Brevet FR2693194A1 — publié le 19940107

La présente invention a pour objet des dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), dans laquelle, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C3)alkyle, soit un groupe aryloxy(C-C3)alkyle. Ils peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré dans le schéma de la page suivante: Schéma Schéma (suite) On fait d'abord réagir le [2-chloro-(1-méthyléthyl)]-1H- benzimidazole de formule (II), avec le 8-aza-1,4-dioxa spiro(4.51decane de formule (III), dans les conditions de réaction habituelles entre un dérivé halogéné et une amine secondaire, c'est-à-dire par chauffage dans un solvant organique tel que le dimethylsulfoxyde ou le 3-méthylbutan-2-ol. On obtient l'intermédiaire de formule (IV) dont on hydrolyse ensuite la fonction acétal en fonction cétone, en milieu acide, pour obtenir la cétone de formule (V), puis on fait réagir cette dernière avec de la méthanamine, ce qui, après hydrogénation catalytique, donne un composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec le cyanamide pour obtenir une guanidine de formule (VII), que l'on fait finalement réagir avec un composé de formule générale R-CO-X (VIII) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un groupe partant comme par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhyle ou un groupe RCO2. Une autre variante de procédé, non illustrée par un schéma, consiste à préparer le composé de formule (VI) à partir du composé de formule (II) et d'une pipéridine déjà substituée en position 4 par un groupe NH-CH3, en présence d'une base. Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou connues de l'homme du métier. La préparation du benzimidazole de formule (II) est décrite dans le brevet européen NO 0039190. La préparation des composés de formule (IV) à (VII) est décrite dans la demande de brevet français NO 9104010. Des benzimidazoles analogues au composé de formule (VI) sont décrits dans la demande de brevet européen NO 0217700. La pipéridine de formule (III) est disponible dans le commerce. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. ExemPle 1 N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]propanamide, fumarate On det en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-mé thyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1X-benzimidazol-2-yl] pipéridin4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 2,6 ml (13,4 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 20 ml de toluène. On évapore à nouveau à sec, on reprend le résidu dans 30 ml de dichloro-méthane et on le traite, au bain de glace, par 0,86 ml (6,7 mmoles) d'anhydride de l'acide propanoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante pendant 3 heures.On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0,8 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol. On prépare le fumarate dans l'éthanol et on le recristallise dans le même solvant. Point de fusion = 205 OC Rendement = 32 % Exemple 2 N-[imino[méthyl[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]acétamide, fumarate On met en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin 4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit au bain de glace et on ajoute 0,63 ml (6,7 mmoles) d'anhydride acétique dans 10 ml de dichlorométhane.On agite pendant 1 heure au bain de glace, on laisse revenir pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute un équivalent de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On récupère 0,5 g de produit. On prépare le fumarate dans l'éthanol. Point de fusion = 185 OC Rendement = 20 % Exemple 3 N-[imino[méthyl[[1(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]benzamide, dichlorhydrate Dans un ballon de 100 ml, on place 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2- yl]pipéridin-4-yl]guanidine dans 50 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit à - 10 OC et on ajoute 1,5 g (6,7 mmoles) d'anhydride de l'acide benzoïque dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante, sous agitation, pendant une nuit.On ajoute un équivalent de méthanolate de sodium, on évapore et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0,8 g de produit critallisé. On prépare le dichlorhydrate dans du méthanol et deux équivalents d'éther chlorhydrique. Point de fusion = 228 OC Rendement = 28 % Exemple 4 N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]benzèneacétamide On met en suspension 1,67 g (4,46 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-t1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]guanidine dans 25 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (9 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 OC et on ajoute 0,695 g (4,5 mmoles) de chlorure d'acide phénylacétique. On laisse sous agitation pendant une nuit et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0,6 g de produit que l'on recristallise dans de l'isopropanol. Point de fusion = 183-185 OC Rendement = 31 % Exemple 5 N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyl]hexanamide On met en suspension 1,9 g (5 mmoles) d'acétate de N-méthyl N-El-El -(1 -méthyléthyl)-lH-benzimidazol-2-ylJpipéridin-4-ylJ guanidine dans 25 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,4 ml (10 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 OC et on ajoute 1,07 g (5 mmoles) d'anhydride de l'acide hexanoïque. On laisse sous agitation pendant une nuit et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une huile qui cristallise dans l'éther isopropylique. Point de fusion = 168 OC Rendement = 39 % Exemple 6 N-[imino[méthyl[[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin-4-yl]amino]méthyllformamide, fumarate On met en suspension 2,5 g (6,7 mmoles) d'acétate de N-méthyl-N-[1-[1-(1-méthyléthyl)-1H-benzimidazol-2-yl] pipéridin 4-yl]guanidine dans 30 ml de dichlorométhane sec. On ajoute, sous argon et sous agitation magnétique, 1,3 ml (6,7 mmoles) de méthanolate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 30 ml de toluène. On évapore et on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme. On refroidit au bain de glace et on ajoute 0,63 ml (6,7 mmoles) trichloracétaldéhyde. On laisse revenir à la température ambiante et on porte au reflux pendant 1 heure. On évapore et on purifie par chromatographie sur alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1). On isole le produit sous forme de fumarate que l'on recristallise dans de l'isopropanol. Point de fusion = 135 OC (décomposition) Rendement = 8 % Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau NO N | R Sel F (0C) 1 1 \ H | fumarate | 135 2 2 | -CH3 | fumarate | 185 3 3 | -CByCH3 | fumarate | 205 | 4 | -(CHi)4CH3 | - | 168 | 1 5 l 4 l dichlorhydrate l 228 \ 6 \ 183-185 7 - 238-240 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ainsi ils ont été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la 13H]quipazine avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 présents dans le cortex cérébral du rat, selon une variante de la méthode décrite par Milburn et Peroutka (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989). On utilise des rats mâles Sprague-Dawley, de 150 à 200 g, dans tous les essais. On en prélève le cortex cérébral et on l'homogénéise dans 20 volumes (poids/volume) de tampon Hepes 25 mM ou de tampon Hepes 25 mM contenant du chlorure de sodium (180 mM), du chlorure de calcium (2,5 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et du chlorure de magnésium (1,2 mM) (pH=7,4), à l'aide d'un broyeur Poltron". Après centrifugation de la suspension pendant îOmn à 45000xg, on remet le culot en suspension dans le volume initial de tampon, contenant éventuellement 0,05t de Triton X-100", et on effectue une première incubation de 30mn à 37 0C. On effectue ensuite encore deux centrifugations comme précédemment décrit, et on reprend le culot final dans 11,7 volumes de tampon Hepes 25 mM à pH=7,4. On détermine la liaison de la 13H]quipazine (51,6-69,8 Ci/mmole, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) en faisant incuber 150 pl de la suspension membranaire avec le radioligand (0,8 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 30mn à 250C, en absence ou en présence du composé à étudier. L'incubation a lieu en présence de 0,1 pM de paroxétine et de 1 pM de kétansérine. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM d'ondansetron.Après l'incubation, on dilue le mélange testé avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM (pH=7,4 à OOC). On collecte les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/BTn prétraités avec 0,05% de polyéthylèneimine, et on les lave avec trois volumes de 5 ml de tampon Tris-HCl glacé 50 mM. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation liquide à une efficacité de 50 à 60%. Les résultats s'expriment par la concentration (CI) de composé étudié qui inhibe 50% de la liaison de la (3HJquipa- zine, déterminée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des CI50 inférieures à 1 nM (10 M). Les composés de l'invention ont été également testés quant à leur effet sur le réflexe de Bezold-Jarisch, c'est-à-dire une intense bradycardie, provoqué par injection intraveineuse de sérotonine. Ce réflexe met en jeu la stimulation des récepteurs spécifiques 5-HT3 du nerf vague, ce qui provoque une dépolarisation et donc une sécrétion d'acétylcholine, qui est le neurotransmetteur vagal naturel. On anesthésie des rats mâles Sprague-Dawley à l'uréthane (1 à 25 g/kg par voie intrapéritonéale), on mesure la pression sanguine grâce à un cathéter placé dans l'artère carotide, et on se sert des impulsions de pression pour activer un cardiotachymètre. Des canules sont placées dans les deux veines fémorales pour faciliter l'administration intraveineuse des produits. On trace les courbes doses/réponses de la bradycardie provoquée par injection de doses de 30 pg/kg de sérotonine, avant et après l'injection des composés à étudier. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai inhibent la bradycardie provoquée par la sérotonine d'au moins 40% à une dose de 1 pg/kg administrée par voie intraveineuse. Un autre essai in vivo est celui de la vidange gastrique chez le rat, selon un protocole décrit par Scarpignato (J. Pharmacol., (Paris) 14(2), 261-268, 1983). Les animaux sont des rats CD mâles de 180 à 200 g, à jeun depuis 24h. Les composés à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale, 15 ou 30mn avant l'absorption d'un repas liquide non digestible (méthylcellulose et rouge de phénol). Les animaux sont sacrifiés 10mn après l'administration du repas, et la quantité de rouge de phénol restant dans l'estomac est dosée par spectrophotométrie, un groupe de rats témoins étant sacrifié immédiatement après le repas. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai augmentent la vidange gastrique après une dose administrée de 0,1 mg/kg par voie intrapéritonéale ou orale. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets sur les vomissements chez le furet (mâle, 1 à 1,4 kg), selon une méthode décrite par Costall et ai. (Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1986). Les composés à étudier ou du sérum physiologique sont administrés par voie intraveineuse (veine jugulaire), sous anesthésie à l'halothane, immédiatement avant une perfusion intraveineuse de cisplatine (10 mg/kg en 1On). On observe ensuite les animaux pendant 3h, en notant le nombre de crises émétiques, le nombre total'de spasmes et de vomissements, ainsi que le délai d'apparition de la première crise. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai montrent un effet anti-émétique après administration d'une dose inférieure à 5 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques. Comme montré ci-dessus, ils ont en particulier une interaction avec les récepteurs de type 5-HT3. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs sérotoninergiques sont impliqués, tels que nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique; troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression; troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer; dyskinésie, douleurs, migraines et maux de tête; troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues; troubles de la fonction gastrointestinale. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg de 1 à 4 fois par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I), dans laquelle, R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C3)alkyle, soit un groupe aryloxy(C1-C3)alkyle ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la guanidine de formule (VII) avec un composé de formule (VIII) R-CO-X dans laquelle R est tel que défini dans la revendication1 et X est un groupe partant comme par exemple un atome de chlore, un groupe CC13, un groupe trichlorométhyle ou un groupe RCO2, pour obtenir l'alcanamide de formule (I) 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.