Brevet FR2696746A1 — publié le 19940415

La présente invention concerne des dérivés de l'acide benzèneborinique répondant à la formule ( 1) R 1 R 1 R N" N " RN 3 N.YN 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe (C 1-C 2)alkyle, soit un groupe aryle, le groupe -CR 1 R 2 R 3 étant en position 1 ou 2 du cycle tétrazole, leur préparation et leur utilisation dans des couplages aryle-aryle, arylenaphtyle ou aryle-hétérocycle en présence de catalyseurs au palladium. Les composés préférés selon l'invention sont les composés répondant à la formule ( 1) dans laquelle le groupe -CR 1 R 2 R 3 est le groupe 1,1-diméthyléthyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés, à partir du 2-( 1,1diméthyléthyl)-5-phényltétrazole de la manière suivante: on fait réagir le 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-phényl- tétrazole avec un alkyllithium, tel le butyllithium, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, à une tempé- rature comprise entre 50 C et + 66 C On obtient un organolithien que l'on fait réagir avec du trialkylborate dans un solvant tel que le tétrahydrofurane On obtient un benzèneborinate d'alkyle que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse. Dans une variante du procédé, on prépare un organomagnésien à partir d'un dérivé halogéné du 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-phé- nyltétrazole puis on procède comme décrit ci-dessus. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi, le 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-phényltétrazole est préparé selon la méthode décrite pour un dérivé analogue par J W. TILLEY et coll J Med Chem 1991, 34, 1125-1126. Les dérivés de l'acide benzéneborinique ainsi obtenus, sont des solides stables que l'on peut coupler avec des halogénures aromatiques ou hétérocycliques comportant de nombreux substituants tels que par exemple, les groupes carboxamide, carbonyle, carboxyle, cyano, alcoxyle ou nitro. Ces couplages peuvent être réalisés en milieu hydroorganique. Le groupement 1,1-diméthyléthyle est un groupement protecteur particulièrement stable dans différentes conditions réaction- nelles rencontrées en chimie organique Son utilisation comme groupement protecteur de la fonction tétrazolyle, autorise l'emploi des composés de l'invention et des produits en résultant, dans différentes réactions de transformation chimique. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple acide bisl 2-l 2-( 1,1-diméthyléthyl)-2 H-tétrazol-5-yll phényllborinique Voie orqanoli thienne Dans un ballon tricol de 1 litre, sous azote, on introduit 50 g ( 0,247 mole) de 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-phényl-2 H- tétrazole et 200 ml de tétrahydrofurane anhydre On laisse refroidir la solution et on ajoute goutte à goutte, 150 ml d'une solution de nbutyllithium dans l'hexane On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante puis pendant 30 minutes à 50 C On refroidit le milieu réaction- nel à O C et on ajoute une solution de 17 ml ( 0,148 mole) de triméthylborate dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre en maintenant la température à O C On laisse le mélange une nuit, sous agitation, à la température ambiante puis on le verse sur 250 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait le mélange par 500 ml d'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique, on la lave par 100 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium Après filtration et évaporation des solvants, on cristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 24,3 g de produit. Point de fusion = 157-159 C Rendement = 45 % Voie orcanomaqcnésienne Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, sous azote, on introduit 0,37 g ( 15 mmoles) de magnésium en tournures dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre On ajoute ensuite goutte à goutte, en maintenant un léger reflux, 3,28 g ( 10 mmoles) de 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-( 2-iodophényl)- 2 H-tétrazole dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre On agite la solution pendant 30 minutes à 50 C puis on laisse revenir à la température ambiante On ajoute alors goute à goutte, à cette solution, 2,3 ml ( 20 mmoles) de triméthylborate dans ml de tétrahydrofurane anhydre On laisse le mélange une nuit, sous agitation, à la température ambiante puis on le verse sur 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait le mélange par 100 ml d'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique, on la lave par 30 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium Après filtration et évaporation des solvants, on purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,4 g de produit. Point de fusion = 157-159 C Rendement = 65 % Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la synthèse de composés répondant à la formule (I) Rl R 2 N R 3 (I) Ar dans laquelle Ar représente soit un groupe aryle éventuel- lement substitué, soit un groupe naphtyle éventuellement substitué, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, thiényle, imidazolyle, quinoléinyle et imidazopyridinyle éventuellement substitués et R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus. On fait réagir un dérivé de l'acide benzèneborinique de formule générale ( 1) avec un dérivé brome de formule générale Ar-Z dans laquelle Z est un atome d'halogène et Ar est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base telle que par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le dihydrogènophosphate de potassium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine et d'un catalyseur tel le palladium- tétrakis(triphénylphosphine), dans un solvant tel que par exemple, le toluène, le benzène, le xylène, le diméthyl- formamide ou un éther commme le 1,2-di-méthoxyéthane. Les exemples ci-dessous illustrent la synthèse des composés de formule générale (I) à partir des composés selon 1 ' invention. A 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-l l 2 ' l 2-( 1, 1-diméthyléthyl)-2 H- tétrazol-5-ll l 1,1 ' -biphényll-4-vllméthylll-pyrimidin-4 ( 3 H)one Dans un ballon bicol muni d'un réfrigérant, on introduit successivement 10,1 g ( 23,5 mmoles) d'acide bisl 2-l 2-( 1,1- diméthyléthyl)-2 H-tétrazol-5-yllphénylllborinique, 20 g ( 47 mmoles) de 5-l( 4-bromophényl)méthyll-6-butyl-2-( 2-phényl- éthyl)pyrimidin-4 ( 3 H)one, 1,63 g ( 1,41 mmoles) de palladium- tétrakis(triphénylphosphine), 47 ml d'une solution de carbo- nate de sodium 2 M et 200 ml de toluène On porte ce mélange à la température de reflux pendant 16 heures Après refroi- dissement et décantation, on recueille la phase aqueuse et on l'extrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle On rassemble les phases organiques et on les lave successivement avec 100 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On les sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore les solvants et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 15,7 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 143-145 C Rendement = 61 % B 2 'l 2-( 1,1-diméthyléthyl)-2 H-tétrazol-5-llll 1,1 '-biphényll- 4-carboxaldéhyde Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, on introduit 9,2 g ( 21,3 mmoles) d'acide bisl 2-l 2-( 1,1-diméthyléthyl)-2 H- tétrazol-5-yllphényllborinique, 5 g ( 35,5 mmoles) de 4-chlo- robenzaldéhyde, 2,05 g de palladiumtétrakis(triphénylphos- phine), 36 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium et ml de toluène On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, puis on le verse dans 50 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique et on la lave successivement avec 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 7,06 g de produit. Point de fusion = 71-73 C Rendement = 65 % C 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-l 2-(naphtalèn-1-yl)phénvll-2 H- tétrazole Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant, on introduit 4 g ( 9,3 mmoles) d'acide bisl 2-l 2-( 1,1-diméthyléthyl)-2 H-tétra- zol-5-yllphényllborinique, 2,4 ml ( 16,7 mmoles) de 1-bromo- naphtalène, 0,98 g de palladiumtétrakis(triphénylphosphine), 17 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium et 50 ml de toluène On porte le mélange réactionnel au reflux pendant heures, puis on le verse dans 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on recueille la phase organique et on la lave successivement avec 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 3,6 g de produit. Point de fusion = 83-85 O C Rendement = 65 % Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des composés de formule (I) de haute pureté avec un bon rendement. Il permet le couplage des halogénures aromatiques ou hétéro- cycliques comportant des fonctions organiques usuelles telles que par exemple les alcools, les éthers, les amines, les aldéhydes, les cétones, les acides, les esters, les nitriles, les amides, et les dérivés nitrés ou soufrés. D'autre part ce procédé évite l'emploi d'azotures explosifs et contribue à la protection de l'environnement (recyclage du palladium). Revendications 1 Dérivés de l'acide benzèneborinique répondant à la formule ( 1) Ri Ri R 3 N-N RN 3 ( 12) X u D\NX dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe (C,-C 2)alkyle, soit un groupe aryle, le groupe -CR 1 R 2 R 3 étant en position 1 ou 2 du cycle tétrazole. 2 Dérivés de l'acide benzèneborinique selon la revendication 1 pour lesquels R 1, R 2, R 3 représentent chacun un groupe méthyle. 3 L'acide bisl 2-l 2-( 1,1-diméthyléthyl)-2 H-tétrazol-5-yll phényllborinique. 4 Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-( 1,1- diméthyléthyl)-5phényltétrazole avec un alkyllithium dans un solvant aprotique à une température comprise entre 50 C et + 66 C pour obtenir un organolithien que l'on fait réagir avec du trialkylborate dans un solvant aprotique pour obtenir un benzèneborinate d'alkyle que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné du 2-( 1,1-diméthyléthyl)-5-phényltétrazole avec du magnésium dans un solvant aprotique pour obtenir un organoma- gnésien que l'on fait réagir avec du trialkylborate dans un solvant aprotique pour obtenir un benzèneborinate d'alkyle que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse. 6 Utilisation des dérivés selon la revendication 1 pour la synthèse des composés répondant à la formule (I) -R 2 R 3 Ar (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe aryle éventuel- lement substitué, soit un groupe naphtyle éventuellement substitué, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, thiényle, imidazolyle, quinoléinyle et imidazopyridinyle éventuellement substitués et R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1. R 1