Brevet FR2686342A1 — publié le 19930723

La présente invention a pour objet des complexes organométalliques ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation dans la préparation de compositions anti-parasitaires pharmaceutiques et vétérinaires. Les trypanosomoses africaines connues sous le nom de "maladies du sommeil" sont mortelles sans traitement. Elles atteignent les hommes et les animaux dans les régions intertropicales de l'Afrique. On estime à plus de 20.000 le nombre annuel de nouveaux cas humains et ce chiffre augmente sensiblement chaque année du fait d'un relâchement des mesures prophylactiques dans de nombreux états en zone d'endémie. Parallèlement, environ 3 millions de têtes de bétail périssent annuellement ce qui provoque une carence en protéines animales chez les populations déjà fortement éprouvées. Les arsenicaux bien que mal tolérés sont les seuls médicaments efficaces dans la phase ultime de la maladie. Il existe peu de molécules actives en phase lymphatico-sanguine et leur toxicité est grande. C'est le cas de la Suramine et de la Pentamidine en thérapeutique humaine ainsi que des phénanthridiums en thérapeutique animale. En outre, ltémergence de plus en plus fréquente de souches résistantes rend le thérapeute démuni. C'est dans cette optique que les inventeurs de la présente invention ont évalué certaines molécules notamment parmi des complexes organométalliques selon divers types d'association, dans le but d'obtenir des produits moins toxiques et plus actifs. Il a maintenant été découvert de manière inattendue et surprenante que certains complexes organométalliques d'Iridium (I) ayant des ligands organiques et oléfiniques ont une activité anti-parasitaire accrue ainsi qu'une toxicité réduite par rapport à la pentamidine. L'invention a donc pour objet un complexe organométallique de l'Iridium (I) caractérisé en ce qu1il répond à la formule générale suivante 0(L) -Ir-A-Ir-(L) 2+ Y (I) dans laquelle L est un ligand mono- ou bi-denté comportant au moins une liaison IF et éventuellement délocalisée, n est 2 pour un ligand mono-denté ou 1 lorsque L est un ligand bi-denté, A est un ligand organique tétradenté, et X et Y représentent chacun indépendamment un contre-anion monovalent organique ou inorganique ou, pris ensemble, représentent un contre-anion bivalent organique ou inorganique. En effet, quand n est 1, le ligand à liaison se comporte comme un ligand bi-denté et quand n est 2, le ligand à liaison IF se comporte comme un ligand mono-denté de façon à occuper les positions de coordination non occupées par le ligand A autour de chaque atome d'Iridium. Toutefois, certains ligands à liaison IF ayant la capacité d'agir comme des ligands poly-dentés peuvent également agir comme des ligands monoou bi-dentés et sont donc inclus dans la définition donnée ci-dessus. Parmi les ligands comportant au moins une liaison IF , on peut citer ceux à chaîne droite, ramifiée ou cyclique et de préférence les mono et poly-oléfines notamment celles ayant de 2 à 5 liaisons doubles dans la molécule. De préférence, on emploie des oléfines inférieures, à savoir celles ayant de 2 à 10 atomes de carbone dans la molécule. Parmi les oléfines avantageusement utilisables selon la présente invention on citera l'éthylène (ligand mono-denté), le 1,3-butadiène, le 1,5-cyclo-hexadiène, le 1,3-cyclo-octadiène, le 1,4-cyclo-octadiène, le 1,5-cyclo-octadiène, le cyclo-octatétraène, le norbornadiène etc... Lorsque n est 1, les dioléfines sont particulièrement préférées. Parmi les ligands organiques appelés tétradentés désignés par A dans la formule ci-dessus, on citera les alkamidines de formule où x peut être de 3 à 7. Lorsque x est 6, il s'agit de l'Hexamidine dont l'utilisation est un mode de réalisation préféré et lorsque x est 5 il s'agit de la Pentamidine dont l'utilisation est particulièrement préférée. Les contre-anions monovalents (X, Y) ou bivalents (X et Y) ont de manière générale un poids moléculaire de 18 à 400 et de préférence entre 100 3 et 400 ou à la fois de manière générale un volume de 60 à 400.000 pm , de 3 préférence de 50.000 à 400.000 pm Parmi les contre-anions monovalents inorganiques, on citera l'iodure, le chlorure, le bromure, l'isothiocyanate, l'azothydrure, l'isosélénocyanate, le nitrate, le cyanate, le perchlorate, le tétraphénylborate, l'hexafluorophosphate (PF6 ), l'hydrogénosulfate (HSO4-), le tétrafluoroborate (BF4-), l'hexafluoroarséniate (AsF6-), etc. Parmi les contre-anions monovalents organiques, on citera l'éthylfumarate, l'alizarine rouge I et II, le méthyl orange, le benzyle orange, la phénolphtaléine, la tetraiodophénolphtaléine, l'acide benzoique, l'acide benzène sulphonique, le méthylfumarate, les aminoacides tels que la N-acétylvaline, la N-acétylleucine, la méthionine, la N-acétyl méthionine, l'anion des alkyl- ou acyldithiocarbamates ou xanthates, etc. Parmi les contre-anions bivalents inorganiques, on citera le sulfate, l'hexafluoroplatinate, l'hexachloroplatinate, l'anion de formule FCr111(NCS)4(NH3) , l'anion de formula [HgI4], l'anion de formule5Hg(SCN) , etc.. Parmi les contre-anions bivalents organiques, on citera l'oxalate, l'acétylènedicarboxylate, le fumarate, le phtalate, le cyclobutanedicarboxylate, le dianion de la suramine, etc. Il va de soi que les contre-anions bivalents ci-dessus mentionnés peuvent agir également en tant que contre-anion monovalent, l'autre valence du contre-anion bivalent étant substituée par exemple par un atome d'hydrogène ou par un alkyle inférieur. Parmi les sels du complexe selon l'invention on peut citer (1) Le ditétraphénylborate de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (2) le di(monoéthylfumarate) de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (3) le dinitrate de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I);; (4) le dibromure de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (5) le ditétraphénylborate de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (6) le di (monoéthylfumarate) de di-(1 , 4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (7) Le dinitrate de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (8) le dibromure de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (9) le ditétraphénylborate de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (10) le di(monoéthylfumarate) de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (11) le dinitrate de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (12) le dibromure de di-(1,3-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I). L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des complexes organométalliques d'Iridium (I) décrits ci-dessus. Le procédé se caractrise par le fait que l'on fait réagir un dimère de l'Iridium (I) de formule Ir2L2 X ou un de ses sels, avec un composé de formule A éventuellement sous forme du sel où A, L et n ont les mêmes significations que celles données ci-dessus et ensuite que l'on ajoute un composé renfermant le contre-anion désiré pour aboutir au complexe attendu. Selon une réalisation préférée de ce procédé, on dissout le dimère éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorure, dans un solvant organique tel que le méthanol. Ensuite on ajoute un excès molaire d'un sel du ligand A préalablement dissous dans un solvant organique tel que le méthanol ou éventuellement en solution aqueuse. On laisse réagir les deux réactifs sous chauffage jusqu a un changement de couleur et jusqu'à une perte d'environ 70 % en volume des solvants. On ajoute ensuite un excès molaire d'un sel du contre-anion désiré, de préférence sous forme de sel d'un métal alcalin, et on chauffe à nouveau sous agitation jusqu a une perte d'environ 50 % en volume du liquide. On laisse le milieu réactionnel retourner à la température ambiante et on le maintient au repos pendant 1 jour afin d'obtenir les cristaux du complexe selon l'invention qu'on lave à l'aide d'un solvant organique tel que l'éther éthylique. Les cristaux sont ensuite séchés par des moyens classiques. Parmi les sels du ligand A utilisables selon ce procédé, on peut citer les iséthionates, les chlorhydrates, les méthanesulfonates, etc. Certains sels de pentamidine tel que le di-iséthionate sont disponibles dans le commerce et sont vendus par exemple sous le nom de PENTACARINAT par la Société ROGER BELLON. Parmi les dimères utiles dans le procédé selon l'invention, on peut citer le dimère chloro-cis, cis-1,3-cyclo-octadiène d'Iridium (I). Certains dimères de formule Ir2L2 sous forme salifiée sont connus en tant que catalyseurs d'hydrogénation et sont disponibles dans le commerce par exemple auprès de la Société STRIES de Newburyport, Mass, USA qui commercialise notamment le dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'Iridium (I) sous le n" de référence 77-0400. On va maintenant décrire à titre d'illustration non limitative des exemples de préparation de certains complexes organométalliques selon l'invention. EXEMPLE 1 : (L = 1,5-cyclo-octadiène ; n = m = 1 A = Pentamidine ; contre-anion = B (C6H5)4 ) 1 mmol (environ 500 mg) du dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'Iridium (I) vendu parla Société STREM est dissous dans 100 ml de méthanol 100 % sous agitation et chauffage (60 à 70"C). Un excès d'iséthionate de Pentamidine est ajouté à raison de 1,5 à 2 mmoles (600 à 660 mg) dissous à 70-80"C dans environ 100 ml d'une solution de 50 % V/V méthanol-eau. Le mélange résultant est chauffé sous forte agitation à 70"C à 80"C jusqu a ce que le volume total du mélange obtenu, qui a pris une coloration jaune, arrive à environ 1/3 à 1/4 du volume initial (environ 50 à 70 ml).On ajoute alors de 0,25 à 0,30 mmole (600-700 mg) de tétraphénylborate de sodium. Le mélange résultant est alors chauffé sous forte agitation à 70-800C et est concentré jusqu'à ce que le volume total du mélange obtenu ait atteint 30 à 35 ml. Le mélange est alors laissé au repos pendant 24 heures au terme desquelles le complexe cristallisé est filtré puis lavé avec 100 ml d'éther éthylique. Le complexe est ensuite séché pendant 24 heures dans un dissicateur au CaC12. Le rendement est de l'ordre de 60-70 % du rendement théorique. EXEMPLE 2 à 4 : (L = 1,5-cyclo-octadiène ; n = m = 1 A = Pentamidine ; contre-anion monovalent) On procède comme pour l'exemple 1, sauf qu'on ajoute à la place du tétraphénylborate de sodium une même quantité molaire des réactifs indiqués au tableau 1. Le rendement est de l'ordre de 60-70 % du rendement théorique. EXEMPLES 5 à 8 : (L = 1,4-cyclo-octadiène ; n = m = 1, A = Pentamidine ; contre-anion monovalent) On procède comme pour les exemples 1 à 4 respectivement sauf qu'on utilise à la place du dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'Iridium (I), une même quantité du dimère chloro-1,4-cyclo-octadiène d'Iridium (I). Le rendement est de l'ordre de 60-70 % du rendement théorique. EXEMPLES 9 à 12 : (L = 1,3-cyclo-octadiène ; n = m = 1 A = Pentamidine ; contre-anion monovalent) On procède comme pour les exemples 1 à 4 respectivement sauf qu on utilise à la place du dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'Iridium (I) une même quantité du dimère chloro-1,3-cyclo-octadiène d'Iridium (I). Le rendement est de l'ordre de 60-70 C du rendement théorique. TABLEAU 1 n d'exemple contre-anion réactif 4, 8, 12 Br bromure de sodium 2, 6, 10 EtO2C(CH)2CO2H éthylfumarate 3, 7, 11 NO3 nitrate de sodium ANALYSE CHIMIQUE Les nouveaux complexes d'iridium (I) selon l'invention ont été analysés par décomposition avec un mélange 3HC1-HN03, appelé "Eau royale en chauffant à 70-80 C. Le dosage du pourcentage d'iridium est réalisé par spectroscopie atomique d'absorption. Les taux de N sont obtenus par la méthode de Kjeldhal et ceux de C, O, B, Br par des méthodes standard de microcombustion.Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 et ne diffèrent pas de plus de + 0,4 Z des valeurs calculées. TABLEAU 2 Analyse chimique élément (% pondérale) n d'exemple Ir N C O B Br 1 trouvé 24,80 3,40 61,02 1,89 1,23 théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 2 trouvé 31,70 4,27 46,60 7,20 - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - 3 trouvé 36,20 7,50 38,0 11,60 - théorique 36,30 7,56 38,18 11,63 - 4 trouvé 35,00 4,71 36,60 2,80 - 14,00 théorique 35,21 4,92 36,97 2,81 - 14,08 5 trouvé 24,69 3,40 61,60 1,90 1,20 théorique 24,81 3,74 61,78 1,98 1,24 6 trouvé 31,65 4,40 46,50 7,52 - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - 7 trouvé 36,01 7,50 38,02 11,20 - théorique 36,30 7,56 38,13 11,63 - 8 trouvé 35,02 4,90 36,80 2,80 - 14,01 théorique 35,21 4,92 36,97 2,81 - 14,08 9 trouvé 24,20 3.41 61,70 1,91 1,20 théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 10 trouvé 31,68 4,22 46,65 7,52 - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - 11 trouvé 36,17 7,50 38,01 11,52 - théorique 36,30 7,56 38,18 11,63 - 12 trouvé 24,80 3,42 61,02 1,90 1,22 14,01 théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 14,08 CARACTERISATION PHYSICO-CHIMIQUE Les complexes selon l'invention peuvent être caractérisés par une détermination de leur spectre infrarouge réalisé par exemple avec un appareil Perkin-Elmer 283, en pastilles de KCl ou KBr.L'analyse de ces spectres rèvèle que les complexes selon les exemples 1 à 12 ne contiennent plus de liaisons Ir-Cl comme c'est le cas du produit de départ. En effet, il y a disparition des vibrations vIr-Cl dans les zones de fréquence -L 280-300 cm . Les complexes de ces exemples présentent des bandes -L d'absorption assez intenses dans les régions 1400-1720 cm -1 1600-2000 cm . Elles correspondent aux déformations des liaisons C=C, C-C, C-H des ligands (L) dioléfiniques. On observe aussi des bandes -1 applaties et peu résolues dans les domaines 2600-3330 cm dues aux liaisons N-H appartenant aux groupements NH2 et =NH du ligand A, ctest-à-dire la Pentamidine.On observe également des bandes dans la région 1000-1200 cm dues aux vibrations vC-O du groupement -O-(CH2)5-O- de la pentamidine. ACTIVITE DES COMPLEXES DANS LES TRYPANOSOMOSES AFRICAINES Afin de déterminer l'activité antiparasitaire des complexes selon l'invention, on a effectué des essais sur les formes trypomastigotes ctest-à-dire une des formes de développement obtenues chez le vertébré infecté de Trypanosoma brucei brucei, souche rapide, type 2 selon la classification de Turner, 1990. Cette souche est entretenue chez la souris femelle CDI, 18-20 g, fournies par Charles River, Cléon, France, par passage à la seringue. Ce modèle permet d'étudier l'action trypanocide de molécules potentiellement actives in vitro, sur les parasites isolés et in vivo chez la souris. Les complexes des exemples 1 à 12 ont été testés ainsi que la Pentamidine en tant que témoin. Activité in vitro On a utilisé la méthode légèrement modifiée de Kaminsky et Zweygarth, 1989, décrite dans Antimicrob. Agents Chemother., 33, 881-885 (1989). On prélève le sang au niveau de la veine de la queue d'une souris infectée depuis trois jours avec 10.000 trypanosomes. I1 est ensuite dilué au quarantième avec le milieu de culture afin d'obtenir environ 200.000 Trypomastigotes par millilitre. Le nombre de trypanosomes est déterminé par dénombrement visuel à la cellule de Malassez sous le microscope optique. L'essai est réalisé pendant 24 heures à 37"C à l'obscurité et sous une atmosphère air +5% de CO2. L'étude est menée dans des plaques Falcon n" 3047 de 24 puits dont les dimensions de chaque puits sont les suivantes 17,8 mm de diamètre x 16 mm de profondeur. Chaque puits reçoit 1,4 ml de milieu R.P.M.I. 1640 tamponné à l'Hépès (de la Société GIBCO) (25 mmol) avec L-glutamine (Gibco nO 041-2400), auquel on ajoute 10 Z de sérum foetal de veau (Gibco n" 011-6290). Les puits sont ensuite inoculés avec 200.000 trypanosomes tels qu'obtenus ci-dessus sous un volume de 0,1 ml. On ajoute alors 10 pl d'une solution de titre adéquat du complexe à essayer dans l'eau ou dans le diméthylsulfoxyde. Chaque concentration de complexe est essayée deux fois. Quatre puits témoins sur chaque plaque ne reçoivent que l'excipient. La viabilité des trypanosomes est estimée par observation directe au microscope inversé (x400) après une heure et vingt-quatre heures d'incubation . Pour chaque complexe selon l'invention on détermine la concentration minimale active qui tue tous les parasites dans les deux puits après une heure et celle après vingt quatre heures. Les complexes selon l'invention ont un effet trypanocide après une heure d'incubation dans les meilleurs des cas à 0,25 mg/l, alors que la Pentamidine dans les mêmes conditions ne présente aucune action à 200 mg/l (voir tableau 3). Après 24 heures, l'action de la Pentamidine ne se manifeste qu'à une concentration de 0,2 mg/l tandis que le complexe selon l'invention est actif dans les meilleurs des cas à une concentration de 0,06 mg/l et au pire à une concentration de 0,1 mg/l. Cet effet observé sur le parasite en dehors de tous les paramètres liés au passage des barrières pharmacocinétiques qui existent in vivo montre une supériorité d' action du complexe métallique par rapport à la Pentamidine. Cette supériorité se manifeste par une action des complexes selon l'invention d'une part plus rapide et d'autre part à des concentrations plus faibles. Activité in vivo (i) Evaluation de la dose minimale efficace L'essai in vivo est réalisé chez la souris selon le protocole décrit dans I1 Farmaco Ed. Sci., 43, 657-663 (1988). Des souris femelles CD1 (fournisseur : Charles River, France), 18-20 g sont infectées par voie intrapéritonéale avec 10.000 trypanosomes en suspension dans une solution NaCl 0,15 mol et sous un volume de 0,1mol. Huit souris trypanosomées sont utilisées comme témoins et ne reçoivent que l'excipient. La moyenne du temps de survie des souris témoins est de 3,5 jours +/- 0,5. Les autres souris sont traitées par voie sous-cutanée avec les complexes selon l'invention mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 Z dans l'eau contenant quelques gouttes de Tween 80.Le traitement est fait dans les 30 minutes qui suivent l'infection à dose unique, initialement de 200 mg par kg de poids corporel (mg/kg) à un lot de cinq souris. L'activité trypanocide est évaluée pour chaque groupe par la moyenne des temps de survie des souris traitées. Le traitement est efficace à une dose donnée quand la moyenne des temps de survie des souris traitées dépasse trente jours et quand elles ont une parasitémie négative. Chaque fois qu'une activité trypanocide est détectée à 200 mg/kg, un traitement dTun nouveau groupe de cinq souris est fait à une concentration plus faible par exemple de 10, 5, 1 mg/kg etc pour ainsi déterminer la concentration minimale susceptible à provoquer une telle activité. La concentration minimale essayée en micromoles par kilogramme est présentée au tableau 3, duquel il ressort que la Pentamidine est active à 5 pmol/kg alors queue complexe de l'exemple 1 l'est à 0,317 pmol/kg ce qui le rend 16 fois plus actif que la Pentamidine. (ii) Evaluation de la dose maximale tolérée Cette évaluation a été effectuée pour le complexe de l'exemple I ainsi que pour la pentamidine. Le complexe (ou la pentamidine) est mis en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 Z avec quelques gouttes de Tween 80 puis injecté par voie sous-cutanée en dose unique, sous un volume de 0,1 ml à des souris femelles CD1 18-20 g (fournies par Charles River, France). Les animaux sont souvent observés dans les premières heures qui suivent le traitement et sont gardés trente jours après le traitement. Une détermination préliminaire est faite pour le complexe sur des lots de cinq animaux. Les résultats des essais précédents (i) permettent de choisir la dose de départ à administrer apparemment bien tolérée pendant ces essais. Quatre doses sont ensuite essayées autour de cette valeur. Une seconde détermination est effectuée selon des doses espacées d'une raison arithmétique de 10 mg. Une dernière estimation permet d'obtenir une valeur pour la dose maximale tolérée avec une erreur inférieure à 5 Z en utilisant dix animaux par dose. La détermination de la dose maximale tolérée permet de définir l'indice chimiothérapeutique (voir tableau 3) comme le rapport de la dose maximale tolérée sur la dose minimale efficace in vivo. Ainsi l'indice chimiothérapeutique de la Pentamidine est de 54 et celui du complexe de exemple 1 de 400. En conséquence, on peut conclure que ce complexe présente une marge de sécurité thérapeutique 7,5 fois plus élevée que celle de la Pentamidine. TABLEAU 3 Activité trypanocide des complexes selon l'invention in vitro et in vivo contre T.b. brucei EX Activité in vitro Activité in vivo Indice Concentration Dose minimale dose maximale chimothérapeutique minimale active en pmol/kg tolérée en en mg/1 1h 24h mol/kg 1 0,25 0,06 0,317 127 400 2 0,50 0,06 1 * * 3 0,50 0,10 1 * * 4 0,50 0,10 1 * * 5 0,25 0,10 1 * * 6 0,50 0,10 1 * * 7 0,50 0,06 1 * 8 1 0,25 0,10 2 * * 9 0,50 0,06 1 * * 10 0,25 0,10 1 * * 11 0,50 0,06 1 * * 12 0,25 0,06 1 * * ** > 200 0,2 5 270 54 ** Pentamidine (témoin) * non déterminé L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques et vétérinaires renfermant au moins un des complexes tels que définis ci-dessus en association avec un excipient pharmaceutiquement ou vétérinairement acceptable. De telles compositions sont notamment destinées au traitement des infections dues aux parasites et plus particulièrement à celles dues aux trypanosomes. Grâce à leur capacité de s'intercaler comme agents alkylants sur les paires G-C de 1'ADN des microorganismes parasitaires, les complexes selon l'invention peuvent également être utilisés pour traiter toutes maladies impliquant une infection virale, bactérienne ou fongique notamment dans le cas des infections opportunistes des individus immunodéprimés tel notamment le cas des personnes atteintes du SIDA. Selon une forme de réalisation particulière, les complexes selon l'invention sont conditionnés sous forme d'aérosol afin de traiter par inhalation la pneumocystose chez les individus atteints du SIDA. Les complexes selon l'invention trouvent tout particulièrement une utilité dans le traitement des conditions qui sont actuellement traitées par l'administration de Pentamidine de l'Hexamidine et de leurs sels et analogues. On prévoit tout particulièrement un traitement pharmaceutique ou vétérinaire des leishmanioses et des babésioses chez l'homme et les animaux notamment les animaux domestiques par une administration des complexes selon l'invention en association avec des excipients classiques. Les complexes selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Les complexes selon l'invention peuvent être formulés dans liteau, dans les gels aqueux de carboxyméthylcellulose destinés aux injections, dans le Miglyol 840 vendu par la Société Union-Carbide, ou encore dans les solvants organiques. Ils peuvent être conditionnés sous forme de fluide injectable ou encore et tel qu'indiqué ci-dessus sous forme d'aérosol. Le contitionnement des compositions selon l'invention se fait de manière classique. Dans le cas d'un aérosol, on peut utiliser tout propulseur classique. Dans les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, les complexes sont présents à raison de 0,1 à 30 Z et de préférence de 2 à 5 Z par rapport au poids total de la composition. La posologie des compositions selon l'invention peut être de 0,5 à 50 mg du complexe par kilo de poids corporel par jour à répéter pendant de 5 à 30 jours. De préférence la posologie est de 10 à 12 mg/kg. La durée de traitement est de préférence de 10 à 20 jours pour un traitement journalier mais plus pour un traitement moins fréquent. L'ajustement thérapeutique est fait ultérieurement car la périodicité du traitement est en fonction de la cinétique d'élimination du complexe. On donne ci-après à titre d'illustration non limitative plusieurs exemples de compositions selon l'invention. I. Fluide injectable Complex de l'exemple 1............ 5 g Tween 80.......................... 5 g Carboxyméthylcellulose 1,5 g Eau q.s.p. 100 g II. Fluide injectable Complexe de l'exemple 1........... 5 g Huile de sésame.............q.s.p. 100 g III. Fluide injectable Complexe de l'exemple 1.......... 5 g N-(hydroxy-2-éthyl) lactamide 70 g Eau q.s.p. 100 g IV. Fluide injectable Complexe de l'exemple 1........... 5 g Alcool benzylique................. 1,5 g Eau q.s.p. 100 g V. Fluide injectable Complexe de l'exemple 1........... 5 g Miglyol 840.................q.s.p. 100 g VI. Solution organique pour aérosol Complexe de l'exemple 1.......... 5 g Solvant alcoolique q.s.p. 100 g REVENDICATIONS 1. Complexe organométallique caractérisé par le fait qu'il répond à la formule suivante [(L) -Ir-A-Ir-(L Y dans laquelle L est un ligand mono- ou bi-denté comportant au moins une liaison IF éventuellement délocalisée, n est 2 lorsque L est un ligand mono-denté ou 1 lorsque L est un ligand bi-denté, A est un ligand organique tétradenté, X et Y représentent chacun indépendamment un contre-anion monovalent organique ou inorganique ou, pris ensemble, représentent un contre-anion bivalent organique ou inorganique, 2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé par le fait que n = 1 et que L est une dioléfine. 3. Complexe selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que A est un alkamidine de formule où x est un nombre entier de 3 à 7. 4. Complexe selon la revendication 3, caractérisé par le fait que x est 5 ou 6. 5. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que L est un ligand cyclique. 6. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le contre-anion a un poids moléculaire compris entre 18 et 400, et de préférence entre 100 et 400. 7. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que L est une oléfine inférieure. 8. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi (1) Le ditétraphénylborate de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (2) le di (monoéthylfumarate) de di- (1, 5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) ; (3) le dinitrate de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (4) le dibromure de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (5) le ditétraphénylborate de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (6) le di (monoéthylfumarate) de di-(1 , 4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (7) Le dinitrate de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (8) le dibromure de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (9) le ditétraphénylborate de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) (10) le di(monoéthylfumarate) de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridium (I) ; (11) le dinitrate de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidine di-Iridîum (I) ; et (12) le dibromure de di-(1,3-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) 9. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dimère de formule Ir2L2n, ou un de ses sels, avec un composé de formule A éventuellement sous forme de sel où A, L et n ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1 et ensuite que l'on ajoute un composé renfermant le contre-anion désiré pour aboutir au complexe attendu. 10. Composition pharmaceutique et/ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en association avec un excipient pharmaceutiquement ou vétérinairement acceptable.