Brevet FR2696745A1 — publié le 19940415

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de phényltétrazole répondant à la formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe (C1-C2)alkyle, soit un groupe aryle et Ar représente soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe naphtyle éventuellement substitué, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, thiényle, imidazolyle, quinoléinyle et imidazopyridinyle éventuellement substitués. Le groupe -CR1R2R3 qui est de préférence le groupe 1,1-dimé thyléthyle, peut être en position 1 ou 2 du cycle tétrazole. Le procédé de l'invention permet un couplage direct arylearyle, aryle-naphtyle ou aryle-hétérocycle en présence d'un catalyseur au palladium. Le procédé selon l'invention est décrit dans le schéma suivant On fait réagir un dérivé de l'acide benzèneboronique de formule (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment avec un dérivé de formule (III) dans laquelle Z représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore, d'iode ou de brome; la réaction est réalisée en présence d'une base telle que par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le dihydrogènophosphate de potassium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine et d'un catalyseur tel le palladiumtétrakis(triphénylphosphine), dans un solvant tel que par exemple, le toluène, le benzène, le xylène, le diméthylformamide ou un éther commme le 1,2-diméthoxyéthane. Les composés de formule (II) sont décrits dans la demande de brevet français 9203114 de la demanderesse et sont préparés à partir du 2-(1,1-diméthyléthyl)-5-phényl-2H-tétrazole que l'on fait réagir avec un alkyllithium dans un solvant aprotique à une température comprise entre - 500C et + 200C. On obtient alors un organolithien que l'on fait réagir avec du trialkylborate dans un solvant aprotique pour obtenir un benzèneboronate d'alkyle que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse. Les composés de formule (II) peuvent également être préparés à partir d'un organomagnésien comme décrit ci-dessous. Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi, la 2-chloro-6-méthylquinoléine est préparée selon la méthode décrite dans Hétérocycles, 28, 1085, (1989). La 3-bromo-2-(4-éthylphényl)-6-méthylimidazof1,2-a]pyridine est préparée selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 30, 4081, (1965). Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 2-(1 , 1-dimethylethyl)-5-(2-(naphtalèn-1-yl)phenyl]-2H- tétrazole 1.1. acide t2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]- phenyl Jboronique Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, sous azote, on introduit 0,37 g (15 mmoles) de magnésium en tournures dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à la température de reflux, 3,28 g (10 mmoles) de 2-(1,1-diméthyléthyl)-5-(2-iodophényl)-2H- tétrazole dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On agite la solution, à 50 OC, pendant 30 minutes et on la refroidit à - 50 OC. On l'ajoute à une solution de 5,4 ml (20 mmoles) de triéthylborate dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre.On laisse le mélange une nuit, sous agitation, à la température ambiante puis on le verse sur 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %. On extrait le mélange par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec 30 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation, on recueille un résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,62 g de produit. Point de fusion = 115-118 OC Rendement = 66 % 1.2. 2-(1,1-dimethylethyl)-5-[2-(naphtalèn-1-yl)phenyl]-2H- tétrazole Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit successivement 2 g (8,13 mmoles) de l'acide obtenu précédemment en 1.1, 1,6 g (7,75 mmoles) de l-bromo-naphta- lène, 0,447 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) et 8,2 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium dans 30 ml de toluène. On porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 4 heures, puis on verse le mélange dans 20 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. On extrait par de l'acétate d'éthyle et on recueille la phase organique. On la lave successivement par 20 ml d'eau et par 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium.On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,45 g de produit. Point de fusion = 83-85 OC Rendement = 57 % Exemple 2 3-[2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]phényl]pyridine Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit successivement 1,71 g (6,96 mmoles) du composé préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, 1 g (6.32 mmoles) de 3-bromopyridine, 0,37 g de palladium tétrakis(triphényphosphine), 6,3 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium dans 25 ml de toluène. On porte le mélange au reflux pendant 6 heures. On verse la solution dans 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 20 ml d'eau puis avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,03 g de produit. Point de fusion = 204 C Rendement = 58 % ExemPle 3 4-chloro-2- (2- (2- (1 , 1 -dimethylethyl) -2H-tetrazol-5-yl] phényl]pyrimidine Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant, on introduit successivement 2 g (8,13 mmoles) du composé préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, 1,15 g (7,74 mmoles) de 2,4-dichloropyrimidine, 8,2 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium et 0,447 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) dans 30 ml de toluène. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. On verse la solution dans 20 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase orga nique avec 20 ml d'eau puis avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,52 g de produit. Point de fusion = 115-117 OC Rendement = 64 % Exemple 4 2-[2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]phényl] quinoléine Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant, on introduit successivement 2 g (8,13 mmoles) du composé préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, 1,33 g (8,13 mmoles) de 2-chloroquinoléine, 8,2 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium, 0,470 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) dans 25 ml de toluène. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. Après retour à la température ambiante, on décante la phase aqueuse et on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec 40 ml d'eau puis 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium . On les sèche sur du sulfate de magnésium.Après évaporation du solvant, on obtient 2,15 g de produit sous forme d'une huile que l'on solidifie par chlorhydratation dans l'éther. Point de fusion = 68 OC Rendement = 80 % ExemPle 5 2-[2-[2-(1,1-dimethyléthyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenyl]6-methyl- quinoléine Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant, on introduit successivement 1,52 g (6,17 mmoles) du composé préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, 1 g (5,62 mmoles) de 2-chloro-6-méthyl-quinoléine, 6 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium, 0,33 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) dans 25 ml de toluène. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures. Après retour à la température ambiante, on décante la phase aqueuse et on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave successivement avec 40 ml d'eau puis 60 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée et on les sèche sur du sulfate de magnésium.On évapore les solvants puis on purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur gel de silice. On obtient 1,58 g de produit. Point de fusion = 104 OC Rendement = 82 % Exemple 6 3-t2-t2-(l,l-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]phényl]-2-(4- éthylphényl)-6-méthylimidazotl,2-a]pyridine Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit successivement 1,22 g (4,96 mmoles) du composé préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1.1, 1,5 g (4.73 mmoles) de 3-bromo-2-(4-éthylphényl)-6-méthyl imidazo[l,2-a)pyridine, 0,273 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine) et 5 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium dans 20 ml de toluène. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. On verse la solution dans 20 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 20 ml d'eau puis avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 1,4 g de produit. Point de fusion = 172-174 OC Rendement = 67 % Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des composés de formule (I) de haute pureté avec un bon rendement. Il permet le couplage des halogénures aromatiques ou hétérocycliques comportant des fonctions organiques usuelles telles que par exemple les alcools, les éthers, les amines, les aldéhydes, les cétones, les acides, les esters, les nitriles, les amides, et les dérivés nitrés ou soufrés. D'autre part ce procédé évite l'emploi d'azotures explosifs et contribue à la protection de l'environnement (recyclage du palladium). Revendications 1. Procédé de préparation de dérivés de phényltétrazole répondant à la formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe (C1-C2)alkyle, soit un groupe aryle et Ar représente soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe naphtyle éventuellement substitué, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, thiényle, imidazolyle, quinoléinyle et imidazopyridinyle éventuellement substitués, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide benzèneboronique de formule (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment avec un dérivé de formule (III) AR-Z (III) dans laquelle Z représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de chlore, d'iode ou de brome, dans un solvant en présence d'une base et d'un catalyseur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide benzène boronique est l'acide [2-[2 (1 , 1 -diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yljphényl]boronique. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant est le toluène. 4. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la base est le carbonate de sodium. 5. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le catalyseur est le palladiumtétrakis(triphénylphosphine).