Brevet FR2693196A1 — publié le 19940107

L'invention a pour objet de nouveaux composés (thio)pyraniques ayant une activité pharmacologique , notamment comme antagonistes du PAF-acéther. Un certain nombre de composés antagonistes du PAF-acéther comportant un groupe pipérazinyle sont décrits, notamment dans les documents suivants : EP284 359, EP-318 235, EP-368 670, DE-3 933 881, DE3 933 882, EP-279 681, EP-350 145 et EP-395 446. En particulier, EP-350 145 décrit des pipérazines substitués antagonistes du PAF-acéther dont la formule générale est la suivante dans laquelle A1 est une liaison simple, un groupe carbonyle ou alkylène inférieur, la chaîne alkylène pouvant être interrompue par un groupe carbonyle et R1 est un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur. On a maintenant découvert des nouveaux composés possédant un groupe pyranique ou thiopyranique qui présentent une puissante activité antagoniste du PAFacéther L'invention a pour objet des composés de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de 0 à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1, R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, Rg, R10, R1l, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes R1 à R6 représente le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. Un premier groupe de composés de formule I préférés est constitué par les composés de formule générale II suivante dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Un second groupe de composés de formule générale I préférés est constitué par les composés de formule générale III suivante dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Choc7, X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Avantageusement, l'un parmi les groupes R1 et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle non substitué ou substitué par un à cinq substituants, notamment un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les groupes halogèno, méthyle et méthoxy ; et un groupe thiényle ou furanyle, l'autre étant un atome d'hydrogène ou le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Les groupes R3, R4, R5 et R6 sont de préférence choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4 et le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment. Avantageusement, - m représente 2 ou 3, - n représente 0, - p représente 0, - q représente I, et - Z représente un atome d'oxygène. Parmi les groupes R7 préférés, on peut citer le groupe 3,4,5-triméthoxyphényle, ou un groupe choisi parmi les groupes suivants dans lesquels R8 représente le groupe pyridyle, R1o et R1l représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, acyle en C1-C6 ou alkoxycarbonyle en C1 C6. Avantageusement, R7 est choisi parmi les groupes f et R8, R1o R1l et R14 étant tels que définis précédemment. Un sous-groupe de composés de formule générale II préférés est représenté par les composés de formule générale IV : dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (enC1- C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, ou un groupe alkoxy en C1-C7, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, Rg, R10, R1l, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. Un sous-groupe de composés de formule générale III préférés est représenté par les composés de formule générale V dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1 C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, aîkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, Rg, R1or R1l, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. Parmi les composés préférés, on peut citer les suivants 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra- zine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate; Acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3 yl)oxy]propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylique, 1,1-diméthyl ester; Acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3yl)oxy]propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridinyl)-3thiazolidinecarboxylique, 1,1-diméthyl ester, dioxalate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine. sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate, 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]pro pyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4S)-thiazolidinylacar- bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4S)-thiazolidinyl]car- bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, dioxalate, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, trichlorhydrate, trihydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2 phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2 phényl-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, oxalate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] propyl] pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthYl-4(4R)-thiazolidinyl]car bonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] propyl] pipérazine, dioxalate, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oXo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipéra- zine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, dihydrate; 4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran-3-yl )oxy] propyl] pipérazine; 4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, oxalate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-3 yl)oxylpropyllpipgrazine; 1-[t2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4H-1-benzopyran-3 yl )oxyJ propyl] pipérazine, dioxalate, trihydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3- [(4-oxo-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, dihydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [[4-oxo-2-(2-thiényl)-4H-l-benzopyran-3-yl]oxy]pro- pyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-(2-thiényl)-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine,sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; Acide 4(4R)-[[4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridi nyl) -3-thiazolidinecarboxylique-1, 1-diméthyléthylester; Acide 4(4R)-[[4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-1-benzo pyran-7-yl)oxy]propyl]pipérazinyl]carbonyl]-2-(3-pyridi- nyl)-3-thiazolidinecarboxylique-1,1-diméthyléthylester, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]pro- pyl]pipérazine, oxalate, hydrate; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-8-yl)oxy]propyl]pipéra- zine; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-8-yl)oxy]propyl]pipérazine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique; 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3 [4-oxo-3-phényl-4H-l-benzopyran-2-yl)thio]propyl]pipérazine; et l-[ [2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyljcarbonyl]-4-[3- [4-oxo-3-phényl-4H- l-benzopyran-2-yl )thio] propyljpipéra- zine, sel avec 1,5 équivalent d'acide oxalique, hémihydrate. Par "groupe alkyle en C1-Cv", on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et heptyle. Par "groupe alkoxy en C1-C7'', on entend les groupes à chaîne linéaire ou ramifiée, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy et heptyloxy. Par "groupe acyle en C1-C7,,, on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyle, notamment les groupes acétyle et propionyle. Par "groupe acyloxy en C1-C7,,, on entend les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, liés à une fonction carbonyloxy, notamment les groupes acétoxy et propionyloxy. Le terme "halogène" désigne les atomes de fluor, chlore, brome ou iode, Le terme "hétérocycle" désigne un cycle à caractère aromatique ou non comprenant de 3 à 10 hétéroatomes de même nature ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, notamment les groupes furyle, tétrahydrofuranyle, thiényle, imidazolyle, pyridyle, quinoléinyle, tétrazolyle, thiazolyle, pyridazinyle et pyrimidinyle. Les sels physiologiquement acceptables sont ceux formés avec les composés de formule I à V avec notamment les acides oxalique, fumarique, maléique, citrique, méthanesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique et lactique. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale VI R7 l VI dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus et X1 représente un groupe partant, notamment un groupe choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy et, -CO R15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C1-C8, un groupe amino, un groupe (di)alkyl (en C1-C7) amino et un groupe OCOR7, R7 étant tel que défini précé gemment avec un composé de formule générale VII dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R'1, R' 2' R'3, RT4, R'5 et R'6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi R'1, R'2, R' 3, Rt4, R' et R' 6 représentant un groupe de formule z, m, n et p étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que lTon convertit si on le souhaite en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule générale VI sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être préparés par l'homme du métier à l'aide de méthodes connues. En tant que composés de formule VI, on préfère en particulier les halogènures d'acide tels que les chlorures, bromures et iodures d'acide, les dérivés azidiques, les anhydrides d'acide symétriques, les esters ou les dérivés sulfonates, notamment les tosylates et mésylates. Lorsque le composé de formule VI est utilisé sous forme d'acide carboxylique (X1 = COOH), il est avantageux de conduire la réaction en présence d'un agent de condensation, tel le dicyclohexylcarbodiimide ou le 1,1' -carbonyl-diimidazole. Les conditions réactionnelles dépendent de la nature des composés de formule VI et VII, en particulier de la réactivité du composé de formule VI. On conduit généralement la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple, la pyridine, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éther diéthylique, le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, le xylène, le dichlorométhane, le chloroforme et lsacétonitrile. Il peut être avantageux d'ajouter au milieu réactionnel une base, par exemple une base organique, telle la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la lutidine, la diméthylaniline, ou une base minérale telle le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, lthydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température peut varier en fonction de la nature du composé du formule générale VI. Elle est avantageusement comprise entre zero degré Celsius et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale VI et VII sont engagés dans la réaction en quantités équimolaires ou avec un excès de l'un par rapport à l'autre. Les composés de formule générale VII peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale VIII dans laquelle X est tel que défini précédemment, et R"1, R"2, R"3, RIT4, R"5 et R"6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi R"1, R"2, R"3, R"4, R"6 représentant un groupe de formule dans laquelle Z, m, n et p sont tels que définis précédemment, et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogène, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5-Cg) sulfonyloxy, et alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, avec un composé de formule générale IX dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour obtenir un composé de formule générale X dans laquelle X est tel que défini précédemment et R"'1, R"'2, R"'3 , R'N4, RII5 et R"'6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, l'un parmi les groupes RIII, R'n2, R"'3, R",4, Rl"5 et R"'6 représentant le groupe de formule dans laquelle m, n, p et R20 sont tels que définis cidessus, que l'on déprotège éventuellement pour obtenir un composé de formule générale VII. Les pipérazines de formule générale IX sont des composés disponibles dans le commerce ou pouvant être préparés de manière simple par l'homme du métier. Les groupes protecteurs de la fonction amine sont bien connus de l'homme du métier et on peut citer à titre d'illustration les groupes benzyloxycarbonyle dont le groupe phényle est substitué ou non substitué, éthoxy, méthoxy, tertiobutoxycarbonyle ou triméthylsilyle. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, tels ceux décrits ci-dessus pour la préparation du composé de formule générale I, à des températures pouvant aller de la température ambiante à la température de reflux du solvant. Les produits de formule générale VIII et IX sont engagés dans la réaction en quantités équimolaires ou avec un excès de 1 ' un par rapport à l'autre, par exemple on utilisera avantageusement de 3 à 6 moles de pipérazine de formule IX pour une mole de composé de formule VIII. La méthode de déprotection du composé de formule générale X dépend du groupe protecteur utilisé et figure parmi celles connues de l'homme du métier. Elle est avantageusement effectuée en milieu acide. Les composés de formule générale VIII peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule générale XI dans laquelle X est tel que défini précédemment et RIVl, RIV2, RIV3, RIV4, RIV5 et RIV6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, un des groupes RIV1, RIV2, RIV3, RIV4, RIV5, et RIV6 représentant un groupe ZH, Z étant tel que défini précédemment avec un composé de formule générale XII dans laquelle X2 est un groupe partant tel que défini précédemment et X3 est un groupe partant choisi parmi les groupes X2, mais différent de X2, de sorte que X3 soit un meilleur groupe partant que X2 de manière à favoriser la produit de monosubstitution. Les conditions de réaction varient en fonction de la nature des composés de formule XI et de celle de X2 et X3. Elles sont déterminées aisément par 1'homme du métier de façon à obtenir le produit de monoréaction avec X3. La réaction est conduite de façon avantageuse dans un solvant organique inerte, tel que les solvants cités précédemment pour la préparation des composés de formules I et VII. Il est en outre avantageux d'ajouter au milieu réactionnel une base organique ou minérale telle que celles mentionnées précédemment. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Elle est choisie de manière à favoriser la monosubstitution. Les composés de formule XI sont préparés par des techniques connues dans la littérature en particulier selon la méthode d'Algar-Flynn-Oyamada (J. Algar et J.P. Flynn, Proc. Roy. Irish Acad. 1, 42 B (1934) ; T. Oyamada, J. Chem. Soc Japan 55, 1256 (1934), ou bien selon les techniques décrites par G.P. Ellis : chromenes, chromanones and chromones, John Willey and Sons (1977). Les composés de formule générale VIII peuvent également être obtenus en faisant réagir un composé de formule générale XIII dans laquelle X est tel que défini précédemment et RVl, RU2, RU3, RU4, RV5 et RV6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7) alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi RV1, RV2, RV3, RV4, RV5 et RV6 étant un groupe ZH, Z étant tel que défini précédemment avec un composé de formule XIV X3,m, n et p étant tels que définis ci-dessus et G étant un groupe protecteur classique de la fonction alcool, choisis parmi les groupes bien connus de l'homme du métier, notamment les groupes tétrahydropyranyle et acétyle, pour obtenir un composé de formule générale XIII dans laquelle l'un de RV1, RV2, RV3, RV4, RV5 et RV6 représente le groupe Z, m,n,p et G étant tels que définis précédemment, le composé ainsi obtenu étant déprotégé par une méthode connue de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale XIII dans laquelle RVl, RV2, RV3, RV4, RV5 et RV6 représentent le groupe le composé ainsi obtenu étant mis à réagir avec un composé de formule X2-Y, Y étant un groupe partant tel que ceux définis précédemment pour obtenir le composé de formule générale VIII. L'invention a également pour objet les composés intermédiaires nouveaux de formules VII et VIII telles que définies ci-dessus. Les composés de l'invention sont actifs en pharmacologie en tant qu'antagonistes du PAF acéther. Le PAF acéther (Platelet Activating Factor, PAF, PAF acéther, AGEPC, acétylglycéryléther phosphoryl choline) est un phospholipide produit ou activé par différents types de cellules chez l'animal et chez l'homme, comme par exemple et de manière non exclusive les macrophages, les monocytes, les plaquettes, les mastocytes et les neutrophiles. Sa structure a été déterminée comme la 1-0 hexadécyl/octadécyl-2-0-acétyl-sn-glycéryl-3-phosphoryl- choline. Le PAF est impliqué dans de multiples activités biologiques et apparaît ainsi comme un médiateur important dans divers processus physiologiques incluant par exemple et de manière non limitative l'anaphylaxie, la thrombose, le choc, les maladies oculaires, les maladies rénales, les ulcères gastriques, les rejets de greffes, l'asthme. Le PAF joue un rôle majeur dans les phénomènes inflammatoires. Il est l'un des agents les plus puissants décrits augmentant la perméabilité capillaire. Le PAF provoque l'agrégation et la dégranulation des plaquettes et des neutrophiles chez l'animal et chez l'homme. L'action du PAF se fait par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. L'activité antagoniste du PAF acéther des composés de l'invention est démontrée par le test de l'agrégation plaquettaire et par l'effet inhibiteur du bronchospasme. Les résultats sont reportés ci-après. Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le PAF acéther. L'activité antagoniste du PAF acéther est démontrée dans le test d'inhibition de l'agrégation plaquettaire selon une méthode inspirée par celle utilisée par LEVY (Febs Letters, 1983, 154 (2), 262-263) sur des plaquettes sanguines de cobaye. Les tests déterminent une concentration de composé qui inhibe à 50 * (CI 50) une agrégation liminaire induite par le PAF acéther. Quand le produit est donné par voie orale, une DE50 est définie de manière analogue. Inhibition du bronchospasme induit par le PAF acéther. L'injection intraveineuse du PAF provoque une bronchoconstriction et une hypotension chez le cobaye anesthésié. La dose efficace 50 (DE50) est la dose de produit inhibant à 50 % cet effet. Le test est réalisé d'après un procédé décrit par Desquand S. (European Journal of Pharmacology 127, 1986, 83-95). Des activités représentatives des composés de la présente invention sont données dans le tableau cidessous. Tableau : Résultats de l'activité antagoniste du PAF acéther des composés de l'invention COMPOSE Sel Inhibition Inhibition EXEMPLE P agrégation bronchospasme plaquettaire in I.V. cobaye vitro-cobaye DEY mg/kg IC 50 nM 1 3HCl, 3H20 3,8 0,003 5 1,5 C2H204 10 0,004 11 C2H2O4, H2O 3,8 0,10 Les composés de l'invention sont caractérisés par une absence de toxicité chez l'animal. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'invention tel que défini cidessus et un véhicule pharmacologiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques administrables chez les mammifères sont utilisées en administration orale, intraveineuse, intraartérielle, cutanée, intestinale ou en aérosol. Ces nouveaux produits possèdent une longue durée d'action. Les posologies journalières peuvent varier de 0,1 mg à 100 mg de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. Les produits de la formule générale 1 sont associés dans la forme pharmaceutique à des excipients, des arômes et des colorants adéquats pour former par exemple des comprimés. Ils peuvent en outre se présenter sous forme liposomale, de microcapsules ou nanocapsules, de comprimés pelliculés, de gélules, de solutions, de solutés injectables, de suppositoires, d'aérosols ou de crèmes. Les excipients utilisés peuvent être par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, la polyvidone, le glycolate sodique d'amidon, le talc, le stéarate de magnésium. Les excipients pour les formes liposomales, les microcapsules et nanocapsules pourront être des polyalkylcyanoacrylates, ou des phospholipides. L'enrobage des comprimés peut être réalisé avec des additifs tels que l'hydroxypropylméthylcellulo- se, différents polymères acryliques, le propylèneglycol et le dioxyde de titane. Les préparations pour administration orale peuvent contenir des arômes artificiels et des édulcorants tels que le saccharose ou l'aspartame. Les préparations pour soluté injectable sont réalisées avec de l'eau qui contient des agents de stabilisation, de solubilisation, comme le chlorure de sodium, le mannitol et le sorbitol et/ou des tampons appropriés aux solutions injectables. Les préparations pour suppositoires peuvent contenir des excipients tels que les glycérides semisynthétiques. Les préparations pour crèmes sont réalisées entre autres par l'addition d'agents tensio-actifs non ioniques. Les préparations pour administration par aérosol peuvent être réalisées à partir du principe actif micronisé, associé à un agent tensio-actif comme le trioléate de sorbitan, dans un gaz vecteur comme les CFC 11 et 12. Les composés de l'invention inhibent fortement les activités biologiques du PAF acéther, par effet antagoniste sur les récepteurs du PAF acéther. Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des maladies caractérisées par un excès de PAF acéther, comme par exemple : la prévention de 1 'agréga- tion plaquettaire, de l'hypotension, les maladies cardiovasculaires (la thrombose, l'ischémie cardiaque et cérébrale, les altérations intravasculaires, les troubles du rythme cardiaque), les maladies pulmonaires (asthme bronchique, bronchite aïgue et chronique, les états anaphylactiques, l'oedème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire), les maladies inflammatoires, les désordres immunologiques, les désordres dermatologiques (allergies, urticaires, psoriasis), le choc (anaphylactique, septique, endotoxique), les ulcères (gastriques, du duodenum), les rejets de transplantation d'organes, les brûlures, les maladies du rein (néphrite, glomérulonéphrite), les maladies du foie, la douleur, la fièvre. Les composés de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec toute autre substance d'utilisation thérapeutique, par exemple les thrombolytiques, les inhibiteurs de phosphodiestêrases, les analogues stables de la prostacycline, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase, les antagonistes du tromboxane A2, les anticoagulants (antivitaminiques K, héparines, héparines de bas poids moléculaire), les vasodilatateurs périphériques et centraux, les antagonistes des récepteurs S2 de la sérotonine, les antihistaminiques, les activateurs des canaux potassiques, et les ss mimétiques. Les exemples suivant illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N), les déplacements chimiques 6 sont exprimés en p.p.m par rapport au T.M.S. Les points de fusion sont pris sur banc Kofler (PFk) ou appareil de Gallenkamp (PFg). Exemple 1 Préparation de la l-CC2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl] -4- [3-E (4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran-3- yl)oxy]propyl]pipérazine de formule 1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyrane de formule On fait réagir 59,6 g (0,25 mole) de 3hydroxy 4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane avec 41,1 g de K2CO3 dans 600 ml de diméthylformamide à 60 C pendant une heure. On ajoute rapidement 78,9 g de 1-bromo-3-chloropropane. On agite pendant 5 heures à 50 C On concentre sous pression réduite. On reprend à l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium et concentre sous pression réduite.On obtient ainsi 26,7 g d'une huile orangée, qui cristallise dans l'éther diisopropylique pour donner le composé ci-dessus. PFk = 50 C I.R. : 1645, 1615, 1470, 1400, 1200. R.M.N.H1 (CDC13) : 2,1 (2H, quintuplet)-3,6(2H, triplet)4,1 (2H, triplet)-7,85 (9H, massif). 2) préparation de la 1-[3-[ z ( (4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopy- ran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine de formule On porte au reflux pendant 4 heures dans 500 ml de xylène 17 g (0,054 mole) de composé obtenu en 1) et 18,6 g (0,216mole) de pipérazine anhydre. On refroidit et on ajoute 300 ml d'eau. On décante le xylène et on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On évapore les solvants après avoir séché sur sulfate de sodium. On obtient 4 g d'une huile jaune pure dans le système de CCM (CHCl380/MeOH20) I.R.: 695, 760, 850, 1145, 1200, 1640, 1715. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli dinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran -3yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) On fait réagir 4 g de composé obtenu en 2) avec 2,3 g (0,011 mole) d'acide 2-(3-pyridinyl)-4(4R)thiazolidinecarboxylique dans 60ml de diméthylformamide à 0 C en présence de 1,5 g (0,011 mole) de hydroxybenzotriazole hydraté et de 2,3 g (0,011 mole) de dicyclohexycarbodiimide. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit. La dicyclohexylurée formée est filtrée. On concentre le milieu sous pression réduite, on reprend par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on filtre, on séche sur sulfate de sodium. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en utilisant comme éluant CHCl3 60/MeOH 40. On obtient ainsi 5,5 g de composé du titre sous forme d'huile épaisse. I.R.: 1680, 1650, 1480, 1430, 910. On dissout 5,5 g (0,011 mole) de composé du titre dans 100 ml d'acétone. On ajoute 1,35 g (0,015 mole) d'acide oxalique en solution dans une quantité suffisante d'acétone. Un solide se forme. On laisse une heure sous agitation. On essore, rince à l'acétone et on sèche sous vide à température ambiante. On obtient 2,2 g de cristaux à température ambiante. On obtient 4 g de cristaux d'oxalate de PFk = 110 C. I.R. = 3500, 2600, 1720, 1620, 1640, 1475, 1410, 1210. Analyse élémentaire (Q1H32N404S, 1, 5C2H204,H2O) C H N S O Calculée 57,53 5,25 7,89 4,51 23,13 Trouvée 57,58 5,16 7,77 4,92 On dissout 9 g du composé du titre sous forme de base dans 150 ml d'acétone additionés de 50 ml d'éthanol.On ajoute goutte à goutte 5 ml d'HCl concentré. Il se forme un précipité pâteux. On dilue encore par 100 ml d'acétone. On décante le solide formé et on le met sous agitation avec 250 ml d'acétone. On agite pendant une heure, on essore et on sèche sous vide à température ambiante. On recristallise 8,4 g de ce solide dans 150 ml d'acétone et 120 ml d'éthanol. On laisse reposer pendant une nuit, on refroidit à la glace, on ajoute de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Un solide se forme, on essore, lave à l'éther, sèche. On obtient ainsi 6 g de cristaux blanc, correspondant au trichlorhydrate trihydraté du produit du titre PFk = 1700C I.R.: 1660, 1635, 1610, 1550, 1470. R.M.N.H1(CDC3) : 1,9 (2H, multiplet)-2,3 3,5 (12H, massifs)-3,65(1H, triplet)-4,11(2H, triplet)-7,2 8,7 (13H, massifs). Analyse élémentaire (C31H32N404S,3 HCl, 3 H2O) C H C1 N O S Calculée 51,70 5,74 14,77 7,78 15,55 4,45 Trouvée 51,82 5,87 14,67 8,02 15,25 4,19 On dissout 2 g de composé du titre dans 60 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 1,1 g (0,0114 mole) d'acide méthanesulfonique en refroidissant dans un bain de glace. On essore le solide formé, on rince à l'éther éthylique, on recristallise dans 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g d'un produit cristallin. PFg : 175 - 1800C. IR : 1660, 1635, 1615, 1560, 1470, 1200 cm-1. Analyse élémentaire (C31 H32 N4 04 S, 3 CH3 SO3 H, 2H20) C H N O S Calculée 46,34 5,49 6,36 27,24 14,55 Trouvée 46,18 5,41 6,54 26,94 14,25 Exemple 2 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-chlorophényl)-4H-1benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine, de formule: 1) Préparation du 2- ( 4-chlorophényl ) -4-oxo-4H-1-benzopy- rane, de formule A un mélange de 110 g (0,78 mole) de p-chlorobenzaldéhyde et 106,2 g (0,78 mole) de o-hydroxy acétophénone dans 1,5 1 d'éthanol on ajoute 225 ml de soude à 30% en 45 mn. On agite à température ambiante pendant un jour. On ajoute 8 1 d'éthanol et 200 ml de NaOH à 30%. On chauffe à 50 OC. On refroidit à 15"C et on ajoute rapidement 1 litre de H202 à 15%. On agite jusqu'à apparition d'un précipité. On laisse reposer une nuit. On essore, met en suspension dans 5 1 d'eau. On acidifie par 500 ml de H2SO4 9N. On essore et rince à l'eau. On sèche et recristallise dans 2,5 1 d'acétone. On obtient 26,3 g de produit. PFk = 2060C. I.R.: 3280, 1680, 1300, 895. 2) Préparation du 2-( 8-chlorophényl)-3- C (3-chloropropyl)- oxy] -4-oxo-4H-l -benzopyrane On place dans un réacteur 26,3 g (0,0965 mole) de produit obtenu en 1) et 13,3 g de K2CO3 dans 430 ml de diméthylformamide. On chauffe pendant 30 mn à 40 C et on ajoute en 20 mn 16,8 g (0,106 mole) de 1-bromo-3-chloropropane. On chauffe pendant 5 heures à 40 C et on agite pendant une nuit à température ambiante. Le milieu est concentré sous pression réduite et repris au chlorure de méthylène. Apres lavage à l'eau, on évapore à nouveau sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On obtient une huile qui cristallise. Après recristallisation dans 600 ml d'hexane, on obtient 24,5 g de produit. PFk = 80 C. I.R.: 1635, 1615, 1470, 1195. R.M.N. H1 (CDCl3) : 2,25(2H, quintuplet)-3,7(2H, triplet)-4,2(2H, triplet)-7,2-8,5(8H, massif). 3) Préparation de la 1-[3-EE2-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H- l-benzopyran-3-yl] oxy] propyl]pipérazine On porte au reflux pendant 4 heures dans 285 ml de xylène 24 g (0,0687 mole) de produit obtenu en 2) et 23,7 g (0,27 mole) de pipérazine anhydre. Une masse semicristalline se forme dans le milieu. Après décantation, cette masse est reprise dans 600 ml d'HCl N. On lave à l'éther. La phase aqueuse est alors basifiée par NaOH à 10%. Le précipité huileux formé est extrait au CHCI3. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide on obtient 14,4 g d'une huile épaisse qui est le produit de formule ci-dessus. I.R. : 3220, 1640, 1475, 1410, 1200. R.M.N. H1 (CDCl3) : 1,8(2H, quintuplet)-2,2 2,6(4H, massif)-2,7 3,1(4H, massif)-4,1(2H triplet)-7,2 8,4(8H, massif). 4) Préparation de la 1-E [2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli- dinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-chlorophényl)-4H-1 benzopyran-3-yl] oxy] propyl] pipérazine, (composé du titre) On refroidit à 0 C un réacteur contenant 14,4 g (0,0361 mole) de produit obtenu en 3), 7,6 g (0,0361 mole) d'acide 2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinecarboxylique, 4,9 g d'hydroxybenzotriazole hydraté et 150 ml de diméthylformamide. On ajoute alors 7,5 g (0,0361 mole) de dicyclohexylcarbo diimide. On maintient pendant 1 heure à 0 C et on agite pendant une nuit à température ambiante et on concentre sous vide. L'huile résiduelle est reprise au CHCl2. On lave par une solution saturée de NaHCO3, puis par une solution saturée de NaCl, on sèche sur sulfate et on concentre sous vide. On reprend le résidu par l'acétone, on élimine un insoluble. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangee épaisse. On élue sur colonne de silice avec comme système AcOEt 60 - CHC1330 - MeOH 10. On obtient ainsi 19,5 g d'une huile jaune du produit du titre. I.R. : 3300, 1620, 1470, 1240, 760. On dissout 19,5 g (0,033 mole) de composé du titre dans 300 ml d'acétone et on ajoute une solution de 4,5 g (0,0495 mole) d'acide oxalique dans une quantité suf fi- sante d'acétone. On agite pendant 30 mn et on essore, rince à l'acétone puis à l'éther. On obtient 17 g de cristaux blancs d'oxalate. PFk = 140 C. I.R. : 1720, 1640, 1470, 1200. R.M.N.H1 (DMSO deutêrié) : 2,1 (2H, quintuplet)-2,8 4,6(15H, massif)-5,55 et 5,65(1H, 2 singulets)-7,0 9,0(12H, massifs)-lO,0(massif échangeable). Analyse élémentaire (C31H31ClN4O4S, 1,5 C3H2O4, H2O). C H Cl N O S Calculée 54,87 4,87 4,76 7,52 23,68 4,30 Trouvée 54,38 4,74 7,14 4,32 De la même manière que dans l'exemple 2, on aobtenu les composés suivants Exemple 3 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl] carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine de formule: 1) Préparation du 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-1-benzopy- rane PFk = 233 C. I.R. : 1700, 1610, 1570, 1260, 1020. 2) Préparation du 3-C(3-chloropropyl)oxy-2-(4-mthoxy- phényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane PFk = 66 C. (hexane) I.R.: 1635, 1605, 1555, 1505, 1270. R.M.N. H1(CDCl3) : 2,2(2H, quintuplet)-3,7(2H, triplet)3,95(3H, singulet)-4,2(2H, triplet)-6,8 8,4(8H, massif). 3) préparation de la 1-[3-[[2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine Huile jaune. I.R. : 1730, 1635, 1605, 1505, 1460, 1250, 1025. 4) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl] carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune. I.R. : 3300, 1735, 1640, 1605, 1470, 1260, 1030, 750. Oxalate PFk : 130 - 40 C (acétone + éthanol) I.R. : 1720, 1640, 1605, 1260. Exemple 4 Préparation de la l-CC2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl] carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine 1) Préparation du 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-1-benzopy- rane PFk = 195 C. I.R. : 3295, 1610, 1560, 760. 2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2-(4-méthylphé- nyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrane PFk = 70 C (hexane) I.R. : 1630, 1465, 1390. 3) Préparation de la 1-[3-[[2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H- 1-benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine Huile jaune cristallisant. I.R. : 1640, 1615, 1560, 1465, 1400, 1200. R.M.N. H1 (CDCl3) : 1,5 3,0 (15 H, massif)-3,4(1H, singulet échangeable par D2O)-4,05(2H, triplet) -7,0 8,4(8H, massif). 4) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli- dinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-4H-1benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune. I.R. : 2920-2950, 1630, 1465, 1410, 1300, 1200. Oxalate PFk = 125-30 C (acétone + éthanol). I.R. : 1720, 1640, 1615, 1470, 1410. Analyse élémentaire (C32H34N+OsS, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 59,56 5,28 7,94 22,67 4,54 Trouvée 59,95 5,36 7,87 4,76 Exemple 5 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-thiényl-4H-1-benzopyran-3yl)oxy]propyl]pipérazine 1) Préparation du 4-oxo-2- ( 2-thiényl ) -4H-1-benzopyrane PFk = 208 C I.R. : 1605, 1560, 1480, 1430, 1120. 2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-2-(2- thiényl)-4H-l-benzopyrane PFk = 72 C I.R. : 1640, 1620, 1610, 1575, 1470. 3) Préparation de la 1-[3-[[4-oxo-2-(2-thiényl)-4H-1- benzopyran-3-yl]oxy]propyl]pipérazine Huile jaune. I.R. : 1640, 1610, 1570, 1470, 1430. 4) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-thiényl-4H-1-benzopyran-3yl ) oxy] propyl] pipérazine Solide amorphe. I.R. : 1640, 1610, 1565, 1465, 1425, 1240, 1205. Oxalate PFk = 135-140"C (acétone/éthanol : 3/1, V/V) I.R. : 1720, 1640, 1610, 1565, 1425. Analyse élémentaire (C29H30N404S2, 1,5 C2H204) C H N O S Calculée 55,08 4,77 8,03 22,93 9,19 Trouvée 54,94 4,96 8,12 9,09 Exemple 6 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3 yl] oxy] propyl] pipérazine de formule 1) Préparation du 3-C(3-chloropropyl) oxyl -4-oxo-4H-1- benzothiopyrane PFk = 850C I.R. : 1620, 1595, 1200, 745. 2) Préparation de la 1-[3-[[4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3yl]oxy]propyl]pipérazine Huile. I.R. : 1620, 1595, 1570, 1550, 1465, 1445. R.M.N. H1 (CDCl3) : 1,6 3,6(12H, massifs)-4,0(2H, tri plet)-6,95(1H, singulet) 7,2 7,7(3H, massif)-8,2 8,7(1H, massif). 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli- dinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3 yl] oxy] propyl] pipérazine (composé du titre) Huile jaune. I.R. : 1630, 1595, 1575, 1200, 800. Oxalate PFg = 92-960C (isopropanol) I.R. : 1720, 1620-1660, 1190. Analyse élémentaire (C25H28N403S2, 1,5 C2H204, H20) C H N O S Calculée 51,75 5,11 8,62 24,62 9,86 Trouvée 51,42 5,02 8,41 9,72 Exemple 7 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl)- carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzothiopyran-7yl)oxy]propyl]pipérazine de formule 1) Préparation du 7-[3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyrane PFk = 114"C I.R. : 1630, 1610, 1580, 1365, 1380. RMNH1 (CDCl3) : 2,3(2H, quintuplet)-3,8(2H, triplet)-4,2 (2H, triplet)-6,7(1H, singulet)-6,8 7,1(2H, massif)-7,2 8,2(6H, massif). 2) Préparation de la 1-[3-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopy- ran -7-yl]oxy] propyl] pipérazine Huile jaune I.R. : 1630, 1605, 1445, 1380, 1360. 3) Préparation de la l-E[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile orangée. I.R. : 1630, 1610, 1450, 1035. Oxalate PFk = 160 C I.R. : 1635, 1450, 110, 1185. Analyse élémentaire (C31H32N404S, 1,5 C2H204, H20) C H N Calculée 53,53 5,25 7,89 Trouvée 57,49 4,99 7,43 Exemple 8 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[2[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7 yl)oxy]éthyl]pipérazine 1) Préparation du 7-[(2-chloroéthyl)oxy]-4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyrane PFk = 1300C (isopropanol) I.R. : 1625, 1595, 1260, 1175. 2) Préparation de la 1-[2-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran -7-yl] oxyjéthyl] pipérazine PFk = 138 C 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[2[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-7yl)oxy]éthyl]pipérazine (composé du titre) Huile. I.R. : 1630, 1605, 1445, 1375, 1030. Oxalate PFk = 1200C I.R. : 1730, 1640, 1455, 1390, 1255. Exemple 9 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]pro pyl]pipérazine de formule 1) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-4H-1- benzopyrane PFk = 95 C I.R. : 1650, 1610, 1460, 1265, 1200 R.M.N.H1 (CDCl3) : 2,3 (2H, multiplet)-3,8 (2H, triplet)4,2(2H, triplet)-7,2 8,4(5H, massif). 2) Préparation de la l-E3[[4-oxo-4H-1-benzopyran -3yl]oxy]propyl]pipérazine Huile. I.R. : 1690, 1610, 1460, 1320 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- dinyl]carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile. R.M.N.H1 (CDCl3) : 2,05(2H, multiplet) 2,2 3,9 (15H, massif)-4,05 (2H, triplet)-5,6(multiplet)-5,9(singulet)7,1 9,0(9H, massifs). Oxalate PFg = 85 - 90 C I.R.: 1640, 1205. Analyse élémentaire (C25H28N404S, 1,5 QH204, 2H20) C H N O S Calculée 51,60 5,41 8,60 29,46 4,92 Trouvée 51,37 5,10 8,41 4,81 Exemple 10 Exemple de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]- carbonyl]-4-[3-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-8yl]oxy]propyl]pipérazine 1) Préparation du 8-[(3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-2-phényl- 4H-lbenzopyrane PFk = 1280C I.R. : 1640, 1580, 1570, 1380, 1285 2) Préparation de la 1-[3-[[4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopy- ran-8-yl]oxy]propyl]pipérazine PFk = 130 C I.R. : 1645, 1590, 1580, 1380. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazoli- dinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-8yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile jaune. Oxalate PFk = 1900C I.R. : 1720, 1640, 1580, 1280 Exemple 11 Préparation de la 1[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-1benzopyran -7-yl] oxy] propyl] pipérazine 1) Préparation du 7-[(3-chloropropyl)oxy]-2-(4-méthylphé- nyl ) -4-oxo-4H-1-benzopyrane PFk = 1300C I.R. : 1630, 1600, 1440, 1375, 1360, 1175. 2) Préparation de la 1-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H- 1-benzopyran-7-yl]oxy]propyl]pipérazine PFk = 110 C I.R. : 1640, 1635, 1445, 1175. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-1benzopyran -7-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile. I.R. : 1630, 1440, 1370, 1170, 760. Oxalate PFk = 145 C I.R. : 1630, 1445, 1375. Analyse élémentaire (C32H34N404S, QH204, H20) C H N O S Calculée 60,16 5,64 8,26 22,67 4,72 Trouvée 60,38 5,71 8,22 4,57 Exemple 12 Préparation de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] propyl] -1-pipérazinyl] carbonyl] -2-(3-pyridinyl )-3- thiazolidinecarboxylique, de formule Préparé à partir d'acide 3-(N-tertiobutyloxycarbonyl)-2- (3-pyridinyl)-4-thiazolidine-carboxylique et à partir du composé obtenu à l'étape 2) de l'exemple 1. Huile Jaune. I.R. : 1700, 1660, 1640, 1370, 760. Oxalate PFk = 125 C. PFg = 110-115"C. I.R. : 1700, 1640, 1610, 1470, 1200. Analyse élémentaire (C36H40N406S, 2C2H204) C H N O S Calculée 57,41 5,30 6,70 26,77 3,83 Trouvée 57,71 5,60 6,90 3,77 Exemple 13 Préparation de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide 4(4R)-[[4-[3-(4-oxo-2-(méthylphényl)-4H-1-benzopyran-7 yl]oxy]propyl]-1-pipérazinyl]carbonyl-2-(3-pyridinyl)-3- thiazolidinecarboxylique de formule Preparé à partir d'acide 3-(N-tertiobutyloxycarbonyl)-2- (3-pyridinyl)-4-thiazolidine-carboxylique et à partir du composé préparé à l'étape 2) de l'exemple 11. Huile. I.R. : 1700, 1660, 1640, 1445, 1170. Oxalate PFk = 1500C I.R. : 1700, 1630, 1445, 1375. Analyse élémentaire C H N O S Calculée 59,61 5,62 6,95 26,33 3,97 Trouvée 59,82 5,52 7,19 3,83 Exemple 14 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: Préparé à partir d'acide 5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)4(4R)-thiazolidinecarboxylique et du composé de l'étape 2) de l'exemple 1. Huile. I.R. : 1645, 1620, 1565, 1470, 1420 Oxalate PFk = 120 -125 C PFg = 118 -120 C I.R. : 1730, 1640, 1615, 1470 Analyse élémentaire (C33H36N4O4S, 2C2H204,H2O) C H N O S Calculée 56,76 5,40 i,15 26,57 4,09 Trouvée 56,81 5,50 7,15 3,66 Exemple 15 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-5,5-diméthyl-4(4S)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule: Préparée à partir d'acide 5,5-diméthyl-2-(3-pyridinyl)4(4S)-thiazolidinecarboxylique et du composé de l'étape 2) de l'exmple 1. Huile. Oxalate PFg = 110 - 112"C I.R. : 1735, 1640, 1615, 1470, 1205 Analyse élémentaire (C33H36N404S, 2C2H2O4m H20) C H N O S Calculée 56,76 5,40 7,15 26,57 4,09 Trouvée 56,85 5,49 6,93 3,90 Exemple 16 Préparation de la 1-[[3-(3-pyridinyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2c]thiazol-7-yl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine, de formule Préparée à partir de l'acide 3-(3-pyridinyl)-1H,3H- pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxylique et du composé obtenu à l'étape 2) de l'exemple 1. Solide amorphe. I.R. : 1640, 1610, 1565, 1470, 1435, 1250 Oxalate PFk = 178 C I.R. : 1720, 1640, 1615, 1250, 1200. R.M.N. (DMSO deutérié) : 1,5 4,5 (16H, massif)-6,3 6,8(3H, massif)-7,2 8,8(11H, massif)-10,2(2H échangeables, massif). Analyse élémentaire (C34H32N404 S, C2H204) C H N O S Calculée 63,33 5,02 8,21 18,75 4,70 Trouvée 63,34 4,82 8,24 4,78 Exemple 17 Préparation de 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl] carbonyl]-4-[3-E(4-oxo-3-phényl-4H-1-benzopyran -2 yl)thio]propyl]pipérazine, de formule 1) Préparation du 4-oxo-3-phényl-2-thiol-4H-1-benzopyrane Dans un réacteur contenant 31,8 g (0,15 mole) de (2hydroxy)phényl benzyl cétone, 34,2 g (0,45 mole) de sulfure de carbone et 140 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 17,5 g (0,267 mole) d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau. On agite pendant 4 heures à température ambiante et on verse le milieu réactionnel sur un mélange de 11 d'eau glacée et 300 ml d'HCl concentré. On laisse reposer pendant une nuit et on essore. Après recristallisation dans 1,5 1 d'éthanol, on obtient 28,5 g du produit cidessus. PFk = 196 - 8 C. 2) Préparation de la l-C3CC4-oxo-3-phényl-4H-l-benzopy- ran -2-yl] thio] propyl] pipérazine. On chauffe à 40 C. pendant 15 minutes 5g (0,019 mole) de composé de l'étape 1) et 3,3g (0,0589 mole) d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 5,2g (0,0215 mole) de dichlorhydrate de l-(3-chloropropyl)pipérazine sous forme d'hémihydrate par pointes de spatule en 2 heures. On porte au reflux pendant 6 heures. On essore un insoluble que l'on reprend à l'eau. On reprend au chlorure de méthyle, on lave par une solution de soude normale, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient ainsi 2,9 g de composé de formule ci-dessus sous forme de masse amorphe. I.R. : 2950, 2820, 1635, 1620, 1540, 1470, 1370. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyl] -4-[3-[ (4-oxo-3-phényl-4H-l-benzopyran -2yl)thio]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile. I.R. : 1635, 1465, 1365, 950. Oxalate PFg = 122 - 4 C I.R. : 1720, 1620, 1465, 1370, 1285, 1220. Analyse élémentaire (C31H32N403S2, 1,5 QH204, 0, 5 H20) C H N O S Calculée 56,96 5,06 7,81 20,35 8,94 Trouvée 57,25 5,44 7,65 8,82 Exemple 18 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidi- nyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-$H-1-benzopyran-3 yl)oxyjpropyl]pipérazine, de formule 1) Préparation de l'acide 2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazo- lidinecarboxylique Dans un réacteur contenant 12,1 g (0,1 mole) de D,L cystéine et 150 ml d'eau, on ajoute 10,7 g (0,01 mole) de 3-pyridinecarboxaldéhyde solubilisés dans 100 ml d'éthanol. Après une nuit, on essore un insoluble, on concentre sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther diisopropylique, puis recristallisé dans 300 ml d'éthanol.On obtient 15 g de produit de formule cidessus. PFk = 165 - 1700C I.R. : 2200 - 2700, 1720, 1320. 2) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R,S)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-$H-1-benzopyran-3 yl)oxy]propyl]pipérazine, (composé du titre). Préparée à partir du composé de l'étape 1) ci-dessus et du composé de l'étape 2) de l'exemple 1. Huile épaisse. Oxalate PFk = 70 - 75 C I.R. : 3450, 1720, 1640, 1610, 1470, 1200. Analyse élémentaire (C31H32N404S, 1,5 QH204, 2H20) C H N O S Calculée 56,41 4,98 7,42 26,29 4,41 Trouvée 56,11 5,40 7,70 26,39 4,41 Exemple 19 Préparation de la 4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-[3-[(4oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3yl)oxy]propyl]pipérazine On fait réagir 5g (0,015 mole) de 3-[(3-chloropropyl)- oxy]-4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyrane et 4,5 g (0,01588 mole) de 3,4,5-triméthoxybenzoyl pipérazine dans 75 ml de diméthylformamide en présence de 2,6 g de carbonate de potassium et de 0,5 g d'iodure de potassium pendant 5 heures, à 70 C. On évapore sous pression réduite, on reprend au chlorure de méthylène et on lave à l'eau. On évapore et le résidu est chromatographié sur colonne de silice dans le système (AcOEt 60, CHCl330, MeOH 10).On obtient ainsi 4,5 g de composé de formule ci-dessus sous forme d'une huile. R.M.N. H1 (CDCl3) : 1,1 3,7 (12H, massif), 3,8 (9H, singulet)-4,05 (2H, triplet)-6,55(2H, singulet)-7,2 7,7 (5H, massif)-7,7 8,4 (4H, massif). Oxalate PFk = 173 -75 C I.R. : 1720, 1635, 1590, 1470, 1435, 1130. Analyse élémentaire (C32H34N20v, QH2O4) C H N O Calculée 62,95 5,59 4,32 27,13 Trouvée 62,92 5,69 4,31 Exemple 20 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4-thiazolyl]carbo- nyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-$H-1-benzopyran-3-yl) oxy]propyl]pipérazine, de formule Le composé est obtenu à partir d'acide 2-(3-pyridinyl)-4thiazolecarboxylique et à partir de composé de l'étape 2) de l'exemple 1. Huile épaisse. I.R. : 1680, 1640, 1470, 1405, 1205. R.M.N.H1 (CDCl3) : 1,9 (2H, multiplet)-2,2 2,8(6H, massif)-3,6 4,3(6H, massif)-7,1 8,4 (12H, massif)-8,6 8,7 (1H, massif)-9,0 9,1 (1H, massif). Oxalate (C31H28N404S, QH2O4) PFg = 184 C (EtOH) I.R. : 1635, 1605, 1465, 1400. R.M.N. (DMSO deutérié) : 1,8 2,2 (2H, massif)-2,8 3,2(6H, massif)-3,8 4,2(6H, massif)-7,3 8,5 (12H, massif)-8,7 8,8 (1H, massif)-9,1 9,15(1H, massif). Analyse élémentaire : C H N O S Calculée 61,67 4,71 8,72 19,92 4,99 Trouvée 61,81 4,82 8,78 4,99 Exemple 21 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi- nyl]carbonyî] -4-[3-[ [4-oxo-2-(3, 4, 5-triméthoxyphényl)-4H- l-benzopyran -3-yl] oxy] propyl] pipérazine, de formule 1) Préparation du 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-oxo-4H-l benzopyrane PFk = 186 C I.R. : 3280, 1620, 1405, 1130. 2) Préparation du 3-[(3-chloropropyl)oxy]-2-(3,4,5-trimé- thoxyphényl)-4-oxo-4H-l benzopyrane PFk = 114 - 6 C (éther isopropylique/éthanol, 200/30, V/V) I.R. : 1630, 1505, 1130. R.M.N. H1 (CDCl3) : 2,2 (2H, quintuplet)-3,6 (2H, triplet)-3,95 (9H, singulet)-4,1 (2H, triplet)-7,2 7,7 (5H, massif)-8,05 8,25 (1H, massif). 3) Préparation de la l-[3-[ [2-(3,4, 5-triméthoxyphényl)-4- oxo-4H-1-benzopyran -3-yl] oxy] propyl] pipérazine. Huile épaisse. R.M.N.H1 (CDCl3) : 1,5 3,3 (13H, massif)-3,9(9H, singulet)-4,05 (2H, triplet)-7,1 7,8 (5H, massif)-8,05 8,3(1H, massif). 4)Préparation dela 1-[[2-(3-pyridnyl)-4(4R)-thiazolidinyl]-4-[3-[[4-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4H-1-benzppyran -3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre) Huile. R.M.N.H1 (CDC13) : 2,6 3,8 (14H, massif)-3,9 (9H, singulet)-4,1 (2H, triplet)-5,5 et 5,9 (1H, 2 singulets)-7,2 9(10H, massif). Oxalate PFg = 108 - 112 C I.R. : 1720, 1640, 1610, 1465, 1130. analyse élémentaire (C34H38N4O7S2C2H2O4, 3H2O) C H N O S Calculée 51,81 5,49 6,36 32,69 3,64 Trouvée 51,56 5,27 6,02 3,61 Exemple 22 Préparation de la 1-C2-(3-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl)carbonyl]-4-[3-[(7-méthoxy-4-oxo-2-phényl4H-l-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine. 1) Préparation du 3-E (3-chloropropyl )oxy] -7- méthoxy-4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyrane. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFk-88-90 C. IR = 1630, 1605, 1445, 1255, 1205 coma. 2) Préparation de la l-[3-E(7-méthoxy-4-oxo- 2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propylapipérazine. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR = 1645, 1630, 1450, 1260, 1215 cm-1 3) Préparation de la 1-EE2-(3-pyridinyl- (4r)-thiazolidinyl]carbonyl]4-[3-[(7-méthoxy-4-oxo-2 phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre). Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR = 1645, 1625, 1445, 1260, 1210 cm-1. Oxolate PFx =115-120 C. IR = 1720-1740, 1660-1610, 1450 coma. Exemple 23 Préparation de la I-E [2-(3-pyridinyl)-4, 5- dihidro-4(4R)-Triawolyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine Ce produit est préparé à partir de la 1-[3- C(4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipéra- zine et d'acide 2-(3-pyridinyl)-4,5-dihydro-4(4R)thiazolecarboxylique, selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 CHCl3 30 - MeOH 10, puis le système CHCl3 60 - Me OH 40. Le produit est obtenu sous forme d'une huile épaisse. Oxalate PFG = 186-1880C IR = 1640, 1615, 1470, 1195 cm-1. Analyse'élémentaire (C31H30N404S, C2H204, H20) C H N O S calculée 59,80 5,17 8,45 21,73 4,85 trouvée 60,07 4,94 8,48 21,71 5,25 Exemple 24 Préparation de la 1-E [2-(4-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[4-oxo-2-phényl-4H-l- benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine. Ce produit est préparé à partir de la 1-[3-[(4-oxo-2- phényl-4H-l-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine et d'acide 2-(4-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinecarboxylique, selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 - CHCl3 30 - MeOH 10, puis le système CHC13 60 - MeOH 40. Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile épaisse. IR = 1645, 1470, 1200, 1150, 1110. Oxalate PFg=128 C IR = 1720, 1640, 1610, 1470, 1200 c,-1. Analyse élémentaire : (C3lH3zN404S, 1, C2H204, H20) C H N O S calculée 57,53 5,25 7,89 24,79 4,51 trouvée 57,39 4,82 7,52 24,99 4,83 Exemple 25 Préparation de la 1-E [2-(2-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine. Ce produit est préparé à partir de la l-t3-[(4-oxo-2- phényl-4-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine et d'acide 2-(2-pyridinyl)-4(4R)-thiazolinecarboxylique. selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1. Le produit est purifié sur colonne de silice en utilisant le système d'éluant AcOEt 60 - CHCl3 30 - MeOH 10. Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. Oxalate PFa=110-115 C IR = 1645, 1610, 1470, 1200 cm-1. Analyse élémentaire : (C31H32N404S, 1,5 C2H204) C H N O S calculée 59,03 5,10 8,10 23,13 4,69 trouvée 58,57 5,32 7,91 4,56 Exemple 26 Préparation de la 1-[2-(3-pyridinyl-4(4R)thiazolidinyl)carbonyl]-4-[3-[[2-(4-fluorophényl)-4-oxo4H-l-benzopyran -3-yl]oxy]propyl]pipérazine. 1) Préparation du 3-[(3-Chloropropyl(oxy]-2- [4-fluorophényl)-4-oxo-4H-1-benzipropyrane. Ce produit est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFk=94-96 C IR = 1645, 1620, 1505, 1470, 1200, 1165 cm-1. 2) Préparation de la 1-[3-[(2-(4-fluorophé nyl ) -4-oxo-4H-l-benzopyran -3-yl )oxy] propyl] pipérazine préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'une huile épaisse. IR = 1650, 1605, 1515, 1475, 1245, 1205 c,-1. 3)Préparation de la 1-[[-(3-pyridinyl)4(4R)-thiazolidinyl9carbonyl]-4-[3-[[-2-(4-fluorphényl)4-oxo-4H-1-benzopyran -3-yl]oxy]propyl]pipérazine (composé du titre). Le produit est préparé selon le mode opératoire décrit dans exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. Oxalate PFk=130-135 C IR = 1720, 1630, 1610, 1465, 1410 cm-1. Analyse élémentaire : (C3lH3lFN404S, 2 C2H204) C H F N O S calculée 55,70 4,67 2,52 7,42 25,44 4,25 trouvée 55,88 5,00 2,68 7,61 Exemple 27 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[4-oxo-2-phényl-4H-1benzopyran -5-yl)oxy]propyl]pipérazine. l) Préparation du 5-[(3-chloropropyl)oxy]-4- oxo-2-phényl-4H- 1-benzopyrane préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFK = 120-122 C (éther diisopropylique) IR : 1650, 1605, 1480, 1450, 1375, 1100 cm-l. 2) Préparation de la 1-[3-[(4-oxo-2-phényl- 4H-l-benzopyran -5-yl)oxy]propyl]pipérazine préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le produit se présente sous la forme d'une huile épaisse. IR : 1650, 1605, 1480, 1460, 1380, 1270, 1095 cm-1. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyricinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1- benzopyran -5-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre), préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR : 1645, 1605, 1460, 1380, 1270, 1095 cm-1. Oxalate. PFK = 85-90 C IR : 1740-1720, 1635, 1490, 1470, 1095 cm-1. Exemple 28 Préparation de la 1-[f2-(3-pyridinyl-4(4R)- thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-4-oxo-2-phényl- 4H-1-benzopropyran -3-yl)oxy]pipérazine. 1) Préparation du 6-chloro-3-[(3-chloropropyl)oxy]-4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyrane. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFK = 70-72 C (éther diisopropylique). IR : 1640, 1610, 1365, 1195 cm-l. 2)Préparation de la 1-[3-[(6-chloro-4-oxo-2phényl-4H-1-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFx=90-94 C. IR : 1640, 1605, 1560, 1470, 1445, 1195 cm-1. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-chloro-4-oXo-2- phényl-4H-1-benzopyran -3-yl )oxy] propyljpipérazine (composé du titre). Le produit se présente sous forme d'un solide amorphe. IR : 1645, 1605, 1470, 1435, 1195 cm-1. Oxalate PFK = 125-1300C IR : 1720, 1640, 1610, 1470, 1440, 1190 cm-1. Exemple 29 Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-méthyoxy-4-oxo-2-phényl4H-l-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine. 1) Préparation du 3- [ (3-chloropropyl )oxy] -6- méthoxy-4-oxo-2-phényl-4H-l-benzopyrane. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. PFK = 84-86 C (éther diisopropylique) IR : 1635, 1615, 1490, 1170 cm-1. RMN H1 (CDCl3) 2,2 (2H, quintuplet) -3,65 (2H, triplet) 3,90 (3H, singulet) - 4,1 (2H, triplet) - 7,05 7,7 (6H, massif) - 7,80 8,20 (2H, massif). 2) Préparation de la 1-3-[(6-méthoxy-4-oxo- 2-phényl-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy]propyl]pipérazine. Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par réaction du composé précédent avec la pipérazine. PFx = 105-110 C (éther diisopropylique) IR : 1630, 1490, 1215 cm-1. 3) Préparation de la 1-[[2-(3-pyridinyl)- 4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4-[3-[(6-méthoxy-4-oXo-2- phényl-4H-l-benzopyran -3-yl)oxy]propyl]pipérazine (composé du titre). Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le composé obtenu se présente sous forme d'huile amorphe. IR : 1640, 1610, 1485, 1440, 1215, 1030 cm-1. Oxalate. PFK = 108-112"C IR : 1720, 1620-1660, 1490 cm-1. Analyse élémentaire (C32H34 N405S, 2 C2H204, H20) C H N O S calculée 55,1 5,14 7,14 28,54 4,09 trouvée 54,78 4,94 6,85 28,60 4,28 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de O à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1, R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, Rg, Rlor R11 R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7ou tertiobutoxycarbonyle,ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes R1 à R6 représente le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule générale Il dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, X, Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule générale III dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C 7, X, Z, m, n, p, q et R7 etant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un parmi R1 et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe phényle non substitué ou substitué par un à cinq substituants, notamment un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les groupes halogèno, méthyle et méthoxy ; et un groupe thiényle ou furanyle, l'autre étant un atome d'hydrogène ou le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés de formule générale I selon la revendication I, caractérisés en ce que les groupes R3, R4, R5 et R6 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome dthalogène, un groupe alkyle en Q-C4, un groupe alkoxy en C1-C4 et le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que m représente 2 ou 3. 7. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un atome d'oxygène. 8. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à 0. 9. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que p est égal à 0. 10. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que q est égal à 1. 11. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 représente le groupe 3,4,5-triméthoxy phényle. 12. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 est choisi parmi les groupes dans lesquels R8 représente le groupe pyridyle, R1o et R1l représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-C4, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou acyle en C1-C6, ou alkoxycarbonyle en C1-C6 13. Composés selon la revendication 12 caractérisés en ce que le groupe R7 est choisi parmi les groupes R8, R10 R11 et R14 étant tels que définis à la revendi cation 12. 14. Composés de formule générale IV dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Q- C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en Q-C7, ou un groupe alkoxy en Q-C7, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, Rg, R20, R1l, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 15. Composés de formule générale V dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétéro cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en Q C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m représente 2 ou 3, et R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou aoyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R8, R9, R10, R1l, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d' un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables 16. Composés selon la revendication 14 ou 15, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 1-{[(2-(3-pyridil)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl}-4-{3-[(4-oxo-2-phényl-4H-1-benzopyran-3yl)oxy]propyl}pipérazine, la 1-{[2-(3-pyridil)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl}-4-{3-[(4-oxo-2-thiényl-4H-1-benzopyran-3yl)oxy]propyl}-pipérazine, la 1-{[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidi nyl]carbonyl}-4-{3t[2-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-l- benzopyran-7-ylloxy)propyl)pipérazine, et la 1-[[2-(3-pyridinyl)-4(4R)-thiazolidinyl]carbonyl]-4[3-[[4-oxo-2-(4-chlorophényl)-4H-1-benzopyran 3-yl] oxy] propyl] pipérazine, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 17. Procédé de préparation de composés de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome dthydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, ou un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, m et p sont des nombres de O à 4, n représente 0 ou 1, à la condition que la somme m + n + p représente un nombre inférieur à 6, q représente 0 ou 1, R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7 amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, ou un groupe de formule :: dans laquelle les lignes en pointillés représentent une liaison éventuelle, R5, R9, R10, R11, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7, phényle ou pyridyle, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, acyle en C1-C7 ou tertiobutoxycarbonyle, ou R13 et R14 pris ensemble représentent un groupe =CH2-CH2=CH-, sous réserve qu'un et un seul des groupes R1 à R6 représente le groupe Z, m, n, p, q et R7 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels correspondants obtenus par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale VI R7-X1 VI dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus et X1 représente un groupe choisi parmi halogèno, azido, cyano, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et COR15, R15 étant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C1-C8, un groupe amino, un groupe (di)alkyl (en Q-C7) amino et un groupe OCO-R7, R7 étant tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale VII dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, R'1.R'2, R'3, et R'5 et RT6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi R'1, R'2, R' 3, R'4, R'5 et R16 représentant un groupe de formule z, m, n et p étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale I que l'on convertit éventuellement en un sel correspondant par addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 18. Procédé de préparation d'un composé de formule générale VII telle que définie à la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale VIII : dans laquelle X est tel que défini à la revendication 16, et R"1, R"2, R"3, R"4, R"5 et R"6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en Q-C7, l'un parmi R"1, R"2, R"3, R"4, R"6 représentant un groupe de formule dans laquelle Z, m, n et p sont tels que définis à la revendication 16 et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogèno, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) ) sulfonyloxy, avec un composé de formule IX dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine, pour obtenir un composé de formule X dans laquelle X est tel que défini à la revendication 17, et R'''1, $R'''2, R'''3, R'''4, R'''5 et R'''6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle.en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi les groupes R'''1, R"'2, R'''3, R'''4, R"'5 et R"'6 représentant le groupe de formule dans laquelle m, n, p, et R20 sont tels que définis cidessus, que l'on déprotège éventuellement pour obtenir un composé de formule VII. 19. Composés de formule générale VII dans laquelle X est tel que défini à la revendication 1 et R 1, R 2, R'3, R' 4, R' 5 e t R'6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C5, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétamido, phényle, trifluorométhyle, alkyle en C1-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi R'1, R' 2, R'3, R' 4, R'5 et R'6 représentant un groupe de formule z, m, n et p étant tels que définis à la revendication 1. 20. Composés de formule générale VIII dans laquelle X est tel que défini à la revendication 1 et R''1, R''2, R 3, R"4, R 5 et R"6 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle ou benzyle, ou un hétérocycle éventuellement aromatique ayant de 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, les groupes phényle, benzyle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogèno, hydroxy, cyano, nitro, amino, (di)alkyl (en C1-C7) amino, acétami do, phényle, trifluorométhyle, alkyle en Q-C7, alkoxy en C1-C7 ou acyloxy en C1-C7, l'un parmi R"1, R"2, R"3, R"4,R"5 et R"6 représentant un groupe de formule dans laquelle Z, m, n ?t p sont tels que définis à la revendication 1 et X2 représente un groupe choisi parmi les groupes halogèno, alkyl (en C1-C7) sulfonyloxy, aryl (en C5-C9) sulfonyloxy, et alkyl (en C1-C7) aryl (en C5-C9) sulfonyloxy. 21. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'ingrédient actif un composé tel que défini dans l'une des revendications I à 15.