Brevet FR2694192A1 — publié le 19940204

La présente invention a pour objet des produits contenant du taxol pour la thérapie du cancer, et concerne plus particulièrement un perfectionnement à l'utilisation du taxol dans le traitement du cancer. Le taxol est un composé se produisant naturellement qui a montré de grandes promesses en tant que médicament anti-cancer Par exemple, le taxol a été trouvé être un agent actif contre des cancers des ovaires réfractaires aux médicaments par McGuire et al Voir "Taxol: A Unique Anti-Néoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms", Ann Int Med, 111, 273-279 ( 1989) Tous les brevets, articles scientifiques, et autres documents mentionnés ici sont incorporés à titre de référence comme s'ils étaient reproduits dans leur entier, ci-dessous. Malheureusement, le taxol a une solubilité extrêmement faible dans l'eau, ce qui le rend difficile à fournir sous une forme de dosage adaptée En fait, dans des essais cliniques de phase I, des réactions allergiques graves ont été provoquées par les émulsifiants administrés en conjonction avec le taxol pour compenser la faible solubilité dans l'eau du taxol; au moins une mort de patient a été provoquée par une réaction allergique induite par les émulsifiants Des toxicités limitatives de dose incluent la neutropénie, la neuropathie périphérique, et les réactions d'hypersensibilité. Brown et al, dans "A Phase I Trial of Taxol Given By a 6-Hour Intravenous Perfusion" J of Clin Oncol, Vol 9, No 7, pp 1261-1267 (July, 1991) font un rapport sur un essai de phase I dans lequel le taxol avait été fourni comme une perfusion IV de 6 heures tous les 21 jours sans prémédication 31 patients ont reçu 64 traitements évaluables de taxol Un patient a eu une réaction d'hypersensibilité grave (ou aiguë) qui a requis l'arrêt de la perfusion et un traitement immédiat pour sauver la vie du patient Un autre patient a subi une réaction d'hypersensibilité, mais qui n'était pas suffisamment grave pour requérir l'arrêt de la perfusion Une myélosuppression a été limitative de la dose, avec deux morts dues à une septicémie La toxicité non- hématologique était de degré 1 et 2, sauf pour un patient avec une inflammation de la muqueuse de degré 3 et 2 patients avec une neuropathie de degré 3 La neuropathie a consisté de paresthésies douloureuses réversibles, requérant l'arrêt du taxol chez deux patients Quatre réponses partielles ont été vues ( 3 chez des patients avec un cancer du poumon à cellules non petites, et une chez un patient avec un adénocarcinome d'origine inconnue) La dose maximale tolérée reportée était de 275 mg/m 2, et la dose de démarrage de phase II recommandée était de 225 mg/m 2 L'incidence d'une réaction d'hypersensibilité a été rapportée être dépendante du programme, avec des perfusions de 6 à 24 heures de médicaments ayant une incidence de 0 % à 8 % de réaction d'hypersensibilité Il a aussi été rapporté que des réactions d'hypersensibilité persistent avec ou sans prémédication en dépit de la prolongation du temps de perfusion Puisque ces études de phase I ont été conduites sur des patients en phase terminale souffrant d'une variété de cancers, l'efficacité des traitements au taxol ne pouvait pas être déterminée. Dans une étude de Kris et al, du taxol formulé avec du Crémaphore EL dans de l'alcool déshydraté a été donné comme une perfusion IV de 3 heures tous les 21 jours, avec le dosage administré étant dans l'intervalle entre 15 et 230 mg/m 2 en neuf étapes d'augmentation Kris et al ont conclu que "avec la gravité et l'imprévisibilité des réactions d'hypersensibilité, continuer à utiliser du taxol n'est pas indiqué avec cette formulation de médicament dans ce programme d'administration" Voir Cancer Treat Rep, Vol 70, No 5, May 1986. Puisque les essais antérieurs d'utilisation d'une injection en embol ou de perfusions courtes ( 1-3 heures) induisaient des réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité, des études supplémentaires ont été menées dans lesquelles du taxol a été administré seulement après une prémédication avec des stéroides (tels que la dexaméthasone), des anti-histamines (tels que la diphénhydramine), et des antagonistes H 2 (tels que la cimétidine ou la ranitidine), et le temps de perfusion a été étendu à 24 heures dans un essai pour éliminer les réactions allergiques les plus graves Des résultats d'études de phase I et de phase II variées ont été publiés qui utilisaient des perfusions de 24 heures de taxol avec des dosages maximaux totaux de 250 mg/m 2, généralement avec la perfusion étant répétée toutes les 3 semaines Des patients ont été pré-traités avec de la dexaméthasone, de la diphénhydramine, et de la cimétidine pour compenser les réactions allergiques Voir Einzig, et al, "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma; Cancer Investigation, 9 ( 2) 133-136 ( 1991), et A B Miller et al, "Reporting Results of Cancer Treatment", Cancer, Vol 47, 207-214 ( 1981). Koeller et al, dans "A Phase I Pharmacokinetic Study of taxol Given By a Prolonged Perfusion Without Premedication", Proceedings of ASCO, Vol 8 (March, 1989), recommandent une prémédication de routine de façon à éviter le nombre significatif de réactions allergiques que l'on croit être provoquées par le véhicule Crémaphore (huile de castor polyéthoxylée) utilisé pour les perfusions de taxol. Des patients ont reçu des dosages compris dans l'intervalle entre mg/m 2 et 275 mg/m 2. Wiernik et al, dans "Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol, "Cancer Research, 47, 2486-2493 (May 1, 1987), font aussi un rapport sur l'administration de taxol dans un véhicule crémaphore par perfusion IV sur une période de 6 heures dans une étude de phase I Des réactions d'hypersensibilité de degré 3-4 se sont produites chez 4 des 13 patients traités. La dose de démarrage pour l'étude était de 15 mg/m 2 (un tiers de la dose toxique la plus basse chez les chiens) Les doses furent augmentées, et un minimum de 3 patients ont été traités à chaque niveau de dose jusqu'à ce que qu'une toxicité ait été identifiée, et ensuite 4 à 6 patients ont été traités à chaque niveau subséquent L'étude a conclu que la neurotoxicité et la leucopénie étaient limitatives de doses, et la dose recommandée de l'essai de phase II était de 250 mg/m 2 avec une prémédication. D'autres études exemplaires sur le taxol incluent: Legha et al, "Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma, "Vol 65 (June 1990) pp 2478- 2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias," Cancer Research, 49, 4640-4647 (August 15, 1989); Grem et ai, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 days, " Cancer Treatment Reports Vol 71 No 12, (December 1987), Donehower et ai, "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer", Cancer Treatment Reports, Vol 71, No 12, (December, 1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer - (MBC)", Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, Vol 10, (March, 1991), pp 60 Voir aussi Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute" Gann Monograph or Cancer Research, 31 ( 1989) pp 21-44 (qui recommande que le taxol soit donné seulement en perfusions de 24 heures). Weiss et al, in "Hypersensitivity Reactions from Taxol," Journal of Clinical Oncology, Vol 8, No 7 (July 1990) pp 1263-1268), ont rapporté qu'il était difficile de déterminer une incidence globale fiable des réactions d'hypersensibilité, HSR, en raison des grandes variations dans les doses de taxol et des programmes utilisés, et du degré inconnu de l'influence que des changements dans le programme de perfusion et l'utilisation de prémédication ont sur les incidents HSR Par exemple, des cinq patients qui ont reçu du taxol en perfusion de 3 heures, à plus de 190 mg/m 2 sans prémédication, trois ont eu des réactions, tandis que un parmi 30 patients ayant reçu même des doses plus élevées par perfusion de 6 heures sans prémédication a eu une réaction Donc, ceci suggère qu'une prolongation de la perfusion au-delà de 6 heures est suffisante pour réduire l'incident HSR Néanmoins,Weiss et al, ont trouvé que des patients recevant 250 mg/m 2 de taxol administrée via une perfusion de 24 heures avaient toujours des HSR définies Ainsi, bien que la prolongation de la perfusion du médicament à 6 ou 24 heures puisse réduire le risque d'une réaction aiguë, cette conclusion ne peut pas être confirmée, puisque 78 % des réactions HSR se produisent dans les 10 minutes du début de la perfusion de taxol, ce qui indique que la longueur du temps prévu pour la perfusion totale pourrait ne pas avoir de support De plus, une concentration de taxol dans la perfusion peut aussi ne pas faire une différence, puisqu'un un nombre substantiel de patients ont eu des réactions à des dosages variés faibles de taxol. Finalement, non seulement le mécanisme d'une HSR due au taxol est inconnu, mais également il n'est pas clair que le taxol lui-même induise des HSR ou que les HSR soient dues à l'excipient (Cremaphore EL; Badische Anilin und Soda Fabrik AG lBASFl, Ludwigshafen, Federal Republic of Germany) En dépit de l'incertitude de si oui ou non une prémédication a une quelconque influence sur la réduction de la gravité du nombre des HSR, une thérapie prophylactique a été recommandée, puisqu'il n'y a pas de danger connu à son utilisation. Les recommandations contradictoires de l'art antérieur à propos de si une prémédication doit être utilisée pour éviter des réactions d'hypersensibilité lors de l'utisation d'une durée de perfusion prolongée, et le manque de données efficaces pour des perfusions faites sur une durée de 6 heures a conduit à l'utilisation d'une perfusion de 24 heures de doses élevées (au-dessus de 170 mg/m 2), de taxol dans une émulsion de Cremaphore EL comme protocole de traitement du cancer accepté. Bien qu'il apparaisse possible de minimiser les effets secondaires de l'administration de taxol dans une émulsion en utilisant une perfusion de longue durée, la perfusion de longue durée est inconfortable pour les patients, et est chère en raison du besoin de contrôler les patients pendant la durée entière de 6 à 24 heures de la perfusion De plus, la durée de perfusion longue requiert que les patients passent au moins une nuit dans un hôpital ou dans une clinique de traitement. Ainsi, il est hautement désirable de développer un protocole de perfusion du taxol qui pourrait permettre aux receveurs d'être traités sur une base d'un patient à l'extérieur Puisque des perfusions de taxol sont généralement précédées d'une prémédication, et requièrent le contrôle et la conservation des enregistrements après la perfusion, il est hautement désirable que la durée de la perfusion n'excède pas 6 heures, encore que le dosage de perfusion doive procurer au patient suffisamment de taxol pour avoir un effet anti-néoplastique, tout en n'excédant pas les toxicités limitatives de doses Il est aussi désirable de minimiser une prémédication puisque celle-ci augmente l'inconfort du patient et augmente les frais et la durée du traitement. Même si la durée de perfusion ne peut pas être raccourcie, il est aussi désirable d'éviter les dosages élevés de taxol qui sont actuellement crus nécessaires pour avoir un effet anti-néoplastique, qui induisent une variété d'effets secondaires dangereux, incluant une détresse respiratoire, des irrégularités cardio-vasculaires, des symptômes analogues à la grippe, des détresses gastro-intestinales, des complications hématologiques, des effets génito-urinaires, une neuropathie, une alopécie, des éruptions de la peau. De plus, en raison de la fourniture extrêmement limitée du taxol, et des besoins d'un dosage élevé pour chaque patient, la demande pour le taxol excède grandement la fourniture. Donc, il est hautement désirable de réduire les dosages de taxol, si possible, tout en augmentant la fourniture de taxol et réduisant les effets secondaires toxiques du taxol Il est également hautement désirable de diminuer le temps requis pour administrer le taxol aux patients pour minimiser l'inconfort des patients et les frais. Ainsi, il y a un besoin pour des produits contenant du taxol pour l'administration de moins de taxol et/ou qui requièrent moins de temps de perfusion. A cet effet, la présente invention a pour objet de fournir de nouveaux produits contenant du taxol qui autorisent une nouvelle méthode d'administration de taxol sur une période de temps plus courte que les protocoles actuels de perfusion de 6 à 24 heures, tout en minimisant les effets toxiques induits par l'administration de taxol. C'est un autre objet de la présente invention de fournir de nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration de taxol qui réduisent la quantité de taxol administrée à un patient, sans sacrifier les effets anti- néoplastiques désirés par l'administration de taxol. C'est encore un autre objet de la présente invention de fournir de nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration de taxol qui utilise à la fois des dosages inférieurs de taxol et des périodes de perfusion plus courtes, sans sacrifier les avantages anti-néoplastiques de l'administration de taxol. Ces objets et d'autres de la présente invention sont atteints en utilisant de nouveaux produits contenant une quantité efficace antinéoplastiquement de taxol et des médicaments suffisants pour prévenir des réactions de type anaphylactique graves formulés et emballés pour l'administration séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer chez un patient sur une période de environ 24 heures ou moins. Selon une caractéristique des produits de l'invention, la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et environ 275 mg/m 2. Selon une autre caractéristique de l'invention, la quantité efficace anti- néoplastiquement de taxol est d'environ 135 mg/m 2 sur une période d'environ 3 heures ou moins. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2. Les produits contenant une quantité efficace de taxol d'environ mg/m 2 sont particulièrement adaptés à un usage séparé ou séquentiel ou simultané dans la thérapie des tumeurs solides ou des leucémies. Selon une particularité de l'invention, lesdits médicaments incluent au moins un composé sélectionné dans le groupe formé par des stéroides, des anti- histamines, et des antagonistes de récepteurs H 2. Selon une autre particularité de l'invention, lorsque la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2, lesdits médicaments sont choisis dans le groupe formé par la ranitidine, la déxaméthasone, la diphénhydramine, la famotidine, l'hydrocortisone, la clémastine, la cimétidine, la prednisone, la chlorphéniramine, la chlorphénamine, le diméthindène maléate, et la prométhazine. Selon encore une autre particularité de l'invention, lesdits produits contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de colonies. Les produits contenant entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2 de taxol sont particulièrement adaptés pour une utilisation séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer des ovaires. Dans le cas o on utilise les produits de l'invention dans la thérapie du cancer des ovaires, lesdits médicaments contiennent au moins un composé choisi dans le groupe formé par les stéroïdes, les anti- histamines et les antagonistes de récepteurs H 2 en une quantité suffisante pour réduire les réactions allergiques. Selon une dernière particularité de l'invention, dans le cas de la thérapie du cancer des ovaires, lesdits produits contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de colonies suffisante pour au moins réduire la myélotoxicité. Dans un mode de réalisation préféré, les produits de l'invention sont utilisés comme suit: des perfusions de taxol sont fournies durant une période inférieure à 6 heures, de préférence d&environ 3 heures, en utilisant des dosages d'entre environ mg/m 2 et environ 275 mg/m 2, de préférence entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2, après que les patients aient été pré-traités pour soulager ou minimiser les réponses d'hypersensibilité Dans un mode de réalisation préféré, les effets anti- néoplastiques sont atteints chez des patients souffrant de cancer par l'administration d'environ 135 mg/m 2 administrés via une perfusion de 3 heures suivant une prémédication pour réduire ou éliminer les réponses d'hypersensibilité Ces résultats sont surprenants au vu de la compréhension conventionnelle qu'une injection en embol ou de courte durée (perfusion de 1-3 heures) induiront des réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité et que seulement une prémédication couplée avec une augmentation de la durée de perfusion de 6-24 heures pourrait réduire ou éliminer la plupart des réactions allergiques graves. Dans un mode de réalisation alternatif, 135 mg/m 2 de taxol sont administrés via une perfusion de 24 heures suivant une prémédication De préférence, les patients sont pré-traités avec des stéroides, des anti-histamines, et des antagonistes de H 2 suffisants pour au moins prévenir un choc anaphylactoïde capable de provoquer la mort du patient chez plus de 95 % des patients cancéreux traités, et d'éviter des réactions d'hypersensibilité aiguë chez plus de 90 % des patients cancéreux traités. Pour améliorer la myélosuppression associée à l'administration du taxol, particulièrement associée avec des dosages élevés de taxol, un facteur de stimulation de colonies granulocytes (G-CSF) est donné comme une injection journalière sous-cutanée commencée 24 heures après la fin de la perfusion de taxol Avec l'utilisation de G-CSF, des dosages de taxol de jusqu'à 275 mg/m 2 peuvent être administrés en toute sécurité en utilisant les produits et la méthode de la présente invention. D'autres aspects de la présente invention incluent l'utilisation des nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration chez un patient souffrant de cancer dans le cadre d'un traitement dans lequel certains paramètres cliniques sont contrôlés et dans lequel l'administration de taxol est temporairement cessée lorsque les toxicités reliées à la perfusion excèdent les limites de sécurité Après que les paramètres soient retournés près de la normale, la thérapie est redémarrée, préférablement dans les 72 heures Dans un mode préféré, un prétraitement est donné par voie intraveineuse avant de recommencer la perfusion Pour des patients souffrant de HSR graves vers la fin de, ou après une perfusion de taxol, la HSR est traitée, et le patient est restimulé pendant le traitement suivant en fournissant un pré-traitement par voie intraveineuse suivi par l'utilisation d'une perfusion modifiée de 24 heures, dans laquelle la perfusion est initiée à environ un quart du taux prévu de la perfusion de 24 heures; s'il n'y a pas de symptômes de HSR grave après environ 6 heures, la perfusion est continuée au taux de celle de 24 heures Des aspects supplémentaires incluent l'administration de cures multiples de taxol sur des périodes de temps régulières, telles qu'à des intervalles d'approximativement 21 jours, ou lorsque les effets dangereux de la cure ou de la perfusion antérieure subsiste essentiellement. Les produits de l'invention seront ci-après décrits au moyen d'exemples de leurs méthodes d'utilisation. En dépit de la compréhension conventionnelle qu'il est nécessaire de perfuser des patients sur une période de 24 heures avec des dosages élevés de taxol (supérieurs à 170 mg/m 2) suivant un pré-traitement pour minimiser ou éliminer les réponses d'hypersensibilité, tout en obtenant l'effet anti- néoplastique désiré, il a été découvert de façon surprenante que grâce aux nouveaux produits contenant du taxol, le taxol peut être administré en sécurité à des patients cancéreux via des perfusions durant moins de 6 heures à des dosages d'entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2 Dans un mode de réalisation préféré, le taxol est administré via une perfusion ayant une durée d'environ 3 heures, avec un dosage de taxol d'environ 135 mg/m 2 ou d'environ mg/m 2 Une découverte surprenante de grande signification est que la perfusion de courte durée provoque moins de myélosuppression, ce qui conduit à une incidence inférieure d'infections et d'épisodes de fièvre (par exemple, de neutropénie fébrile) Par conséquent, les programmes préférés de perfusion de la présente invention procurent un taux de réponse objectif de plus de 10 % des patientes soufflant de carcinome ovarien épithélial, et préférablement un taux de réponse objectif de 14 % ou plus pour des groupes d'au moins 150 patientes souffrant de carcinome ovarien. La découverte surprenante que le taxol pouvait être administré via une perfusion courte (par exemple, en moins de 6 heures et préférablement sur environ 3 heures) signifie qu'il sera maintenant possible d'administrer du taxol à un patient extérieur, ce qui économise le temps des patients et les dépenses d'encore une autre hospitalisation tout en augmentant la qualité de vie du patient. Il a également été découvert de façon surprenante que des dosages de taxol inférieurs, tels que des dosages d'environ 135 mg/m 2 pouvaient être administrés via des perfusions durant entre environ 3 heures et environ 28 heures, tout en étant toujours efficace anti-néoplastiquement. Une étude comparative randomisée, dans plusieurs centres, du taxol chez des patientes souffrant d'un carcinome ovarien qui avaient été prétraitées avec du platine, fut réalisée Le degré élevé de succès, supérieur à 10 % de réponse objective, à un traitement de patientes souffrant de carcinome ovarien réfractaire aux médicaments est véritablement stupéfiante, puisque des réponses à des carcinomes ovariens réfractaires aux médicaments sont extrêmement exceptionnelles Etant donné que des données expérimentales sont fournies ici pour le traitement avec succès du carcinome ovarien avec du taxol en utilisant les présents produits et protocoles de traitement, il faut comprendre que les produits et protocoles de traitement peuvent être utilisés pour le traitement d'autres formes de cancers avec du taxol, tels que les mélanomes, les carcinomes cellulaires rénaux, et les autres cancers qui sont traitables avec du taxol La présente invention procure une amélioration dans le traitement de tous les types de cancers qui peuvent être traités avec du taxol, puisqu'en utilisant les produits et le protocole d'administration de la présente invention, des toxicités inférieures et/ou moins de temps sont requis que pour ceux associés avec les produits et protocoles de l'art antérieur pour administrer des quantités efficaces anti-néoplastiquement de taxol. Des patientes avec des cancers ovariens récurrents pré-traités au platine ont été randomisées dans des bras de doses de 135 ou 175 mg/m 2 administrées en perfusion IV de 3 heures ou de 24 heures, qui a été répétée toutes les 3 semaines Les réponses ont été évaluées tous les deux cycles Les quatre groupes de traitement ont été assortis quant à l'âge, l'état de performance, les traitements antérieurs, et le temps depuis la dernière thérapie au platine Si un patient montrait une réponse complète, CR, des perfusions de taxol ont été continuées pendant quatre cycles après CR; des patientes montrant une réponse partielle, PR, ont eu des perfusions de taxol poursuivies jusqu'à rechute, ou le traitement a été stoppé après quatre cycles après la stabilisation PR Pour une maladie stable, des perfusions de taxol ont été stoppées après un maximum de 10 cycles ou plus tôt si une toxicité inacceptable était présente; si la maladie progressait, PD, des patientes ont été retirées de l'étude. L'étude inclut quatre bras comme indiqué ci-dessous: Bras Durée de perfusion Dosage A 24 heures 175 mg/m 2 B 3 heures 175 mg/m 2 C 24 heures 135 mg/m 2 D 3 heures 135 mg/m 2 Des patientes avec carcinome ovarien inclues dans l'étude ont été traitées ainsi et n'ont pas répondu à un minimum d'un mais pas plus de deux traitements de chimiothérapie contenant du platine, et devaient avoir montré une progression pendant ou une rechute après leur dernier traitement de chimiothérapie Les patientes ont été traitées tous les 21 jours si la toxicité le permettait Le comptage des granulocytes et le comptage des plaquettes ont été contrôlés; si le comptage granulocyte était d'au moins 150 cellules/mm 3 et si le comptage de plaquettes était d'au moins 100 000 cellules/mm 3, le taxol était administré. Avant de démarrer une perfusion, un chariot de réanimation/urgence a été placé en dehors de la salle de perfusion et a été laissé là pendant la première heure de perfusion Un plateau de médicaments d'urgence ayant tous les médicaments nécessaires, etc, a été placé dans la pièce dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité aiguë De l'oxygène et un équipement daspiration sont placés à côté du lit de chaque patient avec la feuille d'observations de 3 heures ou 24 heures (selon le bras) et une feuille d'équilibre des fluides. Un tube en nitroglycérine est requis pour l'équipement IV parce que le Crémaphore EL (huile de castor polyéthoxylée) fuit du plastique des tubes IV normaux fabriqués en polychlorure de vinyle Des récipients en verre ou en polyoléfine ont été utilisés pour stocker toutes les solutions contenant du crémaphore Toutes les solutions contenant du taxol ont été perfusées avec une filtration en ligne en utilisant un filtre microporeux, ayant préférablement une dimension de pores non supérieure à 0,22 micron. De façon à minimiser les réactions d'hypersensibilité aiguë, les patientes ont été pré-traitées selon le protocole avec de la déxaméthasone ou un équivalent ( 20 mg pris oralement à domicile, 12 heures et 6 heures avant la perfusion de taxol) De la diphénhydramine (ou un anti-histamine équivalent), 50 mg IV; et de la ranitidine (ou un bloquant de récepteur H-2 équivalent), 50 mg IV, ont été fournis 30 minutes avant la perfusion de taxol. Le taxol a été fourni par BRISTOL-MYERS SQUIBB comme une solution stérile concentrée pour administration IV Chaque dose de 5 ml contenait 6 mg/ml de taxol dans de l'huile de castor polyéthoxylée (Crémaphore EL) à 50 % dans de l'alcool déshydraté, QSP 50 % Bien qu'une émulsion de taxol dans de l'huile de castor polyéthoxylée dans de l'alcool déshydraté soit utilisée comme un véhicule dans le mode de réalisation préféré, il est envisagé que d'autres véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le taxol puissent être utilisés. Le taxol a été administré, après dilution dans de la dextrose ou une solution saline, en perfusion continue dans deux bouteilles de verre de 500 ml de 5 % de dextrose (D 5 W) ou une solution saline normale (NS) pendant 3 heures, ou dans deux bouteilles de verre de 500 ml pour 12 heures chacune pour la perfusion de 24 heures Les premiers 18 ml desolution IV ont été perfusés à une vitesse rapide ( 300 mil/heure) via la ligne envisagée antérieurement pour s'assurer que le taxol a atteint la fin du tube IV Cette procédure permet l'accès précis au patient recevant le taxol. Une infirmière est restée avec chaque patient pendant la première heure de chaque perfusion La température, le pouls, la pression du sang, et la respiration ont été pris avant perfusion, toutes les 15 minutes pendant la première heure, toutes les 30 minutes pendant les 2 heures suivantes, et toutes les heures pendant les 4 heures suivantes, et toutes les autres heures jusqu'à la fin de la perfusion (pour les patientes recevant la perfusion de 24 heures). D'autres observations ont aussi été rassemblées, telles que les éruptions/rougeurs de la peau, les éruptions urticariennes, les vomissements, les nausées, et tout autre symptôme incluant la neuropathie et les éruptions de la peau. Un autre aspect de la présente invention est que les patientes soufflant de réactions d'hypersensibilité aux perfusions de taxol peuvent être retraitées avec du taxol à la suite d'une prise en charge de la réaction d'hypersensibilité. Dans un mode de réalisation préféré, on arrête le taxol chez les patientes subissant des réactions dhypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité ont il été traitées par administration de diphénhydramine ( 50 mg IV) avec une administration sous cutanée de 0,35 0,5 cc d'épinéphrine toutes les 15-20 minutes jusqu'à ce que la réaction disparaisse ou jusqu'à ce qu'un total de six dosages d'épinéphrine ait été donné Des fluides IV ont été administrés lorsque l'hypotension n'avait pas répondu à l'épinéphrine De la même façon, si la respiration sifflante n'a pas été stoppée en réponse à l'épinméphrine, 0,35 cm 3 d'une solution d'albutérol nébulisé a été administré Pour empêcher des manifestations allergiques récurrentes ou en cours, 125 mg de méthylprednisolone ont été administrés via IV. Dans un mode de réalisation préféré pour retraiter avec du taxol des patients qui avaient eu une réaction d'hypersensibilité (autre que l'hypotension requérant une thérapie en pression, une détresse respiratoire d'oedeme de Quick requérant une thérapie de bronchodilatation et un urticaire généralisé), le protocole suivant a été suivi Tous les patients soignés ont reçu une perfusion prolongée de 24 heures, même si la réaction d'hypersensibilité se produisait pendant une perfusion de 3 heures Des réductions de dosage dans des cycles de traitement subséquents, ont été réalisées pour tous les patients ayant ( 1) un comptage de granulocytes inférieur à 500 cellules/mm 3, ( 2) un comptage en plaquettes inférieur à 50 000 cellules/mm 3 pendant 7 jours ou plus, ( 3) une neutropénie fébrile, ( 4) une infection, ( 5) une hémorragie, ( 6) une inflammation de muqueuses avec vésiculation et/ou des ulcères, ou ( 7) des vomissements apparaissant en dépit d'une prémédication anti-émétique Le traitement au taxol a été arrêté chez des patients ayant ( 1) des paresthésies intolérables et/ou des pertes de motricité marquées (toxicité neurologique de l'Organisation Mondiale pour la Santé, OMS, d'un degré supérieur à 2); ( 2) une bradycardie symptomatique ou un blocage du coeur de tout degré ou d'autres arythmies; et ( 3) une autre toxicité d'un organe majeur de degré OMS supérieur à 2. Si moins de 75 % d'une dose totale de taxol a été perfusée avant une réaction d'hypersensibilité, le retraitement se produit préférablement dans les 72 heures de la cessation de la perfusion de taxol, et la quantité de taxol utilisée pour le retraitement est égale à la dose de taxol prévue à l'origine moins la quantité perfusée avant que la perfusion de taxol ait été stoppée en raison de la réaction d'hypersensibilité Un mode de réalisation non limitatif d'une procédure de retraitement préféré suit: A Un stéroïde est donné Par exemple, 8 mg de dexaméthasone sont donnés intraveineusement 24, 18, 12 et 6 heures avant l'administration de taxol. B Une anti-histamine est donnée 30 minutes avant le taxol, par exemple, 54 mg de diphénhydramine IV. C Un antagoniste de récepteur H 2 est donné 30 minutes avant la perfusion de taxol, par exemple, de la ranitidine 50 mg IV. D Le taxol est administré dans le volume de perfusion de 24 heures, mais à un quart de la vitesse prévue pour une perfusion IV de 24 heures pendant les six premières heures Si aucune réaction n'est notée, la vitesse est augmentée à la vitesse normale de perfusion Ainsi, le temps de perfusion total est quelque peu plus long que 24 heures en raison de la perfusion lente pendant les six premières heures Ainsi, par voie d'un exemple non limitatif, un temps de perfusion total pourrait être d'approximativement 28,5 heures. E Si une réaction d'hypersensibilité suffisante pour arrêter la perfusion de taxol se reproduit durant la procédure de retraitement, le patient est retiré du taxol Cependant, si un patient est retraité avec succès sans récurrence d'une réaction d'hypersensibilité suffisamment grave pour requérir l'arrêt de la perfusion, la procédure de retraitement est continuée. De façon à confirmer l'efficacité et la sécurité de l'administration du taxol selon la présente invention, des patientes avec des carcinomes ovariens confirmés histologiquement, qui avaient montré une progression durant ou une rechute après une thérapie contenant du platine, ont été administrées avec du taxol selon un des quatre bras décrits précédemment Les patientes avaient entre 18 et 75 ans avec un état de performance Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, de 0, 1, ou 2, et devaient avoir récupéré de toutes les toxicités d'un traitement antérieur De plus, aucune chimiothérapie ou radiothérapie antérieure n'a été autorisée pendant les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (les patientes n'ont également pas été entrées dans l'étude s'il y avait eu moins de 6 semaines passées depuis une thérapie antérieure à la mitomycine, à la nitro- uréase ou une thérapie à doses élevées de carboplatine) Un fonctionnement normal adéquat de la moelle des os était requis, qui a été défini comme un comptage de granulocytes 2 2 000 cellules/mm 3 et un taux de plaquettes supérieur à 100 000 cellules/mm 3 Des fonctions hépatiques et rénales adéquates ont été requises avec une fonction hépatique normale définie comme une billirubine totale au degré 2 de l OMS, une infection active, une réaction allergique antérieure aux médicaments contenant du Crémaphore ou d'autres états médicaux graves ont été exclues de l'étude. Les patientes sélectionnées furent statistiquement considérées selon un logiciel sur calculateur Pendant la thérapie, les données hématologiques (hémoglobine, comptage des globules blancs, des granulocytes et des plaquettes) ont été collectées, et des évaluations de toxicité ont été faites continuellement Après chaque cycle, une mise à jour de l'état physique a été enregistrée, aussi bien qu'une mesure des tumeurs, une évaluation de l'état des performances (ECOG), hématologique, chimique (créatinine du sérum, billirubine, phosphatase alcaline, SGOT (AST), CA 125) et de toxicité Une évaluation de qualité de vie a aussi été faite après chaque cycle, et tous les deux mois jusqu'à six mois après que le traitement ait été stoppé. L'efficacité et la sécurité des produits et de la méthode améliorée pour l'administration de taxol de la présente invention ont été basées sur 159 patientes traitées aléatoirement dans les quatre bras de traitement décrits précédemment Des 159 patientes, 157 patientes ont reçu au moins une dose de taxol et ont été évaluées pour à la fois la sécurité et l'efficacité. 528 traitements au taxol ont été donnés à 157 patientes réparties dans les quatre bras Le nombre moyen de traitements reçus était de 3 (dans l'intervalle de 1 à 8), ce qui est équivalent à une moyenne de 9 semaines à l'étude. Globalement 27 des 157 patientes ( 17 %) ont nécessité une réduction de dose, principalement pour neutropénie avec moins de 500 cellules/mm 3 pendant une durée supérieure à 7 jours L'administration de taxol a été arrêtée pour 2 patientes pendant le deuxième traitement Une des 27 patientes a été retraitée à un niveau de dose réduite, et le dosage a été ré-augmenté après un traitement à une dose réduite Globalement, 11 % des traitements au taxol ont été administrés à dosage réduit. La réduction des doses a été requise plus fréquemment dans les deux bras utilisant une perfusion à long terme que dans les bras utilisant la perfusion à court terme Ceci est surprenant si l'on considère qu'un dosage concentré de taxol est donné pendant la perfusion à court terme que pendant la perfusion à long terme. Le temps entre les traitement était dans l'intervalle entre 17 et 49 jours, avec le nombre moyen de jours entre les traitements étant de 21 jours Le tableau suivant liste les prétraitements variés utiisés dans les bras variés de traitement. TABLEAU 1 EXEMPLES DE PRETRAITEMENT UTILISES Bloquant de récepteur H 2 Stéroide: Antihistamine: Ranitidine Dexaméthasone Dyphénhydramine Famotidine Hydrocortisone Clémastine Cimétidine Prednisone Chlorphéniramine Chlorphénamine Diméthindène Maléate Prométhazine Dans un mode de réalisation préféré, au moins un de chacun des bloquants de récepteur H-2, des stéroides et des antihistamines est utilisé Par voie d'exemples non limitatifs, une combinaison de prednisone et d'hydrocortisone, ou de dexaméthasone et d'hydrocortisone pourrait être utilisée en combinaison avec au moins une des antihistamines et au moins un des bloquants de récepteur H-2. 22 patientes ont atteint une réponse objective (CP ou PR) Ainsi, le taux de réponses objectives global est de 14 % ( 22/157) pour cette étude Cependant, 17 patientes n'ont pas été évaluées, 5 autres patientes étaient inévaluables Si ces dernières patientes sont exclues, le taux de réponse objective est de 16 % ( 22- ) De plus, 51 patientes avec une maladie stable ont continué à être traitées avec du taxol et pourraient plus tard répondre aux critères pour une réponse objective (noter qu'une moyenne de seulement 3 traitements au taxol ont atteint les présents résultats) Ainsi, l'utilisation des présents produits et méthodes pour l'administration de taxol procure au moins un taux de réponse objective globale de 14 % pour 157 patientes Ceci est un résultat étonnant, puisque toutes les patientes ont été considérées comme réfractaires aux médicaments Il est aussi remarquable que 3 en dehors des 46 ( 7 %) de ces patientes qui avaient progressé lors d'une chimiothérapie antérieure contenant du platine ont répondu au taxol. Globalement, les réponses au taxol se sont produites chez 13 % des patientes ( 14/114) qui ont été considérées résistantes à une thérapie au platine (c'est-à- dire, une progression, lors de la thérapie ou une rechute dans les six mois) De plus, 52 % des patientes ( 24/46) avec une maladie réellement réfractaire au platine, et 53 % des patientes ( 16-36) avec une rechute précoce après traitement au platine, ont atteint une stabilisation de leur maladie. % des patientes résistant au platine qui avaient reçu un traitement antérieur de platine ont répondu au taxol contre 10 % des patientes résistant au platine qui avaient reçu deux traitements antérieurs au platine, ce qui correspond à 19 et 23 %, respectivement. Des 159 patientes, seulement une est morte d'une toxicité reliée au taxol (moins de 1 %). Un autre aspect de la présente invention est la réduction dans la toxicité hématologique associée avec le traitement du cancer avec le taxol Les 157 patientes qui ont reçu du taxol avaient des comptages sanguins effectués hebdomadairement Les comptages en globules blancs du sang (WB C), le comptage en neutrophiles absolus (ANC), le comptage des plaquettes, et de la concentration en hémoglobine (Hb) étaient les variables primaires utilisées pour évaluer la myélosuppression correlée au traitement et au produit Les degrés référencés par l'Organisation Mondiale de la Santé, de nadir pour la population d'étude entière de 157 patientes pendant le traitement 1 sont présentés dans le tableau ci-après Les leucopénies et les neutropénies ont été les effets adverses hématologiques graves les plus fréquents observés pendant la première phase du traitement 53 % ( 83/156) des patientes avaient une neutropénie de degré III ou IV, tandis que 39 % ( 61/157) avaient une leucopénie de degré III ou IV Une thrombocytopém'e grave a été observée seulement chez deux patientes ( 1 %) durant le traitement 1. Il est particulièrement significatif qu'une neutropémie de degré IV ait été rapportée environ 5 fois plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion de taxol de 24 heures que chez les patientes traitées avec une perfusion de taxol de 3 heures. TABLEAU 2 Degré OMS de myélotoxicité du traitement 1 par bras de traitement /24 175/3 135/24 135/3 TOTAL (n= 45) (n= 29) (N= 44) (n= 39) (n= 157) n (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Comptage WBC 0 1 ( 2) 11 ( 38) 4 ( 9) 15 ( 38) 31 ( 20) I 5 ( 11) 6 ( 21) 5 ( 11) 13 ( 33) 29 ( 18) II 11 ( 25) 7 ( 24) 11 ( 25) 7 ( 18) 36 ( 23) mi 22 ( 49) 5 ( 17) 20 ( 46) 3 ( 8) 50 ( 32) IV 6 ( 13) O 4 ( 9) 1 ( 3) 11 ( 7) Comptage ANC 0 2 ( 5) 11 ( 38) 6 ( 14) 18 ( 46) 37 ( 24) I 1 ( 2) 2 ( 7) 2 ( 15) 8 ( 21) 13 ( 8) il 5 ( 11) 3 ( 10) 7 ( 16) 8 ( 21) 23 ( 15) III 8 ( 18) 6 ( 21) 6 ( 14) 4 ( 10) 24 ( 15) IV 28 ( 63) 7 ( 24) 23 ( 52) 1 ( 3) 59 ( 38) Comptage plaquettes O 39 ( 87) 29 ( 100) 43 ( 98) 36 ( 92) 147 ( 94) I 3 ( 7) O 1 ( 2) 2 ( 5) 6 ( 4) il 1 ( 2) O O 1 ( 3) 2 ( 1) II 1 ( 2) O O O 1 ( 1) IV 1 ( 2) O O O 1 ( 1) (O' w M I a b O I Comme il est clair à partir du tableau 2, une neutropénie de grade 4 a été rapportée environ cinq fois plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion au taxol de 24 heures par comparaison aux patientes traitées avec une perfusion de 3 heures 58 % ( 51/88) des patientes traitées avec la perfusion de taxol de 24 heures avaient une neutropémie de grade 4 en comparaison aux 12 % ( 8/68) des patientes traitées avec la perfusion de 3 heures Lorsque les incidences de degré 3 et de degré 4 sont réunies, il est clair qu'une leucopénie grave se produit plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion de taxol de 24 heures qu'avec une perfusion de 3 heures. En référence au tableau 3 ci-après, une analyse des valeurs moyennes pour le comptage de nadir confirme la gravité des neutropémes induites par le taxol, spécialement dans les deux bras de traitement de 24 heures. TABLEAU 3 Myélotoxicité de la cure 1 = comptages Nadir, par bras de traitement /24 175/3 135/24 135/3 (n= 45) (n= 29) (n= 44) (n= 39) Comptage WBC ( 1) 1400-13 900 1 900 500-7 800 3 700 980-6 850 2 400 300-13 900 Comptage ANC moyen intervalle 0-664 1 390 210-11 770 Comptage plaquettes moyen intervalle 168 000 11 000 -345 000 285 000 144 000 -688 000 ( 1) Comptages de cellules exprimés en nombre de cellules/mm 3 M w 1,0 FO I w, moyen intervalle 1 600 300-7 300 TOTAL (n= 157) 0-555 1 930 360-6 290 0-11 770 236 500 87 000 -710 000 298 000 000 -749 000 CD 226 000 1 il 000 -749 000 De plus, une anémie d'un type quelconque s'est produite chez 47 % ( 26/55) des patientes, avec des valeurs originales Hb normales, qui avaient été traitées avec une perfusion de taxol à long terme, et une anémie s'est produite chez seulement 28 % des patientes traitées avec la perfusion à court terme En résumé, la neutropénie et la leucopénie ont été les effets adverses hématologiques les plus fréquents et graves pendant la période d'étude, avec 63 % des patientes montrant une neutropénie sévère ( de degré OMS III et IV) pendant au moins une cure L'incidence d'une neutropénie grave dans les bras de perfusion à long terme par rapport aux perfusions à court terme était de 85 % contre 32 % Les incidents de neutropénie graves dans les bras à dose élevée étaient de 74 % ( 55/74) contre 52 % ( 43/83) dans les bras à dose faible Ainsi, il est clair que la réduction simultanée du dosage et du temps de perfusion abaissera la toxicité hématologique; cependant, réduire la perfusion de 24 heures à 3 heures apparaît avoir un impact plus grand sur la réduction de la toxicité que réduir le dosage du taxol d'environ 175 mg/m 2 à 135 mg/m 2. Les patientes souffrant de myélotoxicité peuvent être traitées avec des facteurs de stimulation de colonies, CSF Dans un mode de réalisation préféré, les patients reçoivent des facteurs de stimulation de colonies de granulocytes en quantité suffisante pour être efficace dans soit la réduction de la myélotoxicité soit l'augmentation du taux de guérison d'une myélotoxicité Préférablement, les CSF sont fournis selon la méthode décrite par Sarosy et A 1 dans "Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With Refractory Ovarian Cancer, "Journal of Clinical Oncology, Vol 10, No 7, (July 1992) pp 1165-1170) Dans un mode de réalisation préféré, du G-CSF (disponible chez Amgen, Inc of Thousand Oaks, CA) peut être auto- administré de façon sous cutanée sur une base journalière (autorisant ainsi un traitement d'un patient à l'extérieur), avec des injections commençant 24 heures après la fmin d'une perfusion de taxol Préférablement, une dose de G-CSF de environ plg/kg/j est utilisée, et une injection de G-CSF est continuée jusqu'à ce qu'il y ait une évidence convaincante de guérison de la moelle des os du nadir induit par le taxol Une évidence convaincante de guérison de la moëlle des os inclut un comptage en globules blancs du sang de 10 000 cellules/mm 3 et un comptage de plaquettes supérieur à 50 000/mm 3 L'utilisation de GCSF permet d'utiliser des doses de taxol plus élevées, et permet à certains patients souffrant de myélosuppression de pouvoir continuer à être traités par du taxol tandis que, dans le passé, de tels patients ne pouvaient pas être autorisés à continuer à être traités au taxol. 21 2694192 % ( 57/157) des patientes ont montré une réaction d'hypersensibilité. Seulement deux réactions d'hypersensibilité ( 2 des 157 patientes ou 1 %) ont été rapportées qui ont nécessité une intervention thérapeutique aiguë. Le tableau 4 ci-après liste le nombre et le pourcentage de patients montrant des réactions dhypersensibilité par bras de traitement et fournit aussi le type de HSR par traitement. Tableau 4 Réactions d'hypersensibilité (HSR) par bras de traitement /24 175/3 135/24 135/3 n (%O) N (%) N (%e) N (%) par patient Nombre de patientes analysées Patientes rapportant une HSR par cure Nombre de cures analysées cures avec une HSR rapportée Type de HSR par cure ( 1) Rougeur Eruption Hypotension Dyspnée Oedème facial Désordre oculaire Prurit Maux de tête Arythmie Hypertension Tachycardie Nausées/ vomissements douleurs thoraciques 6 ( 36) 46 ( 28) 12 ( 41) 18 ( 41) 23 ( 25) 44 ( 31) ( 1) Plus de 1 signe et symptôme ont été subis dans chaque cure 11 ( 28) TOTAL n (%) *57 ( 36) 136 ( 26) 23 ( 17) IO (D D j I'O Les symptômes les plus fréquents ont été des rougeurs, principalement confinées au visage, suivies par des éruptions de la peau, de l'hypotension, et de la dyspnée. Des deux patientes souffrant de réactions d'hypersensibilité graves, une patiente n'a pas été retraitée avec du taxol L'autre patiente souffrant d'une réaction d'hypersensibilité grave a reçu une première cure de perfusion de 24 heures de 135 mg/m 2 de taxol sans subir de réaction d'hypersensibilité grave En raison d'une neutropénie de degré OMS IV pendant plus de 7 jours, la dose programmée pour la cure 2 a été réduite de 20 % Pendant la seconde cure, la délivrance de moins de 1 ml de perfusion de taxol a induit une tachycardie et un raccourcissement de la respiration, nécessitant que la perfusion soit stoppée La patiente a développé une rougeur extrême généralisée, avec une vitesse cardiaque de 150 par minute (normale) et la pression sanguine était de 150/100. La réaction allergique a été complètement résolue après l'administration de 50 mg de bénadryl IV et de 35 mg d'adrénaline de façon sous-cutanée La perfusion de taxol a été redémarrée après une interruption de 70 minutes à la vitesse de perfusion normale sans autres problèmes. Une autre patiente a subi une réaction d'hypersensibilité, ce qui a forcé l'investigateur à interrompre la perfusion Cependant, cet incident n'a pas été qualifié comme une HSR significative Pendant une première cure, la patiente a reçu 135 mg/m 2 pendant une perfusion de 24 heures La cure 1 a été administrée sans incident La perfusion de taxol pendant la cure 2 a été interrompue après 1 minute (moins de 1 mg de taxol) en raison d'une dyspnée, d'une rougeur et de nausées, qui ont été traités avec 5 mg de chlorphénamine Le patient a reçu 250 autres mg d'hydrocortisone et la perfusion de taxol a été recommencée 70 minutes après Le temps de perfusion total était de 28 heures minutes sans autre apparition de réaction d'hypersensibilité La cure 3 a été administrée sans incident avec un prétraitement normal. D'autres exemples de réactions adverses sont discutés plus tard. 80 des 157 patientes ( 51 %) ont montré un signe ou symptôme de neurotoxicité périphérique Les incidents dans les bras à dosages élevés étaient de 66 % ( 49/74), tandis que les incidents dans les bras à dosages bas étaient de 37 % ( 31/83) Les incidents de neuropathie périphérique dans les perfusions à long terme ( 24 heures) étaient de 48 % ( 43/89), tandis que les incidents de neuropathie périphérique dans les bras de perfusion à court terme étaient de 54 % ( 37/68). Avant le traitement au taxol, 75 % ( 118/157) des patientes étaient asymptomatiques; parmi celles-ci 44 patientes ( 37 %) ont développé des symptômes de neuropathie périphérique Globalement, 54 des 157 patientes ( 34 %) ont développé, ou ont eu des symptômes de neuropathie périphérique plus grave, comme il peut être vu dans le tableau 5 ci- après. La réduction substantielle dans les symptômes de neurotoxicité périphérique (PNS) chez des patientes recevant des dosages plus bas de taxol permet plus de flexibilité dans le traitement des patientes, puisque des dosages de taxol plus bas sur des périodes de perfusion plus longues peuvent être utilisés pour des patientes souffrant de PNS tandis que des doses plus élevées et/ou des périodes de perfusion plus courtes peuvent être utilisés pour des patientes ne souffrant pas de PNS. TABLEAU 5 Symptomes de neuropathie périphérique et dosage de taxol par bras de traitement /24 175/3 135/24 135/3 TOTAL n= 45 n= 29 n= 44 n= 39 n= 157 n (%) N (%) N (%) N (%) N(%) Nombre de patientes qui ont développé ou empiré une PNS 20 ( 44) 18 ( 62) 7 ( 16) 8 ( 21) 54 ( 34) Première appari- tion/ou détérioration de PNS par cures cure 1 9 7 3 4 23/157 ( 15) cure 2 8 9 2 19/143 ( 13) cure 3 1 1 1 1 4/95 ( 4) cure 4 et plus 2 1 1 3 7/69 ( 10) par dose cumulative de taxol 600 mg/m 2 1 1 1 2 5 w M l, 6 's F a l, Il est clair que des symptômes de neuropathie périphérique (PNS) sont réduits quand un dosage d'environ 135 mg/m 2 de taxol est fourni plutôt qu'un dosage d'environ 175 mg/m 2. D'autres exemples de réactions adverses aux médicaments, et les procédures utilisées pour continuer le traitement suivent. Une patiente BB-2 a été traitée avec le bras de 3 heures, 135 mg/m 2. Rapidement après le début de son second cycle de traitement, elle a développé une bradyarythmie asymptomatique caractérisée par des périodes courtes de blocage AV ou de pauses de sinus accompagnées par quelques extrasystoles ventriculaires Elle avait quelques extrasystoles dans le cycle 1 aussi Il n'y avait pas d'antécédent cardiaque et les investigations subséquentes étaient normales Elle avait un pacemaker inséré et fut retraitée avec un troisième cycle La bradyarythmie est apparue pour avoir une relation définie avec le taxol, et la patiente a été soignée par un traitement. Une patiente BB-3 a été traitée avec le bras de 3 heures, 175 mg/m 2. Rapidement après le début du cycle 2, elle a développé une réaction d'hypersensibilité, caractérisée par un urticaire généralisé, une diaphorèse et une dyspnée La perfusion a été interrompue et elle a récupéré rapidement après traitement avec de l'épinéphrine et de l'antihistamine Elle a été retraitée en utilisant la modification de retraitement discutée ci-dessus La HSR est apparue être précisément reliée au taxol, et la patiente a récupéré avec un traitement. Une patiente DF-1 a été radomisée avec le bras de 24 heures, mg/m 2 Pendant son premier traitement, elle a eu deux épisodes de bradycardie asymptomatique, durant lesquelles la perfusion a été interrompue pour des périodes durant 3 et 5 minutes, respectivement Elle a aussi développé une éruption moyenne de la peau Cependant, la perfusion a été complètée La bradycardie est apparue être reliée au taxol, et la patiente a récupéré. Une patiente IM-7 a été traitée avec une perfusion de 24 heures, mg/m 2, et a montré une HSR non significative pendant le cycle 2 Son premier cycle de traitement a été sans incident Cependant, 5 minutes après que le second traitement ait commencé, elle est devenue rouge et dyspnéique, avec des nausées (pas de vomissement) La perfusion a été stoppée, 5 mg de chlorphéniramine ont été donnés et les symptômes ont rapidement été résolus. La patiente a été retraitée selon le protocole de retraitement discuté plus tôt sans problème, à part une éruption faciale mineure La HSR est apparue être reliée au taxol. Une patiente MP-7 a été traitée avec la perfusion de 24 heures, mg/m 2 Environ 30 minutes après que le cycle 1 ait commencé, elle est devenue chaude, rouge et légèrement dyspnéique (BP 114/80, pouls 112) Le taxol a été arrêté, on lui a donné de la diphénhydramine, et la réaction a immédiatement été résolue La patiente a été retraitée selon le protocole de retraitement sans évènement Ainsi, la HSR apparaît être reliée au taxol. Une patiente VA-30 a été randomisée avec le bras de 24 heures, 135 mg/m 2 Pendant son second traitement, elle a développé des rougeurs et un sentiment de sécheresse dans sa gorge La perfusion a été stoppée pour une courte durée et des doses répétées de stéroïde, d'antihistamine et deranitidine ont été données Le taxol a été redémarré sans problème autre; ceci indique que la HSR avait été causée par le taxol. Le succès de l'utilisation des nouveaux produits et du protocole de perfusion de taxol de la présente invention dans le traitement du cancer ovarien rend facilement apparent que des dosages efficaces antinéoplastiquement de taxol peuvent être perfusés sur des périodes de temps beaucoup plus courtes que celles antérieurement crues possibles, sans induire de réaction d'hypersensibilité grave ou induire de choc anaphylactique fatal Ainsi, il est envisagé que le protocole de perfusion des nouveaux produits de la présente invention puisse être utilisé pour traiter les tumeurs solides et leucémies, telles que, mais non limitées au cancer du poumon, cancers du sein, et cancers des ovaires Il est à comprendre qu'un traitement des différentes formes de cancers peut nécessiter l'ajustement du dosage de taxol pour avoir une efficacité optimale. Ce qui précède établit clairement que le taxol est à la fois sain et efficace dans le traitement du cancer, tel qu'un cancer des ovaires, lorsqu'administré avec les produits et selon le protocole de la présente invention En particulier, en utilisant une perfusion de 3 heures et environ 135 mg/m 2 de taxol, suivant un pré-traitement, il résulte une réduction substantielle de la fréquence de myélotoxicité et de neuropathie associées avec l'administration de taxol à des patientes souffrant de cancer De plus, les patientes qui montrent des réactions d'hypersensibilité grave peuvent être retraitées avec du taxol après traitement des symptômes HSR par l'utilisation d'une perfusion d'environ 24 heures ou plus, préférablement en utilisant un dosage de environ 135 mg/m 2 à environ mg/m 2 De préférence, des facteurs de stimulation de colonies sont administrés pour aider dans l'amélioration de la myélosuppression. L'utilisation de dosages inférieurs de taxol pour atteindre des résultats anti-néoplastiques permettra à plus de patients d'être traités avec la fourniture actuellement limitée de taxol De plus, selon la toxicité notée chez un patient durant le traitement avec du taxol selon les présents produits et protocoles, la durée de perfusion peut être augmentée ou raccourcie, ou le dosage du taxol peut être réduit ou augmenté, procurant ainsi plus de flexibilité dans le traitement du cancer avec du taxol De plus, des patients capables de supporter des doses élevées de taxol peuvent être administrées jusqu'à 275 mg/m 2; si le patient subissait une toxicité grave, telle qu'une neuropathie grave, les produits et protocoles de la présente invention permettraient la réduction du dosage. Des enseignements ci-dessus, il est immédiatement apparent que beaucoup de modifications et variations de la présente invention sont possibles. Il est donc à comprendre que l'invention peut être mise en pratique d'une autre manière que décrit spécifiquement. REVENDICATIONS 1 Produits contenant une quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol et des médicaments suffisants pour prévenir des réactions de type anaphylactique graves, formulés et emballés pour une administration séparée ou séquentielle ou simultanée, dans la thérapie du cancer, à un patient pendant une période d'environ 24 heures ou moins. 2 Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est dans l'intervalle entre environ mg/m 2 et environ 275 mg/m 2. 3 Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est d'environ 135 mg/m 2 sur une période d'environ 3 heures ou moins. 4 Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2. 5 Produits selon la revendication 3 pour utilisation séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie des tumeurs solides ou des leucémies. 6 Produits selon la revendication 1 ou 4, caractérisés en ce que lesdits médicaments incluent au moins un composé sélectionné dans le groupe formé par les stéroïdes, les anti-histamines, et des antagonistes de récepteurs H 2. 7 Produits selon la revendication 1 ou 4, caractérisés en ce que lesdits médicaments sont sélectionnés dans le groupe consistant de la Ranitidine, Dexaméthasone, Diphénhydramine, Famotidine, Hydrocortisone, Clémastine, Cimétidine, Prednisone, Chlorphéniramine, Chlorphénamine, Diméthindène maléate, et Prométhazine. 8 Produits selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur de simulation de colonies. 9 Produits selon la revendication 4 pour utilisation séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer des ovaires. Produits selon la revendication 9, caractérisés en ce que lesdits médicaments contiennent au moins un composé sélectionné dans le groupe consistant des stéroïdes, anti-histamines, et antagonistes de récepteurs H 2, en quantité suffisante pour réduire les réactions allergiques. 2694192 11 Produits selon la revendication 9 ou 10, caractérisés en ce qu'ils comprennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de colonies suffisant pour au moins réduire la myélotoxicité.