Brevet FR2687291A1 — publié le 19930820

La présente invention a trait à un aliment pour sportif ainsi qu'à son procédé de fabrication. L'organisme humain comporte de façon naturelle des stocks dits de tampon, constitués de substances alcalines qui ont pour rôle d'assurer l'équilibre acide-base du sang. Ces substances sont pour l'essentiel du bicarbonate de sodium. Elles sont présentes dans le sang et servent à neutraliser l'acidose lactique qui apparaît lors de l'effort musculaire. Dans le cas du sportif, l'épreuve peut mener l'organisme à un degré d'acidose induisant l'épuisement presque total des stocks de tampon. Cette acidose intervient en effet dans tout exercice continu ou discontinu, comportant des phases dont l'intensité dépasse 60% de la puissance maximale aérobie du sujet. II paraît donc intéressant de fournir à l'organisme du sportif du bicarbonate de sodium pour augmenter ses stocks de tampon, mais aussi en limiter la diminution et favoriser leur reconstitution après l'épreuve. Un problème est donc de trouver une façon d'administrer une substance alcaline et plus précisément du bicarbonate de sodium à un sportif de sorte que la substance en question soit libérée au moment voulu dans le sang du sportif. Une solution selon l'invention consiste en un aliment pour sportif contenant une substance alcaline, essentiellement du bicarbonate de sodium, sous une forme adaptée à une libération retardée et prolongée de la substance active en question dans le sang du sportif. En effet, la loi autorise l'addition de bicarbonate de sodium aux aliments à destination particulière et cela sans précision de concentration maximale autorisée. Or, un sportif mange d'ordinaire deux à trois heures environ avant l'épreuve de façon à avoir terminé la phase gastrique de la digestion au moment de fournir l'effort. L'absorption de l'aliment selon l'invention lui permet de bénéficier dans le même temps de l'apport complémentaire en bicarbonate de sodium mais aussi de glucides lents qui interviennent dans le soutien de la glycémie au cours de l'effort. Un autre problème est alors de trouver la forme adaptée à une libération retardée et prolongée de la substance active. Une solution selon l'invention consiste à faire appel aux préparations de médicaments à effet retard. Parmi celles-ci on retient de préférence un enrobage de la substance active avec un produit gastrorésistant. Ce type de produit est insoluble dans les acides ou dans l'eau. Ainsi peut-il protéger la substance active contre l'attaque des sucs gastriques acides. I1 est au contraire soluble dans les alcalins, ce qui autorise une libération de la substance active dans les intestins, et de là son passage dans le sang. L'Eudragit L 100 (nom de commercialisation) convient de ce point de vue. Cette forme particulière de l'aliment selon l'invention a en outre un autre intérêt. Elle évite en effet une neutralisation du bicarbonate par le suc gastrique ainsi que son contact direct avec la muqueuse stomacale, ce qui est connu comme pouvant être à l'origine d'une gastrite chronique en cas de prises répétées. Toutefois, les propriétés requises pour un produit gastrorésistant rendent impossible son contact direct avec la substance alcaline envisagée. L'alcalinité de cette dernière aurait en effet tôt fait de dissoudre le produit gastrorésistant. Un autre problème est donc de parvenir à enrober le bicarbonate de sodium avec de l'Eudragit L 100 notamment. Une solution selon l'invention consiste à prévoir un préenrobage de la substance alcaline adapté à isoler cette dernière de l'enrobage gastrorésistant. Ce préenrobage est avantageusement réalisé grâce à une solution alcoolique filmogène à base d'hydroxypropylméthyl cellulose telle que du Pharmacoat 606 (nom de commercialisation). On peut aussi songer à une solution à base de pyrrolidone telle que du Sepifilm SN (ND) (nom de commercialisation). On l'applique notamment à des grains contenant du bicarbonate de sodium sous forme de poudre. Dans beaucoup de sports tels que le cyclisme, la course à pied, le ski de fond, la somme de la durée des épreuves et de la durée normale de la récupération, notamment acido-basique, nécessaire pour une compensation totale et un retour à l'état physiologique initial est de 4 à 8 heures. Un autre problème enfin est d'adapter les quantités de substance alcaline, de produit de préenrobage et de produit gastrorésistant pour parvenir à une durée d'alcalinisation de cet ordre de grandeur. Une solution selon l'invention consiste à prévoir pour 1 kg de grains à base de bicarbonate de sodium, 750 ml de Pharmacoat 606 et de 1 350 à 1 500 ml d'Eudragit L 100. Un procédé pour obtenir une telle préparation fait aussi partie de la présente invention. Comme le montre sa description ci-dessous, il se borne cependant à utiliser des méthodes classiques dans les préparations de médicaments retards. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre et à l'examen des dessins annexés qui représentent, à titre d'exemples non limitatifs, des courbes de cinétique expérimentales. Sur les dessins: - les figures 1 et 2 montrent l'évolution du pH du sang total veineux obtenue chez deux sujets différents suite à la prise d'un aliment selon l'invention à une première date, - les figures 3 et 4 montrent la même évolution que les figures précédentes, mais suite à la prise de l'aliment selon l'invention à une seconde date, - les figures 5 et 6 montrent l'évolution de la pression partielle en gaz carbonique dans le sang de deux sujets suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la première date, - les figures 7 et 8 montrent la même évolution que les figures précédentes, mais suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la seconde date, - les figures 9 et 10 montrent l'évolution de l'excès de base dans le sang obtenue chez deux sujets différents suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la première date, - les figures 11 et 12 montrent la même évolution que les figures précédentes, mais suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la seconde date, - les figures 13 et 14 ainsi que les figures 15 et 16 montrent l'évolution de la quantité totale de gaz carbonique qu'il est possible d'obtenir à partir des bicarbonates, des carbonates et du gaz carbonique dissous dans le sang de deux sujets différents suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la première date.Cette quantité est cependant calculée d'après l'équation d'Henderson Hasselbalch sur les figures 9 et 10 tandis qu'elle est mesurée sur les figures 13 et 14, - les figures 17 et 18 ainsi que les figures 19 et 20 montrent les mêmes évolutions que les figures précédentes, mais suite à la prise de l'aliment selon l'invention à la seconde date. Plutôt que de décrire la structure d'un exemple d'aliment selon la présente invention, les paragraphes suivants en donnent un procédé avantageux de fabrication. I1 est en effet plus commode de définir ainsi cette structure qui, bien que demeurant l'objet essentiel de l'invention, est à la vérité relativement inconnue dans son détail du fait notamment des interactions entre les différentes substances lorsqu'elles sont mises en présence. C'est ainsi qu'on commence par fabriquer des grains à partir de poudre de bicarbonate de sodium. Pour cela, un procédé galénique classique de granulation convient parfaitement. Par exemple, en vue d'obtenir 1 kg de grains, on peut utiliser la formuIe suivante: Bicarbonate de sodium .............................. 500 g Amidon de pomme de terre ............................ 250 g Lactose ............................................ 250 g Empois d'amidon de pomme de terre à 5% ..... 200 ml environ et mener les opérations ci-après: 1) Mélange Après avoir pesé séparément chaque constituant, ils sont placés dans la cuve en inox d'un mélangeur planétaire Erweka. Le mélange se fait pendant 2 minutes à la vitesse 1. 2) Mouillage L'empois d'amidon est préparé en délayant dans l'eau froide l'amidon de pomme de terre qui est ensuite chauffé jusqu'à ébullition, ce qui donne la consistance voulue (premiers bouillons). Le mouillage est alors effectué dans la cuve du mélangeur Erweka en versant petit à petit la quantité voulue d'empois (200 ml pour un 1 kg de poudre). La durée du mouillage est de 2 minutes environ avec une vitesse de rotation du mélangeur de I puis 2. 3) Granulation Elle est réalisée au granulateur rotatif Erweka (vitesse de rotation 2 pour une grille N022) en pressant peu pour obtenir un grain court. 4) Séchage A l'étuve à 30 - 35 en vue d'une humidité résiduelle 5%. 5) Tamisage Sur tamis d'une ouverture de maille 2 mm, les fines inférieures à 0,8 mm étant rejetées. Puis on procède au préenrobage des grains. Un bon isolement de ces derniers est en particulier obtenu grâce à l'application de 750 ml de Pharmacoat 606 toujours pour 1 kg de grains. Le Pharmacoat 606 est le nom sous lequel est commercialisé de l'hydroxypropylméthyl cellulose à utiliser en solution alcoolique filmogène. On l'applique de préférence en trois couches. La première couche est obtenue par dépôt "à la louche" en turbine (vitesse de rotation 1 tour/seconde) de la quantité minimale nécessaire à couvrir de façon complète chaque grain, soit environ 450 ml, volume variable en fonction de l'état de surface et de la taille des grains issus de la granulation. Après séchage à l'air pulsé pendant 30 minutes dans la turbine deux autres couches sont ajoutées selon la même modalité. Un séchage à l'air tiède pulsé de 15 minutes minimum intervient cependant entre leur dépôt. A l'issue du dépôt de la troisième couche de Pharmacoat, le séchage de la sous-couche est assuré par étalement des grains sur des claies en étuve ventilée, thermostatée à 40"C pendant un minimum de 4 heures. Les grains préenrobés sont alors tamisés sur grille 3, 15 mm pour éliminer les agglomérats éventuels. L'épaisseur du film obtenu n'a pas été mesurée mais pourrait être calculée à partir des volumes de filmogène utilisés et de la surface moyenne des grains. Ce procédé de préenrobage correspond aux méthodes classiquement utilisées pour obtenir l'isolement de grains avec ce type de filmogène. On a vérifié à la loupe binoculaire que les quantités données ci-dessus permettent d'obtenir une couche uniforme. Finalement on procède à l'enrobage gastrorésistant. L'Eudragit L qui est alors de préférence utiIisé, est un copolymère anionique à base d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle. On l'applique de façon classique par couches successives selon le cycle suivant: - dépôt "à la louche" de la quantité minimale nécessaire à la couverture complète de chaque grain à la limite de l'agrégation des grains entre eux, soit 180 à 200 ml de solution, - séchage immédiat d'abord dans la turbine pour éviter la formation des agglomérats puis en étuve (4 à 6 heures minimum à 40 - 420C) pour obtenir un durcissement suffisant de la couche, avec brassage mécanique doux simultané pour éviter ou séparer les agrégats (durée 30 minutes), - puis dépôt des couches successives. L'augmentation du nombre de couches rend les grains de plus en plus susceptibles de constituer des agglomérats.Ceci oblige à déposer une quantité de film de plus en plus réduite et à allonger les temps de séchage. Vers la cinquième couche, elle est d'environ 150 ml. A partir de la troisième couche, un séchage sensiblement plus long à l'étuve est nécessaire avant de réaliser la couche suivante. A la septième couche et après un séchage complet (une nuit à l'étuve), un essai de délitement en milieu aqueux acide à pH 1,4 selon une procédure connue de test in vitro de gastrorésistance (cf. par exemple la Pharmacopée française xe édition) est réalisé. Selon le résultat, le nombre des couches est augmenté de façon à obtenir une durée de gastrorésistance à pH 1,4 et sous agitation mécanique de 50 minutes pour les grains les plus fragiles et d'une heure en général. Huit à dix couches sont habituellement nécessaires. Cela correspond à environ I 350 à 1 500 ml d'Eudragit L 100 ce qui est un peu plus que les recommandations habituelles de 1 litre de solution à 10% pour 1 kg de grains. L'utilisation d'un appareil à lit d'air fluidisé permettrait de diminuer notoirement le nombre de couches nécessaires et, par conséquent, le volume total d'Eudragit.Elle serait indiquée dans le cadre d'une fabrication industrielle. Ce sont cependant des grains préenrobés et enrobés selon le procédé décrit en détail ci-dessus qui ont été administrés à des sujets pour donner les résultats expérimentaux illustrés sur les figures en annexe. Ceux-ci correspondent à des mesures effectuées sur le sang prélevé chez ces sujets à partir d'un microcathéter placé dans une veine antébrachiale (veine basilique ou céphalique). Il y a eu au total trois sujets (indiqués sur les dessins par les initiales de leur nom). Les sujets AG et JDR avaient absorbé en juin 1989 un aliment selon le procédé décrit ci-dessus. Les sujets JC et JDR avaient absorbé en octobre 1990 un aliment fabriqué de la même manière. Leur sang a été à chaque fois prélevé à intervalle régulier après l'ingestion des aliments afin de dresser des courbes de cinétiques.Elles ont été rassemblées ci-après par type de mesures afin de faciliter la comparaison entre les sujets et entre les aliments. Les mesures effectuées sont: - pour les figures 1 à 4, le pH du sang total veineux, - pour les figures 5 à 8, la pression partielle en gaz carbonique. Comme le pH, elle est directement mesurée, en l'occurrence par un analyseur de gaz du sang. - pour les figures 9 à 12, le BE, abréviation de "Base Excess" ou "Excès de base" en français. Ce paramètre est couramment utilisé en biologie clinique pour quantifier la composante métabolique d'un désordre acido-basique. Un sang normal possède une BE égale à zéro, c'est-à-dire qu'il ne présente ni d'excès ni de défaut de son stock tampon dont la concentration physiologique est de 25 à 27 mmoles/l. En cas d'acidose (fin d'effort épuisant par exemple) la BE se situe aux environs de 10 mmoles/l. Physiologiquement, il ne peut pas exister de BE positive supérieure à 2 ou 3mmoles/I. L'administration de bicarbonate de sodium, comme le propose la présente invention, conduit à une élévation de la BE parallèlement à l'augmentation du pH sanguin. La toxicité du bicarbonate est faible, mais il serait éventuellement nuisible de dépasser un pH sanguin de 7, 50. - pour les figures 13 à 20, la quantité totale de gaz carbonique qu'il est possible d'obtenir à partir des bicarbonates, des carbonates et du gaz carbonique dissous dans le sang. Ce paramètre est, pour ce qui est des figures 13 à 16, calculé grâce à une équation physiologique connue, celle d'Henderson-Hasselbalch. Cela est réalisé par exemple grâce à un programme d'informatique travaillant à partir des mesures des analyseurs de gaz employés précédemment. Ces calculs admettant cependant des conditions physiologiques basales qui ne sont pas forcément réalisées, les figures 17 à 18 montrent les résultats d'un dosage réel à l'aide d'un appareil spécifique connu sous le nom commercial de Corning Carbon Dioxid Analyser 965. Les écarts entre les valeurs calculées et les valeurs mesurées étant faibles et reproductibles, celles déduites du calcul peuvent donc être retenues. C'est ainsi qu'après un pic d'alcalinité une heure environ après l'ingestion d'un aliment selon l'invention, on constate un bon maintien ultérieur de cette alcalinité pendant au moins 7 heures. Cela correspond à ce qui est recherché de façon générale, la durée des épreuves sportives notamment en cyclisme, course à pied et ski de fond ajoutée à celle nécessaire pour la récupération étant de cet ordre de grandeur. Dans d'autres sports, des délais plus courts ou plus longs pourraient être souhaitables. Ils pourraient être obtenus en adaptant la posologie etlou en modifiant la fabrication des granulés, soit en modifiant la composition du grain de départ, soit en jouant sur le nombre de couches ou encore en mélangeant des lots de caractéristiques cinétiques différentes. Cela peut aussi être nécessaire pour diminuer le risque d'apparition d'éventuels signes d'intolérance digestive chez les personnes plus sensibles au niveau de cette fonction. Revendications 1.- Aliment pour sportif contenant une substance alcaline, essentiellement du bicarbonate de sodium, sous une forme adaptée à une libération retardée et prolongée de la substance alcaline dans le sang du sportif. 2.- Aliment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la forme adaptée à une libération retardée et prolongée comporte un enrobage de la substance alcaline avec un produit gastrorésistant. 3.- Aliment selon la revendication 2, caractérisé en ce que le produit gastrorésistant est de l'Eudragit L 100 (nom de commercialisation). 4.- Aliment selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que la forme adaptée à une libération, retardée comporte également un préenrobage de la substance alcaline avec un produit isolant. 5.- Aliment selon la revendication 4, caractérisé en ce que le produit isolant est une solution alcoolique filmogène à base d'hydroxypropylméthyl cellulose. 6.- Aliment selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit isolant est du Pharmacoat 606 (nom de commercialisation). 7.- Aliment selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que Ia forme adaptée à une libération retardée comporte un grain fabriqué à partir d'une poudre de la substance alcaline sur lequel s'applique le préenrobage. 8.- Aliment selon la revendication 7, caractérisé en ce que, pour 1 kg de grains, le préenrobage est réalisé avec 750 ml de Pharmacoat 606 et l'enrobage avec de 1 350 à 1 500 ml d'Eudragit L 100. 9.- Procédé pour fabriquer un aliment selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes de: a) granulation donnant des grains à base de la substance alcaline, b) préenrobage des grains avec un produit isolant, c) enrobage des grains avec un produit gastrorésistant. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape d'enrobage est réalisée par dépôts successifs de couches de produit gastrorésistant, un essai de délitement en milieu acide étant effectué à partir de la septième couche afin de déterminer, d'après la durée de gastrorésistance des grains, si le dépôt d'une couche supplémentaire est nécessaire.