Brevet FR2694292A1 — publié le 19940204

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole-2-thione, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. On connaissait déjà des dérivés de benzimidazole-2-thione N-acylés, par exemple : Romani S. et al. Svnthesis, 1985, & 738; Martin D. et al. Tetrahedron. 1983, X, 2311; Dyer E et al. T. Heterocvcl. Chem., 1969, h, 23; mais on ne trouve pas ceux qui font l'objet de la présente invention et de plus ceux qui sont décrits ne sont pas utilisés dans les domaines thérapeutiques revendiqués. D'autre part, la moitié d'azabicycloalkyle a été très utilisée comme un fragment des composés antagonistes de la sérotonine, par exemple Turconi M. et al., r. Med Chem.. 1990, X, 2101; Bermudez J. et al., T. Med. Chez. 1990, 3, 1924; Bucheit K., 1990, USA-4,910,193; mais on ne la trouve pas associée aux benzimidazole-2-thiones. Nous avons préparé de nouveaux composés avec affinité sur le récepteur de la sérotonine, en particulier sur le récepteur 5HT3. Ces composés peuvent être utilisés dans le traitement des émèses et nausées induites par la chimiothérapie ou par la radiation. On peut aussi utiliser ces nouveaux composés dans les désordres de la motilité intestinale, la dyspepsie, etc.; et pour le traitement de certaines maladies du système nerveux central telles que migraines, anxiété ou psychose. Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale I: dans laquelle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1.C4, de préférence éthyle et isopropyle, Z représente un atome d'azote ou d'oxygène et Y un groupe parmi les fragments suivants: et concerne leurs tautomères et leurs sels d'addition des acides pharmaceutiquement acceptables. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon l'une quelconque des méthodes suivantes. METHODE A Par réaction d'un composé de formule générale II dans laquelle, R a les significations mentionnées précédemment et M est un atome d'hydrogène ou un atome métallique tel que sodium, potassium ou lithium avec un composé de formule générale III dans laquelle; Z et Y ont les significations mentionnées précédemment et X représente un groupe partant tel qu'un halogène, un hétérocycle ou un groupe alcoxy ou phénoxy substitué ou non, ou avec un isocyanate de formule générale IV: dans laquelle, Y a les significations mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, de préférence polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou la pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine ou les carbonates des métaux alcalins. Les températures les plus adéquates varient entre 0 C et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Le composé II quand M est un atome métallique est préparé "in situ" en partant du composé II (M=H) pour le traitement avec l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium ou le buthyllithium, de préférence l'hydrure de sodium. METHODE B Par réaction d'un composé de formule générale V: dans laquelle, R, Y et Z ont les significations mentionnées précédemment, avec un thiocarbonyl activé de formule générale VI: dans laquelle, X1 et X2, identiques ou différents, ont les significations mentionnées précédemment pour X. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylformamide, un hydrocarbure aromatique ou non, un éther, tel le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'un accepteur de protons tel que la triéthylamine. Les températures les plus adéquates varient entre 0 C et la température de relux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. MéTHODE C Par réaction d'un composé de formule générale VII: dans laquelle, R et X ont les significations mentionnées précédemment avec un composé de formule générale VIII: A-Z-Y (VIII) dans laquelle, Y et Z ont les significations mentionnées précédemment et A représente un atome d'hydrogène ou un atome métallique tel que sodium, potassium ou lithium. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, de préférence polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou la pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'un accepteur de protons tel que la pyridine ou la triéthylamine. Les températures les plus adéquates varient entre 0 C et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. MéTHODE D Par réaction d'un composé basique de formule générale I avec un acide minéral ou organique, utilisé en thérapeutique, au sein d'un solvant approprié qui peut être par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, un ester tel que l'acétate d'éthyle ou un nitrile tel que l'acétonitrile; et après les techniques habituelles de précipitation, cristallisation, etc. on obtient le sel correspondant. L'acide minéral est choisi, entre autres, parmi l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique; et l'acide organique choisi parmi les mono, di ou tricarboxyliques, par exemple les acides : acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicilique et des acides sulfoniques, et ces sels peuvent être sous forme hydratée ou non. Les composés de départ utilisés dans les méthodes décrites sont accessibles commercialement ou peuvent être préparées selon la bibliographie, par exemple : Archer S. et al., T. as Qem. Soc. 1957, 79, 41; Turconi M. et al., T. Med Chem.. 1990,33,2101. Dans les exemples suivants, on indique à titre d'exemple non limitatif la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. METHODE A licemole 1: Préparation du chlorhydrate de 2,3-dihydro-2-thione-1H- benzimidazole-1-carboxylate d 'endo-8-méthyl- 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3 -yle On ajoute lentement 2,4 g (10 mmoles) de chloroformiate d'endo-8méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-3-yle chlorhydrate sur une solution de 1,5 g (10 mmoles) de 2,3-dihydro-lH-benzimidazole-2-thione dans 40 ml de pyridine. On chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique et on obtient 2,4 g de chlorhydrate de 2,3 -dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxylate d'endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2. 1]oct-3-yle avec un point de fusion de 215-219"C. Données spectroscopiques 1H RMN,J-,[DMSO] : 7,82 (m,lH);7,25 (m,3H); 5,23 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 2,78-1,95 (ac., 8H); 2,68 (s,3H). IR (cm-1), KBr: 1729, 1446. MéTHODE B Exemple 1: Préparation du chlorhydrate de 2,3-dihydro-2-thione-lH- benzimidazole- 1 -carboxylate d'endo- 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle. On ajoute lentement une solution de 4,15 g (15 mmoles) de N-(2aminophényl)-endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-3-yl- oxycarbonylamine et 5 ml de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane sur une solution refroidie ) 0 C de 1,4 ml (18 mmoles) de thiophosgène dans 25 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 1 heure à 00C on chauffe à reflux pendant 3 heures et on laisse refroidir jusqu'à température ambiante. On filtre. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique et on obtient 2,5 g du chlorhydrate de 2,3 -dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxylate d'endo-8-méthyl.8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yle de point de fusion 215-219"C. METHODE A Exemple 2 : Préparation de N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2- thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxamide. On ajoute lentement 3,3 g (10 mmoles) de 3-[(4nitrophényl) oxycarbonylamine]- 1 -azabicyclo[2 .2.2] octane chlorhydrate sur une solution de 1,8 g (12 mmoles) de 2,3-dihydro-lH-benzimidazole-2- thidne dans 40 ml de pyridine. On chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore sous vide. Le résidu est basifié avec de l'ammoniaque. On extrait avec du chloroforme, on sèche, on évapore et on obtient 1,8 g de N-( 1- azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-thione-1H-benzimidazole-1- carboxamide de point de fusion 131-135 C (décomp.). Données spectroscopiques 1H RMN,#,J-Hz,[CDCl3]:11,15 (d,1H); 8,30 (dd, 1H); 7,29-6,98 (m,3H); 6,31 (é, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,7-3,4 (m, 1H); 3,20-2,80 (m, 6H); 2,34-1,53 (a.c., 4H). IR (cm-1), KBr: 1709, 1546, 1459. MEIwHODE D Exemple 3 : Préparation du chlorhydrate de N-(1-azabicyco[2.2.2]oct-3 yl)-2, 3-dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxamide. On traite la N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-thione-lH- benzimidazole- 1 -carboxamide avec de l'méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On filtre et on obtient l'hydrochlorure correspondant de point de fusion 265-266"C. Données spectroscopiques 1H RMN,8,J-Hz,[DMSO+TFA]:10,74 (m, 1H); 9,66 (é, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,24 (m, 3H); 4,32 (m, 1H); 3,74 (t, 1H); 3,32-3,21 (m, 6H); 2,29-1,86 (ac., 4H). IR (cm-l), KBr: 1720, 1565, 1450. MéTHODE C Exemple 3 : Préparation du chlorhydrate de N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3yl)2,3 -dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxamide On ajoute lentement une solution de 1,2 ml (10 mmoles) de chloroformiate de trichlorométhyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne sur une suspension refroidie de 1,7 g (11 mmoles) de 2,3-dihydro-1H- benzimidazole-2-thione dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant une heure on chauffe à reflux pendant 10 heures et on laisse refroidir jusqu'à température ambiante. On filtre et on place le résidu dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement on ajoute lentement une solution de 1,3 g (10 mmoles) de 3-aminoquinuclidine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on laisse sous agitation pendant 3 heures. On filtre l'insoluble et on obtient l'hydrochlorure de N-(1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -2, 3-dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1-carboxamide de point de fusion 265-266"C. METHODE A Exemple 4 Préparation de N-endo-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl) - 2,3 -dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- I -carboxamide. On ajoute lentement 3,4 g (10 mmoles) de 3-[(4nitrophényl) oxycarbonylamine]-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane chlorhydrate sur un mélange de 1,8 g (12 mmoles) de 2,3-dihydro-1H- benzimidazole-2-thione et 2,2 g de carbonate de sodium dans 40 ml d'acétonitrile. On chauffe à reflux pendant trois heures. On filtre et on évapore sous vide. Le résidu est basifié avec de l'ammoniaque. On extrait avec du chloroforme, on sèche, on évapore et on obtient 1,7 g de N-endo-( 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl)-2, 3-dihydro-2-thione- 1 H benzimidazole-1-carboxamide de point de fusion 83-102"C (décomp.). Données spectroscopiques: 1H RMN,#,J-Hz,[CDCl3+CD3OD]: 8,25 (m, 1H); 7,22 (m, 3H); 4,83 (é, 2H); 4,17 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,33 (s, 3H) 2,45-1,68 (a-c., 8H) IR (cm-1), KBr: 2928, 1702, 1539, 1457. MEIHODE D Exemole 5 : Préparation du chlorhydrate de N-endo-(8-méthyl-8azabicyclo [3.2.1.] oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole-l- carboxamide. On traite la N-endo-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl)-2,3 dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxamide avec de l'méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On filtre et on obtient le chlorhydrate correspondant de point de fusion 219-230"C (décomp.). Données spectroscopiques: 1H RMN,#,J5-HZ,[DMSO+TFA]: 13,61 (s, 1H); 10,73 (m, 1H); 9,70 (é, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,23 (m, 3H); 4,12 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 2,69 (m, 3H); 2,80-2,07 (a.c., 8H). IR (cm-l), KBr: 3370, 3144, 1715, 1556, 1502, 1446. PHARMACOLOGIE Fixation sur le récepteur 5HTs Le protocole suit la méthode de G.T. I. Kilnatrick et al., Nature, 1987, 330. 24/31 : 746-748 avec quelques modifications. Brièvement: des rats Wistar mâles (200-250 g) sont sacrifiés et immédiatement on dissèque le cortex cérébral. On homogénéise le tissu (Ultra Turrax) avec 10 volumes de tampon Tris-HCl 5mM, Mg2Cl 1 mM, saccharose 25 M, pH 7,4, 4"C, et on centrifuge à 4 C et 1200 g pendant 10 minutes. On sépare le surnageant et on le recentrifuge à 4 C et 4900 g pendant 10 minutes. On écarte le surnageant et on remet en suspension le solide dans un tampon froid HEPES 50 mM, pH 7,4 et on recentrifuge comme précédemment. Avec le solide obtenu on répète le processus. Le solide final est suspendu dans 10 volumes du tampon HEPES froid. La composition des tubes d'incubation est la suivante: 10 zl de [3H] GR65630 à une concentration finale de 0,2 nM, 90 S 1 de médicament compétiteur ou tampon et 900 yl de préparation de membrane (0,1 mg de tissu original). L'incubation se réalise à 37 C pendant 30 minutes. Après l'addition de 5 ml de tampon HEPES froid, on filtre à travers des filtres Whatman GF/B prétraités avec du polyéthylèneimine à 0,1% pendant 2-3 h, en utilisant un Harvester M48 de Brandel. On lave les tubes avec 10 ml du même tampon. On mesure la radioactivité moyennant comptage en liquide de scintillement. Les essais individuels se réalisent trois fois. Les valeurs de Kd, Bmax et Ki se calculent en utilisant le programme EBDA. Affinité pour le récepteur Composé SHT3 du cortex du rat: KinM Métoclopramide 186 MDL 72222 12,8 Exemple 1 5,3 Exemple 3 89,5 Exemple 5 8,8 On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé: Composé Exemple 1 50 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 30 mg Povidone K 90 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stearate de magnésium 1 mg Poids comprimé 150 mg Exemple de formule par gélule Composé Exemple 1 10 mg Glycéride polyoxyéthylénée 135 mg Béhénate de glycérine 5 mg excipient: gélatine molle q.s. 150 mg REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule général I dans laquelle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1-4, de préférence éthyle et isopropyle, Z représente un atome d'azote ou d'oxygène et Y un groupe parmi les fragments suivants: leurs tautomères et leurs sels d'addition des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: - Chlorhydrate de 2,3 -dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxylate d'endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1]-oct-3-yle - N-(1-azabicylco [2.2.2] oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-thione-1H-benzimidazole 1 -carb oxamide - Chlorhydrate de N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)]-2,3-dihydro-2-thione-1H- benzimidazole- 1-carboxamide - N[endo-(8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl)-2, 3-dihydro-2-thione- H- benzimidazole-1 -carboxamide - Chlorhydrate de N-[endo-(8-méthyl-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)]-2,3- dihydro-2-thione- 1 H-benzimidazole- 1 -carboxamide. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 3.1. Par réaction d'un composé de formule générale II dans laquelle, R a les significations mentionnées précédemment et M est un atome d'hydrogène ou un atome métallique tel que sodium, potassium ou lithium avec un composé de formule générale III dans laquelle, Z et Y ont les significations mentionnées précédemment et X représente un groupe partant tel qu'un halogène, un hétérocycle ou un groupe alcoxy ou phénoxy substitué ou non, ou avec un isocyanate de formule généraie IV O=C=N-Y (1V) dans laquelle, Y a les significations mentionnées précédemment. 3.2. Par réaction d'un composé de formule générale V dans laquelle, R, Y et Z ont les significations mentionnées précédemment, avec un thiocarbonyl activé de formule générale VI dans laquelle, X1 et identiques ou différents, ont les significations mentionnées précédemment pour X. 3.3. Par réaction d'un composé de formule générale VII dans laquelle, R et X ont les significations mentionnées précédemment avec un composé de formule générale VIII A-Z-Y (VIII) dans laquelle, Y et Z ont les significations mentionnées précédemment et A représente un atome d'hydrogène ou un atome métallique tel que sodium, potassium ou lithium. 4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2. 5. Utilisation des dérivés de formule générale I et de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de certaines maladies du système nerveux central telles que migraines, anxiété ou psychose et du système gastrointestinal telles que désordres de la motilité intestinale, les nausées ou la dyspepsie.