Brevet FR2690161A1 — publié le 19931022

La présente invention décrit de nouveaux dérivés azétidiniques des acides pyridonecarboxyliques tels que 1,4 dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 1,8-naphtyridine-4-oxo-3carboxylique et 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido(l,2,3-dei-l,4- benzoxazine-6-carboxylique, les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés, leur procédé de préparation, ainsi que leur application comme médicaments. Les composés objets de la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. La présente invention est une suite du brevet européen EP 324298, où l'on décrit des dérivés azétidiniques de quinolones et de pyridobenzoxazines. C'est également une suite du brevet européen EP 388298 où l'on décrit différents dérivés azétidiniques de naphtyridines, de quinolones et de pyridobenzoxazines, tous étant des composés possédant une très bonne activité antimicrobienne. Nous avons maintenant découvert que les nouveaux dérivés azétidiniques des acides 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3- carboxylique, l,8-naphtyridine-4-oxo-3-carboxylique et 2,3 dihydro-7-oxo-7H-pyridof1,2,3-del-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, qui font l'objet de la présente invention, présentent une très bonne activité anti-microbienne. Les composés objets de la présente invention répondent à la formule générale I dans laquelle A représente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH). R1 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor. R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano. R4 et R5, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R6 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué. R, représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de Cl à C4. A et R. peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe C-CH2-CH2-CHRe- ou C-O-CH2-CHRo- dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans ce dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S". Les substituants azétidiniques peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituants, jusqu'à deux centres chiraux, chacun d'eux avec une configuration "R" ou "S", ainsi que leurs sels d'acides minéraux tels les chlorhydrates, ou d'acides organiques tels les toluènesulfonates ou méthylsulfonates physiologiquement acceptables. La stéréochimie des produits objet de la présente invention est déterminée par celle des produits de départ. Par sélection de la stéréoisomérie de chacun des produits de départ on peut obtenir tous les stéréoisomères possibles et dans le cas où le produit de réaction est un mélange stéréoisomérique, les composants peuvent être séparés et leur configuration établie par des procédés bien connus. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon la méthode suivante: Par réaction d'un composé de formule générale Il dans laquelle A, Ri, R6 et R, ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale III. dans laquelle R2, R3, R4 et Rs, ont les significations mentionnées précédemment. Les composés hétérocycliques de formule générale II, que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention, sont des composés décrits, comme dans H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J. Med. Chem., 1980, 23, 1358; ou bien dans H. Egawa, T. Miyamoto, A. Minamida, Y. Nishimura, H. Okada, H. Uno et J. Matsumoto, J. Med. Chem., 1984, 2t, 1543, ou bien dans D.T.W. Chu, P.B. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen et A.G. Pernet, Drus Exptl. Chim. Res., 1988, 14, 379. D'autre part, les composés de formule générale III, qui constituent les autres matières de départ pour la préparation des composés de l'invention selon la formule générale I, sont connus ou bien sont synthétisés comme par exemple dans A.G. Anderson et R. Lok, J. Org. Chem. 1972, 37, 3953 ou bien dans R.H. Higgins et N.H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 1059 ou bien dans N.H. Cromwell et B. Phillips, Chem. Rews., 1979, 79, 331, et aussi dans J. Frigola-Constansa, A. Colombo-Pi ol, J. Parés-Corominas, Eur Pat. Appl. EP 406,112. Les azétidines de formule générale III peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituants, jusqu'à deux centres chiraux, et on peut obtenir les différents stéréoisomères soit par synthèse as symétrique soit par différentes sortes de séparations, selon les procédés connus dans la chimie organique. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, la pyridine, les trialkylamines comme la triéthylamine, le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou bien des éthers comme le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou des mélanges de ces solvants. Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heures. Dans les exemples suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi. lies exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. Exemple l.- Préparation de l'acide 7-((2S,3R)-3-amino-2- méthyl-l-azétidinyl]-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléincarboxylique. On chauffe à 110iC dans un récipient clos et pendant 2 heures un mélange de 8.0 g (23.7 mmoles) de l'acide 1-(2,4difluorophényl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique, 5.7 g (35.8 mmoles) de dichlorhydrate de (2S,3R)-3-amino-2-méthylazétidine et 25 ml (245 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de pyridine. On laisse refroidir, on filtre et on lave à l'eau, l'éthanol et l'éther. On obtient ainsi 7.7 g (19.1 mmoles) de l'acide 7-((2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique de point de fusion 227-230'C. 20 [&alpha;] = -40.8 (c = 1.08, NaOH 0.5 N) RMN 1H (300 MHz) (DMSO-de/TFA): 1.25 et 1.31 (2xd,J=6.50Hz,3H); 3.62-3.92 (m,2H); 4.20-4.42 (m,2H); 5.76 (d,J=6.8 Hz, 1H); 7,41 (m,lH); 7.67 (m,1H); 7.84-7.98 (m,2H,(6=7.94,J=12.7Hz)); 8.23 (é,3H); 877 et 8.80 (2xs,1H). IR (KBr): 1630, 1611, 1509. Les composés identifiés par les exemples 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 et 30 sont obtenus par la même procédure et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I et 11. Exemple 21.- Préparation du sel p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4 difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléincarboxylique. A une suspension de 0.2 g (0.50 mmoles) de l'acide 7 [(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6 fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 3 ml d'éthanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide p-toluensulfonique dans l'éthanol jusqu'à un pH légèrement acide (6). Après refroidissement, on filtre le solide précipité, on lave avec de l'éthanol froid et on obtient 0.23 g (0.40 mmoles) du sel p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl- 1-azétidinyl3-1-(2,4-difluorophényll-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoléincarboxylique de point de fusion 214-216 C. [&alpha;]20 = 36,5 (c = 1.0, DMSO) RMN H (300 MHz) (DMSO-da); 1.26 et 1.32 (2sd, J=6.1 Hz, 3H); 2.28 (s,3H); 3.64-392 (m,2H); 4.16-4.42 (m,2H); 5.76 (d,J=7.3 Hz,1H); 7.11 et 7.46 (sistème AB, J=7.98Hz,4H); 7.72-7.84 (m,4H(s=7.98, d,J=12.68Hz)); 8.16 (é,3H); 8.81 et 8.85 (2xs,1H). IR (KBr): 1729, 1630, 1507, 1460. Exemple 24.- Préparation du chlorhidrate de l'acide 7 [(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-2-méhtyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. A une suspension de 1.0 g (2.48 mmoles) de l'acide 7 [(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 20 ml d'éthanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à un pH légèrement acide (6). Après refroidissement, on filtre le solide précipité, on lave avec de l'éthanol froid et on obtient 0.86 g (1.95 mmoles) du sel chlorhydrate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique de point de fusion 211-214 C. 20 E1 = - 54.8 (c = 1.0, DMF) RMN 1H (300 MHz) (DMSO-d6), #: 1.29 et 1.33 (2xd,J=6.0Hz,3H); 3.70 (m,lH); 3.89 (m,lH); 4.35 (m,2H); 5.77 (d,J=6.9Hz,lH); 7.47 (m,lH); 7.57 (m,lH); 7.89-8.00 (a.c.,2H,(d = 5.77, d,J=6.9Hz)); 8.30-8.70 (é,2H); 8.79 et 8.82 (2xs,1H) IR (KBr): 3700-2300 (é), 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 cm-1. Exemple 25.- Préparation dy méthylsulfonate de l'acide 7 [(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. A une suspension de 2.0 g (4.96 mmoles) de l'acide 7 [(2S,3R-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6 fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique dans 40 ml d'éthanol à ébullition, on ajoute une solution de l'acide méthylsulfonique dans l'éthanol jusqu'à un pH légèrement acide (6). Après refroidissement, on filtre le solide précipité, on lave avec de l'éthanol froid et on obtient 1.50 g (3.00 mmoles) du sel méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3quinoléincarboxylique de point de fusion 190-1940C. 20 [&alpha;] = 45.6 (c = 1.0, DMF) RMN H (300 MHz) (DMSO-d6), #: 1.28 et 1.32 (2xd,J=6.0 Hz,3H); 2.31 (s,3H); 3.29 (é,2H); 3.71 (m,lH); 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 (m,2H); 5.77 (d,J=7.2Hz,1H); 7.45 (m,lH); 7.55 (m,lH); 7.88-8.00 (a.c.,2H,(d = 7.96, d,J=12.6Hz)); 8.79 et 8.82 (2xs,1H) IR (KBr): 3700-2300 (é), 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 cm-1. Les composés identifiés par les exemples 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19, et 22 sont obtenus par la même procédure et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I et II. TABLEAU I Exemple R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 stereochimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 I.R. (cm-1) (KBr) F 1 # F C-N NH2 H H CH3 H OH (2S,3R) - 227-230 -40,8 1630, 1611, 1509 (c=1.0, NaOH 0.5 M) 2 # C-Cl NH2 H H CH3 H OH (2S,3R) - 216-225 -156.0 1722, 1624, 1496,1445 (c=0.3, NaOH 0.5 M) 3 # C-F NH2 H H CH3 NH2 OH (2S,3R) - 210-216 -45,4 1720, 1639, 1524,1432 (c=0.3, NaOH 0.5 M) 4 # C-F H NH2 H CH3 H OH (2S,3R) - 193-197 -32,3 1721, 1626, 1471, 1328 (c=0.69, NaOH 0.5 M) 5 # C-F NH2 H CH3 H H OH (2R,3R) - 191-200 +32,8 1722, 1625, 1472, 1328 (c=0.5, NaOH 0.5 M) F 6 # F C-Cl NH2 H H CH3 H OH (2S,3R) - 160-161 -70,8 1625, 1509, 1447 (c=0.7, NaOH 0.5 M) TABLEAU I (Suite) Exemple R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 stereochimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 I.R. (cm-1) (KBr) 7 # C-Cl NH2 CH3 H H H OH (2S,3R) TaOH 178-183 - 1719, 1632, 1448 8 CH2CH3 O-H NH2 H H CH3 H OH (2RS,3SR) TaOH 226-227 - 1696, 1692, 1627,1459 F 9 # F C-H NH2 H H CH3 H OH (2RS,3SR) TaOH 184-189 - 1718, 1629, 1507 10 CH2CH3 C-F NH2 H H CH3 H OH (2S,3R) - 206-211 -5.0 1617, 1478, 1466 (c=0.9 , NaOH 0.5 M) F 11 # F C-H H NH2 CH3 H H OH (2R,3R) - 207-212 +38,4 1629, 1509 (c=1.0, NaOH 0.5 M) F 12 # F N NH2 H H CH3 H OH (2S,3R) - 191-196 -35,5 1632, 1467 (c=0.65, NaOH 0.5 M) TABLEAU I (Suite) Example R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 eterecchimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 IR (cm-) (KBr) 13 # N NH2 H H CH3 H OH (2RS, 3SR) TaOH 236-242 - 1720, 1631, 1447 14 # N NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) TaOH 196-200 +2.1 1724, 1631, 1439 (c=0,56, DMSO) 15 # N NH2 CH3 H H H OH - TaOH 279-281 - 1720, 1630, 1459 16 # N CH3NH CH3 H H H OH - TaOH 262-264 - 1724, 1631, 1453 17 F #-F N N NH2 CH3 H H OH (2R, 3S) - 183-187 +38.4 1632, 1466 (c=1.0, NaOH 0.5 N) 1632, 1468 18 # N NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) MaOH 235-240 +3.4 1630, 1449 (c=0.59, DMSO) 1630, 1449 Tableau I (Suite) Example R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 eterecchimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 IR (cm-) (KBr) 19 # N NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) HCl 254-255 +6.3 1631, 1474, 1445 (c=0.52, DMSO) 20 -#-F O-F NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) - 250-254 -12,5 1721, 1626, 1459, 1409 (c=1.0, NaOH 0.5 N) 21 F -#-F C-N NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) TeOH 214-316 -36.5 1729, 1630, 1507, 1460 (c=1.0, DMSO) 22 -# C-N NH2 H H CH3 H OH (2RS, 3SR) MaOH 245-246 - 3600, 2400, 1710, 1634, 1500 23 -# C-F NH2 H H CH3 H OH - - 243-245 - 3600-2300, 1638, 1432, 1313 24 F -#-F C-N NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) HCl 211-214 -54.8 3700-2300 (6), 1721, 1630, 1507, (c=1.0, DMF) 1466, 1335 Tableau I (Suite) Example R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 eterecchimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 IR (cm-) (KBr) 25 F C-H NH2 H H CH3 H OH (2S, 3R) MeOH 190-194 -45.6 3700-2300 84), 1720, 1631, 1305, -#-F (c=1.0 DMF) 1465, 1331 26 -# C-Cl NH2 H H H H OH - - 205-208 - 3700-2300 (4), 1619, 1451 27 -# C-Cl NHCH3 H H H H OH - - 249-251 - 3700-2300 (6), 1619, 1581, 1445 28 F -#-F C-Cl NH2 H H H H OH - - 213-217 - 3700-2300 (4), 1624, 1451, 1437 29 F -#-F C-Cl NHCH3 H H H H OH - - 210-220 - 3700-2300 (4), 1621, 1455 30 -# C-Cl H NH2 CH3 H H OH (2R, 3S) - 249-252 +145.2 3393, 1718, 1624, 1447, (c=0.88, NaOH 0.5H) 1306 Tableau I (Suite) Example R1 A R2 R3 R4 R5 R6 R7 eterecchimie Sel p.f. ( C) [&alpha;]D20 IR (cm-) (KBr) 31 F C-F NH2 CH3 H H NH2 OH - - 256-259 - 3600-2300 (4), 1637, 1509, 1443, -#-F 1309 32 F C-F NH2 H H CH3 NH2 OH (2S, 3R) - 246-248 -49.3 3600-2300 (4), 1729, 1638, 1508, -#-F (c=0.5, DMF) 1444, 1305 33 F C-F NH2 H H H NH2 OH - - - - 3600-2300 (4), 1638, 1432, 1310 -#-F 34 -CH2CH3 C-F NH2 CH3 H H NH2 OH - - - - 3600-2300 (4), 1718, 1638, 1520, 1432 35 -CH2CH3 C-F NH2 H H CH3 NH2 OH (2S, 3R) - - - 3600-2300 (4), 1710, 1635, 1522, 1443, 1302 36 -CH2CH3 C-F NH2 H H H NH2 OH - - - - 3600-2300 (4), 1718, 1638, 1433 TABLEAU II Example Solvant RMN-H (100 MHz) 1 DMSO-d6/TFA 1.25 et 1.31 (2xd, J=6.50Hz, 3H); (300 MHz) 3.62-3.92 (m, 2H); 4.20-4.42 (m, 2H); 5.76 (d, j=6.84Hz, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.84-7.98 (m, 2H, (#=7.94, J=12.7 Hz)); 8.23(é, 3H); 8.77 et 8.80 (2xs, 1H) 2 DMSO-d6/TFA 0.60-1.30 (m. 4H); 1.49 (d, J=6.0Hz, 3H); 3.71 (m, 1H); 3.90-4.45 (m, 2H); 5.00 (m, 2H); 7.80 (d, J=13,9Hz, 1H); 8.36 (é, 3H); 8.75 (s, 1H) 3 DMSO-d6/TFA 1.04 (m, 4H); 1.49 (d, J=5.7Hz, 3H); 3.66 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); (s, 1H) (m, 2H); 8,34 (é, 3H); 8.44 (s, 1H) 4 DMSO-d6/TFA 1.15 (m, 4H); 1.50 (d, J=6.1, 3H); 3.98 (m, 1H); 4.42 (m, 3H); 5.02 (m, 1H); 7.71 (d, J=13.1Hz, 1H); 8,45 (é, 3H); 8.58 (s, 1H) 5 DMSO-d6/TFA 1.17 (m, 4H); 1.52 (d, J=6.1Hz, 3H); 4.00 (m, 1H); 4.42 (m, 3H); 5.03 (m, 1H); 7.72 (d, J=13.1Hz, 1H); 8,46 (é, 3H); 8.59 (s, 1H) 6 DMSO-d6/TFA 1.40 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.89 (m, 2H); 7.52 (m, 3H); 7.98 (d, J=12.8Hz, 1H); 8.31 (é, 3H); 8.59 et 8.61 (2xs, 1H) TABLEAU II (Suite) Example Solvant RMN-H (100 MHz) 7 DMSO-d6 0.85-1.30 (m, 4H); 1.59 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.30 (m, 1H); 4.54 (é, 4H); 7.08 et 7.46 (sistème AB, J=8.0Hz, 4H); 7.78 (d, J=13,6Hz, 1H); 8.42 (é, 3H); 8.75 (s, 1H) 8 DMSO-d6 1.48 (m, 6H); 2.24 (s, 3H); 3.75 (m, 1H); 4.00-5.00 (m, 5H); 7.05 et 7.49 (sistème AB, J=7.63Hz, 4H); 7.71 (d, J=12.7Hz, 1H); 8.42 (é, 3H); 8.78 (s, 3H) 9 DMSO-d6 1.27 (m, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 4.32 (m, 2H); 5.75 (d, J=7.0Hz, 1H); 7.08 et 7.45 (sistème AB, J=7.6Hz, 4H); 7.50-8.10 (m, 4H); 8.28 (é, 3H); 8.79 et 8.83 (2xs, 1H) 10 DMSO-d6/TFA 1.49 (m, 6H); 3.71 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.40-5.00 (m, 4H); 7.77 (dm J=12.9Hz); 8.36 (é, 3H); 8.78 (s, 1H) 11 DMSO-d6/TFA 1.25 et 1.31 (2xd, J=6.50, 3H); (300 MHz) 3.62-3.92 (m, 2H); 4.20-4.42 (m, 2H); 5.76 (d, J=6.84Hz, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.84-7.98 (m, 2H, (#=7.94, J=12.7HZ)); 8.23 (é, 3H); 8.77 et 8.80 (2xs, 1H) 12 DMSO-d6/TFA 1.21 (m, 3H); 3.68 (m, 1H); 4.21 (m, 3H); 7.10-7.90 (m, 3H); 8.09 (d, J=11.3Hz, 1H); 8.17 (é, 3H); 8.80 (s, 1H) TABLEAU II (Suite) Example Solvant RMN-H (100 MHz) 1.15 (m,4H); 1.61 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.26 (s,3H); 3.5 (m,2H); 4.33 (m,lH); 13 DMSO-ds 4.64 (m,2H); 7.07 et 7.45 (sistème AB, J=7.8Hz,4H); 8.06 (d,J=11.4Hz, 1H); 8.33 (é, 3H); 8.60 (s, 1H) 1.16 (m, 4H); 1.62 (d, J=6.4Hz, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 14 DMSO-d6 4,64 (m,2H); 7.08 et 7.46 (sistème AB, J=7.8Hz, 4H); 8.07 (d,J=11.4Hz, 1H); 8.35 (é, 3H); 8.61 (s, 1H) 1.01 (m,4H); 1.63 (s,3H); 2.26 (s,3H); 3.65 (m,lH); 4.38 (é,4H); 15 DMSO-d6 7.07 et 7.46 (sistème AB, J=7.6Hz, 4H); 8.04 (d, J=11.6Hz, 1H); 8.50 (é, 3H); 8.59 (s, 1H) 1.13 (m,4H); 1.65 (s,3H); 2.25 (s,3H); 2.66 (s, 3H); 3.75 (m,lH); 16 DMSO-d6 4.28 et 4.55 (sistème AB, J=7.5Hz, 4H); 7.04 et 7.46 (sisitème AB, J=7.8Hz,4H); 8.02 (d,J=11.4Hz,lH); 8.58 (s,lH); 9.25 (é,2H) 1.20 (m,3H); 3.67 (m,lH); 4.23 17 DMSO-ds (m,3H); 7.05-7.75 (a.c., 3H); 7.75 (a.c.,4H,(6=8.04,J=11.4Hz); 8.75 (s, 1H) 1.16 (m, 4H); 1.63 (d, J=6.3Hz, 3H); 18 DMSO-d6 2.32 (s,3H); 3.77 (m,2H); 4.32 (m, 1H); 4.64 (m, 2H); 8.07 (d, J=11.4Hz lH); 8.34 (é,3H); 8.60 (s,lH) TABLEAU II (Suite) Example Solvant RMN-H (100 MHz) 19 DMSO-d6 1.16 (m, 4H); 1.64 (d, j=6.4Hz, 3H); 3.77 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 4.69 (m, 2H); 8.07 (d, J=11.5Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.72 (é, 3H) 20 DMSO-d6/TFA 1.36 (d, J=6.0Hz, 3H); 3.59 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.54 (m, 2H); 7.36 (t, J=8.7Hz, 2H); 7.60-7.90 (a.c., 3H); 8.24 (é, 3H); 8.40 (s, 1H) 21 DMSO-d6 1.26 et 1.32 (2xd, J=6.1Hz, 3H); 2.28 (300 MHz) (s, 3H); 3.64-3.92 (m, 2H); 4.16-4.42 (m, 2H); 5.76 (d, J=7.3Hz, 1H); 7.11 et 7.46 (sistème AB, J=7.98Hz, 4H); 7.72-7.84 (m, 4H(#=7.98, J=12.68Hz)); 8.16 (é, 3H); 8.81 et 8.85 (2xs, 1H) 22 DMSO-d6 1.26 (m, 4H); 1.56 (d, J=6.0Hz, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.7 (m, 3H); 4.53 (m, 2H); 7.04 (d, J=7.7Hz, 1H); 7.83 (d, J=12.8Hz 1H); 8.43 (é, 3H); 8.60 (s, 1H) 23 DMSO-d6/TFA 1.01 (m, 4H); 3.70-4.60(m, 6H); 8.30 (é, 3H); 8.40 (s, 1H) 24 DMSO-d6 1.29 et 1.33 (2xd, J=6.0Hz, 3H); 3.70 (300 MHz) (m, 1H)3.89 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 5.77 (d, J=6.9Hz, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.89-8.00 (a.c., 2H, (#= 7.95, d, J=12.9Hz)); 8.30-8.70 (é, 2H); 8.79 et 8.82 (2xs, 1H) TABLEAU II (Suite) Example Solvant RMN-H (100 MHz) 1.28 et 1.32 (2xd,J=6.OHz,3H); 2.31 (s,3H); 3.29 (é,2H); 3.71 (m, 1H); 25 DMSO-d0 3.84 (m,lH); 4.20-4.43 (m,2H); 5.77 (300 MHz) (d,J=7.2Hz,lH); 7.45 (m,lH); 7.55 (m, 1H); 7.88-8.00 (a.c., 2H, (#=7.96, d, J=12.6Hz)); 8.79 et 8.82 (2xs, 1H) 0.80-1.30 (m, 4H); 3.90-4.95 (m, 6H); 26 DMSO-d6/TFA 7.74 (d,J=13.7Hz,lH); 8.45 (é,3H); 8,73 (s, 1H) 27 DMSO-d6/TFA 0.75-1.32 (m, 4H); 2.63 (s, 3H); 3.90 4.90 (m, 6H); 7.73 (d, J=13.6Hz, 1H); 8.73 (s,lH) 3.99 (m,lH); 4.42 (m,2H); 4.70 28 DMSO-d, (m,2H); 7.10-8.05 (a.c., 4H, (#=7.91, d, J=13.9Hz)); 8.26 (é,3H); 8.56 (s,lH) 2.50 (é,3H); 3.97 (m,lH); 4.51 29 DMSO-d6/TFA (m,4H); 7.10-8.00 (a.c.,4Hr(6=7.90,d, J=13.8Hz)); 8.55 (s, 1H); 9.07 (é, 2H) 0.78 (m, 1H); 1.08 (m, 2H); 1.30 30 DMSO-d6/TFA (m,lH); 1.50 (d,J=6.0Hz,3H); 3.71 (300 MHz) (m,lH); 4.09 (m,lH); 4.34 (m,lH); 5.01 (m,2H); 7.81 (d,J=13.8Hz,lH); 8.39 (é,3H); 8.76 (s,lH) TABLEAU II (Suite) Example Solvant RMN-H (100 MHz) 31 DMSO-d6/TFA 1.49 (s, 3H); 4.20 (m, 4H); 7.10-8.00 (m, 3H); 8.31 (é, 4H) 32 DMSO-d6/TFA 1,33 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 7.05-8.00 (m, 3H); 8.20 (é, 3H); 8.32 (s, 1H) 33 DMSO-d6/TFA 3.90-4.80 (m, 5H); 7.05-8.05 (m, 3H); 8.30 (é, 4H) 34 DMSO-d6/TFA 1.36 (t, J=6.6Hz, 3H); 1.59 (m, 3H); 4.40 (m, 6H); 8.34 (é, 3H); 8.60 m, 1H) 35 DMSO-d6/TFA 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H); 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H); 3.5-4.90 (m, 6H); 8.31 (é, 3H); 8.59 (s, 1H) 36 DMSO-d6/TFA 1.36 (t, J=6.6Hz, 3H); 4.38 (m, 5H); 8.30 (é, 3H); 8.59 (s, 1H) ACTIVITE BIOLOGIQUE L'activité pharmacologique antimicrobienne de ces composés a été étudiée selon les références exposées ci-dessous Activité pharmacologique antimicrobienne (G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie, Vol 3, Flammarion Médecine-Sciences, Paris 1972,. et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977. Milieu de culture et solvant: Agar d'antibiotiques n 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-soja (Oxoid CM 129) Solution Physiologique Ringer 1/2 (Oxoid BR 52) Agar Dextrose (BBL 11165 > Microorganismes: "Bacillus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundiin ATCC 112606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" ATCC 23355 "Bacillus cereus" ATCC 1178 "Escherichia coli ATCC 10799 "Escherichia coli" ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus vulgarisn ATCC 8427 "Morg. morganii" ATCC 8019 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 9721 "Pseudomonas aeruginosa n ATCC 10145 "Salmonella typhimurium" ATCC 14028 "Salmonella typhimurium" ATCC 6539 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella flexnerii" ATCC 12022 "Staphylococcusepidermis ATCC 155-1 "Staphylococcus aureus ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541 Préparation des inoculations Chacun des microorganismes est ensemencé par strie dans des tubes d'Agar d'antibiotiques no 1, et mis en incubation pendant 20 heures à 370C. Ensuite on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heures à 37 C.On dilue à 1/2 la culture obtenue avec une solution physiologique Ringer, de façon à obtenir une suspension normalisèe de 107-108 fc/ml pour chaque organisme. Préparation du milieu contenant les dérivés de formule générale I: A partir d'une solution de 100 g/ml dans de la soude 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu à 500C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations suivantes: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,250,125 g de dérivé/ml du milieu. Postérieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans des botes de Petri de 10 cm de diamètre, à raison de 10 ml de milieu par boîte et autant de botes que de microorganismes à tester. Une fois le milieu refroidi, les boîtes sont ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boîte. On les étend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Les botes ensemencées sont incubées à 37 C pendant 20 heures. Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux suivants. L'activité des composés "in vitro" y est comparée à celle de la ciprofloxacine. Les concentrations sont données en pg/ml. EXEMPLES MICROORGANISMES Ciproflo 1 2 3 4 5 xacine Bacillus subtilis 0.06 0.06 s0.03 0.03 0.25 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.25 0.25 > 0.03 0.06 0.25 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.5 1 S0.03 0.12 0.5 2 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.12 #0.03 #0.03 0.06 0.25 ATCC 24178 Staph. epidermidis 0.5 0.12 #0.03 #0.03 0.12 1 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0.06 1 # 0.06 0.12 0.25 2 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0.12 1 0.12 0.12 0.5 2 ATCC 10145 citr. freundii #0.03 0.12 #0.03 #0.03 0.03 0.25 ATCC 11606 Morg. morganii 0.06 0.25 #0.03 #0.03 0.06 0.25 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.06 0.5 S0.03 # 0.06 0.12 1 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae s0.03 0.06 #0.03 s0.03 0.03 0.25 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.06 0.12 s0.03 S0.03 0.06 0.25 ATCC 14028 Sal. typhi 0.06 0.06 S0.03 S0.03 0.1-2 0.25 ATCC 6539 Escherichia coli 0.12 0.12 s0.03 s0.03 0.06 0.25 ATCC 10799 Escherichia coli S0.03 0.06 S0.03 #0.03 0.03 0.25 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.12 0.12 #0.03 #0.03 0.03 0.25 ATCC 15038 Ent. cloacae #0.03 0.12 #0.03 #0.03 0.03 0.25 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 0.5 #0.03 0.06 0.12 1 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.12 0.06 #0.03 #0.03 0.03 0.25 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANI SMES 6 7 8 9 10 11 Bacillus subtilis 0.12 0.06 1 0.25 0.12 0.25 ATCC 6633 Bacillus cereus 1 0.12 1 0.5 0.25 0.5 ATCC 11778 Strep. faecalis 2 0.5 2 2 2 4 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 0.12 1 0.25 0.25 0.25 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.5 0.12 1 0.5 0.25 0.25 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 2 0.5 1 2 0.5 4 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 2 0.5 2 2 2 # 8 ATTC 10145 Citr. freundii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 1 ATCC 11606 Morg. morganii 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 1 ATCC 8019 Proteus vulgaris 1 0.12 1 1 0.5 2 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0.5 S0.03 0.25 0.12 0.06 0.25 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 1 ATCC 14028 Sal. typhi 0.12 0.25 0.5 0.06 1 ATCC 6539 Escherichia coli 0.5 0.06 0.25 0.5 0.12 1 ATCC 10799 Escherichia coli 0.25 S0.03 0.25 0.25 0.12 0.5 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.25 0.06 0.25 0.5 0.12 0.5 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.25 S0.03 0.25 0.5 0.12 1 ATCC 23355 Serr. marcescens 1 0.06 0.5 1 0.12 2 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.12 S0.03 0.25 0.12 0.06 0.5 ATCC 12022 MICROORGANISMES EXEMPLES 12 13 14 15 16 17 Bacillus subtilis 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.06 0.25 0.25 0.5 0.25 0.5 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.5 2 2 2 2 4 ATCC 10541 Staph. aureus 0.06 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.12 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0.5 1 1 1 2 4 ATCC 9721 Ps aeruginosa 0.5 1 1 2 2 8 ATCC 10145 Citr. freundii 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 1 ATCC 11606 Morg. morganii 0.25 0.12 0.12 0.25 0.12 1 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 2 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae S0.03 S0.03 0.06 0.06 0.06 0.25 ATCC 10031 Sal. typhimurium # 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12 1 ATCC 14028 Sal. typhi S0.03 0.06 0.12 0.12 0.12 1 ATCC 6539 Escherichia coli 0.06 0.12 0.06 0.25 0.12 1 ATCC 10799 Escherichia coli 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.5 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.5 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 1 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25 2 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.06 0.06 0.06 0.06 5 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 18 19 20 21 22 23 Bacillus subtilis 0.12 0.12 0.06 0.12 0.03 s0.03 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.5 0.25 0.12 0.25 0.06 S0.03 ATCC 11778 Strep. faecalis 2 1 1 1 0.25 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus 0.5 0.25 0.12 0.12 0.12 0.06 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.5 0.25 0.25 0.12 0.12 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0.5 0.25 1 1 0.25 0.12 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 1 0.5 0.5 1 0.25 0.25 ATCC 10145 Citr. freundii 0.06 0.06 0.06 0.25 0.03 ATCC 11606 Morg. morganii 0.25 0.12 0.12 0.5 0.06 s0.03 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.5 0.25 0.25 0.5 0.03 0.06 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0.06 s0.03 S0.03 0.12 0.06 s0.03 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.12 0.06 0.12 0.12 0.06 S0.03 ATCC 14028 Sal. typhi 0.06 0.06 S0.03 0.06 0.03 s0.03 ATCC 6539 Escherichia-coli 0.12 0.12 0.06 0.12 0.03 ATCC 10799 Escherichia coli 0.06 0.06 0.06 0.12 0.03 ATCC 23559 Ent aerogenes 0.12 0.06 0.06 0.12 0.03 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.06 0.06 0.12 0.12 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 0.25 0.5 0.5 # 0.03 0.06 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.06 0.06 0.06 0.06 s0.03 ATCC 12022 MICROORGANISMES EXEMPLES 24 25 26 27 28 29 Bacillus subtilis 0.12 0.12 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.25 0.5 0.12 0.12 0.06 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.5 0.25 0.12 0.25 0.06 0.12 ATCC 10541 Staph. aureus 0.12 0.25 0.12 0.06 S0.03 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.25 0.5 0.12 0.06 s0.03 0.06 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 1 1 0.12 0.12 0.12 0.25 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0.5 1 0.25 0.25 0.12 0.25 ATCC 10145 Citer. freundii 0.12 0.25 0.12 0.12 S0.03 S0.03 ATCC 11606 Morg. morganii 0.25 0.5 S0.03 S0.03 S0.03 0.12 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 1 S0.03 0.12 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0.25 0.06 0.06 0.12 S0.03 0.12 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.25 0.25 0.06 0.12 0.12 ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.5 ATCC 6539 Escherichia coli 0.12 0.12 ATCC 10799 Escherichia coli 0.12 0.12 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.12 0.25 0.12 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.25 0.12 ATCC 23355 Serr. marcescens 1 1 0.12 0.12 0.25 0.5 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.25 0.12 ATCC 12022 EXEMPLES MICROORGANISMES 30 31 32 33 34 35 Bacillus subtilis 0.12 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.5 0.06 0.12 0.06 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.25 0.25 0.25 0.25 0.50 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus 0.5 0.12 0.06 0.06 0.25 0.25 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.5 0.12 0.06 0.12 0.25 0.12 ATCC 155-1 Ps.aeruginosa 4 0.5 0.25 0.25 1.0 1.0 ATCC 9721 Ps aeruginosa 4 0.5 0.25 0.25 1.0 1.0 ATCC 10145 Citr. freundii 0.5 0.06 ATCC 8019 Morg. morganii 0.25 0.06 0.06 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 0.12 0.25 0.12 0.25 0.12 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 2 0.06 0.12 0.06 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.5 0.12 0.06 ATCC 14028 Sal. typhi 0.25 0.06 0.06 0.12 0.06 ATCC 6539 Escherichia coli 0.25 0.06 ATCC 10799 Escherichia coli 0.25 0.12 ATCC 23559 Ent. aerogenes 1 0.12 0.06 0.06 0.12 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.25 0.06 0.06 0.06 0.12 0.12 ATCC 23355 Serr. marcescens 1 0.12 0.25 0.25 0.25 0.12 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.12 0.12 0.06 0.06 0.25 0.06 ATCC 12022 MICROORGANISMES EXEMPLES 36 Bacillus subtilis 0.06 ATCC 6633 Bacillus cereus 0.06 ATCC 11778 Strep. faecalis 0.25 ATCC 10541 Staph. aureus 0.25 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0.12 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 1.0 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 1.0 ATCC 10145 Citr. freundii S0.03 ATCC 11606 Morg. morganii S0.03 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0.25 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0.06 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0.06 ATCC 14028 Sal. typhi 0.12 ATCC 6539 Escherichia coli s0,03 ATCC 10799 Escherichia coli S0.03 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0.06 ATCC 15038 Ent. cloacae 0.06 ATCC 23355 Serr. marcescens 0.25 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0.12 ATCC 12022 En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la susceptibilité de la souche infective, de la nature du composé administré et de la voie d'administration. Elle sera généralement comprise entre environ 0,200 et environ 300 mg pour chaque kilogramme de poids et par jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou de suspensions, ou bien de gélules. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objets de la présente invention. Exemple de formule par comprimé: Composé de l'exemple 1 250 mg Cellule microcristalline 69 mg Povidone 15 mg Amidon de blé 36 mg Dioxyde de silice colloïdale 2 mg Stéarate de magnésium 3 mg Poids comprimé 375 mg Exemple de formule par gélule: Composé de l'exemple 1 250 mg Glycéride polyoxyéthylénée 85 mg Behenate de glycérine 15 mg Excipient gélatine molle q.s. 450 mg REVENDICATIONS 1.- Les composés de la présente invention répondant à la formule générale I dans laquelle A représente un atome un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-H), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de chlore, de fluor ou de brome ou bien un atome de carbone avec un radical hydroxy (C-OH). R1 représente un radical alkyle ou cycloalkyle inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor. R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique azoté de préférence aromatique pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le radical alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano. R4 et Rs, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R6 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué. Rt représente un radical hydroxy ou un radical alkyloxy inférieur de C1 à C4. A et RX peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe C-CH2-CH2-CHRS- ou C-O-CH2-CHR9- dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et dans ce dernier cas, on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "s". 2.- Les composés répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4-di fluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy lique. Acide 7-t(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarbokxylique. Acide 5-amino-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1 cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincar boxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 7-tz2R,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-cyclopropyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-8-chloro-1 (2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)- 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2RS, 3SR)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-6,8-difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2RS, 3SR)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyll-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléincarboxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4 difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoldin- carboxylique. Acide 7-E 7-te2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyll-1-(2,4- difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3- carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-[(2RS,3SR)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyll-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphtyridine-3-carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-t(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyll-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphtyridine-3-carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)- 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3 carboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3- 3- méthyl-3-méthylamino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphtyridine-3-carboxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-1-(2,4 difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3- carboxylique. Méthylsulfonate de l'acide 7-I(S,3R)-3-amino-2-méthyl-l- azétidinyll-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphtyridine-3-carboxylique. Chlorhydrate de l'acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyll-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphtyridine-3-carboxylique. Acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8-difluoro-1 (2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. p-toluènsulfonate de l'acide 7-E 7-1(2S,3R)-3-amino-2-méthyl-l- azétidinyll-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléincarboxylique. Méthylsulfonate de l'acide 7-E azétidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoléincarboxylique. Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyll-1-cyclopropyl-6,8 difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Chlorhydrate de Acide 7-E(25,3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo 3-quinoléincarboxylique. Méthylsulfonate de l'acide 7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1- azétidinyl]-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléincarboxylique. Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 8-chloro-1-cyclopropyl-6 fluoro-7-(3-méthylamino-1- azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. r Acide 7-(3-amino-1-azétidinyl)-8-chloro-1-(2,4-difluorophényl) 6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 8-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(3-méthyl- amino-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 7-( (2R,35)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl)-8-chloro-1- cyclopropyl-6-fluoro-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylique. Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxy- lique. Acide 5-amino-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8 difluoroZ 2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylique. Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azét'idinyl)-6,8-difluoro-1-(2,4- difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 5-amino-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-6,8-difluoro- 1-éthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 5-amino-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-méthyl-1-azétidinyl]-6,8 difluoro-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. Acide 5-amino-7-(3-amino-1-azétidinyl)-6,8-difluoro-1-éthyl- 1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique. 3.- Procédé de préparation de ces composés, selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 et qui se caractérise par la réaction d'un composé de formule générale II dans laquelle A, R1, R, et R, ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale III. dans laquelle R2, R3, R4 et R5, ont les significations mentionnées précédemment. 4.- A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications 1 à 2, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement de certaines maladies infectieuses. 5.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 2. 6.- Utilisation des dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des infections microbiennes.