Brevet FR2694751A1 — publié le 19940218

NOUVEAUX DRIVES SULFONAMIDES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et notamment à de nouveaux agents anti-bactériens. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles aminoquinilones substituées par un radical arylsulfonylé. Elle a spécifiquement pour objet des acides 6-fluoro 7-sulfonyl amino 1-alcoyl quinolonyl-3 carboxyliques de formule générale I dans laquelle X représente un groupe 2CHal > COR1 dans lequel RI est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène ou bien forme avec R l'enchaiment Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule Z1 et les composés de formule Z2 dans lesquelles Y représente de l'hydroène, un radical alcoyle inférieur, un groupe aminé ou un radical acylamino n représente 2 m représente 2 ou 3 et p représente O ou 1 et dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, (cycloalcoyl inférieur) alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, dihalogéno alcényle, phényle, phényl substitué, benzyle ou benzyle substitué. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement les sous-groupes suivants - les composés de formule générale IA pour laquelle X représente un groupe > CH et pour laquelle Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1B dans laquelle X représente un groupe > C-Hal ou > C-OR1 dans lequel Hal est un atome d'halogène et R1 est un radical alcoyle inférieur et Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale Ic dans laquelle X représente un groupe #N et n, m, R et Z sont définis comme précédemment - les composés de formule Id dans laquelle X représente l'enchainement et Z, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1E dans laquelle R, X et Y ont les significations fournies antérieurement ainsi que leur sels d'addition avec une base minérale ou organique - les composés de formule générale If dans laquelle les substituants R, X et Y ont les significations fournies antérieurement et leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique Parmi ces composés, l'élément essentiel de l'invention est la présence d'un substituant arylsulfonylé à l'azote qui confère aux molécules un degré de lipophilie plus important et qui parait être un des facteurs responsables de l'activité anti-bactérienne de ces produits.En effet, par rapport aux analogues amino quinoloniques non sulfonylés, les produits de la présente invention présentent un degré d'activité sensiblement plus élevé et en même temps un spectre d'activité sensiblement élargi. C'est ainsi que les dérivés aryl sulfonylés de la Ciprofloxacine manifestent, par rapport au produit de référence, une activité in vitro et in vivo sensiblement plus importante et surtout considérablement élargie notamment vis-à-vis des bactéries Gram positif. Le radical arylsulfonyle peut être un radical phénylsulfonyle mais il sera avantageusement un radical (phényl substitué) sulfonyle comme par exemple un radical toluène sulfonyle (Y = CH3) ou p.amino phénylsulfonyle (Y = NH2) ou p.acetamidophényl sulfonyle (Y = NHCOCH3). Le groupement azoté en 7 est le plus souvent une pipérazine, une homopipérazine, une amino piperidine de formule avec p = 1 ou bien avec p = O La longueur de la chaine joue un rôle important pour l'activité et les composés pour lesquels p = O sont souvent plus actifs que les composés pour lesquels p = 1, qui restent cependant à un niveau d'activité important. Pour les composés de formule générale I, la nature du substance à l'azote en position 1 joue également un grand rôle. Les composés éthylés ou allylés sont bien actifs mais les dérivés cyclopropylés sont sensiblement plus actifs, notamment sur les bactéries Gram-négatif. On pourra également noter le bon niveau d'activité des dérivés N-benzylés ou N-benzyl substitué comme par exemple les dérivés o-chlorobenzyle, o.fluorobenzyle ou dichlorobenzyle ou encore diméthoxybenzyle. Les dérivés N-difluorovinyliques ou dichlorovinyliques présentent également un intérêt certain. Le groupement carboxylique reste normalement libre. Toutefois, il peut s'avérer justifié de salifier cette fonction par une base minérale ou organique, de façon à obtenir des dérivés plus solubles dans l'eau, paramètre important de leur aptitude à diffuser. On pourra citer, à cet égard, les sels avec une base minérale comme les sels de métal alcalin, d'ammonium, de métal alcalino-terreux, d'Aluminium, de fer ou de bismuth. On pourra citer également les sels avec une base organique comme une alcoylamine, une alcanolamine, un sucre aminé, une cycloalcoylamine, un acide aminé, un sel d'ammonium quaternaire ou un sel d'aryl-ou d'hetéroarylamine. Parmi les sels, on citera tout particulièrement les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium ou de calcium; les sels de triéthylamine, de diéthanolamine, de trométhamine, de dicyclopropylamine, de glucosamine, de sarcosine, d'arginine, de pyridyl-2 éthylamine > de xylidine, de toluidine, de diphénylamine ou de N-méthylglucamine. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer les composés suivants, actuellement préférés - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[(p.aminophényl sulfonylamino) pipéridinyl-l J quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl) pipéridinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl) piperazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-isopropyl 7-[4-(p.aminophényl sulphonyl aminométhyl) pipéridinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-[4(p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-l] 4-oxo naphtyridine 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) 7-[4(p.amino phényl sulfonyl) pipérazinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl) pipéridinyl-1] 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenylsulfonyl amino) pipéridinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenyl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1] quinolone 3-carboxylique Dans ce qui suit, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un sec-butyle, un terbutyle, un neopentyle ou un n-hexyle. Un radical cycloalcoyle inférieur est un radical hydrocarboné cyclique ayant de 3 à 7 atomes de carbone comme un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle. Un radical alcenyle inférieur est un radical mono-insaturé ayant de 2 à 6 atomes de carbone comme un vinyle, un allyle, un butenyle, un crotyle, un dimétylallyle ou un méthallyle. Lorsque le radical phényle en 1 ou le radical benzyle en 1 sont substitués, ils portent de 1 à 3 substituants sur le cycle benzénique choisis dans le groupe constitué par un alcoyle inférieur, un halogène, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un alcoylthio. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle X, Z et R sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6-fluoro 7-halogéno quinolone de formule générale II dans laquelle R et X ont les significations fournies précédemment et Hal est un atome de fluor ou de chlore avec un compoé aminé de formule générale III dans laquelle Z représente > CH-(CH2)p-NH2 ou > NH pour former une quinolone de formule générale IV dans laquelle R, X et Z sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec un dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical amino ou un radical acylamino et R2 représente un atome d'halogène ou un alcoyle inférieur pour obtenir le dérivé sulfonylé correspondant de formule générale I. La réaction de sulfonylation a lieu en milieu azoté polaire comme le diméthylformamide, la 4-diméthylamino pyridine, le diméthyl acétamide, lthexaphosphorotriamide, éventuellement en mélange avec un solvant polaire aprotique comme le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Le dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique est de préférence un halogénure d'acide comme un chlorure ou un ester d'alcoyle inférieur. D'une manière tout à fait préférée, on utilise le chlorure d'acide p.toluène sulfonique ou le chlorure d'acide p.aminobenzène sulfonique. Les composés de formule générale I peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Lorsque Y est égal à NH2, les composés de formule générale I peuvent être acylés par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Le radical acyle peut dériver d'un acide alcoyl carboxylique, d'un acide aryl carboxylique ou le radical aryl' est un composé monocyclique ou bien encore d'un acide aralcoyl carboxylique. Les composés de formule générale I sont utilisés comme médicaments antibactériens sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie générale ou par voie topique. Ils peuvent donc être utilisés sous forme de comprimés nus, de dragées, de gélules, de tablettes, de comprimés enrobés, de poudres, de granulés, de sirops, de suspensions buvables, de pommades, de crèmes, de gels, d'ovules, de capsules vaginales, de suppositoires ou de collyres. La posologie unitaire s'échelonne de 0,050 g à 0,500 g et de préférence de 0,100 g à 0,250 g selon la voie d'administration. La posologie journalière dépend du poids et de l'âge du sujet, de la sévérité et de la nature de l'infection bactérienne. Elle s'échelonne de 0,200 g à 2 g. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I Acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-L(4-iéthyl phenyl sulfonyl)-4 pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique Composé la On dissout 0,5 g d'acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-(pipérazinyl-l) quinolone 3-carboxylique dans 20 ml de soude 1N à 40'C. On ajoute 0,6 g de chlorure de p.toluène sulfonyle et on maintient 90 mn sous bonne agitation à la même température. On ramène ensuite le pH à 5 par addition d'acide acétique. L'acide recherché précipite, on le sépare par filtration, on l'essore, on le lave par filtration, on l'essore, on le lave à l'eau puis on le reprend 30 ml d'éthanol bouillant, on filtre l'insoluble et on le sèche. On recueille 0,65 g de produit pur PFK > 260 C (Rdt = 73%). L'acide 1-cyclopropyl 6,8-difluoro 7[(4-méthyl phényl sulfanoyl) aminométhyl-4] pipéridinyl-l quinolone 3-carboxylique est préparé de la même façon avec un rendement de 68% (PFK = 2220) - Composé 1b Les composés suivants ont été préparés de la même façon 2. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino methyl) pipéridinyl-l] 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2600C (Rdt = 70X) 3. l'acide 6,8-difluoro 7-[4-p.aminophényl sulfanoyl) pipérazinyl-l] 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt = 81%) 4. l'acide 6,8-difluoro 7-(4-p.aminophényl sulfanoylamino) pipérazinyl-l) 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2240C (Rdt = 38%) 5. l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt = 70%) 6. Acide 6-fluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1] 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt = 79%) 7. l'acide 6-fluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfamoyl methyl) pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2620C (Rdt = 40%) 8. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfanoyl methyl) piperidinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à 225-2300C (Rdt = 50%) 90 l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl suphaonyl méthyl) pipéridinyl-ij 1-isopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2200C (Rdt = 20%) 10. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-méthylphényl sulfonylamino) méthyl pipéridinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 11. l'acide 6-fluoro 7-[(4-méthyl phényl sulfonyl) pipérazinyl-4] 1-éthyl naphtyridine 3-carboxylique 120 l'acide 6-fluoro 7-[4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl) pipérazinyl-1] 1-éthyl naphtyridinyl 4-one 3-carboxylique 13. l'acide 6,8-difluoro 7-[5-(4-méthylphenyl sulfonyl) perhydro diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 140 l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.amino phenyl sulfonyl) pipérazinyl-l] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt 25%) 15. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) perhydro diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 16. l'acide 6-fluoro 7-([5-(p.aminophényl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-11 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 17. l'acide 6-fluoro 7-t(p.méthylphényl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 18. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino) pipéridinyl-l] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 19. l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique ETUDE BACTERIOLOGIQUR DES COHPOSES SELON L'INVENTION Matériel et Méthodes Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence *4 espèces à gram-positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcu aureus CB 951 *3 espèces à gra-négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/l. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 h d'incubation à 370. (* = microplaques et inoculateur Dynatech) TABLEAU Bacillus S. aureus S. faecalis E. coli P. aeruginosa Acinetobacter S. aureus Espèce Subtilis Baumanili CB-951 Bactérienne ATCC9372 ATCC25923 ATCC8043 ATCC25922 ATCC22853 ATCC17904 (1) Produit CM1 CMB CM1 CMB CM1 CMB CM1 CMB CM1 CMB CM1 CMB CM1 CMB Pefloxacine 0,12 0,25 1 1 0,06 0,06 2 2 0,06 0,06 4 4 Ciprofloxacine 0,25 0,25 0,25 0,25 0,007 0,007 0,12 0,25 0,06 0,06 4 4 Composé 2 0,12 0,12 1 1 4 8 8 #8 0,12 0,25 2 2 Composé 5 #0,06 #0,06 0,12 0,25 0,12 0,12 2 4 0,03 0,06 #0,06 #0,06 Composé 8 0,06 0,06 0,12 0,12 1 1 8 #16 0,03 0,06 0,12 0,12 Exemple de réalisations pharmaceutiques 1. Comprimés d'acide 6,8-difluoro 7-(p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 0,250 g. - principe actif o**-e- 250 g - Amidon de mais .............. 107 g - Amidon de blé ................ 51 g - Ethyl cellulose .................. 12 g - Carboxyméthyl cellulose ............... 18 g - Stéarate de Magnesium .............. 12 g pour 1000 comprimés terminés au poids moyen de 0,450 g 2. Gélules d'acide 6-fluoro 7-[4-(4-méthylphényl sulfonyl) perhydro diazépinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 200 mg. -principe actif................ 200 g - Lactose .............. 100 g - Talc ................. 5 g pour 1000 gélules 30 Suspension buvable d'acide 6-fluoro 7-[(p.méthylphényl sulfonyl) pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique -principe actif................ 2,50 g - Carboxyméthyl cellulose .............. 0,50 g - Hydroxypropyl méthyl cellulose ................ 0,25 g - Arôme café .................. 0,25 g - Ethyl vanilline ............... 0,20 g - Aspartame .................. 0,008 g - Eau purifiée q.s.p ............... 100 ml Chaque cuillère à soupe contient 10 ml de suspension, soit 0,25 g de principe actif. 4. Comprimés gynécologiques à base d'acide 6,8-difluoro 7-(p.méthyl sulfonylamino méthyl pipéridinyl-1) 1-cyclopropyl quinolonyl 3-carboxylique - principe actif 0 1000 g - Lactose .............. 1275 g - Croscarmellose sodique ................ 25 g (commercialisée sous la marque ACDISOL) - Perhydrosqualène .................. 10 g - Stéarate de Magnésium ............... 190 g pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de 0,250 g REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - les acides 6-fluoro 7-sulfonylamino 1-alcoyl quinolonyl-3 carboxyliques de formule générale I dans laquelle X représente un groupe > CH #C-Hal, 2C-ORI, #N ou bien forme avec R un enchainement dans lequel R1 est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par - les composés de formule Y1 et - les composés de formule Z2 dans lesquels Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aminé ou un radical acylaminé n représente 2 m représente 2 ou 3 p représente 0 ou 1 et R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, (cycloalcoyle inférieur) alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, dihalogénoalcényle, phényle, phényl substitué, benzyle ou benzyle substitué. 2 - Un acide 6-fluoro 7-sulfonylamino 1-alcoyl quinolonyl 3-carboxylique selon la revendication 1 , ayant la formule générale 1A dans laquelle X représente le groupe > CH et n, m, Z et R sont définis comme précédemment 3 - Un acide 6-fluoro 7-sulfonylamino l-alcoyl quinolonyl 3-carboxylique selon la revendication 10 ayant la formule générale X représente un groupe #C-Hal, ou kC-OR1 dans lequel Hal est un atome d'halogène et R1 est un radical alcoyle inférieur et Z, n et m sont définis comme précédemment. 4 - Un acide 6-fluoro 7-sulfonylamino 1-alcoyl quinolonyl-3 carboxylique selon la revendication 10 ayant la formule générale dans laquelle X est un groupe AN et n, m, R et Z sont définis comme précédemment. 5 - Un acide 6-fluoro 7-sulfonylamino quinolonyl-3 carboxylique selon la revendication 1 répondant à la formule générale 1D dans laquelle X représente ltenchainement Z, n et m sont définis comme précédemment 6 - Un acide 6-fluoro 7-sulfonyl perhydrodiazépinyl quinolonyl-3 carboxylique selon la revendication 10 répondant à la formule générale IE générale z F QJz SO2 N R MI Y dans laquelle X, R et Y sont définis comme précédemment 7 - Un acide 6-fluoro 7-(sulfonyl amino pipéridinyl-1) quinolonyl 3-carboxylique selon la revendication 10 répondant à la formule générale IF dans laquelle X, R et Y sont définis comme précédemment 8 - Les sels des composés selon l'une des revendications 1 à 70 avec une base minérale ou organique. 90- Un composé selon l'une des revendications 1 à 80 dans lequel Y est un radical méthyle 10 - Un composé selon l'une des revendications 1 à 80 dans lequel Y est un radical amino 11 - Un composé selon l'une des revendications 1 à 100 choisi dans le groupe constitué par - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[(p.aminophényl sulfonylamino) pipéridinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[4-(p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1] quinolone-3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl) aminométhyl) pipéridinyl-îj quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenyl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1] quinolone 3-carboxylique 12 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 10 dans laquelle n, m, X, Z et R sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6-fluoro 7-halogéno quinolone de formule générale II dans laquelle R et X ont les significations fournies précédemment et Hal est un atome de fluor ou de chlore avec un composé aminé de formule générale III dans laquelle Z représente > CH-(CH2)p-NH2 ou > NH n et m sont définis comme précédemment et p est égal à O ou 1 pour former une quinolone de formule générale IV dans laquelle R, X, n et m sont définis comme précédemment et Z est un groupe > CH-(CH2)n-NH2 ou > NH que l'on fait réagir avec un dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical amino ou un radical acylamino et R2 représente un atome d'halogène ou un alcoyle inférieur pour obtenir le dérivé sulfonylé correspondant de formule générale I. 130- Un procédé selon la revendication 120 qui comporte l'étape supplémentaireslorsque Y est égal à NH2- d'acylation par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 140- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 110 dans laquelle X représente un groupe > CH > C-Hal, > C-OR1, > N ou bien forme avec R un enchainement dans lequel R1 est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par - les compoés de formule Z et - les compoés de formule Z2 dans lesquels Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aminé ou un radical acylaminé n représente 2 m représente 2 ou 3 p représente O ou 1 et R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, (cycloalcoyl inférieur) alcoyle inférieur, alcényle inférieur, dihalogénoalcenyle, phényle, phényl substitué, benzyle ou benzyle substitué en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 15 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 140 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 0,050 à 0,500 g par prise unitaire.