Brevet FR2692894A1 — publié le 19931231

Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. La présente invention concerne des aryl-1-(o-alcoxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments, destinés notamment au traitement des dysuries en particulier Liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bégnine de la prostate. Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que les composés de formule I ci-après présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et une toxicité suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. En particulier, le profil pharmacologique original de ces composés permet d'envisager Leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitements des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bégnine de la prostate. Ces composés répondent à la formule générale : dans laqueLle : -R1 et R2, identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3. On entend par groupe allyle une channe hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro pyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. De préférence, il s'agira d'un groupe éthyle ou isopropyle. Les composés de formule I peuvent également se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier avec un acide pharmaceutiquement acceptable, minéral comme par exemple L'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou organique comme par exemple L'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique ou méthane sulfonique. Par ailleurs les composés de formule I présentant un atome de carbone asymétique peuvent se présenter sous La forme d'énantiomère individualisé, ou sous la forme de racémique. Considérés en tant que produits, les composés de formule I précitée ne sont pas tous nouveaux. C'est ainsi que l'on connaît notamment par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 les composés de formule I précitée dans laquelle R1 et R2 représentent simultanément un groupe hydroxy et occupent respectivement les positions 3 et 4 sur le noyau phényle (étant précisé que la position 1 est substituée par l'al- canol) ; R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et n est égal à 1. On connaît en outre, par Le document FR2 073 326 des dérivés d'arylbutanols correspondant à la formule I dans laquelle l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et L'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; R3 représente un groupe alcoxy inférieur et n est égal à 3. Par conséquent et selon un premier aspect, La présente invention vise à couvrir, en tant que produits nouveaux, les composés de formule I précitée, dans laquelle R1, R2, R3 et n ont la signification indiquée précédemment, à la condition toutefois que lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle, et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R1 et R2 représente un groupe hydroxy. Il est à noter que les composés révélés par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 sont présentés en tant que substances thérapeutiquement actives dans le traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires périphériques, dans les bronchospasmes et dans Les indications des antihistaminiques ainsi que des relaxants musculaires. Par contre les composés révélés par le document FR-2 073 326 sont seulement présentés comme des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de dérivés drarylcétones. Par conséquent, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives, la présente invention vise à couvrir tes composés de formule I précitée dans laquelle R1, R2, R3 et n ont ta signification mentionnée précédemment, à la condition toutefois que lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle. Pour des raisons de simplicité, ces composés seront désignés ci-après par L'expression "composé de formule (IA). Ainsi, L'invention concerne également des médicaments, notamment utiles dans le domaine de L'urologie en particulier pour le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bégnine de la prostate, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IA), par exemple les chlorhydrates, peuvent être obtenus de façon connue en mettant en contact une solution d'un composé de formule (IA) avec un acide minéral ou organique. On obtiendra par exemple un chlorhydrate en additionnant une solution titrée d'acide chlorhydrique dans un alcool, à une solution d'un composé de formule (IA). Bien entendu, ces sels d'addition peuvent comporter 1 ou 2 moles d'acide salifiant par mole de composé de formule CIA). L'invention concerne aussi un procédé de préparation de médicaments, notamment utiles dans le domaine de l'urologie et en particulier dans le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bégnine de la prostate, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) ou (IA) seront généralement obtenus par réduction des composés de formule ( avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme par exemple l'éthanol. Ce type de réaction est parfaitement décrit dans la littérature à laquelle L'homme de métier pourra se reporter. Les composés de formule (II) seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (III) dans laquelle - R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence Le brome ou le chlore, sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) : dans laquelle R3 a la même signification qu'indiqué précédemment. Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. D'une façon générale, les composés de formule (III) pourront être obtenus par halogénation de L'acétophénone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la référence suivants M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Chemistry, vol. 14B, 513-515. De même, les composés de formule (IV) pourront être obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et les références suivants BYSOUTH, Peter T. CLARKE, Robert W. - S. African 6804, 082, 28 janvier 1969. - Brit. Appl. 05 juillet 1967. L'alcoxy-2 aniline précitée pourra être facilement obtenue par alkylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de L'homme de l'art. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. ExempLe 1 Synthèse du monochLorhydrate du (diméthoxy-2,5-phényL)-1 (o-isopro poxyphényl-4-pipérazinyL-l)-2-éthanol Nom de code = B1450 Produit de formule I dans laquelle R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-5 R3 = isopropyle n=1 sous forme de chlorhydrate. On prépare dans un premier temps la bromo-2 diméthoxy3,4-acétophénone (A) puis l'(isopropoxy-2 phényl)-1-pipérazine (B) suivant les protocoles expérimentaux suivants A. Synthèse de bromo-2 diméthoxy-3,4 acétophénone C101411BrO3 = 259,11 Dans un tricol de 2 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on met en suspension sous agitation magnétique - 123,94 g (0,555 mol) de bromure cuivreux dans 600 ml d'acétate d'éthyle sec. (Milieu hétérogène verdâtre). On additionne alors une solution de - 50 g (0,277 mol) de diméthoxy-3,4 acétophénone dans 600 ml de chloroforme sec. Le mi lieu réactionnel est porté au reflux. On note un dégagement d'acide bromhydrique. Après 5 h, les sels sont filtrés, lavés au pentane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (pH 4). On sèche sur sulfate de sodium. Les solvants organiques sont évaporés sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés au pentane, puis recristallisés dans un mélange hexane-éthanol (1-1). On obtient 45,53 g de cristaux violets qui fondent à 80-820C (Rdt : 63,3%). La pureté est de 97% (G.C.). B. Synthèse de L'(isopropoxy-2 phényL)-1 pipérazine B1. Synthèse d'acétamido-1 isopropoxy-2 benzène C11H15NO2=193,25 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, muni d'une agitation pneumatique, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction, on dissout - 73,13 g (3,14 atom.g) de sodium dans 2,3 l d'éthanol anhydre, par portions. Puis on ajoute 470 g (3,10 mol) d'acétamido-2 phénol en solution dans 1 200 ml d'éthanol. Le mi lieu homogène est porté au reflux durant 20 min, puis refroidi à 500C. On ajoute alors goutte à goutte, 615 g (5 mol) de bromo-2 propane en 55 min et on maintient le mi lieu réactionnel au reflux durant 2 h. Les sels formés sont filtrés et lavés par de l'éthanol. La phase alcoolique est évaporée sous vide. Le résidu est repris par de L'éther éthylique, puis lavé par de la soude 1N, de L'eau et séché sur sulfate de sodium. Après filtration le solvant est chassé sous vide. On obtient une huile brune qui cristallise mal. Elle est distillée sous vide EbI0,05 mbar = 100-1180C On obtient 599 g d'une huile jaune qui cristallise (Rdt 78%). Ces cristaux jaunes fondent à moins de 500C. Ils sont monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2-MeOH 9-1) et ont une pureté de 99,7% (G.C.). B2. Synthèse de L'isopropoxy-2 aniLine C19H13NO = 151,21 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation pneumatique on introduit - 468,30 g (2,433 mol) d'acétamido-1 isopropoxy-benzène, dans 1 875 ml d'acide chlorhydrique à 18%. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 1 h. On note la solubilisation du composé organique. La solution est refroidie sur bain de glace puis basifiée par de l'ammoniaque à 30% (pH 9). On pratique une extraction au chlorure de méthylène et des lavages par de L'eau jusqu'à pH 5-6. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on évapore à sec, sous vide, la phase chlorométhylénique. 363,10 g d'une huile marron sont obtenus et distillés sous vide: Eb/0,2 mbar = 68-70 C On récupère 357,0 l d'une huile jaune (Rdt 98%). Ce produit est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl290-MeOH10). La pureté est de 100% (G.C.). Le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. B3. Synthèse du chLorhydrate de L'(isopropoxy-2 phényl)-1 pipé razine C13H21N20Cl = 256,77 B 1404 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on dissout - 356,33 g (2,356 mol) d'isopropoxy-2 aniline dans 1 650 ml de butanol sec et, - 504,62 g (2,827 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,2' diéthylamine. Mi lieu hétérogène, rose. On additionne 249,72 g (2,356 mol) de carbonate de sodium anhydre, par portions. Puis on porte au reflux durant 3 jours. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. Filtration de l'insoluble sur verre fritté, lavages de celui-ci par 3 x 500 ml de butanol. Les phases butanoliques sont évaporées sous vide. Les cristaux rouges obtenus sont lavés par de L'éther éthylique et de l'acétone, séchés sous vide à 500C, sur anhydride phosphorique. On obtient 448 g (Rdt 74%) de cristaux roses d'une pureté de 100% en G.C., monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2CL280/MeOH20/NH4OH2). La pureté déterminée par argentimétrie est de 99,78% et le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. Ce chlorhydrate sublime à 1900C. B4 Synthèse de L'(isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine C13H20N2 = 220,32 Dans un réacteur de 10 l muni simplement d'une agitation pneumatique on dissout - 445,80 g (1,736 mol) de chlorhydrate de l'(isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine. Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 440 ml de soude à 30%, par petites quantités. Le mélange réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante, puis extrait par de L'éther éthylique en plusieurs fois. Les phases éthérées sont lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (jusqu'à pH 6), séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous vide. On récupère 363,7 g (95% de rendement) d'une huile marron que L'on distille sous vide Ex/0,08 mbar 105-11OOC 25 OC afin d'obtenir une huile incolore : nD25 C = 1,5440, 352 g (Rdt 92%) d'une pureté de 100% en G.C., et de 100,12% par perchlorimétrie. Le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. 1a (Diméthoxy-2,5-phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4-pipérazinyl-1) 2-éthanone C23H30N204 = 398,49 Dans un tricol de 1 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique - 25 g (0,0965 mol) de bromo-2-diméthoxy-3,4-acéto- phénone - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 275 ml de T.H.F. (tétrahydrofuranne). A une température de 10-120C, on introduit goutte à goutte 19,32 g (0,0877 mol) de (o-isopropoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 200 ml de T.H.F. On observe une précipitation. L'agitation est maintenue durant 12 h. Après filtration sur verre fritté, le T.H.F. est évaporé sous vide. Le résidu est repris par de L'éther éthylique. Après un traitement acide-base classique, on récupère une huile jaune : 28,2 g soit 73,3% de rendement. lb Chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényL) -1 (o-isopropoxyphényL)-4 pipérazinyt-1)-2 éthanone C23H30N2O4, HCl = 434,95 28,2 g de l'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 500 ml d'éthanol. On introduit 27 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N. La solution obtenue est maintenue sous agitation durant 1 h. L'éthanol est chassé sous vide et le résidu est repris par de L'acétate d'éthyle et cristallisé. Les cristaux obtenus sont filtrés sur verre fritté et lavés par de L'éther éthylique. On effectue une recristallisation dans l'alcool isopropylique. On obtient 19,66 g de cristaux blancs qui fondent à 2022040C. (Rendement : 82,9%) Dosage par TBAH : 96,4% de pureté. 1c (Diméthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanot C23H32N2O4 = 400,5 17,49 g (0,0402 mol) du chlorhydrate obtenu en lb sont mis en solution dans 200 ml de MeOH et traités par 4,79 g (0,127 mol) de borohydrure de sodium, à une température de -6 C. On maintient sous agitation durant 12 h. Le mi lieu réactionnel est versé sur de la glace, acidifié par de L'acide acétique, neutralisé par du bicarbonate de sodium puis extrait par de L'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 15,9 g d'huile (Rdt 98,8%) d'une pureté de 97,7% (G.C.) 1d Chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol C23H32N2O4, HCl = 4369,98 14,5 g (0,0362 mol) du composé lc, sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol et traités par 18 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N. Après 1 h de contact, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par de L'acétate d'éthyle, cristallisé, filtré sur verre fritté. Les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange d'heptane et isopropanol (55/45). On obtient 11,92 g de cristaux blancs (Rdt 75%) de point de fusion 178-1800C, d'une pureté de 103,5%, évaluée par un dosage potentiométrique au nitrate d'argent. ExempLe 2 Synthèse du monochlorhydrate du phényl-l (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-4 butanol-1 Nom de code = B1567 Produit de formule I dans laquelle R1 = R2 = H R = éthyle n=1 sous forme de monochlorhydrate. 2a Chlorhydrate de phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-4 butanone C22H28N202,HCl = 388,93 On chauffe dans un ballon sous agitation durant 17 h à une temperature de 80-90 C un mélange de: - 12,78 g (0,07 mol) de chloro-4 butyrophénone - 14,43 g (0,07 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine - 11 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est repris par 100 ml d'éther éthylique. Les cristaux formés sont écartés, puis la phase éthérée est acidifiée. On récupère 16,96 g de cristaux blancs (Rdt 69%) qui fondent à 130-132 C, d'une pureté de 102,5% (argentimétrie). 2b Synthèse du monochlorhydrate du phényL-1 (o-éthoxyphényL-4 pipérazinyl-1)-4 butanol-1 C22H30N2O2, HCl=390,95 16,90 g (0,0434 mol) de la butanone 2a sont mis en solution dans 250 ml de méthanol, puis on ajoute 5,74 g (0,152 mol) de borohydrure de sodium par portions. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation durant une nuit. Après évaporation sous vide du méthanol et reprise par de L'eau, on extrait par de L'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de L'eau saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutra Lité des lavages. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. L'huile obtenue est dissoute dans 350 ml d'éther éthy Lique anhydre, puis traitée par 18,95 ml d'éthanol chlorhydrique 2,18 N. Le précipité formé est filtré, lavé par de L'éther éthy Inique et séché sous vide. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/35). On obtient 11,44 g, soit 71% de rendement, de cristaux blancs qui fondent à 186-1870C d'une pureté de 98% (argentimétrie). ExempLe 3 Synthèse du monochtorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol Nom de code = 81614 Produit de formule I avec R1 = méthoxy-3 R2 = méthoxy-4 R3=éthyle n=1 sous forme de monochlorhydrate 3a Chlorhydrate de (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyt)-2 éthanone Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique - 25 g (0,0965 mol) de bromo-2 diméthoxy-3',4' acétophénone - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 100 ml de T.H.F. A température ambiante, on introduit goutte à goutte, 19,9 g (0,0965 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 100 ml de T.H.F. On note une légère exothermicité. La solution est maintenue sous agitation durant 92 h. On note l'apparition d'un précipité. Celui-ci est filtré, puis le T.H.F. est évaporé sous vide. L'huile orange est reprise par de L'éther éthylique et triturée. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans un mélange d'hexane et d'éthanol (5/1). On obtient des cristaux beiges qui fondent à 96-980C d'une pureté de 97,3% (G.C.) (Rdt 52%). Ces cristaux dissous dans de L'acétate d'éthyle sont traités par une solution d'acide chlorhydrique dans L'méthanol anhydre. Le chlorhydrate blanc précipite ; il est filtré sur verre fritté, lavé par de L'éther éthylique, puis séché à L'étuve sous vide sur anhydride phosphorique. Le rendement de recristallisation est de 99% pour un produit qui fond à 210-2150C et qui est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH 95/5) 3b (Diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2 éthanoL 19,9 g (0,0473 mol) du chlorhydrate obtenu en 3a, sont mis en solution dans 1 000 ml de méthanol et traités par 8,95 g (0,237 mol) de borohydrure de sodium, à une température comprise entre 10 et 25 C. On maintient sous agitation durant 12 h. On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On obtient des cristaux blancs que l'on reprend par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de L'eau saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH 5. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous vide. On obtient 17,68 g de cristaux beiges, soit un rendement de 96,77%. Ce produit font à 99-101 C. 3c Monochtorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényL)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol. 17,14 g (0,044 mol) du composé 3b, sont mis en solution dans 180 ml de méthanol anhydre, et traités par 22,5 ml d'éthanol chlorhydrique 1,93 N. On laisse sous agitation, à température ambiante, pendant 30 min. Le mi lieu est évaporé à sec, sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés par de L'éther éthylique et filtrés sur verre fritté et séchés sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 18,92 g de cristaux blancs, qui fondent à 197-198 C, soit un rendement de 97,8%. Ces cristaux sont recristallisés dans de l'éthanol. Ils fondent alors à 198-2000C et ont une pureté de 100,4% (Argentimétrie). Exemptes 4 à 18 En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 à 3, et que L'homme du métier retrouvera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I, la formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgNO3. Tableau I Tableau récapitulatif des produits exemplifiés (formule I) Ex.n R1 R2 R3 n Code B Formule brute x PM FBK( C) Titre AgNO3 4 -OH-2 -OH-5 -C2H5 1 1407 C20H27ClN2O4 1 394,90 215-216 99,8% 5 -OCH3-2 -H -C2H5 1 1434 C21H29clN2O3 1 392,93 229-230 99% 6 -OH-2 -H -C2H5 1 1437 C20H27ClN2O3 1 378,90 197-198 95% 7 -OCH3-2 -OCH3-5 -C2H5 1 1440 C22H31ClN2O4 1 422,96 182-184 98,6% 8 -OCH3-2 -OCH3-5 -H 1 1441 C20H27ClN2O4 1 394,90 212-214 99,5% 9 -OCH3-3 -H -C2H5 1 1443 C21H29ClN2O3 1 392,93 180-182 98,5% Tableau I (suite 1) Ex.n R1 R2 R3 n Code B Formule brute x PM FBK( C) Titre AgNO3 11 -H -H -C2H5 1 1447 C20H27ClN2O2 1 362,90 198-200 99,8% CH3 1 -OCH3-2 -OCH3-5 -CH# 1 1450 C23H33ClN2O4 1 436,98 178-180 103,5% CH3 10 -OCH3-2 -OCH3-4 -C2H5 1 1509 C22H31ClN2O4 1 422,96 214-215 106% 2 -H -H -C2H5 3 1567 C22H31ClN2O2 1 390,96 186-187 97,9% 12 -OCH3- -OCH3-5 -(CH2)4CH3 1 1573 C25H38ClN2O4 2 501,50 150-155 101% 13 -H -H -C2H4 2 1574 C21H29ClN2O2 1 376,93 164-166 100,7% 14 -COH3-2 -OCH3-5 -CH2)3-CH3 1 1587 C24H36ClN2O4 2 487,47 208-210 101,5% 15 -OCH3- -OCH3-5 -CH3 1 1589 C21H29ClN2O4 1 408,93 217-220 101,1% 3 -OCH3- -OCH3-4 -C2H5 1 1614 C22H31ClN2O4 1 422,96 198-200 100,4% 16 -OCH3- -H -C2H5 3 1597 C23H33ClN2O3 1 420,98 126-130 100,3% 17 -OH-4 -H -C2H5 3 1711 C22H30ClN2O3 0 370,50 158-160 (base) 18 -OCH3- -OCH3-4 -C2H5 3 1713 C24H35ClN2O4 1 451,01 150-153 96,2% Les propriétés toxicopharmacotogiques des produits faisant L'objet de la présente invention sont décrites ci-après. I. Toxicité aigue chez La souris a) Principe Les produits ont eté administrés par voie orale à dose unique chez la souris. La mortalité a été enregistrée pendant une période de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (D.L. 50) en mg.kg-1. b) Résultats Ils sont rapportés dans le tableau II. Tableau II Toxicité aiguë chez la souris Produit B1407 B1434 B1437 B1440 B1441 B1443 B1447 B1450 D.L. 50 mg.kg-1 > 250 334 361 500 607 378 361 > 1030 p.o. Produit B1509 B15367 B1573 B1574 B1587 B1589 B1614 B1697 D.L. 50 237 243 > 500 170 > 1000 337 > 500 mg.kg-1 p.o. Produit B1711 B1713 D.L. 50 #500 361 mg.kg-1 p.o. II. Détermination de L'activité aLpha-bloquante sur cana t déférent isoLé de rat a) Principe La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques postsynaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche la concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en L'absence dudit produit. Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la va leur de pA2 du produit. b) Résultats ILs sont rapportés dans Le tableau III. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bloquante intéressante. Tableau III Action alpha-bioquante des produits sur canal déférent isolé de rat Produit B1407 B1434 B1437 B1440 B1441 B1443 B1447 B1450 pA2 7,4 7 6,9 7 7,1 6,6 8,7 Produit B1509 B1567 B1573 B1574 B1587 B1589 B1614 B1697 pA2 8,2 8,67 7,56 7,4 7,41 7,06 8,38 7,41 Produit B1711 B1713 pA2 8,1 8 III. Détermination de L'activité adrénotytique "in vivo" chez le rat a) Principe L'injection intraveineuse de noradrénaLine (0,4 mg.kg 1) chez le rat vigile provoque la mort de 100% des animaux.L'administration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité. Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 min avant L'injection intraveineuse de noradrénaline. b) Résultats Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (D.E. 50) dose, en mg.kg-1, protégeant 50% des animaux. Les D.E. 50 correspondantes aux produits revendiqués sont portées dans le tableau IV. Les composés B1450, B1509, 81567, B1614, 81697, B1711 et B1713 exercent une exceLLente protection contre la toxicité de la noradrénaline, confirmant L'activité mise en évidence sur organe isolé. Tableau IV Activité alpha-adrénolytique des composé "in vivo" chez le rat Produit B1407 B1434 B1437 B1440 B1441 B1443 B1447 B1450 D.E. 50 mg.kg-1 4,7#0,92 3,7#1,2 6,3#1,3 1,9#1,4 1,2#0,3 1,7#0,7 9,3#1,5 0,5#0,13 Produit B1509 B1567 B1573 B1574 B1587 B1589 B1514 B1697 D.E. 50 mg.kg-1 1#0,22 0,38#0,06 2,5#0,56 4,85#0,73 4,64#1,42 10,6#1,2 0,89#0,31 0,46#0,17 Produit B1711 B1713 D.E. 50 mg.kg-1 0,18#0,05 0,35#0,06 IV.Activité sur L'hyper-pression urétraLe chez te Lapin a) Principe Une augmentation de la pression artérielle et de La pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une injection intraveineuse de noradrénaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant. L'efficacité est appréciée par la dose inhibitrice 50 (D.I. 50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50% les augmentations des pressions artérielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spécificité urétrale. b) Résultats Ils sont présentés dans le tableau V. TabLeau V Activité sur L'hyper-pression urétraLe chez Le Lapin D.I. 50mg.kg-1 I.V. Art. Produits Pression artérielle Pression urétrale R = Urétr. B1450 0,7 0,14 5 B1509 1,14 0,14 8 B1567 0,13 0,031 4,2 81587 2,94 0,73 4,0 B1614 2,85 0,44 6,5 Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de La pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle. Les produits de t'invention présentent donc des propriétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre Leur utilisation en thérapeutique. Les produits de L'invention peuvent donc être employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale. Les produits peuvent être administrés par voie généra le (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posoLogie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de L'affection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,5 g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 g par jour. De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre. IL consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule I. L'invention concerne enfin l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertrophie bégnine de la prostate, ou à une hypertonie urétrale. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale : dans laquelle - R1, R2 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R1 et R2 est un groupe hydroxy ; ainsi que leurs sels d'addition. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule : dans laquelle - R1, R2, R3 et n sont tels que défini à la revendication 1, avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel par réaction avec un acide minéral ou organique. 3. Procédé selon La revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'une cétone de formule dans laquelle - R1 et R2 sont tels que défini à la revendication 1 et - X représente un atome d'halogène ; avec une o-alcoxy-phénylpipérazine de formule : dans laquelle - R3 est tel que défini à la revendication 1 ; dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine. 4. Composés de formule généra le : dans laquelle - R1, R2 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ainsi que ses sels d'addition, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 5. Médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule généra le (I) : dans laquelle - R1, R2 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. 6. Médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bégnine de la prostate, contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule généra le (I) : dans laquelle - R1, R2 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. 7. Utilisation des composés de formule générale (I) : dans laquelle - R1, R2 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ; - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bégnine de La prostate.