Brevet FR2689889A1 — publié le 19931015

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. ET LEUR PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale dans laquelle - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R' représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, - le symbole R" représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R"' représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R" et R"' représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R" forme avec R"' une liaison, et - le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou représente un radical protecteur, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui sont des intermédiaires de synthèse pour la préparation de dérivés doués d'activité antagoniste de la substance P. Dans la demande de brevet européen EP 430 771 ont été décrits des dérivés de perhydroisoindolone de structure dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison et les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués qui sont des intermédiaires pour la préparation de perhydroisoindolones antagonistes de la substance P décrits dans la demande européenne EP 429 366. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolones se sont montrés principalement actifs dans des tests de binding utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P et ne sont pas non plus utiles comme intermédiaires. Dans la formule générale (I), lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor. Le radical .protecteur RO peut être tout groupement protecteur d'amino compatible et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chlore1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que ces formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Plus spécifiquement, les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R" est hydroxy ou fluor et R"' est hydrogène, de forme (3aS,4S,7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS,7aRS), les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R" et R"' sont hydroxy, de forme (3aS,4S,5S,7aS) a l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS,5RS,7aRS), les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R" forme avec R"' une liaison, de forme (3aS,7aR) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,7aSR) font partie de la présente invention. Selon l'invention, le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale R'-M (II) dans laquelle R' est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical MgX pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, R"' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, et RO est un radical protecteur tel que défini précédemment, puis le cas échéant libération du radical protecteur de R"', puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène, en un produit pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison et éventuellement élimination du radical protecteur RO. La protection du radical R"' et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles de protection et/ou d'élimination des radicaux hydroxy, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R"', ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration d'un dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel R et R' sont définis comme précédemment, RO est un radical protecteur, R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène, puis éventuellement élimination du radical protecteur RO- La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluoration comme un fluorure de soufre (trifluorure de morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, li, 2875 (1988)), trifluorure de phényl soufre (J. Am.Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], comme le tétrafluorure de sélénium (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et 300C. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison peut être obtenu par deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène et R et RO sont définis comme précédemment, puis éventuellement élimination du radical protecteur RO. On opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p.toluènesulfonique...), de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de l'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acétique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température comprise entre 250C et la température de reflux du mélange réaction nel. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel RO est un atome d'hydrogène, l'élimination subséquente du radical protecteur RO s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Mc Omie dans les références citées précédemment. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (III) pour laquelle R"' est un atome d'hydrogène de forme (3aRS,7aRS) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 430 771. La séparation du stéréoisomère (3aS,7aS) s'effectue par analogie avec les méthodes décrites dans cette demande et selon la méthode décrite ci-après dans les exemples. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (III) pour lequel R"' est un radical hydroxy préalablement protégé peut être aussi préparé par analogie avec cette méthode, ou comme décrit ci-après dans les exemples. D'une manière générale, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) de forme (3aS,7aS), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (III) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position -4. Néanmoins elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (I). La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation peut etre effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique. Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) sont particulièrement intéressants comme intermédiaires pour la préparation de produits de formule générale dans laquelle R, R', R" et R"' sont définis comme précédemment, et le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyal coyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, ainsi que leurs sels, étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Ces dérivés de perhydroisoindole sont particulièrement intéressants comme antagonistes de la substance P. Dans la formule générale (IV), lorsque R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Dans la formule générale (IV), lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. Dans la formule générale (IV), lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino. De plus, lorsque le symbole R2 est autre que atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que les formes stéréoisomères et leurs mélanges entrent aussi dans la formule générale (IV). Les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (IV) peuvent être préparés à partir des produits selon l'invention en opérant de la manière suivante on fait agir l'acide de formule générale : ou un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale (I) pour lequel RO est un atome d'hydrogène, puis éventuellement transforme le produit obtenu pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison. Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués; - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque R2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de cétone. Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (V), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple). Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide], le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxyzarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu. La fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R" est hydroxy, à une température comprise entre -30 et +300C. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison, on opère par deshydratation du dérivé précédemment obtenu. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R" et R"' forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène. Les acides de formule générale (V) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes. Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) ou les dérivés de formule générale (IV) peuvent etre purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels RO est un atome d'hydrogène ou les produits de formule générale (IV) pour lesquels les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylamino, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les dérivés de l'isoindole de formule générale (IV) qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymalles. En effet, les produits de formule générale (IV) manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 10 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 13316), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique décrite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide, à des concentrations de 6 à 1000 nM. La substance P est connue pour etre impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques : - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); - Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980); - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, lii, 1218 (1988). - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, AX, 1 à 11 (1987); - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987). L'étude de certains dérivés de l'isoindole de formule générale (IV) dans la technique de A. Saria et coll., Arch. Pharmacol.,324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraîné par le septide (agoniste de la substance P), ce qui témoigne d'une activité anti-inflammatoire : Produit étudié DE50 0,04 mg/kg i.v. Exemple d'utilisation 1 3,5 mg/kg p.o. L'injection de substance P chez l'animal provoque une hypotension. Les produits étudiés dans la technique de C.A. Maggi et coll., J. Auton. Pharmac., 2, 11-32 (1987) manifestent un effet antagoniste vis-à-vis de cette hypotension, chez le cobaye. On détermine la DE50 dose qui diminue de 50% l'hypotension induite par une injection i.v. de 250 ng/kg de substance P. Produit de formule DE50 générale (I) mg/kg i.v. Exemple d'utilisation 1 0,15 L'injection de substance P provoque chez l'animal un bronchospasme. La bronchoconstriction induite in vivo chez le cobaye par l'injection de substance P ou d'un agoniste sélectif de la substance P [Pro9] substance P, est étudiée selon la technique de H-. Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit de formule générale (IV), ce qui témoigne d'une activité anti-asthmatique. On détermine la DE50, dose qui diminue de 50% le bronchospasme induit par 3 pg/kg i.v. de [Pro9] substance P. Dans cette technique la DE50 du produit de l'exemple d'utilisation 1 est de 0,7 mg/kg i.v.. Par ailleurs, les dérivés de l'isoindole de formule générale ('v) ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris par voie intra-veineuse à la dose de de 10 mg/kg. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spéciale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthylsulfoxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Exemple 1 A une suspension de 20 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et de 31,6 g de chlorure de cérium 3 anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne sec1 on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 75,3 g de 3 bromo-2 anisole et de 9,8 g de magnésium) dans 100 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité à température 3 ambiante pendant 24 heures, traité par 400 cm d'une solution aqueuse 3 saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, 3 3 lavé par 300 cm d'eau (deux fois), puis par 300 cm d' une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,8 cm, hauteur 26,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des 3 fractions de 100 cm . Les fractions 9 à 29 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 17,82 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en 5); 3,07(td, J=14 et 2,5, H axial du -CH2-en 6); 3,49(s, 3H, -OCH3); 2,6 à 3,6(mt, autre -CH2- et -CH); 6,85 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques). A une solution de 7,63 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert 3 butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 66 cm de 3 dioxanne on ajoute à température ambiante une solution de 100 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis sé ché. On obtient 4,88 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 271 0C (bloc Maquenne). La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aS,7aS) peut être obtenue de la manière suivante : A une suspension de 80 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) dans 400 cm de dichlorométhane sec 3 on ajoute à température ambiante sous agitation 34,3 cm de triéthylamine, 58,6 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 2,98 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à tempéra 3 ture ambiante pendant 24 heures, lavé par 100 cm d'une solution 3 aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm d'une solution aqueuse 3 d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 106,5 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aS,7aS) sous la forme d'une meringue orange. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,4(s, 9H, -C(CH3)3); 2,11(td, J=15 et 7,5, 1H, H axial du -CH2-en 5); 2,3 (dt, J=15 et 3,5, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,75 à 2,9 (mt, 4H, -CH2- en 6 et -CH2- en 1); 3,26 (dd, J=7,5 et 7, 1H, -CH en 3a); 3,35 (dd, J=11 et 7, 1H, 1H du -CH2- en 3); 3,97 (mt, 1H, -CH en 7a); 4,1(d, J=ll, 1H, l'autre H du -CH2- en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 110H, aromatiques). Le chlorhyrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) peut etre obtenu de la manière suivante : A une suspension de 20 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 3' perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 250 cm d'acétate d'éthyle, on 3 ajoute lentement, sous agitation, 50 cm de soude aqueuse 4N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ. La solution organique est lavée par 100 cm d'eau distillée, par 100 3 cm d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. A la solution ainsi obtenue, on ajoute sous 3 agitation une solution de 9,3 g d'acide D-(-) mandélique dans 50 cm d'acétate d'éthyle. Les cristaux formés sont filtrés essorés, lavés 3 par 50 cm d'acétate d'éthyle (deux fois) et séchés. Les cristaux 3 3 sont repris par une solution de 220 cm d'acétonitrile et de 60 cm d'eau distillée, le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 15 minutes; les cristaux formés sont filtrés, et à nouveau 3 3 cristallisés dans un mélange de 100 cm d'acétonitrile et de 35 cm d'eau distillée. On obtient 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolo-ne-4-(3aS,7aS). A 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 3 (3aS,7aS) en solution dans 100 cm d'acétate d'éthyle on ajoute 50 3 cm de soude aqueuse 1N; le mélange réactionnel est agité à tempéra- ture ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée sous agitation par addition 3 de 2 cm d'une solution 9N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'oxyde d'isopropyle et séchés. On obtient 4,24 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2700C avec décomposition. L'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll., Tetrahedron, 44, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant: A une solution refroidie à +50C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 t(méthoxy-2 phényl) -2- (S) -propionyl] -3 oxazolidinone-2- (48,5S) dans 60 cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de 20 cristaux blancs fondant à 102 C. (a] = +84,6 (c=1; CHCl3). La méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S) -propionyl] -3 oxazolidinone-2-(4S,5S)peut être obtenue de la manière suivante : A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 3 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on ajoute 7,72 cm3 d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de 3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et séché. On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl)-2-(S)propionyl]-3 oxazolidinone-2- (4S,5S) sous la forme d'un solide blanc. La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2 (4S,5S) peut etre obtenue de la manière suivante : A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans 3 la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On 3 refroidit cette suspension à -30 C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -780C obte 3 nue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -780C de 10 g de méthyl-4 3 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -300C, puis après retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution 3 aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d'acétate d'éthyle; aprés décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 3 cm . Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'une huile jaune. Exemple2 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 3 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et d'une suspension de bromure de méthyl-2 phénylmagnésium (préparée à 3 partir de 4,6 cm de bromo-2 toluène et de 0,93 g de magnésium dans 3 15 cm de tétrahydrofuranne anhydre) on obtient 1,5 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans ltes- sai suivant. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut etre préparé de la manière suivante: En opérant selon l'exemple 1 à partir de 1,2 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) on obtient 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS , 4S, 7aS). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm = 3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700. Exemple 3 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,75 g de diphényl-7, 7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS), de 1,73 g de chlorure de cérium anhydre et d'une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (obtenue à partir de 6,57 g de bromo-2 anisole et de 0,84 g de magnésium) on obtient 2,72 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,3 et 1,35 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2,4 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,7 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro isoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) on obtient 1,77 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,55 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,37 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,52 (mt, 1H du -CH2- en 1); 2,93 (td, J=14 et 2,5; 1H, H axial du -CH2- en 6); 3 à 3,3 (mt, 3H, -CH2-en 3 et l'autre H du -CH2- en 1); 3,42 (s, 3H, OCH3-); 3,4 à 3,7 (mt, 2H, -CH OH); 6,8 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques). La diphényl-7 , 7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS) peut être préparée de la manière suivante : A une suspension de 10 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroi 3 soindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de dichlorométhane sec on ajoute 3 à température ambiante sous agitation 4,3 cm de triéthylamine, 7,4 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,37 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3' 24 heures, lavé par 150 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique, 3 puis par 100 cm d'une solution aqueuse dthydrogénocarbonate de so- 3 dium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 11 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une meringue crème. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J=14 et 6, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,28 (dmt, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,7 à 2,85 (mt, 4H, -CH2- 1 et -CH2- en 6); 3,27 (mt, 2H, -CH Exemple 4 A une solution de 11,66 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) dans 70 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une 3 suspension de 10,78 g de bromure de phénylmagnésium dans 65 cm d'oxyde de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, porté au reflux pendant 5 heures, puis 3 traité par 250 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo 3 3 t nium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 200 cm d'eau 3 (deux fois), puis par 200 cm dt une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,3 cm, hauteur 31,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 3 (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 23 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 5,75 g de triphényl-4,7,7 tert butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue jaune pâle. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, -CH2- en 5); 2,28 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,65 (t, J=9, 1H du -CH2- en 1); 2,85 (mt, 1H, -CH CH2- en 3); 3,5 (mt, 1H, -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700. A une solution de 6,8 g de triphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dioxanne on ajoute à 3 température ambiante une solution de 115 cm de dioxanne chlorhydrique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité 2 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis séché. On obtient 4 g de chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,51 (td, 5=14, 1H, H axial du -CH2en 5); 1,72 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,34 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,42 (td, J=10, 1H du -CH2' en 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H axial du -CH2- en 6); 2,94 (mt, 1H, -CH CH2- en 3); 3,57 (mt, 1H, -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700. Exemple 5 A une suspension de 26,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS, 5RS, 7aRs) et 3 de 43,3 g de chlorure de cérium anhydre dans 265 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de 30,9 g de bromure de méthoxy-2 3 phénylmagnésium dans 170 cm de tétrahydrofuranne sec Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, trai 3 tée par 400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo- 3 nium, repris par 1000 cm d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 55 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/10 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 250 cm . Les fractions 10 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 18 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 229 C. A une solution de 5,15 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindoledio1-4 ,5-(3aRS,4RS,5RS, 7aRS) dans 3 25 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 3 25 cm de dioxanne chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression ré 3 duite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par 20 cm l'acétonitrile, essoré et séché. On obtient 4,5 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 3000C. L'acétoxy-5 diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 19 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 200 cm de dichlorométhane sec, on ajoute à une température voisine de 50C, sous agitation, 46,9 3 cm de triéthylamine, 11,8 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,3 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 3' 120 cm3 d'oxyde de diisopropyle.On obtient 21 g dtacétoxy-5 diphé- nyl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 2130C. Le chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindo-lone-4 (3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 51,2 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolinone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 118 cm de dioxanne, on 3 ajoute à température ambiante, une solution de 394 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le 3 résidu est recristallisé dans 200 cm d'éthanol bouillant On obtient 13,4 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindolone4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 3000C. L 'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolino-ne-4 (3aRS,SRS,7aRS) peut etre préparé de la manière suivante A une solution de 58 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 3 perhydroisoindolinone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 580 cm de dichloromé 3 thane sec, on ajoute à température ambiante sous agitation 13,6 cm de chloroformiate de vinyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux du solvant pendant une heure, refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est 3 cristallisé dans 400 cm d'un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'éther de pétrole (50/50 en volumes). On obtient 51,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux jaunes fondant à 205-2100C. L' acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 86 g d'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 et de 3 96 cm de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 1000 3 cm de dichlorométhane, on ajoute 15 gouttes d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 1 5 heures puis on ajoute 2 g de carbonate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamétre 7 cm, hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 200 cm .Les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 70 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de miel (point de fusion inférieur à 400C). La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut etre préparée selon la méthode de Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985). L'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par W.OPPOLZER et coll., Helv. Chim. Acta, ji, 2012 (1976). Exemple 6 Le chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 2,07 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl) 3 4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm 3 dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 20 cm de dioxanne chlorhydrique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures, puis concentré à sec sous 3 pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 40 cm d'éthanol absolu, les cristaux sont essorés puis séchés.On obtient 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270 C. Le diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut etre obtenu de la manière suivante : A une solution refroidie à OOC de 6,48 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4- (3aS, 4S, 7aS) 3 dans 70 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte une 3 3 solution de 4,3 cm trifluorure de diéthylaminosoufre dans 20 cm de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à 3 cette température, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 26 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 50 cm . Les fractions 34 à 63 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo le-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Exemple 7 Le chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) peut être obtenu de la manière suivante : Une solution de 8,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 53 cm3d'acide 3 acétique et 30 cm d'acide chlorhydrique 12 N est chauffée à 950C pendant 45 minutes puis refroidie à température ambiante et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristal 3 lisé dans 20 cm d'acétonitrile.On obtient 5,2 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl) -7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole (3aS,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 3000C et utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. ExemDle d'utilisation 1 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,025 g dthydroxy-1 benzotriazole, 0,38 3 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 0,32 cm de diisopropyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +50C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de 3 (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 3 +5 Oc, 2 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis 3' lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en 3. recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 9 à 15 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S)]-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2440C. Exemple d'utilisation 2 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple d'utilisation 22 ciaprès à partir de 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 cm de chlorure de phénylacétyle on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2080C. Exemple d'utilisation 3 A une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de 3 dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,35 cm de 3 triéthylamine, puis 0,33 cm de chlorure de phénylacétyle.Le mélange réactionnel est agité 24 heures à cette température, dilué par 200 3 3 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'une solution saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, par 100 cm d'eau (deux fois), puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 20 cm . Les fractions 11 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est cristallisé 3 dans 70 cm d'acétonitrile, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,5 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme diun solide blanc. Spectre RMN du proton (DMSO d ): 1,5 (dmt, J=14, 1H, 1X équatorial du 6 -CH2- en 5); 2,26 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,31 (td, J=14 et 3, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,85 (mt, 1H,-CH CH2- et CH Spectre infra-rouge (kir), bandes caractéristiques (cm ): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750, 720, 700. Exemple d'utilisation 4 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 80 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,025 g dthydroxy-1 benzotriazole, 0,27 cm3 d'acide phényl-2 propanoïque-(S), 0,32 cm3 de diisopropyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +50C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de 3 (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 3 +50C, 18 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis 3 lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kpa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (65/35 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 6 à 12 sont réunies puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le rédidu est rituré dans de l'oxyde de diisopopyle. On obtient 0,53 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [phényl-2 propionyl- Exemple d'utilisation 5 A une suspension de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,024 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,33 g d'acide acétyloxy-2 phényl-2 acétique-(S), puis on refroidit cette solution à +50C et on ajoute rapidement une suspension de 0,4 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 3 3 20 cm de dichlorométhane sec, puis une solution de 0,63 cm de 3 diisopropyléthylamine dans 20 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 0C, 24 heures à température am 3 3' biante, dilué par 120 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau, 3 puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en 3. recueillant des fractions de 60 cm Les fractions 6 à 10 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) On obtient 0,96 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,25 (dmt, J-14, H équatorial du CH2- en 5); 1,4 (dmt, J=14, H équatorial du -CH2- en 5); 2,01 (s, 3H, -OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,65 à 3,6 (mt,-CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, t660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700. A une solution de 0,8 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phényl-2 acétyl- (S)] -2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) 3 3 dans 30 cm d'éthanol on ajoute 1,4 cm d'une solution aqueuse de 3 soude 1N, puis 10 cm d'eau. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure, concentré à sec sous pression réduite (2,7 3 3 kPa), repris par 50 cm d'eau, puis 1,5 cm de solution aqueuse 3 d'acide chlorhydrique 1N, et extrait par 40 cm d'acétate d'éthyle (3 3' fois). Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 30 cm . Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,6 g de diphényl7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 thydroxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2560C. Exemple d'utilisation 6 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 2,25 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 1,25 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétique- (S) on obtient 0,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 [tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl- (S)i-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,3 et 1,4 (2s, -C(CH3)3); 1,3 à 1,7 (mt, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2,45 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et un H du -CH2-en 6); 2,7 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH OCH3); 4,84 et 5,11 (2s, 1H du NCO-CH-N des deux isomères); 6,6 à 7,7 (mt, 19H aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) = 3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030. En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,62 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) on obtient 0,54 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6) = On observe le mélange de diastéréoisomères: 1,34 et 1,53 (2dmt, J=14, 1H en totalité, H équatorial du -CH2- en 5 pour les deux isomères); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,8 a 3,7 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cml) 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700. Exemple d'utlllsatlon 7 A une solution de 0,28 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique dans 20 3 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,28 g de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 0,7 g de chlorhydrate de triphényl 3 4,7,7 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de dichloromé- 3 thane sec, puis 0,48 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est 3 agité 24 heures à température ambiante, dilué par 100 cm de 3 3 dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré a sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est 3 cristallisé dans 16 cm d'acétonitrile. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,3 g de triphényl-4,7,7 (méthoxy-2 phényl)acétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2360C. Exemple d'utilisation 8 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 1,13 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phenyl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 0,42 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 t(méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2040C. Exemple d'utilisation 9 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-3 phényl)-acétique on obtient 0,54 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 ((méthoxy-3 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 185 C. Exemple d'utilisation 10 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol 4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-4 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 ((méthoxy-4 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2110C. Exemple d'utilisation 11 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 0,38 g d'acide naphtyl-1 acétique on obtient 1,16 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (naphtyl-1 acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'un solide blanc fondant à 225 C. Exemple d'utilisation 12 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol 4-(3aS,4S,7aS) et de 0,34 g d'acide thiényl-3 acétique on obtient 0,53 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 l(thiényl-3)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 1060C. Exemple d'utilisation 13 3 A une solution de 0,44 g d'acide indolyl-3 acétique dans 20 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,41 g de cabonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aR5,4R5,7aRS) dans 25 cm de 3 dichlorométhane sec, puis 0,7 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué par 100 3 3 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par 3' 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) et en recueillant des 3. fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (indolyl-3 acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton(DMSO d6): 1,48 (d large, J=14,5,1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,27 (d large, J=14,5, 1H, H équatorial du -CH2en 6); 2,32 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH2- en 5); 3,02 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH2- en 6); 2,88 et 3,2 à 3,7 (2mt, respectivement 1H et 5H, -CH2- et -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s, 2H, -N-COCH2-); 6,8 à 7,6 (mt, 19H, aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (ci 1): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700 Exemple d'utilisation 14 A une suspension de 0,96 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 25 cm de dichlorométhane sec, on ajoute successivement à température ambiante sous agitation une solution de 0,43 g de chlorure d'(indolyl-3)-2 oxo-2 acétyle dans 20 cm3de dichlorométhane sec, puis une solution de 3 3 0,6 cm de triéthylamine dans 5 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 24 heures à cette température, puis 3 3 dilué par 200 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm de solution 3 aqueuse de soude 1N, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 31 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (70/30 3 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 2 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,15 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl]2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue orange. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3400, 3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, R455, 1235, 1030, 755, 700. A une solution de 1,1 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl (RS)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 3 35 cm d'éthanol on ajoute, à température ambiante sous agitation, 0,38 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité 4 3 heures à cette température, puis traité par 2 cm d'acide acétique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est 3 dissous dans 100 cm d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 50 cm d'une solution aqueuse de soude 0,1N, par 50 cm d'eau, 3' puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (96/4 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 10 cm . Les fractions 17 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,45 g de diphényl-7,7 [hydroxy-2 (indolyl-3)-2 acétyl-(RS)]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe un mélange d'isomères et de rotamères: 1,4 (mt, 1H, H équatorial du CH2- en 5); 2,3 (mt, 2H, H axial du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5à 3,8 (mt, -CH2- et -CH CH-O des différents isomères et rotamères); 6,5 à 7,8 (mt aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm )= 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700. Exemple d'utilisation 15 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,39 g d'acide (fluoro-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,36 g de diphényl-7,7 [(fluoro-5 indolyl-3)-acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindo-lol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 1700C. Exemple d'utilisation 16 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 0,41 g d'acide (méthoxy-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,66 g de diphényl-7,7 (méthoxy-5 indolyl-3)- acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,5 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,29 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,35 (td, J=14 et 2,5; 1H axial du -CH2- en 5); 3,04 (td, J=14 et 2,5; H axial du -CH2- en 6); 2,8 à 3,9 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700. Exemple d'utilisation 17 En opérant selon l'exemple d'utilisation 4 à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) et de 0,32 g d'acide (méthyl-1 indolyl-3)-acétique on obtient 0,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthyl-l indolyl-3) -acétyl) -2 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,42 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH- en 6); 2,94 (mt, l'autre H du -CH2- en 6); 2,7 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700. Exemple d'utilisation AM îg A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) dans 100 cm 3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 4,2 cm de triéthylamine puis 2,4 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 3 phényl)acétique dans 50 cm de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 90 minutes; le mélange réactionnel est 3 lavé par 2 fois 10 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide 3 cristallisé est repris par 100 cm d oxyde de diisopropyle puis 3 filtré, lavé par 50 cm d'une solution saturée de bicarbonate de 3 sodium puis 50 cm d'oxyde de diisopropyle.On obtient 4,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 per hydroisoindolediol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) sous forme d'un solide beige clair fondant à 2780C. Le chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique est obtenu à partir 3 d'un mélange de 2,2 g d'acide (méthoxy-2 phényl)acétique et de 20 cm de chlorure de thionyle, porté à reflux 30 minutes. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 2,4 g d'une huile jaune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Exemple d'utilisation 19 En opérant selon l'exemple d'utilisation 18 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphényl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5 (3aS,4S,5S,7aS) et de 0,39 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique, on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 phényl-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aS,4S,5S, 7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 1500C. Exemple d'utilisation 20 En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphé nyl-7 , 7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aS, 4S, 5S, 7aS) et de 0,25 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient 0,52 g de diphényl-7,7 phényl-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 1580C. ExemDle d'utilisation 21 A une solution de 0,9 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS), de 0,4 g d'acide indolyl-3 acétique et de 20 mg d'hydrate d' hydroxy-1 3 benzotriazole dans 90 cm de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,46 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 3 0,34 cm de diisopropylamine. On agite à température ambiante pendant 15 heures, acidifie par HCl 0,1 N puis reprend par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue obtenue est recristallisée 3 dans 10 cm d'acétonitrile bouillant.On obtient 0,85 g de diphényl- 7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (indolyl-3) acétyl-2 perhydroisoindolediol 4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme d'un solide blanc fondant à 2660C Exemple d'utilisation 22 A une suspension de 0,14 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 3 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 7 cm de 3 dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,1 cm de 3 triéthylamine, puis 0,04 cm de chlorure de phénylacétyle. Le mélange 3 réactionnel est agité 5 heures à cette température, dilué par 100 cm 3 de dichlorométhane, lavé par 40 cm d'une solution saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, puis par 40 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est trituré dans de 1'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,1 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO D6): A température ambiante, on observe un mélange de rotamères: 1,62 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2 à 3,8 (mt, -CH2' et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700 Exemple d'utilisation 23 A une solution de 1,5 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 3 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) dans 20 cm de 3 dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 1,5 cm de triéthylamine puis 1,6 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique.On agite à température ambiante pendant 15 heures; le mélange 3 réactionnel est lavé par 2 fois 40 cm dteau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 25 cm . Les fractions 14 à 28 sont réunies. et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La 3 meringue jaune obtenue est recristallisée dans 10 cm de cyclohexane pour fournir 0,38 g de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)acétyl-2 (méthoxy-2 phényl) -7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole- (3aS, 7aR) sous forme d'un solide beige fondant à 142 C. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle : - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R' représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, - le symbole R" représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R"' représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R" et R"' représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R" forme avec R"' une liaison, et - le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou représente un radical protecteur, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels lorsqu' ils existent. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé organométallique de formule générale R'-M dans laquelle R' est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical MgX pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale :: dans laquelle R est définis comme précédemment, R"' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, et RO est un radical protecteur tel que défini dans la revendication 1, puis le cas échéant libération du radical protecteur de R"', puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison et éventuellement élimine le radical protecteur RO, et transforme le produit obtenu en un sel. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, pour lequel R" est un atome de fluor et R"' est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue la fluoration d'un dérivé de l'isoindole selon la revendication 1 pour lequel R et R' sont définis comme dans la revendication 1, RO est un radical protecteur, R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène, puis éventuellement élimine le radical protecteur RO et transforme le produit obtenu en un sel. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, pour lequel R" et R"' forment ensemble une liaison, caractérisé en ce que l'on deshydrate le dérivé correspondant de perhydroisoindole selon la revendication 1 pour lequel R" est un radical hydroxy et R"' est un atome d'hydrogène et R et RO sont définis comme dans la revendication 1, puis éventuellement élimine le radical protecteur RO et transforme le produit obtenu en un sel. 5 - Utilisation d'un produit selon la revendication 1, pour la préparation d'un dérivé de perhydroisoindole de formule générale : dans laquelle R, R', R" et R"' sont définis comme dans la revendication 1, le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbo nyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, ainsi que ses formes stéréoisomères et leurs mélanges et ses sels, étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.