Brevet FR2686339A1 — publié le 19930723

La présente invention concerne de nouveaux amides et sulfonamides naphtaléniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés d'acides possédant une structure naphtalénique sont décrits dans la littérature. En ce qui concerne les sulfonamides, le brevet Européen EP 397044 décrit des arylsulfonamides en tant qu'antagonistes du Thromboxane et inhibiteurs de la Thromboxane synthétase. Le brevet Américain US 4900739 décrit des sulfonamides à noyau naphtalénique utilisés comme intermédiaires de synthèse d'inhibiteurs d'aldose réductase. La publication J Org Chem ( 1990) 55 ( 8) pp 2563-4 décrit, entre autres, l'obtention de sulfonamides à noyau naphtalénique. En ce qui concerne les amides, le brevet Japonais JP 90256655 décrit des composés naphtalèneacétamidiques antagonistes du récepteur au glutamate. La publication J Med Chem ( 1985) 28 ( 11) pp 1721-7 décrit des composés N-alkyl 2-naphtalèneacétamidiques comme intermédiaires de synthèse d'antidépresseurs. La demanderesse a présentement découvert de nouveaux amides et sulfonamides à noyau naphtalénique qui possèdent la propriété de se fixer avec une haute affinité sur les récepteurs sérotoninergiques Cette affinité se double d'une sélectivité très élevée pour les récepteurs 5 HT 1 et plus particulièrement pour les récepteurs 5 HTID. Les amides et sulfonamides cités dans la littérature, outre leur grande différence structurale avec les composés de l'invention, ne sont à aucun moment décrits comme possédant une telle affinité pour les récepteurs sérotoninergiques. La très bonne affinité des composés de récepteurs sérotoninergiques, associée à vasoconstrictrices et à leur faible toxicité, les traitement de douleurs dues à une vasodilatation cranien et donc, en particulier, des migraines, algies vasculaires de la face. l'invention pour les leurs propriétés rend précieux pour le du système vasculaire des céphalées et des La présente invention concerne plus spécifiquement naphtaléniques de formule générale (I): Ri R 3 CH 2 CH 2 CH 2 N R 2 dans laquelle, les deux substituants lequel des deux cycles du naphtalène, les composés (I) pouvant être localisés sur n'importe Rl et R 2, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène. un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, un alcène linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle éventuellement substitué, un aralkyle éventuellement substitué dont la chaîne alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte un système cyclique choisi parmi: - -N (CH 2)m Kx II N N R 4 (CH 2)n (CH 2)b N (H) C 2 c y -NH) (CH 2) d (CH 2 ó -N X, \ / X représente un oxygène ou un soufre, m, nombre entier, peut prendre les valeurs O, 1, 2, 3, 4 ou 5, n, nombre entier, peut prendre les valeurs 1 ou 2, a et b, nombres entiers, peuvent prendre les valeurs 0, 1 ou 2 avec a + b 0, c et d, nombres entiers, peuvent prendre les valeurs O, 1, 2, 3 ou 4 avec c + d e 0, e, nombre entier peut prendre les valeurs 4 ou 5, R 4 représente: un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle éventuellement substitué, un aralkyle éventuellement substitué dont la chaine alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement C R 5 dans lequel R 5 représente un alkyle liné- {I aire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un phényle ou naphtyle éventuellement substitué, R 3 représente: î R 6 \ un groupement N 502 -, R 7 R 6 un groupement N C -, / II R 7 R? O R 6 et R 7, identiques ou différents ont la même définition que R 1 et R 2, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères isolés ou sous forme de mélange, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, camphorique, éthanesulfonique, citrique etc par groupement aryle on entend groupement, phényle, naphtyle, pyrimidyle, pyridyle, les expressions aryle éventuellement substitué et aralkyle éventuellement substitué signifient que le, ou les, noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs hydroxy, halogène, trifluorométhyle, nitro, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on part d'un composé naphtalénique de formule (II): CH 3 CCH 3 que l'on traite par du N-bromosuccinimide de bromé de formule (III): Br CH 2 1)) (II) manière à obtenir le composé CCH 3 i o (III) que l'on peut: 1) soit traiter par du sulfite de sodium dans un mélange acétone - eau de manière à obtenir le méthane sulfonate de formule (IV): o O Na e OSICH 2 o CCH 3 (IV) que l'on traite ensuite avec de l'oxychlorure obtenir le chlorure de sulfonyle de formule (V) o Ci SCH 2 Q de phosphore de manière à CCH 3 (V) que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule (VI): R 6 NH R 7 (VI) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé sulfonamidique de formule (VII): R 6 NSCH 2 R 6 1 NSCH 2 Q O G dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on réduit ensuite par du triéthylsilane dans l'acide trifluoroacétique de manière à obtenir le composé de formule (IX): R 6 NSCH 2 R 7 | O CH 2 CH 2 Br (IX) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on traite par une amine de formule (X): CCH 2 Br 0 I o (VIII) à R 1 NH (X) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé de formule (IA): NSCH 2 R 7 10 - / R 1 CH 2 CH 2 N R 2 dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), 2) soit faire réagir avec un cyanure alcalin en milieu alcoolique, de manière à obtenir le composé cyanométhylé de formule (XI) NCCH 2 CCH 3 o (XI) que l'on hydrolyse ensuite en milieu hydroalcoolique avec un hydroxyde de métal alcalin de manière à obtenir l'acide naphtylacétique de formule (XII): CCH 3 -11 H Of CH 2 o (XII) o que l'on traite ensuite de manière classique par du chlorure de thionyle, de manière à obtenir le chlorure d'acide de formule (XIII): (IA) R Clf CH 2 c 1 C 3 (XIII) 0 o que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule (VI): R 6 (VI) NH R 7 dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé amidique de formule (XIV): R 6 NI CH 2 c CH 3 (XIV) R 7 O o dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on traite ensuite par du brome de manière à obtenir le composé bromé de formule (XV): R 6 (XV) RN 6 C/CH 2 c CCH 2 Br (XV) R 7 O o dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on réduit ensuite par du triéthylsilane dans l'acide trifluoroacétique de manière à obtenir le composé de formule (XVI): R 6 X UCCH 2 R 7 il CH 2 CH 2 Br (XVI) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on traite par une amine de formule (X): R 1 X NH R 2 (X) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé de formule (IB): R 6 X 1 NCCH 2 R 7 /l CH 2 CH 2 N CH 2 CH 2 N dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), étant entendu que les composés de formules générales (IA) et (IB) représentent l'ensemble des composés de formule (I) et peuvent, si on le désire, être salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable et si nécessaire être séparés en leurs différents isomères. Les composés de formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les études de détermination d'affinité ont montré que les composés de l'invention se comportent comme de puissants ligands des récepteurs 5 HT 1 et plus particulièrement 5 HT 1 D Cette affinité se double d'une haute sélectivité par rapport aux autres récepteurs tels que les récepteurs a adrénergiques, dopaminergiques, gabaergiques, histaminergiques. R 1 (IB) R 2 2686339 Les composés de formule générale (I) sont peu toxiques et possèdent de bonnes propriétés vasoconstrictrices tant au niveau veineux qu'artériel. Ces propriétés vasoconstrictrices les rendent précieux dans le traitement des douleurs dues à une vasodilatation du système vasculaire, et donc en particulier des migraines, des céphalées et des algies vasculaires de la face, ainsi que des troubles de la circulation des membres inférieurs. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I), ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, cutanée, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 50 mg de une à trois fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière. il 2686339 EXEMPLE 1: 2-f 1-l 2-(DIMÉTHYLAMINO)ETHYLlNAPHT-7-YLI N-METHYL METHANE- SULFONAMIDE STADE I: 1-ACETYL 7-METHYL NAPHTALENE ET 6-ACETYL 2-METHYL NAPHTALENE Charger 940 g ( 7,04 moles) de chlorure d'aluminium et 2 litres de chloroforme dans un réacteur sous atmosphère d'argon Agiter la suspension puis ajouter 552 g ( 7,04 moles) de chlorure d'acétyle puis une solution de 1 Kg ( 7,04 moles) de 2-méthyl naphtalène dans 3,3 litres de chloroforme. Agiter ensuite le milieu réactionnel pendant 1 heure à température ambiante, puis l'hydrolyser en le versant sur un mélange eau glace. Extraire au chlorure de méthylène puis mettre à sec sous pression partielle. L'huile brute obtenue est distillée sous vide. On obtient le 1-acétyl 7-méthyl naphtalène avec un rendement de 13 % Eb 0,06 mm Hg: 114-115 C Parallelement, on isole le 6-acétyl 2-méthyl naphtalène avec un rendement de 28 % Eb 0,06 mm Hg: 118-120 C STADE II: 1-ACETYL 7-BROMOMETHYL NAPHTALENE Charger 100 g ( 0,54 mole) de 1-acétyl 7-méthyl naphtalène, 97 g ( 0, 54 mole) de N-bromosuccinimide, 14 g de peroxyde de benzoyle et 1,4 litre de tétrachlorure de carbone dans un réacteur sous atmosphère d'azote. Chauffer une heure au reflux puis refroidir et éliminer l'insoluble par filtration. Laver la phase organique avec de l'eau puis la mettre à sec. Le produit brut, obtenu avec un rendement quasi quantitatif, est ensuite purifié par deux chromatographies sur colonne de silice. 12 -2686339 Eluant de la première colonne Heptane 80 % acétate d'éthyle 20 % Eluant de la seconde colonne Toluène 70 % cyclohexane 30 % Point de fusion: 680 C Infrarouge (pastille K Br) 1660 cm-1 v C = O 1360 cm-1 8 = C CH 3 Il o 840, 760 et 725 cm-1 SCH RMN (CD C 13, TMS): o Il C CH 3 Br CH 2 8 10 9 7 4 5 N proton 1 3 4 5 6 7 9 10 8 (ppm) 8,79 7,55 7,83 7,94 7,48 7,94 4,65 2,72 STADE III: 2-( 1-ACETYL NAPHT-7-YL) METHANESULFONATE DE SODIUM Dissoudre 20 g ( 0,076 mole) de 1-acétyl 7-bromométhyl naphtalène dans 70 cm 3 d'acétone A Jouter ensuite sous agitation une solution de 9,57 g ( 0,076 mole) de sulfite de sodium dans 130 cm 3 d'eau Chauffer le milieu réactionnel à reflux pendant deux heures puis refroidir, filtrer et mettre à sec le filtrat sous pression partielle Recristalliser le résidu solide obtenu dans de l'éthanol à 95 On obtient ainsi 18,49 sulfonate de sodium. g ( 85 %) de 2-( 1-acétyl napht-7-yl) méthane Point de fusion: > 260 C Microanalyse: calculé C( 54,53) mesuré C( 54,26) H( 3,87) H( 3,99) Infrarouge (Pastille K Br) 3040 2920 cm-1 v CH (alkyle) 1660 cm-1 v C = O 1590 et 1560 cm-1 v C = C 1192 1175 cm-1 v 502 1065 1050 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) e Il 4 Na E OICH 2 COCH 3 2,74 3,92 7,44 8,48 (s, 3 H) CH 3 (s, 2 H) CH 2 8,13 (massif, 5 H) H 2, H 3, ( 1 H) H 8 H 4, H 5, H 6 STADE IV: CHLORURE METHANESULFONIQUE DE L'ACIDE 2-( 1-ACETYL NAPHT-7-YL) Charger dans un ballon sous atmosphère d'argon 11,44 g ( 0,04 mole) de 2( 1-acétyl napht-7-yl) méthanesulfonate de sodium, 14,6 cm 3 ( 0,15 mole) d'oxychlorure de phosphore, 20 cm 3 de sulfolane et 20 cm 3 d'acétonitrile anhydre. 1 A Chauffer le milieu réactionnel sous agitation pendant 40 minutes à 700 C. Après refroidissement, hydrolyser le milieu réactionnel en le versant sur de la glace, isoler le précipité formé par filtration, laver à l'eau et sécher. On obtient ainsi 9,61 g ( 85 %) de chlorure de l'acide 2-( 1-acétyl napht-7-yl) méthanesulfonique. Point de fusion:129-130 C Infrarouge (Pastille K Br) 3090 2600 cm- 1 v CH (alkyle) 1660 cm-1 v C = O 1590 et 1560 cm-1 v C = C (aromatique) 1360 et 1155 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) o Il COCH 3 Cl S CH 2 07 2,75 (s, 3 H) CH 3 ,06 (s, 2 H) CH 2 7,50 8,08 (massif, 5 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6 9,00 ( 1 H) H 8 STADE V: 2-( 1-ACETYL NAPHT-7-YL) N-METHYL METHANESULFONAMIDE Dissoudre 10,5 g ( 0,037 mole) de chlorure de l'acide 2-( 1-acétyl napht7-yl) méthanesulfonique dans 200 cm 3 d'acétate d'éthyle Refroidir à O C et ajouter goutte à goutte 9 cm 3 ( 0,11 mole) d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine. 2686339 Agiter 30 minutes à température ambiante, laver la phase organique avec de l'eau, la concentrer au tiers de son volume initial et isoler le précipité obtenu par filtration. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol à 95 . On obtient ainsi 7,9 g méthanesulfonamide. ( 77 %) de 2-( 1-acétyl napht7-yl) N-méthyl Point de fusion:127 129 C Microanalyse: calculé C( 60,63) mesuré C( 60,53) H( 5,45) H( 5,15) N( 5,05) N( 5,22) Infrarouge (Pastille K Br) 3240 cm-1 v NH (sulfonamide) 3040 2920 cm-1 v CH (alkyle) 1660 cm-1 v C = O 1590 et 1560 cm-1 v C = C (aromatique) 1310 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6), (ppm) CH 3 NH - O Il S CH 2 I COCH 3 2,61 2,75 4,55 6,96 7,50 8,63 ( 3 H) CH 3 NH (s, 3 H) CH 3 C (s, 2 H) CH 25 02 (m, 1 H) NH (échangeable dans D 20) 8, 70 (massif, 5 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6 ( 1 H) H 8 t v 2686339 STADE VI: 2-( 1-BROMOACETYL NAPHT-7-YL) N-METHYL METHANESULFONAMIDE Dissoudre à 60 C 6,3 g ( 0,022 mole) de 2-( 1-acétyl napht-7-yl) N- méthyl méthanesulfonamide dans 100 cm 3 d'acide acétique. Ajouter goutte à goutte 1,17 cm 3 ( 0,022 mole) de brome dans 80 cm 3 d'acide acétique. Une fois l'addition terminée poursuivre l'agitation pendant 2 heures à 60 C Après refroidissement, verser le milieu réactionnel dans 150 cm 3 d'eau, isoler le précipité formé par filtration, laver avec un minimum d'acétonitrile et recristalliser dans l'acétonitrile. On obtient 6,58 g ( 84 %) de 2-( 1-bromoacétyl napht-7-yl) N-méthyl méthanesulfonamide. Point de fusion:159 1610 C Microanalyse: calculé C( 47,19) H( 3,96) N( 3,93) mesuré C( 47,16) H( 3,85) N( 3,90) Infrarouge (Pastille K Br) 3260 cm-1 v NH 1675 1655 cm-1 v C = O 1590 et 1565 cm-1 v C = C (aromatique) RMN (DMSO, d 6) (ppm) o Il COCH 2 Br II CH 3 NHSCH 2 1 hr 2,61 4,50 ,07 6,96 8,00 8,50 (d, 3 H) CH 3 NH (J CH 3 NH = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) (s, 2 H) CH 25 02 (s, 2 H) CH 2 Br (q, 1 H) NH (JNHCH 3 = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) 8,80 (massif, 5 H) H 2,H 3, H 4, H 5, H 6 ( 1 H) HS STADE VII: 2-l 1-( 2-BROMOETHYL)NAPTH-7-YLl N-METHYL SULFONAMIDE METHANE- Dissoudre sous atmosphère d'argon 10,4 g ( 0,029 mole) de 2-( 1- bromoacétyl napth-7-yl) N-méthyl méthanesulfonamide dans 16 cm 3 d'acide trifluoroacétique puis ajouter goutte à goutte 10,26 cm 3 ( 0, 064 mole) de triéthylsilane. Agiter 72 heures à température ambiante puis verser le milieu réactionnel dans 360 cm 3 d'eau glacée. Isoler le précipité formé par filtration, le laver puis,après séchage, le recristalliser dans l'éthanol à 95 à l'eau On obtient ainsi 7,94 g ( 80 %) de méthyl méthanesulfonamide 2-l 1-( 2-bromoéthyl)napth-7-yll N- Point de fusion:86 88 C Microanalyse: caleulé C( 49,12) mesuré C( 49,23) H( 4,71) H( 4,69) N( 4,09) N( 3,97) Infrarouge (Pastille K Br) 3270 cm-1 v NH 1590 cm-1 v C = C (aromatique) 1310 cm-1 v 502 (sulfonamide) RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) 2,61 (d, 3 H) CH NH (J CH 3 NH = 5,7 Hz, pas de couplage dans D 20) o Il a Br CH 3 NHSCH 2 Il m)1 1 15 3,50 4,00 (massif, 4 H) CH 2 a et CH 2 b 4,57 (s, 2 H) CH 2502 7,00 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 5,7 Hz, pas de couplage dans D 20) 7,50 8,08 (massif, 6 H) H 2,H 3, H 4, H 5, H 6, H 8 STADE VIII: 2- f 1-l 2-(DIMETHYLAMINO)ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE Introduire dans un autoclave une solution de 2-l 1-( 2- bromoéthyl)napht-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide dans 30 cm 3 d'éthanol à 950. Ajouter ensuite 7,4 cm 3 ( 0,096 mole) d'une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine et chauffer 8 heures à 80 C. Après refroidissement mettre à sec, reprendre le résidu par 30 cm 3 d'eau, acidifier, laver la phase aqueuse avec de l'éther, alcaliniser, isoler le précipité formé par filtration, le laver à l'eau, puis, après séchage, le recristalliser dans de l'éthanol absolu. On obtient ainsi 1,18 g ( 40 %) de 2-t{ 1-l 2- (diméthylamino)éthyllnapht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide Point de fusion: 149 150 C Microanalyse: caleulé C( 62,71) H( 7,23) N( 9,14) mesuré C( 62,89) H( 7,33) N( 9,12) Infrarouge (Pastille K Br) 3080 3040 cm-1 v NH 2970 2760 cm-1 v CH 1590 cm-1 v C = C (aromatique) 1310 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) o CH 3 NHSCH 2 I 2,26 2,35 2,60 3,10 4,54 6,94 7,38 (d, 6 H) N(CH 3)2 2,50 (m, 2 H) CH 2 b (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = (m, 2 H) CH 2 a (s, 2 H) CH 25 02 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 8,05 (massif, 6 H) H 2, 4,2 Hz, pas de couplage dans D 20) 4,2 Hz, pas de couplage dans D 20) H 3, H 4, H 5, H 6, H 8 EXEMPLE 2 : CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-MORPHOLINOETHYL)ETHYL-7-YLl N- METHYL METHANESULFONAMIDE Dissoudre 3,42 g ( 0,01 mole) de 2-l 1-( 2-bromoéthyl)napht-7-yll N- méthyl méthanesulfonamide dans 40 cm 3 d'acétone. Ajouter goutte à goutte 1,74 g ( 0,02 mole) de morpholine et chauffer 24 heures à reflux. Après refroidissement, mettre à sec le milieu réactionnel, reprendre le résidu par de l'eau, acidifier, laver avec de l'acétate d'éthyle, alcaliniser et extraire avec de l'éther. Laver la phase étherée avec de l'eau, sécher puis faire barbotter un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Isoler par filtration le précipité formé et le recristalliser dans du méthanol. N(CH 3)2 On obtient ainsi 1,31 g ( 34 %) de chlorhydrate de 2-l 1-( 2- morpholinoéthyl)napth-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide. Point de fusion:216 218 C Microanalyse: calculé C( 56,16) mesuré C( 56,01) H( 6,54) H( 6,62) N( 7,27) N( 7,36) Infrarouge (Pastille K Br) 3010 cm-1 v NH (sulfonamide) 2900 cm-1 v CH (alkyle) 2800 2520 cm-1 v NH (amine) 1590 cm-1 v C = C (aromatique) RMN (DMSO, d 6) (ppm) Il CH 3 NHSCH 2 o c NHC _d o H Cl 2,64 (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = 4,3 Hz, pas de 3, 18 4,00 (massif, 12 H) CH 2 a, CH 2 b, CH 2 c, 4,59 (s, 2 H) CH 25 02 7,00 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,3 Hz, pas de 7,50 8,00 (massif, 5 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6 8,40 ( 1 H) H 8 11,89 ( 1 H) N He (échangeable dans D 20) EXEMPLE 3 couplage CH 2 d dans D 20) couplage dans D 20) : 2-l{ 1-l 2-( 3-AZABICYCLOl 3,3,OlOCT-3-YL)ETHYLlNAPHT-7-YL} N- METHYL METHANESULFONAMIDE En procédant comme pour l'exemple 2 mais en remplaçant la morpholine par le 3-azabicyclo l 3,3,0 l octane on obtient le 2-l{ 1-l 2-( 3-azabicyclo l 3,3,0 l oct-3-yl) éthyllnapthy-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide avec un rendement de 32 % Point de fusion:130 132 C Microanalyse: caleulé C( 67,70) mesuré C( 67,78) H( 7,57) H( 7,69) N( 7,52) N( 7,38) Infrarouge (Pastille K Br) 3040 3060 cm-1 v NH (sulfonamide) 2780 2940 cm-1 v CH 1320 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 6 (ppm) o II CH 3 NHSCH 2 Il Y 7 r'-* ( 1,50 2,09 3,32 4,53 7,00 * 7,38 (m, 6 H) CH 2 e, CH 2 f 2,75 (massif, 11 H) CH 2 b, CH 2 c, CH 2 d et CHMN (m, 2 H) CH 2 a (s, 2 H) CH 25 02 (m, 1 H) NHCH 3 (échangeable dans D 20) 8,09 (massif, 6 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6, H 8 EXEMPLE 4 : CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-PIPERIDINOETHYL)NAPHT-7-YLl N- METHYL METHANESULFONAMIDE En procédant comme pour l'exemple 2 mais en remplaçant la morpholine par la pipéridine on obtient le chlorhydrate de 2-l 1- ( 2- pipéridinoéthyl)napht-7 yll N-méthyl methanesulfonamide Point de fusion: 202 2040 C Microanalyse: - calculé C( 59,58) H( 7,10) N( 7,31) If mesuré C( 59,43) H( 7,34) N( 7,35) Infrarouge (Pastille K Br) 3000 3020 cm-1 v NH (sulfonamide) 2900 cm-1 v CH (alkyle) 2500 2800 cm-1 v NH (chlorhydrate) 1595 cm-1 v C = C (aromatique) RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) o Il CH 3 NHSCH 2 Il 0 7 P 1,83 (massif, 6 H) CH 2 d, CH 2 e 2,67 (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = 4, 3 Hz, pas de couplage dans D 20) 3,00 3,72 (massif, 8 H) CH 2 a, CH 2 b, CH 2 c 4,59 (s, 2 H) CH 25 02 7,00 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,3 Hz, pas de couplage dans D 20) 7,50 8,00 (massif, 5 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6 8,37 ( 1 H) H 8 11,00 ( 1 H) NH+ (échangeable dans D 20) EXEMPLE 5 : CHLORHYDRATE DE 2-f 1-l 2-( 4-METATRIFLUOROMETHYLPHENYL PIPERAZIN-1-YL) ETHYLl NAPHT-7-YL} N-METHYL METHANE- SULFONAMIDE Ajouter 2,02 phényl pipérazine, de 2,5 g ( 0,007 méthanesulfonamide g ( 0,007 mole) de chlorhydrate de métatrifluorométhyl puis 2 cm 3 ( 0,014 mole) de triéthylamine à une solution mole) de 2-l 1-( 2-bromoéthyl) napht-7-yll N-méthyl dans 40 cm 3 d'acétone. Chauffer à reflux pendant 48 heures puis mettre à sec, reprendre le résidu par de l'eau, acidifier, laver avec de l'acétate d'éthyle, alcaliniser, extraire avec de l'acétate d'éthyle puis mettre à sec après séchage. 23 2686339 Reprendre le résidu dans de l'éthanol absolu, faire barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux, isoler le chlorhydrate par filtration et le recristalliser dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 0,81 g ( 22 %) de chlorhydrate de 2-t 1-l 2-( 4- métatrifluorométhylphényl pipérazin-1-yl) éthyll napth-7-yl} N- méthyl méthanesulfonamide. Point de fusion:234 236 C Microanalyse: calculé C( 56,86) mesuré C( 56,84) H( 5,53) H( 5,10) N( 7,95) N( 7,96) Infrarouge (Pastille K Br) 3090 cm-1 v NH (sulfonamide) 2929 2820 cm-1 v CH (alkyle) 2680 2400 cm-1 v NH (chlorhydrate) 1610 1590 cm-1 v C = C (aromatique) 1320 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) o Il CH 3 NHSCH 2 i o e -,\y " N CF 3 2,64 3,24 4,59 7,00 7,13 (d, 3 H) CHMNH (JCH 3 NH = 4,3 Hz, pas de couplage dans D 20) 4,10 (massif, 12 H) CH 2 a, CH 2 b, CH 2 c, CH 2 d (s, 2 H) CH 2502 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,3 Hz, pas de couplage dans D 20) 8, 05 (massif, 9 H) H 2, H 3, H 4, H 5, H 6, protons aromatiques 24 2686339 8,37 ( 1 H) H 8 11,5 (m, 1 H) NH+ (échangeable dans D 20) EXEMPLES 6, 7 En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant la 4- métatrifluorométhylphényl pipérazine par: le 3-azaspiro l 5,5 l undécane, on obtient: EXEMPLE 6: CHLORHYDRATE DE 2-l 1-l 2-( 3-AZASPIRO l 5,5 l UNDECAN-3-YL) ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE le 3azabicyclo l 3,2,2 l nonane, on obtient: EXEMPLE 7: CHLORHYDRATE DE 2- { 1-l 2-( 3-AZABICYCLO l 3,2,2 l NONAN-3-YL) ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL ME Tn HANESULFONAMIDE EXEMPLES 8 A 15 en procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la morpholine par: la pyrrolidine, on obtient: EXEMPLE 8: CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-PYRROLIDINOETHYL)NAPHT-7-YLl N- METHYL METHANESULFONAMIDE la thiomorpholine, on obtient: EXEMPLE 9: CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-THIOMORPHOLINOETHYL)NAPHT-7-YLl N- METHYL METHANESULFONAMIDE l'hexaméthylèneimine, on obtient: EXEMPLE 10: CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-HEXAMETHYLENEIMINO ETHYL)NAPHT-7- YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE l'heptaméthyléneimine, on obtient: EXEMPLE 11: CHLORHYDRATE DE 2-l 1-( 2-HEPTAMETHYLENEIMINO ETHYL)NAPHT-7- YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE la di N-propyl amine, on obtient: EXEMPLE 12 : CHLORHYDRATE DE 2 1-l 2-(N,N-DIPROPYL)AMINO ETHYLlNAPHT-7- YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE la N-benzyl méthylamine, on obtient: EXEMPLE 13: CHLORHYDRATE DE 2-f 1- l 2-(N-BENZYL N-METHYL)AMINO ETHYLl NAPHT-7-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE la EXEMPLE 14 N-méthyl aniline, on obtient: : CHLORHYDRATE DE 2-f 1-l 2-(N-METHYL N-PHENYL)AMINO ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE la cyclohexylamine on obtient: EXEMPLE 15: CHLORHYDRATE DE 2-f 1-l 2-(N-CYCLOHEXYL)AMINO ETHYLlNAPHT-7- YLI N-METHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLES 16 A 17 En procédant comme dans l'exemple 1 stade VIII mais en remplaçant la diméthylamine par: la méthylamine en solution aqueuse à 40 %, on obtient EXEMPLE 16: 2-t 1-l 2-(N-METHYLAMINO)ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL METHANE- SULFONAMIDE la EXEMPLE 17 EXEMPLE 18 N-méthyl éthylamine, on obtient: : 2-f{ 1-l 2-(N-METHYL N-ETHYL)AMINO ETHYLlNAPHT-7-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : 2-f 1-l 2-(DIMETHYLAMINO)ETHYLlNAPHT-7-YL} N-CYCLOPENTYL METHANESULFONAMIDE En procédant comme pour l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade V la méthylamine par la cyclopentylamine, on obtient le 2-f{ 1- l 2- (diméthylamino)éthyllnapht-7-yl} N-cyclopentyl méthanesulfonamide EXEMPLES 19 A 20 26 2686339 En procédant comme dans l'exemple 18 mais en remplaçant la cyclopentylamine par: la EXEMPLE 19 diméthylamine on obtient: : 2-t 1-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLlNAPHT-7-YL}N,N-DIMETHYL METHANESULFONAMIDE la pyrrolidine, on obtient: EXEMPLE 20: 2-t 1-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLlNAPHT-7-YL} N-TETRAMETHYLENE METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 21 : 2 l 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLlNAPHT-2-YL} METHANESULFONAMIDE N-METHYL STADE I: 6-ACETYL 2-BROMOMETHYL NAPHTALENE On procède comme dans le stade II de l'exemple 1 en remplaçant le 1- acétyl 7-méthyl naphtalène par le 6-acétyl 2-méthyl naphtalène (exemple 1 stade I). On obtient le 6-acétyl 2-bromométhyl naphtalène avec un rendement de 24 % Point de fusion: 80 C Infrarouge (pastille K Br) 1690 cm-1 y C = O 1360 cm-1 6 = C CH 3 0 i O 815 cm-1 v CH 27 2686339 RMN (CD C 13, TMS): Br CH 2 8 9 27 3 ' 10 4 5 CCH 3 il o N proton 1 3 4 5 7 8 9 10 8 (ppm) 7,84 7,56 7,93 8,42 8,04 7,83 4,65 2,72 STADE II: 2-( 6-ACETYL NAPHT-2-YL) METHANESULFONATE DE SODIUM On procède comme pour le stade III de l'exemple 1 en remplacant le 1acétyl 7-bromométhyl naphtalène par le 6-acétyl 2-bromométhyl naphtalène. On obtient ainsi le 2-( 6-acétyl napht-2-yl) méthanesulfonate de sodium avec un rendement de 87 % Point de fusion: > 260 C Microanalyse: calculé C( 52,08) H( 4,20) mesuré C( 52,05) H( 4,12) Infrarouge (Pastille K Br) 3040 2900 cm-1 v CH (alkyle) 1675 cm-1 v C = O 1620 cm-1 v C = C (aromatique) 1060 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) o I I ae e 11 Na OSCH 2 II O 2,71 3,84 7,57 8,63 À 3 COCH 3 (s, 3 H) CH 3 (s, 2 H) CH 2 8,07 (massif, 5 H) H 1, H 3, H 4, H 7, H 8 ( 1 H) H 5 STADE III : CHLORURE DE L'ACIDE 2-( 6-ACETYL NAPHT-2-YL) METHANE SULFONIQUE On procède comme pour le stade IV de l'exemple 1 en remplaçant le 2- ( 1-acétyl napht-7-yl) méthanesulfonate de sodium par le 2-( 6-acétyl napht- 2-yl) méthanesulfonate de sodium. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) méthane sulfonique avec un rendement de 96 % Point de fusion: 105 107 C Infrarouge (Pastille K Br) 3000 2900 cm-1 v CH (alkyle) 1670 cm-1 v C = O 1620 cm-1 v C = C (aromatique) 1160 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) S (ppm) COCH 3 0 30 il 2 Cl SCH 2 Il 29 2686339 2,75 (s, 3 H) CH 3 ,07 (s, 2 H) CH 2 7,57 8,19 (massif, 5 H) H 1, H 3, H 4, H 7, H 8 8,50 ( 1 H) H 5 STADE IV: 2-( 6-ACETYL NAPHT-2-YL) N-METHYL METHANESULFONAMIDE On procède comme pour le stade V de l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de l'acide 2-( 1-acétyl napht-7-yl) méthanesulfonique par le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) méthanesulfonique. On obtient ainsi le 2-( 6-acétyl napht-2-yl) N-méthyl méthanesulfonamide avec un rendement de 70 % Point de fusion: 167 169 C Microanalyse: calculé C( 60,63) H( 5,45) N( 5,05) mesuré C( 61,05) H( 5,54) N( 4,97) Infrarouge (Pastille K Br) 3230 cm-1 v NH 3040 2800 cm-1 v CH (alkyle) 1660 cm-1 v C = O 1625 cm-1 v C = C (aromatique) 1330 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) /COCH 3 Hv v CH 3 NHSCH O 2,61 (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) 2, 67 (s, 3 H) CH 3 C o 4,57 7,00 7,57 8,00 8,67 (s, 2 H) CH 25 02 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) 7,67 (dd, 1 H) H 3 ou H 7 (Jo = 7,6 Hz, Jm = 1,5 Hz) 8,19 (massif, 4 H) H 1, H 4, H 8, H 3 ou H 7 ( 1 H) H 5 STADE V: 2-( 6-BROMOACETYL NAPHT-2-YL)N-METHYL METHANESULFONAMIDE On procède comme pour le stade VI de l'exemple 1 en remplaçant le 2- ( 1-acétyl napht-7-yl) N-méthyl méthanesulfonamide par le 2-( 6-acétyl napht-2-yl) N-méthyl méthanesulfonamide. On obtient le 2-( 6-bromoacétyl napht-2-yl) N-méthyl méthanesulfonamide avec un rendement de 87 % Point de fusion: 208 210 C Microanalyse: calculé C( 46,03) mesuré C( 46,34) H( 4,13) H( 3,74) N( 3,83) N( 3,81) Infrarouge (Pastille K Br) 3240 cm-1 v NH 3000 2800 cm-1 v CH (alkyle) 1685 1665 cm-1 v C = O 1625 cm-1 v C = C (aromatique) 1305 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) I /COCH 2 Br o il CH 3 NHSCHS il 2,61 (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) 4,57 (s, 2 H) CH 2502 31 2686339 7,00 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,6 Hz, pas de couplage dans D 20) 7,59 7,69 (dd, 1 H) H 3 ou H 7 (Jo = 7,6 Hz, Jm = 1,5 Hz) 8,00 8,19 (massif, 4 H) H 1, H 4, H 8, H 3 ou H 7 8,75 ( 1 H) H 5 STADE VI: 2-l 6-( 2-BROMOETHYL) NAPHT-2-YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE On procède comme pour le stade VII de l'exemple 1 en remplaçant le 2-( 1-bromoacétyl napht-7-yl) N-méthyl méthanesulfonamide par le 2-( 6- bromoacétyl napht-2-yl) N-méthyl méthanesulfonamide. On obtient ainsi le 2-l 6-( 2-bromoéthyl) napht-2-yll N-méthyl méthanesulfonamide avec un rendement de 70 %. Point de fusion: 155 157 C Microanalyse: calculé C( 49,12) H( 4, 71) N( 4,09) mesuré C( 49,66) H( 4,70) N( 4,42) Infrarouge (Pastille K Br) 3265 cm-1 v NH 1600 cm-1 v C = C (aromatique) 1310 cm-1 v SO 2 BMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) a b Br 0 b CH 3 NHSCH o 2,60 (d, 3 H) CH 3 NH (JCH 3 NH = 5,7 Hz, disparait dans D 20) 3,32 (t, 2 H) Ha (Ja,b = 7,1 Hz) 3,84 (t, 2 H) Hb (Jb,a = 7,1 Hz) 4,50 (s, 2 H) CH 25 02 6,84 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 5,7 Hz, disparait dans D 20) 7,42 7,94 (massif, 6 H) H 1, H 3, H 4, H 5, H 7, H 8 STADE VII : 2-l 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} METHANESULFONAMIDE N-METHYL On procède comme pour le stade VIII de l'exemple 1 en remplaçant le 2-l 1-( 2-bromoéthyl) napht-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide par le 2-l 6- ( 2-bromoéthyl) napht-2-yll N-méthyl méthanesulfonamide On obtient ainsi le 2-{ 6-l 2-(diméthylamino) éthyll napht-2-yll N- méthyl méthanesulfonamide avec un rendement de 38 %. Point de fusion: 177 179 C Microanalyse: caleulé C( 62,71) mesuré C( 62,70) H( 7,23) H( 7,32) N( 9,14) N( 8,90) Infrarouge (Pastille K Br) 3020 3040 cm-1 v NH (sulfonamide) 3950 2760 cm-1 v CH (alkyle) 1600 cm-1 v C = C (aromatique) 1320 cm-1 v 502 RMN (DMSO, d 6) 8 (ppm) C Hi NHSCH 2,21 2,35 2,60 2, 79 4,57 (s, 6 H) N(CH 3)2 2,50 (m, 2 H) Hb (d, 3 H) CHM NH (JCH 3 NH = 4, 2 Hz, disparait dans D 20) 3,00 (m, 2 H) Ha (s, 2 H) CH 25 O 2 6,91 (q, 1 H) NHCH 3 (JNHCH 3 = 4,2 Hz, disparait dans D 20) 7,38 7,50 (dd, 2 H) H 3 et H 7 (Jo = 8,4 Hz, Jm = 2,8 Hz) 7,71 7,87 (massif, 4 H) H 1, H 4, H 5, H 8 EXEMPLES 22 A 37 En procédant comme dans les exemples 2 à 17 mais en remplaçant le 2- l 1-( 2-bromoéthyl) napht-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide par le 2-l 6( 2- bromoéthyl) napht-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide on obtient: EXEMPLE 22 EXEMPLE 23 EXEMPLE 24 EXEMPLE 25 EXEMPLE 26 : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-MORPHOLINOETHYL) NAPHT-2-YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE : 2-{ 6-l 2-( 3-AZABICYCLO l 3,3,0 l OCT-3-YL) ETHYLl NAPHT- 2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-PIPERIDINO ETHYL) NAPHT-2-YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-l 2-( 4-METATRIFLUOROMETHYL PHENYL PIPERAZIN-1YL) ETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-( 3-AZASPIRO l 5,5 l UNDECAN-3- YL) ETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 27 EXEMPLE 28 : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-( 3-AZABICYCLO l 3,2,2 l NONAN-3- YL) ETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-PYRROLIDINOETHYL) NAPHT-2-YLl N-METHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 29 EXEMPLE 30 : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-THIOMORPHOLINOETHYL) NAPHT-2- YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-HEXAMETHYLENEIMINOETHYL) NAPHT-2-YLl N- METHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 31 EXEMPLE 32 EXEMPLE 33 EXEMPLE 34 EXEMPLE 35 EXEMPLE 36 EXEMPLE 37 : CHLORHYDRATE DE 2-l 6-( 2-HEPTAMETHYLENEIMINOETHYL) NAPHT-2-YLl NMETHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-(N,N-DIPROPYL) AMINOETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-(N-BENZYL N-METHYL) AMINOETHYLl NAPHT- 2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-(N- METHYL N-PHENYL) AMINOETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : CHLORHYDRATE DE 2-{ 6-l 2-(N-CYCLOHEXYL) AMINOETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : 2-{ 6-l 2-(N-METHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE : 2-6-l 2-(N-METHYL N-ETHYL) AMINOETHYLl NAPHT-2-YL} N- METHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLES 38 A 40 En procédant comme dans les exemples 18 à 20 mais en remplaçant le chlorure de l'acide 2-( 1-acétyl napht-7-yl) méthane sulfonique par le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) méthanesulfonique on obtient: EXEMPLE 38: 2-{ 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} N- CYCLOPENTYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 39: 2-{ 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} N,N- DIMETHYL METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 40: 2-{ 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} N- TETRAMETHYLENE METHANESULFONAMIDE EXEMPLE 41: 2-{ 7-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-1-YL} N-METHYL METHANESULFONAMIDE En procédant comme pour l'exemple 1 mais en remplaçant le 1-acétyl 7-méthyl naphtalène par le 7-acétyl 1-méthyl naphtalène (Bull Soc Chim. Fr ( 1978) pp 104-108) on obtient le 2-{ 7-l 2-(diméthylamino) éthyll napht- 1-yl} N-méthyl méthanesulfonamide Infrarouge (Pastille K Br) 3030 3070 cm-1 v NH 1600 cm-1 v C = C (aromatique) 1320 cm-1 v 502 EXEMPLE 42: 2-{ 6-l 2-(DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-2-YL} N-METHYL ACETAMIDE On procède de la même façon que pour le 2-{ 1-l 2-(diméthylamino) éthyll napht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide en remplaçant dans le stade V le chlorure de l'acide 2-( 1-acétyl napht-7-yl) méthanesulfonique par le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) acétique. Le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) acétique est obtenu de manière classique par traitement avec du chlorure de thionyle de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) acétique qui est préparé de la manière suivante STADE I: 2-CYANOMETHYL 6-ACETYL NAPHTALENE Chauffer à reflux pendant 10 heures un mélange de 40 g ( 0,152 mole) de 6-acétyl 2-bromométhyl naphtalène et de 7,96 g ( 0,162 mole) de cyanure de sodium dans 400 cm 3 d'éthanol Après mise à sec, reprendre le milieu réactionnel par de la soude diluée, et extraire avec de l'éther puis remettre à sec. On obtient ainsi 17,5 g ( 55 %) de 2-cyanométhyl 6-acétyl naphtalène. Point de fusion: 120 C STADE II: ACIDE 2-( 6-ACETYL NAPHT-2-YL) ACETIQUE 36 2686339 Chauffer à 100 C pendant 48 heures un mélange constitué d'une solution de 40 g ( 0,191 mole) de 2-cyanométhyl 6-acétyl naphtalène dans 300 cm 3 d'éther monométhylique de l'éthylène glycol à laquelle on a additionné 1,3 moles d'hydroxyde de potassium dans 200 cm 3 d'eau. Après refroidissement, la phase aqueuse est lavée avec de l'éther puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N. L'acide qui précipite est isolé par filtration. On obtient ainsi 25,3 g ( 58 %) d'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) acétique. Point de fusion: 159 C EXEMPLE 43: 2-{ 1-l 2- (DIMETHYLAMINO) ETHYLl NAPHT-7-YL} N-METHYL ACETAMIDE * On procède comme pour l'exemple 42 en remplaçant le chlorure de l'acide 2-( 6-acétyl napht-2-yl) acétique par le chlorure de l'acide 2-( 1- acétyl napht-7-yl) acétique obtenu de la même façon) à partir du 1- acétyl 7-bromométhyl naphtalène. EXEMPLE 44: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES Comprimés dosés à 5 mg de 2-{ 1-l 2-(diméthylamino) éthyll napht-7-yl} Nméthyl méthanesulfonamide Formule de préparation pour 1000 comprimés 2-{ 1-l 2-(diméthylamino) éthyll napht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide Amidon de blé Amidon de mais Lactose Stéarate de magnésium Silice Hydroxypropylcellullose g g g g 1 g 1 g 2 g 37 2686339 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A : DETERMINATION IN VITRO DE RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES L'AFFINITE POUR LES Les tests d'affinité in vitro des composés récepteurs 5 HT 1 A, 5 HT 1 C, 5 HT 1 D, 5 HT 2, 5 HT 3, effectués selon les techniques classiques par ligand de référence de l'invention pour les D 1, D 2, al, a 2 ont été déplacement d'un radio RECEPTEUR RADIOLIGAND TISSU UTILISE HT 1 A 8-OH DPAT Hippocampe H Tl C N- Methyl Mesulergine Cortex frontal, hippocampe HT 1 D 5-OH Tryptamine Cortex + striatum + GP HT 2 Amino iodo ketansérine Cortex frontal HT 3 BRL 43694 Area postrema NTS Les résultats de ces études de binding montrent que les composés de l'invention possèdent une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques associée à une forte sélectivité pour les récepteurs HT 1 D Cette sélectivité pour les récepteurs 5 HT 1 D est également très importante (au moins un facteur 100) par rapport aux récepteurs dopaminergiques D 1, D 2, et adrénergiques al, a 2. EXEMPLE B: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aigue "Per Os" des composés de l'invention a été évaluée après administration orale des composés à tester à des lots de 10 souris "SWISS" (poids moyen 22 g) Les animaux sont observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement La DL 50 entrainant la mort de 50 % des animaux a été évaluée. 38 2686339 Pour la plupart des composés testés, la DL 50 est supérieure à 1 g Kg-1 ce qui indique une faible toxicité aigue "Per Os". REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale (I): R 1 / R CH 2 CH 2 N R 2 dans laquelle, les deux substituants lequel des deux cycles du naphtalène, pouvant être localisés sur n'importe R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre: un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, un alcène linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle éventuellement substitué, un aralkyle éventuellement substitué dont la chaine alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte un système cyclique choisi parmi: /X (CH 2)m -N N R 4 (CH 2 /n (CH 2)n (CH 2) a N (CH 2)d (CH 2)c (CH 2)b N (CH 2)e -N X, R 3 CH 2 (I) 2686339 X représente un oxygène ou un soufre, m, nombre entier, peut prendre les valeurs O, 1, 2, 3, 4 ou 5, n, nombre entier, peut prendre les valeurs 1 ou 2, a et b, nombres entiers, peuvent prendre les valeurs O, 1 ou 2 avec a + b O 0, c et d, nombres entiers, peuvent prendre les valeurs O, 1, 2, 3 ou 4 avec c + d 0, e, nombre entier peut prendre les valeurs 4 ou 5, R 4 représente: un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 un aryle éventuellement substitué, un aralkyle éventuellement substitué comprend de 1 à 3 atomes de carbone, atomes de carbone, dont la chaine alkyle un groupement C R 5 dans lequel R 5 représente un II O aire ou ramifié de 1 à 6 atomes de naphtyle éventuellement substitué, alkyle liné- carbone, un phényle ou R 3 représente: R 6 un groupement R 6 un groupement N 502 -, x N C -, / 11 R 6 et R 7, identiques ou différents ont la même définition que R 1 et R 2, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères isolés ou sous forme de mélange, A 1 2686339. leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, camphorique, éthane sulfonique, citrique etc, par groupement aryle on entend groupement, phényle, naphtyle, pyrimidyle, pyridyle, les expressions aryle éventuellement substitué et aralkyle éventuellement substitué signifient que le, ou les, noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs hydroxy, halogène, trifluorométhyle, nitro, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. 2) Composés selon la revendication 1 de formule générale (IA): R 6 O /X Rl N l CH 2 CH 2 CH 2 N (IA) NSCH 2 i \ 0 R 2 dans laquelle, les deux substituants pouvant être localisés sur n'importe lequel des deux cycles du naphtalène, R 1, R 2, R 6 et R 7 sont tels que définis dans la revendication 1 et ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3) Composés selon la revendication 1 de formule générale (IB): dans laquelle, les deux substituants pouvant être localisés sur n'importe lequel des deux cycles du naphtalène, R 1, R 2, R 6 et R 7 sont tels que A) R 6 / R 6/ N Il CHCH 2 CH 2 N (IB) _NCCH 2 O R 7/il \R 2 définis dans la revendication 1 et ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4) Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lesquels les deux substituants se trouvent sur les sommets 1 et 7 du noyau naphtalénique et qui correspondent aux composés de formule générale suivante: R 1 H 2 CH 2 N\ R 3 CH 2 R 2 / dans laquelle, R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 et ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. ) Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lesquels les deux substituants se trouvent sur les sommets 1 et 7 du noyau naphtalénique et qui correspondent aux composés de formule générale suivante: R 1 l R 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 et ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), leurs isomères, éantiomères, diastéréoisomères, isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6) Composés selon la revendication 1 qui est le 2-{ 1-l 2- (diméthylamino) éthyll napht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. o l CH 2 CE CH 3 N'HSCH 2 o QQ O / CH 3 12 N \ CH 3 7) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-{ 7-l 2- (diméthylamino) éthyll napht-1-yl} N-méthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 0 O Il CH 3 NHS-CH 2 Il, CH 3 N CH 3 8) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-1 tl-l 2-(N-méthyl N- éthyl amino) éthyll napht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. o O Il CH 3 NHSCH 2 O / CH 3 CH 2 CH 2 N I CH 2 CH 3 9) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-{ 1-l 2-( 4- métatrifluorométhylphényl pipérazin-1-yl) éthyll napht-7-yl} N-méthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. o I CH 3 NHSCH 2 0 i o CH 2 CH 2 N CF 3 ) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-t{ 1-l 2-(diméthyl amino) éthyll napht-7-yl} N-méthyl acétamide dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. / CH 3 CH 2 CH 2 N CH 3 NHCCH 2 | \ CH 3 11) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-l{ 1-l 2-(diméthyl amino) éthyll napht-7-yl} N,N-diméthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. CHR / CH 3 o O Ptn-f't NSCH 2 CH 3 o II H 2 N CH 3 12) Composé selon la revendication 1 qui est le 2-l 1-( 2- piperidino éthyl) napht-7-yll N-méthyl méthanesulfonamide dont la formule est représentée ci dessous ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. o O Il CH 2 CH 2 CH 3 NHSCH 2 r 13) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on part d'un composé naphtalénique de formule (II): CH 3 CCH 3 o (II) que l'on traite par du N- bromosuccinimide de manière à obtenir le composé bromé de formule (III): Br CH 2 CCH 3 Il o (III) que l'on peut: a) soit traiter par du sulfite de sodium dans un mélange acétone- eau de manière à obtenir le méthane sulfonate de formule (IV): o O Na Ee OOCH 2 o CCH 3 o O (IV) que l'on traite ensuite avec de l'oxychlorure de phosphore de manière à obtenir le chlorure de sulfonyle de formule (V): o O I Cl SCH 2 o QG CCH 3 Il o (V) que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule (VI): R 6 NH R 7 (VI) 47 2686339 dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé sulfonamidique de formule (VII): R 6 O \ Il CCH 3 \NI Sl CH 1 NSCH 2 3 R 7 O O dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on traite ensuite par du brome de manière à obtenir le composé bromé de formule (VIII): R 6 O NSCH 2 il N Il CH 2 R 6 0 R 6 Il CH 2 NSCH 2 R 7 11 / R 1 CH 2 CH 2 N R 2 dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), b) soit faire réagir avec un cyanure alcalin en milieu alcoolique, de manière à obtenir le composé cyanométhylé de formule (XI): NCCH 2 CCH 3 Il o (XI) que l'on hydrolyse ensuite en milieu hydroalcoolique avec un hydroxyde de métal alcalin, de manière à obtenir l'acide naphtylacétique de formule (XII): CCH 3 1 1 H Oi CH 2 o O (XII) que l'on traite ensuite de manière classique par du chlorure de thionyle, de manière à obtenir le chlorure d'acide de formule (XIII): (IA) Cli CH 2 o O CCH 3 O' o (XIII) que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule (VI): R 6 NH R 7 / (VI) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé amidique de formule (XIV): R 6 X RNCCH 2 R 7 o O Go O dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I) que l'on traite ensuite par du brome de manière à obtenir le composé bromé de formule (XV): R 6 "I f CH 2 R 7 C CCH 2 Br Il O (XV) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on réduit ensuite par du triéthylsilane dans l'acide trifluoroacétique de manière à obtenir le composé de formule (XVI): f CCH 3 o (XIV) R 6 s NCCH 2 R 7 / 1 l CH 2 CH 2 Br (XVI) dans laquelle R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), que l'on traite par une amine de formule (X): /I NH R 2 (X) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), de manière à obtenir le composé de formule (IB): R 6 X NCCH 2 R 7 /l il R 1 CH 2 CH 2 N R 2 dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont la même signification que dans les composés de formule générale (I), étant entendu que les composés de formules générales (IA) et (IB) représentent l'ensemble des composés de formule (I) et peuvent, si on le désire, être salifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable, et si nécessaire être séparés en leurs différents isomères. 14) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. ) Composition pharmaceutique selon la revendication 14 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 12 utilisable pour le traitement de troubles dues à une vasodilatation du (l B) 51 2686339 système vasculaire plus particulièrement des migraines, des céphalées, des algies vasculaires de la face, et des troubles de la circulation des membres inférieurs.