Brevet FR2690344A1 — publié le 19931029

COXPOSI TIO1iS TRERAPEUTIQUES A DOSAGE TOPIQUE DA & LE TRAITEiET EFFECTIF DE LA PSORIASIS Domaine de la technique La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à usage topique dans le traitement de la psoriasis basées sur la combinaison d'extraits aqueux des végétaux et sels de mercure et leur procédé d'obtention. Etat de la technique La psoriasis est une maladie fréquente, chronique et récurrente, caractérisée par la formation sur des surfaces déterminées de l'épiderme de papules et plaques desquamatives argentées, sèches et bien délimitées, de taille différente. Cette maladie affecte de façon caractéristique le cuir chevelu, la surface étendue des extrémités, en particulier les coudes et genoux, le dos et les fesses, ainsi que les ongles, sourcils, aisselles, nombril et région anogénitale. Occasionnellement,la maladie se généralise. Ses causes sont inconnues et, conséquemment, les méthodes actuelles de traitement sont de type symptômatique. De ce fait, on considère comme traitement effectif celui par lequel on obtient un haut pourcentage de rémission des lésions pendant un temps relativement long sans que ces lésions réapparaissent. I1 y a différents médicaments dans le traitement de la psoriasis, lesquels en général présentent des pro blèmes et des complications. Par exemple, le méthotréxate et l'étretinate sont trop toxiques pour permettre un traitement préventif continu. L'acide salicylique seulement n'est effectif que dans des cas légers. Le brai de houille (coaltar), qu'on utilise généralement associé à l'oxyde de zinc, a des problèmes dans l'acceptation du patient à cause de sa mauvaise odeur et de la difficulté de son application. Le ditranol, malgré son efficacité, irrite de l'épiderme et produit des taches sur le vêtement, ongles et peau. Les corticoides à usage topique présentent l'inconvénient de la tachyfilaxis et, de plus, quand on arrête le traitement, il se produit une réapparition soudaine de la symptomatologie.Finalement, le traitement au moyen d'une radiation ultraviolette pose problème en raison de ses effets à longue échéance, de même que le vieillissement prématuré de la peau, et l'augmentation du risque de cancer de peau. On connais aussi l'usage d'extraits d'origine naturel dans le traitement topique de la maladie. Par exemple, la demande de brevet PCT publiée N" 89/05651 propose l'usage d'extraits huileux d'un ensemble de plantes telles que l'ail, l'ortie commune, la véronique, etc. La demande de brevet européen publiée N" 367103 décrit l'usage de pommades à base de jojoba et cire d'abeilles ou blanc de baleine. Finalement, le brevet espagnol publié N" 2.006.474 décrit l'usage d'extraits de plantes de la famille des zygophilacées avec une solution aqueuse d'un halogénure d'un métal non-alcalin. Les sels de mercure et d'arsénique ont été utilisés autrefois dans le traitement topique de la psoriasis sous forme de pommades et onguents, mais on ne les utilise pratiquement plus. Comme on peut ltobserver, il existe beaucoup de méthodes de traitement mais aucune ne présente une efficacité et une sécurité suffisantes, du fait de la nécessité de disposer d'un traitement efficace contre la psoriasis qui n'implique pas d'effets toxiques résiduels ni la rapide apparition de rechutes et qui, en même temps, soit facilement acceptable par les patients pour ne pas être d'une application désagréable. La présente invention résout ces problèmes par le fait qu'elle propose des compositions aqueuses à usage topique grandement efficaces et avec un effet prolongé lesquelles, en outre, sont d'application agréable pour le patient. De manière surprenante, on a découvert des compositions qui contiennent des sels de mercure, dû à l'action des extraits végétaux qu'elles contiennent, et qui présentent une faible toxicité et une efficacité élevée. Objet de l'invention L'objet principal de la présente invention consiste à réaliser des compositions aqueuses d'extraits végétaux et sels de mercure capables de permettre un traitement topique efficace contre la psoriasis, sans effets toxiques et qui réduise au maximum l'apparition de rechutes. Un autre objet de la présente invention réside dans un procédé d'obtention des compositions citées, simple et facile à adapter aux besoins industriels. Description de l'invention Les compositions dans le traitement topique de la psoriasis qui font l'objet de la présente invention consistent essentiellement en la combinaison d'extraits aqueux distillés de feuilles et épis de grand plantain (Plantago major L.), pétales de rose sauvage (Rosa canina L.), et de fleurs d'oranger amère (Citrus aurantium L.), avec un sel organique ou inorganique de mercure. Ces extraits, généralement connus comme eau de plantain, eau de rose et eau d'oranger, sont obtenus séparément par macération aqueuse des parties des plantes indiquées et distillation postérieure de l'extrait, en conservant le distillat comme matière utile aux effets de la présente invention. Les eaux de plantain, de rose et d'oranger, peuvent être préparées "in situ" ou bien peuvent être acquises dans le commerce. Les sels de mercure utilisés peuvent être organiques ou inorganiques. Parmi les organiques, on peut citer comme préféré aux effets de la présente invention le thiosalicylate d'éthylmercure, connu comme thiomersel. Parmi les sels inorganiques, on peut citer le chlorure mercurique. Afin d'atteindre l'objectif de mettre en valeur les excellentes qualités thérapeutiques contre la psoriasis ci-avant décrites, il faut absolument que les compositions, objet de la présente invention, contiennent les trois types d'extraits végétaux : eau de plantain, eau de rose et eau d'oranger, et au moins un sel de mercure. Une fois que le mélange des composants a été réalisé, il est préférable de procéder à l'élimination, par distillation, environ entre 5 et 20 % du volume total de liquide. Par conséquent, le procédé d'obtention consiste à mélanger les trois extraits aqueux distillés de plantain, rose et oranger, à ajouter le sel de mercure, à procéder à une élimination entre 5 et 20 % du volume, par distillation à pression atmosphérique, et à procéder à une filtration jusqu'à obtenir la composition désirée. On arrive à de bons résultats thérapeutiques quand les composants essentiels se trouvent dans les proportions suivantes Eau de plantain : 45-60 % (V/V) Eau de rose : 20-35 % (V/V) Eau d'oranger : 10-20 % (V/V) Sel de mercure : 1- 2,5 % (P/V) par rapport au volume total du mélange avant de procéder à la réduction de volume par distillation, considérant que (V/V) indique la proportion en volume et (P/V) indique la proportion de poids à volume exprimé comme équivalent en poids de mercure. Les meilleurs résultats thérapeutiques en rapport avec son efficacité s'obtiennent quand la proportion entre l'eau de plantain, exprimée en volume de la manière indiquée précédemment, est supérieure à 50 %, celle d'eau de rose est inférieure à 30 % et celle d'eau d'oranger est supérieure à 12 % Du point de vue de la tolérance des patients au traitement, c'est-à-dire, de la faible toxicité, les meilleurs résultats ont été obtenus avec l'emploi de thiomersel comme sel de mercure, par conséquent l'usage de ce produit est hautement préféré. On a vérifié moyennant des expériences cliniques que l'application des compositions qui sont l'objet de cette invention sur les plaques psoriasiques de différents types de patients produit leur décollement puisqu'on normalise le cycle de rénovation cellulaire de la peau qui récupère son élasticité naturelle. On a vérifié en outre, que les rechutes diminuent considérablement, en présentant une symptomatologie bien moins accusée, et qu'un traitement prolongé conduit à la guérison complète. D'autre part, les compositions, objets de la présente invention, présentent un aspect inoffensif, une agréable odeur de rose et ne sont pas irritantes et qu'elles sont donc très bien acceptées par les patients. Afin d'une meilleure compréhension de la description de la présente invention, sans que cela soit considéré comme une limitation, on donne ci-après des exemples de réalisation. Exemples Exemple 1 Les eaux de plantain, de rose, et d'oranger s'obtiennent par macération d'une poudre de la plante, à température ambiante pendant 10-24 heures, avec un volume d'eau distillée équivalent à 600-800 ml d'eau par chaque 100 g de poudre de plante. On soumet le macéré à une distillation simple jusqu'à l'obtention d'un distillé équivalent à 60 % du volume initial. Dans un récipient approprié, on mélange les extraits aqueux distillés obtenus dans les quantités suivantes Eau de plantain : 1,620 ml Eau de rose : 810 ml Eau d'oranger : 450 ml Puis on ajoute 120 g de thiosalicylate d'éthylmercure et, une fois qu'ils sont dissous, on complète le volume avec de l'eau distillée jusqu'à atteindre trois litres. On distille la solution ainsi obtenue à 100"C pendant 15 minutes, en laissant un volume rémanent d'environ 2,7 litres. On laisse refroidir et on filtre ensuite. On laisse reposer la solution pendant 24 heures et on refiltre, après quoi elle est prête pour être utilisée. Exemple 2 Dans un récipient approprié, on mélange les extraits aqeux distillés obtenus selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 dans les quantités suivantes Eau de plantain : 1,620 ml Eau de rose : 810 ml Eau d'oranger : 450 ml Puis on ajoute 75 g de chlorure mercurique et 45 g de chlorure de sodium et, une fois qu'ils sont dissous, on complète le volume avec de l'eau distillée jusqu'à atteindre trois litres. On distille la solution ainsi obtenue à 100"C pendant 15 minutes, en laissant un volume rémanent d'environ 2,7 litres. On laisse refroidir et on filtre. On laisse reposer la solution pendant 24 heures et on refiltre : la solution est alors prête pour être utilisée. Exemple 3 Dans un récipient approprié, on mélange les extraits aqueux distillés, obtenus selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1, dans les quantités suivantes Eau de plantain : 1,350 ml Eau de rose : 960 ml Eau d'oranger : 450 ml Puis on ajoute 60 g de thiosalicylate d'éthylmercure et, une fois qu'ils sont dissous, on complète le volume avec de l'eau distillée jusqu'à atteindre trois litres. La solution ainsi obtenue est distillée à 100"C pendant 15 minutes, en laissant un volume rémanent d'environ 2,7 litres. On laisse refroidir et on filtre. On laisse reposer la solution pendant 24 heures et on refiltre, après quoi elle est prête pour être utilisée. Exemple 4 Dans un récipient approprié, on mélange les extraits aqueux distillés obtenus selon ce qui a été décrit dans l'exemple 1 dans les quantités suivantes Eau de plantain : 1,500 ml Eau de rose : 1,050 ml Eau d'oranger : 360 ml Puis on ajoute 56 g de chlorure mercurique et 34 g de chlorure de sodium et, une fois qu'ils sont dissous, on complète le volume avec de l'eau distillée jusqu'à atteindre trois litres. La solution ainsi obtenue est distillée à 100"C pendant 15 minutes, en laissant un volume rémanent d'environ 2,7 litres. On laisse refroidir et on filtre. On laisse reposer la solution pendant 24 heures et on refiltre, après quoi elle est prête pour être utilisée. Exemple 5 On a procédé à des essais cliniques avec les compositions obtenues dans les exemples précédents. On effectue le traitement chez 75 patients avec différents types de psoriasis, en les variant en fonction des types mentionnés d'accord avec les paramètres suivants psoriasis vulgaire. Applications tous les jours, préférablement la nuit. Passés 20 jours de traitement on peut appliquer le produit deux fois par jour, pendant 5-6 jours, uniquement sur des surfaces desquamatives. On continue avec l'application tous les jours jusqu'au blanchiment total. Psoriasis de la plante des pieds. On applique le produit toutes les 48 heures, pour un total de 10 applications et, postérieurement, on peut appliquer tous les jours, préférablement la nuit. Psoriasis guttata. On applique le produit toutes les 48 heures, pour un total de 5 applications et, postérieurement, on fera les applications toutes les 24 heures, seulement sur les points où il y a des plaques ou des squames, jusqu'à la disparition des signes externes. Si la maladie résiste sur une quelconque zone, on applique le produit deux fois par jour pendant 6-8 jours et on continue après avec des applications tous les jours. Psoriasis pustuleuse. On applique le produit toutes les 48 heures, pour un total de 6 applications et postérieurement, on fait les applications tous les jours. Si la maladie résiste sur une quelconque zone, on peut appliquer le produit deux fois par jour pendant 6-8 jours, et continuer après avec des applications tous les jours. Les résultats obtenus sont reproduits dans le tableau 1. Tableau 1 Composition Efficacité Tolérance Exemple 1 Exemple 2 ++++ ++ Exemple 3 ++ Exemple 4 ++ ++ L'évaluation est représentée par des croix en fonction des effets observés. Toutes les compositions se sont avérées efficaces et avec une bonne tolérance mais, selon ce qu'on peut observer dans le tableau, le comportement de la composition de l'exemple 1 se détache, tant en efficacité qu'en tolérance. Dans le tableau 2, sont exposés les résultats obtenus avec une composition similaire à celle de l'exemple 1. Tableau 2 Type Nombre Durée % zone Temps de psoriasis patients psoriasis affectée Blanchiment (ans) (mois) Vulgaire 58 0,3-51 2-80 1-6 Paume-plantaire 4 2 -18 5 2-4 Guttata 8 1,5-24 10-99 2-4 Pustulosa 5 9 -50 15-95 3-7 Rang total 75 0,3-51 2-99 1-7 Les essais effectués sur les patients mettent en évidence qu'après un blanchiment initial, 2 à 4 rechutes peuvent être observées dans une période maximum de deux années, celles-ci étant très réduites en surface et de plus en plus légères et ponctuelles, jusqu'à qu'il se produise une disparition totale des symptômes. Une fois les deux premières années passées, et même après une moyenne de trois années après la fin du traitement, la maladie ne se manifeste plus. REVENDICATIONS 1. Compositions thérapeutiques pour son usage dans le traitement de la psoriasis, caractérisées en ce qu'elles consistent essentiellement dans la combinaison d'extraits aqueux distillés de feuilles et épis de grand plantain (Plantago major L.), de pétales de rose sauvage (Rosa Canina L.) et de fleurs d'oranger amer (Citrus aurantium L.,), avec un sel organique ou inorganique de mercure. 2. Compositions thérapeutiques, selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont préparées en mélangeant les composants dans les -proportions suivantes Eau de plantain : 45-60 % (V/V) Eau de rose : 20-35 % (V/V) Eau d'oranger : 10-20 % (V/V) Sel de mercure : 1-2,5 % (P/V) par rapport au volume total du mélange, (V/V) indiquant la proportion en volume et (P/V) indiquant la proportion de poids en volume exprimé comme équivalente en poids de mercure et en procédant ensuite à l'élimination, par distillation, d'un volume correspondant à 5-20 % du volume initial du mélange. 3. Compositions thérapeutiques, selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce que le sel de mercure est le thiosalycilate d'éthylmercure. 4. Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que dans le mélange initial la proportion du volume d'eau de plantain est supérieure à 50 % 5. Procédé d'obtention de compositions à usage thérapeutique dans le traitement de la psoriasis, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a. - mélanger de l'eau de plantain, de l'eau de rose et de l'eau d'oranger et dissoudre dans ce mélange un sel de mercure, organique ou inorganique. b. - Distiller la dissolution résultante jusqu'à réduire son volume entre 5 % et 20 % c. - Eliminer le distillat et recueillir le produit actif qui est le résidu de distillation. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les proportions des composants essentiels sont Eau de plantain : 45-60 % (V/V) Eau de rose : 20-35 % (V/V) Eau d'oranger : 10-20 % (V/V) Sel de mercure : 1-2,5 % (P/V) par rapport au volume total du mélange, considérant que (V/V) indique la proportion en volume et (P/V) indique la proportion de poids en volume exprimée comme équivalente en poids de mercure. 7. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que le sel de mercure est le thiosalycilate d' éthylmercure.