Brevet FR2689887A1 — publié le 19931015

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de biphényle. Plus précisément, l'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle de formule: /N H 3 C NC I Le méthyl-4 cyano-2 ' biphényle peut être largement utilisé comme produit intermédiaire notamment pour la synthèse finale de dérivés de biphénylméthylimidazoline décrits dans les demandes de brevet EP-A- 0253 310 et 0454 511. Ces dérivés d'imidazoline se sont révélés utiles en raison de leurs propriétés pharmacologiques notamment leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II. Ces propriétés rendent les composés en question particulièrement intéressants dans le traitement de syndromes du système cardiovasculaire comme l'hyperten- sion, la défaillance cardiaque ainsi que dans le trai- tement d'affections du système nerveux central et dans le traitemeht du glaucome et de la rétinopathie diabé- tique. On a rapporté dans la littérature chimique diverses méthodes permettant la préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle. A cet égard, on peut citer le procédé décrit dans J Med Chem 34 pp 2525-2547 ( 1991), procédé selon lequel: a) on fait réagir l'acide méthoxy-2 benzoïque avec le chlorure de thionyle; b) on traite le chlorure d'acyle formé avec l'amino-2 méthyl-2 propanol-1, ce qui fournit un amide sous forme brute; c) on soumet cet amide à l'action du chlorure de thionyle et on forme ainsi la diméthyl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-2 oxazoline (rendement: 88 % à partir du chlorure d'acyle); d) on fait réagir ce dérivé d'oxazoline avec le bromure de p-tolylmagnésium et on hydrolyse le complexe formé ce qui donne la diméthyl-4,4 (méthyl-4 ' biphénylyl- 2)-2 oxazoline (rendement 91 %); e) on traite alors le dérivé d'oxazoline formé, avec l'oxychlorure de phosphore, ce qui fournit fina- lement le méthyl-4 cyano-2 ' biphényle (rendement: 96 %). En conséquence, le composé de formule I peut être synthétisé avec un rendement global de 77 % selon cette méthode Néanmoins, ce procédé présente notamment le désavantage de nécessiter la mise en oeuvre de 5 étapes, au départ de produits commercialement disponibles, en raison de l'élaboration du groupement diméthoxyoxazoli- nyle intermédiaire et sa transformation ultérieure en groupement cyano. En outre, la formation du chlorure de méthoxy-2 benzoyle requiert un traitement prolongé ( 18 heures) au moyen du chlorure de thionyle. La recherche d'un procédé industriel pour la préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle mettant en oeuvre un minimum d'étapes, des intermédiaires d'accès facile et peu onéreux ainsi qu'un rendement satisfaisant en produit final reste d'un intérêt incontestable. On a maintenant trouvé, de manière surprenante, qu'il est possible de préparer le méthyl-4 cyano-2 ' biphényle également au départ d'un halogénure de p- tolylmagnésium mais selon un procédé industriel, en une seule étape, fournissant des rendements importants en composé désiré. Ainsi, le procédé de l'invention pour la prépara- tion du composé de formule I consiste à faire réagir, en présence d'un sel de manganèse, un halogénure de benzoni- trile de formule générale: lé\ -Hal j 1 CN II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence chlore, avec un dérivé organométallique, à savoir un dérivé magnésien ou lithien de formule générale: H 3 cç -M III dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg X dans lequel X représente un atome d'halo- gène, préférentiellement brome, puis à hydrolyser le complexe obtenu, ce qui fournit le composé désiré. La réaction peut être effectuée selon des modes de mise en oeuvre classiques de dérivés organométalliques, à savoir dans un éther anhydre tel que le tétrahydrofu- ranne, le dibutyl éther ou le dioxanne et à une tempéra- ture comprise par exemple entre -100 C et la température ambiante. De même, l'hydrolyse du complexe peut être effec- tuée selon des procédures connues par exemple au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique Généralement, on utilise le dérivé organométallique de formule III à raison de 1,5 à 2,5 moles par mole de dérivé de benzoni- trile de formule II, de préférence 2 moles de composé de formule III. Quant au sel de manganèse, il peut s'agir d t un halogénure, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure Préférentiellement, on utilise le chlorure manganeux étant donné son accessibilité commerciale et son coût peu élevé Ce sel de manganèse peut être utilisé à raison de 0,05 à 1 mole par mole d'halogénure de benzonitrile de formule II. On a en effet remarqué que de faibles concentra- tions, voire des concentrations quasi catalytiques de sel de manganèse, telles que 5 à 10 % molaire, peuvent être valablement utilisées pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. L'utilisation de très faibles quantités de sel de manganèse présente un avantage notamment lors de la purification du composé de formule I En effet, les sels de manganèse résiduels étant peu solubles dans le milieu réactionnel, leur présence en très faibles quantités, dans ce milieu, rendra leur séparation plus facile par décantation. Selon une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, on ajoute le dérivé organométallique de formule III à un mélange de composé de formule II et de sel de manganèse dans un éther. Toutefois, on peut également envisager d'ajouter le dérivé de benzonitrile de formule II à une solution de sel de manganèse et de dérivé organométallique de formule III dans un éther. Des essais préliminaires effectués dans le cadre de la présente invention, ont montré que le bromure de p- tolylmagnésium, en présence de chloro-2 benzonitrile, mais en l'absence de sel de manganèse, se révèle incapa- ble de donner accès au méthyl-4 cyano-2 ' biphényle. Par exemple, on a réalisé un essai en ajoutant, à la température de 10 C 2 C et pendant lh 20 min, 70 ml d'une solution de bromure de ptolylmagnésium ( 0,085 mole; 1,22 équivalent) dans le tétrahydrofuranne à une solution de 9,6 g ( 0,07 mole) de chloro-2 benzonitrile dans 20 ml de tétrahydrofuranne et en maintenant le milieu à cette température durant 3 h 10 min. Après hydrolyse au moyen d'acide chlorhydrique à 3,7 % et extraction à l'acétate d'éthyle, une analyse par chromatographie liquide haute pression (CLHP) a montré la prépondérance du chloro-2 benzonitrile, dans le milieu, ainsi que du produit d'addition du dérivé magnésien sur le nitrile, à savoir la (chloro-2 phényl-1) (tolyl-4) cétone. Toutefois, on n'a observé aucune trace de méthyl-4 cyano-2 ' biphényle. Comme cité précédemment, le composé de formule I peut donner accès à des dérivés de biphénylméthylimi- dazoline décrits notamment dans les demandes de brevet EP-A-0253310 et 0454511. Selon les cas, on appliquera le schéma réactionnel ci-dessous dans l'ordre indiqué, ou dans l'ordre inverse, à savoir: a) la substitution du groupement méthyle du composé de formule I selon des méthodes connues par exem- ple par condensation, en milieu basique, au moyen d'un composé approprié et ce, après halogénation de ce groupement méthyle, b) la transformation du groupement cyano du composé de formule I selon des procédés classiques tel que par exemple au moyen d'azide de tributyl étain ou d'azide de sodium pour former le groupe tétrazoly- le. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle Dans un ballon tricol, on place 9,6 g ( 0,07 mole) de chloro-2 benzonitrile, 0,44 g ou 5 % molaire de chlorure manganeux anhydre et 20 ml de tétrahydrofuranne sec On coule alors goutte à goutte, en maintenant la température & 10 C 2 C, 110 ml d'une solution de bromure de p- tolylmagnésium ( 0,135 mole; 1,93 équivalent) dans le tétrahydrofuranne L'addition nécessite 1,5 h environ. On maintient ensuite le mélange pendant 15 minutes à cette température puis on hydrolyse à cette même tempéra- ture avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 3,7 % On décante et extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle Après concentration des phases organiques, on obtient 19,4 g d'un liquide visqueux brun titrant, en CLHP, 41 % en produit désiré, ce qui correspond à un rendement chimique de 60 %. De cette manière, on obtient le méthyl-4 cyano-2 ' biphényle sous forme d'un solide beige après recris- tallisations dans l'éthanol P F: 47-49 C. EXEMPLE 2 Préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle On utilise le même procédé que celui de l'Exemple 1 au départ de 0,88 g ou 10 % molaire de chlorure man- ganeux et 100 ml de bromure de p-tolylmagnésium ( 0,122 mole; 1,74 équivalent) dans le tétrahydrofuranne Après concentration des phases organiques, on obtient 18,3 g d'un li'quide visqueux brun titrant, en CLHP, 51 % en produit désiré, ce qui correspond à un rendement chimique de 70 %. Après recristallisations éthanoliques, on peut isoler le méthyl-4 cyano- 2 ' biphényle sous forme d'un solide beige. EXEMPLE 3 Préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle On utilise le même procédé que celui de l'Exemple 1 au départ de 1,76 g ou 20 % molaire de chlorure man- ganeux et 90 ml de bromure de p-tolylmagnésium ( 0,121 mole ; 1,73 équivalent) dans le tétrahydrofuranne Après concentration des phases organiques, on obtient 16,3 g d'un liquide visqueux brun titrant, en CLHP, 58 % en produit désiré, ce qui correspond & un rendement chimique de 70 %. Après recristallisations éthanoliques, on peut isoler le méthyl-4 cyano-2 ' biphényle sous forme d'un solide beige. EXEMPLE 4 Préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle On utilise le même procédé que celui de l'Exemple 1 au départ de 8,8 g ou 100 % molaire de chlorure man- ganeux et 110 ml de bromure de p-tolylmagnésium ( 0,123 mole; 1,76 équivalent) dans le tétrahydrofuranne Après concentration des phases organiques, on obtient 17,4 g d'un liquide visqueux brun titrant, en CLHP, 58,5 % en produit désiré, ce qui correspond à un rendement chimique de 75 %. Après recristallisations éthanoliques, on peut isoler le méthyl-4 cyano- 2 ' biphényle sous forme d'un solide beige. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du méthyl-4 cyano-2 ' biphényle de formule: H 3 C caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un sel de manganèse, un halogénure de benzonitrile de formule générale: -Hal a±CN II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avec un dérivé organométallique de formule générale: H 3 C M III dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg X dans lequel X représente un atome d'halo- gène, puis on hydrolyse le complexe obtenu, ce qui fournit le composé désiré. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Hal représente un atome de chlore. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2 caracté- risé en ce que X représente un atome de brome. I 4 Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le sel de manganèse est le chlorure manganeux. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on utilise de 1,5 à 2,5 moles de dérivé organométallique de formule III par mole de dérivé de benzonitrile de formule II. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on utilise de 0,05 à 1 mole de sel de manganèse par mole de dérivé de benzonitrile de formule II. 7 Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on hydrolyse le complexe au moyen d'un acide. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température comprise entre -100 C et la température ambiante. 9 Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé organomé- tallique de formule III dans lequel M représente un radical -Mg X.