Brevet FR2696935A1 — publié le 19940422

Nouveau substitut plasmatique La présente invention a trait à un nouveau substitut plasmatique, c'est-à-dire à une préparation administrable à l'homme et destinée à restaurer ou maintenir la volémie, c'est-à-dire le volume sanguin circulant. On connait à ce jour deux grandes catégories de substituts plasmatiques Premièrement, les cristalloïdes dont la persistance intravasculaire est très courte et qui ne permettent donc pas un maintien durable de la volémie deuxièmement, les colloïdes, molécules de plus grande taille qui présentent une persistance intravasculaire prolongée. Parmi ces colloïdes il existe également deux catégories, les colloïdes naturels dont le meilleur représentant est l'albumine humaine purifiée, mais qui comprend également d'autres colloïdes tels que les globines, et les colloïdes artificiels, à savoir les gélatines modifiées ainsi que les polysaccharides tels que dextrans et hydroxyéthylamidons (HEA). De très nombreuses préparations d'albumine humaine purifiée sont aujourd'hui commercialisées. Celles-ci sont généralement extraites du plasma par la méthode de fractionnement à l'alcool de Cohn. L'albumine humaine peut également être obtenue à partir de placentas humains par fractionnement à l'alcool complété par un procédé chromatographique, procédé mis en oeuvre par la déposante. On cherche également à développer des procédés d'obtention d'albumine humaine produite par des organismes génétiquement modifiés. Les solutions d'albumine se présentent sous diverses concentrations et notamment 4 % et 5 8 pour les présentations isooncotiques par rapport au plasma ou 20 % et 25 % pour les présentations hyperoncotiques. Diverses préparations de gélatines fluides modifiées sont également proposées. Elles se présentent généralement en solutions légèrement hyperoncotiques avec des concentrations de 3 à 5 %. Un certain nombre de solutions de dextran sont également connues. Le dextran est obtenu à partir de surnageants de culture de la bactérie Leuconostoc mesenteroïdes après une dépolymérisation et diverses étapes de purification. Les solutions de dextran se présentent habituellement en concentration de 6 à 10 %, c'est-à-dire en solutions de faiblement à fortement hyperoncotiques. Des préparations d'hydroxyéthylamidon sont également commercialisées sous forme de solutions de 6 % ou 10 % de type 200 000 daltons. L'hydroxyéthylamidon est obtenu classiquement à partie d'amidon de maïs, après un traitement de dépolymérisation et d'hydroxyéthylation. Les solutions d'hydroxyéthylamidon de type 200 000 daltons se présentent en concentration de 6 ou 10 %. On a également déjà proposé des substituts du sang destinés à assurer les transports gazeux à la place des globules rouges dans lesquels un colloïde naturel ou artificiel est chimiquement modifié par un composé perfluorocarbone qui assure le transport de l'oxygène (DE-A-2 940184). De telles préparations peuvent théoriquement maintenir un remplissage vasculaire mais ne conviennent pas aux indications ne requérant qu'un substitut plasmatique et non pas un substitut sanguin, compte tenu du risque possible lié au composé perfluorocarbone. Les substituts plasmatiques colloïdaux actuels présentent des inconvénients. Certes, l'albumine constitue le substitut plasmatique idéal car son poids moléculaire constant de 66 000 daltons, juste suffisant pour éviter une fuite extravasculaire rapide, et sa vitesse de catabolisme lente se complètent pour assurer une excellente persistance intravasculaire et donc une action volémique durable avec une efficacité résiduelle 50 % de tordre de 24 heures. Par contre l'albumine humaine, quelle que soit son origine, est d'un coût très élevé qui restreint son emploi. Les colloïdes artificiels énumérés ci-dessus sont moins chers que l'albumine. Ils présentent par contre l'inconvénient d'une persistance intravasculaire beaucoup plus faible avec une activité volémique résiduelle 50 % de l'ordre de 2 à 3 heures. Cet inconvénient résulte d'une part, de la dispersion des poids moléculaires des molécules au sein de ces préparations, les plus petites molécules, de poids moléculaire inférieur à 50 000 daltons étant très vite éliminées, et, d'autre part, au moins pour les polysaccharides, d'une activité glycosidase intense dans le plasma, provoquant la coupure rapide de ces molécules en fragments trop petits pour persister dans le système vasculaire. Par ailleurs, ces colloïdes (artificiels) ne permettent pas un maintien correct de la concentration en albumine plasmatique qui peut se trouver fortement abaissée en cas de perte sanguine importante ou d'échange plasmatique massif non compensé. Or, il a été démontré que le maintien d'un taux d'albumine minimum chez les patients hospitalisés est associé à une diminution de la morbidité et de la mortalité. L'invention se propose de remédier à ces inconvénients et de fournir un nouveau substitut plasmatique qui soit d'un prix abordable et qui diminue notamment les risques même en cas de substitution de volumes importants. Ce nouveau substitut plasmatique est particulièrement adapté à la pratique clinique de l'hémodilution normovolémique et, plus particulièrement, à 1 'hémodilution normovolémique préopératoire à but d'épargne sanguine. Plus généralement, ce nouveau substitut trouvera un intérêt dans toutes les indications de remplissage vasculaire, chez les patients soumis à un traumatisme accidentel ou opératoire. L'invention a pour objet un nouveau substitut plasmatique constitué d'une solution de colloïdes et utilisable notamment pour la substitution sanguine lors de l'hémodilution normovolémique préopératoire ou pour le remplissage vasculaire de compensation de pertes sanguines, caractérisé en ce qu'il contient de l'albumine humaine et au moins un colloïdes artificiel, dans lequel la teneur en albumine est au moins d'environ 10 g/l et au plus de 30 g/l, la concentration en colloïdes artificiels étant au moins égale à la concentration d'albumine et de préférence supérieure, et la concentration totale en colloïdes, c est-à-dire albumine + colloïdes artificiels, étant comprise entre 40 et 60 g/l. Le colloïde artificiel peut être avantaqeusement une gélatine modifiée du dextran ou un hydroxyéthy-lamidon. La concentration colloïdale totale de la solution est telle que la pression osmotique colloïdale, ou pression oncotique résultante, soit sensiblement égale ou supérieure à celle du plasma. Selon un mode de mise en ouvre préféré de l'invention, la concentration en albumine est de l'ordre de 10 g/l. Ainsi, une préparation préférée selon l'invention, associant l'albumine à un hydroxyéthylamidon de type 200 000 daltons, comporte 10 gil d'albumine et 50 gil de HEA. De façon avantageuse on peut ajouter à la solution de colloïdes selon l'invention du chlorure de sodium ou tout autre sels pour se rapprocher de la formule ionique du plasma. La préparation peut également comporter d'autres solutés de bas poids moléculaire à visée nutritionnelle (tels que sucre, acides aminés) ou thérapeutique. Dans un mode de mise en oeuvre avantageux, on peut également ajouter à la solution de faibles quantités d'un détergent et notamment le tween 80 permettant de protéger l'albumine d'une dénaturation possible par contact avec les parois du récipient. Les substituts plasmatiques selon l'invention présentent une activité volémique résiduelle supérieure à celle des colloïdes artificiels du fait de la présence d'une certaine proportion d'albumine. De plus, en cas d'échanges importants, ils permettent d'obtenir une albuminémie résiduelle suffisante pour protéger le patient et diminuer la morbidité et la mortalité hospitalières. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une solution contenant de 10 à 30 g/l d'albumine et au moins un colloïde artificiel en concentration au moins égale, et dans laquelle la concentration totale en colloïdes est comprise entre 40 et 60 g/l, d'une part pour la préparation d'une solution de substitution sanguine pour lthémodilution normovolémique préopératoire, et d'autre part pour la préparation d'une solution de remplissage vasculaire pour la compensation de pertes sanguines accidentelles ou opératoires. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaitront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif. Exemple 1 : on ajoute à de l'eau pour préparation injectable, une quantité d'albumine pour obtenir une concentration en albumine de 10 g/l, un hydroxyéthylamidon de type 200 000 daltons pour obtenir une concentration de HEA de 50 g/l et du chlorure de sodium pour obtenir une tonicité d'environ 300 mosmol/kg. On ajoute également une quantité de 15 mg/l de Tween 80 comme protecteur de l'albumine vis-à-vis des dénaturations de surface. La solution est soumise à une filtration stérile puis répartie aseptiquement en flacons ou en poches souples et éventuellement pasteurisée 10 heures à 60"C. La solution peut être stockée dans ce conditionnement à une température de + 4"C à + 30"C. Le substitut selon l'invention, lorsqu'il est administré, au cours d'une opération de dilution normovolémique préopératoire, en trois échanges successifs de 500 ml de sang contre 500 ml de substitut chez un patient de 60 à 70 kilos ayant initialement une albuminémie de 42 gll, conduit à une albuminémie résiduelle de 28 gll, nettement supérieure à l'albuminémie obtenue lors de l'administration des substituts artificiels classiques et qui est considérée comme sensiblement suffisante pour limiter les risques chez l'opéré. Exemple 2 : on procède comme dans l'exemple 1 mais on ajuste les composants pour obtenir une solution contenant 20 g/l d'albumine et 40 g/l de HEA. Exemple 3 : on procède comme dans l'exemple 1 mais on ajuste les composants pour obtenir une solution contenant 30 g/l d'albumine et 30 g/l de HEA. REVENDICATIONS 1. Nouveau substitut plasmatique utilisable notamment pour la substitution sanguine lors de l'hémodllutlon normovolémique préopératoire ou pour le remplissage vasculaire de compensation de pertes sanguines, à base de colloïdes, caractérisé en ce qu'il contient de l'albumine humaine et au moins un colloïde artificiel, dans lequel la concentration en albumine est au moins d'environ 10 g/l et au plus de 30 g/l, la concentration en colloïdes artificiels étant au moins égale à la concentration d'albumine, et de préférence supérieure, et la concentration totale en colloïdes, c'est-à-dire albumine + colloïdes artificiels, étant comprise entre 40 et 60 g/l. 2. Substitut plasmatique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le colloïde artificiel est une gélatine modifiée, du dextran ou un hydroxyéthylamidon. 3. Substitut plasmatique selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydroxyéthylamidon est un hydroxyéthylamidon de type 200 000 daltons. 4. Substitut plasmatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il a une concentration d'albumine de l'ordre de 10 g/l. 5. Substitut plasmatique selon la revendication 4 caractérisé en ce que le colloïde artificiel est un hydroxyéthylamidon à une concentration d'environ 50 g/l. 6. Substitut plasmatique selon lune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par une concentration d'albumine de 20 g/l et d'hydroxyéthylamidon de 40 g/l. 7. Substitut plasmatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par une concentration d'albumine d'environ 30 g/l et d'hydroxyéthylamidon d'environ 30 g/l. 8. Substitut plasmatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comporte un mélange de sels pour obtenir une tonicité proche de la formule ionique du plasma. 9. Substitut plasmatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il contient une faible quantité de Tween 80. 10. Utilisation d'une solution contenant de 10 à 30 g/l d'albumine et au moins un colloïde artificiel en concentration au moins égale, et dans laquelle la concentration totale en colloïdes est comprise entre 40 et 60 g/l, pour la préparation d'une solution de substitution sanguine pour l'hémodilution normovolémique préopératoire. 11. Utilisation d'une solution contenant de 10 à 30 g/l d'albumine et au moins un colloïde artificiel en concentration au moins égale et dans laquelle la concentration totale en colloïdes est comprise entre 40 et 60 g/l, pour la préparation d'une solution de remplissage vasculaire pour la compensation de pertes sanguines accidentelles ou opératoires.