Brevet FR2687312A1 — publié le 19930820

La présente invention a trait au domaine des compositions à application cutanée. Elle concerne plus particulièrement de nouvelles compositions dermiques destinées au traitement ou la prévention des rides cutanées et des cernes palpébrales. On sait que l'apparition de rides a lieu sur des épidermes fatigués, prématurément vieillis principalement par un manque d'eau au niveau de la couche cornée, par suite d'un disfonctionnement du métabolisme cellulaire, ou de diverses agressions extérieures, comme la pollution de l'air par exemple. La sénescence cutanée s'exprime par un déssèchement de la surface épidermique, ainsi qu'une atrophie du derme et de l'épiderme. Les premiers agents chimiques à visée réparatrice (épidermolytiques ou agents de "peeling" lépismatiques) ont constitué les premiers traitements antirides. I1 s'agissait d'exfoliants d'application locale à base de résorcine ou de phénol à 10 %. Mais ces traitements entrainaient une exfoliation et une desquamation très importante de la peau, ce qui les a rapidement éliminés de l'arsenal cosmétique pour le traitement des rides. De plus, certains comme le phénol, entrainaient une abrasion chimique telle, que l'hospitalisation pendant les opérations de "peeling" s'avérait nécessaire. Par ailleurs, une intoxication par le phénol était à craindre, ainsi que des risques de cicatrices rétractiles, hypertrophiques et chéloïdiennes. Les traitements actuels du vieillissement cutané sont constitués soit par la chirurgie plastique (lifting facial, blépharoplastie), soit par diverses compositions cosmétiques constituées d'émulsions eau dans l'huile ou huile dans l'eau. I1 s'agit souvent de crèmes protectrices, hydratantes et émollientes, faisant principalement obstacle à l'évaporation de l'eau dans la couche cornée. On a proposé en particulier l'administration de produits topiques, contenant soit un facteur naturel d'hydratation de la peau (N.M.F. = Natural Moisturizing Factor), soit de l'urée à forte concentration, ou encore des produits restructurants de l'épiderme.Parfois également, on trouve dans cet arsenal cosmétique des produits qui activent la microcirculation pour éliminer les vergetures, qui sont dues à d'importantes détériorations conjonctivo-élastiques. Plus récemment, l'utilisation d'acide rétinoïque a été préconisée comme produit antiride, mais l'utilisation de ce traitement est réservée à l'administration sous stricte surveillance médicale, du fait de l'effet kératolytique très important de l'acide rétinoique. Des compositions associant l'eau oxygénée , supposée libérer de l'oxygène libre, à la vitamine A (demande brevet EP 0 350 438) ont également revendiqué des effets antirides. La libération d'oxygène naissant à partir de ces compositions n'a cependant pas été démontrée, et l'effet allergisant connu de l'eau oxygénée limite leur utilisation. Il a maintenant été découvert que l'on pouvait pallier les inconvénients décrits ci-dessus, en utilisant divers peroxydes organiques, dont l'efficacité thérapeutique a d'ailleurs pu être mise en évidence dans d'autres domaines de la pathologie cutanée. Il s'agit du peroxyde de thenoyle, ou du peroxyde de benzoyle, qui a été utilisé comme agent antiacnéique depuis une vingtaine d'années (Fanta D., Bardach H., Jurecka M. Wiener Klin.Wschr. 1977, 89, 748-751, Groshans E., Meyer E. Cutis, 1979,3,603-611, Kligman A.M., Leyden J.J., Stewart R. Int.J.Dermatol. 1977,16,413-417). Le mécanisme d'action du peroxyde de benzoyle a été longtemps étudié. Pour les uns, il s'agit d'un agent sébostatique, antibactérien. Pour les autres, il agirait par un mécanisme synergique, qui engloberait à la fois la réduction des bactéries cutanées et celles des acides libres. Conformément à l'invention, la nouvelle composition sous forme de produit d'application topique peut renfermer également des polymères naturels de haut poids moléculaire. Il s'agit de mucopolysaccharides du type glycosaminoglycanes, qui se trouvent par exemple dans la carapace de certains crustacés, et qui associent un fort pouvoir hydratant à une grande innocuité topique et systémique. Parmi ces dérivés à haut poids moléculaire se trouve le sulfate sodique de chondroitine, et le sel sodique de l'acide hyaluronique par exemple. L'invention consiste essentiellement à associer le peroxyde de benzoyle d'une part à la vitamine A faiblement dosée ou à un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, d'autre part à un polymère naturel ayant une action hydratante de la peau, en vue de la fabrication d'une composition topique cutanée destinée à la prévention ou au traitement des rides. La vitamine A est considérée de par ses actions eutrophiques multiples, comme une substance de choix pour la prévention et le traitement de la peau qui vieillit. Elle agit directement sur les cellules basales , en provoquant une augmentation de la reproduction cellulaire cutanée, ainsi que celle de l'activité des enzymes de la peau. Sa carence se caractérise par un relachement, une déshydratation, des rugosités, des rides caractéristiques du vieillissement cutané. Lorqu'elle est associée au véhicule adéquat, des doses faibles égales ou inférieures à 300.000 UI peuvent être utilisées par voie locale pour obtenir un effet bénéfique. Des agents d'hydratation plus spécifiques peuvent également être associés à la composition sans diminuer sa stabilité chimique. Il s'agit essentiellement d'analogues de structure des mucopolysaccharides acides sulfatés naturels, tels que les acides chondroïtines sulfuriques, ou l'acide hyaluronique. Il s'agit toujours de substances de haute viscosité, très hydrophiles, dont la structure est souvent très proche de celle des tissus naturels, comme le tissu conjonctif de la peau. La demanderesse a découvert également que certains phytélènes naturels comme les phytélènes d'alchémille, de lierre et de prêle ont une action bénéfique sur le traitement des rides et des poches palpébrales. Leur action synergique s'exerce en stimulant l'activité synthétique fibrocytaire de la substance fondamentale, ce qui conduit à la restauration progressive de l'appareil fibrillaire, et en particulier élastique. Les phytélènes améliorent également l'état du collagène lui-même, et de l'ensemble des macromolécules de la matrice intercellulaire. Les phytélènes ont également montré des effets astringents et vasculo-toniques. L'invention décrit essentiellement une composition dermique pour la peau, caractérisée en ce que le peroxyde organique est le peroxyde de benzoyle hydraté et pharmaceutiquement acceptable. C'est ainsi que la demanderesse peut revendiquer des indications thérapeutiques nouvelles pour une composition contenant de la vitamine A et du peroxyde de benzoyle, associés d'une part à des dérivés ayant un effet hydratant de la peau, et d'autre part part à des substances favorisant la microcirculation Conformément à l'invention, la composition nouvelle pour prévenir et traiter les rides cutanées sous forme de crème ou de lotion, renferme comme constituant actif un des peroxydes stables mentionnés plus haut, en particulier le peroxyde de benzoyle, associé à un ester de vitamine A liposoluble d'une part, des phytéllènes et le sulfate sodique de chondroitine d'autre part. En ce qui concerne le peroxyde de benzoyle et le sulfate sodique de chondroitine, il s'agit essentiellement d'une poudre blanche, sans odeur ni saveur, et stable dans l'eau à pH compris entre 5 et 8, à des concentrations comprises entre 0.1 et 10 %. En ce qui concerne la vitamine A sous forme d'ester palmitique, il s'agit d'une huile lipophile, à des concentrations comprises entre 10.000 et 300.000 unités internationales pour cent. Elle est en outre particulièrement bien absorbé par la peau, quand elle est transportée par un excipient huileux formulé avec un promoteur d'absorption cutanée comme le saccharinate de diméthylbenzylammonium. Outre les constituants actifs susmentionnés, et plus particulièrement le peroxyde de benzoyle, les compositions pour application cutanée selon l'invention, doivent renfermer divers agents de formulation, pour permettre une administration bien tolérée et confortable chez l'homme. Ces constituants sont essentiellement des tensio-actifs, des émulsifiants, des ammoniums quaternaires, des parfums, des conservateurs, dont le rôle est connu en soi. L' invention est représentée par une crème dermique, caractérisée en ce que sa composition pharmaceutique est constituée d'une phase aqueuse et d'une phase huileuse, contenant un ou plusieurs conservateurs compatibles. Il a en outre été trouvé de façon inattendue, que lorsque les dérivés peroxydés décrits plus haut, étaient associés à diverses substances d'origine végétale comme les phytélènes par exemple, l'efficacité clinique de la composition finale pouvait significativement augmenter. Les produits topiques (crèmes, gels ou lotions dermiques) convenant à l'administration cutanée, peuvent contenir environ 0,1 % à 10 % en poids de chacun des constituants actifs cités plus haut. Il est recommandé d'appliquer ces compositions une seule fois par jour avant l'endormissement, mais les applications peuvent être répétées plusieurs fois par journée, si nécessaire. L'invention sera mieux comprise par la description cidessous, relative d'une part à une série d'exemples de compositions dermiques non limitatives, aptes à convenir au but recherché, et d'autre part, aux résultats de travaux expérimentaux et cliniques réalisés avec de telles compositions, ou au mieux avec une composition type, à base d'un des peroxydes organiques choisis parmi ceux qui ont été décrits dans l'invention. Exemples de compositions selon l'invention Exemple 1 Peroxyde de benzoyle 1,00 g Palmitate de vitamine A..................300000UI Preserval liposoluble 0,100 g Prodhyseptine 2... 0,200g Kathon CG... 0,085g Saccharinate d' alkylméthylammonium 0,005 g Amerchol L 101... 4,00g Lanophyllis 4,00 g Palmitate d'isopropyle 7,00 g Palmitate de cétyle... 6,00g Arlacel 60... 2,00g Tween 60... 2,00g Eumulgin B1... 2,00g Suspension aqueuse de Veegum.5 %... 40,00g Solution aqueuse de Carbopol 1 %... 10,00g Glycérine 4,00 g Parfum 0,700 g Eau déminéralisée ..qsp 100,00 g Exemple 2 Peroxyde de benzoyle 1,00 g Palmitate de vitamine À... 300000UI Preserval liposoluble 0,100 g Prodhyseptine 2... 0,200g Kathon CG... 0,085g Saccharinate d'alkylméthylammonium 0,005 g Cutina AGS... 4,269g Cutina MD... 11,385g Eumulgin B1... 1,423g Eumulgin B2... 1,423g Eutanol G... 11,385g Huile de paraffine épaisse 6,262 g Myristol 318... 4,269g Sorbitol F liquide 4,696 g Perhydrosqualène 0,996 g Parfum 0,700 g Eau purifiée gsp... 100,00ml Exemple 3 identique à l'exemple 2 auquel on rajoute 3 g % de sulfate sodique de chondroitine Exemple 4 Identique à l'exemple 4 auquel on rajoute 1 g % de solution de Phytéllène complexe EGX 251 Ainsi, comme on peut le voir; des parfums, des émulsionnants, des tensio-actifs, des produits d'origine végétale, des ammmoniums quaternaires et des conservateurs peuvent être rajoutés aux principes actifs de la composition sans altérer sa stabilité au cours de la conservation à une température inférieure à 35oC. REVENDICATIONS 1. Utilisation de peroxydes sous forme organique pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'une composition topique cutanée destinée à la prévention et au traitement des rides et des poches palpébrales. 2. Composition topique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le peroxyde organique est le peroxyde de benzoyle pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition topique selon la revendication 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une émulsion huile dans l'eau de type crème ou lotion dermique contenant de la vitamine A ou un de ses esters à raison de 10 000 U.I. à 300 000 U.I. % en poids. 4. Composition dermique selon les revendications 1 et 3, caractérisé en ce que la crème pharmaceutique ou cosmétique est constituée d'un tensioactif, d'un émulsionnant, d'un promoteur d'absorption, d'un ou plusieurs conservateurs compatibles 5. Composition dermique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le principe actif est du type peroxyde de benzoyle. 6. Composition dermique selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'elle renferme 0.1 % à 10 % en poids de peroxyde de benzoyle 7. Composition dermique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la crème dermique contient en outre des phytélènes végétaux, associés à la vitamine A ou à un de ses sels pharmaceutiquement compatibles. 8. Composition dermique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la composition contient des glycosaminoglycanes tel que le sulfate sodique de chondroitine, à raison de 0,1 à 5 % en poids. 9.Composition dermique selon les revendications 7 et 8, dans laquelle un promoteur d'absorption cutanée, tel que le saccharinate de diméthylbenzylalkylammonium est associé aux autres constituants pour favoriser leur passage cutané