Brevet FR2694934A1 — publié le 19940225

i COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNE CONTENANT UN DERIVE D'ACIDE SALICYLIQUE ET DERIVES D'ACIDE SALICYLIQUE La présente invention concerne une composition pour le traitement de l'acné comportant un dérivé d'acide salicylique et des dérivés d'acide salicylique particuliers utilisables dans ladite composition. L'étiopathogénie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu, tels que p H et tension de vapeur d'oxygène Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement du PROPIONI- BACTERIUM ACNES, qui est une souche anaérobie ou aéro- tolérante L'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine bactérienne, qui provoquent une lyse du sac folliculaire et la libération de composés inflammatoires au sein du derme, déclenchant ainsi une réaction de type inflammatoire de l'organisme Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire de composés antibactériens tant par voie orale que par voie topique. On a déjà proposé d'utiliser, à titre d'agents antibactériens, pour le traitement de l'acné des dérivés de l'acide salicylique, notamment dans FR-A 2 581 542 et FR-A 2 607 498 Ces agents antibactériens sont utilisés sous forme d'émulsions, de gels ou de lotions. On sait, par ailleurs, que certains lipides amphiphiles possèdent la propriété de former des phases mésomorphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide et que, parmi eux, certains sont susceptibles de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former une phase lamellaire puis, après agitation, former des vésicules dispersées dans une phase aqueuse de dispersion référencée "D" Ces vésicules sont formées par une membrane constituée par des feuillets sensiblement concentriques, composés d'une ou plusieurs couches multimoléculaires, de préférence bimoléculaires, les différentes couches de lipide étant séparées par une couche de phase aqueuse et encapsulant une phase aqueuse encapsulée référencée "E" Les lipides amphiphiles susceptibles de former des vésicules sont, de façon connue, des lipides amphiphiles ioniques et/ou des lipides amphiphiles non-ioniques. Ces vésicules peuvent être préparées par de nombreux lo procédés Selon un premier procédé, qui est par exemple décrit par BANGHAM et al (J Mol Bio, 13, 1965 pages 238 à 262), on dissout la phase lipidique dans un solvant volatil, on forme un film mince de phase lipidique sur les parois d'un flacon par évaporation du solvant, on introduit la phase à encapsuler sur le film lipidique et on agite le mélange mécaniquement jusqu'à obtention de la dispersion de vésicules ayant la taille désirée; on obtient ainsi une dispersion aqueuse de vésicules encapsulant une phase aqueuse E, la phase aqueuse encapsulée E et la phase aqueuse de dispersion D étant identiques. Selon un second procédé, dit par cofusion de lipides, décrit par exemple dans FR-A 2 315 991, on prépare la phase lipidique par mélange du (des) lipide (s) amphiphile(s) et des éventuels additifs, à une température o le mélange est fondu, si le mélange n'est pas liquide à température ambiante; on forme une phase lamellaire, par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E; puis on disperse la phase lamellaire sous forme de vésicules, à l'aide d'un ultra-disperseur, d'un homogénéiseur ou d'ultrasons, dans une phase aqueuse de dispersion D Dans une variante de ce procédé, la formation de la phase lamellaire ne constitue pas un stade séparé du procédé Les vésicules obtenues par ces deux procédés sont généralement de type "multifeuillet" Pour obtenir des vésicules de type "monofeuillet", on peut utiliser un procédé qui consiste à solubiliser le mélange lipidique par l'octylglucoside et à former les vésicules selon l'enseignement de FR-A 2 543 018 Cette énumération de procédés n'est aucunement limitative et l'invention est applicable quel que soit le procédé de fabrication des vésicules sous forme de dispersion dans une phase aqueuse. Il est connu d'introduire dans la phase lipidique des additifs destinés à améliorer la stabilité physicochimique (floculation, fusion), à diminuer la perméabilité de la membrane lipidique aux substances encapsulées, et à augmenter le taux d'encapsulation. Les additifs destinés à améliorer la stabilité physico- chimique sont, de façon connue, des stérols et des lipides chargés Les stérols, en particulier le cholestérol, ont pour rôle d'étendre le domaine de stabilité des vésicules sur une plus grande plage de température et de diminuer leur perméabilité aux substances encapsulées dans la phase 1 o aqueuse d'encapsulation. Les lipides chargés, tels que le dicétyl ou le dimyristyl phosphate, le cholestérylphosphate, l'acide phosphatidique, les amines ou ammonium quaternaire à longues chaînes, ont pour rôle d'améliorer la stabilité des vésicules en prévenant leur floculation et, par i 5 conséquent, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en accroissant l'épaisseur des couches aqueuses qui séparent les feuillets lipidiques constituant la membrane Il est connu d'ajouter à la phase lipidique plusieurs de ces additifs, en particulier au moins un additif du type stérol et au moins un additif du type lipide chargé. Il est, par ailleurs, également connu d'incorporer dans la phase lipidique un actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique Les actifs utilisables doivent être liposolubles et doivent ne pas détruire la stabilité physico-chimique des vésicules, ne pas augmenter de façon gênante leur perméabilité aux substances encapsulées, et ne pas diminuer le taux d'encapsulation. Certains composés, par exemple le cholestérol, améliorent la stabilité physico-chimique et le taux d'encapsulation et ont également une activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique On utilise donc, de préférence, des composés qui ont une activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique et qui, de plus, améliorent la stabilité des vésicules et leur taux d'encapsulation. Selon la présente invention, on a découvert que certains dérivés de l'acide salicylique, qui ont une activité anti-acné, peuvent également être incorporés comme lipides chargés anioniques dans la phase lipidique formant la membrane de vésicules de lipides amphiphiles On peut donc ainsi obtenir des vésicules qui ont une bonne stabilité physico-chimique, une perméabilité convenable, un bon taux d'encapsulation et qui ont également une activité anti-acné. L'invention a donc pour objet une composition pour le traitement de l'acné par application topique contenant une dispersion, dans une phase aqueuse D, de vésicules de lipide(s) amphiphile(s) constituées par une membrane de phase lipidique encapsulant une phase aqueuse E, la phase lipidique contenant comme additif un lipide chargé 1 o caractérisé par le fait que la phase lipidique contient au moins un dérivé d'acide salicylique de formule: OH COQ +HN-R 1 Ra I R O formule (I) dans laquelle: R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cll C 17, R'i, R'2 et R'3 identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C 1 C 18, un des radicaux R'I, R'2 ou R'3 pouvant être un radical benzyle. La phase lipidique contient de préférence de 3 % à 10 % en poids de composé de formule (I) Pour des quantités inférieures à 3 % les vésicules n'ont pas d'activité antiacné et pour des quantités supérieures à 10 % la stabilité physico-chimique des vésicules obtenues commence à diminuer. Le dérivé d'acide salicylique de formule (I) préféré est le ndodécanoyl-5 salicylate de N, N-diméthyl N-(hydroxy-2 éthyl) ammonium. Il n'était pas évident que l'incorporation en quantité allant jusqu'à 10 % de dérivés d'acide salicylique de formule (I) dans la phase lipidique formant la membrane des vésicules, permettrait d'obtenir des vésicules ayant une bonne stabilité physico-chimique et un bon taux d'encapsulation En effet des essais ont montré qu'on ne peut pas introduire plus de 4 % d'acide dodécanoyl-5 salicylique dans la phase lipidique de lipides amphiphiles En effet pour des proportions supérieures ce dérivé précipite dans la phase lipidique L'incorporation de l'octanoyl-5 salicylate d'hexadécyl pyridinium ou de dodecanoyl-5 salicylate d'hexadécyl triméthylammonium n'améliore pas la stabilité physico-chimique des vésicules et il est donc nécessaire d'introduire dans la phase lipidique un lipide chargé conventionnel Le dodécyl-5 0 o salicylate de triméthyl B-hydroxy éthylammonium incorporé à un taux allant jusqu'à 10 % en poids permet d'obtenir des vésicules ayant une bonne stabilité physico-chimique mais la capacité d'encapsulation des vésicules diminue d'environ 50 % par rapport à la capacité d'encapsulation des vésicules préparées avec les mêmes lipides mais ne contenant pas ledit dodécyl salicylate. Par contre on a constaté que, dans une phase lipidique déterminée, contenant du dicetylphosphate, fréquemment utilisé comme lipide chargé, on pouvait remplacer la totalité du dicetylphosphate par un dérivé de l'acide salicylique de formule (I) selon l'invention sans modifier pratiquement la stabilité physico-chimique des vésicules obtenues et leur taux d'encapsulation. Selon l'invention la phase lipidique constitutive des membranes des vésicules de la dispersion comprend de façon connue, au moins un lipide amphiphile choisi dans le groupe formé par: 2 S A/les lipides nonioniques ci-après définis: ( 1) les dérivés du glycérol, linéaires ou ramifiés, de formule ROO {C 3 H St OH)Ol-H formule dans laquelle: C 3 H 5 (OH)O- représente les structures suivantes prises en mélange ou séparément -CH 2 CHOHCH 20-, -CH 2 HO-, -CH-CH 20 CH 20 H H 20 H CH OH CH 20 H n est une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6 ou bien n est une valeur réelle égale à 1 ou 2, auquel cas C 3 Hs(OH)O représente la structure -CH 2 CHOH-CH 20-; s Ro représente: (a)une chaîne aliphatique, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant de 12 à 30 atomes de carbone; ou des radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline; ou les restes d'alpha-diols à longue chaîne; (b)un reste RICO, o R 1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en Cll-C 29; (c)un reste: R 2 -4 OC 2 H 3 (R 3)-= o R 2 peut prendre la signification (a) ou (b) donnée pour Ro; -OC 2 H 3 (R 3)- représente les structures suivantes, prises en mélange ou séparément: -OCH-CH 2 et O -CH 2 CH- I I R 3 R 3 O R 3 prend la signification (a) donnée pour Ro; ( 2)les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses; ( 3)les diols à chaîne grasse; ( 4)les alcools gras oxyéthylénés ou non, les stérols tels que, par exemple, le cholestérol et les phytostérols, oxyéthylénés ou non; ( 5)les éthers et esters de polyols, oxyéthylénés ou non, l'enchaînement des oxydes d'éthylène pouvant être linéaire ou cyclique; ( 6)les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, les éthers et esters de mono ou polysaccharides et notamment les éthers et les esters de glucose; ( 7)les hydroxyamides décrits dans le brevet français N O 2 588 256 et représentés par la formule: Rt, CHOH-CH COA i R 5 -CONH formule dans laquelle: -R 4 désigne un radical alkyle ou alcényle en C 7C 21; -R 5 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C 7-C 31; -COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements io suivants: un reste CON-B k 6 o: B est un radical alkyle dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono ou polyhydroxylées; et R 6 désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle; et un reste, -COOZ, o Z représente le reste d'un polyol en C 3-C 7. ( 8)les céramides naturels ou de synthèse; ( 9)les dihydroxyalkylamines, les amines grasses oxyéthylénées; ( 10 O)les dérivés du glycérol décrits dans la demande de brevet WO A 92/08685 et répondant à la formule: CH 2 H-CHZ-0-C 14 CH-O H OH OH R l R 7 ' L in formule dans laquelle R 7 représente un radical alkyle linéaire en C 14 - C 18 ou un groupement -CH 2 A dans lequel A est OR 14, R 14 représentant un radical alkyle linéaire en C 10-C 18 et, de préférence, en C 16, et N représente une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et s au plus égale à 3 et, en outre, lorsque R 7 =-CH 2 A, N peut également représenter une valeur réelle (non statistique) égale à 2. ( 11)les esters de glucose de formule: o I OCR 5 H O I HO H H H X\H,OH formule dans laquelle R 15 représente une chaîne hydrocarbonée en C 9- C 17 linéaire, saturée ou insaturée, décrits dans EP-A 485251. B)les lipides amphiphiles ioniques ci-après définis: ( 1) les lipides amphiphiles anioniques tels que: les phospholipides naturels, notamment la lécithine d'oeuf ou de soja, ou la sphingomyéline, les phospholipides modifiés par voie chimique ou enzymatique, notamment la lécithine hydrogénée, et les phospholipides de synthèse, notamment la dipalmitoyl- phosphatidylcholine; des composés anioniques, tels que ceux décrits dans le brevet français N 2 588 256 et représentés par la formule: R 8 CHOH-CH-CO Ot 1 R 9 CGONH formule dans laquelle: R 8 représente un radical alkyle ou alcényle en C 7-C 21; R 9 représente un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé en C 7-C 31, et M 1 représente H, Na, K, NH 4, ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine, ( 2)les composés anioniques, tels que les esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétylphosphate et le dimyristylphosphate sous forme d'acides ou de sels alcalins; l'acide heptylnonylbenzène sulfonique; le sulfate de cholestérol acide et ses sels alcalins; le phosphate de cholestérol acide et ses sels alcalins; les lysolécithines; 1 o les alkylsulfates, par exemple le cétyl sulfate de sodium,; les gangliosides; ( 3)les lipides amphiphiles cationiques, tels que: les composés cationiques dérivés ammonium quaternaire répondant à la formule: R 10 * R 12 z N X Rll N R 13 formule dans laquelle Rj O et Rll identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en C 12-C 20 et R 12 et R 13, identiques ou différents, des radicaux alkyle en C 1- C 4; les amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaire, les esters d'aminoalcools à longue chaine et leurs sels et dérivés ammonium quaternaire; des lipides polymérisables, comme ceux décrits par Ringsdorf et autres dans "Angewandte Chemie", vol 27, N 1, Janvier 1988, pages 129 et 137. Le(s) lipide(s) amphiphile(s) utilisé(s) représente(nt), de préférence, de 0,5 à 25 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme expliqué ci-dessus, la phase lipidique selon l'invention peut contenir également de façon connue des stérols, tels que les phytostérols et, plus particulièrement le cholestérol La phase lipidique peut également éventuellement contenir des lipides chargés et ou des actifs liposolubles autres que le dérivé d'acide salicylique de formule (I) qui sont liposolubles tels que l'acide rétinoique, les tocophérols, l'acide linoléique. De façon connue la phase aqueuse E encapsulée et/ou la phase aqueuse D de dispersion peuvent contenir des actifs cosmétiques 1 o et/ou dermopharmaceutiques hydrosolubles tels que le glycérol, le sorbitol, l'érithrulose ou les antibiotiques. Comme actifs cosmétiques et/ou dermopharmaceutiques, on peut citer les agents anti-oxydants, les agents anti-radicaux libres, les agents hydratants, les agents accélérateurs de bronzage, les agents dépigmentants, les agents de coloration de la peau, les agents liporégulateurs, les agents anti-vieillissement, les agents anti-UV, les agents kératolytiques, les agents émollients, les agents anti- inflammatoires, les agents rafraîchissants, les agents cicatrisants, les protecteurs vasculaires, les agents anti-bactériens, les agents antifongiques On trouvera une liste de tels actifs dans la demande WO-A-92/08685. Les vésicules ont avantageusement un diamètre moyen compris entre 100 et 500 nm. La phase aqueuse D de dispersion selon l'invention peut, de façon connue, être constituée par de l'eau, ou un mélange d'eau et d'au moins un solvant mniscible à l'eau tel que les alcools en C 1-C 7 et les polyols d'alkyle en Cl-C 5. La phase aqueuse D de dispersion peut contenir, de façon connue, une dispersion de gouttelettes d'un liquide non miscible à l'eau, que les vésicules stabilisent Par conséquent, en présence de vésicules de lipides amphiphiles ioniques et/ou de lipides amphiphiles non-ioniques, il n'est pas nécessaire d'introduire un émulsionnant usuel. Selon la présente invention, le liquide non miscible à l'eau, qui peut être présent sous forme de dispersion dans la phase aqueuse D de dispersion, est constitué par tout liquide non miscible à l'eau connu il de façon générale pour pouvoir être introduit dans la phase aqueuse de dispersion de vésicules de lipides ioniques ou non-ioniques; il peut notamment être choisi dans le groupe formé par: une huile animale ou végétale formée par des esters d'acide gras et de polyols, en particulier les triglycérides liquides, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de jojoba, de sésame, de noisette, les huiles de poisson, le tricaprocaprylate de glycérol, ou une huile végétale ou animale de formule R 15 COOR 16 formule dans laquelle R 15 représente le reste io d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R 16 représente une chaine hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, par exemple l'huile de purcellin; des huiles essentielles, naturelles ou synthétiques, telles que, par exemple, les huiles d'eucalyptus, de lavandin, de lavande, de vétiver, de litsea cubeba, de citron, de santal, de romarin, de camomille, de sarriette, de noix de muscade, de cannelle, d'hysope, de carvi, d'orange, de géraniol, et de cade; des hydrocarbures, tels que l'hexadécane et l'huile de paraffine; des carbures halogénés, notamment des fluorocarbures tels que des fluoroamines, par exemple la perfluorotributylamine, des hydrocarbures fluorés, par exemple le perfluorodécahydronaphtalène, des fluoroesters et des fluoéthers; des silicones, par exemple les polysiloxanes, les polydiméthylsiloxanes et les fluorosilicones; des esters d'acide minéral et d'un alcool; des éthers et des polyéthers; Le liquide non miscible à l'eau peut contenir un ou plusieurs actifs lipophiles. La phase aqueuse D de la dispersion de vésicules selon l'invention peut aussi contenir, de façon connue, des additifs de formulation essentiellement nécessaires pour la formulation des compositions sous forme de lotion, crème ou sérum Ces additifs sont, en particulier, pris dans le groupe formé par les gélifiants, les polymères, les conservateurs, les colorants, les opacifiants, les agents de contrôle du p H, les parfums Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose tels que l'hydroxyéthylcellulose; les dérivés d'algues tels que le satiagum; des gommes naturelles, telles que l'adragante, et des polymères synthétiques, en particulier les mélanges d'acides polycarboxyvinyliques commercialisés sous dénomination commerciale "CARBOPOL" par la société GOODRICH. L'invention a également pour objet les dérivés de l'acide salicylique de formule (I) qui sont nouveaux. Ce sont les composés de formule (I): OH Ri? OOHN-R. 1 J Ra i R O dans laquelle: R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cll -C 17 R'1,R'2, R'3 identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou hydroalkyle en C 1 à C 18, un des radicaux R'I, R'2, ou R'3 pouvant être un radical benzyle, sous réserve que, lorsque R représente un radical alkyle en C 13 à C 17, R'1, R'2 et R'3 lorsqu'ils sont identiques ne représentent pas un radical hydroxyéthyle. Ces composés sont avantageux, car comme expliqué ci- dessus, lorsqu'on les introduit dans la phase lipidique de la membrane de vésicules, ils servent à la fois de lipides chargés et d'actifs antiacné. Les composés de formule (I) sont préparés par salification de l'acide acyl-5 salicylique correspondant en présence d'une amine solubilisée dans un milieu alcoolique, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol L'acide acyl-5 salicylique correspondant est obtenu par une réaction d'acylation du type FRIEDEL et CRAFTS entre un chlorure d'acide et l'ester méthylique de l'acide salicylique en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'aluminium anhydre De telles réactions sont décrites particulièrement par OLAH, "FRIEDEL- CRAFTS and Related Reactions", Interscience Publishers, New york 1963-1964 ou par GORE, Chem Rev 55, 229-281 ( 1955). Le schéma réactionnel est le suivant: OH O QC-CH 3 R-C-Cf Il O I R -0 OH COOH OH - R" O R " O Les exemples donnés ci-après, à titre illustratif et nullement limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention Les exemples 1 à 4 ci- dessous concernent la préparation de dérivés d'acide salicylique de formule (I) selon l'invention. o 10 EXEMPLE 1: Préparation de n-dodécanoyl-5 salicylate de N, N, N- tri(hydroxy-2 propyl)ammonium. Dans un bécher, on ajoute, sous agitation, 11,4 g ( 0,06 moles) de triisopropanolamine dans 100 ml d'isopropanol On agite le milieu réactionnel et on refroidit entre 5 et 10 C On ajoute ensuite 19,2 g ( 0,06 moles) d'acide n-dodécanoyl-5 salicylique On agite pendant 30 min à température ambiante puis on filtre le mélange limpide Le filtrat est évaporé à sec On obtient une huile, qui cristallise à température ambiante On filtre sur fritté La poudre blanche obtenue est séchée sous vide sur anhydride phosphorique On obtient 29,1 g de produit, soit un rendement de 95 %. Les caractéristiques sont les suivantes Indice d'acide: 2,02-2,04 meq/g (théorie: 1,96) s Indice de basicité: 1,93-1,94 meq/g (théorie: 1,96) Point de Kraft: 50 o C EXEMPLE 2: Préparation de n-dodécanoyl-5 salicylate de N-hydroxy tertiobutyl ammonium. Le composé est préparé selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1 en utilisant: 6,6 g ( 0,075 mole) d'amino-2 méthyl-2 propanol -24 g ( 0,075 mole) d'acide n-dodécanoyl-5 salicylique On obtient 27,6 g d'une poudre blanche, soit un rendement de 90 %. L'analyse du produit obtenu est la suivante: Indice d'acide: 2,58 meq/g (théorie: 2,44) Indice de basicité: 2,36-2,38 meq/g (théorie: 2,44) Point de Kraft: 47 C EXEMPLE 3: Préparation de n-dodécanoyl-5 salicylate de N,N- diméthyl N-(hydroxy-2 éthyl) ammonium. Le composé est préparé selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, en utilisant: 1,6 ml ( 0,0156 mole) de N, N-diméthyléthanolamine g ( 0,0156 mole) d'acide n-dodécanoyl-5 salicylique On obtient 6,1 g de produit sous forme de poudre blanche, soit un rendement de 95 %. Le point de fusion du produit obtenu est de 58 C. L'analyse élémentaire est la suivante: C H N O % calculé 67,48 9,53 3,42 19,56 % trouvé 67,44 9,60 3,34 19,51 Le spectre RMN 13 C est conforme à la structure attendue. EXEMPLE 4: Préparation de n-dodécanoyl-5 salicylate de triéthylammonium. Le composé est préparé selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, en utilisant: 6 g ( 0,06 mole) de triéthylamine 19, 2 g ( 0,06 mole) d'acide n-dodécanoyl-5 salicylique On obtient 22,7 g d'une poudre blanche, soit un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes Indice d'acide: 2,48 2,49 meq/g (théorie: 2,38) Indice de basicité: 2,26 meq/g (théorie: 2,38) Les exemples 5 à 7 donnés ci-après sont des exemples de formulation de compositions contenant une dispersion en phase aqueuse de vésicules contenant dans la phase lipidique de la membrane des dérivés d'acide salicylique de formule (I). EXEMPLE 5: CREME DE SOIN DE LA PEAU On réalise par fusion, à la température de 110 C, le mélange des produits suivants: is Composé amphiphile de formule: C 16 H 33-O-lC 3 H 5 (OH)-Ol H fi formule o i est une valeur statistique moyenne égale à 3 et o -C 3 H 5 (OH)-O représente les structures prises en mélange ou séparément: -CH 2 CHOH CH 20; -CH 2-CHO-; -C H-CH 2 O- t I CH 2 OH CH 2 OH 3,6 g Cholestérol 3,6 g Composé de l'exemple 3 0,8 g Puis on ramène la température du mélange fondu à 90 C On ajoute alors 20 g d'eau contenant 3 g de glycérine et on homogénéise le mélange obtenu à la température de 90 C On ajoute alors 37,27 g d'eau à la température de 70 C, et on homogénéise le mélange obtenu à l'aide de l'ultra-disperseur "VIRTIS" pendant 4 minutes à la vitesse de 40000 t/mm. On obtient ainsi une dispersion de vésicules lipidiques. On ajoute alors 5 g d'eau contenant: 0,15 g de diazolidinyl urée vendu sous la dénomination "GERMAL II" par la Société "SUTTON", et 0,05 g de sel dipotassique de l'acide éthylène diamino tétracétique. On ajoute ensuite: g de décaméthyl cyclo pentasiloxane vendue sous la dénomination "SILBIONE Huile 700 45 VS" par la Société "RHONE POULENC" 0, 5 g de diméthicone vendue sous la dénomination "SILBIONE 747 V 300 " par la Société "RHONE POULENC" -0,01 g de paraoxybenzoate de propyle et on homogénéise à l'aide de l'ultra-disperseur "VIRTIS" pendant 4 minutes à 40000 t/mn. On ajoute enfinm: 0,42 g d'acide polyacrylique réticulé vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 " par la Société "GOODRICH" 0,2 g de paraoxybenzoate de méthyle g d'eauet 0,4 g de triéthanolamine On obtient ainsi une crème blanche, épaisse On observe après application de cette crème soir et matin à raison de 0,3 g sur le visage d'un sujet à peau acnéique, une régression nette de l'acné au bout de 3 semaines. EXEMPLE 6: CREME DE SOIN DE LA PEAU Dans un ballon, on dissout les produits suivants: lécithine de soja hydrogénée vendue sous la dénomination "LECINOL S 10 "par la Société "NIKKO" 2,4 g cholestérol 1,2 g composé de l'exemple 3 0,4 g dans 50 ml d'un mélange solvant chloroforme/méthanol ( 1/1) On évapore ensuite le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif Le mélange est alors hydraté à l'aide de 10 g d'eau à la température de 90 C et homogénéisé à l'aide d'une spatule puis transvasé dans un bécher On ajoute alors, à la température de 70 C, 43,56 g d'eau On homogénéise à l'aide d'un ultradisperseur "VIRTIS" pendant 4 minutes à la température de 70 C puis on revient à la température ambiante On ajoute ensuite 5 g d'eau contenant 0,3 g d'imidazolidinyl-urée vendu sous la dénomination "GERMAL 115 " par la Société "SUTTON" et 0,1 g de mélange de méthylchloroisothiazolinone et de méthyl- isothiazolinone vendu sous la dénomination "KATHON CG" par la Société "ROHM et HAAS" On ajoute ensuite 15 g d'huile de macadamia et onhomogénéise à l'aide du disperseur Virtis pendant 4 minutes à 40000 t/mn. On ajoute enfin: 0,42 g d'acide polyacrylique réticulé vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 " par la Société "GOODRICH" 0,2 g de paraoxybenzoate de méthyle g d'eau et 0,42 g de triéthanolamine On obtient ainsi une crème blanche, épaisse On observe, après 1 o application de cette crème soir et matin à raison de 0,2 g sur le visage d'un sujet à peau acnéique, une régression nette de l'acné au bout de 3 semaines. EXEMPLE 7: CREME DE SOIN DE LA PEAU Selon le mode opératoire de l'exemple 5, on prépare une composition ayant la formulation suivante: composé amphiphile de l'exemple 5 2,7 g cholestérol 2,7 g dodécanoyl-5 salicylate de N, N-diméthyl N-(hydroxy- 2-éthyl) ammonium (composé de l'exemple 3) 0,6 g glycérine 3 g sel disodique de l'acide éthylène diamino tétracétique 0,15 g huile de tournesol 4 g butyl hydroxy toluène 0,05 g huile de silicone vendue sous la dénomination "Volatil silicone 7158 " par la Société "UNION CARBIDE" 3 g conservateurs qs eau distillée qsp 100 g acide polyacrylique réticulé vendu sous la dénomination "CARBOPOL 980 " par la Société "GOODRICH" 0,8 g triéthanolamine 0,8 g On obtient ainsi une crème blanche, épaisse On observe, après application de cette crème soir et matin à raison de 0,2 g sur le visage d'un sujet à peau acnéique, une régression nette de l'acné au bout de 3 semaines. REVENDICATIONS 1.Composition pour le traitement de l'acné par application topique contenant une dispersion, dans une phase aqueuse D, de vésicules de lipide(s) amphiphile(s) constituées par une membrane de phase lipidique encapsulant une phase aqueuse E, la phase lipidique contenant un lipide chargé caractérisé par le fait que la phase lipidique contient au moins un dérivé d'acide salicylique de formule: OH Ri COO +H Rà I R O formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cll- C 17, R', R'2, R'3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou hydroxyalkyle en Cl-C 18, un des radicaux R'i, R'2 ou R'3 pouvant être un radical benzyle. 2.Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le dérivé de formule (I) est le n-dodécanoyl-5 salicylate de N, N-diméthyl N-(hydroxy-2 éthyl) ammonium. 3 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que la phase lipidique contient de 3 % à 10 % en poids de composé(s) de formule (I). 4.Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par: A/les lipides non-ioniques ci-après définis: ( 1) les dérivés du glycérol, linéaires ou ramifiés, de formule Ro O lC 3 HH 5 OH) OH H formule dans laquelle: C 3 H 5 (OH)O- représente les structures suivantes, prises en mélange ou séparément: -CH 2 CHOHCH 20 O I H 2-CHO CH-CH 20- I I LCH 20 H CH 20 H n est une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6 ou bien est une valeur réelle égale à 1 ou 2, auquel cas C 3 Hs(OH)O représente la structure CH 2 CHOH-CH 2 O; Ro représente: lo (a)une chaîne aliphatique en C 12-C 30, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée; les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline; ou les restes d'alpha-diols à longue chaine; (b)un reste RICO, o R 1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en Cll-C 29 (c)un reste: R 2 -lOC 2 H 3 (R 3)l- o R 2 peut prendre la signification (a) ou (b) donnée pour Ro, OC 2 H 3 (R 3)- représente les structures suivantes, prises en mélange ou séparément: -OCH CH 2 et O-CH 2-CH- I I R 3 R 3 o R 3 prend la signification (a) donnée pour Ro; ( 2)les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses; 2 S ( 3)les diols à chaîne grasse; ( 4)les alcools gras, oxyéthylénés ou non, et les stérols, oxyéthylénés ou non; ( 5)les éthers et esters de polyols, oxyéthylénés ou non, l'enchainement des oxydes d'éthylène pouvant être linéaire ou cyclique; ( 6)les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, les éthers et esters de mono ou polysaccharides; 7/les hydroxyamides représentés par la formule: R CHOH-CH COA I RP 5 -CONH formule dans laquelle: -R 4 désigne un radical alkyle ou alcényle en C 7C 21; -Rs désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C 7-C 31; -COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements suivants: un reste CON-B R 6 o: B est un radical alkyle dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono ou polyhydroxylées; et R 6 désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle; et -un reste -COOZ, o Z représente le reste d'un polyol en C 3-C 7 ( 8)les céramides naturels ou de synthèse; ( 9)les dihydroxyalkylamines, les amines grasses oxyéthylénées; ( 10 O)les dérivés du glycérol répondant à la formule: CH 2-H-CH 2 CH OH ROH formule dans laquelle R 7 représente un radical alkyle linéaire en C 14- C 18 ou un groupement CH 2 A dans lequel A est OR 14, R 14 représentant un radical alkyle linéaire en Clo-C 518 et N représente une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et au plus égale à 3 et, en outre, lorsque R 7 = -CH 2 A, N peut également représenter une valeur réelle égale à 2. ( 11)les esters de glucose de formule: o I OCR 45 Ht HO W H H H \H,OH formule dans laquelle R 15 représente une chaine hydrocarbonée linéaire en C 9-C 17, saturée ou insaturée. B/les lipides amphiphiles ioniques ci-après définis ( 1) les lipides amphiphiles anioniques choisis parmi: les phospholipides naturels, les phospholipides modifiés par voie chimique ou enzymatique, et les phospholipides de synthèse; les composés anioniques représentés par la formule: RB 8-CHOH-1-CH-COOH 1 Ig NH R 9 CONH formule dans laquelle: R 8 représente un radical alkyle ou alcényle en C 7-C 21; R 9 représente un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C 7-C 31, et M 1 représente H, Na, K, NH 4, ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine; ( 2)les composés anioniques choisis parmi les esters phosphoriques d'alcools gras,; l'acide heptylnonylbenzène sulfonique; le sulfate de cholestérol acide et ses sels alcalins;le phosphate de cholestérol acide et ses sels alcalins; les lysolécithines; les alkylsulfates, et les lo gangliosides; ( 3)les lipides amphiphiles cationiques choisis parmi: les composés cationiques dérivés ammonium quaternaire répondant à la formule: 1 10+ R 12 N X Rlln R 13 formule dans laquelle Rlo et Rll identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en C 12-C 20 et R 12 et R 13, identiques ou différents, des radicaux alkyle en C 1-C 4; les amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaire, les esters d'aminoalcools à longue chaîne et leurs sels et dérivés ammonium quaternaire; des lipides polymérisables, 5.Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) représente(nt) de 0,5 à 25 % en poids par rapport au poids total de la composition. 6.Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que la phase lipidique contient des stérols. 7.Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le stérol est du cholestérol. 8.Composition selon l'une des revendications i à 7 caractérisée par le fait que la phase lipidique contient un (des) lipide(s) chargé(s) autre(s) que le(s) dérivé(s) d'acide salicylique de formule (I). 9.Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que la phase lipidique contient des actifs cosmétiques et/ou dermopharmaceutiques liposolubles autres que le(s) dérivé(s) d'acide salicylique de formule (I). 10.Composition selon l'une des revendications i à 9 caractérisée par le fait que la phase aqueuse E des vésicules contient au lo moins un actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique hydrosoluble. 11.Composition selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisée par le fait que les vésicules ont un diamètre moyen compris entre 100 et 500 nm. 12.Composition selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisée par le fait que la phase aqueuse D est constituée par de l'eau ou un mélange d'eau et d'au moins un solvant miscible à l'eau. 13.Composition selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisée par le fait que la phase aqueuse D contient un actif cosmétique et/ou dermopharmaceutique hydrosoluble. 14 Composition selon l'une des revendications i à 13, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D de dispersion contient une dispersion de gouttelettes d'un liquide non miscible à l'eau. 15.Composition selon l'une des revendications i à 13 caractérisée par le fait que la phase aqueuse D contient des additifs de formulation pris dans le groupe formé par les gélifiants, les polymères, les conservateurs, les colorants, les opacifiants, les agents de contrôle du p H et les parfums. 16.Dérivés de l'acide salicylique de formule: OH Rl XCOQ IIN-Rl 0 Il. R 3 j R -O formule dans laquelle: R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cll- C 17;. R'l, R'2, R'3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C 1-C 18, un des radicaux R'i, R'2, ou R'3 pouvant être un radical benzyle, sous réserve que lorsque R représente un radical alkyle en C 13 C 17, R'î, R'2 et R'3, lorsqu'ils sont identiques, ne représentent pas un radical hydroxyéthyle.