Brevet FR2696933A3 — publié le 19940422

FR 2696933 A3 19940422 FR 9311052 A 19930916 Ampoules et solution de perfusion d'acide thioctiqua sous forme de sels solubles dans l'eau d'acide thioctique ". L'acide a-lipoïque (acide thioctique) est sur le plan chimique un acide 1,2-dithiacyclopentanyl3- valérianique : L'acide thioctique est un constituant du métabolisme cellulaire et est par conséquent trouvé dans beaucoup de plantes et d'organismes animaux. I1 agi comme un des coenzymes au cours de la décarboxylation oxydative du pyruvate et d'autres acides a-cétoniques. L'acide thioctique est utilisé depuis un temps prolongé dans différentes maladies, ainsi entre autres dans les maladies de foie, dans les lésions hépatiques par empoisonnement par les champignons ainsi que dans les polyneuropathies diabétiques et alcooliques, une modification des nerfs périphériques qui progresse lentement avec les maladies du métabolisme. Dans la thérapie avec l'acide thioctique, on utilise la solution de perfusion, particulièrement au stade initial du traitement. Les solutions jusqu'ici disponibles avaient cependant le défaut de ne pas être optimales du point de vue de la tolérance. C'est ainsi que les patients font état de douleurs lors de l'injection ou aussi de brûlures au point d'injection. Habituellement, on procède de sorte que la solution commerciale de perfusion est diluée par le médecin ou par la garde-malade d'une manière appropriée et on injecte ensuite la dilution. C'est ainsi que le document DE-OS 3 840 07b décrit une solution injectable de sel d'acide thioctique avec le trométanol, comme agent de formation de sels, sans faire mention du problème de sécurité de manipulation. Il est connu que les garde-malades dans les hôpitaux sont de plus en plus limités et par cons équent il existe exigence pour une manipulation la plus simple et la plus rapide possibles d'agents thé- rapeutiques. A cette exigence, répond une solution dtinjection/Perfusion, qui est stable à la conserva-tion et est directement utilisable sans dilution com- pliquée (forme prête à l'emploi). Au cours de cette utilisation, on utilise d'une part un travail de préparation, d'autre part on augmente la sécurité du médicament : C'est ainsi qu'il ne se produit pas de méprises à cause de solutions insuffisamment étiquetées, les solutions doivent cependant jusqu'ici après la dilution, être désignées comme nouvelles d'une manière correspondante.En outre, le risque de contamination par un mode opératoire non stérile lors de l'ouverture des ampoules, extraction de la solution des différentes ampoules et injection dans la solution de dilution est réduit d'une manière correspondante. Ces étapes de travail échappent lors de l'utilisation de la solution prête à être utilisée. Comme avantage supplémentaire, on doit mentionner la conservation simplifiée et le besoin plu, limité de gestion dans les pharmacies. L'objet de l'invention est également une solution d'acide a-lipoïque sous forme de leurs sels solubles dans l'eau, avec une concentration de 0,4 à la g par litre. Au cours de la thérapeutique avec l'acide thioctique principalement au stade initial du traitement, on utilise la solution pour injection. Les ampoules jusqu'ici disponibles qui renferment la solution pour injection, mettent à la disposition par leur dosage au maximum 250 mg d'acide thioctique. L'application par utilisation s'relève cependant à 600 mg comme dose pour une fois. Ceci signifie pour le médecin qu'il doit ouvrir plusieurs ampoules, mesurer le contenu et le réunir dans un récipient et seulement ensuite il peut commencer l'administration. Cette manipulation est compliquée, car la solution doit être prélevée en as-pirant à l'aide d'une canule à partir de plusieurs ampoules. Etant donné que les ampoules d'abord sont toutes ouvertes, et ensuite que la solution est aspirée, il existe le risque que les ampoules déjà ouvertes soient égarées sur un support, soient renversées par inadvertance et que leur contenu se perde, et cette manipulation est la cause de salissures. Etant donné que d'une manière connue, le personnel auxiliaire qui peut être retiré pour cette fonction dans les hôpitaux, est de plus en plus limité, il existe une exigence de manipulation la plus simple et la plus rapide possible des médicaments. A cette exigence répond une forme d'administration qui renferme la totalité de la quantité à administrer en solution d'injection dans un seul récipient. Un autre objet de l'invention est aussi une ampoule ou un flacon avec perforateur qui renferme de 300 à 800 mg d'acide thioctique. Pour cela l'acide thioctique se présente sous forme de ses sels. Comme agent formateur de sel viennent en considération par exemple les bases habituelles, ou des cations qui sont compatibles physiologiquement sous forme salifiée. Lors de la manipulation d'une forme d'administration de ce type moins de manipulations à la main sont essentiellement nécessaires, ce qui réduit également le risque d'une contamination bactérienne d'unie manière importante avec toutes les conséquences qui s'ensuivent. Les ampoules sont ouvertes, la solutions est retirée et injectée ou incorporée dans une solution de support aux fins de dilution et ensuite la totalité de la solution est injectée. Le risque d'un mélange avec d'autres ampoules ouvertes en même temps, est nul. Les solutions conformes à l'invention sont ajustées par utilisation d'un excès de composant basique, également d'une quantité plus élevée qu'équimolaire, à une valeur de pH basique allant de 7,6 à environ 8,8. Les exemples pour cela sont : les métaux alcalins, et alcalino-terreux, l'hydroxyde d'ammonium, des aminoacides basiques comme l'arginine et la lysine, des amines de formule dans laquelle les racaux, R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et signifient de l'hydrogène, un alcoyle en C1 à C4, OU un oxyalcoyle en C1 à C4 comme par exemple la mono- et la diéthanolamine, le l-amino-2-propanol, le 3-amino1-propanol, les alcoylènediamines, ayant une chaîne alcoylène en 2 à 6 atomes de Carbone comme l'éthylène diamine ou l'hexaméthylènetétramine, des composés aminés cycliques saturés ayant de 4 à 6 atomes de carbone cycliques comme la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine - morpholine, la N-méthylglucamine, la créatine et le trométanol. Les solutions peuvent être ajustées le cas échéant par addition d'autres substances à la même pression osmotique que le sang. Pour cela, on peut utiliser par exemple les substances suivantes : Chlorure de sodium, les glucitols comme le sorbitol, le xylitol ou le mannitol ou le glucose. On ajoute autant des substances citées que l'abaissement du point de congélation de la solution est équivalent à l'abaissement du point de congélation des fluides corporels (0,52 à 0,56 C). La concentration en acide thioctique (sous forme de ses sels solubles dans l'eau) s'élève de 0,2 à 16 g/litre, de préférence de 1,6 à 10 g/litre, en particulier de 2,4 à 6 g/litre. La quantité d'acide thioctique dans une ampoule se situe entre 300 et 800 mg. Exemple 1 Solution de perfusion d'acide thioctique ayant 2,4 G d'acide thioctique par litre. 0,6 kg d'acide thioctique sont mis en suspension dans 100 litres d'eau pour injection et on purge la suspension d'une manière intensive avec de l'azote. A cette suspension, on ajoute 0,21 kg d'hydrate d'éthylènediamine. Ensuite, on agite tout en poursuivant le barbotage de l'azote, jusqu a mise en solution de l'acide thioctique. A cette solution, on ajoute 0,23 kg de chlorure de sodium, on le dissout sous agitation et on complète avec de l'eau pour injection tout en poursuivant le barbotage de l'azote a 50 litres. La solution a été filtrée à travers un filtre à membrane ayant une largeur de pores de 0,22 pm et répartie dans des conditions aseptiques dans des bouteilles pour perfusion à 250 ml. Lors de la répartition, on purge à l'azote avant et après.Chaque récipient renferme 600 mg d'acide thioctique sous forme de sel d'éthylènediamine. Exemple 2 Solution de perfusion d'acide thioctique à 12 g d'acide thioctique par litre. 0,6 kg d'acide thioctique ont été mis en suspension dans 40 1 d'eau pour injection qui a été purgée avec de l'azote d'une manière intensive. A cette suspension, on a ajouté 0,21 kg d'hydrate d'éthylènediamine. Ensuite, on agite tout en continuant le barbotage de l'azote jusqu'à la mise en solution de l'acide thioctique. A cette solution on a ajouté 0, lä kg de chlorure de sodium, on le met en solution sous agitation et on complète avec de l'eau pour injection tout en poursuivant le barbotage d'azote à 50 litres. La solution a été filtrée à travers un filtre à membrane de largeur de pores de 0,22 pm et réparti dans des conditions aseptiques dans des bouteilles pour perfusion à 50 ml. Au cours de la répartition, on a fait barboter l'azote avant et après. Chaque récipient renferme 600 mg d'acide thioctique sous forme de sel d'éthylènediamine. Exemple 3 Ampoules d'acide thioctique 10 kg d'acide thioctique ont été mis en suspension dans 330 1 d'eau pour injection qui a été purgée d'une manière intensive avec de l'azote. A cette suspension, on ajoute 3,53 kg d'hydrate d'éthylènediamine et la solution résultante a été complétée à 40G litres tout en poursuivant le barbotage d'azote. Après mélange intensif, la solution est filtrée à travers un filtre à membrane de largeur de pore de 0,2 pm et remplie dans des conditions aseptiques à respectivement 24 ml dans des ampoules ou des flacons à capsule comportant une pointe. Lors de la répartition, on fait barboter de l'azote avant et après. Chaque récipient contient 600 mg d'acide thioctique sous forme de se d'éthylènediamine. REVENDICATIONS 1") Solution de perfusion pour l'utilisation parentérale, caractérisée en ce qu'elle contient de l'acide thioctique sous forme de sels solubles dans l'eau à une concentration allant de 0,4 g/litre à 16 g/litre. 2") Ampoules pour utilisation parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent de l'acide thioctique sous forme de sels solubles dans l'eau en quantité allant de 300 à 800 mg. 3") Utilisation de solutions de perfusion d'acide thioctique pour la production de médicaments. 4") Médicament sous forme d'une solution de perfusion, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide thioctique ou les sels solubles dans l'eau de l'acide thioctique en une quantité allant de 300 à 800 mg.