Brevet FR2692578A1 — publié le 19931224

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'indolizine, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Plus précisément, l'invention a pour objet les dérivés d'indolizine de formule générale: R 1 X i S-OH I X R R 3 R 2 N -R 4 dans laquelle: X représente un groupement -S ou -502-, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène,le radical méthyle ou éthyle ou un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, R représente un radical alkyle en Cl-C 6, cycloalkyle en C 3-C 6 ou phényle, R 3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C,-C 4, R 4 représente un radical précurseur d'un groupement carboxy tel qu'un radical alkoxycarbonyle en Cl-C 4, aminocarbonyle en C 1-C 4 ou cyano. Ainsi, en tenant compte des valeurs ci- dessus, R peut représenter le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle ou cyclopropy- le, R 3 peut représenter notamment le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle, R 4 peut représenter notamment le radical méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. Les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun l'hydrogène, R 3 représente l'hy- drogène ou le radical méthyle, R 4 représente le radical méthoxycarbonyle ou cyano et R représente le radical isopropyle ou cyclopropyle, constituent des composés préférés selon l'invention. Les composés de formule I dans laquelle X représente le groupement -SO 2 peuvent être représentés par la formule générale: R 1 502 -OH Ia Z Z R R 2 R 3 N -R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que précédemment. Ces composés se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermédiaires, notamment pour la préparation des dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyles de formule générale: R 1 o Z N-OH II + + R 2 Z Z -R R 3 R 2 dans laquelle R, R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que précédemment. Ces composés de formule II peuvent être eux- mêmes largement utilisés comme intermédiaires dans la préparation de différents produits, notamment pour la synthèse finale des dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule générale: R 1 III -R R 3 R 2 dans laquelle R, R 1, R 2, et R 3 ont la même signification que précédemment, A représente un radical alkylène en C 2- C 5 ou hydroxy-2 propylène, et Amn représente un radical amino substitué, notamment: un radical de formule: /R 5 % 259 N "-" \ R 6, dans laquelle R 5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 8 et R 6 représente un radical alkyle en Cl-C 8 ou un radical de formule: -Alk -R 7 dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène en C 1-C 5 et R 7 représente un radical A_ pyridyle, phényle, méthylènedioxy-2,3 phényle, méthylène- dioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en Cl-C 4, ou des groupements alkoxy en Cl-C 4 ou R 5 et R 6, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un radical alkylène ou alkénylène en C 3-C 6 éventuellement interrompu par -0-, -NH, -N= ou -N -R 8, R 8 représentant un radical alkyle en CQ-C 4, phényle ou diphénylméthyle, de sorte que R 5 et R 6, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent représenter notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, méthyl-4 pipérazinyle, phényl-4 pipéraziny- le ou 1 H-imidazolyle, un groupement de formule: (CH) R (CH 2) R 9 -N R'9 N-R (CH 2) R 2 CH R" 9 dans lequel R 5 a la même signification que précédemment, Rg, R'g et R" 9, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un atome d'halogène tel que chlore ou brome, un groupement alkyle en C 1- C 4 ou alkoxy en Cl-C 4 et N et m, identiques ou différents, représentent chacun 0, 1, 2 ou 3, ainsi que pour la préparation de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De tels dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule III ont été décrits notamment dans les brevets ou demandes de brevet EP-A-235 111, 302 793, 382 618, 382 628 et 382 629. Ces composés se sont révélés particulièrement intéressants pour leurs applications thérapeutiques, notamment pour leurs propriétés inhibitrices de la translocation calcique, ainsi que leurs propriétés bradycardisantes, hypotensives ou antiadrénergiques qui les rendent utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie, de l'insuffisance circulatoire cérébrale Dans le domaine antitumoral, ces composés sont utiles comme potentialisateurs d'anticancé- reux. Comme composés particulièrement représenta- tifs de cette série de dérivés aminoalkoxybenzènesulfony- les, on peut citer: l'isopropyl-2 lrlN-méthyl N-(diméthoxy-3,4 p phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine ou fantofarone (DCI recommandée) et ses sels parmaceutiquement acceptables, l'isopropyl-2 méthyl-8 l(lN méthyl N- (diméthoxy-3,4 p-phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzène- sulfonyll-l indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé A), l'isopropyl-2 méthyl-8 lúlN méthyl N- (diméthoxy-3,5 p-phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzène- sulfonyll-1 indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé B), l'isopropyl-2 méthyl-8 (l(di-n-butyla- mino)-3 propoxyl-4 benzènesulfonyl}-1 indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé C), l'isopropyl-2 lflN méthyl N-(triméthoxy- 3,4,5 p-phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-1 indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé D), l'isopropyl-2 méthyl-8 úl(diméthoxy-6,7 tétrahydro-l,2,3,4 N-isoquinoléinyl-2)-3 propoxyl-4 benzènesulfonyl}-1 indolizine et ses sels pharmaceuti- quement acceptables (Composé E), l'isopropyl-2 l lN méthyl N-(diméthoxy3,4-benzyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-1 indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé F), l'isopropyl-2 méthyl-5 l(lN méthyl N- (diméthoxy-3,4 P-phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzène- sulfonyll-l indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables (Composé G). On a décrit dans le brevet EP-A-0235111 un procédé pour la préparation de dérivés de benzènesulfo- nyl-1 indolizine, en l'occurence des (hydroxy-4 benzène- sulfonyl)-l indolizines de formule II mettant en oeuvre les réactions suivantes: (a) condensation de la chlorométhyl-2 pyridine avec un tosyloxy-4 benzènesulfinate de métal alcalin selon le procédé décrit dans J Chem Soc 1965, p 3090, ce qui fournit la (tosyloxy-4 benzènesulfonylmé- thyl)-2 pyridine, (b) cyclisation, au reflux de ce composé avec une abromocétone, de manière à donner une (tosyloxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine, (c) hydrolyse de ce dérivé d'indolizine au reflux et en milieu basique de manière à produire les (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizines désirées. Cette méthode présente plusieurs inconvé- nients, dont les plus importants peuvent être résumés comme suit: nécessité de préparer le tosyloxy-4 benzènesulfinate de métal alcalin selon un procédé comportant plusieurs étapes, par exemple selon un procédé en quatre étapes à partir du phénol consistant à préparer l'hydroxy-4 benzènesulfonate de métal alcalin, à tosyler ce composé, à former le chlorure de sulfonyle correspon- dant et finalement le sel de métal alcalin du dérivé sulfinate désiré, utilisation d'un excès d'a-bromocétone, produit hautement lacrymogène, souillé de produits secondaires après préparation par bromation d'une cétone, nécessité de mettre en oeuvre des réactions requérant un chauffage élevé et prolongé, manipulation de quantités importantes de produits intermédiaires en raison de la lourdeur et du volume du groupement tosyle protecteur. La recherche d'un procédé industriel pour la préparation de dérivés d'(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine de formule II mettant en oeuvre des intermé- diaires de synthèse d'accès facile et peu onéreux, avec un rendement satisfaisant en produit final, reste d'un intérêt incontestable. On connaît par ailleurs la possibilité d'induire la formation du groupement benzènesulfonyle par oxydation du groupement benzènethio Néanmoins, cette méthode a été peu étudiée dans le cadre de l'oxydation de sulfures indoliziniques en sulfones correspondantes, probablement en raison de la dégradation bien connue du cycle indolizine sous l'effet d'agents oxydants ("Hetero- cyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms", Part One, Intersc Publ New York, 1961, p 263). Un procédé de préparation de benzènesulfonyl indolizines, à savoir des benzènesulfonyl-3 indolizines, faisant appel à une telle réaction d'oxydation du groupement benzènethio, a toutefois été rapportée dans le brevet FR-B-2 633 622. Selon ce procédé, on oxyde, au moyen d'acide chloro-3 perbenzoïque en milieu basique, un dérivé (hydroxy-4 benzènethio)-3 indolizine O protégé, notam- ment par le radical méthyle, de manière à obtenir les dérivés de benzènesulfonyl indolizine souhaités A titre d'exemple, ce brevet français rapporte la préparation de l'isopropyl-2 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-3 indolizine par oxydation de l'isopropyl-2 (méthoxy-4 benzènethio)-3 indolizine avec un rendement de 53 %. Cette méthode se caractérise donc par la mise en oeuvre d'une étape d'oxydation d'un dérivé benzènethio comportant un radical hydroxyle protégé, tel qu'un radical méthoxy, radical hydroxyle qu'il est nécessaire de modifier dans la suite du procédé, de manière à régénérer l'hydroxyle libre. Cette mise en oeuvre selon un couple oxyda- tion/déprotection peut s'expliquer par le fait que la fonction hydroxyle libre est bien connue pour être sensible aux agents d'oxydation, puisque capable de s'oxyder assez facilement (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Band VI/1 C Phenole Teil 2 page 1121). Dans le cadre de l'élaboration de la présente invention, on a tenté de préparer l'isopropyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-3 indolizine au départ d'un dérivé indolizinique comportant un radical hydroxyle non protégé en l'occurence l'isopropyl-2 éthoxycarbonyl-1 (hydroxy-4 benzènethio)-3 indolizine, par application d'un procédé consistant à oxyder ce dérivé hydroxy-4 benzènethio puis à déprotéger la position 1 de l'indolizine. A cet effet, on a soumis l'isopropyl-2 éthoxycarbonyl-1 (hydroxy-4 benzènethio)-3 indolizine à l'action de l'acide chloro-3 perbenzoïque dans le N,N- diméthylformamide Toutefois, on n'a pas enregistré la formation d'isopropyl-2 éthoxycarbonyl-1 isopropyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-3 indolizine attendue mais la présence, au contraire, de quantités importantes de produit de départ. Or, on a découvert de manière surprenante, selon l'invention, qu'il est possible d'obtenir avec d'excellents rendements, des dérivés d' (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine, par oxydation d'un groupement benzènethio comportant, non pas un groupement hydroxyle protégé, mais le groupement hydroxyle libre. Selon l'invention, on prépare les dérivés sulfonyles de formule I en oxydant un composé de formule I dans laquelle X représente -S-, c'est-àdire un dérivé benzènethio de formule générale: R 1 s Z -OH IV R 3 R /l -R R 2 3 N -R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que précédemment, au moyen d'un agent d'oxydation approprié tel que l'acide chloro-3 perbenzoïque ou le monoperphtalate de magnésium et dans un solvant appro- prié, ce qui fournit les composés désirés. Généralement, l'oxydation se déroule à une température comprise entre -50 C et la température ambiante, de préférence à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Quant au solvant, il peut s'agir d'un solvant polaire comportant un groupement amide, par exemple le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide, la méthyl-2 pyrrolidone ou l'hexaméthyl phosphotriamide, un alcool en Cl-C 4, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou encore un nitrile tel que l'acétonitrile. Le N,N-diméthylformamide constitue un solvant particulièrement préféré. En général, on utilise de 2 à 2,5 équivalents d'agent oxydant, de préférence l'acide chloro-3 perben- zoïque ou le monoperphtalate de magnésium, par équivalent de composé de formule IV. En outre, on peut envisager de tamponner le milieu réactionnel par introduction d'une base faible telle qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Les composés de formule I dans laquelle X représente un groupement -SO 2 peuvent être synthétisés de manière très avantageuse au départ des composés de formule IV. En effet, la formation d'une chaîne hydroxy-4 benzènesulfonyle à partir des dérivés hydroxy-4 benzène- thio de formule IV peut être réalisée par mise en oeuvre d'une réaction unique, au contraire du procédé du brevet FR-B-2 633 622, qui nécessite la mise en oeuvre d'une double réaction, c'est-à-dire une oxydation d'abord, une déprotection du radical hydroxyle ensuite. Au surplus, les composés de formule IV permettent la synthèse des composés de formule I, avec des rendements extrêmements importants, tout en évitant les inconvénients des techniques antérieures. Par exemple, l'isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)l indolizine peut être préparée à partir d'isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hy- droxy-4 benzènethio)-1 indolizine, avec des rendements de 75 à 80 %, tandis que la cyano-3 (hydroxy-4 benzènesul- fonyl)-1 isopropyl-2 indolizine peut être obtenue au départ de cyano-3 (hydroxy-4 benzènethio)-1 isopropyl-2 indolizine avec des rendements supérieurs à 95 %. En conséquence, un autre objet de l'invention concerne les dérivés hydroxy-4 benzènethio de formule IV il en tant que produits industriels nouveaux, notamment comme intermédiaires de synthèse, par exemple pour la préparation des dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyles de formule I. Les composés de formule IV peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé d'indolizine de formule générale: 3 -R V N L-R 4 dans laquelle R, R 3 et R 4 ont la même signification que précédemment avec un composé de formule générale: R 1 HS OH VI R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que précédemment et ce, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aqueux contenant un alcool en Cl-C 4, par exemple le méthanol ou un amide tel que le N,Ndiméthylformamide ou l'hexaméthylphosphotriamide, en présence d'iode, et de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel, pour obtenir les composés désirés. Les composés de formule V et VI sont des composés connus, pouvant être obtenus selon des méthodes connues. Par exemple, on peut obtenir les dérivés d'indolizine de formule V par mise en oeuvre des étapes suivantes: 1) réaction de la picoline-2 avec un halogé- nure, de préférence le bromure, de formule générale: Hal-CH 2-R 4 VII dans laquelle R 4 a la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode, pour donner un halogénure de dérivé méthyl-2 picolinium de formule générale: çs 1 N Hal (e VIII dans laquelle R 4 et Hal ont la même signification que précédemment, 2) condensation de l'halogénure du dérivé méthyl-2 picolinium en question, avec un anhydride de formule générale: o O IX (R-C)20 dans laquelle R a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, à la température de reflux du milieu et en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une amine, par exemple la triéthylamine, ce qui fournit les composés désirés. Comme mentionné précédemment, les dérivés d'(hydroxy-4 benzènesulfonyl) indolizine de formule Ia peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule II. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à la préparation des dérivés d'indolizine de formule II par mise en oeuvre d'un procédé selon lequel: ou bien on traite un composé de formule Ia dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, à la température de reflux du milieu et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hy- droxyde de sodium, puis on acidifie le milieu au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou sulfuri- que et décarboxyle par chauffage à une température de 1300 C à 1500 C, ce qui fournit les composés désirés, ou bien on traite un composé de formule Ia dans laquelle R 4 représente un radical cyano ou aminocar- bonyle, au moyen d'un acide fort tel que l'acide sulfuri- que et à la température de reflux du milieu, ce qui fournit les composés désirés. Ainsi, l'utilisation d'un composé de formule Ia dans laquelle R 4 représente notamment un groupement cyano ou aminocarbonyle permet une mise en oeuvre simplifiée, puisque selon une variante de procédé, une seule étape S 'avère nécessaire pour l'élimination du groupement cyano, au contraire des composés de formule Ia dans laquelle R 4 représente un groupement alkoxycarbo- nyle, qui requièrent des étapes de saponification, acidification et décarboxylation. Selon l'invention, on peut obtenir les composés de formule II avec des rendements importants, à partir du dérivé d'indolizine de formule V via les composés de formules IV et Ia. Par exemple, l'isopropyl-2 (hydroxy-4 benzène- sulfonyl)-1 indolizine peut être synthétisée à partir d'isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 indolizine avec un rendement global de 70 %. Comme indiqué précédemment, les dérivés d'hydroxy-4 benzènesulfonylindolizine de formule Ia peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule III. En conséquence, un autre objet de l'invention concerne les dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyles de formule Ia, en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale des dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule III, en particulier pour la préparation de la fantofarone et des Composés A à G. Par exemple, on peut préparer les composés de formule III au départ d'un dérivé hydroxy-4 benzènesul- fonyle de formule II, lui-même obtenu selon l'invention à partir d'un dérivé hydroxy-4 benzènesulfonyle de formule Ia, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes suivantes: (a) condensation du composé de formule II en présence d'un agent basique avec un dihalogénoalkane de formule générale: Hal-A- Hal X dans laquelle A et Hal ont la même signification que précédemment, et ce au reflux dans un solvant approprié, généralement un solvant polaire ou apolaire tel que la méthyl-éthyl-cétone, le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène ou un xylène, ou bien, (bl) la condensation d'un alcool halogéné de formule générale: Hal-A-OH XI dans laquelle A et Hal ont la même signification que précédemment, et ce dans un solvant tel que le N,N- diméthylformamide et en présence d'un agent basique, puis condensation du dérivé alcool obtenu avec un halogénure de formule générale: Hal-W XII dans laquelle Hal a la même signification que précédem- ment, et W représente un radical alkylsulfonyle en Cl-C 4, par exemple méthanesulfonyle ou arylsulfonyle en C 6-C 10, par exemple benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, dans un solvant accepteur d'acide, par exemple la pyridine, ou bien, (b 2) le chauffage au reflux avec une épihalo- hydrine telle que l'épichlorhydrine ou l'épibromydrine, en présence d'un agent basique et dans un solvant polaire tel que la méthyl-éthyl-cétone, pour obtenir les dérivés de sulfonyl-indolizine de formule générale: 1 R 3 502 -oz XIII R 3 j R 2 dans laquelle R, R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un radical de formule générale -A-Z 1 dans laquelle A a la même signification que précédemment, et Z 1 représente un atome d'halogène, un radical alkyl- sulfonyloxy en C,-C 4 ou arylsulfonyloxy en C 6-C 10. L'agent basique utilisé lors du traitement du composé de formule II est généralement un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium. On fait alors réagir le dérivé de formule XIII avec une amine de formule générale H-Am XIV dans laquelle Am a la même signification que précédem- ment, la réaction ayant lieu en présence d'un accepteur d'acide et dans un solvant approprié, généralement un solvant polaire tel qu'un alcool, par exemple le butanol, une cétone telle que la méthyl-éthyl-cétone, un hydrocar- bure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, ou un xylène, ou encore un excès d'amine de formule XIV, pour obtenir les composés de formule III sous forme de base libre, que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide approprié pour former un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé. Suivant une méthode alternative, on peut également mettre en oeuvre les composés de formule II, en traitant directement un tel composé avec un halogénure de formule générale: Hal-A-Am XV dans laquelle Hal et Am ont la même signification que précédemment, et A représente un radical alkylène en C 2- C 5, la réaction étant conduite en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium, pour obtenir les composés de formule III, dans laquelle A représente un radical alkylène en C 2-C 5, que l'on peut, si on le désire, faire réagir avec un acide approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Les Exemples non limitatifs suivants illus- trent la préparation des composés de l'invention: Exemple 1: Préparation de l'isopropyl-2 (méthoxycarbonyl- 3 hydroxy-4 benzènethio)-1 indolizine: a) Bromure de méthoxycarbonylméthyl-1 méthyl- 2 pyridinium Dans un ballon de 500 ml, on ajoute, à une solution de 49,3 ml ( 46,5 g; 0,5 mole) de picoline-2 dans ml d'acétonitrile, 47,3 ml ( 76,5 g; 0,5 mole) de bromoacétate de méthyle On effectue l'addition goutte à goutte et sous agitation Après quelques minutes, la réaction devient fortement exothermique et doit être refroidie avec un bain de glace Après trois jours sous agitation, on précipite le sel quaternaire avec un ajout d'éther éthylique sec On filtre la poudre blanche ainsi obtenue, lave avec un peu d'éther éthylique et sèche sous vide dans un dessicateur contenant du pentoxyde de phosphore. De cette manière, on obtient 119,93 g de bromure de méthoxycarbonylméthyl-l méthyl-2 pyridinium. Rendement: 98 %. P F: 130 C. b) Isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 indolizine Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigé- rant et placé sous azote, on introduit successivement g ( 0,162 mole) de bromure de méthoxycarbonylméthyl-1 méthyl-2 pyridinium, 80,8 ml ( 77,2 g; 0,487 mole) d'anhydride isobutyrique et 16 ml de toluène On place la suspension sous agitation et on ajoute ensuite 31,2 ml ( 22, 8 g; 0,224 mole) de triéthylamine La suspension se colore directement en jaune On chauffe progressive- ment et sous agitation jusqu'à 120 C Après 5 heures de réaction, le milieu devenu limpide et homogène est versé dans 1 litre d'eau glacée et extrait trois fois avec 250 ml d'éther diéthylique On lave à l'eau la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant à l'évaporateur rotatif On distille alors le résidu sous vide important ( 4 Pa) La première fraction à 40 C permet de récupérer l'excès d'anhydride isobutyrique, le produit désiré distillant entre 120 C et 123 C. De cette manière, on obtient 21,74 g d'iso- propyl-2 méthoxycarbonyl-3 indolizine. Rendement: 62 %. P.E: 120 C 123 C ( 4 Pa). Un essai supplémentaire a permis d'obtenir un rendement de 76 %. c) Isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènethio) -1 indolizine Dans un ballon de 250 ml, placé sous azote, on dissout 5 g ( 0,023 mole) d'isopropyl-2 méthoxycarbo- nyl-3 indolizine dans un mélange de 75 ml de N,N-dimé- thylformamide et de 50 ml d'eau. On place la solution sous atmosphère inerte et on injecte à la seringue 3,15 g ( 0,025 mole) d'hy- droxy-4 benzènethiol préalablement dissous dans 25 ml de N,Ndiméthylformamide On observe une décoloration directe de l'iode On agite alors la réaction durant 20 heures à température ambiante On verse la solution réactionnelle dans 500 ml d'eau glacée et on extrait avec deux fois 500 ml d'éther éthylique On lave quatre fois la phase éthérée à l'eau et une fois avec une solution de thiosulfate de sodium On observe alors une décolora- tion de la phase éthérée que l'on sèche ensuite sur sulfate de sodium On filtre et on évapore les solvants sous vide On récupère ainsi 7,9 g d'un produit brut jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle/heptane 30/70) (Rf du dérivé indolizine de départ: 0,6; Rf du composé désiré: 0,3) ou par recristallisation dans l'éther diisopropylique. De cette manière, on obtient 7,5 g d'isopro- pyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènethio)-l indolizine. Rendement: 96 %. P.F: 162 C (éther diisopropylique). Exemple 2: Préparation de l'isopropyl-2 méthoxycarbonyl- 3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine Dans un ballon de 250 ml, on dissout 3,41 g ( 0,01 mole) d'isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènethio)-l indolizine dans 50 ml de N,N-diméthylfor- mamide On place la réaction sous agitation à O C (bain de glace) et on additionne alors 5,44 g ( 0,022 mole) d'acide chloro-3 perbenzoïque préalablement dissous dans ml de N,N-diméthylformamide On effectue l'addition goutte à goutte, très lentement ( 2 h 30), et on suit la réaction par chromatographie sur couche mince de silice (C.C M) (éluant: acétate d'éthyle/heptane: 70/30; Rf du dérivé d'indolizine de départ: 0, 8; Rf du sulfoxyde intermédiaire: 0,3; Rf du composé désiré: 0,5) Dès l'addition de la moitié de la quantité d'acide chloro-3 perbenzoïque ( 25 ml), on observe la disparition du composé de départ et la formationquantitative du sulfoxyde intermédiaire L'oxydation de ce dernier en sulfone est beaucoup plus lente, et nécessite que la réaction soit menée à température ambiante Apres la fin de l'addition ( 2 h 30), on laisse la réaction sous agitation et à température ambiante durant 20 heures. * Apres 20 heures, une C C M révèle qu'il reste encore quelques traces de sulfoxyde intermédiaire On ajoute alors encore 0,66 g ( 0,003 mole) d'acide chloro-3 perbenzoïque et on laisse sous agitation durant deux heures Après ce délai, et après un dernier contrôle C.C M, on verse la solution devenue rougeâtre dans 500 ml d'eau glacée, et on observe la précipitation du produit désiré Après filtration et séchage du solide orange, on récupère 4,26 g de produit brut réactionnel. On le lave, à chaud, avec 100 ml d'éther diisopropylique et on filtre pour recueillir un solide blanc légèrement brunâtre qui peut être recristallisé dans du toluène. De cette manière, on obtient 2,8 g d'isopro- pyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine. Rendement: 75 %. P.F: 199 C (toluène). Exemple 3: Préparation du cyano-3 (hydroxy-4 benzène- thio)-1 isopropyl-2 indolizine a) Chlorure de cyanométhyl-1 méthyl- 2 pyridinium Dans un ballon de 250 ml, on ajoute, goutte à goutte, à une solution de 24,6 ml ( 23,25 g; 0,25 mole) de picoline-2 dans 50 ml d'acétonitrile et 16,2 ml ( 19,3 g; 0,25 mole) de chloroacétonitrile à 98 % On agite ensuite durant 18 heures au reflux, puis on refroidit dans un bain de glace On filtre le précipité et on le lave deux fois avec de l'éther diéthylique On sèche alors le produit très hygroscopique ainsi obtenu, un dessicateur sous vide en présence de pentoxyde 76 'dans de phosphore. De cette manière, on obtient 20,35 g de chlorure de cyanométhyl-1 méthyl-2 pyridinium. Rendement: 48 %. b) Cyano-3 isopropyl-2 indolizine Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigé- rant et maintenu sous azote, on introduit successivement ,35 g ( 0,12 mole) de chlorure de cyanométhyl-1 méthyl-2 pyridinium, 12 ml de toluène, 62 ml ( 59 g; 0,36 mole) d'anhydride isobutyrique à 97 % Tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, de la triéthylamine On chauffe progressivement jusqu'à 120 C (température du bain) et on maintient cette température pendant 4 heures On verse dans -de l'eau glacée et on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique On lave la phase éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre On évapore le solvant sous vide, puis on distille l'excès d'anhydride isobutyrique (environ 45 ml) On purifie le résidu sur colonne de gel de silice ( 750 g) en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle 75/25. De cette manière, on obtient 4 g de cyano-3 isopropyl-2 indolizine. Rendement: 18 %. c) Cyano-3 (hydroxv-4 benzènethio)-1 isopro- pyl-2 indolizine Dans un ballon de 250 ml, on dissout, sous azote, 3 g ( 0,0163 mole) de cyano-3 isopropyl-2 indoli- zine dans un mélange de 50 ml de N,N-diméthylformamide et de 36 ml d'eau On y ajoute 2,75 g ( 0,0196 mole) d'hydroxy-4 benzènethiol à 90 % puis, goutte à goutte, une solution de 4,14 g ( 0,0163 mole) d'iode dans 75 ml de N,N-diméthylformamide On observe alors une décoloration de l'iode On agite pendant 20 heures à température ambiante, puis on verse le contenu du ballon dans de l'eau glacée. On extrait avec un mélange d'éther diéthyli- que/acétate d'éthyle, puis on lave la couche organique à l'eau On sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre, évapore le solvant sous vide et purifie le résidu sur colonne de gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 60/40). De cette manière, on recueille 3,6 g de cyano-3 (hydroxy-4 benzènethio)- l isopropyl-2 indolizine, que l'on recristallise dans le toluène. Rendement: 72 %. P.F: 160 C. Exemple 4: Préparation de la cyano-3 (hydroxy-4 benzène- sulfonyl)-1 isopropyl-2 indolizine On dissout 3 g ( 0,0097 mole) de cyano-3 (hydroxy-4 benzènethio)-l isopropyl-2 indolizine dans 150 ml de N,N diméthylformamide On place cette solution dans un bain d'eau glacée, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,78 g ( 0,0194 mole) d'acide chloro-3 perbenzoïque à 70 % dans 90 ml de N,N diméthyl- formamide On agite ensuite pendant 20 heures à tempéra- ture ambiante, puis on verse le contenu du ballon dans de l'eau glacée On agite durant 30 minutes, on filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. De cette manière, on obtient 3,18 g de cyano- 3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l isopropyl-2 indolizine. Rendement: 96 %. P.F: 232 C. Exemple 5: Préparation de l'isopropyl-2 méthoxycarbonyl- 3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine On dissout 2 g ( 0,00586 mole) d'isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 phénylthio)-l indolizine dans 45 ml de N,N diméthylformamide On place alors le réacteur contenant le mélange dans un bain de glace, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,62 g ( 0,00586 mole) d'hexahydrate de monoperphtalate de magnésium à 80 % (MMPP) dans 40 ml de N,N diméthyl- formamide Un contrôle par chromatographie sur couche mince de gel de silice (CCM) (éluant: heptane/acétate d'éthyle 1/1), après l'introduction du MMPP montre que le sulfure s'est transformé en sulfoxyde Après environ heures à température ambiante, on observe en CCM un mélange de sulfone et de sulfoxyde On refroidit et on ajoute encore 0,72 g ( 0,00116 mole) de MMPP dans 20 ml de N,N diméthylformamide Après une nouvelle période de heures environ à température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique On lave la couche organique à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre Après évaporation du solvant sous vide, on obtient un produit huileux rouge que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 1/1). De cette manière, on recueille 1,4 g d'iso- propyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine. Rendement: 64 %. Les exemples non limitatifs suivants illus- trent l'utilisation des composés de l'invention. Exemple A: Préparation de l'isopropyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine Dans un ballon de 100 ml, on dissout, à chaud, 1,12 g ( 0,003 mole) d'isopropyl-2 méthoxycarbonyl- 3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine dans 30 ml d'éthanol On y ajoute 9 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, et on porte le mélange au reflux pendant 12 heures On évapore alors l'éthanol et on dissout le sel obtenu dans 250 ml d'eau glacée On neutralise la solution avec de l'acide chlorydhydrique 1 N jusqu'à p H = 1. L'acide intermédiaire précipite On le récupère par filtration, et on le sèche, ce qui fournit 1,08 g d'un solide blanc On le place dans un petit réacteur et on chauffe durant 2 heures à 140 C sous azote On récupère une poudre légèrement verdâtre, que l'on recristallise dans le toluène. De cette manière, on obtient 0,927 g d'iso- propyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine. Rendement: 98 %. P F: 182 C (toluène). Exemple B: Préparation de l'isopropyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine On chauffe durant 48 heures à la température du reflux (bain d'huile à 120 C), 0,3 g ( 0,0009 mole) de cyano-3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)- i isopropyl-2 indolizine dans un mélange de 3 ml d'acide acétique, 3 ml d'eau et 3 ml d'acide sulfurique concentré On dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant sous vide. De cette manière, on obtient 0,2 g d'isopro- pyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine. Rendement: 70 %. Exemple C: Préparation de l'isopropyl-2 rlr N-méthyl N- (diméthoxy-3,4 B-phénéthyl)-aminol-3 propoxy}-4 benzène- sulfonyll-1 indolizine ou fantofarone A 0,012 mole d'isopropyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine dans 100 ml de méthyl- éthylcétone, on ajoute 0,015 mole de chloro-1 lN-méthyl N-(diméthoxy-3,4 Pphénéthyl)-aminol-3 propane et 0,018 mole de carbonate de potassium finement broyé On porte le mélange au reflux durant 24 heures, puis on le ramène à la température ambiante On filtre les sels inorgani- ques et on évapore le filtrat sous le vide de la trompe à eau On obtient une huile que l'on purifie par chroma- tographie sur colonne sèche d'alumine. De cette manière, on obtient l'isopropyl-2 lúlN-méthyl N- (diméthoxy-3,4 p-phénéthyl)-aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-1 indolizine. P.F: 82-83 C (éther diisopropylique/dichlorométane). REVENDICATIONS 1 Dérivés d'indolizine de formule générale: R 1 x X -OH I / X -R R 2 R 3 N -R dans laquelle: X représente un groupement -S ou -SO 2-, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène,le radical méthyle ou éthyle ou un atome d'halogène, R 3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C 4, R 4 représente un radical précurseur d'un groupement carboxy, R représente un radical alkyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 3-C 6 ou phényle. 2 Dérivés d'indolizine selon la revendica- tion 1, dans laquelle R 4 représente un radical alkoxycar- bonyle en C 1-C 4, aminocarbonyle en Cl-C 4 ou cyano. 3 Dérivés d'indolizine selon la revendica- tion 2, dans laquelle le radical alkoxycarbonyle en Cl-C 4 est le radical méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. 4 Dérivés d'indolizine selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun 1 'hydrogène, R 3 représente 1 'hydrogène ou le radical méthyle, R 4 représente le radical méthoxycarbony- le, éthoxycarbonyle ou cyano, et R représente le radical isopropyle ou cyclopropyle. Isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènethio)-l indolizine. 6 Isopropyl-2 méthoxycarbonyl-3 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-1 indolizine. 7 Isopropyl-2 cyano-3 (hydroxy-4 benzène- thio)-1 indolizine. 8 Isopropyl-2 cyano-3 (hydroxy-4 benzènesul- fonyl)-1 indolizine. 9 Procédé de préparation de dérivés d'indo- lizine selon la revendication 1, dans laquelle X repré- sente le groupement -SQ 2-, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé benzènethio de formule générale: R 1 S -OH IV -R R R 3 I - N R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que dans la revendication 1, au moyen d'un agent d'oxydation, pour obtenir les composés désirés. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est 11 'acide chloro-3 perbenzoïque ou le monoperphtalate de magnésium. 11 Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'on utilise de 2 à 2,5 équivalents d'agent d'oxydation par équivalent de dérivé benzènethio de formule IV. 12 Procédé selon une des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que l'oxydation a lieu à une température comprise entre -5 C et la température ambiante. 13 Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon la revendication 1, dans laquelle X représente le groupement -S-, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'indolizine de formule générale: V R 3 -R -R 4 dans laquelle R, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la revendication 1, avec un composé de formule générale: R 1 HS OH R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que précédemment, et ce dans un solvant approprié, en présence d'iode et à la température de reflux, pour obtenir les composés désirés. 14 Procédé selon une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le solvant est un solvant polaire. 15 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant est le N,N-diméthylfor- mamide, l'hexaméthylphosphotriamide, l'acétonitrile ou un alcool en C 1-C 4. 16 Procédé de préparation de dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyle de formule générale: II R 2 R 3 dans laquelle R, R 1, R 2, et R 3 ont la même signification que précédemment, caractérisé en ce que l'on saponifie un dérivé d'indolizine de formule générale: R, -OH -R R 3 - R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que dans la revendication 1, à la température du reflux du milieu et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, acidifie le milieu au moyen d'un acide fort et décarboxyle par chauffage à une température de 130 C à C, ce qui fournit les composés désirés. 17 Procédé de préparation de dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule générale: R 1 SQ 2 4 - O-A-Am R 3 -R R 2 N III Ia dans laquelle R, Rj, R 2, et R 3 ont la même signification que dans la revendication 1, A représente un radical alkylène en C 2-C 5 ou hydroxy-2 propylène et Am représente un radical amino substitué, caractérisé en ce que: (a) l'on traite un dérivé d'indolizine de formule générale: -OH Ia R 2 R 3 dans laquelle R, RI, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que dans la revendication 1, ou bien avec un hydroxyde de métal alcalin à la température de reflux du milieu, acidifie le milieu au moyen d'un acide fort et décarboxyle par chauffage à une température de 130 C à 150 C, ou bien, lorsque R représente un groupement cyano ou aminocarbonyle, avec un acide fort à la tempéra- ture de reflux du milieu, ce qui fournit les dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyles de formule générale: R 1 so 2 N-OH -R R 2 i 12 R 3 N - II dans laquelle R, R 1, R 2, et R 3 ont la même signification que dans la revendication 1, (b) on condense le dérivé hydroxy-4 benzène- sulfonyle ainsi obtenu en présence d'un agent basique avec un dihalogénoalkane de formule générale: Hal-A-Hal X dans laquelle A a la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène, et ce & la température du milieu réactionnel, ou bien (c 1) on condense un alcool halogéné de formule générale: Hal-A-OH XI dans laquelle A et Hal ont la même signification que précédemment, et ce dans un solvant et en présence dd'un agent basique, puis on condense le dérivé alcool obtenu i avec un halogénure de formule générale: Hal-W XII dans laquelle Hal a la même signification que précédem- ment, et W représente un radical alkylsulfonyle en C 1-C 4 ou arylsulfonyle en C 6-C 10, dans un solvant accepteur d'acide, ou bien (c 2) on chauffe au reflux avec une épihalo- hydrine en présence d'un agent basique et dans un solvant polaire, pour obtenir des dérivés de sulfonyl-indolizine de formule générale: R 1 S 2 -oz XIII R X -R R 2 R 3 I KN dans laquelle R, RI, R 2 et R 3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un radical de formule générale: -A-Z 1 dans laquelle A a la même signification que précédemment et Z 1 représente un atome d'halogène, un radical alkyl- sulfonyloxy en CQ-C 4 ou arylsulfonyloxy en C 6-C 10, et l'on fait réagir le dérivé sulfonyl-indolizine de formule XIII avec une amine de formule générale: H-Am XIV dans laquelle Amn a la même signification que précédem- ment, la réaction ayant lieu en présence d'un accepteur d'acide ou encore en présence d'un excès d'amine de formule XIV pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 18 Procédé de préparation de dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles de formule générale: R 3 R 1 so 2 N_ -O-A-Am -R I R 2 III dans laquelle R, R 1, R 2 et R 3 ont la même signification que dans la revendication 1, A représente un radical alkylène en C 2-C 5 et Am représente un radical amino substitué caractérisé en ce que: (a) l'on traite un dérivé d'indolizine de formule générale: R 1 -OH Ia R 3 -R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont la même significa- tion que dans la revendication 1, ou bien avec un hydroxyde de métal alcalin, à la température de reflux du milieu, acidifie le milieu au moyen d'un acide fort et décarboxyle par chauffage à une température de 130 C à 150 C, ou bien, lorsque R 4 représente un groupe- ment cyano ou aminocarbonyle au moyen d'un acide fort à la température de reflux du milieu, ce qui fournit les dérivés hydroxy-4 benzènesulfonyles de formule générale: R 1 502 -OH -R R 2 Il II R 3 dans laquelle R, Rj, R 2, et R 3 ont la même signification que dans la revendication 1, (b) on traite le dérivé hydroxy-4 benzènesul- fonyle ainsi obtenu, avec un halogénure de formule générale: Hal-A-Am XV dans laquelle Am a la même signification que précédem- ment, Hal représente un atome d'halogène et A représente un radical alkylène en C 2-C 5, la réaction étant conduite en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compose. 19 Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que Am représente: un radical de formule: R 5 - -N R 6 - dans laquelle R 5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C 8 et R 6 représente un radical alkyle en Ci-Ca ou un radical de formule: -A Ilk-R 7 dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène en C 1-C 5 et R 7 représente un radical pyridyle, phényle, méthylène dioxy-2,3 phényle, méthylè- nedioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyles en C 1-C 4 ou des groupements alkoxy en C 1-C 4 ou R 5 et R 6, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un radical alkylène ou alkénylène en C 3-C 6 éventuellement interrompu par -0-, -NH-, -N= ou -N-R 8, R 8 représentant un radical alkyle en C 1-C 4, phényle ou diphénylméthyle, un groupement de formule: (CH 2)n R 9 (CH 2)n R 9 -NI R' N 9 ou- (CH) \\-(CH R ( 9 dans lequel R 5 a la même signification que précédemment, Rg, R'9 et R" 9, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C 1-C 4 ou alkoxy en C 1-C 4, et N et m, identiques ou différents, représentent chacun 0, 1, 2 ou 3. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 lflN-méthyl N(diméthoxy -3,4 3 -phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables. 21 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 méthyl-8 lIlN-méthyl N-(diméthoxy -3,4 X -phénéthyl)ami- nol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables. 22 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 méthyl-8 lflN-méthyl N-(diméthoxy -3,5 X -phénéthyl)ami- nol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables. 23 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 méthyl-8 fl(di-n-butylamino)-3 propoxyl-4 benzènesulfo- nyl}-1 indolizine et ses sels parmaceutiquement accepta- bles. 24 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 lllN-méthyl N(triméthoxy -3,4,5 P -phénéthyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 méthyl-8 {l(diméthoxy-6,7 tétrahydro-l,2,3,4 N-isoquino- léinyl-2)-3 propoxyl-4 benzènesulfonyl}-1 indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables. 26 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 l{lN-méthyl N(diméthoxy-3,4 benzyl)aminol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-l indolizine et ses sels parmaceutique- ment acceptables. 27 Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que l'on prépare l'isopropyl-2 méthyl-5 l(lN-méthyl N-(diméthoxy-3,4 p -phénéthyl)ami- nol-3 propoxy}-4 benzènesulfonyll-1 indolizine et ses sels parmaceutiquement acceptables.