Brevet FR2686251A1 — publié le 19930723

COMPOSITION POUR ACCELERER LA CICATRISATION D'UNE PLAIE DONNEES DE BASE DE L'INVENTION Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à une composition pour accélérer la cicatrisation d'une plaie, pour application locale, comprenant du 1,3-dithiol-2- ylidènemalonate de diisopropyle (ci-après dénommé malotilate) comme principe actif. Art connexe10 Les plaies sont des lésions des tissus de surface provoquées par une incision chirurgicale, des plaies ou des ulcères gastro-intestinaux, une brûlure induite par la chaleur, des rayons UV ou des produits chimiques, une ablation, des lacérations, une amputation, des15 plaies par compression dénommées escarres ou décubitus, l'érosion, etc et des infections Plus précisément, la forme physique des patients devant être opérés est en général très amoindrie dans la plupart des cas Il est donc souhaitable d'accélérer la cicatrisation20 positivement et directement, sans compter sur la cicatrisation naturelle En ce qui concerne les escarres, non seulement font-elles souffrir le patient, mais des frais importants sont nécessaires pour les faire cicatriser Ce problème est sérieux du point de25 vue social car le nombre de personnes âgées augmente. La cicatrisation de ces plaies dépend en général de la formation d'un nouveau tissu conjonctif et d'un tissu épithélial par la multiplication cellulaire, et les produits qui stimulent ou favorisent le processus de la différentiation cellulaire ou multiplication cellulaire ayant lieu lors de la cicatrisation sont considérés comme étant très efficaces pour ce traitement. Parmi les produits ayant une activité de stimulation de la cicatrisation, l'on connaît, comme principe actif, l'extrait d'aloès, les antibiotiques, les agents anti-inflammatoires, la kallikréine, l'adénine, l'acide nicotinique, l'allantoïne, la 5 vitamine A, le zinc, les dérivés de l'AM Pc (demande de brevet japonais KOKAI N O 107935/1988), l'ADN exogène (demande de brevet japonais KOKAI no 505888/1988), etc. La principale tendance a été d'améliorer les préparations pharmaceutiques de façon à accroître10 l'absorbabilité de ces produits en tant que principe actif Diverses découvertes en dermatohistologie ayant été récemment réalisées, une tentative d'utilisation du facteur de croissance épithéliale (b- EGF) pour la cicatrisation postopératoire a également été décrite15 (demande de brevet japonais KOKAI N O 106823/1991). Seule une partie des produits chimiques administrés par voie orale est efficace sur la plaie, de sorte que l'effet ne s'exerce qu'avec difficulté En outre, des effets secondaires peuvent se produire Par conséquent,20 il est souhaitable d'utiliser des produits qui agissent directement sur la peau comme produit local de cicatrisation Néanmoins, quelques produits de cicatrisation à usage local sont connus mais ils rendent la cicatrisation de la peau difficile.25 L'on sait que le malotilate de la présente invention accélère la cicatrisation lorsqu'il est administré par voie orale lJournal of Showa Medical Association, vol 42, N O 3, 293-300 ( 1982)l Cependant, son effet est égal à celui du Solcoséryl commercialisé30 à une dose 1000 fois supérieure à celle du Solcoséryl, ce qui signifie que l'effet est loin d'être efficace. Cela pris en compte, ce produit n'était pas destiné à l'application externe. OBJECTIF ET RESUME DE L'INVENTION En l'état des choses, les présents inventeurs ont réalisé des recherches sur divers produits à usage local quant à leur effet de cicatrisation Il a ainsi 5 été découvert que le malotilate présente un effet cicatrisant supérieur ou égal au Solcoséryl commercialisé, lorsqu'il est appliqué localement, en une dose de 3/50 à 1/5 fois celle du Solcoséryl et cet effet est tout à fait inattendu par rapport à l'effet10 obtenu par administration par voie orale La présente invention a ainsi été réalisée. La présente invention se rapporte à une composition accélérant la cicatrisation comprenant du malotilate comme principe actif. DESCRIPTION DETAILLEE DES APPLICATIONS P Rht Lz Rb LS En formulant le malotilate dans une base à usage local, la composition de la présente invention accélérant la cicatrisation est préparée sous diverses formes convenant à l'application locale, par exemple,20 un élixir, une émulsion, une pommade, une crème, une lotion, un cataplasme, etc Une quantité du composé de la présente invention formulé dans une base peut être convenablement choisie dans la fourchette de 0,01 à 50 % en général, de préférence 0,05 à 10 %, de préférence encore 0,1 à 3 %, sur la base de la base La composition de la présente invention accélérant la cicatrisation peut également contenir un stérilisant, un agent anti-inflammatoire, d'autres accélérateurs de la cicatrisation, etc, si besoin est.30 Ensuite, la présente invention est illustrée par des exemples, sans s'y limiter, dans lesquels les parties sont en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 Malotilate Polyéthylène glycol 400 Polyéthylène glycol 4000 0,1 à 3,0 parties 48,5 à 49,95 parties 48,5 à 49,95 parties Après avoir mélangé les composants ci-dessus et les avoir fait fondre par chauffage, la solution a été refroidie pour obtenir une pommade. Exemple 2 Malotilate Alcool stéarylique Cétanol Triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne Myristate d'isopropyle Polysorbate 60 Monostéarate de sorbitanne p-Oxybenzoate de méthyle p-Oxybenzoate de propyle Dibutylhydroxytoluène Eau purifiée 0,1 à 3,0 ,0 ,0 parties parties parties ,0 parties ,0 parties 4,0 parties 1,0 partie 0,14 partie 0,06 partie 0,02 partie complément Les composants ci-dessus ont été traités d'une manière conventionnelle. Exemple d'essai 1 Le dos de rats a été tondu, et deux plaies circulaires d'excision ( 1 cm de diamètre) par animal ont été réalisées en découpant la peau du dos (depuis l'épiderme jusqu'au tissu sous-cutané) Le jour suivant la réalisation de -la plaie, une préparation de crème (contenant 0,1, 0,3 et 1,0 %) du composé de la présente invention a été appliquée sur la plaie en une dose de mg/site/jour A titre de référence, une pommade de Solcoséryl 5 % commercialisée (Tobishi Co, Ltd) a été appliquée de la même manière Les jours 5, 6 et 7, le site de la plaie a été observé et la superficie de la zone a été calculée avec un analyseur d'image (appareil de traitement d'images TVIP-5100, Olympus Optical Co, Ltd) En même temps, la peau de la plaie a été excisée pour effectuer une étude histopathologique à l'aide d'un microscope classique. Tableau 1 Surface spécifique de la plaie (%) Jour 5 aprèsJour 6 aprèsJour 7 après Groupe d'essai le début de le début de le début de l'application l'application l'application Groupe témoin non traité 81 73 57 Groupe témoin véhicule 76 55 31 5,0 % Solcoséryl 67 40 21 0,1 % Malotilate 75 43 23 0,3 % Malotilate 65 34 15 1,0 % Malotilate 62 37 19 Comme le montre clairement le tableau 1, la crème de malotilate de la présente invention a accéléré la réduction de la surface de la plaie dans chaque concentration et l'effet a été supérieur à celui de la pommade de Solcoséryl utilisée comme référence Les recherches histopathologiques ont également démontré25 que l'angiogenèse, la différentiation et la kératinisation épidermiques et la formation de tissu de granulation dans le corium et son organisation ont été accélérés par rapport aux groupes témoins. Exemple d'essai 2 De graves brûlures cutanées (chacune d'un diamètre de 1,7 cm) au troisième degré ont été réalisées chez des rats par application du mélange de nitrate de sodium et de nitrate de potassium ( 7:3) chauffé à 240 C sur la peau de leur abdomen pendant 20 secondes. Une pommade de Macrogol du composé de la présente invention (contenant 0, 1, 0,3 et 1,0 %)) a été ensuite appliquée sur la plaie en une dose de 240 mg/site/jour à partir du jour de la brûlure Pour le groupe témoin, une pommade de Macrogol (contenant 3 %) d'AMP cyclique de dibutyle commercialisée (DB-AM Pc) a été appliquée de la même manière Ensuite, l'évolution du site de la plaie a été suivie et la superficie de la zone a été calculée avec un analyseur d'image (appareil de traitement d'images TVIP-5100, Olympus Optical Co, Ltd) Les résultats sont exposés au tableau 2. Tableau 2 Surface spécifique de la plaie (%) Jour 7 après Jour 10 après Jour 13 après Groupe d'essai le début de le début dele début de l'application l'application l'application Groupe témoin non traité 114 102 60 Groupe témoin véhicule 107 95 58 3,0 % DB-AM Pc 96 83 58 0, 1 % Malotilate 92 77 50 0,3 % Malotilate 93 77 50 1,0 % Malotilate 88 78 50 Comme le montre clairement le tableau 2, la crème de malotilate de la présente invention a accéléré la réduction de la superficie de la plaie dans chaque concentration et l'effet a été supérieur à celui du DB- AM Pc utilisé comme produit de référence. D'après la description ci-dessus, le malotilate, qui est le composé de la présente invention, peut favoriser la cicatrisation en une dose inférieure à celle des produits de référence commercialisés, et est efficace comme accélérateur de la cicatrisation. Revendication: Composition pour accélérer la cicatrisation d'une plaie comprenant du 1, 3-dithiol-2-ylidènemalonate de diisopropyle comme principe actif.