Brevet FR2697753A1 — publié le 19940513

La présente intervention a trait au domaine des compositions pour collyres destinés au traitement des maladiesaq de l'oeil. Elle concerne tout particulièrement un nouveau collyre apte à se substituer à une sécrétion lacrymale anormale ou insuffisante. Il est admis que le liquide lacrymal, qui baigne en permanence la cornée, la conjonctive et les culs-de-sac conjonctivaux, joue un important rôle de défense contre les infections et participe à la physiologie de la cornée par le mouvement d'eau et le transport d'oxygène. La sécrétion lacrymale normale, composée d'une sécrétion de base produite par les glandes appropriée et d'une sécrétion réflexe causée par stimulation sensorielle, doit transmettre parfaitement les rayons lumineux du spectre visible et joue un rôle majeur dans la perfection du dioptre air-cornée. Les affections de sècheresse oculaire, caractérisées par une absence ou une inefficacité des larmes - comme par exemple les syndromes de Gougerot-Sjôgren et de Stevens Johnson- peuvent fréquemment conduire à de graves complications cornéennes avec ulcères à répétitions et/ou des cicatrices et adhérences entre les paupières et le globe de l'oeil, lesquelles aboutissent parfois à la cécité. On a déjà préconisé, pour le traitement de telles affections oculaires, l'utilisation de médicaments pouvant contenir divers principes actifs tels que par exemple l'alcool polyvinylique sous forme de collyre, les inserts ophthalmiques à base de dérivés de la cellulose (Lacrisert), l'acétylcystéine,le sulfate de chondroïtine A pur sous forme de collyre (brevet européen N" 0067084), ou encore le carbopol sous forme de gel ophtalmique (Lacrigel). Toutefois, ces médicaments n'ont pas donné satisfaction, soit en raison de leur médiocre tolérance oculaire (inserts), soit en raison de leur mauvaise stabilité physico-chimique (acétylcystéine), soit parce que les conservateurs utilisés étaient toxiques pour l'oeil, comme les ammoniums quaternaires par exemple. Par ailleurs, un certain nombre de compositions administrées par voie locale, ne présentent pas la tension superficielle souhaitée aux doses où elles sont utilisées en thérapeutique. I1 a maintenant été trouvé que l'on pouvait pallier aux inconvénients susvisés et mettre à la disposition des malades un nouveau collyre de grande efficacité, bien toléré et non toxique, capable de traiter divers syndromes de sécheresse oculaire. Cette composition est également parfaitement adaptée à l'instillation directe dans l'oeil de porteurs de lentilles de contact, pour servir de produit nettoyant des lentilles in situ. De plus, la composition décrite peut servir d'excipient pour libération retardée de la plupart des agents thérapeutiques utilisés en ophtalmologie (antiinflammatoires stéroidiens ou non, antibiotiques, vasoconstricteurs, miotiques forts, mydriatiques,betabloqueurs, etc...) ont montré une très bonne compatibilté de ces agents avec la composition de l'invention. Des essais in vivo chez le lapin utilisant un des agents actifs (betabloquant) ont montré que l'intensité et la durée de l'activité pharmacologique était plus impoetante avec le collyre formulé avec du sulfate de chondroitine A + C. Ces résultats suggèrent que la composition de l'invention peut être utilisée comme produit induisant la libération retardée de principes actifs dans les collyres. Conformément à l'invention, la nouvelle composition pour collyre renferme comme constituant actif un mélange de sel disodique du sulfate de chondroïtine A + C. On sait que le mélange A + C de sulfate de chondroïtine est un mucopolysaccharide de haute viscosité existant sous forme endogène dans lsorganisme des mammifères. En pratique, il existe plusieurs formes pures de sulfate de chondroitine, en particulier le type A, le type B et le type C ainsi que leurs mélanges respectifs (Merck Index 9ème édition, 1976). Contrairement à 1 ' art antérieur (Brevet européen N 0067084), l'invention fait appel au mélange de type A + C de sulfate de chondroïtine (sel disodique). Le produit peut être d'origine animale (bovine), ou de préférence d'origine marine (baleine, cartilages de crustacés) pour éviter les risques d'encéphalopathies spongiformes bovines. I1 se présente sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique, sans saveur ni odeur, soluble dans l'eau et insoluble dans les solvants organiques chlorés. Pour assurer la fabrication de produits pharmaceutiques stériles, comme comme dans le cas de préparations ophtalmiques, son poids moléculaire moyen devra obligatoirement être compris entre 10.000 et 40.000. Outre le constituant susvisé, la composition pour collyres selon l'invention renferment divers agents jouant essentiellement les rôles de conservateurs, d'agents tampons, d'isotonisants. Parmi les produits, on peut signaler notamment les tampons phosphate (tels que les phosphates diacides ou monoacides) , acétate, ou borate, tel que le mélange acide borique/borate de sodium ou l'un de ces deux utilisé seul. Pour la présentation multidose de la composition, il y a lieu d'utiliser des agents antibactériens comme conservateurs, parmi lesquels on trouve les antiseptiques classiquement utilisés dans la formulation de collyres, comme par exemple les dérivés phénylmercuriques, le polihexanide, les sels de chlorhexidine, le chlorure de benzalkonium. Ces substances sont inhibées par le sulfate de chondroitine, et ne pouvent de ce fait, être utilisées. L'agent conservateur de choix, non toxique et chimiquement stable pouvant être utilisé dans une composition pour collyre à base de sulfate de chondroitine, est le thiomersal (thimerosal ou mercurothiolate sodique). Comme dans le cas d'autres compositions liquides destinées à l'administration oculaire, les composants sont dissous dans de l'eau purifiée. Une forme de présentation plus adaptée encore que la présentation multi-dose contenant un conservateur, est constituée par la présentation uni-dose de 0.3 ou 0.5 ml, pour laquelle l'utilisation d'agents conservateurs devient inutile. Les quantités de sel disodique de sulfate de chondroïtine A + C mises en oeuvre dans les collyres selon l'invention peuvent varier entre de larges limites, généralement entre 5 et 100 g/litre de collyre. Elles sont toutefois avantageusement maintenues entre les fourchettes de 20 et 40 g/litre. Quant aux proportions des adjuvants annexes précités, elles ne sont évidemment pas critiques et sont fonction du type de produit utilisé. Un exemple de composition sera illustré au cours de la description suivante. Les études de conservation réalisées à diverses températures par la Demanderesse, ont démontré que la teneur en chondroitine sulfate sodique était inchangée après une durée de conservation de 36 mois. En outre, il n'y a pas d'interaction, ni avec les conditionnements primaires (flacons) en matière plastique dans lesquels est conditionnée la composition, ni avec le conservateur utilisé pour la conservation des collyres à base de sulfate sodique de chondroïtine A+ C. Llinvention sera mieux comprise par une description détaillée des essais et observations entrepris à partir d'un exemple, non limitatif, de réalisation d'une composition de collyre selon l'invention. Exemple de réalisation La composition retenue pour les séries d'essais à la fois de stabilité physico-chimique, de tolérance locale et de compatibilité physiologique en présence de lentilles de contact, a la composition pondérale suivante Sel disodique du sulfate de chondroïtine A+C....... 3 g Phosphate dipotassique anhydre ................ 0,25 g Phosphate monopotassique anhydre............... 0,113 g Acide borique ................................. 1,2 g Thiomersal..................................... Eau purifiée, quantité suffisante pour 100 ml Etudes pré-cliniaues Des séries d'expériences et observations faites à partir de compositions de collyres selon l'invention dans les domaines pré-cliniques et cliniques, ont donné des résultats extrêmement intéressants. Au plan de la toxicité, les essais de sécurité après administration de sulfate de chondroitine A + C par voie locale, orale ou systémique à diveres espèces animales ont montré une absence totale de toxicité. Ces résultats ont du reste été confirmés par des essais de tolérance et de confort chez l'homme. Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'expérimentations chez le lapin ont été hautement significatifs et ont montré, après simulation des yeux secs et traitement au collyre que l'on obtenait une excellente humidification de l'oeil sec. Des expériences in vitro, ont montré que des compositons ophtalmiques à base de 10 g % de sel sodique de chondroitine sulfate A + C, étaient non toxiques pour la cornée, même après 6 heures d'exposition d'une cornée in vitro à la composition testée.Malgré des conditions particulièrement favorables pour un éventuel passage de la chondroïtine sulfate A+C à travers la cornée, il a été impossible de détecter ce produit dans le perfusat. Cela a permis de conclure que le collyre conforme à l'invention pouvait être administré de manière chronique chez l'homme sans lésion des structures épithéliales de la cornée, à la fois sous forme de médicament actif dans la sécheresse oculaire, et comme excipient standard pour collyres aqueux. * Etude pharmacodynamique du produit comme médicament Cette étude a été envisagée pour permettre de simuler les "yeux secs" chez le lapin, après installation d'une hypolacrymie expérimentale par instillation d'un collyre à base de bétoxyzaïne. L'étude de l'efficacité du collyre selon l'invention à l'égard du déssèchement expérimental a permis de montrer une humidification évidente de l'oeil sec par le collyre de l'invention, ainsi qu'une récupération d'au moins 80 % de l'humidité normale de l'oeil traité. Etudes cliniques sur suets malades Les études cliniques, entreprises sur de nombreux malades en des séries de centres de soins différents, ont été faites en comparant l'action d'un collyre selon l'exemple précité de l'invention avec un collyre placébo (sérum physiologique à 90/oxo de chlorure de sodium) dans diverses formes de sécheresse oculaire, avec une posologie d'emploi de 1 à 2 gouttes dans chaque oeil 4 à 5 fois par jour pendant 6 mois. A chaque consultation des malades, on effectuait des séries de tests connus pour déterminer la quantité des larmes, la qualité des larmes, la stabilité du film lacrymal et la tolérance oculaire. Les résultats obtenus mettent en évidence la nette supériorité du collyre selon l'invention dans les deux séries de traitements comparés, puisque la proportion de très bons et bons résultats avec ce collyre est significativement plus élevée qu'avec le collyre placébo. Etude d'efficacité chez les porteurs de lentilles Un essai clinique destiné à évaluer l'action de la composition de l'invention chez des porteurs de lentilles de contact pour tester l'amélioration du confort oculaire ainsi que le pouvoir nettoyant de la composition chez des porteurs de lentilles de contact. L'évaluation a porté à la fois sur les yeux des porteurs et sur l'état de surface (taux d'encrassement) de divers types de lentilles de contact. Les résultats sur 20 malades traités quotidiennement pendant 6 mois par la composition de l'invention, ont montré que le temps de port quotidien a augmenté significativement, que les lentilles souples, flexibles et dures n'ont présenté aucune altération ni coloration, ni dépots protéiques. L'ensemble de ces essais a permis de conclure à la possibilité d'utiliser la composition décrite en médecine humaine, soit comme médicament actif en tant que tel, soit comme produit d'entretien pour lentilles de contact, soit comme excipient à libération retardée pour collyres aqueux. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux caractérisée en ce qu'elle comporte comme principe actif le sel disodique du sulfate de chondroïne sous forme de mélange A + C. 2. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme comme excipient au moins un agent tampon, un produit conservateur, un agent d'osmolalité, l'ensemble étant dissous dans de l'eau purifiée. 3. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent tampon est constitué par un mélange de phosphate dipotassique et phosphate monopotassique. 4. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le produit conservateur est constitué par du thiomersal (mercurothiolate sodique). 5. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que l'agent d'osmolalité est de l'acide borique ou un sel de sodium de l'acide borique. 6. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux multidose selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend Sel disodique du sulfate de chondroïtine A+C... 3 g Phosphate dipotassique anhydre., 0,25 g Phosphate monopotassique anhydre ............... 0,113 g Acide borique .................................. 1,2 g Thiomersal...................................... Eau purifiée, quantité suffisante pour 0. 100 ml 7. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon l'une quelconque des revendications 1,2,3 et 5 caractérisée en ce que le produit est présenté en conditionnement unidose sans conservateur. 8. Composition pharmaceutique sous forme de collyre aqueux selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 destinée au traitement de la sécheresse oculaire, ainsi qu'à l'utilisation in situ comme produit d'entretien pour lentille de contact, et comme excipient à libération retardée pour collyre.