Brevet FR2689508A1 — publié le 19931008

Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention concerne des dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'agents utiles dans le traitement de l'hypertension, des désordres circulatoires et du glaucome. On connaît déjà un certain nombre de dérivés de l'imidazole inhibiteurs de l'angiotensine II utiles en tant qu'agents antihypertenseurs. Les demandes de brevet EP-A-403 158 et EP-A-403 159 décrivent des acides imidazolyl-alkènoïques portant une chaîne insaturée en position 5 du cycle imidazole La demande de brevet EP-A-465 368 décrit des dérivés soufrés de l'imidazole La demande WO-A-91/00277 décrit des imidazoles substitués portant une fonction aldéhyde en position 5 du cycle imidazole La demande EP-A-427 463 décrit des dérivés substitués N- (imidazolyl) alkylalanine portant un amino-acide en position 5 du cycle imidazole La demande EP-A-324 377 décrit des dérivés de l'imidazole préconisés comme diurétiques, antiinflammatoires et antihypertenseurs La demande EP-A-253 310 décrit des dérivés de l'imidazole portant un substituant hydroxyméthyl en position 5 du cycle imidazole. Aucun de ces documents antérieurs ne décrit ni ne suggère des dérivés de l'imidazole portant un substituant phényl-amino-méthyle en position 5 du cycle imidazole. La présente invention propose donc des dérivés de l'imidazole portant un substituant phényl-amino-méthyle en position 5 du cycle imidazole. Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les phényl-amino-méthyl- imidazoles de formule: R 2 N R R Ri R 7 / N ( 1) Rs RS R 6 z Ws RS dans laquelle: (i) R 1 représente un groupe alkyle en Cl-C 4, R 2 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkylthio en Cl-C 4 ou un groupe perfluoroalkyle en C-C 3, R 3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe COR 8 o R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkoxy en Cl-C 4, R 4 est en position 3,4 ou 5 et représente l'atome d'hydrogène, un ou plusieurs groupes alkyle en C 1-C 4, alkoxy en CI-C 4 ou nitro, un ou plusieurs halogènes, ou forme un groupe amino-2- naphtyle avec le groupe amino-phényle auquel il est lié, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R 6 et R 7, identiques ou différents, représentent-chacun un groupe tétrazol-5-yle, un groupe triphénylméthyltétrazol-5-yle, un groupe cyano ou un groupe COR, o R 9 représente un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe 1-glycéryle, un groupe morpholinoéthyloxy, un groupe N-(éthyloxy)nicotinamide, un groupe isopropylidène glycéryle, un groupe -O-CH 2-O(CO)- R 12 (o R 12 représente un groupe alkyle en C 1-C 4) ou un groupe oxyacétamide de formule -O-CH 2-CO-NRO 1 Rll o R 10 et R 11, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe -CH 2-CH 20 H ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe 4-méthylpipérazin-1-yle, R 6 représente également un groupe COR 13 o R 13 représente un groupe phénylsulfonylamino de formule: -NH-SOC, R 14 dans laquelle R 14 représente l'atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 3 et R 7, considérés ensemble, peuvent former, avec l'atome d'azote et le groupe phényle auxquels ils sont respectivement liés, un hétérocycle azoté ortho-condensé carboxy-2-indol-1-yle, éthoxycarbonyl-2-indol- 1-yle ou 2,4-dione-3,1-benzoxazin-1-yle; et, (ii) les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des composés de formule I. Par groupe alkyle en C 1-C 4, on entend ici un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant jusqu'à 4 atomes de carbone. Les groupes alkyle préférés sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle et tertiobutyle. Par groupe alkoxy en Cl-C 4, on entend ici un groupe o le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte jusqu'à 4 atomes de carbone. Les groupes alkoxy préférés sont les groupes méthoxy et5 éthoxy. Par groupe alkylthio en C 1-C 4, on entend ici un groupe o le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte jusqu'à 4 atomes de carbone. Les groupes alkylthio préférés sont les groupes méthylthio et éthylthio. Par halogène on entend ici l'atome de fluor, l'atome de chlore, l'atome de brome ou l'atome d'iode.15 Parmi les groupes perfluoroalkyle en C 1-C 3 on préférera les groupes trifluorométhyle et perfluoroéthyle. Parmi les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques on préférera les sels d'addition formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, maléique, malique, acétique, glutamique, tartrique, lactique, citrique, aspartique, oléique, gluconique, ascorbique, valérique, succinique, éthylsuccinique, fumarique, oxalique, gallique, pivalique, caprique, décanoique, heptanoique, propionique, caproïque, stéarique, iséthionique, éthanedisulfonique, méthanesulfonique, naphtalène -sulfonique et métasulfobenzoïque. Parmi les sels d'addition avec les bases minérales ou organiques on préférera les sels d'addition formés avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de manganèse, l'hydroxyde de lithium, la lysine, la cystéine, l'arginine, la monoéthanolamine, la méglumine, la bétaïne, la diéthylamine et la dicyclohexylamine. Les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule I dans laquelle R 6 et R 7 représentent un groupe COOH ainsi que leurs sels obtenus par réaction avec une base organique ou minérale. On préférera encore les composés de formule I salifiés par réaction avec un acide organique ou minéral. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que: (a) on soumet à une substitution nucléophile un composé de formule: R'2 R'1 Ne R t (N)X (II') R'6 R'5 dans laquelle: R'1 représente un groupe alkyle en Cl-C 4, R'2 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkylthio en Cl-C 4 ou un groupe perfluoroalkyle en Cl-C 3, R'5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R'6 représente un groupe cyano, un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe isopropylidène glycéryle, X représente un halogène, notamment l'atome de chlore, ou un groupe paratoluènesulfonyle, par réaction avec un composé de formule: NH 3,R'4 R'7 I 5 (ni- dans laquelle: R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, -R'4 est en position 3,4 ou 5 et représente l'atome d'hydrogène, un ou plusieurs groupes alkyles en C 1-C 4, alkoxy en Ci-C 4 ou nitro, un ou plusieurs halogènes ou forme un groupe amino-2 naphtyle avec le groupe amino-phényle auquel il est lié, -R'7 représente un groupe cyano, un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe isopropylidène glycéryle, -R'3 et R'7, considérés ensemble, peuvent former, avec l'atome d'azote et le groupe phényle auxquels ils sont respectivement liés, un hétérocycle azoté ortho-condensé carboxy-2-indol-1-yle, éthoxycarbonyl-2-indol- 1-yle ou 2,4-dione-3,1-benzoxazin-1-yle, en milieu anhydre, en présence ou non d'un solvant polaire ou non polaire et aprotique, comme par exemple le toluene, les xylènes, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, les hydrocarbures chlorés, les éthers, le dioxanne, la N-méthylpyrrolidin-2-one ou le diméthylsulfoxyde et en présence ou non d'une base forte comme par exemple la triéthylamine, la 2,6-lutidine, les hydrures de sodium ou potassium, l'hexaméthyldisilylamidure de potassium ou de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, à raison de 1 mole de composé II' pour 1 à 20 moles de composé III', à une température comprise entre la température ambiante ( 15-250 C)et environ C, pendant 0,1 à 10 heures, pour obtenir un composé de formule: R'2 N R 3 3 R'4 R R'7 R'8 R'5 dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 et R'7 ont les significations indiquées ci-dessus; (b) si nécessaire, les composés de formule I' ainsi obtenus peuvent être soumis aux traitements suivants: (i) on saponifie les composés de formule I' dans laquelle l'un au moins des groupes R'6 et R'7 fi représente un groupe COR, o R représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'une base forte comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un alcool comme par exemple le méthanol, pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle, R 6 et R 7 représentent un groupe COOH, ou R 6 représente un groupe COOH et R 7 représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4; (ii) on estérifie les composés ainsi obtenus au stade (i) selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec un alcool approprié ou par réaction avec un dérivé halogéné approprié, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 6 et R 7 représentent un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe 1-glycéryle, un groupe morpholinoéthyloxy, un groupe N- (éthyloxy) nicotinamide, un groupe -O-CH 2-O(CO)-R 12 o R 12 a la signification indiquée ci-dessus ou un groupe -O-CH 2-CO-NR 10 R 11o R 10 et R 11 ont les significations indiquées ci-dessus; (iii) on acyle un sulfonamide de formule: \ SO 2-NH 2 R 14 dans laquelle R 14 a la signification indiquée ci-dessus, par un mono-acide obtenu au stade (i) selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'un réactif de couplage comme par exemple le chlorhydrate de 1-( 3-diméthylaminopropylij- 3-éthylcarbodiimide, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 6 représente un groupe COR 13 o R 13 a la signification indiquée ci-dessus, R 7 représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en Cl-C 4 et R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 ont les significations indiquées ci-dessus; (iv) on acyle les composés de formule I' dans laquelle R'3 représente l'atome d'hydrogène et R'1, R'2, R'4, R'5, R'6, R'7 ont les significations indiquées ci-dessus, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec un anhydrique d'acide, comme par exemple l'anhydrique acétique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 3 représente un groupe COR 8 o R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et R 1, R 2, R 4, R 5, R 6 et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; (v) si nécessaire, on déprotège les composés de formule I' dans laquelle R'6 et R'7 représentent un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy ou un groupe isopropylidène glycéryle, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement en milieu acide ou par hydrogénation catalytique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle l'un des groupes R 6 ou R 7 représente l'atome d'hydrogène et l'autre groupe représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4,un groupe benzyloxy ou un groupe isopropylidène glycéryle; (vi) les composés de formule I' dans laquelle R'6 ou R'7 représente un groupe cyano sont convertis À en composé de formule I dans laquelle R 6 ou R 7 représente un groupe tétrazol-5-yle ou triphénylméthyltétrazol-5- yle selon les méthodes connues de l'hômme de l'art, notamment- par cycloaddition 1,3-dipolaire d'azides de trialkylétain ou triarylétain. Pour accéder aux composés de formule II' on préconise de réduire un aldéhyde de formule: R'2 R'N R' 'N (IV) O R'6 'R,5 dans laquelle R'1, R'2, R'5 et R'6 ont les significations indiquées ci-dessus, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action de Na BH 4 ou KBH 4 dans un alcool, pour obtenir un alcool de formule: R'2 N R'- | OH (V) R 's dans laquelle R'1 i, R'2, R'5 et R'6 ont les significations indiquées ci-dessus, puis convertir l'alcool ainsi obtenu en dérivé halogéné de formule II', notamment en dérivé chloré, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action du chlorure de thionyle dans un solvant inerte comme par exemple un solvant halogéné. Les composés intermédiaires de formule IV dans laquelle R'1 représente un groupe n-propyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R'5 représente l'atome d'hydrogène et R'6 représente un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe benzyloxy sont des composés nouveaux et constituent un des objets de l'invention. là Les composés intermédiaires de formule V dans laquelle R'1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, R'2 représente l'atome d'hydrogène ou un halogène, R'5 représente l'atome d'hydrogène et R'6 représente un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe benzyloxy sont des composés nouveaux et constituent un des objets de l'invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation qui suivent Ces exemples sont destinés à illustrer l'invention sans en limiter la portée. PREPARATION I 2-butyl-4-iodo-l H-imidazole-5-carboxaldêhyde A une suspension à 15 C de 16 g ( 57 10-3 mole) de 2-butyl-4-iodo-l H-imidazole-5-méthanol dans 48 ml d'acide acétique, on additionne goutte à goutte une solution de 70,5 g ( 128,5 10-3 mole) de nitrate de cérium ammoniacal dans 58 ml d'eau On agite à température ambiante pendant 24 heures Le mélange réactionnel est alors additionné de solution d'hydroxyde de sodium 10 N jusqu'à p H 6 Le précipité formé est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium On obtient ainsi 14,7 g (rendement: 93 %) de solide beige. F = 900 C PREPARATION II acide 4-r( 4-chloro-5-formyl-2-propyl-1 H-imidazol-1-yl) méthyl 11benzoïque mithyl ester A une solution de 18,15 g ( 105 10-3 mole) de 4-chloro-2-propyl-1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde et de 28,9 g ( 126 10-3 mole) de 4-bromométhyl benzoate de méthyle dans 275 ml de diméthylformamide, on ajoute 17,4 g ( 126 10-3 mole) de carbonate de potassium Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation à 40 C pendant 2 heures, puis après refroidissement, versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées Le solide brut obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 28 g (rendement: 83 %) de solide blanc. F = 89 C En opérant de façon analogue, on obtient les produits suivants: acide 4-f( 2-butyl-4-chloro-5-formyl-1 H-imidazol-l-yl) méthyll-benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester F = 54 C acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-formyl-1 H-imidazol-1-yl) méthy Ll-3chloro-benzoïque, mêthyl ester F = 112 C acide 4-l( 2-butyl-5-for Myl-4-iodo-l H-imidazol-1- yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 82 C PREPARATION III acide 4-r ( 5-formyl-2-propvl-l H-imidazol-1-yl)méthyli - benzoïque méthyl ester A une solution de 23,2 g ( 72 10-3 mole) d'acide 4-l ( 4-chloro-5-formyl-2-propyl-l H-imidazol-1-yl)méthyll -benzoïque, méthyl ester dans 230 ml de méthanol on ajoute 7,1 g ( 72 10-3 mole) d'acétate de potassium puis, sous azote, 3,48 g de charbon palladié à 5 % La suspension obtenue est agitée sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 3 jours Le catalyseur est éliminé par filtration, le méthanol est évaporé, le résidu repris par l'acétate d'éthyle et la solution résultante est lavée à l'eau jusqu'à neutralité Après séchage sur sulfate de magnésium la solution est concentrée et le produit brut huileux obtenu chromatographié sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétone ( 7/3; v/v) L'évaporation de l'éluant conduit à 19 g (rendement: 91,6 %) de solide blanc. F = 72 C En opérant de façon analogue, on a obtenu le produit suivant: acide 4-l( 2-but l-5-form 1 l-1 H-imidazol-l-vl)méthyll- benzoïque 1,1-diméthyléthyl ester RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0, 89 (t,3 H); 1,31 (m,2 H); 1,57 (s,9 H); 1,69 (m,2 H); 2,66 (t,2 H); 5,82 (s,2 H); 7,03 (d,2 H); 7,81 (s,l H); 7,93 (d,2 H); 9,66 (s,l H). PREPARATION IV acide 4-r( 2-but l-5-form l-4-trifluorométhyl-l H- imidazol-1-yl)mêthylll-benzoïqcrue, méthyl ester A une suspension de 82 g de cadmium en poudre dans 183 ml de diméthylformamide à température ambiante on ajoute, en 2 heures, 32 ml de dibromodifluorométhane en solution dans 32 ml de diméthylformamide Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis on laisse au repos 30 minutes A un mélange de ml de cette solution dans 75 ml d'hexaméthylphosphorotriamide à O C on additionne 8,34 g ( 58 10-3 mole) de bromure cuivreux, puis 7,08 g ( 16,6 10-3 mole) d'acide 4-l( 2-butyl-5-formyl-4-iodo- l H-imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester en solution dans 50 ml de diméthylformamide Le mélange réactionnel est chauffé à 70 C pendant 4 heures Après refroidissement du mélange on additionne 600 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange toluène/acetate d'éthyle ( 9/1; v/v) On obtient ainsi 5,71 g (rendement: 93 %) de solide ocre. F = 59 C PREPARATION V acide 4-r ( 2-butvl-5-formyl-l H-imidazol-1-vl)méthvll- benzoïqcrue, A une solution de 16 g ( 53,3 10-3 mole) d'acide 4-l( 2-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)méthyll- benzoïque, méthyl ester dans 100 ml de méthanol on additionne 25 ml d'eau et 3 g ( 75 10-3 mole) d'hydroxyde de sodium Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures Le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est additionné de 150 ml d'eau On lave par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à p H= 6 et extraite par 2 fois 100 ml d'un mélange acétate d'éthyle/n-butanol ( 80/20; v/v) Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite On obtient ainsi 14 g (rendement: 94 %) de solide jaune. F = 148 C PREPARATION VI acide 4-r t 2-but l-5-formvl-1 H-imidazol-1-yl)méthyvll- benzoïque phénylméthyl ester A une solution de 13,5 g ( 47,2 10-3 mole) d'acide 4- l( 2-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)méthyll-benzoïque, dissout dans un mélange de 5 ml de diméthylformamide et ml de dichlorométhane, on additionne 5,4 g ( 50 10-3 mole) d'alcool benzylique, 5,85 g ( 48 10-3 mole) de 4-diméthylaminopyridine et 9,17 g ( 48 10-3 mole) de chlorhydrate de 1-( 3-diméthyl- aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures puis lavé par deux fois 60 ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie en éluant avec un mélange hexane/acétone ( 70/30; v/v) On obtient 17 g (rendement: 95 %) d'huile jaune. RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,88 (t,3 H); 1,35 (m,2 H); 1,72 (m,2 H); 2,65 (t,2 H); ,34 (s,2 H); 5,62 (s,2 H); 7,04 (d,2 H); 7,4 (m,5 H); 7,80 (s,l H); 8,03 (d,2 H); 9,66 (s,l H) PREPARATION VII acide 4-r( 2-butvl-5-hydroxynméthl-1 H-imidazol-1-Vl) méthy 1 lbenzoïque, méth l ester ,92 g ( 19,7 10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 4-l( 2-butyl-5-formyl-l H-imidazol-1-yl)méthyll- benzoïque, sont dissous dans 60 ml de méthanol et la solution obtenue est refroidie par un bain de glace. 895 mg ( 23,6 10-3 mole) de borohydrure de sodium sont alors ajoutés par fractions pendant 30 minutes tout en agitant 10 minutes après, le méthanol est évaporé, le résidu est étendu d'eau et extrait par le chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées On obtient 5,22 g (rendement: 88 %) d'un solide blanc. F = 144 C En opérant de façon analogue, on a préparé les produits suivants: acide 4-l( 2-butyl-4-trifluorométhyl-5-hydroxyméthyl-l H- imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 113 C acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-hydroxyméthyl-1 H-imidazol- 1-yl)méthyll-3-chloro-benzoïque, méthyl ester F = 108 C acide 4-l( 4-chloro-5-hydroxyméthyl-2-propyl-1 H- imidazol-l-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 120 C acide 4-l( 2-butyl-5-hydroxyméthyl-1 H-imidazol-1-yl) m 6thyll- benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester F = 163 C acide 4-l( 2-butyl-5-hydroxyméthyl-1 H-imidazol-1-yl) méthyll- benzoïque, phénylméthyl ester F = 111 C acide 4 l( 2-butyl-4-iodo-5-hydroxyméthyl-l H-imidazol-1- yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 150 C acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-hydroxyméthyl-IH-imidazol- 1-yl)méthyll-benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester F = 174 C acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-hydroxyméthyl-l H-imidazol- 1-yl)méthyll-benzoïque, m&thyl ester F = 94 C acide 4-l( 5-hydroxyméthyl-2-propyl-1 H-imidazol-1-yl) méthyll- benzoïque, méthyl ester F = 135 C PREPARATION VIII Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-5-chlorométhvl-l H- imidazol-1-yl)méth 1 ll-benzoïaue méthyl ester 5 On dissout 5,2 g ( 17, 2 10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 4-l( 2-butyl-5-hydroxyméthyl-l H-imidazol-1- yl)méthyll-benzoïque dans 50 ml de chloroforme et on refroidit par un bain de glace On ajoute alors goutte à goutte et en agitant 10,23 g ( 86 10-3 mole) de chlorure de thionyle On maintient l'agitation à cette température pendant 15 minutes après la fin de l'ajout. On évapore le chloroforme puis on ajoute du toluene et on l'évapore On obtient 6,1 g (rendement: 99,3 %) de solide beige. F = 158 C En opérant de façon analogue, on a obtenu les produits suivants: Chlorhydrate de l'acide 4-l( 4-chloro-5-chlorométhyl-2- propyl-l H-imidazol-l-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 128 C Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-5-chlorométhyl-l H- imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, phénylméthyl ester F = 1600 C Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-5-chlorométhyl-l H- imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester F = 150-191 C acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-chlorom&thyl-1 H-imidazol- 1-yl)méthyll-3-chloro-benzoïque, méthyl ester F = 70 C acide 4-l( 2-butyl-5-chlorométhyl-4-trifluorométhyl-l H- imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 M Hz; CDC 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,33 (m,2 H); 1,68 (m,2 H); 2,60 (t,2 H); 3,92 (s,3 H); 4,52 (s,2 H); 5,29 (s,2 H); 7,06 (d,2 H); 8,03 (d,2 H). Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-iodo-5-chloro méthyl-l H-imidazol1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 140 C Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5- chlorométhyl-l H-imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, 1,1- diméthyléthyl ester F = 133 C Chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5- chlorométhyl-1 H-imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 120 C Chlorhydrate de l'acide 4-l( 5-chlorométhyl-2-propyl-1 H- imidazol-l-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester F = 172 C Exemple 1 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(méthoxycarbonyl)phényl) méthyll-l Himidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester 8 g ( 22,3 10-3 mole) du chlorhydrate de l'acide 4-l( 2- butyl-5-chlorométhyl-l H-imidazol-l-yl)méthyll- benzoïque, méthyl ester sont mis en suspension dans ml de toluène anhydre On ajoute 10,15 g ( 67,1 10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 2-aminobenzoïque puis 4,79 g ( 44,7 10-3 mole) de 2,6-diméthylpyridine On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 8 heures puis on le verse sur de l'eau glacée On extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées On obtient 11,8 g d'huile brune qui est purifiée par chromatographie en éluant par le mélange toluène/isopropanol ( 9/1; v/v) Après évaporation des éluants on obtient 9 g (rendement: 92,3 %) d'une huile orange. RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,34 (m,2 H); 1,68 (m, 2 H); 2,56 (t,2 H); 3,77 (s,3 H); 3,91 (s,3 H); 4,19 (d,2 H); 5,18 (s,2 H); 6,58-6,67 (m,2 H); 6,92 (d,2 H); 7,04 (s,1 H); 7,30 (t,1 H); 7,67 (t,1 H); 7,82 (d,1 H); 7,91 (d,2 H). En opérant de façon analogue, on a préparé Ies produits suivants: Exemple 2 acide 2 l l l 2-butyl-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl)phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-4-nitro- benzoïque, méthyl ester. F = 144 C Exemple 3 acide 2 lll 2-propyl-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl)phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester huile marron RMN 1 H ( 300 M Hz, CD C 13, ppm) 0,94 (t,3 H); 1,73 (m,2 H); 2,53 (t,2 H); 3,77 (s,3 H); 3,91 (s,3 H); 4,18 (d,2 H); 5,18 (s,2 H); 6,58-6,67 (m,2 H); 6,92 (d,2 H); 7,05 (s,1 H); 7,28-7,33 (m,1 H); 7,68 (t,l H) 7,82 (d,1 H); 7,90 (d,2 H). Exemple 4 acide 2 l ll 2-butyl-1-l ( 4-(phénylméthoxycarbonyl)phényl) méthyll-l Himidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, 2,2-5 diméthyl-1,3-dioxolane-4mêthyl ester huile RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,88 (t,3 H); 1, 33 (m,2 H); 1,37 (s,3 H); 1,43 (s,3 H); 1,72 (m,2 H); 2,55 (t,3 H); 3,82 (m,1 H); 4,10 (m, 11 H); 4,25 (m,4 H); 4,35 (m,l H); 5,18 (s,2 H); 5,35 (s,2 H); 6,62 (m,2 H); 6,93 (d,2 H); 7,04 (s,l H); 7,26-7,46 (m,6 H); 7,64 (t,l H); 7,85 (d,l H); 7,94 (d,2 H). Exemple 5 acide 2-lll 2-butyl-l-l( 4-( 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) phnyl>)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, phénylméthyl ester huile orangée RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; 0,88 (t,3 H); 1,32 (m,2 H) 2,56 (m,2 H); 4,18 (d,2 H) 6,60 (m,2 H); 6,89 (d,2 H) 7,70 (t,1 H); 7,90 (m,3 H). ppim) 1,56 (s,9 H) ,18 (s,2 H) 7,03 (s,1 H) 1,73 (m,2 H); ,23 (s,2 H); 7, 37 (m,6 H); Exemple 6 acide 2 l l 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl) phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-3,5- dichloro-benzoïque, méthyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,86 (t,3 H); 1,28 (m,2 H); 1,66 (m,2 H); 2,55 (t,2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,91 (s,3 H); 4,12 (d,2 H); 5,28 (s,2 H); 6,71 (t, 11 H); 6,98 (d, 2 H); 7,40 (d,l H); 7,78 (d, 11 H); 7,97 (d,2 H). En opérant de façon analogue à la préparation de l'exemple 1, en remplaçant la 2,6-diméthylpyridine par la triéthylamine, on a préparé les produits suivants: Exemple 7 acide 2-ll l 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol-3-méthyl- benzoïque, méthyl ester huile jaune pâle RMN 1 H ( 300 M Hz; diméthylsulfoxyde; ppm) 0,79 (t,3 H); 1,24 (m,2 H); 1,48 (m,2 H); 2,25 (s,3 H); 2,50 (t,2 H); 3,73 (s,3 H); 3,83 (s,3 H); 4,03 (d,2 H); 5,30 (s,2 H); 6,40 (t, 11 H); 6,85 (t, 11 H); 7,06 (d,2 H); 7,29 (d,1 H); 7,59 (d,l H); 7,90 (d,2 H). Exemple 8 acide N-ll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyll-N-méthyl-2- amino-benzoïque, méthyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,34 (m,2 H); 1,68 (m,2 H); 2,57 (t,2 H); 2,61 (s,3 H); 3,85 (s,3 H); 3,89 (s,3 H); 3,93 (s,2 H); ,32 (s,2 H); 6,88-6,99 (m, 4 H); 7,35 (t,l H); 7,68 (d,l H); 7,88 (d,2 H). Exemple 9 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(mêthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol-3,4,5- triméthoxy-benzoïque, méthyl ester A une solution de 3,55 g ( 9, 06 10-3 mole) de chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-chloro- 5- chlorométhyl-l H-imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl25 ester dans 30 ml de N-méthylpyrolidone on additionne 4,82 g ( 20 10-3 mole) de 2-amino-3,4,5-triméthoxy- benzoate de méthyle Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 5 heures Après addition de 100 ml d'eau la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à p H neutre, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie en éluant avec un mélange toluene/acetate d'éthyle ( 85/15; v/v) On obtient ainsi 2,43 g (rendement: 48 %) d'huile jaune. RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,85 (t,3 H); 1,28 (m,2 H); 1,63 (m,2 H); 2,48 (t,2 H); 3,65 (s,3 H); 3,81 (s,3 H); 3,82 (s,3 H); 3,91 (s,3 H); 3,92 (s,3 H); 4,34 (s,2 H); 5,27 (s,2 H); 6,73 (s,1 H); 6,98 (d,2 H); 7,17 (s,l H); 7,95 (d,2 H). Exemple 10 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- * benzoïque, méthyl ester Une suspension de 0,9 g ( 2,3 10-3 mole) de chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5-chlorométhyl-1 H- imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester dans 4,5 ml d'anthranilate de méthyle est chauffée à 120 C pendant 20 minutes Après addition de 15 ml d'eau et de ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, le mélange réactionnel est extrait par 30 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange toluène/acetate d'éthyle ( 90/10; v/v) On obtient ainsi 1,07 g (rendement: 90 %) d'une huile incolore. RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,86 (t,3 H); 1,34 (m,2 H); 1,66 (m,2 H); 2,52 (t,3 H); 3,76 (s,3 H); 3,91 (s,3 H); 4,21 (d,2 H); 5,30 (s,2 H); 6,62 (t,1 H); 6,72 (d,1 H); 6,93 (d,2 H); 7,31-7,39 (m,l H); 7,69 (m,l H); 7,81 (d,1 H); 7,90 (d,1 H). Exemple 11 acide N-ll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyll-indole-2- carboxylique, éthyl ester A une solution de 4,26 g ( 22,5 10-3 mole) d'indole-2- carboxylate d'éthyle dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par fractions 0,68 g ( 22,6 10-3 mole) d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile Après agitation à température ambiante pendant minutes on ajoute 4 g ( 11,26 10-3 mole) de chlorhydrate de l'acide 4-l( 2-butyl-4-chloro-5- chlorométhyl-l H-imidazol-1-yl)méthyll-benzoïque, méthyl ester L'agitation est maintenue pendant 4,5 heures Le mélange réactionnel est additionné de 400 ml d'eau et extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 95/5; v/v) On obtient 2,06 g (rendement: 36 %) du produit attendu. F = 136 C En opérant de façon analogue, on a préparé le produit suivant: Exemple 12 acide N l-l 2-butyl-1 l( 4-(méthoxycarbonyl)phnyl) méthyll -1 Himidazol-5-yllméthyll-indole-2-carboxylique, éthyl ester F = 86 C Exemple 13 acide 2-lll 4-chloro-2-propyl-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, méthyl ester 2,93 g ( 7,7 10-3 mole) de chlorhydrate de l'acide 4- l( 4-chloro-5-chlorométhyl-2-propyl-l H-imidazol-l-yl) méthyll-benzoïque, méthyl ester sont mis en suspension dans 30 ml de toluene anhydre On ajoute 2,6 g ( 17 10-3 mole) d'anthranilate de méthyle puis on chauffe à reflux pendant 3 heures tout en agitant Le mélange réactionnel est alors versé dans une solution saturée de bicarbonate de sodium On extrait à l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées a l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluene/acetate d'éthyle ( 95/5; v/v) On obtient ainsi 2,1 g (rendement: 59 %) de solide beige. F = 108 C En opérant de façon analogue, on a préparé les produits suivants: Exemple 14 acide 2-l ll 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-(mêthoxycarbonyl) phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol -5-chloro- benzoïque, méthyl ester F = 90 C Exemple 15 acide 2 l l 2-butyl-4-chloro-1 l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl) mthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol -4-chloro- benzoïque, methyl ester F = 116 C Exemple 16 acide 3 l ll 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl) phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllmêthyllaminol - naphtalène-2-carboxylique, methyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,86 (t,3 H); 1,33 (m,2 H); 1,67 (m,2 H); 2,51 (t,3 H); 3, 83 (s,3 H); 3,92 (s,3 H); 4,30 (d,2 H); 5,29 (s,1 H); 6,90 (m,3 H); 7, 20 (m,1 H); 7,39 (m,2 H); 7,58 (d,1 H); 7,66 (d,1 H); 7,84 (d,2 H); 8,41 (s,l H). Exemple 17 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthylllaminol-4-nitro- benzoïque, méthyl ester F = 136 C Exemple 18 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol-5-méthyl- benzoïque, méthyl ester F = 87 C puis 97 C (double point de fusion) Exemple 19 acide 2-lll 2-butyl-4-iodo-1 l( 4 (méthoxycarbonyl) phényl)méthyll-l XH-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, méthyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 0,85 (t,3 H) 3,77 (s,3 H) 6,64 (m,2 H) 7,80 (d,1 H); M Hz; CD C 13; 1,28 (m,2 H) 3,91 (s,3 H) 6,89 (d,2 H) 7,88 (d,2 H). ppm) 1,68 (m,2 H) 4,18 (d,2 H) 7,33 (t, 1 H) 2,55 (t,2 H); ,23 (s,2 H); 7,66 (t,1 H); Exemple 20 acide 2 ll 2-butyl-4-trifluorométhyl-1-l( 4-(méthoxy carbonyl)phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol -5 benzoïque, méthyl ester huile incolore RMN 1 H ( 300 0,87 (t,3 H) 3,78 (s,3 H) 6,64 (m,2 H) 7,83 (d, 1 H) M Hz; CD C 13; 1,34 (m,2 H) 3,91 (s,3 H) 6,92 (d,2 H) 7,92 (d,2 H) ppm) 1,71 (m,2 H) 4,32 (d, 2 H) 7,31 (m,1 H) 2,59 (t,2 H) ,22 (s,2 H) 7,64 (t, 1 H) Exemple 21 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l(( 4-méthoxycarbonyl-2- chloro)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, méthyl ester F = 140 C Exemple 22 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-l-l( 4-( 1,1-diméthyléthoxy carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, méthyl ester F = 102 C / Exemple 23 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl) m&thyll-l Himidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester A une solution de 9 g ( 19,1 10-3 mole) d'acide 2-lll 2- butyl-4-chloro-l-l( 4-méthoxycarbonyl)phényl)méthyll-1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester dans 80 ml de méthanol on additionne 0,8 g ( 20 10-3 mole) d'hydroxyde de sodium et 10 ml d'eau Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 3,5 heures Le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est étendu de 150 ml d'eau La phase aqueuse est lavée par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à p H = 5 et extraite par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite Le résidu solide est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5; v/v) On obtient 5, 1 g (rendement: 58 %) de solide blanc. F = 181 C En opérant de façon analogue, on a obtenu le produit suivant: Exemple 24 acide 2 l 2-butyl-1 l ( 4-carboxyphényl) méthyll -1 H- imidazol-5-yllmethyllaminol-benzoïque, méthyl ester F = 85 C Exemple 25 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll-l H- imidazol-5-yllmêthyllaminol-benzoïque, phénylméthyl ester Une solution de 2,6 g ( 4,7 10-3 mole) de l'acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-( 1,1diméthyléthoxycarbonyl)phényl) méthyll-1 H-imidazol-5-yllméthyllaminolbenzoïque, phénylméthyl ester dans 10 ml d'acide trifluoroacétique est agitée à O C pendant 3 heures L'acide trifluoroacétique est évaporé sous pression réduite. Après addition de 60 ml d'eau au résidu et de soude jusqu'à p H = 6, on extrait par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 2 fois 10 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et25 évaporée sous pression réduite On obtient 2,4 g (rendement: 100 %) d'une mousse jaune. F = 90 C Exemple 26 acide 2 ll 2-butyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H- imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque, 2,2-diméthyl- 1,3-dioxolane-4-méthyl ester A une solution de 3,9 g ( 6,38 10-3 mole) d'acide 2- lll 2-butyl-1-l(( 4-phénylméthoxycarbonyl)phényl)méthyll- 1 H-imidazol5-yllméthyllaminol-benzoïque, 2,2-diméthyl- 1,3-dioxolane-4-méthyl ester dans 150 ml de méthanol on additionne sous atmosphère d'azote, 0,39 g de charbon palladié à 10 % Le milieu réactionnel est placé ensuite sous atmosphère d'hydrogène et agité pendant 2,5 heures Apres filtration, le méthanol est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10; v/v) On obtient 2,3 g (rendement: 69 %) d'une mousse blanche. F = 92 C En opérant de façon analogue, on a préparé le produit suivant: Exemple 27 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-( 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- méthoxycarbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-ylllméthyll aminolbenzoïque F = 202 C Exemple 28 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll-l H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, 2,3-dihydroxy- propyl ester Une suspension de 2 g ( 3,83 10-3 mole) d' acide 2-lll 2- butyl-l-l( 4-carboxyphényl)méthyll-l H-imidazol-5-yll méthyllaminol-benzoïque, 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4- méthyl ester dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N est agitée à température ambiante pendant 2 heures Le mélange réactionnel est amené à p H = 7 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N puis extrait par 2 fois 50 ml de butanol La phase organique est lavée à l'eau et évaporée sous presssion réduite La mousse blanche obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol ( 90/10; v/v) On obtient 7,3 g (rendement: 71 %) de poudre blanche. F = 123 C En opérant de manière analogue, on a préparé les produits suivants: Exemple 29 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-( 2,3-dihydroxy- propoxycarbonyl)phényl)méthyll-1 H-imidazol-5-yll mêthyllaminolbenzoïque, F = 134 C Exemple 30 acide 2-l ll 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-( 1 H-tétrazol-5-yl) phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol - benzoïque, méthyl ester F = 185 C Exemple 31 acide 4 l l 2-butyl-4-chloro-5-l (( 2 ( 1 H-ttrazol-5-yl) phényl)amino) méthyll -1 H-imidazol-1-yllm&thyll - benzoïque, méthyl ester F = 182 C Exemple 32 acide 2 l ll 2-butyl-1 l( 4-carboxyphényl)méthyll-1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque ,1 g ( 11,7 10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 2-l l l 2-butyl-1 l ( ( 4-méthoxycarbonyl)phényl)méthyll -1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque sont dissous dans ml de méthanol On ajoute 17,6 ml ( 35,2 10-3 mole) de soude 2 N et porte à reflux pendant 4 heures puis le méthanol est évaporé et le résidu est solubilisé dans l'eau glacée Le diacide est précipité par addition d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à obtention d'un p H égal à 4 Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché sur anhydride phosphorique pour donner 3,75 g d'un solide jaune pâle Ce produit brut est lavé par du méthanol chaud ce qui conduit à 3,5 g (rendement: 73,5 %) de solide blanc. F = 234 C En opérant de façon analogue, on a préparé les produits suivants: Exemple 33 acide N-ll 2-butyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthylll-l H- imidazol-5-yllméthyll-indole-2-carboxylique F = 280 C Exemple 34 acide N-ll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll- 1 H-imidazol-5-yllméthyll-indole-2-carboxylique F = 268 C Exemple 35 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll-1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-4-nitro-benzoïque F = 2500 C Exemple 36 acide 2-lll 2-propyl-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll-l H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque F = 2490 C Exemple 37 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol5-yllméthyllaminol-3-m&thyl-benzoïque F = 115 C Exemple 38 acide N-ll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll- 1 H-imidazol-5-yllméthyll-N-méthyl-2-amino-benzoïque F = 147 C Exemple 39 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol5-yllméthyllaminol-3,5-dichloro-benzoïque F = 220 C Exemple 40 acide 2 l 2-butyl-4-chloro-1 l ( 4-carboxyphényl) méthyll -l H-imidazol-5-yllméthyllaminol-3,4, 5-triméthoxy- benzoïque F = 212 C Exemple 41 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l (( 4-carboxy-2-chloro) phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque F = 244 C Exemple 42 acide 2-l l 4-chloro-2-propyl-1 l ( 4-carboxyphênyl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque F = 2460 C Exemple 43- acide 2 lll 2-butyl-4-trifluorométhyl-1l( 4- carboxyphényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol - benzoïque F = 262 C Exemple 44 acide 2-l l 2-butyl-4-iodo-l-l( 4-carboxyphényl)méthyll- 1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque F = 225 C Exemple 45 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-l-l( 4-carboxyphényl) méthyll-l H-imidazol-5-yllméthylllaminol-5-méthyl- benzoïque F = 232 C Exemple 46 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphênyl) mêthyll-l H-imidazol-5-yllméthylllaminol-4-nitro- benzoïque F = 2600 C Exemple 47 acide 3-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-naphtalène-2- carboxylique F = 221 C Exemple 48 acide 2-El l l 2-butyl-4-chloro-1 l( 4-carboxyphényl) méthyll -1 Himidazol-5-yllméthyllaminol-4-chloro-benzoïque F = 247 C Exemple 49 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol5-yllméthyllaminol-5-chloro-benzoïque F = 248 C Exemple 50 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-l-l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol5-yllméthyllaminol-benzoïque F = 235 C Exemple 51 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-( 1 H-têtrazol-5- yl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoique F = 158 C Exemple 52 acide 4-l 2-butyl-4-chloro-5-l( ( 2-( 1 H-tétrazol-5-yl) phényl)amino)méthyll -1 H-imidazol-1-yllméthyll-benzoïque F = 200 C Exemple 53 acide 2-l l l 2-butyl-1 l( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, di-sel de potassium On mélange 203 mg ( 0,5 10-3 mole) de l'acide 2-lll 2- butyl-1 l ( 4-carboxyphényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yll méthyllaminolbenzoïque à 10 ml de potasse 0,1 N ( 10-3 mole) et 20 ml d'eau On agite jusqu'à obtention d'une solution limpide et on lyophilise On obtient 240 mg (rendement: 100 %) d'un solide blanc. F = 206 C Exemple 54 acide N l 2-butyl-4-chloro-1 l ( 4 (méthoxycarbonyl) phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-ylllméthyll-N- (méthylcarbonyl)-2-amino-benzoïque, methyl ester A une solution de 2,5 g ( 5,31 10-3 mole) d'acide 2- l ll 2-butyl-4-chloro-1-l ( 4-(méthoxycarbonyl)phényl) méthyll -1 Himidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester dans 25 ml de pyridine on ajoute 12,5 ml35 d'anhydride acétique et on chauffe à 60 C pendant 1,5 heure La solution est versée dans une solution froide d'acide chlorhydrique i N On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques par une solution d'acide chlorhydrique l N puis par la saumure jusqu'à obtention d'un p H = 4 Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 3,3 g d'huile jaune pale qui est cristallisée dans 100 ml d'éther éthylique pour donner 1,85 g (rendement: 73 %) de cristaux blancs. F = 1420 C En opérant de façon analogue à la préparation 32, on a préparé le produit suivant: Exemple 55 acide N-ll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-carboxyphényl)méthyll- 1 H-imidazol-5-yllméthyll-N-(méthylcarbonyl 1)-2-amino- benzoïque F = 230 C En opérant de façon analogue à la préparation de l'exemple 10, on a obtenu les produits suivants: Exemple 56 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-l-l( 4-cyanophényl)méthyll- 1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester F = 126 C Exemple 57 acide 4-ll 2-butyl-4-chloro-5-l(( 4-cyanophényl)amino) méthyll-l Himidazol-1-yllmêthyll-benzoïque, méthyl ester RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,35 (m,2 H); 1,67 (m,2 H); 2,55 (t,2 H); 3, 91 (s,3 H); 4,18 (d,2 H); 4,45 (t,1 H); 5,21 (s,2 H); 6,68-6,76 (m,2 H); 6,95 (d,2 H); 7,33-7,40 (m,2 H); 7,94 (d,2 H). Exemple 58 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(triphênylmêthyl( 1 H- * tétrazol-5-yl))phényl)mêthyll-l H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque, méthyl ester 4,3 g ( 9,84 10-3 mole) d'acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1- l( 4-cyanophényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol -benzoïque, méthyl ester sont mis en suspension dans 80 ml de toluène anhydre On ajoute 830 mg ( 12,7 10-3 mole) d'azoture de sodium et 2,94 g ( 14,7 10-3 mole) de chlorure de triméthylétain puis on porte à reflux pendant 48 heures Après avoir refroidi à température ambiante on ajoute 1,19 g ( 11,8 10-3 mole) de triéthylamine et 4,11 g ( 14,7 10-3 mole) de chlorure de triphénylméthyle On agite à la même température pendant 4 heures puis on ajoute de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Le résidu obtenu après lavage, séchage et évaporation est purifié par chromatographie en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 9/1; v/v) On obtient 5, 6 g (rendement: 79 %) d'huile incolore. RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,37 (m,2 H); 1,68 (m,2 H); 2,55 (t,2 H); 3,66 (s,3 H); 4,20 (d,2 H); 5,18 (s,2 H); 6,53 (t,l H); 6,68 (d, 11 H); 6,91 (d,2 H); 7,14-7,40 (m,15 H); 7,69-7,72 (m,2 H); 7,95 (d,2 H). En opérant de façon analogue, on a préparé le produit suivant: Exemple 59 acide 4-ll 2-butyl-4-chloro-5-l (( 2 (triphénylméthyl ( 1 H-tétrazol-5-yl)) phényl)amino)méthyll -l H-imidazol-1- yllméthyll-benzoïque, méthyl ester F = 130 C Exemple 60 acide 2 lll 2-butyl-1-l ( 4 ( ( (( 2-méthylphényl)sulfonyl) amino)carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque, méthyl ester A une suspension de 1,47 g ( 3,49 10-3 mole) d'acide 2- ll 2-butyl-1 l ( 4-carboxyphényl)méthyll-l H-imidazol-5- yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester dans 50 ml de dichlorométhane on additionne 0,6 g ( 3,49 10-3 mole) d'ortho-toluènesulfonamide, 0,67 g ( 3,49 10-3 mole) de chlorhydrate de 1-( 3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 0,43 g ( 3,49 10-3 mole) de diméthylaminopyridine Apres 20 heures sous agitation à température ambiante le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol ( 80/20; v/v) On obtient ainsi 1,6 g (rendement: 80 %) de solide blanc. F = 135 C En opérant de façon analogue, on a préparé les produits suivants: Exemple 61 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(((( 2-miéthylphényl) sulfonyl)amino)carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5- yllméthyllaminol-benzoïque, méthyl ester F = 244 C Exemple 62 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane- 4-méthoxy)carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5- yllméthyllaminol-benzoïque, phénylméthyl ester huile jaunâtre RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,88 (t,3 H); 1,34 (m,2 H); 1,37 (s,3 H); 1,44 (s,3 H) 1,70 (m,2 H); 2,56 (t,2 H); 3,83 (m, 11 H); 4,10 (m,1 H) 4,19 (d,2 H); 4,32 (m,2 H); 4,41 (m,1 H); 5,18 (s,2 H) ,22 (s,2 H); 6,64 (m,2 H); 6,91 (d,2 H); 7,05 (s,1 H) 7,28-7,41 (m,6 H); 7,7 (t,l H); 7,92 (m,3 H). f f f Exemple 63 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( 2-(morpholin-1-yl)éthoxy) carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, 2-(morpholin-1-yl)éthyl ester huile incolore RMN 1 H ( 300 M Hz; CDC 13; ppm) 0,87 (t,3 H); 1,34 (m,2 H); 1,69 (m,2 H) 2,73 (m,4 H); 3,71 (m,8 H); 4,19 (d,2 H) 4,44 (t,2 H); 5,19 (s,2 H); 6,64 (q,2 H) 7, 04 (s, 11 H); 7,31 (m,1 H); 7,70 (t,1 H) 7,92 (d,2 H) 2,56 (m,10 H) 4, 32 (t,2 H) 6,95 (d,2 H) 7,82 (d,1 H) Exemple 64 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( 2-((( 3-pyridyl)carbonyl) amino)éthoxy)carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5- yllméthyllaminol-benzoïque, 2-((( 3-pyridyl)carbonyl) amino)éthyl ester F = 84 C f f f f Exemple 65 acide 2-lll 2-butyl-l-l( 4-( 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- méthoxycarbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyll aminolbenzoïque, 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4-méthyl ester RMN 1 H ( 300 M Hz; CD C 13; ppm) 0,88 (t,3 H); 1,29 (m,2 H); 1,38 (s,6 H); 1,41 (s,6 H); 1,69 (m,2 H); 2,56 (t,2 H); 3,85 (m,2 H); 4,10-4,25 (m,6 H); 4,35-4, 47 (m,4 H); 5,19 (s,2 H); 8,61 (m,2 H); 6,95 (d,2 H); 7,04 (s,l H); 7,34 (m,l H); 7; 65 (t,1 H); 7,86 (d,1 H)); 7,95 (d,2 H). En opérant de façon analogue à la préparation de l'exemple 32, on a obtenu les produits suivants: Exemple 66 acide 2-lll 2-butyl-4-chloro-1-l( 4-(((( 2-méthylphényl) sulfonyl)amino)carbonyl)phênyl)méthyll-l H-imidazol-5- yllméthyllaminol-benzoïque F = 234 C Exemple 67 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(((( 2-méthylphényl)sulfonyl) amino)carbonyl)phényl)méthyll- H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque F = 190 C Exemple 68 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-"((((di&thylamino)carbonyl) m&thoxy)carbonyl)phényl)m 6thyll-1 K-imidazol-5- yllm&thyllaminol-bensoïque, ((dithylamino)carbonyl) méthyl ester A une suspension de 2 g ( 4,9 10-3 mole) d'acide 2-lll 2- butyl-l-l( 4-carboxyphényl)méthyll-l H-imidazol-5-yll méthyllaminolbenzoïque dans 5 ml de diméthylformamide on ajoute 1,09 g ( 10,8 10-3 mole) de triéthylamine, 147 mg ( 10-3 mole) d'iodure de sodium et 1,46 g ( 9,8 10-3 mole) de N,N-diéthyl chloroacétamide Le mélange est chauffé à 900 C pendant 2 heures Apres refroidissement on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques lavées à l'eau sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées On purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le nélange toluène/alcool isopropylique ( 9/1; v/v) Apres évaporation, on obtient 1,1 g (rendement: 35 %) du produit attendu. F = 55 C En opérant de façon analogue, on a préparé les produits suivants: Exemple 69 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-((((( 2,2-diméthyl&thyl) carbonyl)oxy)méthoxy)carbonyl)phényl)méthylj-l H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, ((( 2,2diméthyléthyl)carbonyl)oxy)méthyl ester huile jaune RMN 1 H ( 300 M Hz; CDC 13; ppm) 0,88 (t,3 H); 1,21 (s,9 H); 1,22 (s,9 H) 1,70 (m,2 H); 2, 56 (t,2 H); 4,19 (d,2 H) ,88 (s,2 H); 5,98 (s,2 H); 6,64 (m,2 H) 7,05 (s, 1 H); 7,35 (t,1 H); 7,60 (t,1 H) 7,95 (d,2 H) - 1,37 (m,2 H) ,19 (s,2 H) 6,95 (d,2 H) 7,86 (d,1 H) Exemple 70 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(((( 4-méthylpipérazin-1- y 1)carbonyl)méthoxy)carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol -5yllméthyllaminol-benzoïque, (( 4-méthylpipérazin-1- yl)carbonyl)méthyl ester RMN 1 H ( 300 0,87 (t, 3 H) 2,43 (m,8 H) 4,29 (d,2 H) 6,89 (d,2 H) 7,82 (t,l 1 H) M Hz; CD C 13; 1,26 (m,2 H) 2,54 (t,2 H) 4,86 (s,2 H) 7,11 (s,1 H) 7,96 (d, 2 H); ppm) 1,70 (m,2 H); 3,46 (m,4 H); 4,95 (s,2 H); 7,39 (d,1 H) 8,06 (d,1 H). 2,33 (s,6 H); 3,63 (m,4 H); ,18 (s,2 H); 7,51 (s,1 H); En opérant de façon analogue à la préparation de l'exemple 28, on a obtenu le produit suivant: Exemple 71 acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( 2,3-dihydroxypropoxy) carbonyl)phényl)méthyll-l H-imidazol-5-yllméthyllaminol- benzoïque, 2,3-dihydroxypropyl ester F = 600 C I I f Exemple 72 tri-chlorhydrate de l'acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( ("( 4- méthylpipérazin-1-yl)carbonyl)méthoxy)carbonyl)phényl) m 6thyll -1 H-imidazol-5-yllméthyll aminol-benzoïque, ( 4- méthylpipérazin-l-yl)carbonyl)méthyl ester 1,4 g ( 1,9 10-3 mole) d'acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(((( 4- méthylpipérazin-l-yl)carbonyl)méthoxy)carbonyl)phényl) méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, (( 4- méthylpipérazin-l-yl)carbonyl)méthyl ester sont dissous dans un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml de chlorure de méthylène On ajoute un excès d'éther éthylique saturé par du chlorure d'hydrogène gazeux. Une gomme jaune précipite Apres décantation, on lave par l'éther éthylique et on sèche On obtient 1,4 g (rendement: 87 %) d'une poudre jaune. F = 194 C Exemple 73 tri-oxalate de l'acide 2-lll 2-butyl-1-l( 4-(( 2- (morpholin-1-yl)éthoxy)carbonyl)phényl)méthyll -1 H- imidazol-5-yllméthyllaminol-benzoïque, 2-(morpholin-1- yl)éthyl ester A une solution de 0,71 g ( 1,12 10-3 mole) de l'acide 2- l ll 2-buty-l l( 4-( ( 2-(morpholin-1-yl)éthoxy)carbonyl) phényl)méthyll -1 H-imidazol-5-yllméthyllaminol - benzoïque, 2-(morpholin-1-yl)éthyl ester dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on additionne à température ambiante, 0,302 g ( 3,36 10-3 mole) d'acide oxalique dissout dans un mélange de 1 ml de méthanol et 5 ml d'acétate d'éthyle Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et le précipité formé est filtré et séché sous vide Le solide obtenu est dissout dans 20 ml d'eau et lyophilisé On obtient 0,7 g (rendement: 69 %) de mousse jaunâtre. F = 102 C On a regroupé dans les tableaux I à VI suivants un certain nombre de composés selon l'invention Dans ces tableaux les symboles utilisés ont les significations suivantes: n-Bu = -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 n-Pr = -CH 2- CH 2-CH 3 Bn = -CH 2 - Jo CH 2 CH 3 Ig = /H CH 3Gl = -CH 2-CH(OH)-CH 2 OH N N TT = G -H N- N =_ TSA = -CO-NH-SO 2 \ H 3 C MOE = -CH 2-CH 2-N O NAE = -C Hr 2 CH 2-NH-C \/ N AA = -CH 2-CO-N(CH 2-CH 3) 2 TC = -CH 2-O-(CO)-C(CH 3) 3 PZ = -CH 2-CO-N N-CH 3 TABLEAU I R 2 R. H 3 C /0, Rs -R 4 CH 3 H H H H H CH H H H H 4-NO 2 H 3,5-di CI 3-CH H 3,4,5-tri OCI-3 H H H H H H Ex RI 1 R 1 l R 3| R 4 j R 5 H H H H H H H COC Hw H H H Cl Cl C 1 Cl C 1 C 1 C 1 C 1 ci Cl C' I CF 3 Cl Cl -Cl 4-Cl 4-NO 2 -CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H C 1 H n-Bu n-Bu n-Pr n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Pr n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu H H H C 1 Cl C 1 C 1 C 1 C 1 CF 3 I C 1 C 1 C 1 C 1 C 1 C 1 H H H H CH 3 H H H H H H 4-NO 2 H 3-CH 3 TABLEAU HI Ri R 3 I 3 R 4 OH R 5 O Ex J | 2 R 31 R Rs n-Bu n- Bu n-Bu n-Pr n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Pr n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu H H H H H H COCH 3 H 3,5-di Cl 3,4,5-tri OCI-H 3 H H H H -CH 1 4-NO 2 4-C 1 -C 1 H H H H H H H H H C 1 H H H H H H- H H H o W cr o O cAlléeWbfie U pqi s s nmm p tn o Ln O Lo r-4N N N ci a to o Co u I a) Co N: o -N.4 c; en * * TABLEAU IV R 1 Ex Ri R" R"' n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n- Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu Ci C 1 C 1 C 1 C 1 C 1 C 1 C 1 H C 1 C 1 H CO 2 CH-, CO 2 H TT CO 2 CH 3 CN CO 2 CH 3 Tr T CO 2 CH CO 2 CH 3 CO 2 H CO 2 Tr C 02 C 113 TT CO 2 H CN C 2 CH 3 TIT CO 2 CH TSA TSA TSA TSA TABLEAU V R 1 OR' Ex Ri P, R R' 11 n-Bu Cl CH 3 CH 2 CH 3 12 n-Bu H CH 3 CH 2 CH 3 33 n-Bu H H H 34 n-Bu Cl H H TABLEAU VI R 2 R, R 1 NH N o N. 0 R o Ex Ri R 2 R R' 16 n- Bu Cl CIH 3 CI-H 3 47 n-Bu Cl H H Les produits selon l'invention sont des inhibiteurs des effets de l'angiotensine II. L'activité des composés selon l'invention comme antagonistes du récepteur vasculaire de l'angiotensine II a été évaluée par leur efficacité à antagoniser la réponse contractile induite par l'angiotensine II dans des anneaux isolés d'aorte de lapin Les anneaux sont suspendus dans un bain de Krebs-Henseleit maintenu à 370 C et aéré par un mélange 02/C 02 ( 95/5, v/v) puis étirés à une tension de repos de 2 g Après une heure de repos, on provoque une contraction par l'angiotensine II ( 3 10-9 M) en présence du produit à tester préincubé pendant 15 minutes La concentration (exprimée en nanomole) de produit à tester produisant une inhibition de 50 % de la réponse contractile (I Co) est calculée à partir de la courbe concentration- réponse Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés selon l'invention sont regroupés dans le tableau VII suivant. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention de l'hypertension artérielle, du glaucome et des désordres circulatoires, notamment les insuffisances cardiaques ou rénales, les vasospasmes cérébraux, les resténoses consécutives aux angioplasties ou le développement de lésions athéromateuses. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition en quantité thérapeutiquement efficace en association avec un excipient physiologiquement acceptable. On préconise également l'utilisation des composés de formule I ou l'un de leurs sels d'addition, en tant qu'agents antagonistes de l'angiotensine II, pour l'obtention d'un médicament préventif ou curatif de5 l'hypertension artérielle, des désordres circulatoires et du glaucome. TABLEAU VII Ex IC (x 10 O-9 M) 3,6 7,1 8,4 1,2 106,2 57,6 ,1 , 1 6,3 ,3 6,7 ,5 71,3 ,3 13,2 ,7 ,8 ,2 69,1 8,8 1,5 REVENDICATIONS 1 Composé phényl-amino-méthyl-imidazole caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule: R 2 N R 3 R 4 R 7 6 R 6 R 5 dans laquelle: R 1 représente un groupe alkyle en Cl-C 4, R 2 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkylthio en Cl-C 4 ou un groupe perfluoroalkyle en Cl-C 3, R 3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe COR 8 o R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkoxy en Cl-C 4, R 4 est en position 3,4 ou 5 et représente l'atome d'hydrogène, un ou plusieurs groupes alkyle en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4 ou nitro, un ou plusieurs halogènes, ou forme un groupe amino-2- naphtyle avec le groupe amino-phényle auquel il est lié, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R 6 et R 7, identiques ou différents, représentent cha- cun un groupe tétrazol-5-yle, uni groupe triphénylméthyltétrazol-5- yle, un groupe cyano ou un groupe COR 9 o R représente un groupe 9 9 hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe 1-glycéryle, un groupe morpholinoéthyloxy, un groupe N(éthyloxy)nicotinamide, un groupe isopropylidène glycéryle, un groupe -O-CH 2-O(CO)- R 12 (o R 12 représente un groupe alkyle en C 1-C 4) ou un groupe oxyacétamide de formule -O-CH 2-CO-NR 10 Rl o R 10 et Rll, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en Ci-C 4, un groupe -CH 2-CH 20 H ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe 4-méthylpipérazin-l-yle, R 6 représente également un groupe COR 13 o R 13 représente un groupe phénylsulfonylamino de formule: -NH 502 O R 14 dans laquelle R 14 représente l'atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 3 et R 7, considérés ensemble, peuvent former, avec l'atome d'azote et le groupe phényle auxquels ils sont respectivement liés, un hétérocycle azoté ortho-condensé carboxy-2-indol-1-yle, éthoxycarbonyl-2-indol-1- yle ou 2,4-dione-3,1-benzoxazin-1-yle; et, (ii) les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des composés de formule I. 2 Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la formule I, R 6 et R 7 représentent un groupe COOH. 3 Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que les groupes carboxyliques R 6 et R 7 sont salifiés par une base organique ou minérale. 4 Composé de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est salifié par un acide organique ou minéral. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition en quantité thérapeutiquement efficace, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. 6 Utilisation d'un composé selon la revendication 1, en tant qu'agent antagoniste de l'angiotensine II, pour l'obtention d'un médicament préventif ou curatif de l'hypertension artérielle, des désordres circulatoires et du glaucome. 7 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que - (a) on soumet à une substitution nucléophile un composé de formule: R'2 R'1 N R.I 1 (Il) 6 R'65 dans laquelle: R'1 représente un groupe alkyle en Cl-C 4, R'2 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkylthio en Cl-C 4 ou un groupe perfluoroalkyle en Cl-C 3, R'5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R'6 représente un groupe cyano, un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe isopropylidène glycéryle, X représente un halogène, notamment l'atome de chlore ou un groupe paratoluènesulfonyle, par réaction avec un composé de formule: N 3 R'4 / H 2 j 4 ( 6 I') R 7 6 dans laquelle: R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, -R'4 est en position 3,4 ou 5 et représente l'atome d'hydrogène, un ou plusieurs groupes alkyles en C 1-C 4, alkoxy en C 1-C 4 ou nitro, un ou plusieurs halogènes ou forme un groupe amino-2 naphtyle avec le groupe amino-phényle auquel il est lié, -R'7 représente un groupe cyano, un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe isopropylidène glycéryle, -R'3 et R'7, considérés ensemble, peuvent former, avec l'atome d'azote et le groupe phényle auxquels ils sont respectivement liés, un hétérocycle azoté ortho-condensé carboxy-2-indol-1-yle, éthoxcearbony 1-2- indol-1-yle ou 2,4-dione-3,1-benzoxazin-1-yle, en milieu anhydre, en présence ou non d'un solvant polaire ou non polaire et aprotique, comme par exemple le toluène, les xylènes, le têtrahydrofuranne, la diméthylformamide, les hydrocarbures chlorés, les éthers, le dioxanne, la N-méthylpyrrolidin-2-one ou le diméthylsulfoxyde, et en présence ou non d'une base forte comme par exemple la triéthylamine, la 2,6-lutidine, les hydrures de sodium ou potassium, l'hexaméthyldisilylamidure de potassium ou de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, à raison de 1 mole de composé II' pour 1 à 20 moles de composé III', à une température comprise entre la température ambiante ( 15-25 C) et environ 200 C, pendant 0,1 à 10 heures, pour obtenir un composé de formule: R'2 N / R 4 R'R R R'5 dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4, R,5, R'6 et R'7 ont les significations indiquées ci-dessus; (b) si nécessaire, les composés de formule I' ainsi obtenus peuvent être soumis aux traitements suivants: (i) on saponifie les composés de formule I' dans laquelle l'un au moins des groupes R'6 et R'7 représente un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'une base forte comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un alcool comme par exemple le méthanol, pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle, R 6 et R 7 représentent un groupe COOH, ou R 6 représente un groupe COOH et R 7 représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en Cl-C 4; (ii) on estérifie les composés ainsi obtenus au stade (i) selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec un alcool approprié ou par réaction avec un dérivé halogéné approprié, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 6 et R 7 représentent un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe 1-glycéryle, un groupe morpholinoéthyloxy, un groupe N-(éthyloxy) nicotinamide, un groupe -O-CH 2-O(CO)-R 12 o R 12 a la signification indiquée ci- dessus ou un groupe -O-CH 2-CO-NR 10 Rllo Rj O et R 11 ont les significations indiquées ci-dessus; (iii) on acyle un sulfonamide de formule: X\ SO 2 NH 2 RI dans laquelle R 14 a la signification indiquée ci-dessus, par un monoacide obtenu au stade (i) selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment en présence d'un réactif de couplage comme par exemple le chlorhydrate de 1-( 3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 6 représente un groupe COR 13 o R 13 a la signification indiquée ci- dessus, R 7 représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en C-C 4 et R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 ont les significations indiquées ci-dessus; (iv) on acyle les composés de formule I' dans laquelle R'3 représente l'atome d'hydrogène et R'1, R'2, R'4, R'5, R'6, R'7 ont les signification indiquées ci-dessus, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par réaction avec un anhydrique d'acide, comme par exemple l'anhydrique acétique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R 3 représente un groupe COR 8 o R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et R 1, R 2, R 4, R 5, R 6 et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; (v) si nécessaire, on déprotège les composés de formule I' dans laquelle R'6 et R'7 représentent un groupe COR'9 o R'9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy ou un groupe isopropylidène glycéryle, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement en milieu acide ou par hydrogénation catalytique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle l'un des groupes R 6 ou R 7 représente l'atome d'hydrogène et l'autre groupe représente un groupe COR 9 o R 9 représente un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe benzyloxy ou un groupe isopropylidène glycéryle; (vi) les composés de formule I' dans laquelle R'6 ou R'7 représente un groupe cyano sont convertis en composé de formule I dans laquelle R 6 ou R 7 représente un groupe tétrazol-5-yle ou triphénylméthyl- tétrazol-5-yle selon les méthodes connues de l'homme de l'art, no- tamment par cycloaddition 1,3-dipolaire d'azides de trialkylétain ou triarylétain. dans laquelle: R'1 est n-propyl, R'2 est H ou halogène, R'5 est H, et R'6 représente un groupe COR'9 o R'9 est un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou benzyloxy. 9 Composé intermédiaire, utile dans la synthèse de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un produit 1-phénylméthyl-5-hydroxyméthyl-imidazole de formule: RI\ R-1 O H (V) R'6 /'RR, dans laquelle R'1 est un groupe alkyle en Cl-C 4, R'2 est H ou halogène, R'5 est H, et R'6 représente un groupe COR'9 o R'9 est un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou benzyloxy.