Brevet FR2696466A1 — publié le 19940408

DERIVES DE 5H.10H-IMIDAZOr1 .2-allN DENOT1 .2-elPYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne les composés de formule: leur préparation, les intermédiaires pour les préparer et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, nitro, imidazolyle et, de préférence, imidazolyl-1 ou cyano. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par désaîkylation et désalification des dérivés de formule: dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), R1 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome. Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 200"C et en particulier à 16000. Les dérivés de formule (II) sont nouveaux et font partie de l'invention. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action de dérivés de formule: dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (Il), sur une 2-halogénoindanone et, de préférence, la 2-bromoindanone. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 15000 et, de préférence à 115"G. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par adaptation ou application de la méthode décrite par D. D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1 987). Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON.Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes etlou convulsives, pour le traitement de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]- AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP. EXEMPLE 1 Une solution de 4,8 g de bromure de 3-méthyl-4-oxo-5H,1 OH- imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinium dans 30 g d'imidazole est chauffée pendant 24 heures à 160"C, refroidie à 10000 puis versée sur un mélange agité de 75 g de glace et de 75 g d'eau distillée.L'insoluble est filtré, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total d'eau distillée puis séché sous pression réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa) à 50"C. Le produit ainsi obtenu (4 g) est dissous dans 80 cm3 de diméthylformamide et la solution additionnée de 20 g de silice est concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg, 2 kPa) à 100"C. Le mélange est introduit dans une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 240 g de silice puis est élué par un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3.Les fractions 10 à 70 sont réunies, additionnées de 1,5 g de noir décolorant, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 55"C. Le produit obtenu (1,7 g) est dissous dans 350 cm3 de méthanol bouillant et la solution additionnée de 0,1 g de noir décolorant est filtrée à chaud, concentrée sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40"C pour ramener son volume à environ 30 cm3 puis conservée à 5"C pendant 60 heures. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 20 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 60"C. On obtient ainsi 1,1 g de 5H,1 0H-imidazo ,2-aiindéno[1 ,2-epyrazin4-one se décomposant sans fondre à 350"C. Le bromure de 3-méthyl-4-oxo-SH, 1 0H-im idazoïî ,2-aiindéno[1 ,2-e] pyrazinium peut être préparé de la manière suivante : une solution de 5 g de 1-méthyl-îH-imidazole-2-carboxamide et de 12 g de 2-bromoindanone à 85% dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 28 heures à 115"C puis refroidie à une température voisine de 20"C. L'insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 cm3 au total de diméthylformamide glacé et séché sous pression réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa). On obtient ainsi 4,8 g de bromure de 3-méthyl-4-oxo-5H,1 OH- imidazo[1 ,2-aindéno[1 ,2-e]pyrazinium utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. La 1-méthyl-1 H-imidazole-2-carboxamide peut être préparée selon le procédé décrit par D.D. DAVEY, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I), à l'état pur- ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement etlou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes etlou convulsives, pour le traitement de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: -5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one........ 50 mg - Cellulose............................... 18 mg - Lactose................................. 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique................................. 10 mg -Talc................................................. 10 mg - Stéarate de magnésium............................... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one.... 50 mg -Lactose................................. 104 mg - Cellulose.............................. 40 mg - Polyvidone............................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique.................... 22 mg -Talc............................................ 10 mg - Stéarate de magnésium............................... 2 mg - Silice colloïdale................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - 5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one 10 mg - Acide benzoïque............................... 80 mg - Alcool benzylique............................. 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol..................................... 1,6 cm3 - Eau..............................................q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, nitro, imidazolyle ou cyano. 2 - La SH,1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on désalkyle et désalifie un dérivé de formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, nitro, imidazolyle ou cyano, R1 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et isole le produit. 4 - Dérivés de formule: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, nitro, imidazolyle ou cyano, R1 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène. 5 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 6 - Médicaments comprenant en tant que principe actif le 5H,10H imidazoE1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one. 7 - Médicaments selon les revendications 5 et 6 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA. 8 - Médicaments selon les revendications 5 et 6 utiles comme antagonistes du récepteur AMPA.