Brevet FR2695388A1 — publié le 19940311

DERIVES DE 1,3,4-BENZOTRIAZEPIN-5 ( 4 H)-ONE ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION La présente invention a pour objet des mélanges racémi- ques ou des dérivés optiquement actifs de 1,3,4-benzotriazé- pin-5 ( 4 H)-one, un procédé pour leur préparation, des compo- sitions pharmaceutiques les contenant, et l'utilisation des- dits composés pour le traitement de maladies et pour la pré- paration de compositions pharmaceutiques contenant ces com- posés en tant que principe actif. Selon un mode de réalisation, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)- one racémiques ou optiquement actifs de formule générale (I), ainsi que les formes tautomères optiquement actives et racémiques en dérivant et leurs mélanges possibles ainsi que les sels d'addition d'acide dérivant de ces composés de formule générale (I): i 4 On R R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, linéaire ou ramifié, éventuellement portant un substituant pyridyle ou phényle, ce dernier pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy; R signifie cyanoimino; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe de formule R O 50 ou R 6 R 7 N, dans laquelle: R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe pyridyl- carbonyle ou phénylcarbonyle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoxy, R 6 et R 7 représentent indépendamment un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou R 6 R 7 N forment ensemble un groupe hétérocyclique à 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule R N, dans laquelle: R 8 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un substituant alcoxy, ou par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuel- lement un substituant halogène ou alcoxy; R 4 représente un groupe alkyle en C 1 à C 4; les lignes en pointillés ne représentant pas une liaison de valence, ou R 2 représente un groupe de formule R R N, dans laquelle: R et R O représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe phényle; un groupe alkyle en C à C 1, linéaire ou ramifié, éven- 1 10 ' tuellement substitué par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuellement un substituant halogène ou alcoxy; ou soit R 9 R N forment ensemble un groupe hétérocyclique à 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxy- gène ou un groupe de formule Rl N, dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant éventuellement porter un substituant halogène ou alcoxy; soit R 9 R 1 N forment ensemble un groupe de formule N=C(NR 12 R 13)NH 2, dans laquelle R 12 et R 13 repré- sentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 10, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe pyridyle; ou NR 12 R 13 forment ensemble un groupe hétérocyclique de 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule Rl N, dans laquelle R 1 l est tel que décrit ci-dessus; R représente un atome d'hydrogène, un groupe pyridylcarbo- nyle ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ce dernier pouvant éventuellement être substitué par un groupe de formule R 14 ou R 15 R 16 N, dans laquelle: R 14 représente un groupe pyridylcarbonyle ou phényl- carbonyle, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs groupes alcoxy, R 15 et R 16 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou R 15 R 16 N forment ensemble un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7 atomes, contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule R 17 N, dans laquelle R 17 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, ou par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuel- lement un substituant halogène ou alcoxy; R 4 signifie un groupe alkyle en C 1 à C 4; la ligne en pointillés représentant une liaison de valence, et par conséquent le substituant R 1 étant absent; étant entendu que lorsque R et R 10 sont identiques, ils soient autres que l'hydrogène. Les composés selon l'invention ont une influence sur le système circulatoire, et plus spécifiquement, ils possèdent des effets antiangineux, antihypertensifs et des effets vaso- dilatateurs sur le système périphérique. Les composés ci-après forment un groupe préféré des composés de formule générale (I), dans laquelle: la ligne en pointillés représente une liaison de valence; R correspond à un groupe alkylamino éventuellement subs- titué par un substituant pyridyle, aminométhylèneamino éventuellement substitué par un substituant alkylamino, pipéridyle ou homopipérazinyle; R 3 correspond à un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 portant un substituant pyridyle, triméthoxyben- zoyle ou phénylpipérazinyle; et R 4 représente le méthyle. Les composés préférés de formule (I) sont les dérivés suivants: 2-lamino-( 1-pipéridinyl)-méthylèneaminol-4-méthyl-3,4- dihydro-l,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 3,3-diméthyl-2-butylamino)-méthylèneaminol-4- méthyl-3,4-dihydro-l,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 1-homopipérazinyl)-méthylèneaminol-3-l 3- ( 3,4, 5 triméthoxybenzoyloxy)-1-propyll-4-méthyl-3,4-dihy- dro-l,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-( 3,3-diméthyl-2-butylamino)-4-méthyl-3,4-dihydro- 1,3,4-benzotriazepine-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 1-pipéridinyl)-méthylèneaminol-3-( 2-pyridyl- méthyl)-4-méthyl-3,4-dihydro-l,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)- one, 2-( 3-pyridylméthylamino)-3-l 3-( 4-phényl-l-piperazinyl)- 1-propyll-4-méthyl-3,4-dihydro-l,3,4-benzotriazépine-5 ( 4 H)- one, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep- tables. Les dérivés 2-cyanoimino-, 2-(amino substitué) et 2- amino-méthylèneamino-1,3,4-benzotriazépine-5 ( 4 H)-one N r ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature et les 2-amino-1,3,4benzotriazépine-5 ( 4 H)-one connus appartiennent à une classe de composés qui, jusqu'à présent, n'ont pas été étudiés. La synthèse de 2amino-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazé pine-5-one est décrite dans J Pharm Sci lR W Leiby et al.: J Pharm Sci 65 ( 4), 605 ( 1977)l et dans la publication JP-A-82-109 772 (C A 97, 216, 249 p) Selon ces références, les dérivés 2-aminobenzhydrazides sont cyclisés avec du bromocyano et du disulfure de carbone respectivement Les réactions de substitution ultérieures des composés 2 -amino ainsi obtenus ne sont pas décrites, la seule structure du dérivé 2-amino monosubstitué décrit, nommément la 2-phénylamino-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazépin-5-one lA. M E Omar et al: J Het Chem 16, 1435 ( 1979)l, s'est révélée erronée lS Sunder et al: J Het Chem 18, 1601 ( 1981)l Ce composé n'a jusqu'à présent pas été prépare. Il est connu que dans beaucoup de pays du monde, de plus en plus de personnes souffrent des désordres cardiovas- culaires propres aux populations des pays occidentaux Parmi ces maladies, l'angine de poitrine, l'hypertension et l'asthme affectent une partie considérable de la population. Pour le traitement de ces maladies, des agents relaxant les muscles lisses et ayant un effet sélectif sur le coeur et les poumons sont nécessaires Des composés possédant un effet d'ouverture des canaux K+ pourraient remplir ces conditions lA.H Weston: Drug News Perspectives 1, 205 ( 1988)l Selon des essais pharmacologiques et cliniques, ces substances possèdent des effets bronchodilatateurs et coronaro-dilata- teurs et, dans le traitement de l'angine de poitrine, leur activité a été montrée comme étant plus durable que celle des nitrates. Il a été maintenant constaté que, de façon surprenante, les nouvelles 1,3,4-benzotriazépines selon la présente inven- tion réduisent considérablement le temps nécessaire à une repolarisation à 50 % et 90 % du potentiel d'action cardiaque, c'est-à-dire qu'elles exercent des effets antagonistes de 2 + Ca et des effets d'ouverture des canaux à K Ce double caractère de l'activité peut être très avantageux dans la thérapie, puisque le composant antagoniste Ca 2 peut éviter les effets secondaires néfastes (tachycardie et l'effet aussi dénommé "effet de première dose"), caractéristiques des dro- gues ayant simplement une activité d'activation des canaux à K (par exemple Pinacidil). Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci fournit un procédé de préparation des nouveaux dérivés racé- miques ou optiquement actifs de 1,3,4 -benzotriazépine-5 ( 4 H)- 1 2 3 4 -one de formule générale (I), dans laquelle R, R, R, R et la ligne en pointillés sont tels qu'indiqué ci-dessus, qui comprend: a) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R signifie cyanoimino et 1 3 4 R, R et R ont la signification donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2: la réaction d'un composé de formule générale (II): O R 4 a CNC-N-RN(I H NH Rl dans laquelle: R, R et R sont tels que décrits ci-dessus, avec un composé de formule générale (III): R 18 C=N-CN (III) R 18/ dans laquelle: R signifie un groupe alkylthio ou aryloxy; ou b) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R signifie cyanoimino et 1 3 4 -esspu e R, R et R sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, pourvu que lorsque Ri et/ou R est/sont autre(s) que un atome d'hydrogène: la réac- tion d'un composé de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de 2 1 3 valence, R signifie cyanoimino, R et/ou R repré- sente(nt) un atome d'hydrogène et R est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (IV): R 19-X (IV) dans laquelle R 9 a la même signification que R et/ou R 3 qui est donnée ci-dessus pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, à l'exception du fait qu'il ne peut consis- ter en hydrogène, X signifie un atome d'halogène, un groupe méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou tout autre groupe partant; ou c) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une 1 2 3 liaison de valence, et donc R est absent, et R, R et R 4 ont la signification donnée ci-dessus pour les com- posés de formule générale (I) contenant une double liai- son entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2: la réaction d'un composé de formule géné- rale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne repré- sente pas une liaison de valence, R représente un grou- 1 3 4 pe cyanoimino et R, R et R ont la signification don-née ci- dessus pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, avec une amine de formule générale (V): R 9 HN/ (V) R 10 dans laquelle R 9 et R ont la signification donnée ci-avant; ou d) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, et donc R 1 est absent, R 3 signifie un groupe pyridylcarbonyle et R 2 et R 4 ont la signifi- cation donnée ci-avant pour les composés de formule générale (I) comprenant une double liaison entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, l'acylation d'un composé de formule générale ( 1), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, R 3 représente un atome d'hydrogène et R et R ont la signification donnée ci-avant, avec un acide carboxylique de formule générale (VI): o R 20 C (VI) \OH dans laquelle R 20 représente un groupe pyridyle, ou avec un dérivé réactif de celui-ci; ou e) pour la préparation de composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, et donc dans laquelle R 1 est absent; R 3 représente un atome d'hydrogène et R et R ont la signification donnée ci-avant pour les composés de for- mule (I) contenant une double liaison entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, pour- vu que R soit différent d'un groupe de formule N=C(NR R)NH 2: la cyclisation du composé de formule 2 1 générale (II), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R 3 signifie un groupe de formule -C(=S)-NR R, dans laquelle R R N a la signification donnée ci-avant, pourvu qu'il ne représente pas un groupe de formule N=C(NR 12 R 13)NH 2; et, si on le souhaite, la conversion d'un composé basique de formule générale (I), dans laquelle R, R R et R et la ligne en pointillés possèdent la signification ci- avant, obtenu selon les variantes de procédé a) à f), en un de ses sels d'addition d'acide. Selon un mode de réalisation préféré de la variante du procédé a), un dérivé d'un hydrazide d'acide carboxylique de formule générale (II) réagit avec un ester d'acide cyano- iminodithiocarboxylique de formule générale (III), dans la- quelle R 18 représente un alkylthio, en un excès de 10 à 100 % molaire d'ester, à une température comprise entre 500 C et 'C, de préférence au point d'ébullition du mélange ré- actionnel Un solvant polaire, de préférence un alcool, est utilisé comme solvant La réaction peut être accélérée par addition d'une amine tertiaire au mélange. Dans un mode de réalisation préféré de la variante de procédé b), des composés de formule générale (I) alkylé au niveau de R et/ou R sont préparés par réaction d'un composé de formule générale (I) contenant un atome d'hydrogène comme 1 3 substituants R et/ou R, avec un agent d'alkylation, de pré- férence avec un halogénure d'alkyle ou avec tout autre com- posé d'alkyle contenant un groupe partant (par exemple avec un tosylate ou un méthylate), dans un solvant aprotique po- laire, de préférence du diméthylformamide, en présence d'une base, à une température comprise entre 20 C et 100 C. Selon un mode de réalisation préféré de la variante de procédé c), des composés de formule générale (I), dans la- quelle R représente un groupe amino non substitué, sont préparés par réaction d'un composé de formule générale (I) contenant un substituant cyanoimino comme R avec une amine de formule générale (V) utilisée avec un excès de 10 à 100 O molaire, dans un solvant polaire, à une température comprise entre 500 C et 1400 C, de préférence au point d'ébullition de la solution. Selon un mode de réalisation préféré de la variante de procédé d), des composés de formule générale (I), contenant un groupe pyridylcarbonyle comme substituant R sont préparés par réaction d'un composé de formule générale (I), dans la- quelle R 3 représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé réactif (de préférence chlorure) d'un acide carboxylique de formule générale (VI), dans un solvant organique inerte, éventuellement en présence d'une amine tertiaire, à une tem- pérature comprise entre 00 C et 700 C. Selon un mode de réalisation préféré de la variante de procédé e), des composés de formule générale (I), dans la- quelle R représente un groupe amino substitué, sont préparés en soumettant un composé de formule générale (II) contenant un groupe de formule -C(=S)-NR R comme substituant R à une cyclisation dans un solvant organique inerte, de préférence à l'aide de dicyclohexylcarbodiimide, à une température com- prise entre 500 C et 1400 C, de préférence au point d'ébul- lition du mélange réactionnel. Le mélange réactionnel obtenu selon l'une quelconque des variantes du procédé ci-dessus peut être traité par des mé- thodes connues en elles-mêmes, par exemple l'excès de réactif et/ou de solvant est séparé (éventuellement sous vide) et le résidu est extrait et soumis à une chromatographie et/ou une cristallisation. Ces composés de formule générale (II) utilisés comme substance de départ pour la variante du procédé a) sont con- nus dans l'art lR W Leiby: Synth Commun 6 ( 4), 295 ( 1976)l. Les composés de formule générale (II) qui n'ont jusqu'à pré- sent pas été décrits dans la littérature peuvent être pré- parés par des méthodes analogues. ll Les réactifs de formule générale (III), (IV), (V) et (VI) utilisés pour la réaction selon l'invention sont connus dans l'art lpar exemple R J Timmons et al: J Org Chem. 32, 1566 ( 1967); K Sch 11 gl et al: Monatshefte fur Chem 95, 922 ( 1964); Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4, 193, III 367, IV 730, Springer Verlag; Houben- Weyl: Methoden der organischen Chemie, E 5/1, 587, G Thieme Verlag Stuttgart New York ( 1985)l. Les propriétés pharmaceutiques appréciables des nouveaux composés selon l'invention sont montrées par les expériences suivantes: I Etudes électrophysiologiques intracellulaires de fibres de Purkinje canines isolées: étude des caractéristiques et de la durée du potentiel d'action Des chiens correspondant à des bâtards (des deux sexes) pesant de 8 à 22 kg, sont anesthésiés par administration de pentobarbital de sodium par voie intraveineuse, 30 mg/kg, R (Nembutal) Les fibres superficielles de Purkinje sont ex- cisées du coeur et placées dans un bain plastique pour or- ganes contenant une solution de Tyrode ( 147,0 m M de Na+, + -2 4,0 m M de K, 133,3 m M de Cl, 2,0 m M de Ca +, 22,0 m M de HCO 3, 0,9 m M de H 2 PO 4, 5,0 m M de glucose) La solution à perfuser (solution de Tyrode) est mise à barboter dans un mélange de 95 % d'oxygène et 5 % de CO 2 La température du bain de l'organe est de 37,0 0,5 C, p H = 7, 3 + 0,5 Les fibres de Purkinje sont incubées pendant 1 à 2 heures afin d'éviter des échanges spontanés pendant la durée du potentiel d'ac- tion, qui doit être observé souvent pendant une période de temps courte à l'issue de la préparation Une méthode uti- lisant des microélectrodes en verre classiques est utilisée pour mesurer le potentiel d'action intracellulaire Les élec- trodes sont remplies avec d'une solution K Cl 3 M, la résis- tance est de 5 à 15 Mohm Les microélectrodes sont connectées à un amplificateur à résistance d'entrée élevée et à neutra- lisation de capacité par l'intermédiaire d'une connexion Ag-Ag Cl Une autre électrode est placée dans le bain de l'or- gane comme électrode de référence La vitesse maximum de dépolarisation (V ax) est mesurée avec une unité de diffé- max renciation électronique Les pulsations intracellulaires sont visualisées sur un oscilloscope à deux voies par un micro- ordinateur en mode on-line Les paramètres suivants sont mesurés: potentiel au repos, amplitude du potentiel en action, amplitude, repolarisations à 50 % et 90 %, vitesse maximale de dépolarisation. Tableau 1 Effets des composés de formule générale (I) sur le potentiel d'action La dose des composés selon l'invention qui est appliquée est de 10 mg/litre. Concentration de Pinacidil: 1 mg/litre Concentration de Nicorandil: 5 mg/litre APD: durée du potentiel d'action. Les préparations sont stimulées par une électrode en argent isolée avec PTFE Les paramètres de stimulation sont des pulsations rectangulaires de durée 1 ms avec une intensité de deux fois le seuil Les périodes de stimulation basale sont changées entre 200 et 1000 ms lVarrÈ et al, J Cardiovasc. Pharmacol 11, 251 ( 1988)l Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-dessus. Composant APD 50 (msec) Modi APD 50 Modifi- n d'ex avant après fication avant après cation trai trai (%) trai trai tement tement tement tement 4 169 113 -33 250 226 -10 17 158 91 -42 253 221 -13 18 156 111 -29 251 213 -15 19 161 121 -25 259 237 9 137 79 -42 238 227 5 22 159 97 -39 242 219 -10 Pinacidil 181 71 -61 258 141 -45 Nicorandil 180 107 -41 265 179 -32 II Effet inhibiteur de l'élévation de ST induite par la vasopressine chez les rats anesthésiés. Les études sont mises en oeuvre avec des rats mâles CFY de 200-250 g Les animaux sont anesthésiés avec de l'uré- thanne administré par voie intrapéritonéale ( 1 mg/kg), puis ils sont soumis à un ECG, en utilisant des électrodes en plomb Le spasme coronarien, qui est réfléchi par la dé- flexion ST élevée dans l'enregistrement d'ECG, est induit en traitant les rats par administration par voie intraveineuse de 3 IE/kg de vasopressine On examine si le prétraitement par voie intraveineuse des animaux avec les composés selon l'invention inhibe l'élévation ST induite par la asopressine; l'inhibition indique la cessation d'une hypoxie, c'est-à-dire un effet anti-angoreux lJ Pharm Methods 5, 325- 336 ( 1981)l. Tableau II Effet d'inhibition des composés selon l'invention sur l'élévation ST induite par la vasopressine Les données dans les tableaux I et II indiquent que les composés selon l'invention réduisent considérablement l'intervalle de temps nécessaire à la repolarisation cardia- que et inhibent de façon significative l'élévation ST induite par la vasopressine Ainsi, les composés de formule générale ( 1) peuvent être utilisés pour traiter les troubles cardio- vasculaires, en particulier l'angine de poitrine et l'hyper- tension La propriété d'ouverture des canaux à K+ (diminution Composé Inhibition (n' d'exemple) (%) 4 * -36 17 -68 19 -59 22 -59 Nicorandil -12 Niocorandil* -60 Dose de composés selon l'invention: 1 mg/kg, en intraveineuse sauf si cela apparaît *= 5,0 mg/kg en intraveineuse APD 90) de ces composés est un bénéfice supplémentaire vis-à- vis de leur action thérapeutique. La toxicité des composés est classiquement faible Ces caractéristiques, dans leur ensemble, sont des indicateurs d'un spectre thérapeutique large et sûr Pour des raisons thérapeutiques, les doses journalières de composés selon l'invention varient habituellement de 0,2 à 25, de préférence de 0,2 à 10 mg/kg de poids de corps Dans des cas particu- liers, les doses journalières peuvent être administrées en doses multiples, en fonction des conditions d'absorption. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que principe actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé racémique optiquement actif de formule générale (I), des tautomères et/ou sels d'addition d'acide de ceux-ci avec un ou plusieurs support(s), diluant(s) et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques de la présente inven- tion peuvent être préparées par des méthodes connues en soi par mélange du principe actif avec des supports, diluants et/ou excipients inertes solides ou liquides appropriés et passage du mélange sous forme galénique. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être appropriées pour une administration par voie orale (par exemple comprimés, gélules, gélules revêtues, dragées, capsule de gélatine souple ou solide, solution, émulsion ou suspension), par voie parentérale (par exemple solution pour injection) ou rectale (par exemple suppositoire). Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine solide par exemple, on peut utiliser en tant que support du lactose, de l'amidon de maïs, de l'amidon de pomme-de-terre, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de l'acide stéarique ou leurs sels Comme supports pour la fabrication de gélules de gélatine souple, on peut utiliser par exemple des huiles végétales, des corps gras, des cires ou polyols de consistance appropriée Pour les solutions et les sirops, on peut utiliser par exemple comme support de l'eau, des polyols (polyéthylèneglycol), du saccharose ou du glucose Les solutions d'injection peuvent comprendre en tant que supports par exemple de l'eau, des alcools, polyols, glycérol ou des huiles végétales Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide par exemple d'huiles, de cires, de corps gras ou de polyols de consistance appropriée. De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des additifs habituellement utilisés dans l'in- dustrie pharmaceutique, par exemple des agents de mouillage, des édulcorants, des arômes, des sels modifiant la pression osmotique, des tampons, etc. Selon encore un autre aspect de la présente invention, celle-ci fournit une utilisation des composés de formule générale (I), de leur tautomères et/ou de leurs sels d'addi- tion d'acide pour la préparation de compositions pharmaceu- tiques ayant notamment des effets anti-angoreux, antihyper- tensifs et des effets vasodilatateurs au niveau du système périphérique. Selon un autre aspect encore de la présente invention, celle-ci fournit un procédé de traitement des lésions cardiovasculaires, qui comprend l'administration au patient d'une quantité efficace d'un composé de formule générale (I), d'un tautomère ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L'invention est illustrée plus en détails par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 2-cyanoimino-4-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4 H-1,3,4-benzo- triazépine-5-one METHODE A Une solution de 16,5 g ( 0,1 mole) d'hydrazide d'acide 2-amino-N-méthylbenzoïque et 16,1 g ( 0,11 mole) de diméthyl -N- cyanodithioiminocarbonate dans 165 ml de propanol est mise à ébullition sous agitation et sous reflux pendant 24 heures. * Elle est ensuite refroidie et on la laisse cristalliser à O'C pendant 24 heures Les cristaux sont séparés par filtration pour obtenir 16,5 g du produit recherché Lors de l'évapora- tion du filtrat, on obtient 1,2 g du produit. Rendement: 83 %-, point de fusion 235-238 C. EXEMPLE 2 2-cyanoimino-3-( 3-pyridylméthyl)-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- -4 H-1,3,4-benzotriazépin-5-one METHODE B Une suspension de 2,15 g ( 0,01 mole) de 2-cyanoamino- -4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-4 H-1,3,4-benzotriazépin-5-one, 1,5 g ( 0, 01 mole) de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, 2,2 g ( 0,02 mole) debicarbonate de potassium et 0,1 g de iodure de potassium dans 10 ml de diméthylformamide sont maintenus à 100 C pendant 1 heure Le mélange réactionnel est ensuite refroidit; 30 ml de chloroforme sont ajoutés et les sels organiques sont séparés par filtration Le filtrat est versé dans 200 ml d'eau, la phase organique est séparée, lavée deux fois avec 20 ml d'eau à chaque fois et séchée sur sulfate de magnésium Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est cristallisé par addition d'une légère quantité d'éther On obtient ainsi 1,5 g du produit recherché. Rendement: 42 %-, point de fusion 231-232 C. EXEMPLE 3 2-benzylamino-4-méthyl-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazépin-5- -one METHODE C Une solution de 3,2 g ( 0,015 mole) de 2-cyanoimino-4- méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-4 H-1,3,4-benzotriazépine-5-one et 2,3 g ( 0, 22 mole) de benzylamine dans 32 ml de propanol est portée à ébullition sous agitation et reflux pendant 24 heures Le solvant est ensuite évaporé sous vide, le résidu est extrait avec un mélange de 60 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée, et évaporée Le résidu est cristallisé par addition d'une légère quantité d'éther On obtient ainsi 3,7 g du produit recher- ché. Rendement: 84 %, point de fusion 179-181 C. EXEMPLE 4 2-lamino-( 1-pipéridinyl)-méthylèneaminol-4-méthyl-3,4- dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazépine-5-one METHODE D A une suspension chaude de 2,15 g ( 0,01 mole) de 2- cyano-imino-4méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-4 H-1,3,4-benzotria zépine-5-one dans 40 ml de benzène, on ajoute une solution de 0,43 g ( 0,005 mole) de pipéridine dans 6 ml de benzène, sur une période de 30 minutes, et le mélange réactionnel est porté à ébullition sous agitation et reflux pendant 1 heure. Les composés de départ n'ayant pas réagi sont séparés par filtration et mis à réagir à nouveau comme décrit ci-dessus. Lorsque la réaction est complète, les filtrats sont combinés et évaporés sous vide et le résidu est cristallisé dans de l'éther Le produit brut est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant en tant que mélange d'élution un mélange 10/2 de chloroforme/acétone On obtient ainsi 0,87 g du produit recherché. Rendement: 29 %, point de fusion 215-217 C. EXEMPLE 5 2-benzylamino-3-( 3-pyridylcarbonyl)-4-méthyl-3,4-dihydro-4 H- 1,3,4-benzotriazépine-5-one METHODE E Une solution de 1,12 g ( 0,004 mole) de 2-benzylamino-4- méthyl-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazépin-5-one dans un mélange de 10 ml de chloroforme anhydre et 2 ml de pyridine est ajoutée à une solution de 0,53 g ( 0,004 mole) de chlorure d'acide nicotinique dans du chloroforme anhydre à 10 C sous agitation, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante 48 heures après, 50 ml d'eau sont ajoutés au mélange, la phase organique est lavée avec une solution de H Cl 0,1 N et de l'eau, puis elle est séchée et évaporée Le résidu est cristallisé dans de l'éther On obtient ainsi 1,36 g du produit recherché. Rendement: 96 %, point de fusion 195-197 C. EXEMPLE 6 2-phénylamino-4-méthyl-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzotriazépine- -one METHODE F Un mélange de 1,2 g ( 0,004 mole) de 1-( 2-aminobenzoyl)- 4-phényl-1méthylthiosemicarbazide et 1,24 g ( 0,006 mole) de 1,3dicyclohexylcarbodiimide est porté à ébullition dans ml de benzène sous agitation et reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante et on le laisse cristalliser pendant 24 heures Il est ensuite filtré, le produit solide est recristallisé dans un mélange 1/1 dioxane/eau, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est cristallisé par addition d'une légère quantité d'éther On obtient ainsi 0,44 g du produit recher- ché. Rendement: 41 %, point de fusion 207-209 C. Le 1-( 2-aminobenzoyl)-4-phényl-1-méthylthiosemicarbazide utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit: 1,65 g ( 0,01 mole) d'hydrazide d'acide 2-amino-N-méthyl- benzoïque est mis en suspension dans 60 ml de benzène; 2,03 g ( 0,015 mole) de phénylisothiocyanate sont ajoutés et -le=: mélange réactionnel est agité à la température ambiante - pendant 5 heures On obtient ainsi 2,6 g du produit recher- ché. Rendement: 87 %-, point de fusion: 1510 C. EXEMPLES 7 A 25 On procède comme dans les exemples 1 à 6 et on prépare d'autres composés de formule générale (I) qui sont énumérés dans le tableau III qui suit Dans la formule générale (I) de ces composés, à l'exception des produits des exemples 13, 14, 16 et 21, la ligne en pointillés entre les atomes N(l) et C( 2) représente une liaison de valence, et donc le substi- 1 tuant R est absent. tuant R est absent. EXEMPLE 26 chlorhydrate de 2-( 3-Pyridylméthylamino)-3-l 3-( 4-phényl-1- pipérazinyl)-1-propyll-4-méthyl-3,4-dihydro-4 H-1,3,4-benzo- triazépin-5-one 0,73 g ( 0,015 mole) de la bse préparée selon l'exemple est dissous dans un mélange de 1 ml d'éthanol et 10 ml d'éther et le p H de la solution est porté à 3 par addition d'une solution à 20 % d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol sous agitation et avec refroidissement à l'aide de glace On ajoute ensuite 10 ml d'éther au mélange obtenu et laisse le mélange à cristalliser pendant la durée d'une nuit Les cristaux séparés sont filtrés, lavés et séchés Ainsi, on obtient 0,88 g du sel hygroscopique de la base comprenant 2,5 moles d'eau et 2,5 moles d'H Cl. Rendement: 94 %, point de fusion: 81-83 C. -E(ZHO)O Odwi o H H H H H H =N-DN -N N 9 v-I -N-3-N N o R HN -N J N -HN zHO-HO ( ú:,I) -HN-z H Oii Ni -HN-z HO 4 9 P Om:: 9h:uawo Puauj (:vL) c u d u _I 1 LZ III n Vsq V& CD Co Co r, m ui (O o cm' a ci O O O O L 81-981 SIZ-EIZ 891 I-LSI LEZ-SEZ 081-8 LI 091-89 I 96 T-,6 I SH 3 EHD EHO EHO EHO EHD EHD le IZ 9 z IL OL E 1 z' Il L UL Ln Ln I C) Ln m cq n 1 O tn O TABLEAU III (suite) R 2 NC-N= CH N CH 2-N-CN- NH 2 NC-N= NH 2 (C 313) 3 C-Ci (CH 3) NH-C=N- (C 13) 3 C-c I (CH 3) -NH- NH 2 HN,N-C=N- NP -CH -NH- N R 3 LN H ).N-CH 2- H eb N N-(CH 2)3- il il il o TMPCO ( CH 2) 3 N R 4 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 p.f (C) 209-211 232-235 126-128 235-236 247-250 R 0,31 a RF O '43 R O, 43 b F w Ln w o Un R 1 H H Ex. Rende ment a Méthode B D B D C C C P** (O (n o, o, M CD On TABLEAU III (suite) R 1 R 2 R 3 -I i CH 3 CH 2 (CH 3)CH ) (C 113) I NC-N= 0 R-C=N- Ni NH 12 3 N-C-N- 3 C-CII (CI 3) -Nil- Q CH 2- NCH O- cq-Cl l 2 _ Pl-Cil 2- il TMPCO (C 12) 3- Q -cri 2- N CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 p.f ({ Rende ment % 101-103 39 188-190 221-223 209-210 194-195 indices supérieurs des valeurs RF représentent les mélanges suivants: chloroforme/méthanol/triéthylamine = 6/1/1 acétate d'éthyle/méthanol = 1/1 signifie 3,4,5-triméthoxyphényle. w Ln w C N 1 ul Ex. o Lni Méthode B C C C C Les a: b: TMP M M (n I_. l I REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs de 1,3,4benzotriazépin-5 ( 4 H)one de formule générale (I), ainsi que les tautomères, leurs mélanges possibles et les sels par d'addition d'acide dérivant de ces composés de formule générale (I). o R 4 C -N 3 o N-R (I) Il R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, linéaire ou ramifié, éventuellement portant un substituant pyridyle ou phényle, ce dernier pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy; R signifie cyanoimino; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe de formule R O 50 ou R R N, dans laquelle: R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe pyridyl- carbonyle ou phénylcarbonyle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoxy, R 6 et R 7 représentent indépendamment un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, o R 6 R 7 N forment ensemble un groupe hétérocyclique à 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule R N, dans laquelle: RB signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un substituant alcoxy, ou par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuel- lement un substituant halogène ou alcoxy; R 4 représente un groupe alkyle en C 1 à C 4; les lignes en pointillés ne représentant pas une liaison de valence, ou R 2 représente un groupe de formule R 9 R N, dans laquelle: R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe phényle; un groupe alkyle en C 1 à C 1 i, linéaire ou ramifié, éven- tuellement substitué par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuellement un substituant halogène ou alcoxy; ou soit R 9 R N forment ensemble un groupe hétérocyclique à 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxy- gène ou un groupe de formule R l N, dans laquelle: Ril représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant éventuellement porter un substituant halogène ou alcoxy; soit R R N forment ensemble un groupe de formule N=C(NR 12 R 32)NH dans laquelle R et R repré- sentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 10, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe pyridyle; ou NR 12 R 3 forment ensemble un groupe hétérocyclique de 5 à 7 atomes contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule R N, dans laquelle R est tel que décrit ci-dessus; R représente un atome d'hydrogène, un groupe pyridylcarbo- nyle ou un groupe alkyle en C 1 à C 4 ce dernier pouvant éventuellement être substitué par un groupe de formule R 14 ou R 15 R 16 N, dans laquelle: R 14 représente un groupe pyridylcarbonyle ou phényl- carbonyle, éventuellement substitué par un ou plu- sieurs groupes alcoxy, R 15 et R 16 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, ou R 15 R 16 N forment ensemble un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7 atomes, contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un groupe de formule R 17 N, dans laquelle R 17 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle, ce dernier pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, ou par un groupe pyridyle ou phényle portant éventuel- lement un substituant halogène ou alcoxy; R 4 signifie un groupe alkyle en C 1 à C 4; la ligne en pointillés représentant une liaison de valence, et par conséquent le substituant R 1 étant absent; étant entendu que lorsque R et R O sont identiques, ils soient autres que l'hydrogène la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence. 2. Composés de formule générale (I) dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence; R 2 représente un groupe alkylamino éventuellement substitué par un substituant pyridyle, un groupe aminométhylamino éven- tuellement substitué par un substituant alkylamino, pipé- ridyle ou homopipérazinyle; R 3 représente un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 portant un substituant pyridyle, triméthoxybenzoyle ou phénylpipérazinyle; et R représente le méthyle. 3. Un composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en: 2-lamino-( 1-pipéridinyl)-méthylèneaminol-4-méthyl-3,4- dihydro-1,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 3,3-diméthyl-2-butylamino)-méthylèneaminol-4- méthyl-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 1-homopipérazinyl)-méthylèneaminol-3-l 3- ( 3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)-1-propyll-4-méthyl-3,4-dihydro- 1,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, 2-( 3,3-diméthyl-2-butylamino)-4-méthyl-3,4-dihydro-l,3,4- benzotriazepine-5 ( 4 H)-one, 2-lamino-( 1-pipéridinyl)-méthylèneaminol-3-( 2-pyridylmé- thyl)-4-méthyl-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazépin-5 ( 4 H)-one, et 2-( 3-pyridylméthylamino)-3-l 3-( 4-phényl-1-piperazinyl)- 1-propyll-4-méthyl-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazépine-5 ( 4 H)-o- ne, et leurs sels d'addition d'acide. 4. Un procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de 1,3,4benzotriazépin-5 ( 4 H)-one de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R, R, R 3, R et la ligne en pointillés possèdent la signification donnée dans la revendication 1, qui comprend: a) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R signifie cyanoimino et 1 3 4 R, R et R ont la signification donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes N( 1) et C( 2), la réaction d'un composé de formule générale (II): O R C-N R 3 H (Il) NH 1 R 1 dans laquelle: 1 3 4 -vnae R, R et R ont la signification donnée ci-avant, avec un composé de formule générale (III): R \ C=N-C=N (III) R 18/ dans laquelle: R 18 signifie un groupe alkylthio ou aryloxy; ou b) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R 2 représente un groupe 1 3 4 cyanoimino et R, R et R ont la signification donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, pourvu que lorsque R et/ou R est/sont différent(s) d'un atome d'hydrogène, la réaction d'un composé de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R 2 représente le groupe cyanoimino, R et/ou R repré- sente(nt) un atome d'hydrogène et R 4 a la signification donnée ci-avant, avec un composé de formule générale (IV): R 19-X (IV) dans laquelle R a la même signification que R et/ou R 3 donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, à l'exception du fait qu'il ne représente pas l'hydrogène, X signifie un atome d'halogène, le groupe méthanesulfonyloxy, p-toluènesul- fonyloxy ou tout autre groupe partant; ou c) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans la quelle la ligne en pointillés représente i 2 3 une liaison de valence, et donc R est absent, et R, R et R 4 ont la même signification que dans la revendica- tion 1 pour les composés de formule générale ( 1) contenant une double liaison entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2 ci-dessus, la réaction d'un composé de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés ne représente pas une liaison de valence, R 2 représente le groupe cyanoimino 1 3 4 et R, R et R ont la même signification que celle donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) contenant une liaison de valence simple entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, avec une amine de formule générale (V): R 9 HN/ (V) Rl O. dans laquelle R 9 et Rio ont la signification donnée dans la revendication 1; ou d) pour la préparation des composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, et donc R est absent, R représente 2 4 un groupe pyridylcarbonyle et R et R ont la signifi- cation donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule générale (I) comprenant une double liaison entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, l'acylation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, R 3 représente un atome d'hydrogène et R et R ont la signification donnée ci-avant, avec un acide carboxylique de formule générale (VI): O R 20 _ / (VI) \OH dans laquelle R 20 représente un groupe pyridyle, ou avec un dérivé réactif de celui-ci; ou e) pour la préparation de composés de formule générale (I), dans laquelle la ligne en pointillés représente une liaison de valence, et donc R est absent; R représente un atome d'hydrogène et R et R ont la même signifi- cation que celle donnée dans la revendication 1 pour les composés de formule (I) contenant une double liaison entre les atomes d'azote en position 1 et de carbone en position 2, pourvu que R 2 soit différent d'un groupe de formule N=C(NR R)NH 2, consistant à soumettre un composé de formule générale (II), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R 3 représente un 910 910 groupe de formule -C(=S)-NR R, dans laquelle R R N a la signification donnée dans la revendication 1, pourvu qu'il ne représente pas un groupe de formule N=C(NR 12 R 3)NH à une cyclisation; 2 ' et, si on le souhaite, la conversion d'un composé basique de 1 2 3 4 formule générale (I), dans laquelle R, R R et R et la ligne en pointillés ont la signification donnée dans la revendication 1, obtenu selon les variantes de procédé a) à f), en un de ses sels d'addition d'acide. 5. Une composition pharmaceutique comportant en tant que principe actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé racémique ou optiquement actif de formule 1 2 3 4 générale (I) dans laquelle R, R, R et R et la ligne en pointillés ont la signification donnée dans la revendications 1, ou un de ses sels d'addition d'acide, avec un ou plusieurs supports, diluants et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 6. Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 5, qui comprend le mélange d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition d'acides avec un ou plusieurs supports, diluants et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 7. Utilisation des composés de formule générale (I), des tautomères et/ou de leurs sels d'addition d'acide pour la préparation de compositions pharmaceutiques visant au traitement du système circulatoire.