Brevet FR2694559A1 — publié le 19940211

Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utili- sation dans des préparations à usage biomédical. DESCRIPTION La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés amphiphiles d'acides aminés ou de peptides, utilisables en particulier dans des préparations à finalités médicamenteuses ou cosméti- ques. Ces nouveaux dérivés sont des agents tensioactifs utilisables, seuls ou avec d'autres substances, comme émulsifiants ou co- émulsifiants, comme agents dispersants ou agents solubilisants, comme modificateurs de membranes naturelles ou synthétiques ou comme système transporteur de médica- ments (émulsions et dispersions) permettant le ciblage spécifique des cellules Certains sont capables de s'organiser pour former des vésicules (structure équivalente à celle des liposomes obtenus à partir des phospholipides). Un vecteur de médicament présente des avantages tels qu'une persistance intravasculaire prolongée du médicament et un relargage progressif de ce médicament donc une efficacité plus élevée et une quantité administrée plus faible, ce qui est très important dans le cas o le médicament est toxique ou présente des effets secondaires. La pharmacocinétique et la biodistribution du médicament encapsulé dépendent du système vecteur et donc de la structure des molécules qui le composent Ainsi, afin d'augmenter la spécificité des vésicules pour le ciblage de cellules, on a utilisé des dérivés de carbohydrates incorporés dans des vésicules contenant un agent d'imagerie ou un agent thérapeutique (voir Liposome Technology Targeted Drug Delivery and Biological Interaction, Vol III, G Gregoriadis ed, CRC Press, Inc 1984). Les dérivés amphiphiles, objet de l'inven- tion peuvent être utilisés comme vecteurs et dans Le ciblage de médicaments dans la mesure o, comme on le verra ci-après, ils comportent une partie carbohydrate et une molécule relais de type peptidi- que entre une tête hydrophile saccharidique et une queue hydrophobe hydro et/ou fluorocarbonée Des mo Lécules hydrocarbonées à tête sucre ont déjà été décrites par Okahaya et a I (J Chem Soc Perkins Trans 2 ( 1987) p 1317) mais elles ne comportent aucun prolongateur hydrophile de type peptidique. On trouve aussi des composés amphiphiles comportant une chaîne fluorocarbonée ou une chaine hydrocarbonée mais ne comportant pas de prolongateur peptidique. Dans les composés amphiphiles, objet de l'invention, le prolongateur peptidique permet de moduler la balance hydrophile lipophile de la mo Lécule. Les composés amphiphiles, objet de l'inven- tion, peuvent aussi être utilisés comme émulsifiant ou co-émulsifiant comme par exemple dans des systèmes transporteurs d'oxygène à base de fluorocarbure. De tels systèmes existent actuellement mais présen- tant certains inconvénients car les tensioactifs utilisés ne sont pas particulièrement adaptés à l'émulsification de fluorocarbures et ne permettent pas de moduler les caractéristiques des émulsions afin de les adapter à des applications thérapeutiques spécifiques. Dans ce domaine, on connaît aussi par EP-A 0255443 des surfactants et/ou cosurfactants biocompatibles, dérivés de sucres mais dans ces composés la jonction liant la tête sucre à la queue hydrophobe est différente d'un peptide. La présente invention a précisément pour objet de nouveaux composés amphiphiles dérivés d'aminoacides ou de peptides, qui conviennent parti- culièrement pour la fixation, la dispersion ou l'encapsulation de produits pharmaceutiques et l'ému Lsification de fluorocarbures. Selon l'invention, ces nouveaux composés amphiphiles comprennent une partie hydrophile polyhy- droxylée dérivée d'un sucre, d'un polyol, d'un aminopolyol ou d'un oligosaccharide, et au moins une partie hydrophobe dérivée d'un hydrocarbure et/ou d'un fluorocarbure, saturé ou insaturé, ayant de à 20 atomes de carbone, la ou les partie(s) hydrophobe(s) étant reliées à la partie hydrophile polyhydroxy Lée par une jonction comportant un aminoa- cide ou un peptide. Dans ces composés, la présence d'une partie hydrophile dérivée d'un sucre permet d'obtenir les propriétés voulues pour la vectorisation de produits pharmaceutiques car certaines structures glycosidiques ont l'avantage d'être reconnues par les récepteurs membranaires: les lectines Par ailleurs, l'utilisation d'une jonction constituée d'un aminoacide ou d'un peptide confère au composé une bonne biocompatibilité. Dans ces dérivés, la présence d'une jonc- tion du type aminoacide ou peptide séparant la partie hydrophile de l'extrémité hydrophobe permet de plus de moduler la balance hydrophile-lipophile du composé et donc sa solubilité. Selon l'invention, le dérivé d'aminoacide *ou de peptide peut répondre à l'une des formules suivantes: R 2 X-R 1-AA-Y 1-CH"' (I) R 3 y 2 R 2 X-R 1-R 4-CH ( Y 3 R 3 dans lesquelles 1 ) X représente une partie hydrophile polyhydroxy- Lée dérivée d'un sucre, d'un polyol, d'un amino- polyol ou d'un oligosaccharide, 2 ) R 1 représente un radical bivalent dérivé d'un monosaccharide sous forme ouverte comportant à son extrémité reliée à AA ou R 4, un groupe -CO ou - NH; 3 ) AA représente un radical dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide; ) y 1 représente -NH, -S-, -CO-, -C( 0)-(CH 2)L- avec 1 ou insaturé, de C 5 à C 20, ou un radical fluoro- carboné linéaire ou ramifié, de 5 à 20 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100 % des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical hydrocarboné ou le radical fluorocarboné pouvant comporter dans sa chaine des atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, ainsi qu'un groupe terminal insaturé répondant à L'une des formu Les suivan- t es: -O-CH=CH 2, -OC(O)CR 5 =CH 2, -C(O)-CR 5 =CH 2, -NHC(O)CR 5 =CH 2, dans Lesquelles R 5 représente H ou CH 3, à condi- tion que R 2 et R 3 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène; 6 ) R 4 représente -CO(CH 2)m avec O -O-CH 2- -O-CH- CH 3 -O O C C H 2- -CO-CH-CH 2- COOH -NH-CH 2-CH(OH)-(CH 2)2- -NH-C-NH-(CH 2)3- ii NH -NH-C-NH-(CH 2)3-, Il -AA-CO-(CH 2)m avec O -AA-CO-CH-CH 2- I COOH -AA-NH-CH 2-CH(OH)-(CH 2)2- -AA-NH-C-NH-(CH 2)3- I NH -AA-NH-C-NH-(CH 2)3- II -AA-O CH 2- -AA-O-CH 2- -AA-O-CH- -_ CH 3 avec AA représentant un radical dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide, 70) y 2 et Y 3 qui sont différents, représentent -(CH 2)m C(O)-NH avec O -CH 25- -C (O) O- -C (O)S- -(CH 2)n NH C(O) avec O -(CH 2)2-CH(OH)-CH 2-NH-C( 0)- -(CH 2)3-NH-C-NH-C(O)- I NH -(CH 2)3-NH-C(O)-NH-C(O)- -CH 2 O -CH 22 OC (O)- -CH-O- I CH 3 -CH-OC ( 0) CH 3 -(CH 2)n NH-C(O)-NH avec O -(CH 2)2-CH(OH)-CH 2-NH-C(O)-NH- -(CH 2)3-NH-C(O)-NH-C(O)-NH- -(CH 2)3-NH-C-NH-C(O)-NH- I NH à condition que l'un au moins des y 2 et Y 3 représente -NH-C(O) ou -C(O)-NH-. Comme on le verra ci-après, les dérivés de formule (I) sont des dérivés dans lesquels la jonction du type aminoacide ou peptide se termine au niveau de la partie hydrophobe par un acide aminé ne comportant pas d'autre fonction réactive que les deux fonctions acide et amine. Les dérivés de formule (II) sont les dérivés dans lesquels la jonction du type aminoacide ou peptide se termine au niveau de la partie hydro- phobe par un acide aminé dont la chaine latérale est fonctionnalisée. Les dérivés de formule (I) et de formule (II) peuvent comporter une seule terminaison hydro- phobe (lorsque R 2 ou R 3 représente H) ou deux termi- naisons hydrophobes (lorsque R 2 et R 3 sont tous deux des radicaux hydrocarbonés ou fluorocarbonés). Ainsi, on peut régler leur degré d'hydrophobie et de fluorophilie. Dans les dérivés de l'invention, la partie hydrophile polyhydroxy Lée correspondant à X peut être dérivée d'un sucre saturé ou insaturé, de C 1 à C 24, de la série des tétroses, pentoses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxypentoses, désoxy- -hexoses, disaccharides et oligosaccharides, d'un polyol constituant la forme hydrogé- née d'un sucre de la série des tétroses, pentoses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxypentoses, désoxyhexoses, disaccharides et oligosaccharides, d'un polyol constituant la forme hydrogé- née d'un sucre de la série des tétroses, pentoses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxypentoses, désoxyhexoses, disaccharides et oligosaccha- rides, d'un-hexitol cyclique, des sucres et des polyols mentionnés ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène des groupes OH du polyol ou du sucre ont été remplacés par un groupe acétyle, benzyle, àallyle, benzoyle, trityle, isopropylidène, benzylidè- ne, cyclohexylidène, par un groupe de formule (CH 2 CH 20)t R 6 avec t étant un entier de 1 à 100 et R 6 étant un atome d'hydrogène, un radical hydro- carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C 1 à C 24. Les sucres dérivés de la série des tétroses peuvent être par exemple l'érythrose ou le thréose; les sucres de la série du pentose peuvent être l'arabinose, le lyxose, le ribose, le xylose ou le fructose; les sucres appartenant à la série des hexoses peuvent être l'allose, l'altrose, le galactose, le glucose, le gulose, l'idose, le manno- se, ou le talose; les sucres appartenant à la série des aminopentoses ou des aminohexoses peuvent être par exemple la galactosamine, la glucosamine ou la mannosamine; les sucres appartenant à la série des désoxypentoses ou des désoxyhexoses peuvent être le fucose ou le rhamnose; les sucres apparte- nant à la série des disaccharides et des oligosaccha- rides peuvent être le cellobiose, le lactose, le maltose, le méLibiose, le palatinose, le saccharose, le tréhalose, le turanose, le maltotriose et le maltotétraose; les formes hydrogénées des sucres mentionnés ci-dessus peuvent être l'érythritol, le thréitol, l'arabinitol, le ribitol, le xylitol, l'altritol, le galactitol, le glucitol, le gulito L, l'iditol, le mannitol, la galactamine et la glucami- ne, les polyols appartenant à la série des hexitols cycliques comme par exemple le myo-inositol. Ces radicaux dérivés de sucre peuvent être sous forme D ou L. Le choix du monosaccharide, du polyol, de l'aminopolyol ou de l'oligosaccharide utilisé pour X dépend en particulier des applications du composé. Lorsqu'on veut utiliser le dérivé pour L'encapsulation de produits pharmaceutiques, X représente de préférence le galactose, le glucose ou le mannose qui sont reconnus par le récepteur lectine. Cette partie hydrophile X est reliée au maillon constitué d'un aminoacide ou d'un peptide par un radical dérivé d'un monosaccharide sous forme ouverte, de type acide aldonique ou glycamine, qui comporte, à son extrémité reliée à la partie AA ou R 4, un groupe CO ou un groupe NH. La présence d'un tel groupe permet de former avec la partie acide aminé ou peptide du dérivé des liaisons du type amide -CO-NH ou -NH-CO-. A titre d'exemple, R 1 peut être dérivé du glucose et répondre à l'une des formules suivantes CHOH-CH 20 H -CH (III) ZS H CHOH-CHOH-C(O)- -CH 2 (CHOH)4-C(O) (IV) ou CHOH-CH 2 OH -CH CHOH-CHOH-CH 2-NH (V) Dans Les dérivés de l'invention, AA repré- sente un radical dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide, soit un radical de formule R 7 R 9 a I -CO-C-N- I R 8 dans laquelle R 7 et R 8 représentent un atome d'hydro- gène ou la chaîne latérale d'un acide aminé compor- tant éventuellement d'autres fonctions, et R 9 repré- sente un atome d'hydrogène ou forme avec R 7 un radical hydrocarboné cyclique. Le terme "aminoacide" utilisé ici se rapporte aux a Lpha aminoacides communément trouvés dans les protéines, qui sont généralement connus sous le nom d'aminoacides standard et à leurs analo- gues. Les chaînes latérales de ces aminoacides comprennent des groupes alkyles linéaires et rami- fiés, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, aralkyle, amino- alkyle, carboxamide alkyle, mercapto alkyle, phényl- alkyle, hydroxyphénylalkyle, guanidinoalkyle, imida- zoylalkyle, indolylalkyle, et pyrrolidinyle. A titre d'exemple d'acide aminés utilisa- bles, on peut citer l'alanine, l'arginine, l'aspara- gine, l'acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l'acide glutamique, la glycine, l'histidine, l'iso- leucine, la leucine, la norleucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'hydroxyproline, la sérine, la thréonine, le trypto- phane, la tyrosine, la valine, la nitrophénylalanine, l'homoarginine, la thiazolidine et la déshydroproli- ne. Dans le cas o AA représente un radical dérivé d'un peptide, celui-ci est formé à partir des acides aminés décrits ci-dessus et il comporte généralement 2 à 10 acides aminés, et de préférence 2 à 3 acides aminés. Dans les composés amphiphiles de l'inven- tion répondant aux formules (I) et (II), au moins l'un des R 2 et R 3 représente un radical hydrocarboné ou fluorocarboné, Linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, qui constitue la partie hydrophobe de la mo Lécule. Ces radicaux peuvent comporter de plus dans leur chaine un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ainsi que des atomes de chlore ou de brome. A titre d'exemple de radicaux fluorocar- bonés susceptibles d'être utilisés, on peut citer les radicaux de formules: a) F(CF 2)i o i est un entier de 3 à 18, b) (CF 3)2 CF-(CF 2)j o j est un entier -de 0 à 8, c) R Fi(CF 2 CF(CF 3))k o RF 1 représente CF 3-, C 2 F 5ou (CF 3)2 CF et k est un entier de 1 à 4, d) (RFZ)(RF 3)CFO(CF 2-CF 2)1 o RF 2 et RF 3 représentent indépendamment CF 3-, C 2 F 5-, n- C 3 F 7 ou CF 3 CF 2 CF(CF 3)-, ou RF 2 et RF 3 forment ensemble -(CF 2)4 ou -(CF 2)5-, et l est un entier de 1 à 6, e) CF 3 CF 20 (CF 2 CF 20)u CF 2o u est un entier de 0 à 5, f) CF 3 (CF 2)20 (CF(CF 3)CF 20)v-CF(CF 3) o v est un entier de 0 à 6, et g) les radicaux des paragraphes a) à f) comportant à leur extrémité reliée à la jonction amino-acide ou peptide, un bras hydrocarboné du type -(CH 2)x ou -(CH 2)x 1-S-(CH 2)x 2avec X, X 1 et x 2 étant des nombres entiers allant de 1 à 10. A titre d'exemple de radicaux de ce type, on peut citer ceux répondant aux formules: -CH 2-(CF 2)i F -(CH 2)2 (CF 2)i F -(CH 2)2-S-(CH 2)2-(CF 2)i-F avec 3 Lorsque R 2 et/ou R 3 représentent un radical hydrocarboné, il s'agit de radicaux dérivés d'hydro- carbures saturés, monoinsaturés et polyinsaturés, les insaturations pouvant être éthy Léniques ou acétyléniques et les radicaux étant aussi bien linéaires que ramifiés. Ces groupes peuvent comporter de plus comme les radicaux fluorés décrits ci-dessus, un groupe terminal insaturé répondant à l'une des formules suivantes: -0-CH=CH 2, OC(O)CR 5 =CH 2, -C(O)-CR 5 =CH 2, ou -NHC(O)CR 5 =CH 2 dans lesquelles R 5 représente H ou CH 3. A titre d'exemple de tels radicaux hydro- carbonés, on peut citer ceux répondant aux formules: -(CH 2)i 1 l-CH=CH 2 avec 3 -30 -(CH 2)i 3 H avec 5 L'utilisation de radicaux hydrocarbonés insaturés est intéressante car les dérivés amphiphi- les comportant de tels radicaux peuvent être polymé- risés, par exemple par irradiation au moyen de rayonnements ionisants Ainsi, on peut contrôler les propriétés de relargage de dispersions utilisant ces dérivés. Des exemples de composés conformes à l'invention sont donnés dans le tableau 1 et les schémas de synthèse annexés. Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques à partir d'ami- noacides ou de peptides modifiés et des lactones ou des glucamines correspondant à XR 1. Ainsi, les composés de formule (I), dans laquelle y 1 représente NH, peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un dérivé d'acide aminé de formule: R 2 CH-NH-AAOH (VI) R 3 / dans laquelle R 2, R 3 et AA ont la signification donnée ci-dessus avec une lactone dérivée de l'oligo- saccharide X-R 1, par exemple une lactone de formule (VII): CH 20 H OX I CH CH CHOH CHOH CO O (VII) I I telle que la lactobiono-1,5-Lactone ou la maltobiono- 1,5-lactone. Pour cette réaction, le dérivé d'acide aminé de formu Le (VI) peut être éventuellement sous la forme de sel, par exemple sous la forme de trifluoroacétate. Le dérivé d'aminoacide de formule (VI) peut être préparé à partir de l'iodure R 2 I et de l'aldéhyde R 3 CHO pour former l'azide de formule: R 2 CHN 3 (VIII) R 3 que l'on réduit ensuite et condense avec l'acide aminé ou le peptide correspondant à AA dont le groupe NH 2 terminal est protégé par un groupe protec- teur approprié tel que le groupe butoxy carbonyle (BOC) ou benzyloxycarbonyle (Z). Ces réactions sont illustrées sur le schéma de synthèse I dans le cas o AA représente Gly et dans le cas o XR 1 représente la lactobiono- 1,5-lactone. Dans le cas o XR 1 représente la maltobiono-1,5- lactone, le dérivé de l'invention répond à la formule: OH OH C HC(-O-HOH /R 2 J i 11-R H -NH-CH 2-C(O)-NH-CH 3 H OH R dans laquelle R 2 représente *(CH 2)11 CH 3, (CH 2)2 C 6 F 13, ou (CH 2)2 C 8 F 17 et R 3 représente (CH 2)8 CH=CH 2. On peut préparer les composés de formule (I) dans laque L Le X, R 1, AA, R 2 et R 3 ont la signifi- cation donnée ci-dessus et Y 1 représente CO, par un procédé consistant à faire réagir un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: R 2 CH-CO-AAOH (IX) R 3 ou R 2 CH(CH 2)L 1 COAAOH (X) R 3/ o 1 charide R 1 X, par exemple une glucamine de formule (XI) CHOH-CH 20 H X-CH"'j (XI) CHOH-CHOH-CH 2-NH 2 dans le cas o R 1 est dérivé du glucose. Les composés de formule (IX) et (X) peuvent être préparés à partir des acides correspondants de formule: R 2 2 CH-COOH (XII) ou R 3 R 2 CH(CH 2)l COOH (XIII) R 3- On fait réagir ensuite l'acide de formule (XII) ou (XIII) avec l'aminoacide ou le peptide correspondant à AA dont l'extrémité COOH est protégée par un groupement approprié. Pour la réaction suivante avec la glucami- ne, on déprotège le groupe COOH pour le faire réagir avec le groupe NH 2 de la glucamine. Les dérivés de formule (I) dans laquelle y 1 représente O ou S peuvent être préparés par un procédé analogue à celui représenté dans le schéma de synthèse (I), mais o la condensation est effectuée directement au niveau de l'alcool secondaire ou du thiol secondaire obtenu par substi- tution nuc Léophile de cet alcool. Les dérivés de formule (II), dans laquelle X, R 1, y 2, y 3, R 2 et R 3 ont la signification donnée ci-dessus, et R 4 représente: -CO(CH 2)m avec O -CO-CH-CH 2- I COOH -AA-CO-(CH 2)m, et -AA-CO-CH-CH 2- COOH peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un dérivé d'acide aminé ou de peptide de formule (XIV) HOR 4-CH / Y 2 R 2 XIV) Y 3 R 3 dans laquelle R 2 R 3, R 4, y 2 et Y 3 sont te Ls que définis ci- dessus, avec une glucamine dérivée de l'oligosaccharide X-R 1, par exemple la glucamine de formule: CHOH-CH 20 H X-CH (XI) CHOH-CHOH-CH 2 NH 2 lorsque R 1 est dérivé du glucose. Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés à partir des acides aminés polyfonc- tionnels correspondants dans lesquels toutes les fonctions réactives sont protégées sauf celle corres- pondant à y 2, en les faisant réagir avec un composé comportant le radical hydrocarboné ou fluorocarboné R 2, par exemple une amine, un isocyanate ou un isothiocyanate lorsque y 2 est dérivé d'un acide, un acide lorsque y 2 est dérivé d'une amine, un acide ou un isocyanate lorsque y 2 est dérivé d'un alcool et un acide lorsque y 2 est dérivé d'un thiol. On déprotège ensuite une autre fonction réactive de l'aminoacide ou du peptide pour la faire réagir avec un composé comportant R 3 de la même façon que précédemment. Le schéma de synthèse II annexé, partie de droite, illustre ce procédé dans le cas o R 4 est dérivé de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique. Les glucamines de formule (IX) peuvent être synthétisées à partir des saccharides corres- pondants par la méthode de Lemieux, comme il est décrit dans le document US-A 2 830 983. Les dérivés de formule (II) dans laquelle R 4 représente: NH(CH 2)n avec O NH-CH 2-CHOH-(CH 2)2- NH-C-(CH 2)3- NH NH-C-NH-(CH 2)3- Il o O AA-NH-(CH 2)n avec O AA-NH-CH 2-CHOH-(CH 2)2- AA-NH-C-(CH 2)3-, ou Il NH AA-NH-C-NH-(CH 2)3- I peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: y 2 R 2 HR 4 CH (XV) Y 3 R 3 avec une lactone dérivée de l'oligosaccharide X- R 1, par exemple la lactone de formule (V) lorsque R 1 est dérivé du glucose. Le composé de formule (XV) peut être préparé à partir de l'acide aminé polyfonctionne L correspondant par réaction avec des composés appro- priés permettant d'introduire sur les deux fonctions de l'aminoacide autres qu'une fonction NH 2, les R 2 et R 3. Un exemple de synthèse correspondant à ce procédé est illustré sur le schéma de synthèse II annexé (partie de gauche) dans le cas o l'acide aminé dont la chaîne latérale est fonctionnarisée, est la lysine. Le tableau 1 qui suit illustre des dérivés de formule (II) avec R 4 représentant -NH-(CH 2)n- TABLEAU 1 OH OHII" /C(O)NHR 2 -"._O Oo C-NH-(CH 2)P CH -OHOH S\ NH(CO)R 3 R 2 C 8 F 17 (CH 2)2- C 8 FI 7 (CH 2)2- C 8 F 17 (CH 2)2- C 8 Fi 7 (CH 2)2 CH 3 (CH 2)10- CH 3 (CH 2)10- C 6 F 13 (CH 2)2- R 3 C 8 Fi 7 (CH 2)2- CH 2 =CHC(O) NH-(CH 2)10- CH 2 =CHCO-(CH 2) 0- CH 3 (CH 2)9- CH 3 (CH 2)9- CH 2 = CH (CH 2)8 - CH 2 = CH (CH 2)8- A titre d'exemples de composés de ce type, on peut citer les dérivés de formules: OH j- OH OH OH -NH-(CH 2)4-CH C (O)-NH-(CH 2) 10 CH 3 /20 Il OH NH-C(O)-(CH 2)2-C 8 F 17 OH e OH O C(O)-NH-(CH 2) 10 CH 3 o HO ' -NH-(CH 2)4-CH 2 C 8 F 17 He 24 NH-C(O)-(CH) C F HO Les dérivés de formule (II) de l'invention dans lesquels R 4 représente -O-CH 2- -0-CH- CH 3 -O CH 2- -AA-O-CH 2- -AA-O-CH- CH 3 -AA-0 -O CH 2- peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir avec l'acide aminé correspondant, les groupes R 2 et R 3 sur les fonctions acide et amine Y 2 et Y 3 puis à condenser l'acide aminé ou le peptide AA sur la fonction alcool restante. Les composés de l'invention sont très intéressants pour de nombreuses applications car ils sont fortement amphiphiles Ce sont en particu- lier des agents tensioactifs puissants, solubles ou dispersibles dans l'eau, biocompatibles, qui peuvent trouver en particulier des utilisations pour la préparation d'émulsions ou de dispersions contenant des substances pharmaceutiques. Aussi, la présente invention a également pour objet des préparations à usage biomédical comprenant au moins un dérivé conforme à l'invention. Ces préparations peuvent être sous la forme de solutions (y compris micellaires), de dispersions, de gels et d'émulsions dans l'eau ou tout autre solvant approprié. Les composés de l'invention sont également utiles pour la préparation ou la modification de membranes lipidiques et de vésicules qui sont à leur tour utilisables comme médicaments ou transpor- teurs de médicaments, comprenant en outre des trans- porteurs d'oxygène tels que l'hémoglobine ou l'hémo- globine modifiée ou des chéLates synthétiques. Les vésicules peuvent être aussi utilisées dans le domaine des agents de contraste et des cosméti- ques. Aussi, l'invention a encore pour objet des préparations contenant au moins un dérivé d'ami- noacide ou de peptide conforme à l'invention, sous forme de vésicules. De telles préparations peuvent transporter des principes actifs tels que des agents anti-inflam- matoires, analgésiques, anti-allergiques et anti- tumoraux, et des antibiotiques, en particulier des agents anti-cancéreux comme le cis-platine, le 5- fluorouracyle ou ses dérivés et l'adriamycine Dans ce système, le médicament est encapsulé lors de la formation des vésicules et administré ensuite Le médicament peut être soluble dans l'eau ou dans un solvant non polaire Le médicament lipophile peut se mettre dans la membrane lipidique alors qu'un médicament hydrophile est soit encapsu Lé dans la phase aqueuse membranaire, soit dans la phase aqueuse interne. Les procédés utilisables pour préparer ces membranes lipidiques sont bien connus par l'homme du métier et comprennent des techniques par solvant, d'injection, d'ultrasons ou d'homogénéiseurs mécani- ques à haute pression tels qu'un homogénéiseur gaulin ou un microfluidiseur On obtient par exemple des vésicules multilamellaires (MLV), des vésicules plurilamellaires stable (SPLV), de larges vésicules unilamellaires (LUV). Dans ces préparations, le composé de l'invention peut jouer le rôLe d'agent tensioactif ou cotensioactif, d'agent dispersant ou encore servir de véhicule pour solubiliser ou disperser un principe actif dans La préparation. On peut ainsi utiliser ces composés dans Le domaine pharmaceutique pour préparer des médica- ments en Les utilisant comme agents so Lubilisants, dispersants ou ému Lsionnants, dans des solutions ou émulsions administrab Les, par exemple par voie orale ou par injection. Ainsi, l'invention a aussi pour objet une émulsion comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse et un agent tensioactif constitué par un dérivé de l'invention. Dans une émulsion de ce type, on peut aussi inclure d'autres tensioactifs tels que les Lécithines et les copolymères d'oxyde d'alky Lène, par exemple de polyoxyéthylène et polyoxypropylène qui sont généralement utilisés, les téLomères de trishydroxyméthyl aminométhane ainsi que des tensio- actifs fluorés. Dans ces émulsions, la phase huileuse peut être un hydrocarbure, un hydrofluorocarbure ou un fluorocarbure ou composé hautement fluoré susceptible par exemple de servir au transport de gaz tel que l'oxygène. Les fluorocarbures et composés hautement fluorés peuvent être, par exemple, des composés linéaires ou cycliques, ayant des masses moléculaires allant de préférence de 400 à 700, choisis parmi les composés suivants: les bromures de F-alkyle, et plus particulièrement C 8 F 17 Br, C 10 F 21 Br, les bis(F-alkyl)-1, 2-éthènes et plus particulièrement le bis(F-butyl)-1,2-éthène (F-44 E), le F-isopropyl- 1-F-hexyl-2-éthène et le bis(F-hexyl)-1,2 éthène, la perfluorodécaline (F-décaline), et tout autre fluorocarbure approprié à un usage biomédical. Ces composés hautement fluorés peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Lorsque la phase huileuse est un fluorocar- bure ou un composé hautement fluoré, elle peut représenter de 10 à 125 % en poids/volume de l'émul- sion. Dans ces émulsions, le composé de l'inven- tion utilisé comme agent tensioactif est de préféren- ce un composé dans lequel au moins l'un des R 2 et R 3 est un radical dérivé d'un fluorocarbure. Généralement, la teneur en composé de l'invention de ces émulsions est de 0,01 à 30 % en poids/volume. La phase aqueuse contient éventuellement d'autres additifs tels que des antioxydants et des agents pour ajuster le p H, les pressions oncoti- que et osmotique, afin d'obtenir une composition isotonique injectable. Les préparations peuvent être administrées aussi par voie orale, sous-cutanée ou par inhalation. Dans le cas o l'on utilise des composés dans lesquels R 2 et R 3 sont tous deux des radicaux hydrocarbonés, et des composés dans lesquels R 2 et R 3 sont respectivement un radical hydrocarboné et un radical fluorocarboné, la formation de liposo- mes a été mise en évidence par microscopie électroni- que des dispersions fabriquées ainsi que par micros- copie électronique après cryofracture. Les liposomes formés avec les composés de l'invention sont stables dans le temps et après stérilisation à 121 C pendant 15 min. On peut encore utiliser les préparations de l'invention en vue de modifier la persistence intravasculaire, la biodistribution et/ou la recon- naissance des particules formant le système dispersé et Le cib Lage spécifique de ce L Lu Les par ces particu- Les. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à La Lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence au dessin annexé sur lequel les figures 1 à 3 sont des micro- graphies de dispersions utilisant les dérivés de l'invention. 1 O Exemple 1 J: (Synthèse 1) A Synthèse du 1-tricosen-11 l-ol CH 2 =CH-(CH 2)8-CHl(CH 2) 11 CH 3 lOH, la On additionne goutte à goutte sous azote 7,57 g ( 0,045 mole) du 10- undécénal dilué dans 50 ml d'éther anhydre à 45 ml d'une solution commerciale 1 M d'iodure de dodécylmagnésium dans l'éther ( 4 10-2 mole) Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à l'ébullition pendant lh 30 La solution est refroidie et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium Après décantation, les phasesl O organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite Le composé brut ainsi obtenu est chromatographié sur silice (éluant hexane/éther 1/1) On obtient 14 g de poudre blanche ( 96 %) F = 63,8 64,5 C.15 RMN 1 H (CDC 13); 5,8 ( 1 H, m, CH =); 4,9 ( 2 H, m, CH 2 =); 3,6 ( 1 H, m, >CH): 2 ( 2 H, td, =CH-CH_ 2); 1,3 ( 34 H, m, (CH 3)17); 0,9 ( 3 H, t, CH 3). B Synthèse du ll-azido-l-tricosene CH 2 =CH-(CH 2)8-CHl(CH 2) 1 1 CH 3 lN 3, 2 a20 191 mg ( 1,1 mmole) de diéthyl azodicarboxylate (DEAD), 358 mg d'alcool la ( 1 mmole) et 288 mg ( 1,1 mmole) de triphénylphosphine en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre sont agités pendant quelques minutes à la température ambiante On ajoute ensuite 302,5 mg ( 1,1 mmole) de25 diphénylphosphorylazide Cette solution est soumise aux ultrasons pendant 15 minutes Après disparition totale de l'alcool (CCM), on évapore le THF sous pression réduite Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant hexane) On récupère l'azide (huile, 350 mg, 92 %). RMN 1 H (CDC 13): 5,8 ( 1 H, m, CH =); 4,9 ( 2 H, m, CH 2 =); 3,2 ( 1 H, m, >CHN 3): 2 ( 2 H, td, =CH-CH 2); 1,4 ( 36 H, m, (CH 2)18); 0,9 ( 3 H, t, CH 3). C Synthèse du 1-tricosenyl-11 amine CH 2 =CH(CH 2)8-CHl(CH 2)1 1 CH 3 lNH 2, 3 a 35 3 g ( 8,28 10-3 mole) d'azide sont dissous dans 150 ml d'éther éthylique anhydre A la solution refroidie à O C, lentement on ajoute 10 ml ( 10 mmole) d'une solution 1 M d'hydrure d'aluminium et de lithium (Li A 1 H 4) dans l'éther Après 15 minutes, la réduction de l'azide est terminée L'excès de Li AIH 4 est détruit par addition de quelques millilitres d'eau Après filtration de l'hydroxyde d'aluminium, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite On isole 2,8 g d'amine (huile, 98 %) RMN IH (CDC 13): 5,8 ( 1 H, m, CH =); 4,9 ( 2 H, t, CH 2 =); 2,7 ( 1 H, m, > CHNH 2): 2 ( 2 H, td, = CH-CH 2); 1,3 ( 34, m, (CH 2)17); 0,9 ( 3 H, t, CH 3). D Synthèse du tertiobutyloxycarbonyl glycinamide de N-ll- o tricosen-ll-ylel (CH 3)3 COC(O)NHCH 2 C(O)NHCHl(CH 2) 11 CH 3 ll(CH 2)8 CH=CH 2 l, 4 a Dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre on additionne 0,921 g ( 2,72 mmole) d'amine 3 a et 0,675 g ( 3,27 mmole) de dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 0 573 g ( 3 27 10-3 mole) de N- tertiobutyloxycarbonylglycine (Bocgly OH) et 100 mg d'hydroxybenzotriazole (HOBT) Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée La dicyclohexylurée (DCU) formée est filtrée, le solvant est évaporé et le résidu chromatographié sur silice (éluant hexane/éther 5/5) On20 isole 1,350 g du produit 4 a (cire, 97 %). RMN 1 H (CD C 13): 6,14 ( 1 H, d, NH); 5,8 ( 1 H, m, CH =); 5,43 ( 1 H, t, NH); 4,9 ( 2 H, t, CH 2 =); 3,9 ( 1 H, m, >CH); 3,7 ( 1 H, d; CH 2 C(O)); 2 ( 2 H, td, >CH-CH 2); 1,5 ( 9 H, m, (CH 3)3); 1,3 ( 34 H, m; (CH 2)17); 0,9 ( 3 H, t; CH 3).25 E Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 1- tricosen-ll-ylel OH OH O O j o OH o' H o R ( o " 1 ( (CH 2)1 Ca 3 t 1 I NHHCHT-CNH -CHô (CH 2) 8 CH= H 3 OH OH \(CH 2) 8 c H= CH 2 OH OH, 6 a E.1 Synthèse de la lactobiono 1, 5-lactone ( 5) 0,947 g ( 2,64 mmole) d'acide lactobionique, 30 ml de méthoxyéthanol, 30 ml de toluène et 1 goutte d'acide trifluoroacétique (TFA) sont agités et concentrés au rotavapor. Cette opération est répétée 3 fois sans rajouter par la suite l'acide trifluoroacétique On récupère 0,902 g de lactobiono-l,5 lactone. E.2 Synthèse de 4 'a Une solution de 1,350 g ( 2,65 mmole) de 4 a dans 9 ml de CH 2 C 12 à laquelle a été ajoutée 4,5 ml d'acide trifluoroacétique est agitée 1 h à température ambiante sous azote Les solvants et réactifs sont ensuite évaporés sous pression réduite On récupère le sel CF 3 CO 2/NH 3 CH 2 C(O)NHCHl(CH 2)g CH=CH 2 l l(CH 2)11 CH 3 l E.3 Synthèse de 6 a La condensation entre l'amine et la lactobiono-1,5 lactone est réalisée à p H = 8 dans du méthanol à l'ébullition La réaction terminée, on chromatographie le produit 6 a sur silice (éluant Ac O Et/méthanol/eau 80/18/2) On isole 970 mg de produit ( 1,29 mmoles) Rendement 63,5 % F = 188 C (décomposition) (a D)20: + 19 (C,1, CHC 13); (a CD)20: + 17,4 (C,1, Me OH). 1 5 RMN 1 H (DMSO): 7,9 ( 1 H, t NH); 7,3 ( 1 H, d; NH); 5,8 ( 1 H, m; CH=); 5 ( 2 H, t, CH 2 =); 2 ( 2 H, td, CHCH=); 1,3 ( 34 H, m (CH 2)17); 0,9 ( 3 H, t, CH 3). Exemple 2 Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 1- perfluorooctyl-12-tridécèn-3-ylel OH OH -OH o OH O o OO O:N Hc O il c H / (CH 2) 8 c H= CH 2 NHCH CNH \ (CH 2)2 C 8 F 17 OH OH, 6 b Selon le schéma de synthèse décrit dans l'exemple 1, à partir d'iodure de perfluoro-l H,lH,2 H,2 H-décyle et du 10-undécèn-l- ol, on obtient le composé 6 b en 6 étapes avec un rendement global de 30 %. F = 175 C (décomposition) (a D)20 = + 13 (C 1, DMSO). RMN i H (DMSO): 7,98 ( 1 H, d, NH); 7,5 ( 1 H, t, NH); 5,8 ( 1 H, m, CH=); 2,15 ( 2 H, m, CH 2 CF 2); 2 ( 2 H, td, =CH-CH 2); 1,66-1,53 ( 2 H, m, CH,- CH 2 CF 2); 1,34 ( 14 H, m (CH 2)17);. Exemle 3: Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 1- perfluorohexyl-12-tridécèn-3-ylel OH OH / OH O O OH O OH Il 1 (c 2 >CH= CH 0 il NHCH 2CNH (CH 2) 8 2 ONHHCH CNH CH " (CH 2)2 C 6 F 13 OH OH,6 c Selon le schéma de synthèse décrit dans l'exemple 1, à partir d'iodure de perfluoro-l H,l H,2 H,2 H-octyle et 11-undécèn-ol, on obtient en 6 étapes le produit 6 c (poudre blanche) avec un rendement global de 35 %. F = 179 C (OD)20 = + 15,4 (C 1, DMSO) RMN 1 H (DMSO): 8 ( 1 H, d, NH); 7,5 ( 1 H, t, NH); 5,8 ( 1 H, m; CH=); 4,9 ( 2 H, m, CH 2 =); 2, 3-2,15 0 ( 2 H, m, C Hg-CF 2); 2 ( 2 H, td, CH 2-CH=); 1,68-1,4 ( 2 H, m, CH?,- CH 2 CF 2); 1,3 ( 14 H, m (CH 2)7). Exemple 4: Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N- tetracos- 12-yle, 6 d Procédé de synthèse identique à 6 a Rendement global 43 %. F: 154 C (décomposition) (a D)22,4 = + 13,2 (C 1, DMSO) RM Nl H(DMSO): 7,9 ( 1 H, t, N Hi); 7,35 ( 1 H, d, NH); 1,23 ( 42 H, m, (CH 2)21); 0,87 ( 6 H, t, (CH 3)2). Exemple 5: Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 1- perfluorohexyl-12-tridécèn-3-ylel, 6 e Procédé de synthèse identique à 6 a (poudre blanche) Rendement global 20 % F: 200 C (décomposition); (a D)22,4 = + 13,3 (C 1, DMSO) RMN 1 H(DMSO); 8 ( 1 H, d, NH); 7,4 ( 1 H, t, NH); 2,2 ( 2 H, m,CH 2 CF 2); 1,8-1,6 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2); 1,3 ( 16 H, m, (CH 2)8); 0,9 ( 3 H, t, CH 3). Exemple 6: Synthèse du N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 1- perfluorooctyl-12-tridécèn-3-ylel, 6 f Procédé de synthèse identique à 6 a Rendement global 13 %. (a D)22,4 = + 12,9 (C 1, DMSO) F = 163 C. RMN 1 H(DMSO): 8,01 ( 1 H, d, NH); 7,45 ( 1 H, t, NH); 2,16 ( 2 H, m, CHI 2 CF 2); 1,68 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2); 1,36-1,32 ( 16 H, m, (CH 2)8); 0,85 ( 3 H, t, CH 3). Exemple 7: Synthèse du 6-(perfluorohexyl)-4-thia-hexanal C 6 F 13 CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 CHO * A 2,5 ml d'acroleine ( 3,64 10-2 mole), 13,8 g de C 6 F 13 CH 2 CH 25 H ( 3,64 10-2 mole) et 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 100 mg d'AIBN et porte la solution à ébullition pendant 2 jours sous azote. Après évaporation du solvant on chromatographie sur silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 8/2) On récupère 10,3 g d'aldehyde sous la forme d'un liquide jaune Rendement 65 %. 1 S RMN 1 H(CD C 13): 9,79 ( 1 H, s, CHO); 2,83 ( 6 H, m, 3 CH 2); 2,43 ( 2 H, m, CH 2 CF 2) IR(CC 14); C=O 1728 cm-1 Syntèse de 1,8di(perfluorohexyl)-6-thia-3-octan-3-ol C 6 F 13 (CH 2)2 S (CH 2)2 CHl(CH 2)2 C 6 FI 3 lOH, lg z O Procédé C 6 F 13 CH 2 CH 2 I de synthèse identique à lb A partir de ,2 g ( 3,2 10-2 mole) et 17 g de C 6 F 13 CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 CHO ( 3,89 10-2 mole), on obtient 16 g d'alcool lg. Rendement de la réaction 58 % F = 50,8 C. RMN H(CD C 13): 3,9 ( 1 H, m, CH); 2,8 ( 4 H, m, 2 (CH 2)S); 2,38 ( 4 H, m, 2 CH 2 CF 2); 1,77 ( 4 H, m, CH 2 CH) Synthèse de 3-azido 1,8di(perfluorohexyl)-6-thia-octane C 6 F 13 (CH 2)2 S(CH 2)2 CHl(CH 2)2 C 6 F 13 lN 3, 2 g Procédé identique à 2 a A partir de 9 g d'alcool on isole 3,6 g 3 o d'azide 2 g (huile, Rendement 39 %) RM Nl H(CD C 13): 3,6 ( 1 H, m, CH); 2,8 ( 4 H, m, 2 CH 12 S); 2,36 ( 4 H, m, 2 CH 2 CF 2); 1,83 ( 4 H, m, 2 CH 2 CH). Synthèse du N-tertiobutyloxycarbonyl glycinamide de N- l 1,8-(diperfluorohexyl)-6-thia-oct-3-ylel (CH 3)3 COC(O)NHCH 2 C(O)NHCHl(CH 2)2 S(CH 2)2 C 6 F 1 13 ll(CH 2)2 C 6 F 13 l, 4 g Procédé identique à 4 a A partir de 3,6 g d'azide 2 g on isole 2,29 g de 4 g sous la forme d'une cire Rendement 55 %. , Z -,":" RM Nl H(CDC 13): 7 ( 1 H, m, NH); 5,87 ( 1 H, m, NH); 4,13 ( 1 H, m, CH); 3,79 ( 2 H, m, NCH 2 C(O)); 2,74 ( 2 H, m, CH 2 S); 2,65 ( 2 H, m, CH 2 S); 2,5- 2 ( 4 H, m, 2 CH 2 CF 2); 2-1,69 ( 4 H, m, 2 CH 2 CH); 1,44 ( 9 H, m, (CH 3)3). Synthèse du N-lactobionocarbonyl glycinamide de N-l 1,8(diperfluorohexyl)-6-thia-oct-3-ylel, 6 g Procédé identique à 6 a A partir de 1,5 g de 4 g, on obtient 1,3 g de produit 6 g ( 68 %) Décomposition à 181,9 C. RMNIH(DMSO): 7,99 ( 1 H, m, NH); 7,54 ( 1 H, m, NH); 2,72 ( 2 H, m, CH 2 S); 2,50 ( 6 H, m, CH 2 S + 2 CH 2 CF 2); 2,17 ( 2 H, m, CH 2 CH); 1,67 ( 2 H, m, CH 2 CH). 1 5 emple 8: Synthèse du 1-azido-H, 1 H,2 H,2 H perfluorooctane C 8 F 17 CH 2 CH 2 N 3, 2 h g ( 3,16 10-2 mole) de C 6 F 13 CH 2 CH 2 I sont dissous dans 25 ml de dimethylformamide (DMF) auquel on ajoute 1 g de Na N 3 Le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante, puis jeté dans 300 m I d'eau froide et la solution est extraite à l'éther On sèche et concentre L'huile obtenue est distillée sous pression réduite; on obtient 7,5 g d'azide (teb = 30 C, P = 0,5 mbar) Rendeminent 61 % RMN 1 H(CD C 13): 3,60 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2); 2,38 ( 2 H, m, CH 2 CF 2). Synthèse du N-tertiobutyloxycarbonyl glycinamide de N- l 2-perfluorohexyl-1-ethylel (CH 3)3 COC(O)NHCH 2 C(O)NH(CH 2)2 C 6 F 13, 4 h 3,5 g de C 6 F 13 CH 2 CH 2 N 3 sont dilués dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute 10 ml d'une solution de Li AIH 4 1 M dans l'éther La réduction de l'azide est terminée en 15 mn L'excès de Li ALH 4 est détruit par addition de quelques millilitres d'eau Après filtration de l'hydroxyde d'aluminium, la phase éthérée est séchée et concentrée On isole 3,2 g d'amine ( 98 %). L'amine obtenue est tout de suite remise en réaction dans du dichlorométhane en présence de 1,8 g ( 8,8 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide, 1,53 g ( 8,8 mmole) de N- tertiobutyloxycarbonylglycine et 100 mg d'hydroxybenzotriazole (HOBT) Après 15 mn d'agitation à température ambiante la réaction est terminée La dicyclohexylurée (DCU) formée est filtrée, le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur silice (éluant héxane/éther 5/5) On isole 4,4 g de produit 4 h ( 96 %) F= 78 C. Synthèse de N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 2- perfluorohexyl-1-ethylel, 6 h Procédé de synthèse identique à 6 a A partir de 2 g de 4 h, on obtient 2,4 g de produit 6 h ( 80 %). F: 145 C (décomposition). RMN 1 H(DMSO): 7,97 ( 1 H, m, NH); 7,45 ( 1 H, m, NH); 2,38 ( 2 H, m, CH 2 CF 2); 1,67-1,36 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2). Exemple 9: Synthèse du 1-azido-IH,l H,2 H,2 H-perfluorodecane C 8 F 17 CH 2 CH 2 N 3, 2 I Procédé de synthèse identique à 2 h A partir de 9 g de C 8 F 17 CH 2 CH 2 I, on obtient 4,6 g de 2 h (huile, 60 %) RMN 1 H(CDC 13): 3,60 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2); 2,37 ( 2 H, m, CH 2 CF 2). Synthèse du N-tertiobutyloxycarbonyl glycinamide de N- l 2-perfluorohexyl-1-ethylel,4 I Procédé de synthèse identique à 4 h A partir de 3 g de C 8 F 17 CH 2 CH 2 N 3, on isole 3,3 g de 41 (cire, 96 %). RMN 1 H(CDC 13): 6,5 ( 1 H, m, NH); 5,0 ( 1 H, m, NH); 3,77 ( 2 H, d, CH 2 C(O)); 3,61 ( 2 H, m, CH 2 CH 2 CF 2); 2,32 ( 2 H, CH 2 CF 2). Synthèse de N-lactobionocarbonyl-1 glycinamide de N-l 2- perfluorohexyl-1-ethylel, 61 Procédé de synthèse identique à 6 h A partir de 3,3 g de 4 i, on obtient 3,6 g de 61 ( 80 %) F = 148 C (décomposition) RMN 1 H(CD C 13): 8,6 ( 1 H, m, NH); 7,98 ( 1 H, m, NH); 5,2-3 ( 23 H, massif); 2,4 ( 2 H, m, CII 2 CF 2). Exemple 10: (schéma de synthèse II) Synthèse du N-3 l 1-(perfluoroctyl)propionocarbonyl(N-1- lactobionocarbonyl) lysinamide de undécyle, 6 j A Synthèse de Boc Lys(Z)C(O)NH(CH 2)10 CH 3, lj A 2,29 g ( 1,34 10-2 mole) de undécanamine (CH 3 (CH 2)10 NH 2) en solution dans du dichlorométhane, on ajoute 5 g ( 1,34 10-2 mole) de Boc Lys(Z)OH, 2,75 g de DCC et 200 mg de HOBT Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h On filtre la DCV et concentre sous pression réduite On obtient 7,2 g de produit brut Le produit 0 est tout de suite remis en réaction. B Synthèse de Lys(Z) lC(O)NH(CH 2)10 CH 3 l lNHC(O)(CH 2)2 C 8 F 17 l, 2 j Les 7,2 g de lj sont dissous dans 30 ml de dichlorométhane et on additionne 15 ml d'acide trifluoroacétique. La déprotection du groupement Boc est immédiate On concentre puis on reprend à l'éther et on lave avec une solution saturée de Na HCO 3 On décante et sèche les phases organiques et concentre sous pression réduite. Le Lys(Z)lC(O)NH(CH 2)10 CH 3 llNH 2 l formé est remis en réaction avec po l'acide perfluoroalkylé C 8 F 17 CH 2 CH 2 CO 2 H ( 7,6 g, 1,34 10-2 mole); 2,7 g de DCC ( 1,34 10-2 mole) et 100 mg de HOBT Le couplage peptidique est réalisé dans le diméthylformamide (DMF) Après 24 h la DCV est filtrée et le produit est cristallisé. C Synthèse du N-3-l 1-(perfluorooctyl)propionocarbonyl (Nlactobionocarbonyl) lysinamide de undécane, 3 j 1 g de 2 j est dissout dans du méthanol puis on déprotège Z par hydrogénation On obtient 0,82 g de produit (rendement 96 %). 0,622 g ( 8 10-4 mole) d'amine libre sont mis en réaction avec 0,2719 g ( 7,9 10-4 mole) de lactobiono-1,5 lactone. La réaction a lieu dans du méthanol à ébullition. Après 24 h, on purifie le produit par chromatographie sur silice (éluant Ac O Et/Me OH/H 20 80/18/2) et on récupère 62 mg de 3 j.( 72 %) F = 171 C (décomposition) (cl D)20 = + 13 (C, 1, DMSO) RMN 1 H(DMSO): 8,165 ( 1 H, d, NHC(O)); 7,83 ( 1 H, m, C(O)NH); 7,59 ( 1 H, m, C(O)NH); Exempte 11: Polymérisation des produits 6 a et 6 b La polymérisation est effectuée par irradiation de la dispersion aqueuse des produits de 0 1 mole dm-3 par 100 K Gy radiation y, dans une source de rayons y de 60 Co de 1,5 K Gyh-1 (Larabee L E et ai, J Polym Sci Polym Lett Ed 1979, 17, 749). La formation du polymère est etayée en RMN du proton par la disparition des signaux du proton vinylique et par l'élargissement des autres signaux. Exemple 12: préparation de liposomes avec le produit 6 a mg de produit 6 a sont dissous dans un mélange chloroforme/methanol ( 1/1 v/v) dans un tube rond de 4 mi. Le solvant est évaporé dans un rotavapeur jusqu'à l'obtention d'un film uniforme Les traces de solvant sont éliminées sous vide ( 10-3 mm Hg, 3 h) Au produit séché on ajoute 3,97 ml d'eau pour préparations injectables Après agitation au Vortex pendant 3 minutes, on procède à la sonication (BRANSON B 30, sonde 7 mm, Puissance 5, mode pulsé 50, 15 minutes) à 20 C au dessus de la température de transition de phase On obtient une dispersion bleutée. La mesure des tailles de particules, réalisée par diffusion de la lumière laser (Coulter modèle N 4 MD SUB- MICRON particle analyzer) indique que la dispersion reste stable après au moins 1 mois, 0 = 49 nm: La stérilisation d'une telle dispersion à 121 C, 15 minutes ne modifie pas sensiblement ces liposomes ( O avant et apres stérilisation= 58 et 61 nm respectivement). Exemple 13: Préparation de liposomes avec le produit 6 d Le procédé décrit dans l'exemple 12 appliqué au produit 6 d ( 10-2 M) conduit à la formation de liposomes observés par microscopie électronique. Exemple 14: Préparation de liposomes avec le produit 6 e Le procédé décrit dans l'exemple 12 appliqué au produit 6 e ( 10-2 M, sonication 20 minutes) -conduit à la formation de liposomes qui après stérilisation sont stables et ont un diamètre moyen de 318 nm. Exemple 15: Préparation de liposomes avec le produit 6 b Le procédé décrit dans l'exemple 12 appliqué au produit 6 b ( 10-2 M) conduit à la formation de liposomes observés par microscopie électronique (coloration négative) et par microscopie électronique après cryofracture. ETUDE STRUCTURALE Identification des liposomes par microscopie électronique par transmission La formation des liposomes a été observée par microscopie électronique par transmission par la méthode de coloration négative La dispersion lipidique est appliquée sur une grille recouverte de membrane FORMVAR en utilisant la méthode de la goutte: une goutte de dispersion lipidique est déposée sur la grille pendant 1 minute, ensuite l'excès est enlevé avec du papier filtre. L'échantillon est coloré par le dépôt d'une goutte d'acide phosphotungstique ( 2 %, p H ajusté à 7) pendant 1 min L'excès est enlevé à l'aide d'un papier filtre La grille est ensuite séchée à l'étuve à 60 C L'échantillon est examiné en utilisant un microscope PHILIPS (Model CM/2) à 80 Kv avec un agrandissement de 30 000 à 60 000 La formation de liposomes a également été observée après dispersion de la poudre du produit 6 a. La figure 1 est une micrographie obtenue dans ces conditions sur une dispersion 10-2 M du produit 6 a. Observation des liposomes par microscopie électronique après crvofracture 1 goutte de dispersion lipidique (environ 0,5 ml) est placée sur un support de cuivre La congélation est réalisée par immersion rapide dans du propane liquide (-1960 C) Les fractures sont réalisées à l'aide d'un -Balzers BAF 300 à -120 'C sous 10-6 mm Hg avec un couteau refroidi à -150 C Les repliques sont obtenues par dépôt sous pression d'une couche de platine ( 10-20 ) sous un angle de 350 suivie d'une couche de carbone ( 110-120 i) sous un angle de 90 sur la surface fracturée rotative Les répliques sont ensuite immergés dans l'eau, lavées posées sur une grille en cuivre ( 3 mm, 300 mesh) et examinées avec un microscope électronique HITACHI 600 (H 600) à 75 KV La mise en évidence de la formation des liposomes a été établie par cette méthode pour les produits 6 a et 6 b Les figures 2 et 3 représentent respectivement les micrographies obtenues sur une dispersion 10-2 M du produit 6 a et sur une dispersion 10-3 M du produit 6 b. Calorimétrie différentielle à balayage Les températures de transition de phase et l'enthalpie de transition ont été déterminées après hydratation par une quantité connue d'eau à l'aide d'un SETARAM DSC-92 par chauffage puis refroidissement à différentes vitesses. Exemple 16 16 mg de produit 6 d sont hydratés avec 10,2 ml d'un mélange eau/éthylène glycol 60/40 (tx d'hydratation 28 %) Le chauffage et 1 o le refroidissement entre -100 C et 45 O C à une vitesse de 20 C/min montre que la Tc est de 14 WC et que l'enthalpie de transition est de -10,29 mcal/mg. fxemple 17 10,8 mg de produit 6 a sont hydratés avec un mélange eau/éthylène glycol 60/40 (tx d'hydratation 37 %) Le chauffage et le refroidissement entre -20 et 40 'C à une vitesse de 1 'C/min montre que la Tc est de 22 'C et que l'enthalpie de transition est de -11,6 mcal/mg. BIOCOMPATIBILITE Exemple 18: Toxicité du produit 6 I in vivo chez la souris On a pratiqué sur 10 souris une injection intraveineuse (veine caudale) rapide de 0,5 ml ( 25 ml/kg en poids d'animal) d'une solution de ce produit dans de l'eau physiologique additionnée de Pluronic F-68 comme dispersant ( 25/10 g/l, 6 I/Pluronic F-68) Ce produit est toléré à une dose > 625 mg/kg en poids, en effet on n'observe aucun décès parmi les 10 animaux traités après 1 mois d'observation. Exemple 19 J: L'activité hémolytique des produits 6 h, 6 I est déterminée en additionnant 2 ml d'une solution de ces produits dans l'eau physiologique à un égal volume d'une suspension d'erythrocytes humains à 1 % dans un tampon phosphate isotonique. Après une heure d'incubation à 37 C les solutions sont centrifugées. Le degré d'hémolyse est déterminé spectrophotométriquement ( 540 nm) en comparant la quantité d'hémoglobine libérée dans le surnageant en présence du produit à la quantité libérée par deux témoins 0 % (Na CI 0, 9 %) et 100 % (H 20) Le pourcentage d'hémolyse est calculé selon: % d'hémolyse = 100 (DO test DO Na Cl)/(DO H 20 - DO Na CI) Les résultats sont présentés dans le tableau 2 Tableau 2: Activité hémolytique des glycopeptides perfluoroalkylés Produit Concentration Hémolyse g/l visuel % 6 h 50 O O 6 I 50 O O Na Ci O O H 20 i l l 100 Exemple 20: La toxicité des produits 6 a et 6 e a été déterminée sur les cultures cellulaires lymphoblastoides de type Namalva dans un milieu RPMI contenant 10 % de sérum de veau foetal à 37 C sous 7 % de CO 2 selon la méthode décrite par M Le Blanc et ai dans Pharm Res 195 ( 1988) Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3: test de toxicité sur cultures cellulaires produit g/1 %croissance/%viabilité par rapport aux témoins 6 a 0,1 86/86 6 e 0,1 72/100 6 h 0,1 72/101 6 I 0,1 94/100 SCHEMA DE SYNTHESE I R 2 R 2 R 2 CHOH CHN 3 Li APH 4 'x C R 21 1)Mg \ HOH DEAD > \CHN 3 Li APH 4 CHNH 2 2)R 3 CHO R 3/ ( 1) (Ph O)2 P(O)N 3 R 3/ ( 2) R 3/ ( 3) (VIII) Boc Gly OH DCC HO Bt R 2 R 2 H ' il H N HCCH 2 N H 3 CF 3 TFA CHNHCCH 2 NH 3 / CF 3 CO' CHNHG Iy Boc (VI) R 3/ ( 4 ') 3 ( 4) HO ( 5)(YII) Acide lactobionique Lactobiono-1,5-ilactone R 2 CH 3 (CH 2)11- C 8 Fi 7 (CH 2)2- C 6 FI 3 (CH 2)2 - CH 3 (CH 2)1- C 6 F 13 (CH 2)2- Cs F 17 (CH 2)2- C 6 Fi-(CH 2)2 S (CH 2)2- C 6 F 13 CH 2- C 8 Fi 7 CH 2- R 3 CH 2 = CH (CH 2)8- CH 2 = CH (CH 2)8 - CH 2 = CH (CH 2)8 CH 3 (CH 2)10- CH 3 (CH 2)8- CH 3 (CH 2)8- C 6 F 3 (CH 2 h- H H ( 4 ') + 5 DEAD produit 6 a 6 b 6 c 6 d 6 e 6 f 6 g 6 h 6 x SCHEMA DE SYNTHESE II / C 02 H w CH \ NH Bo O C R 2 NH-I DCC, HOBT, CH 2 CI 2, 20 o C / C(O)N-HR 2 1 j W CH \ NHBOC CF 3 CO 2 H, CH 2 C 12 / C(O)NHR 2 2 j W CH \ NH 2 R 3 CO 2 H DCC, HOBT, CH 2 CI 2, 20 C /C(O)NHR 2 W CH NNHC(O)R 3 W = ZNH(CH 2)4-{ W = Bz O(O)C-(CH 2)m- m = 1 ou 2 /C(O)NHR 2 H 2 c/ /C(O)NHR 2 3 i H 2 N(CH 2)4 CH MCOH HO 2 C(CH 2)m CH NHC(O)R 3 \ NHC(O)R 3 lactone d'acide aldonique Glycamine MCOH, A Me OH, A 1 / C(O)NHR 2 /C(O)NHR 2 sucre (CHOH)x CNH(CH 2)4 CH sucre (CHOH)x CH 2 NHC(O)(CH 2)m CH \NHC(O)R 3 'NHC(O)R 3 BOC = butyloxycarbonyle; Z = benzyloxycarbonyle; Bz = benzyle DCC: dicyc Lohexylcarbodiimide; HOBT: hydroxybenzotriazole; DMF dirrthylformnamide. Produit W R 2 R 3 CH 3 (CH 2)10- 6 j ZNH(CH 2)4 REVENDICATIONS 1 Dérivé amphiphile d'aminoacide ou de peptide comprenant une partie hydrophile polyhy- droxylée dérivée d'un sucre, d'un polyol, d'un aminopolyol ou d'un oligosaccharide, et au moins une partie hydrophobe dérivée d'un hydrocarbure et/ou fluorocarbure, saturé ou insaturé, ayant de à 20 atomes de carbone, la(les partie(s) hydro- phobe(s) étant reliée(s) à la partie hydrophile par une jonction comportant un aminoacide ou un peptide. 2 Dérivé amphiphile d'aminoacide ou de peptide selon la revendication I répondant à l'une des formules suivantes: R 2 X-R 1-AA-Y 1-CH (I) R 3 y 2 R 2 X-R 1-R 4-CH (II) Y 3 R 3 dans lesquelles 1 ) X représente une partie hydrophile polyhydroxy- lée dérivée d'un sucre, d'un polyol, d'un aminopolyol ou d'un oligosaccharide, 2 ) R 1 représente un radical bivalent dérivé d'un monosaccharide sous forme ouverte comportant à son extrémité reliée à AA ou R 4, un groupe -CO ou -NH; ) AA représente un radical dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide; ) y 1 représente -NH, -S-, -CO-, -C 0-(CH 2)l- avec 1 ) R 2 et R 3 qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de C 5 à C 20, ou un radical fluorocarboné linéaire ou ramifié, de 5 à atomes de carbone, dans lequel 50 à 100 % des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical hydrocarboné ou le radical fluorocarboné pouvant comporter dans sa chaîne des atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, ainsi qu'un groupe terminal insaturé répondant à l'une des formules suivantes: -O-CH=CH 2, -OC( 0)CR 5 =CH 2, -C(O)-CR 5 =CH 2, -NHC ( 0) CR 5 =CH 2, dans lesquelles R 5 représente H ou CH 3, à condition que R 2 et R 3 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène; ) R 4 représente -CO(CH 2)m avec O -O-CH 2- -O-CH- CH 3 -O _ C H 2- -CO-CH-CH 2- I COOH -NH-CH 2-CH(OH)-(CH 2)2- -NH-C-NH-(CH 2)3- (I NH -NH-C-NH-(CH 2)3-, a -AA-CO-(CH 2)m avec O -AA-CO-CH-CH 2- COOH -AA-NH-CH 2-CH(OH)-(CH 2)2- -AA-NH-C-NH-(CH 2)3- J' NH -AA-NH-C-NH-(CH 2)3- I -AA-O CH 2- -AA-O-CH 2- -AA-O-CH- CH 3 avec AA représentant un radical dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide, 7 ) y 2 et Y 3 qui sont différents, représentent -(CH 2)m C(O)NH avec O -CH 25- -C(O) O- -C (O) S- (CH 2)n NH C(O) avec O -(CH 2)2-CH(OH)-CH 2-NH-C(O)- -(CH 2)3-NH-C-NH-C(O)- I NH -CH O -(CH-2) C(O)-NH-C(O)- -CH 2 l O C (O) - -CH-O- CH 3 -CH-OC (O) CH 3 -(CH 2)n NH-C(O)-NH avec O -(CH 2)2-CH(OH)-CH 2-NH-C(O)-NH- - (CH 2)3-NH-C(O)-NH-C(O)-NH- -(CH 2)3-NH-C-NH-C (O) -NH- I NH à condition que l'un au moins des y 2 et Y 3 représente -NH-C(O) ou -C(O)-NH-. 3 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est un radical dérivé d'un sucre de la série des tétroses, pentoses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxypentoses, désoxyhexoses, disaccharides et oligosaccharides, d'un polyol constituant la forme hydro- génée d'un sucre de la série des tétroses, pentoses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxypentoses, désoxyhexoses, disaccharides et oligosaccharides, d'un hexitol cyclique, ou des sucres et des polyols mentionnés ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène des groupes OH du polyol ou du sucre ont été remplacés par un groupe acétyle, benzyle, a L Ly Le, benzoyle, trityle, isopropylidène, benzy Lidène, cyclohexylidène, par un groupe de formule (CH 2 CH 20)t R 6 avec t étant un entier de 1 à 100 et R 6 étant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C 1 à C 24. 4 Dérivé se Lon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que X est un radical dérivé du galactose, glucose ou mannose. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R 1 est dérivé du glucose et répond à l'une des formules suivantes: CHOH-CH 20 H / -CH (III) CHOH-CHOH-C(O)- -CH 2 (CHOH)4-C(O) (IV) ou CHOH-CH 20 H -CH CHOH-CHOH-CH 2-NH (V) 6 Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que -AA- est un radical dérivé d'un aminoacide choisi parmi l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, La g Lutamine, l'acide glutamique, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la norleucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'hydroxyproline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyro- sine, la valine, la nitrophénylalanine, l'homo- arginine, la thiazolidine et la déshydroproline. 7 Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que AA est un radical dérivé d'un peptide formé à partir de 2 à 10 acides aminés choisis parmi l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, la g Lutamine, L'acide glutamique, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, l- anorleucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'hydroxyproline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, la nitrophénylalanine, l'homoarginine, la thiazolidine et la déshydroproline. 8 Dérivé selon l'une quelconque des revendications2 à 7, caractériséen ce que R 2 et/ou R 3 représentent un radical répondant à l'une des formules: CH 2(CF 2)i-F (CH 2)2-(C Fz)i-F, ou (CH 2)2-S-(CH 2)2-(CF 2)i F dans lesquelles i est un nombre entier allant de 3 à 18. 9 Dérivé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que R 2 et/ou R 3 représentent un radical répondant à l'une des formules: -(CH 2)i 1-CH=CH 2 avec 3 (CH 2)i 3 H avec 5 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules: OH OH 2 OH OHR H CNH-CH 2-C(O)-NH-CHR O Hl OHIR OH OH OH OH O C-OH o R 2 H -NH-CH 2-C(O)-NH-CH HOR 3 H OH -, dans lesquelles R 2 représente (CH 2)11 CH 3, (CH 2)2 C 6 F 13, ou (CH 2)2 C 8 F 17 et R 3 représente (CH 2)8 CH=CH 2. 11 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: OH OH 0 \ O 1 OH/ R 2 0 l 2 R 3 OH /NH-CH 2-C (O)-NH-C Hj 3 OH OH dans laquelle R 2 représente CH 2-C 6 F 13, ou CH 2-C 8 F 17, et R 3 représente un atome d'hydrogène. 12 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: OH OH OH C (O)NHR 2 OH OO CH 2 NH-C(O)-(CH 2) -CH NHC (O) R OH OH dans laquelle p est égal à 1 ou 2, R 2 représente -(CH 2)2 C 8 F 17 et R 3 représente (CH 2)2 C 8 F 17, (CH 2)10-NH-C(O)-CH=CH 2, (CH 2)10-C(O)-CH=CH 2, ou (CH 2)9-CH 3-. 13 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: H 2 NH-C(O)-(CH 2) -C Hj 2 2 C(O)NHR 2 NHC (O)R 3 dans laquelle p est égal à 1 ou 2, R 2 représente -(CH 2)10 CH 3, et R 3 représente (CH 2)9 CH 3, ou (CH 2)8-CH=CH 2. 14 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules: OH OH OH C(O)-NH-(CH 2)10 CH 3 J 1 (CH 2)4 -CH OH OH OH O O il 0 C-NH-(CH 2)4 CH NH-C(O)-(CH 2)2-C 8 F 17 C(O)-NH-(CH) CH 3 j 2 10 ""NH-C(O)-(CH) -C F 22 8 17 OH OH OH HO Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: R 2 ( 1 X-Rl-AA-Y 1-CH (R R 3 dans laquelle X, R 1, AA, R 2 et R 3 ont la signifi- cation donnée dans la revendication 2 et y 1 représente NH, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide aminé de formule (VI) R 2 CH-NH-AAOH (VI) R 3 - dans laquelle R 2, R 3 et AA ont la signification donnée ci-dessus avec une lactone dérivée de l'oligosaccharide de formule X-R 1 dans laquelle X et R 1 ont la signification donnée ci-dessus. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la lactone est la lacto- biono-1,5-lactone ou la maltobiono-1,5-lactone. 17 Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: R 2 X-R 1-AA Y 1-CHI R 3 -dans laque Lle X, R 1, AA, R 2 et R 3 ont la signifi- cation donnée dans la revendication 2 et y 1 représente CO, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: R 2 CH-CO-AAOH (IX) ou R 3 R 2 CH(CH 2)L-CO-AAOH (X) R 3 o 1 R 1 X. 18 Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: y 2 R 2 X-R 1-R 4-CH y 2 R 2 II) y 3 R 3 dans laquelle X, R 1, y 2, y 3, R 2 et R 3 ont la signification donnée dans la revendication 2, et R 4 représente CO-(CH 2)m avec O CO-CH-CH 2- COO H AA-CO-(CH 2)m, ou AA-CO-CH-CH 2 COOH caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide aminé ou de peptide de formu- Le: HOR 4-CH Y 2 R (XIV) Y 3 R 3 dans laquelle R 2, R 3, R 4, y 2 et Y 3 sont tels que définis ci-dessus avec une glucamine dérivée de l'oligosaccharide X-R 1. 19 Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: y 2 R 2 X-R 1-R 4-CH (II) y 3 R 3 dans laquelle X, R 1, y 2, y 3, R 2et R 3ont la signification donnée dans la revendication 2 et R 4 représente NH(CH 2)n avec O NH-CH 2-CHOH (CH 2) 2 NH-C-(CH 2)3- Il NH NH-C-NH-(CH 2)3- o AA-NH-(CH 2)n avec O AA-NH-CH 2-CHOH-(CH 2) 2 AA-NH-C-(CH 2)3-, ou NH AA-NH-C-NH-(CH 2)3- caractris en ce que lon fait ragior un driv caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'aminoacide ou de peptide de formule: y 2 R 2 HR 4-CH (XV) Y 3 R 3 dans Laque L Le R 2, R 3, R 4, y 2 et Y 3 sont tels que définis ci- dessus avec une lactone dérivée de l'oligosaccharide X-R 1. Préparation à usage biomédical compre- nant au moins un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 21 Préparation à usage biomédical comprenant au moins un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 sous forme de vésicules. 22 Préparation selon la revendication 21, stable après stérilisation à la chaleur. 23 Préparation à usage biomédical comprenant au moins un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon lune quelconque des revendications 1 à 14 en combinaison avec d'autres composés amphiphiles naturels ou synthétiques sous forme de vésicules. 24 Préparation à usage biomédical comprenant au moins un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 comme modificateur de membranes naturelles ou synthétiques. Préparation selon l'une quelconque des revendications 20 à 24 transportant un principe actif sélectionné parmi un agent anti-inflammatoire, analgésique, antitumoral, antibiotique et anti- allergique. 26 Préparation selon l'une quelconque des revendications 20 à 24 caractérisée en ce que les vésicules comprennent un agent anti-cancéreux. 27 Préparation selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'agent anti-cancéreux est choisi parmi le cis-platine, le 5- fluorouracyle ou ses dérivés,et l'adriamycine. 28 Préparation selon l'une quelconque des revendications 20 à 27, contenant au moins un additif choisi parmi les agents pour contrôler le p H, les antioxydants et les substances pour l'ajustement de la pression osmotique. 29 Emulsion comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse et au moins un agent tensioactif constitué par un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. Emulsion selon la revendication 29 o la phase huileuse est un fluorocarbure tel -que les bromures d'alkyle et les bis-(F-alkyl)- éthènes. 31 Emulsion selon la revendication o le fluorocarbure est Le bromure de perfluorooctyle. 32 Emulsion selon l'une quelconque des revendications 29 à 31 comprenant un autre tensioactif tel que les Lécithines ou les polyoxyéthylènepolyoxypropylène ou un autre tensioactif synthétique. 33 Emulsion selon l'une quelconque des revendications 29 à 32 contenant de 0,01 à % p/v de dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 34 Emulsion selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, dans laquelle la phase -h-uileuse est un fluorocarbure, et représente 10 à 125 % p/v de l'émulsion. Préparation contenant au moins un dérivé d'aminoacide ou de peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en vue de modifier la persistence intravasculaire, la biodistribution et/ou la reconnaissance des particules formant le système dispersé et le ciblage spécifique de cellules par ces particules.