Brevet FR2688218A1 — publié le 19930910

La présente invention a pour objet de nouveaux sels d'ammonium quaternaires de dérivés aromatiques substitués par un groupement amino et par diverses fonctions esters, amines ou amides, ainsi que leurs énantiomères. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés et rutilisation des composés selon l'invention dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines comme : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, po 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, q, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastrointestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, , 481484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50). Des ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P. P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808). Les récepteurs aux neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types : NK1, NK2 et NK3. Alors que la plupart des préparations étudiées jusqu'à maintenant, présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre elles n'en possèderaient qu'un seul, telles l'artère carotide de chien (NK1), l'artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. Regoli et aI., Trends Pharmacol. Sci., 1988, X, 1-15). Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par la synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, la [Sar9, Met-(O2)11] SP, la [Nie10] NK4-10, et la [Me Phe7]-NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NK1, NK2 et NK3 (cf D. Regoli, 1988 et 1989 précédemment cité). On a maintenant trouvé que certains sels d'ammonium quaternaires de composés aromatiques aminés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante. Le récepteur NK2 et la neurokinine A sont, par exemple, impliqués dans les inflammations neurogéniques des voies respiratoires (P.J. Barnes, Arch. Int. Pharmocodyn., 1990, 303 67-82 et G.F. Joos et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303 132-146). La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-436334, EP-A-429466 et EP-A430771 décrivent des antagonistes de la Substance P. On a maintenant trouvé que les sels d'ammonium quaternaires des composés revendiqués dans les demandes EP-A-428434 et EP 91402382 ont une affinité augmentée pour les récepteurs de la Substance P de cellules humaines de la lignée IM9. Snider et al. (Sciences, 1991 251 435-437) ont montré en utilisant un antagoniste non peptidique de la Substance P, le CP 96,345, que l'affinité d'un tel agoniste pour les récepteurs de la Substance P était très fortement fonction de l'espèce animale. Ainsi, d'après ces auteurs, le CP 96,345 a un Ki égal à 240 nM pour le récepteur rat (liaison 3H-SP sur les membranes de cortex de rat) mais a un Ki égal à 3 nM pour le récepteur boeuf (liaison 3H-SP sur la membrane de caudate de boeuf). D'autres ont montré que le CP 96,345 a un Ki égal à 0,4 nM dans des essais de liaison de la Substance P sur des cellules lymphoblastiques humaines IM9, U373 MG. (Gitter et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 197 237-238). Les sels d'ammonium quaternaires de composés aromatiques aminés selon l'invention ont montré de façon tout à fait surprenante un accroissement important de l'affinité de ces composés pour les récepteurs de la Substance P sur des cellules humaines (lM9) sans pour autant diminuer sensiblement leur affinité pour les récepteurs de la Substance P du cortex de rat. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne les sels d'ammonium quaternaires de composés aromatiques aminés diversement substitués de formule: dans laquelle: - Jreprésente * - soit un groupe dans lequel Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C3, un alkyle en C1-C3, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe pyridyle ou un groupe thiényle; X représente l'hydrogène; X' représente l'hydrogène ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone ou bien X et X' ensemble forment un groupe oxo; X" est l'hydrogène ou avec X' forme une liaison carbone-carbone; * - soit un groupe dans lequel: .Ar est tel que défini ci-dessus; x est zéro ou un; X1 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un acyloxy en C1-C4 ; un carboxy ; un carbalcoxy en C1-C4 ; un cyano ; un groupe:: dans lequel Alk représente un alkyle en C1-C6 ; un groupe -S-X2 dans lequel X2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; ou bien X1 forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une double liaison; - Q représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe benzyle; - A ef représente un anion choisi par exemple parmi les anions chlorure, bromure, iodure, acétate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate; - mest2ou3; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle; - R représente l'hydrogène, ou un alkyle en C1-C6; - T représente un groupe choisi parmi: W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe soit M lorsque T représente le groupe M représente un alkyle en C1-C6 ; un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1 C3, éventuellement substitué une ou plusieurs fois sur le cycle aromatique par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ; un naphtyle ou un naphtylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, éventuellement substitué sur le cycle naphtyle par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridylthioalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ; un styryle; un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué. Dans la présente description les groupes aikyle ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés. Les amines tertiaires, précurseurs des amines quaternaires (I) selon l'invention seront nommées ci-dessous composés de formule (la): Les sels des composés de formule (Ia) sont ceux formés avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (la), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, ou le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate. De façon particulière, dans la formule (l), Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique, pouvant porter un ou plusieurs substituants, dont un atome de carbone du carbocycle aromatique ou de l'hétérocycle aromatique est directement lié au groupe T. Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être de préférence mono- ou disubstitué notamment en position 2,4, mais aussi par exemple en position 2,3, 4,5, 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4, 2,3,5 ou 2,4,5 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué.Les substituants du groupe phényle peuvent être: F; Cl; Br; I; CN; OH; NH2 ; NH-CONH2 ;NO2. CONH2; Cl3 ; alkyle en C1-CIO, de préférence en C1-C4, méthyle ou éthyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou n-pentyle, hexyle ou n-hexyle, octyle ou n-octyle, nonyle ou n-nonyle ainsi que décyle ou n-décyle; alcényle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 1-propényle, isopropényle, butényle ou 1-butèn-1-, -2-, -3- ou -4-yle, 2butèn-1-yle, 2-butèn-2-yle, pentényle, hexényle ou décényle; alcynyle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple éthynyle, 1-propyn-1yle, propargyle, butynyle ou 2-butyn-1-yle, pentynyle, décynyle ; cycloalkyle contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyle ou cyclohexyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 1-, 2ou 3-méthylcyclopentyle, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle ; bicycloalkyle contenant 4 à 11, de préférence 7 atomes de carbone, exo ou endo 2-norbornyle étant préférés, ainsi que par exemple 2-isobornyle ou 5 camphyle ;; hydroxyalkyle contenant 1 à 5, de préférence 1-2 atomes de carbone, hydroxyméthyle et 1- ou 2-hydroxyéthyle étant préférés, ainsi que par exemple 1 hydroxyprop- 1-yle, 2-hydroxyprop-1-yle, 3 -hydroxyprop-1-yle, 1hydroxyprop-2-yle, 1-hydroxybut-1-yle, 1-hydroxypent-1-yle; alcoxy contenant 1 à 10, de préférence 1-4 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tertbutoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy ou décyloxy alcoxyalkyle contenant 2 à 10, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple alcoxyméthyle ou alcoxyéthyle, tel que méthoxyméthyle ou 1- ou 2méthoxyéthyle, 1- ou 2-n-butoxyéthyle, 1- ou 2-n-octyloxyéthyle alcoxyalcoxyalkyle contenant de 3 à 10, de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple alcoxyalcoxyméthyle,par exemple 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2éthoxyéthoxyméthyle ou 2-isopropoxyéthoxyméthyle, alcoxyalcoxyéthyle par exemple 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle ou 2-(2-éthoxyéthoxy)éthyle ;; alcoxyalcoxy contenant de 2 à 10, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple 2méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy ou 2-n-butoxyéthoxy; alcényloxy contenant 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, allyloxy étant préféré, ainsi que par exemple vinyloxy, propényloxy, isopropényloxy, butényloxy tel que 1-butèn-1-, 2-, -3- ou -4-yloxy, 2-butèn-1-yloxy, 2-butèn-yloxy, pentènyloxy, hexényloxy ou décényloxy; alcényloxyalkyle avec 2 à 10, de préférence 3-6 atomes de carbone, par exemple allyloxyméthyle ; alcynyloxy contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, propargyloxy étant préférés, ainsi que par exemple éthynyloxy, 1-propyn-1-yloxy, butynyloxy ou 2-butyn-1-yloxy, pentynyloxy ou décynyloxy; alcynyloxyalkyle contenant de 3 à 10n de préférence 3 à 6 atomes de carbone, par exemple éthylnyloxyméthyle, propargyloxyméthyle ou 2-(2-butyn-1-yloxy)éthyle; cycloalcoxy contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, 1-, -2-, 3- ou 4méthylcyclohexyloxy, cycloheptyloxy ou cyclooctyloxy;; aîkylthio contenant de 1 à 10, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, méthylthio ou éthylthio étant préférés, ainsi que par exemple n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, secbutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, nonylthio ou décylthio alkylthioalkyle contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylthiométhyle, 2-méthylthioéthyle ou 2-n-butylthioéthyle acylamino, à savoir alcanoylamino contenant de 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, formylamino et acétylamino étant préférés, ainsi que propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valérylamino, caproylamino, heptanoylamino, ainsi que aroylamino ou benzylamino ; acylaminoalkyle, de préférence alcanoylaminoalkyle contenant de 2 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tel que formylaminoéthyle, acétylaminoéthyle, propionylaminoéthyle, nbutyrylaminoéthyle, formylaminopropyle, acétylaminopropyle, propionylaminopropyle, formylaminobutyle, acétylaminobutyle, ainsi que propionylaminobutyle, butyrylaminobutyle ; acyloxy contenant de 1 à 6, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, acétyloxy, propionyloxy ou butyryloxy étant préférés, ainsi que par exemple formyloxy, valéryloxy, caproyloxy; alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 et 3 atomes de carbone, méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, sec-butoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle; cycloalcoxycarbonyle contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle étant préférés, ainsi que cyclopropyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle ou cycloheptyloxycarbonyle; alkylaminocarbonylamino contenant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que méthylaminocarbonylamino, éthylaminocarbonylamino, propylaminocarbonylamino ; dialkylaminocarbonylamino contenant de 3 à 7, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, de préférence diméthylaminocarbonylamino, ainsi que di-n-propylaminoearbonylamino, diisopropylaminocarbonylamino , (1pyrrolidino)-carbonylamino ;; cycloaîkylaminocarbonylamino contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylamino, cyclohexylaminocarbonylamino étant préférés, ainsi que cyclopropylaminocarbonylamino, cyclobutylaminocarbonylamino, cycloheptylaminocarbonylamino; alkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, méthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminopropyle, éthylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple méthylaminocarb onylaminométhyle, n-propylaminocarb onylamino -butyle, n butylamino carbonylaminobutyle ;; dialkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, par exemple diméthylamino-carbonylaminométhyle, diéthylaminocarbonylaminoéthyle, diéthylaminocarbonyl-aminopropyle, diéthylaminocarbonylaminobutyle, (1 -pyrrolidino) carbonylaminoéthyle, (1 pipéridino)- carbonylaminoéthyle, cycloalkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylaminoéthyle, cyclopentylaminocarbonylaminopropyle, cyclopentylaminocarb onyl- aminobutyle, cyclohexylaminocarbonylaminoéthyle, cyclohexylaminocarb onylaminopropyle et cyclohexylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylaminoéthyle, cycloheptylaminocarb onylaminoéthyle; alcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 12, de préférence 4 à 9 atomes de carbone, méthoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylaminoéthyle, n-propoxycarbonyleaminoéthyle, isopropoxycarbonylaminoéthyle, n-butoxycarbonylaminoéthyle, isobutoxycarbonylaminoéthyle, sec-butoxycarbonylaminoéthyle, tert-butoxycarbonylamino éthyle, éthoxycarbonylaminopropyle, n-butoxycarbonylaminopropyle, éthoxycarbonylaminobutyle, n-butoxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonylaminopropyle, n-propoxycarbonylaminobutyle, isopropoxycarbonylaminobutyle;; cycloalcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonylaminoéthyle, cyclopentyloxycarbonylaminopropyle, cyclopentyloxycarbonylaminobutyle, cyclohexyloxycarbonylaminoéthyle, cyclohexyloxycarbonylaminopropyle, cyclohexyloxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxycarb onylaminométhyle, cycloheptyloxycarbonylaminoéthyle carbamoylalkyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 atomes de carbone, de préférence carbamoylméthyle, ainsi que carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, carbamoylbutyle; alkylaminocarbonylalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, méthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarb onylméthyle, npropylaminocarbonylméthyle, isopropylaminocarbonylméthyle, n-butylaminocarbonylméthyle, isobutylaminocarbonylméthyle, sec-butylaminocarbonylméthyle, tert-butylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple éthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylpropyle, éthylaminocarbonylbutyle, n-propylaminocarbonylbutyle, n-butylaminocarbonylbutyle dialkylaminocarbonyl-alkyle contenant de 4 à 11, de préférence 4 à 8 atomes de carbone, diméthylamino-carbonylméthyle, diéthylaminocarbonylméthyle, di-npropylaminocarbonylméthyle ; ainsi que par exemple diéthylaminocarbonyléthyle, diéthylaminocarbonylpropyle, diéthylaminocarboxybutyle ; (1 pyrrolidine)carb onylméthyle, (1-pipéridino)carbonylméthyle , (1 - pipéridino)carbonyléthyle; cycloalkylaminocarbonylalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylméthyle et cyclohexylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylméthyle, cyclobutylaminocarb onylméthyle, cycloheptylaminocarbonylméthyle, cyclohexylaminocarbonyléthyle, cyclohexylaminocarbonylpropyle, cyclohexylaminocarbonylbutyle alkylaminocarbonylalcoxy contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, méthylaminocarbonylméthoxy étant préféré, ainsi que par exemple méthylaminocarbonyléthoxy, méthylaminocarbonylpropoxy dialkylaminocarbonylalcoxy contenant de 4 à 10, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, tel que diméthylaminocarbonylméthoxy, diéthylaminocarbonyléthoxy, (pipéridinyl-1) carbonylméthoxy ; cycloalkylaminocarbonylalcoxy contenant de 5 à 11, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, tel que cyclopentylaminocarbonylméthoxy, cyclohexylaminocarbonylméthoxy. Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; lesdits groupes naphtyle pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi : les halogènes, le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, quinoléyle, benzotriazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle ou pyridinyle, isoxazolyle, benzopyranyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, chroményle, isobenzofuranyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromanyle, chromanyle, carbaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. Le groupe Z est de préférence un groupe phényle, un groupe naphtyle substitué par un ou plusieurs halogène, un groupe benzyle substitué par un ou plusieurs alcoxy en C1-C4 ou un groupe thiényle; le groupe T est de préférence -C = O et le groupe R est de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que: on traite un composé de formule (la), dont la fonction aminée éventuellement présente sur le substituant Z est N-protégée par un groupe N-protecteur habituel, sous forme de sa base libre par un excès d'agent alkylant de formule:: A-Q dans lequel A représente un groupe susceptible de former un anion et est tel que défini précédemment pour (I), de préférence un chlorure ou un iodure et Q est tel que défini précédemment pour (l) et on chauffe le mélange réactionnel dans un solvant par exemple choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux pendant une à plusieurs heures pour obtenir après traitement selon les méthodes habituelles et après déprotection éventuelle, un mélange des conformères axiaux et équatoriaux des sels d'ammonium quaternaires. Dans le cas où A (i) représente un anion non pharmacologiquement acceptable comme un iodure, ou un anion méthanesulfonate, on peut échanger cet anion par un autre anion ou par un anion pharmacologiquement acceptable, par exemple un chlorure, par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA688 ou DuoliteA375( . Les conformères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie ou par recristallisation. Chacun des conformères axiaux ou équatoriaux des composés (I) sous forme de racémiques ou sous forme d'énantiomères R ou S optiquement purs font partie de l'invention. Les composés (ira) sont préparés par un procédé selon lequel: - a) on traite une amine libre de formule: dans laquelle m, Ar' et R sont tels que définis précédemment et E représente un groupe O-protégé tel que par exemple tétrahydropyranyl-2-oxy ou un groupe: dans lequel J est tel que défini précédemment étant entendu que: lorsque J représente le groupe où X1 est un hydroxyle, cet hydroxyle est protégé; - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule: HO - CO - Z (ICI) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (la) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule: W=C=N-Z a) dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (la) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule: - b) puis, lorsque E représente le tétrahydropyranyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyranyle par action d'un acide, - c) on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule:: avec Ie chlorure de méthanesulfonyle; - d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule: avec une amine secondaire de formule: dans laquelle J est tel que défini précédemment; et - e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par X1, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptabIe. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le cyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphonate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylaminophosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé. Lorsque Z est un groupe OM, l'acide concerné est l'acide carbonique et, comme dérivé fonctionnel, on utilise le monochlorure, à savoir un chloroformiate Cl-CO OM. Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe: le procédé de préparation des composés (la) peut être représenté et illustré en détail par le Schéma 1 ci-après: SCHEMA 1 Dans la formule aIIa) ci-dessus, on considère le chlorure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide (lIl). On peut cependant utiliser un autre dérivé fonctionnel ou on peut partir de l'acide libre (III) en réalisant un couplage de (Il') avec le BOP, puis, en additionnant l'acide (III) en présence d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à température ambiante; les composés (I'a) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation. On peut faire aussi réagir aII) avec un iso(thio)cyanate W = C = N-Z (III') dans un solvant inerte anhydre tel que par exemple le benzène, pendant une nuit à température ambiante puis traiter le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles pour obtenir les composés (l"a). Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (11) où E représente un groupe tétrahydropyranyloxy, le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré à partir du Schéma 2. Les réactions du composé aI") avec les réactifs (lîla) et aII') se déroulent comme décrit ci-dessus pour le Schéma 1, le chlorure d'acide (llla) pouvant être remplacé par un autre dérivé fonctionnel ou par l'acide libre activé par exemple par le BOP. L'intermédiaire a) ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide douce pour conduire au composé hydroxylé libre (V) duquel on prépare le mésylate (VI) pour le substituer par une amine secondaire de formule (VII) pour. obtenir finalement les composés (la). SCHEMA 2 H R H R I I I I XoiCH2)m4-CH2H HO Ho{CH2)m4-CH2 NH Ar' Ar Cl-CO-Z (IIIa) ou W=C=N-Z (III') H R I I 0 )-(CH)m-CH,-N-T-z (IV') O Ar' hydrolyse douce (H+) H R (IIIa) ou I I H O -(CH2),-C-CH (IIIw) Ar' CH3SO2Cl H R (VIT') CH3SO2O (CH2),-CH2-N-T-Z Ar' (VI) (VII) + (VII) fl r (la) A-Q (l) Les produits de formule (la) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Lorsque le composé de formule (la) est obtenu sous forme de base libre, il peut être purifié ou cristallisé par salification par traitement avec un acide dans un solvant organique. Ainsi, par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (la) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate.La base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. La résolution des mélanges racémiques (la) permet d'isoler les énantiomères. On peut aussi effectuer le dédoublement de mélanges racémiques des produits de formule (il), notamment des produits de formule (II") et (E"') ou de leurs précurseurs, afin de préparer les énantiomères des produits de formule (la). Les composés de départ de formule (il) sont préparés à partir de nitriles de formule: dans laquelle m, E et Ar' sont tels que définis ci-dessus, par réduction du nitrile. Pour la préparation des composés de formule aD où R est l'hydrogène, les nitriles de départ de formule (VIII) sont soumis à une hydrogénation dans un alcanol tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, et l'amine libre primaire peut être isolée selon les méthodes classiques. Lorsqu'on souhaite préparer les composés de formule (lI) où R est le groupe méthyle, on traite l'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit ci-dessus, avec un chloroformiate, par exemple avec le chloroformiate de formule Cl-CO-ORl, où R1 est un alkyle en C1-C6, pour obtenir les carbamates de formule: qui sont ensuite réduits par des moyens connus, tels que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure de bore, tel que le diméthylsulfure de borane.La réduction est réalisée dans un solvant, tel que l'éther, le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et 600 C. L'amine ainsi obtenue de formule: est isolée selon les méthodes habituelles. On peut aussi traiter le composé de formule: dans laquelle m, E, Ar', T et Z sont tels que définis précédemment par un halogénure d'alkyle en présence d'une base forte telle que par exemple un hydrure métallique comme par exemple Hydrure de sodium, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne chauffé au reflux pour préparer les composés ( dans lesquels R est autre que l'hydrogène. Les nitriles de formule (Vm) sont préparés à partir de nitriles de formule: Ar'-CH2-CN W) qui par alkylation avec un composé de formule: E-(CH2)m-G (XII) dans laquelle m et E sont tels que définis ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple un atome de brome ou un groupe hydroxy protégé, donnent les composés (VIII) désirés. La synthèse des nitriles de formule ( où E est un groupe tétrahydropyranyloxy est réalisée à partir d'un dérivé tétrahydropyranyloxy (THP-O) obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br-(CH2)m-OH avec m tel que défini précédemment et le dihydropyrane pour conduire au composé: qui est ensuite additionné, en présence d'hydrure alcalin sur le dérivé acétonitrile (ksi) pour préparer l'intermédiaire de formule: La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E représente un groupe: où J est tel que défini précédemment, est effectuée selon des méthodes connues par addition sur des dérivés chlorés de formule: d'un dérivé nitrile de formule:: en présence d'amidure de sodium dans un solvant tel que le toluène à des températures comprises entre 30 et 80ex. Le dérivé chloré (XIII) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé de formule: lui-même préparé à partir de l'amine de formule (vit) dans laquelle, si X1 = OH, le groupe hydroxyle est éventuellement protégé par un groupe O-protecteur selon les méthodes habituelles, amine sur laquelle on fait réagir, si m = 2, l'oxyde d'éthylène et, si m = 3, un halogéno-3 propanol. Une alternative à la préparation des composés (I) selon l'invention consiste à faire réagir une amine tertiaire de formule: dans laquelle J et Q sont tels que définis précédemment pour (I) avec le composé méthanesulfonate (VI) pour obtenir directement l'ammonium quaternaire (I) pour lequel A 0 est représenté par l'anion méthanesulfonate sans passer par l'intermédiaire (la). Cette réaction est réalisée selon les méthodes habituelles bien connues de l'homme de l'art. L'anion méthanesulfonate ainsi obtenu est ensuite éventuellement échangé par un autre anion choisi parmi A (3 tel que défini ci dessus, par exemple par l'anion chlorure en utilisant une résine échangeuse d'ions comme indiqué ci-dessus. Les composés selon Pinvention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques. Ainsi, les composés selon l'invention antagonisent la liaison de la Substance P à son récepteur avec un Ki compris entre 0,7 et 800 nM dans des essais réalisés sur le cortex de rat et avec un Ki compris entre 0,2 et 30 nM dans des essais réalisés sur la lignée cellulaire lymphoblastique IM9. Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (1). Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule ([). Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mglkg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les conditions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, topique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluorométhane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou des antihistaminiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les composés intermédiaires de formule (la) sont préparés selon le procédé décrit dans la présente description et selon la demande de brevet EP-A-428434. Les composés (la) optiquement purs sont également obtenus selon le procédé décrit dans la demande EP-A-428434. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton ont été effectués à 200 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les points de fusion, F, ont été mesurés au banc chauffant Koffler. (a) ou (e) signifient la position axiale ou équatoriale du substituant Q. EXEMPLE 1 Iodure de 4-benzyl-N(a)-méthyl-N- [1- [3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-fluoro- 1-naphtoylamino)]butyl]pipéridinium. Q = CH3 axial ; m = 2; 2 g de N[4-(benzyl- 1-pipéridinyl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl] -4-fluoro- 1 - naphtyl-amide préparés comme indiqué ci-dessus selon EP-A-428434 sont mis en solution dans 20 ml d'iodure de méthyle. La solution est agitée à température ambiante pendant 24 heures puis concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant: dichlorométhane/méthanol 97/3 (v/v), puis dichlorométhane/méthanol 95/5 (v/v). Le premier produit élué correspond à celui dont le méthyle en position 1 sur l'azote de la pipéridine est en position axiale. La fraction correspondante est concentrée sous vide. m= 1,3g F = 120-122 C. RMN: 1H 7 H entre 1,3 et 2,4 (2CH2 et CH pipéridine, -CH2ss); 14 H entre 2,45 et 3,9 (2CH2N pipéridine, CH2 Ar, N + CH3, N + CH2, CH Ar', NH-CH2); 14 H entre 7 et 8,2 (tous les H aromatiques); 1 H à 8,5 (NH) ; DMSO à 2,49. EXEMPLE 2 Iodure de 4-benzyl-N(e)-méthyl-N-[1-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-ffuoro- 1 -naphtoylamino)]butyl]pipéridinium. ; Q = CH3 équatorial; m = 2; En procédant comme décrit précédemment à Exemple 1 et en recueillant la fraction éluée en deuxième lieu, on obtient le composé correspondant à celui dont le méthyle en position 1 sur l'azote de la pipéridine est en position équatoriale. m = 0,3 g F = 120-122 C. RMN: 1H 7 H entre 1,3 et 2,4 (2CH2 et CH pipéridine, CH2 ; 14 H entre 2,45 et 4 (2CH2N pipéridine, CH2 Ar, N + CH3, N + CH2, CH Ar', CH2 NH) ; 14 H entre 7 et 8,3 (tous les H aromatiques); 1 H à 8,6 (NH) ; DMSO à 2,49. EXEMPLE 3 Iodure de 4-benzyl-N(a)-méthyl-N- [1-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-(3- éthoxyphényl-1-acétamido)]butyl]pipéridinium. ; Q = CH3 axial ; m = 2; En procédant selon l'exemple 1 et en utilisant le N[4-(4-benzyl-1-pipéridinyl 1)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-3-éthoxy- 1-phénylacétamide comme produit de départ on prépare le composé ci-dessus. F = 90 C. EXEMPLE 4 Iodure de 4-benzyl-N(e)-méthyl-N-[1-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-(3- éthoxyphényl-1-acétamido)]butyl]pipéridinium. ;Q = CH3 équatorial; m = 2; En procédant selon l'exemple 2 et en utilisant le N[4-(4-benzyl-1-pipéridinyl- 1)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-3-éthoxy-1-phénylacétamide comme produit de départ on prépare le composé ci-dessus F= 105.C. EXEMPLE 5 Chlorure de 4-benzyl-N(a)-méthyl-N-[1-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-(3- éthoxy-1-benzoylamino)]butyl]pipéridinium. ;Q = CH3 axial ; m = 2; 1 g de l'iodure obtenu selon L'exemple 3 est mis en solution dans 5 ml d'éthanol à 95r. On conditionne 40 ml de résine Duolite A 375 8 sous forme de chlorure et on élue sur cette colonne la solution préparée précédemment en rincent ensuite à méthanol 95*. L'éluat est concentré sous vide et le résidu est repris dans l'éther. On filtre pour obtenir 0,69 g du chlorure attendu. F=105 C. EXEMPLE 6 Iodure de 4-phényl-N(a)-méthyl-N[1- [3-(3 ,4-dichlorophényl)-4-(2- thiénoylamino]butyl]pipéridinium (-). ;Q Q = CH3 axial ; m = 2 Etape 1 a (2-Tétrahydropyranyloxéthyl)-3,4-dichlorobenzèneacétonitrile. 16,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile sont mis en suspension dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. On ajoute goutte à goutte à 20*C, en 30 minutes, une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml de tétrahydrofurane puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à -200C et on ajoute une solution de 118 g de 1-bromo-2tétrahydropyranyloxyéthane dans 100 ml de tétrahydrofurane, on laisse revenir le mélange à température ambiante et après 2 heures on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 l d'eau. On extrait avec 1,5 l d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5 (v/v). Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide pour fournir 118 g d'une huile. Etape 2 b (2-Tétrahydropyranyloxyéthyl)-3,4-dichlorobenzèneéthanamine. 118 g du nitrile obtenu précédemment sont mis en solution dans 700 ml d'éthanol absolu. On ajoute 300 ml d'ammoniaque concentrée puis, sous balayage d'azote, on ajoute du nickel de Raney (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression ordinaire. 16 i d'hydrogène sont absorbés en 4 heures. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure de sodium. Après extraction à l'éther et séchage sur MgSO4, on obtient 112 g d'une huile. Etape 3 ss-Hydroxéthyl-3,4-dichlorobenzèneéthanamine. 81 g du produit obtenu précédemment selon l'étape 2 sont dissous dans 38 ml de méthanol. On ajoute 80 ml d'une solution saturée d'éther chlorhydrique en maintenant la température entre 20 et 250C. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, puis concentre à sec. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau, lave 2 fois à l'éther, alcalinise avec une solution de NaOH, extrait au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4, on concentre à sec, reprend dans 800 ml d'éther isopropylique, sépare un insoluble par filtration sur célite, concentre sous vide à environ 300 ml, amorce avec des cristaux d'aminoalcool, agite pendant une nuit. On filtre, rince à l'éther isopropylique puis au pentane. On obtient 30,2 g du produit attendu. F = 90-91iC. Etape 4 ,B-Hydroxyéthyl-3,4-dichlorobenzèneéthanamine (+). A une solution bouillante de 29 g d'acide D (-) tartrique dans 800 ml de méthanol, on ajoute une solution de 44,7 g de produit obtenu selon l'étape 3 précédente dans 300 ml de méthanol. On laisse revenir à température ambiante et agite pendant 4 heures. On filtre, rince à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 34,1 g de tartrate. On recristallise dans 1,75 l de méthanol pour obtenir 26,6 g de tartrate. 20 = -4,2(c= 1,H20). Le tartrate est repris dans 120 ml d'eau. On alcalinise avec une solution de NaOH, extrait 2 fois au dichlorométhane, sèche sur MgSO4, concentre à sec. On reprend dans un peu d'éther isopropylique, ajoute du pentane, filtre pour obtenir 15,4 g de produit. F = 79-80C. 20 = +9,4 (c = 1, CH3OH). Etape 5 N-[4-hydroxy 2-(3,4-dichlorophényl) butyl] carbamate d'éthyle. 15 g de produit obtenu selon l'étape 4 précédente sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane. On ajoute 9,9 ml de triéthylamine. On refroidit à 00C et ajoute goutte à goutte à cette température une solution de 6,3 ml de chloroformiate d'éthyle dans 30 ml de dichlorométhane. Après 15 minutes, on lave à l'eau puis avec de l'HCl dilué, puis avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après séchage sur MgSO4, on concentre à sec pour obtenir 20 g de produit sous forme d'huile. Etape 6 Chlorhydrate de N-méthyl-,-hydroxyéthyl-3,4-dichlorobenzèneéthanamine (+). A 5,1 g d'hydrure de lithium/aliminium en suspension dans 60 ml de TIF anhydre, on ajoute une solution de 20 g de produit obtenu selon étape 5 précédente dans 150 ml de THF anhydre. On chauffe à reflux pendant 1 heure. On hydrolyse avec 20 ml d'eau, filtre le minéral, concentre à sec. L'huile obtenue est dissoute dans 100 ml d'acétone. On ajoute de l'éther saturé d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1, puis de l'éther jusqu'au trouble. On agite pendant 1 heure, on filtre les cristaux, rince avec un peu d'acétone, puis d'éther pour obtenir 11 g du produit attendu. F= 129C. [&alpha;]D20 = +8,4 (c = 1, CH30H). D Etape 7 N-[4-Hydroxy-2-53,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthyl -2-thiophène carboxamide (-). A 8,1 g de produit obtenu selon l'étape 6 précédente, en suspension dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute 8,4 ml de triéthylamine. On refroidit à 00C et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,97 g de chlorure de l'acide 2thiophènecarboxylique dans 35 ml de dichlorométhane. Après 15 minutes, on lave à l'eau, puis avec de l'HCl dilué, puis une solution aqueuse de NaHCO3. On sèche sur MgSO4, concentre à sec. On obtient un solide qui est repris dans l'éther et filtré. m=9,Og F = 107-108sC. 20 [a]D = -47,2 (c =1, CH30H). Etape 8 N-[4-Méthanesulfonyloxy-2-(3 ,4-dichlorophényl) butyl] N-méthyl 2thiophènecarboxamide (-). A 10,71 g de produit obtenu selon l'étape 7 précédente, en solution dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,8 ml de triéthylamine. On refroidit à 0.C et on ajoute goutte à goutte 2,7 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 15 minutes, on lave 2 fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en NaCi On sèche sur MgSO4, on concentre à sec pour obtenir une mousse. Etape 9 N[4-(Hydroxy-4-phényl- 1-pipéridinyl)-2-(3,4-dichlorophényl)butyl]-N- méthyl-2-thiophènecarboxamide (-). 12,12 g du produit obtenu selon l'étape 8 précédente et 11,8 g de 4-hydroxy-4phénylpipéridine sont mis en solution dans 30 ml de diméthylformamide et chauffés à 700C pendant une heure et demie. La solution est versée dans 30 ml d'une eau glacée, on sépare un précipité par filtration et on le sèche. Le précipité obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol, 90-10 (v/v). Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide puis, le résidu est cristallisé dans l'éther. F = 120-121iC. On prépare le chlorhydrate dans l'acétone par addition d'éther saturé d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Le précipité est séparé par filtration et séché. 20 [a] D = -51,0 (c = 1, CH30H). Etape 10 - Composé de l'exemple 6. En procédant comme précédemment selon l'exemple 1, on prépare par alkylation avec l'iodure de méthyle, l'iodure de pipéridinium à partir de la base décrite ci-dessus à l'étape 9. Le composé dont le méthyle est en position axiale sur l'azote de la pipéridine est élué en premier. F = 150iC. [&alpha;]D20 = -44,9 (c = 1, CH30H). EXEMPLE 7 Iodure de 4-phényl-N(e)-méthyl-N[1 - [3-(3,4-dichlorophényl)-4-(2- thiénoylamino]butyl]pipéridinium (-). ; Q = CH3 équatorial; m = 2; En procédant selon l'exemple 6 et en recueillant le composé élué en deuxième lieu à l'étape 10 on obtient le sel quaternaire dont le méthyle en position 1 sur l'azote de la pipéridine est en position équatoriale. F = 130C. 20 [a]D = -5,1 (c =1, CH30H). En procédant selon les exemples 1 à 7 ci-dessus, on prépare les composés 8 à 13 décrits dans le Tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1 Exemple J Q* R Z F;'C numéro \ 8 C6H5-CH2-CH CH3 (a) CH3 411'9 127 FM 2 9 c6H5H2 CH3 (a) CH3 i29 O-CH M CH3 CH2 / ,,CCHH32~ 136 10 C6H5-CH2-CH CH3 (e) CH3 O-CH 155 OH M CH3 y CH2 O CH3 C6H5-CH2-CH CH3 (a) CH3 ÀÇ 100 OCH3 y Exemple J Q ' I, Z F; ;0C numéro \ y CH2 OCH3 12 C6H5H2fflH CH3 CH CH3 (e) CH3 ÀÇ 115 OCH3 OH C6H5 157 13 y CH3(a) cH3 157 * Configuration du substituant Q : a = axial ; e = équatorial. REVENDICATIONS 1 Sels d'ammonium quaternaires de formule: dans laquelle: - J représente * - soit un groupe dans lequel Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: l'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C3, un alkyle en C1-C3, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents, un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe pyridyle ou un groupe thiényle; X représente l'hydrogène; . X' représente Hydrogène ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone ou bien X et X' ensemble forment un groupe oxo; X" est l'hydrogène ou avec X' forme une liaison carbone-carbone; * - soit un groupe dans lequel: .Ar est tel que défini ci-dessus; . x est zéro ou un; . X1 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; un acyloxy en C1-C4 ; un carboxy ; un carbalcoxy en C1-C4 ; un cyano ; un groupe: dans lequel Alk représente un alkyle W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe soit M lorsque T représente le groupe M représente un alkyle en C1-C6 ; un phénylalkyle dans lequel Valkyle est en C1 C3, éventuellement substitué une ou plusieurs fois sur le cycle aromatique par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; un pyridylalkyle dans lequel ralkyle est en C1-C3 ; un naphtyle ou un naphtylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, éventuellement substitué sur le cycle naphtyle par un halogène, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; un pyridylthioalkyle dans lequel l'alkyle est en en C1-C6 ; un groupe -S-X2 dans lequel X2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; ou bien X1 forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec atome de carbone voisin dans la pipéridine une double liaison; - Q représente un groupe allyle en C1-C6 ou un groupe benzyle;; - A - représente un anion choisi parmi chlorure, bromure, iodure, acétate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate; - mest2Ou3; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : l'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle; - R représente l'hydrogène, ou un alkyle en C1-C6; - T représente un groupe choisi parmi: C1-C3 ; un styryle; un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué. 2 Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente naphtyle, benzyle, phényle éventuellement substitués par un substituant choisi parmi chlore ou fluor, alkyle ou alcoxy en C1-C4. 3 Composé selon la revendication 2 de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène ou méthyle, Ar' représente un phényle disubstitué par un chlore, m, Q, J, A - ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le dérivé aminé de formule: dans laquelle J, m, Ar', R, T et Z ont la même signification que dans la formule (I) étant entendu que si Z comporte un substituant aminé, ce dernier est protégé par un groupe N-protecteur, un agent alkylant de formule:: A-Q dans lequel A et Q sont tels que définis précédemment pour (I) et on chauffc le mélange réactionnel dans un solvant choisi parmi le dichiorométhane, le chloroforme, l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre la température ambiante et le reflux pendant une à plusieurs heures pour obtenir après traitement selon les méthodes habituelles et après déprotection éventuelle un mélange des conformères axiaux et équatoriaux des sels d'ammonium quaternaires (I).que l'on sépare par recristallisation ou chromatographie. 5 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Q, m, A Ar', R, T et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et dans laquelle J représente un groupe: caractérisé en ce que on fait réagir le mésylate de formule: dans lequel m, Ar', R, T et Z sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine secondaire de formule: dans lequel Ar', x et X1 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on transforme le produit (la) ainsi obtenu en son sel d'ammonium quaternaire par réaction avec un halogénure d'alkyle selon la revendication 4 pour obtenir les composés (I). 6 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que lion fait réagir sur le dérivé de formule: dans lequel m, Ar', R, T et Z sont tels que définis dans la revendication 1 une amine tertiaire de formule: dans laquelle J et Q sont tels que définis dans la revendication 1 pour obtenir le composé (I) dans lequel A - représente le méthanesulfonyle, cet anion pouvant ensuite être éventuellement échangé par un anion chlorure par élution sur une résine échangeuse d'ions . 7 Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 associé à au moins un excipient. 8 Composition pharmaceutique selon la revendication 7 sous forme d'unité de dosage.