Brevet FR2689013A1 — publié le 19931001

NOUVELLE APPLICATION THERAPEUTIOUE DES DERIVES DE LA PHENOTHIA ZTNE La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine, de formule générale : dans laquelle le symbole R est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical pyrrolidinyle, ainsi que leurs sels Il est entendu que les produits de formule générale (I) existent sous des formes stéréoisomères, et que ces formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention Les dérivés de la phénothiazine, qui font l'objet de la présente invention, sont connus pour leur activité analgésique et diurétique, ainsi que pour leur activité sur le système nerveux central: US 5 049 669 et US 3 112 310 Il a été maintenant trouvé qu'une sous-classe des dérivés de la phénothiazine, antérieurement connus, ainsi que leurs sels, possède de plus une activité dans le traitement de l'hypoxie et/ou de l'ischémie. Cette sous-classe est définie par la formule générale (I). L'activité des produits de formule générale (I) a pu etre mise en évidence dans la méthode des crises induites par l'acide N-méthyl DL-aspartique (NMDLA). Il existe en effet de nombreuses données expérimentales qui indiquent que le glutamate neuromédiateur excitateur est un neurotoxique et que le complexe récepteur-glutamate N-méthyl Daspartate (NMDA) (l'un des récepteurs glutamatergiques) est impliqué dans la pathologie de l'ischémie cérébrale. Il est bien démontré que les antagonistes NMDA manifestent une activité protectrice vis-à-vis des dommages provoqués par l'hy- poxie ou l'ischémie cérébrale : U. Dirnagl, J. Tanabe, et W. Pulsinelli, Brain Reseach, 527, 62 (1990) Les dérivés de la phénothiazine, de formule générale (I) ainsi que leurs sels, sont tout à fait appropriés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'ischémie et/ou de l'hypoxie, et notamment dans les indications suivantes :: - accidents vasculaires cérébral, hémorragique ou embolique - hémorragie sous-arachnoidïennes - traumatisme crânien avec souffrance cérébrale - état de mal épileptique avec souffrance cérébrale - état d'ischémie cérébrale par souffrance cérébrale en cours d'endartériectomie carotidienne ou en cours de chirurgie nécessitant une circulation extracorporelle - radiothérapie des tumeurs cérébrales (neuroprotection) - traitement du mal aigü des montagnes; Etude expérimentale L'activité a été mise en évidence dans le test suivant, adapté de Singh, L. et Coll., Brit. J. Pharmacol., 99, 285 (1990). Crises induites par l'acide N-méthyl-DL-aspartique (NMDLA): le sel d'acide N-méthyl-DL-aspartique (NMDLA), à la concentration 3 de 42,5 mg/cm est injecté par voie intra-veineuse (i.v.) (0,14 cm /mn), dans la veine de la queue d'une souris (mâle CD1, Charles River), jusqu'à ce qu'une convulsion soit provoquée. Cette convulsion représente le point final du test, et la souris est tuée immédiatement après l'apparition de cette convulsion. La durée entre l'injection du NMDLA et la crise est mesurée, et la dose seuil de NMDLA requise pour provoquer cette crise est calculée pour chaque souris. Pour les antagonistes, les produits étudiés sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes avant l'injection de NMDLA, à la dose seuil, nécessaire pour introduire une crise. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'accroissememt du temps d'apparition de la crise, par comparaison avec le groupe contrôle (ayant reçu seulement le NMDLA), selon la formule suivante. dose seuil de NMDLA dans le groupe traité x 100 - 100 dose seuil de NMDLA dans le groupe contrôle La dose minimale active est la première dose significativement différente du contrôle qui correspond à une valeur du rapport cidessus supérieure à 20. Il a été démontré que les doses actives se situent dans un intervalle, compris entre 1 et 3 mg/kg. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. 8 g d'augmentation du Exemple Structure temps d'apparition NO des convulsions,à la dose de 3 mg/kg s.c. 1 S CONH-nC4H9 41 1 a ,XCONH-nC4Hg 41 H3C ÉNÂ 2 [ CONH CH3 28,5 H3CNIC2H5 C2H5 3 'É5CONH-nC3H7 64 H3C ÉNÉ (Série L) % d'augmentation du Exemple Structure temps d'apparition NO des convulsions,à la dose de 3 mg/kg s.c. 4 N X CONX-nC3E7 28 H3C ÉNÉ 5 5C0NH#Ç\CH3 61 NN CH3 H3C (Série L) À; 3 6 'ÉS CONH 4 CH3 28 H3C ÉNÉ (Série L) % d'augmentation du Exemple Structure temps d'apparition NO des convulsions,à la dose de 3 mg/kg s.c. S CH3 7 a X ONH X 24 H3C N CH3 (Série L) D'un intérêt particulier pour leur activité antiischémique, sont les produits de formule générale (I) pour lesquels le symbole R est un radical alcoyle, contenant 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les symboles R1 et R2 représentent des radicaux éthyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyle. Et parmi ces produits, principalement ceux cités ci-après sont les produits préférés. - N-n.propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels - N-(méthyl-3 butyl) [diéthylamino-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges ainsi que ses sels - N-(méthyl-3 butyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels - N-n.butyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels - N-i.butyl [(pyrrolidinyl-1 ) -1 propyl-2] -10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels - N-(méthyl-2 butyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous ses formes stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels. La préparation des produits de formule générale (I) a été décrite dans le brevet US 5 049 669. La présente invention concerne ltobtention d'un médicament contenant au moins un produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition pharmaceutique en association avec tout autre diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable et compatible. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale ou orale, à titre préventif et/ou curatif. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent etre notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Comme compositions solides, pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemples des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement ou la prévention des accidents vasculaires cérébral, hémorragique ou embolique, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, traumatisme crânien avec souffrance cérébrale, état d'ischémie cérébrale par souffrance cérébrale en crises d'endartériéctomie carotidienne ou en cours de chirurgie nécessitant une circulation extra-corporelle, état de mal neuroleptique avec souffrance cérébrale, radiothérapie des tumeurs cérébrales (Neuroprotection), traitement du mal aigü des montagnes. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,005 à 1 mg/kg. i.v, par jour. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Exemple: On prépare selon la technique habituelle une solution pour administration intra-veineuse dosée à 25 mg/cm de produit actif (base) : - Chlorhydrate de N-n.propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2, série L.................. L 2,70 g - Acide ascorbique ...................................... 0,100 g - Sulfite neutre de sodium ................................... 0,050 g - Soude 1N ......................................... environ 0,08 cm3 - NaCl ......................................... environ 0,650 g - Eau pour préparation injectable q.s.p 100 cm3 REVENDICATIONS 1 - Application d'un dérivé de la phénothiazine, de formule générale : dans laquelle R est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et R1 et R2 identiques ou différents, sont des radicaux alcoyles contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyle, ainsi que ses sels, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de lXischémie et/ou de l'hypoxie. 2 - Application selon la revendication 1, d'un dérivé de la phénothiazine tel que défini dans la revendication 1 et pour lequel le symbole R est un radical alcoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les symboles R1 et R2 représentent des radicaux éthyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyle, ainsi que ses sels, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'ischémie et de l'hypoxie. 3 - Procédé de préparation dune composition pharmaceutique destinée au traitement préventif et/ou curatif de l'ischémie et de l'hypoxie, caractérisé en ce que l'on mélange un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.