Brevet FR2688507A1 — publié le 19930917

La présente invention concerne des dérivés de l'acide benzèneboronique répondant à la formule (1) dans laquelle le groupement 1,1-diméthyléthyle est en position 1 ou 2 du cycle tétrazole, leur préparation et leur utilisation dans des couplages aryle-aryle en présence de catalyseurs au palladium. Les composés de l'invention sont préparés, à partir du 5-phényltétrazole de formule (2), selon le schéma suivant: On protège le groupe tétrazolyle du 5-phényltétrazole (2) par un groupement 1,1-diméthyléthyle selon la méthode décrite pour un dérivé analogue par J. W. TILLE et coll. J. Med. Chem. 1991, 34, 1125-1126 et on fait réagir le composé (3) obtenu avec un alkyllithium, tel le butyllithium, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, à une température comprise entre - 500C et + 200C. On obtient un organolithien que l'on fait réagir avec du trialkylborate dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. On obtient un benzeneboronate d'alkyle que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse. Les dérivés de l'acide benzèneboronique ainsi obtenus, sont des solides stables que l'on peut coupler avec des halogénures aromatiques comportant de nombreux substituants tels que par exemple, les groupes carboxamide, carbonyle, carboxyle, cyano, alcoxyle ou nitro. Ces couplages peuvent être réalisés en milieu hydroorganique. Le groupement 1,1-diméthyléthyle est un groupement protecteur particulièrement stable dans différentes conditions réactionnelles rencontrées en chimie organique. Son utilisation comme groupement protecteur de la fonction tétrazolyle, autorise l'emploi des composés de l'invention et des produits en résultant, dans différentes réactions de transformation chimique. L'exemple suivant illustre la préparation d'un composé selon l'invention. Les analyses confirment la structure des produits obtenus. Exemple acide 2-F 2- (1, 1-dimethylethyl)-21?-ttrazol-5-ylJbenzene- boronique. 1. 2-(1,1-diméthyléthyl)-5-phényl-2N-tétrazole. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 30 g de 5-phényltétrazole et 210 ml d'acide trifluoroacétique. A la suspension obtenue, on ajoute 10 ml d'acide sulfurique concentré et 33,6 g de 1,1-diméthyléthanol. On laisse le mélange réactionnel, sous agitation, pendant 48 heures puis on le verse sur 750 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec 2 fois 200 ml d'eau puis avec de la soude à 10 % jusqu'à pH alcalin et à nouveau avec 2 fois 200 ml d'eau. Après séchage de la phase organique et évaporation sous vide, on obtient 36,15 g de produit sous forme d'huile. Ce produit a les mêmes caractéristiques que celui décrit par R. A. HENRY, J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 391-392. 2. acide 2-t2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yll- benzèneboronique. Dans un ballon tricol de 250 ml, sous azote, on introduit 5 g de 2-(1,1-diméthyléthyl)-5-phényl-2H-tétrazole et 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. A cette solution, refroidie à - 500C, on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite la solution pendant 30 min à la température ambiante puis pendant 30 min à 500C. On refroidit la solution obtenue à - 50 C. On l'ajoute à une solution de 6,3 ml de triéthylborate dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre maintenue à - 500C. On laisse le mélange une nuit, sous agitaton, à la température ambiante puis on le verse sur 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait le mélange par 350 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 100 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation, on recueille un résidu que l'on purifie par chromatographie. On obtient 4,32 g de produit. Point de fusion = 115-1180C Rendement = 71 % Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la synthèse de composés répondant à la formule (I) dans laquelle X représente soit un groupe (C14)alkyle, soit un groupe formyle, soit un groupe (C13)alcoxy, soit un groupe CH(ORs)2, soit un groupe CH(OH)OR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1~3)alkyle pouvant éventuellement former dans le cas de CH(OR5)2 un cycle 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxane, soit un groupe de formule générale dans laquelle R1 représente soit un groupe (C~7)alkyle droit ou ramifie, soit un groupe (C3-9)alcényle droit ou ramifie, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-6)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3 7)alkyl(C13)alkyle, soit un groupe aryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylsulfonyl(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, composés décrits dans les demandes de brevets français 9116290 et 9102032. Le schéma suivant décrit la synthèse des composés de formule générale (I) à partir des composés de l'invention: On fait réagir un dérivé de l'acide benzèneboronique de formule générale (1) avec un dérivé bromé de formule générale (4) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium et d'un catalyseur tel que le palladium tetrakistriphénylphosphine, dans un solvant tel que le toluène. L'exemple ci-dessous illustre la synthèse des composés de formule générale (I) à partir des composés selon l'invention. 2'-f2-(1,1-diméthYléthyl)-2N-tétrazol-5-sllE1 1'biphénol]-4- carboxaldéhyde. Dans un ballon de 50 ml muni d'un réfrigérant, on introduit 1 g d'acide 2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]ben- zèneboronique, 0,828 g de 4-bromobenzaldéhyde, 0,116 g de palladium dibenzilidèneacétone, 0,22 g de triphénylphosphine, 20 ml de toluène et 4,1 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium. On porte le mélange au reflux pendant 4 heures. On verse la solution dans 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 20 ml d'eau puis avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 0,861 g de produit. Point de fusion = 71-730C Rendement = 70 % Revendications 1. L'acide 2-t1-(1,1-diméthyléthyl)-1H-tétrazol-5- yl)benzèneboronique et l'acide 2-2-(l,l-diméthyléthyl)-2H- tétrazol-5-yl)benzèneboronique. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on protège le groupe tétrazolyle du 5-phényltétrazole par un groupement 1,1-diméthyléthyle, puis on fait réagir le composé obtenu avec un alkyllithium, puis on fait réagir l'organolithien forme avec du trialkylborate et enfin on soumet le benzèneboronate d'alkyle obtenu à une hydrolyse acide pour obtenir un composé selon la revendication 1. 3. Utilisation des composés selon la revendication 1 pour la préparation des composes de formule (I) dans laquelle X représente soit un groupe (C14)alkyle, soit un groupe formyle, soit un groupe (C13)alcoxy, soit un groupe CH(OR5)2, soit un groupe CH(OH)OR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1~3)alkyle pouvant éventuellement former dans le cas de CH(OR5)2 un cycle 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxane, soit un groupe de formule générale dans laquelle R1 représente soit un groupe (C1-7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C3-9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C37)alkyl(C1-6)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-7)alkyl(C1-3)alkyle, soit un groupe aryl(C1~3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C13)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylsulfonyl(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(C1-3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau.