Brevet FR2689124A1 — publié le 19931001

L'invention concerne de nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait dans la littérature le 1-l 2-(acétylamino)éthyllnaphtalène utilisé dans la synthèse de dérivés 1-l 2-(phénylsulfonamido)éthyll naphtalèniques présentés comme antagonistes du thromboxane (DE 3828566). On connait également de l'art antérieur des naphtylalkylamides de formule (a), revendiqués dans la demande EP 447285, R-O CH 2 CH 2 N C R 2 I Il R 1 O (a) en tant qu'agonistes des récepteurs de la mélatonine. De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières le rôle capital de la mélatonine ( 5-méthoxy N-acétyl tryptamine) contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés. années, dans le et les Or la demanderesse a présentement découvert de nouvelles naphtyl alkylamines, de structure proche des composés décrits dans la demande EP 447285, montrant une très haute affinité pour les récepteurs mélatoninergiques et possédant de façon surprenante, in vitro et in vivo, des propriétés antagonistes des récepteurs de la mélatonine très puissantes, donc contraires à celles des composés de la demande EP 447285. Plus spécifiquement l'invention concerne les composés de formule générale (I): o 10 R 1 CCH/H 2 N 3 R 2 R dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupement O-R 4 dans lequel R 4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupement, substitué ou non substitué, choisi parmi alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, et diphénylalkyle, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -CO-0 O-R 5 dans lequel R 5 signifie un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non substitué, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -R'2 avec R'2 représentant un radical alkyle ou alkyle substitué, R 3 représente: un groupement C -(CH 2)n-R 6, dans lequel N représente O ou un Il nombre entier de 1 à 3, et R 6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, alkyle substitué, alcène, alcène substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, ou un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 6 à 7 sommets, substitué ou non substitué, contenant dans son squelette un à deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène, un groupement C NH-(CH 2)nt-R 7 dans lequel X représente un Il X atome d'oxygène ou de soufre, n' représente O ou un nombre entier de 1 à 3, et R 7 représente un groupement alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, phényle, ou phényle substitué, ou R 3 forme avec R 2 et l' atome d'azote qui les porte un groupement: -N C (CH 2)m dans lequel m représente un nombre entier de 2 à 6, étant entendu que si: R représente un groupement hydroxyle ou alcoxy, R représente un atome d'hydrogène et R 3 représente un groupement -CO-R 8, dans lequel R 8 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, ou un groupement méthyle substitué par un halogène, ou R 3 représente un groupement C NH (CH 2)n, R 7, dans lequel X, Il X n', et R 7 sont tels que définis précédemment, alors R 1 ne peut pas être un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que, sauf précisions contraires, le terme "substitué" signifie que les groupements auxquels il se rapporte peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle (C 1-C 4), alcoxy (C 1-C 4), phényle, et phénylalkyle, les noyaux phényles pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux halogène, alkyle (C 1-C 4), alcoxy (C 1-C 4), ou trifluorométhyl, le terme "alkyle" signifie un groupement comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le terme "alcène" signifie un groupement comportant de 2 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, le terme "cycloalkyle" signifie un groupement contenant de 3 à 10 atomes de carbone, mono ou bi-cyclique, saturé ou insaturé. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer à titre d'exemples et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert- butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (II): R 1 CH 2, \H N H CH R 2 R' '11 R' XR 2 (II) dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la formule (I) et R' représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, ou un groupement alcoxy, soit avec un halogénure d'acide de formule (III) R 6 (CH 2)n C Hal (III) Il dans laquelle R 6 et N sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou avec un composé de formule (III/a), lors d'une hydrogénation catalytique, R 6 (CH 2)n C O C (CH 2)n R 6 (III/a) Il Il 0 O dans laquelle R 6 et N sont tels que définis prédédemment, pour obtenir un composé de formule (I/a) R' o O i -CH 2 N/ C (CH 2)n R 6 IR 2 R 2 (I/a) dans laquelle R', R 1, R 2, R 6, et N sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement R' et R 3 représente un groupement C (CH 2)n R 6, Il o composé de formule (I/a) qui peut être, si le groupement -(CH 2)n-R 6 représente un groupement alkyle linéaire d'au moins 2 atomes de carbone substitués par un atome d'halogène et si simultanément R 2 représente un atome d'hydrogène, soumis à l'action d'une base forte pour obtenir un composé de formule (I/b): R 1 CH 2 N C O ( / (CH 2)m R' (I/b) dans laquelle m est tel que défini dans la formule (I) et R' et R 1 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement R' et R 3 forme avec R 2 et l'atome d'azote qui les porte un groupement N -C ( 0 o (CH 2)m soit avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule (IV): X = C = N (CH 2)n' R 7 (IV) dans laquelle X, n', et R 7 sont tels que définis dans la formule (I) pour obtenir un composé de formule (I/c): X R 1, CH 2,"/C -NH (CH 2)n R 7 Rl -l H 2 \ I-,'C NH (CH 2)n' R 7 R 2 R 2 R' (I/c) dans laquelle R', R 1, R 2, R 7, X, et n' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement R' et R 3 représente un groupement C NH (CH 2)n' R 7, composés de formule (I/a), (I/b), et (I/c) qui Il X peuvent être également, lorsque R' représente un groupement hydroxyle, mis en réaction avec un composé de formule (V) R" Hal' (Y) dans laquelle R" représente un groupement, non substitué ou substitué (le terme substitué étant tel que défini dans la formule I), choisi parmi cycloalkyle, cycloakylalkyle, phényle, phénylalkyle, et diphénylalkyle, et Hal' représente un atome d'halogène afin d'obtenir un composé de formule (I/d) R"' O c H 2, / R 3 N I R 2 (I/d) dans laquelle R 1, R 2, R 3, et R" sont particulier des composés de formule groupement -0 R", les composés de formule (I/a), (I/b), des composés de formule (I), tels que définis précédemment, cas (I) dans lesquels R représente un (I/c), et (I/d) forment l'ensemble composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, dans le cas o R 1 représente un groupement carboxyle et/ou dans le cas o R représente un groupement hydroxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé d'obtention des composés de formule (I/e) Rl '"'CH / CH 2 y, R 3 CH X" " CH 2 X / R 3 (I/e) Ra O R 2 dans laquelle R 1, R 2, et R 3 sont tels que définis dans la formule (I) et Ra représente un groupement, saturé, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, cas particulier des composés de formule (I) dans lequel R représente un groupement -0 Ra, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I/f) OCH " CH 2 / R 3 i (I/f) Rb O R 2 dans laquelle Rj, R 2, et R 3 sont tels que précédemment et Rb représente un groupement, insaturé, cycloalcényle ou cycloalcénylalkyle, cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement O Rb, à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule (I/a) o Ra correspond à la forme saturée du groupement Rb, les composés de formule (I/e) pouvant être purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, dans le cas o Rl représente un groupement carboxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II) sont aisément accessibles à l'homme de l'art: soit, lorsque Rl représente un groupement -CO-0-R 5 o R 5 est tel que défini dans la formule (I), par réaction d'un composé de formule (b) -C N (b) R' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, ou un groupement alcoxy, avec un composé de formule (c) R 5 -0 -C-0-R 5 (c) O dans laquelle R 5 est tel que défini dans la formule (I) pour obtenir un composé de formule (d) R 5 -0 C 1 'I - CH C-N (d) R' dans laquelle R' et R 5 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite hydrogéné pour obtenir un composé de formule (II/a) R 5 o I o C o CH CH 2 NH 2 (II/a) R' dans laquelle R' et R 5 sont tels que défini précédemment, qui peut ensuite réagir avec un composé de formule (e) R'2 Hal" (e) dans laquelle R'2 est tel que défini dans la formule (I) et Hal" représente un atome d'halogène, afin d'obtenir les composés de formule (II/b) R 5 o -C, CH CH 2 NH R'2 (II/b) R' dans laquelle R', R'2, et R 5 sont tels que définis précédemment, soit,lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène, par réaction des composés de formule (II/c) CH 2 CH 2 NH 2 (II/c) R' dans laquelle R' est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (e) tel que défini précédemment, pour obtenir des composés de formule (II/d) CH 2 CH 2 NH R'2 R' (II/d) dans laquelle R' et R'2 sont tels que défini précédemment, les composés de formule (II/a), (II/b), (II/c) et (II/d) formant l'ensemble des composés de formule (II), les composés de formule (II/a), (II/b), (II/c), et (II/d) pouvant être, si on le désire, purifiés, et/ou séparés en leurs différents isomères, et/ou salifiés, le cas échéant, par une base ou un acide. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont: soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés décrits dans la littérature et notamment dans la demande EP 447285. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient une haute affinité sélective pour les récepteurs mélatoninergiques et antagonisaient de façon très importante l'action de la mélatonine. Ce caractère antagoniste des composés de l'invention est mis en évidence dans l'étude pharmacologique (inhibition de la synthèse d'AM Pc dans les cellules de la pars tubéralis, exemple B, et inhibition de l'activité antigonadotrope de la mélatonine chez le hamster,exemple C) de la présente demande, et s'avère surprenant au vu de l'activité opposée (c'est à dire agoniste des récepteurs de la mélatonine) des composés les plus proches de l'art antérieur, décrits dans la demande EP 447285. Les composés de l'invention sont donc suceptibles d'être utilisés dans le traitement des troubles liés à une activité anormale de la mélatonine dans un organisme. Il apparaît que les composés de l'invention peuvent être également utilisés pour le traitement des troubles du système nerveux central, du système immunitaire, et du système endocrinien. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés de formule (I) ou un de ses sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs excipients, agents liants, agents aromatisants, agents de délitement, agents édulcorants, agents lubrifiants, et/ou véhicules, tous convenables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les compositions selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, oculaire, per ou trans-cutanée, nasale, rectale, perlinguale, ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les tablettes, les glossettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels. Les préparations ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir selon les affections traitées, l'âge, et le sexe du malade, de 0,01 à 10 mg en prises de une à trois fois par jour. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLlCYCLOBUTYLCARBOXAMIDE STADE A: N-l 2(NAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE On dissout 0,01 mole du chlorhydrate de N-l 2-(napht-1-yl)éthyllamine dans un mélange eau/chloroforme ( 40/60; vol/vol) puis on ajoute sous agitation magnétique 0,02 mole de carbonate de potassium On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte et sous agitation magnétique 0,01 mole du chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique. Après maintien de l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche sur chlorure de calcium puis on évapore le chloroforme sous vide pour obtenir, après recristallisation du résidu dans un mélange toluène- cyclohexane, le N-l 2-(napht-1-yl)éthyll cyclobutylcarboxamide. Rendement: 89 % Point de fusion: 88-89 C Microanalyse élémentaire: calculé trouvé % C ,59 ,30 % H 7,56 7,68 % N ,52 ,60 Caractéristiques spectrales Infrarouge: v NH: 3280 cm-1 v CO: 1630 cm- 1 RMN (CD C 13): 1,72 2,50 ppm 2,68 3,04 ppm 3,28 ppm 3,60 ppm ,50 ppm 7,28 8,20 ppm (massif, 6 H) (massif, 1 H) (triplet 2 H) (quintuplet, 2 H) (signal, 1 H) (massif, 7 H) CH 2 cyclobutyl CH cyclobutyl H 2 CH 2 NH CH 2 CH 2 NH NH H aromatiques EXEMPLE 2: N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLJ CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique par le chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient le N-l 2-(napht-1-yl)éthyll cyclopropylcarboxamide. Solvant de recristallisation Rendement: 88 % Point de fusion: 117-118 C Microanalyse élémentaire: calculé trouvé ,30 ,24 : toluène-cyclohexane 7, 16 6,89 ,85 ,87 Caractéristiqu E Infrarouge: s spectrales v NH: 3240 cm- 1 v CO: 1630 cm-1 RMN (CD C 13): 0,50 1,40 ppm 3,28 ppm ,75 ppm 7,3 8,2 ppm (massif, 5 H) (triplet 2 H) (signal, 1 H) (massif, 7 H) H cyclopropyl CH 2 CH 2 NH NH H aromatiques EXEMPLE 3: N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl TRIFLUOROMETHYLCARBOXAMIDE En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique par le chlorure de trifluoroacétyle, on obtient le N-l 2-(napht-1-yl)éthyll trifluoro-méthylcarboxamide. Solvant de recristallisation: cyclohexane Rendement: 89 % Point de fusion: 79-80 O C Microanalyse élémentaire: % C % H % N calculé trouvé ,59 ,30 7,56 7,68 ,52 ,60 Caractéristiques spectrales Infrarouge: v NH: 3280 cm-1 v CO: 1630 cm-1 RMN (CD C 13): 3,30 ppm 3,72 ppm 6,50 ppm 7,32 8,16 ppm EXEMPLES 4 A 12 (triplet 2 H) (quintuplet, 2 H) (signal, 1 H) (massif, 7 H) CH 2 CH 2 NH CH 2 CH 2 NH NH H aromatiques En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique par l'halogénure d'acyle approprié, on obtient successivement les composés des exemples suivants: EXEMPLE 4 EXEMPLE 5 EXEMPLE 6 EXEMPLE 7 EXEMPLE 8 EXEMPLE 9 EXEMPLE 10 EXEMPLE 11 EXEMPLE 12 EXEMPLE 13 : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl PROPIONAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl ISOBUTYLCARBOXAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOHEXYLCARBOXAMIDE : Nl 2-(NAPHT-1-YL) ETHYLl ( 2-CHLOROPROP-1-YL)CARBOXAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1YL)ETHYLl 2-(PIPERAZIN-1-YL)ACETAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl 2-( 4METHYLPIPERAZIN-1-YL)ACETAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl ( 3-CHLOROPROP1-YL)CARBOXAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl 3-CYCLOPENTYLPROPIONAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl BUTYRAMIDE : N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOBUTYL CARBOXAMIDE STADE A: 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ACETONITRILE On dissout 0,1 mole de 2-(napht-1-yl)acétonitrile dans 120 cm 3 de carbonate de diméthyle et on chauffe la solution à reflux On ajoute ensuite 0,1 mole de sodium par petites portions durant 30 mn,temps pendant lequel le méthanol s'évapore On maintient le milieu réactionnel à reflux pendant 1 heure puis on évapore à sec l'excès de carbonate de diméthyle. On reprend le résidu par 100 cm 3 d'une solution d'acide acétique à 18 % dans l'eau. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec pour obtenir après recristallisation dans un mélange toluène-cyclohexane, le 2-(napht-1-yl) 2-(méthoxycarbonyl)acétonitrile. Rendement: 88 % Point de fusion: 89-90 C Caractéristiques Infrarouge: v spectrales C = N: 2240 cm-1 CO (ester): 1745 cm-1 RMN (CD C 13): 3,78 ppm 5,40 ppm 7,40 8,70 ppm (singulet, 3 H) (singulet, 1 H) (massif, 7 H) COOCH 3 CH H aromatiques STADE B: 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLAMINE On dissout 0,02 mole de 2-(napht-1-yl) 2-(méthoxycarbonyl)acéto nitrile dans 250 cm 3 de méthanol puis on ajoute 0,04 mole de chlorure de cobalt On ajoute par petites fractions, en refroidissant, 0,14 mole de borohydrure de sodium, ce qui provoque la formation d'un précipité noir. On laisse agiter pendant 2 heures à température ambiante On acidifie ensuite légèrement par addition d'acide chlorhydrique 3 N jusqu'à dissolution du complexe noir puis on évapore le méthanol et on réalise une extraction avec de l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est alcalinisée par une solution concentrée d'ammoniac On extrait ensuite à deux reprises par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on porte à sec puis on reprend le résidu par de l'alcool absolu et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux On porte à sec, et on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, la N-l 2- (napht-1-yl) 2-(méthoxycarbonyl)éthyllamine. Rendement: 42 % Point de fusion (chlorhydrate): 217-219 C Caractéristiques spectrales (chlorhydrate) Infrarouge: v NH 2: 3300 2500 cm-1 v CO (ester): 1720 cm-1 RMN (DMSO): 3,00 3,80 ppm; (multiplet, 4 H); CH 2 + H 20 3,60 ppm; (singulet, 3 H); COOCH 3 ,07 ppm; (doublet, 1 H); CH 7,30 8,25 ppm; (massif, 7 H); H aromatiques 8,12 ppm; (signal, 3 H); NH 3 + Cl- STADE C: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLI CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE On dissout 0,01 mole du chlorhydrate de l'amine obtenue au stade précédent dans 100 cm 3 d'un mélange eau/chloroforme ( 40/60, vol/vol) puis on ajoute sous agitation magnétique 0,02 mole de carbonate de potassium. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte et sous agitation magnétique 0,01 mole de chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique Après maintien de l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche sur chlorure de calcium puis on évapore le chloroforme sous vide pour obtenir, après recristallisation du résidu dans un mélange toluène-cyclohexane le N-l 2-(napht-1-yl) 2- (méthoxycarbonyl) éthyllcyclobutylcarboxamide. Rendement: 79 % Point de fusion: 88-90 C Microanalyse élémentaire: calculé trouvé % C 73,28 73,19 % H 6,79 6,78 % N 4,49 4,47 Caractéristiques Infrarouge: v spectrales NH: 2240 cm-1 CO (ester): 1730 CO (amide): 1640 RMN (CD C 13): 1,74 2,4 ppm 2,75 3,10 ppm 3,40 4,10 ppm 3,72 ppm 4,80 ppm ,85 ppm 7,3 8,4 ppm (massif, 6 H) (massif, 1 H) (massif, 2 H) (singulet, 3 H) (double doublet, 1 H) (signal, 1 H) (massif, 7 H) CH 2 cyclobutyl CH cyclobutyl CH 2 COOCH 3 CH NH H aromatiques EXEMPLE 14: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 13 mais en remplaçant au stade C le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique par le chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient le N-l 2-(napht-1-yl)-2- (méthoxycarbonyl)éthyll cyclopropylcarboxamide. Solvant de recristallisation: toluène cyclohexane Rendement: 83 % Point de fusion: 140-1420 C EXEMPLES 15 ET 16 En procédant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant au stade C le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique par l'halogénure d'acyle correspondant, on obtient les composés des exemples suivants: em-1 cm-1 EXEMPLE 15: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETXYLlPROPIONAMIDE EXEMPLE 16: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl 3- CYCLOPENTYL PROPIONAMIDE EXEMPLES 17 A 21 En procédant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant au stade A le 2(napht-1-yl)acétonitrile par le 2-( 7-méthoxynapht-1-yl)acétonitrile (EP 447285) et en utilisant au stade C les halogénures d'acyle appropriés, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 17 N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE Solvant de recristallisation: mélange toluène-cyclohexane Rendement: 76 % Point de fusion: 95-960 C Microanalyse élémentaire: calculé trouvé %C 69,70 ,05 %H 6,46 6,53 % N 4,27 4,32 EXEMPLE 18 EXEMPLE 19 EXEMPLE 20 N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT 1 -YL) CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT 1 -YL) TRIFLUOROMETHYLCARBOXAMIDE N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL) PROPIONAMIDE 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl 2(METHOXYCARBONYL)ETHYLl : N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL) 2(METHOXYCARBONYL)ETHYLl MORPHOLINOACETAMIDE EXEMPLE 21 EXEMPLE 22: N-l 2-( 7-METHOXYNAPHT-1-YL) 2- (METHOXYCARBONYL)ETHYLl ACETAMIDE Une solution de 0,04 mole de 2-( 7-méthoxynapht-1-yl)acétonitrile dans 150 cm 3 d'anhydride acétique en présence de 5 g de catalyseur (Nickel de Raney) est soumise à une pression d'hydrogène de 20,7 bars pendant 30 heures à la température de 600 C sous agitation. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant sous vide, l'huile résiduelle est reprise par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle On lave avec une solution saturée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée à sec, puis recristallisée dans un mélange toluène-hexane ( 2-1) pour obtenir le N-l 2-( 7-méthoxynapht-1-yl) 2-(méthoxycarbonyl)éthyllacétamide. Rendement: 70 % Point de fusion: 118-1200 C Caaractéristiques spectrales: Infrarouge: v NH: 3280 cm-1 v CO (ester): 1730 cm-1 v CO (amide): 1650 cm-1 EXEMPLES 23 A 25 En procédant comme dans l'exemple 13, mais en remplaçant au stade A le carbonate de diméthyle par le carbonate de diéthyle, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 23: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2(ETHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOBUTYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 24: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(ETHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE EXEMPLE 25: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(ETHOXYCARBONYL)ETHYLl PROPIONAMIDE EXEMPLE 26: N-l 2-l 7-CYCLOHEXENE-3-YL)OXYNAPHT-1-YLlETHYL} CYCLOPROPYL CARBOXAMIDE STADE A: N-l 2-( 7-HYDROXYNAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE Dans un ballon rodé de 250 cm 3, on introduit 13,8 g ( 5,81 10-2 mole) de chlorhydrate de 2-( 7-méthoxynapht-1-yl) éthylamine et 46 cm 3 d'une solution d'acide bromydrique à 47 % Le mélange est porté à reflux durant 6,5 heures Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré Ce précipité est lavé à l'eau puis à l'hexane La recristallisation du produit brut est réalisée dans un mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir le bromhydrate de 2-( 7-hydroxynapht-1- yl)éthylamine (rendement: %; point de fusion: 174 175 C). lo Puis dans une fiole conique de 500 cm 3, dissoudre 12,4 g ( 8,9 10-2 mole) de carbonate de potassium dans 50 cm 3 d'eau Sous bonne agitation, ajouter 12,4 g ( 4,62 10-2 mole) du bromhydrate de la 2-( 7-hydroxynapht1- yl) éthylamine obtenu précédemment Additionner 200 cm 3 de chloroforme, puis verser goutte à goutte une solution chloroformique ( 10 cm 3) de 4, 95 g ( 4,64 10-2 mole) de chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique Cette addition s'effectue sous une forte agitation Le terme de la réaction est atteint lorsqu'il n'y a plus de solide en suspension Décanter le milieu réactionnel, séparer la phase aqueuse, laver la phase chloroformique à l'eau puis la sécher sur sulfate de magnésium Evaporer le solvant sous pression réduite Après recristallisation dans le toluène, on obtient le N-l 2-( 7-hydroxynapht-1-yl)éthyllcyclopropylcarboxamide. Rendement: 67 % F = 140 1410 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: v OH et NH: 3330 cm-1 v C=C + C-C(cyclopropyl): 3200 3100 cm-1 v CH: 2900 3000 cm-1 v CO (amide): 1640 cm-1 STADE B: N-{ 2-l 7-(CYCLOHEXENE-3-YL)OXYNAPTHT-1- YLlETHYL} CYCLO PROPYLCARBOXAMIDE Dans un ballon rodé de 50 cm 3, introduire 2,74 g ( 1,98 10-2 mole) de carbonate de potassium, 3,4 g ( 1,33 10-2 mole) de N-l 2-( 7hydroxynapht-1- yl)éthyll cyclopropylcarboxamide dissout dans 20 cm 3 d'acétone anhydre, et 3,4 g ( 2,1 10-2 mole) de 3-bromocyclohexène Chauffer à reflux pendant 22 heures Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite La recristallisation du résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle permet d'obtenir le N-{ 2-l 7-(cyclohexène-3yl)oxynaptht- -ylléthyl} cyclopropylcarboxamide purifié. Rendement: 85 % F = 132 133 C Microanalyse élémentaire: caleulé C % 78,78 H % 7,50 N % 4, 18 trouvé C % 78,25 H % 7,48 N % 4,15 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: v NH (torsion): 3300 cm-1 v C=C + C- C(cyclopropyl): 3020 3150 cm-1 v CH: 2900 2960 cm-1 v CO (amide): 1640 cm-1 v NH (élogation): 1250 cm-1 EXEMPLE 27: N-l 2-( 7- BENZYLOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE Dans un ballon de 150 cm 3 contenant 50 cm 3 d'éthanol absolu, ajouter sous agitation magnétique et par petites fractions 0,23 gramme de sodium. Ajouter ensuite 0,01 mole de N-l 2-( 7-hydroxynapht-1-yl)éthyll cyclopropylcarboxamide (obtenue au stade A de l'exemple 26), poursuivre l'agitation pendant 30 mn, puis évaporer à sec. Le dérivé sodé obtenu est dissous dans 30 cm 3 de diméthyl formamide anhydre Sous agitation magnétique, ajouter 0,011 mole de bromure de benzyle par l'intermédiaire d'une ampoule à brome. Chauffer à 90 C pendant 4 heures Laisser refroidir, puis reverser le milieu réactionnel sur de la glace Essorer la précipité formé, laver avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N puis à l'eau Sécher et recristalliser pour obtenir le N-l 2-( 7-benzyloxynapht-1- yl)éthyll cyclopropylcarboxamide purifié. Solvant de recristallisation: mélange alcool à 95 eau Rendement: 66 % Point de fusion: 119-120 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: v NH: 3280 cm-1 v CO: 1625 cm-1 EXEMPLE 28: N-l 2-( 7DIPHENYLMETHYLOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOPROPYLCARBO XAMIDE En procédant comme dans l'exemple 27 mais en remplaçant le bromure de benzyle par le bromure de (diphényl)méthyle, on obtient le N-l 2-( 7- diphénylméthyloxynapht-1-yl)éthyllcyclopropylcarboxamide. Solvant de recristallisation: hexane Rendement: 62 % Point de fusion: 109-1110 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: v NH: 3280 cm-1 v CO: 1635 cm-1 EXEMPLE 29: N-l 2-( 7-CYCLOHEXYLOXYNAPHT-1YL)ETHYLlCYCLOPROPYLCARBOXAMIDE Une solution aleoolique ( 35 cm 3) de 0, 8 g ( 2,385 10-3 mole) du composé cyclohexénique obtenu à l'exemple 26 est soumis à une hydrogénation catalytique à froid, durant 15 heures sous une pression d'hydrogène de 1 bar, en présence de 0,8 g de palladium activé sur charbon Le milieu réactionnel est ensuite filtré, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite Le résidu d'évaporation est recristallisé dans un mélange méthanol-eau On obtient 0,65 g de produit purifié du N- l 2- ( 7-cyclohexyloxynapht-1-yl)éthyll cyclopropyelcarboxamide. Rendement: 81 % Solvant de recristallisation: méthanol eau Point de fusion: 153-155 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: v NH (torsion): 3300 cm-1 v C = C + C C (cyclopropyl): 3020 3150 cm-1 v CH: 2900 2960 cm-1 v C = O (éther): 2840 cm-1 v C = O (amide): 1640 cm- 1 v NH (élongation): 1250 cm-1 EXEMPLE 30: N-l 2-(NAPHT-1- YL)ETHYLl PYRROLIDIN-2-ONE On dissout 0,01 mole de sodium dans 50 ml d'éthanol et on ajoute, sous agitation magnétique, 0,015 mole de N-l 2-(napht-1-yl)éthyll ( 3- chloroprop-1-yl)carboxamide (obtenu à l'exemple 10). L'agitation est maintenue durant 20 mn, on évapore le solvant à sec. Le résidu est ensuite solubilisé dans 40 cm 3 de diméthyl formamide anhydre La solution est chauffée à ébullition pendant 7 heures puis évaporée sous vide Le résidu est repris dans l'éther La solution obtenue est filtrée, séchée, évaporée sous vide, et le résidu est recristallisé dans un solvant convenable pour obtenir la N-l 2- (napht-1-yl)éthyll pyrrolidin-2-one. EXEMPLE 31: N-ETHYL N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE STADE A: N-ETHYL N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl AMINE On préprare une solution composée de 0,03 mole de chlorhydrate de N-l 2-(napht-1-yl)éthyll amine, de 0,03 mole de chloroéthane, de 0,06 mole de carbonate de potassium et de 50 cm 3 d'acétone. On porte le mélange au reflux, sous agitation, pendant 12 heures. Après évaporation, on reprend le résidu à l'éther, puis on épuise la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique 1 N On alcalinise à froid la phase acide, on extrait à l'éther, et on séche Après évaporation, on obtient la N-éthyl N-l 2-(napht-1-yl)éthyll amine. STADE B: N-ETHYL N-l 2-(NAPHT-1-YL)ETHYLl CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la N-l 2- (napht-1-yl)éthyll amine par l'amine secondaire obtenue au stade précédent, on obtient la N-éthyl N-l 2-(napht-1-yl)éthyll cyclobutyl carboxamide. EXEMPLES 32 A 34 En procédant comme dans l'exemple 13 mais en remplaçant au stade A le 2(napht-1-yl)acétonitrile par le 2-( 5-méthoxynapht-1-yl)acétonitrile et en utilisant au stade C les halogénures d'acyle appropriés, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 32 EXEMPLE 33 : N-l 2-( 5-METHOXYNAPHT-1 -YL) BUTYLCARBOXAMIDE : N-l 2-( 5-METHOXYNAPHT-1-YL) PROPYLCARBOXAMIDE 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLO 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLO EXEMPLE 34 : N-l 2-( 5-METHOXYNAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl ACETAMIDE EXEMPLE 35: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl N'-PROPYLUREE A une suspension de 0,01 mole de chlorhydrate de 2-(napht-1-yl) 2- (méthoxycarbonyl)éthylamine, obtenue au stade B de l'exemple 13, dans 5 cm 3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte sous agitation magnétique 0, 011 mole d'isocyanate de propyle On agite 1 heure à une température de 80 C, puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée On acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 1 N Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché, puis recristallisé dans un mélange toluène- cyclohexane. *EXEMPLES 36 A 38 En remplaçant dans l'exemple 35 l'isocyanate de propyle par l'isocyanate correspondant, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 36: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLIN'- BENZYLUREE EXEMPLE 37: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2-(METHOXYCARBONYL)ETHYLl N'- CYCLOBUTYL UREE EXEMPLE 38: N-l 2-(NAPHT-1-YL) 2- (METHOXYCARBONYL)ETHYLlN'-BUTYLUREE EXEMPLES 39 A 41 En procédant comme dans les exemples 1 à 3 mais en remplaçant dans l'exemple 1 le 2-(napht-1-yl)acétonitrile par le 2-(napht-2- yl)acétonitrile, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 39: N-l 2-(NAPHT-2-YL)ETHYLl CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 40: N-l 2-(NAPHT-2-YL)ETHYLl CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 41: N-l 2-(NAPHT-2YL)ETHYLl TRIFLUOROMETHYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 42: N-l 2-(NAPHT-2-YL) 2(METHOXYCARBONYL)ETHYLl CYCLOBUTYL CARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 13 mais en remplaçant au stade A le 2-(napht-1-yl)acétonitrile par le 2-(napht-2-yl)acétonitrile, on obtient le N-l 2-(napht-2-yl) 2-(méthoxycarbonyl)éthyll cyclobutyl carboxamide. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris ( 26 + 2 grammes) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg kg-1 pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology vol ( 1), pp 1-4 ( 1989)). PROTOCOLE 1) Les membranes de pars Tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer ses capacités et affinités de liaisons pour la 125 I _ iodomélatonine. 2) Les membranes de Pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine. Chaque expérience est réalisée en triplicate et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé. RESULTATS: Il apparait que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine puisqu'ils se fixent avec une constante de dissociation de l'ordre de 10- 111 M. EXEMPLE C: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTAGONISTE DE LA MELATONINE DES COMPOSES DE L'INVENTION L'activité antagoniste des composés de l'invention peut être mesurée sur les cellules de la Pars Tuberalis de mouton préalablement stimulées par la forskoline, cellules dans lesquelles la mélatonine inhibe de façon spécifique la synthèse d'AMP cyclique (J Mol Endocr 1989; 3; R 5-R 8) PROTOCOLE Les cellules de Pars Tuberalis de mouton en culture sont incubées en présence de forskoline ( 10-6 M) et du composé à tester, seul ou en combinaison avec la mélatonine ( 10-9 M). Le dosage de l'AMP cyclique est réalisé par un test radioimmunologique. Chaque expérience est réalisée en triplicate et plusieurs concentrations sont testées pour chaque composé afin d'établir la courbe dose-réponse et de déterminer la concentration inhibant de 50 % l'action de la mélatonine (ou IC 50). RESULTATS: La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient une activité antagoniste très puissante et largement supérieure aux valeurs connues dans la littérature Par contre, dans ce test, les composés de la demande EP 447285 se révélent posséder une intense activité agoniste des récepteurs de la mélatonine. EXEMPLE D: ETUDE IN VIVO DE L'ACTIVITE ANTAGONISTE DE LA MELATONINE DES COMPOSES DE L'INVENTION Chez le hamster doré mâle adulte maintenu en photopériode longue (cycle lumière/obscurité: 14 H/10 H; dans ces conditions, son axe sexuel est actif), si l'on injecte quotidiennement, en fin de période d'éclairement, de la mélatonine, cette hormone est capable d'induire, après 8 semaines, un arrêt total de l'axe sexuel (atrophie des gonades). En agissant sur la température ambiante, il a été possible de développer plus avant ce test et maintenant cette atrophie des gonades peut être obtenue en 4 semaines seulement. Dans ces conditions, un composé capable d'empêcher l'effet de la mélatonine est considéré comme un antagoniste des récepteurs de la mélatonine PROTOCOLE Des groupes de 12 hamsters dorés adultes, sont placés en situation de photopériode longue (cycle lumière/obscurité: 14 heures /10 heures, nuit de 18 heures à 4 heures) à une température de 7 C. En fin de chaque période d'éclairement (entre 16 et 17 heures) on injecte à chaque animal soit du solvant (groupe témoin solvant) soit la mélatonine seule ( 10 microgrammes/jour, groupe témoin mélatonine) soit le composé à tester seul (groupe témoin composé à tester) soit le composé à tester et la mélatonine. Les animaux sont sacrifiés après 4 semaines et l'atrophie des gonades est mesurée. RESULTATS Il apparait que les composés de l'invention possèdent in vivo un fort pouvoir antagoniste de la mélatonine Par opposition, les composés de la demande EP 447285 se révélent posséder, dans ce test, une importante activité agoniste des récepteurs de la mélatonine. EXEMPLE E: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 5 mg de N-l 2-(napht-1-yl)éthyll cyclobutylcarboxamide. Formule de préparation pour 1000 comprimés: N-l 2- (napht-1-yl)éthyll cyclobutylcarboxamide 5 g Amidon de blé 1,5 g Amidon de maïs 1,5 g Lactose 6,5 g5 Stéarate de magnésium 0,2 g Silice 0,1 g Hydroxypropylcellulose 0,2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): R 1 R CH 2 / R 3 IR 2 R 2 (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupement -O-R 4 dans lequel R 4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupement, substitué ou non substitué, choisi parmi alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, et diphénylalkyle, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -CO-O-R 5 dans lequel R 5 signifie un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non substitué, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement R'2 avec R'2 représentant un radical alkyle ou alkyle substitué, R 3 représente: un groupement C -(CH 2)n-R 6, dans lequel N représente O ou un Il nombre entier de 1 à 3, et R 6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle, alkyle substitué, alcène, alcène substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, ou un groupement hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 6 à 7 sommets, substitué ou non substitué, contenant dans son squelette un à deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène, un groupement C NH-(CH 2)n,-R 7 dans lequel X représente un Il X atome d'oxygène ou de soufre, n' représente O ou un nombre entier de 1 à 3, et R 7 représente un groupement alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, phényle, ou phényle substitué, ou R 3 forme avec R 2 et 1 ' atome d'azote qui groupement: les porte N C ( I (CH 2)m dans lequel m représente un nombre entier de 2 à 6, étant entendu que si: R représente un groupement hydroxyle ou alcoxy, R représente un atome d'hydrogène et R 3 représente un groupement -CO-R 8, dans lequel R 8 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, ou un groupement méthyle substitué par un halogène, ou R 3 représente un groupement C NH (CH 2)n, R 7, dans lequel X, Il X n', et R 7 sont tels que définis précédemment, alors R 1 ne peut pas être un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que, sauf précisions contraires, le terme "substitué" signifie que les groupements auxquels il se rapporte peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle (C 1-C 4), alcoxy (C 1-C 4), phényle, et phényle un phényl alkyle, les noyaux phényles pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux halogène, alkyle (C 1-C 4), alcoxy (C 1-C 4), ou trifluorométhyl, le terme "alkyle" signifie un groupement comportant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le terme "alcène" signifie un groupement comportant de 2 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, le terme "cycloalkyle" signifie un groupement contenant de 3 à 10 atomes de carbone, mono ou bi-cyclique, saturé ou insaturé. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R 1 représente un groupement -CO-0-R 5 dans lequel R 5 signifie un groupement alkyle, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R 3 représente un groupement: C -(CH 2)n-cycloalkyle Il o substitué ou non substitué avec les termes "n" et "cycloalkyle" tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels: R représente un atome d'hydrogène, R 1 représente un groupement -CO-0-R 5 dans lequel R 5 signifie un groupement alkyle, R 3 représente un groupement C -(CH 2)n-cycloalkyle avec les Il o termes "n" et "cycloalkyle" tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, et leurs isomères optiques. 6 Composé de formule (I) selon la (napht-1-yl)éthyll cyclobutylcarboxamide. 7 Composé de formule (I) selon la (napht-1-yl) 2- (méthoxycarbonyl)éthyll isomères optiques. 8 Composé de formule (I) selon la (napht-1-yl) 2-(méthoxycarbonyl)éthyll isomères optiques. revendication 1 qui est le N-l 2- revendication 1 qui est cyclobutylcarboxamide revendication 1 qui est cyclopropylcarboxamide 9 Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-l 2- ( 7-benzyloxynapht-1-yl)éthyll cyclopropylcarboxamide. Procédé de préparation des composés de formule revendication 1 caractérisé en ce que: on fait réagir un composé de formule (II): R 1 CH 2 CH N,/C 2,,l H CH /J IR 2 (I) selon la (II) R' dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et R' représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, ou un groupement alcoxy, soit avec un halogénure d'acide de formule (III) R 6 (CH 2)n C Hal Il (III) o O dans laquelle R 6 et N sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, le N-l 2- et ses le N-l 2- et ses ou avec un composé de formule (III/a), lors d'une hydrogénation catalytique, R 6 (CH 2)n C O C (CH 2)n R 6 (III/a) il il 0 O dans laquelle R 6 et N sont tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/a) o il R 1 Ri CH 2 y C (CH 2)n R 6 R 2 (I/a) R' dans laquelle R', R 1, R 2, R 6, et N sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R 3 représente un groupement C (CH 2)n R 6, il o composé de formule (I/a) qui peut être, si le groupement -(CH 2)n-R 6 représente un groupement alkyle linéaire d'au moins 2 atomes de carbone substitués par un atome d'halogène et si simultanément R 2 représente un atome d'hydrogène, soumis à l'action d'une base forte pour obtenir un composé de formule (I/b): R 1 CH 2 N C C CH/ ( (CH 2)m (I/b) R dans laquelle m est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1 et R' et R 1 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R 3 forme avec R 2 et 1 ' atome d'azote qui les porte un groupement -N C o O ( ? (CH 2)m soit avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule (IV): X = C = N -(CH 2)n' R 7 (IV) dans laquelle X, n', et R 7 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (I/c): X Il R "HCH CH 2 N / C NH (CH 2)n' R 7 / t { R 2 R' dans laquelle R', R 1, R 2, R 7, X, et n' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement R' et R 3 représente un groupement C NH (CH 2)n' R 7, composés de formule (I/a), (I/b), et (I/c) qui Il X peuvent être également, lorsque R' représente un groupement hydroxyle, mis en réaction avec un composé de formule (V) R" Hal' (V) dans laquelle R" représente un groupement, non substitué ou substitué (le terme substitué étant tel que défini dans la revendication 1), choisi parmi cycloalkyle, cycloakylalkyle, phényle, phénylalkyle, et diphénylalkyle, et Hal' représente un atome d'halogène afin d'obtenir un composé de formule (I/d) t 1/Ce) R 1 CH 2 y R 3 i R" O R 2 dans laquelle R 1, R 2, R 3, et R" sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R représente un groupement -O R", les composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), et (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de siliee, l O l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, dans le cas o R 1 représente un groupement carboxyle et/ou dans le cas o R représente un groupement hydroxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. 11 Procédé d'obtention des composés de formule (I/e) Rl X CH 2, / R 3 CH H 2 y N' R(I/e) Ra O R 2 dans laquelle R 1, R 2, et R 3 sont tels que définis dans la formule (I) et Ra représente un groupement, saturé, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ra représente un groupement -0 Ra, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I/f) RI X,,,, CH 2,\ / R 3 Rb R 2 dans laquelle RI, R 2, et R 3 sont tels que définis précédemment et Rb représente un groupement, insaturé, cycloalcényle ou cycloalcènylalkyle, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R représente un groupement -0 Rb, à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule (I/a) o Ra correspond à la forme saturée du groupement Rb, les composés de formule (I/e) pouvant être: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur gel de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, dans le cas o RI représente un groupement carboxyle, par une base pharmaceutiquement acceptable. 12 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés de formule I selon la revendication 1, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13 Composition pharmaceutique selon la revendication 12 utile dans le traitement des troubles liés à une activité anormale de la mélatonine dans l'organisme, ainsi que dans le traitement des troubles du système nerveux central, du système immunitaire, et du système endocrinien.