Brevet FR2688138A1 — publié le 19930910

i APPLICATION DE L'AMINO-2 TRIFLUOROMETHOXY-6 BENZOTHIAZOLE POUR OBTENIR UN MEDICAMENT DESTINE AU TRAITEMENT DE LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE La présente invention concerne l'application de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole Oau un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique et, en particulier, la sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire. Il est connu que l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole (dénomination commune internationale: riluzole) est utile comme médicament anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (brevet EP 50551), dans le traitement de la schizophrénie (EP 305276), dans le traitement des troubles du sommeil et de la dépression (EP 305277), dans le traitement des désordres cérébrovasculaires et comme anesthésique (EP 282971). Il a maintenant été trouvé que l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable est utile dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique et, en particulier, la sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire. Cette nouvelle application a été déterminée chez l'homme dans une étude en double aveugle contre placebo: 77 patients ont été traités par 2 x 50 mg/jour de riluzole par voie orale (comprimés dosés à 50 mg) pendant une période de 12 à 18 mois et 78 patients ont reçu un placebo. Les résultats obtenus sont analysés en terme de survie dans l'étude étant entendu que, les "morts de l'étude" (sortie de l'étude) comprennent les personnes réellement mortes mais également les personnes dont l'état clinique nécessite une trachéotomie ou le passage sous assistance respiratoire. Dans cette étude, 51 % des patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 44 % chez les patients sous riluzole (la probabilité dans le test de Wilcoxon (R L PREUCTICE, Biometrika, 65, 167- 179 ( 1978)) est égale à 0,018 et la probabilité dans le test de Logrank stratifié (R PETO et J PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol 135, 185-207 ( 1972)) est égale à 0,06). Chez les sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire (forme la plus grave de la maladie; la survie moyenne habituelle de ce type de patients est inférieure à 3 ans), 65 % des patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 47 % chez les patients sous riluzole (la probabilité dans le test de Wilcoxon est égale à 0,011 et la probabilité dans le test de Logrank (R PETO et J PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol 135, 185-207 ( 1972)) est égale à 0,032). L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole augmente donc de manière statistiquement significative la survie des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et cet effet est particulièrement net chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 50551. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-13-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments selon l'invention sont constitués par l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, ému Isifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra- diation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de ta voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à mg de produit actif ayant la composition suivante: Amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole 50 mg Mannitol 64 mg Cellulose microcristalline 50 mg Polyvidone excipient 12 mg Carboxyméthylamidon sodique 16 mg Talc 4 rmg Stéarate de magnésium 2 mg Silice colloïdale anhydre 2 mg Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane ( 72-3,5-24,5) q.s p 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à mg de produit actif ayant la composition suivante: Amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole 50 mg Cellulose 18 mg Lactose 55 mg Silice colloïdale 1 mg Carboxyméthylamidon sodique 10 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: Amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole 10 mg Acide benzoïque 80 mg Alcool benzylique 0,06 cm 3 Benzoate de sodium 80 mg Ethanol à 95 % 0,4 cm 3 Hydroxyde de sodium 24 mg Propylène glycol 1,6 cm 3 Eau q s p 4 cm 3 REVENDICATIONS 1 Application de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique. 2 Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament destiné au traitement de la slérose latérale amyotrophique à début bulbaire. 3 Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament destiné au traitement de la siérose latérale amyotrophique à forme bulbaire. 4 Application selon l'un des revendications 1 à 3 pour obtenir un médicament comprenant 25 à 200 mg d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole.