Brevet FR2697248A1 — publié le 19940429

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire de la synthèse organique et, plus précisément, un procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxyproptonylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique (désigné ci-après par "composé A"). Le composé A, décrit pour la première fois par la société suisse Savac AG, par exemple dans le brevet britannique n 1 472 050, peut être utilisé comme produit intermédiaire dans la synthèse du composé bis- ( 1, 3-dihydroxypropylamide) d'acide L-5-( 2- hydroxypropionylamino?-2,4,6-triiodo-isophtalique, lequel est également décrit dans le même brevet britannique précité et peut être utilisé à son tour dans le diagnostic comme substance non ionique de contraste aux rayons X. A notre connaissance, la synthèse industrielle du composé A est toujours celle qui est décrite dans le brevet britannique précité et comprend les étapes suivantes: 1 préparation de la substance de départ, à savoir l'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique (composé B), par iodation d'acide 5-amino- isophtalique; 2 préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique (composé C); 3 mise en réaction du composé C avec du chlorure d'acide L-2-acétoxypropionique (acide acétyllactique pour donner le dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique (composé A). La réaction de l'étape 3 a été décrite dans l'exemple 1, section B du brevet britannique précité. Cette réaction est conduite par l'addition de chlorure de L-2-acétoxypropionyle à une solution de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-isophtalique dans du diméthylacétamide à 3-5 C. Le rapport d'équivalents entre le dichlorure d'acide -amino-2,4,6-triiodo-isophtalique (composé C) et le chlorure de 2-acétoxypropionyle est de 1:2,5 Le traitement ultérieur du mélange réactionnel, décrit dans l'exemple 1-B du brevet britannique n 1 472 050, comprend l'évaporation du diméthylacétamide (désigné ci- après par DNA) et la mise en suspension du résidu huileux dans de l'eau et de la glace. On obtient un précipité brut ( 98 % de rendement), qui est purifié par suspension dans du chloroforme. La répétition de la réaction décrite ci-dessus dans nos laboratoires a donné le produit avec un rendement de % (sur la base du titre par HPLC du produit brut); le traitement ultérieur du produit de la réaction a fait apparaître des inconvénients notables, en ce sens qu'il prévoit la concentration par évaporation du solvant sous vide et qu'une telle opération à l'échelle industrielle nécessite plusieurs heures, car le diméthylacétamide (DXA) est un solvant de point d'ébullition élevé ( 165 C). Ainsi, lorsque la réaction est conduite de la façon décrite dans le brevet britannique, on obtient un produit brut qui se compose d'un mélange 50:50 de substance de départ et de composé A, ainsi que d'autres impuretés (Jusqu'à 10 %) constituées principalement par des produits d'hydrolyse des groupements chlorocarbonyle. La réaction a donc été répétée à des températures plus élevées, afin de porter le degré de transformation à des niveaux plus élevés, mais même dans ces conditions, il n'a pas été possible de rendre complète la réaction. Or, il a été découvert avec surprise qu'en conduisant la réaction en présence d'un acide de Lewis, on obtient le produit A désiré avec de hauts rendement et un degré de transformation pratiquement quantitatif et qu'en même temps, il est possible de changer de solvant, de façon à éliminer les inconvénients susmentionnés dans le traitement ultérieur du mélange réactionnel. La présente invention a donc pour objet, dans un procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino>-2,4,6-triiodo-isophtalique par réaction de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtalique avec du chlorure de L-2-acétoxypropionyle, l'amélioration consistant à opérer en présence d'un acide de Lewis. Par le terme "acide de Lewis", on entend un sel d'un métal de transition ayant les caractéristiques des acides de Lewis (cf J March, Advanced Organic Chemistry, III éd, pages 227-229 pour une définition) et, en particulier, on entend des sels de métaux qui sont des acides de Lewis "durs" et "limites" (cf le document cité ci-dessus à la page 229 >, une préférence étant donnée à ces derniers. Des exemples préférés en sont le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium et le chlorure stanneux. L'utilisation d'un acide de Lewis dans une réaction dans laquelle l'un des partenaires réactionnels contient un groupement amine Chemistry, III éd, page 481). Il est donc surprenant que la réaction entre le composé C et le chlorure de 2-acétoxypropionyle puisse être conduite en présence d'un acide de Lewis, pour donner le produit d'amidation désiré avec de hauts rendements. Un aspect intéressant de l'invention réside dans le fait que l'acide de Lewis peut être utilisé dans des quantités catalytiques, comprises par exemple entre 0,1 et 10 % en moles par rapport au substrat Des quantités plus grandes d'acide de Lewis sont également efficaces, mais inutiles. En outre, dans la réaction faisant l'objet de la présente invention, le rapport molaire entre le composé C et le chlorure de 2- acétylpropionyle peut être abaissé à 1:1,5, ce qui offre des avantages économiques évidents. Comme indiqué précédemment, le solvant de la réaction peut être autre que le DKA, ce qui entraîne des avantages dans le traitement ultérieur du mélange réactionnel Le chlorure de méthylène, le toluène et le 1,2-dichloroéthane sont des solvants appropriés. Dans une forme de réalisation préférée, le procédé faisant l'objet de l'invention est exécuté dans les conditions opératoires suivantes. Du chlorure de 2-acétoxypropionyle est ajouté, à la température ambiante, à un mélange de composé C et d'acide de Lewis dans du chlorure de méthylène Le mélange réactionnel est chauffé et le développement de la réaction est surveillé Une fois que le degré de transformation désiré a été atteint (même de 100 %), le mélange est traité afin d'éliminer l'acide de Lewis et le solvant. Le produit brut résultant est constitué par le composé A avec des rendements supérieurs à 90 % et avec une pureté suffisante pour qu'il puisse être utilisé dans les étapes suivantes du procédé de préparation de bis( 1,3-dihydroxypropionylamide) d'acide L-5-( 2-hydroxy- propionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique sans autre purification. Les exemples suivants sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention, sans la limiter. Exele 1 Du chlorure de zinc ( 0,53 g; 3,87 mmoles) a été ajouté à un mélange de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique ( 25 g; 28,7 mmoles; titre de HPLC 92,3 %) dans du chlorure de méthylène environ. Le mélange a été maintenu au reflux pendant 12 h La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince (CCX) (gel de silice; éluant, êthyléther:hexane = 8:2). A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique 2 N ( 100 ml) et du chlorure de méthylène ( 100 ml). Les phases ont été séparées et la phase organique a été lavée deux fois à l'eau ( 100 ml), séchée sur du sulfate de sodium et enfin évaporée sous vide à siccité. 26,2 g de produit brut, qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 24,9 g; 35,1 mmoles; rendement 90,6 %), ont été obtenus, p f. 221-223 C (toluène) Le produit brut a été utilisé directement dans les étapes suivantes du procédé selon le brevet britannique n 1 472 050. Exem ple 2 Du chlorure de zinc ( 0,027 g; 0,2 mmole) a été ajouté à un mélange de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique ( 1,22 g; 2 mmoles; titre par HPLC 97,5 %) dans du toluène ( 7,5 ml) maintenu à 20 'C, et du chlorure de L-2acétoxypropionyle ( 0,54 g; 3 mmnoles) a été ajouté goutte à goutte en 10 mn environ. Le mélange a été maintenu au reflux pendant 24 h La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince (CCX) (gel de silice; éluant, éthyléther:hexane = 8:2). A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique 2 N ( 10 ml> et du chlorure de méthylène ( 10 ml). Les phases ont été séparées et la phase organique a été lavée deux fois à l'eau de sodium et évaporée sous vide à siccité. 1,4 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1,28 g; 1,8 mmole; rendement 90,0 %), a été obtenu. Exemple 3 Du chlorure stanneux ( 0,038 g; 0,2 mmole) a été ajouté à un mélange de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique ( 1,22 g; 2 mmoles; titre par HPLC 97,5 %) dans du chlorure de méthylène ( 7,5 ml), maintenu à 20 OG, et du chlorure de L-2acétoxypropionyle ( 0,45 g; 3 mmoles) y a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 mn environ. Le mélange a été maintenu au reflux pendant 3 h La réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince sous vide à siccité. 1,4 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1,24 g; 1,75 mmole; rendement 87,5 %), a été obtenu. Exmple 4 Du chlorure d'aluminium ( 0,027 g; 0,2 mmole) a été ajouté à un mélange de bichlorure d'acide 5-amino-2,4,G- triiodo-isophtalique ( 1,22 g; 1,4 mmole; titre de HPLC 97,5 %) dans du chlorure de méthylène ( 7,5 ml) maintenu à C, et du chlorure de L-2acétoxyproptonyle ( 0,45 g; 3 mmoles) y a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 mn environ. Le mélange a été maintenu au reflux pendant 12 h La réaction a été surveillée par chromatographie en couche mince (CCM) (gel de silice; éluant, _thyléther:hexane = 8:2). Le mélange a été refroidi à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique 2 N ( 10 ml) et du chlorure de méthylène ( 10 ml). Les phases ont été séparées La phase organique a été lavée deux fois à l'eau ( 10 ml), filtrée sur de la Celite, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide à siccité 1,5 g de produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, du dichlorure d'acide L- -( 2-acétoxypropionylamino)-2,4, 5-triiodo-isophtalique ( 0,74 g; 1,04 mmole; rendement 52 %) et du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique ( 0,58 g: 0,84 mmole) a été obtenu. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dichlorure d'acide L-5- ( 2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique par réaction de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtalique avec du chlorure de L-2-acétoxypropionyle, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un acide de Lewis. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est utilisé en quantités catalytiques. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est un acide "limite". 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi dans le groupe constitué par le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium et le chlorure stanneux.