Brevet FR2696177A1 — publié le 19940401

La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R NH N (I) Ar dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-C 6)alkyle droit ou ramifié, Ar représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes choisis parmi les atomes d'halo- gènes, les groupes amino, (C 1-C 2)alcoxy ou (C 1-C 3)cyclo- alkyl(C 1-C 2)alcoxy, soit un groupe hétéroaryle. Parmi les composés selon l'invention, les composés préférés sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-C 6)alkyle droit ou ramifié, Ar représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes choisis parmi l'atome de chlore, les groupes amino, méthoxy ou cyclopropylméthoxy, soit un groupe imidazol 1,2-alpyridin-2-yle, soit un groupe indol- 3-yle, soit un groupe indazol-3-yle éventuellement substitué. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables Les composés dont la formule est une forme mésomère de la formule (I), font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré dans le schéma 1 de la page suivante: Schéma 1 R NH R o Ar + N N H Ar (II) (III) (I) On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus et X représente soit un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, soit un groupe hydroxy, avec un dérivé de pipéridine de formule (III) dans laquelle R est tel que défini précédemment. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'acide 1 H-indazole-3-carboxylique est décrit dans J Amer. Chem Soc, 1952, 2009. L'acide 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylméthoxy)benzoïque est décrit dans les brevets britanniques GB 1507462, GB 1088581 et GB 101978. La 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridine est décrite dans Arch. Pharmaz, (Weinheim Ger) 1973, 306 ( 12), 934-42 et dans la demande de brevet européen 0197840. La 4-( 5-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pyridine est décrite dans J Med Chem, 1986, 29, 2154-63. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 1-( 3,5-dichlorobenzoyl)-4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridine, fumarate On dissout 0,469 g ( 2,5 mmoles) de monochlorhydrate de 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pipéridine dans 5 ml de soude 1 N à O C. On ajoute ensuite 0,524 g ( 2,5 mmoles) de chlorure de 3,5-dichlorobenzoyle et on agite, à O C pendant 15 minutes. On filtre le précipité obtenu, on le lave par de la soude 1 N puis par de l'eau et on le sèche On recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient 0,4 g de produit. Point de fusion = 240-242 C On prépare le fumarate en dissolvant la base dans l'éthanol, puis en ajoutant un équivalent d'acide fumarique On recristallise le fumarate dans un mélange d'isopropanol et d'éthanol. Point de fusion = 178-183 C Exemple 2 4-( 1 H-imidazol-4-yl)-1-l( 1 H-indol-3-yl)carbonyllpipéridine, fumarate On ajoute 0,81 ml ( 5,82 mmoles) de triéthylamine à une suspension de 0,48 g ( 3 mmoles) d'acide 1 H-indole-3-carbo- xylique et de 0,453 g ( 3 mmoles) de 4-( 1 H-imidazol-4-yl)pi- péridine dans 10 ml de dichlorométhane, à la température ambiante et sous argon On ajoute 1,29 ml ( 6 mmoles) d'azo- ture de diphénylphosphoryle et on agite pendant 20 heures On extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle en milieu acide On récupère la phase aqueuse, on l'alcalinise avec une solution de carbonate de potassium et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle On récupère la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10) On évapore les fractions pures et on recueille 0,27 g de produit. Pour préparer le fumarate, on reprend la base par de l'étha- nol et on ajoute un équivalent d'acide fumarique Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique, on filtre et on sèche le produit obtenu sous forme d'hémifumarate. On obtient 0,3 g de produit. Point de fusion = 220 C (déc) Rendement = 28 % Exemple 3 1-l( 1 H-indazol-3-yl)carbonyll-4-( 5-méthyl-1 H-imidazol-4- yl)pipéridine, fumarate Dans un ballon de 100 ml, on place 1,35 g ( 8,15 mmoles) de 4-( 5-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)pipéridine dans 15 ml de dichlorométhane et 4 ml de diméthylformamide On ajoute 1,32 g ( 8,15 mmoles) d'acide 1 H-indazole-3-carboxylique et 2,2 ml de triéthylamine On laisse sous agitation pendant minutes On ajoute 3,5 ml d'azoture de diphénylphosphoryle et on laisse sous agitation pendant 72 heures On ajoute de l'acétate d'éthyle et on extrait 3 fois par de l'acide chlorhydrique 2 N On récupère la phase aqueuse que l'on alcalinise avec une solution de carbonate de sodium On extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique, on la sèche et on l'évapore à sec On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane/sou- de/ammoniaque ( 90/10/1). On récupère 1 g de produit sous forme de base pure. On prépare le fumarate comme décrit dans l'exemple 1. Point de fusion = 213-215 C Rendement = 32 % Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau NH -N (i) No R Ar F (OC) Sel ci 1 -H 178-183 fum( 1:2) ci ci 2 -H Io 140-145 H 2 N O cic CH 3 3 -H o N 135 (déc) _ 120 (déc)fum( 1:1) c% -H 220 (déc) fum( 1:2) NH 6 -H 210 (déc) fum( 1:2) N Hfum ( 1:2) N/Hr N R Ar F ( C) Sel ci 7 135-145 -CH 3 H 2 N O H 2 N C WI: 8 CH 3 8 -CH 3 175-180 fum ( 1:1) N Ef 9 -CH 3 N 213-215 fum ( 1:2) -CH 2 CH 3 191-193 - NH 1 (CH 2)2 CH 3 N > 225 NE 12 -CH(CH 3)2 2 239-241 fum ( 1:1) NH 1 13 -CH 2 CH 3 182-184 N CH 3 Légende du tableau dans la colonne "F ( C)" du tableau (déc) signifie décomposition dans la colonne "Sel" du tableau (x:y) signifie x moles d'acide pour y moles de base, l'absence de toute mention signifie que le composé est à l'état de base, fum représente le fumarate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ainsi ils ont été testés quant à leurs effets sur l'accu- mulation d'AMPC dans une préparation de culture primaire de neurones de colliculi d'embryons de souris selon la technique décrite par Dumuis et coll Mol Pharmacol, 34, 880-887, 1988 Cette accumulation est représentative de l'activité de l'adénylcyclase à laquelle sont positivement couplés les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT 4. On prélève les colliculi sur des embryons de souris âgés de 14 à 15 jours On dissocie les neurones mécaniquement et on les met en culture, dans des boîtes Costar' de 12 puits à raison de 10 cellules par puits, dans un milieu nutritif DMEM/F 12 'n avec des suppléments mais sans sérum On maintient les cultures à 37 O C sous une atmosphère humidifiée ( 5 % C 02/ % air). Six jours après le début de la culture, on incube les cel- lules pendant 2 heures, dans le milieu de culture précé- demment décrit, en présence de 0,1 nmole d'adénine tritiée (activité spécifique 20 Ci/mmole) par puits On lave les cel- lules avec le milieu de culture et on réalise une deuxième incubation, dans le milieu de culture, en présence d'isobu- tylméthylxanthine ( 0,75 m M), de forskoline ( 0,1 p M) et des produits à tester à différentes concentrations, dans un volume final de 1 ml par puits Après 10 minutes d'incuba- tion, on arrête la réaction par aspiration du milieu et addition de 1 ml d'acide trichloracétique à 5 % On décolle les neurones, on les homogénéise aux ultrasons et on les centrifuge à 8000 g pendant 2,5 minutes On recueille le surnageant et on ajoute 100 gl d'une solution contenant de l'AMPI' ( 5 m M) et de 1 'ATP ( 5 m M) On sépare l'ATP et l'AMPC tritiés formés, par passage sur résine DOWEX' AG 50 WX 8 puis sur alumine. Les résultats sont exprimés en % AMPClH l/ATPlH 3 l. Les CE et les CI représentent respectivement les concentrations qui produisent la moitié de la stimulation et de l'inhibition maximales. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI comprises entre 1 et 10 p M. Les composés de l'invention ont été également testés in vivo quant à leur effet sur la diarrhée induite par le 5-HTP chez la souris selon la technique décrite par Warrick et coll J. Pharm Pharmacol, 33, 675-676, 1981 On utilise des souris CD 1 mâles, pesant 25-30 g et à jeun depuis 18 heures On administre les composés ou le véhicule 20 minutes (voie intrapéritonéale) ou 60 minutes (voie orale) avant l'injec- tion par voie intrapéritonéale de 5-HTP à la dose de mg/kg On place les animaux dans des cages individuelles et on les observe pendant 3 heures en notant le nombre d'ani- maux ayant de la diarrhée 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 3 heures après l'administration de 5-HTP. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux pro- tégés par le prétraitement comparativement aux animaux té- moins ayant reçu le véhicule en prétraitement. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai inhibent la diarrhée induite par le 5-HTP après une dose administrée de 0,002 mg/kg par voie intrapéritonéale ou de 0,1 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais biologiques montrent que les com- posés de l'invention sont des ligands des récepteurs séro- toninergiques de type 5-HT 4. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT 4 sont impliqués, tels que la diarrhée, le colon irritable, le reflux oesophagien, les troubles moteurs intestinaux, les troubles de la sécrétion intestinale, la fibrose kystique du pancréas, le syndrome carcinoide et l'incontinence. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 10 mg par jour. Revendications 1 Composés répondant à la formule générale (I) R NH o N (I) Ar dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,-C 6)alkyle droit ou ramifié, Ar représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes choisis parmi les atomes d'halo- gènes, les groupes amino, (C 1-C 2)alcoxy ou (C 1-C 3)cyclo- alkyl(C 1-C 2)alcoxy, soit un groupe hétéroaryle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-C 6)alkyle droit ou ramifié, Ar représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes choisis parmi l'atome de chlore, les groupes amino, méthoxy ou cyclopropylméthoxy, soit un groupe imidazol 1,2-alpyridin-2-yle, soit un groupe indol- 3-yle, soit un groupe indazol-3-yle éventuellement substitué. 3 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) Ar Y/ (II) Ar dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. 4 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, en association avec tout excipient approprie.