Brevet FR2690048A1 — publié le 19931022

I La présente invention a pour objet une association synergique de pyréthrinoîdes et de crotamiton et leur formulation utile pour la destruction d'ectoparasites tels que les poux et leurs lentes. Les pédiculicides actuellement commercialisés présentent des phénomènes de résistance sur les poux et plus particulièrement sur les lentes. En 1945, la mise au point des poudres insecticides à base de DDT a fait l'objet de la première campagne contre les poux Ce n'est qu'en 1952 que les premiers signes de résistance du pou du corps au DDT sont apparus en Corée (HURLBUT et Coll, Science, 115, 11 12 1952). Le pou est devenu également résistant au carbaryl (CLARK et Coll, 3. Econ Ent, 60, 2, 398, 1967) et au malathion (COLE, J Econ Ent, 66, 1 p 118, 1973). Le pou de tête est décrit comme résistant au DDT en France dès 1976 (LAMIZANA, Med Mal Infectieuses 6 2 p 48 1976) D'après COMBESCOT et COZ, ce phénomène de résistance s'étendrait actuellement aux dérivés de la classe des pyréthrinoîdes qui sont les produits les plus utilisés comme pédiculicides. L'emploi simultané de deux ou plusieurs pédiculicides, à mode d'action physiologique différent, devrait constituer un traitement qui aurait de fortes probabilités d'éviter les possibilités de sélection de population résistante. L'objet de la présente invention concerne une composition dermatologique et/ou cosmétologique utile pour le traitement de la pédiculose comprenant une association synergique d'un pyréthrinoîdes avec le crotamiton. La quantité pondérale de crotamiton est avantageusement 10 à 100 fois supérieure à celle du pyréthrinoïde. Les principaux pyréthrinoîdes sont bioalléthrine resméthrine tétraméthrine D phénothrine et deltaméthrine. La composition selon la présente invention contient de préférence de 0, 01 à 0,2 % en poids de pyréthrinoîde Elle contient également avantageusement, entre 0,1 et 2 % en poids de crotamiton. D'une manière préférentielle, la composition dermatologique et/ou cosmétologique selon la présente invention comprend a) 0,01 à 0,2 % en poids d'un pyréthrinoîde choisi parmi la bioallétrine, la resméthrine, la tétraméthrine, la D phénotrhine, la perméthrine, la deltaméthrine et leurs mélanges, b) 0,1 à 2 % en poids de crotamiton, c) O à 70 % en poids d'un agent tensio-actif, d) O à 50 % en poids d'un solvant organique choisi parmi les alcools alphatiques inférieurs, les silicones, le pétrole désodorisé et leurs mélanges, e) O à 4 % en poids d'un agent moussant, f) un parfum, g) un conservateur, et le complément à 100 % en eau. L'agent tensio-actif est choisi parmi les agents tensio-actifs anioniques, non-ioniques, cationiques, amphotères et leurs mélanges. A titre d'exemple non limitatif, nous décrivons l'étude de l'association perméthrine et crotamiton qui présente une potentialisation tout à fait surprenante de l'action lenticide Ces travaux ont été effectués dans le Laboratoire de Lutte contre les Insectes Nuisibles (L I N) du Centre ORSTOM à Bondy sous la responsabilité du Dr MONTENY. 1 Méthode Les expériences sont effectuées sur des lentes de Pediculus humanus provenant d'une souche élevée sur des lapins de race "Nouvelle Zélande". Les lentes, âgées de 2 à 5 jours, fixées à des supports de tissu, sont plongées dans des dilutions successives de produits effectuées dans une solution contenant 6 % d'acétone, 45 % d'alcool absolu et 50 % d'eau Les concentrations exprimées dans cette étude sont calculées en volume de produit brut/volume de solvant. Les lentes, comptées sur leur support de tissu, sont laissées en contact trois minutes, rincées à l'eau trois fois, séchées, puis placées à l'étuve à 280 C et 70 96 d'humidité relative. Chaque jour, les lentes sont placées sur le ventre rasé d'un lapin et les éclosions sont notées Les éclosions sont échelonnées Le jour de lecture est celui o l'on observe le maximum d'éclosion; le nombre de jeunes poux vivants retenu correspond au nombre de ceux qui se gorgent A ce stade, le nombre de lentes ouvertes (écloses) est relevé. 2 Détermination des courbes mortalité/concentration 2.1 Permethrine H C' CHS Cg M\ ci H La Permethrine est utilisée comme pesticide en agriculture et comme insecticide en médecine vétérinaire, elle a été approuvée par la FDA en 1986 pour le traitement local de la pédiculose du cuir chevelu (Nix crème Rinse Burroughs Wellcom USA dosage 1 %) En France, la Permethrine est commercialisée depuis 1978 (Pyreflor Lab Clément). La Permethrine détruit à la fois les poux et les lentes, elle agit sur le système nerveux des insectes mais son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé Chez les mammifères, cet actif est peu absorbé et inactivé par les estérases. 2.1 1 Résultats Dans les tableaux I et II sont portés les pourcentages d'éclosions obtenus avec la Permethrine et les témoins Le test a été refait pour obtenir une base fiable et répétitive pour objectiver la réelle potentialisation de l'association dans la suite de l'étude. Les pourcentages d'éclosions sont notés E % et les pourcentages d'insectes qui se nourrissent N % (entre parenthèses l'effectif). Dilution (%) Témoin T moin Témoin s Témoin 0,5 0,25 0,125 0,0625 0,0312 E % 95,2 ( 104) 87,2 ( 94) 1,96 ( 153) 12,25 ( 155) 39,56 ( 91) 58,26 ( 115) 77,48 ( 111) 1 N %944,23 82,98 0,0 7,1 30,77 45, 227387 Tableau I: Activité du PM 5 en solution acétono-alcoolique Oeufs du 2 au 5 août 1991 Test du 7 août 1991. Dilution (%) Témoin Témoin e Té oTéovin 0,5 0,25 0,125 0, 0625 0,0312 sc solvant E % 83,1 ( 83) 83,1 ( 71) 0,0 ( 80) 9,9 ( 101) 42,6 ( 122) 53,1 ( 96) 86,1 ( 72) N% 80,72 76,06 0,0 6,93 31,15 45,83 69,44 Tableau Il: Activité du PM 5 en solution acétono-alcoolique Oeufs du 16 au 19 août 1991 Test du 21 août 1991. 2.1 2 Détermination des concentrations létales Les CL 5, 10, 20, 30, 40 et 50 ont été déterminées globalement en sommant les deux séries de résultats grace à un programme d'analyse Probit de mortalité. Programme ANALYSE PROBITS PM 5 (Permethrine) Les concentrations sont en: % Nombre d'insectes témoins: 165 Mortalité chez le témoin: 21 La CL 5 est égale à: 0,015 % Intervalle de confiance: 0,012-0,01915 La CL 10 est égale à: 0,022 % Intervalle de confiance: 0,018-0,026 La CL 20 est égale à: 0,035 % 6 Intervalle de confiance: 0,03-0,039 La CL 30 est égale à: 0,046 % Intervalle de confiance: 0,041-0,05120 La CL 40 est égale à: 0,06 % Intervalle de confiance: 0,055-0,066 La CL 50 est égale à: 0,072 % Intervalle de confiance: 0,066-0,078 Equation de la droite de régression pondérée: Y = 2,55 X+ 2,81 Le x 2 correspondant à une probabilité de 5 % est de: 7,81525 Le x 2 est de 13,167 Il est donc significatif. 2.2 Crotamiton CE 3 02 R 5 p 3 Le Crotamiton est commercialisé en FRANCE depuis 1949 sous le nom de marque EURAX par la société CIBA GEIGY avec comme indication: antiprurigineux Aux USA, la société WESWOOD le commercialise également comme antiprurigineux mais aussi dans l'indication scabicide Le mécanisme POINTS CONCENTRATIONS MORTALITE MORTALITE PROBITS BRUTE EN % CORRIGEE CALCULES 1 0,5 100,0 100,0 7,59 2 0,25 92,97 92,0 6,41 3 0,125 69,01 64,9 5,37 4 0,0625 54,5 48,4 4,96 0,0312 27,87 18,3 4,09 d'action de cet actif n'est pas connu. 2.2 1 Résultats Dans les tableaux III, IV et V, sont portés les pourcentages d'éclosions obtenus avec le produit CR 3 et les témoins. Les pourcentages d'éclosions sont notés E %, et les pourcentages d'insectes qui se nourrissent N % (entre parenthèses l'effectif). I emoin solvant Dilution (%) 1 à É 0,5 0,25 E% 63,9 ( 119) 1,6 ( 122) 45,0 ( 131) 61,4 ( 101) 658 ( 111) 348 89 N % 58,82 1,64 39,69 1 59,41 58,56 1 32,58 Tableau III: Activité du CR 3 en solution acétono-alcoolique Oeufs du 12 au 15 juillet 1991 Test du 17 juillet 1991 Témoin T 6 moin sec solvant Dilution (%) 3 T 2,5- 1,5 1 1 E % 97,0 ( 68) 74,4 ( 82) 0,99 ( 101) 52,0 ( 123) 71,4 ( 119) 74,0 ( 69) 75,0 ( 761 N % 91,18 67,07 0,0 23,58 66,39 62,32 68,42 Tableau IV: Activité du CR 3 en solution acétono-alcoolique Oeufs du 2 au 5 août 1991 Test du 7 août 1991. Dilution (%) Témoin Témoin sec solvant E % 91,7 ( 72) 73,8 ( 126) % 88,89 70,63 3 1 2,5 1,5 1 0,88 ( 113) 2,6 ( 114)| 35,8 ( 120) 48,0 ( 77) 71,8 ( 78) Cn 1 | 1 75 1 2583 i 40 26 162 82 Tableau V: Remarque: Activité du CR 3 en solution acétono-alcoolique Oeufs du 16 au 19 août 1991 Test du 21 août 1991. Les trois séries de résultats sont répétitives. Elles sont toutes prises en compte pour le calcul des concentrations létales. 2.2 2 Détermination des concentrations létales Les CL 5, 10, 20, 30, 40 et 50 ont été déterminées globalement en sommant les trois séries de résultats grâce à un programme d'analyse Probit de mortalité. Programme ANALYSE PROBITS CR 3 (CROTAMITON) Les concentrations sont en: % Nombre d'insectes témoins: 327 Mortalité chez le témoin: 31 POINTS CONCENTRATIONS MORTALITE MORTALITE PROBITS BRUTE EN % CORRIGEE CALCULES 1 3,0 99,4 99,3 6,38 2 2,5 98,25 98,1 6,28 3 2,0 70,05 66,7 5,43 4 1,5 59,74 55,3 5,13 1,0 36,91 29,9 4,49 La CL 5 est égale à: 0,534 % Intervalle de confiance: 0,46-0,604 La CL 10 est égale à: 0,668 % Intervalle de confiance: 0,589-0,74 La CL 20 est égale à: 0,882 % Intervalle de confiance: 0,802-0,955 La CL 30 est égale à: 1,043 % Intervalle de confiance: 0,964-1,114 La CL 40 est égale à: 1,233 % Intervalle de confiance: 1,158-1,302 La CL 50 est égale à: 1, 378 % Intervalle de confiance: 1,306-1,446 Equation de la droite de régression pondérée: Y = 4,13 X-3,84 Le x 2 correspondant à une probabilité de 5 % est de: 7,815 Le x 2 est de 15,774 Il est donc significatif. 2.3 Association PERMETHRINE-CROTAMITON Dans le tableau VI sont portés les pourcentages d'éclosions obtenus avec le produit PM 5 à la CL 5, additionné de produit CR 3 aux CL 5, 10, 20 et 30 et les témoins. Les pourcentages d'éclosions sont notés E % et les pourcentages d'insectes qui se nourrissent N % (entre parenthèses l'effectif). PM 5 CL 5 Témoin T Témoin CR 3 CR 3 CR 3 i CR 3 _ sec solvant CL 30 CL 20 CL o 10_ CL 5 I t: 12,42 ( 91) 179,78 ( 89) 0,0 ( 124) 11 90) 2,97 ( 101) O I 0,0I 0 0 100 Tableau VI: Activité du PM 5 à la CL 5 en solution acétono-alcoolique, additionné de CR 3 aux CL 5, 10, 20, 30 et 40 Oeufs du 15 au 18 novembre 1991 Test du 20 novembre 1991. Dans le tableau VII sont portés les pourcentages d'éclosions obtenus avec le Produit CR 3 à la CL 5, additionné de produit PM 5 aux CL 5, 10, 20 et 30. Les pourcentages d'éclosions sont notés E % et les pourcentages d'insectes qui se nourrissent N % (entre parenthèses l'effectif). CR 3 CL 5 PM 5 PM 5 PM 5 " PM 5 CL 30 CL 20 CL 10 CL 5 l E%' 0,0 ( 125) 1,74 ( 115) 0,79 ( 126) 3,06 ( 98) I N %,0 OOOO 0,0 0,0 00 O 00 Tableau VII: Activité du CR 3 à la CL 5 en solution acétono-alcoolique, additionné de PM 5 aux CL 5, 10, 20 et 30 Oeufs du 15 au 18 novembre 1991 Test du 20 novembre 1991. 2 3 1 Résultats L'étude réalisée au LIN a eu pour but: a) de déterminer avec précision les conditions de reproductibilité du dosage de l'effet de la PERMETHRINE et du CROTAMITON sur Pediculus humanus. b) à partir de la relation concentration-mortalité pour chacun des deux produits, de définir la composition optimale d'un mélange, avec recherche d'un effet synergique. Il est apparu, au cours des essais préliminaires que la valeur la plus reproductible, parmi les paramètres biologiques dont on dispose à priori était le pourcentage de jeunes poux qui se nourrissent après éclosion par rapport au nombre de lentes introduites dans le test. Des essais successifs ont tenté de définir la composition optimale du mélange en combinant des concentrations conduisant à des mortalités partielles Si la mortalité résultante est supérieure à la somme des deux mortalités partielles, un effet synergique peut être attendu. Cette étude a montré d'une façon surprenante, une très forte potentialisation de ces deux molécules Une mortalité de 100 % est atteinte en associant le CROTAMITON et la PERMETHRINE à une concentration censée donner % de mortalité pour chacun des produits Nous obtenons donc une formulation possédant un effet synergique de plus de dix fois le résultat attendu par additivité d'action (soit 5 % + 5 % = 10 %). Le coefficient de potentialisation par le CROTAMITON a été déterminé d'une façon précise à partir du rapport des valeurs des doses létales 50. La dose létale 50 de la PERMETHRINE est de 0,072 %. La dose létale 50 du mélange CROTAMITON-PERMETHRINE est de 4,228 %, ceci correspond à une concentration réelle de la PERMETHRINE de 0,063. 10 % Le coefficient de potentialisation de la PERMETHRINE par le CROTAMITON est donc: 0,072 _ 2 113. 0,063 10 2 = 13 De plus, ces deux molécules possédant un mécanisme d'action différent, cette nouvelle association doit permettre d'éviter les phénomènes de résistance aux pédiculicides. 3 Galénique et clinique Les nouvelles préparations pédiculicides selon la présente invention permettent d'obtenir une nouvelle génération de spécialités pharmaceutiques présentant les avantages suivants: Activité performante sur les poux et les lentes Eviter les phénomènes de résistance classique Meilleur rapport efficacité/toxicité Activité complémentaire intéressante du CROTAMITON (antiprurigineux) possibilité d'enregistrement international (Actifs F D A) 3 O Les tests cliniques effectués sur ces nouvelles préparations confirment les excellents résultats obtenus au laboratoire. Les formulations suivantes sont mentionnées à titre indicatif: 3.1 Mousse aérosol Crotamiton 1 à 2 g Permethrine 0,01 à 0,2 g CTAB (au stéaralkonium chloride) Gomme guar quaternisée PVA/VA ( 70/30) PVP/Diméthyl aminoéthyl-méthacrylate Alcool 95 Alcool gras éthoxylé ( 20 à 30 EO) Parfum Eau déminéralisée q s p. Remplissage pour 100 g: Base émulsionnée Mélange butane/isobutane/propane 3.2 Shampooing fluide Crotamiton BIOALLETHRINE Alkyl éther sulfate de magnésium ( 30 %) Monolaurate de sorbitan ( 2 EO) Cocamido propyl bétamne ( 30 %) Diéthanolamide de Coprah Conservateur Parfum Eau déminéralisée q s p. 3.3 Aérosol Crotamiton RESMETHRINE Huile de silicone haute volatilité Pétrole désodorisé Essence de myrthe Gaz propulseur butane 3,2 q s p. ou Gaz propulseur comprimé (N 2) q s 0,50 0,15 0,50 à 20 q.s. g g g g ml g g g g g g g g g g 0,1 à 2 0,01 à 0,2 q.s. q.s. ml 0,1 à 2 0,01 à 0,2 0,30 g g g g g ml 3.4 Shampooing biphasique Crotamiton 0,1 à 2 g Tétramethrine 0,01 à 0,2 g Palmitate d'isopropyle 3 g Silicone cyclique volatil 5 g Essence de myrthe 0,30 g Cocoamphocarboxyglycinate ( 40 %) 19 g Alkyl éther sulfate de sodium ( 30 %) 26 g Polymère de polyglycol polyamine 0,50 g Acide citrique q s p H 7 g Eau déminéralisée q s P 100 ml 3.5 Lotion capillaire antipoux 2 phases Solution ou vaporisateur pompe Crotamiton 0,1 à 2 g Deltaméthrine 0,01 à 0,2 g Hexaméthyl disiloxane 9 ml Essence de myrthe 0,50 g Chlorure de lauryl pyridinium 0,015 g Diméthicone copolyol 0,15 g Allantoine 0,05 g N- hydroxyéthyl acétamide ( 70 %) 1 g DPanthénol 0,02 g Alcool 950 35 ml Eau déminéralisée q s p 100 ml 3.6 Baume démélant lenticide Crotamiton 0, 1 à 2 g Permethrine 0,01 à 0,2 g Stearamine oxyde 7,5 g Hcl/Kcl q s. Dimethicone copolyol 0,75 g Hydroxypropyl cellulose 0,30 g Stearalkonium chlorure Huile minérale Eau q s p 0,25 2,5 g g g REVENDICATIONS 1 Composition dermatologique et/ou cosmétologique utile pour le traitement de la pédiculose, caractérisée en ce qu'elle contient une association synergique d'un pyréthrinoïde et du crotamiton. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité pondérale de crotamiton est 10 à 100 fois supérieure à celle du pyréthrinoide. 3 Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le pyréthrinoide est plus particulièrement la perméthrine. 4 Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le pyréthrino Tde est plus particulièrement la bioalléthrine. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le pyréthrinoide est plus particulièrement la tétraméthrine. 7 Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le pyréthrinoîde est plus particulièrement la deltaméthrine. 8 Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 0,2 % en poids de pyréthrinoîde. 9 Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 2 % en poids de crotamiton. Composition dermatologique et/ou cosmétologique utile dans le traitement de la pédiculose selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) 0,01 à 0,2 % en poids d'un pyréthrinoîde choisi parmi la bioallétrine, la resméthrine, la tétraméthrine, la D phénotrhine, la perméthrine, la deltaméthrine et leurs mélanges, b) 0,1 à 2 % en poids de crotamiton, c) O à 70 % en poids d'un agent tensio- actif, d) 0 à 50 % en poids d'un solvant organique choisi parmi les alcools alphatiques inférieurs, les silicones, le pétrole désodorisé et leurs mélanges, e) O à 4 % en poids d'un agent moussant, f) un parfum, g) un conservateur, et le complément à 100 % en eau.