Brevet FR2691064A1 — publié le 19931119

Nouveau médicament pour le traitement de l'arythmie. La pressente invention est relative à un nouveau médicament et en particulier, à un nouveau traitement pour l'arythmie. La publication de la demande de brevet européen No, 8603765, décrit certains composes ayant une activite cardio- vasculaire.. incluant leur utilisation dans le traitement de l'angine de poitrine. te compose de l'exemple 50 de EP-A-0233762 est le (N-[3,4-diméthylphényl]-N-3-[N'-2-[3,4-diméthoxyphényl)-éthyl N'-méthylamino-propyl)-N'-4-nitrobenzamide [dénommé par la suite "Composé I"]. II a été découvert de façon étonnante que le composé I est potentiellement utile en tant qu'agent antiarythimique : on considère que cette activité antiarythmique est associée à une augmentation de l'intervalle QT. II a aussi été montré que le compose I prolonge le potentiel d'action cardiaque et il est donc tenu comme particulièrement prometteur en tant qu'agent antiarythmique de classe 111. En consequence.. ta présente invention fournit un médicament pour le traitement de l'arythmie chez l'homme ou les mammifères non humains, qui consiste dans l'admi nistration d'une quantité efficace non toxique de Composé 1 ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue phar maceutique et/ou d'un solvate de ceux-cl acceptable du point de vue pharmaceutique. Selon un autre aspect la présente invention fournit l'utilisation du Compose I ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux/ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, L'invention fournit de plus une composition pharmaceutique pour le traitement de t'arythmie, qui comprend le Composé I ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de ue pharmaceutique et un support pour ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique En particulier, fe Compose I ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont des agent antiarythmiques de classe III et sont donc efficaces contre la fibrillation ventriculaire, On considère que ie Composé 1 nu un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont particulièrement utile pour le traitement de l'arhymie cardiaque et des troubles ischémiques du rythme. tes sels acceptables du point de vue pharmaceutique du Composé I comprennent les sels classiques, comme ceux qui sont décrits dans EP-A-0233762, mais sont en particulier le hlorhydrate. Les solvates acceptables du point de vue pharmaceutique du Composé 1 comprennent les hydrates. te Composé 1 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique-. peuvent être prepares selon des procédés connus, comprenant les procédés décrits dans EP-A8603765. Comme cela est indiqué plus haut, le Composé i ou un sei de celui-ci acceptable du point des vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sünt utiles en médecine, Le Composé 1 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ont normalement administrés sous forme de dosage unitaire. Une quantité efficace pour traiter le trouble décrit plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité du Compose l, ia nature particulière du sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate acceptable du point de vue pharmacutique choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 a soo mg par exemple 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont généralement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2,3,4,5 ou 6 fois par jour, plus généralement 2 à 4 fois par jour, pour que la dose totale quotidienne soit normalement, par exemple pour un adulte de 70 kg de l'ordre de 0,1 à 2600 mg, plus habituellement de 50 à 2000 mg par exemple 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans une gamme d'environ 0,002 a 35 mg/kg et par jour, plus habituellement à 30 mg/kg et par jour, par exemple, 0,15 à 1 mg/kg et par jour Dans la gamme de dosage décrite plus haut, aucun effer toxicologique n'est indiqué pour les composés de la présente invention. Dans un tel traitement, le composé peut être administre par une quelconque voie convenable, par exemples par fois orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un ecxipient pharmaceutique a usage médical ou vétérinaire, qucique la forme exacte de la composition dépende normalement du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et sont convenablement adaptées pour l'administration orale,l parentérale ou topique et peuvent donc être sous forme de comprimés, gélules, préparations, liquides orales, poudres, granules, pastilles, tablettes, poudres à reconstituer, solutions ou suspensions à injecter ou à perfuser, suppositoires et dispositifs transdermiques. Les compositions à administrer par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont génétalement présentés sous forme de dose unitaire et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubriflants, des agents de dèsagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédures bien connues dans fart. Les charges convenables utilisables comprennent la cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents similaires. Des agents de désagrégation convenables comprennent l'amidon, la polyvinylyrrolidone et des dérivés d'amidon comme l'amidon glycolate de sodium. Des lubriflants convenables sont, par exemple, le stérate de magnésium. Les agents mouillants convenables du point de vue pharmaceutique comprennent le laryl sulfate de sodium. Les compositions orales solides peuvent être préparèes par des procédures classiques de mélange, de remplissage, d'empastillage ou similaires. Des opérations de mélange répétées peuvent être mises en ceuvre pour distribuer l'agent actif dans ces compositions impliquant de grandes quantités de charges. Des opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. Les préparations liquides orales peuvent être sous forme, par exemple, de suspensions, solutions, émulsions, sirops ou élixirs aqueux ou huileux ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, le sirop, la méthyl cellulose, la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles commestibles), par exemple, l'huile d'amande, une huile de coco hydrogénée, des esters huileux comme des esters de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, lep-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des arômes ou des colorants classiques. pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides en doses unitaires qui contiennent un composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration, le composé peut étire en suspension OU en solution. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du compose dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction dans une fiole ou une ampoule convenable et fermeture hermétique de celle-ci II est avantageux de dissoudre aussi des adjuvants comme des anesthésiques locaux, des conservateurs et des agents tampons dans le véhicule. Pour améliorer la stabilité, la composition peut être gelée après introduction dans la fiole et l'aeu éliminée sous vide. Les suspensions parentéraies sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé est en suspension dans le véhicule au lieu d'être en solution et qu'il est stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant sa mise en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantaguex d'inclure un agént tensioactif ou mouiliant dans la composition pour faciliter la distribution uniforme du composé actif. Pour l'administration topique, la composition peut être sous forme d'un patch ou d'une pommade transdermique pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques comme "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and The Pharmaceutical Sciences-DeHHer) ou le Cosmeticology d'Harris (Leonard Hill Books). De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agénts antihypertenseurs et des agents diurétiques. Comme cela est de pratique courante, les compositions sont généralement accompagnées d'un mode d'empiol écrit ou imprimé en relation avec le taitement médical concerné. Les méthodes pharmacologiques suivantes illustrent l'invention sans la limiter. PROCEDURES PHARMACOLOGIQUES Effets du Composé I sur le chien Préparation chirurgicale. Les chiens sont anesthésiés avec une injection intraveineuse de 30 mg/kg de pentabarbital de sodium. Line canule trachéale est placée pour instaurer une respiration artificielle avec l'air ambiant (pompe Harvard 613). Un cathéter est inséré dans l'artère fémorale droite pour mesurer la pression artérielle systémique (Statham P23, ID, GOULD). Un transducteur de pression de type cathéter à micropoints 5F Miliar est inséré dans l'artére carotide gauche et avancé dans l'orifice ventriculaire gauche pour mesurer la pression ventriculaire gauche (LVP) et sa première dérivée positive dP/dt.Des cathéters veineux et artériel périphériques sont placés pour l'administration du médicament et le orélévement d'échantillons de le sang, respectivement ies variables électrocardiographiques sont mesurées par unes sonde standard il ECG. Pour la détermination de l'intervalle QT de l'ECG, une sonde précordiale CV5RL d'ECG est utilisée pour les mesures de la façon décrite précédemment (Koerner et coll. 1990). Après thoracotomia gauche à travers la cinquième espace intercostal, le coeur est suspendu dans un cerceau péricardique. L'artère coronaire circonflexe gauche (LCX) est isolée au voisinage de son origine et une suture de soie est placée autour de celle-ci pour une occlusion ultérieure. Déroulement de l'expérience. Après mise en place du brin de sole, l'animal est laissé se stabiliser pendant au moins 10 minutes. Les gaz du sang artériel sond déterminés (ABL500, Radiometer) et la ventilation est ajustée pour maintenir ces paramètres dans la gamme normale. Ensuite, une administration intraveineuse du médicament est réalisée en 10 minutes. Après l'administration du médicament, les variables hémodynamques et d'ECG sont à nouveau mesurées et la LCX est fermée pendant 45 minutes avec une micropince. La reperfusion est poursuivie pendant 5 heures après enlèvement de la pince. Mesures Les arythmies ventriculaires sont analysées pendant la période préischémique, pendant l'ischémie et au cours de la première heure de reperfusion. Les battements ventriculaires prématures (VPB) sont définis en tant que complexes QRS prématurés identifiables et les salves en tant que plus de 2 VPB consécutifs. La tachycardie est définie en tant que 4 VPB consécutifs ou plus. La fibrilation ventriculaire (VF) est diagnostiquée lorsqu'il apparaît une irrégularité totale du rhytme et lorsqu'une fréquence ne peut plus être mesurée. Un choc electrique courant continu est donne si une défibrillation est requise. L.a pression sanguine artérielle et l'ECG sont enregistrés en continu sur un polyenregistreur Gould. Les signaux sont digitalisés par un convertisseur A/D et analysés sur un ordinateur IBM avec un logiciel interactif (Clodia, Clod sarl), puis transférés sur un ordinateur VAX 4000-200 (Digital Equipment Corporation, Maynard, MA) pour une analyse complémentaire. Le fréquence cardiaque est calculée à partir de l'ECG. Un intervalle QT corrigé est calculé selon la formule de Bazett (Heart 1920; 7: 353-370); QTc = (intervalle QT en msec)/(intervalle RR en sec)1/2. ETUDES ELECTROPHYSIOLOGIQUES Des cobayes (300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentabarbital de sodiu, (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont enlevés du ventricule droit. Les préparation sont ensuite fixées à base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37#1 C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7.35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KCl 4.0; MgCl2 0.5; CaCl2 1.8; NaHCO3 24; NaH2PO4 0.9 et glucose 5.5. La solution est mise en l'équilibre avec un mélange de gaz comprenant 95% d'O2 et 5% de CO2. Après une période de stabilisation (au moins 1 heure), les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli externes sont envoyés à la préparation avec les électrodes de platine bipolaires placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR Si). Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et enregistrés simultanément sur un enregistreur digital à bande (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse complémentaire. On mesure le potentiel de la membrane au repos (RMP), l'amplitude du potentiel d'action (APA) et les durées du potentiel d'action pour une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30, APD50 et APD90 respectivement). Les enregistrements sont faits après une mise en équilibre de 30 minutes pour chaque concentration. On n'utilise pour l'analyse que les enregistrements dans lesquels le même ensemble de conditions est maintenu pendant l'expérimentation entière. ANALYSE STATISTIQUE Les valeurs sont exprimées en tant que moyenne # ET et sont comparées par une analyse de variance suivie d'un nouveau test à gamme multiple de Duncan, ou un test en t de Student en fonction de ce qui convient lorsque les variables suivent une distribution de Gauss. Pour la durée de VT et de VF et les nombres de VPB qui ne suivent pas une distribution de Gauss, les médianes sont comparées avec le test de Mann-Withney. Les variables distribuées de façon binomiale comme l'incidence de VT et de VF et la mortalité, sont comparèes au moyen d'un test de X pour un tableau 2 x n, puis par des tests exacts de Fisher pour comparer des groupes individuels. Toutes les comparaisons statistiques sont effectuées avec le logiciel RS/1 version 4 (BBN Software Product Corporation, Cambridge, MA) sur l'ordinateur VAX 4000-200.Un valeur de p inférieure à 0.05 est considérée comme étant statistiquement significative. RESULTATS EFFETS DU COMPOSE I CHEZ LES CHIENS ANESTHESIES Paramètres hémodinamiques et électrocardiographiques Les effets du Composé I (0.3 et 1.0 mg/kg) chez les chiens anesthésiés sont comparés à ceux que donne de d-sotalol (3.0 et 10.0 mg/kg). A la fin de la période de stabilisation, avant l'administration du médicament, il n'y aucune différence entre les groupes en ce qui concerne les paramètres hémodinamiques. Pendant la période préischémique, les deux composés réduisent le rhythme c cardiaque d'une façon qui dépend de la dose. Le Composé I et le d-sotalol réduisent tous deux le produit pression-rhytme avec des changements seulement minimes de la pression artérielle moyenne et de la pression ventriculaire gauche. Cet effet est associé pour les deux composés à une réduction du dP/dt max ventriculaire gauche. Des changements analogues dans les paramètres hémodinamyques sont aussi observés pendant la période ischémique et après 60 minutes de reperfusion. Pendant la période préischémique ie Composé I et le d-sotalol prolongent tous les deux les intervalles QT et QTc (tableau li. mais ne changent pas l'intervalle PP. Bien qu'un prolongement analogue de l'intervalle QT soit aussi observé pendant l'ischémie, un effet moindre est note pendant la période de reperfusion. Pendant l'ischémie, les doses élevées de Composé I et de d-sotalol augmentent toutes deux intervalle QTc et cette action est supprimée pendant la reperfusion. A l'exception de ce que donne la dose inférieure de Composé I pendant la période ischémique, il n'y a aucun changement notable de la durée de l'intervalle PR. Arythmies induites par l'ischémie et la reperfusion Les effets du Composé I (0.3 et 1.0 mg/kg) sont comparés à ceux du d-sotalol [3 et 30 mg/kg]. Les arythmies ventriculaires sont analysées pendant l'ischémie maintenue pendant 45 minutes, et à nouveau pendant les 60 premières minutes de la pèriode de reperfusion. Les effets du Composé I et du d-sotalol sur l'incidence de la fibrillation ventriculaire observés pendant ces périodes sont résumés dans la figure 1. Les résultats montrent que 66.7% des chiens témoins (8 sur 12 chiens) présentent une fibrillation ventriculaire pendant l'ischémie (2 chiens) ou la reperfusion (4 chiens).L'incidence de la fibrillation ventriculaire est réduite à 33.3% et 14.3% p Composé 1 (0.3 et 1.0 mg/kg respectivement) et aucum des chiens traités avec le Compose ss ne présente de fibrillation ventriculaire vendant l'ischémie. A titre de comparaison, seule la forte dose de d-sotalol (10.0 mg/kg) réduit l'incidence de la fibrillation ventriculaire (figure 2) et un chien traité avec 3.0 mg/kg présente une fibrillation ventriculaire pendant la période ischémique. EFFETS Du # COMPOSE I SUR LES CARACTERISTIQUES DU POTENTIEL D'ACTION BU MUSCLE DE COBAYE L'effet le plus remarquable du d-sotalol (3 à 100 M) est une augmentation dépendent de la dose de la durée du potentiel d'action (APD). Les résultats rassemblés dans la tableau 2 montrent que le Compose I induit un effet en deux phases sur la durée du potentiel d'action en fonction de la concentration. Un prolongement du potentiel d'action est noté avec le Composé I à de faibles concentrations (0.3 et 1 M). Cependant, lorsque la concentration est encore augmentée (3 M). il n'y a plus d'augmentation supplémentaire d'APD. A une concentration plus élevée (10 M), le Composé 1 réduit la durée du potentiel d'action. Les résultats rassemblés dans le tableau 2 montrent qu'à la fois le Composé I et le d-sotalol ne changent pas le potentiel membranaire au repos, l'amplitude du potentiel d'action et le Vmax, même aux plus fortes concentrations. TABLEAU 1: Effet du Composé I et du d-sotalol sur les paramètres électrocardiographiques mesurés chez le chien anesthésié n Avant Après ischémie reperfusion médication médication (45 min) (60 min) Véhicule 7 116 # 4 116 # 3 116 # 4 110 # 1 Composé I 0.3 mg/kg 6 111 # 4 112 # 4 120 # 6 ** 115 # 7 1.0 mg/kg 7 115 # 3 116 # 3 113 # 3 116 # 3 d-Sotalol 3.0 mg/kg 5 105 # 5 118 # 7 111 # 7 112 # 5 10.0 mg/kg 5 109 # 5 115 # 5 113 # 5 113 # 6 QT (msec) Véhicule 7 252 # 12 250 # 10 250 # 6 245 # 12 Composé I 0.3 mg/kg 6 245 # 16 280 # 18 *** 268 # 18 *** 262 # 19 1.0 mg/kg 7 243 # 11 295 # 17 *** 293 # 19 *** 267 # 11 *** d-Sotalol 3.0 mg/kg 5 238 # 11 269 # 12 *** 264 # 7 ** 251 # 11 10.0 mg/kg 5 251 # 11 337 # 19 ** 312 # 14 ** 285 # 11 * QTc (msec/sec ) Véhicule 7 397 # 11 393 # 11 389 # 11 394 # 11 Composé I 0.3 mg/kg 6 388 # 12 422 # 16 ** 398 # 11 393 # 13 1.0 mg/kg 7 388 # 8 432 # 17 ** 420 # 16 ** 400 # 11 d-Sotalol 3.0 mg/kg 5 384 # 8 397 # 11 * 400 # 8 392 # 16 10.0 mg/kg 5 386 # 3 440 # 14 * 423 # 10 * 400 # 8 Les valeurs représentent les moyennes # ET de n expériences. Une analyse de variance suivie d'un nouveau test de gamme multiple de Duncan ou d'un test en t de Student pour des valeurs appariées sont utilisés selon ce qui convient. *P TABLEAU 2 Effets du Composé I et du d-sotelol sur les paramètres du potentiel d'action des muscles papillaires de cobaye n RMP APA Depassement Vmax APD30 APD50 APD90 (mV) (mV) (mV) (V/sec) (msec) (msec) (msec) Témoin 7 -93 # 1 127 # 1 35 # 1 165 # 14 107 # 5 145 # 5 180 # 4 Composé I 0.3 M 7 -92 # 1 128 # 1 36 # 1 168 # 14 114 # 5 162 # 6 206 # 8 1 M 7 -92 # 1 127 # 1 35 # 1 168 # 14 111 # 5 170 # 5 222 # 7 3 M 7 -92 # 1 187 # 1 34 # 1 169 # 14 103 # 5 163 # 5 218 # 6 10 M 7 -91 # 1 125 # 1 33 # 2 167 # 15 84 # 5 139 # 6 198 # 8 Témoin 7 -94 # 1 127 # 1 33 # 1 195 # 28 95 # 5 134 # 5 167 # 5 d-Sotalol 3 M 7 -95 # 1 127 # 1 33 # 1 199 # 30 93 # 5 139 # 5 171 # 5 10 M 7 -94 # 1 128 # 1 34 # 1 209 # 32 101 # 5 151 # 7 190 # 7 30 M 7 -94 # 1 127 # 1 33 # 1 209 # 32 104 # 5 160 # 6 204 # 6 100 M 7 -94 # 1 127 # 1 32 # 1 207 # 34 102 # 5 165 # 6 214 # 7 RMP: potentiel membranaire au repos: APA: amplitude du potentiel d'action; APD30, APD50 et APD90: durées du potentiel d'action à 30, 60 et 90 % de la repolarisation respectivement. REVENDICATIONS 1. Utilisation du {N-[3,4-diméthoxyphényl]-N-3-[N'-2 (3,4-diméthoxyphényl)-éthyl-N'-méthylamino]-propyl]-N'-4-nitrobenzamide (Composé 1) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pour la fabrication d'un médicament pour le t traitement de 1 1arythmie. 2 Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle le médicament est un médicament pour le traitement de la fibrillation ventriculaire. 3. Utilisation suivant la revendication 1 dans laquelle le médicament est un médicament pour le traitement de l'arythmie cardiaque et des troubles ischémiques du rhytme. 4. Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle le Composé I ou un sel de oelui-oi acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de ue pharmaceutique, sont sous une forme de dosage unitaire. 5 Utilisation suivant la revendication 4. dans laquelle la dose unitaire comprend 0.1 à 500 mg du Composé I ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 6. Utilisation suivant la revendication 4 ou la revendication 5, dans laquelle la dose unitaire comprend 2 à 50 mg du Composé 1 ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament est adapté à l'administration oraie ou parentérale.