Brevet FR2687573A1 — publié le 19930827

COMPOSITION POUR APPLICATION NASALE Le "syndrome du nez sec', dont une manifestation est la Rhinitis sicca et une autre est la rhinite atrophique, est un sérieux problème médical et il est sans doute aussi un effet secondaire de certains traitements médicamenteux des fosses nasales La présente invention remédie au problème du "nez sec" en fournissant une formulation contenant un agent humidifiant-humectant, un polyol comme la glycérine ou un polyalkylène glycol dans une base visqueuse, ayant de préférence un profil rhéologique non newtonien. La formulation sert aussi de véhicule pour la distribution de médicament. Le traitement actuel d'un état anormal des fosses nasales comprend l'utilisation de liquides ou de pommades médicamenteux administrés au nasopharynx L'un des résultats de l'administration de préparations visqueuses aqueuses est qu'après l'évaporation de l'eau, l'agent conférant la viscosité forme une croûte désagréable De plus, un problème ou effet secondaire très sérieux est la sensation du "nez sec", pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement satisfaisant notable. Les compositions de la présente invention remédient dans une large mesure aux problèmes définis plus haut, en fournissant un agent formant un gel non newtonien en présence d'un humidifiant puissant comme la glycérine, un polyéthylène glycol 300 à 1000, ou un polypropylène glycol d'environ 300 à 1000 Le gel non newtonien est avantageusement formé à partir d'un polymère anionique neutralisé comme un carbomère ou l'acide hyaluronique On a trouvé de façon inattendue qu'il faut une viscosité élevée pour obtenir un effet clinique satisfaisant, c'est-à-dire la viscosité du Carbopol 940 à 0,3 %, p H 7,0, dans l'eau D'un point de vue pratique, un gel non newtonien est un gel dont la viscosité initiale comprise entre 1 seconde à 100 secondes, change au moins deux fois et de préférence au moins 5 fois (voir, Figure 1, exemple 1). Les exemples non limitatifs suivants illustrent davantage la présente invention Dans les exemples, les pourcentages sont en poids. Exemple 1 Carbomer 940 neutralisé par Na OH Glycérine Eau Exemple 2 Carbomer 934 neutralisé par Na OH Glycérine Eau Exemple 3 Carbomer 940 neutralisé par Na OH Polyéthylène glycol 400 Eau 0,4 % 2,6 % q.s p 100,0 % 0,6 % 2,7 % q.s p 100,0 % 0,5 % 12,0 % q.s p 100,0 % Exemple 4 Il est identique à l'exemple 1 et comprend de plus 0,04 % de naphazoline ou un autre agent décongestionnant convenable. Exemple 5 Il est identique à l'exemple 1 et comprend de plus 0,2 % de phényléphrine ou un autre agent décongestionnant convenable. Exemple 6 Il est identique à l'exemple 2 et comprend de plus 0,05 % de phosphate de déxaméthasone sodium ou un autre agent anti- infilammatoire convenable. Exemple 7 Il est identique à l'exemple 1 et comprend de plus 0,1 % de diphénhydramine ou un autre agent antihistaminique convenable. Exemple 8 Il est identique à l'exemple 2 et comprend de plus 0,1 % de néomycine. Exemple 9 Il est identique à l'exemple 2 et comprend de plus 0,3 % de dihydroergotamine. Des conservateurs et d'autres additifs convenables peuvent être ajoutés dans les formulations des exemples ci- dessus Elles peuvent être conditionnées en doses unitaires ou en spray Dans tous les exemples, le carbomère peut être remplacé en totalité ou en partie par de l'acide hyaluronique S'il est utilisé seul, il est employé à une concentration d'environ 1,0 %, à condition que le poids moléculaire soit d'environ 2 millions. Dans tous les exemples, le polymère anionique peut être neutralisé par une quelconque base organique ou inorganique acceptable du point de vue physiologique. La base viscoélastique contenant l'humectant peut être additionnée d'un quelconque médicament non ionique ou cationique sous la forme d'un sel de polyanion Les médicaments anioniques ne peuvent être ajoutés qu'à une faible concentration (généralement inférieure à 0,05 %) ou sous forme de phase insoluble dans l'eau, par exemple, une suspension, des particules enrobées ou une émulsion Plus d'une sorte de médicament peut bien sûr être ajoutée à la préparation finale Le médicament inclus est pour un traitement local ou systémique. Etudes cliniques Une étude préliminaire effectuée sur 10 patients avec la formulation de l'exemple 1, mais ne contenant que 0,1 % de Carbomer 940, fournit les résultats suivants Les patients se plaignent de sensation de brûlure, 5 se plaignent de déglutition déplaisante et 5 se plaignent d'une diminution de la puissance olfactive L'effet humidifiant dure pendant 1 heure Les études cliniques effectuées avec la préparation de l'exemple 1 sur 10 patients, montrent qu'elle soulage les symptômes de la sensation du "nez sec" pendant environ 2 heures L'action bénéfique d'une solution saline isotonique dans les mêmes états pathologiques ne dure que pendant 15 minutes seulement Aucun des patients ne se plaint d'une sensation de brûlure, de déglutition déplaisante ou de diminution de la puissance olfactive. Dans une autre série d'études, la formulation de l'exemple 2 est comparée à une préparation de xylométazoline du commerce, au cours d'une essai sur 5 patients souffrant du syndrome du nez sec pendant 1 semaine, à raison de 3 fois par jour Ces patients utilisent une composition de l'exemple 2 pendant une semaine, puis la préparation de xylométazoline du commerce pendant une semaine Tous les patients préfèrent la formulation de l'exemple 2; 3 patients trouvent que celle- ci exerce un effet plus long et plus net. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique pour application intranasale pour le traitement et le soulagement de maladies et de gênes au niveau des fosses nasales, et pour le soulagement du "syndrome du nez sec", qui comprend une concentration efficace essentiellement isotonique d'un humectant et un polymère de haut poids moléculaire acceptable du point de vue physiologique ayant un poids moléculaire d'au moins environ 500 000 et à une concentration d'au moins 0,2 % en poids, contenant éventuellement au moins un composé actif du point de vue pharmaceutique. 2 Composition suivant la revendication 1, dans laquelle le polymère est constitué par un ou des polymères anioniques neutralisés ou partiellement neutralisés. 3 Composition suivant les revendications 1 ou 2, ayant un profil non newtonien. 4 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le poids moléculaire du polymère est compris entre 1 000 000 et 5 000 000. 5 Composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle la concentration du polymère est comprise entre 0,2 et 2,0 % en poids. 6 Composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle le polymère a un poids moléculaire compris entre 2 000 000 et 4 000 000 et sa concentration est comprise entre 0,4 et 0,8 %. 7 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le polymère est un carbomère (polyacrylate), l'acide hyaluronique ou leur combinaison. 8 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle l'humectant est sous la forme d'une solution isotonique de glycérine ou d'un polyalkylène glycol ayant un poids moléculaire de 300 à 1 000. 9 Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, qui contient moins de 1,5 m M de sels inorganiques. Composition suivant la revendication 8, dans laquelle le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol ou un polypropylène glycol. Il Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, qui contient en tant que composant supplémentaire, un ou plusieurs des composants suivants: un agent décongestionnant, un agent anti-inflammatoire, un agent antihistaminique, un agent antiallergique, un antibiotique ou un quelconque autre agent pharmaceutique pour une action locale ou systémique. 12 Composition pharmaceutique pour application intranasale pour le traitement des maladies et des gênes au niveau des fosses nasales, comme le syndrome du nez sec, contenant un humecéant et un polymère sous la forme d'une solution isotonique, suivant l'une quelconque des revendications précédentes et en référence à l'un quelconque des exemples. 13 Application pour le traitement des maladies, des gênes au niveau des fosses nasales et du syndrome du nez sec, qui comprend l'administration d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14 Méthode pour distribuer des médicaments ayant une action systémique par application nasale utilisant comme véhicule, une composition suivant l'une quelconque des2 5 revendications 1 à 12.