Brevet FR2692484A1 — publié le 19931224

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique de l'acide amino 4 hydroxy 2 benzoïque qui est un anti-inflammatoire non stéroïdien puissant connu sous le nom de 4-ASA. Le 4-ASA est utilisé dans le traitement de la recto colite hémorragique et des formes basses de la maladie de Crohn. I1 existe actuellement un produit à base de 5-ASA utilisé pour la même thérapie (comprimé enrobé à l'éthylcellulose). Différentes études ont montré l'action comparable du 4-ASA et du 5-ASA. Le 5-ASA est un produit cher, difficile à synthétiser et chimiquement instabIe. Le 4-ASA procure une alternative au 5-ASA dans le traitement des recto colites hémorragiques. Nous avons pris comme comprimé de comparaison une spécialité de 5-ASA commercialisé en Francs: le PENTASA R. Le PENTASA R comprimé contient des microgranules de 1 mm de 5-ASA enrobés par une membrane d'éthylcellulose qui sont compactés pour réaliser le comprimé. Les microgranules de 5-ASA sont libérés, toujours théoriquement enrobés d'éthylcellulose, dans l'estomac. ns suivent le trajet intestinal avec un profil de libération du principe actif pH dépendant, de telle sorte que celle-ci débute dès l'estomac. La libération du 5-ASA in vitro à température constante (37"C) révèle qu'à pH = 7,5 , 90 % du 5-ASA diffusent à travers la membrane semi-perméable sur toute la longueur du tractus intestinal. Environ 60 % du 5-ASA sont libérés dans l'intestin grêle, la quantité restante l'étant dans le côlon. n est particulièrement intéressant de pouvoir disposer d'une forme galénique administrable par voie orale permettant la libération progressive du 4-ASA, en interdisant la libération de principe actif avant pH = 5,5 , c'est à dire avant d'avoir atteint le duodénum, ce qui permet une protection de la muqueuse gastrique contre l'effet irritant du principe actif et une protection du principe actif contre la dégradation en milieu acide. I1 a été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut réaliser des comprimés qui permettent de contrôler la cinétique de libération du principe actif. Selon la présente invention, les comprimés sont constitués de la substance active (4 ASA) répartie de façon homogène dans une matrice hydrophile recouverte d'un enrobage gastro-résistant. L'enrobage gastro-résistant empêche tout contact direct entre la substance active et la muqueuse gastrique, ce qui permet, d'une part, d'éviter l'irritation de la muqueuse gastrique et, d'autre part, de protéger la substance active des fluides gastriques. La désagrégation de l'enrobage gastro-résistant s'effectue dès le duodénum. Dès la mise en contact avec les liquides intestinaux, la matrice hydrophile dégagée de son enrobage peut alors se comporter comme une forme à libération contrôlée. Le fonctionnement de la matrice hydrophile peut être schématiquement décomposé en 4 phases: 1. sous l'effet des fluides intestinaux, les particules de principe actif à la surface du comprimé vont se dissoudre et constituer ainsi la dose d'attaque, 2. Peau pénètre vers l'intérieur en entrainant un gonflement de la matrice et la formation de la barrière gélifiée, 3. l'eau dissout la substance active, 4. la substance active dissoute diffuse hors de la forme. Pour que la matrice hydrophile puisse fonctionner convenablement, il est nécessaire que le gonflement du polymère hydrophile soit capable de créer une barrière gélifiée superficielle sans provoquer la désagrégation rapide du comprimé. Parmi les paramètres importants, peuvent être cités la viscosité du polymère hydrophile en solution aqueuse, son poids moléculaire, sa vitesse de gélification ainsi que sa concentration dans le comprimé. I1 est donc particulièrement intéressant d'utiliser un polymère hydrophile dont la viscosité en solution aqueuse soit élevée mais compatible avec l'établissement de la barrière gélifiée superficielle dans un temps convenable. De plus le polymère hydrophile doit être compatible avec la substance active et être pharmaceutiquement acceptable. Les polymères hydrophiles qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les dérivés cellulosiques tels que l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les dérivés acryliques tels que le Carbopol R 934 P. Parmi les différents polymères hydrophiles, on peut utiliser plus particulièrement l'hydroxypropylméthylcellulose, ou Methocel K 100 (Corlorcon), celui-ci pouvant être utilisable en compression directe. Le talc sera utilisé pour ses propriétés lubrifiantes (antiadhérent). Le stéarate de magnésium est un lubrifiant de compression (anti-friction). L'aérosil jouera le rôle de régulateur d'écoulement, facilitant le bon écoulement du grain dans la matrice, gage d'une bonne régularité du poids du comprimé. Une formule est mise au point avec une faible quantité d'excipients car le principe actif occupe déjà un grand volume (un diluant n'est donc pas nécessaire). Les habitudes thérapeutiques actuelles montrent en effet qu'on traite les malades avec plusieurs comprimés de 500 mg par jour (en général 4 à 6 comprimés par jour). Dans un premier temps, les comprimés seront fabriqués par compression directe. La formule du comprimé obtenu est la suivante 4-ASA 500 mg HPMC K 100 100 mg (20 %) Talc 5 mg (1 %) Stéarate de Mg 2,5 mg (0,5 0) Selon les méthodes de la Pharmacopée, la poudre subit les tests d'écoulement et de tassement; les comprimés subissent les tests de friabilité, de dissolution, de poids moyen et de dureté. La poudre présente un inconvénient majeur : l'écoulement est très irrégulier, donc la poudre manque de fluidité. D'autre part, les comprimés subissent une perte de poids lors du test de friabilité supérieure à 1%, ce qui n'est pas acceptable pour des comprimés fabriqués en vue d'un enrobage. Les essais de dissolution montrent bien que nous sommes en présence d'une matrice. Dans un deuxième temps, des modifications sont apportées * de l'aérosil est utilisé pour améliorer l'écoulement * les comprimés sont fabriqués par granulation sèche et non plus par compression directe. C'est la seule voie possible, le principe actif étant très sensible à l'humidité et à la chaleur. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre la mise en pratique de l'invention. La formule du comprimé est la suivante 4-ASA 79,9 % HPMC K 100 16,0 % Talc 0,8 % Stéarate de Mg 0,4 % + 1,0 % Aérosil 1,9 % pour un comprimé 100,0 % Schéma de la compression par granulation sèche PRINCIPE ACTIF + Polymère hydrophile + Stéarate de Mg Mélange + Talc + ! + Aérosil MELANGE PULVERULENT Compression 51, BRIQUETTES Broyage- tamisage I GRAIN Mélange I + Stéarate de Mg GRAIN LUBRIFIE Compression " COMPRIMES Cette formule est satisfaisante après les tests de tassement et d'écoulement effectués sur la poudre, et après les tests de dureté, de friabilité, de dissolution et de poids moyen effectués sur les comprimés. Le comprimé libère 96 % du principe actif en 4 heures avec une dissolution à pH = 7,5. Au bout de 5 heures, 100 % du principe actif est libéré. Le caractère irritant du 4-ASA vis à vis de la muqueuse gastrique, commun à tous les salicylates, conduit à choisir un enrobage gastro-résistant qui protègera le principe actif et la muqueuse gastrique, et donnera au comprimé un aspect plus agréable. Cet enrobage permet aussi la protection du principe actif vis à vis du suc gastrique. Pour l'enrobage des matrices de 4-ASA, il sera employé un polymère utilisable en milieu organique, afin d'éviter les problèmes posés par l'humidité (matrice hydrophile, hydrolyse du principe actif) et le séchage à la chaleur des dispersions aqueuses. Parmi les polymères gastro-résistants utilisables en milieu organique, les dérivés acryliques correspondent le mieux aux exigences du comprimé de 4-ASA. La gamme de l'Eudragit R (Rohn-Pharma) permet un grand choix de pH de dissolution, modulables suivant les quantités d'Eudragit R L et d'Eudragit R S associées. L'Eudragit R S1QQ est un polymérisat anionique synthétisé à partir d'esters éthyliques composé d'acide méthacrylique et d'ester méthylique d'acide méthacrylique, il est insoluble dans les acides et dans l'eau pure. Il est entérosoluble à partir de pH = 7. C'est une poudre blanche, très fine et fluide, à odeur légèrement aromatique. Les solvants sont de préférence l'isopropanol, l'acétone et l'éthanol ainsi que les mélanges à parts égales acétone / isopropanol ou isopropanol I chlorure de méthylène ou bien un mélange 60/40 éthanol I eau. L'Eudragit R L100-55 est un polymérisat anionique synthétisé à partir d'esters éthyliques del'acide acrylique et de l'acide méthacrylique. il est insoluble dans l'acide et dans l'eau pure. Il est entérosoluble à partir de pH = 5,5. C'est une poudre blanche, assez fine, fluide, à odeur légèrement aromatique. Les solvants sont de préférence l'isopropanol, le méthanol, l'éthanol et l'acétone ainsi que les mélanges solvants : acétone / isopropanol dans la proportion 60/40 et isopropanol I eau dans la proportion 60 /40. Le phtalate de diéthyle est un plastifiant dont le rôle est d'augmenter la flexibilité des macromolécules et de permettre la formation d'un film souple présentant une bonne résistance mécanique. Le talc est utilisé comme anti-adhérent pour éviter le collage. Après différents essais (désintégration, gonflement et dissolution) et des études de comportement des comprimés en milieu acide et alcalin, c'est l'Eudragit R L100-55 qui apparaît être le polymère le mieux adapté au but recherché. Une des formules d'enrobage pour 1000 g de comprimé non enrobé est la suivante Isopropanol 132,75 g Acétone 88,92 g Eudragit R L100-55 12,82 g Phtalate de diéthyle 1,20 g Talc 2,82 g Sédisperse R 2,30 g Les essais ont montré qu'on obtient des formules satisfaisantes lorsque les comprimés contiennent: - de 40 à 90 %, et de préférence de 60 à 80 %, en poids de 4-ASA, - de 10 à 40 %, et de préférence de 15 à 25 %, en poids de polymère hydrophile, - de 0,5 à 5 %, et de préférence de 1 % à 2,5 % en poids, d'enrobage gastro résistant. Une formule retenue pour le comprimé de 4-ASA à libération contrôlée est la suivante 4-ASA 500 mg HPMC K 100 100 mg Talc 5 mg Stéarate de Mg 2,5 mg + 6,2 mg Aérosil 12,15 mg Eudragit R L100-55 8,03 mg Phtalate de diéthyle 0,75 mg Talc 1,77 mg Sédisperse R 1,44 mg pourcentage de vernis correspondant à 1,9 % de la masse du produit comprimé La vitesse de dissolution d'un tel comprimé à libération contrôlée dosé à 500 mg de 4-ASA selon la technique USP au panier tournant avec changement de milieu donne les résultats suivants (tableau 1):: TABLEAU 1 POURCENTAGE DE 4-ASA DISSOUS MILIEU DE TEMPS DE matrice matrice DISSOLUTION PRELEVEMENT hydrophile hydrophile non enrobée enrobée pH = 1 30 minutes 0 0 60 minutes o o 2 heures 2 % o o h 30 23 % 0 i h 32 % 0 i h 30 46 % 0 2 h 54 % 0 2 h 30 62 % 1 3 h 75 % 4 % pH = 7,5 4 h 96 % 11 % 11 5 h 100 % 19 % 6h - 30 % 7h - 42 % 8 h ~ 51 12 h - 81 % 16 h - 95 % REVENDICATIONS 1. Comprimés administrables par voie orale permettant la libération contrôlée du 4-ASA caractérisés en ce qu'ils sont constitués de 4-ASA dans une matrice hydrophile recouverte d'un enrobage gastro-résistant. 2. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la matrice hydrophile est choisie parmi les dérivés de la cellulose. 3. Comprimés selon la revendication 2, caractérisés en ce que les dérivés de la cellulose sont choisis parmi l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose, la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose. 4. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enrobage gastro-résistant est choisi parmi les dérivés acryliques. 5. Comprimés selon la revendication 4, caractérisés en ce que les dérivés acryliques sont choisis parmi les polymérisats anioniques synthétisés à partir d'esters éthyliques de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique. 6. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des adjuvants. 7. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent: - de 40 à 90 %, et de préférence de 60 à 80 %, en poids de 4-ASA, - de 10 à 40 %, et de préférence de 15 à 25 %, en poids de polymère hydrophile, - de 0,5 à 5 %, et de préférence de 1 % à 2,5 % en poids, d'enrobage gastro résistant. 8. Procédé de préparation de comprimés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un granulé contenant le 4-ASA, un ou plusieurs polymères hydrophiles et un ou plusieurs adjuvants que l'on compresse pour obtenir des comprimés contenant la quantité requise de 4-ASA, et que l'on recouvre d'un enrobage gastro-résistant.