Brevet FR2695562A1 — publié le 19940318

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un in- hibiteur direct de la thrombine pour la préparation d'un médicament à activité thrombolytique. En cas d'infarctus du myocarde, de thrombose artérielle ou veineuse, ou d'embolie pulmonaire, les inhibiteurs de la thrombine peuvent accélérer la lyse et empêcher la réocclusion après traitement par un agent thrombolytique exogène tel que l'activateur de plasminogène recombinant10 (r TPA) ou la streptokinase. Selon l'invention, la demanderesse a étudié l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine, per se, comme agents thrombolytiques Les composés utilisables selon l'invention ont été étudiés chez le rat quant à leur activité comme agents thrombolyti- ques dans un modèle de thrombose occlusive de l'aorte induite par une stimulation électrique. On anesthésie au pentobarbital sodique ( 60 mg/kg i p) des rats CD de 450 g à 500 g et on cathètérise l'artère rénale gauche On induit la thrombose selon la méthode décrite par Hladovec (Thromb Haemosts, ( 1971), 26, 407-410) On libère un segment d'aorte abdominale d'environ 1 cm de longueur entre l'artère rénale et la bifurcation iliaque, on y place une sonde électromagnétique pour mesurer le débit sanguin et une électrode bipolaire en aval Après 15 minutes de stabi- lisation, on applique à l'aide d'un stimulateur un courant direct de 5 m A, pendant 5 minutes, à la surface externe de l'artère Lorsque le débit atteint la valeur zéro, préala- blement déterminée par clampage de l'artère entre la sonde et l'électrode, on note le temps de formation de l'occlusion thrombotique Après 5 minutes de stabilisation du thrombus, on injecte par le cathéter le composé à tester ou le véhicule sous un bolus de 0,5 ml suivi d'une perfusion de 60 minutes à 0,1 ml/min On enregistre le débit sanguin pendant le temps de la perfusion On estime la thrombolyse en mesurant l'aire sous la courbe qui dépend du temps nécessaire au début de la recanalisation et à l'importance de celle-ci On exprime les résultats en moyenne + s e m. Chez les animaux recevant le véhicule, l'aorte abdominale reste occluse pendant toute la période de l'administration. En revanche, les inhibiteurs directs de la thrombine augmentent de manière dose-dépendante l'aire sous la courbe et restaurent rapidement le débit sanguin. La demanderesse a plus particulièrement testé les substances suivantes: l'argatroban, la Phe-Pro-Arg-chlorométhylcétone (PPACK) et le Ac-(D-Phe)Pro-boro-Arg-OH (DUP 714) de formule ( 1) HC O H 3 O g N H X-,OH ( 1) NH _NH H 2 N qui ont montré une activité thrombolytique. Les résultats sont donnés dans le tableau de la page 4. Les résultats des essais montrent que les inhibiteurs directs de la thrombine peuvent être utilisés pour la fabrication de médicaments à activité thrombolytique. Ils peuvent être utilisés dans les pathologies qui impliquent l'utilisation d'un agent thrombolytique telles que l'infarc- tus du myocarde, les artérites des membres inférieurs, la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration intraveineuse, en association avec des excipients appropriés, dosées pour permettre une administration journalière de 10 à 500 mg de substance active. aaq ST& op Isal elno Tql A snsaa A LO-o > d ## '500 O > d # Guuna ap sa a Tln D Tqe A sns a A LO O O > d ** 'g SOO > d * ##8 8 LLL ** O '66ú'SLS 9 08 + 00 M ##L L 99 *L' L 9+ú'Z 9 ú8 O T+ OOZ S OZ 9 L' L'6 E 8 Oz + O L, 8L Lfla L O' ú; E'Lp 6 e Tn Fl T 4 A ##L 8, LL **Z-'SL L'Z _ O g P+OOZ #S 9 SS 6 'g 6: 8 '8 Z8 OZ + QOL #LS S 96+ LL 6 Z 8 OL + OS ID Vdaa O 9 ' gL Eno Tqg A ##L 98 LL **S 98 ú 09 ' 8 O t+ Oo Z ú 90 966 + L 9 Lt8 OZ + OOL # Z 9 S, T S Lú L g S + SE ueqoa,4 ebv O S 'L+ 8 Sú LL -a Tn DT-g A as Aioqwo zqq eun juueusagduo T Guqwnn ( 'W' So S) U/6/ + /6 xnrew Tuepaqwo N % aqano D v T snos e T Fvu asoci J sodwo D PLL adna np qe x Dvaa v T 3 p 'uuqo 14 ub e,I op enb Tl A Ioqwoaql uo T Io V nua Tq 2, N e 4 ui ui eo am N Revendications 1 Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique. 2 Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'inhibiteur direct de la thrombine est l'argatroban. 3 Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'inhibiteur direct de la thrombine est la Phe-Pro-Arg- chlorométhylcétone. 4 Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'inhibiteur direct de la thrombine est le Ac-(D-Phe)- Pro-boro-Arg-OH.