Brevet FR2686879A1 — publié le 19930806

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de 1,4- dihydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concerne particulièrement les composés de 1,4-dihydropyridine de formule I: y o o Il A I Alk-O-C C-0-Alk' R () H 3 C N CH 2-0-(CH 2)2-0-(CH 2)2-N\ H A-Ar dans laquelle: Y représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor ou un radical alkoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle ou un radical méthylène-dioxy; Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée; A représente: une chaine -(CH 2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément Ar représente: 2 2686879 a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyl de 2 à 6 atomes de carbone ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle ou dibenzo(a,d)cyclohept-5 yle; ou l'ensemble -A-Ar représente un radical diphényl-2,2 éthyle, ou un radical dibenzo(a, d)cyclohept-5-yle; sous forme d'isomère dextrogyre, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables. Il est connu de l'état antérieur de la technique que les 1,4- dihydropyridines ont principalement des propriétés pharmacologiques au niveau du système cardiovasculaire, par inhibition de l'influx du calcium, transitant par les canaux calciques vers l'intérieur des cellules du muscle lisse vasculaire (bloqueurs des canaux calciques ou anticalciques), et servent ainsi de médicaments pour l'hypertension et l'angine de poitrine. D'autre part, le brevet US 4 690 935 mentionne que les 1, 4- dihydropyridines telles que Nimodipine ou Nifédipine possèdent des propriétés antitumorales, et le brevet EP 221 382 stipule que ces mêmes 1,4-dihydropyridines, en combinaison avec un composé de coordination du platine, permettent le traitement des tumeurs. Toutefois, les 1,4-dihydropyridines objets de ces brevets possèdent, avant tout, de puissantes propriétés anticalciques, les rendant difficilement utilisables en thérapeutique antitumorale, à cause de leurs effets trop prononcés sur le système cardiovasculaire. Les brevets EP 270 926 et EP 359 377 concernent des 1,4-dihydropyridines utilisables en thérapeutique antitumorale, et n'ayant que peu de propriétés anticalciques, lesquelles 1,4-dihydropyridines sont substituées en position 4 non par un noyau benzénique mais par des radicaux hétérocycliques de type soit pyrazolo l 1,5-al pyrid-3-yle (of brevet EP 270 926) soit 5,6-dihydro-p-dioxin-2 yle et 3-méthyl 5,6- dihydro 1,4-dithin-2-yle (of brevet EP 359 377). Les brevets EP 0 259 206, O 419 297 et 0 406 502 revendiquent des 1,4- dihydropyridines ayant de fortes propriétés anticalciques conférant aux dites molécules des activités cardiovasculaires puissantes associées à de faibles propriétés de type adjuvant dans le traitement du cancer. Des recherches intensives dans les Services de la demanderesse ont abouti aux composés objets de la présente invention, lesquels se différencient des composés les plus proches de l'état antérieur de la technique non seulement par leur structure mais aussi par leur activité spécifique et bénéfique au niveau du phénomène de résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. En effet, les composés de la présente invention augmentent, de façon très importante, la sensibilité des cellules tumorales aux agents antitumoraux et plus particulièrement la sensibilité des cellules tumorales ayant acquis une résistance à différents agents anticancéreux (ou résistance multidrogue), tout en ne présentant que de faibles propriétés anticalciques, ce qui supprime leur effet pharmacologique hypotenseur et les rend utilisables en thérapeutique anticancéreuse sans entraîner d'effets secondaires gênants. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on transforme l'isomère dextrogyre de l'amine primaire de formule II Alk-0-C C-0-Alk H H 3 C S I i CH 2-0 (CH 2)2-0-(CH 2)2-N (III) I H H (dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies) en isomère dextrogyre de l'amine secondaire ou tertiaire correspondant de formule I. Cette transformation est effectuée selon les méthodes classiques utilisées en chimie organique pour obtenir les amines secondaires et tertiaires à partir des amines primaires correspondantes. Toutefois, il est particulièrement avantageux d'opérer comme ci-après. Pour obtenir l'isomère dextrogyre de formule I dans laquelle -A- Ar représente le radical dibenzo (a,d) cyclohept-5-yle, c'est à dire pour obtenir les composés répondant plus précisemment à la formule Ia: Y 0 O Il il Alk-O-CI IC-O-Alk' 1 CH, 2-O (CH 2 H 3 C N H H (Ia) dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies. La transformation de l'isomère dextrogyre de l'amine primaire de formule II est effectuée au moyen de l'agent de formule II Ia: (II Ia) Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. Il est particulièrement adéquat d'effectuer cette réaction dans un solvant approprié tel que par exemple le cyanure de méthyle ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de l'halogénoacide formé au cours de la réaction cet accepteur étant un agent alcalin tel que par ZO 6 ibbi 67 exemple un carbonate alcalin ou alcalino terreux comme le carbonate de potassium. Pour toutes les autres valeurs de -A-Ar, c'est à dire pour obtenir l'isomère dextrogyre des composés I répondant plus précisémment à la formule Ib: Y 0 O {l Il H Alk-0-C C-0-Alk' I CH 2-O(CH 2)2-O-(CH 2)2-N-A'-Ar' (lb) H 3 C N H ldans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies et A' représente: une chaine (CH 2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément Ar' représente: a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, ou b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle ou dibenzo(a,d)cyclohept-5-yle; ou l'ensemble A'-Ar' représente un radical diphényl-2-2 éthyle;l 6 2686879 La transformation de l'isomère dextrogyre formule II est effectuée selon les cas: de l'amine primaire de a) au moyen de l'agent de formule III bl: il H-C-(CH 2)m-1-Ar' (III bl) (dans laquelle m et Ar' ont les significations précédemment définies) ou P)au moyen de l'agent de formule III b 2: o Il H-C-CH (III b 2); la transformation s'effectuant avantageusement dans un solvant approprié, comme par exemple l'éthanol, en présence de Na BH 4. Les amines secondaires de formule Ia et Ib précédemment obtenues sont, si on le désire, alcoylées au moyen d'un agent alcoylant approprié pour obtenir les amines tertiaires correspondantes de formule Ic et Id, ci- après: o Y Oa/ II y O il Il R' Alk-O-C C-O-Alk' R' I I CH 2-O(CH 2) 2-O(CH 2) 2- H 3 C - H O Y O 0 O Il il R' Alk-O-C C-O-Alk' II I R CH 2-O(CH 2)2-0 (CH 2)2-N-A' -Ar' H 3 C N H (Ic) (Id) dans chacune de ces formules: 7 2686879 Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies, et R' représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée (c'est à dire R' a la même signification que R à l'exception d'un atome d'hydrogène). L'alcoylation des composés Ia et Ib est effectuée de façon particulièrement adéquate: soit en condensant les composés Ia et Ib avec un agent de formule IV: R"-CO-Cl (IV) R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée puis en réduisant l'amide ainsi obtenue, en utilisant par exemple Li AIH 4, pour obtenir les composés de formule Icl et Id: Y 0 y Il i O l R,1 Alk-O-C C-O-Alk' R'1 (IC) HC | CH 2-O(CH 2)2-O(CH 2)2-N H 3 C N H 0 O Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et R'i représente un radical a Ikyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine Alk-0-C C-O-Alk' 1 1 (Idl) CH 2-O(CH 2)2- O(CH 2)2-N-A'-Ar' H 3 C H dans lesquelles: Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et R'I représente un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée; soit en faisant réagir les composés Ia et Ib avec acide formique et formol pour obtenir les composés de formule Ic 2 et Id 2: 0 Y O O Il Il CH 3 Il Alk-0-C -0-Alk CH 3 (Ic 2) ( 1 c 2) CH 2-O(CH 2)2-O(CH 2)2-N H 3 C N H 0 O Il I Alk-O-C C-O-Alk' CH 3 1 1 (Id 2) CH 2-O(CH 2)2-O(CH 2)2-N-A'-Ar' H 3 C N H dans lesquelles: -Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés Icl, Idl, Ic 2, Id 2 forme l'ensemble des composés Ic et Id et l'ensemble des composés de formule Ia, Ib, Ic et Id forme l'ensemble des composés de formule I. Les matières premières de formule II utilisées pour synthétiser les composés I sont des produits connus (cf demande de brevet européen publiée sous le n O 0 419 297). Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzoïque méthanesulfonique, iséthionique et éthanedio que monoéthyl ester. Les composés I peuvent être purifiés par des méthodes physiques ou chimiques classiques. 9 2686879 Les composés de formule I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes; notamment, ils augmentent, de façon très importante, la sensibilité des cellules tumorales aux agents antitumoraux -et plus particulièrement la sensibilité des cellules tumorales ayant acquis une résistance à divers agents anticancéreux tout en ne présentant que de faibles propriétés anticalciques, ce qui permet de les utiliser en thérapeutique anticancéreuse sans entraîner d'effets secondaires génants. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 10 à 500 mg de principe actif. Elle peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intraveineuse ou parentérale. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. Elle s'échelonne généralement de 10 à 500 mg de 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention; les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler, sauf mention contraire. Exemple 1 d-2-tl 2-( 2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyli 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine. I l+ 1 XC 1 l H 3 C COOC CC 2 H 5 1 CH 2-O-(CH 2)2-0-(CH 2)2-N-CH 2 N 02 H 3 C H 0,01 mole de d-2-{l 2-( 2-aminoéthoxy)éthoxylméthyl} 4-( 2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, 0,01 mole de p-nitrobenzaldéhyde et 30 ml d'éthanol sont chauffés à reflux, sous agitation, pendant 2 heures. Après retour du mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute par portions sous agitation, 0,01 mole de borohydrure de sodium. L'ensemble est laissé en contact sous agitation pendant une nuit, puis dilué avec 4 volumes d'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu évaporé est soumis à une chromatoflash (éluant: acétate d'éthyle) On obtient ainsi une huile jaune pâle qui est la d-2-ll 2-( 2(N- p-nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxylméthyl} 4-( 2,3-dichlorophényl) 3- éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine. 0,01 mole de la base ainsi obtenue et 0,01 mole d'acide éthanedioïque monoéthyl ester sont mélangées intimement au bain-marie à 100 C durant 15 minutes On observe alors une prise en masse Le produit obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile On obtient ainsi le monoéthyl oxalate de l'isomère l+l de la 2-ll 2-( 2-(N-p-nitrobenzylamino) éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6méthyl 1,4-dihydropyridine, fondant à 146-148 C. Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Anm Qo O 589 + 24,0 578 + 25,7 546 + 32,2 l 2686879 Exemples 2 à 18 En appliquant la méthode de préparation décrite dans l'exemple 1, ont été préparés les composés suivants: 2) d-2-{l 2-( 2-(N-m-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate, PF: 136-138 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Anm a 589 + 28,8 578 + 30,7 546 + 38,6 3) d-2-{l 2-( 2-(N-o-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate, PF: 130-132 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Xnm no 589 + 27,4 578 + 29,3 546 + 36,6 4) d-2-{l 2-( 2-(N-p-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 147-149 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Inm a 589 + 28,7 578 + 30,5 546 + 38 ) d-2-{l 2-( 2-(N-m-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 151-153 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Xnm Ca O 589 + 29,1 578 + 31 546 + 38,5 6) d_-2-{l 2-( 2-(N-o-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4- ( 2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6- méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 166-168 C (cyanure de méthyle).0 Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Anm ca 589 + 29,7 578 + 31,3 546 + 39 7) _-2-ll 2-( 2-(N-p-trifluorométhylbenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4- ( 2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 138-140 C (ester isopropylique). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): u Anm a 589 + 21,0 578 + 22,4 546 + 28,1 8) d-2-l 2-( 2-(N-p-cyanobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4- ( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 152-158 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 20,5 C = 1 % dans DMSO): Xnm a C O 589 + 28,5 578 + 30,7 546 + 38,3 9) d-2-{l 2-( 2-(N-p-méthylthiobenzylamino)éthxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 141-143 C. 13 2686879 Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Ànm a O 589 + 28,2 578 + 30,2 546 + 37,4 ) _-2-{l 2-( 2-(N-p-éthoxycarbonylbenzylamino)éthox éy) thoxyl méthyl} 4- ( 2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 120-123 C (cyanure de méthyle).10 Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Anm a 589 + 26,8 578 + 28,5 546 + 35,4 11) _-2-{l 2-( 2-(N-napht-l-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4- ( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 140-142 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Xnm a O 589 + 28,6 578 + 30,5 546 + 37,8 12) _-2-{l 2-( 2-(N-napht-2-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 150-152 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): knm ao 589 + 28,7 578 + 30,7 546 + 38,1 13) _-2-{l 2-( 2-(N-thién-2-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 154-156 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): xnm a 589 + 30,6 578 + 32,8 546 + 40,7 14) d-2-{l 2-( 2-(N-thién-3-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 151-153 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Ànm a 589 + 30,5 578 + 32,6 546 + 40,5 15) d-2-ll 2-( 2-(N-pyrid-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 138-140 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Xnm a 589 + 29,6 578 + 31,5 546 + 37 16) d-2-{l 2-( 2-(N-pyrid-2-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 124-126 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 210 C = 1 % dans DMSO): Xnm a 589 + 32,4 578 + 34,6 546 + 42,3 17) d-2-{l 2-( 2-(N-pyrid-3-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 164-166 OC (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Xnm Co 589 + 32,3 578 + 34,4 546 + 42,0 18) d-2-ll 2-( 2-(N-quinol-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF: 154-156 C (cyanure de méthyle). Pouvoir rotatoire (lCl 21 C = 1 % dans DMSO): Ànm a 589 + 29,2 578 + 31,1 546 + 38,1 Exemple 19 d-2-ll 2-( 2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4- ( 2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine ci I Cl l+ 1 H 3 COOC COOC 2 H 5 H 3 C H 0,01 mole de d-2-{l 2-( 2-aminoéthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, 0,01 mole de carbonate de potassium, 0,1 g d'iodure de potassium et 0,01 mole de 5-chloro dibenzo(a,d)cycloheptane dans 40 ml d'acétonitrile sont chauffés à reflux sous agitation durant une nuit. Après dilution à l'eau et extraction, le résidu évaporé est purifié par chromatoflash (éluant: CH C 13 sans alcool/CH 3 COOC 2 H 5, 75/25) On obtient ainsi la d-2-{l 2-( 2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5- ylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3-dichlorophényl) 3- éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine, avec un rendement de 31 %. 0,0029 mole de la base ainsi obtenue est dissoute dans 20 ml d'acétonitrile On y ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique 3 N puis évapore à sec. On obtient ainsi 1,8 g de chlorhydrate de l'isomère l+l de la 2-ll 2-( 2(N- dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine PF: 160-162 C (acétate d'éthyle) Rendement: 86 %. Pouvoir rotatoire (lC 121 C = 1 % dans DMSO): Xnm a *589 + 27,6 578 + 29,6 546 + 36,7 Exemple 20 d-2-{l 2-( 2-(N-méthyl N-p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1, 4- dihydropyridine Cl _ Cl l+l- H 3 COOC COOC 2 H 5 CH 3 I&> CH 2-0-(CH 2)2-0-(CH 2)2-N-CH 2 N 02 H 3 C H A 4 g de d-2-{l 2-( 2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, (préparée selon l'exemple 1) dissous dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,67 ml d'acide formique puis 0,18 ml de formol à 37 %. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1 heure, puis versé sur glace, basifié puis extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu, évaporé, est purifié par chromatoflash (éluant: toluène/éthanol, 95/5) On obtient ainsi 1,4 g de d-2-{l 2-( 2-(N-méthyl N- p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxyl méthyli 4-( 2,3-dichlorophényl) 3- éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine sous forme d'huile (rendement 34 %). Exemple 21 Etude pharmacologique La résistance aux agents anticancéreux est un obstacle majeur à l'efficacité des drogues antitumorales Parmi les différents types de résistance, la "Multidrug resistance" (MDR) est particulièrment importante, puisqu'elle est induite par des composés d'origine naturelle, actifs contre les tumeurs solides (Anthracyclines, Vinca alcaloïdes, Epipodophyllotoxines par exemple) et qu'elle est très fréquente dans certains cancers (colon par exemple) Les cellules tumorales, lorsqu'elles sont exposées in vitro ou in vivo à l'une de ces drogues, deviennent résistantes, à divers degrés, à l'ensemble de ces composés Ce phénomène de résistance est du à l'action d'une protéine membranaire inductible, la g P 170, dont le rôle est d'augmenter l'efflux du cytotoxique, donc de diminuer sa concentration intracellulaire, d'o la perte de sensibilité de ces cellules à la drogue. Des médicaments, utilisés dans d'autres pathologies, sont connus pour reverser, partiellement ou totalement, la résistance des cellules tumorales (Tsuruo T, Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy Int J Cancer Res, 79, 285-296, 1988; Rothenberg, M and Ling V, Multidrug resistance: molecular biology and clinical relevance, J N C I, 81, 907-910, 1989; Gottesman M M and Pastan I, Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol. Sei, 9, 54-58, 1989; Endicott J A and Ling V, The biochemistry of P- glycoprotein-mediated multidrug resistance, Annu Rev Biochem, 58, 137- 171, 1989) L'agent modulateur, lorsqu'il est ajouté en même temps que le cytotoxique, diminue, ou supprime totalement la résistance aux agents antitumoraux. Certains médicaments, comme le vérapamil, l'amiodarone ou la cyclosporine ont été utilisés en clinique pour lever cette résistance, mais leurs propriétés pharmacologiques intrinsèques et leurs toxicités limitent considérablement leur utilisation D'o l'intérêt de la recherche de composés augmentant la sensibilité des cellules tumorales résistantes, tout en étant dépourvus d'autres propriétés pharmacologiques gênantes et de toxicité Dans le cas des dihydropyridines, il convient d'augmenter l'activité réversante, et de diminuer les propriétés anticaleiques. De plus, le mécanisme de la résistance à la chloroquine, dévelopée par Plasmodium falciparum, est similaire Le vérapamil restaure la sensibilité d'une lignée résistante à la chloroquine (Krogstad D J, Gluzman I Y, Kule D E, Oduola A M J, Martin S K, Milhous W K, Schlessinger P H, Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum: mechanism of chloroquine resistance, Science, 238, 1283-1285, 1987 Martin S K, Oduola A M J, Milhous W K, Reversal of Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum by Verapamil, Science, 235, 899-901, 1987), ainsi que l'amlodipine, (Deloron P, Basco L K, Dubois B, Gaudin C. , Clavier F, Le Bras J, Verdier F, In vitro and in vivo potentiation of chloroquine against malaria parasites by an enantiomer of amlodipine, Antimicrobial agents and chemotherapy, vol 35, n 7, 1338-1342, 1991) ce qui démontre l'intérêt potentiel de composés reversant la résistance des cellules tumorales pour une utilisation en parasitologie. L'étude pharmacologique des composés de la présente invention a consisté tout d'abord en un examen in vitro effectué sur des cellules résistantes. Le paramètre mesuré est la cytotoxicité de la drogue antitumorale, quantifiée en absence et en présence du composé reversant. On a également mesuré l'effet des produits sur la concentration intracellulaire en adriamycine. En effet, les composés connus pour réverser la MDR agissent en augmentant la concentration intracellulaire en cytotoxique Cet effet est la conséquence de l'inhibition de l'action de la g P 170 responsable de l'efflux de la drogue. Cette étude a été complétée par une étude in vivo, en utilisant une leucémie murine résistante à la vincristine (P 388/VCR) et en associant les produits de l'invention à la vincristine. Parallèlement a été recherchée l'affinité des produits pour le canal calcique A/ ETUDE SUR DES CELLULES TUMORALES RESISTANTES OU NON MATERIEL ET METHODES 1) Activité in vitro cytotoxicité Deux lignées cellulaires résistantes ont été utilisées: 1 Carcinome épidermoïde humain, KB-A 1 dont la résistance a été induite par l'adriamycine (ADR) Son facteur de résistance est de environ 300 par rapport à la lignée sensible (résistance moyenne). 1 lignée de poumon de hamster chinois, DC-3 F/AD, dont la résistance a été induite par l'actinomycine D Son facteur de résistance est supérieur à 10 000, c'est donc une lignée extrêmement résistante Ces deux lignées sont résistantes également aux Vinca alcaloïdes (Vincristine et Vinblastine). Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture (RPMI 1640) complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 m M de glutamine; 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine, 10 m M d'Hepes. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques (Actinomycine D pour la lignée DC-3 F/AD et Adriamycine pour la lignée KB-A 1) à 9 concentrations (dilutions sériées de 2 en 2) Les produits testés pour leur capacité à réverser la résistance sont ajoutés en même temps que le cytotoxique. Les cellules sont ensuite incubées pendant 4 jours Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Carmichael J, De Graff W G, Gazdar A F, Minna J D. and Mitchell J R Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47, 936-942, 1987) Les résultats sont exprimés en IC 50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules témoins. Les résultats sont exprimés en facteur de réversion (FR) avec IC 50 cytotoxique seul FR = IC 50 cytotoxique en présence du composé reversant Cytométrie en flux Certains composés anticancéreux comme l'adriamycine, (ADR) ont la propriété d'être fluorescents après excitation par une source lumineuse de longueur d'onde connue. Par la mesure de cette fluorescence, il est ainsi possible de mesurer de façon relative la concentraton intracellulaire en ADR La cytométrie en flux (CMF) est un outil de choix pour effectuer ce type de mesure et ainsi déterminer rapidement si certains composés actifs agissent en augmentant la concentration intracellulaire en ADR. Les cellules ( 5 105 par ml) ont été exposées simultanément à l'ADR à une concentration fixe ( 50 g M)et aux composés testés à différentes concentrations Après 5 heures d'incubation, l'accumulation de l'ADR intracellulaire a été évalué par CMF Les analyses ont été réalisées sur un cytomètre en flux ATC 3000 (BRUKER-FRANCE) équipé d'un laser argon 2025 (SPECTRA-PHISICS-FRANCE) optimisé à 488 nm pour une puissance de 600 m W. L'analyse de chacun des échantillons a été effectuée sur un total de 000 cellules à une vitesse de 1 000 cellules par seconde. Les résultats ont été collectés sous forme d'histogrammes linéaires de la fluorescence de l'ADR intra-cellulaire. Expression des résultats: Pour chacun des histogrammes, le canal moyen (MEAN) de fluorescence a été déterminé par le système informatique de l'appareil Pour toutes les expériences: un contrôle négatif (cellules sans ADR) a fixé le seuil d'autofluorescence. un contrôle positif (cellules avec ADR) a déterminé la valeur MEAN = MN 1. les tubes "tests" (cellules avec ADR et avec produit) ont déterminé pour chacun des produits et à chacune des concentrations les valeurs MEAN = MN 2. Les résultats sont exprimés sous forme de variations de la moyenne de fluorescence obtenue pour chacun des tubes "tests" (MN 2) par rapport à la moyenne de fluorescence obtenue avec le contrôle positif (MN 1): VAR-MEAN = MN 2-MN 1 Le paramètre exprimé est donc l'augmentation de la fluorescence de l'ADR en présence des composés testés. 2) Activité in vivo Activité antitumorale La lignée sensible parentale P 388 (leucémie murine) et la sous-lignée résistante à la vincristine, P 388/VCR, ont été fournies par le NCI (Frederick, USA) Les cellules tumorales ( 106 cellules) ont été inoculées au jour zéro dans la cavité intrapéritonéale à des souris B 6 D 2 F 1 femelles (Iffa Credo, France) pesant de 18 à 20 g (groupes de 8 à 10 animaux). Les animaux ont reçu tous les jours pendant 4 jours, à partir du jour 1: 22 2686879 une administration de produit de la présente invention à tester à raison de 50 mg/kg par voie i p ou 150 mg/kg par voie orale; puis à 60 minutes après, une administration de vincristine (pris comme agent anti-tumoral de référence) à raison de 0,25 mg/kg par voie i p. L'activité antitumorale est exprimée en: T Temps de survie médian des animaux traités __% = x 100 C Temps de survie médian des animaux contrôles Les valeurs sont des moyennes obtenues dans des expériences indépendantes ( sem quand N est supérieur ou égal à 3). RESULTATS 1) Activité in vitro Cytotoxicité Le tableau 1 donne les valeurs des facteurs de réversions obtenus avec les différents composés avec la lignée DC-3 F/AD et le tableau 2 avec la lignée KB-A 1. Tous les produits testés relatifs aux exemples de la présente invention sont beaucoup plus actifs que les produits de référence, et certains d'entre eux reversent totalement la résistance des cellules KB-A 1. Cytométrie en flux Le tableau 3 donne l'augmentation de la fluorescence de l'ADR (VAR-MEAN) obtenue avec les différents composés sur la lignée KB-A 1. Tous les produits des exemples de l'invention testés sont plus actifs que les produits de référence. 2) Activité in vivo 23 2686879 Les tableaux 4 a et 4 b montrent l'augmentation de l'activité antitumorale in vivo de la vincristine obtenue avec différents composés représentatifs de la présente invention. Tous les produits des exemples de l'invention testés augmentent considérablement l'activité antitumorale de la vincristine dans des cellules résistantes, en restaurant une sensibilité voisine de celle des cellules sensibles. Sur la lignée sensible (P 388) les produits de l'invention testés accroissent notablement la sensibilité des cellules à la vincristine. TABLEAU 1 FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE DC-3 F/AD PRODUITS 1 I M 2,5 PM 5 1 M Produits de reférence VERAPAMIL 1,0 1,5 3,1 NIFEDIPINE 1,2 2,3 5,8 AMLODIPINE 1,0 1,4 2,6 Produits des exemples 1 21,0 1 042,7 2 613,2 2 1,5 141,3 1 478,2 4 23,0 294,4 3 962,3 7,6 267,2 3 567,0 6 9,6 599,8 4 340,9 8 11,4 195,6 1 319,9 9 1,2 53,9 560,3 11 1,0 394,8 2 442,4 12 1,1 86,1 1 320,1 13 19,4 622,7 4 141,7 14 8,2 482,7 4 463,2 301,4 4 375,5 6 510,3 16 3,4 445,1 8 248,4 17 3,7 706,1 8 600,0 18 3,3 1 082,1 5 018,4 19 1,4 21,5 447,3 TABLEAU 2 FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE KB-A 1 PRODUITS 1 p M 2,5 1 M 5 IM Produits de reférence VERAPAMIL 4,6 16,7 26,0 NIFEDIPINE 1,0 1,0 1,0 AMLODIPINE 1,5 2,4 5,9 Produits des exemples 1 32,1 210,6 640,5 2 2,2 90,6 389,5 4 26,0 106,4 473,7 13,2 96,5 225,8 6 15,2 54,7 159,1 8 6,9 28,2 136,0 9 2,4 41,8 99,0 11 1,7 126,3 336,0 12 1,2 47,0 125,4 13 12,3 66,8 165,1 14 22,7 88,0 169,4 12,1 65,3 281,9 16 13,9 49,2 122,4 17 10,5 45,7 120,7 18 4,3 193,3 348,2 TABLEAU 3 MESURE DE L'ACCUMULATION INTRACELLULAIRE EN ADR LIGNEE KB-A 1 CONCENTRATION ( 1 M) PRODUITS 1 2,5 5 Produits de référence VERAPAMIL 3,7 8,6 12,2 NIFEDIPINE 0,0 0,0 0,0 AMLODIPINE 0,0 2,1 4,7 Produits des exemples 1 5,5 26,1 45,7 4 2,0 7,0 18,6 8 2,0 9,4 24,2 1 l 0,2 18,2 31,0 - 14 2,4 8,2 20,5 7,0 16,1 38,6 TABLEAU 4 a AUGMENTATION DE L'ACTIVITE ANTITUMORALE DE LA VINCRISTINE PAR LES PRODUITS DE LA PRESENTE INVENTION SUR LA LIGNEE RESISTANTE P/388/VCR PRODUITS DES EXEMPLES VCR T/C i.p, % i.p Exemples Dose Voie % 0,25 mg/kg _ 150 0 1 50 mg/kg i p 107 0 1 150 mg/kg p o 99 0,25 mg/kg 1 50 mg/kg i p 171 0,25 mg/kg 1 150 mg/kg p o 185 0 4 50 mg/kg i p 100 0 4 150 mg/kg p o 110 0,25 mg/kg 4 50 mg/kg i p 176 0,25 mg/kg 4 150 mg/kg p o 181 0 11 50 mg/kg i p 100 0 11 150 mg/kg p o 99 0,25 mg/kg 11 150 mg/kg p o 177 0 14 50 mg/kg i p 99 0 14 150 mg/kg p o 103 0, 25 mg/kg 14 50 mg/kg i p 164 0,25 mg/kg 14 150 mg/kg p o 200 0 19 50 mg/kg i p 107 0 19 150 mg/kg p o 99 0,25 mg/kg 19 50 mg/kg i p 180 0,25 mg/kg 19 150 mg/kg p o 207 TABLEAU 4 b AUGMENTATION DE L'ACTIVITE ANTITUMORALE DE LA VINCRISTINE PAR LES PRODUITS DE LA PRESENTE INVENTION SUR LA LIGNEE SENSIBLE P 388 PRODUITS DES EXEMPLES VCR T/C JL.p % i.p Exemples Dose Voie % 0,25 mg/kg 208 0 1 150 mg/kg p o 99 0,25 mg/kg 1 150 mg/kg p o > 300 0 8 150 mg/kg p o 106 0,25 mg/kg 8 150 mg/kg p o 300 B/ AFFINITE DES PRODUITS DE L'INVENTION POUR LE LE l 3 Hl PN 200110 CANAL CALCIQUE MARQUE PAR Les essais ont été réalisés avec des préparations de microsomes de muscle lisse d'aorte de porc selon les conditions expérimentales décrites par A. GOLL (FEBS Lett 1983, 157, 63-9). Les résultats sont exprimés en trois expériences indépendantes. I Co 50 (M) et représentent des moyennes de Ils sont regroupés dans le tableau 5. TABLEAU 5 PRODUITS IC 50 (M) Exemple 1 1,6 10-6 12 1,3 10-6 14 1,0 10-6 16 1,6 10-6 17 1,4 10-6 18 1,1 10-6 NIFEDIPINE 2,5 10-8 Ces résultats montrent que, contrairement à la Nifédipine, les produits de l'invention ne possèdent que peu d'affinité sur le canal calcique et se présentent donc comme de très faibles agents anticalciques. RESUME L'ensemble des résultats regroupés dans les tableaux l à 5 montre que les composés de la présente invention: ont une faible activité anticalcique, 100 fois plus faible que celle des produits de référence, sont peu toxiques, même administrés à de fortes doses pendant 4 jours chez la souris, augmentent considérablement, in vitro, la sensibilité des cellules résistantes aux agents antitumoraux, y compris dans le cas de cellules présentant le phénotype MDR, et à des concentration de l'ordre du micromolaire, augmentent de façon importante l'accumulation d'adriamycine dans les cellules résistantes, augmentent de façon importante la survie des animaux porteurs d'une leucémie résistante (P 388/VCR) (quand ils sont administrés en même temps que la vincristine). augmentent l'efficacité, in vivo, des agents antitumoraux sur les cellules sensibles, ce qui permet de diminuer les doses de cytotoxiques. CONCLUSION D'après l'étude pharmacologique effectuée, les composés de la présente invention accroissent notablement la sensibilité des cellules tumorales aux agents antitumoraux, que ces cellules aient ou non acquis une résistance à différents agents antitumoraux, tout en ne présentant que de très faibles propriétés anticalciques et par voie de conséquence, n'ayant pas d'effet hypotenseur Ceci permet donc l'utilisation des dits produits en thérapeutique et notamment en thérapeutique anticancéreuse sans entraîner d'effets secondaires gênants. 2686879 REVENDICATIONS 1 Les composés de 1,4-dihydropyridine de formule I: Y O O Alk-O-C C-O-Alk' R 1 IN CH 2-0-(CH 2)2-0-(CH 2)2-N H A-Ar dans laquelle: Y représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, ou un radical alkoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle ou un radical méthylène-dioxy; Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée; A représente: une chaine -(CH 2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément Ar représente: a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, 31 2686879 alkoxycarbonyl de 2 à 6 atomes de carbone ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle ou dibenzo(a,d)cyclohept-5 yle; ou l'ensemble -A- Ar représente un radical diphényl-2,2 éthyle, ou un radical dibenzo(a, d)cyclohept-5-yle; sous forme d'isomère dextrogyre. 2 Les sels d'addition physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3 La d-2-ll 2-( 2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 4 La d-2-{ll 2-( 2-(N-p-cyanobenzylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. La d-2-{l 2-( 2-(N-thién-3-ylméthylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 6 La d-2-{l 2-( 2-(N-pyrid-4-ylméthylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 7 La d-2-{l 2-( 2-(N-quinol-4-ylméthylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 8 La d-2-ll 2-( 2-(N-p-fluorobenzylamino)éthoxy)éthoxyl méthyl} 4-( 2, 3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. 9 La d-2-{l 2-( 2-(N-napht-1-yl méthylamino)éthoxy)éthoxyl méthyli 4-( 2,3- dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4- dihydropyridine, et son monoéthyl oxalate. Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'isomère dextrogyre de l'amine primaire de formule II: y 0 O (I) Il Il Alk-O-C l C-O-Alk' H H 3 C v N -CH 2-0 (CH 2)2-O-(CH 2)2-N H H H (dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations définies dans la revendication 1) en isomère dextrogyre de l'amine secondaire ou tertiaire correspondant de formule I telle que définie dans la revendication 1. 11 Le procédé selon la revendication 10 pour préparer l'isomère dextrogyre des composés I répondant plus précisémment à la formule Ia: y 0 O O il H Alk-0-C C-0-Alk' (Ia) H 3 C CH 2-0 (CH 2)2-0-(CH 2)2-N H 3 C N H dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite: l'isomère dextrogyre de l'amine primaire de formule II définie dans la revendication 10, par un agent de formule II Ia 33 2686879 Hal (II Ia) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. 12 Le procédé selon la revendication 10 pour préparer l'isomère dextrogyre des composés I répondant plus précisémment à la formule Ib: Y 0 O il I H Il,z 11 H Alk- O-C C-0-Alk' (Ib) t-CH 2-0 (CH 2)2-0-(CH 2)2-N-A'-Ar' H 3 C N H ldans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations définies dans la revendication 1 et A' représente: une chaine (CH 2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et simultanément Ar' représente: a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano, alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone, ou b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle ou dibenzo(a,d)cyclohept-5-yle; ou l'ensemble A'-Ar' représente un radical diphényl-2-2 éthyle l 34 2686879 caractérisé en ce que: l'on traite l'isomère dextrogyre de l'amine primaire de formule II définie dans la revendication 10, selon les cas: par un agent de formule III bl: o O Il H-C-(CH 2)m-1-Ar' (III bl) (dans laquelle m et Ar' ont les significations précédemment définies) ou par un agent de formule III b 2: o Il H-C-CH (III b 2); la réaction s'effectuant dans un solvant approprié en présence de Na BH 4. 13 Le procédé dextrogyre des coi Id: Alk-( selon mposés la revendication 10 pour préparer l'isomère I répondant plus précisémment aux formules le et y o Il i 0-C C-0-Alk' CH 2-O(CH 2)2-0 (CH 2)2-N H 3 C N H (Ic) 1 OO/I Y 0 0 Il il Ri Alk-0-C X'C-O-Alk' (Id) CH 2-O(CH 2)2-0 O(CH 2)2-N-A'-Ar' H 3 C H dans chacune de ces formules: Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations définies dans la revendication 12, et R' représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée (c'est à dire R' a la même signification que R à l'exception d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que: l'on alcoyle les composés Ia et Ib définis respectivement dans les revendications 11 et 12, soit en condensant les composés Ia et Ib avec un agent de formule IV: R"CO-Cl (IV) dans laquelle: R" représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée; puis en réduisant l'amide ainsi obtenue par Li Al H 4. pour obtenir les composés de formule Icl et Id: Y O 0 y Alk-0-C C-O-Alk' R'1 (Icl) LCH 2-O(CH 2)2-O(CH 2)2-N H 3 C N H OCE Zt D tut 7 ^ Y 0 y O il II R' t Alk-O-C C-O-Alk' R' I 3 C t CH 2-0 (CH 2)2-0 (CH 2)2-N-A'-Ar' (Id 1) H 3 C H dans lesquelles: Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et R'1 représente un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée; soit en faisant réagir les composés Ia et Ib avec acide formique et formol pour obtenir les composés de formule Ic 2 et Id 2. 0 O il Il H- Alk-0-C C-O-Alk' CH 3 Alk I C 12 (C 1 12)2 (C 22-N I CH 2-O(CH 2)2-O(CH 2)2-N H 3 C N { H Y 0 y O Alk-0-C C-O-Alk' CH 3 CH 2-0 (CH 2)2-O(CH 2)2-N-A'-Ar' (Id 2 > H 3 C 'N H dans lesquelles: -Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies. 14 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 à 9 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 ayant la propriété d'augmenter la sensibilité des cellules tumorales aux agents antitumoraux sans entrainer d'effets secondaires gênants, et donc utilisables en thérapeutique anticancéreuse.