Brevet FR2686881A1 — publié le 19930806

Description Médicament à propriétés antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques constitué par la I l-hydroxy-yohimbine et les dérivés alkylés du groupe 11hydroxy de la yohimbine. La présente invention concerne une nouvelle molécule jamais décrite dérivée de la yohimbine, la 1l-hydroxy-yohimbine et le cas échéant des dérivés alkylés en position 11, possédant des propriétés antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques et les principales propriétés thérapeutiques potentielles liées à ces effets comme par exemple, l'effet antiaggrégant plaquettaire, l'effet lipolytique, l'effet hypoglycéniant et plus généralement les effets provoqués par le blocage des récepteurs alpha-2 adrénergiques représentés dans le tableau ci-dessous. Fonctions biologiques modifiées par le blocage des récepteurs alpha-2 adrénergique Fonctions Paramètre étudié Effet Système Noradrénaline, adrénaline plasmatiques Augmentation nerveux Niveau de vigilance Augmentation central et Prise alimentaire Diminution SNV Thermogénèse Augmentation Libération des neuromédiateurs Augmentation Système Tonicité artérielle Diminution cardiovasculaire Pression artérielle Augmentation Rythme cardiaque Augmentation Sécrétions Sécrétion de TSH Diminution internes Sécrétion de GH Diminution Sécrétion d'AVP Augmentation Sécrétion d'ACTH Augmentation Sécrétion d'insuline Augmentation Sécrétion de thyroxine Augmentation Tractus Sécrétion salivaire Augmentation digestif Réabsorption hydrique intestinale Diminution Motricité intestinale Augmentation Métabolisme Glycogénolyse Diminution Lipolyse Augmentation Aggrégation plaquettaire Diminution Les propriétés antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques de la yohimbine ont fait l'objet de nombreuses publications et ont toujours été attribuées chez 1'Homme à la seule yohimbine inchangée, administrée en particulier par la voie orale. Les travaux conduisant à la présente invention ont consisté essentiellement à découvrir dans le plasma et les urines humaines, après administration de yohimbine, une nouvelle molécule non décrite, la 11-hydroxy yohimbine (fiv.1) qui présente des propriétés pharmacocinétiques différentes de la yohimbine, en particulier une demi-vie plasmatique plus longue de l'ordre de 6h en moyenne au lieu de 50' à 1heure pour la yohimbine (fig.2) ;; cette particularité intéressante en thérapeutique est associée à une hydrophilie plus grande ce qui augmente les effets périphériques recherchés en diminuant la biodistribution de la molécule dans le système nerveux central. Parallèlement, la 11 hydroxy yohimbine présente sur deux modèles de mesure in vitro de l'effet alpha-2 bloquant adrénergique des propriétés équivalentes à celles de la yohimbine en terme de potentialité thérapeutique. Le premier modèle mesure la constante d'affinité de la 11 hydroxy yohimbine pour les récepteurs alpha-2 bloquant adrénergiques des adfpocytes humains et des plaquettes sanguins humains, et permet d'obtenir les résultats indiqués dans la figure 3. Par référence à la yohimbine et aussi à un autre dérivé hydroxylé (la 10 hydroxy yohimbine), la 11 hydroxy yohimbine montre dans les deux cas une constante d'affinité élevée permettant de ranger cette molécule dans les substances alpha-2 bloquant adrénergiques efficaces. Le deuxième modèle mesure l'effet biologique exprimé par l'effet antagoniste de l'aggrégation de plaquettes sanguines humaines sous l'effet de l'addition d'adrenaline dans une cellule permettant de mesurer I'intensité de l'aggrégation et contenant les plaquettes (fig.4). L'addition de yohimbine ou de 1 1 hydroxy yohimbine à 3 doses différentes et croissantes conduit sensiblement au même effet antagoniste de l'aggrégation plaquettaire pour les 2 substances. Revendications 1) Nouvelle molécule, la Il hydroxy yohimbine possédant la propriété d'être antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergique. 2) Nouvelle molécule selon la revendication n"l présentant un groupe alkyle greffé sur le groupe hydroxy en position 11. 3) Nouvelle molécule selon l'une des revendications 1 et 2, et présentant une demi-vie plasmatique plus longue que la yohimbine chez l'Homme. 4) Nouveau médicament contenant une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 et utilisé pour l'un quelconque de ses effets alpha-2 bloquant adrénergique et plus particulièrement pour sa propriété lipolytique. 5) Nouveau médicament contenant une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 et utilisé pour l'un quelconque de ses effets alpha-2 bloquant adrénergique et plus particulièrement pour sa propriété antiaggrégante plaquettaire. 6) Nouveau médicament contenant une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 et utilisé pour l'un quelconque de ses effets alpha-2 bloquant adrénergique et plus particulièrement pour sa propriété "anti-sécheresse salivaire". 7) Nouveau médicament contenant une molécule selon l'une des revendications 1 à 3 et utilisé pour l'un quelconque de ses effets alpha-2 bloquant adrénergique et plus particulièrement pour sa propriété hypoglycémiante.