Brevet FR2691631A1 — publié le 19931203

La présente invention a pour objet des sels nouveaux constitués d'un cation dérivé d'un peptide contenant au moins un groupe basique et d'un anion dérivé d'un polyester à terminaison carboxy, des procédés de production de ces sels, et l'utilisation de ces sels dans la production de compositions pharmaceutiques à libération prolongée. Les sels de la présente invention possèdent différentes propriétés qui sont utiles dans la formulation de compositions pharmaceutiques à libération prolongée, que les sels soient sous forme pure ou soient présents en mélange avec un excès du peptide sous sa forme libre, non liée, ou avec un excès du polyester libre.Ces sels sont amphipathiques, étant constitués en partie d'un peptide qui est hydrophile et lipophile, et en partie d'un polyester qui est hydrophobe et lipophile Le terme "peptide" est utilisé dans la présente invention dans un sens général pour désigner des poly(amirioacides) qui sont désignés habituellement de manière générale sous le nom de "peptides", "polypeptides" ou "protéines" et un "peptide basique" est un peptide qui est de nature basique, en raison de la présence d'un excès d'aminoacides basiques, par exemple l'arginine ou la lysine, ou bien à cause de l'extrémité N-terminale du peptide, ou est simplement un peptide qui contient au moins un groupe basique, facultativement en présence d'un ou plusieurs groupes aminoacides acides.L'expression désigne également des analogues synthétiques de peptides, des aminoacides non naturels ayant une fonctionnalité basique, ou n'importe quelle autre forme de basicité introduite. Le terme "polyester" est utilisé ci-après pour désigner un polyester à terminaison carboxy. Le brevet européen N 59 481 se rapporte à la possibilité d'interactions chimiques spécifiques entre le groupe acide carboxylique terminal d'un polyester et un ou plusieurs groupes basiques dans un peptide. Lawter et collaborateurs, Proc. Int. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 14, 19, (1987) et Okada et collaborateurs, Pharmaceutical Research, 8, 584-587 (1991), se réfèrent également à cette possibilité, mais ces publications sont à cet égard spéculatives, en raison du fait qu'elles ne décrivent pas en particulier un quelconque tel sel peptide-polyester spécifique, elles ne fournissent aucune indication sur la manière de préparer ces sels, et elles ne font pas mention de quelconques effets avantageux qui pourraient provenir de l'utilisation de ces sels dans la production de compositions pharmaceutiques. Cependant, conformément à la présente invention, il est proposé une composition contenant ou comprenant, telle qu'elle est préparée initialement, un sel formé à partir d'un cation dérivé d'un peptide contenant au moins un groupe basique et d'un anion dérivé d'un polyester à terminaison carboxy ; la composition étant sous forme d'une solution ou dispersion du sel dans un solvant qui est un solvant pour le polyester libre mais non un solvant pour le peptide libre, le diamètre de particules du sel dans ladite dispersion étant inférieur à 5 ym et de préférence inférieur à 0,2 ym ; ou bien sous forme de microparticules ou d'un implant pour injection ou implantation sous le derme. Le cation présent dans le sel peut être dérivé d'un peptide basique qui est pharmacologiquement actif, ou d'un peptide basique qui est pharmacologiquement inactif. Lorsque le peptide basique est pharmacologiquement actif, le sel proprement dit de la présente invention peut être formulé en une composition pharmaceutique à libération prolongée. Lorsque le peptide basique est pharmacologiquement inactif, le sel de la présente invention peut être utilisé comme excipient dans la formulation de compositions à libération prolongée d'autres peptides, pharmacologiquement actifs, qui sont de nature acide (comprenant un excès d'aminoacides acides tels que l'acide aspartique et l'acide glutamique), ou qui sont neutres par nature. Dans les formulations de peptides à libération prolongée, un autre impératif est, bien entendu, la nécessité que le peptide soit extrêmement stable dans la formulation au cours de la période de libération envisagée. L'expression "extrêmement stable" signifie que le médicament n'est pas rendu totalement insoluble ou dénaturé, avec une perte totale d'activité pharmacologique, au cours de la période d'utilisant tion envisagée pour la formulation. Des peptides pharmacologiquement actifs convenables possèdent un poids moléculaire d'au moins 300 Da, et de préférence d'au moins 800 Da. Des exemples de ces peptides qui peuvent être extrêmement stables dans les formulations à libération prolongée au cours de la période envisagée de libération, et qui peuvent donc être utilisés dans les compositions de la présente invention, sont l'ocytocine, la vasopressine, l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH), le facteur de croissance épidermique (EGF), la prolactine, l'hormone lutéinisante, la folliculostimuline, la lulibérine ou lthormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), l'insuline, la somatostatine, le glucagon, l'interféron, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la sécrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endorphines, la kyotorphine, la tafsine, la thymopoiétine, la thymosine, la thymostimuline, le facteur humoral du thymus, le facteur thymique du sérum, le facteur de nécrose tumorale, les facteurs de stimulation de colonies, la motiline, la bombésine, la dinorphine, la neurotensine, la céruléine, la bradykinine, l'urokinase, la kallikréine, des analogues et antagonistes de substance P, l'angiotensine II, le facteur de croissance des nerfs, les facteurs de coagulation sanguine VII et IX, le chlorure de lysozyme, la rénine, la bradykini- ne, la tyrocidine, les gramicidines, les hormones de croissance, l'hormone de stimulation des mélanocytes, l'hormone de libération des hormones thyroïdiennes, l'hormone de stimulation thyroïdienne, l'hormone parathyroïdienne, la pancréozy mine, la cholécystokinine, le lactogène placentaire humain, la gonadotrophine chorionique humaine, le peptide de stimulation de synthèse des protéines, le peptide d'inhibition gastrique, le peptide intestinal vasoactif, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de libération d'hormone de croissance, la protéine morphogène des os, ainsi que leurs analogues et modifications synthétiques et fragments pharmacologiquement actifs. Les constituants peptidiques préférés des compositions de la présente invention sont des analogues synthétiques de LHRH, et ces analogues comprennent en particulier, mais à titre non limitatif, la buséréline ((D- Ser- (But) 6, des-Gly-NH210 -LHRH(l-9) NHEt), la desloréline ([D-Trp6, des-Gly-NH2103-LHRH(l-9)NHEt), la fertiréline ([des-Gly-NH210-LHRH(1-9)NHEt), lagoséréline ([D-Ser(But)6, Azgly1O]-LHRH), l'histréline ([D-His(Bzl)6, des-Gly-NH210]- LHRH(1-9)NHEt), la leuproréline ([D-Leu6, des-Gly-NH210]- LHRH(1-9)NHEt), la lutréline ([D-Trp6, MeLeu7, des-Gly NH2 10]-LHRH(l-9)NHEt), la nafaréline ([D-Na16-LHRH), la tryptoréline ([D-Trp6]-LHRH), et leurs sels pharmacologiquement actifs. Des peptides basiques pharmacologiquement inactifs convenables, qui peuvent être utilisés dans les sels de la présente invention, sont la polyarginine, la polylysine et la poly(arginine-co-lysine), des (co-)polymères d'aminoacides neutres, sous forme D, L ou DL, avec l'arginine et/ou la lysine sous forme D, L ou racémique, ou des peptides ou (co-)polypeptides dans lesquels les chaînes peptidiques sont terminées en totalité ou en partie par un groupe basique à l'extrémité N-terminale et le squelette est constitué de résidus d'aminoacides neutres. Le polyester à terminaison carboxy utilisé comme source de l'anion dans le sel de la présente invention peut être un homopolyester ou un co-polyester. De tels polyesters appréciés sont ceux qui subissent une dégradation ou une érosion dans un milieu physiologique aqueux, tel que le milieu présent dans les tissus intramusculaires ou souscutanés, en fragments hydrosolubles de bas poids moléculaire. Dans ce milieu, le processus dominant de dégradation est une simple hydrolyse massive, faisant intervenir une scission hydrolytique des groupes ester, qui conduit à des framents d'homo- ou co-polyesters de plus bas poids moléculaire et, finalement, à la disparition de la formulation du site d'administration. Cependant, il est reconnu que, à ces sites d'injection ou d'implantation, ainsi qu'à d'autres sites dans les tissus vivants, d'autres mécanismes de dégradation, tels que ceux dont la médiation est assurée par des enzymes, peuvent être impliqués. Des homo- et co-polyesters convenables sont ceux dérivés d'hydroxyacides ou formés par polycondensation de diols et/ou polyols, par exemple (mais à titre non limitatif) des polyéthylèneglycols, polypropylèneglycols, alkylèneglycols en C2 à C10, le glycérol, le triméthylolpropane, et des formes polyoxyéthylées d'alcools polyfonctionnels tels que le glycérol, le triméthyloîpropane et des sucres, avec des acides dicarboxyliques et/ou des acides polycarboxyliques, par exemple (mais à titre non limitatif) des acides (alcane en C1 à C10)dicarboxyliques, en particulier les acides malonique, succinique et glutarique, les acides phtaliques, les acides mellitique et pyromellitique, facultativement en présence d'un ou plusieurs hydroxyacides et/ou de mono-ols. Les procédés appréciés de préparation d'homo- et co-polyesters à base d'hydroxyacides consistent en une polymérisation par ouverture du cycle des dimères d'acides cycliques ou une polycondensation ou co-polycondensation directe des hydroxyacides ou de mélanges des hydroxyacides, ou de lactones dérivées de ces hydroxyacides. Ces polymerisations, du type à ouverture du cycle ou du type polycondensation, sont de préférence conduites de telle sorte que les homo- ou co-polyesters résultants contiennent, en totalité ou en partie r des chaînes polymériques ayant une fonctionnalité acide carboxylique. Ainsi, la polycondensation avec ouverture du cycle des acides dimères est conduite en présence d'un agent de transfert de chaîne de polymère ou co-initiateur approprié qui ajuste à la fois le poids moléculaire et la structure de l'homo- ou du co-polyester résultant.De tels agents de transfert convenables sont l'eau, des acides hydroxycarboxyliques, des acides monocarboxyliques, des acides dicarboxyliques et des acides polycarboxyliques. Pour les polyesters préparés par polycondensation ou co-polycondensation, la polymérisation est conduite dans des conditions telles qu'un excès de fonctionnalité acide carboxylique soit utilisé, ce qui signifie que le rapport des groupes [-COOH] aux groupes [-OH] est égal ou supérieur à 1. La structure et le poids moléculaire du produit de polycondensation sont déterminés par la nature des alcools utilisés (qu'il s'agisse de mono-ols, de diols ou de polyols, ou bien d'un mélange), la nature des acides utilisés (qu'il s'agisse d'acides mono-, di- ou poly-carboxyliques, ou bien d'un mélange), et la quantité de l'excès de l'acide carboxylique utilisé. Les acides impliqués dans le cycle de Krebs sont particulièrement utiles. Des exemples d'hydroxyacides ou de lactones convenables, qui peuvent être utilisés pour la production d'homo- ou de co-polyesters utiles dans la présente invention, comprennent la p-propionolactone, la P-butyrolactone, la y-butyrolactone et la pivalolactone, ainsi que l'acide ahydroxybutyrique, l'acide a-hydroxy-isobutyrique, l'acide ahydroxyvalérique, l'acide a-hydroxy-isovalérique, l'acide ahydroxycaproïque, l'acide a-hydroxy-isocaproïque, l'acide a hydroxy-ss-méthylvalérique, l'acide a-hydroxyheptanoïque, l'acide a-hydroxydécanoïque, l'acide a-hydroxymyristique et l'acide a-hydroxystéarique.De tels homo- et co-polyesters appréciés sont ceux dérivés de l'acide lactique sous sa forme D, L ou DL, et de l'acide glycolique, ou bien des dimères du type lactide et glycolide correspondants, et un agent facultatif apprécié de terminaison de chaîne est l'acide lactique. Bien qu'un médicament à base d'un peptide basique macromoléculaire existe en totalité ou en partie sous forme d'un polymère-cation, et qu'un polyester puisse exister en totalité ou en partie sous forme d'un polymère-anion, une formation d'un sel par une interaction acide-base entre de telles entités polymériques, au moyen de procédés classiques de mélange ou en utilisant des solvants organiques, est extrêmement difficile ou même impossible. Par exemple, le mélange en masse fondue des deux constituants ne convient pas, puisqu'il est bien connu que les peptides ne fondent habituellement pas, mais se décomposent plutôt aux températures élevées couramment utilisées pour la fusion des polymères.Cependant, même si le peptide devait fondre (ce qui ne se produit pas), il serait incompatible avec, ou insoluble dans, un homo- ou co-polyester pour des raisons thermodynamiques, de la manière suivante. Les peptides sont des macromolécules, et possèdent ainsi la plupart des propriétés caractéristiques des polymères classiques. Ils sont donc (en l'absence d'interactions chimiques ou physiques spécifiques) totalement incompatibles avec, ou insolubles dans, d'autres macromolécules qui possèdent une structure chimique et une structure de squelette polymérique différentes, car l'énergie libre de mélange des deux types de polymères dissemblables est fortement positive et, ainsi, n'est pas favorisée du point de vue thermodynamique. En masse, les peptides sont extrêmement polaires et sont des molécules comportant de nombreuses liaisons hydrogène, avec pour résultat une enthalpie fortement positive du mélange des peptides avec des homo- ou copolyesters (qui sont relativement non polaires, et dans lesquels la liaison hydrogène est absente ou faible) ; c'està-dire non favorisée du point de vue endothermique et thermodynamique. En outre, les macromolécules sont par définition volumineuses et, ainsi, possèdent une faible entropie intrinsèque, ce qui a pour résultat une entropie de mélange de deux entités macromoléculaires différentes qui est très faible ou même négative. (Voir, par exemple, P.J. Florey, "Principles of Polymer Chemistry", Cornell Univer sity, 1953, en 555 ; L. Bohn, "Polymer Handbook", 2ème édition, J. Wiley 1975, III-211 ; et L. Bohn, Rubber Chemistry and Technology, 1966, 493). En conséquence, le mélange d'un peptide à un polyester à température élevée, à l'état fondu, n'engendre pas le mélange à l'échelle moléculaire nécessaire pour que se produise la formation d'un sel. En conséquence, un mélange simple d'un peptide et d'un polyester ne donne pas lieu à la formation d'un sel. Des difficultés similaires existent lors de tentatives de formation de sels de peptides et de polyesters au moyen de solvants organiques, à moins que le peptide présente une certaine solubilité ou aptitude au gonflement dans le solvant. Les propriétés de solubilité des polyesters et peptides sont totalement différentes. Les solvants qui dissolvent le peptide, tels que l'eau, sont totalement des non solvants pour le polyester ; et, en général, de bons solvants du polyester, tels que le dichlorométhane, sont totalement des non-solvants pour le peptide.Les solvants qui peuvent dissoudre à la fois le peptide et le polyester, tels que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et la N-méthylpyrrolidone, posent des problèmes différents car ils sont relativement non volatils, ils possèdent de hauts points d'ébullition et ils sont ainsi extrêmement difficiles à éliminer, et certains présentent en outre une toxicité inacceptable. I1 a été possible d'identifier certains solvants pour les deux constituants, qui sont plus volatils et qui sont toxicologiquement acceptables, mais ces solvants présentent d'autres difficultés.Par exemple, l'acide acétique est un solvant pour les peptides et les polyesters, mais l'utilisation d'une grande quantité d'un solvant acide provoque une prédisposition de l'existence du peptide sous forme de l'acétate (en raisonn d'effets d'action de masse), de telle sorte que l'élimination de l'acide acétique à température ambiante (de l'ordre de 20 à 25"C) ou par lyophilisation a pour résultat une séparation de phases du peptide et du polyester, de telle sorte que la formation désirée d'un sel tend à ne pas se produire. En conséquence, un objectif de la présente invention consiste à proposer un procédé de production d'un sel, comprenant un cation d'un peptide basique et un anion d'un polyester à terminaison carboxy. La préparation des sels peptide-polyester de la présente invention peut être effectuée en utilisant des homoou co-polyesters contenant des groupes acide carboxylique, et des peptides dans lesquels les résidus basiques sont présents sous forme de la base libre ou sous forme de sels d'un acide faible, de préférence un acide volatil, ayant une constante de dissociation de l'acide inférieure à 10 3 ou un PKa (pKa = -loglOKa, Ka étant la constante de dissociation de l'acide) supérieur à 3. Un tel sel de peptide basique particulièrement apprécié est un sel avec l'acide acétique. Cependant, en raison de l'incompatibilité inhérente des deux entités macromoléculaires, il est nécessaire d'utiliser des conditions particulières dans lesquelles ces sels peptide-polyesters peuvent être engendrés. Un moyen d'y parvenir consiste à utiliser un solvant qui dissout à la fois le peptide et le polyester, pour former une solution, de laquelle le solvant peut être éliminé directement, en laissant premièrement le sel amphipa thymique ou deuxièmement un mélange de polyester et de peptide sous un état physique qui est prédisposé à la formation du sel amphipathique lors d'un traitement ultérieur. Un exemple de la première voie consiste à utiliser des solvants tels que, mais à titre non limitatif, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthyl acétamide et la N-méthylpyrrolidone, qui sont pratiquement neutres et qui peuvent être des solvants à la fois pour le peptide et le polyester. Dans les circonstances habituelles, de la manière indiquée ci-dessus, ces solvants sont extrêmement difficiles à éliminer en raison de leurs hauts points d'ébullition et de leur non-volatilité relative. Lorsqu'un peptide (par exemple sous forme d'un acétate) et un polyester sont dissous dans l'un de ces solvants, le peptide tend à exister sous forme du sel avec le polyester, et le groupe acide lactique ou glycolique plus fortement acide dans le polyester déplace l'acide carboxylique plus faible.La plus grande partie du solvant et de l'acide acétique libéré (ou d'un autre acide carboxylique faible, mais volatil) peut être éliminée sous vide, et la solution résiduelle contenant le sel de peptide-polyester est ajoutée à de l'eau distillée pour précipiter le sel polymérique insoluble. L'eau distillée est de préférence dépourvue d'anhydride carbonique pour éviter la formation de carbonates par déplacement de l'anion polyester. Le solvant résiduel dans le sel peptide-polyester peut ensuite être éliminé par un lavage supplémentaire à l'eau, également de préférence avec de l'eau dépourvue d'anhydride carbonique. Dans certains cas, le sel polymérique peut être isolé par précipitation directe dans l'eau, sans une quelconque nécessité d'élimination d'un quelconque solvant, et cette voie est particulièrement utile lorsque le peptide est utilise comme base. Ainsi, conformément à une autre caractéristique de la présente invention, il est proposé un procédé de production d'un sel comprenant un peptide basique et un polyester à terminaison carboxy, qui comprend la dissolution du peptide basique, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel avec un acide faible, par exemple l'acide acétique, et du polyester à terminaison carboxy dans un solvant polaire neutre dans lequel les deux composés sont solubles, l'élimination du solvant ou de la plus grande partie du solvant, et l'addition de la solution concentrée restante à un excès d'un non-solvant pour le sel peptide-polyester. La seconde voie, basée également sur l'utilisation d'un solvant qui dissout à la fois le peptide et le polyester r est fondée sur la capacité dudit solvant à être éliminé par une congélation et une lyophilisation classique, ou par séchage par pulvérisation. Une partie essentielle de ce procédé est l'élimination du solvant du mélange peptidepolyester à une vitesse extrêmement rapide, presque instantanée, et de préférence à une température qui est inférieure à la température de transition vitreuse du polyester et du peptide. Dans ce cas, le solvant peut être neutre ou acide, et un solvant apprécié est l'acide acétique. Une telle élimination extrêmement rapide du solvant d'une solution qui présente un certain degré de comportement d'écoulement visqueux ou de comportement viscoélastique a pour résultat une séparation de phase des deux types macromoléculaires incompatibles se produisant à l'échelle de colloïdes extrêmement petits. Cela signifie que le mélange peptide-polyester résultant possède une surface spécifique et une énergie de surface extrêmement grandes. En conséquence, lorsqu'un autre solvant différent pour le polyester, qui est habituellement un non-solvant pour le peptide, est ajouté à des mélanges peptide-polyester de ce type, pratiquement dépourvus de solvant, la forte énergie de surface est dissipée par formation d'un sel et par disparition de la nature colloïdale du peptide dans le polyester. Des solvants convenables pour cette seconde voie doivent être lyophilisables et comprennent, mais à titre non limitatif, l'acide acétique, des mélanges dioxanne/eau et des mélanges tertiobutanol/eau, ou doivent pouvoir être séchés par pulvérisation. Ainsi, conformément à une autre caractéristique de la présente invention, il est proposé un procédé de production d'un sel comprenant un peptide basique et un polyester à terminaison carboxy, qui comprend la dissolution du peptide basique, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel avec un acide faible par exemple l'acide acétique, et du polyester à terminaison carboxy dans un solvant dans lequel les deux composés sont solubles et qui est capable d'être éliminé par lyophilisation, la congélation de la solution résultante à grande vitesse, la lyophilisation du mélange congelé résultant, la dispersion du mélange résultant dans un solvant pour le constituant du type polyester, et l'opération consistant à laisser le mélange se dissoudre lors de la formation du sel peptide-polyester. Plus particulièrement, dans ce procédé, la solution du peptide et de l'acide polylactique, ou d'un copolymère d'acides lactique et glycolique, dans l'acide acétique est ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide. I1 en résulte une congélation plus ou moins instantanée de la solution dans l'acide acétique, et une formation plus ou moins instantanée d'un mélange peptide-polyester pratiquement dépourvu de solvant. Une lyophilisation pour éliminer le solvant consistant en acide acétique donne comme produit un peptide-polyester sous forme d'un mélange à l'échelle de colloïde extrêmement fin.Pour de nombreux peptides, la nature colloïdale d'une telle substance est démontrée lorsqu'un solvant pour le polyester est ajouté, par exemple le dichlorométhane, lorsqu'une suspension colloïdale extrêmement fine est engendrée, et sous réserve qu'il existe un excès de fonctionnalité acide carboxylique dans le mélange, une solution limpide peut être obtenue finalement au repos, l'énergie de surface en excès étant perdue lors de la formation du sel peptide-polyester. D'autres modes opératoires pour la congélation plus ou moins instantanée du mélange peptide/polyester/acide acétique peuvent être utilisés à la place de l'addition goutte à goutte à de l'azote liquide, par exemple l'introduction goutte à goutte du mélange dans un mélange d'anhydride carbonique solide et d'hexane. Bien entendu, de manière théorique, un composé totalement insoluble peut être rendu soluble s'il peut être réduit à un diamètre moyen de particules suffisamment petit. S'il est considéré que la particule est une sphère de rayon r, ayant une densité a, et possédant une énergie superficielle y, une telle particule possède une énergie superficielle 4rr2y qui lui est associée. Elle possède également une masse égale à 4/3.#r # et, ainsi, l'énergie superficielle par masse unitaire est égale à 3#&gamma;;/#r. On considère à présent deux cas de solutions saturées (i) lorsque la substance solide en excès est extrê mement grossière et possède donc une très faible énergie superficielle et la solution saturée possède une concentration C5, l'énergie libre de Gibbs est alors G1solution = Go + RTlnCs solide (ii) lorsque la substance solide en excès est consti tuée de particules extrêmement petites de rayon r, l'énergie libre de Gibbs de la solution qui est en équilibre avec les particules extrêmement petites est G2 solution = Go + RTlnC mais, dans ce cas, la substance solide possède une énergie libre de Gibbs égale à Gsolide + 3#&gamma;;/#r' et solution = Go + RTlnC = Glsolide + 3zy solide = Go + RTlnC - 3XY/ Mais, d'après le cas (i) précité, Gsolide = Go + RTlnC5, et, en conséquence Go + RTlnC - 3#&gamma;/#r = Go + RTln C5, ou C = Cs.e3#&gamma;/#r de telle sorte que, lorsque r diminue, C aug mente (théoriquement) Dans le cas habituel, une solubilité supérieure à la normale en raison du petit diamètre de particules présente un caractère métastable et les particules présentent un accroissement de diamètre, par exemple par dissolution et recristallisation, de telle sorte que l'effet de la forte énergie superficielle est annulé.Cependant, avec des mélanges peptide-polyester de petit diamètre de particules, une formation d'un sel peut se produire et cela fournit un autre moyen de réduction de l'énergie superficielle des particules colloïdales en laissant se former un sel amphipathique soluble qui, comme une solution, présente la condition de plus faible énergie libre. Suivant une autre caractéristique de la présente invention, il est proposé un procédé de production d'un sel comprenant un peptide basique et un polyester à terminaison carboxy, qui comprend la réaction d'un peptide basique sous forme d'un sel avec un acide fort, tel qu'un chlorure ou un sulfate, avec un polyester, dans lequel une partie ou la totalité du polyester est sous forme d'un sel d'acide carboxylique avec un métal alcalin ou métal alcalino-terreux convenable, par exemple un carboxylate de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. Pour des polyesters de bas poids moléculaire (ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire inférieure à environ 10 000), les sels formés avec des substances alcalines peuvent être dissous, ou dispersés très finement, dans l'eau.L'addition d'une telle solution ou dispersion à une solution aqueuse (de préférence dépourvue d'anhydride carbonique) du peptide a pour résultat la précipitation du sel peptide-polyester amphipathique insoluble dans l'eau. D'une manière similaire, les chlorures ou sulfates de peptides basiques "pégylés" (conjugués polyoxyéthylène-peptides) sont, ou peuvent être, partiellement compatibles avec, ou solubles dans, des solvants tels que le dichlorométhane, et les sels de sodium ou de potassium de polyesters à terminaison carboxy peuvent également être solubles dans le dichlorométhane. Ainsi, lorsque deux sels de ce type sont mélangés en les proportions appropriées, le sel peptide-polyester soluble est engendré par double décomposition, avec précipitation du chlorure ou sulfate de métal alcalin. L'incompatibilité thermodynamique de macromolécules différentes, mentionnée ci-dessus, est connue depuis de nombreuses années, mais elle a été rarement prise en considération d'une quelconque manière dans l'art antérieur concernant la libération prolongée de médicaments peptidiques de matrices de polyesters. Une conséquence inévitable de cette incompatibilité thermodynamique, ou insolubilité, est le fait que, dans les conditions usuelles, les polyesters sont totalement imperméables à des médicaments peptidiques. Pour qu'une diffusion de Fick, dépendante du partage, d'un médicament peptidique à travers un polyester se produise, le peptide doit avoir une certaine solubilité dans le polyester. Cependant, pour les raisons décrites ci-dessus, cela n'est pas le cas et, ainsi, le transport du peptide à travers le polyester par diffusion de Fick dépendante du partage est impossible. En outre, même si, à titre d'exemple, le médicament peptidique, ou l'un de ses analogues synthétiques, présente une certaine solubilité dans, ou compatibilité avec, le polyester, un transport par diffusion à travers la phase de polyester serait encore impossible. I1 est reconnu depuis longtemps que le volume libre dans le polyester, qui provient de la mobilité des segments de polyester par rotation et translation, et qui devrait permettre le passage des molécules en diffusion, est trop faible pour permettre la diffusion de macromolécules ayant des poids moléculaires supérieurs à environ 500 Da ou une valeur de cet ordre. (Voir, par exemple, R.W. Baker et H.K. Lonsdale, "Controlled Release Mechanisms and Rates" dans "Controlled Release of Biological ly Active Agents, éd. A.C. Tanquary et R.E.Lacey, Plenum Press, 1974, 15 et suivantes). Cependant, bien que le transport d'un médicament peptidique à travers un polyester par diffusion de Fick soit pratiquement impossible pour des peptides ayant des poids moléculaires égaux ou supérieurs à environ 500 Da, une libération continue de polypeptides a été néanmoins réalisée. Le brevet européen N 58 481 décrit la manière dont une libération continue d'un médicament peptidique d'un polyester a été obtenue en utilisant les propriétés très différentes des deux macromolécules, les peptides étant hydrophiles et hydrosolubles, et les polyesters étant hydrophobes et insolubles dans l'eau. Dans les formulations décrites dans ce brevet, la libération du médicament peptidique a été réalisée principalement à travers des pores aqueux, qui sont engendrés initialement par simple lessivage du peptide de domaines à la surface de la formulation, ou de domaines du médicament peptidique qui présentent une continuité ou une contiguïté avec la surface de la formulation.Ce lessivage engendre une phase initiale de libération, et une dégradation hydrolytique massive ultérieure du polyester a pour résultat la production d'une porosité supplémentaire à l'intérieur du polyester et, ainsi, une libération supplémentaire de peptide, régie par une dégradation et une érosion, peut se produire. Si la porosité provenant de la dégradation hydrolytique du polyester ne se produit pas de manière suffisamment rapide, la libération initiale de la phase de lessivage est totale avant qu'une porosité suffisante induite par dégradation soit engendrée dans le système de libération, et une libération discontinue du peptide est obtenue.Les paramètres des formulations décrites dans le document EP 58 481 ont donc été choisis de telle sorte qu'une dégradation hydrolytique du polyester se produise en temps voulu en rapport avec la phase initiale de libération par lessivage, de manière à garantir le chevauchement des deux phases de libération, avec pour résultat une libération continue du médicament peptidique. Cependant, tandis qu'un transport par diffusion de Fick d'un peptide à travers la phase de polyester est impossible dans le cas des mélanges peptide-polyester simples, une situation totalement différente apparaît dans le cas de formulations des sels peptide-polyester de la présente invention, facultativement en présence de polymère libre. Dans les formulations contenant ces substances, il n'existe aucune phase distincte consistant en le polyester seul ; la phase continue qui régule la libération du peptide est plutôt constituée en totalité ou en partie du sel peptide-polyester. Le peptide libre présente une certaine solubilité dans cette phase de sel peptide-polyester et, ainsi, dans les formulations utilisant ces substances, une diffusion de Fick vraie, dépendante du partage, d'un peptide est possible, si les autres conditions nécessaires, telles que le volume libre effectif, sont présentes. Le sel peptide-polyester contenant un segment fortement hydrophile, la formulation de sel peptide-polyester présente une fixation d'eau beaucoup plus forte que celle du polyester seul. En outre, dans ces formulations, la fixation d'eau est accrue encore davantage en raison de la nature ionique de l'interaction peptide-polyester, et de la solvatation d'ions ou de paires d'ions dans le sel macromoléculaire par l'eau. Cela implique une nature essentiellement du type hydrogel pour le sel peptide-polyester, et cela provoque un accroissement des degrés de mobilité des segments macromoléculaires dans le complexe polycation-polyanion. Cela signifie que le volume libre effectif de la matière de la matrice est accru et, ainsi, permet de recevoir un peptide macromoléculaire. L'effet total de ces propriétés du sel peptidepolyester (facultativement en présence de polymère libre), consiste à permettre un transport par diffusion de Fick d'un peptide macromoléculaire à travers la matrice du sel peptide polyester ou du sel mixte et de la phase de polymère libre. Cela constitue un cas totalement différent de celui qui se produit avec un polyester seul, ou avec des mélanges simples de peptides et de polyesters et, ainsi, des matrices ou membranes à libération prolongée, basées sur la perméabilité accrue provenant de l'utilisation du sel peptide-polyester, sont au centre des formulations pour la libération contrôlée de peptides, décrites ci-après dans la présente demande. Les sels peptide-polyester de la présente invention présentent ainsi des avantages nouveaux et inattendus dans la conception de systèmes de libération parentérale de médicaments, à base de solutions ou dispersions utilisant divers mélanges de médicaments peptidiques libres, de polyesters libres et de sels peptide-polyester, dans des véhicules aqueux et non aqueux pour injection, pharmaceutiquement acceptables, et à base d'implants sous le derme qui peuvent être injectés, par voie intramusculaire ou souscutanée, ou implantés, en raison de la solubilité nouvelle et inattendue de ces groupements contenant des peptides dans des solvants lipophiles. En outre, des formulations à base de ces sels peptide-polyester, en particulier celles utilisant des polyesters extrêmement lipophiles, peuvent également être administrées par d'autres voies.Une voie particulièrement importante est la voie orale, dans laquelle les diverses associations de sel peptide-polyester et/ou de médicaments peptidiques libres et/ou de polyesters libres peuvent être utilisées pour obtenir un bon effet. Dans de nombreux cas, pour l'administration orale, il est préféré d'utiliser un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel qu'une huile végétale ou un de ses dérivés, comprenant des mono-, di- et tri-glycérides seuls ou en mélange avec d'autre huiles. Les voies topiques, rectales et intranasales d'administration présentent moins d'importance. A part le brevet européen N 58 481 (1982) précité, les documents au nom de Lawter et collaborateurs (loc. cit.) et Okada et collaborateurs (loc. cit.) sont les seuls documents connus de la Demanderesse formant l'état actuel de la technique, qui concernent la possibilité d'obtention de sels peptide-polyester, mais ces deux publications sont spéculatives en raison du fait qu'elles ne décrivent pas comment cette interaction hypothétique peut être réalisée ou utilisée. Un objectif supplémentaire de la présente invention consiste à proposer des formulations pharmaceutiques à libération prolongée, comprenant diverses associations de sel peptide-polyester et/ou de médicament peptidique libre et/ou de polyester libre en différentes proportions pour engendrer au moins trois profils différents de libération contrôlée de médicament. Ainsi, conformément à une autre caractéristique de la présente invention, il est proposé une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant un sel peptide-polyester, répondant à la définition précitée, et/ou un médicament peptidique libre et/ou un polyester libre et, facultativement, un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiques. La conception des compositions pharmaceutiques de la présente invention est basée sur les considérations suivantes. Tandis qu'un médicament consistant en un peptide simple est habituellement soluble dans l'eau, son sel avec un polyester, et le polyester libre proprement dit, sont habituellement totalement insolubles dans l'eau (bien qu'il soit reconnu que, pour des formes oligomères très petites de polyesters et copolyesters, bien que ces formes puissent être elles-mêmes insolubles dans l'eau, ces formes peuvent être hydrosolubles lorsqu'elles sont sous forme d'un sel peptidepolyester. Cependant, une mise en incubation d'un mélange d'un médicament peptidique et d'un polyester, dans lequel la totalité ou une partie du peptide est présente sous forme du sel peptide-polyester, dans des liquides physiologiques aqueux, a pour résultat une certaine dégradation du poîy- ester. Si ces produits de dégradation sont insolubles dans l'eau, le sel peptide-polyester subissant une dégradation continue à être insoluble. D'autre part, si le polyester possède initialement un poids moléculaire suffisamment bas, ou contient un constituant polymérique possédant de manière égale ou similaire un bas poids moléculaire, de telle sorte que soient produits des fragments acides hydrosolubles dérivés du polyester, ces fragments (sous forme d'anions) sont alors co-transportables avec le cation polypeptidique. Il a été montré pour les compositions de sels peptidepolyester nouvelles de la présente invention que le caractère immédiat de la libération dépend fortement du poids moléculaire et de la distribution des poids moléculaires du constituant du type polyester. La distribution des poids moléculaires est définie par le rapport M p Mn dans lequel M, (moyenne pondérale du poids moléculaire) = et Mn (moyenne numérique du poids moléculaire) = Wi étant la fraction pondérale de molécules du polymère ayant un poids moléculaire Mi et ni étant le nombre de molécules de polymère ayant un poids moléculaire Mi. La distribution des poids moléculaires est désignée souvent sous le nom de polydispersité, et les différentes valeurs de distribution étroite, normale ou la plus probable et large sont bien connues (voir, par exemple, le "Polymer Handbook", 2ème édition, J. Wiley 1975, IV-3). I1 est admis de manière générale qu'une polydispersité inférieure à 1,8 correspond à une distribution étroite ou à une faible polydispersité, qu'une polydispersité d'approximative- ment 1,8 à 2,2 correspond à une distribution normale ou la plus probable ou à une polydispersité normale r et qu'une polydispersité supérieure à approximativement 2,2 correspond à une distribution large ou étendue ou à une forte polydispersité. Pour l'administration de médicaments peptidiques par la voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire ou sous-cutanée ou implantation sous le derme d'un dépôt ou d'un système de libération, des polyesters ayant une moyenne numérique du poids moléculaire supérieure à 2000 Da, ou une viscosité inhérente à 1 % en poids/volume à 25"C dans le chloroforme supérieure ou égale à 0,08 dl/g et allant jusqu'à et y compris 4,0 dl/g, sont préférés. Pour l'administration par d'autres voies, telles que la voie orale, la plage préférée de moyenne numérique du poids moléculaire va de 500 à 5000 Da. Il est évident d'après les considérations précitées, qui ont été ignorées en grande partie dans la pratique, que la dégradation des polyesters, en particulier en présence d'un peptide basique, pour engendrer même une petite fraction de fragments dérivés hydrosolubles, et l'intervalle de temps nécessaire pour que cela se produise, sont régis par le poids moléculaire et la distribution des poids moléculaires.Une dégradation pratiquement immédiate en fragments hydrosolubles se produit en utilisant des polyesters à distributions étroites et normales, ayant des moyennes pondérales du poids moléculaire inférieures à environ 10 000 Da et inférieures à environ 15 000 Da, respectivement (en fonction du type de distribution des poids moléculaires), mais, en général, plus la polydispersité du polyester est faible, plus la moyenne pondérale du poids moléculaire requise pour une dégradation immédiate en fragments hydrosolubles est basse. Pour des polyesters ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire supérieure à 15 000 Da, des distributions normales ou larges sont re quises.Cela dépend de nouveau en partie de la nature et du type de la distribution des poids moléculaires mais, en général, plus la moyenne pondérale du poids moléculaire est forte, plus la polydispersité requise pour parvenir à une dégradation précoce en fragments hydrosolubles est grande. Pour des compositions d'un polyester ou copolyester et d'un peptide dans lesquelles une partie ou la totalité du peptide est sous forme d'un sel peptide-polyester, contenant facultativement un polyester libre, trois profils différents de libération peuvent être obtenus. Le premier de ces profils est réalisé lorsque la dégradation du polyester se produit en provoquant une production pratiquement immédiate de fragments hydrosolubles ou hydrophiles acides, ayant pour résultat une libération immédiate de peptide conformément au mécanisme suivant dégradation pn-.D+ ----------- > Pn-1--.D+ + P ------- > Pn-1 + P-.D+ ------- > libération de médicament sel polymère/ P étant un P D étant médicament fragment hydro- une entité médiqui est tota- soluble ou hydro- camenteuse lement inso- phile dégradé hydrosoluble et LubIe dans mais P D est Pn-1 étant un L'eau insoluBle dans polymère dégradé L'eau insoluble dans L'eau (P = fragment de polyester dégradé hydrosoluble, ou fragment de polyester dégradé hydrophile insoluble dans l'eau qui est rendu hydrosoluble lorsqu'il est présent sous forme d'un sel avec le peptide basique. (D = peptide basique.) Dans ce premier cas, la composition peut contenir la totalité du médicament sous forme de sel peptide-polyester, ou bien elle peut contenir une certaine quantité de médicament libre, non lié, en plus d'une certaine quantité de sel peptide-polyester, également de manière facultative en présence de polymère libre dans les deux cas. Cependant, le polymère se dégrade en fragments hydrosolubles, en présence du peptide, presque immédiatement, ce qui fait qu'une libération continue prolongée pratiquement immédiate du peptide commence. Il faut noter que la diffusion du peptide hydrosoluble libre à travers la composition subissant une dégradation est facilitée par la perméabilité accrue de la matrice due à la présence du sel peptide-polyester dans la phase continue, qui module la libération. Le deuxième de ces cas se produit lorsque la totalité du médicament peptidique est présente sous forme du sel peptide-polyester (facultativement en présence de polyester libre), mais le polyester ne se dégrade pas immédiatement en fragments hydrosolubles. Il en résulte un intervalle initial pendant lequel il ne se produit aucune libération du médicament peptidique. Bien que le sel peptidepolyester confère à la matrice une perméabilité accrue au peptide à diffusion libre, il n'existe aucun médicament peptidique libre disponible pour la diffusion. La totalité du peptide est sous forme d'un sel peptide-polyester insoluble dans l'eau, et c'est seulement après un temps relativement considérable que le polyester se dégrade en fragments hydrosolubles et engendre la formation d'un médicament libre et transportable. Il en résulte une période d'induction prolongée, pendant laquelle il ne se produit initialement aucune libération de peptide, période d'induction après laquelle commence la libération. Ce deuxième cas est idéal pour la libération régulée dans le temps et pulsée de vaccins et peptides solubles. Le troisième cas se produit lorsqu'une formulation, à base d'un système médicamenteux peptide-polyester qui contient un médicament peptidique à la fois sous sa forme libre et sous forme d'un sel polymère-médicament, également de manière facultative en présence de polyester libre, et dans laquelle le polyester possède une moyenne pondérale du poids moléculaire supérieure à environ 15 000 Da (et de préférence supérieure à environ 30 000 Da) et possède une distribution étroite, ou la plus probable, des poids molécu laires est placée dans un environnement physiologique, tel que celui existant au niveau des sites d'injection intramusculaire et sous-cutanée, ce qui peut avoir pour résultat une libération discontinue.Une première phase de libération se produit en raison de la présence du médicament peptidique libre et de son aptitude à être transporté à travers le sel peptide-polyester plus perméable. Si cette première phase de libération du médicament peptidique libre est totale avant que ne se produise la dégradation du polyester dans le sel peptide-polyester pour engendrer une quantité supplémentaire de médicament peptidique libre, une libération discontinue du médicament peptidique se produit alors. Bien entendu, s'il n'existe aucun intervalle pendant lequel le médicament peptidique libre est absent de la composition, au cours de sa dégradation, une libération continue est alors obtenue. Ce profil de libération est similaire à celui décrit dans le brevet européen N" 58 481, mais le mécanisme de libération dans le brevet européen N 58 481 et les substances utilisées (aucun sel peptidepolyester) sont très différents des mécanismes et des substances définis dans la présente demande. En fonction du profil de libération, ces mélanges sont idéaux pour la libération continue de peptides, de protéines et de vaccins solubles. De la manière précitée, ces sels médicamenteux peptide-polyester, leurs caractéristiques physico-chimiques et les mécanismes de libération du peptide sont très différents de ceux décrits dans les brevets européens N 58 481 et 52 510 et de toutes les autres publications concernant la libération de peptides par des homo- et co-polymères d'acides lactique et glycolique r qui sont connues de la Demanderesse. Parmi ces documents, seuls le brevet européen N 58 481, et les documents au nom de Lawter et collaborateurs (loc. cit.) et Okada et collaborateurs (loc. cit.) font une quelconque référence à la formation d'un sel se produisant par l'inter action ionique de groupes acide carboxylique de polyesters et d'aminoacides basiques dans des peptides, mais la composition préparée, telle qu'elle est décrite dans ces documents, ne contient aucun sel médicament peptidique/polyester.Cependant, ces descriptions antérieures sont spéculatives à cet égard et n'établissent pas de manière décisive que ces interactions se produisent effectivement, et ne démontrent pas non plus comment ces sels peptide-polyester peuvent être préparés et isolés, puis utilisés pour provoquer la libération de peptides, avec une gamme de profils différents de libération, en raison de leur solubilité inattendue dans des solvants organiques lipophiles. Parmi les propriétés de mélanges peptide-polyester qui déterminent la libération, et qui n'ont pas été mentionnées jusqu'à présent, se trouve le nombre de groupes fonctionnels basiques dans le peptide et le nombre de groupes acide carboxylique dans le polyester. Les publications précitées ne font également pas mention des effets remarquables et inattendus provenant de l'utilisation des sels peptide-polyester, et la perméabilité étonnamment forte de formulations contenant, en totalité ou en partie, le sel peptide-polyester, comparativement à la perméabilité du polyester seul, ou de mélanges dans lesquels les deux constituants sont simplement mélangés et qui ne contiennent donc aucun sel peptide-polyester. Cette différence de perméabilité peut être démontrée dans des expériences simples de cellules de diffusion, dans lesquelles une membrane de polyester continue et dépourvue de défauts, séparant deux compartiments aqueux, l'un contenant une solution aqueuse d'un peptide et l'autre contenant la phase aqueuse seule, ne permet pas le transport du peptide à travers cette membrane, avant une dégradation notable du polyester de la membrane. A l'opposé, des membranes contenant, en totalité ou en partie, le sel peptidepolyester permettent un transport de médicament à travers la membrane contenant le sel par une diffusion dépendante du partage, même si le peptide possède un poids moléculaire supérieur à 500 Da. Les sels peptide-polyester de la présente invention possèdent de nombreuses autres propriétés avantageuses surprenantes et utiles, inconnues dans n'importe quelles substances similaires de l'art antérieur, qui sont particulièrement utiles dans la conception et la production de systèmes de libération de substances pharmaceutiques. L'une des plus utiles de ces propriétés est la bonne solubilité du peptide, lorsqu'il est sous forme d'un sel de polyester, dans des solvants organiques dans lesquels les peptides sont habituellement totalement insolubles. Cela présente de très nombreux avantages dans la production de substances pharmaceutiques car cela permet d'utiliser des procédés et modes opératoires nouveaux pour la production de formulations de libération de médicaments, et cela facilite en particulier une production aseptique. Ces procédés et modes opératoires, et les substances utilisées, sont totalement différents des modes opératoires et des substances décrits dans l'art antérieur. Ainsi, des solutions d'un sel peptide-polyester, contenant facultativement un polymère libre, et/ou un peptide libre sous une forme solubilisée ou dispersée, peuvent être soumises à une filtration stérilisante, ce qui réduit les problèmes associés habituellement à la production stérile de formulations de peptides solides ou en suspens ion. Une solution soumise à une filtration stérilisante d'un sel peptide-polyester peut donc être soumise à divers modes opératoires de séchage de substances pharmaceutiques dans un environnement aseptique. Le séchage par pulvérisation, la congélation-pulvérisation et d'autres modes opératoires de séchage qui engendrent des particules solides sont des procédés appréciés qui conduisent aisément d'eux-mêmes à une opération aseptique. Un procédé particulièrement utile est la production de microparticules ayant des diamètres de particules compris dans l'intervalle de 0,2 tm à 500 ,um, qui peuvent être mises en suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour injection. Ces microparticules peuvent être mises en suspension dans un véhicule aqueux d'injection avant utilisation ou, en variante, dans un véhicule organique d'injection qui est un non-solvant pour les substances utilisées. Pour les systèmes de libération à base d'homo- et de copolymères d'acides lactique et glycolique, de tels véhicules organiques convenables sont des huiles extrêmement lipophiles telles que (mais à titre non limitatif) l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, des huiles végétales et divers glycérides gras.Dans certains cas, il est préféré d'utiliser des mélanges de tels véhicules lipophiles. Bien que ces véhicules lipophiles soient des nonsolvants pour des formes de libération à base d'acides lactique et glycolique, ils sont impropres à une utilisation avec des polyesters fortement lipophiles tels que les polyesters à base d'hydroxyacides à chaîne longue, par exemple des acides hydroxystéariques. Pour ces polyesters ou copolyesters fortement lipophiles, des véhicules organiques hydrophiles d'injection, tels que (mais à titre non limitatif) le propylèneglycol et un polyéthylèneglycol de bas poids moléculaire, sont préférés. Bien entendu, des véhicules aqueux d'injection conviennent également pour des systèmes de libération à base des polymères plus lipophiles. Un autre moyen de préparation de microparticules utilise une autre propriété inattendue et avantageuse des sels peptide-polyester de la présente invention. Le sel peptide-polyester est constitué d'un peptide hydrophile, qui existe ou se dissout de préférence du point de vue thermodynamique dans un milieu ou une phase aqueux ou polaire, et d'une chaîne d'un polyester qui est hydrophobe, et se dissout de préférence du point de vue thermodynamique dans une phase hydrophobe. Cela signifie que le sel peptide-polyester est amphipathique et possède des propriétés tensio-actives qui n'existent pas dans des sels de peptides simples.Cette activité de surface a pour résultat l'existence préférentielle du sel peptide-polyester à une interface de phases et, en raison de la nature générale du sel (proportion et longueur de la chaîne hydrophobe), le type le plus stable du point de vue thermodynamique de dispersion dans une phase essentiellement aqueuse concerne le sel peptide-polyester existant sous forme d'une dispersion dans l'eau (lorsque la concentration micellaire critique est très faible et la totalité du sel ne peut exister à l'interface dans de nombreux cas). En conséquence, on peut constater que le sel peptide-polyester est un dispersant extrêmement efficace pour conférer une stabilité à des dispersions aqueuses, et également maintenir cette stabilité. Dans ce second mode opératoire pour la préparation de formulations pharmaceutiques en microparticules, la solution de peptide-polyester (par exemple dans le dichlorométhane) est simplement dispersée dans une phase aqueuse, qui peut contenir facultativement un polymère augmentant la viscosité tel qu'un polymère d'alcool vinylique (mais à titre non limitatif), en utilisant les propriétés tensio-actives du sel peptide-polyester. Bien que certaines solutions organiques contenant de tels sels peptide-polyester puissent se disperser spontanément, une certaine agitation ou un certain cisaillement est en règle générale requis dans la préparation de la dispersion aqueuse. Un autre aspect apprécié du procédé, de la manière indiquée ci-dessus consiste à mettre en oeuvre les opérations de telle sorte que la dispersion aqueuse soit réalisée efficacement en l'absence d'anhydride carbonique et dans une atmosphère inerte. I1 est en outre préféré que la solution organique du sel peptide-polyester soit dépourvue d'anhydride carbonique, car la concentration d'anhydride carbonique dans l'air et l'eau dans les conditions normales est suffisamment forte, comparativement aux concentrations des groupes acide carboxylique du polyester, pour entrer en compétition dans la formation du sel en raison d'effets d'action de masse, conformément à l'équation: P .D+ + HC03 D .HC03 + P dans laquelle P désigne le polyester et D désigne le médicament peptidique.Les dispersions aqueuses résultantes peuvent ensuite être séchées par différentes techniques, telles que l'élimination du solvant organique sous vide, suivie par une lyophilisation, ou l'élimination directe du solvant et de l'eau dans une seule opération de lyophilisation. Le produit résultant peut ensuite être utilisé pour produire des préparations pharmaceutiques convenables pour injection, de la manière décrite ci-dessus. Un moyen supplémentaire de préparation de formulations pharmaceutiques en microparticules utilise une solution pratiquement anhydre du sel peptide-polyester, contenant un peptide libre en dispersion colloïdale, dans un solvant ou véhicule organique convenable. (L'expression "pratiquement anhydre" est utilisée, car il est pratiquement impossible d'éliminer toutes les traces d'eau du peptide, et, en outre, elle signifie qu'aucun des médicaments n'existe sous forme d'une solution aqueuse dans une phase aqueuse distincte).L'addition d'un non-solvant pour le polymère, dans des conditions d'agitation énergique, suivie par l'addition du sel peptide-polyester gonflé dans le solvant (contenant facultativement du polymère libre et contenant facultativement du médicament libre) à un grand volume d'un second non-solvant, pour durcir davantage et stabiliser les microparticules précipitées, donne la forme finale. Bien entendu, dans les conditions appropriées, ou en présence d'un agent tensio-actif convenable, tel que (mais à titre non limitatif) les esters d'acide gras de sorbitol, la précipitation des microparticules peut être effectuée en utilisant un seul non-solvant pour le polyester, par exemple une paraffine telle que 1'hexane. Les microparticules préparées par les divers procédés décrits dans la présente invention sont totalement différentes du point de vue structural des microcapsules préparées suivant les procédés indiqués dans les brevets européens N" 52 510 (Syntex) et 145 240 (Takeda), dans lesquels les peptides sont encapsulés dans une phase de polyester seule.Les microcapsules sont définies comme consistant en un ou plusieurs noyaux d'un composé ou d'une substance à l'intérieur d'une seconde phase continue, de telle sorte qu'un revêtement continu de la substance de la seconde phase entoure ou microencapsule totalement la substance du noyau afin qu'aucune quantité d'une telle substance n'existe à la surface des microcapsules, et la substance du noyau microencapsulée conserve à tous égards les propriétés physicochimiques et thermodynamiques du composé ou de la substance du noyau microencapsulé. Ainsi, dans le brevet européen N" 52 510, un procédé de coacervation par séparation de phases a été utilisé pour le revêtement de gouttelettes d'une solution aqueuse diluée du peptide de telle sorte que le polymère seul forme un revêtement continu autour des gouttelettes aqueuses. Cela signifie qu'il existe des microcapsules vraies qui possèdent la géométrie et la forme de microsphères. Après avoir isolé les microcapsules précipitées et avoir effectué un durcissement et un séchage, on a obtenu un produit dans lequel le médicament peptidique existait sous forme d'un ou plusieurs noyaux distincts à l'intérieur d'une enveloppe polymérique. En raison de la présence d'eau à l'intérieur de la microcapsule avant séchage, son élimination au cours du procédé d'élimination de l'eau à une température qui est inférieure à la température de transition vitreuse du polymère peut avoir pour résultat une particule qui est fortement perforée.Le procédé et les substances utilisés ou décrits dans le brevet européen N" 52 510 ne font intervenir à aucune étape un sel peptide-polyester, et le procédé décrit ne permet pas non plus une filtration stérilisante d'une solution ou suspension de peptide-polyester si une production aseptique est requise. En outre, ce brevet antérieur utilisait spécifiquement les polyesters à base d'acides lactiques et/ou glycoliques décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 773 912 (Boswell), qui sont définis dans ce brevet comme étant solubles dans le benzène à 25"C. Dans la présente invention, des polyesters insolubles dans le benzène, à base d'acides lactiques et/ou glycoliques, mais qui sont solubles dans le chloroforme, sont préférés pour des temps de libération relativement courts, par exemple inférieurs à deux mois. Dans le brevet européen N" 190 833 (Takeda), le peptide a été piégé sous forme d'une solution aqueuse gélifiée de médicament, et la phase gélifiée aqueuse a été dispersée dans la solution de polymère. Cette dispersion eau (gel aqueux de médicament) -dans-huile (solution de polymère) a été ensuite elle-même dispersée dans l'eau sous l'action d'un cisaillement, ce qui a donné une dispersion double eaudans-huile-dans-eau. Après élimination du solvant organique sous vide et lyophilisation, on a obtenu des microcapsules dans lesquelles le médicament/agent gélifiant était encapsulé par le polymère seul. Les produits obtenus par ce procédé retiennent le médicament sous forme du sel simple, et non sous forme du sel du peptide formé avec le polymère. Les formulations pharmaceutiques de la présente invention possèdent donc des structures, des caractéristiques physicochimiques et des propriétés thermodynamiques qui sont totalement différentes de celles des produits décrits dans les brevets européens N" 52 510, 145 240 et 190 833, dans lesquels les microcapsules possèdent la forme et la géométrie de microsphères dans lesquelles un ou plusieurs noyaux de médicament sont totalement entourés par un polymère seul. Les produits de la présente demande peuvent également avoir la géométrie et la forme (mais à titre non limitatif) de microsphères, mais ils ne sont pas du tout sous la forme de microcapsules répondant à la définition précitée mais sont plutôt sous forme de solutions du sel peptidepolyester (contenant également de manière facultative du polymère libre), ou bien ils consistent en microcapsules dans lesquelles le médicament peptidique libre est encapsulé à l'intérieur d'une phase ou d'un revêtement continu du sel polymère-médicament, contenant également de manière facultative le polymère libre.De la manière indiquée ci-dessus, les propriétés de perméabilité d'un tel sel polymère-médicament sont totalement différentes de celles du polymère libre seul, de telle sorte que les produits de la présente invention libèrent leur charge de médicament peptidique d'une manière qui est totalement différente de celles décrites dans les brevets européens antérieurs N" 52 510, 145 240 et 190 833. Ainsi, une forme supplémentaire de réalisation de la présente invention est la préparation de microsphères qui ne sont pas des microcapsules, au moyen d'une solution du sel peptide-polyester, contenant facultativement du polymere libre, ou la préparation de microsphères qui sont des microcapsules, mais qui comprennent du médicament libre encapsulé par une phase ou un revêtement de sel peptidepolyester, contenant facultativement du polymère libre. Ces différentes particules peuvent être préparées au moyen d'une gamme de procédés différents tels que la précipitation, la coacervation par séparation de phases, le séchage par pulvérisation et la congélation-pulvérisation. Le diamètre préféré de particules est compris dans l'intervalle de 0,2 im à 500 ,um et lesdites particules peuvent être injectées sous forme d'une suspension dans un véhicule d'injection convenable. Des formulations pharmaceutiques parentérales particulièrement efficaces et utiles de médicaments peptidiques peuvent également être préparées sous forme de solutions d'un sel médicament-polyester, contenant facultativement du polyester libre et contenant facultativement du médicament libre dispersé ou solubilisé, dans un solvant organique pharmaceutiquement acceptable qui est un solvant pour le polyester libre mais est un non-solvant pour des peptides et leurs sels simples, tels que, par exemple, des chlorures et acétates. Ainsi, conformément à la présente invention, il est proposé cependant une composition pharmaceutique comprenant un médicament peptidique et un polyester, pour la libération prolongée du médicament peptidique, la composition étant caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution, comprenant (a) un médicament consistant en un peptide basique, répondant à la définition précitée, ayant un poids moléculaire d'au moins 300 Da, et de préférence d'au moins 800 Da, qui est sous forme d'un sel avec le polyester, le sel comprenant un cation du peptide basique et un anion d'un polyester à terminaison carboxy, (b) un solvant organique pharmaceutiquement accep table qui est un solvant pour le polyester libre mais non un solvant pour le peptide libre, (c) un excès du polyester, et, facultativement (d) un excès du médicament peptidique libre sous une forme solubilisée ou une forme de dispersion colloïdale. Le peptides basiques et les polyesters à terminaison carboxy convenables sont ceux répondant à la définition précitée, et des peptides particulièrement appréciés sont les analogues synthétiques de LHRH définis ci-dessus. Pour des sels polyester-médicament peptidique dans lesquels le polyester est un polyester à base d'homo- et copolymères d'acides lactique et glycolique, des solvants organiques pharmaceutiquement acceptables convenables comprennent, mais à titre non limitatif, le benzoate de benzyle, l'alcool benzylique, le lactate d'éthyle, le triacétate de glycéryle, des esters d'acide citrique, et des polyéthylèneglycols de bas poids moléculaire (inférieur à 1000), des alkoxypolyéthylèneglycols et des acétates de polyéthylèneglycols, etc., et, parmi ces solvants, le benzoate de benzyle et l'alcool benzylique, notamment le benzoate de benzyle, sont préférés. Le seul impératif pour un tel solvant organique est que ce solvant soit pharmaceutiquement acceptable et que le sel polyester-médicament peptidique soit soluble dans ce solvant. Qu'un seul solvant de ce type soit ou non utilisé, ou bien qu'un mélange de tels solvants soit ou non utilisé, l'aptitude de ces solvants peut être déterminée aisément par une expérimentation simple. Des homo- et copolymères d'acides lactique et glycolique sont parmi les polyesters les plus polaires et lipophobes et, ainsi, ne se dissolvent pas dans des solvants organiques pour injection tels que l'oléate d'éthyle, des huiles végétales et d'autres véhicules lipophiles, mais des homo- et copolymères à base de monomères ou comonomères lipophiles, ou d'hydroxyacides lipophiles tels que l'acide hydroxystéarique, sont solubles dans ces véhicules lipophiles pour injection. Le rapport du médicament peptidique au polyester dans les substances solides qui sont dissoutes pour former la composition en solution de la présente invention varie bien entendu en fonction de l'activité du médicament peptidique, de la nature du polyester utilisé et de la période de libération du médicament peptidique désirée. Le taux préféré d'incorporation du médicament peptidique va de 0,1 à 30 % en poids/volume. En général, la charge optimale de médicament dépend du poids moléculaire du polyester et de la distribution des poids moléculaires de ce polyester, de la période de libération désirée et de l'activité du médicament peptidique. Bien entendu, pour des médicaments d'activité relativement faible, de plus hauts taux d'incorporation peuvent être réquis. L'absorption d'eau par la composition est un facteur important dans la régulation de la vitesse de scission hydrolytique du polyester, et la vitesse d'absorption d'eau est déterminée à un certain degré par la charge de médicament présente dans la composition. Ainsi, dans les cas où une libération relativement rapide de médicament est requise pendant un temps relativement bref, de l'ordre de trois mois, une charge de médicament peptidique allant jusqu'à 30 % peut être appropriée. La composition de monomères d'un copolyester, par exemple le rapport du lactide au glycolide dans des polyesters lactide-co-glycolide, est également importante dans la détermination des vitesses de dégradation du polyester et de libération du médicament peptidique. La durée de libération est également déterminée en partie par la moyenne pondérale du poids moléculaire du polyester, mais la quantité de médicament peptidique qui peut être incorporée sous forme d'un sel médicament-polyester est déterminée par la moyenne numérique du poids moléculaire. Cela signifie que la polydispersité (le rapport de la moyenne pondérale à la moyenne numérique du poids moléculaire) est un paramètre important. Ainsi, pour des durées de libération de médicament peptidique de 1 à 4 mois, des compositions comprenant des polyesters ayant des moyennes pondérales du poids moléculaire de 4000 à 20 000 avec des polydispersités de 1,2 à 2,2 et des teneurs en médicament peptidique de 0,1 à 30 % sont préférées. En général, plus la charge de médicament est faible, plus il est requis que la moyenne pondérale du poids moléculaire soit faible et que la polydispersité soit forte. Pour des périodes de libération plus longues, de l'ordre de 2 à 6 mois, il est préféré d'utiliser des charges de médicament peptidique de 0,1 à 20 %, et des polyesters ayant des moyennes pondérales du poids moléculaire de 8000 à 20 000, ainsi que des polydispersités de 1,5 à plus de 2,2. Pour des périodes de libération supérieures à 6 mois, des charges de médicament peptidique de 0,1 à 10 % sont préférées, et en conséquence des polyesters ayant des moyennes pondérales du poids moléculaires de 20 000 à 50 000 et des polydispersités supérieures à 1,8. Le taux d'incorporation des substances solides totales du peptide-polyester à la composition de la présente invention varie bien entendu en fonction de l'activité du constituant peptidique, du temps désiré de libération du médicament peptidique, de la solubilité des substances solides totales dans le solvant choisi, et du volume et de la viscosité de la composition en solution dont l'administration est désirée. La viscosité de la composition en solution de la présente invention est déterminée par le poids moléculaire du polyester et la charge du médicament peptidique. En général, des solutions contenant plus d'environ 40 % de substances solides, en poids/volume, (sel médicament peptidique/polyester, médicament libre, polyester libre) et dans lesquelles le polyester possède une moyenne pondérale du poids moléculaire supérieure à 8000 sont difficiles à administrer par injection en raison de leur viscosité. Ainsi, des solutions ayant des teneurs inférieures ou égales à 40 % en poids/volume sont préférées pour ces polyesters.Pour des compositions en solutions comprenant des polyesters ayant des moyennes pondérales du poids moléculaire d'environ 8000 à environ 20 000, des concentrations inférieures ou égales à 30 % en poids/volume sont préférées et, pour des compositions en solutions comprenant des polyesters ayant des poids moléculaires d'environ 20 000 à environ 50 000, des concen trations inférieures ou égales à 20 % en poids/volume sont préférées. Dans certains cas, par exemple s'il est désiré d'injecter la composition au moyen d'une aiguille très fine, des solutions de très faible viscosité peuvent être préférées et la composition peut être réduite à une valeur égale ou même inférieure à 2 % en poids/volume, mais il existe bien entendu un équilibre entre la réduction de la viscosité et l'accroissement du volume requis pour l'injection. Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, il est proposé un procédé de production d'une composition de la présente invention, qui comprend: 1. la dissolution d'un mélange intime du médicament peptidique basique et du polyester dans le solvant pharmaceutiquement acceptable ; ou 2. l'addition lente d'une solution du médicament peptidique dans un alcanol en C1 à C6 à une solution du polyester dans un solvant convenable pour l'injection, puis, si le solvant hydroxyli que n'est pas pharmaceutiquement acceptable pour l'injection, ce solvant est éliminé par évapora tion ou, si le solvant hydroxylique est pharma ceutiquement acceptable pour l'injection, son élimination peut ne pas être nécessaire. Le mélange intime du médicament peptidique basique et du polyester, utilisé dans le procédé 1 précité, est de préférence obtenu par dissolution du peptide basique et du polyester dans un solvant ou mélange de solvants qui est capable de dissoudre à la fois le médicament peptidique basique et le polyester, et qui peut être lyophilisé. Des exemples convenables de ces solvants ou mélanges de solvants sont l'acide acétique cristallisable et des mélanges de dioxanne et d'eau, une lyophilisation de la solution ainsi obtenue étant ensuite effectuée. En variante, les deux constituants peuvent être dissous, par exemple dans du diméthylsulfoxyde, et le solvant est ensuite éliminé. Le mélange intime peut également être obtenu par dissolution du médicament peptidique dans un solvant hydroxylique, par exemple le méthanol, et addition de cette solution à une solution du polyester, par exemple dans le dichlorométhane, suivie par une élimination des solvants, par exemple par évaporation. En variante, une solution aqueuse du médicament peptidique sous forme du chlorure peut être ajoutée à une solution ou dispersion aqueuse du sel de sodium du polyester, et le mélange peut être lyophilisé pour obtenir un mélange du sel médicament peptidique/polyester et de chlorure de sodium. Ce dernier peut être éliminé si besoin par mélange du produit à un solvant organique et séparation du chlorure de sodium insoluble par filtration. Dans le procédé 1, la dissolution du mélange intime dans le solvant pharmaceutiquement acceptable peut être accélérée par chauffage et/ou agitation du mélange réactionnel. Dans le procédé 2 précité, un alcanol convenable comme solvant pour le peptide est, par exemple, le méthanol, l'méthanol ou le propylène-1,2-diol. Un principal avantage des produits pharmaceutiques consistant en médicaments peptidiques sous forme de solutions d'un sel polyester-médicament peptidique, contenant facultativement du médicament libre et/ou du polyester libre, est le fait que la préparation d'un produit injectable sous forme stérile, pour une utilisation immédiate sans une quelconque nécessité d'un prémélange avant administration à un patient, peut être réalisée au moyen d'une filtration stérilisante. Cela constitue une opération de production beaucoup plus simple que la stérilisation d'un produit solide ou en suspension. Un autre procédé de production de solutions injectables stériles consiste à dissoudre un sel polyestermédicament peptidique stérile, contenant facultativement du médicament libre et/ou du polyester libre, dans le véhicule organique pharmaceutiquement acceptable pour injection. Bien que ces formulations soient principalement celles destinées aux voies parentérales d'administration, les sels polyester-médicament de la présente invention peuvent également être utilisés dans la production de formulations administrables par voie orale. Un type très différent de formulation, qui peut être injecté ou implanté sous le derme, est un système de libération de médicament à base d'implants ou de mélanges de types différents d'implants. Ces dispositifs peuvent être préparés à partir des sels polyester-médicament peptidique de la présente invention, contenant facultativement du médicament libre et/ou du polyester libre, en utilisant des techniques classiques de traitement de polymères en masse fondue telles que, mais à titre non limitatif, l'extrusion et le moulage par compression et injection, dans lesquelles des températures élevées (de préférence inférieures à 100"C) sont utilisées pour la fusion du sel polyester-médicament dans la préparation de 1'implant. Les préparations de tels implants peuvent être effectuées dans des conditions aseptiques ou, en variante, par stérilisation terminale par irradiation, en utilisant, mais à titre non limitatif, des rayons y ou des rayons X. Ces formes posologiques solides peuvent être réduites en microparticules par comminution ou broyage. Les diamètres préférés de particules peuvent aller de 1 ,um à 500 ,xcm, et ces systèmes de libération sous forme de microparticules (qui ne sont ni des microsphères ni des microcapsules) peuvent être mis en suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable classique convenable pour inj ection. Le traitement en masse fondue du sel polyestermédicament peptidique représente et illustre une différence des plus significatives et importantes entre les propriétés physico-chimiques et thermodynamiques des sels polyestermédicament peptidique de la présente invention et celles des peptides libres et de leurs sels simples. Dans de nombreux cas, les sels peptide-polyester de la présente invention fondent et s'écoulent, par opposition aux peptides libres et à leurs sels simples, tels que les chlorures et acétates, qui ne fondent pas mais se décomposent à température élevée. La dégradation de polyesters dépend en partie du poids moléculaire et de la polydispersité de ces polyesters. Bien entendu, pour qu'une dégradation se produise principalement par scission hydrolytique de groupes ester, le polyester ou une formulation pharmaceutique contenant un polyester doit absorber de l'eau. Pour les systèmes dans lesquels la matrice ou membrane contrôlant la libération contient, en totalité ou en partie, un sel polyester-médicament peptidique, il se produit une plus grande fixation d'eau par la matrice ou membrane contrôlant la libération, comparativement au polyester seul.En conséquence, des matrices ou membranes continues contenant un sel polyester-médicament se dégradent différemment des matrices ou membranes continues à base d'un polyester seul. I1 est également entendu que la vitesse de diffusion d'eau ou de liquides physiologiques dans une telle matrice ou membrane de polyester contrôlant la libération ajuste en partie la vitesse de dégradation. Cette diffusion d'eau ou de liquides physiologiques est également régie par les dimensions et la forme de la formulation et, ainsi, la libération de médicament par des compositions contenant des sels polymériques de polypeptides et polyesters dépend également de ces facteurs. Des polyesters particulièrement intéressants comme constituants des sels polyester-médicament peptidique de la présente invention, sont ceux à base d'homo- et de copolymères d'acides lactique et glycolique, dans lesquels l'acide lactique peut être sous une ou plusieurs quelconques de ses formes optiquement actives et racémiques. Des polyesters de ce type général sont connus depuis de nombreuses années et ont été étudiés en détail dans divers systèmes d'administration de médicaments à libération contrôlée (voir, par exemple, "Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers", par D.H. Lewis dans "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems", éd. M. Chasin & R. Langer, Marcel Dekker, et les références qui y figurent). Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 773 919 indique en termes généraux que des formulations pharmaceutiques à libération contrôlée de lactide-polyesters et lactide-copolyesters contenant des polypeptides antimicrobiens peuvent être préparées. Cependant, les peptides antimicrobiens décrits dans ce brevet sont insatisfaisants pour engendrer un sel de polyester, puisqu'ils sont présents sous forme de sulfates ou possèdent d'autres caractéristiques qui inhibent ou empêchent la formation d'un sel polyestermédicament peptidique. En effet, lorsque les exemples présentés dans ce brevet sont suivis, le mélange du médicament peptidique, quelle que soit la nature de ce médicament, à un polymère à température élevée, de la manière décrite, a pour résultat une décomposition brutale du médicament peptidique. De manière similaire, un polypeptide antimicrobien, la colistine, est décrit dans le brevet européen N" 25 698 comme l'un de nombreux composés énumérés qui peuvent prétendument être formulés avec un polylactide, mais, une fois encore, ce composé possède des caractéristiques structurales qui empêchent la formation d'un sel avec les groupes acide carboxylique terminaux du polyester. La colistine est utilisée à des fins pharmaceutiques seulement sous forme de sulfate de colistine ou de sulfométhate sodique de colistine, aucune de ces formes ne permettant la production de sels amphipathiques avec des polyesters conformément à la présente invention.D'autres documents de l'art antérieur qui décrivent l'utilisation de polypeptides avec des polymères biodégradables à base d'homo- et de copolymères d'acides lactique et glycolique sont les brevets européens N" 52 510, 58 481, 145 240 et 190 833, précités. Bien qu'on connaisse des copolymères d'acides lactique et glycolique depuis de nombreuses années, la complexité de leur structure en ce qui concerne la distribution des motifs comonomériques et leur longueur de séquence ultérieure (séries du même motif comonomérique distinct dans le copolymère, qui sont autres que des séries aléatoires), et l'effet de ces variations structurales lors de l'utilisation comme matrices à libération de médicaments, ont été en grande partie ignorés dans l'art antérieur. Cette structure du copolymère détermine, en partie, la solubilité ou l'aptitude au gonflement du polymère dans des solvants tels que le benzène, ainsi que la vitesse de dégradation. Cette corrélation a été notée initialement par Hutchinson (brevet européen N" 58 481), mais a été étendue et affinée dans la présente invention. Pour illustrer ce point, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 773 919 décrit certaines formulations de médicaments à libération contrôlée utilisant des copolyesters dans le rapport 50/50 d'acides lactique et glycolique qui sont solubles dans le benzène et, en effet, ce brevet des Etats-Unis d'Amérique est limité spécifiquement (en ce qui concerne des copolymères lactique/glycolique) à ceux qui sont solubles dans le benzène. L'utilité de ces copolyesters solubles dans le benzène a été en outre renforcée par leur utilisation spécifique dans le brevet européen N" 52 510. Cependant, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 2 703 316 antérieur (qui était en possession commune avec le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 773 919) décrit des copolyesters lactide/glycolide dans le rapport 50/50, insolubles dans le benzène. Puisque ces deux brevets des Etats-Unis d'Amérique étaient en possession commune (DuPont), on doit considérer que, dans l'invention revendiquée dans le dernier de ces brevets, les copolymères insolubles dans le benzène étaient inférieurs à certains égards à ceux qui étaient solubles dans le benzène. Ce point de vue est renforcé par le brevet européen N" 52 510, qui utilise seulement les copolymères solubles dans le benzène du brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 773 919. L'art antérieur, à l'exception du brevet européen N" 58 481 au nom de la Demanderesse, a ignoré l'effet que possède la structure de copolyesters d'acides lactique et glycolique sur la solubilité et la capacité de dégradation de ces copolyesters. La Demanderesse a montré que, pour des polyesters ayant des poids moléculaires et des distributions des poids moléculaires similaires, la relation générale suivante s'applique dans la plupart des cas, pour des polyesters qui sont solubles dans le chloroforme à 25"C, cette relation consistant en une dégradation plus rapide des polyesters insolubles dans le benzène comparativement aux polyesters qui subissent un gonflement mais non une dissolution dans le benzène, et ces polyesters aptes au gonflement dans le benzène se dégradent plus rapidement que les polyesters qui sont aisément solubles dans le benzène, lorsque des expériences de dégradation sont effectuées dans des liquides physiologiques aqueux ou dans un tampon à pH 7,4 à 37 C. En conséquence, il est particulièrement utile d'utiliser les polyesters qui sont insolubles dans le benzène pour provoquer une libération continue de peptides de formulations parentérales pendant un temps relativement court, de l'ordre d'une semaine à deux mois. Ainsi, pour des compositions qui peuvent contenir 0,1 % en poids/volume de peptide jusqu'à 75 % en poids/volume de peptide, ce qui suit s'applique à une composition de polyester et aux relations entre sa structure, sa viscosité et sa polydispersité. Pour la production de sels polyester-médicament peptidique qui peuvent être formulés conformément à la présente invention pour provoquer une libération continue de médicament pendant une période d'une semaine à deux mois, la composition molaire de ces polyesters insolubles dans le benzène r qui possèdent de préférence une polydispersité normale à large, va de préférence de 60 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/40 % d'acide lactique (ou de lactide) à environ 25 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/75 % d'acide lactique (ou de lactide), et ces polyesters possèdent de préférence une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C allant de 0,08 à 4,0 dl/g. Par un choix convenable des paramètres concernant le polyester, comprenant le poids moléculaire et la distribution des poids moléculaires, il est également possible de parvenir à une libération continue de polypeptides pendant une période de une semaine à deux mois à partir de formulations conformes à la présente invention, au moyen d'un homopolymère d'acide lactique ou de copolyesters ayant une composition molaire allant de 35 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/65 % d'acide lactique (ou de lactide) à 10 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/90 % d'acide lactique (ou de lactide), qui sont solubles dans le benzène r possèdent une viscosité intrinsèque à 1 % dans le chloroforme à 25"C de 0,08 à 0,5 dl/g et possèdent une polydispersité étroite à large. La libération continue de peptides pendant un temps relativement plus long, par exemple 2 à 6 mois, de formulations conformes à la présente invention, peut être réalisée en utilisant un homopolymère d'acide lactique ou des copolyesters ayant une composition molaire allant de 35 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/65 % d'acide lactique (ou de lactide) à 0 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/100 % d'acide lactique (ou de lactide), qui sont solubles dans le benzène, possèdent une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,08 à 0,8 dl/g et possèdent une polydispersité étroite à large. La libération continue de peptides pendant un temps très long, allant par exemple jusqu'à 2 ans, de formulations conformes à la présente invention, peut être réalisée en utilisant un homopolymère d'acide lactique ou des copolyesters ayant une composition molaire allant de 25 % d'acide glycolique (ou de glycolide)/75 % d'acide lactique (ou de lactide) à 0 % d'acide glycolique (ou de glyco lide)/100 % d'acide lactique (ou de lactide), qui sont solubles dans le benzène, possèdent une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,2 à 4,0 dl/g et une polydispersité normale à forte. Une libération régulée dans le temps ou pulsée (avec une période d'induction avant libération), ou une libération discontinue (dans laquelle il existe une phase initiale de libération suivie par une période d'absence de libération ou de libération inefficace, suivie par une seconde phase de libération) pendant un temps relativement court, allant par exemple jusqu'à 2 mois, peut être réalisée avec la formulation conforme à la présente invention, en utilisant des polymères insolubles dans le benzène qui possèdent une distribution des poids moléculaires allant d'une distribution étroite à la distribution la plus probable, et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,3 à 4,0 dl/g. Encore une autre caractéristique de la présente invention, qui est nouvelle et différencie la présente invention de toutes les autres formulations d'administration de médicaments à libération contrôlée décrites précédemment à base de polyesters ou copolyesters, et qui régulent en outre la vitesse de libération, est le taux d'incorporation de peptide sous forme du sel de polyester (facultativement en présence de médicament libre et/ou de polymère libre). Cette caractéristique supplémentaire de régulation diffère totalement des paramètres qui ont pour résultat des vitesses de libération accrues dans les formulations d'administration classiques à base de polyesters, qui sont destinées à l'administration de médicaments fortement lipophiles présen tant une solubilité relativement faible en milieu aqueux, tels que des stéroïdes.Dans ces cas, lorsque le taux d'incorporation de médicament augmente, une vitesse accrue de libération est généralement constatée, bien que l'absorption d'eau par ces formulations soit réduite en raison du volume accru de la phase de médicament lipophile. En fait, ces vitesses accrues de libération de médicaments tels que des stéroïdes dépendent du maintien de l'identité thermodynamique du médicament et d'une cinétique simple de diffusion de Fick (voir Baker et Lonsdale, loc cit.). Cela signifie que, pour des médicaments tels que des stéroïdes, lorsque la charge de médicament augmente, et sous réserve que le médicament lipophile présente une certaine solubilité dans le polymère lipophile, les vitesses simples de diffusion de Fick sont accrues. Cependant, une situation totalement différente existe avec les produits de la présente invention. Il est reconnu maintenant qu'une composante principale de la dégradation de polyesters et copolyesters est l'hydrolyse des groupes ester, et la vitesse à laquelle cette hydrolyse se produit dépend de l'absorption d'eau (voir Pitt et Zhong-wei Gu, J. Controlled Release, 4, 283-292 (1987) ; Hutchinson et Furr, ibid, 13, 279-294 (1990)). Les peptides sont hydrophiles, et leur formation de sels avec des polyesters a pour résultat une phase contenant un sel polyester-médicament qui présente une plus forte absorption d'eau que le polyester seul. Cela signifie que la chaîne de polyester dans le sel peut se dégrader plus rapidement que le polyester libre seul, qui possède une composition, un poids moléculaire et une polydispersité similaires. La libération de peptide dépendant fortement de la dégradation, la libération est alors régie en partie par le taux d'incorporation du sel polyester-médicament peptidique dans la composition, et la proportion du peptide dans le sel. Pour des polyesters ou copolyesters ayant les mêmes composition et structure, l'augmentation de l'un de ces paramètres ou de ces deux paramètres a pour résultat des vitesses accrues de libération et, en consé- quence, peut réduire, dans certains cas, les périodes pendant lesquelles la libération peut se produire.Les taux d'incorporationn de médicament peptidique, sous forme d'un sel polyester-médicament, ou bien sous forme d'un sel polyestermédicament en association avec le peptide libre, vont de préférence de 0,1 % en poids/poids à 75 il en poids/poids dans la formulation polyester-médicament. La charge de médicament peptidique dans la composition de la présente invention et sa variation en fonction du poids moléculaire et de la polydispersité du polyester, sont les suivantes. Pour la libération continue d'un peptide pendant des temps très longs, allant par exemple jusqu'à deux ans, de faibles taux d'incorporation de médicament, allant de 1,0 % à 20 % en poids/poids, sont préférés, en utilisant des polyesters qui possèdent une moyenne pondérale préférée du poids moléculaire égale ou supérieure à 20 000 Da et des polydispersités supérieures à 2,2 et de préférence supérieures à 3,5.Ces paramètres pour une libération à très long terme dépendent également en partie d'autres caractéristiques de la formulation de médicament, telles que la composition en rapport avec la teneur en comonomère, la structure, la solubilité/insolubilité dans le benzène et la géométrie et les dimensions de la forme posologique. Un polyester ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 20 000 possède une viscosité intrinsèque d'environ 0,2, dépendant de facteurs tels que la structure, la composition et la polydispersité de ce polyester. Pour une libération continue pendant des temps relativement longs, allant par exemple jusqu'à 6 mois r les taux préférés d'incorporation de médicament peptidique vont de 0,5 % à 35 % en poids/poids en utilisant des polyesters ou copolyesters ayant des moyennes pondérales du poids molécu laire de préférence égales ou supérieures à 10 000 Da et des polydispersités supérieures à 1,8 et de préférence supérieures à 2,2, en fonction de l'ensemble des autres paramètres tels que la composition, la structure, la solubilité/insolubilité dans le benzène et la géométrie et les dimensions des formes posologiques. Pour une libération continue pendant des temps relativement courts, allant par exemple jusqu'à 2 mois, les taux préférés d'incorporation de médicament peptidique vont de 0,1 % à 75 % en poids/poids, en utilisant des polyesters ayant des moyennes pondérales préférées du poids moléculaire égales ou supérieures à 2000 Da et des polydispersités supérieures à 1,2, en fonction de l'ensemble des autres paramètres tels que la composition, la structure, la solubilité/insolubilité dans le benzène, et la géométrie et les dimensions des formes posologiques. Un paramètre supplémentaire qui régule également la libération d'un médicament peptidique de formulations conformes à la présente invention, et qui est absent des types antérieurs de formulations d'administration à base d'homo- et de copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique, est la fonctionnalité du peptide, en rapport avec le nombre de groupes basiques tels que des résidus arginine et lysine dans la molécule de médicament peptidique, et la fonctionnalité du polyester ou copolyester en rapport avec le nombre moyen de groupes acide carboxylique présents dans la chaîne moyenne de polymère ou copolymère. En général, pour une libération continue du médicament peptidique, plus le degré d'une telle interaction polyfonctionnelle dans le complexe polyélectrolytique peptide-polyester est grand, plus la polydispersité requise est forte.A l'opposé, pour une libération discontinue ou pulsée, des polydispersités inférieures à 2,2 sont préférées. L'un des cas relativement rares de compatibilité ou solubilité mutuelle de deux types de polymères ayant des structures chimiques différentes est représenté par des mélanges de polyesters, à base d'homo- et de copolymères d'acides lactique et glycolique, avec des polyoxyéthylènes de bas poids moléculaire et, en particulier, des polyéthylèneglycols de bas poids moléculaire. Il a été tiré parti d'une manière nouvelle et inattendue de cette compatibilité dans les sels polyester-médicament peptidique et leur préparation dans la présente invention. Ainsi, on sait que certains peptides pharmacologiquement actifs peuvent être "pégylés", c'est-à-dire conjugués avec un polyéthylèneglycol ou alkoxy polyéthylèneglycol, de telle manière que l'activité pharmacologique du peptide soit maintenue.La présence dans la molécule de peptide pégylée de la chaîne de polyoxyéthylène conjuguée rend ainsi le peptide pégylé partiellement compatible avec le polyester ou copolyester. Ainsi, sous réserve que les résidus lysine ou arginine restant dans le peptide pégylé soient présents sous forme de sels d'acides faibles, cette compatibilité facilite la préparation du sel polyester-médicament peptidique, et ajoute également un paramètre supplémentaire de régulation de libération. Des conjugués pharmacologiquement actifs de peptides avec d'autres polymères hydrosolubles, tels que des polysaccharides, des polypeptides synthétiques et la polyvinylpyrrolidone, sont également utiles, mais sont moins appréciés car aucun de ces derniers polymères hydrosolubles n'est soluble ou compatible avec le polyester ou copolyester. La présente invention s'applique de préférence à des médicaments pharmacologiquement actifs contenant une fonctionnalité basique. Cependant, elle peut également être appliquée à des peptides qui sont pharmacologiquement actifs et qui sont neutres ou tendent à exister essentiellement sous forme de polyanions (polypeptides ayant une fonctionnalité acide carboxylique en excès). Dans le premier de ces cas (un polypeptide neutre pharmacologiquement actif ne contenant ni des résidus acides ni des résidus basiques), un sel d'un polypeptide synthétique, qui contient une fonnctionnalité basique et qui est pharmacologiquement inactif r et du polyester est utilisé. Un tel sel du polypeptide synthétique pharmacologiquement inactif et du polyester ou copolyester est également amphipathique et, ainsi, peut jouer le rôle d'agent dispersant pour la solubilisation ou la dispersion de manière colloïdale d'un peptide pharmacologiquement actif, mais neutre, dans une phase organique. Dans le second de ces cas (dans lequel le polypeptide pharmacologiquement actif contient une fonctionnalité acide carboxylique résiduelle), un sel d'un polypeptide synthétique ayant au moins deux groupes basiques dans la chaîne du polypeptide synthétique, et qui est pharmacologiquement inactif, et d'un polyester ou copolyester est utilisé. Dans ce second cas, dans le sel du polypeptide synthétique et du polyester, la concentrationn de groupes fonctionnels basiques dans le sel est supérieure à la concentration de groupes acide carboxylique dans le peptide acide, pharmacologiquement actif. Cette fonctionnalité basique en excès dans le sel peut alors interagir par une formation supplémentaire de sel avec les groupes acide carboxylique du peptide acide pharmacologiquement actif. Le complexe de sels résultant peut ensuite être solubilisé ou dispersé dans un solvant ou une phase organique qui est normalement un non-solvant total pour le peptide en question, mais qui est un solvant pour le polyester ou copolyester, de la manière décrite ci-dessus pour d'autres sels de polyesterpeptide. Les sels de peptides contenant une fonctionnalité basique avec des polyesters et copolyesters contenant une fonctionnalité acide carboxylique étant amphipathiques, leurs propriétés tensio-actives peuvent être utilisées pour faciliter la dispersion d'autres médicaments hydrophiles, ou de suspensions aqueuses de ces médicaments, dans un solvant ou une phase organique contenant le sel de polyester-peptide. L'utilisation de ces sels amphipathiques de peptides avec des polyesters ou copolyesters comme agents dispersants ou solubilisants constitue une caractéristique supplémentaire de la présente invention. La présente invention est illustrée, mais à titre non limitatif, par les exemples suivants. La mesure de viscosités et leur relation avec les diverses moyennes de poids moléculaire sont décrites par Sorensen et Campbell dans "Preparative Methods of Polymer Chemistry", 2ème édition, 1968, Interscience Division of John Wiley, pages 43-50. Dans les exemples décrits ci-dessous dans la présente invention, un viscosimètre Ubbelohde donnant un temps d'écoulement pour le chloroforme seul d'environ 100 secondes a été utilisé. Le chloroforme a été utilisé comme solvant, car ce chloroforme était un solvant à la fois pour les polymères solubles dans le benzène et les polymères insolubles dans le benzène dans la plage de composition décrite. Les poids moléculaires et les distributions des poids moléculaires des polyesters décrits dans la présente demande, ayant des poids moléculaires supérieurs à environ 2000 Da, ont été déterminés par chromatographie d'exclusion dimensionnelle, par rapport à des échantillons de polystyrène de référence, en utilisant des colonnes PL Gel B mixtes de 10 tm de 3 x 30 cm (de Polymer Laboratories, Church Stretton, Shropshire, UK) connectées en série et équipées d'une colonne de garde de 10 Ilm. Du tétrahydrofuranne a été utilisé comme solvant à 40"C avec un débit nominal de 1 ml par minute. Les caractéristiques de poids moléculaire ont été calculées au moyen d'un ordinateur Data Analysis Package Perkin-Elmer 7700 Professional Computer avec un logiciel de CPG. Pour la mesure des poids moléculaires inférieurs à 2000 Da, la chromatographie d'exclusion dimensionnelle n'est pas le procédé préféré de détermination du poids moléculaire et, au lieu d'un tel procédé, un titage potentiométrique en milieu non aqueux peut être utilisé pour obtenir le poids moléculaire ou le poids équivalent du polyester, par mesure directe de la teneur en acide carboxylique du polyester ou copolyester. Les titrages potentiométriques en milieu non aqueux ont été effectués de manière générale en utilisant un poids connu de polyester ou copolyester dissous dans de l'acétone contenant 10 % en volume/volume d'eau. Les titrages ont été effectués en utilisant des solutions d'hydroxyde de sodium diluées et au moyen d'un appareil fourni par Radiometer (Copenhague, Danemark).Cet appareil consistait en un dispositif de titrage (TTT 80) et une autoburette (ABU 80), un pH-mètre (PHM 83) et une électrode Russell CMAWK. Le titrage a été représenté graphie quement sur un appareil Servograph (REC 80) et le poids moléculaire du polymère est p x 1000 x f vxn p désignant le poids de polymère utilisé, f désignant le nombre moyen de groupes acide carboxylique par chaîne de polymère, v désignant le volume d'hydroxyde de sodium utilisé, n désignant la normalité de l'hydroxyde de sodium utilise. Exemple 1 De l'acétate de goséréline (100,6 mg, équivalant à environ 86 mg de peptide sous forme de base libre) et un copolymère D,L-lactide/glycolide dans le rapport molaire 50/50 % (300,3 mg) contenant un groupe acide carboxylique terminal par chaîne de polymère et ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 4300 Da et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,08 dl/g, et qui étaient insolubles dans le benzène, ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (3 ml). La solution de médicament et de polymère dans l'acide acétique a été ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide et les gouttes congelées ont été lyophilisées pendant 24 heures sous un vide poussé.Le produit lyophilisé a été soumis finalement à un post-séchage à 50"C pendant 24 heures sous vide poussé, ce qui a donné un mélange polyester-médicament contenant nominalement environ 25 % en poids/poids d'acétate de goséréline (équivalant à environ 22,3 % en poids/poids de peptide sous forme de base libre). Le mélange polyester-médicament sec (400 mg) a été ajouté à du dichlorométhane et le volume a été porté à 4 ml. Initialement, un mélange colloïdal trouble a été obtenu mais, en un temps d'une heure, ce mélange s'est éclairci progressivement pour former une solution limpide. On a coulé cette solution sous forme d'un film et on l'a laissée sécher à température ambiante pendant environ 6 heures, puis pendant 20 heures à 50"C sous vide poussé. Un film transparent contenant le sel de polyester-médicament a été ainsi obtenu. (i) Le film-transparent (100 mg) ainsi obtenu a été fondu et moulé par compression à 80"C, ce qui a donné un film transparent d'environ 0,02 cm d'épaisseur. Par immersion dans de l'eau à 37"C pendant 24 heures, le poids du film de médicament/polymère hydraté a augmenté à 225 mg.A l'opposé, le polyester seul (100 mg) traité de manière similaire a présenté un accroissement de poids jusqu'à seulement 126 mg, et un film comprenant un mélange simple d'acétate de goséréline (25 mg) et de polymère (75 mg) (préparé par addition du médicament à une solution de polymère dans le dichlorométhane, élimination du solvant et moulage par compression de la matière résultante pour obtenir un film d'environ 0,02 cm d'épaisseur) pesait seulement 136 mg après une immersion pendant 24 heures dans de l'eau à 37"C. Il apparaît d'après cette expérience que la composition de sel de polyestermédicament est considérablement plus hydrophile et présente une plus forte absorption d'eau, que le polyester seul ou des mélanges simples d'un médicament et d'un polyester. Dans le mélange simple d'un médicament et d'un polymère dans du dichlorométhane, le médicament n'a présenté aucun signe de dissolution même après 1 mois et, lorsqu'il a été séché et moulé par compression, le mélange simple a donné un film opaque. Cependant, dans une autre expérience, le film transparent obtenu ci-dessus (100 mg) a été dissous dans du dichlorométhane (1 ml), ce qui a donné une solution transparente de polyester-médicament. De l'acide trifluoracétique (50 ,ul) a été ajouté à cette solution et le mélange a été agité énergiquement. Il s'est produit une précipitation immédiate de goséréline sous forme du trifluoracétate. Ces deux expériences montrent que le film transparent contenant un sel de polyester-médicament, obtenu de la manière décrite ci-dessus, peut être transformé en un système d'administration façonné au moyen de techniques classiques de production de masses polymériques fondues. En outre, ce produit ne contient pratiquement aucune quantité d'acide acétique ou d'anion acétate et, ainsi r le médicament doit exister sous la forme du sel de polyester. Le sel de polyester-médicament se forme car les groupes acide lactique ou glycolique terminaux sur le copolymère sont des acides beaucoup plus puissants que l'acide acétique et, ainsi, l'acide acétique plus faible est déplacé par le polymère. L'acide carboxylique du polymère dans le sel de polyestermédicament soluble dans le dichlorométhane peut être lui-même déplacé par un acide carboxylique beaucoup plus puissant, tel que l'acide trifluoracétique. Lorsque cela se produit, le trifluoracétate du peptide est formé, et, ce trifluoracétate n'étant pas soluble dans le dichlorométhane, est précipité. (ii) Le film transparent obtenu de la manière décrite ci-dessus (50 mg), contenant le sel de polyester-médicament, a été moulé pour obtenir un film d'environ 0,02 cm d'épaisseur. Le film a été mis en incubation dans du sérum physiolo gique tamponné avec un phosphate (contenant 0,02 % d'azoture de sodium) à pH 7,4 et 37"C, et la solution-tampon a été analysée périodiquement par UV pour déterminer la quantité de goséréline libérée. Ce produit moulé a libéré de la goséréline de manière continue pendant environ 2 semaines et, au bout de 3 semaines, était dégradé de manière pratiquement totale et a disparu du milieu d'incubation. Cette expérience démontre l'utilité de polymères de très bas poids moléculaire, insolubles dans le benzène, pour l'administration d'un médicament pendant un temps bref. Des formulations moulées similaires peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophine ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) de l'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline et la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle autre hormone polypeptidique qui régule la sécrétion de la gonadotrophine intacte ou de chacune des sous-unités de gonadotrophine. Exemple 2 Le produit sous forme d'un film transparent obtenu dans l'Exemple 1 ci-dessus (100 mg) et un copolymère D,L-lactide/glycolide dans le rapport molaire 50/50 (1,05 g) ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 121 000 Da et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,84 dl/g et qui est insoluble dans le benzène, ont été dissous dans du dichlorométhane (100 ml). La solution a été agitée énergiquement à 1000 tours par minute (tr/min) et une huile de silicone (50 ml) a été ajoutée lentement en une heure pour précipiter à la fois le sel de polyester-médicament et le polyester libre.Au bout d'une heure, la mélange partiellement précipité de sel de polyester-médicament, de polyester libre, d'huile de silicone et de dichlorométhane a été ajouté à de l'hexane agité énergiquement (2 litres) pour durcir les microparticules de sel de polyester-médicament et de polyester libre. On a agité ce mélange pendant 2 heures, puis on l'a laissé se déposer et on a rejeté la phase d'hexane. Les microparticules (contenant environ 1,95 % en poids/poids de goséréline sous forme de base libre) ont été lavées trois fois avec de l'hexane frais (500 ml) et ont été isolées finalement par filtration et séchées à 35"C pendant 24 heures sous vide poussé.Le diamètre moyen des microparticules approximativement sphériques ainsi obtenues, comprenant une solution de sel de polyester-médicament dans le polymère libre, était égal à environ 30 ,llm. Une portion de ce produit (250 mg) a été mise en incubation dans du sérum physiologique tamponné avec un phosphate (contenant 0,02 % d'azoture de sodium) à pH 7,4 et 370C, et la solution-tampon a été analysée périodiquement par W pour déterminer la quantité de goséréline libérée. Les microparticules ont libéré le médicament en un temps d'environ 5 semaines et, au bout de 7 semaines, avaient pratiquement disparu du milieu d'incubation. La composition de polymère utilisée dans cette expérience était un mélange de deux copolymères ayant la même composition de lactide/glycolide, mais possédant des poids moléculaires très différents, et qui, sous forme d'un mélange de la manière décrite dans la présente invention, était insoluble dans le benzène, possédait une moyenne pondérale du poids moléculaire de 108 000 Da, une polydispersité de 5,1 et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,72 dl/g. Ces expériences montrent l'utilité de polyesters insolubles dans le benzène, ayant un haut poids moléculaire et une forte polydispersité, pour la libération de goséréline pendant des temps relativement brefs de 5 à 7 semaines. Des formulations similaires en microparticules peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des analogues naturels d'hormones de libération de gonadotrophine ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) de l'hor- mone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle autre hormone polypeptidique qui régule ou module la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune des sous-unités distinctes des gonadotrophines. Exemple 3 De l'acétate de goséréline (101 mg, équivalant à environ 86 mg de goséréline sous forme de base libre) et un poly(acide D,L-lactique) 100 % molaire (299,7 mg) qui était soluble dans le benzène, possédait une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 5400 Da, une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,08 dl/g et une polydispersité de 1,8, ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (4 ml). Cette solution de goséréline et de polyester dans l'acide acétique a été ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide, et les gouttelettes congelées ont été isolées, lyophilisées sous vide pendant 24 heures, puis séchées à 55"C pendant 24 heures sous vide poussé. (i) Le produit séché résultant a été ajouté à du dichlorométhane (4 ml), ce qui a donné initialement un mélange trouble, qui s'est dissous rapidement en donnant une solution limpide qui a été filtrée à travers un filtre stérilisant en Nylon de 0,2 ,um. Cette expérience montre que des solutions du sel de polyester-goséréline peuvent être soumises à une filtration stérilisante, à l'opposé de mélanges ou de dispersions de sels simples de médicaments dans une solution organique du polyester. (ii) De l'acide trifluoracétique (50 il) a été ajouté à la solution limpide dans le dichlorométhane du paragraphe (i) précité (1 ml), sous agitation énergique. Il s'est produit une précipitation immédiate de goséréline sous forme de son trifluoracétate, ce qui montre que la goséréline était présente dans la solution dans le dichlorométhane, sous forme du sel avec le polyester à terminaison carboxy. Des formulations de solutions stériles similaires peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophine ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) de l'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle hormone polypeptidique qui régule ou module la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune de sous-unités distinctes de gonadotrophine. Exemple 4 La solution de goséréline-polyester dans le dichlorométhane, obtenue dans l'Exemple 3, (2 ml) été diluée avec une quantité supplémentaire de dichlorométhane et portée à un volume de 10 ml. Cette solution a été pulvérisée dans de l'hexane sous agitation énergique (1 litre), ce qui a donné des microparticules qui, après séparation et séchage sous vide à 45"C pendant 24 heures, possédaient des diamètres allant d'environ 2 pm à environ 30 ,um, avec un diamètre moyen d'environ 10 ,Lm. La teneur en goséréline de ces microparticules était équivalente à environ 22 il sous forme de base libre. Ces microparticules ont été mises en incubation dans du sérum physiologique tamponné avec un phosphate à pH 7,4 à 37"C, et le surnageant a été périodiquement analysé par UV pour déterminer la teneur en goséréline. La goséréline a été libérée de manière continue, la libération était pratiquement totale au bout d'environ 8 semaines et, au bout de 11 semaines, les particules avaient subi une dégradation totale et ont disparu du milieu d'incubation. Cette expérience montre l'utilité de polyesters de très bas poids moléculaire solubles dans le benzène dans la réalisation d'une libération continue de peptide pendant un temps d'environ 2 mois. Si l'acétate de goséréline dans les expériences précitées est remplacé par le trifluoracétate, une solution limpide n'est alors pas obtenue, mais, au lieu d'une telle solution, la solution de polyester dans le dichlorométhane contient essentiellement une dispersion de trifluoracétate de goséréline. Ce mélange ne passe pas à travers un filtre de 0,2 ,um et, ainsi, ne peut être soumis à une filtration stérilisante ; et une telle dispersion de trifluoracétate de goséréline dans la solution de polyester, lorsqu'elle est pulvérisée dans de l'hexane sous agitation, a produit une masse congelée et floculée, au lieu de microparticules. Ainsi, le sel de goséréline-polyester possède des propriétés qui le rendent beaucoup plus aisé à formuler en microparticules que des mélanges du sel simple dans une solution d'un polymère de très bas poids moléculaire. Des formulations de microparticules similaires peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophines ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes). de l'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quel autre hormone polypeptidique qui régule ou module la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune des sous-unités distinctes de gonadotrophines. Exemple 5 De l'acétate de goséréline (304 mg, équivalant à environ 248 mg de goséréline sous forme de base libre) et un poly(acide D,L-lactique) 100 % molaire (102 mg), ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 5400, une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,08 dl/g et une polydispersité de 1,8, ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (2 ml). La solution de goséréline et de polyester dans l'acide acétique a été ensuite ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide et les gouttelettes congelées ont été isolées, lyophilisées sous vide poussé pendant 24 heures, puis séchées sous vide à 55"C pendant 24 heures. Le produit résultant a été ajouté à du dichlorométhane (2 ml), ce qui a donné un mélange colloïdal trouble qui ne s'est pas clarifié totalement au cours du temps. Ce mélange dans le dichlorométhane consistait essentiellement en une dispersion d'acétate de goséréline dans le sel de gosérél ine-polyester. Cette dispersion d'acétate de goséréline dans la solution du sel de polyester-goséréline dans le chlorure de méthylène a été formulée en microparticules, contenant une quantité de goséréline équivalente à environ 72 % en poids/poids sous forme de base libre, dans lesquelles l'acétate de goséréline était dispersée dans la totalité d'une phase continue du sel de goséréline-polyester, par séchage par pulvérisation, congélation-pulvérisation, précipitation simple ou coacervation par séparation de phases. Des formulations de microparticules similaires peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophines ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) d'hormones de libération de gonadotrophines, telles que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle autre hormone polypeptidique qui régule ou module la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune des sous-unités distinctes de ces gonadotrophines. Exemple 6 Un copolyester d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique, ayant une composition molaire de 78 % d'acide D,L-lactique et 22 % d'acide glycolique, a été préparé par copolycondensation des deux hydroxyacides. Après purification du copolymère, par addition d'une solution du co-polyester dans l'acétone à du méthanol pour la précipitation du copolyester, et séparation et séchage de la matière précipitée, le copolyester possédait une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ Il 000 Da, une moyenne numérique du poids moléculaire (déterminée par un titrage potentiométrique en milieu non aqueux et en considérant que chaque chaîne de copolyester possède un seul groupe acide carboxylique terminal) de 6100 Da et, en conséquence, une polydispersité de 1,6, et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,15 dl/g. L'acétate de goséréline (228,9 mg, équivalant à environ 200 mg de goséréline sous forme de base libre) et le copolyester décrit ci-dessus (1,8 g) ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (10 ml). La solution de goséréline-polyester ainsi obtenue a été ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide, et les gouttelettes congelées ont été isolées, lyophilisées pendant 24 heures, puis séchées finalement à 50"C pendant 24 heures sous vide. Le mélange goséréline-polyester séché a été ajouté à du dichlorométhane (10 ml), ce qui a donné initialement un mélange colloïdal trouble, mais, au bout de 24 heures, ce mélange s'est transformé en une solution limpide qui a pu être filtrée à travers un filtre stérilisant en Nylon de 0,2 ,llm. Lorsque de l'acide trifluoracétique a été ajouté à une petite portion aliquote de cette solution limpide r il s'est produit une précipitation immédiate de la goséréline sous forme de son trifluoracétate, ce qui montre que, dans la solution transparente dans le dichlorométhane, la goséréline dans le mélange goséréline-polyester était présente principalement ou totalement sous forme du sel de polyester. La solution du sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane a été évaporée à siccité, et la substance solide résultante a été séchée à température ambiante pendant 6 heures, puis à 55"C pendant 20 heures sous vide, ce qui a donné un film coulé limpide contenant un sel de gosérélinepolyester. Le mélange goséréline-polyester séché, préparé de la manière décrite ci-dessus, (1 g) a été dissous dans 8 ml de dichlorométhane. La solution résultante a été introduite dans un ballon à fond rond de 250 ml à plusieurs cols et balayée avec un courant d'azote pour éliminer la totalité de l'air et pour engendrer une atmosphère dépourvue d'anhydride carbonique. De l'eau (90 ml), qui avait été préalablement dégazée pour éliminer la totalité de l'anhydride carbonique, puis stockée sous atmosphère d'azote dépourvu d'anhydride carbonique, a été introduite dans le ballon et le mélange a été agité énergiquement à environ 500 tr/min sous une atmosphère qui était pratiquement dépourvue d'anhydride carbonique. La solution du sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane s'est dispersée rapidement en donnant une dispersion stable huile (solution de sel de médicamentpolymère dans le dichlorométhane)-dans-eau. Tout en maintenant l'agitation à environ 200 tr/min, on a effectué progressivement une mise sous vide et on a évaporé sous vide la plus grande partie du dichlorométhane, ce qui a donné une dispersion de sel de goséréline-polyester dans l'eau.Une lyophilisation de cette dispersion a produit des microparticules, dans lesquelles la goséréline était présente sous forme d'un sel de goséréline-polyester ayant un diamètre moyen de particules d'environ 20 ,um, qui s'est révélé libérer la goséréline en un temps d'environ 6 semaines lors de l'incubation dans du sérum physiologique tamponné avec un phosphate à pH 7,4 à 37"C, avec analyse périodique du surnageant par UV pour déterminer la teneur en goséréline. Des microparticules similaires peuvent également être produites par incorporation à la phase aqueuse d'agents qui sont connus pour leur action d'amélioration de la stabilité des peptides, tels que le mannitol. Bien qu'il soit préféré de mettre en oeuvre le procédé précité dans une atmosphère dépourvue d'anhydride carbonique, il est néanmoins possible d'obtenir des résultats satisfaisants en présence de traces d'anhydride carbonique, en fonction du poids moléculaire du polyester et de la charge de médicament. Des formulations similaires de solutions stériles, de films coulés et de microparticules peuvent être produites d'une manière similaire en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, les analogues naturels des hormones de libération de gonadotrophines ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme d'acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle autre hormone polypeptidique qui peut réguler ou moduler la sécrétion de gonadotrophines intactes ou de chacune de leurs sous-unités. Exemple 7 Le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 a été répété, ce qui a donné un film transparent clair et ce film (1 g) a été dissous dans du dichlorométhane (4 ml). La solution a été chauffée à environ 35"C, puis une solution aqueuse, à environ 40"C, de gélatine purifiée (15 mg) dans de l'eau (100 j1) a été ajoutée à la solution de sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane et le mélange a été agité énergiquement à environ 35"C, ce qui a donné une dispersion extrêmement fine de la solution aqueuse de gélatine dans la solution du sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane. Lors du redroidissement à température ambiante, la nature colloïdale de la suspension a été maintenue. Cette expérience démontre que le sel de goséréline-polyester possède des propriétés tensio-actives et peut être utilisé pour donner des dispersions stables dans une phase huileuse, telle que le dichlorométhane, de solutions aqueuses d'autres agents hydrosolubles, tels que la gélatine, des polysaccharides et d'autres polymères hydrophiles, ou vice versa. Le procédé décrit dans l'Exemple 6 a été répété en utilisant la dispersion de gélatine aqueuse dans la solution du sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane décrite ci-dessus, ce qui a donné un produit en microcapsules contenant à la fois de la gélatine et le sel de goséréline-polyester. D'autres composés de bas poids moléculaire peuvent être incorporés à la phase aqueuse de polymère. En particulier, il est parfois utile d'incorporer des composés tels que le mannitol, qui sont connus pour leur action d'augmentation de la stabilité des peptides. En variante, ces agents stabilisants peuvent être incorporés aux deux phases aqueuses de la dispersion complexe eau-dans-huile-dans-eau, comprenant de la gélatine aqueuse dispersée dans la solution du sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane, et la dispersion eau-dans-huile résultante est alors elle-même dispersée dans l'eau. Des formulations similaires en suspensions et en microparticules peuvent être produites de manière similaire en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, d'autres analogues extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) d'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la naféréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelle autre hormone polypeptidique qui peut réguler ou moduler la sécrétion de gonadotrophines intactes ou de chacune de leurs sous-unités. Exemple 8 De l'acétate de goséréline (771 mg, équivalant à environ 670 mg de goséréline sous forme de base libre), un copolymère D,L-lactide/glycolide dans le rapport molaire 95/5 (1,8 g) ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 3600 Da et une viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,08 dl/g, et un copolymère D,L-lactide/glycolide dans le rapport molaire 95/5 ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 15 000 Da et une viscosité intrinsèque à 1 ils en poids/volume dans le chloroforme à 25"C de 0,17 dl/g (4,2 g) ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (70 ml).Les polymères réunis possédaient une moyenne pondérale du poids moléculaire d'environ 12 300 Da et une polydispersité d'environ 2,6. La solution de gosérélinepolyester a été ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide, et les gouttelettes congelées ont été isolées et lyophilisées sous vide poussé pendant environ 18 heures. Le mélange médicament-polymère obtenu a été finalement séché à 55"C pendant 24 heures sous vide poussé. Le mélange médicament-polymère séché (6 g) a été ajouté à du dichlorométhane (60 ml), ce qui a donné un mélange colloïdal initialement trouble qui, en un temps d'une heure, s'est éclairci progressivement en donnant une solution limpide de sel de goséréline-polyester dans le dichlorométhane. Cette solution a été séchée par pulvérisation au moyen d'un appareil de séchage par pulvérisation Buchi, en utilisant une température d'admission de 60"C et une température de sortie de 35"C, pour produire des microparticules approximativement sphériques ayant un diamètre d'environ 1 ,llm à environ 10 ,um. Dans ces microparticules, le médicament est présent de manière pratiquement totale sous forme du sel de goséréline-polyester, la teneur en acide acétique, sous forme d'acide libre ou d'anion, étant égale ou inférieure à 0,06 %, au lieu d'une teneur de 0,6 à 0,7 % qui serait requise si la goséréline était présente sous forme de son acétate. Ces microparticules, lorsqu'elles ont été soumises à un traitement supplémentaire par moulage par compression à 80"C, ont donné un film transparent et fragile. Cette expérience démontre l'utilité de sels de peptides avec des polyesters, solubles dans le benzène, de polymères de bas poids moléculaire et, facultativement, de forte polydispers ité. Des formulations similaires en solutions, en microparticules et moulées peuvent être produites en utilisant, à la place de l'acétate de goséréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophines ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) de l'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la leuproréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou de sels avec d'autres acides faibles ; ou n'importe quelles autres hormones polypeptidiques qui régulent la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune des sous-unités des gonadotrophines. Exemple 9 L'acétate de goséréline et d'autres agonistes synthétiques extrêmement puissants de l'hormone de libération de gonadotrophine sont des agents chimiques sélectifs de castration qui sont utilisés dans le traitement de cancers à dépendance hormonale tels que le cancer de la prostate chez l'homme et le cancer du sein en préménopause chez la femme. Ces médicaments sont également utilisés pour traiter des affections gynécologiques non malignes chez la femme, et ils agissent en supprimant finalement les sécrétions de gonadotrophines par l'hypophyse, conduisant alors à une suppression de hormones sexuelles, telles que l'oestrogène chez la femme et la testostérone chez l'homme. En conséquence, la libération prolongée continue de ces médicaments peut être évaluée in vivo chez le rat femelle adulte normal présentant des cycles oestraux réguliers. Chez cet animal, le cycle oestral est d'environ 4 jours, et l'apparition d'un oestrus est révélé par la seule présence de cellules kératinisées dans des frottis vaginaux, prélevées le jour de l'oestrus. Si l'animal est castré chimiquement, par un médicament tel que la goséréline, l'oestrus ne se produit pas, ce qui conduit à l'absence de cellules kératinisées dans les frottis vaginaux. Les animaux entrent dans une période prolongée de dioestrus, induite par castration chimique, et le dioestrus est maintenu pendant aussi longtemps que- des quantités efficaces de médicament sont libérées. (i) Les microparticules obtenues dans l'Exemple 8 (450 mg) ont été dispersées dans de l'eau contenant 2 il en poids/volume de carboxyméthylcellulose sodique et 0,2 % en poids/volume de polysorbate 80 et le volume a été complété à 3 ml avec de l'eau. Un volume de 0,2 ml (équivalant à environ 3 mg de goséréline sous forme de base libre) a été injecté par voie sous-cutanée à 10 rats femelles adultes normaux présentant des cycles réguliers, et l'effet résultant sur les cycles oestraux a été déterminé par examen microscopique de frottis vaginaux. Les animaux sont entrés dans une phase continue de dioestrus, c'est-à-dire une castration chimique, durant 95 t 3 jours. Cette expérience montre qu'une formulation de sel de goséréline-polyester en suspension aqueuse, à base d'un polyester de bas poids moléculaire soluble dans le benzène, engendre une période relativement longue de libération contrôlée, égale à environ trois mois, d'un médicament peptidique qui possède une demi-vie métabolique seulement égale à 4-6 heures. (ii) Les microparticules obtenues dans l'Exemple 8 (450 mg) ont été dispersées dans de l'oléate d'éthyle et le volume a été complété à 3 ml. Des volumes de 0,2 ml de formulation ont été de nouveau administrés à des (six) rats femelles présentant des cycles réguliers, par injection souscutanée. Les animaux sont entrés dans une phase continue de dioestrus durant 81 + 3 jours. Cette expérience montre qu'une formulation d'une solution d'un sel de goséréline-polyester dans un véhicule organique pour injection, qui est un non-solvant pour la polyester seul, engendre une période relativement longue de libération contrôlée du médicament peptidique. Exemple 10 De l'acétate de leuproréline (50,3 mg) et le copolyester comprenant une concentration molaire de 78 % d'acide D,L-lactique et une concentration molaire de 22 2s d'acide glycolique, décrit dans l'Exemple 6 ci-dessus (453,2 mg), ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (5 ml). La solution résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'azote liquide, et les gouttelettes congelées ont été lyophilisées sous vide poussé pendant 22 heures, puis ont été soumises à un séchage supplémentaire à 55"C pendant 24 heures sous vide poussé. Le produit résultant (500 mg) a été dissous dans de l'acétone redistillée (10 ml) dans un ballon à fond ronnd de 100 ml, ce qui a donné initialement un mélange colloïdal trouble, qui s'est éclairci progressivement en une solution transparente. L'acétone a été évaporée sous vide, et le film limpide résultant a été séché à 55"C pendant 4 heures sous vide poussé. Ce film de sel de leuproréline-polyester a été redissous dans l'acétone (10 ml), et la solution a été dégazée, puis purgée à l'azote. De l'eau fraîchement distillée (200 ml) a été agitée énergiquement sous atmosphère d'azote, et la solution acétonique de sel de leuproréline-polyester a été pulvérisée sur la surface de l'eau sous agitation. Après pulvérisation de la totalité de la solution acétonique, on a maintenu l'agitation pendant un temps supplémentaire d'une heure, puis on a laissé le mélange se déposer. Les microparticules du sel de leuproréline-polyester se sont déposées et le surnageant aqueux a été rejeté. Les microparticules ont été remises en suspension dans une portion supplémentaire d'eau dépourvue d'anhydride carbonique (approximativement 200 ml), et la suspension a été agitée sous atmosphère d'azote pendant un temps supplémentaire d'une heure.On a séparé les microparticules en laissant initialement le mélange se déposer, en décantant la phase aqueuse, puis en filtrant le résidu pour séparer les microparticules de l'eau en excès. Les microparticules ont été séchées à 30"C pendant 24 heures sous vide poussé, ce qui a donné un produit qui possédait un diamètre moyen de particules d'environ 15 tm. La formulation de sels de leuproréline-polyester en microparticules a été mise en incubation dans du sérum physiologique tamponné avec un phosphate à pH 7,4 à 37"C, et le surnageant a été analyse périodiquement par Ut pour déterminer la teneur en leuproréline. La leuproréline a été libérée continuellement pendant environ 5 semaines, temps au bout duquel la formulation avait été totalement dégradée. Des formulations de microparticules similaires peuvent être produites de manière similaire en utilisant, à la place de la leuproréline, des hormones naturelles de libération de gonadotrophines ou d'autres analogues synthétiques extrêmement puissants (agonistes ou antagonistes) d'hormone de libération de gonadotrophine, tels que la tryptoréline, la goséréline, la buséréline ou la nafaréline, de préférence sous forme des acétates ou d'autres sels avec des acides faibles ; ou n'importe quelle hormone polypeptidique qui régule la sécrétion des gonadotrophines intactes ou de chacune des sous-unités de gonadotrophines. Exemple 11 i) De l'acétate de goséréline (2,28 g, équivalant à environ 2,00 g de goséréline sous forme de base libre) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (60 ml). Un mélange de deux copolymères poly(acide D,L-lactique)/acide polyglycolique) dans le rapport molaire 95/5 % (12,6 g d'un copolymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 15 846 et une polydispersité de 1,38, et 5,4 g d'un copolymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 3896 et une polydispersité de 1,78) et fournissant donc un excès de groupes terminaux acide carboxylique du copolymère par rapport au médicament basique, a été dissous sous agitation dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (150 ml), ce qui a donné une solution limpide. La solution de médicament a été ajoutée à la solution de copolymère et le mélange a été agité énergiquement. Puis ce mélange a été ajouté goutte à goutte à de l'azote liquide pour sa congélation sous forme de petites billes, et la substance solide a été lyophilisée pendant deux jours en utilisant un lyophilisateur sous vide poussé Edwards. La matière séchée a été soumise à un séchage supplémentaire à une température de 50 à 55"C dans une étuve sous vide pendant 24 heures. Le produit séché (100 mg) a été ajouté à du dichlorométhane (1 ml) et s'est révélé subir une dissolution totale en un temps de 2 heures, en donnant une solution limpide. Il a été montré par cet Exemple que la formation du sel de polyester-goséréline confère une bonne solubilité au médicament, de telle sorte que ce médicament peut être dissous dans un solvant non polaire. ii) De l'acétate de goséréline (2,28 g, équivalant à environ 2,00 g de goséréline sous forme de base libre) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (60 ml). Un mélange de deux polymères du type poly(acide D,L-lactique) 100 % molaire (12,6 g d'un polymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire égale à 15 178 et une polydispersité de 1,27, et 5,4 g d'un polymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 4204 et une polydispersité de 1,84) et fournissant donc un excès de groupes terminaux acide carboxylique du copolymère par rapport au médicament basique, a été dissous sous agitation dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (150 ml), ce qui a donné une solution limpide.La solution de médicament a été ajoutée à la solution de polymère et a été mélangée énergiquement, et ce mélange a été ensuite ajouté goutte à goutte à de l'azote liquide pour sa congélation sous forme de petites billes. La substance solide a été lyophilisée pendant deux jours au moyen d'un lyophilisateur sous vide pousse Edwards, et la substance séchée a été soumise à un séchage supplémentaire à une température de 50 à 55"C dans une étuve sous vide pendant 24 heures. Ces produit séché (100 mg) a été ajouté à du dichlorométhane (1 ml) et s'est révélé subir une dissolution totale en un temps de 2 heures, en donnant une solution limpide. Cet exemple montre que la formation du sel de polyester-goséréline confère une bonne solubilité au médicament, de telle sorte que ce médicament peut être dissous dans un solvant non polaire. iii) De l'acétate de goséréline (2,28 g, équivalant à environ 2,00 g de goséréline sous forme de base libre) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (60 ml). Un mélange d'un copolymère poly(acide D,L-lactique)/acide polyglycolique dans le rapport molaire 80/20 % (12,6 g d'un copolymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 106 510 et une polydispersité de 2,27) et d'un copolymère poly(acide D,L-lactique)/acide polyglycolique dans le rapport molaire 95 %/5 % (5,4 g d'un copolymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 3896 et une polydispersité de 1,78 et fournissant donc un excès de groupes terminaux acide carboxylique du copolymère par rapport au médicament basique, a été dissous sous agitation dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (150 ml), ce qui a donné une solution limpide.La solution de médicament a été ajoutée à la solution de copolymère et a été mélangée énergiquement. Puis ce mélange a été ajouté goutte à goutte à de l'azote liquide pour provoquer sa congélation sous forme de petites billes, la substance solide a été lyophilisée pendant deux jours au moyen d'un lyophilisateur sous vide poussé Edwards, et la substance séchée a été soumise à un séchage supplémentaire à une température de 50 à 55"C dans une étuve sous vide pendant 24 heures. Ce produit séché (100 mg) a été ajouté à du dichlorométhane (1 ml) et s'est révélé subir une dissolution totale en un temps de 2 heures, en donnant une solution limpide. I1 est montré par cet exemple que la formation du sel de polyester-goséréline confère une bonne solubilité au médicament, de telle sorte que ce médicament peut être dissous dans un solvant non polaire. iv) De l'acétate de goséréline (2,17 g, équivalant à environ 1,90 g de goséréline sous forme de base libre) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (60 ml). Un mélange de deux copolymères poly (acide D,L-lactique)/acide polyglycolique dans le rapport molaire 67/33 % (12,0 g d'un copolymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 35 833 et une polydispersité de 1,83, et 5,15 g d'un polymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 4116 et une polydispersité de 1,86), et fournissant donc un excès de groupes terminaux acide carboxylique du polymère par rapport au médicament basique, a été dissous sous agitation dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (150 ml), ce qui a donné une solution limpide. La solution de médicament a été ajoutée à la solution de copolymère et a été mélangée énergiquement.Puis ce mélange a été ajouté goutte à goutte à de l'azote liquide pour sa congélation sous forme de petites billes. La substance solide a été lyophilisée pendant deux 3 ours au moyen d'un lyophilisateur sous vide poussé Edwards , et la substance séchée a été soumise à un séchage supplémentaire à une température de 50 à 55"C dans une étuve sous vide pendant 24 heures. Ce produit séché (100 mg) a été ajouté à du dichlorométhane (1 ml) et s'est révélé subir une dissolution totale en un temps de 10 minutes, en donnant une solution limpide. Il est montré par cet Exemple que la formation du sel de polyester-goséréline confère une bonne solubilité au médicament, de telle sorte que ce médicament peut être dissous dans un solvant non polaire. Exemple comparatif De l'acétate de goséréline (2,28 g, équivalant à environ 2,00 g de goséréline sous forme de base libre) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (60 ml). Un copolymère poly(acide D,L-lactique)/acide polyglycolique dans le rapport molaire 50/50 % (18,0 g d'un polymère ayant une moyenne pondérale du poids moléculaire de 22 307 et une polydispersité de 2,07), et fournissant donc un équivalent approximativement stoechiométrique de groupes terminaux acide carboxylique du copolymère par rapport au médicament basique, a été dissous sous agitation dans de l'acide acétique cristallisable dépourvu d'anhydride (150 ml), ce qui a donné une solution limpide. La solution de médicament a été ajoutée à la solution de copolymère et a été mélangée énergiquement.Puis ce mélange a été ajouté goutte à goutte à de l'azote liquide pour sa lyophilisation sous forme de petites billes. La substance solide a été lyophilisée pendant deux jours au moyen d'un lyophilisateur sous vide poussé Edwards, et la substance séchée a été soumise à un séchage supplémentaire à une température de 50 à 55"C dans une étuve sous vide pendant 24 heures. Ce produit séché (100 mg) a été ajouté à du dichlorométhane (1 ml) et il a été observé qu'il ne s'est pas dissous totalement au bout de 4 heures r mais il s'est dissous en formant une solution limpide au bout de 4 jours. Il est montré par cet Exemple que la formation du sel de polyestergoséréline, pour conférer une bonne solubilité au médicament de telle sorte que ce médicament puisse être dissous dans un solvant non polaire, se produit plus aisément lorsque les groupes terminaux acide carboxylique du copolymère sont présents en excès par rapport au médicament basique. Les produits séchés i à iv ont été dissous dans du dichlorométhane et séchés par pulvérisation au moyen d'un appareil de séchage par pulvérisation de laboratoire Buch 190, conformément au tableau suivant Rapport du Température Température produit au d'admission, de sortie, "C Produit solvant t "C i 10 48 32 ii 10 58 38 iii 2 58 44 iv 10 55 35 Le séchage par pulvérisation des produits i à iv a donné des petites particules ayant un diamètre d'approximativement 1 à 10 ,um, déterminé par microscopie électronique à balayage. Les particules finales ont été analysées pour déterminer la teneur en acide acétique au moyen d'une analyse par chromatographie en phase gazeuse avec une limite de détection d'approximativement 0,03 t. Aucune quantité d'acide acétique n'a été trouvée dans ces formulations au moyen de cette analyse et cela démontre que le médicament est présent sous forme du sel de polyester et non de l'acétate, puisque des teneurs en acide acétique d'approximativement 0,5 % seraient prévues pour l'acétate. Les particules i à iv séchées par pulvérisation (50 mg) ci-dessus ont été dissoutes dans du dichlorométhane (0,5 ml), ce qui a donné une solution limpide. Une goutte d'acide trifluoracétique a été ajoutée à chaque solution et, dans chaque cas, cela a eu pour résultat la formation d'un précipité blanc. Les échantillons ont été centrifugés pour séparer les précipités, qui ont été lavés avec du dichlorométhane. Une analyse par CLHP a montré que la substance précipitée consistait en goséréline. Ces exemples montrent que le médicament peut être déplacé du sel de médicamentpolyester en solution dans un solvant non polaire par addition d'un acide fort, et que cela amène les propriétés de solubilité du médicament dans un solvant non polaire à revenir aux propriétés de solubilité prévues du sel acide d'un médicament peptidique (c'est-à-dire non soluble). Exemple 12 Les particules i à iv séchées par pulvérisation de l'Exemple 11 ont été dispersées (18 % en poids/volume) dans un véhicule aqueux convenable pour l'injection (2 % de carboxyméthylcellulose sodique [Fluka, viscosité moyennes, 0,2 % de polysorbate 80 [Tween (marque commerciale), Fluka]. Les particules séchées par pulvérisation de l'Exemple 11, dispersées dans le véhicule pour injection décrit ci-dessus, ont été injectées à dix rats femelles dérivés de la souche Wistar. Des échantillons de sang ont été prélevés par les queues de cinq rats aux jours 7, 14 et 28, et ces échantillons ont été soumis à une analyse de goséréline au moyen d'une analyse radio-immunologique avec une spécificité connue pour le médicament et une absence prouvée de réactivité croisée avec les métabolites. Les résultats de ces expériences ont montré que cette formulation a engendré des taux sanguins mesurables de goséréline pendant au moins 4 semaines. Exemple 13 Le produit ii séché par pulvérisation de l'Exemple 11 a été dispersé dans les véhicules aqueux suivants pour injection. a. 1,0 % de carboxyméthylcellulose sodique (qualité de viscosité moyenne, Fluka), et 0,75 % de polysorbate 80 (Tween). b. 0,75 % de méthylcellulose (15 mPa.s, Fluka) et 0,75 % de polysorbate 80 (Tween). Ces formulations se sont dispersées convenablement dans ces véhicules et convenaient à une administration parentérale. Exemple 14 Le produit ii séché par pulvérisation de l'Exemple 11 (400 mg) a été dissous dans du dichlorométhane (4 ml). Cette solution a été ajoutée, au moyen d'une seringue, à une solution de 0,25 % de polymère d'alcool vinylique (PVA) dans de l'eau (Aldrich, hydrolyse à 75 %, poids moléculaire 2000) qui a été agitée à 2500 tr/min. Au bout de deux minutes, la vitesse d'agitation a été réduite à 800 tr/min et l'agitation a été continuée pendant un temps supplémentaire de 30 minutes Puis on a interrompu l'agitation et on a laissé les particules formées sédimenter. La solution de PVA a été décantée et les particules ont été ensuite lavées deux fois avec de l'eau à la température de la glace et ont été séparées par centrifugation. Les particules ont été finalement séchées par lyophilisation et le produit final consistait en une substance en particules fines contenant de la goséréline. Exemple 15 La formulation iv séchée par pulvérisation de l'Exemple 11 a été extrudée à 82"C, ce qui a donné un extrudat cylindrique ayant approximativement 1 mm de diamè tre. Cet extrudat a été coupé en longueurs pesant approximativement 36 mg et contenant approximativement 3,6 mg de goséréline. Cet extrudat était totalement transparent à la lumière au lieu de présenter un aspect blanc, ce dernier aspect étant caractéristique d'un mélange simple d'un médicament et d'un polymère produit sans formation du sel du peptide avec le polyester (comme, par exemple, le dépôt "Zoladex" disponible dans le commerce - "Zoladex" est une marque commerciale).La limpidité de cet extrudat indique que le peptide consistant en goséréline est compatible avec la phase de polyester, au lieu d'être présent dans une phase distincte, ayant pour résultat une diffusion de la lumière et un aspect blanc. Cette compatibilité peut seulement se produire si le peptide est dans la même phase que le polymère, c'est-à-dire s'il est présent sous forme du sel du polyester. Des dépôts simples de ce type, de 3,6 mg, ont été implantés dans 21 rats issus de la souche Wistar, sous anesthésie. A des points de temps ultérieurs, des groupes de trois animaux ont été tués et les dépôts ont été récupérés. Les dépôts récupérés ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable dans une fiole volumétrique et le polymère a été précipité par addition d'un excès d'eau. Puis ce polymère a été filtré (Millex 0,5 ,um) et le filtrat a été analysé par CLHP pour déterminer la teneur en médicament. Le profil de libération des dépôts a été calculé par référence à la teneur en médicament de dépôts qui n'avaient pas été implantés et qui ont été inclus dans la même analyse. Ces dépôts de sel de médicament-polyester ont provoqué une libération prolongée de goséréline in vivo pendant un temps d'au moins quatre semaines. Exemple 16 (i) Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide-carboxylique terminal (8,87 g, P.M. = 5750, polydispersité = 1,5, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2516 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,10 dl/g) a été dissous dans du dichlorométhane (50 ml) sous agitation. 1,13 g d'acétate de goséréline a été ajouté à ce mélange, ce qui a donné une suspension trouble. Du méthanol (5 ml) a été ajouté sous agitation et, au bout de 30 minutes, le mélange était totalement limpide. Puis le solvant a été éliminé de la solution par évaporation rotative, ce qui a laissé une substance solide limpide. Cette substance solide a été redissoute dans du dichlorométhane (50 ml) et le solvant a été de nouveau éliminé par évaporation rotative.L'étape de redissolution et l'étape d'élimination du solvant ont été répétées deux fois de plus, ce qui a laissé un fluide très visqueux qui a été séché sous vide poussé, en donnant une mousse de couleur blanche. La mousse a été dissociée et séchée sous vide pendant un temps supplémentaire de 24 heures à température ambiante, ce qui a donné une substance solide amorphe fine. (ii) Le procédé décrit dans le paragraphe i) cidessus a été répété, en utilisant un copolymère lactide/glycolide (75/25) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (8,87 g, P.M. = 10 900, polydispersité = 1,85, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 3210 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,14 dl/g), ce qui a donné une substance solide amorphe fine. Formulation 1 Le sel de goséréline-polymère lactide/glycolide du paragraphe (i) ci-dessus (1 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (99 %, de Janssen, 2 ml) et ce mélange a été chauffé au moyen d'un pistolet manuel à air chaud avec agitation simultanée du mélange jusqu'à dissolution de la substance solide. 110 ,ul de cette formulation en solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 2 Comme la Formulation 1, sauf que le solvant consistait en un mélange (1,7 ml) de 67 % de benzoate de benzyle (99 %, de Janssen) et de 33 % d'alcool benzylique (anhydre, 99 %, d'Aldrich). 100 iil de cette formulation en solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 3 Comme la Formulation 1, sauf que le solvant consistait en alcool benzylique (1,7 ml, anhydre, 99 %, de Aldrich). 100 ,ul de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 4 Comme la Formulation 1, sauf que le sel de goséréline-polymère lactide/glycolide du paragraphe (ii) cidessus (1 g) et 3 ml de benzoate de benzyle ont été utilisés. 150 ,sl de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 5 Comme la Formulation 4, sauf que le mélange de solvants de la Formulation 2 a été utilisé. 100 ,al de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 6 Comme la Formulation 4, sauf que le solvant de la Formulation 3 a été utilisé. 100 ,ul de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Evaluation biologique La libération de goséréline par les Formulations 1 à 6 précitées, in vivo, a été déterminée en étudiant chaque jour des frottis vaginaux de rats femelles ayant reçu les formulations. Le cycle oestral normal (oestrus, dioestrusr met-oestrus, pro-oestrus) peut être suivi d'après les proportions des différents types cellulaires (cellules leucocytaires, cellules épithéliales et cellules kératinisées) dans le frottis. Si la libération du médicament par les formulations est continue, le cycle oestral normal est interrompu et les rats restent en dioestrus aussi longtemps que la libération de la goséréline se poursuit. Les formulations 1 à 6 ont été administrées à des groupes (n=6) de rats femelles à cycles normaux à une dose de 3,6 mg de goséréline par rat. Une seringue munie d'une aiguille de calibre N" 20 a été utilisée pour l'administration des formulations par voie sous-cutanée. Un groupe de cinq rats ne recevant pas de dose a été utilisé comme groupe témoin.Des frottis vaginaux ont été effectués chaque jour chez les rats et ont été examinés pour déterminer l'état d'oestrus des animaux, et les résultats obtenus étaient les suivants Numéro de formulation Durée moyenne du dioestrus (jours) (+ écart-type) 1 100 t 2,7 2 120 t 6,3 3 69 t 5,9 4 59 t 1,2 5 61 t 2,1 6 53 + 3,7 D'après ces résultats, on peut constater que les formulations ont toutes engendré des périodes de libération de goséréline supérieures à 6 semaines et que les formulations 1 et 2 ont libéré de la goséréline pendant un temps égal ou supérieur à 3 mois.On peut en outre constater d'après ces exemples que les formulations du sel de goséréline-polyester peuvent être fournies sous forme de solutions qui peuvent être administrées aisément par voie parentérale au moyen d'une aiguille de petit calibre, et que ces formulations conviennent au traitement du tumeurs à dépendance hormonale chez l'homme. Exemple 17 Formulation 1 Comme la Formulation 1 de l'Exemple 16. Formulation 2 Le procédé décrit dans l'Exemple 16 (i) a été répété, en utilisant un homopolymère de polylactide avec un seul groupe acide carboxylique terminal (P.M. = 5092, polydispersité = 1,44, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2270 g/mole) et de l'acétate de goséréline (0,46 g). La teneur en acide acétique de cette substance solide amorphe a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 0,14 %. Ce sel de goséréline-polylactide (1 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (99 %, de Janssen, 2 ml) et le mélange a été chauffé au moyen d'un pistolet manuel à air chaud avec agitation simultanée du mélange jusqu'à dissolution de la substance solide. 110 ,lll de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 3 Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (7,86 g, P.M. = 5750, polydispersité = 1,50, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2516 g/mole) et de l'acétate de goséréline (0,98 g) ont été dissous dans de l'acide acétique cristallisable (100 ml). Cette solution a été congelée par addition goutte à goutte à de l'azote liquide, puis par lyophilisation pendant 2 jours. La substance solide résultante a été ensuite séchée pendant un temps supplémentaire de 24 heures à 40"C. La teneur en acide acétique de cette substance solide lyophilisée a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 0,17 %. Ce mélange goséréline-copolymère lactide/glycolide (1 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2 ml, 99 %, de Janssen) et ce mélange a été chauffé au moyen d'un pistolet manuel à air chaud avec agitation simultanée du mélange jusqu'à dissolution de la substance solide. 110 111 de cette formulation de solution contenaient 3,6 mg de goséréline. On peut donc constater qu'une formulation de goséréline sous forme du sel de polyester confère de bonnes propriétés de solubilité au médicament, que ce médicament peut être dissous dans des solvants lipophiles tels que le benzoate de benzyle dans lesquels l'acétate de goséréline proprement dit n'est pas soluble. Evaluation biologique Les Formulations 1 à 3 ont été administrées à des groupes (n=10) de rats femelles à cycles réguliers, à une dose de 3,6 mg de goséréline par rat, de la manière décrite dans l'Exemple 16. Après administration, les animaux se sont révélés entrer dans une période de dioestrus continu indiquant une libération continue de goséréline. La durée moyenne de la période de dioestrus pour chaque groupe de rats est mentionnée sur le tableau suivant. D'après ce tableau, on peut constater que les trois formulations ont toutes engendré des périodes de libération de goséréline supérieures à 14 semaines. Numéro de formulation Durée moyenne de dioestrus (jour) (+ écart-type) 1 104 (+ 5,4) 2 99 (+ 3,9) 3 101 (t 2,8) On peut constater en outre d'après ces exemples que les formulations du sel de goséréline-polyester peuvent être fournies sous forme de solutions qui peuvent être aisément administrées par voie parentérale au moyen d'une aiguille de petit calibre, et que ces formulations conviennent au traitement de tumeurs à dépendance hormonale chez l'homme. Exemple 18 Formulation 1 Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (4,5 g, P.M. = 6806, polydispersité = 1,55, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 3027 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,108 dl/g) a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable (50 ml). De l'acétate de goséréline (0,56 g, équivalant à 0,5 g de goséréline) a été ajouté à cette solution et le mélange a été agité pendant 10 minutes, ce qui a donné une solution incolore limpide. Cette solution a été congelée par addition goutte à goutte à de l'azote liquide, puis par lyophilisation pendant 2 jours. La substance solide résultante a été ensuite séchée pendant un temps supplémentaire de 24 heures à 40"C. La teneur en acide acétique de cette substance solide lyophilisée a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 0,3 %. Ce mélange goséréline-copolymère lactide/glycolide (1,0 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2,0 ml, 99 %, de Janssen) et a été dissous à chaud et sous agitation. La solution finale contenait 3,67 mg de goséréline dans un volume de 110 y1, et la teneur en goséréline du produit final était égale à 10,0 % en poids/poids. Formulation 2 Le procédé décrit ci-dessus pour la Formulation 1 a été répété, en utilisant un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (4,0 g, P.M. = 6011, polydispersité = 1,56, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2700 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme= 0,099 dl/g) et 1,12 g d'acétate de goséréline (équivalant à 1,0 g de goséréline). La teneur en acide acétique de cette substance solide lyophilisée a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 0,83 % et la teneur en goséréline du produit final était égale à 19,46 % en poids/poids. Ce mélange goséréline/copolymère lactide/glycolide (0,54 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2,46 ml, 99 %, de Janssen) et a été dissous à chaud et sous agitation. La solution finale contenait 3,50 mg de goséreline dans un volume de 110 1. Formulation 3 Le procédé décrit ci-dessus pour la Formulation 2 a été répété, en utilisant 2,1 g du copolymère lactide/glycolide et 1,0 g d'acétate de goséréline (équivalant à 0,9 g de goséréline). La teneur en acide acétique de cette substance solide lyophilisée a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 1,14 %, et la teneur en goséréline du produit final était egale à 28,91 % en poids/poids. Ce mélange goséréline-copolymère lactide/glycolide (0,36 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2,64 ml, 99 %, de Janssen) et a été dissous à chaud et sous agitation. La solution finale contenait 3,47 mg de gosér9line dans un volume de 110 p1. Formulation 4 Le procédé décrit ci-dessus pour la Formulation 1 a été répété, en utilisant un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (8,66 g, P.M. = 5604, polydispersité = 1,71, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 1960 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,094 dl/g) et 1,08 g d'acétate de goséréline (équivalant à 0,96 g de goséréline). La teneur en acide acétique de cette substance solide lyophilisée a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et s'est révélée être égale à 0,08 % et la teneur en goséréline du produit final était égale à 9,90 % en poids/poids. Ce melange goséréline-copolymère lactide/glycolide (1,0 g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2,0 ml, 99 %, de Janssen) et a été dissous à chaud et sous agitation. La solution finale contenait 3,67 mg de goséréline dans un volume de 110 tl. Evaluation biologique Les Formulations 1 à 4 ont été administrées à des groupes (n=9 ou 10) de rats femelles à cycles réguliers, à une dose de 3,6 mg de goséréline par rat, de la manière décrite dans l'Exemple 16. Après administration, les animaux se sont révélés entrer dans une période de dioestrus continu indiquant une libération continue de goséréline. La durée moyenne de la période de dioestrus pour chaque groupe de rats est mentionnée sur le tableau suivant. D'après ce tableau, on peut constater que les trois formulations ont toutes donné des périodes de libération de goséréline égales ou supérieures à environ 3 mois. Numéro de formulation Durée moyenne de dioestrus (jours) (+ écart-type) 1 114 + 1,8 2 94 + 4,6 3 97 + 5,3 4 83 t 4,3 On peut constater en outre d'après ces exemples que les formulations du sel de médicament-polyester peuvent être fournies sous forme de solutions qui peuvent être aisément administrées par voie parentérale au moyen d'une aiguille de petit calibre, et que ces formulations conviennent au traitement du tumeurs à dépendance hormonale chez l'homme. Exemple 19 Le sel de goséréline-polyester (ii) de l'Exemple 16 (3,75 g) a été dissous dans du dichlorométhane (50 ml) qui avait été préalablement filtré à travers un filtre de 0,45 ,um. Cette solution a été filtrée à travers une membrane filtrante en Teflon de O,5 ,tcm (Whatman WTP) dans un ballon qui avait été stérilisé au moyen d'un autoclave. Le solvant a été éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif, ce qui a donné un liquide visqueux, puis de l'air a été admis dans l'évaporateur rotatif à travers un filtre de 0,5 ,um. Le liquide visqueux a été chauffé et séché sous vide, ce qui a donné une mousse de couleur blanche.La mousse obtenue a été pesée dans des flacons à bouchons sertis autoclavés dans une hotte à flux laminaire et des solvants fraîchement distillés ont été ajoutés pour obtenir des formulations en solution du sel de goséréline-polyester qui étaient pratiquement dépourvues de particules. Formulation 1 1 g de la substance solide a été ajouté à du benzoate de benzyle (distillé, Eb. 106"C sous une pression de 0,03 Pa, 3 ml) et le mélange a été chauffé au moyen d'un pistolet à air chaud jusqu'à dissolution. 145 ,ul de cette formulation en solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Formulation 2 1 g de la substance solide a été ajouté à de l'alcool benzylique (distillé, Eb. 44"C sous une pression de 0,03 Pa, 1,7 ml) et le mélange a été chauffé au moyen d'un pistolet à air chaud jusqu'à dissolution. 100 iil de cette formulation en solution contenaient 3,6 mg de goséréline. Evaluation biologique Deux groupes de 10 rats femelles ont reçu une administration sous-cutanée, au moyen d'une aiguille de calibre N" 20, des formulations 1 et 2 à une dose de 3,6 mg par rat. Des échantillons de sang distal ont été prélevés chez les rats à des temps ultérieurs (1 semaine (n=4), 4 semaines et 6 semaines (n=3)). Les échantillons de sang ont été analysés pour déterminer la teneur en goséréline par analyse radio-immunologique. Des taux sanguins mesurables de goséréline ont été trouvés avec les deux formulations, ce qui indique que les formulations en solution ont provoqué une libération prolongée de médicament pendant plusieurs semaines. Le profil de taux sanguin de la Formulation 1 s'est révélé présenter un pic au bout d'environ 4 semaines, tandis qu'avec la Formulation 2, le pic est apparu à la première semaine, puis les taux sanguins se sont révélés diminuer progressivement au cours du temps. Le profil de taux sanguin de la Formulation 1 est considéré comme étant plus avantageux que celui de la Formulation 2 en raison des taux sanguins plus constants obtenus lorsque du benzoate de benzyle est utilisé comme solvant pour la formulation en solution. On peut constater en outre d'après ces exemples que les formulations du sel de médicament-polyester peuvent être fournies sous forme de solutions qui peuvent être aisément administrées par voie parentérale au moyen d'une aiguille de petit calibre, et que ces formulations conviennent au traitement de tumeurs à dépendance hormonale chez l'homme. Exemple 20 Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (9,0 g, P.M. = 6011, polydispersité = 1,56, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2700 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,099 dl/g) a été dissous dans du dichlorométhane (100 ml). De l'acétate de goséréline (1,124 g, équivalant à 1 g de goséréline) a été ajouté sous agitation à ce mélange, puis du méthanol (10 ml) a été ajouté. La suspension trouble obtenue a été agitée à température ambiante pendant environ 1 heure jusqu'à obtention d'une solution limpide. Le solvant a été éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif, ce qui a donné un liquide visqueux limpide. Puis ce liquide a été redissous dans du dichlorométhane et séché à nouveau de la manière précitée.Cette étape a été répétée deux fois de plus, et le liquide visqueux finalement obtenu a été séché sous vide poussé, ce qui a donné une mousse de couleur blanche qui a été en outre séchée sous vide pendant une nuit. La mousse a été divisée en une poudre fine qui a été séchée sous vide pendant un jour à température ambiante. Du benzoate de benzyle (20 ml, 99 %, de Janssen) a été ajouté à cette poudre et le mélange résultant a été chauffé doucement, sous agitation, pour obtenir une solution Evaluation biologique Cette formulation de goséréline en solution a été administrée par voie sous-cutanée au moyen d'une aiguille de calibre N" 20 à chaque rat d'un groupe de 45 rats femelles (220 til, équivalant à 7,3 mg de goséréline).Des groupes de cinq rats ont été utilisés et des échantillons de sang ont été prélevés au bout de 1 et 4 jours, ainsi qu'au bout de 1, 3, 5, 7, 9, 11 et 13 semaines. En plus, les échantillons de sang ont été prélevés dans la veine de la queue de groupes de cinq rats à 2, 4, 6, 8, 10 et 12 semaines. Les échantillons ont été analysés pour déterminer la teneur en goséréline par analyse radio-immunologique, et les résultats montrent que cette formulation liquide de sel de goséréline-polyester a donné des taux sanguins mesurables de médicament pendant environ 11 semaines après administration et montrent que la formulation provoque une libération prolongée de goséréline in vivo. On peut constater en outre d'après ces exemples que les formulations du sel de médicament-polyester peuvent être fournies sous forme de solutions qui peuvent être aisément administrées par voie parentérale au moyen d'une aiguille de petit calibre, et que ces formulations conviennent au traitement de tumeurs à dépendance hormonale chez l'homme. Exemple 21 Le peptide connu sous le nom de Substance P, sous forme de son acétate (de Sigma, 2 mg), a été ajouté à du dichlorométhane (3 ml) et le mélange a été agité énergiquement. Le peptide n'a montré aucune indication de dissolution dans le solvant et est resté sous forme d'une suspension trouble. Un copolymère lactide/glycolide (70/30) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (225 mg, P.M. = 9755, polydispersité = 1,52, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 1800) a été ajouté à du dichlorométhane (25 ml). Ce mélange a été agité pendant 15 minutes, ce qui a donné une solution incolore limpide. Une solution de Substance P (25 mg) dans le méthanol (0,5 ml) a été ajoutée à cette solution. La suspension trouble résultante a été agitée pendant 1 heure, temps au bout duquel s'est formée une solution totalement limpide. Le solvant a été éliminé par évaporation rotative et la substance solide "vitreuse" limpide obtenue a été redissoute dans du dichlorométhane (5 ml) et réévaporée. Cette opération a été répétée deux fois.On a dissous la substance solide finale dans du dichlorométhane (3 ml) et on a laissé tomber lentement goutte à goutte la solution sur une étoffe revêtue de PTFE, en laissant le solvant s'évaporer pour former un film mince d'une substance solide vitreuse incolore limpide (teneur en peptide 9,1 % en poids/poids). Ce film (96,8 mg) a été placé dans un petit flacon et du sérum physiologique tamponné avec un phosphate (2 ml, pH 7,4) a été ajouté (le tampon a été filtré préalablement à travers un filtre de 0,2 ,um et contenait 0,02 % d'azoture de sodium servant de conservateur). Le flacon a été placé dans un incubateur à 37"C et le tampon a été prélevé et remplacé périodiquement. Le tampon qui a été prélevé a été analysé pour déterminer la libération de Substance P au moyen d'un spectrophotomètre à ultraviolets (Hewlett Packard 8452A) à 210 nm, contre des solutions de Substance P de référence. Les résultats montrent que la Substance P peut être dissoute dans le dichlorométhane lorsqu'elle est sous forme du sel d'un copolymère lactide/glycolide à terminaison carboxy, et peut être traitée dans ce solvant pour donner un film mince, qui provoque une libération continue du peptide pendant un temps d'environ 4 semaines. Exemple 22 Une solution aqueuse d'acétate de leuprolide (connu également sous le nom d'acétate de leuproréline), (300 y1 d'une solution à 330 mg/ml) est ajoutée dans des conditions de fort cisaillement à 20 ml d'une solution à 10 % en poids/poids d'un poly(acide hydroxystéarique) ayant une moyenne numérique du poids moléculaire d'environ 2000, dans du Miglyol 812 (triglycérides d'acides gras saturés à chaîne moyenne comprenant l'acide linolénique, de Dynamit Nobel, UK), pour former le sel de leuprolide-polymère, en partie, à l'interface huile/phase aqueuse, sel qui stabilise la suspension colloïdale eau-dans-huile résultante.L'eau est éliminée à 50"C par agitation sous vide poussé jusqu'à ce que le mélange ne présente plus d'écume et de bulles, ce qui donne une composition huileuse qui présente un trouble très faible, et qui convient à l'administration orale. Exemple 23 De l'acétate de Lys8-vasopressine (2 mg, de Sigma) a été ajouté à du dichlorométhane (3 ml) et le mélange a été agité. Le peptide n'a présenté aucune indication de dissolution dans le solvant et est resté sous forme d'une suspension trouble. Un copolymère lactide/glycolide (70/30) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (225 mg, P.M. = 9755, polydispersité = 1,52, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 1800) a été ajouté à du dichlorométhane (5 ml). Ce mélange a été agité pendant 15 minutes, ce qui a donné une solution incolore limpide. De la Lys8-vasopressine (25 mg, de Sigma) et du méthanol (0,5 ml) ont été ajoutés à cette solution. La suspension trouble résultante a été agitée pendant 1 heure, temps au bout duquel s'est formée une solution pratiquement limpide. Le solvant a été éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif et la substance solide "vitreuse" limpide obtenue a été redissoute dans du dichlorométhane (5 ml) et réévaporée. Cette opération a été répétée deux fois. On a dissous la substance solide finale dans du dichlorométhane (3 ml) et on a fait tomber lentement goutte à goutte la solution sur une étoffe revêtue de PTFE, en laissant le solvant s'évaporer pour former un film mince d'une substance solide vitreuse incolore limpide (teneur en Lys8-vasopressine égale à 10 % en poids/poids). Ce film (97,31 mg) a été placé dans un petit flacon et du sérum physiologique tamponné avec un phosphate (2 ml, pH 7,4) a été ajouté (le tampon a été préalablement filtré à travers un filtre de 0,2 ym et contenait 0,02 % d'azoture de sodium comme conservateur). Le flacon a été placé dans un incubateur à 37"C et le tampon a été prélevé et remplacé périodiquement. Le tampon a été analysé pour déterminer la libération de Lys8-vasopressine au moyen d'un spectrophotomètre à ultraviolets (Hewlett Packard 8452A) à 210 nm contre des solutions de référence de Lys8-vasopressine. Les résultats de cet essai sont présentés sur le tableau suivant.L'expérience montre que la Lys8-vasopressine peut être dissoute dans du dichlorométhane, lorsqu'elle est sous forme du sel d'un copolymère lactide/glycolide à terminaison carboxy, et que le mélange résultant provoque une libération continue du peptide pendant une période d'au moins quatre semaines. Libération de Lys8-vasopressine in vitro Temps (jours) Libération de Lys8-vasopressine du film (%) 1 4,11 4 5,45 7 5,55 14 5,75 21 26,82 28 47,27 Exemple 24 Deux formulations de ZENECA ZD6003 ([Met Arg~ll Ser17,27,60,65] G-CSF humain (facteur de stimulation des colonies de granulocyte) modifié avec du polyéthylèneglycol 5000 de la manière décrite dans l'Exemple de Référence 4 ou 7 du brevet européen N" 0 473 268) dans un copolymère lactide/glycolide ont été préparées de la manière suivante. (i) Du dichlorométhane (4 ml) a été ajouté à une préparation lyophilisée de ZD6003 (39,72 mg). Cela a eu pour résultat la formation d'une dispersion opaque de médicament dans le solvant. Un copolymère lactide/glycolide (75/25) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (363,6 mg, P.M. = 9963, polydispersité = 2,19, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2815) a été ajouté et une solution limpide s'est formée. Cette solution a été ajoutée à une solution (400 ml) de méthylcellulose (0,25 % en poids/volume de Methocel, 15 mPa.s, de Fluka) dans de l'eau dans des conditions de cisaillement (2150 tr/min, agitateur Heidolph RZR5O). Après agitation à cette vitesse pendant 3 minutes, la vitesse d'agitation a été réduite à 800 tr/min. On a ensuite laissé les particules résultantes se déposer sous l'action de la gravité pendant 30 minutes, tout en maintenant la solution à basse température sur de la glace. Puis le surnageant a été rejeté et les particules ont été lavées par remise en suspension dans de l'eau distillée refroidie par de la glace (50 ml), et par centrifugation à 1000 tr/min. Cette opération a été répétée quatre fois r puis les particules ont été finalement lyophilisées. Les particules préparées de cette manière étaient de bonne qualité, ces particules étant sphériques et possédant un diamètre moyen de 32 ssmr tel qu'il a été déterminé par analyse d'image d'après la microscopie optique. La teneur en médicament de ces particules a été déterminée par extraction, puis par analyse par CLHP, et s'est révélée être égale à 9,45 %, ce qui représente une efficacité d'incorporation de 96 % du médicament utilisé pour former les microparticules. (ii) Du dichlorométhane (4 ml) a été ajouté à une préparation lyophilisée de ZD6003 (44,18 mg). Cela a eu pour résultat l'obtention d'une dispersion opaque de médicament dans le solvant. Un copolymère lactide/glycolide (75/25, 364,1 mg, P.M. = 16 800 par chromatographie d'exclusion dimensionnelle, polydispersité = 2,2, de Boehringer Ingelheim) a été ajouté. Une tentative de détermination du poids moléculaire du polymère par titrage du groupe terminal a été effectuée, mais n'a pas été possible en raison des très faibles teneurs de groupements titrables et, en conséquence, ce polymère ne possède pas d'acide carboxylique terminal.Le mélange de la solution de médicament et du polymère n'est pas devenu limpide par addition du polymère et le mélange est resté sous forme d'une dispersion trouble, ce qui indique que, de la manière prévue, en l'absence de groupes terminaux acides dans le polymère, aucun sel de peptide-polyester ne peut se former. Ce mélange a été ajouté à une solution (400 ml) de méthylcellulose (0,25 % en poids/volume de Methocel, 15 mPa.s, Fluka) dans de l'eau dans des conditions de cisaillement (2150 tr/min, agitateur Heidolph RZR5O). Après agitation à cette vitesse pendant trois minutes, la vitesse d'agitation a été réduite à 800 tr/min. On a ensuite laissé les particules résultantes se déposer sous l'action de la gravité pendant 30 minutes, tout en maintenant la solution à basse température sur de la glace. Le surnageant a été ensuite rejeté et les particules ont été lavées par remise en suspension dans de l'eau distillée (50 ml) et centrifugation à 1000 tr/min. Cette opération a été répétée quatre fois, puis les particules ont été finalement lyophilisées. Les particules préparées de cette manière étaient de qualité inférieure, comparativement à celles obtenues dans le paragraphe (i) précité, certaines de ces particules étant de forme irrégulière et ayant un diamètre moyen de 40 ,um, tel qu'il a été déterminé par analyse d'image d'après microscopie optique. La teneur en médicament de ces particules a été déteminée par extraction, puis par analyse par CLHP, et s'est révélée être égale à 2,05 %, ce qui représente une efficacité d'incorporation de 19 % du médicament utilisé pour former les microparticules. L'exemple précité montre que le ZD6003 peut être dissous dans du dichlorométhane lorsqu'il est en présence d'un polymère avec un seul groupe acide carboxylique terminal, bien que le dichlorométhane proprement dit soit un non-solvant pour le médicament. En outre, une telle solution peut être utilisée pour former des microparticules de médicament et de polymère avec une très grande vitesse d'incorporation du médicament. A l'opposé, l'exemple cidessus montre également que le ZD6003 ne peut être dissous dans du dichlorométhane en présence d'un polymère, lorsqu'un tel polymère ne possède pas un acide carboxylique terminal, et forme seulement une dispersion trouble.En outre, ces dispersions troubles de ZD6003 dans une solution de polymère ne possédant aucun acide carboxylique terminal ont pour résultat une mauvaise incorporation du médicament lors du traitement pour former des microparticules. Exemple 25 (i) De l'acétate de goséréline (22,47 mg, équivalant à 19,99 mg de goséréline) a été ajouté à du benzoate de benzyle (2,21 g, 99 %, de Janssen). Ce mélange a été placé dans un incubateur à 40"C et a été agité de manière continue pendant 9 jours au moyen d'un agitateur magnétique. Au bout de 2 et 9 jours, des portions aliquotes ont été prélevées et centrifugées pendant 15 minutes à 13 000 tr/min pour rassembler le médicament non dissous en un culot. Des portions aliquotes du surnageant (approximativement 100 mg) ont été pesées de manière précise dans des fioles volumétriques de 50 ml. De l'acide acétique cristallisable (2 ml) a été introduit dans chaque fiole, puis le volume a été complété avec une solution aqueuse d'acide trifluoracétique (0,5 % en volume/volume). Une portion de cette solution a été placée dans un tube à centrifuger et a été centrifugée à 13 000 tr/min pendant 15 minutes pour séparer la matière en suspension. Puis le surnageant a été analysé pour déterminer la teneur en goséréline, par CLHP. Aucune quantité de goséréline n'était détectable dans chaque échantillon. La limite de détection de la goséréline dans cette analyse par CLHP était égale à 0,2 ssg/ml et la limite de quantification était égale à 0,5 yg/ml. Ainsi, la solubilité à l'équilibre (à 40"C) de la goséréline dans le benzoate de benzyle peut être estimée d'après ce qui précède comme étant inférieure à 0,2 ssg/mg. (ii) Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (291,9 mg, P.M. = 6742, polydispersité = 1,61, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2565 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,103 dl/g) a été ajouté à du benzoate de benzyle (3,38 g, 99 %, de Janssen) pour former une solution. De l'acétate de goséréline (22,52 mg, équivalant à 20,03 mg de goséréline) a été ajouté à cette solution. Ce mélange a été mis en incubation et des échantillons ont été prélevés de la manière décrite dans le paragraphe (i) ci-dessus. Aucune quantité de goséréline n'était détectable dans le benzoate de benzyle au 2ème jour, mais, au 9ème jour, une teneur d'approximativement 0,2 ssg de goséréline par mg de benzoate de benzyle a été détectée.La limite de détection de la goséréline dans cette analyse par CLHP était celle indiquée dans le paragraphe (i) ci-dessus. D'après ces résultats, il peut être démontré que la solubilité à l'équilibre (à 40"C) de la goséréline dans le benzoate de benzyle, lorsqu'elle est présente sous forme d'un mélange simple avec un copolymère lactide/glycolide, peut être estimée à 0,20,5 pg/mg. (iii) Un copolymère lactide/glycolide (95/5) avec un seul groupe acide carboxylique terminal (9,0 g, P.M. = 6011, polydispersité = 1,56, poids moléculaire par titrage du groupe terminal = 2700 g/mole, viscosité intrinsèque à 1 % en poids/volume dans le chloroforme = 0,099 dl/g) a été dissous dans du dichlorométhane (100 ml). De l'acétate de goséréline (1,124 g, équivalant à 1 g de goséréline) a été ajouté à cette solution sous agitation, puis du méthanol (10 ml) a été ajouté. La suspension trouble obtenue a été agitée à température ambiante pendant environ 1 heure jusqu'à obtention d'une solution limpide. Le solvant a été éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif, ce qui a donné un liquide visqueux limpide. Ce liquide a été ensuite redissous dans du dichlorométhane et séché à nouveau de la manière précitée.Cette étape a été ensuite répétée deux fois de plus et le liquide visqueux obtenu finalement a été séché sous vide poussé, ce qui a donné une mousse de couleur blanche qui a été soumise en outre à un séchage sous vide pendant une nuit. La mousse a été dissociée en une poudre fine qui a été séchée sous vide pendant 1 jour à température ambiante. Du benzoate de benzyle (20 ml, 99 %, de Janssen) a été ajouté à cette poudre et le mélange résultant a été chauffé doucement, sous agitation, pour obtenir une solution. La solution a été mélangée énergiquement et un échantillon de 1 ml a été placé dans une centrifugeuse et centrifugé à 14 000 tr/min pendant 30 minutes. Une portion aliquote du surnageant a été prélevée avec soin et pesée dans une fiole volumétrique de 50 ml. L'échantillon a été analysé pour déterminer la teneur en goséréline de la manière décrite dans le paragraphe (i). La teneur en goséréline de cette solution s'est révélée être égale à 24,6 ,ug/ml de benzoate de benzyle. Cet exemple montre que le benzoate de benzyle est ;n très mauvais solvant de l'acétate de goséréline. En outre, l'addition d'un polymère lactide/glycolide pour la formation d'un mélange simple avec l'acétate de goséréline dans le benzoate de benzyle ne conduit pas à un accroissement marqué de la solubilité à l'équilibre de l'acétate de goséréline dans le benzoate de benzyle. Cependant, un sel de goséréline/polyester pourrait être dissous dans le benzoate de benzyle pour former une solution contenant de la goséreline à une concentration considerablement supérieure à la solubi lité estimée à l'équilibre de la gos9réline libre dans ce solvant. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortie de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composition caractérisée en ce qu'elle contient ou comprend, telle qu'elle est préparée initialement, un sel formé à partir d'un cation dérivé d'un peptide contenant au moins un groupe basique et d'un anion dérivé d'un polyester à terminaison carboxy ; la composition étant sous forme d'une solution ou dispersion du sel dans un solvant qui est un solvant pour le polyester libre mais non un solvant pour le peptide libre, le diamètre de particules du sel dans ladite dispersion étant inférieur à 5 im et de préférence inférieur à 0,2 ,llm ; ou bien sous forme de microparticules ou d'un implant, pour une injection ou une implantation sous le derme. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide est pharmacologiquement actif et est choisi entre 1'ocytocine, la vasopressine, l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), le facteur de croissance épidermique (EGF), la prolactine, l'hormone lutéinisante, la folliculostimuline, la lulibérine ou l'hormone de libération de 1 l'hormone lutéinisante (LHRH), l'insuline, la somato- statine, le glucagon, l'interféron, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la sécrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endorphines, la kyotorphine, la tafsine, la thymopoiétine, la thymosine, la thymostimuline, le facteur humoral du thymus, le facteur thymique du sérum, le facteur de nécrose tumorale, le facteur de stimulation de colonies, la motiline, la bombésine, la dinorphine, la neurotensine, la céruléine, la bradykinine, l'urokinase, la kallikréine, des analogues et antagonistes de la substance P, l'angiotensine II, le facteur de croissance des nerfs, les facteurs de coagulation sanguine VII et IX, le chlorure de lysozyme, la rénine, la bradykinine, la tyrocidine, les gramicidines, les hormones de croissance, l'hormone de stimulation des mélanocytes, l'hormone de libération de l'hormone thyroïdienne, l'hormone de stimulation thyrol dienne, l'hormone parathyroidienne, la pancréozymine, la cholécystokinine, le lactogène placentaire humain, la gonadotrophine chorionique humaine, le peptide de stimulation de synthèse des protéines, le peptide d'inhibition gastrique, le peptide intestinal vasoactif, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de libération d'hormone de croissance, la protéine morphogène des os, ainsi que leurs analogues et modifications synthétiques et fragments pharmacologiquement actifs. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide est pharmacologiquement inactif et est choisi entre une polyarginine, une polylysine et une poly(arginine-co-lysine), des (co-)polymères d'aminoacides neutres, sous forme D, L ou DL, avec l'arginine et/ou la lysine sous forme D, L ou racémique, ou des peptides ou (co-)polypeptides dans lesquels les chaînes peptidiques sont terminées en totalité ou en partie par un groupe basique à l'extrémité N-terminale et le squelette est constitué de résidus d'aminoacides neutres. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le polyester est choisi entre ceux dérivés d'hydroxyacides et ceux obtenus par polycondensation de diols et/ou polyols avec des acides dicarboxyliques et/ou des acides polycarboxyliques. 5. Procédé de production d'une solution ou dispersion d'un sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend (a) la dissolution du peptide contenant au moins un aminoacide basique r sous forme de base libre ou sous forme d'un sel avec un acide faible, et du polyester à terminaison carboxy dans un solvant polaire neutre dans lequel les deux composés sont insolubles, l'élimination du solvant ou de la plus grande partie du solvant, et l'addition de la solution concentrée restante à un excès d'un non-solvant pour le sel de peptide-polyester, ou (b) la dissolution du peptide contenant au moins un aminoacide basique, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel avec un acide faible, et du polyester à terminaison carboxy dans un solvant dans lequel les deux composés sont solubles et qui est capable d'être éliminé par lyophilisa tion, la congélation de la solution résultante à grande vitesse, la lyophilisation du mélange congelé résultant, la dispersion du mélange résultant dans un solvant pour le constituant du type polyester, et l'opération consistant à laisser le mélange se dissoudre lors de la formation du sel de peptide-polyester, ou (c) la réaction du peptide, contenant au moins un aminoacide basique, sous forme d'un sel avec un acide fort, avec un polyester dans lequel une partie ou la totalité du polyester est sous forme d'un sel d'acide carboxylique avec un métal alcalin ou metal alcalino-terreux convena ble. 6. Composition suivant la revendication 1, comprenant un peptide pharmacologiquement actif et un polyester pour la libération prolongée du médicament peptidique, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de microparticules de 0,2 ,lLm à 500 ,um de diamètre, en suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour injection. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le véhicule pour injection est aqueux ou est un véhicule organique qui est un non-solvant pour les substances utilisées ou, pour des polyesters fortement lipophiles, est un véhicule organique hydrophile pour injection. 8. Composition suivant la revendication 1, comprenant un peptide pharmacologiquement actif et un polyester pour la libération prolongée du médicament peptidique, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un solution pharmaceutiquement acceptable, comprenant (a) un médicament peptidique, contenant au moins un aminoacide basique, répondant à la définition précitée, ayant un poids moléculaire d'au moins 300 Da, qui est sous forme d'un sel avec le polyester, le sel comprenant un cation du pep tide basique et un anion d'un polyester à ter minaison carboxy, (b) un solvant qui est un solvant pour le polyester libre mais non un solvant pour le peptide libre, (c) un excès du polyester, et, facultativement (d) une certaine quantité dudit peptide sous forme solubilisée ou sous forme libre en dispersion colloïdale. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le médicament peptidique basique est un analogue synthétique de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante, choisi entre la buséréline ([D-Ser But6, des-Gly-NH210]-LHRH(1-9)NHEt), la desloréline (tD- Trp6, des-Gly-NH210] -LHRH(1-9) NHEt), la fertiréline ([des Gly-NH210]-LHRH(l-9)NHEt), la goséréline ([D-Ser(But)6, Azgly10]-LHRH), l'histréline ([D-His(Bzl) 6, des-Gly-NH210 ]- LHRH(1-9)NHEt, la leuproréline ([D-Leu6, des-Gly-NH210] LHRH(1-9)NHEt), la lutréline ([D-Trp6, MeLeu7, , des-Gly- NH210]-LHRH(l-9)NHEt), la nafaréline ([D-Nal6]-LHRH), la tryptoréline ([D-Trp6]-LHRH), et leurs sels pharmacologiquement actifs. 10. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le solvant est choisi entre le benzoate de benzyle, l'alcool benzylique, le lactate d'ethyle, le triacétate de glycéryle, des esters d'acide citrique, et des polyéthylèneglycols de bas poids moléculaire (inférieur à 1000), des alkoxypolyéthylèneglycols et des acétates de polyéthylèneglycol. 11. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport du sel médicament peptidique basique-polyester au polyester libre va de 1:0 à 0,1:10. 12. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport des substances solides totales au solvant va de 2 % en poids/volume à 40 % en poids/volume. 13. Procédé de production d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend (a) la dissolution d'un mélange intime du médicament peptidique et du polyester dans le solvant pharmaceutiquement acceptable ; ou (b) l'addition lente d'une solution du médicament peptidique dans un alcanol en C1 à C6 à une solution du polyester dans un solvant convenable pour l'injection, puis, si le solvant dans la solution de peptide de départ n'est pas pharma ceutiquement acceptable pour l'injection, l'éli mination de ce solvant.