Brevet FR2694194A1 — publié le 19940204

La présente invention concerne un gel aqueux hydratant pour usage local, notamment pour l'hydratation de la muqueuse vaginale. Elle concerne également un médicament contenant ce gel et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives destinée(s) notamment à prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale et une composition cosmétique à usage local contenant un tel gel. Elle concerne enfin un procédé de préparation dudit gel. La sécheresse vaginale est une affection ou prédominent des symptômes de prurit, démangeaisons, sensations d'irritation permanente. L'origine la plus souvent invoquée est le déficit hormonal en période de post-ménopause. La prise de certains médicaments peut également entraîner les mêmes symptômes. En l'absence d'estimations fiables, on évalue généralement à 10 % la population fémimine européenne (pour 30-40 % des femmes ménauposées) touchée par cette symptomatologie. Dans les formes sévères, la prescription d'une oestrogénothérapie locale est de rigueur. Dans les formes habituelles, l'application locale de topiques à propriétés hydratantes est cependant l'approche la plus fréquente. Ces applications topiques sont assurées à l'aide de compositions que l'on peut classer en deux catégories 1) les gels aqueux, à base de dérivés cellulosiques, le plus souvent (hydroxypropyl- et méthyl- cellulose), dont les propriétés hydratantes sont médiocres, leur seule véritable action étant d'assurer la lubrification des muqueuses. Ces gels doivent être appliqués quotidiennement au minimum. 2) les émulsions de type huile dans eau contenant des agents épaississants qui exercent une action hydratante par l'effet occlusif des corps gras. Ces formulations sont plus efficaces que les gels précédents et les applications peuvent être renouvelées seulement tous les deux ou trois jours. Un des inconvénients de ces émulsions est lié au fait que le caractère même de l'émulsion ne permet pas la constitution d'un film homogène (alternance de pôles hydrophobes et hydrophiles). En outre, la présence de corps gras (huile minérale) entraîne une sensation désagréable chez certaines patientes. Enfin, l'ensemble des produits existants représente des milieux peu favorables au maintien et au développement de la microflore bactérienne vaginale spécifique, flore composée principalement de lactobacilles qui empêchent les proliférations de germes pathogènes. Ainsi, un premier objet de la présente invention est de proposer un gel permettant de restaurer l'hydratation de la muqueuse vaginale par un mécanisme physiologique, Un second objet de la présente invention est de proposer un gel permettant de respecter l'écologie microbienne de la muqueuse vaginale, Un troisième objet de la présente invention est de proposer un gel permettant d'offrir aux patientes les facilités d'une application périodique espacée, par exemple tous les trois jours, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse vaginale. Le gel aqueux hydratant selon la présente invention comprend un polysaccharide naturel gélifiant ayant des propriétés filmogènes et bioadhésives et un agent hydratant. De préférence, le gel aqueux selon l'invention contient en pourcentage en poids - polysaccharide 1 à 15 % - agent hydratant 0,5 à 15 %. Le gel de la présente invention comprend de préférence une teneur en eau supérieure à 80 %, avantageusement supérieure à 85 %. Les polysaccharides utilisables dans le cadre de la présente invention doivent présenter de bonnes qualités filmogènes, bioadhésives et lubrifiantes requises à l'application sur les muqueuses. Ils doivent, bien entendu, présenter une inocuité totale vis-à-vis des muqueuses et notamment respecter au mieux l'équilibre microbien existant. Les polysaccharides naturels sont divisés en trois catégories à savoir : nonionique, anionique et cationique. Ces polysaccharides sont notamment décrits dans l'article de Georges L. Brode, Cosmetic and Pharmaceutical Applications of Polymers, édité par C.G. Gebelein et al. Plenum Press, N.Y. 1991. Parmi les polysaccharides non ioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les chitins. Parmi les polysaccharides anioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les carraghénates ou les alginates. Parmi les polysaccharides cationiques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les polysaccharides de type guar. Bien entendu, il est possible d'utiliser des mélanges de ces polysaccharides. Parmi les agents hydratants convenant pour la présente invention, on utilisera avantageusement un des sels physiologiquement acceptables de l'acide pyroglutamique. L'acide pyroglutamique est le composant majoritaire du facteur d'humidification naturel ou en anglais Natural Moisturiser Factor (NMF) présent dans les muqueuses naturelles. Une description de ce produit et de ses applications cosmétiques a été publiée dans les Parfums, Cosmétiques, Arômes n" 93 - Juin-Juillet 1990, par M. Desrame et al. Parmi les sels physiologiquement acceptables, on peut citer les sels de magnésium, de calcium, de sodium, de potassium, ces deux derniers sels étant préférés dans le cadre de la présente invention. Bien entendu, ces sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange. I1 est également possible d'obtenir les sels de cet acide avec les amino-acides naturels ou non. D'autres agents hydratants tels que l'urée, la glycérine peuvent également convenir. Un gel préféré contient des carraghénates extraits notamment des Rhodophytes (ou algues rouges), notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus. I1 peut s'agir d'un mélange de 55 à 75 % de carraghénates de type lambda et de 45 à 25 % de carraghénates en proportion pratiquement égale de type iota et kappa. Ces carraghénates sont présents dans les parois cellulaires des algues et sont notamment extraits par l'eau bouillante. Ces produits sont disponibles dans le commerce. Selon un autre mode de réalisation préféré, le gel selon l'invention contient en pourcentage en poids - carraghénate 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 % - pyroglutamate de sodium ou de potassium 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 % En particulier, dans le mode de réalisation préféré, le gel contient en pourcentage en poids - carraghénate 5 à 6 % - pyroglutamate de sodium ou de potassium ..... 2 à 5 % Dans le gel, le complément des compositions est pratiquement constitué par de l'eau éventuellement additionnée d'excipients régulateurs de pH par exemple, tels que l'acide lactique et/ou des principes actifs comme décrit précédemment. Dans le procédé de fabrication du gel hydratant selon l'invention, on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel gélifiant, de l'eau et un agent hydratant notamment dans les proportions et avec les caractéristiques décrites précédemment. Le mélange des différents constituants peut être réalisé par un procédé connu de l'homme du métier. Le gel selon l'invention peut être utilisé comme cosmétique dans le cas où la symptomatologie n'est pas totalement caractérisée et pour améliorer le confort de l'utilisatrice. Dans cette application, le gel pourra contenir des agents non thérapeutiques destinés par exemple à assurer la régulation des muqueuses ou de la peau. Il peut également être utilisé pour le traitement proprement dit de la sécheresse vaginale à titre de médicament seul ou servir de vecteur à d'autres principes actifs. Dans certains cas, le gel pourra être également utilisé comme excipient à l'application de principe actif à usage topique vaginal. Le gel selon la présente invention présente l'avantage de ne pas nécessiter une application journalière. Au contraire, il offre la possibilité d'une application tous les trois jours par exemple, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse. Compte tenu des propriétés filmogènes et bioadhésives du gel, il peut servir de vecteur ou excipient de produits médicamenteux tels que - hormones (oestrogènes par exemple), - antifongiques, - antiseptiques, - anti-inflammatoires, pour une application topique vaginale. L'exemple ci-après illustre la présente invention. Un gel contenant en pourcentage en poids - carraghénate 6 % - pyroglutamate de sodium 5 % - eau........................ qsp.............. 100 % - acide lactique ..............q.s.............. pH 3,5-4 a été obtenu par mélange des différents constituants selon le procédé suivant Dans un mélangeur planétaire on introduit successivement - l'eau, - les carraghénates, - le pyroglutamate de sodium, - l'acide lactique On thermostate à 30 C + 5 C ; on mélange 10 minutes entre chaque étape d'introduction. Le produit présente les propriétés suivantes - gel de couleur blanc-crème, opalescent, - pH 3,5-4 - viscosité à 20"C : 48 000 + 250 cps - viscosité à 37"C : 49 800 i 1000 cps Il ne nécessite pas d'agents de conservation. Après conditionnement de la préparation dans des applicateurs de 2,5 g, la tolérance générale et le maintien in situ du produit ont été évalués chez trois femmes. Aucune gêne, irritation ou écoulement n'a été observé. Comparé avec un produit de type émulsion huile dans l'eau contenant de la glycérine et un agent d'épaississement, le gel selon la présente invention présente les avantages suivants Une viscosité et un pH identiques (pH : 3,5-4) (Méthode Pharmacopée Française Xème Edition) Une teneur en eau supérieure de 10 % (Méthode Pharmacopée Française Xème Edition) Un pouvoir d'adhésion supérieur de 20 % (Méthode: mesure de la force de séparation de plaques soumises à des poids progressifs). Un pouvoir lubrifiant supérieur de 30 % (Méthode : mesure de la force de déplacement de plaques soumises à un poids constant). Un pouvoir filmogène supérieur qui est la résultante des deux mesures précédentes qui peuvent être visualisées en séchant une mince couche de la préparation. Il se forme un film fortement hydrophile, souple, résistant dans le cas du produit selon la présente invention ; l'émulsion sus-mentionnée ne produit rien de semblable. REVENDICATIONS 1. Gel aqueux hydratant pour usage local comprenant un polysaccharide naturel gélifiant et un agent hydratant. 2. Gel aqueux selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient en pourcentage en poids - polysaccharide 1 à 15 % - agent hydratant 0,5 à 15 % 3. Gel aqueux selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend une teneur en eau supérieure à 80 %, de préférence à 85 %. 4. Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les polysaccharides sont choisis parmi les carraghénates, les alginates, les chitins, les polysaccharides de type guar. 5. Gel aqueux selon la revendication 4, caractérisé en ce que les carraghénates sont extraits des Rhodophytes notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus. 6. Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent hydratant est un sel physiologiquement acceptable de l'acide pyroglutamique. 7. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent hydratant est le sel de sodium ou de potassium de l'acide pyroglutamique. 8. Gel aqueux selon les revendications précédentes, comprenant en pourcentage en poids - carraghénate 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 % - pyroglutamate de sodium ou de potassium 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %. 9. Gel aqueux selon la revendication 8, comprenant en pourcentage en poids - carraghénate 5 à 6 % - pyroglutamate de sodium ou de potassium ..... 2 à 5 % 10. Médicament pour application locale, destiné notamment à prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 9 et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives. 11. Composition cosmétique pour application locale contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 9 et éventuellement un ou plusieurs agents non thérapeutiques. 12. Procédé de préparation d'un gel selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel gélifiant, de l'eau et un agent hydratant.