Brevet FR2689891A1 — publié le 19931015

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(pipéri din-l-yl)éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, R2 représente un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogènes et les groupes (Cl4)alkyle, hydroxy, (Cl4)alcoxy, trifluorométhyle, acétylamino et méthylsulfonylamino, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et Y représentent chacun un groupe CH2, composé qui est décrit dans la demande de brevet FR-9012872. La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs et de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. Schéma On fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)21 soit A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (IV). Ensuite, on réduit le groupe oxo du composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium. Si A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou CH2 et Y représente un groupe CH2 ou (CH2)2. Si A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxalan-2,2-diyle, on hydrolyse en milieu acide le composé de formule générale (Ia), et on obtient ainsi un composé de formule générale (I) dans laquelle X ou Y représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO. Les composés de départ de formule générale (II) sont connus ou bien peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans J. Org. Chem., 22, 1376 (1957) ; C.A., 52, 8138a (1958) ; C. R. Acad. Sci., 255, 956 (1962) ; brevet US-4254127 ; demande de brevet EP-12643 ; demande de brevet FR-2459795 ; demande de brevet français N091.07934. Ainsi par exemple on peut partir d'un composé de formule générale (V), dans laquelle V ou W représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe Co. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A et B représentent chacun un groupe CH2, on réduit le groupe CO du composé (V) à l'aide d'hydrazine en présence d'une base, puis on déprotége l'azote du cycle de piperidine par débenzylation. Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, on transforme le groupe CO du composé (V) par cétalisation à l'aide d'éthylèneglycol en présence d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, puis on déprotège l'azote de la pipéridine par débenzylation. Les détails de la préparation de certains composés particuliers sont donnés dans les exemples ci-dessous. Les composés de départ de formule générale (III), également, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans la demande de brevet EP-0351282 et dans J. Med. Chem., 29, 2433 (1986). Ainsi, par exemple, on peut partir d'une quinoléin-2(1H)-one convenablement substituée par R1, la soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir la 3,4-dihydroquinoléin2(lH)-one correspondante, et obtenir le composé de formule générale (III) par action du chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium. Enfin, les énantiomères d'un composé selon l'invention peuvent être préparés à partir du racémate selon des méthodes classiques, par exemple par formation d'un sel d'addition avec un acide chiral optiquement pur, cristallisation fractionnée, et libération de la base. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composés N01, 2 et 3) (#) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one et ses énantiomères (-) et (+). 1.1. (#) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl] éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin 2 (1H) -one. Dans un ballon de 1 litre on introduit 22,3 g (0,1 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1g)-one, 29,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]- éthyl]pipéridine, 21,2 g (0,2 mole) de carbonate de sodium, 400 ml d'éthanol et 100 ml d'eau, et on chauffe le mélange au bain d'huile (température du bain : 120 C) pendant 1 heure. On le refroidit avec un bain d'eau froide, on le verse dans 800 ml d'eau, on sépare le précipité marron par filtration, on le lave à l'eau, on prélève 4 g de cette cétone intermédiaire pour d'autres usages. On reprend le reste avec 400 ml d'éthanol et 100 ml d'eau, on ajoute 80 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant deux jours à température ambiante. On verse le mélange dans 800 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 34,64 g de produit qu'on recristallise dans 440 ml de propan-2-ol et, après séchage en présence de pentoxyde de phosphore, on obtient 31,18 g de produit. On en prélève 20 g pour la séparation des énantiomères, et on recristallise les 11,18 g restants une dernière fois dans 120 ml de propan-2-ol. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore on isole finalement 9,94 g de composé purifié. Point de fusion : 163-1640C. 1.2. (-) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl] éthyl)pipéridin-1-ylj éthyij-3 , 4-dihydroquinoléin- 2 (1H) -one. Dans un erlenmeyer on introduit 20 g (0,0448 mole) de (+) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl] pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 6,8 g (0,0448 mole) d'acide L(+)-mandélique et 100 ml d'éthanol. On agite le mélange, qui se prend en masse, on le chauffe au reflux et on ajoute de l'méthanol jusqu'à dissolution du sel, soit environ 1500 ml d'éthanoi. On filtre à chaud, on réchauffe le filtrat pour redissoudre le précipité, on ajoute 60 ml d'éthanol pour obtenir une solution limpide, et on l'abandonne, sans agitation, à température ambiante pendant 4 heures. On filtre les cristaux formés, on les lave avec un peu d'éthanol et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 14,56 g de produit qu'on recristallise deux fois dans l'éthanol, ce qui laisse 7,09 g de sel. Point de fusion : 234-234,50C. On libère la base de manière classique, dans du dichlorométhane et avec de l'ammoniaque aqueuse. Après séparation de la phase organique et évaporation du solvant on recristallise la base dans 50 ml de propanol et on la sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On isole finalement 4,34 g de composé. Point de fusion : 172-1730C. [&alpha;]D20 = -34,0 (c = 1,0 ; CHCl3) 1.3. (+) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl] éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin 2 (1H) -one. On rassemble toutes les eaux-mères de l'étape précédente, on évapore le solvant, on ajoute du dichlorométhane et de l'ammoniaque au résidu d'évaporation, on sépare la phase organique et on évapore le solvant. On obtient 15 g (0,0336 mole) de base qu'on met en suspension dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 5,11 g d'acide D(-)-mandélique, on chauffe le mélange au reflux et on ajoute de l'éthanoi jusqu'à dissolution du sel, soit environ 1300 ml d' éthanol. On filtre à chaud, on réchauffe le filtrat pour redissoudre le précipité, et on abandonne la solution, sans agitation, à température ambiante pendant 4 heures. On filtre les cristaux formés, on les lave avec un peu d'éthanol et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 10,96 g de produit qu'on recristallise deux fois dans l'éthanol, ce qui laisse 6,11 g de sel. Point de fusion : 234-2350C. On libère la base de manière classique, dans du dichlorométhane et avec de l'ammoniaque aqueuse. Après séparation de la phase organique et évaporation du solvant on recristallise la base dans 50 ml de propanol et on la sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On isole finalement 3,78 g de composé. Point de fusion : 174-1750C. [&alpha;]D20 = +35,00 (c = 1,0 ; CHC13). Exemple 2 (Composé N0 34) (+) 6-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4- (acétylamino)phényl)éthyl)pipé- ridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 2.1. 4-[2-(4-nitrophényl)éthényl]pyridine. On introduit dans un ballon 15,11 g (0,1 mole) de 4-nitrobenzaldéhyde, 9,3 g (0,1 mole) de 4-méthylpyridine et 15 ml d'anhydride acétique, et on chauffe le melange dans un bain d'huile (température du bain : 1800C) pendant 7 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther de pétrole et on le triture. On sépare le solide par filtration et on le sèche. 2.2. 4-[2-(pyridin-4-yl)éthyl]benzénamine. On introduit dans un flacon de Parr le produit de l'étape précédente, 140 ml d'éthanol, 100 ml d'acide chlorhydrique 1N et 3 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous 0,28 MPa pendant 8 heures à température ambiante. On sépare le catalyseur par~filtration, on évapore le filtrait, on sèche le résidu par entrainement au toluène et on le triture dans de l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 10,3 g de produit. Point de fusion : 108-1100C. 2.3. N-[4-[2-(pyridin-4-yl)éthyl]phényl]acétamide. On introduit dans un ballon 5 g (0,025 mole) de 4-(2-(pyri- din-4-yl)éthyl]benzénamine et 25 ml de dichlorométhane, on agite le mélange pendant 5 minutes à température ambiante pour obtenir une solution, on ajoute 10 ml d'anhydride acétique, et on agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante. On sépare le précipité par filtration, on le reprend avec 50 ml d'eau, on ajoute de l'ammoniaque diluée, on agite pendant 30 minutes, on sépare le précipité blanc par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5,35 g de composé. Point de fusion : 1780C. 2.4. chlorhydrate de N-[4-[2-(pipéridin-4-yl)éthyl]phényl]- acétamide. On introduit dans un flacon de Parr 5,25 g de N-(4-(2-(pyri- din-4-yl)éthyl]phényl)acétamide en solution dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 25 ml d'acide chlorhydrique 1N, on ajoute 0,5 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous 0,35 MPa à 500C pendant 16 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore les solvants, on reprend le résidu avec un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique et on le triture. Après filtration et séchage en présence de pentoxyde de phosphore on obtient 5,2 g de produit. On en recristallise 1 g dans du propanol à 1% d'acide chlorhydrique concentré. On obtient 0,68 g de composé. Point de fusion : 256-2580C. 2.5. (#) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(acétylamino)phényl] éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin 2 (1H) -one. On introduit dans un ballon 3,35 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 4,23 g (0,015 mole) de chlorhydrate de N-[4-[2-(pipéridin-4-yl)éthyl]phényl]acé- tamide, 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium, 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir, on ajoute 7 g de borohydrure de potassium, et on agite à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 160 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 5,5 g de produit, on le recristallise dans le propanol et on le sèche à 900C. On obtient finalement 3,8 g de composé. Point de fusion : 205-2060C. Exemple 3 (Composé N022) (+) 6-( 1-hydroxy-2- (4- (2-phényléthyl) pipéridin-1-yl] éthyl) -7- fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3.1. N-(3-fluorophényl)-3-phénylprop-2-énamide. On introduit dans un erlenmeyer, refroidi par un bain de glace, 30 g (0,27 mole) de 3-fluorobenzénamine, 300 ml de toluène et 25 ml de pyridine, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 45 g (0,27 mole) de chlorure de 3-phénylprop-2-énoyle dans 300 ml de toluène, sans laisser la température dépasser 100C. On agite le mélange pendant encore 15 minutes dans le bain de glace, puis pendant une nuit à température ambiante. On élimine un précipité par filtration, on ajoute 50 ml d'eau au filtrat, et on l'agite vigoureusement pendant 1 heure. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 51 g de produit. Point de fusion : 1150C. 3.2. 7-fluoroquinoléin-2(1H)-one. On introduit dans un ballon 51 g (0,211 mole) de N-(3-fluoro- phényl)-3-phénylprop-2-énamide, 200 ml de chlorobenzène, puis, par petites fractions, 140 g (1,05 mole) de chlorure d'aluminium, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et on l'abandonne pendant une nuit. On le verse sur un mélange d'eau et de glace, on filtre, on lave le solide à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le laisse sécher à l'air libre. On obtient 34 g de composé. 3.3. 7-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On introduit dans un flacon de Parr 34 g (0,208 mole) de 7fluoroquinoléin-2(1H)-one, 150 ml d'éthanol, 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et 3 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous 0,42 MPa à 500C pendant 16 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat, on triture le résidu blanc avec 50 ml d'éthanol, on le sépare par filtration et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 27,03 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.4. 6- 6-(2-chloro-1-oxoéthyl)-7-fluoro-3,4-dihydroquinoléin 2(lH)-one. On introduit dans un ballon de 500 ml 65 g (0,49 mole) de chlorure d'aluminium, 50 ml de dichlorométhane, 26 ml (0,327 mole) de chlorure de chloroacétyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute alors, par petites fractions, 27 g (0,163 mole) de 7-f luoro-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et on l'abandonne pendant une nuit à température ambiante. On le verse lentement sur 300 ml d'eau glacée, on agite le mélange pendant 10 minutes, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'hexane, on l'essore et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 38 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.5. (#) 6-[1-hydroxy-2-[4-2-phényléthyl)pipéridin-1-yl] éthyl]-7-fluoro-3,4-dihydroquinolein-2(lH)-one. On introduit dans un ballon 3,6 g (0,015 mole) de 6-(2-chloro-1-oxoéthyl)-7-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,38 g de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium, 160 ml d'eau, 40 ml d'eau et 50 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 jours. On ajoute 7 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On le verse dans 350 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes, on sépare le précipité par filtration, on le sèche, on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, on le recristallise dans 60 ml de propanol et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient finalement 1,48 g de composé. Point de fusion : 199-2000C. Exemple 4 (Composé N 19) (+) 6-E 1-hydroxy-2- 4- (2- (2-méthylphényl) éthyl)pipéridin- l-yl]éthyl]-8-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 4.1. N-(2-méthylphényl)-3-phénylprop-2-énamide. On introduit dans un ballon de 2 litres, refroidi par un bain de glace, 32,15 g (0,3 mole) de 2-méthylbenzénamine, 300 ml de toluène et 25,5 ml de pyridine, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 50 g (0,3 mole) de chlorure de 3-phénylprop-2-énoyle dans 300 ml de toluène. On retire le bain de glace, puis on agite le mélange pendant 3,5 heures à température ambiante et on l'abandonne pendant une nuit. On obtient un précipité blanc qu'on sépare par filtration, on le lave plusieurs fois à l'eau puis à l'éther diéthylique, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 69,47 g de produit. Point de fusion : 1660C. 4.2. 8-méthylquinoléin-2(1H)-one. On introduit dans un ballon de 2 litres 67,5 g (0,284 mole) de N-(2-méthylphényl)-3-phénylprop-2-énamide, 370 ml de chlorobenzène, on agite le mélange et, par petites fractions, on ajoute 188,1 g (1,409 mole) de chlorure d'aluminium. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et on l'abandonne pendant une nuit. On le verse lentement sur 1 litre d'eau et de glace, on sépare le précipité marron par filtration, on le lave plusieurs fois à l'eau puis à l'hexane, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 42,76 g de composé. Point de fusion : 2240C. 4.3. 8-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. On introduit dans un flacon de Parr 42,76 g (0,266 mole) de 8-méthylquinoléin-2(LH)-one, 200 ml d'éthanol, 100 ml d'acide chlorhydrique 1N et 4,2 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous 0,25 MPa à 500C pendant 15 heures. On sépare le catalyseur par filtration à chaud, en le lavant avec de l'éthanol chaud, on évapore le filtrat, on lave le résidu avec de l'éther de pétrole et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 38,15 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 131-132 C. 4.4. 6- (2-chloro-1-oxoéthyl) -8-méthyl-3,4-dihydroquinoléin- 2 (1H) -one. On introduit dans un ballon de 500 ml 57,21 g (0,429 mole) de chlorure d'aluminium, 45 ml de dichlorométhane, 32,32 g, soit 22,8 ml, (0,286 mole) de chlorure de chloroacétyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute alors, par petites fractions, 23,02 g (0,286 mole) de 8-méthyl-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On le verse lentement sur 1 litre d'eau glacée, on agite le mélange pendant 10 minutes, on sépare le précipité marron par filtration, on le lave plusieurs fois à l'eau puis à l'éther de pétrole, on l'essore et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 33,45 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.5. (#) 6-[1-hydroxy-2-[4-[2-(2-méthylphényl)éthyl]pipé ridin-1-yl]éthyl]-8-méthyl-3,4-dihydroquinoléin 2(1H)-one. On introduit dans un ballon de 500 ml 3,56 g (0,015 mole) de 6- (2-chloro-1-oxoéthyl) -8-méthyl-3 , 4-dihydroquinoléin- 2(1H)-one, 3,6 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-(2-(2-mé- thylphényl)éthyl]pipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on ajoute 7,16 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 200 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes, on sépare le précipité par filtration, on le sèche, on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,09 g de produit qu'on recristallise dans 130 ml de propanol et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 3,68 g de produit qu'on recristallise une seconde fois dans 325 ml d'éthanol. On obtient finalement 3,29 g de composé. Point de fusion : 185-1860C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Tous les composés sont à l'état racémique, à l'exception des composés N02 et N03, qui sont les énantiomères respectivement lévogyre et dextrogyre du composé N01. Tableau N R1 R1 X Y Sel F( C) 1 H 4-CF3 CH2 CH2 base 163-164 2 énantiomère lévogyre du composé N 1 172-173 3 énantiomère dextrogyre du composé N01 174-175 4 8-F 4-Cl CH2 CH2 fum. 215-216 5 H 3-Cl CH2 CH2 ox. 219-220 6 H 4-F CH2 # CO base 192-193 7 8-F 4-F CH2 CO base 176-177 8 8-F 2-CH3 CH2 CH2 base 139-140 9 8-CH3 H CH2 CH2 base 195-196 10 8-CH3 3-CF3 CH2 CH2 base 164-165 11 H 2-CF3 CH2 CH2 base 172-173 12 8-CH3 2-F CH2 CH2 base 166-167 13 H 2-CH3 CH2 CH2 base 161-162 14 8-CH3 4-F CH2 CH2 base 180-181 15 8-CH3 4-CF3 CH2 CH2 base 190-191 16 8-CH3 4-CH3 CH2 CH2 base 206-207 17 8-F 2-CF3 CH2 CH2 base 123-124 18 8-CH3 2-CF3 CH2 CH2 base 172-173 19 8-CH3 2-CH3 CH2 CH2 base 185-186 20 8-CH3 3-CH3 CH2 CH2 base 186-187 Tableau (suite) N R1 R2 X Y Sel F( C) 21 8-CH3 4-F CH2 CO base 178-179 22 7-F H CH2 CH2 base 199-200 23 H 3,5-F2 CH2 CH2 base 173-174 24 8-F 3,5-F2 CH2 CH2 base 146-147 25 8-CH3 3,5-F2 CH2 CH2 base 162-163 26 7-F 2-F CH2 CH2 base #198-199 27 H 2,4-F2 CH2 CH2 base 171-172 28 H 3,4-F2 CH2 CH2 base 163,5-164,5 29 7-F 2-CH3 CH2 CH2 base 199-200 30 8-CH3 2,4-F2 CH2 CH2 base 161-162 31 8-CH3 3,4-F2 CH2 CH2 base 156-157 32 8-F 3,4-F2 CH2 CH2 base 148-149 33 8-F 2,4-F2 CH2 CH2 base 164-165 34 H 4-NHCOCH3 CH2 CH2 base 205-206 35 H 4-CF3 CH2 CO base 192-193 36 H 4-NHSO2CH3 CH2 CH2 bse 208-209 37 8-F H CH2 CH2CH2 base 131-132 38 8-CH3 H CH2 CH2CH2 base 152-153 Note : dans la colonne "Sel", "fum." désigne un fumarate et "ox." désigne un oxalate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments à visées neuroprotectrices. Ainsi, en particulier, l'activité neuroprotectrice du composé de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Research, 522, (1990), 290-307. Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ispsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques (X3) à l'aide du composé (3H]PK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curativement aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures, par voie intrapéritonéale. Certains composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 70% à la dose de 10 mg/kg. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du t3H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou PolytronTM (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 il de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 Al avec 1 nM de 13H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120 minutes à OOC, en présence de 3 îM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/BTM prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du (3H)ifenprodil. Les CI50 varient de 3 nM à 10 M (3 10-9 à 1#105M). Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du (3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxni (Ikawerk) ou PolytronTM (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspens ion dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 l de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 il avec 0,5 nM de (3H)ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI50 des composés de l'invention varient de 2,5 à 800 nX (2,5 10-9 à 8.107M). Enfin les composés de l'invention ont été testés quant à leur activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAS des composés les plus actifs dans cet essai sont de l'ordre de 10 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, comme antiémétiques lors du traitement de certains cancers avec le cisplatine, et pour le traitement du SIDA (voir Science, 250, 1593 (1990)). A cet effet il peut être présenté sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de deux énantiomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, R2 représente un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogènes et les groupes (C14)alkyle, hydroxy, (C14)alcoxy, trifluorométhyle, acétylamino et mêthyl- sulfonylamino, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et Y représentent chacun un groupe CH2, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.