Brevet FR2694006A1 — publié le 19940128

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés d'amides de benzohétérocycles, dont le noyau hétérocyclique est de cinq charnons, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales. Ces composés possèdent en particulier comme activité pharmacologique une activité antiulcéreuse et/ou une activité antisécrétoire gastrique et par conséquent sont utiles comme agents antiulcéreux et pour le traitement de l'hypersécrétion gastrique. En particulier les composés sont appropriés pour prévenir ou traiter les maladies gastrointestinales des mammifères, l'homme inclus, principalement la sécrétion de l'acide gastrique et la capacité cytoprotectrice. Les composés sont également utiles comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés de ces séries. La présente invention se rapporte à des composés de formule générale (I) dans laquelle - X1 représente un hétératome choisi parmi l'oxygène ou le soufre ou un atome d'azote lié à un autre radical R4 (N-R4) ~ X2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un autre radical R5 (C-R5) - X3 représente une simple liaison, un radical alkylène linéaire ou ramifié en C1-C6, ou un atome d'azote lié à un autre radical R6 (N-R6) X4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, un radical cyano ou un atome d'azote lié à deux radicaux R7 et R8 - R 1 représente R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical cyano, ou un radical nitro R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6, un radical carboxyalkyle, un radical alkyloxycarbonylalkyle, ou un radical alcoxyalkyle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6;; R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un radical alkyloxycarbonyle, ou aralkyloxycarbonyle ; Rq représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un radical hydroxycarbonylalkyle, alkyloxycarbonyle ou alkyloxycarbonyl-alkyle ; - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, ou un atome d'halogène - R 11 représente un groupe 3-indolylméthyle ou un radical hydroxy carbonylalkyle ;; - R12 représente un atome d'azote lié à deux autres radicaux R13 et R14 ou un groupe 8-azaspiro[4,5]decan-8-yl - R13 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence n-pentyl, ou un radical alkyloxyalkyl ; ~ Z1 Z2 représente un radical C=N ou un radical leurs sels physiologiquement acceptables, et lorsqu'ils présentent au moins un centre de chiralité, leurs racémiques, diastéroisomères ou non, leurs énantiomères purs et leurs mélanges. Dans le cas où il y a deux centres de chiralité on peut avoir un mélange racémique qui peut être séparé en deux racémates purs disatéréoisomériques au moyen de procédés chromatographiques ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent être séparés pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de façon à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de microorganismes. D'une manière générale, les radicaux alkyle ou alkylène, seuls ou partie d'un radical alcoxy, carboxyalkyle, alkyloxycarbonyle, alcoxyalkyle, alkyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, hydroxycarbonylalkyle, ou alkyloxyalkyle présentent un squelette linéaire ou ramifié en C1-C6. De préférence, les radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés en C1-C6 sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle et hexyle. De même, les radicaux alkylène linéaires ou ramifiés en C1-C6 sont de préférence choisis parmi les dérivés bivalents des radicaux alkyle définis ci-dessus. Les radicaux aryle, seuls ou partie d'un radical aralkyloxycarbonyle, sont choisis parmi les radicaux aromatiques mono ou polycycliques, chaque cycle pouvant comprendre un ou plusieurs atomes d'azote. Les radicaux aromatiques monocycliques sont de préférence choisis parmi les radicaux phényle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ainsi qu les radicaux pyrrolyle, imidazolyle et pyrazolyle. Parmi les radicaux aromatiques polycycliques, on choisira de préférence les radicaux naphytyle, benzimidazolyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle et naphtiridinyle. Enfin, par halogène on entendra de préférence les atomes de chlore, fluor, brome et iode. Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent être préparés conformément à l'invention, selon lesméthodes décrites ci-après. Par réaction d'un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (Il) dans laquelle Xl, X2, X3, X4 et R3 ont la signification indiqué plus haut, et Y est un atome d'halogène, un groupe azido (-N3), un groupe imidazole-1-yle, un groupe O-CO-Rls, R15 pouvant être, un radical aikyle encombré comportant de trois à six atomes de carbone, ou aryle, de préférence substitué par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe de formule générale (fui): dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification définie plus haut, ou un groupe -OR16, R16 étant un groupe aromatique comportant un ou deux cycles substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogènes, ou un groupe N-succinimide:: - avec une amine de formule génerale (W) dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée plus haut, pour obtenir un composé de formule (I). On peut notamment opérer de la manière suivante: Un composé de formule (IV) est dissous dans 5 à 50 volumes d'un solvant organique anhydre ou hydraté comme par exemple un hydrocarbure chloré tel que du chlorure de méthylène ou du chloroforme, un éther-oxyde linéaire ou cyclique comme du 1,2-diméthoxyéthane, du tétrallydrofuranne ou du dioxane, un solvant polaire aprotique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide ou tout autre solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange appropié de deux ou plusieurs de ces solvants et on y ajoute un à deux équivalents d'un agent d'acylation de formule (II) dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification définie plus haut et Y est:: - un halogène de préférence un atome de chlore, - un groupe azido (-N3), - un groupe imidazol-l-yle, - un groupe -O-CO-RIs dans laquelle R15 a la signification définie plus haut, les groupes R15 préférés étant le tertio-butyle ou le 2,4,6-trichlorobenzoyle, - un groupe de formule -O-R16 dans laquelle R16 a la signification indiquée plus haut, les groupes R16 préférés étant le para-nitrophényle, le 2,4-dinitrophényle, le pentachlorophényle, le pentafluorophényle, le benzotriazol-l-yle et le N-succinimide.Les deux derniers groupes peuvent être preparés par réaction de l'acide carboxylique de formule générale (11) dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification définie plus haut et Y représente un group hydroxyle, avec l'hydroxy-l-benzotriazole ou la N-hydroxysuccinimide, respectivement en présence d'une carbodiimide comme par exemple la dicyclohexylcarbodiimide, la diisopropylcarbodiimide ou la l-éthyl-3-(3-dirnéthylamino)propylcarbodiimide. Puis on ajoute la même quantité d'une base minérale ou organique tel qu'une amine aliphatique de préférence de la triéthylamine ou de la N-méthylmorpholine et on agite à une température comprise entre -200C et la température d'ébullition du mélange durant une période comprise entre dix minutes et plusieurs heures, une période de trente minutes à trois heures étant en général suffisante pour assurer la complétion de la réaction. Le milieu réactionnel éventuellement dilué par un des solvants cités ci-dessus est alors succesivement traité par une solution diluée d'un acide minéral, comme par exemple l'acide sulfurique, ou un acide halohydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique environ décinormal, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par de l'eau. Après évaporation du solvant le produit est généralement purifié par chromatographie sur colonne de silice ou par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) puis éventuellement par recristallisation. Lorsque R15 est un groupe de formule générale (III), une autre possibilité consiste à utiliser comme réactif d'acylation un mélange de l'acide carboxylique de formule générale (II) dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification définie plus haut et Y représente un groupe hydroxyle, avec une carbodiimide comme par exemple la dicyclohexylcarbodiimide, la diisopropylcarbodiimide ou la i -éthyl-3 -(3 -diméthylamino)propylcarbodiimide. Toute autre procédure connue pour la formation in situ d'un réactif de formule générale (II) mis en oeuvre pour former une fonction amide ou une fonction urée est également convenable et est object de la présente invention. Les acides carboxyliques de formule générale (II) racémiques ou optiquement actifs sont commerciaux ou ont été préparés selon les méthodes décrites dans la bibliographie, comme par exemple: J. Heterocycl. Chem., 2, 385 (1965); Phytochemistry, 10, 539 (1971); Ann., 227, 303, (1885). Les amines de formule générale (IV) racémiques ou optiquement actives ont été preparées selon les méthodes décrites dans la bibliographie, comme par exemple: J. Org. Chem., 52, 955, (1987); Justus Liebigs Ann. Chem., 763, 66, (1972); J. Med. Chem. 34, 3351, (1991). EXEMPLE 1: 3- L3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylaminoj-2,3-dihydro-1- méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. Dans un ballon sec maintenu à l'abri de l'humidité par une garde à chlorure de calcium, et à l'abri de l'oxygène par un courant d'azote, on introduit une solution de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazéin-2-one (1,56 g, 5,2 mmoles) dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 1,02 g (5,2 mmoles) de chlorure de l'acide 1,2-benzysoxazole-3-acétique et le mélange est agité à température ambiante. On ajoute goutte à goutte la triéthylamine (15 mmoles); et l'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Après disparition du produit de départ (environ trois heures de réaction) le milieu réactionnel est dilué par du chlorure de méthylène (50 ml) et lavé successivement par de l'acide chlorydrique normal (50 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau (50 ml). La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans de l'acétonitrile. On obtient 1,45 g (66 %) d'un solide microcristallin. F = 197-199 C IR (KBr): 3290, 1685, 1645, 1523, 1444 cm~l. 1H-RMN (CDCl3-TFA): 9,18 (d, 1H, NH); 8,00-7,42 (m, 13H, Ar); 5,92 (d, 1H, CH); 4,44 (dd, 2H, CH; 3,62 (s, 3H, NCH3). EXEMPLE 2: (3S)-3 [3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihy- dro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de la (3S)-3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, le chlorure de l'acide 1,2-benzisoxazole-3-acétique et N-méthylmorpholine, on obtient un solide microcristallin. [aD]= -24,2; c= 1,05 (méthanol). IR (KBr): 3320, 1670, 1666, 1519 cm"1. EXEMPLE 3: (3R)-3-[3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihy dro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de la- (3R)-3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, le chlorure de l'acide 1,2-benzisoxazole-3-acétique et N-méthylmorpholine, on obtient un solide microcristallin. [aD]= +23,9; c=1,0 (méthanol). EXEMPLE 4: 3-t3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylamino]-l-méthyl-5-phé- nyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-2,4-dione. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de la 3-amino-1-méthyl-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-2,4-dione (0,865 g, 3,0 mmmoles) et le chlorure de l'acide 1,2-benzisoxazole-3-acétique (0,575 g, 3,0 mmoles) on obtient par recristallisation dans de l'acétonitrile 0,860 g (65 %) d'un solide microcristallin. F = 117-120 C. IR (KBr): 3363, 1711, 1663, 1650, 1499, 1401 cm"1. 1H-RMN (DMSO-D6-TFA): 9,11 (d, 1H, NH); 7,94-6,93 (m, 13H, Ar); 5,19 (d, 1H, CH); 4,20 (s, 2H, CH2); 3,49 (s, 3H, N-CH3). EXEMPLE 5: N-[S1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyll-(R)-tryptophane di-npentylamide. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de l'hydrochlorure de (R)-tryptophane di-n-pentylamide (2,0 g, 5,27 mmoles), le chlorure de l'acide 1,2-benzisoxazolyl-3-acétique (1,03 g, 5,27 mmoles) et N-méthylmorpholine (12 mmoles) on obtient, après purification par chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1:2), (1,90 g, 72%) d'un solide blanc. F = 84-87"C. [ D] = -12,7; c= 1,0 (chloroforme). IR (KBr): 3280, 1667, 1616, 745 cm"1. 1H-RMN (CDCl3): 7,68-6,92 (m, 9H, Ar); 5,25 (m, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,35-2,73 (m, 6H); 1,44-0,70 (m, 18H). EXEMPLE 6: N-[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(S)-tryptophane di-npentylamide. De la même façon que dans l'exemple 5 à partir de l'hydrochlorure de (S)-tryptophane di-n-pentylamide on obtient un solide blanc. [ED]= +13,1; c= 1,12 (chloroforme). EXEMPLE 7: Acide N -[(1,2-B enz isoxazolyl)méthylcarbonyU-(S)-glutamique di-n-pentylamide. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de l'hydrochlorure de l'acide (S)-glutamique-di-n-pentylamide r-benzylester (2,5 g, 6,0 mmoles), le chlorure de l'acide 1,2-benzisoxazolyl-3-acétique (1,17 g, 6,0 mmoles) et N-méthylmorpholine (15 mmoles) on obtient, après purification par chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant du chloroforme, N-[(1,2-benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(S)-glutamique-di-npentylamide r-benzyl ester (2,40 g). A une solution de ce produit dans un mélange de iliF et d'eau (1:1) (50 ml) on ajoute l'hydroxyde de lithium monohydrate (0,207 g, 4,9 mmoles). On laisse agiter pendant 24 heures à temperature ambiante, on élimine le THF sous pression réduite, on lave avec le diéthyléther et la phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique glacial. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave cette phase organique avec une solutionsaturée de chlorure de sodium puis on sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant l'acétate d'éthyle. On obtient 1,78 g (66% global) de produit huileux. [aD]= -12,1; c= 1,54 (chloroforme) IR (NaCl): 3500-3100, 1758, 1618, 1245 cm"1. 1H-RMN (CDCl3): 7,79-7,27 (m, 4H, Ar); 5,04 (m, 1H); 4,01 (s, 2H); 3,29-3,01 (m, 6H); 2,37 (m, 2H); 1-57-0,84 (m, 18H). EXEMPLE 8: Acide N-[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(R)-glutamique di-n-pentylamide. De la même façon que dans l'exemple 7 à partir de l'hydrochlorure de l'acide (R)-glutamique di-n-pentylamide v-benzylester ont obtient un produit huileux. [aD]= +11,9; c=1,27 (chloroforme). EXEMPLE 9: 3-[3-(Benzothiophényl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de l'hydrochlorure de 3-amino 2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one (0,754 g, 2,5 mmoles) et le chlorure de l'acide benzothiopène-3-acétique (0,526 g, 2,5 mmoles) on obtient par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle 0,752 g (69 %) d'un solide microcristallin. F = 220-222 C. IR (KBr): 3290, 1692, 1643, 1530, 1326, 1108 cm-. 1H-RMN (CDCl3, TFA): 8,65 (m, 1H, NH); 8,01-7,35 (m, 14H, Ar); 5,79 (d, 1H, CH); 4,21 (dd, 2H, CH; 3,57 (s, 3H, NCH3). EXEMPLE 10: 2,3-Dihydro-3-(3-indazolylméthylcarbonylamino)-1-méthyl- 5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. On met sous agitation à température ambiante pendant 18 heures un mélange constitué par de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4- benzodiazépin-2-one (1,20 g, 4,0 mmoles), de l'acide indazole-3-acétique (0,70 g, 4,0 mmoles), de l'hydrochlorure de l-éthyl-3-(3-diméthylamino)propyl carbodiimide (1,15 g, 6.0 mmoles), du l-hydroxybenzotriazole (1,10 g), de la triéthylamine (20 mmoles) et du chlorure de méthylène (50 ml). Le milieu réactionnel est dilué par du chlorure de méthylène (50 ml) et lavé successivement par de l'acide chlorydrique normal (50 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau (50 ml). La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (8:2). On obtient après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle 0,885 g (52%) d'un solide blanc. F = 187-189 C. IR (KBr): 3351, 1669, 1654, 1500, 743 cm"1. 1H-RMN (CDCl3, TFA): 9,07 (m, 1H, NH); 8,04-7,46 (m, 13H, Ar); 5,87 (d, 1H, CH); 4,61 (dd, 2H, CH; 3,61 (s, 3H, NCH3). EXEMPLE 11: 2,3-Dihydro-3-(3-indolylméthylcarbonylamino)-1-méthyl-5- phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. De la même façon que dans l'exemple 10 à partir de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one (1,0 g, 3,3 mmoles), l'acide indole-3-acétique (0,58 g, 3,3 mmoles), l'hydrochlorure de I "éthyî-3 -(3 -diméthylamino)propylcarbodiimide (0,915 g, 5.0 mmoles), l-hydroxy-benzotriazole (0,90 g) et tryéthylamine, on obtient, après recristallisation dans du diéthyléther, 0,725 g (52%) d'un solide microcristallin. F = 137-1410C. IR (KBr): 3295, 1673, 1655, 742, 680 cm"i. 1H-RMN (CDCI3): 8,64 (m, 1H, NH); 7,83-6,95 (m, 14H, Ar); 5,54 (d, 1H, CH); 3,84 (s, 2H, CH; 3,39 (s, 3H, NCH3). EXEMPLE 12: 3-[3-(1,2-Benzisothiazol)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1 méthyl-5-phényl-iH-1,4-benzodiazépln-2-one. De la même façon que dans l'exemple 10 à partir de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (1,25 g, 4,15 mmoles), l'acide 1,2-benzisothiazole-3-acétique (0,80 g, 4,15 mmoles), l'hydrochlorure de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (1,25 g, 5,8 mmoles), l-hydroxybenzotriazole (1,20 g) et tryéthylamine, on obtient, après recristallisation dans de l'acétonitrile 1,26 g (69%) d'un solide microcristallin. F = 201-205"C. IR (KBr): 3246, 3061, 1681, 1640, 1528, 1509, 697 cm"1. 1H-RMN (CDCl3): 8,24 (d, 1H, NH); 8,09-7,53 (m, 13H, Ar); 5,92 (d, 1H, CH); 4,67 (s, 2H, CH; 3,63 (s, 3H, NCH3). EXEMPLE 13: 2,3-Dihydro-3-(3-indolyléthylcarbonylamino)-1-méthyl-5 phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one. A une solution de l'acide indole-3-propionique (3 g, 15,87 mmoles) et la N-hydroxysuccinimide (1,83 g, 15,87 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle à 0 C, on ajoute la dicyclohexylcarbodiimide (3,27 g, 15,87 mmoles) et on laisse sous agitation à 0 C pendant 24 heures. On élimine le solide formé par filtration et on ajoute à la solution de l'hexane. On filtre le solide formé et après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:1) on obtient 3,14 g d'ester. Puis de la même façon que dans l'exemple 1 à partir de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzo- diazépin-2-one (3,30 g, 11,0 mmoles) et l'ester denvé de la N-hydroxisuccinimide et l'acide indole-3-propionique (3,14 g), on obtient par recristallisation dans de l'acétonitrile 3,57 g (53 % global) d'un solide microcristallin. F= 130-133 C. IR (KBr): 3260, 1693, 1670, 1590, 786, 747 cm~l. 1H-RMN (CDC13): 7,67-7,08 (m, 14H, Ar); 5,56 (d, 1H, CH); 3,19 (t, 2H, CH2); 2,80 (t, 2H, CH. EXEMPLE 14: N-(2,3-dihydro-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)N'-[3-(1,2-benzisoxazolyl)méthyl]urée. A une solution de 2,3 -dihydro- 1 -méthyl-3 -(p-nitrophényloxycarbonyl) amino - 5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (0,90 g, 1,91 mmoles) et d'hydrochlorure de 3-aminométhyl-1,2-benzysoxazole (0,53 g, 2,87 mmoles) dans de l'acétonitrile on ajoute de la tiéthylamine (3 ml) et on chauffe à température d'ébullition pendant 18 heures. On refroidit dans un bain de glace, on filtre le solide et après recristallisation dans de l'acetonitrile on obtient un solide microcristallin (0,657 g, 79%). F = 158-160"C IR (KBr): 3310, 1683, 1677, 1628, 1556 cm~l. 1H-RMN (CDCl3): 8,52-7,33 (m, 13H, Ar); 6,79 (d, 1H, NH); 5,85 (t, 1H, N'H); 5,49 (d, 1H, CH); 4,79 (d, 2H, CH; 3,39 (s, 3H NCH3). EXEMPLE 15: 3-[3-(1,2-Benzisoxazolyl)éthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1- methyl-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. De la même façon que dans l'exemple 1 à partir de l'hydrochlorure de 3-amino-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépin-2-one (0,873 g, 2,9 mmoles), le chlorure de l'acide l,2-henzisoxazole-3-propionique (0,565 g, 2,7 mmoles), et la tryéthylamine (1,2 ml), on obtient, après recristallisation dans de l'acétonitrile, un solide microcristallin (0,74 g, 63%). F = 228-230 C. IR (KBr): 3280, 1681, 1645, 1522, 1446 cm~l. 1H-RMN (CDC13TFA): 8,64 (m, 1H, NH); 8,01-7,34 (m, 13H, Ar); 5,81 (d, 1H, CH); 3,58 (s, 3H, NCH3); 3,49-3,41 (m, 2H, CH; 3,17 (t, 2H, CH. Activité antisécrétoire gastrique On démontre l'activité antisécretoire gastrique des produits object de l'invention en utilisant l'essai de l'estomac isolé et perfusé de souris [Black et cols., Br. J. Pharmac., 86, 571 (1985); Lotti et cols., Digestion, 35, 170, (1986)]. La méthode utilisée a été la suivante: on utilise l'estomac isolé de souris Swiss mâle de 18 à 25 g de poids. Une fois l'estomac isolé, on canule au niveau du fundus et du pylorum avec des canules de polyéthylène et on lave soigneusement avec une solution muqueuse à 37"C. On place l'estomac dans un bain à organes de 100 ml à 37 C. La solution muqueuse, perfusée à I ml/min est gaséfiée avec de l'oxygène et la seróse avec du carbogène. La composition de ces solutions est décrite par Lotti et cols. L'éfluent pylorique est élevé 7 cm par dessus de la canule du cardias, ce qui provoque une distension gastrique. A l'extrême de cette canule il y a une chambre de 0,2 ml pourvue d'un électrode combiné de pH, Metrohm 6.0204. La lecture continue du pH de l'défluent est mesurée avec un pHmètre Metrohm 605 ou 654 et est enregistrée par un ordinateur IBM-286-AT. Dans ces conditions on ajoute de l'isobutylméthylxanthine (IBMX) au bain pour obtenir une concentration 10 4 M et on laisse stabiliser la préparation pendant 2,5 heures. La presénce de l'agoniste dans la préparation stabilisée (pentagastrine 104 M), provoque une diminution du pH de la solution de perfusion de 0,5 unités de pH. Les produits à étudier sont ajoutés au bain 45 minutes avant l'agoniste. Pour chaque concentration du produit essayé, on calcule le pourcentage d'inhibition de la réponse à l'agoniste.Avec ces résultats on calcule la concentration inhibitrice 50% (CI-50). EXEMPLE CI-50 EMl Cimetidine 3x10-6 Proglumide lx10-3 1 1x10-7 4 3x10-7 9 2xi04 10 3x10-6 Il 5x10-6 12 3x10-7 14 7x10-7 Les produits de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement compnse entre 100 milligrammes et 2 grammes de produit qui peut être administré en une ou plusieurs prises. Les compositions sont preparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les compnmés, dragées, gélules, suppositoires ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des méthodes courantes pour l'homme de l'art et comprennent de 1 à 60% en poids de principe actif (composé de formule I) et 40 à 99% en poids de véhicule pharmaceutique appropié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemple, il est présenté ci-dessous la formule d'un comprimé contenant un composé de l'invention. COMPRIMES Exemple 1: 50 à 200 mg Polyvinylpyrrolidone: 4 mg Carboxyméthylamidon: 16 mg Stéarate de magnésium: 6 mg Lactose: 264 à 137 mg Cellulose monocristalline: 160 à 137 mg pour un comprimé de 500 mg. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle X1 représente un hétératome choisi parmi l'oxygène ou le soufre ou un atome d'azote lié à un autre radical R4 (N-R4), X2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un autre radical R5 (C-R5) X3 représente une simple liaison, un radical alkylène linéaire ou ramifié en C1-C6, ou un atome d'azote lié à un autre radical R6 (N-R6) -X4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, un radical cyano ou un atome d'azote lié à deux radicaux R7 et R8 R R1 représente R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical cyano, ou un radical nitro R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6, un radical carboxyalkyle, un radical alkyloxycarbonylalkyle, ou un radical alcoxyalkyle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un radical alkyloxycarbonyle, ou aralkyloxycarbonyle ;; - R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6, un radical hydroxycarbonylalkyle, alkyloxycarbonyle ou alkyloxycarbonyl-alkyle -R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy, ou un atome d'halogène R R11 représente un groupe 3-indolylméthyle ou un radical hydroxy carbonylakyle R12 représente un atome d'azote lié à deux autres radicaux R13 et R14 ou un groupe ss-azaspiro[4,5]decan-8-yl; Rl3 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence n-pentyl, ou un radical alkyloxyalkyl ;; ~ Zle Z2 représente un radical #=N ou un radical leurs sels physiologiquement acceptables, et lorsqu'ils présentent au moins un centre de chiralité, leurs racémiques, diastéroisomères ou non, leurs énantiomères purs et leurs mélanges. 2 - Les composés répondant à la formule générale (I) selon la revendication 1, séléctionés parmi le groupe suivant: - 3-[3-(1,2-Benzi soxazolyl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl- 1H-1,4-benzodiazépin-2-one. -(3S)-3-[3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1-méthyl-5 phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. -(3R)-3-[3-(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1-méthyl-5 phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. - 3 -[3-(1 ,2-B enzsoxazolyl)méthylcarbonylamino] -1 -méthyl-5-phényl-2,3 ,4,5- tétrahydro-1H-1,5-benzodiazépin-2,4-dione. -N-[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(R)-trytophane di-n-pentylamide. -N-[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(S)-trytophane di-n-pentylamide. Acide N -[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(S)-glutamique di-n-pentylamide. - Acide N-[(1,2-Benzisoxazolyl)méthylcarbonyl]-(R)-glutamique di-n-pentylamide. -3[3-(1-Benzothiophényl)méthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl 1 H- ,4-henzodiazépin-2-one. -2,3-Dihydro-3-(3-indazolylméthylcarbonylamino)-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4 benzodiazépin-2-one. -2,3-Dihydro-3-(3-indazolylméthylcarbonylamino)-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4 benzodiazépin-2-one. - 3 -[3-(1 ,2-Benzi sothiazol)méthylcarbonylaminoj-2,3 -dihydro- 1 -méthyl-5-phényl- 1H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one. -2,3-Dihydro-3-(3-indazolylméthylcarbonylamino)-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzo diazépin-2-one. -N-(2,3-dihydro-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)N'-[3-(1,2 benzisoxazolyl)méthyl]urée. -3[3-(1,2-Benzisoxazolyl)éthylcarbonylamino]-2,3-dihydro-1-méthyl-5 phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. 3 - Procédé de preparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications l ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre à réagir - un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (II): dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification indiqué plus haut, et Y est un atome d'halogène, un groupe azido (-N3), un groupe imidazole-l-yle, un groupe O-CO-R15, R15 pouvant être, un radical aryle encombré comportant de trois à six atomes de carbone, ou aryle, de préférence substitué par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe de formule générale (II):: dans laquelle X1, X2, X3, X4 et R3 ont la signification définie plus haut, ou un groupe -OR16, R16 étant un groupe aromatique comportant un ou deux cycIes substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogènes, ou un groupe N-succimmide - avec une amine de formule générale (IV) dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée plus haut. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre ou hydraté, de préférence choisi parmi les hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éther-oxyde linéaires ou cycliques comme le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne ou le dioxane, les solvants polaires apratiques tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide et leurs mélanges. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que Y est - un halogène, de préférence un atome de chlore, - un groupe azido (-N3), - un groupe imidazol-l-yle, - un groupe -O-CO-R15 dans lequel R15 a la signification définie plus haut, de préférence le tertio-butyle ou le 2,4,6-trichlorobenzoyle, - un groupe de formule -O-R16 dans laquelle R16 a la signification indiquée plus haut, de préférence le para-nitrophényle, le 2,4 dinitrophényle, le pentachlorophényle, le pentafluorophényle, le benzo triazol-l-yle et le N-succinimide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les groupes -O-CO-R15 et -O-R16 sont préparés en faisant réagir un composé de formule générale II dans laquelle Y est un groupe hydroxyle avec l'hydroxy-l-benzotriazole ou la N-hydroxysuccinimide, respectivement en présence d'une carbodiimide, choisie de préférence parmi la dicyclohexylcarbodiimide, la diisopropylcarbodiimide ou la l-éthyl-3-(3-diméthylamino)propylcarbodiimide. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe O-CO-R15 pour lequel R15 est un groupe de formule générale III est préparé en faisant réagir un composé de formule générale II avec une carbodiimide, choisie de préférence parmi la dicyclohexylcarbodiimide, la diisopropylcarbodiimide ou la l-éthyl-3-(3-diméthylamino)propylcar- bodiimide. 8. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 ou 2, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales principalement indiqués comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, comme agents antiulcéreux et comme agents cytoprotecteurs. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu t elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon Itune des revendications l ou 2. 10. Utilisation des composés de formule générale (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastrointestinales, en particulier pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique, d'agents antiulcéreux et d'agents cytoprotecteurs.