Brevet FR2686511A1 — publié le 19930730

Composition pharmaceutique contenant des associations de vanadium et/ou de niobium avec des acides aminés ou des dérivés d'acides aminés. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des associations de vanadium et/ ou de niobium avec des acides aminés ou des dérivés d'acides aminés. La synthèse de dérivés ou de complexes du vanadium et du niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Léopold Gmelins, et décrites dans la collection Handbuch der anorganischen Chemie, Vanadium (System Nummer 48), Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, en particulier Teil B Leiferung 2, 1967, aux pages 688-819 pour ce qui est des complexes organiques (pages 719-789 pour les complexes de V4, pages 790-819 pour les complexes de V5) et dans Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49), Teil B4, Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes organiques du niobium. Une mise au point bibliographique avec 198 références sur "The Bioinorganic Chemistry of Vanadium" a été effectuée récemment par Dieter Rehder, (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167). Il est connu, et cela ressort tout particulièrement bien de la publication ci-dessus, que les dérivés du vanadium en solu- tion aqueuse existent sous la forme de plusieurs espèces en équilibre. Ainsi, le vanadate, où le vanadium est au degré d'oxydation 5, en fonction du pH et de la concentration, peut se trouver sous plusieurs formes monomériques (polycoordonnée avec du solvant ou des Ligands), ou polymériques, avec une ou plusieurs charges. Ainsi, avec des dérivés hydroxylés de la forme HO-R, le vanadate forme spontanément des mono-, des di- et des tri-esters (CR0) VO(OH) ) x 3-x qui cohabitent en équilibre. La géométrie de coor- dination est également très diverse, le degré de coordination allant généralement de 4 à 7 (parfois 8) et un même ligand pouvant coordiner le métal en position axiale ou équatoriale et donnant lieu à des pyramides tétragonales, des bipyramides trigonales, pentagonales ou octahédrales, etc. Il en est de même pour le vanadyle, dans lequel le vanadium se trouve au dégré d'oxydation 4, comme L'ont montré en particulier J. Costa Pessoa et al., Polyhedron, 1988, 7, 1245-1262 et Polyhedron, 1989, 8, 1173-1199, en fonction du pH et de la concentration si on note LH un amino-acide comme la sérine (alanine, thréonine, etc.) et M le métal (VO dans ce cas), il peut coexister une ou plusieurs des espèces suivantes : MLH, ML, MLH2, 3 ML2H2, ML2H, ML2, ML2H-1' ML2H-2t M2L2H, M2L2H3, etc., ainsi que quelques produits d'hydrolyse ou d'hydratation. Par ailleurs, il ressort de L'étude bibliographique citée précédemment que plusieurs études ont été consacrées à l'inter- action du vanadium avec des amino-acides ou avec des petits peptides ou des protéines (cf. les références qui y sont citées, comme B.R. Nechay, Archives of Biochemistry and Biophysics, 1986, 251, 128-138). Des complexes avec des esters de la cystéine ont été décrits et brevetés. Les complexes du vanadate avec l'ester éthylique de la N-acétyl tyrosine ont été étudiés par RMN (A.S. Tracey et M.J. Gresser, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 609-613). De même J. Costa Pessoa et al. ont étudié en physicochimie les complexes du vanadyle avec des amino-acides comme la sérine, l'alanine, la thréonine (Polyhedron, 1988, 7, 1245-1262 et Polyhedron, 1989, 8, 1173-1199). Il est connu que les protéines circulantes comme l'albu- mine et les ferrédoxines complexent le vanadium, de même que le glutathione (tripeptide naturel) complexe le vanadate et le vanadyle. Dans Inorg. Chem. 1988, 27, 4312-4316, Dieter Rehder décrit la complexation du vanadate par des dipeptides à base de gly, glu, pro, asp, ser, ou tyr, et des tripeptides dans la référence 12 de B. Galeffi et A.S. Tracey, Inorg. Chem. 1989, 28, 1726-1734 (cf. réf. 28 également), cf. également L.J. Theriot et al., J. Inorg. Nucl. Chem. 1969, 31, 2841 et L. Casella et al. Inorganica Chemica Acta, 1988, 144, 89-97. Des complexes de cystéine, avec le vanadium 4 ont été décrits dans la littérature, par exemple la synthèse de complexes de L'ester méthylique ou éthylique de la cystéine avec le vanadyle (H. Sakurai et al., Inorganica Chimica Acta, 1988, 151, 85-86 H Sakurai et al., Inorganica Chimica Acta, 1980, 46, L119-L120 M.D. Sifri et al., Inorganica Chimica Acta, 1988, 142, 229-234). De nombreux travaux ont été effectués concernant l'activité du vanadium dans le traitement de l'hyperglycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium. Dans la littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent les effets hypoglycémiants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de Jean-Jacques MONGOLD, septembre 1991, Université de Montpellier I, France. Le brevet européen EP-O 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxovanadates minéraux. Par ailleurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales WO 91/07406 et WO 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée le 21 mai 1991 sous le numéro 91 06 174 des complexes organo-métalliques de métaux de transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de l'hyperglycémie. Le brevet européen EP-O 305 264 décrit des composés organominéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C6-C10 de la cystéine. Pour les composés décrits dans ce document, la dose hypoglycémiante est de 4,3 mg de vanadium/kg et la durée d'action est de 6 h environ. Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : le complexe de l'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle et celui de la 2-amino-éthane-thiol. Pour le complexe de l'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle, il est décrit un abaissement de la glycémie de 377 mg/dl pour les témoins à 318 mg/dl, pour une dose de 3 mg de vanadium/kg et à 258 mg/dl pour une dose de 10 mg de vanadium/kg. La demanderesse a maintenant trouvé que des complexes résultant de la réaction de dérivés du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des acides aminés non soufrés ou des dérivés d'acides aminés non soufrés étaient plus actifs pour le traitement du diabète que les autres dérivés de ce métal connus pour leur activité antidiabétique. La comparaison a été réalisée d'une part avec des dérivés minéraux, sulfate de vanadyle et orthovanadate de sodium en particulier, et avec les complexes dérivés de la cystéine et, celà, pour des doses équivalentes de métal. La demanderesse a ainsi mis en évidence un effet d'augmentation de la biodisponibilité du vanadium dû à la complexation par des acides aminés non soufrés ou des dérivés d'acides aminés non soufrés Elle a également mis en évidence qu'un effet comparable pouvait être obtenu par complexation du niobium à un degré d'oxydation 4 ou 5 avec des acides aminés non soufrés ou des dérivés d'acides aminés non soufrés. Par "complexe" on entend le produit de réaction du dérivé métallique sur le ligand constitué par L'acide aminé ou son dérivé. Il s'agit en fait d'un mélange de complexes correspondant à la fixation par des liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand envisagé et dont la disposition spatiale autour du métal et le degré de coordination du métal peuvent varier. Les complexes résultant de la réaction d'un dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec un acide aminé ou un dérivé d'acide aminé non soufré se sont avérés utiles en tant que matière active de médicaments destinés au traitement du diabète et des maladies associées. Les complexes ci-dessus ayant la particularité de se former très facilement par contact soit en solution soit en suspension du dérivé métallique et du dérivé organique, l'invention couvre non seulement les compositions pharmaceutiques incluant lesdits complexes déjà formés mais aussi des compositions pharmaceutiques incluant le mélange des deux types de constituants dont la complexation sera réalisée in vivo lors de l'administration de la composition pharmaceutique. On désignera par "association" aussi bien le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de complexation. Ainsi, selon une caractéristique essentielle, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif l'association d'une mole de dérivé de vanadium, et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 ou d'un mélange de dérivés du vanadium et du niobium où le niobium et le vanadium sont au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 100 moles d'acide aminé L ou D non soufré contenant une channe latérale d'acide aminé naturel ou d'un dérivé d'un tel acide aminé, ledit dérivé étant un sel de métal alcalin, un chlorhydrate, un hydroxamate ou un dérivé contenant au moins une fonction amide, ester ou amine secondaire ou tertiaire résultant de la transformation d'au moins une des fonctions acide et/ou amine dudit acide aminé, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de l'invention, le rapport du nombre de moles d'acide aminé ou de dérivé d'acide aminé au nombre de moles du dérivé métallique sera avantageusement compris entre 2 et 5. Le dérivé du niobium ou du vanadium sera au degré d'oxydation 4 ou 5 et avantageusement sous la forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant. L'acide aminé est avantageusement choisi parmi les acides aminés naturels. Selon une variante avantageuse, on choisit L'acide aminé parmi les acides aminés naturels présentant une chaine latérale contenant des hétéroatomes, à l'exception du soufre. Ainsi, on choisira avantageusement l'acide aminé dans le groupe constitué du tryptophane, de la lysine, de la tyrosine, de la sérine, de la thréonine, de l'arginine, de l'acide aspartique, de la glutamine, de l'asparagine, du glutamate, de l'aspartate. Ces acides aminés peuvent donc coordiner ou complexer soit un deuxième ion métallique, soit le même. Parmi les acides aminés avantageusement choisis, on trouve également la proline. Les dérivés d'acides aminés utiles selon l'invention sont les dérivés d'acides aminés sous la forme d'esters, d'amides ou d'hydroxamates, c'est-à-dire des dérivés d'acides aminés dans lesquels au moins une fonction acide carboxylique ou amine libre a été transformée par des réactions bien connues de l'homme de l'art. Les dérivés d'acide aminé utilisés pour former les complexes selon L'invention se trouvent avantageusement sous L'une des formes suivantes où Y est O ou -NH, R est une chaîne latérale d'acide aminé, R', R" et R"' sont indépendamment - de l'hydrogène, ou - une chaine hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20 et contenant O à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, ou - une channe hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu a 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, R' pouvant également être un sucre ou un polyalcool. Selon une variante de L'invention, dans les dérivés de formules I, II ou III ci-dessus, R' = R" = R"' = H et le dérivé est l'acide aminé lui-meme. Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est un monoester. Dans les formules I, II ou III, Y = O et R" = R"' = H. R' est alors avantageusement un groupement alkyle, monoou poly-insaturé ou arylalkyle en C1-C30. A titre d'exemples de tels groupements, on citera des groupements méthyle, éthyle, linoléyle, gamma-linolényle, oléyle, phényle, benzyle, ricinoléyle. Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est sous la forme d'un monoamide et l'un des groupements R' ou R" ou R"' est un groupement alkyle en C1 à C30, alcényle en C1 à C30, arylalkyle ou alkylaryle ou un groupement oléyle, linoléyle, gamma linlényle, ricinoléyle. Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est un ester de sucre, on citera par exemple les esters obtenus par condensation d'un glucose ou d'un fructose sur la fonction acide d'un aminoacide. Selon une autre variante de L'invention, le dérivé d'acide aminé est sous la forme d'un hydroxamate. Selon une autre variante, le dérivé d'acide aminé est une amine secondaire ou tertiaire. Parmi ces amines secondaires ou tertaires, on citera tout particulièrement celles pour lesquelles R" et/ou R"' sont des chaines hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 30 atomes de carbone, en particulier des chaines alkyle, ou des chaînes comportant de 1 à 6 insaturations ou des chaînes alkylaryle. A titre d'exemples de dérivés d'acide aminé sous forme d'amine secondaire ou tertiaire, on citera en particulier par exemple la N-oléylproline, la N-benzylproline. Lorsque le dérivé d'acide aminé portant les fonctions ramifications ou hétéroatomes désirés n'est pas disponible dans le commerce, l'homme du métier peut le préparer en suivant les méthodes classiques de synthèse, protection et déprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Chemistry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973). Ainsi a) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple - sur une fonction acide du substrat, effectuer le couplage d'un alcool ramifié (comme le phytol, le géraniol, le farnésol, etc.), ou d'une amine primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou, dans le cas des alcools gras, par estérification en milieu déshydratant (enlèvement azéotropique de l'eau), - sur une fonction amine ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide, - sur une fonction amine (ou une fonction alcool transformée en alcoolate) du substrat, effectuer le couplage au moyen d'un dérivé halogéné ramifié (comme le bromure de farnésyl ou de géranyl, etc.), b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, estérifier une fonction acide du substrat, par exemple par l'hexa- éthylèneglycol, ou alkyler une fonction amine du substrat par une chaîne halogénée polythioéther, c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol la ou les insaturations d'une chaine hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double liai son d'un dérivé oléylamine par H30 ou par K Mn 04. On peut également coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions OH protégées, par exemple par des groupements méthoxyéthoxyéthyle, puis libérer les fonctions alcool par des ++ ions Zn d) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un Cl PO(OR)2 ou d'un Cl-SO2(OR), R étant, par exemple, un Me, Et, Benzyl, e) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exemple, transformer une fonction alcool ou amine du substrat au moyen de Cl-CH2-CH2PO(ONa)2 ou de Cl-CH2-CH2SO2(ONa), f) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions COOH protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis libérer les fonctions COOH en milieu acide, g) Lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions amines, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions amine primaire ou amine secondaire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxycarbonyl (BOC), puis libérer les fonctions amine en milieu acide. Dans le cas d'amines tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'etre protégées, par exemple, on peut coupler de l'EDTA (par L'une quelconque de ses fonctions acide) sur une fonction amine du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylène- diamine sur une fonction acide du substrat, h) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions thiols, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupements Me3SiCH2CH2-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F Le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5. Lorsque le métal est du vanadium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 4. Lorsque le métal est le niobium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 5. A titre d'exemple de dérivés métalliques utilisables selon L'invention, on citera, en désignant par (acac) un groupement acétylacétonate et par OAc un groupement acétate les dérivés suivants VOS04, VCl4, VOCI2, VO(OAc)2, VO(acac)2, VOICI3, V205, Na3VO4, K3V04, NaV03, H4NV03, NbCl4, NbCl5, Nb205, ainsi que leurs hydrates (par exemple VOSO4,SH2O) ou leurs complexes avec un solvant, par exemple avec l'eau, le THF (par exemple NbCl4,THF), l'éther, l'éthylèneglycol, etc. Un avantage important des complexes utiles selon l'inven- tion est qu'ils se forment aisément par simple mise en contact d'acides aminés ou dérivés d'acides aminés avec le dérivé métallique. Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant. A titre de solvant, on citera les mélanges hydroalcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour O à 30 % d'alcool. L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydroalcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C1-C4 linéaires ou ramifiés, avantageusement l'alcool éthylique. On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera le THF, Le DMF, le dichlorométhane. Les complexes organo-métalliques décrits précédemment sont utilisés plus particulièrement pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des maladies telles que le diabète,l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéri démie, l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies. A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l'arthériosclérose, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques incluant les complexes décrits précédemment ou le mélange des deux constituants non encore complexé mais susceptible de se complexer dans l'organisme. Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes ou associations de l'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les complexes de l'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable. Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connu de l'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative le lactose, l'amidon de mais, le glucose, la gomme arabique, l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, la dextrine, le mannitol, le talc, une huile d'origine naturelle riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs bien connus de L'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc. Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier lorsqu'il s'agit d'un solvant organique. Les compositions de l'invention peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Elles peuvent également être utilisées en application Locale, par exemple sous forme de patchs. Les associations organo-métalliques représentent avantageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration envisagée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lorsqu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose. Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml. Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation des complexes décrits précédemment comme matière active d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention du diabète et des maladies associées. Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif de l'invention. Ils mettent en évidence la facilité de préparation des complexes, leur utilisation pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active. Exemple 1 Préparation d'un complexe de proline avec du vanadium 4 On dissout 5 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (1,265 g) dans 10 ml d'eau distillée, puis on ajoute 10 millimoles de L-proline (1,151 g) dissoute dans 10 ml d'eau distillée. La solution bleue obtenue est évaporée à sec sous vide (trompe à eau) en chauffant à 650C. Le solide gris-noir obtenu a un point de fusion supérieur à 2000C. Exemple 2 Préparation d'un sel de proline avec du vanadium 4 On dissout 10 millimoles de L-proline (1,151 g) dans 10 ml d'eau distillée, puis on ajoute 10 millimoles d'une solution de soude 1N. Au sel de sodium de la proline ainsi obtenu, on ajoute 5 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (1,265 g) dissous dans 10 ml d'eau distillée. Il s'opère un très rapide changement de couleur vers le gris-bleu marine foncé. Les produits sont alors isolés par évaporation des solvants à sec. Exemple 3 Préparation d'un complexe de proline avec du vanadium 5 On dissout 5 millimoles d'orthovanadate de sodium (0,919 g) dans 20 ml d'eau distillée, puis on ajoute 10 millimoles de L-proline (1,151 g) dissoute dans 10 ml d'eau distillée. L'analyse par RMN du vanadium 51 de cette solution montre l'existence de seulement deux espèces, dont une majoritaire. La solution incolore obtenue est testée telle quelle après dilution. Exemple 4 Préparation d'un complexe de proline avec du vanadium 5 : On dissout 2,5 millimoles d'oxyde de vanadium (V205) dans 20 ml d'eau distillée à laquelle on ajoute 10 millimoles de soude, la solution devient jaune clair, puis on additionne 10 millimoles de L-proline (1,151 9). La solution obtenue est très obscure. L'analyse par RMN du vanadium 51 de cette solution montre l'existence de 4 espèces. La solution laissée à l'air libre plusieurs jours conduit à un produit bleu-noir qui précipite lentement. Il est isolé par filtration. Exemple 5 Préparation d'un complexe de proline avec du peroxovanadate On dissout 2,5 millimoles d'oxyde de vanadium (V2O5) dans 2 équivalents d'eau oxygénée à 30 % en masse, puis on additionne 10 millimoles de L-proline (1,151 g). La solution obtenue est rouge, avec une mousse orange sur le dessus. Après 24 h de repos à o 8 C, la solution devient verte. Exemple 6 Préparation d'un complexe d'histidine avec du vanadium 4 On dissout 10 millimoles d'histidine (1,551 g) dans 15 ml d'eau distillée, puis on ajoute 5 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (1,265 g) dissous dans 5 ml d'eau distillée. La solu o tion bleue obtenue est évaporée à sec en chauffant à 50 C sous vide. Le solide obtenu est gris-bleu. Exemple 7 Préparation d'un complexe d'ornithine avec du vanadium 4 On dissout 10 millimoles du chlorhydrate d'ornithine (1,686 g) dans 15 ml d'eau distillée. L'addition de 10,25 millimoles de K2C03 permet de basifier légèrement la solution dans laquelle on fait buller de l'azote pour éliminer l'oxygène dissous, puis sous azote on ajoute 5 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (1,265 g) dissous dans 5 ml d'eau distillée et dégazée. Un dégagement de gaz carbonique s'ensuit. La solution o obtenue est évaporée à sec en chauffant à 55 C sous vide. Exemple 8 Préparation d'un complexe d'arginine avec du vanadium 4 On dissout 10 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (2,53 g) dans 20 ml d'eau distillée, puis on ajoute 10 millimoles d'arginine (1,742 g). La solution obtenue est évaporée à sec en chauffant à 6O0C sous vide. Exemple 9 Préparation d'un complexe d'un dérivé d'arginine (hydroxamate d'arginine) avec du vanadium 4 On dissout 10 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (2,53 g) dans 20 ml d'eau distillée, puis on ajoute 10 millimoles d'hydroxamate d'arginine. La solution obtenue est évaporée à sec en chauffant sous vide à 550C. Exemple 10 Préparation d'un complexe d'un dérivé de lysine (benzylester de lysine) avec du vanadium 4 On dissout dans 40 ml d'eau distillée et dégazée 10 millimoles de chlorhydrate de benzylester de lysine, puis on neutralise par l'addition de 10,25 millimoles de K2C03 tout en faisant buller de l'azote. Puis, sous azote, on ajoute 5 millimoles de sulfate de vanadyle pentahydrate (1,265 g) dissous dans 5 ml d'eau distillée et dégazée. Un dégagement de gaz carbonique s'ensuit. La solution obtenue est évaporée à sec en chauffant à o 70 C sous vide. Exemple 11 Préparation d'un complexe de proline avec du niobium 5 : Dans une solution de THF anhydre et sous azote, on suspend 25 millimoles de L-proline (2,875 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles de NbCl5 (1,35 g). La solution jaune qui en résulte devient de plus en plus foncée très rapidement (orange, puis rouge, puis brune, puis noire avec des reflets bleus) au fur et à mesure que la proline se dissout. Puis, elle se décolore très rapidement jusqu'à devenir très légèrement jaune. On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore les solvants sous vide (trompe à eau) en chauffant à 400C. Il en résulte une très fine pellicule jauneclair sur le ballon, pratiquement indécollable. Pour récupérer le produit, on le dissout dans 50 ml d'eau et on le transvase dans un flacon, où il se solidifie en une sorte de gélatine blanche. Le produit ainsi obtenu est testé tel quel après dilution, et mise en suspension. Exemple 12 Préparation d'un sel de proline avec du niobium 4 Dans une solution de THF anhydre et sous azote, on suspend 20 millimoles de L-proline (2,3 g), puis on ajoute en une seule fois 5 millimoles du complexe du chlorure de niobium avec le THF soit NbCl4:THF (1,895 g). La solution rouge-ocre qui en résulte devient rapidement de plus en plus foncée (brune-noire avec des reflets jaune-vert). On ajoute un peu de méthanol, puis on évapore o les solvants sous vide (trompe à eau) en chauffant à 40 C. Il en résulte un produit gommeux très hygroscopique. Exemple 13 Préparation d'un dérivé de proline (la proline-oléylamide) : Dans 25 ml de DMF anhydre, on dissout 10 millimoles de N Boc-proline, puis on ajoute 20 millimoles d'oléylamine et 11 millimoles de DCC (dicyclohexylcarbodiimide). Après 16 h de réaction, la totalité de la proline a été consommée, la DCU (dicyclohexylurée) formée est filtrée sur fritté, et le DMF est évaporé sous vide d'une pompe à palettes. On déprotège ensuite la fonction amine par agitation du produit obtenu dans une solution 50/50 de dichlorométhane/acide trifluoroacétique. Le sel de TFA du produit précipite alors sous la forme d'un solide blanc qui est filtré sur fritté et rincé au CH2Cl2, puis au méthanol. On neutralise ensuite ce sel par une solution de triéthylamine dans du CH2Cl2 par une agitation vigoureuse.On centrifuge alors la suspension obtenue, puis filtre et rince deux fois au chloroforme. Le produit, monotache en CCM (éluant 95 CH2Cl/S MeOH/0,S AcOH) est ensuite séché sous vide dans un dessicateur chauffant. Rendement 45 %. On obtient un mélange cisjurans de la C-oléylamide de la proline dont l'identité de la structure est confirmée par ses analyses RMN 1H, IR et élémentaire (C, H, N). Préparation du complexe de la proline-oléylamide avec du vanadium 4 On dissout 5 millimoles du dérivé de la proline dans de l'éthanol à 95 %, et on y ajoute 5 millilitres d'une solution aqueuse contenant 2,5 millimoles de VOS04,5H20 (0,632 g). Les solvants sont évaporés sous vide à 35 0C. Les analyses élémentaires (C, H, N) et IR du solide bleu obtenu sont conformes à ce qui est attendu. Exemple 14 Préparation d'un dérivé de proline (la N-octadécyle proline) Dans 250 ml de dichlorométhane, on dissout 30 millimoles de 1-bromooctadécane (TO g), puis on ajoute 20 millimoles de proline (2,3 g) dissous dans 100 millilitres de méthanol, ainsi que 40 millimoles de K2C03 (5,5 g) qui restent en suspension. Après 7 jours de réaction à température ambiante, la totalité de la proline a été consommée. On filtre sur papier les insolubles (K2C03 et KBr). Le produit est mis en suspension dans 500 ml d'heptane et o placé à 6 C durant 24 h. On élimine le filtrat contenant l'excès de bromooctadécane et on récupère le dépôt blanc. On recommence la même opération deux fois.Le produit obtenu, monotache en CCM (éluant 90 CH 2Cl2 /8 MeOH/2 AcOH) est ensuite séché sous vide dans un dissicateur chauffant. Rendement 70 %. On obtient la N-octadécyle proline dont l'identité de la structure est confirmée par ses analyses RMN H, IR et élémentaire (C, H, N). Ce dérivé forme des émulsions stables entre phases aqueuse et organique. Il est soluble dans le méthanol. Préparation du complexe de la N-octadécyle proline avec du vanadium 4 On suspend 5 millimoles du dérivé de la proline avec 50 ml d'eau, et on y ajoute 5 ml d'une solution aqueuse contenant 2,5 millimoles de VOSO4,5H20 (0,632 g). Le produit est testé tel quel après dilution et suspension dans l'eau. Exemple 15 Préparation d'un complexe d'un dérivé de tyrosine (méthylester de thyrosine) avec du vanadium 4 On dissout dans 30 ml d'eau distillée 10 millimoles de l'ester méthylique de la thyrosine, puis on ajoute 5 millimoles de méta vanadate de sodium (0,609 g) dissous dans 25 ml d'eau distillée. La solution obtenue est évaporée à sec en chauffant à 700C sous vide. Le solide obtenu a un point de fusion supérieur à 2000C. Exemple 16 Formulation dans n'importe quel diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable a) Exemple de composition pour administration par voie orale Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme arabique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gelules gastrorésistantes à base de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose. b) Exemple de composition pour administration par injection Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nanomoles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préférence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sel minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physiologique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides des bases, ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préférence H+, HO , Na+, Cl . c) Exemple de composition pour application locale : Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 15 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à 20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, diet triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras. Exemple 17 Détermination d'un effet hypoglycémiant : L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injec tion, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à I 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes. a) Protocole Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23 0C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. Dans tous les essais, le diabète a été induit par injection de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5. Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à l'éther Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine ; seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée. Les complexes testés ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection - pour les dérivés du vanadium, des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées deux fois par jour les deux premiers jours et des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées les 13 jours suivants, - pour les dérivés du niobium, on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de métal les deux premiers jours et 60 micromoles les 13 jours suivants. Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. b) Résultats Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence l'effet hypoglycémiant durant les deux premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès les jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques. On donne sur les figures en annexe les consommations d'eau, de nourriture et l'évolution de la glycémie des rats traités par les complexes des exemples 1, 3, 6, 7, 11 et 14. On notera que les valeurs données sur ces figures sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot. Comme, dans certains cas, un ou deux animaux du lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondant des sujets sains. Les résultats sont représentés, pour chaque exemple, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hâchurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par les complexes selon l'invention. Les figures la, lb et îc représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 1 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 2a, 2b et 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de L'exemple 3 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 3a, 3b et 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 6 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 4a, 4b et 4c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 7 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 5a, 5b et 5c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de L'exemple Il en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 6a, 6b et 6c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 14 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence un retour vers la normale. Tout comme l'homme, les rats diabétiques développent des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles que hypertension artérielle, arthérosclérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. On a montré que sur des rats traités, devenus normoglycémiques, n'apparaissaient pas les désordres et complications ci-dessus décrites. Exemple 18 On étudie, selon le protocole défini à l'exemple 17, l'effet d'un mélange contenant le complexe de la proline avec le vanadium 4 selon l'exemple 1 et du complexe de proline avec le niobium 5 selon l'exemple 11. On s'est aperçu qu'on obtenait un effet antidiabétique très net avec des doses plus faibles de chacun des complexes que celles utilisées dans l'exemple précédent. On met donc ainsi en évidence un effet synergique des deux types de complexes. La figure 7 donne en effet les résultats obtenus en traitant les rats diabétiques par le mélange des deux complexes dans les conditions suivantes - injection de doses correspondant à 20 micromoles de vanadium et 20 micromoles de niobium, les deux premiers jours, - injection de doses correspondant à 10 micromoles de vanadium et 10 micromoles de niobium, les 13 jours suivants. Les figures 7a, 7b et 7c donnant respectivement les consommations d'eau, de nourriture et le taux de glycémie des rats en fonction du temps montrent clairement l'effet antidiabétique du mélange utilisé. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'association d'une mole de dérivé du vanadium, du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 ou d'un mélange de dérivés du vanadium et du niobium où le niobium et/ou le vanadium sont au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 100 moles d'acide aminé L ou D non soufré contenant une chaîne latérale d'acide aminé naturel ou d'un dérivé d'un tel acide aminé, ledit dérivé étant un sel de métal alcalin, un chlorhydrate, un hydroxamate ou un dérivé contenant au moins une fonction amide, ester ou amine secondaire ou tertiaire résultant de la transformation d'au moins une des fonctions acide et/ou amine dudit acide aminé, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport du nombre de moles d'acide aminé ou dérivés d'acides aminés au nombre de moles de dérivé métallique est compris entre 2 et 5. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 est sous La forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide aminé non soufré est un acide aminé naturel. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide aminé comporte une chaîne latérale contenant des hétéroatomes, à l'exception du soufre. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide aminé appartient au groupe du tryptophane, de la lysine, de la tyrosine, de la sérine, de la thréonine, de l'arginine de l'acide aspartique, de la glutamine, de l'aspargine, du glutamate, de l'aspartate, et de la proline. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que L'acide aminé ou le dérivé d'acide aminé repond à l'une des formules suivantes où Y est O ou - NH R est une chaîne latérale d'acide aminé, R', R" et R"' sont indépendamment - de l'hydrogène, ou - une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, de préférence 16 à 20, et contenant 0 à 6 insaturations et pouvant comporter des fonctions amine, alcool, thiol, phosphate, acide, éther, amide, ou - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant jusqu a 30 atomes de carbone et renfermant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique. R' pouvant également être un sucre ou un polyalcool. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé d'acide aminé est un monoester répondant à l'une des formules II ou III dans lesquelles : R" = R"' = H Y=O R' est un groupement alkyle, alcényle, alkylaryle comportant 1 à 30 atomes de carbone. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé d'acide aminé est un monoamide et l'un des groupements R', R" ou R"' est un groupement alkyle ou alcényle en C1 à C30 linéaire ou ramifié ou un groupement aralkyle ou alkylaryle ou un groupement oléyle ou linoléyle, ou y-linolényle ou ricinoléyle. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le dérivé d'acide aminé est un hydroxamate. 11. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé d'acide aminé est une amine secondaire ou tertiaire répondant à la formule II ou III dans laquelle R" et/ou R"' sont des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 30 atomes de carbone, en particulier des chaînes alkyle, des chaînes comportant 1 à 6 insaturations, ou des chaînes alkylaryle. 12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que ladite association est sous forme d'un mélange de complexes résultant de la réaction dudit dérivé métallique avec L'acide aminé ou son dérivé. 13. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le dérivé métallique est un dérivé du vanadium à l'étant d'oxydation 4. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 à 12, caractérisée en ce que le dérivé métallique est un dérivé du niobium au degré d'oxydation 5. 15. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation orale et contient 10 à 5000 nanomoles de dérivé métallique par dose. 16. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation injectable et contient 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml. 17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour application locale en particulier en patch et contient 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. 18. Utilisation de mélanges résultant de la complexation d'une mole de dérivé du vanadium, du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 ou d'un mélange de dérivés du vanadium et de niobium où le niobium et/ou le vanadium sont au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 100 moles d'acide aminé L ou D non soufré contenant une chaîne latérale d'acide aminé naturel ou d'un dérivé d'un tel acide aminé, ledit dérivé étant un sel de métal alcalin, un chlorhydrate, un hydroxamate ou un dérivé contenant au moins une fonction amide, ester ou amine secondaire ou tertiaire résultant de la transformation d'au moins une des fonctions acide et/ou amine dudit acide aminé, comme principe actif d'un médicament utile pour le traitement du diabète et des maladies associées.