Brevet FR2688499A1 — publié le 19930917

PROCEDE DE PREPARATION DE LA iPHENYLISOSERINE ET DE SES ANALOGUES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la Fphénylisosérine et de ses analogues de formule générale: qui sont particulièrement utiles pour préparer les dérivés du taxane qui présentent des activités antitumorales et antileucémiques remarquables. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, ou un radical phényle. De préférence, Ar représente un radical phényle ou a- ou Snaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylamino, aroylamino, alcoxyc arbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), ou acylamino (acétylamino). Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par hydrogénolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué. Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 to en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuellement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone. D'un intérêt tout particulier est un mélange d'acide acétique et de méthanol. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, on opère sous une pression d'hydrogène qui peut être comprise entre 1 et 50 bars. La température de mise en oeuvre du procédé est généralement comprise entre 20 et 80"C et de préférence entre 50 et 70"C. L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique tel que le formiate d'ammonium. Le produit de formule générale (II) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment. I1 est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment en opérant en milieu acide. De préférence, on effectue ralcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique. I1 est avantageux d'effectuer l'alcoolyse à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel. Le produit de formule générale (fui) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et R1 représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R,4S de formule générale (fui) des autres diastéréoisomères. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable. Comme solvant, on utilise de préférence un milieu hydroorganique tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau. La réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre -10 et +20"C. La séparation du diastéréoisomère (3R,4S) peut être effectuée par cristallisation sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle éventuellement en présence d'un hydrocarbure aliphatique tel que l'hexane ou par chromatographie sur silice. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale: dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence au voisinage de 20"C en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Le produit de formule générale (V) peut être obtenu dans les conditions décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25(1), 181-184 (1977). Le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peut aussi être obtenu par saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical phényle. Généralement la saponification est réalisée au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydroalcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en opérant à une température comprise entre 10 et 400C, de préférence voisine de 25"C. Les acides de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, hydroxy, alcoxy, alcanoyle, alcanoyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carbamoyle ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un radical R4-O- dans lequel R4 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Le produit de formule générale (VII) dans laquelle Ar représente un radical phényle, R2 représente un radical acétyle et R3 représente un radical phényle est connu sous le nom de taxol et celui pour lequel Ar représente un radical phényle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical tert.butoxy est connu sous le nom de Taxotère. Les dérivés du taxane de formule générale (VII) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, (frtriméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro- 2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2, 2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale:: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R3, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène. Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90"C. Le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué généralement par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide mineral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silyIé. L'acide de formule générale (VIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R3 et G3 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, ou un radical phényle, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydroalcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en opérant à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25"C. Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu dans les conditions habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986) à partir du produit de formule générale: dans laquelle Ar, R3 et R' sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un halogénure de benzoyle dont le noyau phényle peut être éventuellement substitué ou par action d'un produit de formule générale: R4-O-CO-X (MIT) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O -R4 ou -0-CO-OR4, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle3 ou un radical phényle. Généralement, on we dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A 0,91 g d'une dispersion à 3 % de palladium dans du charbon activé en poudre on ajoute une solution de 1,6 g d'hydroxy-2 [phényl-1-(S)] éthylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à une température de 65"C pendant 4 heures, sous agitation et sous une pression de 2600 kPa (26 bars) d'hydrogène, dans un autoclave de 250 cm3 en acier inoxydable. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et filtré sur verre fritté garni de célite.Le verre fritté est lavé par 3 fois 10 cm3 de méthanol et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu est additionné de 40 cm3 d'eau distillée et la solution obtenue est alcalinisée à un pH voisin de 7 par addition de 8 cm3 d'une solution aqueuse 7,5N d'hydroxyde de sodium puis extraite par 4 fois 60 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 0,74 g de cristaux blancs que l'on recristallise dans 10 cm3 d'un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) pour donner 0,54 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle sous forme de cristaux blancs fondants à 101"C et dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20 = 190 (c 0,51; méthanol) - spectre de RMN (300 MHz; CDCl3) 6 (ppm) : 2,22 (m, 3H : -NH2 et OH) ; 3,81 (s, 3H : -COOCH3) ; 4,32 (s, 2H -CHOH et -CHNH2); 7,20 à 7,5 (m, 5H: -CH5). L'hydroxy-2 [phényl-1 - (S)] éthylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 0,8 g d'hydroxy-3 phényl-4 [phényl-1-(S)] éthyl-1 azétidinone-2-(3R,4S) dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et de 6 cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est chauffée au reflux (650C) pendant 20 heures, puis refroidie à une température voisine de 20"C et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu est additionné de 20 cm3 d'eau distillée et alcalinisé jusqu'à un pH voisin de 7 par addition d'une So O11 aqueuse 7,5N d'hydroxyde de sodium puis extrait par 3 fois 25 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 0,74 g d'hydroxy-2 [(phényl-1(S)] éthylamino-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -22,7 (c = 1,00 ; méthanol) - spectre de RMN (200 MHz; CDCl3) 6 (ppm) T 4,34 (d, 3H, J = 7Hz: -CCH3) ; 2,7 (m, 2H: -CNHC- et -OH) ; 3,71 (q, 1H, J =7Hz: -CHNH-) ; 3,84 (s, 3H: -COOCH3) ; 4,2 (d, 1H, J =4Hz: -CHOH-); 4,35 (d, 1H, J = 4 Hz: -CHNH-) ; 7,20 à 7,45 (m, 5H: -C5). L'hydroxy-3 phényl-4 [phényl-1-(S)] éthyl-1 azétidone-2(3R,4S) peut être préparée de la manière suivante: A un mélange de 120 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de potassium et de 90 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute en 35 minutes, sous agitation et à une température voisine de 0 C, une solution de 3,3 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 des deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 phényl-4 [phényl-1 (S)] éthyl-1 azétidinone-2 forme A et forme B dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne. L'addition terminée le milieu réactionnel est agité à une température voisine de OOC pendant 1 heure puis additionné de 120 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de 100 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 2,8 g de cristaux blancs que l'on recristallise dans 35 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (80-20 en volumes) pour donner 1,92 g d'hydroxy-3 phényl-4 [phényl-1-(S)] éthyl-1 azétidinone-2-(3R,4S) sous forme de cristaux blancs fondant à 162"C et dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = +132 (c = 1,08 ; méthanol) - spectre de RMN (200 MHz;CDCl3) 6 (ppm) : 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz: -CHCH3) ; 2,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz: -OH) ; 4,58 (d, 1H, J =4,5Hz: -CHC6H5) ; 4,90 (dd, 1H, J = 8,5 Hz et 4,5 Hz: -CHOH-) ; 5,06 (q, 1H, J =7Hz: -CHCH3) ; 7,20 à 7,50 (m, 5H: -C5). Le mélange de Ia forme A et de la forme B de l'acétoxy-3 phényl-4 [phényl-1-(S)] éthyl-1 azétidone-2 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 14,63 g de N-benzylidène-(phényl-1 éthylamine)-(S) dans 100 cm3 de chloroforme on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 20"C, 5,17 cm3 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température voisine de -20 C et additionne goutte à goutte, en 75 minutes et en se maintenant à cette température, 5,17 cm3 de chlorure d'acétoxy-2 acétyle commercial. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée de 300 cm3 d'une solution aqueuse 2,7N d'acide chlorhydrique.La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 300 cm3 d'eau distillée puis par 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 16,5 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur 800 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 6,8 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)] en recueillant des fractions de 22 cm3. Les fractions 100 à 153 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 10,65 g d'un mélange en proportion molaire 75/25 de deux diastéréoisomères d'acétoxy-3 phényl-4 [phényl-1-(S)] éthyl-1 azétidinone-2 sous forme d'une huile jaune. Le N-benzylidène-(phényl-1 éthylamine)-(S) peut être préparé selon la méthode décrite par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181-184. EXEMPLE 2 A une solution de 0,53 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle dans 8 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,25 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20"C, une solution de 0,73 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 2 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 72 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée de 20 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 0,45 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate -(2R,3S) de méthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 135 C dont les caractéristiques physiques sont identiques à celles décrites dans le brevet européen EP 0414610: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -2,6 (c = 1 ; méthanol) [cc]20D = -7,40 (c = 1,03 ; chloroforme) - spectre de RMN (200 MHz; CDCl3) 6 (ppm) : 1,42 (s, 9H: -NHCOOC(CH3)3) ; 3,16 (d, 1H, J = 5 Hz: -OH); 3,87 (s, 3H : -COOCH3) ; 4,48 (m, 1H : -CHOH); 5,22 (d large, 1H, J = 10,5 Hz -CHNIICOOC(CH3)3) ; 5,39 (d, 1H, J = 10,5 Hz: -NHCOOC(CH3)3) ; 7,20 à 7,45 (m, 5H: -C6H5). Le produit ainsi obtenu peut être transformé en taxotère dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0336841. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de la ssphénylisosérine et de ses analogues de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle3 ou un radical phényle, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le catalyseur est constitué par du palladium sur charbon. 4 - Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on opère sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars. 5 - Procédé selon l'une des revendications 2, 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant organique est l'acide acétique éventuellement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone. 7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le produit de formule générale (II) mis en oeuvre est obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme dans la revendication 1, au moyen d'un alcool en milieu acide, le produit de formule générale (III) étant obtenu par saponification d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme dans la revendication 1 et R1 représente un radical alcoyle, phéz alcoyle ou phényle, au moyen d'une base minérale, suivie de la séparation des diastéréoisomères obtenus, le produit de formule générale (IV) étant obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale: dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale:: dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène choisi parmi le brome et le chlore, en présence d'une base organique choisie parmi les amines tertiaires aliphatiques et la pyridine. 8 - Utilisation d'un produit obtenu selon le procédé de la revendication 1 pour la préparation des dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou ssnaphtyles, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, hydroxy, alcoxy, alcanoyle, alcanoyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carbamoyle ou trifluorométhyle, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant I à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un radical R4-O- dans lequel R4 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaumons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.