Brevet FR2694290A1 — publié le 19940204

La présente invention concerne de nouvelles phényl- imidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. 5 Dans la demande japonaise J 48087030 sont décrites des 3- phényl 2-thiohydantoïnes qui sont présentées comme inhibant la germination de certaines plantes. Dans le brevet français 2 329 276 sont décrites des imidazolidines qui sont présentées comme possédant une acti- vité antiandrogène Les produits de ce brevet sont cependant différents des produits de la présente demande de brevet. La présente invention a donc pour objet les produits de formule générale (I): R R \ RNB (I) Y R 5 dans laquelle: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un radical cyano, nitro, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle25 ou un radical carboxyle libre estérifié ou salifié, le groupement -A-B est choisi parmi les radicaux 9 /4-R 3 SR 3 x et dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R 3 est choisi parmi les radicaux suivants:35 un atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éven- tuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, mercapto, cyano, acyle ou acyloxy ayant au plus 7 atomes de carbone, S-aryle éven- tuellement substitué, dans lequel l'atome de soufre est éven- tuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, car- 5 boxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino ou un radical hétérocyclique comprenant 3 à 6 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éven-10 tuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfo- xyde ou de sulfone, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, 15 alkoxy, alkényloxy, alkynyloxy ou trifluorométhyle, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =NH, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de20 carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le fluor ou R 4 et R 5 représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, à l'exception des produits dans lesquels R 4 et R 5 représentent simultanément un radical méthyle et ceux dans lesquels l'un de R 4 ou R 5 représente un radical méthyle et l'autre représente un radical hydroxyméthyle, Y représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, le groupement -A-B représente le radical X N-R 3 dans lequel X représente un atome d'oxygène et R 3 représente un atome d'hydrogène R 1 en position 4 représente un radical35 nitro et R 2 en position 3 représente un radical trifluoro- méthyle. Pour la définition des substituants indiqués ci-dessus et dans ce qui suit, les définitions utilisées peuvent avoir les valeurs suivantes. Par alkyle ayant au plus 12 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopen- 5 tyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle, linéaires ou ramifiés. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle. Par alkényle ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs suivantes: vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexenyle. Parmi les valeurs alkényle, on préfère les valeurs allyle ou butényle. Par alkynyle ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone on entend par exemple les valeurs suivantes: éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Parmi les valeurs alkynyle, on préfère la valeur propargyle. Par radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, on entend par exemple, les groupements carbocycliques tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo- heptyle et cyclooctyle.25 Par aryle on entend les radicaux aryles carbocyclique tels que le phényle ou le naphtyle ou les aryles hétérocy- cliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéro- atomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut30 citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxa- zolyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle. Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléï- nyle. On préfère le radical phényle. Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment et les radicaux aryle également cités ci-dessus. 5 On préfère les radicaux benzyle ou phényléthyle. Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les monofluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, les difluoro, dichloro ou dibro- mométhyle, le trifluorométhyle. Comme exemples particuliers de radicaux aryles ou aral- kyles substitués, on peut citer ceux dans lesquels le radical phényle est substitué en position para, par un atome de fluor ou par un radical méthoxy ou trifluorométhyle. Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également repré-20 senter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle: on peut également citer le radical formyle. Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci-dessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.25 Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tertbutyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP O 034 536. Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type R 6 -CON dans lesquels les radicaux R 6 et R 7 identiques R 7 ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle. z R 6 Parmi les radicaux -N on préfère les radicaux R 7 amino, mono ou diméthylamino. /R 6 Le radical N peut également représenter un R 7 hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé- mentaire On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, pipéridino, mor- pholino, pipérazinyle On préfère les radicaux pipéridino, ou morpholino.20 Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthyl-25 amine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium. Par radical alkylamino on entend les radicaux méthyl- amino, éthylamino, propylamino ou butyl, linéaire ou ramifié, amino On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes30 de carbone, les radicaux alkyle peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Par radical dialkylamino on entend par exemple les radi- caux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 435 atomes de carbone choisis dans la liste indiquée ci-dessus. Par radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, on entend par exemple les radicaux monocycli- ques, hétérocycliques saturés tels que les radicaux oxiran- nyle, oxolannyle, dioxolannyle, imidazolidinyle, pyrazolidi- nyle, pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Par radicaux alkyle, alkényle, ou alkynyle éventuellement interrompus par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, on entend les radicaux compre- nant un ou plusieurs de ces atomes, identiques ou différents dans leur structure Ces hétéroatomes ne pouvant évidemment pas être situés à l'extrémité du radical On peut citer par exemple les radicaux alkoxyalkyle tels que méthoxyméthyle ou10 méthoxyéthyle ou encore les radicaux alkoxy alkoxyalkyle tels que méthoxyéthoxyméthyle. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention On peut citer15 les sels fournis avec les acides chlorhydrique en méthane- sulfonique par exemple. L'invention a notamment pour objet les produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Y repré- sente un atome d'oxygène et le groupement -A-B représente le20 radical: -R dans lequel X et R 3 ont les significations indiquées ci- dessus. Parmi ces produits, l'invention a particulièrement pour objet ceux dans lequel le groupement -A-B représente le groupement: dans lequel X a la signification indiquée ci-dessus et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy éven- tuellement estérifié et carboxyle libre, estérifié ou salifié ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxy- gène ou de soufre. Parmi ces produits, l'invention a particulièrement pour objet ceux dans lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone de préfé- rence 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un 5 radical hydroxy. Parmi ces produits, l'invention a tout particulièrement pour objet ceux dans lesquels R 1 en position 3, représente un radical trifluorométhyle et R 2 en position 4 représente un radical cyano.10 Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent: le 4-( 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1imidazolidinyl) 2- (trifluorométhyl) benzonitrile, le 4-l 1-méthyl 4-oxo 2-thioxo 1,3diazaspiro ( 4,4)-nonan 3- yll 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, le 4- ( 4,4-diéthyl 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci- dessus caractérisé en ce que: soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un pro- duit de formule (II): R N = C=X (II) R 2 dans laquelle R 1, R 2 et X ont la signification indiquée ci- dessus, avec un produit de formule (III): HN-R'3 R 4-C-R 5 (III) &N dans laquelle R 4 et R 5 ont la signification indiquée ci-dessus et R'3 a les valeurs indiquées ci-dessus pour R 3 dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté- gées et étant entendu que R 4 et R 5 ne représentent pas simulta- nément un radical méthyle et que si R 1 représente un radical 5 N 02 en position 4, R 2 représente un radical CF 3 en position 3, X représente un atome d'oxygène et R'3 représente un atome d'hydrogène, alors l'un de R 4 ou R 5 ne représente pas un radical CH 3 et l'autre un radical CH 20 H, pour obtenir un produit de formule (IV):10 X Ri (IV) R 2 R HN R 5 dans laquelle R 1, R 2, X et R'3 ont la signification précédente, produits de formule (IV) que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivan-20 tes, dans un ordre quelconque: a) réaction d'élimination des éventuels groupements protec- teurs que peut porter R'3; b) réaction d'hydrolyse du groupement >C=NH en fonction cétone et le cas échéant transformation du groupement >C=S en groupe-25 ment >C=O; c) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupement >C=S; d) action sur les produits de formule (IV) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, et après hydrolyse au groupe-30 ment >C=NH en fonction cétone d'un réactif de formule Hal-R" 3 dans laquelle R" 3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle le groupe- ment -A-B représente le groupement35 J S-R" 3 N-R" ou N dans lesquels R" 3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimi- nation des éventuels groupements protecteurs que peut porter R" 3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, 5 d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un pro- duit de formule (II): R N =C = X (II) RI N C X R 2 dans laquelle R 1, R 2 et X ont la signification indiquée ci- dessus, avec un produit de formule (III'): HN-R' R 4-C-R 5 (III' COOQ dans laquelle R'3, R 4 et R 5 ont la signification indiquée ci- dessus et Q représente soit un atome de métal alcalin par exemple le sodium ou un radical alkyle renfermant de 1 à 625 atomes de carbone, pour obtenir pour obtenir un produit de formule (I Va): X Ri Va N-R'3 o R 5 dans laquelle X, R 1, R 2, R'3, R 4 et R 5 ont la signification indiquée ci-dessus que si désiré l'on soumet à l'une quel- conque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) réaction d'élimination des éventuels groupements protec- teurs que peut porter R'3; b) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en 5 groupement >C=S ou le cas échéant du groupement > C=S en grou- pement >C=O; c) action sur les produits de formule (I Va) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule Hal-R" 3 dans laquelle R" 3 a les valeurs de R'3 à l'exception de10 la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle le groupe- ment -A-B représente le groupement o S-R" 3 N-R" 3 ou dans lesquels R" 3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimi- nation des éventuels groupements protecteurs que peut porter20 R" 3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir un réactif de formule Hal-R" 3 dans laquelle Hal et R" 3 ont les valeurs indiquées précédemment sur un produit de formule (IV'):25 o O 3 r N N (IV,) R 5 pour obtenir un produit de formule (IV"): 0 A(IV" ' (IV"I) F 3 C il produit de formule (IV") que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque: a) réaction d'élimination des éventuels groupements protec- 5 teurs que peut porter R" 3 puis le cas échéant action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification; b) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupements >C=S. L'action des produits de formule (II) avec les produits de formule (III) est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichloroéthane mais on peut également utiliser l'éther éthylique ou l'éther isopropylique. On opère en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou encore la pyridine ou la méthyléthylpyridine. Les éventuelles fonctions réactives que peut comporter R 3 et qui sont éventuellement protégées dans le produit de formule (III), (I Va) ou (IV") sont les fonctions hydroxy ou amino On utilise pour protéger ces fonctions des groupements20 protecteurs usuels On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino: tert-butyle, tert- amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle. Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahy- dropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle. Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être uti-30 lisés Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2 499 995 dont le contenu est incorporé ici par référence. Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2 499 995 Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluene sulfonique, formique ou trifluoroacétique On préfère l'acide chlorhydrique. La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux. 5 Lorsque l'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est effectuée sur une molécule comportant également un groupement >C=S, celui-ci peut être transformé en groupement >C=O Le radical OH libre que peut comporter éventuellement R 3 peut être alors transformé en radical SH. La réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupement >C=S est effectuée à l'aide du réactif dit de Lawesson de formule s s H 3 Co/ \ OCH 3 O pIl\ 3 ss qui est un produit commercialisé par exemple par la firme FLUKA et dont l'utilisation est décrite par exemple dans la publication: Bull Soc Chim Belg vol 87, NO 3, ( 1987) p. 229. Lorsque l'on veut transformer deux fonctions >C=O en deux fonctions >C=S on opère en présence d'un excès de réactif de Lawesson Il en est de même lorsque l'on part d'une molécule comportant une fonction >C=S et une fonction > C=o et que l'on veut transformer ladite fonction >C=O en fonction >C=S. Par contre lorsque l'on part d'une molécule comportant deux fonctions >C=O et que l'on veut obtenir un produit ne comportant qu'une seule fonction >C=S On opère en présence d'un déficit de réactif de Lawesson On obtient alors en général un mélange de trois produits: chacun des deux produits comportant une fonction >C=O et une fonction >C=S et le produit comportant deux fonctions >C=S Ces produits peu-35 vent être ensuite séparés par les méthodes usuelles telles que la chromatographie. L'action sur les produits de formules (IV) ou (IV') du réactif de formule Hal-R" 3 est effectuée en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium On peut opérer par réaction de transfert de phase en présence de sels d'ammonium quaternaires tels que le tert-butyl ammonium. Les groupements protecteurs que peut porter le substituant R" 3 pouvant être par exemple un de ceux précédemment cités pour R 3 Les réactions d'élimination des groupements protec- teurs s'effectuent dans les conditions indiquées ci- dessus. Un exemple d'élimination du groupement terbutyldiméthyl- silyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples. L'estérification éventuelle des produits de formule (I) dans laquelle R" 3 comporte un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel15 que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle des pro- duits de formule (I) dans laquelle R" 3 représente un groupe- ment COOH est effectuée dans les conditions classiques connues20 de l'homme du métier. L'amidification éventuelle des produits de formule (I) dans laquelle R" 3 comporte un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un25 anhydride symétrique ou mixte. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I"l) R 1 z v N B" R R 4 dans laquelle R"'1, R" 2, R 4, R 5, -A"-B" ont les significations indiquées ci-dessus pour R 1, R 2 et -A-B étant entendu que lorsque -A"B" représente un groupement -CO-N(R"'3) dans lequel R"'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 7 atomes de carbone et Y représente un atome d'oxygène, R"'1 représente un radical cyano, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V): 5 R' Hal (V) R 2 dans laquelle RI'1 et R" 2 ont les significations précédentes et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule (VI) A HN B /R (VI) Y s dans laquelle -A"-B"-, R 4, R 5 et Y ont la signification indiquée ci-dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant. En ce qui concerne les produits de formule (V), le terme Hal désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de brome ou d'iode. Le rôle du catalyseur est vraisemblablement de piéger l'halogénure d'hydrogène qui se dégage et ainsi de faciliter la réaction de condensation du produit de formule (V) avec le30 produit de formule (VI) pour donner le produit recherché. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus dans lequel le catalyseur est un métal sous forme native ou oxydée ou une base. Le catalyseur utilisé peut être un métal sous forme native, sous forme d'oxyde métallique ou encore sous forme de sels métalliques Le catalyseur peut également être une base. Quand le catalyseur utilisé est un métal, ce métal peut être du cuivre ou du nickel. Les sels métalliques peuvent être un chlorure ou un acétate. Quand le catalyseur est une base, cette base peut être par exemple la soude ou la potasse et on peut, si désiré, ajouter au milieu réactionnel du diméthylsulfoxyde. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le catalyseur est choisi parmi l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, le cuivre sous forme native et une base telle que la soude ou la potasse.10 Le cuivre sous forme native utilisé comme catalyseur est préférentiellement sous forme de poudre. L'invention a particulièrement pour objet un procédé tel que défini cidessus dans lequel le catalyseur est l'oxyde cuivreux.15 Le solvant utilisé est préférentiellement choisi parmi des éthers à haut point d'ébullition tels que, par exemple, l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme et le diméthylsul- foxyde mais peut être également, par exemple, une huile à haut point d'ébullition telle que la paraffine ou la vaseline.20 L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant de type éther tel que l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme ou le diméthylsulfoxyde. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le solvant utilisé est l'oxyde de phényle ou le triglyme. Le procédé de préparation du produit recherché défini ci- dessus peut être réalisé sous pression ou à la pression atmos- phérique, à une température préférentiellement élevée.30 L'invention a ainsi pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supérieure à 1000 C et de préférence supérieure à 1500 C. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée pendant plus de 2 heures. L'invention a très précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'oxyde cuivreux, dans le triglyme, à une température supérieure ou égale à 2000 C et pendant plus de 3 heures. Les produits objets de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes; on a constaté notamment qu'ils inhibaient les effets des androgènes sur les récepteurs périphériques. Des tests donnés dans la partie expérimentale illustrent cette activité anti-androgène. Du fait de cette activité anti-androgène, les produits de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique chez les adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique. Ces propriétés rendent les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que pour lutter contre l'hypertrophie bénigne de la prostate. Ces propriétés rendent les produits de formule générale (I) également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes ou malignes dont les cellules contiennent notamment des récepteurs androgènes On peut en particulier citer principalement les cancers du sein, du cerveau, de la peau et des ovaires mais également les cancers de la vessie, du sys-25 tème lymphatique, du rein, du foie. Les produits de formule générale (I) de l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement de l'hirsutisme, de l'acné, de la séborrhée, de l'alopécie andro- génique, de l'hyperpilosité ou hirsutisme.30 Les produits de formule (I) peuvent donc être utilisés en dermatologie: ils peuvent être utilisés seuls ou en associa- tion Ils peuvent être associés notamment avec un produit antibiotique tels que les dérivés de l'acide azélaique, fusidique, l'érythromycine ou avec un dérivé des rétinoïdes35 pour le traitement de l'acné, ou avec un inhibiteur de la 5 a- réductase tel que le ( 5 a,17 fl)-1,1-diméthyléthyl 3-oxo 4-aza- androst-1-ène 17-carboxamide (ou Finastéride Merck, 11 ème ed) ou l'acide azélaïque ou un agent bloquant des récepteurs androgènes pour le traitement de l'acné, de l'alopécie ou de l'hirsutisme, ou avec un produit stimulant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie. Les produits de formule (I) peuvent également être utili- sés dans le domaine vétérinaire. Les produits de formule (I), sous forme de produits radioactifs peuvent encore être utilisés en diagnostic comme marqueurs spécifiques des récepteurs androgènes Comme pro- duitsradioactifs, on peut utiliser par exemple des produits10 marqués au tritium, au carbone 14 ou encore à l'iode 125. L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceuti- quement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent: le 4-( 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2- (trifluorométhyl) benzonitrile, le 4-l 1-méthyl 4-oxo 2-thioxo 1,3diazaspiro ( 4,4)-nonan 3- yll 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, le 4-( 4,4-diéthyl 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile. Les produits peuvent être administrés par voie parenté- rale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. L'invention a aussi pour objet les compositions pharma- ceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule géné- rale (I). Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions Ces formes pharmaceu- tiques sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux35 ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'af- fection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. 5 Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'in- vention peuvent être obtenus par action du phosgène lorsque X représente un atome d'oxygène ou du thiophosgène lorsque X représente un atome de soufre sur l'amine correspondante de formule (A)10 Ri NH 2 (A) R 2 Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale Un produit de ce type est décrit également dans le brevet français BF 2 329 276. Les amines de formule (A) sont décrites dans le brevet européen EP 0 002 892 ou le brevet français BF 2 142 804. Les produits de formule (III) ou (III') sont connus ou peuvent être préparés à partir de la cyanhydrine correspon- dante selon le procédé décrit dans les publications: J Am. Chem Soc ( 1953), 75, 4841, BEIL I 4 526 ou J Org Chem 27 2901 ( 1962). Les produits de formule (III) dans lesquels R'3 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un produit de formule R" 3 Hal sur le 2-cyano 2-amino propane dans les conditions énoncées ci-dessus pour l'action de R" 3 Hal sur les produits de formule (IV) Un exemple de préparation de ce type est décrit dans la référence: Jilek et Coll Collect Czech Chem Comm 54 ( 8) 2248 ( 1989). Les produits de formule (IV') sont décrits dans le brevet français BF 2 329 276. Les produits de départ de formules (V) et (VI), sur lesquels s'exerce un procédé, objet de l'invention, pour l'obtention des produits de formule (I), sont connus et dispo- nibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier. 5 La préparation de produits de formule (VI) est décrite notamment dans les publications suivantes: Zhur Préklad Khim 28, 969-75 ( 1955) (CA 50, 4881 a, 1956) Tétrahédron 43, 1753 ( 1987) J Org 52, 2407 ( 1987) Zh Org Khim 21, 2006 ( 1985) J Fluor Chem 17, 345 ( 1981) ou dans les brevets: allemand DRP 637 318 ( 1935) européen EP 0 130 875 japonais JP 81 121 524. Les produits de formule (VI) qui sont des dérivés de l'hydantoïne sont largement utilisés et cités dans la littéra- ture comme par exemple dans les articles suivants: J Pharm Pharmacol, 67, Vol 19 ( 4), p 209-16 ( 1967) Khim Farm Zh, 67, Vol 1 ( 5) p 51-2 Brevet allemand 2 217 914 Brevet européen 0 091 596 J Chem Soc Perkin Trans 1, p 219-21 ( 1974). L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits indus- triels nouveaux utilisables comme intermédiaires pour la préparation des produits de formule générale (I), les produits de formule (I Vi): R Ai N Bi(Ii R 5 dans laquelle R 1, R 2 et Y ont les significations indiquées ci- dessus et le groupement: Ai I est choisi parmi les radicaux: X S-R 3 i X 3 s -'I et N N-R 3 i N dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R 3 i est choisi parmi les valeurs de R 3 comportant une fonction réactive protégée. Parmi les fonctions réactives protégées on peut citer les fonctions hydroxyle et amino Ces fonctions peuvent être protégées comme indiqué ci-dessus pour le substituant R 3. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 4-( 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2(trifluorométhyl) benzonitrile a) A une solution de 22 cm 3 d'eau distillée et 1 cm 3 de thio- phosgène on ajoute lentement 2,23 g de 1trifluorométhyl 4-amino benzonitrile (préparé selon EP 0002892) on agite pendant 1 heure, extrait avec du chloroforme, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on25 obtient 3 g de produit utilisé tel quel. b) A 976 mg de N-méthylglycyne en solution dans 3,65 cm 3 de soude ( 3 M/l) on ajoute 2,5 g d'isothiocyanate préparé ci- dessus, en solution dans 5 cm 3 d'éthanol On agite 30 minutes à température ambiante puis porte au reflux pendant 1 heure. On laisse revenir à température ambiante, verse sur un mélange de 20 cm 3 d'eau et 10 cm 3 d'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme. Apres chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène- acétone ( 95-5)), on obtient 1,78 g de produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène- cyclohexane On recueille 1,66 g de produit attendu. F = 220-221 C. rf = 0,18 cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1. Spectre IR (CHC 13) C=O 1788-1729 cm-1 C-N 2235 cm-1 système conjugué 5 + Aromatiques 1614-1580-1515 cm-1 Spectre UV (Et OH) Max 232 nm e = 17300 Max 254 nm e = 22700. EXEMPLE 2: 4-( 1-méthyl 4-imino 2-thioxo 1,3-diaza-10 spiro( 4, 4)nonan 3-yl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile On ajoute en 2 minutes environ, 1,36 g de 1-méthylamino cyclopentane carbonitrile en solution dans 10 cm 3 de tétra- hydrofuranne dans 2,5 g de l'isothiocyanate préparé comme à l'exemple 1 stade a).15 On agite 40 minutes, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène- acétate d'éthyle ( 87,5-12,5)) et obtient 3,32 g de produit attendu. F = 165-166 C. rf = 0,3 (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 85- 15))20 Spectre IR (CHC 13) =NH 3310-1672 cm-1 C-N 2230 cm-1 Aromatiques 1614-1577-1505 cm-1 Préparation du 1-méthylamino cyclopentane carbonitrile utilisé25 au départ de l'exemple 2. On refroidit à 15-20 C 8,5 g de cyclopentanone, 7 g de chlorhydrate de méthylamine dans 7,5 cm 3 d'eau et ajoute 6,5 g de cyanure de potassium dans 13 cm 3 d'eau On laisse revenir à température ambiante et agite 18 heures, extrait au chlorure30 de méthylène On lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore le solvant On distille le résidu et obtient 4,1 g de produit attendu Eb: 60 0,3 C. EXEMPLE 3: 4-( 1-méthyl 4-oxo 2-thioxo 1,3-diaza- spiro( 4,4)nonan 3-yl) 2- (trifluorométhyl) benzonitrile35 On dissout dans 5,2 cm 3 de chloroforme 259 mg de produit préparé à l'exemple 2, puis ajoute 52 cm 3 de méthanol A la solution obtenue, on ajoute 7,5 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N puis chauffe 1 heure au reflux On refroidit à température ambiante et verse sur 150 cm 3 d'eau glacée On extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice (acétate d'éthyle- cyclohexane ( 3-7)), recueille les fractions rf = 0,35 et obtient après cristallisation dans le chlorure de méthylène et cyclohexane 247 mg de produit attendu. F = 162-163 C. Rf = 0,35 (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7-3)). Spectre IR (CHC 13)10 C=O 1765 cm-1 C=N 2235 cm-1 Aromatiques 1609-1578-1505 cm-1 Spectre UV (Et OH) Max 234 nm e = 1760015 Max 256 nm e = 23800 inf 266 nm e = 20300. EXEMPLE 4: 4-( 4,4-diéthyl 3-méthyl 5-imino 2-thioxo 1-imida- zolidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile En opérant comme à l'exemple 2, en utilisant au départ 2,5 g d'isothiocyanate préparé comme à l'exemple 1 stade a) et 1,39 g de l'aminonitrile approprié, on obtient 3,22 g de produit attendu F = 167-168 C. rf = 0,27 (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 85-15)) Spectre IR (CH C 13)25 =NH 3304-1673 cm-1 Cs N 2230 cm-1 Aromatiques 1614-1576-1505 cm-1 Préparation du 1-méthylamino diéthyl carbonitrile utilisé au départ de l'exemple 4.30 On opère comme pour la préparation du 1-méthylamino cyclopentane carbonitrile donnée à l'exemple 2, en utilisant au départ 8,6 g de diéthyl cétone On obtient 4,8 g de produit attendu Eb = 77 C. EXEMPLE 5: 4-( 4,4- diéthyl 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazo-35 lidinyl 2-(trifluorométhyl) benzonitrile En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 321 mg de produit obtenu à l'exemple 4 dans 65 cm 3 de méthanol et 14 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N, on obtient 249 mg de produit attendu F = 126-127 C. Rf = 0,45 (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle ( 4-6)). Spectre IR (CHC 13) C=O 1753 cmn-1 5 C-N 2235 cm-1 Aromatiques 1615-1580-1504 cm-1 Spectre UV (Et OH) Max 234 nm e = 17800 Max 254 nm e = 2410010 inf 265 nm En plus des produits décrits dans les exemples qui illus- trent l'invention, sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants R 1, R 2, R 3,15 R 4, R 5, X et Y sont ceux indiqués dans la formule suivante: X R 1 R 2 X Y R 4 R 5 R 1 C-Nl CF 3 S O >K Il II g, II Ii/III il fi H il F CF et il fi le >C > Il il il il CF 3 CF 3 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): R > Nz \/ R (I) R i A N B R 2 Rs dans laquelle: R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un radical cyano, nitro, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical carboxyle libre estérifié ou salifié, le groupement -A-B est choisi parmi les radicaux15 X t S -R et -R dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R 3 est choisi parmi les radicaux suivants: un atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éven- tuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, mercapto, cyano, acyle ou acyloxy ayant au plus 7 atomes de carbone, S-aryle éven- tuellement substitué, dans lequel l'atome de soufre est éven- tuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, car-30 boxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino ou un radical hétérocyclique comprenant 3 à 6 chaînons et renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éven-35 tuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfo- xyde ou de sulfone, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, alkoxy, alkényloxy, alkynyloxy ou trifluorométhyle, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical =NH, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le fluor ou R 4 et R 5 représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un10 radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, à l'exception des produits dans lesquels R 4 et R 5 représentent simultanément un radical méthyle et ceux dans lesquels l'un de R 4 ou R 5 représente un radical méthyle et l'autre représente un radical hydroxyméthyle, Y représente un atome d'oxygène ou un15 radical =NH, le groupement -A-B représente le radical X /\N-R 3 dans lequel X représente un atome d'oxygène et R 3 représente un atome d'hydrogène R 1 en position 4 représente un radical nitro et R 2 en position 3 représente un radical trifluoro- méthyle. 2) Les produits de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1, dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, et le groupement -A-B représente le radical: x -R dans lequel X et R 3 ont les significations indiquées à la revendication 1. 3) Les produits de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 ou 2 dans laquelle le groupement -A-B représente le groupement: x JIzR 3 -Y- dans lequel X a la signification indiquée à la revendication 1 et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy 5 éventuellement estérifié et carboxyle libre, estérifié ou salifié ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre. 4) Les produits de formule (I) selon la revendication 3, dans laquelle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone de préférence 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy. 5) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R 1 en position 3 représente un radical trifluorométhyle et R 2 en position 4 représente un radical cyano. 6) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dont les noms suivent: le 4-( 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2- (trifluorométhyl) benzonitrile, le 4-l 1-méthyl 4-oxo 2-thioxo 1,3diazaspiro ( 4,4)-nonan 3- yll 2-(trifluorométhyl) benzonitrile, le 4- ( 4,4-diéthyl 3-méthyl 5-oxo 2-thioxo 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile. 7) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que: soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un pro- duit de formule (II):30 R>_r=== C R R N _ c = x (II) dans laquelle R 1, R 2 et X ont la signification indiquée ci- dessus, avec un produit de formule (III): HN-R'3 R 4-C-R 5 (III) CN dans laquelle R 4 et R 5 ont la signification indiquée ci-dessus et R'3 a les valeurs indiquées ci-dessus pour R 3 dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté- gées et étant entendu que R 4 et R 5 ne représentent pas simulta-10 nément un radical méthyle et que si R 1 représente un radical NO 2 en position 4, R 2 représente un radical CF 3 en position 3, X représente un atome d'oxygène et R'3 représente un atome d'hydrogène, alors l'un de R 4 ou R 5 ne représente pas un radical CH 3 et l'autre un radical CH 2 OH, pour obtenir un15 produit de formule (IV) X Ri N N-R (IV) R 2 H R 5 dans laquelle R 1, R 2, X, R'3, R 4 et R 5 ont la signification précédente, produits de formule (IV) que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réac- tions suivantes, dans un ordre quelconque:30 a) réaction d'élimination des éventuels groupements protec- teurs que peut porter R'3; b) réaction d'hydrolyse du groupement >C=NH en fonction cétone et le cas échéant transformation du groupement >C=S en groupe- ment >C=O;35 c) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupement >C=S; d) action sur les produits de formule (IV) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, et après hydrolyse au groupement >C=NH en fonction cétone d'un réactif de formule Hal-R" 3 dans laquelle R" 3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle le groupe- 5 ment -A-B représente le groupement O S-R" il R ' ou N 3 dans lesquels R" 3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimi-15 nation des éventuels groupements protecteurs que peut porter R" 3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un pro- duit de formule (II):20 R v N = C =X (II) dans laquelle R 1, R 2 et X ont la signification indiquée ci- dessus, avec un produit de formule (III'):30 HN-R'3 R 4-C-R 5 (III') COOQ dans laquelle R'3, R 4 et R 5 ont la signification indiquée cidessus et Q représente soit un atome de métal alcalin ou un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir pour obtenir un produit de formule (I Va): X N-R'3 (I Va) R 2 dans laquelle X, R 1, R 2, R'3, R 4 et Rs ont la signification indiquée ci-dessus que si désiré l'on soumet à l'une quel- conque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R'3;15 b) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupement >C=S ou le cas échéant du groupement > C=S en grou- pement >C=O; c) action sur les produits de formule (I Va) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule20 Hal-R" 3 dans laquelle R" 3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle le groupe- ment -A-B représente le groupement S-R" N-R" 3 OUN dans lesquels R" 3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimi- nation des éventuels groupements protecteurs que peut porter R" 3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification,35 d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir un réactif de formule Hal-R" 3 dans laquelle Hal et R" 3 ont les valeurs indiquées précédemment sur un produit de formule (IV'): o O 02 N N-H F 3 C "/R 4 0/ o 5 pour obtenir un produit de formule (IV"): o O 02 N c FN NR 3 (IV") F 3 C- C R 4 produit de formule (IV") que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque: a) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R" 3 puis le cas échéant action d'un20 agent d'estérification, d'amidification ou de salification; b) réaction de transformation du ou des groupements >C=O en groupements >C=S. 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 5, pharmaceutiquement acceptables. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 6. ) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 8 et 9. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (I Vi): R -X /Ai (/vi) R 2 R ", Y R 5 dans laquelle R 1, R 2, R 4, R 5 et Y ont les significations indi- quées à la revendication 1 et le groupement: Ai est choisi parmi les radicaux: X N-R 3 i / S-R i et dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R 3 i est choisi parmi les valeurs de R 3 comportant une fonction réactive protégée