Brevet FR2696174A1 — publié le 19940401

La présente invention concerne de nouveaux dérivés chroméniques à chaîne latérale triénique diméthylée, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que leur application dans le traitement de ltostéoporose et de l'ostéopénie. Il est connu que l'ostéoporose peut être traitée en inhibant la résorption osseuse ou en favorisant la formation du tissu osseux. Les composés utilisés dans le traitement de l'ostéoporose sont soit des agents anti-résorbants, comme la calcitonine et ses dérivés, soit des agents générateurs de tissu osseux, comme les sels de fluor. Les composés de l'invention possèdent une structure originale constituée d'une chaîne triénique diméthylée fixée sur une structure bicyclique de type chromène éventuellement substituée. Ces composés présentent un intérêt pharmacologique supérieur aux composés de référence par le fait qu'ils agissent à la fois comme anti-résorbants osseux et comme régénérateurs du tissu osseux et ce, de manière plus rapide et à dose plus faible. De plus, les composés de 11 invention sont doués d'un pouvoir inhibiteur de la phospholipase A2 entrant en jeu dans tout processus d'inflammation. On sait que le processus inflammatoire peut induire une résorption au niveau de l'os, l'ostéopénie. Ces trois propriétés montrent que les composés de l'invention présentent un moyen de traitement complet et unique des principales maladies osseuses par leur pouvoir anti-résorbant osseux, générateur de tissu ostéoïde et anti-ostéopéniant. Plus précisément, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle - Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical phényle substitué ou non, - un radical adamantyle, - un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6 atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou quinolyle, - un radical R' ou - un radical OR', - R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, - R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone, - R6 représente un groupement COOR7, P(O)(OR7)2 ou CONHR8 dans lesquels R7 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un amino-sucre, par exemple le glucuronide, et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué, la liaison indéfinie portant R6 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que les composés de formule (II) dans laquelle R'l, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d' halogène, sont transformés en composés de formule (I Il) dans laquelle R'l, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 100 C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, par exemple le tétrachloroétain, en présence d'une alkylamine, comme la trioctylamine, avec le trioxyméthylène, également à 100 C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) :: dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire à reflux, tel que le dioxane ou la butan-2-one, pour conduire aux composés de formule (V) dans laquelle R'l, R'2, R'3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'l, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le transbenzyl(chloro) bis(triphénylphosphine) palladium (II) dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI) dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, qui sont ensuite soumis au bromoacétate d'éthyle ayant préalablement réagi avec du zinc pour conduire aux compsés de formule (VII) dans laquelle les groupements Ri à R5 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (VII) étant mis en présence d'un agent de déshydratation, tel que l'oxychlorure de phosphore, dans un solvant apolaire, par exemple le toluène, pour donner les alcènes de formule (VIII) dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont réduits, par un réducteur convenable, tel qu'un complexe chlorure d'aluminium/hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, tel que l'éther diéthylique, en alcools de formule (IX) dans laquelle les groupements Ri à Rs sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à un oxydant doux, tel que le dioxyde de manganèse, dans un solvant anhydre approprié, comme le dichlorométhane, pour obtenir les aldéhydes correspondants de formule (X) dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite mis en contact, selon la réaction de Wittig-Horner Emmons, en solvant anhydre, comme le tétrahydrofurane, avec les composés de formules (XIa) et (XIb) dans lesquelles R' est tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib) dans lesquelles les groupements Ri à R5 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ia) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic) dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id) dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule R8-NH2 dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (le) dans laquelle les groupements Ri à Rs et R8 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ta) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les nouveaux composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier pour ces dérivés, ont été mises en évidence leurs propriétés anti-ostéoporotiques, leur capacité de formation de tissu osseux ainsi que leur activité anti-inflammatoire en général. D'une façon générale, les dérivés de la présente invention trouvent leur utilisation dans le traitement préventif ou non de l'ostéoporose par leur propriété antirésorbante, leur capacité à former le tissu osseux et leur action anti-inflammatoire permettant le traitement des affections impliquant la PLA2, et en particulier le traitement des inflammations chroniques ostéopéniantes généralisées comme la polyarthrite rhumatoïdale, ou localisées, comme la parondodite. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présenteront sous diverses formes, les plus avantageuses étant les gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, patches, les comprimés simples, dragéifiés ou sublinguaux, les sachets, paquets, glossettes, tablettes, crèmes, pommades, gels dermiques, aérosols. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. De manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 10 mg à 200 mg par jour en une ou deux prises. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter d'aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus. Exemple 1 : (2E ,4E , 6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4 , 6- triénoate d'éthyle Etape A : 3-Acétyl-6-bromo-2H-chromène Une solution hétérogène de 100 g (497 mmoles) de 5-bromo-2hydroxybenzaldéhyde et de 13,8 g (10 mmoles) de carbonate de potassium (préalablement finement broyé et séché à 900C) dans 220 ml de butan-2-one est portée à reflux. Une solution de 35,31 g (soit 42 ml, 497 mmoles) de but-3-én-2-one dans 40 ml de butan-2-one est alors additionnée goutte à goutte, pendant 15 à 20 minutes. Après 4 heures de reflux, 13,8 g (10 mmoles) de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est laissé 16 heures à reflux.Le milieu réactionnel étant revenu à température ambiante, le solide est séparé par filtration puis lavé par 2 fois 50 ml de butan-2-one. Le filtrat est ensuite concentré et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice. (Eluant : dichlorométhane/ cyclohexane 1/1). Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 73 g d'un solide jaunâtre sont obtenus. Rendement : 58 % Point de fusion : 700C EtaDe B : 3-Acétyl-6-phényl-2H-chromène A une solution de 25 g (98 mmoles) de 3-acétyl-6-bromo-2H-chromène obtenu dans l'étape A et de 64 g (149 mmoles) de tétraphénylétain dans 220 ml de toluène séché sur tamis moléculaire 4A, sont ajoutés en une seule fois 0,97 g (1,28 mmoles) de trans-benzyl(chloro)bis(triphénylphosphine)palladium(II). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur Célite. Au filtrat sont ajoutés 20 ml d'une solution méthanolique de fluorure de potassium à 20 . Après 5 minutes d'agitation et filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide est repris par 60 ml de dichlorométhane et la solution à nouveau filtrée. La phase organique est lavée par 20 ml d'eau, récupérée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation et filtration, le solide résiduel est soumis à nouveau et deux fois consécutivement au même traitement. 12 g d'un solide jaune sont obtenus. Rendement : 42 % Point de fusion : 1260C Etape C : 3-Hydroxy-3-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)butanoate d'éthyle 4,35 g (0,0665 At-g) de zinc activé sont recouverts par 12 ml de diméthoxyméthane, puis 1 ml (9 mmoles) de bromoacétate d'éthyle pur est ajouté sous atmosphère d'argon. Après induction de la réaction par chauffage, une solution de 6,38 ml (57,5 mmoles) de bromoacétate d'éthyle dans 20 ml de diméthoxyméthane est additionnée de façon à entretenir le reflux. Après complète consommation du zinc et retour du milieu réactionnel à température ambiante, une solution de 11,1 g (43,5 mmoles) de 3-acétyl-6-phényl-2H-chromène dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre est additionnée goutte à goutte pendant 10 à 15 minutes. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange refroidi à +40C est traité par 25 ml d'une solution d'acide sulfurique à 10 %. Après addition de 70 ml d'éther diéthylique, la phase aqueuse est séparée, la phase éthérée est lavée par 3 x 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour obtenir un solide utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. Retape D : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-énoate d'éthyle La totalité du solide obtenu dans l'étape C est solubilisée dans 70 ml de toluène, puis traitée par 1,25 ml (13,3 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le milieu réacitonnel est versé sur 60 ml d'eau glacée, puis mélangé à 100 ml d'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) 12,36 g d'un solide jaune recristallisé dans l'éther diisopropylique. Rendement : 87 % Point de fusion : 970C Etape E : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-én-1-ol A une solution de 4,95 g (37 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre sublimé et de 50 ml d'éther diéthylique, maintenue à OOC et sous argon, 3,47 g (98 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium sont ajoutés. Le complexe formé est agité à OOC pendant 20 minutes, puis une solution de 11,9 g (37,1 mmoles) d'ester obtenu dans l'étape D dans 130 ml d'un mélange d'éther diéthylique et de tétrahydrofurane (10/3) est ajoutée rapidement.L'ensemble est maintenu 45 minutes à 0 C. L'excès d'hydrure est décomposé par addition successive de 10 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N, 10 ml d'acide chlorhydrique 1N et 20 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après dilution par 100 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait par de l'éther diéthylique (500 à 2000 ml). Les phases éthérées sont traitées de manière habituelle et livrent un liquide jaune pâle utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Etape F : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-énal A une solution de 9,4 g (33,7 mmoles) de l'alcool obtenu dans l'étape E dans 160 ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés en trois fois à 15 minutes d'intervalle 29,36 g (33,7 mmoles) de dioxyde de manganèse. Après une heure sous agitation, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et le dichlorométhane éliminé par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'éther diisopropylique pour donner finalement 8,27 g d'un solide jaune. Rendement : 89 % Point de fusion : 1470C Etape G : (2E,4E,6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6- triénoate d'éthyle A une solution de 9,49 g (36 mmoles) de (E)-4-diéthoxyphosphoryl-3méthylbut-2-énoate d'éthyle dans 70 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajouté, sous argon, par petit.:3 portions 0,905 g (37,7 mmoles) d'hydrure de sodium. Après 30 minutes d'agitation, une solution de 8,27 g (30 mmoles) de l'aldéhyde obtenu dans l'étape F dans 140 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte pendans 30 minutes. Après une heure d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à 10 C et additionné goutte à goutte de 100 ml d'eau distillée, puis de 45 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N et enfin de 140 ml d'eau. Après une heure au repos à +100C, le solide jaune est séparé par filtration et lavé abondamment à l'eau. Après séchage à 7O0C sous vide phosphorique, 11,5 g d'ester triénique sous forme d'un mélange d'isomères (2E,4E,6E) et (2Z,4E,6E) sont récupérés, puis recristallisés deux fois dans l'éther diéthylique et l'éthanol pour livrer finalement 7,34 g d'un solide jaune. Rendement : 63 % Point de fusion : 1590C ExemPle 2 : Acide (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa- 2,4,6-triénoïque A une solution de 7,34 g (19 mmoles) de l'ester obtenu dans l'exemple 1, dans un mélange de 310 ml d'éthanol et de 140 ml d'eau distillée, sont ajoutés 44 ml d'hydroxyde de sodium à 35 %. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures. La solution refroidie à +10 C est acidifiée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 4N jusqu'à pH = 4. Après addition de 80 ml d'eau, le mélange est agité une heure à +10 C. Après filtration, le solide est rincé à l'eau et séché à l'étuve, à 700C sous vide phosphorique. Après recristallisation dans l'éthanol, 4,6 g d'un solide jaune sont obtenus. Rendement : 67 % Point de fusion : 2490C (décomposition) Exemple 3 : (2Z,4E,6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa- 2,4,6-triénoate d'éthyle Les eaux mères de cristallisation du composé décrit dans l'exemple 1, étape G, sont évaporées sous pression réduite, et le solide ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). 2,8 g d'un solide jaune sont obtenus. Rendement : 24,3 Point de fusion : 1590C (recristallisé dans l'éthanol) Exemple 4 : Acide (2Z,4E,6E)-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 2,4, 6-triénoique Le protocole décrit dans l'exemple 2 est appliqué au composé obtenu dans l'exemple 3. Rendement : 78 7o Point de fusion : > 25O0C (décomposition) Les esters suivants ont été obtenus de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 1. Exemple 5 : (2E,4E,6E)-7-(6-Adamantyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6- triénoate d'éthyle Exemple 6 : (2E,4E,6E)-7-t6-(2-E'yridyl)-2H-chromén-3-yl]-3-méthylocta- 2,4,6-triénoate d'éthyle Exemple 7 : (2E,4E,6E)-7-[6-(2-Thiényl)-2H-chromén-3-yl]-3-méthylocta- 2,4,6-triénoate d'éthyle Les esters suivants ont été obtenus de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 1, hormis l'étape B, à partir des hydroxybenzaldéhydes appropriés. Exemple 8 : (2E,4E,6E)-7-(6-Méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6- triénoate d'éthyle Point de fusion : 1350C (solvant de cristallisation : éthanol) Exemple 9 : (2E,4E,6E)-7-(6-Tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta 2,4,6-triénoate d'éthyle Point de fusion : 1290C (solvant de cristallisation : éthanol) Exemple 10 : (2E,4E,6E)-7-(6-Trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle Point de fusion : 163-1650C (solvant de cristallisation : éthanol) Exemple 11 : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta 2,4,6-triénoate d'éthyle Point de fusion : 1220C (solvant de cristallisation : éther isopropylique) Exemple 12 : (2E,4E,6E)-7-(6-Tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle Point de fusion : 730C (solvant de cristallisation : heptane) Exemple 13 : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Ditert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle Point de fusion : 130-131 C (solvant de cristallisation : éther diisopropylique) Exemple 14 : (2E,4E,6E)-7-(7-Méthoxy-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6- triénoate d'éthyle Exemple 15 : (2E,4E,6E)-7-(2,2-Diméthyl-6-éthyl-2H-chromén-3-yl)-3 méthylocta-2, 4, 6-triénoate d'éthyle Les acides suivants ont été préparés de manière analogue au composé décrit dans l'exemple 2, à partir de leur ester respectif Exemple 16 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta 2,4,6-triénolque Point de fusion : 244 C (décomposition) (solvant de cristallisation : éthanol) Exemple 17 : Acide (2E, 4E, 6E)-7-(6-tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3 méthylocta-2,4, 6-triénoïque Point de fusion : 229-231 C (décomposition) (solvant de cristallisation : acétate d'éthyle) Exemple 18 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoïque Point de fusion : 245-2460C (solvant de cristallisation : éthanol/acétate d'éthyle) Exemple 19 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoïque Point de fusion : 233-2350C (décomposition) (solvant de cristallisation : acétate d'éthyle) Exemple 20 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3 méthylocta-2 , 4, 6-triénoique Point de fusion : 227-2280C (solvant de cristallisation : acétate d'éthyle) Exemple 21 :Acide (2E,4E, 6E)-7-(6 ,8-ditert-butyl-2H-chromén-3-yl ) -3- méthylocta-2, IC,6 -triénoïque Point de fusion : 240-241 C (solvant de cristallisation : éthanol) Les deux exemples suivants sont réalisés selon le même mode opératoire que l'exemple 1, le réactif de Horner étant cette fois le (3 diéthoxy-phosphoryl-2-méthylprop- 1 -ène) - i -phosphonate de diéthyle Exemple 22 : (1E,3E, 5E)-[2-Méthyl-6-(6 ,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)hepta- 1,3,5-triène]-1-phosphonate de diéthyle Point de fusion : 95-960C (solvant de cristallisation : éther de pétrole) Exemple 23 : (1E,3E,5E) -C2-Méthyl-6-( 6-méthyl-8-tert-butyl-2H-chromén-3- yl)hepta-1 ,3 ,5-triène]-1-phosphonate de diéthyle Exemple 24 :Acide (1E,3E,5E)-[2-méthyl-6-(2,2-diméthyl-7-méthoxy-2H- chromén-3-yl)hepta-1,3,5-triène]-1-phosphonique Composé préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 2, à partir du phosphonate de diéthyle correspondant. ETuDE PHARMACOLOGIQUE Exemple 25 : Anti-résorption osseuse - 1 Des propriétés anti-résorbantes osseuses ont été mises en évidence sur des calvaria de souris selon un modèle inspiré de la méthode décrite par Reynolds et Dingle ("A sensitive in vitro method for studying the induction and inhibition of bone resorption", Calc. Tiss. Res., 4, (1970), 339-349).Les composés ont été étudiés sur un tissu en hyperrésorption provoquée par addition de 5.10-8 M d'acide rétinoïque. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau I suivant - Tableau I : Anti-résorDtion osseuse Exemple Concentration ( M) Inhibition de la résorption (%) 1 50 15 2 10 11 50 29 3 10 11 8 10 14 50 12 9 10 3 11 10 15 50 32 Référence Etrétinate 50 11 Cette activité s'exerce de façon comparable lorsque l'hyperrésorption est provoquée par addition de parathormone (PTH) (500 ng/ml). Exemple Hyperrésorption Hyperrésorption à à l'acide rétinoïque à la PTH 11 12 % (7,5pM) 9 % Exemple 26 : Anti-résorption osseuse - 2 Etude in vivo, selon la méthode de mesure décrite par Konig, Muhlbauer et Fleisch ("Tumor necrosis factor and interleukine-1 stimulate bone resorption in vivo as mesured by urinary [3Hj tetracycline excretion from prelabled mice", J. Bone Min. Res., , (1988), 621-627). Une étude a été réalisée chez des souris pour lesquelles un état d'hyperrésorption a été provoqué par une alimentation pauvre en calcium (0,4 %).Un frein à l'hyperrésorption a été observé après traitement par un des composés de l'invention contrairement à l'étrétinate qui tend à augmenter l'excrétion urinaire de tétracycline tritiée. Les résultats sont présentés dans le tableau II suivant - Tableau Il - % de variation de l'excrétion urinaire de 3Hi-tétracycline Dose orale (mg/kg) 50 100 200 Exemple 2 - 10 % - 10 % - 12 % Etrétinate + 11 % + 3 % - Exemple 27 : Formation du tissu ostéome Un effet facilitant la formation de tissu ostéoïde (incorporation de proline tritiée du milieu dans le tissu osseux de calvaria de souris) a également été observé avec certains composés Stimulation Exemple Concentration ( M) de la formation de la formation 2 10 + 7 % 11 10 + 11 % Exemple 28 : Activité anti-inflammatoire Les composés de la présente invention excercent une activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié préalablement incorporé à des membranes d'Escherichia coli sous l'effet de la phospholipase A2 (PLA2) pancréatique de porc selon la technique décrite par Frason, Patriarca et Elsbach (J. Linid. Res., 15, (1974), 380-388). Les résultats sont exposés dans le tableau III ci-dessous : - Tableau III - Activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié Exemple IC50 ( M) 1 5 2 5 3 7,5 8 7,5 11 5 12 5 17 4 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle : R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent : - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical phényle substitué ou non, - un radical adamantyle, - un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6 atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou quinolyle, - un radical R' ou - un radical OR', - R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, - Rg représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - R6 représente un groupement COOR7, P(O)(OR7)2 ou CONHR8 dans lesquels R7 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un amino-sucre, et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué, la liaison indéfinie portant R6 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères. 2. Composés selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente 1 'hydrogène. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6-triénoate d'éthyle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est l'acide (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6- triénoïque. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2Z,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6-triénoate d'éthyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (1E,3E,5E)-[2-méthyl-6-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)hepta-1,3,5- triène]-1-phosphonate de diéthyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6- triénoate d'éthyle. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 2,4,6-triénoate d'éthyle. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 2,4,6-triénoïque. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2 '4, 6-triénoique. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que les composés de formule (II) dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, sont transformés en composés de formule (III) dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 1000C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, en présence d'une alkylamine, également à 1000C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) : dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, dans un solvant polaire à reflux, pour conduire aux composés de formule (V) dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et Rs sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'1, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Rs ont les mêmes significations que précédemment, qui sont ensuite soumis au bromoacétate d'éthyle ayant préalablement réagi avec du zinc pour conduire aux compsés de formule (VII) dans laquelle les groupements R1 à Rs sont tels que définis précédemment, les composés de formule (VII) étant mis en présence d'un agent de déshydratation, dans un solvant apolaire, pour donner les alcènes de formule (VIII) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont réduits, par un réducteur convenable, dans un solvant éthéré, en alcools de formule (IX) :: dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à un oxydant doux, dans un solvant anhydre approprié, pour obtenir les aldéhydes correspondants de formule (X) : dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite mis en contact, selon la réaction de Wittig-Horner Emmons, en solvant anhydre, avec les composés de formules (XIa) et (XIb) dans lesquelles R' est tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib) : : dans lesquelles les groupements R1 à R5 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ta) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic) : dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id) : dans laquelle les groupements Ri à R5 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule R8-NH2 dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (ire) :: dans laquelle les groupements R1 à R5 et R8 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ia) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréo isomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en eurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 11 possédant des propriétés anti-résorbantes osseuses, génératrices de tissu osseux et utiles dans le traitement de l'ostéoporose ou des affections inflammatoires et en particulier dans les inflammations chroniques ostéopéniantes généralisées, comme la polyarthrite rhumatoïde, ou localisées, comme la parondodite.