Brevet FR2687153A1 — publié le 19930813

La présente invention concerne un procédé de préparation de la (thényl-2)-5 hydantoïne. La (thényl-2)-5 hydantoine, ainsi que son précurseur, la (thénylidène-2)5 hydantoine, sont décrites dans la littérature et son notamment utilisées pour accéder à la p-thiényl-2 alanine. Il est connu que la condensation du thiophène- carbaldéhyde-2 avec l'hydantoïne conduit à la (thénylidène- 2)-5 hydantoine, qui peut être réduite ensuite soit en (thényl-2)-5 hydantoine, avec un rendement de 75 % par l'amalgame de sodium dans un éther de pétrole (G BARGER et A EASSON, J Chem Soc 1938,2100), soit directement en 3- thiényl-2 alanine, avec un rendement de 72 % par le sulfure d'ammonium (V du VIGNEAUD et al,J Biol Chem, 159, 385- 94, 1945). L'amalgame de sodium, ainsi que le sulfure d'ammonium, sont des réactifs délicats à mettre en oeuvre industriellement Afin d'obvier à cet inconvénient, la demanderesse a découvert avec étonnement un nouveau procédé autorisant la transformation, avec de bons rendements, de la (thénylidène-2)-5 hydantoine en (thényl-2)-5 hydantoine. Le procédé selon la présente invention est caractérisé par le fait que l'on fait réagir dans l'acide acétique la (thénylidène-2)-5 hydantoine avec un dérivé phosphoré choisi dans le groupe constitué par le phosphore rouge et l'acide phosphonique, en présence de quantités catalytiques d'un dérivé iodé choisi dans le groupe constitué par l'iode et l'acide iodhydrique. Dans des conditions avantageuses de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: à la pression atmosphérique, au reflux du milieu réactionnel, avec un rapport molaire dérivé phosphoré sur produit de départ compris entre 1 et 5; avantageusement le rapport molaire phosphore rouge sur produit de départ est d'environ , et le rapport molaire acide phosphonique sur produit de départ est d'environ 2, avec un rapport molaire dérivé iodé sur produit de départ compris entre 0,01 et 0,5, le dérivé iodé étant avantageu- sement de l'acide iodhydrique en solution aqueuse; avec un rapport molaire acide acétique sur produit de départ supérieur à 1. Selon une variante du procédé de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé en présence d'eau avec un rapport molaire eau sur produit de départ compris entre 1 et 5. Le procédé selon l'invention est réalisé très facilement par simple mélange des divers réactifs dans l'acide acétique Lorsque la réaction est terminée, le milieu réactionnel refroidi à la température ambiante est versé sur de la glace pour précipiter à l'état cristallisé la (thényl-2)-5 hydantoïne pure cherchée, après élimination éventuelle du phosphore non transformé dans le cas o il est utilisé. La réaction peut être suivie aisément par analyse, en chromatographie liquide à haute pression, d'un échantillon prélevé régulièrement dans le milieu réaction- nel. La (thényl-2)-5 hydantoïne est facilement dégradée en P-thiényl-2 alanine par hydrolyse alcaline (G.BARGER et al loc citée). Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 500 ml contenant 100 g d'acide acétique pur, on introduit sous agitation et à température ambiante: 19,4 g ( 0,1 mole) de (thénylidène-2)-5 hydantoine pure, ,5 g ( 0,5 mole) de phosphore rouge, 1,12 g d'une solution aqueuse à 57 % d'acide iodhydrique, soit 5 mmoles, 1,8 g ( 0,1 mole) d'eau. On chauffe le milieu réactionnel 210 minutes à l'ébullition, puis après refroidissement à 30 C, il est filtré pour séparer le phosphore non transformé Le filtrat est ensuite versé sur 250 G de glace pilée Le produit cherché cristallise spontanément; on le filtre puis on le lave par empatage avec 2 fois 30 g d'eau, et enfin, on le sèche en étuve sous pression réduite à 60 c à poids constant On obtient ainsi 15,6 g ( 0,0795 mole) de (thényl- 2)-5 hydantoine sous forme de cristaux jaune clair présentant un point de fusion de 189 10 C (littérature F = 188-190 C, G BARGER et A EASSON, J Chem Soc, 1938, 2100- 4). EXEMPLE 2 On chauffe à l'ébullition, le mélange réactionnel suivant: 19,4 g ( 0, 1 mole) de (thénylidène-2)-5 hydantoine, g d'acide acétique pur, 3,6 g ( 0,2 mole) d'eau, 1,12 g d'une solution aqueuse d'acide iodhydrique à 57 % en poids, soit 5 mmoles. On introduit lentement en 5 heures dans le milieu réactionnel maintenu à l'ébullition, une solution de 16,5 g ( 0,2 mole) d'acide phosphoreux dans 20,5 d'acide acétique L'introduction terminée, on maintient l'ébulli- tion pendant 15 -heures, puis on refroidit le milieu30 réactionnel à 30 C et on le verse sur 80 g de glace pilée. Le produit cherché cristallise spontanément, on le filtre et on le lave par empatage avec 2 fois 10 g d'eau, on le sèche ensuite à l'étuve sous pression réduite à 60 C à poids constant On obtient ainsi 15,9 g ( 0, 076 mole) de (thényl-2)-5 hydantoine sous forme de cristaux jaune clair présentant un point de fusion de 189 + 1 OC. EXEMPLE 3 On chauffe 8 heures à l'ébullition un mélange constitué par: 1540 g d'eau, 720 g ( 6,43 moles) de thiophènecarbaldéhyde-2 pur, 649 g ( 6, 43 moles) d'hydantoine pure, 36,6 g ( 0,6 mole) de monoéthanolamine. Après 30 minutes à l'ébullition, la solution réactionnelle se trouble et la (thénylidène-2)-5 hydantoine cherchée précipite lentement. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à C, puis on l'acidifie à p H = 6 avec 34,8 g d'acide chlorhydrique concentré à 37 % On filtre le précipité puis on le lave par empatage avec 6 fois 250 g d'eau et enfin, on le sèche sous pression réduite à 60 C à poids constant. On obtient ainsi 1203 g ( 6,195 moles) de (thénylidène-2)-5 hydantoine présentant un point de fusion supérieur à 2600 C (littérature G BARGER et A EASSON, J Chem Soc, 1938, 2100- 4, f= 253-255 C). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de la (thényl-2)-5 hydantoïne caractérisé par le fait que l'on fait réagir dans l'acide acétique la (thénylidène-2)-5 hydantoine avec une dérivé phosphoré choisi dans le groupe constitué par le phosphore rouge et l'acide phosphonique en présence de quantités catalytiques d'un dérivé iodé choisi dans le groupe constitué par l'iode et l'acide iodhydrique. 2 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé par le fait qu'il est réalisé en présence de 1 à 5 moles d'eau par mole de (thénylidène-2)-5 hydantoine mise en oeuvre. 3 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 et 2, caractérisé par le fait que le dérivé iodé est de l'acide iodhydrique en solution aqueuse. 4 Procédé selon la revendication 3, carac- térisé par le fait que le rapport molaire acide iodhydrique sur (thénylidène-2)-5 hydantoine est compris entre 0,01 et 0,5.