Brevet FR2692909A1 — publié le 19931231

Procédé de préparation d'arvl-l alcanols substitués optiquement purs La présente invention concerne essentiellement un procédé de préparation d'aryl-l alcanols substitués optiquement purs. Elle concerne également les produits purs obtenus par ce procédé. Le procédé conforme à la présente invention permet de préparer des produits utiles notamment dans le domaine pharmaceutique, et en particulier de médicaments destinés au traitement de l'instabilité vésicale, soit parce que ces produits présentent un profil pharmacologique permettant d'envisager leur utilisation dans ce but, soit parce qu'ils peuvent être utilisés comme intermédiaire pour la synthèse stéréospécifique de produits connus présentant des propriétés pharmacologiques. Ainsi, dans son aspect le plus général, la présente invention vise à couvrir un procédé de préparation d'aryl-l alcanols substitués optiquement purs de formule: dans laquelle: R1, R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, méthyl ou méthoxy; R3 repésente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, un radical -NH2 ou -NRsR6 dans lequel Rg, R6 considérés isolément représentent indépendamment un radical aikyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent une pipérazine non substituée ou N-substituée par un radical phényl substitué en position 2 par un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone; n représente un nombre entier variant de 1 à 3; caractérisé en ce qu'il consiste a) dans le cas où R3 représente un radical -NH2, à protéger l'atome d'azote au moyen d'un groupement protecteur tel que le tert-butyloxycarbonyle ou le benzyloxycarbonyle; b) à faire réagir un composé de formule (I), sous forme de racémique, avec un anhydride d'acide de formule O(CO-R4)2, dans laquelle R4 représente un radical aikyl ayant de 3 à 11 atomes de carbone pour former ainsi un ester de formule: dans laquelle: R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment;R3 représentant éventuellement un groupe N-protégé; c) à réaliser une hydrolyse enzymatique de l'ester de formule (II) ainsi obtenu en présence d'une enzyme choisie dans le groupe constitué de Candida cylindracea lipase, Porcine pancreas lipase, Pseudomonas fluoresoens lipase, Mucor miehei lipase, Candida antartica lipase, Pig liver esterase, subtilisin hydrolase, et dans des conditions de température et de pH permettant l'obtention des composés optiquement purs de formules: dans lesquelles: R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment;R3 représentant éventuellement un groupe N-protégé; d) à séparer, par exemple sur colonne de silice, les composés (m) et (I:V) ainsi obtenus; e) éventuellement à déprotéger l'atome d'azote du composé de formule (fui), en obtenant ainsi un premier énantiomère pur de formule (I); I) à faire réagir le composé de formule (IV) précitée avec un agent permettant sa méthanolyse, comme notamment le méthanolate de méthyle, pour obtenir, après une éventuelle déprotection de l'atome d'azote, le second énantiomère pur de formule (i). Les composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un groupement -NR5R6, tel que défini précédemment sont doués de propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes dans le domaine de l'urologie. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore peuvent notamment servir de produits intermédiaires pour la synthèse des composés définis précédemment. n en est également de même en ce qui concerne les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical -NH2, ces composés pouvant en outre être utilisés comme intermédiaires pour la synthèse stéréospécifique de composés également connus sous forme racémique, dont la structure n'entre pas dans le cadre de la formule (I) précitée. Selon une caractéristique particulière de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut également être utilisé pour la préparation du composé optiquement pur de configuration (R) ou (S) répondant à la formule: Ce composé est notamment utile comme intermédiaire pour la synthèse stéréospécifique du monochlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol optiquement pur de configuration (R) ou (S) connu (sous forme de racémique) sous la dénomination Midodrine, dont la synthèse sous forme de racémique a notamment été décrite dans le brevet belge nO 838512 incorporé ici par préférence. La Midodrine optiquement pure, sous forme (R) ou (S) pourra être obtenue à partir du composé (A) précité par une réaction de couplage de type peptidique, selon le schéma réactionnel suivant: OMe zNH2 + Z - - OH \I/1zycarbonyl Z = Benzyloxycarbonyl OMe OH H OMe OH H N CNZ ÉÉ 0,*N NH2, HCL Il Pd/c O O H OMe OMe Selon une première variante de réalisation, le composé A optiquement pur de configuration (R) ou (S) sera obtenu par hydrolyse enzymatique en présence de Candida cylindracea lipase, de préférence à une température d'environ 400C et un pH d'environ 5 dans une solution tampon d'hydrogénophosphate de potassium. Selon une variante de réalisation, cette hydrolyse enzymatique sera réalisée en présence de Candida cylindracea lipase, à une température d'environ 40 C dans un mélange d'une solution tampon d'hydrogénophosphate de potassium de pH égal à 5 et de toluène. Selon encore une autre variante de réalisation, l'hydrolyse enzymatique sera réalisée en présence de Candida antartica lipase immobilisée de préférence à une température d'environ 400C dans le toluène. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente une pipérazine non substituée ou N-substituée telle que définie précédemment seront obtenus, sous forme de racémique par réduction des cétones de formule (V): dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical phényl substitué en position 2 par un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R1, R2 ont la signification indiquée précédemment. Cette réduction pourra être réalisée de façon connue en soi à l'aide d'un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol. Les composés de formule (V) précitée seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (vu): dans laquelle: R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, sur une pipérazine de formule: dans laquelle: R5 a la signification indiquée précédemment. Cette réaction sera de préférence réalisée dans un solvant tel qu'un mélange de triéthylamine et de tétrahydrofuranne. De même, les composés de formule (I) précités dans laquelle R3 représente un atome d'halogène seront obtenus, sous forme de racémique, par réduction des composés de formule (VI) précités, cette réduction pouvant être réalisée dans les mêmes conditions qu'indiqué précédemment. D'une façon générale, les composés de formule pourront être obtenus par halogénation de l'acétophénone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la référence suivants: M.L. MALIK et al, (1976) Indian J. Chemistry, vol 14B, 513-515. De même, les composés de formule (VII) pourront être obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et les références suivants: R7 étant un groupe aikyl ayant de 1 à 5 atomes de carbone BYSOUTH, Peter T. CLARKE, Robert W. - S. African 6804, 082, 28 jan 1969. - Brit. Appl. 05 jul 1967. L'alcoxy-2 aniline précitée pourra être facilement obtenue par aikylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de l'homme de l'art. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical -NH2 pourront être obtenus selon le schéma réactionnel et les références suivants: X étant un atome d'halogène. * E. A. Nodiff, J. M. Hulsizer et K. Tanabé; Chemistry and Industry, 962-963, 1974 * E. Epifani, A. Lapucci, B. Macehia, F. Macchia, P. Tognetti, M. C. Breschi, M. Del Tacea, E. Martinotti et L. Giovanni; J. Med. Chem., 26, 254-259, 1983. Les composés de formule (I) dans laquelle: R3 représente un radical -NRsR6 dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone pourront être obtenus selon le schéma réactionnel et la référence suivants: X étant un atome d'halogène, J. Am. Chem. SOC., 82, 6163, 1960. Les enzymes utilisés dans le cadre du procédé conforme à la présente invention seront choisis dans le groupe constitué de Candida cylindracea lipase, Porcine pancreas lipase, Pseudomonas fluorescens lipase, Mucor miehei lipase, Candida antartica lipase, Pig liver esterase et Subtilisin hydrolase. Ces enzymes sont commerciales et sont notamment commercialisées par les sociétés : Fluka, Aldrich, Sigma, Novo Industries, Biocatalysts Ltd. Le choix de l'enzyme à utiliser et l'optimisation des conditions de réaction seront déterminés par l'homme de métier pour chaque composé particulier. Les opérations de protection et déprotection éventuelles de l'atome d'azote dans le cas où R3 représente un radical -NH2 (étapes a et f) sont tout à fait classiques, notamment dans la chimie des peptides à laquelle l'homme de métier pourra se reporter. il en est également de même pour l'opération de séparation (étape d). D'une façon générale, les composés m et IV pourront être séparés sur colonne de silice, ou par d'autres méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par HPLC préparative ou par cristallisation fractionnée de sels diastéréoisomères. L'opération d'estérification (étape b) est également réalisée de façon connue en soi, mais constitue l'une des étapes originales du procédé conforme à l'invention. Le procédé conforme à la présente invention permet de dédoubler des composés de formule (I) précités, c'est-à-dire d'obtenir sous forme optiquement pure chacun des énantiomères (R) et (S). Si l'un des énantiomères n'est pas intéressant, par exemple parce qu'il n'est pas doué d'un profil pharmacologique intéressant, il peut être modifié par une inversion de configuration afin d'obtenir l'autre énantiomère plus actif. On utilisera par exemple à cet effet la réaction décrite par Mitsunobu publiée notamment dans Synthesis, l pages 1 à 28, 1981, auquel l'homme de métier pourra se reporter. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1 Etape a : Synthèse du (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol. Dans un tricol de 250ml équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on dissout 15,0 g (7,60.10-2 mol) d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans 150 ml de dichlorométhane anhydre. On refroidit le mélange ainsi obtenu sur bain de glace à OOC puis on ajoute 10,88 g (7,60.10-2 mol) de triéthylamine. On ajoute alors goutte à goutte, à ltampoule à brome, 11,64 ml (8,36.10-2 mol) de chlorure de benzyloxycarbonyle en maintenant la température entre 0 et 50C. Après addition, on laisse remonter progressivement la température jusqu'à la température ambiante. On lave le milieu réactionnel ainsi obtenu avec 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N puis avec 150 ml d'eau. Après décantation, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on filtre et concentre sous vide. On obtient ainsi un composé de couleur beige clair qui, après recristallisation dans un mélange d'isobutanol et d'éther de pétrole (40-60), donne le (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol attendu: m = 15,4 g Rdt = 61 % F = 89-900C (Köfler) Pureté = 97,8 % (déterminée en HPLC) IR (KBr):1225 cm1, 1260 cm-1, 1500 cm-1, 1550 cm-1, 1690 cm-1 (C= O carbamate), 3340 cm-1 (OH et NH carbamate). RMN (200 MHz, CD Cl3): 3,5 ppm (2H, multiplet, CH2 (2 3,75 et 3,79 (7H, 2 singulets, 2 OCH3 et OH) 5,0 (1H, multiplet, CH (1)) 5,11 (2H, singulet, OCH2Ph) 5,20 (1H, singulet, NH) 6,8 à 7,0 (3H, noyau aromatique trisubstitué) 7,35 (5H, singulet, phényl). Etape b: Synthèse du butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol. Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on dissout 10,0 g (3,02.10-1 mol) de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5phényl)-1 éthanol obtenu à l'étape a dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 4,7 mol (3,32.10-2 mol) de triéthylamine, puis goutte à goutte à l'ampoule à brome, 6,7 ml (4,11.10-2 mol) d'anhydride butanoique puis 0,37 g (3,02.10-3 mol) de diméthylamino-4 pyridine. On laisse une nuit sous agitation magnétique et on lave avec deux fois 175 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N puis deux fois 175 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium et enfin deux fois 175 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide. Le précipité blanc nacré ainsi obtenu est repris dans de l'éther de pétrole (70-100) sous agitation magnétique pendant deux heures. Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté et séché. On obtient l'ester attendu: m=10,9g Rdt = 90 % Pureté = 99 % (déterminée en HPLC) F = 65-660C (Köfler) IR (KBr): 1050 cm-1, 1225 cm-1, 1275 cm-1, 1500 cm-1, 1545 cm-1, 1690 cm-1 (C = O carbamate), 1730 cm-l (C = O ester), 3340 cm-I (NH carbamate). RMN (200 MS, CDCl3): 0,90 à 0,97 ppm (3H, triplet, CH3 (a)) 1,64 à 1,68 (2H, multiplet, CH2 (b)) 2,30 à 2,34 (2H, triplet, CH2 (c 3,60 (2H, multiplet, CH2 (2)) 3,75 et 3,80 (6H, 2 singulets, 2 OCH3) 4,90 (1H, singulet, NH) 5,08 (2H, singulet, CH2 (d)) 6,10 (1H, multiplet, CH (1 6,79 à 6,90 (3H, noyau aromatique trisubstitué) 7,34 (5H, singulet, phényl). Etape c: Dédoublement par Candida cylindracea lipase du butanoate de (benzyl oxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans une solution tampon 0,05 M d'hydrogénophosphate de potassium à pH = 5. Dans un ballon de 500 ml équipé d'une agitation magnétique, on met en suspension 2,0 g (5,0.10-3 mol) de butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol obtenu à l'étape b dans 160ml de tampon 0,05 M d'hydrogénophosphate de potassium à pH = 5 en plongeant cinq minutes dans une cuve à ultrasons. On porte la température de la suspension obtenue à 400 C, puis sous agitation magnétique on ajoute 97,2 mg (3 unités) de Candida cylindracea lipase (Réf. Fluka nO 62302). On maintient le milieu réactionnel à pH = 5 par des additions successives d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après 4 jours d'agitation à 400C, on extrait le milieu réactionnel par de l'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On sépare alors le mélange de substrat (ester de formule (W) dans laquelle R1 = R2 = OCH3 ; R3 = -NHZ; R4 = C3H7 ; n = 1) et de produit (alcool de formule ffi, dans laquelle R1 = R2 = OCH3 ; R3 = -NHZ, n = 1) obtenu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/acétone (95/5). Dans les formules précitées, Z représente le groupe protecteur benzyloxycarbonyle. On obtient alors: msubstrat = 1,0 g mproduit =0,8 g Rdt=51 % Rdt = 47 %. Après méthanolyse, déprotection et salification du substrat selon les procédés indiqués aux étapes d, e et f,on obtient le chlorhydrate lévogyre d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol: Rdt global = 37 % (calculé à partir de l'ester racémique). 21 = 60,1+2,50 (c = 1, méthanol) F = 165-167 C (Köfler) ee = 95,5 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale). Après déprotection et salification du produit selon les procédés indiqués aux étapes e et f, on obtient le chlorhydrate dextrogyre d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol: Rdt global = 35 % (calculé à partir de l'ester racémique). 21 [a]D = +62,2 + 2,50 (c = 1, méthanol) F=166-1680C (Kôfler) ee = 96,5 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale). Les caractéristiques infrarouge et RMN sont communes aux deux énantiomères: IR (KBr): 1050 cm-1, 1215 cm-1, 1500 cm-1, 1585 cm-1, bande large centrée sur 3060 cm-1 (-N ), 3420 cm-1 (OH). RMN (200 MHz, CD30D): 2,82 à 2,92 ppm (1H, doublet dédoublé, CH (2')) 3,17 à 3,31 (1H, doublet dédoublé, CH (2)) 3,75 et 3,80 (6H, deux singulets, 2 OCH3) 5,15 à 5,21 (1H, doublet dédoublé, CH (1 6,84 à 6,86 (1H, doublet dédoublé, Hb) 6,89 (1H, doublet, Hc) 7,12 (1H, doublet, Ha) Etape d : Méthanolyse du butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy2,5 phényl)-1 éthanol. Dans un ballon à évaporer de 500 ml équipé d'une agitation magnétique, on dissout 0,5mol de butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans 250 ml de méthanol. On ajoute 6 ml de méthanolate de sodium en solution à 25 % dans du méthanol. Après douze heures d'agitation, on concentre sous vide afin d'éliminer le butanoate de méthyle qui s'est formé durant la réaction. Le (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol ainsi obtenu est remis en réaction dans l'étape e sans purification supplémentaire. Rdt=98 %. Etape e: Déprotection de la fonction amine. Dans une fiole à filtrer équipée d'une agitation magnétique, on prépare une solution de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol à 10 % dans du méthanol. On ajoute 10 % (par rapport à la masse de substrat) de charbon palladié àlO%. On met sous hydrogène à pression atmosphérique et on laisse sous agitation jusqu'à cessation d'absorption. On filtre sur Büchner et on concentre sous vide. L'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-î éthanol obtenu est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape f. Rdt = 98 %. Etape f: Synthèse du chlorhydrate d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol. Dans un bécher équipé d'une agitation magnétique, on met en solution 0,5 g (2,5.10-3 mol) d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans 3,8 ml d'éthanol. Cette solution est refroidie dans un mélange de glace et de sel. On ajoute à ce mélange environ 0,4ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol afin d'obtenir un pH de l'ordre de I à 2. On fait précipiter le milieu en ajoutant 27 ml d'éther diéthylique. Puis, on filtre, rince à l'éther diéthylique et sèche sous vide. On obtient alors le chlorhydrate attendu (produit de l'étape c de l'exemple 1): m=0,45g Rdt=76 %. Exemple 2 Dédoublement par Candida cylindracea lipase du butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol en milieu biphasique tampon/toluène. Dans un réacteur de 10 ml équipé d'une agitation magnétique, on met 2,5.10-4 mol de butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol préparé à l'exemple I, étape b, dans 5 mol d'un mélange tampon : 0,05 M d'hydrogénophosphate de potassium pH 5/toluène (80/20). On porte le milieu réactionnel à 400C et on ajoute 180 unités de Candida cylindracea lipase (Réf. SIGMA n L-1754 Type VII). Après sept jours d'agitation à 400C, on observe la formation de (+) (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol avec: taux de conversion = 17 % ee > 99,9 %. Ce dernier peut être isolé par décantation du milieu, concentration et séparation sur colonne de silice avec comme éluant un mélange chloroforme/ acétone (95/5). Exemple 3 Dédoublement par Candida antartica lipase immobilisée du butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans le toluène. Dans un réacteur de 10 ml, on dissout 2,5.10-4mol de butanoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dans 5 ml de toluène. On porte le milieu à 400C et on ajoute 23 mg (90 unités) de Candida antartica lipase immobilisée sur résine (Réf. Novo SP435L). Après sept jours d'agitation on observe la formation de (+) (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol avec: taux de conversion = 18,6 % ee > 99,9 %. Ce dernier peut être isolé par filtration de l'enzyme, concentration du filtrat et séparation sur colonne de silice avec comme éluant un mélange chloroforme/acétone (95/5). Exemple 4 'aversion de configuration du (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5- phényl)-1 éthanol chiral. Etape a : Estérification selon la méthode de Mitsunobu. Dans un réacteur de 10 ml équipé d'une agitation magnétique et placé sur bain de glace et sel à -130C, on réalise une solution de 5.10-4 mol d'acide benzoïque et 6.20-4mol de DEAD (diéthylazodicarboxylate) dans 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution de 5.10-4 mol de triphénylphosphine et 5.10-4 mol de (+) (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5phényl)-1 éthanol (ee =99,8%) dans 1 ml de tétrahydrofuranne. Après trois heures d'agitation magnétique à -130C, on concentre le milieu réactionnel sous vide, et on reprend à l'éther diéthylique sur bain de glace. On élimine le précipité d'oxyde de triphénylphosphine et de diéthoxycarbonylurée par filtration. On lave à l'eau la phase éthérée obtenue, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on filtre et concentre sous vide. Après purification sur colonne de silice, on obtient le (-) benzoate de (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol avec: Rdt = 70 % Pureté chimique = 88 % (déterminé en HPLC) ee = 85 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale). IR (pur entre plaques NaCl): 720cm-1, 1275 cm-1, 1500cm-1, 1730 cm-l (C = O carbamate et ester), 3360 cm-l (NH carbamate). RMN (200 MHz, CDCl3): 3,75 à 3,85 (8H, 2 singulets et 1 multiplet, CH2 (2) et 2 OCH3) 5,07 (3H, singulet, CH2 (3) et NH) 6,42 (1H, doublet dédoublé, CH2 (1 6,80 à 6,97 (3H, noyau aromatique trisubstitué) 7,30 (5H, singulet, phényl du groupement benzyloxycarbonyle) 7,41 à 8,12 (5H, phényl du groupement benzoyle) Le produit obtenu est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape b. Etape h : Le benzoate précédemment obtenu est saponifié selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple 1, étape d. On obtient, après purification sur colonne de silice, le (-) (benzyloxycarbonylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)- 1 éthanol. Rdt = 85 % ee = 85 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale). Les analyses sont conformes à celles du produit obtenu à l'étape a de l'exemple 1. Exemple 5 Etape a: Synthèse du (benzyloxycarbonylglycylamino) (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol. Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique et d'une garde à chlorure de calcium, on met en suspension 3,84 g (1,64.10-2 mol) de chlorhydrate d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol chiral dans 70 ml de diméthoxy-1,2 éthane anhydre. On ajoute 5,03 g (1,64.10-2 mol) de succinimide de benzyloxycarbonylglycine et 2,30 ml (1,64.10-2 mol) de triéthylamine. Après 2h d'agitation à température ambiante, on concentre à sec le milieu réactionnel, on reprend par du chloroforme et lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et concentre sous vide. On obtient ainsi 5,8 g d'un composé huileux qui, par purification sur colonne de silice avec comme éluant un mélange chloroforme/acétone (60/40), permet d'isoler le (benzyloxycarbonylglycylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol. En partant du chlorhydrate d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol lévogyre (ee : 95,5 %), on obtient: m=3,0g Rdt = 60 % Pureté = 99 % (déterminée en HPLC) ee = 95,5 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale) [&alpha;]D22 = -24,32,5 (c = 1, éthanol) F = 91-93iC (Kôfler) En partant du chlorhydrate d'amino-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dextrogyre (ee =96,5%), on obtient: m=3,0g Rdt = 60 % Pureté = 99 % (déterminée en HPLC) ee = 96,5 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale) 22 [a]D = +24,6+2,5 (c = 1, éthanol) F = 92-93iC (Kôfler). Les analyses infrarouge et RMN sont communes aux deux énantiomères: IR (KBr) : 1175 cm-1, 1240 cm-1, 1495 cm-1, 1670 cm-1 (c = O d'amide), 1735 cm-l (c = O de carbamate), 3290 et 3480 cm-1 (2 NH et OH). RMN (200 MHz, CDCl3): 2,57 ppm (1H, OH benzylique) 3,37 à 3,50 ppm (1H, multiplet, H de CH2 (2)) 3,68 à 3,79 ppm (1H, multiplet, H de CH2 (2)) 3,77 et 3,80 ppm (6H, 2 singulets, 2 OCH3) 3,87 et 3,89 ppm (2H, 2 singulets, CH2 (3)) 4,95 à 5,0 ppm (1H, doublet dédoublé, CH (1)) RMN (200 MHz, CDCl3 + CD30D): 3,14 ppm (2H, singulet, CH2 (3)) 3,17 à 3,51 ppm (2H, 2 doublets dédoublés, CH2 (2)) 3,62 et 3,64 ppm (6H, 2 singulets, 2 OCH3) 4,87 et 4,92 ppm (1H, doublet dédoublé, CH(1)) 6,62 à 6,89 ppm (3H, noyau aromatique trisubstitué) 5,12 ppm (2H, singulet, CH2(4)) 5,41 ppm (1H, NH b) 6,43 ppm (1H, NH a) 6,79 à 6,98 ppm (3H, noyau aromatique trisubstitué) 7,26 à 7,37 (5H, noyau phényle) Etape b : Déprotection de la fonction amine. Le composé chiral précédemment obtenu est déprotégé selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple 1 étape e afin d'obtenir le (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol chiral correspondant. En partant du (benzyloxycarbonylglycylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol lévogyre on obtient: Rdt:92% [&alpha;]D21 = -36,712,5 (c = 1,16; éthanol) F = 102-104iC (Kôfler) En partant du (benzyloxycarbonylglycylamino)-2 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 éthanol dextrogyre on obtient: Rdt = 93 % [a]D = +37,1 + 2,5 (c = 1,1 ; éthanol) F = 103-105*C (Kôfler). Etape c: Synthèse du chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol chiral. A partir du composé précédemment obtenu et en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 étape f, on obtient le chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol chiral. A partir du (diméthoxy-2,5 phényl)-î glycylamino-2 éthanol lévogyre, on obtient: Rdt : 85 % [a]D21 = -34,6 + 2,5 (c = 1,05 ; méthanol) ee = 98 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale avec dérivation) F = 179-181 C (Kôfler) Pureté = 98 % (déterminée en HPLC). A partir du (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol dextrogyre, on obtient: Rdt : 84 % [&alpha;]D21 = +35,02,5 (c = 1, méthanol) ee = 98,4 % (déterminé en HPLC sur colonne chirale avec dérivation) F = 180-1820C (Kôfler) Pureté = 98,5 % (déterminée en HPLC). Les caractéristiques infrarouge et RMN sont communes aux deux énantiomères: IR (KBr): 1040 cm-1, 1215 cm-1, 1500 cm-1, 1570 cm-1, 1655 cm-1 (C = O d'amide), bande large centrée sur 3300 cm-l (OH et NH3). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'aryl-1 alcanols substitués optiquement purs de formule: dans laquelle: R1, R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, méthyl ou méthoxy; R3 repésente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, un radical -NH2 ou -NRsR6 dans lequel Rg, R6 considérés isolément représentent indépendamment un radical aikyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent une pipérazine non substituée ou N-substituée par un radical phényl substitué en position 2 par un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone; n représente un nombre entier variant de 1 à 3; caractérisé en ce qu'il consiste a) dans le cas où R3 représente un radical -NH2, à proteger l'atome d'azote au moyen d'un groupement protecteur tel que le tert-butyloxycarbonyle ou le benzyloxycarbonyle; b) à faire réagir un composé de formule (I), sous forme de racémique, avec un anhydride d'acide de formule O(CO-R4)2, dans laquelle R4 représente un radical allyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone pour former ainsi un ester de formule: dans laquelle: R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment;R3 représentant éventuellement un groupe N-protégé; c) à réaliser une hydrolyse enzymatique de l'ester de formule (H) ainsi obtenu en présence d'une enzyme choisie dans le groupe constitué de Candida cylindracea lipase, Porcine pancreas lipase, Pseudomonas fluorescens lipase, Mucor miehei lipase, Candida antartica lipase, Pig liver esterase, subtilisin hydrolase, et dans des conditions de température et de pH permettant l'obtention des composés optiquement purs de formules: dans lesquelles: R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment;R3 représentant éventuellement un groupe N-protégé; d) à séparer, par exemple sur colonne de silice, les composés (m) et (W) ainsi obtenus; e) éventuellement à déprotéger l'atome d'azote du composé de formule (rU), en obtenant ainsi un premier énantiomère pur de formule (I); f) à faire réagir le composé de formule (IV) précitée avec un agent permettant sa méthanolyse, comme notamment le méthanolate de méthyle, pour obtenir, après une éventuelle déprotection de l'atome d'azote, le second énantiomère pur de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du composé optiquement pur de configuration (R) ou (S), répondant à la formule: caractérisé en ce que l'hydrolyse enzymatique précitée est réalisée en présence de Candida cylindracea lipase, de préférence à une température d'environ 400C et un pH d'environ 5 dans une solution tampon d'hydrogénophosphate de potassium. 3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du composé optiquement pur de configuration R ou S, répondant à la formule: caractérisé en ce que l'hydrolyse enzymatique précitée est réalisée en présence de Candida cylindracea lipase, à une température d'environ 400C dans un mélange d'une solution tampon, par exemple d'hydrogénophosphate de potassium de pH égal à 5 et de toluène. 4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du composé optiquement pur de configuration (R) ou (S), répondant à la formule: caractérisé en ce que l'hydrolyse enzymatique précitée est réalisée en présence de Candida antartica lipase immobilisé de préférence à une température d'environ 400C dans du toluène. 5. Composés dérivés d'aryl-1 alcanols (R) ou (S) optiquement purs, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1 et répondent à la formule (I) telle que définie à la revendication 1. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'il s'agit d'un composé optiquement pur de configuration (R) ou (S) répondant à la formule: 7. Utilisation des composés selon la revendication 6, comme intermédiaire pour la synthèse stéréospécifique du (diméthoxy-2,5 phényl)-1 glycylamino-2 éthanol, éventuellement sous forme de monochlorhydrate, optiquement pur de configuration (R) ou (S).