Brevet FR2685636A1 — publié le 19930702

EXCIPIENT POUR SUPPOSITOIRE CONSTITUE PAR UNE MICROEMULSION ET PROCEDE POUR LE FABRIQUER. L'invention concerne un excipient pour suppositoire pharmaceutique constitué par une microémulsion ; elle vise également un procédé pour le fabriquer. Comme on le sait, un "suppositoire" est un médicament de consistance solide, qui fond à la température du corps humain et qui est destiné à être administré par le rectum. Pour l'essentiel, un suppositoire comprend un excpient qui, comme déjà dit, fond à la température du corps humain, imprégné du ou des principes actifs que l'on désire administrer. Un suppositoire est administré normalement en dose unique, en vue d'une action locale ou d'un effet systémique. Cette forme de médicament permet d'avoir une rapide et excellente bio-disponibilité. Par l'adjonction d'adjuvants, on peut jouer sur la viscosité de l'excipient, ce qui rend le produit actif plus ou moins bio-disponible. Pour la fabrication des suppositoires, on recherche donc un excipient compatible avec le corps humain, susceptible de retenir le ou les principes actifs, de fondre de manière franche à la température du corps humain, pour pouvoir assumer une excellente bio-disponibilité et/ou un effet prolongé. L'absorption par le corps humain des principes actifs en solution aqueuse se produit généralement de manière rapide. Toutefois, à partir de suppositoires, cette absorption est généralement plus lente, car elle dépend de la nature de 11 excipient, des additifs de formulation, ainsi que des caractéristiques physico-chimiques du principe actif. La quantité d'eau présente au niveau du rectum est généralement faible, c'est-à-dire inférieure à deux millilitres, ce qui favorise donc assez peu la mise en solution du principe actif. La rapidité avec laquelle les substances actives sont libérées à partir des suppositoires et sont résorbées par la muqueuse rectale, est donc directement liée à la solubilité du principe actif dans l'excipient.En d'autres termes, la rapidité de diffusion est liée au coefficient de partage du principe actif entre l'excipient et le liquide rectal. Les principes actifs très solubles dans l'excipient diffusent beaucoup moins facilement que ceux qui sont insolubles ou peu solubles, et par voie de conséquence sont beaucoup moins résorbés. L'invention permet de résoudre ce problème. Elle concerne un excipient pour suppositoire pharmaceutique, constitué par une microémulsion, comprenant en mélange au moins une phase liquide hydrophile, choisie dans le groupe comprenant l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, seuls ou en mélange; au moins une phase lipophile; au moins un agent tensio-actif à chaîne courte à base de polyéthylène-glycol; au moins un agent cotensioactif à base de polyglycérol. Cet excipient se caractérise en ce que: - la phase lipophile qui représente de 10 à 70 % (dix à soixante-dix pourcent) du poids de la microémulsion est constituée par un mélange de glycérides saturés ou insaturés; - la phase hydrophile représente au plus 5 % (cinq pourcent) du poids de la microémulsion; - le mélange de l'agent tensio-actif et de l'agent cotensioactif représente au plus 90 % (quatre-vingt dix pourcent) du poids de la microémulsion. Comme on le sait: - une "microémulsion" est une solution homogène, fluide et stable, composte de quatre constituants majeurs, respectivement une phase hydrophile généralement de l'eau, une phase lipophile, au moins un agent tensio-actif (TA) et au moins un agent cotensioactif (CoTA); - un "agent tensio-actif" est un composé chimique possédant deux groupements, le premier court polaire ou ionique, qui présente une grande affinité pour l'eau, le second qui contient une chaine aliphatique plus ou moins longue et est hydrophobe ; ces composés chimiques à caractère hydrophile prononcé, sont destinés à provoquer la formation de micelles ; - un "agent cotensioactif", dénommé également parfois "agent cosurfactant", est également un composé chimique, mais à caractère plus hydrophobe, destiné à provoquer la solubilisation mutuelle des phases aqueuses et huileuses dans une microémulsion. Pour l'essentiel, les microémulsions ont été largement étudiées pour la récupération du pétrole. il n'est donc pas utile de les décrire ici en détail. En d'autres termes, l'invention vise un excipient pour suppositoire, formé par une microémulsion, dont la phase lipophile est constituée par un mélange de glycérides saturés qui représente de 10 à 70 % (dix à soixante-dix pourcent) du poids de la microémulsion. Cette microémulsion se présente sous forme solide à la température ambiante, mais fond ou se dissout franchement à la température du corps humain, ce qui permet de manière avantageuse de libérer le ou les principes actifs retenus par l'excipient avec, en outre, possibilité d'un effet prolongé de plus en plus recherché. Avantageusement, en pratique: - la phase hydrophile est choisie dans le groupe comprenant l'eau, l'éthanol, le polypropylène-glycol, l'isopropanol ; avantageusement, on utilise l'eau à raison de 0,5 % en poids de celui de l'émulsion; cette phase hydrophile permet essentiellement de former la microémulsion ; de la sorte, une quantité d'eau de l'ordre de 0,5 % est jugée le plus généralement satisfaisante; dans une variante, la phase hydrophile, qui est très minoritaire, peut être apportée in-situ au niveau du rectum, par le liquide rectal; la microémulsion se trouve alors formée lorsque tous les éléments sont réunis à l'état liquide dans le rectum; - la phase lipophilé qui permet essentiellement de solubiliser partie appréciable du principe actif, est constituée par un mélange de mono-, de di- et de triglycérides saturés, ce mélange étant plus riche en triglycérides qu'en diglycérides, et plus riche en diglycérides qu'en monoglycérides; de préférence, les mono, di et triglycérides sont des glycérides hémisynthétiques d'acides gras saturés en C8-C18, du type commercialisé par le Demandeur sous la marque déposée "SUPPOCIRE DM"; - dans une variante, ces glycérides saturés sont associés à des esters gras polyoxyéthylénés du type de ceux commercialisés par le Demandeur sous la marque déposée "SUPPOCIRE CS2X"; - dans une autre forme d'exécution, la phase lipophile est constituée par des glycérides polyglycolysés saturés, du type de ceux commercialisés par le Demandeur sous la marque "SUPPOCIRE CP"; - la phase lipophile représente environ 50 (cinquante) à 55 % (cinquante cinq pourcent) du poids de la microémulsion; ; - l'agent tensio-actif (TA) est coester en C8-Clo de glycérol et de polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen voisin de 400, tel que celui commercialisé par le Demandeur sous la marque "LABRASOL", et l'agent cotensioactif (CoTA) est un ester d'un acide gras liquide, tel que l'acide olélque ou l'acide isostéarique, et d'un polyol de poids moléculaire compris entre 100 et 1000; - le mélange de l'agent tensio-actif et de l'agent cotensioactif représente de préférence de 30 à 50 % (trente à cinquante pourcent) et au plus 60 % (soixante pourcent) du poids de la microémulsion. L'invention concerne également un procédé pour préparer un suppositoire à usage pharmaceutique à partir d'un excipient constitué par une microémulsion décrite ci-dessus. Ce procédé consiste: - tout d'abord, à fondre par chauffage le mélange de glycérides saturés caractéristiques de l'invention; puis, à maintenir ce mélange en fusion tout en ramenant la température entre 30 et 350C; - puis, sous légère agitation à une température toujours comprise entre 30 et 350C, à ajouter un mélange d'agents tensio-actifs, de cotensioactifs et de principes actifs; - puis, à ajouter à ce mélange fondu au plus 5 % (cinq pourcent) en poids d'eau; - enfin, à homogénéiser ce mélange, puis à le couler sous forme de suppositoires, que l'on démoule après refroidissement. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent. Dans tous les exemples, sauf indications contraires, dans un premier temps, on fond au bain-marie par chauffage à 60"C la phase lipophile constituée du mélange de glycérides saturés caractéristiques de l'invention. On maintient la surfusion en ramenant la température de l'huile fondue à 30-35"C et on y ajoute le principe actif. On ajoute alors à cette huile fondue, sous légère agitation, toujours à une température comprise entre 30 et 350C, le mélange d'agents tensioactifs et d'agents cotensioactifs, puis la quantité appropriée d'eau distillée. On obtient une microémulsion translucide à 350C, de couleur jaune clair, et de faible viscosité que l'on coule ensuite dans des moules, puis que l'on démoule pour obtenir des suppositoires que l'on stocke au réfrigérateur. Il va de soi que la posologie en principes actifs est fonction du principe actif administré. Les microémulsions obtenues fondent ou se disolvent de manière franche dans une plage de température comprise entre 34 et 370C, ce qui permet de donner aux principes actifs, notamment lipophiles, une excellente bio-disponibilité, avec éventuellement une libération prolongée par un effet réservoir. Exemple 1: Comme phase lipophile, on utilise un mélange de glycérides hémisynthétiques constitués d'un mélange de mono-, di- et de triglycérides d'acides gras saturés en C8 -C18, commercialisé par le Demandeur sous la marque déposée "SUPPOCIRE DM". Ce mélange, plus riche en tri- qu'en di- et endi- qu'en monoglycérides, se présente sous la forme d'un solide cireux ayant un point de goutte (mettler) compris entre 42 et 450C, peu soluble dans l'éthanol et insoluble dans l'eau. Comme agents tensioactifs (TA), on utilise des glycérides en C8-C10 polyglycolysés saturés, commercialisés par le Demandeur sous la marque "LABRASOL", constitués par un coester en Cs-Clo de glycérol et de polyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen 400, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux présentant un équilibre hydrophile lipophile de 14, très soluble dans l'éthanol et soluble dans l'eau. Comme agent cotensioactif (CoTA), on utilise un oléate de polyglycérol commercialisé par le Demandeur sous la marque déposée "LAUROGLYCOL", constitué par un méthyl-2 hepta-décanaate de polyglycérol, présentant une balance hydrophile-lipophile (HLB) de 10, se présentant sous la forme d'un liquide visqueux, soluble dans l'éthanol et dispersible dans l'eau. Dans tous les exemples ci-après, le rapport entre l'agent tensio-actif et l'agent cotensioactif est de 1, et on fait varier les proportions entre la phase lipophile et le mélange TA/CoTA. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Pour déterminer les zones d'existence d'une microémulsion, on trace des diagrammes pseudo-ternaires en conservant un rapport tensioactif TA/cotensioactif CoTA) de 1. On réalise des mélanges phase lipohile (TA/CoTA) en différentes proportions. Sur chacun de ces mélanges, on ajoute goutte à goutte de l'eau (ou la phase lipophile), jusqu'à obtention d'une solution limpide. La quantité ajoutée correspond au pourcentage minimum en phase lipophile nécessaire pour entrer dans la zone microémulsionnée. C'est le pourcentage d'entrée. Si on continue à ajouter la phase lipophile, notamment l'eau goutte à goutte, on assiste alors à l'apparition d'un trouble. La quantité ajoutée correspond au pourcentage de sortie. La méthode employée est dénommée "méthode de titration". C'est la transparence qui succède spontanément et brutalement à l'aspect laiteux d'une émulsion, qui sert de critère pour fixer les limites des domaines d'existence des microémulsions. Sur le diagramme donné en figure 1, correspondant à l'exemple 1, on observe que la zone dans laquelle on obtient une microémulsion, correspond à un pourcentage d'eau compris entre 1,16 à 2,25 %, alors que le reste de la forme est constitué par un mélange TA/CoTA à 60 % (soixante pour cent) et à 40 % (quarante pourcent) pour une phase lipophile. TABLEAU I Constituants Constituants du Formule correspondant à Formule correspondant à mélange initial l'entrée en zone de ME% la sortie de zone de ME% % Donées expérimentales Donées expérimentales TA/CoTA 90 89,9 88,0 Phase lipophile 10 10,2 10,0 Phase hydrophile 0* 2,0 TA/CoTA 80 80,0 77,4 Phase lipophile 20 20,0 19,3 Phase hydrophile 0* 3,3 TA/CoTA 70 70,6 68,7 Phase lipophile 30 29,4 28,6 Phase hydrophile 0* 2,7 TA/CoTA 60 60,84 60,15 Phase lipophile 40 38,0 37,6 Phase hydrophile 1,16 2,26 TA/CoTA 50 Phase lipophile 50 il n'existe pas de zone de Microémulasion Phase hydrophile TA/CoTA 40 Phase lipophile 60 il n'existe pas de zone de Microémulasion Phase hydrophile * Zéro indique une quantité d'eau infiniment faible Exemple 2: On prépare une pré-microémulsion se formant in-situ en utilisant 70% (soixante-dix pourcent) d'un mélange de triglycérides commercialisé par le Demandeur sous la marque "SUPPOCIRE CM" et 15 % (quinze pourcent) d'un agent tensio-actif commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "TRANSCUTOL" à raison de:: - 15 % (quinze pourcent) de monoéthyléther de diéthylène glycol; - 15 % (quinze pourcent) d'un agent cotensioactif à base de lauroglycol. Exemple 3: On répète l'exemple 2 en remplaçant le mélange de glycérides "SUPPOCIRE CM" par un autre mélange commercialisé sous la marque "SUPPOCIRE CS2X" à raison de 35,6 %, la proportion de transcutol est amenée à 16,7 %, celle de l'eau glycol également à 16,7 % et on ajoute 1 % (un pourcent) d'eau. Exemple 4: On répète l'exemple 3 en supprimant l'eau et en retenant la même proportion de composés qu'à l'exemple 2. Exemple 5: On répète l'exemple 2 avec les quantités suivantes SUPPOCIRE CM: 59 % TRANSCUTOL: 13 % Cotensioactif PLUROL OLEIQUE: 13 % IBUPROFENE (DCI): 15 %. Les excipients conformes à l'invention présentent de nombreux avantages par rapport à ceux commercialisés à ce jour. On peut citer: - un excellent pouvoir de solubilisation du principe actif, particulièrement si celui-ci est lipophile; - une bonne bio-disponibilité puisque la microémulsion caractéristique se dissout franchement dans le corps humain, tout en évitant ainsi l'effet de premier passage hépathique, ce qui confère au médicament une meilleure efficacité; - une libération prolongée par effet réservoir dû à un stockage du principe actif dans l'épithélium de la muqueuse rectale. Ces excipients peuvent donc être utilisés avec succès pour la fabrication de suppositoires. REVENDICATIONS 1/ Excipient pour suppositoire pharmaceutique, constitué par une microémulsion comprenant en mélange au moins une phase liquide hydrophile, choisie dans le groupe comprenant l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, seuls ou en mélange; au moins une phase lipophile; au moins un agent tensio-actif à chaine courte à base de polyéthylène-glycol; au moins un agent cotensioactif à base de polyglycérol, caractérisé:: - en ce que la phase lipophile qui représente de 10 à 70 % (dix à soixante-dix pourcent) du poids de la microémulsion, est constituée par un mélange de glycérides saturés ou insaturés; - en ce que la phase hydrophile représente au plus 5 % (cinq pourcent) en poids de la microémulsion; - et en ce que le mélange de l'agent tensio-actif et de l'agent cotensioactif représente au plus 90 % (quetre vingt-dix pourcent) du poids de la microémulsion. 2/ Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase liquide hydrophile est de l'eau à raison de 0,5 % de la microémulsion. 3/ Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase lipophile est constituée par un mélange de mono, de di et de triglycérides saturés, plus riche en triglycérides qu'en diglycérides, et plus riche en diglycérides qu'en mono glycérides. 4/ Excipient selon la revendication 3, caractérisé en ce que les mono, di et triglycérides sont des glycérides .hémi-synthétiques d'acides gras saturés en C8 à C18. 5/ Excipient selon la revendication 4, caractérisé en ce que les glycérides sont associés à des esters gras polyoxyéthylénés. 6/ Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase lipophile est constituée par des glycérides polyglycolisés saturés. 7/ Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase lipophile représente environ 50 à 55 % (cinquante à cinquante cinq pourcent) du poids de la microémulsion. 8/ Excipient selon l'une des revendications I à 7, caractérisé en ce que l'agent tensio-actif est un coester en C8-Clo de glycérol de polyéthylène-glycol de poids moléculaire voisin de 400, et en ce que l'agent cotensioactif est un ester d'un acide gras liquide d'acide oléique ou isostéarique et d'un polyol de poids moléculaire compris entre 100 et 1000. 9/ Excipient selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'eau de la phase hydrophile est apportée in-situ par le liquide rectal. 10/ Procédé pour préparer un suppositoire pharmaceutique à partir d'un excipient constitué par une microémulsion selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il consiste: - tout d'abord, à chauffer jusqu'à liquéfier la phase lipophile solide; - puis, à maintenir ce mélange en fusion tout en ramenant sa température entre 30 et 350C; - puis, sous légère agitation, et toujours à une température comprise entre 30 et 350C, à ajouter le mélange d'agents tensio-actifs, cotensioactifs et de principes actifs; - puis, à ajouter à ce mélange fondu au plus 5 % (cinq pourcent) en poids d'eau; - et enfin, à homogénéiser le mélange obtenu, puis à le couler sous forme de suppositoires, que l'on démoule après refroidissement DEPOSANT: GATTEFOSSE SA MANDATAIRE : Cabinet LAURENT & CHARRAS