 5 séparée ou sous forme de mélange: T A J 02 22 (VA) (VB) et produits de formules (VA) et (VB) que, si nécessaire et si désiré, l'on soumet à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation du mélange des produits (VA) et (VB) en chacun20 des constituants (VA) et (VB), b) élimination du ou des groupements protecteurs que peut porter le substituant R 1 p, c) action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation25 pour obtenir les produits de formule (IB) correspondant aux produits de formule générale (I) dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement: o Rd O d) salification à l'aide d'un acide ou d'une base des fonc- tions salifiables que peut comporter le substituant Ri. 6) A titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 pharmaceutiquement. acceptables ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 à 4 pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini à l'une des revendica- tions 6 ou 7.10 9) A titre de produits intermédiaires, d'une part les produits de formules (IVA) et (IVB) d'autre part les produits de for- mules (VA) et (VB) dans lesquels le substituant R 1 p comporte au moins un groupement protecteur.