Brevet FR2694495A1 — publié le 19940211

La présente invention a pour objet une préparation pharmaceu- tique transdermique contenant comme principe actif, le N-l 3- l( 4amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)methylaminolpropyllte- trahydro-2furanecarboxamide (ou alfuzosine) ou l'un de ses5 sels et l'obtention de cette préparation. Plus spécifiquement, la présente invention a trait à une préparation pharmaceutique transdermique formulée de façon à permettre l'absorption de l'alfuzosine au travers de la peau en un site d'application soigneusement choisi. En outre cette préparation permet une activité thérapeutique à effet prolongé. L'alfuzosine est un composé connu, antagoniste sélectif des récepteurs alpha-1-adrénergiques post-synaptiques. L'alfuzosine manifeste une spécificité pour les récepteurs alpha-1adrénergiques situés au niveau du trigone vésical de l'urètre et de la prostate. L'alfuzosine, sous forme de chlorhydrate, est utilisée en thérapeutique, en raison des caractéristique ci-dessus, pour traiter l'hypertrophie bénigne de la prostate. L'utilisation thérapeutique de l'alfuzosine nécessite une administration qui conduit à des taux plasmatiques suffi- sants, réguliers au cours du temps et maintenus le plus longtemps possible. De manière générale, pour tout médicament, une élévation brutale du taux plasmatique ou un pic plasmatique trop élevé entraine des effets non favorables Des taux plasmatiques trop faibles ou discontinus portent atteinte à l'efficacité thérapeutique C'est pourquoi la recherche de taux plasmati- ques satisfaisants conduit parfois à des administrations orales fréquentes ou à des administrations parentérales peu acceptées, complexes et coûteuses. Dans chaque cas il s'ensuit une gêne qui porte atteinte à l'observance de la part du malade. Pour éviter les inconvénients rappelés ci-dessus des formes orales et parentérales, il est très souvent recherché la possibilité de recourir à une administration transdermique. Ce type d'administration aboutit à des taux plasmatiques suffisants, réguliers, constants et prolongés De plus l'ad- ministration est aisée, journalière ou plus espacée et facile à réaliser pour le malade et le médecin. De par leur nature les molécules sont plus ou moins absorbées au travers de la peau humaine. Pour faciliter le passage transdermique des molécules acti- ves, plusieurs possibilités existent, telles que la modifica- tion de la perméabilité de la couche cornée, le passage par les follicules pileux, le changement d'état de la surface de la peau. Divers moyens chimiques ou physiques peuvent également acti- ver et faciliter le passage transdermique des molécules, par exemple l'emploi de promoteurs d'absorption, de courants électriques ou d'ondes sonores. Les travaux scientifiques publiés à ce jour font ressortir qu'il n'y a pas de moyen universel, applicable à toutes les molécules, mais une adaptation indispensable à chaque molé- cule et à chacune de ses utilisations thérapeutiques. Pour l'alfuzosine, la Demanderesse a procédé à une recherche expérimentale systématique des solvants, excipients et promo- teurs d'absorption et tout particulièrement de leurs combi- naisonsqui contribuent à permettre l'amélioration du passage transdermique. Cette recherche a été initialement effectuée sur un modèle "ex-vivo" utilisant de la peau humaine prélevée lors d'opéra- tions de chirurgie plastique et soigneusement conservée pour garantir le maintien de ses propriétés physiologiques Un tel modèle a été décrit par T J Franz (Current Problems in Dermatology, 7,58-68, 1978) et par H Durrheim et coll. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 69, 7, 781-786, 1980). 3 La Demanderesse a trouvé et démontré que certains solvants organiques et certains composés aliphatiques, et surtout leurs combinaisons optimales, permettent un passage transder- mique suffisant de l'alfuzosine pour obtenir les taux plasma-5 tiques qui répondent aux critères énumérés précédemment. La présente invention a donc pour objet une préparation pharmaceutique transdermique contenant le N-l 3-l( 4-amino-6,7- diméthoxy-2quinazolinyl)méthylaminolpropylltetrahydro-2-10 furanecarboxamide ou l'un de ses sels et un mélange composé d'eau, d'un ou plusieurs solvants organiques, tels que l'é- thanol, l'acétate d'éthyle ou le propylèneglycol, et d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, tels que des acides ou des alcools gras à chaîne aliphatique de 5 à 30 atomes de carbo- ne. Ces alcools et acides aliphatiques peuvent être saturés, insaturés, ramifiés ou substitués Il s'agit par exemple et non exhaustivement des composés valériques, capryliques, isovalériques, caproïques, oenanthiques, pélargoniques, capriques, lauriques, myristiques, palmitiques, margariques, stéariques, oléiques, arachidiques, beheniques, lignoceri- ques, ceratiques, montaniques, melissiques, etc et de leurs homologues insaturés ou ramifiés ou encore substitués. Selon l'invention, les composés préférés sont l'acide oléi- que, caprylique ou caprique. Les promoteurs d'absorption peuvent être utilisés seuls ou en association, dans une proportion de 1 à 500 % du poids de l'alfuzosine. La teneur en alfuzosine peut aller de 5 à 100 mg par prépara- tion. D'autres excipients peuvent être ajoutés à la préparation de façon à aboutir à la forme pharmaceutique désirée, telle que pommade, crème, gel, émulsion, dispositif ou timbre transder- mique, etc Enfin il peut être nécessaire d'introduire dans la prépara- tion un composé corrigeant certains effets secondaires locaux de la préparation On peut utiliser en plus, par exemple, des agents hydratants (urée, sorbitol ou polyols similaires), des5 agents apaisants (anesthésiques locaux par exemple), des agents anti-inflammatoires (corticoïdes ou AINS) ou des anti- histaminiques. Le dispositif transdermique peut être constitué par un sys- tème matriciel, un système réservoir ou un système constitué d'enductions successives Dans tous les cas, le système inclut l'alfuzosine ou l'un de ses sels, le ou les promo- teur(s), les excipients technologiques et le ou les composés correcteurs décrits ci-dessus. Le dispositif transdermique peut en outre inclure des consti- tuants propres à réaliser le système, à assurer sa conserva- tion et à permettre son utilisation. Ces constituants peuvent être scindés en trois groupes supports passifs, constituants actifs du système, adhésifs. Le support passif peut être un film métallique, par exemple d'aluminium, un tissu ou un réseau non tissé de fibres natu- relles ou artificielles, un film polymérique tel que polyé- thylène, polypropylène, polytétrafluoro-éthylène, polymère cellulosique, acrylique, vinylique, silicone, acrylonitrile etc Les constituants actifs du système peuvent être des films ou des matrices polymériques tels que: polyéthylène, polypropy- lène, polytetrafluoro-éthylène, polymère cellulosique, acry- lique, vinylique, silicone, acrylonitrile etc Le ou les adhésifs peuvent être constitués de caoutchouc naturel ou synthétique, polyisobutylène, polyacrylates, polyvinyléther etc La préparation pharmaceutique transdermique d'alfuzosine selon l'invention est caractérisée par le fait qu'après son application sur la peau humaine, les effets thérapeutiques de l'alfuzosine sont obtenus de façon stable, continue et pro- longée. Selon l'invention on peut obtenir les préparations transder- miques de la manière suivante On mélange du propylèneglycol et de l'acide oléique dans les proportions telles que leur teneur totale représente 4 à 15 %10 (m/m) de la préparation finale On disperse ce mélange sous vide d'air et forte agitation dans 4 à 9 % (m/m) d'eau ultra-pure, puis on incorpore 2 à 7 % (m/m) d'un viscosifiant (silice colloïdale, par exemple). Cette préémulsion est alors mélangée à une dispersion aqueuse d'un copolymère neutre à base de polyacrylates et de polymé- thacrylates, sous vide d'air et à faible agitation, dans la proportion de 59 à 89,5 % (m/m). L'alfuzosine (base) est mise en suspension dans la prépara- tion à raison de 0,5 à 10 % (m/m), sous vide d'air et sous très forte agitation. La préparation est étalée sur un film d'aluminium écroui (d'épaisseur 30 gm, par exemple) enduit de polyéthylène sur la face recevant la préparation, de telle sorte que pour une surface donnée, le volume de préparation contienne une quan- tité de principe actif suffisante à sa cinétique de libéra- tion. On sèche et polymérise en étuve ventilée. La préparation est enduite d'une colle de polyaminoacrylate d'acides gras en solution aqueuse, en quantité suffisante pour assurer une adhésion convenable pendant 24 heures. On sèche en étuve ventilée. Un film protecteur est appliqué sur la face collante. Les systèmes transdermiques sont conditionnés dans des sa- chets scellés imperméables et opaques. Revendications 1 Préparation pharmaceutique destinée à la voie transdermi- que, caractérisée en ce qu'elle contient de l'alfuzosine l(N- l 3-l( 4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)methylaminolpropylltetrahydro-2-furanecarboxamide)l ou l'un de ses sels et un mélange composé d'eau, d'un ou plusieurs solvants organi- ques et d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption. 2 Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le ou/les solvants organiques est(sont) choisi(s) parmi l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou le propylèneglycol. 3 Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait que le(ou les) promoteurs d'absorption est(sont) choisi(s) parmi les acides et/ou alcools gras à chaîne aliphatique de 5 à 30 atomes de carbone. 4 Préparation pharmaceutique destinée à la voie transdermi- que selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caracté- risée par le fait que la proportion de promoteurs d'absorp- tion est de 1 à 500 % du poids d'alfuzosine. Préparation pharmaceutique destinée à la voie transdermi- que selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caracté- risée par le fait que la quantité d'alfuzosine peut aller de à 100 mg, par dose unitaire.