Brevet FR2685697A1 — publié le 19930702

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(ttrazol-5-yl)-C1,l'-biphényle] et leur préparation. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente soit un groupe dibromométhyle, soit un groupe formyle, soit un groupe CH(OR5)2, soit un groupe CH(OH)OR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-3)alkyle pouvant éventuellement former dans le cas de CH(OR5)2 un cycle 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxane, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 1,1-dimethylethyle, soit un groupe triphénylméthyle, soit un groupe triméthylstannyle, soit un groupe tributylstannyle, soit un groupe (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyle, soit un groupe (1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyle, soit un groupe 2-cyanoéthyle, soit un groupe CH2OR6 où R6 est un groupe méthyle, phénylméthyle, 1,1-diméthyléthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, benzyloxycarbonyle ou 2,2, 2-trichîoroethyl- oxycarbonyle, Y étant en position 1 ou 2 du cycle tétrazole. Des dérivés de [1,1'-biphenyle]-4-carboxaldéhydes, répondant à la formule dans laquelle Z est soit un groupe cyano, soit un groupe nitro, soit un groupe alcoxycarbonyle sont mentionnés dans la demande de brevet européen publiée sous le nO 449699. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes bien connues en chimie organique. Ainsi, les aldéhydes de formule (I ter), peuvent être synthétisés suivant l'une ou l'autre des séquences de réactions suivantes, en fonction de la nature du substituant Y. N- y H3C NN G Br N-N y ('I) N/GWN Br 011 Ny G (r bis) HÇ (t ter) ter) X R5 R5 N-N y X (t quater) lX Dans une première méthode, on traite un dérivé de formule (II) avec un agent oxydant, comme par exemple le nitrate d'ammonium cérique ou le permanganate de potassium. On trouvera des exemples d'utilisation de cette méthode dans Synthesis 1989, 293 et dans Can. J. Chem. 1976, 54, 417. Les dérivés de formule (II) dans laquelle Y est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe Sn(R)3 où R est un groupe (C14)alkyle ou un groupe phényle ou un groupe cyclohexyle, soit un groupe triphénylméthyle, soit un groupe 2-cyanoéthyle, soit un groupe (4-nitrophényl)méthyle sont décrits dans la demande de brevet européen 291969. Dans une deuxième méthode, on transforme les dérivés de formule (II) en dérivés de formule (I bis), par exemple en les faisant réagir avec du N-bromosuccinimide, dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azoisobutyronitrile, à la température de reflux. Les dérivés de formule (I bis) sont ensuite transformés en aldéhydes de formule (I ter). Cette transformation peut être réalisée, soit en faisant réagir une amine telle que la pyridine, l'hydroxylamine, l'hydrazine ou la morpholine et en faisant une hydrolyse, soit par une hydrolyse catalysée par un acide ou une base organique ou inorganique, soit par une hydrolyse catalysée par des sels d'argent, soit par une solvolyse dans un alcool ou un diol aliphatique. On trouvera des exemples de ces types de transformations dans J.Labelled Comp. 1972, 8, 397; Syn. Comm. 1987, 17, 1695; Orq. Synth. 1954, 34, 82; Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3099. La fonction aldéhyde des composés de formule (I ter) peut être protégée, par exemple, sous forme d'acétal aliphatique ou alicyclique, pour donner des composés de formule (I quater), en particulier des 1,3-dioxolanes ou 1,3-dioxanes, en utilisant des techniques bien établies en chimie organique et décrites, par exemple, par T.W. GREENE dans Protective Groups in Organic Synthesis, 1981, Ed. Wiley In tersci ence. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses confirment la structure des composés. Exemple 1 5-(4'-(dibromométhyl) (1,1 '-biphénylj-2-yl1-1-(triphényl- méthyl)-1H-tétrazole. 1.1 5-(4'-méthyl)[1,1 '-biphénylj-2-yl]-1-(triphénylméthyl)- 1 H-tétrazole. On dissout 9,3 g (39 mmoles) de 5-(4'-méthyl)[1,1'-biphényl]2-yl]-1H-tétrazole dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 5 g (50 mmoles) de triéthylamine et on agite à la température ambiante. On additionne lentement 10,9 g (39 mmoles) de chlorure de trityle dissous dans 50 ml de dichlorométhane, et on laisse agiter une nuit, à la température ambiante. On dilue le milieu réactionnel avec 50 ml de dichlorométhane, on lave par 100 ml d'eau, puis par 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 100 ml d'une solution de carbonate de sodium 1 M. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 18,4 g du composé attendu sous forme de cristaux. Le produit est trituré dans l'éther pour donner 17 g d'une poudre blanche. Rendement = 90 Point de fusion = 1760C 1.2 5-(4'-(dibromométhyl)(1,1 '-biphényl]-2-yl]-1-(tri- phénylméthyl)-1H-tétrazole. On dissout 5 g (10,5 mmoles) du composé obtenu précédemment dans 60 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute 4,1 g (23 mmoles) de N-bromosuccinimide et 50 mg (0,304 mmole) d'a,a'-azobisisobutyronitrile, puis on porte au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir et on filtre. On évapore et on triture le résidu sous éther. On obtient 5,97 g du composé attendu sous forme de poudre blanche. Ce composé est utilisé par la suite sans purification. Rendement = 89 % Point de fusion = 1760C Exemple 2 5-[4'-(dibromométhyl)[1,1'-biphényl]-2-yl]-1-(1,1-diméthyl- éthyl)-1H-tétrazole. 2.1 5-(4'-méthyl)(1,1'-biphénylj-2-ylj-1-(1,1-diméthyl- éthyl)-1H-tétrazole. On dissout 2,3 g (8,8 mmoles) de 5-(4'-méthyl)Lî,1'-biphé- nyl]-2-yl]-1H-tétrazole dans 10 ml d'acide trifluoroace- tique, on ajoute 0,86 g (8,8 mmoles) d'acide sulfurique à 95 % et 1,3 g (18 mmoles) de tertiobutanol dissous dans 2 ml de dichlorométhane. On agite pendant 5 heures à la température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans 120 ml d'eau glacée et on extrait par 2 fois 80 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique par 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour obtenir 2,82 g du composé attendu sous forme d'huile qui se solidifie. Le produit brut est utilisé tel quel par la suite. Par cristallisation dans un mélange éthanol/eau, on obtient le produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement quantitatif Point de fusion = 93-95"C 2.2 5-F4'-(dibromométhyl)(111'-biphényl1-2-yl-1-(1,1-dime- thyléthyl)-1H-tétrazole. Selon l'exemple 1.2, à partir de 2,2 g (7,5 mmoles) du composé précédemment obtenu, on obtient une huile que l'on chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/cyclohexane. On triture l'huile purifiée dans du pentane et on obtient 1,57 g du composé attendu sous forme de poudre blanche. Rendement = 46 % Point de fusion = 92-940C Exemple 3 2'-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl][1,1'-biphényle]-4- carboxaldéhyde. On suspend 5,4 g (7,2 mmoles) du composé obtenu en 1.2 dans un mélange contenant 100 ml d'acétonitrile et 10 ml de diméthylformamide. On ajoute 4,18 g (15 mmoles) de carbonate d'argent et on chauffe au reflux pendant 7 heures. On dilue le milieu par 100 ml de dichlorométhane et on filtre le précipité. On évapore le solvant. Le produit brut est repris par 150 ml de dichlorométhane et lavé par 2 x 50 ml d'une solution de carbonate de potassium 0,5 M, puis par 50 ml d'eau, puis par 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et finalement par 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant.On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un gradient de dichlorométhane/cyclohexane. On obtient une gomme incolore que l'on triture dans l'éther. On obtient 1,4 g du composé attendu sous forme de poudre blanche. Rendement = 40 % Point de fusion = 157-1580C Exemple 4 2'-[1-(1,1-diméthyléthyl)-1H-tétrazol-5-yl][1,1'-biphényle]- 4-carboxaldéhyde. A partir de 1,2 g (2,7 mmoles) du composé obtenu en 2.2, selon le protocole décrit dans l'exemple 3, on obtient 0,8 g de composé attendu sous forme d'une huile. On la purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On triture l'huile purifiée dans du pentane et on obtient 0,59 g de produit sous forme de poudre blanche. Après recristallisation dans un mélange éthanol/eau, on obtient le produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 72 % Point de fusion = 64-670C Ce composé peut également être obtenu en chauffant, à la température de reflux, 0,05 g (0,11 mmole) du composé obtenu en 2.2, dans 10 ml de méthanol, pendant 18 heures. Après évaporation du solvant, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/heptane (1/4). On obtient 0,02 g du composé attendu. Rendement = 50 % ExemPle 5 2'-(1H-tétrazol-5-yl)11,1" biphényle]-4-carboxaIdéhyde. On dissout 0,5 g (1 mmole) du composé obtenu en 3 dans 20 ml de méthanol. On ajoute 1 ml d'acide acétique et on porte au reflux. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 60 ml de soude 1 N. On extrait la phase aqueuse par 3 x 50 ml d'éther. On filtre la phase aqueuse et on l'acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On obtient 0,065 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 25 % Point de fusion = 184-1860C Les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour la préparation de différents dérivés hétérocycliques, substitués par un groupe 2'-(tétrazol-5-yl)-C?,l'-biphényle]- 4-méthylènyle, comme par exemple, les dérivés de 3-pyrazolones et de 4-pyrimidinones, respectivement décrits dans les demandes de brevets français FR 91 02031 et FR 91 02032. Le schéma de synthèse est le suivant: On condense un composé de formule (I) avec un dérivé ss-cétoester de formule (III) et on réalise une hydrogénation, dans des conditions bien connues en chimie organique, conditions décrites, par exemple, dans Org. React. 1967, 15, 202, pour obtenir des dérivés B-cétoester de formule (IV), dérivés décrits, entre autres, dans les demandes de brevets français 9102031 et 9102032. On fait réagir ces composés, soit avec des hydrazines de formule (V), soit avec des amidines de formule (VI), pour préparer respectivement, des dérivés de 3-pyrazolones de formule (VII) ou des dérivés de 4-pyrimidinones de formule (VIII), comme il est décrit dans les demandes de brevets français 9102031 et 9102032. L'exemple ci-dessous illustre cette synthèse. Svnthèse du 3-oxo-2- r r 2'-(1-(1,1-diméthYléthol)-1H-tétrazol- 5-vl) [1 1' -bihénvl ] -4-vl iméthyl ihentanoate - de méthyle On dissout 3,6 g (12 mmoles) du composé décrit dans l'exemple 4 dans 25 ml de toluène. On ajoute 1,96 g (12 mmoles) de 3-oxo-heptanoate de méthyle, 175 mg (3 mmoles) d'acide acétique et 50 mg (0,5 mmoles) de pipéridine. On porte le mélange au reflux avec séparation azéotropique pendant 2 heures. On retire 5 ml de solvant et on remet au reflux pendant 5 heures. On ajoute 1 ml d'une solution contenant 1,2 g (20 mmoles) d'acide acétique et 0,35 g (4 mmoles) de pipéridine dans 5 ml de toluène et on porte au reflux pendant 5 heures. On évapore le solvant et on reprend le brut réactionnel par 80 ml d'éther.On lave cette solution par 40 ml d'acide chlorhydrique, puis par 2 x 40 ml de carbonate de sodium 1 M et par 40 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 4,9 g de produit sous forme d'une huile jaune. On reprend l'huile obtenue par 80 ml de méthanol, on ajoute 350 mg de charbon palladié et on hydrogène à l'appareil de Parr pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'heptane. On obtient 3,6 g d'une huile jaune pâle. Rendement = 69 RMN H (CDCl31 6 en ppm par rapport au TMS): 8,00-7,92, m, 1H, arom; 7,64-7,43, m, 3H, arom; 7,15, s, 4H, arom; 3,79, t, 1H, 7,7 Hz, > CH-; 3,69, s, 3H, OMe; 3,15, d, 2H, 7,7 Hz, CH2-Ar; 2,64-2,25, m, 2H, CH2-C(O); 1,59, s, 9H, (CH3)3; 1,62-1,41, m, 2H, CH2; 1,36-1,15, m, 2H, CH2; 0,87, t, 3H, CH3. IR (NaCl, film): 1750,1720 cm Dans les formules (III) à (VIII), R1 représente soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3~7)alkyl ( C1 -6 ) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcynyle droit ou ramifié, soit un groupe (C1 7)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3~7)alkyl(C1~3)alkyle, soit un groupe cyclo(C37)alcoxy, soit un groupe (C1~7)alkylthio droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C37)alkylthio, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryloxy éventuellement substitué, soit un groupe arylthio éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1~7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe (C3~9)alcynyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C1 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe cyclo(C37)alkyl(C1 3)alkyle, soit un groupe hétéroaryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, R4 représente soit un groupe méthyle, soit un groupe éthyle, soit un groupe 1,1-diméthyléthyle, soit un groupe phénylméthyle. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente soit un groupe dibromométhyle, soit un groupe formyle, soit un groupe CH(OR5)2, soit un groupe CH(OH)OR5 ou R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe ( C1~3) alkyle pouvant éventuellement former dans le cas de CH(OR5)2 un cycle 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxane, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 1,1-diméthyléthyle, soit un groupe triphénylméthyle, soit un groupe triméthylstannyle, soit un groupe tributylstannyle, soit un groupe (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyle, soit un groupe (1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyle, soit un groupe 2-cyanoéthyle, soit un groupe CH2OR6 où R6 est un groupe méthyle, phénylméthyle, 1 , 1 -diméthyléthyle, ou 2,2,2-trichloroéthyle, benzyloxycarbonyle ou 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, Y étant en position 1 ou 2 du cycle tétrazole. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente soit un groupe dibromométhyle, soit un groupe formyle, soit un groupe diméthoxyméthyle, soit un groupe 1,3dioxolan-2-yle, soit un groupe 1,3-dioxan-2-yle, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 1,1-diméthyléthyle, soit un groupe triphénylméthyle, soit un groupe méthoxyméthyle. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente soit un groupe dibromométhyle soit un groupe formyle, Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe 1,1-diméthyléthyle, soit un groupe triphénylméthyle. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I ter) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) à une oxydation sélective. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I bis) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (il) avec du N-bromosuccinimide dans des conditions de réaction radicalaire. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I ter) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I bis) à une réaction d'hydrolyse. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I quater) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège la fonction aldéhyde des composés de formule (I ter) sous forme d'acétal dans des conditions classiques. 8. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation des composés de formule (IV) caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) selon la revendication 1, avec un dérivé ss-cétoester de formule (III)