Brevet FR2691151A1 — publié le 19931119

NOUVEAUX DERIVES DU PLATINE (IV). LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale: leur racémates, leurs formes énantiomériques pures ou en mélanges éventuellement sous forme de sels ou d'hydrates, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycyclique saturé ou insaturé contenant 7 à 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à 11 chaînons et un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle, - les symboles X représentent des atomes de chlore ou forment ensemble:: - soit un radical de structure dans laquelle n est égal à 0,1 ou 2 et R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, ou lorsque n est égal à 1, peuvent représenter des radicaux alcoyles ou former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, - soit un radical de structure dans laquelle n, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et - les symboles Y sont choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, iode) et les groupements -O-NO2, -OR5, -O-CO-Rs, -O-SO2-R5, -O-CO-NH-R5, ou -O-P(ORs)2 dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, alcényle droit ou ramifié, cycloalcoyle ou aryle éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux alcoyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone, les radicaux alcényles contiennent 2 à 10 atomes de carbone, les radicaux cycloalcoyles contiennent 3 à 10 atomes de carbone, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, nitro ou trifluorométhyle. Dans le brevet européen EP 0 389 338 sont décrits des complexes du platine (II) de formule générale: dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus qui sont utilisables, par administration parentérale, pour le traitement des tumeurs malignes chez l'homme Dans le brevet européen EP 0 237 450 sont décrits des dérivés du platine (IV) de formule générale: dans laquelle la portion est un ligand diamino-1,2 cyclohexane ou un ligand amine méthyl-2 cyclohexylamine et B et B' représentent un atome de chlore ou forment avec l'atome de platine un cycle de formule:: et les symboles D et D' représentent un atome de chlore ou un groupe nitrate (NO2 O-) ou hydroxy (-OH) qui manifestent une activité antitumorale et dont l'activité est démontrée chez la souris greffée par la leucémie L1210 et traitée par voie intra-péritoné aIe. 1l a été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) manifestent une activité antitumorale remarquable par voie orale à des doses beaucoup plus faibles que les produits de formule générale (V). Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical ORs dans lequel R5 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par addition oxydante de chlore, de brome ou d'iode, de peroxyde de formule générale Rs-O-O-Rs sur un produit de formule générale (W) dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme précédemment. Généralement, l'addition oxydante est réalisée en opérant en solution ou en suspension dans l'eau ou dans un mélange hydro-alcoolique tel qu'un mélange hydrométhanolique ou hydro-éthanolique à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 30 minutes et 2 jours Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un atome d'halogène ou un radical O-NO2, O-SO2H, O-P(OH)2 ou O-PO(OH)2 peuvent être obtenus par action d'une solution aqueuse de l'acide minéral correspondant (acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfonique, phosphonique, phosphorique) sur une suspension aqueuse d'un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un radical hydroxy. Généralement on utilise un excès molaire de l'acide minéral par rapport au dérivé du platine (IV) qui peut être compris entre 2 et 200. Le procédé peut être mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 5 minutes et 2 jours. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical O-R5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle peuvent être obtenus par action d'un excès de diazoalcane correspondant sur une suspension dans un solvant organique approprié d'un dérivé du platine (W) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy. Généralement on utilise un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 10, du diazoalcane par rapport au dérivés du platine (IV). Le procédé peut être mis en oeuvre à une température comprise entre 0 et 250C. La durée de la réaction peut être comprise entre 5 minutes et 2 jours. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical O-CO-R5 dans lequel R5 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1 et 100, d'un acide de formule générale R5-COOH dans laquelle R5 est défini comme précédemment, utilisé pur ou en solution aqueuse à une concentration comprise entre 1 et 10N, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 100, d'un anhydride de formule générale (Rs-CO)2O, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique, ou bien d'un mélange constitué d'un excès molaire, de préférence compris entre $ et 100, d'un acide de formule générale R5-COOH, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, et d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un anhydride de formule générale (R5-CO)2O, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique. Quel que soit le réactif utilisé (acide, anhydride ou mélange), le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 10 minutes et 1 semaine. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-SO2-Rs dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compns entre 1,2 et 100, d'anhydride sulfonique de formule générale (Rs-SO2)O dans laquelle R5 est défini comme précédemment, ou bien d'un mélange d'un excès molaire, de préférence compris entre 10 et 100, d'un acide sulfonique de formule générale R5-SO3H dans laquelle R5 est défini comme précédemment, d'un excès molaire de préférence compris entre 1,2 et 20, d'anhydride sulfonique de formule générale (R5-SO2)2O dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique. Quel que soit le réactif utilisé (acide, anhydride ou mélange), le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 10 minutes et 1 semaine. Selon l'invention les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-CO-NH-R5 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un excès molaire, de préférence compris entre 2 et 100 d'un isocyanate de formule générale R5-N=C=O dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique. Le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 50"C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-CO-NH2 peuvent être obtenus par action d'un chloroformiate de formule générale R5-O-CO-Cl dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que éthyle ou t.butyle sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, suivie de l'aminolyse au moyen d'ammoniac gazeux du carbonate mixte intermédiaire obtenu. Selon l'invention les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-P(OR5)2 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un chlorophosphite de formule générale Cl-P(O-R5)2 dans laquelle R5 est défini comme cidessus sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que que la triéthylamine ou la 4-diméthylami- nopyridine Le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 50"C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-PO(O-Rs)2 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un chlorophosphate de formule générale Cl-PO(O-Rs)2 dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, ou bien d'un excès molaire, de préférence compns entre 1,2 et 20, d'un dérivé phosphoré de formule générale (R5-0)3PC1 en opérant éventuellement dans un solvant organique. Quel que soit le dérivé phosphoré utilisé, le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 500C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines. Les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être éventuellement purifiés soit par empâtage dans un solvant approprié organique ou aqueux à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant, soit par recristallisation dans un solvant approprié organique ou aqueux, soit par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange approprié de solvants organiques. Les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement utiles pour le traitement des tumeurs malignes par voie orale. Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffées de la souris : ils sont notamment actifs par voie orale à des doses comprises entre 10 et 40 mglkg sur l'adénocarcinome colique C51 ou sur l'adénocarcinome pancréatique Poe D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un cycle bicyclo[2,2,1] heptane, X1 et X2 représentent un atome d'halogène et les symboles Y représentent un radical -O-CO-R3 dans lequel R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un tricol de 1000 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière, 12,35 g de cis (2-amino-2-aminoéthyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro platine, sous forme de racémate exo dans 300 cm3 d'eau distillée. On ajoute alors, goutte à goutte sous agitation, 300 cm3 d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à 20"C. La solution obtenue est alors refroidie à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte 300 cm3 d'acétone glacée. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'acétone glacée. On obtient ainsi 9,9 g de complexe brut sous forme d'un solvat contenant environ 0,5 mole/mole de peroxyde d'hydrogène. Ce complexe brut est ensuite remis en suspension dans 100 cm3 d'eau distillée et chauffé à l'ébullition pendant 1 heure. Après refroidissement à 5"C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau glacée puis 2 fois 10 cm3 d'acétone, et enfin séché sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient ainsi 8,95 g de cis (2-amino-2-aminoéthyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dîhydroxy platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre jaune pâle qui fond avec décomposition à 248"C. EXEMPLE 2 Dans un tricol de 250 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, 1 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, dans un mélange de 10 cm3 d'anhydride acétique et de 100 cm3 d'acide acétique. Après 24 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 100 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre le milieu réactionnel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5,2 kPa), puis le résidu est repris sous agitation par 100 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé 4 fois par 10 cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,65 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans diacétoxy platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre jaune très pâle qui fond avec décomposition à 253"C. EXEMPLE 3 Dans un tricol de 25 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, 0,48 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, dans 5 cm3 d'anhydride n-butanolque. Après 2 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 10 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5,2 kPa) et le résidu est recristallisé dans 40 cm3 d'acétone. Après refroidissement à 0 C, les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois par 2 cm3 d'acétone glacée puis séchés sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 0,48 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-butanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme de fins cristaux blancs, qui fondent avec décomposition à 2380C. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 3 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, et de 5 cm3 d'anhydride valérique. Après 48 heures d'agitation à 200C, la solution obtenue est concentrée sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu, repris avec 10 cm3 de diéthyle oxyde sous agitation, précipite. Il est essoré et on obtient ainsi 1,13 g de complexe brut qui est purifié par agitation pendant 1 heure à 40-50"C dans 100 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à 50C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau glacée puis séché sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 1,05 g de cis (2-amino2- aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-pentanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme d'une fine poudre blanche qui fond avec décomposition à 228"C1 EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, de 5 cm3 d'anhydride n-propanoique et de 20 cm3 d'acide npropanoique. Après 3 jours d'agitation à 20"C, la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu obtenu est repris sous agitation dans 25 cm3 de diéthyle oxyde, puis le précipité formé est essoré.On obtient ainsi 0,92 g de complexe brut qui est purifié par agitation, pendant 1 heure à 40-500C, dans 50 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à 50C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,83 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-propanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre blanche qui fond avec décomposition à 236"Cl EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, de 5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et de 25 cm3 d'acide trifluoroacétique.Après 18 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 25 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre un peu d'insoluble. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5,2 kPa), puis le résidu gommeux est dissous dans 20 cm3 d'eau distillée bouillante. Après refroidissement à 5"C pendant 2 heures, les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois par 5 cm3 d'eau glacée puis séchés sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,77 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(trifluoroacétoxy) platine, racémate exo pur, sous forme de fins cristaux jaune pâle qui fondent avec décomposition à 198"C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I), à l'état pur (sous forme de racémate ou sous forme des énantiomères, sous forme libre ou sous forme de sel) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont utilisées de préférence par voie orale Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets), ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice.Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions peuvent aussi être utilisées par voie parentérale. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers digestifs, des cancers pulmonaires, des cancers des testicules ou des ovaires ainsi que dans les traitements des cancers de la tête et du cou. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. A titre indicatif, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés chez l'homme à raison de 100 à 1000 mg/m2 par traitement par voie orale. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 200 mg de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.îj heptane) cis dichloro trans di(npentanoyloxy) platine ayant la composition suivante: - cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-pentanoyloxy) platine, racémate exo ............................. 200 mg -amidon amidon - silice colloïdale ........................................ 85 mg - stéarate de magnésium ........................................ 15 mg REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé du platine (IV) de formule générale: dans laquelle: - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycyclique saturé ou insaturé contenant 7 à 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou partielIement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à Il chaînons et un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle, - les symboles X représentent des atomes de chlore ou forment ensemble:: - soit un radical de structure dans laquelle n est égal à 0,1 ou 2 et R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, ou lorsque n est égal à 1, peuvent représenter des radicaux alcoyles ou former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, - soit un radical de structure dans laquelle n, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et - les symboles Y sont choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, iode) et les groupements -O-NO2, -OR5, -O-CO-Rs, -O-SO2-R5, -O-CO-NH-R5, ou -O-P(ORs)2 dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, alcényle droit ou ramifié, cycloalcoyle ou aryle éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux alcoyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone, les radicaux alcényles contiennent 2 à 10 atomes de carbone, les radicaux cycloalcoyles contiennent 3 à 10 atomes de carbone, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, nitro ou trifluorométhyle, leurs racémates, leurs formes énantiomériques, éventuellement sous forme de sels ou d'hydrates. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un atome d'halogène ou un radical -O-Rs caractérisé en ce que l'on effectue une addition oxydante de chlore, de brome ou d'iode ou de peroxyde de formule générale Rs-O-O-Rs sur un dérivé du platine (II) de formule générale: dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme dans la revendication 1, en opérant dans l'eau ou dans un mélange hydroalcoolique à une température comprise entre 100C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un atome d'halogène ou un radical -O -NO2, -O-SO2H, -O-P(OH)2 ou -O-PO(OH)2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès d'un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfonique, phosphonique ou phosphorique sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical -O -R5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès de diazoalcane sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant à une température comprise entre 0 et 250C:: 5 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical -O-CO-Rs dans lequel R5 est défini comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès d'un acide de formule générale R5-COOH ou d'anhydride de formule générale (Rs-CO)2O ou leur mélange sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical -O-SO2-Rs dans lequel R5 est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide sulfonique R5-SO3H ou un anhydride sulfonique (Rs SO2)2O ou leur mélange sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 7 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical -O-CO-NH-R5 dans lequel R5 est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès d'isocyanate de formule générale R5-N=C=O sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant à une température comprise entre 10 et 50"C. 8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente le radical -O-CO-NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformiate de formule générale R6-O-CO-C1 dans laquelle R6 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant en présence d'un accepteur de protons, puis effectue l'aminolyse du carbonate intermédiaire obtenu au moyen d'ammoniac gazeux. 9 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication I pour lequel Y représente un radical -O-P (O-R5)2 dans lequel R5 est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un ,atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorophosphite de formule générale Cl-P (O-R5)2 sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant en présence d'un accepteur de protons 10 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical -O-PO(O-Rs)2 dans lequel R5 est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorophosphate de formule générale Cl-PO(O-R5)2 ou un dérivé phosphoré de formule générale Cl-P(O-R5)3 sur un produit selon la revendication 1 pour lequel Y représente un radical hydroxy, en opérant éventuellement en présence d'un accepteur de protons. 11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur, sous forme de racémate ou d'un énantiomère ou de leur mélange, éventuellement sous forme de sel ou d'hydrate, ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.