Brevet FR2694560A1 — publié le 19940211

La présente invention concerne de nouveaux peptides viraux, des anticorps dirigés contre ces peptides, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques et les kits de diagnostic les renfermant. La lutte contre maladies, notamment virales, reste une priorité, en particulier depuis la mise en évidence des rétrovirus responsables du SIDA. Le système immunitaire se présente sous deux aspects fonctionnels: l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique, dite encore à mémoire. L'immunité non spécifique consiste en une première ligne de défense, capable d'arrêter la plupart des agents pathogènes avant que ne s'établisse une véritable infection. Les mécanismes de l'immunité spécifique entrent ensuite en action. Ils déclenchent une réaction dirigée spécifiquement contre le germe responsable, entraî- nant sa destruction. D'une manière générale et schématique, il existe deux grands types de réponse immunitaire spécifique : la réponse de type humoral qui est caractérisée par la production d'anticorps par les lymphocytes B et la réponse immunitaire à médiation cellulaire qui met en jeu des cellules effectrices, c'est à dire essentiellement les lymphocytes T8 (lymphocytes cytotoxiques).Ces réponses sont initialement activées par les cellules présentatrices d'antigènes et modulées par les cellules régulatrices, c'est à dire les lymphocytes T4 (lymphocytes T auxiliaires) et les lymphocytes T suppresseurs. Dans ses très grandes lignes, la réponse immunitaire spécifique fonctionne comme suit: - Les cellules présentatrices d'antigène appelées APC (monocytes, macrophages et lymphocytes B) capturent l'antigène, le digèrent et en réexposant des fragments à leur surface, en association avec des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I ou II. (CMH1 OU CMH2). - Quand les lymphocytes T4 "voient" les fragments d'antigènes associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, ils prolifèrent, passent sous forme activée (et notamment synthétisent de l'Il-2). Ce passage à l'état activé dépend essentiellement d'interactions moléculaires fines entre les 3 molécules CD4, CMH, et récepteurs des cellules T (TCR). Les lymphocytes T stimulent alors la prolifération des lymphocytes B producteurs d'anticorps et celle des lymphocytes T8 (lymphocytes cytotoxiques ou CTL) grâce à des facteurs tels que IL2 ou IFNT, le tout étant régulé par d'autres facteurs tels que l'IFNa. - Les lymphocytes B produisent des anticorps qui vont interagir avec les antigènes circulants de manière à les neutraliser. - Enfin, les lymphocytes T8 détruisent les cellules infectées quand ils reconnaissent les fragments d'antigènes associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH1). La réponse immunitaire standard à un agent microbien quelconque peut donc être schématiquement résumée comme suit: l'intervention de l'immunité non spécifique est quasi-immédiate puis, si besoin est, elle est suivie dans les 48 à 72 heures de l'apparition de la réponse immunitaire spécifique. Toutefois, il y a de notables exceptions, en particulier lorsque l'agent microbien est un virus. Dans le cas de SIDA, cette induction n'est pas réalisée correctement car le virus HIV-1 peut interférer au niveau moléculaire avec le bon développement de cette réponse spécifique. C'est pourquoi la présente demande a pour objet de nouveaux peptides viraux, caractérisés en ce qu'ils présentent une identité avec une partie de la molécule dite CD4 située dans une zone essentielle à l'activation des lymphocytes T dans la réponse immunitaire ou avec une partie adjacente à cette zone en permettant l'élaboration d'anticorps bloquant cette zone, et en ce qu'ils comportent de 4 à 200 acides aminés, et de préférence de 4 à 20 acides aminés, notamment 5 à 12 acides aminés ainsi que les dérivés les renfermant. Ces peptides correspondent de préférence à des virus à enveloppe, notamment de rétrovirus. Par "présentent une identité", l'on entend que le peptide présente une homologie d'au moins 60% et de préférence au moins 80%, selon la matrice de Dayhoff, avec ladite partie de la molécule CD4. Par "viraux" l'on entend que les peptides proviennent de virus, mais peuvent être préparés par synthèse ou peuvent être modifiés, dans la mesure où les peptides présentent l'identité définie ci-dessus. La molécule CD4 est classiquement considérée comme comprenant 4 domaines extracellulaires (domaines 1 à 4). Des peptides préférés selon l'invention sont caractérisés en ce que la partie de la molécule CD4 correspond à une zone de ces quatre domaines extracellulaires, et de manière priviligiée du premier domaine (résidus 1 à 100). On a découvert de manière surprenante une identité entre certaines parties de la molécule CD4 et de l'enveloppe gpl60 du virus HIV-1: SLWDQ (acides aminés 110 à 114 dans HIV-1 souche LAI, et 60 à 64 dans CD4). (Cette identité se trouve, (cf exemple 1) sur un site d'interaction du récepteur CD4 avec le CMH2 lors de la présentation de l'antigène à la cellule T4 par 1'APC. Donc, lorsqu'un antigène est présenté à la cellule T par 1'APC, d'une part le CMH2 présente l'antigène au TCR spécifique de l'antigène, d'autre part, l'interaction CD4-CMH permet l'activation finale de la cellule T4 ; cette interaction se fait peut-être un changement de la confirmation de la molécule CD4, comme c'est le cas dans d'autres modèles de récepteurs connus (LFA 1 et 2), où on peut imaginer que le tryptophane (W) normalement rentré au repos devient exposé à l'état activé.En cas de présence du HIV-1 ou de ses produits de dégradation, il peut alors y avoir compétition avec ce site du CD4 pour 1' interaction avec le CMH2, et blocage de l'activation finale de la cellule T. Cela conduit à bloquer l'immunité spécifique (cf Exemple 1). De même on a retrouvé chez les patients séropositifs et atteints du SIDA de très fortes réponses anticorps face aux peptides HIV-1 et CD4 issus de cette région commune (cf Exemple 2). Ces anticorps ne réagissent pas avec les cellules T4 au repos et cela est compatible avec le changement de conformation du CD4 lors de l'activation des cellules T4 mentionnée ci-dessus. Ces anticorps peuvent eux aussi induire un blocage de l'activation des cellules T en bloquant l'interaction CD4-CMH2 (cf exemple 1). De plus ces anticorps en reconnaissant la molécule CD4 sur les lymphocytes T4 peuvent induire une mortalité directe des cellules T4 soit par Toxicité Cellulaire Anticorps Dépendante (ADCC) soit en induisant des phénomènes de transduction léthaux.En conclusion cette identité au niveau d'un site critique du récepteur CD4 permet au virus HIV-1 la destruction progressive du système immunitaire spécifique. Le HIV-2, cause lui aussi d'immunodéficience, contient au niveau de sa partie gag une très forte similitude avec une séquence du CD4 adjacente au site défini précédemment. Cette séquence existe, elle aussi, dans le HIV-1: HIV-2 (Gag) : GNYPV CD4 : 65 GNFPL 69 Elle est, elle aussi, inhibitrice de l'activation des cellules T in vitro et elle présente une réponse anticorps chez le malade. On retient donc aussi particulièrement les peptides caractérisés en ce qu'ils contiennent une séquence commune à une protéine virale et au CD4, en particulier une séquence issue de Gag, Env, Tat, Vif, Nef du HIV-1 ou du HIV2 (il existe des anticorps contre ces protéines chez les malades d'ailleurs). Parmi les séquences ci-dessus on retiendra notamment celles caractérisées comme faisant partie du premier domaine de la molécule CD4 (résidus 1 à 100 de la molécule CD4). Parmi les peptides et dérivés ci-dessus on retiendra tout particulièrement ceux comprenant une séquence présentant une identité avec la séquence SLWDQ (CD4 : résidus 17-21 et Env HIV-1), la séquence TASQK CD4 : résidus 17-21 et Env HIV-1), ou la séquence GNFPL (CD4 : résidus 65-69 et Gag HIV-1 ou HIV-2). Parmi les peptides ci-dessus, on retient tout particulièrement ceux comprenant la séquence SLWDQ(IS1) et ceux contenant la séquence GNFPL(IS2). On peut associer dans une même molécule des peptides selon l'invention d'autres peptides qui renforcent leur action: par exemple, le site CD4-binding de liaison du HIV-1 au récepteur CD4 permettra un meilleur ancrage à la cellule T et ainsi l'action des peptides suppressifs SLWDQ ou GNFPL sera renforcée. Cette association dans une même molécule peut se faire de multiples façons, par exemple en associant les deux séquences par une autre séquence telle que (G)n, ou en réalisant des structures peptidiques "en candélabres" notamment par des résidus lysine (K) Les peptides selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de dérivés, associés par exemple à des saccharides, des peptides, des noyaux. De tels dérivés entrent dans le cadre de la définition des peptides selon 1' invention. C'est pourquoi parmi les peptides ci-dessus, on retient notamment ceux comprenant une séquence issue du site de liaison de gp/20 avec la molécule CD4, provenant de HIV-1 ou de HIV-2 (résidus 423-450 dans Env HIV-1 LAI). On retient aussi tout particulièrement ceux identifiés ci-après par IS 3 à 5 DIISLWDQSLK IS3 SLKPCVKLTPL IS4 HEDII IS5 La présente demande a aussi pour objet les anticorps, notamment monoclonaux, dirigés contre les peptides ci-dessus décrits, aussi qu'un procédé de préparation desdits anticorps selon lequel l'on prépare, selon des opérations connues en elles mêmes, les anticorps désirés. Ces anticorps peuvent être préparés chez l'ani mal, tel que le singe, la souris, le cheval, etc.... La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des peptides et de leurs dérivés cidessus décrits, caractérisé en ce que l'on prépare, selon des méthodes connues en elles-mêmes, des peptides ou leurs dérivés tels que définis ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des peptides ci-dessus décrits, caractérisé en ce que l'on prépare lesdits peptides ou leurs dérivés par synthèse chimique classique. On peut pour cela par exemple opérer une synthèse en phase solide à partir d'un support solide aminés et des acides aminés désirés. La présente demande a aussi pour objet un procédé de préparation des peptides ci-dessus décrits, caractérisé en ce que l'on prépare lesdits peptides par recombinaisons génétiques. Les peptides objet de la présente invention et les anticorps dirigés contre ces peptides présentent de remarquables propriété : ils sont en effet capables d'interférer dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes T en perturbant la relation CD4-CMH (Complexe majeur d'histocompatibilité) et empêchent ainsi l'activation des lymphocytes T ; par des phénomènes de transduction activateurs ou inhibiteurs, ils peuvent créer des états d'anergie ou d'activation non spécifique de l'immunité. De ce fait, ils ont selon le cas des propriétés immunosuppressives ou vaccinantes - comme illustré ci-après dans la partie expérimentale qui justifient leur emploi comme médicaments, et leur incorporation dans des compositions pharmaceutiques. En effet, en ce qui concerne les propriétés immunosuppressives des peptides issues d'une molécule CD4 selon la présente invention, ceux-ci, administrés à un mammifère malade entrent en compétition avec les lymphocytes porteurs de CD4, et empêchent la coopération CD4-CMH. En ce qui concerne les anticorps dirigés contre ces peptides, ceuxci se fixent sur le segment concerné du CD4 et peuvent bloquer aussi son interaction avec le CMH, ou sinon par action directe sur le CD4 induire des phénomènes de transduction inhibiteurs (anergie) ou activateurs. Les peptides et anticorps selon l'invention trouvent de ce fait de remarquables applications pour induire des immunosuppressions.Cela s'applique donc aux cas suivants - immunosuppression pour les greffes (on sait d'ailleurs que l'anticorps OKT4A est utilisé avec un certain succès dans ce but), maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde (pour inhiber l'activation T autoimmune), rejets de greffe, leucémies et particulièrement leucémies T pour bloquer la prolifération cellulaire". En ce qui concerne les propriétés vaccinales des peptides et anticorps selon l'invention, l'administration à faible dose de certains peptides, dénués de pouvoir immunosuppresseur par modification d'un ou plusieurs acides aminés par rapport à la séquence naturelle du CD4 ou de la séquence correspondante de l'agent infectieux, notamment viral telle celle du HIV 1 ou 2 permet la création d'anticorps dirigés contre l'agent infectieux. Par exemple, le peptide SLVDQ n'est pas immunosuppresseur, contrairement à SLWDQ. L'immunisation de l'homme avec un peptide contenant un site adjacent à la zone essentielle à l'activation lymphocytes T, par exemple HEDII peut bloquer l'action de la séquence SLWDQ. Ces immunisations se font classiquement avec des quantités allant de 10 Rg à 20 mg mais il est possible de donner de plus fortes ou de plus faibles doses. - Il est enfin possible d'immuniser avec de très fortes quantités d'antigène pour créer un état d'anergie face à ce site: en donnant, par exemple, 500 mg de molécule contenant le peptide SLWDQ sous forme immunogène, on supprime toute réactivité de ltorganisme face à ce peptide: les anticorps qui bloquent donc l'interaction CD4-CMH2, lors de l'activa- tion des cellules T chez les malades séropositifs, seront donc inexistants. Les peptides selon l'invention sont à utiliser de préférence "protégés" pour augmenter leur durée de vie et à donner en quantité suffisante (de l'ordre de plusieurs mg) pour obtenir une concentration inhibitrice suffisamment élevée. Les peptides peuvent être utilisés directement dans des émulsions eau dans huile ou enchâssés au sein d'adjuvants aqueux de phosphate de calcium ou encore adsorbés dans un phosphate d'alumine. Les peptides peuvent aussi être présentés conjugués à des protéines porteuses, comme le tétanos toxoilde ou encore le KLH. Enfin, les peptides peuvent également être présentés au sein de bactéries dans des constructions de recombinaison génétique, après l'insertion de séquences nucléotidiques appropriées dans des plasmides. Une composition pharmaceutique selon l'invention est avantageusement destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à HIV, plus particulièrement destinée au traitement d'une infection à HIV au stade ARC ou SIDA. L'immunogénicité d'un peptide selon l'invention peut être conférée par la préparation de protéosomes ou par l'utilisation d'un composé lipidique acceptable d'un point de vue pharmaceutique qui a de préférence les propriétés d'un adjuvant. Par exemple, on peut préparer une composition selon l'invention en diluant un peptide selon l'invention dans une suspension eau/huile. D'autre part, des protéosomes appropriés sont tels que décrits et obtenus dans Lowell et al, J.Exp.Med., (1988) 167 : 658. Lorsqu'un peptide selon l'invention est associé à des protéosomes, il est de préférence préparé sous forme de conjugué, c'est à dire qu'il est lié par liaison covalente à un groupement hydrophobe tel qu'un radical acide gras, par exemple un radical lauryl ou lauryl-Cys, ou bien il comprend outre la séquence caractérisante, une séquence-pied composée d'acides aminés hydrophobes par exemple le pied Phe-Leu-Leu-Ala-Val-Phe-Cys ; la séquence-pied est de préférence liée par liaison peptidique à l'extrémité NH2-terminale de la séquence caractérisante. Les produits ci-dessus sont dotés de remarquables propriétés qui justifient leur utilisation comme médicament. - Inactivés et rendus immunogènes ils peuvent être utilisés pour provoquer dans l'organisme consi déré une réaction immunitaire, cellulaire et humorale neutralisant les effets biologiques de ces peptides et des virus qui les renferment. Les peptides sous forme inactivée mais immuno gènes pourront être utilisés comme ci-dessus. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les peptides natifs ou modifiés définis ci-dessus, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Les médicaments ci-dessus peuvent être utilisés, pour ce qui concerne les peptides immunogènes, à titre de traitement pour créer une immunisation active vis à vis d'agents pathogènes les renfermant : par exemple vis à vis des glycoprotéines gp 160, 120 ou 41 de HIV-1 qui contient par exemple le site avec son récepteur SLWDQ homologue au CD4. De manière similaire, on peut aussi créer une immunisation vis à vis de peptides issus de site actifs d'autres virus à enveloppe induisant une immunosuppression, notamment ceux de la famille de l'Herpès, HIV-2, HTLV1 et le virus de la grippe. Il peuvent être administrés à titre curatif ou préventif. Les peptides immunogènes ont une très faible toxicité ; administrés à la dose de 20 pg à la souris, aucune toxicité n'a été observée. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre contenir un agent conventionnel anti infectieux, destiné à vacciner contre une infection à rétrovirus, notamment HIV. Pour usage à 1 ' encontre d'une infection à HIV, un agent vaccinal conventionnel avantageux est par exemple la protéine env sous la forme de la protéine gp160 non-clivable, la sous unité gp 120 de la protéine env, un fragment de la gpl20 comportant la boucle V3 OU des virions HIV déplétés de leur ARN génomique. Enfin, une composition pharmaceutique vaccinale selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier, on associe un peptide selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, avec un solvant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Une composition selon l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins, en particulier par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire, par voie intraveineuse ou par voie intradermique, par exemple sous forme de suspension injectable, ou encore par voie orale selon l'application que l'on veut mettre en oeuvre. L'admi- nistration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après une certain intervalle.Le dosage varie en fonction de divers paramètres, par exemple, de l'individu traité ou du mode d'administration. A titre d'exemple, on indique toutefois que, chez des mammifères présentant un infection à HIV, on obtient des résultats satisfaisants avec une dose de chacun des peptides des IS N 1, 2, 3, 4, 5, à 20 g/Kg de poids corporel, de manière avantageuse de 4 à 16 yg/kg de poids corporel, de préférence de 8 à 12 pg/Kg de poids corporel, tant présentés sous forme de protéosomes que couplés à des toxoides ou qu'émulsionnés. Les doses les plus faibles sont avantageusement administrées en présence d'adjuvants et/ou à intervalles répétés tandis que les doses les plus fortes peuvent être administrées une seule fois et/ou en absence d'adjuvant. De même l'invention propose (i) L'usage d'un peptide selon l'invention pour prévenir ou traiter une infection à virus à enveloppe, particulièrement à rétrovirus, notam ment à HIV. (ii) Une méthode pour prévenir ou traiter une infec tion à virus à enveloppe, particulièrement à rétrovirus, notamment à HIV, qui comprend l'acte d'administrer un peptide selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique et en association avec un élément capable d'inhiber l'activité potentiellement cytostatique dudit peptide, à un sujet ayant besoin d'un tel traitement. (iii) L'utilisation d'un peptide selon l'invention pour préparer une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à virus à enveloppe, particulièrement à rétrovirus, notamment à HIV, de préférence HIV-1 ou 2, notamment au stade ARC ou SIDA notamment par le procédé de fabrication défini plus haut. L'invention propose également l'usage de ces peptides ou dérivés dans les tests, in vitro, notamment de type ELISA pour évaluer l'évolution de la maladie, sachant que de fortes réponses en ELISA face à ces peptides peuvent être corrélées à une forte défaillance de l'immunité. De tels peptides sont notamment DIISLWDQSLK (IS3) our TASQK (IS12) qui présentent des réponses extrê mement élevées chez certains malades (cf Exemple 4). La présente demande a donc enfin pour objet les kits de diagnostic utilisant l'un au moins des peptides ou de leurs dérivés ou anticorps défi nis ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1 On prépare classiquement du peptide SLWDQ (IS1) et du peptide HEDIISLWDQSLXK (IS8) inclus dans des protéosomes, aux souris. On injecte par voie intramusculaire 50g du produit couplé à JO, J30, J60 aux souris. On prélève le sérum à J70 pour faire des ELISA. Les résultats obtenus sont les suivants en réponse ELISA par rapport à des sérums témoins de souris non immunisées et à des peptides témoins. Les souris de la série 1 ont été immunisées par SLWDQ (IS1), les souris de la série 2 ont été immunisées par HEDIISLWDQSLK (IS9), les souris de la série 3 sont des témoins non immunisés. Peptide Souris 1 Souris 2 Souris 3 IS1 +++ +++ IS10 IS11 HEDIISLWDQSIK +++ +++ - Les résultats montrent que les peptides sont imunogènes et on a pu obtenir des anticorps contre ces peptides par immunisation chez la souris. L'exemple 4 montre d'ailleurs l'existence d'anticorps dirigés contre ces peptides chez les malades infectes. Exemple 2 Inhibition par des peptides suppresseurs de l'activation des cellules T. - Des cellules monocuclées du sang frais de sujets non infectés (PBMC) ont été isolées par Ficoll Hypaque. Les monocytes macrophages ont été ensuite purifiés par adhérence sur plastique. Les cellules adhérentes ont été incubées 6 heures à 37" avec lyg/ml de SEB (Entérotoxine B de staphylocoque ou de la tuberculine (PPD) Mérieux à 0,02%. Après lavage, ces cellules ont été utilisée comme cellules présentatrices. Des cellules T répondeuses ont été obtenus par sélection immunomagnétique négative : les cellules PBMC ont été incubées avec le l'anticorps monoclonal anti-HLA-DR et lavées puis mélangées avec des billes recouvertes par des anticorps anti (IgG de souris). Les cellules HLA DR (+) ont été enlevées avec un aimant pendant 5 mn. Les cellules HLA DR (-) ont ainsi pu être récupérées. - Des cellules autoloques présentatrices sont cultivées en mélange avec des cellules répondeuses HLA DR (-) avec différents peptides pendant 5 jours à 37". Les réponses en prolifération sont mesurées par l'incorporation de thymidine tritiée. Les résultats consignés dans le tableau suivant montrent l'effet inhibiteur des peptides contenant la séquence SLWDQ. Ces expériences montrent aussi le rôle inhibiteur des peptides issus du site de liaison de la gp/20 avec le CD4. Le site de liaison du CD4 avec la gp/20 (résidus 40-59 du CD4) pourra lui aussi être inhibiteur. TABLEAU 1 PEPTIDES Proliferation des (souche LAI) lymphocytes T PPD SEB 1. DIISIWDOSLK env 105-107 4320 + 1500 14670 + 4470 2. SLWDO env 110-114 5500 + 1780 12330 + 3280 3. SLWDOSLKPCVKLTPL env 110-125 6070 + 1580 16760 + 2530 4. IRIQRGPGRAF env 312-320 12200 + 2370 27180 + 5360 5. KQIINMWQEVGKAMYA env 429-440 6650 + 1880 15130 + 3430 6. CRIKQINMWQEVKAMY APPISGQIR env 423-447 5780 + 2110 14210 + 2770 7. SSGGDPEIVTHSFNC env 369-383 14180 t 2300 33360 t 3460 8. gpl20 3400 + 1220 10230 + 2710 No peptide 15400 t 1900 31990 t 780 Exemple 3 On immunise des souris, comme dans l'exemple 1, par le peptide HEDII (IS5) qui est adjacent à SLWDQ (IS1) dans le HIV-1 (séquence 105-109). On utilise les anticorps de souris dans des expériences d'inhibition décrites à l'exemple 2 : on arrive à diminuer l'effet inhibiteur de la gpl20 grâce à ces anticorps. En effet, au lieu d'une inhibition de 80% en présence de 300 jtg de gp120, on voit une inhibition de seulement 50% en présence d'anticorps : ces anticorps diminuent l'efet suppresseur de la gp120. Proliferation des lymphocytes T PPD SEB gp120 3400 10230 gpl20 + anticorps 8220 17450 temoin 15400 31900 témoin 15400 31900 Exemple 4 Des tests ELISA ont été faits à partir des sera de 14 sujets séronégatifs (contrôle), 14 sujets infectés par le HIV-1 asymptomatiques, 14 sujets atteints de SIDA. Les Densités optiques (D.O.) obtenues par ELISA ont été rapportées au sérum non dilué. Pour chaque groupe, la moyenne des réponses obtenues pour chaque peptide a été calculée. Le tableau suivant présente les rapports des moyennes obtenues pour les groupes des surjets infectés asymptomatiques ou SIDA sur les moyennes obtenues pour les séronégatifs. On note les fortes reponses anticorps contre DIISLWDQSLK (IS3) et contre TASQK (IS12) par rapport aux autres peptides. PEPTIDES ASYMPTOMATIQUES SIDA SSGGDPEIVTHSFNC 2.5 2 (Env 365-383 HIV-1 LAI) KAKRRWQREKRAVG 2.4 2.1 (Env 505-519 HIV-1 LAI) SLWDQ 3.5 3 (Env 101-117 HIV-1 LAI) DIISLWDQSLK 20 11 (Env 107-117 HIV-1 LAI) NMWQEVGKAMYA 1.9 1.5 (Env 430-441 HIV-1 LAI) TASQK 5 4 (CD4 17-21) IDENTIFICATIONS DE SEQUENCES : Les numérotations sont faites par rapport à la souche LAI ou bien HXB2 (G. Myers et al 1991). IS1) Peptide HIV-1 : enveloppe 110-114 (5 acides aminés) SLWDQ IS2) Peptide CD4 : GNFPL (CD4 65-69) (5 acides aminés) IS3) Peptide donnant une réponse ELISA très forte chez les sujets infectés par le VIH-1 : enveloppe 107-117 (11 acides aminés) DIISLWDQSLK IS4) Peptide adjacent à SLWDQ : enveloppe 115-125 (11 acides aminés) S LKPCVKLTPL IS5) Peptide HIV-1 : enveloppe 105-109, adjacent à SLWDQ (5 acides aminés) HEDII IS6) Peptide holomogue à SLWDQ (5 acides aminés) SLVDQ Ce peptide perd de son activité inhibitrice IS7) Peptide HIV-1 : enveloppe 105-114 (10 acides aminés) HEDIISLWDQ IS8) Peptide contenant à la fois une partie active de l'enveloppe pour la liaison avec le CD4 (cf exemple 2) et le peptide IS7 suppresseur, séparés par des résidus intermédiaires, par exemple G (Enveloppe (426-441) et Enveloppe (105-107) XQIINMWQEVGKAMYA(G) nHEDIISLWDQSLK IS9) Peptide HIV-1 : Enveloppe 105-117 (13 acides aminés) HEDIISLWDQSLK ISl0) HEDLQ (5 acides aminés) IS11) PRTSV (5 acides amines) IS12) TASQK (CD4 17-21) (5 acides aminés) REVENDICATIONS 1. Peptides viraux, caractérisés en ce qu'ils présentent une identité avec une partie de la molécule dite CD4 située dans une zone essentielle à l'activation des lymphocytes T dans la réponse immunitaire ou avec une partie adjacente à cette zone en permettant l'élaboration d'anticorps bloquant cette zone, et en ce qu'ils comportent de 4 à 200 acides aminés ainsi que les dérivés les renfermant. 2. Peptides selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comportent de 4 à 20 acides aminés ainsi que les dérivés les renfermant. 3. Peptides selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la partie de la molécule CD4 correspond à une zone des quatre domaines extracellulaires de ladite molécule. 4. Peptides selon la revendication 1, 2 ou 3, caractéri sés en ce qu'ils contiennent une séquence commune à une protéine virale et au CD4. 5. Peptides selon la revendication 4, caractérisés en ce que la séquence et issue de Gag, Env, Tat, Vif ou Nef du HIV1 ou HIV-2. 6. Peptides selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils comprennent une séquence présentant une identité avec la séquence SLWDQ (CD4 : résidus 17-21 et Env HIV-1), la séquence TASQK CD4 : résidus 17-21 et Env HIV1), ou la séquence GNFPL (CD4 : résidus 65-69 et Gag HIV-1 ou HIV-2). 7. Peptides selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés én ce qu'ils comprennent une séquence issue du site de liaison de GP/20 avec la molécule CD4, provenant de HIV-1 ou de HIV-2 (résidus 423-450 dans Env HIV-1 LAI). 8. Anticorps dirigés contre les peptides ou leurs dérivés tels que définis à l'une des revendications 1 à 3. 9. Anticorps dirigés contre les peptides ou leurs dérivés tels que définis à l'une des revendications 4 à 7. 10. Procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on prépare, selon des méthodes connues en elles-mêmes, des peptides ou dérivés tels que définis à l'une des revendications de 1 à 7. 11. Procéde de préparation, caractérisé en ce que l'on prépare, selon des méthodes connues en elles-mêmes, des anticorps tels que définis à l'une des revendications de 8 ou 9. 12. Médicaments, caractérisé en ce qu'ils sont constitués par l'un des peptides ou leurs dérivés définis à l'une des revendications 1 à 4. 13. Médicaments, caractérisé en ce qu'ils sont constitués par l'un des peptides ou leurs dérivés définis à l'une des revendications 5 à 7. 14. Médicaments, caractérisé en ce qu'ils sont constitués par l'un des anticorps définis à l'une des revendications 8 ou 9. 15. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 12 à 14. 16. Kits de diagnostic caractérisés en ce qu'ils renferment l'un au moins des peptides, leurs dérivés ou anticorps définis à l'une des revendications 1 à 9.