Brevet FR2687145A1 — publié le 19930813

NOUVEAUX ANHYDRIDES D'ACIDES. LEUR PREPARATION ET LEUR EMPLOI La présente invention concerne de nouveaux anhydrides de formule générale: leur préparation et leur emploi. Dans la formule générale (I), - Ar représente un radical aryle, et - ou bien R1 représente un radical benzoyle ou t.butoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, - ou bien R1 représente un radical t.butoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué, les substituants pouvant être choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, c arboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tbutoxycarbonylamino). Plus particulièrement, R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (*triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. Plus particulièrement, lorsque R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, celui-ci représente un cycle oxazolidine éventuellement gem-disubstitué en position -2. Selon la présente invention, les nouveaux anhydrides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un agent de déshydratation tel qu'un imide comme le dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment. Généralement, on utilise de 0,5 à 1 mole d'agent de déshydratation par mole d'acide mise en oeuvre. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes. Généralement la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 30"C. L'anhydride obtenu peut être séparé du mélange réactionnel selon les techniques habituelles. Cependant, il peut être particulièrement avantageux d'utiliser l'anhydride obtenu préparé extemporanément sans isolement préalable à son emploi en particulier dans des réactions d'estérification. Les anhydrides de formule générale (I) sont généralement plus stables que les acides dont ils dérivent dans les réactions d'estérification et ils peuvent conduire à des réactions plus facilement reproductibles. Les nouveaux anhydrides de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer le taxol ou le taxotère ou leurs dérivés de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R1 et Ar sont définis comme précédemment, qui présentent des propriétés antitumorales parti culièrement intéressantes. Selon l'invention, les produits de formule générale (fui) peuvent être obtenus: - soit par action d'un anhydride de formule générale (I) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R1 représente un radical benzoyle ou t.butoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale:: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2, R3, G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, suivi du remplacement des radicaux G1, R3 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (m). L'estérification de l'alcool de formule générale (IV) est généralement effectuée en présence d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 90"C. Généralement, on utilise de 0,6 à 1,6 mole d'anhydride de formule générale (I) par mole d'alcool de formule générale (IV). Généralement, on utilise de 0,1 à 1 mole d'agent d'activation par mole d'alcool de formule générale (IV). I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans un milieu dans lequel la concentration en alcool de formule générale (IV) dans le solvant est comprise entre 1 et 30 % (poids/volume). Selon la nature des groupements protecteurs G1, G2 et R3, leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué au moyen de zinc en présence d'acide acétique ou d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque les groupements protecteurs représentent au moins un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, soit au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone à une température voisine de 00C lorsque les groupements protecteurs représentent au moins un radical trialcoylsilyle. Lorsque le groupement protecteur R3 représente un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (*triméthylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyrannyle, il est possible de remplacer ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide à une température comprise entre 0 et 30"C pour obtenir un produit de formule générale: qui peut être purifié préalablement au remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. - soit par action d'un anhydride de formule générale (I) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R1 représente un radical t.butoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons sur un produit de formule générale (il), pour obtenir un produit de formule générale (V) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R1 représente un radical t.butoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, qui est traité par un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1 et G2 de façon à obtenir un produit de formule générale: : dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, qui est traité par un composé qui permet d'introduire, sur la fonction amino, un radical benzoyle ou t.butoxycarbonyle pour obtenir un produit de formule générale (VI) dans laquelle Ar, G1 et G2 sont définis comme ci-dessus dont on remplace les groupements protecteurs G1 et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Généralement, l'estérification du produit de formule générale (IV) est effectuée en présence d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre0 et 90"C. Généralement, on utilise de 0,6 à 1,6 mole d'anhydride de formule générale (I) par mole d'alcool de formule générale (il). Généralement, on utilise de 0,1 à 1 mole d'agent d'activation par mole d'alcool de formule générale (IV). I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans un milieu dans lequel la concentration en alcool de formule générale (IV) est comprise entre I et 30 to (poids/volume) . Généralement, le produit de formule générale (VII) est obtenu en traitant le produit de formule générale (V) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R1 représente un radical t.butoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, par l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que l'éthanol ou par l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol. L'introduction d'un groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle est effectuée en faisant réagir le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-tert.butyle sur le produit de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique tel que le chlo rure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. Les produits de formule générale (fui) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 1,72 g d'acide phényl-3 t.butoxycarbonylamino-3 (éthoxy1 éthoxy)-2 propionique-(2R,3S) (4,87 mmoles) dans 4 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à -10 C et sous atmosphère d'argon, 0,206 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 1 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes en laissant la température remonter au voisinage de 200C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration sous atmosphère inerte et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30"C. On obtient ainsi 1,72 g d'anhydride de l'acide phényl-3 tbutoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique-(2R,3S) fondant à 43"C. EXEMPLE 2 Dans un réacteur de 250 cm3, on introduit 22,16 g d'acide phényl-3 tbutoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique-(2R,3S) (6,28 x 10-2 mole) et 12,43 g de dicyclohexylcarbodiimide (6,02 x 10-2 mole) dans 85 cm3 de toluène sec. On agite pendant 30 minutes. Après filtration de la dicyclohexylurée formée, la solution obtenue est ajou tée, en 8 heures, à une solution de 21 g d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 titrant 95 % (2,24 x 10-2 mole) et de 0,61 g de diméthylamino-4 pyridine dans 84 cm3 de toluène sec à 75"C. On agite encore pendant 2 heures après la fin de l'addition. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, la dicyclohexylurée est séparée par filtration. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est repris par 150 cm3 de cyclohexane. Après solubilisation totale à 600 C, la solution est versée sur 350 cm3 d'heptane refroidi à une température comprise entre 1 et 50C. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'heptane froid puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 38 g d'un produit légèrement brun dont l'analyse par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) montre qu'il contient 25,5 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 (éthoxy- 1 éthoxy) -2 propionate- (2R,3 S) d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 yle-13a contenant 15 Wo d'épimère 2S,3S. Le produit obtenu, traité dans les conditions décrites dans le brevet américain US 4 924 011, fournit le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 pro pionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7P,10C3 oxo-9 taxène-ll yle-13a. EXEMPLE 3 A une solution de 1,6 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 5 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et sous atmosphère d'argon, 0,206 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 1,5 g d'anhydride de l'acide t.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) fondant à 46 C. EXEMPLE 4 En opérant comme dans l'exemple 2 mais en utilisant l'anhydride d'un acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 aryl-4 oxazolidinecarboxylique-5- (4S,5R) préparé dans les conditions de l'exemple 3 et en passant intermédiairement par le produit de formule générale (VII) sur lequel on fait réagir le dicarbonate de ditert.butyle ou le chlorure de benzoyle, sont préparés les produits suivants:: - tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-il yle13a dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -32 (c =0,1; méthanol), - tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle13a dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -34 (c =0,59;; méthanol), - tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)3 hydroxy- 2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy- 1,713,1013 oxo-9 taxène-1 1 yle13a dont le pouvoir rotatoire est [ai20D = -420 (c =0,58; méthanol), - tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle13a dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -27 (c =0,97; ; méthanol), - tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle13a dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -32 (c = 0,47 ; méthanol), - tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 phényl)3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy-1,713,1O13 oxo-9 taxène-11 yle13a dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -350 (c =0,49; méthanol) et le - benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,1O13 ben zoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a (ou taxol). La présente invention concerne également les produits de formule générale (III) lorsqu'ils sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre un anhydride de formule générale (I). La présente invention concerne également les compositions antitumorales qui contiennent un produit de formule générale (III) lorsqu'il est obtenu par un procédé mettant en oeuvre un anhydride de formule générale (I). REVENDICATIONS 1 - Nouveaux anhydrides de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle et, ou bien R1 représente un radical benzoyle ou t.butoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R1 représente un radical tbutoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons. 2 - Nouveaux anhydrides selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un radical phényle ou a- ou 13-naphtyle éventuellement substitué, les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, mercapto, acylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou naphtyles. 3 - Nouveaux anhydrides selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone. 4 - Nouveaux anhydrides selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisés en ce que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (ss-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxyc arbonyle. 5 - Nouveaux anhydrides selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisés en ce que R2 et R3 forment ensemble un cycle oxazolidine éventuellement gemdisubstitué en position -2. 6 - Procédé de préparation d'un anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent de déshydratation sur un acide de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 sont définis comme dans les revendications 1, 2, 3, 4 ou5. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent de déshydratation est le dicyclohexylcarbodiimide. 8 - Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques. 9 - Procédé selon l'une des revendications 6, 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 0 et 300C. 10 - Utilisation d'un anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 éventuellement préparé in situ pour la préparation d'un produit de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical benzoyle ou tert-butoxycarbonyle et Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour lequel Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R1 représente un radical benzoyle ou tert-butoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy défini comme dans les revendications 1 ou 4, sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m, de formule générale:: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R1, R2, R3, G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, puis remplace les groupements protecteurs R3, G1 et G2 par un atome d'hydrogène par application des méthodes connues. 11 - Utilisation dtun anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 5 éventuellement préparé in situ pour la préparation d'un produit de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle et Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 5 pour lequel Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle et R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chairions défini comme dans l'une des revendications 1 ou 5, sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale:: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, que l'on traite en milieu acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1 et G2 pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar, G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite par un composé qui permet d'introduire un radical benzoyle ou tert-butoxycarbonyle sur la fonction amino, puis remplace les groupements protecteurs G1 et G2 par un atome d'hydrogène selon les méthodes connues. 12 - Les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R1 représente un radical benzoyle ou tert-butoxycarbonyle lorsqu'ils sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre un anhydride selon l'une des revendications 1,2,3,4 ou 5. 13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé du taxane tel que défini dans la revendication 12 lorsqu'il est obtenu par un procédé mettant en oeuvre un anhydride selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4ou5.