Brevet FR2691148A1 — publié le 19931119

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) A (CH2)nsN,() X Rt (I) o/ (CH2)N'( :s- (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène, de fluor et de chlore et les groupes méthoxy, n représente le nombre 2, m représente le nombre 1, auquel cas p représente le nombre 1, ou bien m represente le nombre O, auquel cas p représente le nombre 2, q représente le nombre 1, et R1 représente un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent se présenter à ltétat de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, par exemple racémiques. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait d'abord réagir une amine de formule générale (II), dans laquelle m, p, q et R1 sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupement protecteur de lamine, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou t.-butoxycarbonyle, avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule générale (III), dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus et Y Schéma représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 1000C. On obtient une diamine de formule générale (IV), que l'on déprotège ensuite, selon la nature du groupement protecteur R, par un méthode analogue à celles décrites dans la littérature, par exemple par hydrogénation en présence de charbon palladié (dans le cas d'un groupe benzyloxycarbonyle) ou par réaction avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (dans le cas d'un groupe t.-butoxycarbonyle). On obtient une diamine de formule générale (V), que l'on fait finalement réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le N,Ndiméthylformamide, en présence d'une base, par exemple minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 600C. Les diamines protégées de formule générale (II) peuvent être préparées par une méthode analogue à celles décrites pour la synthèse du pipéridine-4-carbamate de t.-butyle (q=0) dans les demandes de brevets DE-2831431, EP-410278 et EP-417698. Les halogénures de-phénoxyalkyle de formule générale (III) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans J. Pharm. Sci., 1984, 73/9, 1241-1244, ou dans Synthesis, 1990, 1069-1071. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) peut être préparé à partir de 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique, ledit nitrile étant lui-même préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem., 1964, 1, 130-133. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'ivention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 2-[[[1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-yl]méthyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. 1.1. ttl-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl]pipéridin-4-yl]méthyl]- carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 6,8 g (0,031 mole) de bromure de 2-(4-fluorophénoxy)éthyle, 6,0 g (0,028 mole) de [(pipéridin-4-yl) méthyl] carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, 5,8 g de carbonate de potassium et 60 ml de N,N diméthylformamide, et on chauffe le mélange entre 90 et 1000C pendant 8 heures sous atmosphère d'argon. On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 250 ml d'eau, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 92/8) on isole 9 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-méthanamine. Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit 8,8 g (0,025 mole) de E El- [2- (4-f luorophénoxy) éthyl3pipéridin-4-yl]mé- thyl]carbamate de 1,1-dimethylethyle, 90 ml de dichioro- méthane et 90 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 400C pendant 4,5 heures. On le concentre sous pression réduite, on ajoute au résidu brut 200 ml de solution de soude 1N, et on extrait avec du dichiorométhane. On lave la phase organique à liteau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,2 g d'huile jaune qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.3. 2-E E [1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-yl]mé- thyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. Sous atmosphère d'argon on prépare une suspension de 3,1 g (0,0123 mole) de 1-[2-(4-fluorophénoxy) éthyl]pipéridin-4-mé- thanamine, 2,0 g (0,0127 mole) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 2,55 g (0,0185 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 65 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 600C pendant 7,5 heures. On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 150 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, et on obtient 3,5 g de base. On prépare le fumarate par addition de 1,07 g (0,009 mole) d'acide fumarique, en solution dans 100 ml d'éthanol, à 3,45 g (0,009 mole) de base, en solution dans 200 ml d'etha- nol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol. On obtient finalement 2,9 g de fumarate acide. Point de fusion : 167-169,50C. Exemple 2 2-[ttl-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-3-yl]méthyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. 2.1. [[1-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]pipéridin-3-yl]méthyl]- carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de Keller de 150 ml on introduit 4,62 g (0,02 mole) de bromure de 2-(2-méthoxyphénoxy)éthyle, 4,29 g (0,02 mole) de [(pipéridin-3-yl)méthyl]carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, 3,32 g (0,024 mole) de carbonate de potassium et 40 ml ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange entre 80 et 900C pendant 6 heures sous atmosphère d'argon. On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 500 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther de pétrole, et on obtient 6,8 g de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 78-790C. 2.2. 1-E 2- (2-méthoxyphénoxy) éthyl] pipéridine-3-méthanamine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 6,8 g (0,0186 mole) de [[1-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]pipéridin-3-yl]méthyl]carba- mate de 1,1-diméthyléthyle, 55 ml de dichlorométhane et 55 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 400C pendant 4,5 heures. On le concentre sous pression réduite, on ajoute au résidu brut 200 ml de solution de soude 1N, et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,76 g d'huile jaunâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.3. 2-[t[1-t2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]pipéridin-3-yl]mé- thyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate. Sous atmosphère d'argon on prépare une suspension de 4,76 g (0,018 mole) de 1- [2- (2-méthoxyphénoxy) éthyl]pipéridine- 3-méthanamine, 2,84 g (0,018 mole) de 2-chloropyrimidine4-carboxamide, 3 g (0,0216 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 36 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On le verse sur 500 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 90/10) on isole finalement 4,4 g de base. On prépare le fumarate par addition de 1,33 g (0,0114 mole) d'acide fumarique, en solution dans 100 ml d'éthanol, à 4,4 g (0,0114 mole) de base, en solution dans 100 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de propan-2-ol et d'éthanol. On obtient finalement 2,65 g de fumarate acide. Point de fusion : 154-1560C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N X n m,p q R1 Sel F (OC) 1 H 2 0,2 1 H fum. 167,5-170 2 4-F 2 1,1 1 H fum. 167-169,5 3 4-F 2 0,2 1 H Y3fum. 170-173 4 2-OCH3 2 0,2 1 H fum. 154-156 5 2-OCH3, 5-C1 2 1,1 1 H fum. 172,5-175 Note : dans la colonne "Sel", "fum." désigne un fumarate acide (1 mole de base pour 1 mole de diacide) et "Y3fum." désigne un fumarate composé de 2 moles de base et de 3 moles de diacide. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les pA2 des composés sont de l'ordre de 6 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 pg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI,,, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale. Les DI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste al-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène, de fluor et de chlore et les groupes méthoxy, n représente le nombre 2, m représente le nombre 1, auquel cas p représente le nombre 1, ou bien m représente le nombre 0, auquel cas p représente le nombre 2, q représente le nombre 1, et R1 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir une amine de formule générale (II) dans laquelle m, p, q et Rl sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupement protecteur de l'amine, avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule générale (III) dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus et Y représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique et en présence d'une base, pour obtenir une diamine de formule générale (IV) que l'on déprotège ensuite pour obtenir une diamine de formule générale (V) que l'on fait finalement réagir avec le 2-chloropyrimidine4-carboxamide dans un solvant aprotique et en présence d'une base. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.