Brevet FR2692579A1 — publié le 19931224

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement R1 et R2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusquà 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique q représente un nombre entier compris entre O et 6, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. Dans la définition des produits de l'invention - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - le radical aralkyle est de préférence un radical (C6H5)-(CH2)a, a étant un nombre entier compris entre 1 et 6, par exemple le nombre 1, 2, 3 ou 4 ou un radical naphtyle, - le radical alkyloxy est de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec-pentyloxy, tertpentyloxy, néopentyloxy, n-hexyloxy, sec-hexyloxy, terthexyloxy, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer de préférence les composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels R représente un radical phénylbutyle, ainsi que ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. Comme composé préféré de l'invention, on peut citer le composé dont la préparation est donnée ci-après à l'exemple 1. Les produits de formule générale (I) possèdent une bonne activité antibiotique sur les bactéries gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigles, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment à savoir le produit de l'exemple 1 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 100 mg et 500 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet la picromycine de formule (II) : à l'action d'un agent de blocage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle OM représente un groupement hydrolyxe bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 pour obtenir le composé de formule (IV) dans laquelle R' représente un groupe partant que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (V) RNH2 (V) dans laquelle R conserve la même signification que ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (VI) que l'on soumet à une cyclisation du type Michaël pour obtenir le composé de formule (1A) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification et à l'action d'un acide pour en former le sel. Le produit de départ, la picromycine est un produit bien connu (cf Merck, Index 10ème édition, rubrique 7292). Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - le blocage de l'hydroxyle en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide, par exemple un anhydride d'acide, un halogénure d'acide ou des dérivés du silicium, - l'agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 est le carbonyldiimidazole, - la cyclisation du carbamate est effectuée par chauffage, - la libération de l'hydroxyle en 2' est réalisée par méthanolyse. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que, pour obtenir le produit de formule (IV), dans laquelle R' représente un radical imidazolyle, on fait réagir le carbonyle diimidazole. Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont nouveaux, l'invention a donc pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, les composes de for mules (III), (IV) et (VI). L'invention a plus particulièrement pour objet les compo sés de formule (III), (IV) et (VI) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-methyl 3-O-methyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) l0-déméthyl 3 -oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phenylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy-érythromycine. STADE A : 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11 didéhydro 6,11-didéoxy 3 -oxo-érythromycine On ajoute 829 mg de carbonate de potassium et 0,7 cm3 d'anhydride acétique dans une suspension renfermant 2,63 mg de picromycine et 50 cm3 d'acétone. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 40 heures à la température ambiante. On filtre, concentre, reprend à l'acétate à'éthyle, lave, sèche, filtre et concentre. On obtient 3,46 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (8-2). On obtient 2,61 g de produit recherché. ccm Rf = 0,6 (éluant chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (9-1-0,06)). RMN CDCl3 0,88 (t) CH3-CH2 0,98 (d) 1,11 (d) 1,22 (d) les CH3-CH 1,24 (d) 1,48 (d) 1,34 (s) 12 Me 2,04 (s) O-Ac 2,26 (s) N-Me2 - 3,75 H3' et H8 3,00 (m) H4 3,58 (m) He5 3,74 (q) H2 4,50 (d) H'1 4,82 (dd) H'2 5,01 (dd) H13 6,22 (d) H10 6,75 (d) H11 STADE B : 2'-acétate et 12-(lH-imidazole 1-carboxylate) de 3-dé ((2 , 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-deméthyl 10,11-didéhydro 6,11-didéoxy 3-oxoérythromycine A une suspension de 0,288 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à OOC, 1,7 g du produit obtenu au stade A en solution dans 17 cm3 de tétrahydrofuranne. Puis, en 20 minutes on ajoute 1,95 g de carbonyldiimidazole (CDI) en suspension dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à OOC pendant 3/4 d'heure. On filtre l'insoluble. On concentre le filtrat, le reprend dans une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium.On extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 1,8 g de produit recherché. ccm Rf = 0,12 (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2)). RMN CDCl3 300 MHz ppm 0,93 (t) 15 Me 1,14 (d) 1,21 (d) les CH3-CH 1,27 (d) 1,38 (d) 1,78 (s) 12 Me 1,92 (s) CH3CO 2,25 (s) N-Me2 2,75 (td) H3 3,11 (m) H8 3,56 (m) H'5 3,83 (q) H2 4,41 (d) H'1 + H5 4,81 (dd) H'2 5,44 (dd) H13 6,02 (d) et 6,49 (d) A10-11 7,7 (m) 7,46 (m) H de l'imidazole 8,20 (m). STADE C : 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy- érythromycine. A une solution de 1,32 g du produit obtenu au stade précédent dans 5 cm3 d'acétonitrile à 10 t d'eau, on ajoute 1,58 cm3 de 4-phénylbutylamine. On porte la solution obtenue à 440C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium, extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 1,79 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (97-3). On obtient 670 mg du produit recherché. RMN CDCl3 400 MHz ppm 0,92 (t) CH3-CH2 1,00 (d) 1,10 (dd) # les CH3-C 1,49 (d) 1,20 à 1,26 2,06 (s) O-Ac 2,25 (s) N(Me) 2 -2,90 (m) 1H H4 et H8 3,04 (m) 1H -3,52 (m) H ' et C-NCH2 (déficitaire) O 3,73 (dl) H11 3,80 (ql) H2 4,18 (dd) H5 4,39 (d) H' 4,80 (dd) H'2 4,92 (dd) H13 4,12 à 7,30 phényle. STADE D : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11, 12-tridéoxy-érythromycine On maintient sous agitation pendant 20 heures à la température ambiante, une solution renfermant 0,247 g de produit préparé au stade précédent dans 6 cm3 de méthanol. On concentre le produit obtenu. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (8-2). On obtient 220 mg du produit recherché. Rf = 0,12 (éluant éther isopropylique-triéthylamine (8-2)). Spectre de RMN CDCl3 400 MHz 0,93 (t) CH3 -CH2 1,04 (d) - 1,24 (d) CH3-CH 1,34 (d) - 1,49 (d) 1,26 (s) 12-Me 2,31 (s) N(CH3)2 -2,90 # H4 et H8 -3,17 m > J H4 et H8 3,27 (dd) H2, 3,75 (dl J=9,5) H11 3,85 H2 3,53 (m) H5' et 4,25 (dd, J=4,5 et 8,5) H5 4,31 (d) H' 4,93 (dd) H13 7,10 à 7,30 le phényle. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. A) Activité in vitro. Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus 1) Produit de l'exemple 1 - Lecture après : 24 h. Staphylococcus aureus 0llUC4 5 Staphylococcus aureus 011HT17 5 Staphylococcus aureus 01lG025I 10 Streptococcus pyogenes 0,15 groupe A 02AlUCî Streptococcus agalactiae 0,08 groupe B 02BlHTl Streptococcus sp 0,15 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis 0,6 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium 0,3 groupe D 02D3HT1 Streptococcus mitis 0,15 02mitCB1 Streptococcus pneumoniae 5 032UC1 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical i alkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de car bone ou un groupement R1 et R2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusquà 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique q représente un nombre entier compris entre 0 et 6, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels R représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2, dans lesquels R représente un radical phénylbutyle. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1à 3, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 5) Le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, dont le nom suit - 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) l0-déméthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy-érythromycine. 6) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicament, le composé défini à la revendication 5 ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 6 ou 7. 9) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on soumet la picromycine de formule (II) à l'action d'un agent de blocage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué que l'on soumet à l'action d'un agent susceptible d'activer l'hydroxyle en 12 pour obtenir le composé de formule (IV) :: dans laquelle R' représente un groupe partant que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (V) RNH2 (V) dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (VI) que l'on soumet à une cyclisation du type Michaël pour obtenir le composé de formule (1A) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'estérification et à l'action d'un acide pour en former le sel. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pour obtenir le produit de formule (IV), dans laquelle R' représente un radical imidazole, on fait réagir le carbonyle diimidazole. 11) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (III), (IV) et (VI). 12) A titre de produits chimiques tels que définis à la revendication 11 - le 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-déméthyl 10, ll-didéhydro 6, ll-didéoxy 3-oxo-érythromycine, - le 2'-acétate et 12-(lH-imidazole 1-carboxylate) de 3-de((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 10,11-didehydro 6,11-didéoxy 3-oxoérythromycine, - le 2'-acétate de 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 10-demethyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-phénylbutyl) imino)) 6,11,12-tridéoxy- érythromycine.