Brevet FR2695125A1 — publié le 19940304

La présente invention concerne des nouveaux composés poly-iodés utilisables dans les produits de contraste pour la radiographie. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés ainsi que les produits de contraste les contenant. L'invention a ainsi pour objet des composés poly-iodés de formule dans laquelle Rt et R2, identiques ou différents entre eux représentent un groupe de formule et R3, R4, identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule dans lesquelles R5 et R6, R7 et Ra, identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, comportant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C6, notamment méthoxy ou éthoxy, un groupe alkoxy(en Cl-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkoxy (en Cl-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, lesdits substituants R1, R2, R3, R4 comprenant au total au moins dix groupes hydroxy. On préfère les composés de formule générale (I) dans laquelle R5, R6 et R8 sont choisis parmi -CH3, -CH20H, -CH2-CH2OH, R7 étant tel que défini précédemment. Des groupes préférés sont ceux dans lesquels R5 représente le groupe et R6 est choisi parmi Des groupes lesquels préférés sont ceux dans R7 est tel que défini précédemment, R8 est choisi parmi -CH3,-CH0H, -CHOH-CH20H et Les composés préférés de la présente invention sont ceux dans lesquels - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH20H (composé n 1); - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe (composé n 2); - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH3 (composé n 3);; - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe (composé n" 5) - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe (composé n" 6). - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et Ro représentent le groupe (composé n" 7). - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH20H (composé n" 8). - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH20H (composé n" 9). Les composés de formule générale (I) de la présente invention peuvent être préparés par des réactions d'alkylation et/ou d'acylation. Les composés de formule générale (I) de la présente invention peuvent notamment être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes a) couplage des dérivés benzéniques de formules (II) et (III) X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'1, R' 2 représentent le groupe -CO2R avec R représentant un groupe alkyle en C1-C6, et R'3, R'4 représentent le groupe -NO2 de façon à obtenir un composé de formule IV: dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 sont tels que définis précédemment. b) amidification des groupes -CO2R par une amine R5 et R6 étant définis tels que précédemment; c) réduction des groupes nitro en groupes amino; d) iodation dans les conditions classiques; e) éventuellement protection des groupes hydroxy à l'aide de groupes protecteurs usuels; f) acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl, R'8 représentant un groupe R8 tel que défini précédemment dont les groupes hydroxy sont protégés à l'aide d'un groupe protecteur usuel; et, soit g) éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile tel que C1, Br ou I et R7 étant tel que défini précédemment, et déprotection des groupes hydroxy protégés; soit h) déprotection des groupes hydroxy protégés et éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile tel que Cl, Br ou I et R7 étant tel que défini précédemment. La réaction de l'étape a) a lieu de préférence dans un solvant approprié tel que le xylène, le nitrobenzène, le nitrotoluène, le DMF ou la pyridine, en présence d'un catalyseur métallique tel que le cuivre selon la méthode d'Ullman (E. FANTA, Chem. Rev. 64, 613, 1964). La réaction de l'étape c) est une réduction catalytique par lthydrogène sur charbon palladié ou sur nickel de Ranney ou une réduction chimique. La réaction d'iodation de l'étape d) a lieu dans des conditions habituelles, telles que par ICl aqueux ou 12, en présence de KI/éthylamine à des températures comprises entre 0 C et 100" C. Les réactions d'acylation et d'alkylation des étapes f) et g) sont réalisées dans les conditions classiques, en présence d'une base forte. Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent également être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes a1) couplage des dérivés benzéniques de formules Il et III tels que décrits précédemment, de façon à obtenir le composé de formule IV tel que décrit précédemment; b1) saponification des groupes esters -CO2R de façon à obtenir des groupes -CO2H; c1) chloruration dans les conditions classiques des groupes acides de façon à obtenir des groupes -C0Cl; d1) amidification des groupes -C0Cl par une amine de formule R5 et R6 étant tels que définis précédemment; e1) réduction des groupes nitro en groupes amino; fl) iodation dans les conditions classiques; g1) éventuellement protection des groupes -OH à l'aide de groupes protecteurs usuels; ; h1) acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl comme décrit précédemment à l'étape f), et soit il) éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7 comme décrit précédemment à l'étape g), et déprotection des groupes -OH, soit jl) déprotection des groupes -OH et éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7 comme décrit précédemment à l'étape h). Les amines de formule utilisées pour les réactions des étapes f) et dl) citées précédemment sont pour la plupart d'entre elles connues et disponibles dans le commerce. En outre, les aminesalcool s utilisées pour obtenir les composés préférés de la présente invention, cités précédemment, peuvent être préparées de la manière suivante 'Préaration de l'amine-alcool n 1 a) Préparation du composé de formule 2 g (13,7 mmoles) d'éthylidène-2,4 Dérythrose obtenu selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 2301, 1960 Barker R. et al. sont dissous dans 10 cm3 d'eau à 30 C. On ajoute goutte à goutte à 0 C 10 cm3 d'une solution aqueuse de méthylamine (40%). Après retour à la température ambiante, l'agitation est poursuivie pendant 2 h. La solution est ensuite réduite à température ambiante en présence de palladium sur charbon. Le catalyseur est ensuite filtré et le filtrat concentré à sec. Après concrétisation dans l'éther éthylique, 1,7 g de produit du titre sont obtenus, soit un rendement de 77t. CCM (dioxanne/H20/NH3:8/3/2) Rf : 0,74 CCM (CH2Cl2/MeOH 8/2) Rf : 0,17. RMN13C (DMSO) (6, ppm) 200 MHz 98,2 (C-CH3); 80,3 (CH-O); 70,5 (CH2-O); 63,4 (HOH); 53,1 (CH2-N); 36,5 (NH-CH3); 20,7 (C-CH3). b) Préparation du composé de formule 1,5 g (9,3 mmoles) du produit obtenu en a) sont dissous dans 20 cm3 d'HCl 2N. La solution est agitée à 50 C pendant 5 h. Après concentration, et purification par passage sur résine H , la solution est évaporée à sec. Le résidu est repris dans l'éther éthylique. Après filtration et séchage on obtient 0,8g du produit du titre (Rendement : 64%). CCM (dioxanne/H20/NH3:8/3/2) Rf : 0,18 RMN13C (DMSO) (6,ppm) 200 MHz 74,5 (CH-CH2OH); 69,6 (CHOHCH2), 63,3 (H20H); 54,7 (CH2); 36,12 (NHCH3) SM (DCI/NH3) m/z; 153 (M+N+H4); 136 (M+H+) pic de base Préparation de l'amine alcool n 2 a) Préparation du composé de formule Le composé est préparé selon la méthode décrite précédemment. L'amino-réduction de l'éthylidène-2,4-D- érythrose (6g, 41 mmoles) est effectuée en présence d'aminopropanediol (1,2 équiv.) dans l'éthanol (40 cm3). Après chromatographie sur colonne de silice, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 73%. CCM (dioxanne/H2O/NH3:8/3/2) Rf : 0,73 RMN13C (DMSO)(6,ppm)(200 MHz) (98,C-CH3); (80,2-80, s, ÇH-0); (70,2-70,4 CH2-O); (70,3,ÇHOH); (64,5-64,6,CH2 OH); (62,2-63,1,CHOH); (52,9-53,CH2); (50,8-51, CH2); (20,5, CH3). b) Préparation du composé de formule 6g (29,8 mmoles) du produit obtenu * l'étape précédente sont déprotégés par traitement avec HCl 5N (50cm3). Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à 50 C. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié sur résine H+.Après concentration et concrétisation dans l'éther éthylique, 2,6 g du produit du titre sont obtenus (Rdt 54,7*) CCM (dioxanne/H2O/NH3:8/3/2) Rf : 0,39 RMN13C (DMSO) (6,ppm) 74,3 (CH-CH2OH chaîne butanetriol); 70,3 (CH-CH2)x2; 64,5-64,6. (CH2OH chaîne butanetriol); 63,3 (CH2OH); 52,8 (CH2N)X2 SM (DCI/NH3) m/z 196 (M+H+)pic de base; 178 (M+H±H2O); 160 (M+H±2H2O) 136, 122, 109, 92. Préparation de l'amine alcool n 3 De même que la méthylamine (pour la préparation de l'amine-alcool n 1) et l'aminopropa- nediol (pour la préparation de l'amine-alcool n 2) l'éthanolamine, dans les mêmes conditions d'aminoréduction conduit, en présence d'éthylidène-2,4 Derythrose au produit du titre. a) Caractéristiques du composé de formule CCM(CH2Cl2/MeOH/NH3 : 8/2/1) Rf : 0,56 RMN13C (DMSO) (6,ppm) 97,9 (C-CH3); 80,5 (CH-O); 70,2 (CH2OH); 62,9 (CHOH); 60,2 (CH2-O); 51,6(CH2-N); 50,7 (CHz-N); 20,4 (CH3). b) Caractéristiques du composé de formule CCM(CH2Cl2/MeOH/NH2 55/30/10) Rf : 0,25 CCM(dioxanne/H2O/NH3:8/3/2) Rf : 0,48 RMN13C (DMSO) (ô,ppm) 74,5 (CHOHCH2OH); 70,2 (CHOH-CH2); 63,5 (CHOHCH2OH); 60,4 (CH2-CH2OH); 52,5 (CH2-CHOH); 51,8 (CH2CH20H). En reprenant les modes opératoires décrits précédemment et en utilisant le sérinol avec l'éthylidène-2,4-D érythrose, on prépare de la même façon l'amine-alcool de formule Il va de soi que l'invention englobe non seulement les composés dé formule (I) sous forme de mélange racémique mais également les stéréoisomères tels que énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN-ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dûs à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R1 à R4 des composés de formule (I). La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule (I). Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Selon une forme de réalisation de l'invention, les composés sont encapsulés à l'intérieur de liposomes. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Les solutions peuvent contenir également des additifs tels qu'un sel de sodium notamment le citrate de sodium, l'héparine et l'EDTA calcique de sodium. Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi, elles peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sousarachnoïdien. On donnera ci-après un exemple de préparation d'un composé selon l'invention. EXEMPLE Préparation du 3,3' -bis-((2,3-dihydroxy)pro- pionyl] amino 5,5'-bis- [N-hydroxyéthyl-N-2, 3, 4-trihydroxy- butyl]carbamoyl 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle (composé n" 1). 1) Préparation de l'acide 3-iodo 5-nitro benzoïque A 122 g (0,53 mole) de H5IO6 et 400 g (1,57 mole) d'iode dissous à 10 C sous agitation pendant 30 minutes dans 2750 ml d'oléum à 20 %, sont ajoutés 120 g (0,72 mole) d'acide 3-nitro benzoïque. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, cette solution est versée lentement dans de la glace. Le précipité formé est essoré puis lavé avec une solution à 20 % de bisulfite de sodium avant d'être dissous dans une solution de soude, puis filtré sur papier. Après acidification par HCl, on obtient 170 g de cristaux blancs qui sont essorés et séchés. Rdt = 81 % PF = 172 C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 5) Rf = 0,75 Pureté en iode = 99 t RMN IH(DMSO) 8,5 ppm (s, 2H aromatiques) 8,7 ppm (s, 1H aromatique) 13 ppm (m, COOH 1H échangeable avec D20) 2) Préparation de l'ester méthylique de l'acide 3-iodo 5 nitro benzoïque 180 g (0,614 mole) du composé obtenu en 1) dissous dans 1800 ml de méthanol et 10 ml d'H2SO4 à 98 % sont portés au reflux pendant 24 heures. Après évaporation du méthanol aux deux-tiers, la solution obtenue est refroidie et l'ester qui précipite est filtré. Après dissolution du produit dans 2000 ml d'éther, la phase éthérée est lavée par 1000 ml d'H20, puis séchée sur MgSO4 et évaporé à sec. On obtient 181 g de cristaux blancs. Rdt = 90 % PF = 88 C Pureté en iode 99 * CCM (CH2C12 70 - MeOH 30) : Rf = 0,95 IR 1720 (COOCH3) 1520 (NO2) RMN1H (DMSO) 3,9 ppm (s, COOCH3, 3H) 8,5 ppm (s, 2H aromatiques) 8,7 ppm (s, 1H aromatique). 3) Préparation du 5,5'-diméthoxvcarbonvl 3,3'-dinitro biphénvle 86 g (0,28 mole) du composé obtenu à l'étape 2) sont portés à 2200 C. Après addition de 86 g de cuivre, la température est augmentée progressivement jusqu'à 270 C et 20 g de cuivre sont de nouveau ajoutés. Le mélange est maintenu à cette température pendant 1 heure avant d'être refroidi. Après extraction par CH2C12 et filtration sur celite, la phase organique est évaporée à sec. La pâte résiduelle est lavée par 2 x 500 ml d'éther de pétrole, puis reprise dans l'éther. Le précipité brun formé est essoré puis purifié par chromatographie sur silice. Après évaporation, on obtient 20 g de cristaux bruns. Rdt = 40 % PF = 1590 C CCM (CH?Cl2) : Rf = 0,6 RMH 1H (DMSO) : 3,9 ppm (s, COACH3, 6H) 8,5 ppm (2s, 4H aromatiques) 8,7 ppm (ils, 2H aromatiques) 4) Préparation du 5,5'-dicarboxs 3,3'-dinitro biphénvle 14 g (0,038 mole) du composé obtenu en 3) sont portés au reflux pendant 18 h dans 100 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 25 t. La solution obtenue est refroidie; après acidification, le précipité formé est extrait par de l'acétate d'éthyle, et lavé par H20. Après évaporation et lavage par l'éther, on obtient 12 g de cristaux blancs. Rdt = 95 % PF > 3000 C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 25): Rf = 0,8 RMN 1H (DMSO) : 5,3 ppm (m, COOH, 2H échangeables avec D20) 8,65 à 8,8 ppm (3s, 6H aromatiques). 5) Préparation du 3,3' -dinitro 5,5'-bis- (N-hvdroxvéthvl- N-2,3,4-trihydroxybutyl) carbamoyl diphényle 1,66 g (0,005 mole) du composé obtenu en 4) sont ajoutés à une solution de 60 ml de SOCl2 et 0,1 ml de diméthylformamide. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après distillation du SOCl2, la pâte obtenue est dissoute dans CH2Cl2 et versée goutte à goutte à 5 C dans une solution contenant 3,3 g (0,02 mole) de N-hydroxyéthyl-N-2,3,4-trihydroxybutyl et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine dissous dans 20 ml de diméthylacétamide. Après addition, le mélange est agité 1 h à 60 c puis à température ambiante pendant 12 h. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, le solvant est évaporé. La pâte obtenue est purifiée par passage sur résine H+/OH- puis par chromatographie sur silice. Après évaporation des solvants et passage sur résine H+, on obtient 3,1 g de cristaux blancs. RDt = 100 % CCM (CH2C12 60/meOH 40) Rf : 0,5. 6) Preparation du 3,3'-diamino 5,5'-bis-N-hvdroxvéthvl N-(2,3,4 trihydroxvbutvl )carbamoyll 2,2',4,4', 6,6'-hexaiodo biphényle a) Réduction des croupes nitro Dans un autoclave de 500 ml, 1,3 g (0,002 mole) du composé obtenu en 5) dissous dans 60 ml de méthanol en présence d'1 g de Pd/C aqueux à 10 % sont agités pendant 5 H à 60 C sous une pression d'hydrogène de 6.105 Pa. Après filtration du catalyseur, la solution est engagée dans l'étape suivante. CCM (CH2C12 40/MeOH 60) : Rf = 0,15. b) Iodation par ICL A la solution obtenue à l'étape a) sont ajoutés goutte à goutte 4,35 ml (0,024 mole) d'une solution d'IC1 à 70 %. L'addition terminée, le mélange réactionnel est porté à 80" C pendant 18 h puis laissé 12 h à température ambiante. La solution brune obtenue est évaporée puis remise en iodation avec 1,45 ml d'IC1 à 70 % dans 20 ml de MeOH. Après 10 h à 80 le solvant est évaporé et la pâte lavée par de l'acétone. Le produit est repris dans l'éther, puis séché. On obtient 2,1 g de cristaux blancs. Rdt = 80 % CCM (CH2Cl2 70/MeOH 30) : Rf = 0,3. 7)Préparation du 3 3' -diamino 5,5'bis FN-acétoxvéthvl 1N (2,3,4 triacétoxy butyl) carbamoyll 2,2',4,4',6,6'-hexa- iodobiphényle A 42 g (0,0317 mole) du composé obtenu en 6) dissous dans 300 ml de pyridine est additionné goutte à goutte à 5" C 64,6 ml d'anhydride acétique. Après 4 h d'agitation à température ambiante, le produit réactionnel brut est versé dans de l'eau glacée acidifiée par 750 ml d'HC1 5N. Le précipité formé est essoré puis repris dans CH2 Cl2. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgS04. Après évaporation et purification sur SiO2/éluant ACOEt, on obtient 20 g de cristaux blancs qui sont lavés à l'éther et séchés. Rdt : 38 % Pureté en iode : 99 % CCM (ACOEt) : Rf = 0,8. 8) Préparation du 3,3'-bis-r4-(2-diméthyl dioxolanne)1,3-yl]carbonylamino 5,5'-bis-[( N-acétoxyéthyl-N,2,3,4- tri-cétoxybutyl)carbamoyl] 2,2',4,4',6,6'-hexaiodo biphényle a) Préparation du chlorure de l'acide 4(2diméthyl-1-dioxolanne 1-3 yl) carboxylique. A 2,2 g (0,012 mole) du sel de potassium de l'acide 4(2-diméthyl dioxolanne 1-3 yl) carboxylique dans 0,05 ml de pyridine et 12 ml d'éther, on ajoute 1,15 ml (0,02 mole) de chlorure d'oxalyl. Après agitation 2 h à 0 puis 18 h à température ambiante, la solution est évaporée à sec. b) Le composé obtenu en a) est ajouté lentement à une solution de 2,7 g (0,002 mole) du composé obtenu en 7). Après 16 h à 35 , la solution est versée sur Et2O. Après filtration on obtient des cristaux blancs (3 g). Rdt : 93 % CCM (ACOEt) : Rf = 0,75. 9) Préparation du 3,3'-bis[(2-3-dihydroxy)propionyl] amino 5,5'-bis FN-méthyl N-( 2. Q-dihydroxypropyl ) 1 carbamoyl 2,2', 4,4' ,6,6'-hexaiodo biPhényle 23 g (0,012 mole) du composé obtenu en 8) sont agités pendant 18 h à température ambiante en présence de 3,4 g de K2CO3 dans 300 ml de MeOH. Après évaporation, le résidu est agité dans 150 ml d'HCl 2N pendant 12 h à 25 . Après déminéralisation sur résines H+ puis 0W puis évaporation, on obtient 14 g (78 %) de produit brut. Après purification sur silice on obtient 8 g (60 %) du composé pur. CCM CH2Cl2S0/MeOH 50 : Rf = 0,1 % Pureté en iode : 99 %. En utilisant le procédé décrit dans ce qui précède et en modifiant l'amine-alcool ainsi que le groupe acylant, on prépare de la même façon les autres composés de l'invention tels que décrits précédemment. REVENDICATIONS 1 - Composés poly-iodés de formule générale: dans laquelle R1, R2, identiques ou différents entre eux représentent un groupe de formule et R3, R4, identiques ou différents entre eux, représentent un groupe de formule dans lesquelles R5 et R6, R7 et R8, identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, comportant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C6, un groupe alkoxy(en C1 C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-alkoxy(en C1-C6)alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, lesdits substituants R1, R2, R3, R4 comprenant au total au moins dix groupes hydroxy. 2 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe représente ou 3 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe représente ou R7 étant tel que défini à la revendication 1. 4 - Composés poly-iodés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rl et R2 sont identiques et représentent R3 et R4 étant identiques et tels que définis à la revendication 1. 5 - Composés poly-iodés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle - Rl et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH2OH - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH3 - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - Rl et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe - Rl et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CH2OH - R1 et R2 représentent le groupe et R3 et R4 représentent le groupe -NH-CO-CHOH-CH,OH. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue a) un couplage de composés de formules X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'1, R'2 représentant le groupe -CO2R, R étant un groupe alkyle en Cl-C6et R'3, R'4 représentent le groupe -NO2, dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur métallique pour obtenir un composé de formule IV b) une amidification des groupes -CO2R par une amine de formule R5 et R6 étant tels que définis à la revendication 1; c) une réduction des groupes nitro en groupes amino; d) une iodation dans les conditions classiques; e) éventuellement une protection des groupes hydroxy à l'aide de groupes protecteurs usuels; f) une acylation des groupes amino aromatiques par un chlorure d'acide de formule R'8-COCl , R'8 correspondant à R8 tel que défini à la revendication 1 dont les groupes hydroxy sont protégés; et, soit g) éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et R7 étant tel que défini à la revendication 1, et une déprotection des fonctions hydroxy protégées, soit h) une déprotection des fonctions hydroxy protégées et éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z-R7, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et R7 étant tel que défini à la revendication 1. 7 - Produit de contraste pour la radiologie par rayons X, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8 - Produit de contraste selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composé(s).