Brevet FR2691147A1 — publié le 19931119

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et de fluor et les groupes méthyle, 1-méthylethyle et méthoxy, n représente le nombre 2, m représente le nombre 1, auquel cas p représente le nombre 1, ou bien m représente le nombre 0, auquel cas p représente le nombre 2, g représente le nombre 1, et R1 représente un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, par exemple racémiques. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait d'abord réagir une diamine de formule générale (II), dans laquelle Rl, m, p et q sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupement protecteur de l'amine, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou un groupe t.-butoxycarbonyle, avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (III), Schema dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylforma- mide, en présence d'une base, par exemple minérale, telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C. On obtient une diamine de formule générale (IV), que l'on déprotège ensuite, selon la nature du groupement protecteur R, par une méthode analogue à celles décrites dans la littérature, par exemple par hydrogénation en présence de charbon palladié (dans le cas d'un groupe benzyloxycarbonyle) ou par réaction avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (dans le cas d1un groupe t.-butoxycarbonyle). On obtient une diamine de formule générale (V) que l'on fait finalement réagir avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule générale (VI), dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple minérale, telle que le carbonate de potassium, à une température de 60 à 800C. Les diamines protégées de formule générale (II) peuvent être préparées par une méthode analogue à celles décrites pour la synthèse du pipéridine-4-carbamate de t.-butyle (q=0) dans les demandes de brevets DE-2831431, EP-410278 et EP-417698. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (III) peut être préparé à partir de 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique, ledit nitrile étant lui-même préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem., 1964, 1, 130-133. Les halogénures de phénoxylalkyle de formule générale (VI) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans J. Pharm. Sci. 1984, 73/9, 1241-4, ou dans Synthesis 1990, 1069-71. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 2-t4-[t[2-[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)phénoxy]éthyl]amino]mé- thyl]piperidin-l-yl]pyrimidine-4-carboxamide, chlorhydrate. 1.1 t[1-[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]pipéridin-4-yl]mé- thyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol de 1 litre on introduit 14 g (0,0653 mole) de [(pipéridin-4-yl)méthyl]carbamate de 1,1-dimethyle, 10,45 g (0,0663 mole) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 13,55 g (0,098 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 330 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange pendant 24 heures à température ambiante et sous atmosphère d'argon, puis on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le produit brut cristallisé avec de l'éther éthylique, et on obtient 20,4 g de solide blanc. Point de fusion : 172-174,50C. 1.2 2-t4-(aminomethyl)pipéridin-i-yl]pyrimidine-4-carbox- amide. Dans un ballon de 1 litre, on introduit 20,3 g (0,0605 mole) de ttl-t4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]pipéridin-4-yl]mé- thyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 40"C pendant 4,5 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml de dichlorométhane, on le refroidit à 0 C et on y fait passer un courant d'ammoniac gazeux. On élimine l'insoluble par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient 13,8 g d'amine déprotégée cristallisée, que l'on utilise telle quelle dans l'étape sui vante. Point de fusion : 144-1480C. 1.3. 2-t4-Et[2-t5-methyl-2-(1-methylethyl)phenoxy]ethyl]ami- no]methyl]pipéridin-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide, chlorhydrate. Sous argon, on met en suspension 3 g (0,0128 mole) de 2-t4-(aminométhyl)pipéridin-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide, 3,3 g (0,0128 mole) de bromure de 2-t5-méthyl-2-(1-methyl- éthyl)phénoxy]éthyle et 2,65 g (0,0192 mole) de carbonate de potassium dans 50 ml de N,N-diméthylformamide et on chauffe le mélange à 700C pendant 9 heures. On le refroidit à la température ambiante, on le verse sur 250 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification sur chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol 96/4 à 90/10), on isole 1,85 g de base. Pour préparer le chlorhydrate on la dissout dans 50 ml de méthanol, on ajoute 45 ml d'acide chlorhydrique 0,1N dans le propan-2-ol et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu d'évaporation dans l'éthanol pour obtenir 1,4 g de composé. Point de fusion : 197-199,50C. Exemple 2 2-[3-[[[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]amino]méthyl]pipéridin- 1-yl]pyrimidine-4-carboxamide, chlorhydrate. 2.1. [[1-[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]pipéridin- 3-yl]méthyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol de 1 litre on introduit 10 g (0,0467 mole) de C(pipéridin-3-yl) methyl] carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, 7,5 g (0,0476 mole) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 9,7 g (0,07 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 230 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange pendant 24 heures à température ambiante, sous atmosphère d'argon, puis on le verse sur 500 ml d'eau. On extrait au dichiorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le produit brut cristallisé avec de l'éther de pétrole et on obtient 15 g de solide blanc. Point de fusion : 131-1350C. 2.2. 2-t3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbox- amide. Dans un ballon de 1 litre, on introduit 15 g (0,0447 mole) de ttl-t4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-3-yl]methyl]- carbamate de 1,1-dimethylethyle, 150 ml de dichlorométhane et 150 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 400C pendant 5 heures. On le dilue avec 230 ml de dichlorométhane, on le refroidit à 00C et on y fait passer un courant d'ammoniac gazeux. On élimine l'insoluble par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend au dichiorométhane, on sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore sous pression réduite. On obtient 10,2 g d'amine sous forme d'huile jaunâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.3. 2-t3-tEt2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]methyl]piperi- din-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide, chlorhydrate. Sous argon, on met en suspension 3,5 g (0,0149 mole) de 2-t3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carboxamide, 3,5 g (0,0151 mole) de bromure de 2-(2-méthoxyphênoxy)éthyle et 3,1 g (0,0224 mole) de carbonate de potassium dans 60 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 700C pendant 12,5 heures. On le refroidit à la température ambiante, on le verse sur 250 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol 96/4 à 90/10), on isole 1,7 g de base. Pour préparer le chlorhydrate on la dissout dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 44 ml d'acide chlorhydrique 0,1N dans le propan-2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol. On obtient finalement 1,3 g de composé. Point de fusion : 199-201"C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N X n m,p q R1 Sel F ( C) 1 4-F 2 1,1 1 H HCl 237-239 2 4-F 2 0,2 1 H HCl 184-187 3 2-OCH3 2 1,1 1 H HCl 183-185 4 2-OCH3 2 0,2 1 H HCl 199-201 5 2-iC3H7, 5-CH3 2 1,1 1 H HCl 197-199,5 Note : dans la colonne "X", "iC3H7" désigne un groupe 1-methylethyle ; dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate. Les composés de l'invention ont fait ltobjet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 6 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. .Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 Ag/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI,,, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a1-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et de fluor et les groupes méthyle, 1-methylethyle et méthoxy, n représente le nombre 2, m représente le nombre 1, auquel cas p représente le nombre 1, ou bien m représente le nombre 0, auquel cas p représente le nombre 2, g représente le nombre 1, et R1 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir une amine de formule générale (II) dans laquelle Rl, m, p et q sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupement protecteur de l'amine, avec le 2 chloropyrimidine-4-carboxamide, dans un solvant aprotique, en présence d'une base, pour obtenir une diamine de formule générale (IV) que l'on déprotège ensuite, pour obtenir une diamine de formule générale (V) que l'on fait finalement réagir avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule générale (VI) dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique et en présence d'une base. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.