Brevet FR2686878A1 — publié le 19930806

La présente invention a pour objet des dérivés du N-sulfonyl oxo-2 indole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. La demande de brevet international WO 91/01306 décrit des dérivés de l'oxo-2 indole, utiles pour le traitement de la démence sénile. Ces composés répondent à la formule: dans laquelle - R"1 représente un hydrogène, un halogène, un aikyle ou un alcoxy; - R"2 représente l'hydrogène ou un allyle inférieur; - R"3 représente un allyle, un cycloalkylméthyle, un benzodioxanylméthyle, ou un benzyle éventuellement substitué; - R"4 représente un propyl-l butyle, un pyridyle ou un phényle éventuellement substitué. Récemment, plusieurs demandes de brevet ont décrit des familles de composés à structure non-peptidique ayant une activité sur la vasopressine et/ou sur l'ocytocine. On peut citer les demandes européennes EP 382 185 et EP 444 945, la demande internationale WO 91/05 549, et plus particulièrement la demande de brevet japonais J03/127732. Cette dernière décrit des dérivés de l'acide indole-3 propanoique de formule: dans laquelle - R"'1 représente l'hydrogène, un allyle, un alcényle, un phénylalkyle, un tétrahydrofuryle, un alcoxycarbonyle, un alcoxycarbonylalkyle, un carboxyalkyle ou un atkanoyle; - R"'2 représente l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy, un allyle, un phénylalllyle, un phénylalcoxy ou un halogène; - R"'3 représente un hydrogène, un alcoxy, un groupe amino libre ou substitué ou un résidu d'aminoacide;; - R"'4 représente l'hydrogène, un alkyle ou un phénylalkyle. - R"'5 représente un benzoyle, un phényle, un alkyle, un phénylalcénylcarbonyle, un thiénylcarbonyle, un phénylsulfonyle, un pyridylcarbonyle ou un imidazolyl carbonyle, les groupes phényle et alkyle du substituant R"'5 pouvant être substitués. Ces composés sont des antagonistes de la vasopressine. Les dérivés du N-sulfonyl oxo-2 indole selon la présente invention ont une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine. La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs: V1, V2, Via, Vlb et exerce ainsi des effets cardiovasculaires, hépatiques, antidiurétiques, agrégants et des effets sur le système nerveux central et périphérique. Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine peuvent intervenir sur la régulation de la circulation centrale et périphérique, notamment les circulations coronaire, rénale et gastrique, ainsi que sur le métabolisme de l'eau et la libération de l'hormone adrénocorticotrophique (ACI. Les récepteurs de la vasopressine comme ceux de l'ocytocine se trouvent aussi sur le muscle lisse de l'utérus. L'ocytocine a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine. Ses récepteurs se trouvent également sur des cellules myoépithéliales de la glande mammaire et dans le système nerveux central (Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108). Ainsi les composés selon l'invention sont utiles notamment dans le traitement des affections du système nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, de la sphère rénale et de la sphère gastrique chez l'homme et chez l'animal. La présente invention a pour objet des composés de formule: dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un nitro, un amino, un cyano, un acyle en C1-C4 , un phénoxy, un benzyloxy, un alkylthio en C1-C4, un phénylthio, un alkyl-sulfonamido en C1-C4, un phényl sulfonamido; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un cyclo alkyle en C3-C7, un phényle, un benzyle, un cyclohexylméthyle; ou R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q-; ou R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4; ou encore R1 et R4 représentent chacun l'une des valeurs indiquées ci-dessus et R2 est situé en position 4 de l'indole et constitue avec R3 un groupement (CH2)3; Rs et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un cyano, un nitro, un hydroxyle, un carboxy, un alcoxy en C1-C4, un halogénoalcoxy en C1-C4, un polyhalogéno alcoxy en C1-C4, un phénoxy, un benzyloxy, un alkylthio en C1-C4, un phénylthio, un benzylthio, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle, un phénylcarbamoyle, un alkylcarbamoyle en C1-C4, un dialkylcarbamoyle en C1-C4, un groupe OR7, un groupe SR7, un acylamino en C1-C4, un benzoylamino, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un alkylsulfonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un groupe (CH2)sR'7, un groupe COR"7, un groupe NR8R'9, un groupe CO-NH-CH(R10) COR11 ; le cas échéant, le groupe phényle constitutif du substituant R5 et/ou R6, peut être non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un halogène, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4; R7 représente un aminoalkyle en C1-C4 libre ou substitué par R8 et Rg; R'7 représente un groupe NRsR9, un phénoxy, un phénylthio ou un groupe R"7;; R"7 représente un pipérazinyl-1, un Alk-4 pipérazinyl-1, un acétyl-4 pipérazinyl-1, un phényl-4 pipérazinyl-1, un benzyl-4 pipérazinyl-1; R8 et Rg représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1 C4, un phényle ou un benzyle, Rg peut de plus représenter un acyle en C1-C4 ou un benzoyle; R'g représente Rg ou un groupe CO-CH(R10)-NHCOR11, un groupe CH(R10)CO2R11, un groupe (CH2)t COR12, un carbamoyle non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle; - m est 1 ou, lorsque R6 est un alkyle en C1-C4 ou un alcoxy en C1-C4, m peut également être 2, 3 ou 4;; - p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6; - s représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 4; t t représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5; X X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13; R10 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un benzyle; R11 représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4; R12 représente un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4; R13 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4; Alk représente un alkyle en C1-C4; ainsi que leurs sels éventuels. Lorsqu'un composé selon l'invention présente un carbone asymétrique, l'invention comprend les 2 isomères optiques de ce composé. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenabIe des composés de formule (0, tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharma-ceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalinoterreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. Selon la présente invention, par halogène on entend un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore. Selon la présente invention par cycle hydrocarboné en C3-C1o éventuellement condensé, on entend différents cycles hydrocarbonés de structure monocyclique, bicyclique ou tricyclique, par exemple un cyclobutane, un cyclopentane, un cyclohexane, un cycloheptane, un cyclooctane, un indane, un hexahydroindane, un adamantane, un norbornane, un norbornène. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un atome de chlore en position 5 de l'indole et R2 est l'hydrogène sont des composés préférés. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C1o sont des composés préférés, particulièrement préférés sont les composés dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cyclohexane non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyles en C1-C4, un cycloheptane ou un adamantane. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pipéridine-4 ou N-méthylpipéridine-4 sont également préférés. Les composés de formule (I) dans lesquels R5 et R6 représentent chacun un méthoxy sont des composés préférés. Dans la description et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées. DCM : dichlorométhane Ether: éther éthylique Ether iso : éther isopropylique Me, MeO : méthyle, méthoxy Et : éthyl Pr, iPr: propyle, isopropyle Bu, iBu, tBu: butyle, isobutyle, tert-butyle Ph: phényle Bz: benzyle AcOEt: acétate d'éthyle Me OH : méthanol EtOH: éthanol DMF: diméthylformamide THF: tétrahydrofuranne DMSO: diméthylsulfoxyde DIPEA: diisopropyléthylamine TMEDA: tétraméthyléthylènediamine Fc: point de fusion Solution saline: eau saturée en chlorure de sodium CCM: chromatographie en couche mince HPLC: chromatographie liquide à haute pression Eau chlorhydrique acide chlorhydrique dilué, environ iN TA: température ambiante La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention caractérisé en ce que: on fait agir sur un oxo-2 indole disubstitué en position 3, de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I), un halogènure de benzènesulfonyle de formule: dans laquelle Rg, R6 et m ont les définitions données ci-dessus pour (I)et Hal représente un halogène, de préférence le chlore. La réaction est effectuée dans un solvant anhydre tel que le DMF ou le THF, en présence d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium par exemple, ou en présence d'un alcoolate comme le tert-butylate de potassium. Les oxo-2 indoles (II) peuvent être préparés selon différents modes opératoires. Certains de ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention. Par exemple, lorsque R3 et R4 représentent ensemble ou séparément un groupement hydrocarboné, on peut utiliser la réaction de Brunner décrite par R.F. Moore et S.G.P. Plant dans J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478 et qui conduit à la préparation de composés (II) dans lesquels CR3R4 représente un cyclopentane ou un cyclohexane. Cette réaction est effectuée par cyclisation d'un dérivé de phénylhydrazide de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I), par exemple par chauffage en présence d'oxyde de calcium et de quinoléine. Le dérivé de phénylhydrazide aV) est obtenu selon les mêmes auteurs par action d'un dérivé de hydrazine de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus pour (r) sur un halogénure d'acide de formule: dans laquelle R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I). Selon un mode de réalisation particulier, lorsque R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné polycondensé, par exemple un norbornane ou un norbornène, on opère d'après la méthode décrite par J. Wolff et coll. Tetrahedron, 1986, 42 (15), 4267-4272 : on prépare d'abord un sel de lithium du composé (IV) par action d'un réactif lithié tel que le n-butyllithium, dans un solvant inerte tel que le THF, à basse température, puis on effectue la cyclisation par chauffage dans un solvant tel que le naphtalène ou le prehnitène (tétraméthyl1,2,3,4 benzène) Les composés (11) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un adamantane sont nouveaux et font partie de l'invention. Ils peuvent être préparés par la méthode décrite ci-dessus. Les dérivés de hydrazine (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues. I1 en est de même pour les halogènures d'acide ors). On peut également préparer un oxo-2 indole disubstitué en position 3 (II), à partir d'un oxo-2 indole de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les valeurs définies ci-dessus pour (I) en utilisant différents procédés. Par exemple, selon la méthode décrite par A.S. Kende et J.C. Hodges dans Synth. Commun., 1982 12 (1), 1-10, on réalise l'addition d'un agent alkylant dans un solvant approprié. Ainsi pour préparer un composé aI) dans lequel R3 = R4, la réaction est effectuée dans le fl1F à -75iC en présence de TMEDA, par addition d'un dérivé du lithium par exemple un alkyl lithium comme le butyllithium puis réaction avec halogénure de formule R3Hal ; lorsque R3 et R4 sont différents, la réaction d'alkylation peut être effectuée en 2 étapes, par 2 halogénures d'alkyle différents de formule R3Hal et R4Hal. Pour préparer un composé (II) dans lequel R3 et R4 ensemble forment un groupe de formule -(CH2)n- avec n variant de 2 à 7, on fait agir un composé de formule Z(CH2)nZ dans laquelle Z représente un groupe nucleofuge tel qu'un halogène, de préférence le brome ou l'iode, un groupe tosyloxy ou un groupe mésyloxy. On prépare de la même façon les composés (II) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C4-Cg substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4. Ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention. Lorsque R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)p X(CH2)q- > dans lequel p, q et X ont les valeurs données ci-dessus pour (I), on peut préparer un oxo2 indole disubstitué en position 3 de formule (II), à partir d'un oxo-2 indole non substitué en 3 (VII) par action d'un composé de formule: Z-(CH2)p-X ~(CH2)q~Z (VIII) dans laquelle Z, X, p et q ont les valeurs définies ci-dessus pour (I). La réaction est effectuée en présence d'un alcoolate, par exemple le tert-butylate de potassium, dans un solvant anhydre, tel que le mF par exemple. Plus particulièrement, lorque X représente un atome d'azote substitué par un alcoxycarbonyle en C1-C4, on prépare d'abord l'oxo-2 indole dans lequel X est NH, puis on fait agir le chloroformiate approprié pour obtenir le composé (Il) souhaité. De la même façon, à partir de l'oxo-2 indole dans lequel X est NH, on fait agir un isocyanate d'alkyle en C1-C4, pour obtenir un dérivé d'oxo-2 indole (II) dans lequel X représente un atome d'azote substitué par un alkylcarbamoyle. Les composés (Il) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pyrrolidine ou N-alkyl pyrrolidine, pipéridine ou N-alkyl pipéridine sont décrits par M.J. Kornet dans J. Med. Chem., 1976 19 (7), 892-899. Les composés (II) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un groupe (CH2)pX(CH2)q- dans lequel p et q sont des nombres entiers dont la somme peut varier de 3 à 6 et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR'13, R'13 étant un benzyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyle en C1-C4, sont nouveaux et font partie de l'Invention. Pour préparer un composé (II) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent respectivement un indane ou un hexahydroindane, on fait agir sur un composé (VII), respectivement un composé (VIII)' ou un composé (VIII)" de formules: dans lesquelles Z a la valeur indiquée ci-dessus pour (VIII). On utilise des composés (VIII)' et (VIII)" substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4 pour préparer des composés (1I) dans lesquels l'insane ou l'hexahydroindane sont substitués. Les composés (II) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel il sont liés constituent un indane ou un hexahydroindane non substitués ou substitués par un ou plusieurs alkyles en C1-C4 sont nouveaux et font partie de l'invention. Lorsque R3 et R4 représentent chacun un phényle, on peut utiliser le procédé décrit dans Helv. Chim. Acta, 1946 29 415-432 pour préparer un composé (II). Les dérivés de l'oxo-2 indole (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Les composés de formule aI) portant certains substituants R1, R2 sur leur partie benzénique sont utilisés comme précurseurs pour la préparation de composés de formule (II) portant d'autres substituants R1, R2. Ainsi, par exemple, à partir d'un composé (II) dans lequel R1 est un groupe nitro et R2 est l'hydrogène, on prépare par hydrogénation catalytique le composé (II) dans lequel R1 est un groupe amino. Sur ce dernier composé, on peut faire réagir un halogénure de benzènesulfonyle ou, respectivement un halogènure d'alkylsulfonyle en C1-C4 pour obtenir un composé de formule (II) dans lequel R1 est un groupe phénylsulfonamido ou respectivement alkylsulfononamido en C1-C4. La tétrahydro-2a,3,4,5 benz[c,d]indol-2 (1 H)one représentée par la formule est commerciale, ses dérivés sont connus ou préparés par des méthodes connues. Les halogénures de benzènesulfonyle (ICI) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Ainsi par exemple, le chlorure de diméthylamino-4 benzènesulfonyle est préparé selon C.N. Sukenik et al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, 9, 851 858 ; le chlorure de p-benzyloxybenzènesulfonyle est préparé selon la demande de brevet européen EP 229566. Le chlorure d'alcoxybenzènesulfonyle est préparé à partir de l'alcoxybenzènesulfonate de sodium, lui-même préparé par action d'un halogénure d'alkyle sur l'hydroxyb enzènesulfonate de sodium. Le chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle est préparé selon J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 2008. Les halogénures de benzènesulfonyle (III) dans lesquels le substituant R5 représente un groupe (CH2)s R'7, avec R'7 représentant un groupe NRsR9 ou R"7, c est à dire le pipérazinyl-1 non substitué ou substitué en position 4, sont préparés par action d'une amine NHRsR9 ou du dérivé pipérazine approprié sur un halogénure de bromoalkylbenzènesulfonyle. La réaction est effectuée dans un solvant tel que le DCM en présence d'une amine telle que la triéthylamine. Les halogénures de benzènesulfonyle aII) dans lesquels le substituant R5 représente un alcoxycarbonyle, un phénoxycarbonyle, un alkylthio, un phénylthio, un benzylthio ou un groupe SR7, R7 étant tel que défini pour (r), sont préparés selon Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 42, 1184, à partir d'un dérivé de l'aniline substitué par le même groupement Rg, ledit dérivé de l'aniline est lui-même obtenu à partir du dérivé nitré correspondant. Les dérivés de l'acide nitrobenzoïque sont connus ; par une réaction appropriée d'estérification de cet acide, on obtient les esters d'alkyle et de phényle correspondants. Les halogénures de benzènesulfonyle (rit) dans lesquels le substituant R5 est un groupe amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyle en C1-C4, phényles ou benzyles sont connus ou préparés par des méthodes connues. Pour certaines valeurs des substituants R1, R2, R5 et/ou R6 les composés selon l'invention (I) peuvent être préparés à partir d'un précurseur de formule (I)' substitué par un groupe R'1, R'2, R'5 et/ou R'6 appelé précurseur de R1, R2, R5 et/ou R6. Les composés (I) dans lesquels R1 est un hydroxyle peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, d'un composé de formule (I') dans lequel R'1 est un benzyloxy. Les composés (I)' dans lesquels le substituant R'5 est un phénoxycarbonyle permettent d'obtenir les composés (r) dans lesquels R5 est un phénylcarbamoyle ou un alkylcarbamoyle par action d'une aniline ou d'une alkylamine. Les composés de formule (1) dans lesquels R5 est un groupe COR"7 sont préparés à partir de composés (I)' correspondants dans lesquels R'5 est un phénoxycarbonyle, par action d'une pipérazine correctement substituée. Un composé (r) dans lequel R'5 est un groupement nitro permet d'obtenir par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'oxyde de platine, un composé (I) dans lequel R5 est un groupement amino, on peut ensuite préparer d'autres composés dans lesquels le groupe amino est substitué en utilisant des réactions bien connues de l'homme de l'art. Par exemple lorsque l'on souhaite obtenir un composé (r) selon l'invention dans lequel R5 est un groupe NRgRg, Rg étant un benzoyle éventuellement substitué, on fait agir sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un groupe amino, le chlorure de benzoyle dans lequel le phényle porte le substituant approprié, en présence d'une amine comme la triéthylamine.On peut, par exemple, faire agir le chlorure de chlorosulfonyl-4 benzoyle pour préparer un composés (I) dans lequel R'5 est un groupe chlorosulfonyl-4 benzamido, puis par action de l'ammoniac ou, respectivement, d'une alkylamine en C1-C4, on obtient un composé (1) dans lequel le substituant R5 est un groupe sulfamoyl-4 benzamido ou, respectivement, un groupe alkylsulfamoyl-4 benzamido. De la même façon, lorsque l'on souhaite préparer un composé (r) dans lequel R5 est un groupe NRsR9, Rg étant un acyle en C1-C4, on fait agir sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un groupe amino, l'anhydride approprié en présence d'une amine comme la triéthylamine. Selon un autre exemple de préparation, un composé (I) dans lequel R5 est un groupe alkylsulfonamido est obtenu par action d'un halogénure d'alkylsulfonyle sur un composé (t)' dans lequel R'5 est un groupe amino. Les composés de formule (r) dans lesquels R5 est un groupe amino sont également utiles pour la préparation de composés dans lequel ce groupe amino est substitué par un groupe (CH2)t-COR12. Dans ce cas, on fait agir sur (I) en présence de chlorure cuivreux, un composé de formule Hal-(CH2)t-COOAlk dans lequel Hal représente un halogénure, par exemple le brome et Alk représente un alkyle en C1-C4 ; le cas échéant, on transforme l'ester ainsi obtenu en acide ou en amide. De la même façon, les composés de formule (I) dans lesquels R5 est un groupe amino substitué par un groupe CH(R10)Co2Rll sont préparés par action d'un composé de formule Hal-CH(R10)CO2Rll sur les composés (I) correspondants dans lequels le substituant R5 est un amino. Par action d'un chloroformiate d'alkyle ou de phényle sur un composé (1)' dont le substituant R'5 est un amino, on prépare un composé (r) dans lequel R5 est un groupe amino substitué par un alcoxycarbonyle ou un phénoxycarbonyle. Par action d'une amine appropriée en présence de phosgène sur un composé (1)' dont le substituant Rg' est un amino, on prépare un composé (r) dans lequel R5 est un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 groupes aikyles. On peut également préparer un composé (I) dans lequel R5 est un groupe amino substitué par un alkylcarbamoyle ou par un phénylcarbamoyle par action d'un isocyanate d'alkyle ou de phényle sur un composé (I)' dont le substituant Rg' est un amino. Par ailleurs, un composé (I) dans lequel R5 est un groupe sufamoyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4 est préparé par action de l'ammoniac ou d'une alkylamine sur un composé (I) (dans lequel R'5 est un groupe halogénosulfonyle. Les dihalogénures de benzène di-sulfonyle (III, R5 = S02Hal) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Par exemple, le dichlorure de diméthoxy-2,4 benzènedisulfonyle-1,5 est décrit dans J. Chem. Soc. 1969, 1344. Les chlorures d'halogénoalcoxybenzènesulfonyle (R'5 = OAlk'Hal) sont préparés selon le brevet US 2 540 057, ils sont utilisés pour la préparation de composés selon l'invention dans lesquels le substituant R5 est un aminoalcoxy non substitué ou substitué par un ou deux alkyles, selon le schéma suivant: dans lequel Alk' représente un aikylène en C1-C4. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs de la vaso-pressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Cette méthode consiste à étudier le déplacement de la vasopressine tritiée fixée aux sites V1 de membranes de foie de rats. Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de la fixation de la vasopressine tritiée des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10-7M. L'affinité des composés (I) selon l'invention pour les récepteurs V2 a été mesurée sur une préparation membranaire de rein de boeuf selon une méthode adaptée de P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28 529-541 et de F.L. Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 223 50-54. Les composés selon l'invention inhibent la fixation de l'arginine-vasopressine tritiée aux récepteurs de la préparation membranaire. Les CI50 des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10-8M. L'activité antagoniste des récepteurs V2 des composés selon l'invention a été montrée par le test de dosage de l'activité adénylate cyclase effectué selon une méthode adaptée de M. Labourthe et al., Molecular Pharmacol., 1986, X, 23-27. On utilise une préparation membranaire de rein de boeuf et chaque produit est incubé 10 minutes à 370 C, seul ou en présence d'AVP (arginine vasopressine) à la concentration de 3.10-8M. L'AMP cyclique (adénosine monophosphate cyclique) produite est mesurée par dosage radioimmunologique. On détermine la concentration inhibant de 50 %(CI50) la stimulation de l'adénylate cyclase induite par 3.10-8M d'AVP. Les CI50 déterminées sont de l'ordre de 10-7M. De même, l'affinité des composés (r) selon l'invention pour les récepteurs de l'ocytocine a été déterminée in vitro par déplacement de l'ocytocine tritiée fixée aux récepteurs d'une préparation membranaire de glandes de rates gestantes. Les CI50 des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10-7M. Les composés selon l'Invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes, notamment les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur ; les affections du système nerveux central, les oedèmes cérébraux, la dépression, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les affections du système rénal comme le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal; les affections du système gastrique, par exemple les ulcères ou encore le syndrome de la sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH). Chez la femme, les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (r) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou Ie traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'adminitration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de i à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'Ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour I'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'Ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont Pun est un composé selon l'invention. Préparation des oxo-2 indoles Préparation i: Diméthyl-4, 6 spirocyclohexane-3 indolone-2. Ce composé est préparé selon Moore et Plant dans J. Chem. Soc., 1951, 3475. On maintient à reflux sous atmosphère inerte un mélange contenant 15 ml de quinoléine et 10 g d'oxyde de calcium et l'on ajoute en 30 minutes 5 g de diméthyl3,5 phénylhydrazide de l'acide cyclohexane carboxylique (It, R1, R2 = CH3, CHR3R4 = cyclohexane). Le milieu réactionnel est refroidi puis versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave par de l'acide chlorhydrique normal, par de Veau jusqu'à neutralité, puis on sèche et concentre sous vide pour obtenir un solide brun. Par trituration dans l'éther iso, on obtient le composé attendu. F=23iC En opérant de la même façon et en faisant varier l'hydrazide de départ, on obtient les dérivés indolone-2 décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Ces composés sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par du DCM ou par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant par du DCM ou par de l'éther iso. TABLEAU 1 R1 R2 CR3R4 | Fc0C Cl-5 H cyclobutane 191 Cl-5 H cyclopentane 189 Cl-5 H cyclohexane 186 H H cyclohexane 123-124 CH3-5 H cyclohexane 164 CH30-5 H cyclohexane 226 C1-6 H cyclohexane 168 Préparation 2: La spirocyclohexane-3 indolone-2 décrite dans le tableau i ci-dessus peut également être obtenue par alkylation de l'Indolone-2 en utilisant le procédé décrit ci-après. On maintient à -40iC, sous atmosphère d'azote, une solution de 30 g d'indolone-2 dans 900 ml de THF et l'on ajoute 101 g de tert-butylate de potassium. On laisse remonter la température à 0C en 1 heure, puis on refroidit à -600C et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de dibromo-1,5 pentane dans 50 ml de THF. Après 30 minutes à -60iC, on laisse remonter à TA, puis on ajoute 30 ml d'eau et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 500 ml de DCM et 200 ml d'eau puis on filtre l'insoluble et sépare la phase organique qui est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-éther. On obtient le composé attendu qui est recristallisé dans l'heptane. m = 34 g Fc = 123-i24'C. En opérant de la même façon et en faisant varier le dérivé de l'indolone-2 de départ et le réactif alkylant utilisé, on obtient les dérivés de l'Indolone-2 décrit cidessous dans le tableau 2. A titre d'exemple, parmi les composés de départ, la chloro-5 indolone-2 est décrite par Bright dans J. Am. Chem. Soc., 1956 79 221 et par Rajanbabu dans J. Org. Chem., 1986, 2, 1704. La chloro-4 indolone-2 peut être préparée à partir du chloro-2 nitro-6 toluène, selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1956, 78 221. La méthoxy-5 indolone-2 est préparée à partir de la méthoxy-4 aniline selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1973, , 6508. De la même façon, on prépare la benzyloxy-S indolone-2 à partir du dérivé aniline correspondant. TABLEAU 2 R1 R2 CR3R4 Fc C Réactif alkylant Cl-5 H cyclohexane 186-189 Br(CH2)5 Br Cl-5 H cycloheptane 202 Br(CH2)6 Br Cl-5 H diméthyl-4,4 180 TsO(CH2)2C(CH3)2 cyclohexane -(CH2)2OTs Cl-5 H hexahydroindane 223 cis-diiodométhyl-1,2 cyclohexane CH30-5 H diméthyl-4,4 202 TsO (CH2)2C(CH3)2 cyclohexane(CH2)2-OTs Cl-5 H indane-2 228 a,a'-dibromométhyl orthoxylène Cl-5 H C(CH3)2 160 CH3I Cl-5 H C(CH2CH3)2 156 CH3CH2I Cl-5 H C(n Pr)2 158 nPrI Cl-5 H C(iBu)2 164 iBuI Cl-5 H N-méthyl 260 Cl(CH2)2N(CH3) pipéridine-4 -(CH2)2Cl Cl-5 H tétrahydropyranne-4 223 I(CH2)2O(CH2)2I Cl-4 H cyclohexane 215 Br(CH2)5Br C6H5-cH20-S H cyclohexane 162 Br(CH2)5Br Préparation 3: chloro-5 diphényl-3,3 indolone-2. Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta, 1946, 22, 415-431, par action du benzène sur la chloro-5 isatine en présence de chlorure d'aluminium. Fc = 281'C. Préparation 4: nitro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1945, SZ, 499 par nitration de la spirocyclohexane-3 indolone-2. Fc = i920C. Préparation 5: amino-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc., 1951, 3475, par réduction de la nitro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2, préparée précédemment. Fc = 176il. Préparation 6: fluoro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. A - tétrafluoroborate de diazonium-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. On refroidit à 0*C, une solution contenant 4 g d'amino-5 spirocyclohexane-3 indolone-2 dans 9,2 ml d'acide chlorhydrique 6N et l'on ajoute 2,27 g de nitrite de sodium dans 2,6 ml d'eau puis 2,54 g de tétrafluoroborate de sodium dans 9 ml d'eau Après 5 minutes sous agitation, on filtre le précipité, lave avec une solution de tétrafluoroborate à 5 %, avec 3 ml de méthanol refroidi vers 0iC, puis avec 5 ml d'éther. Le sel obtenu est séché sous vide à TA en présence d'anhydride phosphorique. B - fluoro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. i g du composé obtenu à l'étape A est placé dans 5 ml de xylène et chauffé vers iiS0C pendant 2 heures. On refroidit à TA, filtre le précipité, rince au toluène et ajoute au filtrat 0,1 g de charbon actif. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on obtient 0,45 g du composé attendu que l'on recristallise dans du pentane. Fc = -iMC. Préparation 7: cyano-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. On dissout à TA 4,78 g de cyanure de potassium et 4,95 g de cyanure cuivreux dans 40 ml de DMSO. On refroidit vers 150C et l'on ajoute 4,15 g du sel de diazonium obtenu dans la préparation précédente à l'étape A. Après 30 minutes d'agitation à TA, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther puis on sépare la phase organique qui est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-éther. On obtient le composé attendu qui est recristallisé dans l'heptane. m = 1,4 g Fc=2160C. Préparation 8: chloro-5 spiroadamantane-3 indolone-2. On dissout 1 g de p-chlorophénylhydrazide de l'acide adamantanecarboxylique-2 et on ajoute, à -40iC, 2,5 ml de n-butyllithium en solution (1,6 M dans l'hexane). Après 5 minutes d'agitation, on concentre sous vide en maintenant à une température inférieure à 30*C. On ajoute 30 ml de tétraméthyl-1,2,3,4 benzène et l'on chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous pression réduite, reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique normal, extrait à l'éther, lave, sèche et concentre sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice en éluant par DCM; on obtient 0,3 g du produit attendu sous forme d'une cire que l'on cristallise dans l'éther iso Fc = 249*C. Préparation 9: Spiroadamantane-3 indolone-2. Ce composé est préparé selon I. Flemming et al., Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056 à partir de bromo-2 aniline et d'adamantane. Préparation 10: chloro-5 cyclohexyl-3 méthyl-3 indolone-2. On utilise la méthode décrite dans Synth. Commun. 1982, 12 (1), 1-10, pour préparer de façon intermédiaire le chloro-5 cyclohexyl-3 indolone-2 puis on obtient le composé attendu par action de l'iodure de méthyle. A partir des différents oxo-2 indoles décrits ci-dessous on a préparé les composés selon l'invention en utilisant les modes opératoires rapportés dans les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 Chloro-5 (méthoxy-2 nitro-4 phénylsulfonyl)-l spirocyclohexane-3 indolone-2. On agite, sous azote, à TA, pendant 30 mInutes, un mélange contenant 0,7 g de chloro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2 et 70 mg d'hydrure de sodium dans 7 ml de THF. On introduit 0,7 g de chlorure de méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par 30 ml d'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis on sèche et concentre pour obtenir 1,1 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther iso. Fc = 188il. EXEMPLE 2 (Amino-4 méthoxy-2 phénylsulfonyl)-l chloro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. 0,8 g du composé obtenu à l'exemple précédent est réduit par l'hydrogène sous pression normale, à TA, pendant 20 heures, dans 10 ml d'acide acétique, en présence de 30 mg d'oxyde de platine. On filtre le milieu réactionnel, concentre, reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre. La mousse jaune obtenue est chromatographiée sur alumine en éluant par DCM. On obtient 0,2 g du produit attendu. Fc = 173ex EXEMPLE 3 Chloro-5 [(méthyl-2 phénylcarboxamido)-4 méthoxy-2 phénylsulfonyl]-l spirocyclohexane-3 indolone-2. On laisse sous agitation à TA pendant 48 heures un mélange contenant 0,2 g du composé préparé à l'exemple précédent, 0,5 ml de triéthylamine, 5 ml de DCM et 0,1 g de chlorure d'ortho-toluoyl. On concentre sous vide, reprend par un mélange eau/éther, laisse décanter, lave par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau, sèche et concentre sous vide pour obtenir 250 mg d'un solide qui est chromatographié sur silice, en éluant par DCM. On obtient 0,i g du produit attendu. Fc = 192in. EXEMPLE 4 Chloro-6 (diméthoxy-2,4 phénylsulfonyl)-l spirocyclohexane-3 indolone-2. On place sous agitation pendant 30 minutes à TA sous azote un mélange contenant 0,15 g de chloro-6 spirocyclohexane-3 indolone-2 et 15 mg d'hydrure de sodium dans 2 ml de THF ; on introduit 0,15 g de chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures à 200 C. On concentre sous vide, reprend le résidu par 30 ml d'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther iso. Fc=1470C. EXEMPLE 5 Fumarate acide de chloro-5 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 phénylsulfonyl]-i spirocyclohexane-3 indolone-2. A) chlorure de (bromo-3 propoxy)-4 benzènesulfonyle. On maintient à reflux pendant 3 heures un mélange contenant 23 g de dihydrate d'hydroxy-4 benzènesulfonate de sodium, 7 g de potasse en pastilles (à 85 So), 30 ml d'eau, 50 ml d'éthanol absolu, 40 g de dibromo-1,3 propane et 3,4 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, repris par de l'éthanol et concentré une nouvelle fois. Le résidu est repris par du méthanol chaud. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat et triture le résidu dans l'éther pour obtenir 22,5 g d'un solide blanc. On ajoute à ce solide 120 ml d'oxychlorure de phosphore et 16 g de pentachlorure de phosphore, on laisse sous agitation 20 heures à TA puis on chauffe 1 heure à reflux. Le milieu réactionnel est repris par un mélange éther-eau, décanté, puis on lave la phase organique par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.Après séchage et concentration, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune. CCM sur silice, éluant éther iso : Rf - 0,60. B) [(Bromo-3 propoxy)-4 phénylsulfonyl]-l chloro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. On agite à TA pendant 30 minutes sous azote un mélange contenant 1,2 g de chloro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2, 0,16 g d'hydrure de sodium dans 6 ml de THF. On ajoute ensuite 1,6 g de chlorure de (bromo-3 propoxy)-4 benzènesulfonyle. Après 20 heures à TA, on concentre sous vide, reprend le résidu par un mélange eau/éther éthylique, décante, lave à l'eau, sèche et concentre la phase organique. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par de l'éther iso. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile qui cristallise dans l'éther iso. m=ig Fc = 123'C. C) Fumarate acide de chloro-5 [(diméthylamino-3 propoxy)-4 phénylsulfonyl]-i spirocyclohexane-3 indolone-2. On laisse sous agitation à TA pendant 20 heures un mélange contenant 0,5 g du produit obtenu à l'étape ci-dessus, 0,5 g d'iodure de potassium et 20 ml d'une solution de diméthylamine à 33 % dans le méthanol. On concentre le milieu réactionnel, reprend par 10 ml d'eau, et après trituration, on sépare l'insoluble que l'on traite par 10 ml d'acide chlorhydrique 3N. Il se forme une gomme qui est dissoute par 30 ml d'eau tiède, on filtre sur papier puis alcalinise la solution par addition de soude 12N. On extrait l'insoluble à l'éther, lave,sèche puis concentre, on obtient une huile jaune. Celle-ci est dissoute dans 10 ml d'acétone et l'on ajoute à chaud 0,1 g d'acide fumarique. Le produit attendu précipite à 20in. m = 240 mg Fc = 168in. EXEMPLE 6 [(Acétyl-4 pipérazin-1-ylméthyl)-4 phénylsulfonyl]-l chloro-5 spirocyclohexane-3 indolone-2. A) Chlorure d' acétyl-4 (pipérazin- 1 -ylméthyl) b enzènesulfonyle. A une température comprise entre 0 et 40C, on dissous 2,7 g de chlorure de bromométhyl-4 benzènesulfonyle dans 30 ml de DCM en présence de 1 g de triéthylamine, puis l'on ajoute 1,3 g de N-acétyl pipérazine et on laisse sous agitation pendant i heure. Le milieu réactionnel est séché sur sulfate de sodium, essoré à sec, puis le résidu est recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,6 g du produit attendu. Fc=i700C. B) [(Acétyl-4 pipérazin-1-ylméthyl)-4 phénylsulfonyl]-l chloro-5 spirocyclo hexane-3 indolone-2. On refroidit à 10ex, un mélante contenant 500 mg de chloro-5 spirocyclohexane3 indolone-2 et 50 mg d'hydrure de sodium dans 20 ml de DMP; on ajoute 630 mg du composé préparé à l'étape précédente puis on laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée, extrait au DCM,lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. Après 2 recristallisations dans l'acétate d'éthyle, on obtient 100 mg du produit attendu. Fc = 208iC. EXEMPLE 7 Chloro-5 [((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazin-l-ylméthyl)-4 phénylsulfonyl]- i spirocyclohexane-3 indolone-2. A) ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazin-i-ylméthyl)-4 benzènesulfonyle. Dans 30 ml de DCM, on dissout 2,7 g de chlorure de brométhyl-4 benzènesulfonyle et 1 g de triéthylamine. On refroidit à une température comprise entre 0. et 5*C et l'on ajoute goutte à goutte 2 g de (méthoxy-2 phényl)-1 pipérazine dans 20 ml de DCM. Après 10 minutes à TA, le milieu réactionnel est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, essoré à sec, puis le résidu est cristallisé dans l'éther. On obtient 2,7 g du produit attendu. Fc = 140il. B) Chloro-5 [((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazin-l-ylméthyl)-4 phénylsulfonyl]-l spirocyclohexane-3 indolone-2. On refroidit à une température comprise entre 0 et 5iC un mélange contenant 500 mg de chlore5 spirocyclohexane-3 indolone-3 et 50 mg d'hydrure de sodium dans 20 ml de DMP; on ajoute 850 mg du composé préparé à l'étape précédente et on laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH. Après cristallisation dans l'éther on obtient le produit attendu. Fc = 1i8C. EXEMPLE 8 Chloro-5 (diméthoxy-2,4 phénylsulfonyl)-l spiroadamantane-3 indolone-2. On laisse sous agitation pendant 30 minutes à TA, sous atmosphère d'azote un mélange contenant 0,2 g de chloro-5 spiroadamantane-3 indolone-2 et 20 mg d'hydrure de sodium dans 3 ml de THF. On ajoute 0,18 g de chlorure de diméthoxy2,4 benzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu par 30 ml d'eau, extrait par de l'éther, lave à l'eau sèche et concentre sous vide. La cire obtenue cristallise dans 15 ml d'éther iso. m=240mg Fc = 152-154iC. EXEMPLE 9 Chloro-5 (diméthoxy-2,4 phénylsulfonyl)-l spirocycloheptane-3 indolone-2. On porte à -40'C, sous atmosphère inerte, une solution contenant 0,156 g de tertbutylate de potassium et 0,33 g de chloro-5 spirocycloheptane-3 indolone-2 dans 15 ml de THF. On laisse remonter la température vers iO.C en 1 heure puis on refroidit vers -40C et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 0,335 g de chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle dans 15 ml de THF et on laisse sous agitation à TA pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 30 ml de DCM et 30 ml d'eau. La phase organique est séparée, lavée par 15 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. L'huile obtenue est évaporée sous vide en éluant par un mélange cyclohexane-DCM. On obtient le composé attendu qui recristallise dans l'heptane. m = 0,51 g Fc = 135il. EXEMPLE 10 Diméthoxy-2,4 phénylsulfonyl-l méthyl-2a tétrahydro-2a,3,4,5 benz[c, d] indolone-2. (r : R1 = R4 = H, -R2-R3 = -(CH2)3-, R5 = R6 = OCH3) La tétrahydro-2a,3,4,5 benz[c, d] indolone-2 et commerciale. En maintenant à 40*C, et sous atmosphère d'azote, on prépare une solution contenant 0,7 g de ce composé et 1,36 g de tert-butylate de potassium dans 40 ml de THF anhydre. On laisse remonter la température vers 0*C, puis on refroidit à -60*C et l'on ajoute une solution de 0,57 g d'iodure de méthyle dans 20 ml de THF; on maintient le milieu à -iO0C sous agitation pendant 30 minutes, puis on refroidit vers -40iC et l'on ajoute une solution de 0,96 g de chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle dans 10 ml de THF. Après 16 heures sous agitation à TA, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on reprend le résidu par 30 ml de DCM et 30 ml d'eau ; la phase organique séparée est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-DCM.On obtient le produit attendu qui est recristallisé dans un mélange cyclohexane/AcOEt (95/5 ;v/v) Fc = 160il. En procédant selon le mode opératoire décrit dans les exemples ci-dessus, à partir des oxo-2 indoles décrites ci-dessus, on a préparé les composés selon l'invention rassembles dans le tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 Sauf indication contraire dans le tableau ci-dessous (*) R2 = H et m = 1. Ex. R1 CR3R4 R5 (R6)m Fc C 11 Cl-5 C(C6H5)2 MeO-3 MeO-4 178 12 NO2-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 157 13 Cl-5 cyclohexane MeO-4 H 112 14 Cl-5 C(CH3)2 MeO-3 MeO-4 110 15 NH2-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 171 16 CN-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 148 17 Cl-5 cyclohexane MeO-4 Me-2,3,6 188 18 CI-5 C(Pr)2 MeO-2 MeO-4 186 19 Cl-5 indane MeO-2 MeO-4 182 20 Cl-5 C(iBu)2 MeO-2 MeO-4 184 21 Cl-5 N-méthyl MeO-2 MeO-4 142 pipéridine-4 22 Cl-5 C(Et)2 MeO-2 MeO-4 190 23 F-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 149 24 Cl-5 tétrahydro- MeO-2 MeO-4 142 pyranne-4 25 Cl-5 diméthyl-4,4 MeO-2 MeO-4 118 cyclohexane 26 Cl-5 tétrahydro- MeO-2 MeO-4 89 indane-2 27 Cl-4 cyclohexane MeO-2 MeO-4 150 28 Cl-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 152 29 Cl-5 cyclohexane Me-4 H 150 30 H cyclohexane MeO-3 MeO-4 107 31 Me-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 171 32 MeO-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 124 33 Cl-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 149 34 Cl-5 cyclohexane Cl-4 H 154 35 Cl-5 cyclobutane MeO-3 MeO-4 iii 36 Cl-5 cyclopentane MeO-3 MeO-4 106 37 Cl-5 cyclohexane MeO-4 Cl-2 174 38 Cl-5 cyclohexane NO2-4 H 172 39 Cl-5 cyclohexane CN-4 H 198 40 Cl-5 cyclohexane MeO-4 NO2-2 147 41 Cl-5 cyclohexane CF3-4 H 139 42 Cl-5 cyclohexane CF30-4 H 134 43 Cl-5 cyclohexane MeO-4 NH2-2 150 44 CH3-2 cyclohexane MeO-4 MeO-2 165 * R2=CH3 4 45 Cl-5 cyclohexane Me-3 BzO-4 127 47 Cl-5 cyclohexane iPr-4 iPr-2,6 172 48 Cl-5 cyclohexane NH2-4 MeO-2 173 49 Cl-5 cyclohexane CF3-2 H 154 50 Cl-5 cyclohexane MeO-2 / > COH- 215 CH3 CH3 51 Cl-5 cyclohexane MeO-4 CH3 193 CH3 52 Cl-5 cyclohexane MeO-2 CH3-CO2-4 120 53 Cl-5 n MeO-2 MeO-4 184 lCct 54 H adamantane MeO-2 MeO-4 172 55 MeO-5 diméthyl-4,4 MeO-2 MeO-4 152 cyclohexane 56 Cl-5 cyclohexane MeO-2 CH3SO2NH-4 131 57 Cl-5 cyclohexane MeO-2 CI 240 CONH-4 C1 Cl 58 Cl-5 cyclohexane Me-2 F-5 153 59 Cl-5 cyclohexane CF3- CF3CH2O-5 175 CH20-2 60 C1-5 cyclohexane MeO-2 /9 NHCOZ 218 CH3 61 Cl-S cyclohexane MeO-2 /o-cog 165 62 Cl-5 cyclohexane NH2. MeO-2,4 270 S02-5 63 Cl-5 cyclohexane MeO-2 A 162 CH3NtSN-COg 64 C6H5CH2S5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 159 65 HO-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 196 66 Cl cyclohexane MeO-2 cH30 SH-4 192 ,m C-4 67 Cl cyclohexane MeO-2 CH3--1 158 o 68 Cl cyclohexane MeO-2 H2NSO2-4 238 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un nitro, un amino, un cyano, un acyle en C1-C4, un phénoxy, un benzyloxy, un alkylthio en C1-C4, un phénylthio, un alkylsulfonamido en C1-C4, un phényl sulfonamido; R3 et R4 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un benzyle, un cyclohexylméthyle; ou - R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q-; ou - R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4; ou encore - R1 et R4 représentent chacun l'une des valeurs indiquées ci-dessus et R2 est situé en position 4 de l'indole et constitue avec R3 un groupement (CH2)3; - R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un cyano, un nitro, un hydroxyle, un carboxy, un alcoxy en C1-C4, un halogénoalcoxy en C1-C4, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un phénoxy, un benzyloxy, un alkylthio en C1-C4, un phénylthio, un benzylthio, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle, un phénylcarbamoyle, un alkylcarbamoyle en C1-C4, un dialkylcarbamoyle en C1-C4, un groupe OR7, un groupe SR7, un acylamino en Ci- C4, un benzoylamino, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un alkylsulfonylamino dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un groupe (CH2)sR'7, un groupe COR"7, un groupe NRsR'9, un groupe CO-NH-CH(R10)- COR11 ; le cas échéant, le groupe phényle constitutif du substituant R5 et/ou R6, peut être non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un halogène, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4; - R7 représente un aminoalkyle en C1-C4 libre ou substitué par R8 et Rg;; - R'7 représente un groupe NRsR9, un phénoxy, un phénylthio ou un groupe R"7; - R"7 représente un pipérazinyl-l, un Alk-4 pipérazinyl-l, un acétyl-4 pipérazinyl-l, un phényl-4 pipérazinyl-i, un benzyl-4 pipérazinyl-1; - R8 et Rg représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en Ci- C4, un phényle ou un benzyle, Rg peut de plus représenter un acyle en C1-C4 ou un benzoyle;; - R'g représente Rg ou un groupe CO-CH(R10)-NHCORll, un groupe CH(R10)CO2Rll, un groupe (CH2)t COR12, un carbamoyle non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux aikyles en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle; - m est 1 ou, lorsque R6 est un alkyle en C1-C4 ou un alcoxy en C1-C4, m peut également être 2, 3 ou 4; - p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6; - s représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 4; - t représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5; - X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13;; - R10 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un benzyle; - R11 représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4; - R12 représente un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4; - R13 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4,; - Alk représente un alkyle en C1-C4; ainsi que ses sels éventuels. 2. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R1 est un atome de chlore en position 5 de l'indole et R2 est l'hydrogène. 3. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné enC3-C10. 4. Un composé selon la revendication 1 de formule (r) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cyclohexane non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyles en Ci-C4, un cycloheptane ou un adamantane. 5. Un composé de formule (r) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pipéridine-4 ou N-méthylpipéridine-4. 6. Un composé selon la revendication i de formule (r) dans lequel R5 et R6 représentent chacun un méthoxy. 7. Un procédé de préparation d'un composé (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: on fait agir sur un oxo-2 indole disubstitué en position 3, de formule: dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) dans la revendication i, un halogènure de benzènesulfonyle de formule: dans laquelle Rg, R6 et m ont les définitions données ci-dessus pour (I) et Hal représente un halogène, de préférence le chlore. 8. Un composé de formule: dans laquelle: R1 et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C4, un nitro, un amino, un cyano, un acyle en C1-C4 , un phénoxy, un alkylthio en Ci-C4, un phénylthio, un alkylsulfonamido en C1-C4, un phénylsulfonamido;; R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils ont liés constituent un adamantane, un indane non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-C4, un hexahydroindane non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4, ou un cycle hydrocarboné en C4- C8 substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4, ou bien R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)p-X(CH2)q- dans lequel p et q sont des nombres entiers dont la somme peut varier de 3 à 6 et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR'13, R'13 étant un benzyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou deux akyles en C1-C4. 9. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendication i à 6. 10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un autre principe actif.