Brevet FR2690442A1 — publié le 19931029

Nouveaux dérivés de pyrazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'Angiotensine ll: leurs procédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de pyrazolopyrimidine de formule générale (I) ci-dessous ainsi que leurs formes tautomères et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'Angiotensine Il. Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des maladies de la paroi artérielle. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés de pyrazolopyrimidine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (1): dans laquelle: R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou l'un des groupements suivants : un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-UR6, -(CH2)n-S-R6, NR6R7, -(CH2)n-COOR6, n étant un nombre compris entre O et 5, R6 et R7 identiques ou différents représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R5 représente un groupement COOH, COOR dans lequel R représente un alkyle inférieur en C1-C6 ou un benzyle, CN ou un groupement tétrazole. Les dérivés précités doivent être considérés également sous leurs formes tautomères et peuvent se présenter sous forme de sels d'addition, en particulier de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical cycloalkyle en C3-C7, on entend un radical cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane ou cycloheptane. Par halogène on entend un atome de chlore, brome, iode ou fluor. Par radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical alkyle dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogéno alkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical 2,2,2-trifluoro éthyle, un radical pentafluoro éthyle, un radical 2,2-difluoro 3,3,3-trifluoropropyle, un radical heptafluoro propyle. L'invention concerne en particulier les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou un groupement hydroxyle, R3 représente l'atome d'hydrogène, R5 représente un groupement nitrile ou tétrazole. Selon une variante de réalisation, R1 est un groupement n-propyl Selon une autre variante de réalisation, R1 est un groupement éthyl; Selon une variante de réalisation, R2 est un groupement méthyl; Selon une variante de réalisation, R3 est l'atome d'hydrogène; Selon une variante de réalisation, R4 est un groupement méthyl; Selon une variante de réalisation, R5 est un groupement (tétrazol-5-yl). Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux choisis parmi les produits de formule Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés par la suite des réactions suivantes: Par réaction du magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule on obtiendra un composé de formule qui sera hydrolysé pour conduire au composé de formule On trouvera les méthodes opératoires pour les trois étapes décrites ci-dessus dans la référence - MEYERS A.l. ; MIHELICH E.D. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7383. L'acide est ensuite estérifié par un alcool de formule ROH, R étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle. Ce même acide peut être transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlonure de phosphore, sur l'ammoniac et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle. On obtiendra le nitrile on peut également préparer ce nitrile en transformant directement le composé oxazoline: précédemment obtenu en dérivé nitrile par traitement dans la pyridine en présence d'oxychlorure de phosphore. Les dérivés ainsi obtenus de formule: dans laquelle R'5 représente un ester ou un nitrile, sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide, le N-chlorosuccinimide, le brome ou le chlore, dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone, le dibromoéthane ou l'acide acétique, pour conduire aux composés de formule dans laquelle, R'5 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence brome ou chlore. Ces composés seront ensuite transformés en aldéhyde de formule (II) selon une méthode connue de l'homme de l'art comme celle au nitropropane décrite dans la référence Organic Synthesis Collec. Vol. IV p. 932 ou celle à l'hexaméthylène tétramine, bien connue sous le nom de réaction de Sommelet dont on peut trouver un exemple à la référence Organic Synthesis Collec. Vol. IV p. 918 dans la formule (II), R'5 est défini comme ci-dessus. La condensation des aldéhydes de formule (II) selon la réaction de Knoevenagel sur le cyanoacétate de benzyle en présence d'une amine permettra d'obtenir les composés de formule (III) dans laquelle, R'5 est défini comme ci-dessus. Par réduction des dérivés de formule (III) à l'aide du cyanoborohydrure de sodium par exemple, on obtiendra les dérivés de formule (IV) dans laquelle R'5 est défini comme ci-dessus; Ces dérivés de formule (IV) conduiront après métallation par un agent comme un hydrure de lithium, potassium ou sodium ou le butyllithium dans un solvant anhydre comme le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide puis réaction avec des chlorures d'acide de formule (V) R1 COCI Formule (V) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, aux dérivés de formule (Vl) dans la formule (Vl), R1 et R'5 sont définis comme ci-dessus. Par hydrogénation catalytique, dans un solvant tel que l'éthanol ou le 2- méthoxy éthanol, en présence de catalyseur comme le Palladium sur charbon, des dérivés de formule (Vl), on obtiendra une débenzylation et une décarboxylation qui permettront d'obtenir les composés de formule (VIl): dans laquelle R1 et R'5 sont définis comme ci-dessus. La cyclisation de ces cétonitriles de formule (VII) par action de l'hydrazine au reflux d'un alcool comme I'éthanol pa rexemple, conduira aux 3-amino pyrazole de formule (Vlil): dans laquelle R1 et R'5 sont définis comme ci-dessus. La cyclisation de ces dérivés de formule (VIII) avec des composés ,8-dicarbonylés, sous leur forme cétonique libre ou sous la forme de cétal, permettra l'obtention des dérivés pyrazolo [1 ,5-aJ pyrimidines de formule générale (I) définie cidessus. Ces dérivés ss-dicarbonylés peuvent être - des dialdéhydes, des dicétones ou des aldéhydes cétoniques de formule R2 et R4 ne pouvant représenter ici qu'un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical halogéno alkyle inférieur ou encore une fonction -(CH2)n-O- R6, -(CH2)n-S-R6 ou -(CH2)n-COOR6, R6 et n étant défini comme ci-dessus mais n devra être différent de 0 dans le cas de -(CH2)n-O-R6 ou de -(CH2)fl-S-R6, R3 étant défini comme ci-dessus, dans ce cas, la réaction avec les dérivés de formule (VIII) pourra être effectuée au reflux dans un solvant alcoolique, tel que l'éthanol par exemple, en présence d'une amine comme la pipéridine - des céto-esters de formule R4-CO-GH(R3)-CO2R8, R3 et R4 ayant la même définition que pour les dérivés ss-dicarbonylés définis au dessus, R8 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone préférentiellement méthyl ou éthyl La réaction étant alors réalisée au reflux de l'acide acétique et conduit à des dérivés de formule dans laquelle R1, R3, R4 et R'5 ont la même signification que ci-dessus - des diesters de formule R5O2C-CH(R3)-CO2R8, R3 et R8 étant définis comme dans le cas précédent. La réaction étant alors réalisée dans un alcool tel que l'méthanol par exemple en présence de l'alcoolate de sodium correspondant et conduit à des dérivés de formule dans laquelle R1, R3 et R'5 ont la même signification que ci-dessus -des cyano-esters de formule R802C-CH(R3)-CN, R3 et R8 étant définis comme ci-dessus, la réaction étant réalisée dans les mêmes conditions que pour les diesters et conduit à des composés de formule dans laquelle R1, R3 et R'5 ont la même signification que ci-dessus. Des exemples des réactions citées ci-dessus se trouvent dans la littérature à la référence Y. Makisumi ; Chem. Pharm. Bull. 1962, vol. 10, 612. Les dérivés de formule (I) dans lesquels R2, R3 ou R4 représentent un groupement OR6, SR6 ou NR6R7 pourront être préparés à partir de dérivés de formule (I) dans lesquels R2, R3 ou R4 représentent le groupement hydroxy, par chloration à l'aide d'un agent comme l'oxychlorure de phosphore par exemple, puis réaction du dérivé chloré obtenu avec des dérivés de formule HOR6 ou HSR6, préalablement métallés par le sodium, le potassium ou le lithium si nécessaire, ou NHR6R7, R6 et R7 étant définis comme ci-dessus. Une variante pour préparer les dérivés de formule (I) dans lesquels R2, R3 ou R4 représentent un groupement (CH2)n+1OH pourra être utilisée : La réduction des dérivés de formule (I) dans lesquels R2, R3 ou R4 représentent un groupement (CH2)n COOR'6, R'6 étant un alkyle inférieur, à l'aide d'un agent réducteur tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de lithium, de sodium ou de potassium ; le choix de l'agent de réduction se faisant de façon à respecter les autres fonctions présentes. Le passage aux composés de formule (I) où R5 représente une fonction acide, se fera par hydrolyse des dérivés où R5 ou R'5 représente une fonction ester. Le passage aux composés de formule (I) où R5 représente un tétrazole se fera à partir des dérivés où R5 ou R'5 représente une fonction nitrile par action d'un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou encore avec un azoture de trialkyl étain au reflux du toluène suivi d'un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane. Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. On peut citer en particulier lorsque R2, R3, R4 ou R5 présente une fonction acide ou tétrazole les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine, et lorsque R2, R3, R4 ou R5 présente une fonction amine un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate ou citrate par exemple. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension, I'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle. Ainsi, I'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ou éventuellement un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres Elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutique ment efficace d'au moins un composé de formule (I) défini ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux-ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires, en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses journalières, par voie orale ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses journalières par voie parentérale. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une caractéristique particulière, cette composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthylidène cyanoacétate de benzyle Formule (III) : R'5 = CN 59.7 g de 4-(2-cyanophényl) benzaldéhyde sont dissous dans 350 ml de dioxane. 50.4 g de cyanoacétate de benzyle sont ajoutés ainsi que 1 ml de pipéridine. Le mélange est agité 15 minutes à température ambiante, puis chauffé à 45"C jusqu'à dissolution complète et agité 3 heures à température ambiante. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et séchés pour donner 95.4 g de 2-(2'cyanobiphényl-4-yl)méthylidène cyanoacétate de benzyle sous forme de cristaux de point de fusion 152"C. Préparation du 4-(2-cyanophényl) benzaldéhyde A) 4'-méthyl 2-cyanobiphényl 18.5 g d'acide (4'-méthylbiphényl-2-yl)carboxylique préparé selon MEYERS A.l. ; MlHELlCH E.D. ; J. Am. Chem. Soc., 1975 97 (25), 7383, sont chauffés au reflux dans 60 ml de chlorure de thionyle pendant deux heures.Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium, le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 14.5 g de (4'méthylbiphényl-2-yl)carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128"C. Ces cristaux sont repris dans 50 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner 9 g de 4'méthyl 2-cyanobiphényl sous forme de cristaux de point de fusion 45-46"C. B) 4'-bromométhyl 2-cyanobiphényl : 7.9 g de 4'-méthyl 2-cyanobiphényl préparé en A) sont dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone en présence de 7.3 g de N-bromosuccinimide et de 0.3 g de péroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et les cristaux sont filtrés, la solution restante est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner 6.6 g de 4'-bromométhyl 2-cyanobiphényl sous forme de cristaux de point de fusion 115-118"C. C) 4-(2-cyanophényl)benzaldéhyde 5.5 g de sodium sont dissous dans 200 ml de méthanol et 21.2 g de 2-nitro propane sont ajoutés, le mélange est agité 10 minutes à température ambiante et 58.8 g de 4'-bromométhyl 2-cyanobiphényl préparé en B) sont ajoutés ainsi que 300 ml.de méthanol. Le mélange est chauffé 4 heures à 50"C puis le méthanol est évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'eau et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther pour donner 40 g de 4-(2-cyanophényl)benzaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 165"C. Exemple 2 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl cyanoacétate de benzyle Formule (IV) : R'5 = CN 95.4 g de 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthylidène cyanoacétate de benzyle, préparés à l'exemple 1 sont mis en suspension dans 1.2 litre de méthanol. 18.2 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés ainsi que 6 ml d'une solution de bromocrésol vert à 0.02 %. Le mélange est agité à température ambiante et de l'acide chlorhydrique concentré est ajouté goutte à goutte jusqu'à apparition d'une coloration jaune. Après agitation le mélange vire de nouveau au vert et de l'acide chlorhydrique est à nouveau ajouté goutte à goutte. Cette opération est renouvelée jusqu'à ce que la coloration jaune persiste (addition d'environ 12 ml d'acide chlorhydrique concentré).Le mélange est ensuite agité 1 heure 30 minutes à température ambiante, puis les solvants sont évaporés sous vide, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther, puis lavé avec une solution de carbonate de sodium. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner 96 g de 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl cyanoacétate de benzyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. ExemDle 3 2-cyano 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxohexanoate de benzyle Formule (Vl) : R1 = n-Propyl, R'5 =CN 88 g de 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl cyanoacétate de benzyle, préparés à l'exemple 2, sont dissous dans 1 litre de tétrahydrofurane anhydre et 9.6 g d'hydrure de sodium à 60 % sont ajoutés. Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante, puis est refroidi par un mélange glacelsel. 25 ml de chlorure de butyryle sont ajoutés goutte à goutte, puis le mélange est chauffé une heure à 50"C. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner 109 g de 2-cyano 2-(2'cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxohexanoate de benzyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 4 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxohexanenitrile Formule (VII) : R1 = n-Propyl, R'5 = CN 109 g de 2-cyano 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxohexanoate de benzyle sont dissous dans 1 litre de 2-méthoxy éthanol, 5 g de Palladium sur charbon à 5 % sont ajoutés et le mélange est mis à hydrogéner sous pression ordinaire. Lorsque l'absorption d'hydrogène à cessé, le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous vide pour donner 78 g de 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxohexanenitrile sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple5 2-cyano 2-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxopentanoate de benzyle Formule (VI) : R1 = Ethyl, R'5 =CN Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 6 2-(2s-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 3-oxopentanenitrile Formule (VIl) : R1 = Ethyl, R'5 =CN Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 7 Chlorhydrate de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 5-n-propylpyrazole Formule (Vlil): R1=n-Propyl,R'5=CN 68 g de 2-(2'-cyanobiphé nyl4-yl)méthyl 3-oxohexanenitrile préparés à l'exemple 4, sont dissous dans 100 ml d'éthanol. 30 ml d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés et le mélange est chauffé 6 heures au reflux.Les solvants sont concentrés sous vide et le résidu est repris à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et après addition d'éther chlorhydrique les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther et à l'acétate d'éthyle puis séchés pour donner 53.8 g de Chlorhydrate de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 5-n-propylpyrazole sous forme de cristaux de point de fusion 185"C. Exemple 8 Chlorhydrate de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 5-éthylpyrazole Formule (Vlli) R1=Ethyl,R's=CN Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux de point de fusion 225"C. Exemple 9 5,7-diméthyl 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 2-éthylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = Ethyl, R2 = R4 = méthyl, R3 = H, R5 = CN 4 9 de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 5-éthylpyrazole (obtenus par traitement du chlorhydrate du 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 5-éthylpyrazole, préparés à l'exemple 8, par une solution de soude, suivi d'une extraction au dichlorométhane et évaporation sous vide du solvant) sont dissous dans 40 ml d'éthanol. 1.2 g de 2,4-pentanedione sont ajoutés ainsi que 2 gouttes de pipéridine. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures puis le solvant est concentré sous vide, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther, la phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide, l'huile obtenue cristallise dans un mélange éther/pentane pour donner 3.5 g de 5,7-diméthyl 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 2-éthylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 109"C. Exemple 10 5,7-diméthyl 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 2-n-propyl pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = R4 = méthyl, R3 = H, R5 = CN Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 11 5,7-d im éthyl 3-[2'-(tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthy 2-éthyl pyrazolo [1 ,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = Ethyl, R2 = R4 = méthyl, R3 = H, R5 = tétrazol-5-yl 3.5 g de 5,7-diméthyl 3-(2'-cyanobiphényi-4-yl) méthyl 2-éthylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine, préparés à l'exemple 9, sont dissous dans 100 ml de toluène. 2.1 g d'azoture de triméthylétain sont ajoutés et le mélange est chauffé 20 heures au reflux. Les cristaux formés sont essorés à chaud et repris dans 50 ml de tétrahydrofurane. Du gaz chlorhydrique est mis à barboter dans le mélange jusqu'à passage complet en solution et, après agitation 1 heure à température ambiante, un précipité est formé.Ce précipité est essoré et repris dans une solution de potasse qui est lavée à l'éther avant d'être acidifiée par barbotage de dioxyde de soufre. Les cristaux formés sont essorés et séchés pour donner 2 g de 5,7-diméthyl 3-[2'-(tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl 2-éthylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 198-1990C. Exemple 12 5,7-diméthyl 3-[2'-(tétrazol-5-yl)blphényl-4-yl) méthyl 2-n-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2= R4 = méthyl, R3 = H, R5 = tétrazol-5-yl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux de point de fusion 159-1600C. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution dans l'éthanol et traitement par l'éther chlorhydrique, sous forme de cristaux de point de fusion 230-232"C. Exemple 13 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 7-hydroxy 5-méthyl 2-n-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = OH, R4 = méthyl, R3 = H, R5=CN 8 g de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 5-n-propylpyrazole, préparés à l'exemple 7 et 3.3 g d'acétoacétate d'éthyle sont dissous dans 40 ml d'acide acétique et le mélange est chauffé 3 heures au reflux. Après 48 heures à température ambiante les cristaux formés sont essorés et lavés à l'éther, puis repris dans le chloroforme. La solution chloroformique est lavée par une solution aqueuse d'ammoniac, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther pour donner 6 g de 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl)méthyl 7-hydroxy 5-méthyl 2-n-propylpyrazolo [1,5a] pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 200"C. Exemple 14 3-[2'- 2-n-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = OH, R4 = méthyl, R3 = H, R5 = tétrazol-5-yl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux de point de fusion 192-194 C. Exemple 15 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 2-n-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = R3 = R4 = H, R5 = CN 10 g de 3-amino 4-(2'-cyanobiphényl-yl-4)méthyl 5-n-propylpyrazole, préparés à l'exemple 7, et 5.2 g de 1,1 ,3,3-tétraméthoxypropane sont dissous dans 100 ml d'éthanol et 2.7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est chauffé 1 heure au reflux et concentré à sec sous vide. Le résidu est repris avec une solution de soude 1N et extrait au chloroforme. La phase organique est concentrée sous vide et le résidu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 4.9 g de 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 2-n propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 92"C. Exemple 16 3-[2'-(tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl 2-n-propylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = R3 = R4 = H, R5 = tétrazol-Syl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux de point de fusion 220-222 C. Exemple 17 3-(2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 5,7-dl(trifluorométhyl) 2-n-propylpyrazolo [1,5-a]pyrlmidine Formule 6.8 g de 3-amino 4-(2'-cyanobíphényl-yl-4)méthyl 5-n-propylpyrazole, préparés à l'exemple 7, et 4.5 g de 1,1,1 ,5,5,5-hexafluoro acétylacétone sont dissous dans 70 ml d'éthanol et 0.5 ml de pipéridine. Le mélange est chauffé au reflux 6 heures puis concentré sous vide et le résidu obtenu est repris à l'eau et extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec.Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec le chloroforme comme éluant pour donner 5 g de 3 (2'-cyanobiphényl-4-yl) méthyl 5,7-di(trifluorométhyl) 2-n-propylpyrazolo [1,5-a]pyrimidine sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. ExemDle 18 3-[2'-(tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl 5,7dl(trifluorométhyl) 2-n-propylpyrazolo[1,5-a] pyrimidine Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = R4=CF3, R3=H, R5 = tétrazol-5-yl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux de point de fusion 199-200 C. PHARMACOLOGIE I. Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de I'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat. II. Mode opératoire Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de [1251] - SIAII (Sar1, Tyr4, île8 - angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs (10-5 M, 10-7 M) durant 60 min à 250C. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine II. III. Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de I'angiotensine Il. IV. Résultats 10-5M 10-7M Exemple 12, HCI 63 54 TOXICOLOGIE Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale une excellente tolérance. Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. CONCLUSION Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à I'angiotensine Il. A ce titre, ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies où l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pyrazolopyrimidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle: R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou l'un des groupements suivants : un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-bR6, -(CH2)n-S-R6, NR6R7, -(CH2)n-COOR6, n étant un nombre compris entre 0 et 5, R6 et R7 identiques ou différents représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R5 représente une fonction acide, ester, nitrile ou un groupement tétrazole; ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou un groupement hydroxyle, R3 représente l'atome d'hydrogène, R5 représente un groupement nitrile ou tétrazole 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 est un groupement n-propyl ou éthyl. 4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R2 est un groupement méthyl. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R3 est l'atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R4 est un groupement méthyl. 7. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R5 est un groupement tétrazole. 8. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés: - 2-n-propyl 3-[(2'-(1 -H-tétrazol5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] 5,7-diméthyl pyrazolo [1,5-a] pyrimidine - 2-éthyl 3-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] 5,7-diméthyl pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 9.Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé de formule dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R'5 représente une fonction ester ou nitrile avec des composés B-dicarbonylés de formule dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, au reflux d'un alcool en présence d'une base comme la pipéridine ou un alcoolate de sodium, potassium ou lithium ou au reflux de l'acide acétique ; et dans le cas où R'5 représente une fonction ester, le passage à la fonction acide se fera par hydrolyse basique ou acide, dans le cas où R'5 est un nitrile le passage à la fonction tétrazole se fera par action d'un équivaient d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou encore avec un azoture de trialkyl étain au reflux du toluène suivi d'un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 8, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutique ment acceptable. 2. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.