Brevet FR2689012A1 — publié le 19931001

La présente invention concerne l'utilisation de certains dérivés aryliques condensés comme agents lusitropes dans le traitement d'affections cardio-vasculaires où il existe une composante d'insuffisance diastolique. Le document WO 91/17987 fait connaître des dérivés aryliques condensés comme agonistes d'une protéine-kinase dépendante de AMP cyclique. On a maintenant découvert que ces dérivés améliorent la relaxation myocardique, c'est-à-dire qu'ils possèdent une activité lusitrope positive, et sont donc utiles dans le traitement d'affections cardio-vasculaires où il existe une composante d'insuffisance diastolique. Ainsi, sous un premier aspect, la présente invention propose l'utilisation d'un composé de formule (1) dans laquelle A est N ou CH 0 R est OH ou un bioprécurseur de celui-ci R1 est un groupe 2 R est un groupe P(X)(OH)(OR ), SO2H, SO3H ou 5-tétrazolyle ou un bioprécurseur de celui-ci 3 4 est une liaison simple, CH2, CHF, CF2, CR (OR ), CO ou C(OR5)(0R6) R2 est un groupe phényle, cycloalkyle en C3-C5, (cycloalkyle en C3-C5)-(alkyle en C1 -C4) ou alkyle en C1 -C8 facultativement substitué par un groupe alcoxy en C1-C4 ;; R3 est H, un groupe méthyle ou éthyle R4 est H ou un groupe alkyle en C1 r R5 et R6 sont chacun un groupe alkyle en C1 -C3 ou forment ensemble un groupe 1,2-éthanediyle ou un groupe 1 , 3-propanediyle X est O ou S ; et Ar est un groupe 1-naphtyle facultativement substitué à la position 4 par un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1 -C6, 2-naphtyle facultativement substitué à la position 1 par un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1 -C6, 3-phénanthryle, 9-phénanthryle, 2-quinolyle, 4-quinolyle, 3-thianaphtényle ou 2-benzofurannyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, dans la fabrication d'un médicament ayant une activité lusitrope positive. Sous un deuxième aspect, la présente invention propose un procédé pour améliorer la relaxation myocardique, qui consiste à administrer à un hôte qui en a besoin une quantité efficace d'un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Sous un troisième aspect, la présente invention propose l'utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour traiter une affection cardio-vasculaire où il existe une composante d'insuffisance diastolique, par l'administration à un hôte qui en a besoin d'une quantité efficace d'un tel composé ou sel. Des exemples de ces affections comprennent l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'hypertension et la myocardiopathie (Kenakin et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 257, 1189-1197). Des exemples de composés de formule (1) et de substituants appropriés sont tels qu'exposés dans le document WO 91/17987. 2 De préférence, R1 est P(O) (OH) (OR ) ou un bioprécur- seur de celui-ci comme défini dans le document WO 91/17987. Des composés particuliers de formule (1) com prennent le pivaloyloxyméthyl [6- (1 -naphtyl ) -2-oxo-1 ,2-dihydro- 3-pyridyl]phosphonate d'éthyle, la 6-(2-naphtyl)-3-( 5-tétrazolyl) pyridine-i!(lH) -one, et la 6-[2-(1-pentyloxy)naphtyl]-3-(5-tétrazolyl)- pyridine-2(1H)-one. Les composés de formule (1) peuvent être préparés et administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, comme décrit dans le document WO 91/17987. L'effet lusitrope positif des composés de formule (1) peut être démontré par la mesure du temps de relaxation du muscle cardiaque dans le ventricule de lapin. Des muscles papillaires du ventricule droit de lapins de Nouvelle-Zélande albinos femelles sont placés dans des bains pour organes normaux contenant une solution de Krebs oxygénée. Une extrémité du muscle est rattachée à un transducteur isométrique qui permet d'enregistrer la force contractile et sa dérivée première sur des enregistreurs graphiques. Les composés examinés sont ajoutés au bain d'une manière cumulative. Le temps de relaxation est calculé comme le temps compté depuis la tension crête jusqu'au point de demi-relaxation. A des concentrations 30 à 300uM, les composés examinés suivants ont provoqué une diminution de 5 à 25 % du temps de relaxation, ce qui dénote un effet lusitrope positif utile dans le traitement d'affections cardio-vasculaires où il existe une composante d'insuffisance diastolique comme décrit ci-dessus. Les composés examinés étaient le pivaloyloxyméthyl [6- (1 -naphtyl ) -2-oxo-1 , 2-dihydro- 3-pyridyl]phosphonate d'éthyle, la 6- ( 2-naphtyl ) -3- (5-tétrazolyl )pyridine-2 (1H) -one, et la 6-[2-(1-pentyloxy)naphtyl]-3-(5-tétrazolyl)pyridine-2(1H)-one. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'.un composé de formule (1) dans laquelle A est N ou CH; RO est OH ou un bioprécurseur de celui-ci; R1 est un groupe A CO2H, P(X)(OH)(OR2), SO2H, SO3H ou 5tétrazolyle ou un bioprécurseur de celui-ci; AO est une liaison simple, CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO ou C(OR5)(OR6); R2 est un groupe phényle, cycloalkyle en C3-C5, (cycloal- kyle en C3-C5 ) - ( alkyle en C1-C4) ou alkyle en C1-C8 facultativement substitué par un groupe alcoxy en C1-C4; R3 est H, un groupe méthyle ou éthyle; R4 est H ou un groupe alkyle en C1-C3; R5 et R6 sont chacun un groupe alkyle en C1-C3 ou forment ensemble un groupe 1,2-éthanediyle ou un groupe 1,3propanediyle;; X est O ou S; et Ar est un groupe l-naphtyle facultativement substitué à la position 4 par un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1-C6, 2-naphtyle facultativement substitué à la position 1 par un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1-C6, 3-phénanthryle, 9-phénanthryle, 2-quinolyle, 4-quinolyle, 3-thianaphtényle ou 2-benzofurannyle, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, dans la fabrication d'un médicament doué d'activité lusitrope positive. 2. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une affection cardio-vasculaire où il existe une composante d'insuffisance diastolique. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que R1 est P(O)(OH)(OR2) ou un bioprécurseur de celui-ci. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi le pivaloyloxyméthyl [6- ( l-naphtyl ) -2-oxo-1, 2-dihydro-3- pyridylj phosphonate d'éthyle, la 6-(2-naphtyl)-3-(5-tétrazolyl)pyridine-2(1H)-one, et la 6-[2-(1-pentyloxy)naphtyl-3-(5-tétrazolyl)-pyridine- 2(1H)-one.