Brevet FR2694557A1 — publié le 19940211

La présente invention a pour objet des dérivés de tétrahydro- naphtalène, leur préparation et leur application en théra- peutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) Rt 4 SN/,( )nR o (I) O dans laquelle R 1 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe nitro, soit un groupe (C 1-C 6)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe (Cl-C 6)cycloalkyl(C 1-C 2)alcoxy, soit un groupe aryl(C 1-C 2)alcoxy, R 2 représente soit un groupe (C 1-C 4)alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe benzodioxanyle, R 3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-C 2)alkyle, et n = O à 3. Les composés préférés de l'invention sont ceux répondant à la formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un groupe (C 1-C 6)alcoxy droit ou ramifié, R 2 représente un groupe aryle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, R 3 représente un groupe (C 1-C 2)alkyle et N = 2. Parmi ces composés préférés, le composé de choix est le composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un groupe 2-méthylpropoxy, R 2 représente un groupe 3,4-diméthoxyphényle, R 3 représente un groupe méthyle et N = 2. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables Ces différentes formes font partie de l'invention. On peut préparer les composés de l'invention pour lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène selon le schéma 1 ci-dessous: Schéma 1 o O O 3 08 O CH H 3 R LNH +Q 2 R NH 2 (IV) 0-C 2 H 5 (i) Ci 0-C 2 H 5 (VIII) (ji i) H 30 + O O o (IX) On (i) H 2 N'()n R 2 (X) (i i) Na CNBH 3 R 1 O NR 2 H (I bis) On fait réagir le 5,6,7, 8-tétrahydronaphtal'ne-2-carboxylate de méthyle (III), avec une amine de formule (II) dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus, pour obtenir un carboxamide de formule (IV) que l'on condense avec le 3- chloro-1,1-diéthoxypropane de formule (VIII), pour obtenir un carboxamide que l'on traite en milieu acide pour donner un carboxamide de formule (IX), composé que l'on condense avec une amine de formule (X) dans laquelle R 2 et N sont tels que définis ci-dessus, en présence de cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, pour obtenir un carboxamide de formule (I bis). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I), dans laquelle R 3 représente un groupe (C 1-C 2)alkyle, selon le schéma 2 de la page suivante: Schéma 2 O o H Pro (IV) Br XNXC 1 (y) (VI) I ()nr R No 1 2 R 3 ' (VLI) ( 1) On condense le composé de formule (IV) avec du 1-bromo-3- chloropropane de formule (V), en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, pour obtenir un composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VII) dans laquelle R 2, R 3 et N sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule générale (I). ()ri-, R 2 On prépare le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle (III) à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtol, sur lequel on fait réagir de l'anhydride trifluorométhanesulfo- nique pour obtenir le trifluorométhanesulfonate de 5,6,7,8- tétrahydronaphtalèn-2-yle que llon transforme en carboxylate de formule (III). On peut préparer la benzènamine de formule (II) par dif- férentes méthodes connues de l'homme du métier. Les autres produits de départ sont disponibles dans le commerce. Les composés intermédiaires sont nouveaux et font également partie de l'invention Ils répondent à la formule (XI) Ri N / R 1 R O dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 3chloropropyle, soit un groupe 3-oxopropyle, soit un groupe -(CH 2)3-NR 3(CH 2) R 2 o R 2 est un groupe (Cl-C 4)alkyle, ou un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe benzodioxanyle, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 2)alkyle, N = 0 à 3 et R 1 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe nitro, soit un groupe (Cl-C 6)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe (Cl-C 6)cycloalkyl(Cl-C 2)alcoxy, soit un groupe aryl(Cl-C 2)alcoxy. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les struc- tures des produits obtenus. Exemple 1 N-l 3-ll 2-( 3,4-diméthoxyphényl)éthyllméthylaminolpropyll-N-l 2- ( 2méthylpropoxy)phényll-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-car- boxamide, oxalate 1.1 1-( 2-méthylpropoxy)-4-nitrobenzène A 50 g ( 0,36 mole) de 4-nitrophénol, on ajoute 98,66 g ( 0,72 mole) de 1-bromo-2méthylpropane, 74,63 g ( 0,54 mole) de carbonate de potassium et 250 ml de diméthylformamide On chauffe le mélange à 100 C, pendant 4 heures puis on évapore à sec On reprend le résidu par 500 ml d'une de soude 1 N et on ajoute 200 ml d'éther On récupère la phase organique et on la lave successivement trois fois par 100 ml de soude 1 N, puis trois fois par 200 ml d'eau et finalement par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 70 g de produit. 1 2 4-( 2-méthylpropoxy)benzènamine Dans un appareil de Parr, on ajoute 22 g ( 0,11 mole) du composé obtenu en 1 1, 200 ml d'éthanol et de l'oxyde de platine On réalise une hydrcgènation catalytique pendant 3 heures à la température ambiante, sous une pression de 0,28 M Pa On filtre le mélange sur célite et on lave la célite par de l'éthanol On évapore le filtrat à sec et on obtient 18 g de produit que l'on purifie par distillation. On obtient 33,5 g de produit pur. Point d'ébullition = 86-92 C 1.3 trifluorométhanesulfonate de 5,6,7,8-tétrahydronaphta- lèn-2-yle Dans un ballon de 1 litre, on met 17,5 g ( 0,12 mole) de ,6,7, 8-tétrahydro-2-naphtol, 28,86 g ( 0,24 mole) de 4-dimé- thylaminopyridine, 20,64 ml ( 0,18 mole) de 2,6-diméthylpyri- dine et 400 ml de dichlorométhane On refroidit le mélange, à C, sous argon On ajoute goutte à goutte, 50 g ( 0,18 mole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans ml de dichlorométhane, puis on laisse revenir à la tempé- rature ambiante On ajoute ensuite 500 ml de dichloromèthane et on lave successivement par 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, trois fois 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'hexane. 1 4 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle Dans un ballon tricol de 1 litre, on solubilise 32,3 g ( 0,12 mole) du composé obtenu en 1 3, dans 345 ml de dimé- thylsulfoxyde et 230 ml de méthanol On ajoute 35,21 ml ( 0,35 mole) de triéthylamine, 0,8 g ( 0,004 mole) d'acétate de palladium et 1,44 g ( 0,004 mole) de 1,3 bis(diphénylphosphi- no)propane On fait barboter un courant de monoxyde de car- bone pendant 5 minutes, puis on chauffe à 70 C, sous atmos- phère de monoxyde de carbone, pendant 4 heures Ensuite on ajoute 400 ml d'eau et on extrait deux fois avec 200 ml d'éther On lave les phases éthérées avec 200 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/hexane ( 4/6). 1.5 N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll-5,6,7,8-tétrahydronaphta- lène-2-carboxamide Dans 10 ml de diméthylsulfoxyde contenant une goutte de méthanol, sous argon et sous agitation magnétique, on met 1,3 g ( 0, 033 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à % On laisse sous agitation pendant 10 minutes et on ajoute 2,6 g ( 0,016 mole) de 4-( 2méthylpropoxy)benzèneamine obtenue en 1 2 On laisse sous agitation pendant quelques minutes, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 g ( 0,013 mole) du composé obtenu en 1 4, en solution dans 10 ml de diméthyl- sulfoxyde On laisse sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante Ensuite, on ajoute successivement, ml d'eau, 100 ml d'éther et 100 ml d'acétate d'éthyle On sépare la phase organique, on la lave successivement par ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois ml d'eau et 100 ml de chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. 1 6 N ( 3-chloropropyl)-N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll- ,6,7,8tétrahydronaphtalène-2-carboxamide Dans un ballon, sous agitation et sous azote, on ajoute 2,58 g ( 0,008 mole) du composé obtenu précédemment en 1 5, en solution dans 13 ml de diméthylformamide On ajoute lente- ment, 0,5 g ( 0,01 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 %, on refroidit àO O C et on ajoute goutte à goutte 1,88 g ( 0,01 mole) de 1bromo-3-chloropropane On laisse remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 4 heures On refroidit la solution, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther On agite, on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther On rassemble les phases organiques qu'on lave successivement avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore a sec. On obtient 3,3 g de produit. 1.7 N-l 3-ll 2-( 3,4-diméthoxyphényl)éthyllméthylaminol propyll-N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll-5,6,7,8-tétrahydro- naphtalène-2-carboxamide, oxalate On chauffe à 80 C, pendant 5 heures, un mélange de 2 g ( 0,006 mole) du composé obtenu précédemment en 1 6, 1, 54 g ( 0,01 mole) de carbonate de potassium, 0,93 g ( 0,006 mole) d' iodure de potassium et 1,1 g ( 0,006 mole) de 3,4-diméthoxy-N- méthylbenzèneéthanamine On refroidit la solution et on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther On récupère la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par 100 ml d'éther On réunit les phases organiques et on les lave par trois fois 100 ml d'eau On les sèche sur du sulfate de ma- gnésium et on évapore à sec On purifie le résidu par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mé- lange dichlorométhane/méthanol ( 9/1) On obtient 0,7 g de produit. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxalique. Point de fusion = 114-116 C Exemple 2 N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll-N l 3-l( 2-phényléthyl)aminol- propyll-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, fumarate 2.1 N-( 3,3-diéthoxypropyl)-N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide A une suspension de 1,6 g ( 0, 03 mole) d'hydrure de sodium à % dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute, sous azote, 9,7 g ( 0,03 mole) du composé obtenu en 1 5, en solution dans ml de diméthylformamide On chauffe pendant 1 heure 30 à 50 C et on ajoute 5,5 g ( 0,03 mole) de 3-chloro-1,1-diéthoxy- propane On chauffe à 100 C, dans un bain d'huile, pendant 8 heures Puis on verse sur un mélange glace + eau et on extrait par de l'éther On lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium et on purifie l'huile résiduelle, par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 4/1). On obtient 4,3 g de produit ' 2 2 N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll-N-( 3-oxopropyl)-5,6,7,8- tétrahydronaphtalène-2-carboxamide On chauffe, au bain d'huile, à 50 C, pendant 4 heures, 4,3 g ( 0,009 mole) du composé obtenu précédemment en 2 1, dans ml d'acide chlorhydrique Ensuite, on neutralise le mi- lieu réactionnel par de l'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par de l'éther On récupère la phase organique et on la lave par une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec On pu- rifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/hexane ( 2/3). On obtient 2,7 g de produit. 2.3 N-l 2-( 2-méthylpropoxy)phényll-N-l 3-l( 2-phényléthyl) 2.3 N-l 2- ( 2-méthylpropoxy)phényll-N-l 3-l( 2-phényléthyl) aminolpropyll-5,6,7,8tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, fumarate A une solution de 0,947 g ( 0,003 mole) du composé obtenu précédemment en 2 2, dans 25 ml de méthanol, sous azote, on ajoute, 0,25 g de tamis 3 puis 1,5 g ( 0,013 mole) de-ben- zèneéthanamine puis 0,625 ml d'acide chlorhydrique 6 N et 0,12 g ( 0,002 mole) de cyanoborohydrure de sodium On laisse le mélange, à la température ambiante, pendant une nuit En- suite, on ajoute 1 ml d'éthanol chlorhydrique et 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium et on laisse sous agitation pen- dant 3 heures On rajoute de l'éthanol chlorhydrique, on éva- pore à sec et on reprend le résidu par de l'eau On neutra- lise le milieu avec du carbonate de sodium et on extrait par un mélange éther/acétate d'éthyle On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnesium et on évapore a sec. On obtient 0,85 g de produit. On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique et en recristallisant dans de l'alcool isopro- pylique. Point de fusion = 148-150 C Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. a I 9 I Ln au() \,-u () nv L Tq L l l 9 E L-PE L HF G EHDO L úLL-LLL 1 O-D t HDl ONlx 9 HO L 6 L-56 L 1 DH Z Z EHD ND-, S PL L-LL L 1 o H-D Z EHD o ND-' t L LZ-60 Z 1 I'OH Z EHHD r I NO-' ú L O l -S O L 'O&ID z HD I E-H D OL L-89 L &OZHD Z SHD c L (D Io) A p S u L o N S Li-Eú LIOEH O DZ úH-D) HD)HDCO-Z o Z OS L-89 LOH 1 DZ H I(e HD)H 3 H 30 O-Z6 L Os L-9 S, Lt Oi ZHZDú úHD EúHD (HD) HDHDO-Z8 L i 8-Z'8'0 H 9 DL úH 3 E EHDD-P 6 Ls L-Cj LIDH ZK H 3 10 u D- ú L L-ZLL O OZH O DZ EHD e EHDO-t' 9 (Do) àIlo Su:t o n n I u ID (O' a D on À eqva mn un aui Tsap "OH O D qa aqp Iexo Tp un aub Tsep t OHD Z alelexo un aui B Tsp k O H; 'aquep A Xqmol TP Dip un au 6 b Tsap IDH Z 'E a S auuo Ioo e I suep e Il Xeqo IDAD adnoib un eubf Tsap LL Hg a a I Xugqd 9 dno 6 un au 6 Tsgp SH 9 D,Lu, euuoio O I suvp : apuobaa SZ L-C Lt OH O HDZ H 9 HO-LZ 99 L-,9 LTDH Z Z EHD "LLH 9 OHDO-O9 Z 8 L -9 L L'OH ZH Z H D HDHO, Z Z L-ZZ L'OHD LLH 9 DHDO-t,P, 9 g, L-t,L'OHDZ Z(e HD))(H)O-ZE Z TlTnq / Z g Hr D z (r HD)HHDZHDO-ZZZ LS I |'OH O DZ (rid-) H; D)HHDOZ LZ (Do) à -lS u E ua u I (t LO Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Inhibition de l'entrée du calcium induite par K Cl dans des coupes de cortex de rat immature On utilise des rats Sprague-Dawley, mâle ou femelle, âgés de 8 jours Après dislocation cervicale, on excise le cerveau et on prépare des coupes de cortex pariétal. La concentration intracellulaire en calcium (lCa l+) est mesurée selon la technique décrite dans J Pharm Exp Ther, 261, ( 1992), page 324- 330 On incube les tranches ainsi prélevées, pendant 75 minutes, à 240 C, dans du tampon Krebs saturé en O 2/CO 2 ( 95 %/5 %) et contenant du Fura-2 AM à la concentration de 7 g M Après incubation, on rince les coupes plusieurs fois avec ce même tampon et on les laisse dans ce tampon jusqu'à leur utilisation Pour mesurer la lCa 2 +ii,, on place les coupes, à 30 'C, dans la cuve d'un spectrofluo- rimètre que l'on perfuse avec du tampon Krebs par l'intermé- diaire d'une pompe On réalise la dépolarisation des tranches en perfusant, pendant 3 minutes, du tampon Krebs contenant du K Cl à 50 m M On introduit le composé à tester dans le liquide de perfusion, 7 minutes après cette première dépolarisation et on réalise une seconde dépolarisation 7 minutes après l'introduction du composé à tester On suit la fluorescence à deux longueurs d'onde d'excitation, 340 nm (forme liée au calcium) et 380 nm (forme libre), la longueur d'onde d'émission étant 510 nm La lCa 2 +, est calculée selon la méthode décrite dans J Biol Chem, 260, ( 1985), 3440-3450. L'effet inhibiteur des composés à tester est calculé par 2 + rapport à l'augmentation de la lCa li induite par du K Cl m M prise comme 100 %. Le pourcentage d'inhibition de l'entrée du Ca 2, induit par les composés de l'invention, est dose-dépendant et se situe entre 10 et 50 %. Occlusion de l'artère cérébrale moyenne chez la souris L'activité neuroprotectrice des composés de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, ( 1990), 290-307. Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, on anesthésie de nouveau les souris et on prélève le cortex cérébral ipsilatéral à l'occlusion Après homogénéisation du tissu, on évalue l'étendue de l'infarctus cérébral par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques ( 3) à l'aide du composé l 3 HlPK 11195 de New England Nuclear On administre les traitements curativement aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures après l'occlusion par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 40 % à la dose de mg/kg. Les résultats des essais montrent que l'activité anti- ischémique des composés de l'invention est liée à leur effet inhibiteur sur les canaux calciques du tissu nerveux. Ils peuvent donc être utilisés dans la prophylaxie ou le traitement de certains états neuropathologiques, tels que notamment l'ischémie cérébrale, l'épilepsie, le vieillis- sement cérébral et les maladies neurodégénératives. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, cap- sules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journa- lière de 5 à 500 mg de substance active. Revendications 1 Compos 6 S répondant à la formule générale (I) R 1 NIN ()n"R 2 A O R 3 (I) dans laquelle R 1 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe nitro, soit un groupe (C 1-C 6)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe (C 1-C 6)cycloalkyl(C 1-C 2)alcoxy, soit un groupe aryl(C 1-C 2)alcoxy, R 2 repr 6 sente soit un groupe (C 1-C 4)alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe benzodioxanyle, R 3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-C 2)alkyle, et n = O à 3, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5,6,7,8-tétrahy- dronaphta 16 ne-2-carboxylate de m 6thyle avec une amine de formule (II) Ré NH 2 dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un carboxamide de formule (IV) Ri 0 (IV) que l'on condense * soit avec le 3-chloro-1,1-diéthoxypropane de formule (VIII) O-C 2 H 5 (VIII) O-C 2 H 5 pour obtenir un carboxamide que l'on traite en milieu acide pour donner un carboxamide de formule (Ix) Ri o 50 (IX) que l'on condense avec une amine de formule (X) H 2 N R 2 ( X) dans laquelle R 2 et N sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un carboxamide de formule (I bis) IR R 1 \ / O)ns 2 0 H (I bis) o * soit avec du 1- bromo-3-chloropropane, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (VI) Rt O (VI) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VII) N( R 2 N (VII) R 3 dans laquelle R 2, R 3 et N sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule générale (I)30 )n R R 2 (I) 3 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié. Composés répondant à la formule (XI) RN/R X" O (XI) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 3chloropropyle, soit un groupe 3-oxopropyle, soit un groupe -(CH 2)3-NR 3(CH 2) R 2 o R 2 est un groupe (C 1-C 4)alkyle, ou un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, ou un groupe pyridinyle, ou un groupe benzodioxanyle, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C 2)alkyle, N = O à 3 et R 1 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe nitro, soit un groupe (C 1-C 6)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe (C 1-C 6)cycloalkyl(C 1-C 2)alcoxy, soit un groupe aryl(C 1-C 2)alcoxy, utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1. J