Brevet FR2692262A1 — publié le 19931217

- La présente invention concerne de nouveaux nicotinates de diacylglycérol, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains nicotinates de diacylglycérol ont déjà été décrits, notamment par J Sugihara et al (J Pharmacobio-Dyn, 11, 555-562, ( 1988)) Ces composés sont utilisés pour corriger l'élévation du taux de lipides plasmatiques, en particulier des triglycérides et du cholestérol des LDL. Toutefois, les composés décrits par J Sugihara sont utilisés en doses importantes pour pallier la brièveté de leur action Ceci entraîne des O 10 concentrations plasmatiques élevées responsables d'une vasodilatation périphérique provoquant "flush" et prurit De plus, l'effet hypolipémiant, qui dure environ 4 heures, est suivi d'un rebond important. Les nouveaux nicotinates de diacylglycérol décrits dans la présente demande ont été synthétisés dans le but d'éviter une absorption rapide conduisant à l'effet "flush" et d'obtenir des concentrations plasmatiques plus faibles et plus durables évitant le phénomène de rebond. Plus spécifiquement, la présente invention concerne de nouveaux nicotinates de diacylglycérol de formule (I): O Il /CH 2-O-C-R 1 R 3 O CH 2-CH\ (I) 0 O-C-R 2 o II dans laquelle: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un radical alkyle (C 11-C 19) linéaire ou ramifié ou alkényle (C 11-C 19) linéaire ou ramifié, R 3 représente un radical pyridin-3-yl, 2-méthyl-pyrazin-5-yl ou 2- méthyl 1 -(N-oxyde)pyrazin-5-yl, leurs énantiomères et éventuels diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le 1,3-dioxolane de formule (II) sous forme racémique ou d'énantiomère pur: h 0/ \ (II) CH 2 OH le chlorure d'acide de formule (III) R'3 CO Cl (III) dans laquelle R'3 représente un radical pyridin-3-yl ou 2-méthyl-pyrazin- -yl, pour conduire au 1,3-dioxolane de formule (IV): CH 2-O C R'3 II O dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on transforme en diol correspondant de formule (V), en milieu acide: OH C-R'3 dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir avec: soit dans le cas o R 1 et R 2 sont identiques: 2 - J 2692262 2 équivalents du chlorure d'acide de formule (VI), en présence d'une base, R 1 CO Cl (VI) dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), O O R 1 -CO Rl (I/a) OCO R 1 CO-R'3 dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, soit dans le cas o R 1 et R 2 sont différents: avec un équivalent du chlorure d'acide de formule (VI) décrit précédemment, pour conduire, après séparation des composés mono et diacylés, au composé de formule: O-CO-R 1 OH(VII) EO-CO -R i O CO-R'3 dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un équivalent du chlorure d'acide de formule (VIII) en présence d'une base: R 2 CO Cl (VIII) pour conduire au compposé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), O-CO-R 1 (I/b) CO-R 2 -0-CO R'3 dans laquelle R 1, R 2 et R'3 ont la même signification que précédemment, n composés de formule (I/a) ou (I/b), qui lorsque R'3 représente un radical 2-méthyl-pyrazin-5-yl peuvent subir une oxydation par de l'eau oxygénée en milieu acétique, pour conduire respectivement aux composés de formule (I/c) et (I/d), cas particuliers des composés de formule (I): 0 CO-R 1 O-CO R 1 -0-CO-R 1 (I/c) -0 -CO-R 2 (I/d) 0-C O O-R" 3 0-CO-R" 3 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R" 3 représente un radical 2-méthyl-l-(N-oxyde)pyrazin-5-yl, composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d): que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces nouveaux nicotinates de diacylglycérol présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes En particulier, ils diminuent la concentration en lipides plasmatiques et, de ce fait, sont utilisables dans la prévention de l'athérosclérose. Par rapport aux nicotinates connus, ces nouveaux produits évitent le pic précoce de concentration initiale d'acide nicotinique et n'entraînent pas d'effet rebond. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou ses isomères optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront être présentées sous diverses formes, les plus avantageuses étant les comprimés, les dragées, les gélules, suppositoires, suspensions buvables, les formes transdermiques (gel, patch), etc 4 - -5- La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient Cette posologie unitaire varie de 0,5 g à 5 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Exemple 1: 1,2-Distéaroyl-3-nicotinoyl glycérol Stade A 1,2Isopropylidèrne-3-nicotinroyl glycérol A une solution maintenue à O C, sous agitation, contenant 80 mmoles de 1,2-isopropylidène glycérol dans 100 ml de chloroforme sont additionnées, goutte à goutte, 160 mmoles de triéthylamine puis 80 mmoles de chlorhydrate du chlorure de nicotinyle Après 12 heures d'agitation à 20 C, le mélange est dilué par 300 ml d'éther éthylique puis lavé par 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et à nouveau par 100 ml d'eau La phase organique est séchée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu, sous forme d'huile, après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant. Point d'ébullition: 148-150 C (p = 26,66 Pa) Stade B: 3Nicotinroyiglycérol Une suspension conternant 21 mmioles du produit obtenu au stade précédent dans 30 ml d'acide acétique aqueux à 10 % est chauffée 3 heures à 100 C. Après refroidissement et concentration, le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 93/7) et conduit au produit attendu sous forme d'unt solide blanc. Point de fusion; 87-88 C Stade C: 1,2-Distéaroyl-3-nicotinoyl glycérol Une solution contenant 24 mmoles de chlorure de stéaroyle dans 30 ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte et sous agitation à une solution refroidie à O C contenant 12 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 24 mmoles de pyridine dans 30 ml de chloroforme Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant une nuit puis lavé par de l'eau, séché et évaporé sous vide Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétone ( 98/2) et conduit au produit attendu, sous forme d'un solide blanc après recristallisation dans l'hexane. Point de fusion: 67-69 C Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 74,03 10,91 1,92 trouvé 74,06 10,72 2,07 Les exemples suivants ont été obtenus en utilisant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 1. Exemple 2: 1,2-Dimyristoyl-3-nicotinoyl glycérol Point de fusion: 49-51 C (hexane) Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 71,92 10,28 2,27 trouvé 71,99 10,49 2, 38 Exemple 3: 1,2-Dipalmitoyl-3-nicotinoyl glycérol Point de fusion: 64-660 C (hexane) Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 73,06 10,62 2,08 trouvé 72,99 10,54 2, 13 6 - Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Exemple 4: Etude de la diminution de la concentration en lipides plasmatiques Cette étude a été réalisée sur des rats SDCD mâles âgés de dix semaines, pesant de 325 à 350 g, acclimatés pendant une dizaine de jours et mis à jeun la veille de l'expérience L'administration des produits est effectuée par gavage avec sonde oesophagienne, chaque animal recevant 2 ml/kg d'une suspension de 0,4 m M/kg de produit actif dans la Gomme du Sénégal (à 20 % dans l'eau distillée). 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures et 8 heures après administration, les animaux sont sacrifiés par décapitation Les paramètres mesurés sont les taux des triglycérides et des acides gras libres ainsi que la concentration sanguine de l'acide nicotinique. Les courbes 1 et 2 (en annexe) montrent l'efficacité des produits de l'invention à l'égard des triglycérides et de la concentration sanguine en acide nicotinique La courbe 3 (en annexe) montre l'effet des produits de l'invention à l'égard des acides gras libres et met en évidence l'absence d'effet rebond, notamment pour le composé de l'exemple 1. 7 - REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): O I z CH 2-O-C-Rl R 3 -cg-O-CH 2-CH\ (I) 0 O-C-R 2 o dans laquelle: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un radical alkyle (C 11-C 19) linéaire ou ramifié ou alkényle (C 11-C 19) linéaire ou ramifié, R 3 représente un radical pyridin-3-yl, 2-méthyl-pyrazin-5-yl ou 2- méthyl 1 -(N-oxyde)pyrazin-5-yl, leurs énantiomères et éventuels diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R 1 et R 2 sont identiques. 3/ Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 tels que R 1 et R 2 représentent un radical alkyle (Cll-C 19) linéaire ou ramifié. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R 3 représente un radical pyridin-3-yl. / Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le 1,3- dioxolane de formule (II): I 9 le chlorure d'acide de formule (III): 8 - R'3 CO Cl (III) dans laquelle R'3 représente un radical pyridin-3-yl ou 2-méthyl-pyrazin- -yl, pour conduire au 1,3-dioxolane de formule (IV): O (IV) CH 2-O-C-R' 3 II dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on transforme en diol correspondant de formule (V), en milieu acide: OH OH (V) O C-R'3 dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, que l'on fait réagir selon la nature des composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir avec: soit dans le cas o R 1 et R 2 sont identiques: 2 équivalents du chlorure d'acide de formule (VI), en présence d'une base, R 1 CO Cl (VI) dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), O-O R 1 (I/a) O-CO R 1 O O R'3 dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, soit dans le cas o R 1 et R 2 sont différents: 9 - avec un équivalent du chlorure d'acide de formule précédemment, pour conduire, après séparation des composés mono et composé de formule: O-CO-R 1 OH O CO-R'3 (VI) décrit diacylés, au (VII) dans laquelle R 1 et R'3 ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un équivalent du chlorure d'acide de formule (VIII) en présence d'une base: R 2 CO Cl (VIII) pour conduire au compposé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), (I/b) dans laquelle R 1, R 2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/a) ou (I/b), qui lorsque R'3 représente un radical 2-méthyl-pyrazin-5-yl peuvent subir une oxydation par de l'eau oxygénée en milieu acétique, pour conduire respectivement aux composés de formule (I/c) et (I/d), cas particuliers des composés de formule (I): O CO-R 1 -0-CO-R 1 O-0-CO-R" 3 (I/c) O-CO-R 1 O 0-CO-R 2 0 O-CO-R" 3 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R" 3 représente un radical 2-méthyl-l-(N-oxyde)pyrazin-5-yl, composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d): (I/d) - il 2692262 que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, éventuellement, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des quelconques revendications 1 à 4, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 utiles dans le traitement préventif de l'athérosclérose.