Brevet FR2693716A1 — publié le 19940121

PROCEDE D'OBTENTION D'HYDROXYAPATITE PHOSPHOCALCIQUE, APPLICATIONS AU COMBLEMENT OSSEUX OU DENTAIRE, OU AU MOULAGE DE PIECES, ET PRODUITS UTILISES L'invention concerne un procédé d'obtention d'hydroxyapatite phosphocalcique (HAP) de formule stoechiométrique Ca10(PO4)6(OH)2 ou de formule proche. Elle s'étend à des applications dudit procédé, en particulier pour préparer une pâte de comblement dentaire ou osseux, ou pour mouler des pièces à usage chirurgical ou prothétique. Les hydroxyapatites phosphocalciques et en particulier l'hydroxyapatite stoechiométrique sont bien connues à ce jour et utilisées dans le domaine chirurgical ou dentaire en raison de leurs propriétés de biocompatibilité et d'ostéorestauration ; elles sont notamment utilisées pour le comblement parodontal, le recouvrement des prothèses ou encore comme support de principe actif à diffusion locale lente. Les études concernant la préparation d'hydroxyapatite sont nombreuses. La publication suivante "Y. FUKASE et al, Setting reactions and compressive strengths of calcium phosphate cements, J. Dent. Res. December 1990, vol. 69, nO 12, pages 1852-1856" fait le point sur les procédés proposés, et décrit, entre autres, un procédé d'obtention d'apatite consistant à faire réagir en présence d'eau, de la brushite Ca HPO4, 2H20 (DCPD) et du phosphate tétracalcique Ca4 P2 O9 (TTCP). Toutefois, la réaction visée eau DCPD + TTCP 4 HAP est une réaction très lente à température ordinaire (plusieurs heures), et les temps de prises conduisant à l'hydroxyapatite solide sont incompatibles avec la durée d'une intervention chirurgicale ou dentaire qui doit être aussi courte que possible.Pour raccourcir ce temps de prise, on a proposé d'ajouter de l'acide phosphorique à la pâte au moment de la réaction, mais le contrôle de la réaction est alors très difficile et celle-ci engendre des apatites non stoechiométriques de qualités mécaniques moindres, ayant une solubilité trop élevée. D'autres réactions sont également proposées dans ce document, par exemple la réaction du phosphate monocalcique Ca(H2PO4)2 (MCP) sur le phosphate tétracalcique (TTCP) pour conduire également à une hydroxyapatite. Mais lâ aussi, les temps de prises sont longs et les qualités mécaniques du produit obtenu sont insatisfaisantes. Par ailleurs, la publication "A.A. MIRTCHI et al, Calcium phosphate cements : study of the ss-tricalcium phosphate-monocalcium phosphate system, Biomaterials, vol. 10, pages 475-480, 1989" décrit la réaction suivante, conduisant à la brushite DCPD eau MCPM + ssTCP eau DCPD (phosphate mono- (phosphate calcique monohydraté) tricalcique ss) Toutefois, la brushite (DCPD) n'est pas une hydroxyapatite et n'en a pas les qualités (biocompatibilité médiocre) pas de caractère d'ostéorestauration ; très grande solubilité...). Le temps de prise est très court et serait de toute façon peu compatible avec une intervention chirurgicale. On pourrait imaginer de combiner les deux réactions précitées eau (1) MCPM + BTCP 4 DCPD eau (2) DCPD + TTCP HAP pour conduire à de l'hydroxyapatite à partir des trois phosphates calciques MCPM, 13TCP et TTCP. Toutefois, la première réaction (1) étant très rapide et la seconde (2) très lente, on obtient aussitôt des grumeaux de DCPD qui se solidifient et demeurent séparés du TTCP : aucune prise en masse n'apparat dans l'heure qui suit le début de la réaction, le matériau obtenu étant un matériau hétérogène pulvérulent, parsemé de grumeaux, totalement inutilisable les essais des inventeurs ont montré qu'en présence d'un excès d'eau, ce matériau évolue en une dizaine d'heures environ pour conduire à un solide apatitique présentant de très mauvaises qualités mécaniques. La présente invention se propose de fournir un nouveau procédé d'obtention d'hydroxyapatite phosphocalcique (HAP), stoechiométrique ou quasistoechiométrique. Un objectif de l'invention est de fournir un procédé bénéficiant de temps de prise compatibles avec une utilisation chirurgicale en comblement en particulier (de l'ordre de 5 à 30 minutes) Un autre objectif est de permettre de moduler le temps de prise en fonction de l'application. Un autre objectif est de fournir une hydroxyapatite bénéficiant de qualités mécaniques améliorées par rapport à celles obtenues par les procédés connus. Un autre objectif est de permettre une réduction du coût global des matières premières nécessaires. A cet effet, le procédé d'obtention de HAP conforme à l'invention consiste à mélanger un phosphate monocalcique (MCP), un phosphate tricalcique (TCP) et sun phosphate tétracalcique (TTCP) et à faire réagir le mélange avec de l'eau en présence d'un glycérophosphate soluble dans l'eau. Les expérimentations ont montré qu'en présence du glycérophosphate, le mélange des trois phosphates réagit à température ambiante avec l'eau pour donner une pâte homogène (sans grumeaux) qui fait prise dans un temps compris entre 5 et 30 minutes, fonction de la proportion de glycérophosphate dans le mélange et des proportions relatives des différents phosphates du mélange. Le glycérophosphate modifie la cinétique des réactions par un mécanisme encore inexpliqué. Après la prise dans la plage de temps sus-évoquée, le solide homogène et massif obtenu évolue lentement sans se désagréger pour conduire à une hydroxyapatite de bonne qualité mécanique, ayant d'excellentes propriétés d'ostéorestauration. Il convient de souligner que la prise et le durcissement s'effectuent aussi bien en milieu humide qu'en milieu sec, ce qui rend le procédé particulièrement bien adapté aux applications chirurgicales ou dentaires. On utilise de préférence le glycérophosphate de sodium (Na GP) comme adjuvant, en raison de ses propriétés de grande solubilité. La mise en oeuvre du procédé peut en particulier consister à mettre préalablement le glycérophosphate en solution dans de l'eau, puis à incorporer la solution obtenue au mélange des trois phosphates avec un brassage pour homogénéiser la pâte avant sa prise. Les qualités mécaniques de l'hydroxyapatite obtenues sont meilleures en utilisant le phosphate monocalcique monohydraté (MCPM) et le phosphate tricalcique bêta (ssTCP). Selon un mode de mise en oeuvre préféré, le mélange des trois phosphates est réalisé de sorte que le rapport atomique Ca/P du mélange soit compris entre 1,60 et 1,70 et que la proportion molaire des phosphates dans ledit mélange soit la suivante - proportion de MCP comprise entre 3 et 20 %, - proportion de TCP comprise entre 6,6 et 57 %, - proportion de TTCP comprise entre 40 et 73 %. Le temps de prise peut être ajusté en jouant sur les proportions des trois phosphates dans les plages précitées, mais surtout en jouant sur la quantité de glycérophosphate ajoutée. Ce temps de prise peut également être modifié dans le sens d'un accroissement en faisant subir au préalable au mélange de phosphates une humidification à la vapeur, suivie d'une lyophilisation. L'humidification amorce une transformation du mélange, et la lyophilisation arrête celle-ci : l'on constate que le temps de prise est ensuite d'autant plus long que l'humidification a été plus importante. Il est à noter que l'utilisation simultanée des trois phosphates MCP, TCP, TTCP donne un degré de liberté supplémentaire (par rapport à un des procédés connus mettant en oeuvre une seule réaction) pour choisir les proportions du mélange ; pour une qualité donnée d'hydroxyapatite (rapport atomique donné entre 1,60 et 1,70, temps de prise donné...), l'on peut ainsi choisir le mélange le moins coûteux, généralement celui qui contient le minimum de TTCP (produit le plus cher). Les conditions optimales de mise en oeuvre du procédé semblent être les suivantes solution aqueuse réalisée de façon que la proportion de glycérophosphate soit comprise entre 0,4 et 0,8 g par cm3 d'eau, incorporation d'un volume compris entre 0,4 et 0,8 cm3 de solution par gramme de mélange de phosphates. En outre, les trois phosphates sont avantageusement mélangés sous forme de poudre de granulométrie inférieure à 150 microns. L'invention vise en particulier une première application du procédé pour préparer une pâte de comblement dentaire ou osseux, destinée à être mise en place avant durcissement en vue de faire prise in situ et de former l'hydroxyapatite dans le site. Par "comblement" on entend aussi bien le remplissage d'une cavité osseuse, que la mise en place de la pâte dans l'intervalle situé entre une prothèse et l'os récepteur ou le remplissage de l'espace séparant deux parties osseuses. La pâte obtenue est particulièrement adaptée à ces utilisations chirurgicales ou dentaires en raison notamment des durées de prise optimales pour ce type d'utilisation, de la préparation à froid et de la très faible exothermicité des réactions. Il est possible d'ajouter au mélange de phosphates ou à la solution aqueuse incorporée audit mélange, un additif biosoluble, tel que collagène (de préférence ajouté au mélange de phosphates pour des raisons de stérilisation et de conservation), susceptible de créer ultérieurement une porosité dans le matériau apatitique, ou encore d'ajouter un principe actif en vue de sa libération lente dans le site osseux. Une autre application du procédé pour la réalisation de pièces moulées consiste à injecter dans un moule la pâte avant durcissement et à calciner l'hydroxyapatite en forme (après durcissement et démoulage) en vue d'obtenir une pièce frittée à usage chirurgical ou prothétique. La calcination est conduite selon des protocoles classiques en plusieurs phases (11500 C à 12000 C). De telles pièces parfaitement biocompatibles peuvent notamment consister en pièces implantables telles que vis, racines dentaires, vertèbres ou phalanges artificielles, osselets auriculaires, boutons poreux de diffusion. Par ailleurs, l'invention s'étend, en tant que produit nouveau, au ciment utilisé dans le procédé défini précédemment, comprenant un mélange de phosphate monocalcique (MCP), phosphate tricalcique (TCP) et phosphate tétracalcique (TTCP) ; ce ciment hydraulique (c'est-à-dire apte à faire prise également en milieu humide ou aqueux) est particulièrement bien adapté aux applications chirurgicales ou dentaires, ou pour fabriquer par moulage des pièces à usage chirurgical ou prothétique comme décrit ci-dessus. Le ciment hydraulique conforme à l'invention est avantageusement constitué par un mélange se présentant sous forme de poudre de granulométrie inférieure à 150 microns, et comprenant le phosphate monocalcique monohydraté (MCPM), le phosphate tricalcique bêta (ssTCP) et le phosphate tétracalcique (TTCP) dans les proportions molaires suivantes - proportion de MCPM comprise entre 3 et 20 %, - proportion de BTCP comprise entre 6,6 et 57 %, - proportion de TTCP comprise entre 40 et 73 t. L'invention s' étend enfin à un matériel spécifique pour la mise en oeuvre de l'application chirurgicale ou dentaire sus-évoquée ; ce matériel est constitué par un set comprenant une dose de ciment tel que ci-dessus défini, conditionnée de façon stérile, un conteneur de solution aqueuse de glycérophosphate conditionnée de façon stérile, et des moyens d'injection d'une dose de solution dans la dose de ciment. Ces moyens d'injection peuvent être constitués par une seringue d'injection de capacité adaptée à la dose de solution à injecter. La description qui suit présente des exemples de préparation de ciments hydrauliques conformes à l'invention, des exemples de mise en oeuvre du procédé, et un mode de réalisation d'un set dentaire. La figure unique du dessin est une vue en perspective de ce set dentaire. Les méthodes d'analyse utilisées sont dans tous les cas des méthodes classiques de la chimie et/ou de la physique du solide - diffraction des rayons X : la diffraction des rayons X permet de mettre en évidence la structure cristallographique en effectuant le dénombrement, la classification et la détermination des positions des raies. Un examen plus poussé permet en outre de définir les paramètres cristallins de la maille, et de donner une idée (largeur des raies) de l'état de cristallisation. Enfin, la diffraction des rayons X permet de s'assurer, à la sensibilité de la méthode, de la pureté du composé, spectrométrie d'absorstion infrarouge la spectrométrie d'absorption infrarouge permet de mettre en évidence les liaisons dans des groupements atomiques. Dans le cas des apatites on peut en particulier mettre en évidence les ions hydroxyde : bandes à 3 560 et 740 cm-1, les ions carbonate : domaine 1 420 cm 1, les bandes phosphate et plus particulièrement la bande due aux ions HPO4 : bande à 830 cm 1 EXEMPLE 1 : préparation et mise en oeuvre d'un ciment (prise en 5 minutes) Ciment hydraulique : On prépare un mélange de 50 grammes d'une poudre formée de - 36,1 grammes de phosphate tétracalcique Ca4P2O9i (% pondéral = 72,2 , soit en proportion molaire 66,67 %), - 7,7 grammes de phosphate tricalcique ss [Ca3(PO4)2j (% pondéral = 15,3 , soit en proportion molaire : 16,67 %), - 6,2 grammes de phosphate monocalcique monohydraté [Ca(H2PO4)2,2H2O] (% pondéral = 12,5 , soit en proportion molaire : 16,67 %). Chacune de ces poudres de qualité pharmaceutique a été préalablement tamisée et seule la fraction inférieure à 125 um a été retenue. Le mélange est soigneusement homogénéisé par broyage. Le rapport Ca/P du mélange est égal à 1,67. Par ailleurs, on prépare une solution contenant 0,6 gramme de glycérophosphate de sodium par cm3 d'eau. On possède alors les deux constituants solide et liquide du ciment hydraulique. Ces deux constituants sont stérilisés. Mise en oeuvre Pour obtenir la prise, on prend 5 grammes du mélange auquel on ajoute progressivement 2 cm3 de la solution de glycérophosphate (0,4 cm3 de solution par gramme de mélange). On mélange par brassage au moyen d'une spatule. La prise se fait au bout de 5 minutes. Une analyse immédiate par diffraction des rayons X montre que le solide obtenu est constitué par - une phase brushite prédominante, - une phase apatitique peu cristallisée. Le mélange est ensuite laissé évoluer in vitro en milieu humide ; le- produit reste dur. Après 3 jours, l'analyse par diffraction des rayons X, montre que le solide obtenu est alors constitué exclusivement par de l'hydroxyapatite de formule voisine de Ca10(PO4)6(OH)2. Cette préparation permet de préparer environ 6 g de matériau. EXEMPLE 2 : préparation d'un échantillon fritté On prépare un ciment constitué par un mélange de TTCP, MCPM et BTCP selon les conditions décrites à l'exemple nO 1. On prépare également une solution contenant 70 % d'eau et 30 % d'ammoniaque concentré (masse volumique : 0,92 g/cm3). On ajoute à cette solution 0,6 g de glycérophosphate de sodium par cm3. On mélange soigneusement 10 grammes de poudre et 4 cm3 de solution jusqu'à obtenir une pâte homogène. On introduit immédiatement cette pâte dans un moule ayant la forme d'une vis. Elle fait prise au bout de 5 minutes environ ; on effectue le démoulage après une heure environ. La présence d'ammoniaque régularise la prise qui s'effectue de façon parfaitement uniforme (l'ammoniaque disparait ensuite lors des traitements thermiques). La pièce obtenue est ensuite laissée en atmosphère saturée en humidité pendant 3 jours.On place ensuite la pièce moulée dans un four et on lui fait subir un cycle de calcination programmée : - séchage de 10 heures à 1000 C, - montée lente jusqu'à 1 3000 C 20 C/minute, - palier de température à 1 3000 C pendant 4 heures, - refroidissement jusqu'à 9000 C, - recuit lent à 9000 C : 2 heures, - refroidissement jusqu'à température ordinaire. La pièce obtenue est frittée et dure. L'examen par diffraction des rayons X montre que la phase est constituée uniquement par l'hydroxyapatite stoechiométrique. EXEMPLE 3 : préparation et mise en oeuvre d'un ciment (prise en 30 minutes) On prépare un mélange de 50 grammes d'une poudre formée de - 36,1 grammes de phosphate tétracalcique [Ca4P2O9] (% pondéral = 72,2 , soit en proportion molaire 66,67 %), - 7,7 grammes de phosphate tricalcique ss [Ca3(PO4)2] (% pondéral = 15,3 , soit en proportion molaire : 16,67 %), - 6,2 grammes de phosphate monocalcique monohydraté [Ca(H2PO4)2,2H2O] (% pondéral = 12,5 , soit en proportion molaire : 16,67 %). Chacune de ces poudres de qualité pharmaceutique a été préalablement tamisée et seule la fraction inférieure à 125 pm a été retenue. Le mélange est soigneusement homogénéisé par broyage (rapport Ca/P = 1,67). Le mélange est mis dans un humidificateur contenant de la vapeur saturante à 1000 C, pendant une durée d'environ 10 minutes. Le mélange est alors broyé à nouveau pour homogénéisation, et lyophilisé. On prépare une solution contenant 0,6 gramme de glycérophosphate de sodium par cm3 d'eau. On possède alors les deux constituants solide et liquide Adu ciment hydraulique. Ces deux constituants sont stérilisés. Pour obtenir la prise, on prend 5 grammes du mélange auquel on ajoute progressivement 2 cm3 de la solution de glycérophosphate. On mélange par brassage au moyen d'une spatule. La prise se fait au bout de 30 minutes environ. Les analyses donnent les mêmes résultats qu'à l'exemple 1. EXEMPLE 4 : préparation et mise en oeuvre d'un ciment On prépare un mélange de 50 grammes d'une poudre formée de - 25,67 grammes de phosphate tétracalcique [Ca4P2O9] (% pondéral = 51,3 , soit en proportion molaire 46,67 %), - 21,82 grammes de phosphate tricalcique ss [Ca3(PO4)2] (% pondéral = 43,6 , soit en proportion molaire : 46,67 %), - 2,52 grammes de phosphate monocalcique monohydraté [Ca(H2PO4)2,2H2O] (% pondéral = 5,1 , soit en proportion molaire : 6,67 %). Chacune de ces poudres a été préalablement tamisée et seule la fraction inférieure à 125 pm a été retenue. Le mélange est soigneusement homogénéisé par broyage (rapport Ca/P : 1,67). Par ailleurs, on prépare une solution contenant 0,6 gramme de glycérophosphate de sodium par cm3 d'eau. On possède alors les deux constituants solide et liquide du ciment hydraulique. Ces deux constituants sont stérilisés. Pour obtenir la prise, on prend 5 grammes du mélange auquel on ajoute progressivement 2 cm3 de la solution de glycérophosphate. On mélange par brassage au moyen d'une spatule. La prise se fait au bout de 5 minutes. Dans cet exemple, on a modifié les proportions des trois phosphates constitutifs du ciment tout en conservant le rapport Ca/P égal à 1,67 afin de diminuer la quantité du phosphate tétracalcique Ca4P2Ng (composé plus onéreux), et ce, en obtenant un temps de prise identique à celui de l'exemple 1. EXEMPLE 5 : préparation et mise en oeuvre d'un ciment On prépare un mélange de 50 grammes d'une poudre formée de - 36,1 grammes de phosphate tétracalcique tCa4P2Og] (% pondéral = 72,2 , soit en proportion molaire 67,67 %), - 7,7 grammes de phosphate tricalcique ss [Ca3(PO4)2 (% pondéral = 15,3 , soit en proportion molaire : 16,67 %), - 6,2 grammes de phosphate monocalcique monohydraté [Ca(H2PO4)2,2H2O] (% pondéral = 12,5 , soit en proportion molaire : 16,67 %). Chacune de ces poudres a été préalablement tamisée et seule la fraction inférieure à 125 um a été retenue. Le mélange est soigneusement homogénéisé par broyage (rapport Ca/P : 1,67). Par ailleurs, on prépare une solution contenant 0,6 gramme de glycérophosphate de sodium par cm3 d'eau. On possède alors les deux constituants solide et liquide du ciment hydraulique. Ces deux constituants sont stérilisés. Pour obtenir la prise, on prend 5 grammes du mélange auquel ou ajoute progressivement 4 cm3 de la solution de glycérophosphate (c'est-à-dire deux fois plus qu'aux exemples précédents : 0,8 cm3 de solution par gramme de mélange). On mélange par brassage au moyen d'une spatule. La prise se fait au bout de 7 minutes. Le produit est analogue au produit de l'exemple nO 1 mais la dureté est plus faible, ce qui rend le produit bien adapté pour un comblement d'alvéoles dentaires après extraction. EXEMPLE 6 : essai in vivo sur le lapin On prépare un ciment hydraulique formé d'un mélange identique à celui de l'exemple 1. Par ailleurs, on prépare une solution contenant 0,6 gramme de glycérophosphate de sodium par cE3 d'eau. On prend 1 gramme du mélange auquel on ajoute progressivement 0,4 cm3 de la solution de glycérophosphate. On mélange par brassage au moyen d'une spatule. Le mélange pâteux est introduit dans un tube en Téflon bouché à une seule extrémité ( Oint = 3 mm, bext = 5 mm et longueur = 8 mm). Ce tube est inséré dans l'omoplate d'un lapin. Après 2 mois, le lapin est sacrifié. On effectue des coupes histologiques au niveau de l'implant et on fait des observations microscopiques pour apprécier la biocompatibilité du- matériau. Aucune inflammation n est constatée. EXEMPLE 7 : exemple de set chirurgical Un conditionnement en carton 1 comprend une feuille intérieure en carton 2 pliée et agencée pour former trois logements, contenant l'un une seringue d'injection 3 de capacité de 20 cm3, l'autre un sachet 4 en matière plastique transparente souple contenant 50 g du mélange de poudres visé à l'exemple 1, le dernier un flacon 5 bouché au moyen d'un caoutchouc butyl serti au moyen d'une bague d'aluminium, contenant 25 cm3 environ de la solution visée à 1' exemple 1. Le conditionnement 1 est fermé par un couvercle en carton, et mis sous double emballage. L'ensemble est stérilisé au rayonnement gamma. La mise en oeuvre pour opérer un comblement osseux consiste, après ouverture, à prélever une dose de 20 cm3 de solution à travers le bouchon du flacon 5 au moyen de la seringue 3, à injecter cette dose à travers la paroi du sachet souple 4, à malaxer manuellement pendant t à 2 minutes le sachet, à l'ouvrir et à prélever la pâte pour la mettre en place. REVENDICATIONS 1/ - Procédé d'obtention d'hydroxyapatite phosphocalcique (HAP), caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un phosphate monocalcique (MCP), un phosphate tricalcique (TCP) et un-phosphate tétracalcique (TTCP) et à faire réagir le mélange avec de l'eau en présence d'un glycérophosphate soluble dans 1 ' eau. 2/ - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le mélange des trois phosphates en présence du glycérophosphate de sodium (NaGP). 3/ - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise le phosphate monocalcique monohydraté (MCPM) et le phosphate tricalcique bêta (BTCP) pour effectuer le mélange. 4/ - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le mélange des trois phosphates est réalisé de sorte que le rapport atomique Ca/P du mélange soit compris entre 1,60 et 1,70"et que la proportion molaire des phosphates dans ledit mélange soit la suivante - proportion de MCP comprise entre 3 et 20 %, - proportion de TCP comprise entre 6,6 et 57 %, - proportion de TTCP comprise entre 40 et 73 %. 5/ - Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que - le glycérophosphate est préalablement mis en solution dans de l'eau, - la solution obtenue est ensuite incorporée au mélange des trois phosphates avec un brassage pour homogénéiser la pâte avant sa prise. 6/ - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la solution aqueuse est réalisée de façon que la proportion de glycérophosphate soit comprise entre 0,4 et 0,8 g par cm3 d'eau. 7/ - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on incorpore entre 0,4 et 0,8 cm3 de solution par gramme de mélange de phosphates. 8/ - Procédé selon l'une des revendications 5, 6 ou 7, dans lequel les trois phosphates sont mélangés sous forme de poudre de granulométrie inférieure à 150 microns. 9/ - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange des trois phosphates est préalablement humidifié à la vapeur, puis lyophilisé. 10/ - Application du procédé conforme à l'une des revendications 1 à 9, pour préparer une pâte de comblement dentaire ou osseux, destinée à être mise en place avant durcissement en vue de former l'hydroxyapatite in situ. 11/ - Application selon la revendication 10, dans laquelle l'on ajoute un composé biosoluble au mélange de phosphates, en particulier du collagène. 12/ - Application selon l'une des revendications 10 ou 11, dans laquelle l'on ajoute un principe actif au mélange de phosphates ou à la solution incorporée à ce mélange. 13/ - Application du procédé conforme à l'une des revendications 1 à 9 pour fabriquer une pièce à usage chirurgical ou prothétique, dans laquelle l'on injecte dans un moule la pâte avant durcissement et l'on calcine l'hydroxyapatite en forme en vue d'obtenir une pièce frittée. 14/ - Application selon la revendication 13, dans laquelle on ajoute de l'ammoniaque au mélange de phosphates. 15/ - Ciment chirurgical ou dentaire, apte à faire prise en donnant une hydroxyapatite phosphocalcique (HAP) conformément au procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de phosphate monocalcique (MCP), phosphate tricalcique (TCP) et phosphate tétracalcique (TTCP). 16/ - Ciment pour la fabrication de pièces moulées à usage chirurgical ou prothétique, apte à faire prise en donnant une hydroxyapatite phosphocalcique (HAP) conformément au procédé selon l'une des revendications 1 à 9, et à subir une calcination en vue de son frittage, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de phosphate monocalcique (MCP), phosphate tricalcique (TCP) et phosphate tétracalcique (TTCP). 17/ - Ciment selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange sous forme de poudre de granulométrie inférieure à 150 microns, de phosphate monocalcique monohydrate (MCPM), de phosphate tricalcique bêta (BTCP) et de phosphate tétracalcique (TTCP) dans les proportions molaires suivantes - proportion de MCPM comprise entre 3 et 20 %, - proportion de '3TCP comprise entre 6,6 et 57 %, - proportion de TTCP comprise entre 40 et 73 %. 18/ - Set chirurgical ou dentaire, caractérisé en ce qu'il comprend une dose (4) de ciment conforme à l'une des revendications 14 ou 16, conditionnée de façon stérile, un conteneur (5) de solution aqueuse de glycérophosphate conditionnée de façon stérile et des moyens (3) d'injection d'une dose de solution dans la dose de ciment.