Brevet FR2695800A1 — publié le 19940325

COMPOSE ANTISEPTIQUE La présente invention concerne un composé antiseptique, particulièrement un composé susceptible d'assurer une protection de supports notamment textiles contre les bactéries, champignons et autres micro-organismes. La protection de supports notamment textiles, contre des agents extérieurs tels que bactéries, champignons etc par incorporation dans lesdits supports de produits présentant une activité spécifique vis-à-vis desdits agents est déjà bien connue. Le brevet français N 02 511 001 concerne en particulier un produit de traitement de polymères polyhydroxylés ou polyaminés à l'aide d'un sel de N oxiraneméthane N, N, N trialkylaminium de formule générale R () n R A B CH CH i X 2 2 - 1 O n R 3 dans laquelle: A présente un atome d'azote ou de phosphore RU 1 2 ' 3 des radicaux alkyle compris entre C 1 et C 20,saturés ou insaturés,des radicaux alcényle ou aryle éventuellement substitués B un radical alkylène compris entre C 1 et C 10 Xn G un anion n, un nombre valant 1, 2 ou 3 R 3 pouvant aussi figurer le radical -B-CH-CH 3 \/ 2 Or R 1 et R 2 pouvant aussi former avec l'azote des hétérocycles. Comme indiqué dans ce document, le procédé d'obtention d'un tel produit de traitement conduit à un rendement relativement faible de l'ordre de 60 à 70 % D'autre part l'accrochage de ce produit sur le support textile est réalisé par réaction du groupement terminal époxyde sur la structure polymérique dudit support On sait que les époxydes sont des corps très réactifs ce qui entraîne qu'une telle réaction est difficilement contrôlable. Le but que se sont fixé les demandeurs est de proposer un composé antiseptique dont l'activité spécifique vis-à-vis des agents extérieurs tels que bactéries, champignons et autres micro-organismes est conférée par un groupementammonium quaternaire comme cela est le cas dans le document FR 2 511 001 mais dont l'accrochage sur la structure polymérique du support à traiter n'est pas tributaire du groupement époxyde. Ce but est parfaitement atteint par le composé antiseptique de formule générale dans laquelle: a) R et R 2 sont des groupes alkyl respectivement Ca H 2 a + I pour R et Cb H 2 b+l pour R 2 > et R 3 est soit un groupe alkyl C H avec c 74 et 15 > a + b + c >y 6 soit un groupe c 2 c 1 ae cl 4 t 1 aryl de formule (CH 2)d- ,n>,y i c) A est un groupement fonctionnel éthylénique capable d'intervenir dans une réaction de polymérisation ou de polycondensation d) X()est un anion. La volonté de supprimer le groupement époxyde et de le remplacer par un groupement fonctionnel éthylénique, capable d'intervenir dans une réaction de polymérisation et de polycondensation, a conduit les demandeurs à sélectionner précisément la structure des groupes attachés à l'ammonium quaternaire En effet il s'est avéré que la définition donnée dans le document antérieur précité pour de tels groupes ne pouvait convenir, s'agissant d 'une réaction de polymérisation de polycondensation et non d'une réaction à partir du groupe époxyde. Cette sélection, qui s'est traduit par la longueur des chaînes carbonées de l'ensemble de ces groupes, pourrait éventuellement s'expliquer par des phénomènes d'encombrement stérique et également des problèmes de solubilité à l'occasion des réactions, telles que le greffage. De préférence le groupe fonctionnel éthylénique est un groupement vinyle ou encore un groupement de formule générale CH 2 =C B - R 4 dans laquelle R 4 est H ou -CH 3, Best-lH 2 ou ou r C 2 Il ll 1 H Id o o De préférence le groupe R 3 est un groupe octyle Selon une variante pr&f&rée de réalisation le composé antiseptique de l'invention est un bromure d'ammonium quaternaire comportant, lié à l'atome d'azote un groupement méthacrylate, ayant la formule suivante: CH 3 CH 2 C 1 1 8 H 17 CH 2 = C C 0 CH 2 -C Ct 24 +) C 8 H 1 Br(-) CH 3 O CH 3 dans laquelle N est égal à 1,R 1 et R 2 sont des radicaux méthyles. Selon une autre variante de réalisation le groupe R 3 est un radical benzyle Dans ce cas le composé antiseptique préféré a la formule générale suivante: CH 3 CH =C-C-0-CH 2 -CH 2 -N CH 2 -\ C 1 I II CH 3 O CH 3 dans laquelle N 1 est égal à I et R 1 et 2 sont des radicaux méthyles. Les proc&dés d'obtention des compos&s antiseptiques selon l'invention sont simples de mise en oeuvre et permettent d'obtenir des rendements supérieures à 90 %. Par ailleurs le groupement fonctionnel éthylénique permet la fixation dudit composé sur la structure polymérique d'un support à l'aide de réactions de polymérisation ou de polycondensation parfaitement connues et maîtrisables, s'agissant notamment de la technique de greffage par activation radicalaire. La présente invention sera mieux comprise à la lecture de deux exemples de réalisation de composés antiseptiques répondant à la formule générale précitée. Ier exemple: Il s'agit du bromure d'ammronium quaternaire dont les groupements liés à l'atome d'azote sont respectivement deux groupements méthyles,un groupement octyle et un méthacrylate d'éthyle, répondant à la formule générale suivante CH 3 I CH = C C O CH CH CH Br 1 2 1 I 12 2 8 17 CH 3 O CH 3 Pour obtenir ce composé on fait réagir le bromooctane sur du méthacrylate de (diméthyl amino) éthyle. Dans un exemple précis de réalisation, on part de 47,10 g de méthacrylate de dyméthyl amino éthyle auxquels on ajoute 90 ml de dyméthyl formamide On ajoute ensuite 57,60 g de bromo-1 octane On agite ensuite ce milieu réactionnel, en le protégeant de la lumière, à température ambiante à l'aide d'un agitateur du type barreau aimanté La durée de la réaction est de 48 h. On ajoute ensuite 60 ml de chloroforme en refroidissant le mélange dans un bain de glace Le mélange ainsi obtenu est versé dans 500 ml d'éther éthylique sous agitation vive Il apparaît un précipité blanc qui est filtré puis séché sous vide sur P O 2 5 V On récupère ainsi 95,3 g de produit sec, ce qui correspond à un rendement réactionnel de 91 %. Le produit obtenu répond à la formule précitée Il est pur, comme on peut le vérifier par R M N du proton, dosage de l'halogénure par le nitrate d'argent et dosage des insaturations par réaction de la morpholine en milieu acide acétique/dioxanne. L'activité antiseptique du composé ainsi obtenue est mesurée par évaluation de la concentration minimum inhibitrice (C.M I) selon les modalités suivantes On réalise des gammes de dilutions successives dudit composé dans du milieu nutritif contenant à p H 7, 4 et dans un litre d'eau distillée: 375 g d'infusion de coeur, 100 g de biothione et 5 g de chlorure de sodium. On répartit dans des tubes à essais une première gamme de dilution à raison de 1,10, 100, 1000 et 10000 mg/l de composé antiseptique Chaque tube est ensuite inoculé par une suspension bactérienne de Staphyloccocus aureus à environ 5 10 germes/ml. Les tubes sont ensuite placés 30 heures à l'étuve à 37 + 10 C On observe ensuite la turbidité du milieu nutritif. Cette observation permet de déterminer des valeurs d'encadrement de la concentration minimum inhibitrice (C M I): si le contenu du milieu nutritif d'un tube donné est clair, cela signifie que la concentration en composé antiseptique est supérieure à la C M I; si le contenu est trouble cela signifie que la concentation est inférieure à la C M I. Par réalisation de gammes de dilutions successives entre les valeurs du dernier tube dont le milieu nutritif est trouble et du premier tube dont le milieu nutritif est clair, on peut ainsi resserrer l'intervalle dans lequel est comprise la C M I du composé antiseptique. Pour le composé antiseptique de ce premier exemple, il a été trouvé que la C M I était comprise entre 70 et 80 mg/ml. Dans son application à la protection antiseptique d'un tissu de coton, on a greffé ledit coton à l'aide du composé antiseptique selon ce premier exemple dans les conditions définies ci-après. Des pièces de tissu de coton blanchi pesant 25 g environ sont irradiées par bombardement électronique à une dose d'environ 2 Mrad Elles sont ensuite immergées dans des solutions contenant g du composé antiseptique et 250 ml d'eau. Lesdites pièces de tissu sont alors exprimées avec un foulard dont la pression des cylindres d'écrasement est de l'ordre de 7 bars Elles sont enfin rincées à l'eau distillée après un temps de repos de 45 minutes environ. La quantité de composé antiseptique fixée sur le coton a été déterminée en mesurant le taux d'azote, mesuré par un dosage de Kjeldahl Dans les conditions ci-dessus, le taux d'azote était de 0,34 mg d'azote par gramme de tissu. Pour vérifier la protection antiseptique conférée par le greffage du coton à l'aide du composé antiseptique précité, on a utilisé un procédé bactériologique qui consiste à mettre en contact pendant un temps déterminé le tissu ainsi greffé et une suspension bactérienne de Staphyloccocus aureus et à apprécier, après ce temps de contact, le nombre de micro-organismes survivants Le Staphyloccocus aureus a comme référence ATCC 9144. Plus précisément, les pièces de tissu de coton greffé ainsi que deux tissus coton témoin non greffé sont découpés en carrés de 300 mg environ et déposés dans des boîtes de Pétri stériles et vides Chaque carré de tissu est inoculé avec 2 Ou 1 d'une suspension bactérienne à 10 germes par ml environ. Les carrés de tissu inoculés sont répartis en deux groupes Le premier groupe est immédiatement remis en suspension dans l Oml de milieu nutritif afin d'évaluer le nombre de germes à t=O On prélève 1001 de chaque tube que l'on étale sur la gélose d'une boîte de Pétri et que l'on place à l'étuve pendant 24 heures environ à 370 C Chaque germe déposé donnant naissance à une colonie circulaire de couleur jaune pâle on peut ainsi après étuvage procéder au dénombrement des Unités Formant Colonies (U.F C). Le deuxième groupe est placé en atmosphère humide à 370 C + I C pendant 24 heures Après ce temps de contact les carrés sont de la même façon immergés dans des tubes de l Oml de bouillon nutritif et agités vigoureusement afin de remettre les germes en suspension On réalise des dilutions successives au 1/100 de chaque tube 100 1 de chaque dilution sont étalés sur la gélose d'une boîte de Pétri qui est laissée 24 heures à l'étuve à 370 C avant d'être dénombrée. Les colonies dénombrées permettent de calculer le nombre de germes survivants présents dans les tubes en tenant compte des dilutions. On a porté dans le tableau I ci-dessous les résultats obtenus pour les tissus greffés avec le composé antiseptique de ce premier exemple ayant pour formule: CH 2 = C - CH 3 CH 3 CH 3 C O CH C + 8 7 H Br 0 CH 3 :: Tissu témoin: Tissu greffé: :: :: : t = O: 34 200: 37 400 :: :: : t = 24 h:2 8 10:I 400: 2 ème exemple: Il S 'agit d'un composé antiseptique qui chlorure d'ammonium quaternaire comportant, liés à d'azote, deux groupements éthyles, un groupement benzyle méthacrylate d'éthyle Il répond à la formule suivante: est un l'atome et un CH 3 CH (+) CH 2 = C C O CH 2 CH 2 -N CH 2 -\ O/ C I 11 CH 3 O CH C 33 Pour la préparation de ce composé on fait réagir du chlorure de benzyle sur du m&thacrylate de ( diméthyl amino)éthyle. Dans un exemple particulier, on ajoute à 62,8 g de méthacrylate de (dim&thyl amino) éthyle 90 ml de diméthyl formamide On ajoute ensuite goutte à goutte 5,6 g de chlorure de benzyle en agitant vivement le milieu réactionnel et en le protégeant de la lumière On laisse réagir à température ambiante 8 2695800 pendant une heure, puis on refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on lui ajoute 60 ml de chloroforme Le mélange ainsi obtenu est versé dans 500 ml d'éther éthylique sous agitation vive Il apparaît un précipité que l'on filtre puis que l'on sèche sous vide sur P 205 O On récupère ainsi 110 g de produit sec, qui correspond à un rendement de 97 %. Le produit obtenu correspond à la formule précitée Il s'agit d'un produit pur comme on peut le vérifier par R M N du proton, dosage de l'halogénure par le nitrage d'argent et dosage des insaturations par action de la morpholine en milieu acide acétique/dioxanne. Comme cela a été fait au premier exemple, on a évalué la concentration minimum inhibitrice de ce second composé antiseptique La réalisation des gammes de dilutions successives a permis de déterminer que, pour celui-ci, la C M I était comprise entre 400 et 500 mg/ml. Dans les mêmes conditions que dans le premier exemple, on a réalisé le greffage de ce second composant antiseptique sur un tissu de coton La quantité de composés greffés, mesurée à partir du taux d'azote, a été de 0,38 mg d'azote par gramme de tissu. On a également vérifié la protection antiseptique apportée par le greffage des tissus de coton à l'aide de ce second composé en mettant en oeuvre le même procédé bactériologique que celui décrit au premier exemple Le tableau ci-dessous reprend les résultats obtenus pour les tissus greffés avec ce second composé antiseptique répondant à la formule suivante CH 3 (+)\ (- CH 2 =C C O CH 2 -CH 2 N -CH 2 \ C l 11 1 CH 3 O CH 3 Tissu témoin Tissu greffé t = O 34 200 35 000 t = 24 h 2 8 109 1 000 :: Il ressort des deux tableaux de résultats ci-dessus que les tissus greffés présentent dans les deux cas une activité antiseptique apte à inhiber en majeure partie la croissance bactérienne, comparativement aux tissus non greffés. REVENDICATIONS 1 Composé antiseptique de formule générale: R 1 A (CH -CH 2) - N R X R 2 dans laquelle: a) R 1 et R 2 sont des groupes alkyl respectivement Ca H 2 a+ pour R 1 et Cb H 2 b+ 1 pour R 2, et R 3 est soit un groi c H 2 +i avec c 4 et 15 >a + b + c > 6 soit un gr de formule -(CH 2) 11 \ae d 8 de formule(CH 2)d 'avec d 1 et a + b + d n l c) A est un groupement fonctionnel éthylénique d'intervenir dans une réaction de polymérisation polycondensation (-) d) X est un anion. 2 Composé antiseptique selon la revendication 1 dans 1 l est un groupement vinyle. 3 Composé antiseptique selon larevendication 1 dans lb est un groupement éthylénique de formule générale CH 2 = C * 1 upe alkyl oupe aryl capable ou de equel equel B - A A R 4 dans lequel R 4 est H ou-CH B est -LCH 2 l ou CO -ou NH - 0 O 4 Composé antiseptique selon la revendication I dans lequel R 3 est le groupement octyle. Composé antiseptique selon les revendications 3 et 4 de formule générale: CH 3 CH 2 = C C O CH 2 CH 2) C 8 H 17 Br() CH 30 CH CH 3 Ill 6 Composé antiseptique selon la revendication I dans lequel R 3 est le groupement benzyle. 7 Composé antiseptique selon les revendications 3 et 6 de formule générale C CH 3 CH 2 C C -0 -CH CH 2 N CH \ ci() 2 il 2 2 \' CH 3 O CH 3 8 Application du composé antiseptique selon l'une des revendications I à 7 à la protection d'un support polymérique caractérisée en ce que ledit composé est fixé par greffage sur ledit support. 9 Tissu coton greffé à l'aide du composé selon l'une des revendications 5 ou 7 caractérisé en ce qu'il comporte de 0,3 à 0,4 mg d'azote par gramme.