Brevet FR2690315A1 — publié le 19931029

Aaent édulcorant dérivant de l'acide L-aspartique et son procédé de préparation. La présente invention a pour objet un nouvel agent édulcorant extrêmement puissant dérivant de l'acide Laspartique, ainsi que son procédé de préparation. Ce nouvel agent édulcorant est particulièrement utile pour édulcorer des produits variés, en particulier les boissons, les aliments, les confiseries, les pâtisseries, les chewing-gums, les produits d'hygiène et les articles de toilette, ainsi que les produits cosmétiques, pharmaceutiques et vétérinaires. On sait que, pour être utilisable à l'échelle industrielle, un agent édulcorant doit posséder d'une part un pouvoir sucrant intense, permettant de limiter le coût d'utilisation, et d'autre part, une stabilité satisfaisante, c'est-à-dire compatible avec les conditions d'utilisation. Le document JP-A-87-252754 révèle en termes généraux des édulcorants de formule générale dans laquelle X est CN ou NO2, R est H, ou un groupe alkyle, aryle ou alcoxy en C1-Cl0, ou aryloxy, n est égal à 1 ou 2. Le groupe marqué avec l'astérisque indique une configuration L, D ou DL de l'amino acide. Sur les 15 exemples spécifiquement décrits, 14 composés sont des dérivés de l'acide aspartique (n = 1), un est un dérivé de l'acide glutamique (n = 2). Par ailleurs, dans ces composés, le substituant X est toujours en position para. Le pouvoir sucrant (SP) de ces composés connus (par comparaison avec une solution de saccharose à 5 %) est compris entre 2 et 720 fois celui du saccharose (Tableau 1). TABLEAU 1 R * n X SP H D 1 CN 110 H D 1 NO2 50 CH3O L 1 CN 70 OH3O D 1 CN 140 C2H5O L 1 CN 80 C6H5O L 1 CN 90 C6H5CH20 L 1 CN 260 C6H5CH20 D 1 CN 110 C6H5 L 1 CN 720 CH3 D 1 CN 10 C6H5CH20 D 1 N02 70 C6H5 L 1 N02 420 C6H5CH20 L 2 CN 2 H L 1 CN 40 H L 1 NO2 2 Parmi ceux-ci, le composé possédant le pouvoir édulcorant le plus élevé (720 fois celui du saccharose) dérive de l'acide L-aspartique, et répond à la formule (1) La présente invention a pour but de fournir un nouvel agent édulcorant, dérivant de l'acide Laspartique, beaucoup plus puissant mais aussi plus stable que ceux décrits dans l'art antérieur. Cet agent édulcorant répond à la formule suivante dans laquelle R est un radical 5,6,7,8-tétrahydro-1naphtoyle de formule dans laquelle R' est un radical 2-cyanopyrid-5-yle de formule et dans laquelle n est égal à 1. En d'autres termes, l'invention vise à couvrir le composé de formule (2) suivante Ce composé a un pouvoir sucrant, sur une base pondérale, de 70 000 fois celui du saccharose par rapport à une solution de saccharose à 2 %, de 70 000 fois celui du saccharose par rapport à une solution de saccharose à 5 % et de 40 000 fois celui du saccharose par rapport à une solution de saccharose à 10 %, associé à une stabilité élevée, notamment en milieu neutre. L'invention résulte donc de la sélection dans l'état de la technique d'un composé dérivant de l'acide L-aspartique dont les substituants R et R' spécifiquement choisis permettent de façon tout à fait inattendue d'obtenir l'édulcorant le plus puissant jusqu'ici connu dérivant de l'acide L-aspartique, ce qui permet de baisser de façon notable le prix de revient de ce composé et donc son coût d'utilisation par rapport aux composés de l'art antérieur. Le composé de l'invention a de plus une bonne stabilité en solution neutre (pH 7), ce qui permet de répondre parfaitement aux exigences pratiques qu'impose qu impose l'utilisation d'un édulcorant dans de nombreux aliments. Le composé de l'invention est donc plus de 90 fois plus puissant que le composé 1 de l'art antérieur, qui est le composé le plus puissant à base d'acide Laspartique (n = 1) décrit dans le document JP-A-87252754 et dont le pouvoir sucrant n'est que 720 fois celui du saccharose (comparaison effectuée sur la base des pouvoirs sucrants évalués par rapport à une solution de saccharose à 5 %). Sa stabilité en milieu acide (pH 3), évaluée par vieillissement accéléré à 70 C, est aussi plus élevée puisque le composé de l'invention présente une demi-vie de 2 jours, ctest-à-dire 6 fois plus importante que celle du composé 1 du document JP-A87-252754 dont la demi-vie dans ces mêmes conditions n'est que de 8 heures (0,33 jour). Enfin, il est à noter que le composé de l'invention se révèle beaucoup plus puissant et beaucoup plus stable qu'un autre dérivé de l'acide L-aspartique, l'aspartame (formule 3) qui est l'édulcorant de synthèse le plus utilisé. Le pouvoir sucrant de l'aspartame est en effet 180 fois celui du saccharose et sa stabilité, évaluée par sa demi-vie lors d'un vieillissement accéléré à la température de 70 OC, est de 10 minutes à pH 7 et de 1 jour à pH 3, ce qui revient à dire que le composé de la présente invention présente un pouvoir édulcorant 380 fois plus élevé que celui de l'aspartame, que sa stabilité est plus de 1 500 fois plus grande en milieu neutre (pH 7) et environ 2 fois plus grande en milieu acide (pH 3). L'agent édulcorant de la présente invention peut etre ajouté à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un goût sucré, à condition de l'ajouter en proportions suffisantes pour atteindre le niveau de sucrosité désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits, le profil gustatif des produits comestibles et le niveau de sucrosité désiré. Toute personne qualifiée peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine. L'agent édulcorant de la présente invention est, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions allant de 0,5 mg à 10 mg d'agent édulcorant par kilogramme ou par litre de produit comestible. Les produits concentrés contiendront évidemment des quantités plus élevées d'agent édulcorant, et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. L'agent édulcorant de la présente invention peut être ajouté sous forme pure aux produits à édulcorer, mais en raison de son pouvoir sucrant élevé, il est généralement mélangé à un support ("carrier") ou à un agent de charge ("bulking agent") approprié. Avantageusement, les supports ou agents de charge appropriés sont choisis dans le groupe constitué par le polydextrose, l'amidon, les maltodextrines, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et autres dérivés de la cellulose, l'alginate de sodium, les pectines, les gommes, le lactose, le maltose, le glucose, la leucine, le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le bicarbonate de sodium, les acides phosphorique, citrique, tartrique, fumarique, benzoïque, sorbique, propionique, et leurs sels de sodium, potassium et calcium, et leurs équivalents. Le présent agent édulcorant peut, dans un produit comestible, être employé seul, comme unique agent édulcorant, ou en combinaison avec d'autres agents édulcorants tels que les sucres (saccharose), le sirop de mais, le fructose, les dérivés dipeptidiques sucrés (aspartame, alitame), la néohespéridine dihydrochalcone, l'isomaltulose hydrogéné, le stévioside, les sucres L, la glycyrrhizine, le xylitol, le sorbitol, le mannitol, l'acésulfame-K, la saccharine et ses sels de sodium, potassium, ammonium et calcium, l'acide cyclamique et ses sels de sodium, potassium et calcium, le sucralose, la monelline, la thaumatine, et leurs équivalents. Le composé selon l'invention peut être préparé selon les techniques classiquement utilisées pour la synthèse peptidique, notamment par condensation du chlorure de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoïque avec 1' alpha-L-aspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile. L'acide 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoïque peut être préparé à partir d'acide 1-naphtoïque d'origine commerciale par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine suivant le procédé décrit dans J. Med. Chem., 1979, 22, 1336-1340. Le chlorure de 5,6,7,8tétrahydro-1-naphtoyle a été préparé par chauffage de l'acide correspondant durant 1 h à 50 OC en solution dans le benzène en présence d'un équivalent de pentachlorure de phosphore puis distillé sous vide à environ 150 OC. L 'alpha-L-aspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile est préparé suivant le procédé décrit dans J. Med. Chem., 1973, 16, 163-166. Une solution de 20 g (0,094 mmol) d'anhydride de l'acide N-trifluoroacétyl-Laspartique et de 6 g (0,05 mmol) de 2-cyano-5aminopyridine (préparé selon Khim. Geterotsikl. Soedin., 1974, 12, 1645-1648) dans 100 cm3 de tétrahydrofurane est agitée durant 12 h à 40 OC. Le solvant est ensuite éliminé et le résidu est dissous dans une solution de carbonate de sodium à 1 % (150 cm3). La solution est rapidement lavée avec du chlorure de méthylène (3 x 50 cm3) puis est acidifiée à pH 2-3 par une solution de HCl 6N.L'extraction par une solution d'acétate d'éthyle (3 x 50 cm3), suivie d'un séchage sur sulfate de sodium puis de l'évaporation du solvant, conduit à l'obtention de 15 g d'un produit brut, le N-trifluoroacétyl-alpha-Laspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile, lequel est obtenu pur (point de fusion 176 OC) après purification par chromatographie préparative sur colonne de silice greffée (silice Nucléosil greffée en C18, de diamètre 5 , élution par un mélange de tampon acétate pH 4,1 et d'acétonitrile 75-25. Après traitement de ce composé par une solution d'ammoniac à 7,5 % durant 4 h à 20 OC suivi d'une concentration à sec, 1 'alpha-L-aspartyl-5-amino-2- pyridinecarbonitrile est finalement obtenu. Le N-S, 6,7,8-tétrahydro-1-naphtoyl-alpha-L- aspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile (formule 2) a été obtenu de la façon suivante 1,5 g (7,68 mmol) de chlorure de 5,6,7,8tétrahydro-1-naphtoyle, en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (140 cm3), est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,2 g (5,12 mmol) d'alpha-Laspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile et de 4,28 g (51,2 mmol) de NaHCO3 dans 40 cm3 d'eau.Après 15 minutes d'agitation à 20 OC, le tétrahydrofurane est éliminé sous vide et la solution aqueuse restante est acidifiée à pH 2-3 par une solution de HCl 6N, ce qui permet d'obtenir, après filtration et trituration dans de l'hexane, un précipité de 0,48 g de N-5,6,7,8 tétrahydro-1-naphtoyl-alpha-L-as partyl-5-amino-2- pyridinecarbonitrile (rendement 24 %, point de fusion 184 OC à l'état amorphe). Le pouvoir édulcorant de ce composé est approximativement, sur une base pondérale, 70 000 (soixante-dix mille) fois celui du saccharose par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %, 70 000 (soixante-dix mille) fois par comparaison avec une solution de saccharose à 5 % et 40 000 (quarante mille) fois par comparaison avec une solution de saccharose à 10 %. Ceci revient à dire qu'une solution aqueuse de 2,5 mg/L du composé présente une saveur sucrée intense qui est équivalente à celle d'une solution de saccharose à 10 %, ce qui correspond aux intensités édulcorantes généralement utilisées dans les préparations alimentaires. REVENDICATIONS 1. Agent édulcorant de formule dans laquelle R est un radical 5,6,7,8-tétrahydro-1naphtoyle de formule dans laquelle R' est un radical 2-cyanopyrid-5-yle de formule et dans laquelle n est égal à 1. 2. Procédé de préparation d'un agent édulcorant, de formule dans laquelle R est un radical 5,6,7,8-tétrahydro-1naphtoyle de formule dans laquelle R' est un radical 2-cyanopyrid-5-yle de formule et dans laquelle n est égal à 1, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation du chlorure de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoïque avec 1' alpha-L-aspartyl-5-amino-2-pyridinecarbonitrile.