Brevet FR2689894A1 — publié le 19931015

DERIVES DE DIPHENYL-1.1 SILACYCLOPENTENE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 ,1 silacyclopentène de formule: leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, - R3 et R4, identiques ou différents représentent un radical alkyle, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle de formule: dans laquelle soit --- représente un simple liaison et R5 représente un atome d'azote ou un reste -CH- ou -C(OH)-, soit --- représente un double liaison et R5 représente un atome de carbone, - R6 représente un radical alkyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hydroxy. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Dans la formule (j) les atomes d'halogène sont des atomes de chlore, de fluor, dt;ode et de brome et, de préférence, des atomes de fluor. Les composés de formule (I) qui contiennent un atome de carbone asymétrique présentent des fumes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 sont différents présentent des formes diastéréoisomères. Ces diastéréoisomères font également part de l'invention. Les composés de formule ( à l'exception de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)- peuvent être préparés par chauffage d'un dérivé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) à l'exception pour R3 et R4 de représenter avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)-. Cee réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 120 et 1 500C. Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par oxydation d'un dérivé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule ( à l'exception pour R3 et R4 de représenter avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)-. Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'un agent oxydant tel que le métapériodate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, une cétone ou un mélange de ces solvants et de préférence un mélange 1/1 en volumes d'acétone et d'eau, à une température voisine de 25oC, ou l'acide m étach 1 oroperbenzolqwe, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 25"C. Les composés de formule (III) peuvent être obtenus par action du magnésien d'une amine de formule HNR3R4 (IV) dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) à l'exception de représenter avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)- et de CISCH3 sur un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique ou tétrahydrofuranne par exemple), en présence de bromure de phénylmagnésium, à une température de comprise entre -50 C et +35"C. CISCH3 est obtenu in situ par action de chlorure de sulfuryle sur le diméthyldisulfure au sein d'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple). Les amines de formule (IV) sont commercialisées ou peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes décrites par D. K. YUNG, J. Med. Chem., 21, 1301(1978); L THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353 (1980); L. GOOTJES et coll., Arzneim. Forsch., 17, 1145 (1967). Les dérivés de formule (V) pour lesquels R1 et R2 sont identiques peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 2 équivalents d'un magnésien de formule: R7-MgHal (Vl) dans laquelle R7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 30 C. Les dérivés de formule m pour lesquels R1 et R2 sont différents peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 1 équivalent d'un magnésien de formule: R1-MgHal (VII) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène puis avec un équivalent d'un magnésien de formule: R2-MgHal (voie) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) étant entendu que R1 et R2 sont différents et Hal représente un atome d'halogène. Ces réactions s'effectuent dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction entre le dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 et le magnésien de formule (VI). Le dich!oro-i 'i silacyclopentène-3 peut être préparé par la méthode décrite par R. DAMRAVER et coll., J Organomet. Chem., 391, 7 (1990). Les dérivés de formule (V) pour lesquels R1 et R2 sont identiques peuvent également être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par G. MANUEL et coll., Syn. React. Inorg. Metal. Org. Chem., 42, 133 (1974). Les composés de formule (l) pour lesquels R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)- peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes signitications que dans la formule (I) avec un magnésien de formule: R6-Mg-Hal (X) dans laquelle R6 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 30 C. Les dérivés de formule OX) peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Les dérivés de formule 1) peuvent être obtenus par la méthode décrite précédemment pour la préparation des composés de formule (I) et dans l'exemple 4. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983). Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections ou la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de la dépression, de l'ischémie, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la Cl50 des composés de formule (I) est généralement inférieure à 100 nM. Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (1) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, rlilrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionate, théophillineacétate, phénolphtalinates, salicylates, méthylène bis-B oxynaphtoates ou des dérivés substitués de ces composés. Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R1 et R2 représentent des radicaux phényle et R3 et R4 représentent des radicaux alkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel représente une simple liaison, R5 représente un atome d'azote ou un reste -C(OH)- et R6 reprisent un radical phényle. Sont particulièrement intéressants les composés suivants: -(RS)-diméthylamino-4-diphényl-1,1 sila-1 cyclopenthène-2, -(RS)-(phényl-4-pipérazinyl-1)-4 diphémyl-1,1 sila-1 cyclopentène-2, - (RS)-diphényl-1 ,1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentène-2, Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 19 g de diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans en solution dans 200 cm3 de diméthylsulfoxyde sont portés à 13000 pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 1000 cm3 d'eau, de la soude concentrée et extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient une huile, qui après dissolution dans 100 cm3 d'acétone, addition de 4 g d'acide oxalique et recristallisation dans 200cm3 de méthanol bouillant, conduit à 10,6 g de (RS)-diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-2 sous forme d'oxalate fondant à 185"C. Le diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans est prépare de la manière suivante : à une solution de 21,8 g de diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans dans 420 cm3 de dichlorométhane,.refroidie à -30 C, on ajoute par fractions 11,3 g d'acide métachloroperbenzoique (80-90% M). Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 90 minutes à une température voisine de 25 C et neutralisé par de la soude normale. La phase organique est lavée avec de l'eau sautée puis de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et amenée à sec à 4000 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Après traitement par du méthanol chlorhydrique et recristallisation dans 100 cm3 d'acétone bouillant, on obtient 19,2 g de diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans sous forme de chlorhydrate fondant à 14800. Le diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé de la manière suivante : à une solution de 30 cm3 de diméthylamine dans 400 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte sous courant d'azote, 147 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) en contrôlant la température à 35 C. Le milieu est ensuite chauffé pendant une heure à cette température. Par ailleurs, à une solution de 20 cm3 de diméthyldisulfure dans 160 cm3 de dichlorométhane, refroidie à -50 C on ajoute, sous courant d'azote, 18 cm3 de chlorure de sulfuryle. Après agitation pendant 5 minutes à -50 C on ajoute 94,5 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3. Le milieu est alors agité pendant une heure à une température voisine de 25 C puis amené à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). L'huile obtenue est dissoute dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoutée au magnésien de la diméthylamine précédemment préparé. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 600 cm3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Après dissolution de l'huile dans 100 cm3 d'acétone, addition d'éther éthylique chlorhydrique et recristallisation dans 100 cm3 d'acétone bouillant, on obtient 14,7 g de diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 méthylthio-3 silaw cyclopentane trans sous forme de chlorhydrate fondant à 14200. Le diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 peut être préparé par application de la méthode décrite par G. MANUEL, P. MAZEROLLES et G. CAUGUY, Syn. React. inorg. Metal. -Org. Chem., 4121, 133, 1974. Exemple2 20 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cylopentane trans en solution dans 200 cm3 de diméthylsulfoxyde sont protés à 130 C pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 800 cm d'eau salée et extrait par quatre fois 200 cras de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 200 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange áichiloroméFane-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant.On obtient 8 g d'une huile, qui après dissolution dans 300 cm3 d'éthanol et addition de 4,3 g d'acide oxalique conduit à 8 g de (RS)-(méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 sila-1 cylopentène-2 sous forme de dioxalate fondant à 230 C. Le (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cylopentane trans est préparé de la manière suivante : à une solution de 45 g de (méthyl-4 pipérazin-1)-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans dans 300 cm3 d'acétone, on ajoute 28,5 g de métapériodate de sodium dissous dans 250 cm3 d'eau déminéralisée. Après agitation à une température voisine de 25 C pendant 18 heures, on filtre l'insoluble du milieu réactionnel. Le filtrat est amené à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dilué dans 200 cm3 d'eau et extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).L'huile est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient 39 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cylopentane trans sous forme d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé de la maniére suivante: d'une part, le magnésien de la N-méthyl pipérazineest préparé à partir d'une solution de 34,5 cm de N-méthyl pipérazine dans 120 cm de tétrahydrofuranne dans lequelle on ajoute, goutte à goutte sous courant d'azote, 104 cm de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) en contrôlant la température à 35 C. Le milieu est ensuite chuffé pendant une heure à cette température. D'autre part, on dissout 12,5 cm3 de diméthyldisulfure dans 100 cm3 de dichlorométhane et à -50 C et ajoute, sous courant d'azote, 11,5 cm3 de chlorure de sulfuryle. Après agitation pendant 5 minutes à -50 C on ajoute 66 g de diphényl-1,1 sila-1 cyclopentène-3.Le milieu est alors agité pendant une heure et trente minutes à une température voisine de 25 C puis amené à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). L'huile est dissoute dans 100 cm3 de Rétrahydrofuranne et ajoutée au magnésien de la N-mXthyl pipérazine précédemment préparé. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 500 cm3 d'eau et dilué dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration sur célite, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et amenée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient ainsi 60,5 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1 ,1 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans sous forme d'huile utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures. Exemple3 30 g de (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 diphényl-1 ,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cylopentane trans en solution dans 300 cm3 de diméthylsulfoxyde sont portés à 13000 pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 1000 cm3 d'eau salée et extrait par quatre fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec le dichlorométhane comme éluant.On obtient 16 g d'une huile, qui après dissolution dans 300 cm d'acétone et addition de 7,4 g d'acide oxalique conduit à 4 g de (RS)-(phényl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 sila-l cylopentène-2 sous forme d'oxalate fondant à 196 C. Le (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 diphényl-1,1 méthylsulfinyl-3 sila-1 cylopentane trans est préparé de la manière suivante : à une solution de 31 g de (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1 ,1 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans dans 1200 cm3 de chloroforme, refroidie à - 30 C, on ajoute par fractions 11,3 g d'acide métachîoroperbenzoïque (80-90% M). Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 18 heures à une température voisine de 25 C, neutralisé par de la soude normale.La phase organique est lavée avec de l'eau salée et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et amenée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient 30 g d'une huile, utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures. Le (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé de la manière suivante : d'une part, le magnésien de la N-phényl pipérazine est préparé à partir d'une solution de 41 g de N-phényl pipérazine dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne dans laquelle on ajoute, goutte à goutte sous courant d'azote, 83,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) en contrôlant la température à 35 C. Le milieu est ensuite chauffé pendant une heure à cette température. D'autre part, on dissout 11,5 cm3 de diméthyldisulfure dans 100 cm3 de dichlorométhane et à 50 C, on ajoute, sous courant d'azote, 10 cm3 de chlorure de sulfuryle. Après agitation pendant 5 minutes à -50 C on ajoute 55 g de diphényl-1X1 sila-1 cyclopentène-3. Le milieu est alors agité pendant une heure et frette minutes à une température voisine de 25 C et amené à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). L'huile obtenue est dissoute dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoutée au magnésien de la N-phényl pipérazine précédemment préparé. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 300 cm3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et amenée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient ainsi 56 g de (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sifa-t cylopentane trans fondant à 16000. Exemple 4 A 19 g de (RS)-diphényl-1,1 (pipéridinone-4)-4 sila-1 cyclopentène-2 en solution dans 190 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0 C, sous courant d'azote, 19 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M-dans l'éther éthylique). Le milieu réactionnel est laissé à une température voisine de 25 C pendant 18 heures. La solution est ensuite traitée par 200 cm3 d'eau et extraite par deux fois 200cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,51,5 en volumes) comme éluant. Après recristalisation dans 50 cm3 de cyclohexane bouillant on obtient 5,5 g de (RS)-diphényl-1 ,1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentène-2 fondant à 115 C. Le (RS)-diphényl-1,1 (pipéridinone-4)-4 sila-1 cyclopentène-2 est obtenu de la manière suivante : 32,2 g de (RS)-diphényl-1,1 (dioxa-1,4 azaspirol[4,5]-8 décane)-4 sila-1 cyclopentène-2, 375 cm3 d'eau et 37,2 cm3 d'acide sulfurique aqueux (d=1,83) sont chauffés à 80"C pendant 12 heures. Après refroidissement, le milieu est neutralisé par de la soude aqueuse (d=1,33). La phase aqueuse est extraite par trois fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,5-1,5 en volumes) comme éluant. On obtient 19 g de (RS)-diphényl-1,1 (pipéridinone-4)-4 sila-1 cyclopentène-2 sous forme d'huile utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures. Le (RS)-diphényl-1,1 (dioxa-1,4 azaspiro[4-5]-8 décane)-4 sila-1 cyclopentène-2 est obtenu de la manière suivante : 25 g de diphényl-1 ,1 (dioxa-1,4 azaspirot4-5l-8 décane)4 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans en solution dans 350 cm3 de diméthylsulfoxyde sont portés à 13000 pendant une heure. Après refroidissement, le milieu est traité par 300 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,75-1,25 en volumes) comme éluant.On obtient 16 g de diphény8-1,1 (dioxa-1,4 azaspiro[4-5]-8 décane)-4 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans sous forme d'huile, utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures. Le diphényl-1 ,1 (dioxa-1,4 azaspiro[4-51-8 décane)-4 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé de la manière suivante : à une solution de 113,2 g de diphényl-1 ,1 (dioxa-1,4 azaspirnl4-5]-8 décane)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans dans 1100 cm3 de chloroforme, refroidie à -30 C, on ajoute par fractions 54 g d'acide métachloroperbenzoïque (80-90% M). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 25 C puis neutralisé par 1000 cm3 de solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude et extrait par deux fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) comme éluant. On obtient 55 g de diphényl-1,1 (dioxa-1 ,4 azaspiro[4,5]-8 décane)-4 méthylsulfinyl-3 sila-1 cyclopentane trans fondant à 1 6C. Le diphényl-1,1 (dioxa-1,4 azaspiro[4-5]-8 décane)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé de la manière suivante : le magnésien du dioxa-1 ,4 azaspiro[4-5]-8 décane est préparé à partir de 214,4 g de dioxa-1,4 azaspiro[4,5]-8 décane et de 500 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) dans 1000 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute à ce magnésien, le milieu réactionnel obtenu à partir de 61 cm de diméthyldisulfure, de 55,4 cm de chlorure de sulfuryle, de 323,3 g de diphényl-1,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 600 cm3 de dichlorométhane. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec le dichlorométhane comme 3 éluant, on obtient 625 g d'un solide.Après recristallisation dans 500 cm d'isopropanol bouillant, on isole 113,2 g de diphényl-1,1 (dioxa-1,4 azaspiro[4-5]-8 décane)-4 mét hio-3 sFEa-1 cyclopentane trans fondant à 230 C. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à I'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharinaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un poéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsHianS, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation où par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao des gicbrides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme antagonistes de la sérotonine et notamment pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée au niveau du système nerveux central, du système cardiovasculaire et des troubles intestinaux. Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de J'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropnée en fonction de lâge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - (RS)-diméthylamino-4 diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-2 50 mg -Cellulose ............................. 18 mg -Lactose ............................... 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthyiamidon sodique 10 mg -Talc ................................... 10 mg -Stéarate ed magnésium .................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - (RS)-(phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 diphényl-1 Il sila-1 cylopentène-2 50 mg -Lactose 104 mg -Cellulose ............................. 40 mg - Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg -Talc ................................... 10 mg -Stéarate de magnesium .................. 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - (RS)-diphényl-1,1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentène-2 ..... 10 mg -Acide benzoïque ........................ 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm3 -Benzoate de sodium ..................... 80 mg -Ethanol à 95 % ......................... 0,4 cm -Hydroxyde de sodium .................... 24 mg -Propylène glycol ....................... 1,6 cm - Eau q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents" choisis parrni les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, - R3 et R4, identiques ou différents représentent un radical alkyle, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle de formule:: dans laquelle soit --- représente un simple liaison et R5 représente un atome d'azote ou un reste -CH- ou -C(OH)-, soit -- - représente un double liaison et R5 représente un atome de carbone, - R6 représente un radical alkyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hafogène et les radicaux alkyle et hydroxy étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)- caractérisé en ce que l'on chauffe un dérivé de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (1)à l'exception pour R3 et R4 de représenter avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)-, isole te produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle (A) dans lequel R5 représente un reste -C(OH)- caractérisé en ce que l'on fait réagir un dénué de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un magnésien de formule: R6-Mg-Hal (X) dans laquelle R6 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 4 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 5 - Médicaments selon la revendication 4 utiles comme antagonistes de la sérotonine.