Brevet FR2697019A1 — publié le 19940422

NOUVEAUX DERIVES DU TAXANE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSZONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, - un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et 11 autre représente un radical hydroxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle. Plus particulièrement la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R, R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle: Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou ssnaphtyles, R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- dans lequel R5 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, I - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînions éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R, R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle et R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO- pour lequel R5 représente un radical t.butyle. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale: dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment. Selon l'invention, la réduction du groupement carbonyle -CO- est effectuée par voie électrochimique selon la réaction suivante: La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (fui) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions ammonium (NH4+) et d'un solvant ou mélange de solvants dans lequel est dissous le produit de formule générale (m) à une concentration comprise entre 0,1 gel et la saturation de la solution. La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (m) en produit de formule générale (I; R1 = H et R2 = OH) et (I ; R1 = OH et R2 = H) est de 2 faradays (ou 193.000 coulombs) par molécule. Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme. Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes: a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (fui) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions ammonium (NH4+). Le pH peut être maintenu légèrement alcalin, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique, e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux. De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure. L'électrolyte support est constitué d'un sel d'ammonium, tel que le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants. Généralement, on utilise des solvants protiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I) et (ici) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I; R1 = H et R2 = OH) et (I; R1 = OH et R2 = H). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le t.butanol. Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat et il peut être maintenu légèrement alcalin au cours de l'électrolyse, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque en solution aqueuse ou par barbotage de gaz ammoniac. La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritté, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'acolyte et du catholyte. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles de préférence horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure. La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30"C. L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,75 et -1,9 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, de préférence à -1,85 volt La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (fui). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut être de 2 à 5 fois la quantité théorique. Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (fui) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I). L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur. Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte. En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 cm/s, de préférence supérieure à 10 cm/s. Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie pour le premier genre de cellule. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient. D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés par application des méthodes habituelles. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduisant, à partir d'un produit déterminé de formule générale (fui) au mélange des produits correspondants de formule générale (I) pour laquelle, d'une part, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy et, d'autre part, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène, la séparation des produits ainsi obtenus peut être effectuée selon les méthodes connues telles que la chromatographie. Les produits de formule générale (fui) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un atome d'hydrogène correspondent respectivement à la désacétyl-l0 baccatine III et à la baccatine m qui peuvent être isolées, selon les méthodes connues, à partir des extraits de différentes variétés d'ifs (Taxus sp.). Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle correspondent respectivement au désacétyl-10 taxol et au taxol qui peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 400 971 et EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589. Les produits de formule générale (fui) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical t.butoxycarbonyle peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 et EP 0 336 841 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589. Les produits de formule générale (fui) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un radical Rs-O-CO- peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif de formule générale: R5-O-CO-X (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rs ou -O-CO- R5 sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: : dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupements protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2;2;2 éthoxycarbonyle ou trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2;2;2 éthoxycarbonyle pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar, Rg, G1 et G2 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 par des atomes d'hydrogène. Généralement, l'action du réactif de formule générale (IV) sur le dérivé de la baccatine ffi ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence voisine de 20"C. Généralement le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 du produit de formule générale (VI) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G1 et/ou G2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydnque aqueux à une température comprise entre 0 et 40"C lorsque G1 et/ou G2 représentent un radical silylé. Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont utiles pour préparer les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un radical de formule générale (II) selon des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, EP 0 400 971 ou EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R, R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération-cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de I'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granuloeytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder rapparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à remploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo- sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de reau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. 1l est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 to de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons(a, '3ou b) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'amine glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. 1l est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On procède à la réduction électrolytique du tbutoxycarbonylamino3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5ss,20 20 trihydroxy-1,7,10 oxo-9 taxène-Il yle-13a (ou Taxotère) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes: - la cellule est un vase de verre de 25 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 12 cm2, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée. Dans le compartiment cathodique, on introduit 25 cm3 d'une solution contenant: - t butoxycarbonylamino 3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5 f3,20 trihydroxy-1 ,7(3, 1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a (ou taxotère) titrant à 73 % ............................. 500 mg - chlorure d'ammonium ............................ ; 0,1M - ammoniaque aqueux à 33 % ............... .............................. .. 0,5 cm3 - méthanol ..... .. .................. .............................. q.s.p. 25 cm3 Le pourcentage d'eau est de 2 % (en volume). Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 du même mélange ne contenant pas le substrat. Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,85 volt par rapport à l'électrode de référence. Au cours de l'électrolyte, à deux reprises, on fait barboter de l'ammoniaque gazeux puis de l'argon pendant quelques minutes afin de maintenir le pH légèrement alcalin, c'est-àdire supérieur à 7. On électrolyse la solution pendant 2 heures 20 minutes, c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 380 coulombs. A rélectrolysat, on ajoute 1,4 cm3 d'acide actique pour neutraliser l'ammoniaque jusqu'à pH 6. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35 C, on reprend l'extrait par 25 cm3 d'eau permutée, on extrait par 3 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage de la phase organique, séparée par décantation, sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 350C.On obtient ainsi 510 mg de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie flash sur 50 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (93-3 en volumes) sous une pression d'argon de 4 bars, en recueillant des fractions d'envrion 5 cm3. Les fractions 30 à 41, réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à 35 C, fournissent 167 mg d'un produit obtenu qui est purifié par chromatographie préparative en couche mince [gel de silice - épaisseur 0,25 mm milieu dichlorométhane-acétate d'éthyle-méthanol (40-55-5 en volumes)].On obtient ainsi 118 mg de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 tétrahydroxy-1,713,9a,i013 taxène- 1 1 yle 13a, c'est-à-dire un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy. Les fractions 44 à 61, réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à 35"C, fournissent 90 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy- 2 propionate-(2R,3S) d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 tétrahydroxy-1,713,913,10C3 taxène 11 yle-13a, c'est-àdire un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène. EXEMPLE 2 On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, - un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R4 représente un radical benzoyle ou un radical Rs-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle. 2 - Nouveau dérivé du taxane selon la revendication 1 pour lequel R, R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino > aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy > alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-0-CO- dans lequel R5 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Nouveau dérivé du taxane selon la revendication 1 pour lequel R, R1 et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-0-CO- pour lequel R5 représente un radical t.butyle. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé du taxåne selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction électrolytique d'un produit de formule générale: dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R3 est défini selon l'une des revendications 1, 2 ou 3. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel d'ammonium soluble dans le solvant ou dans le mélange hydroorganique. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le sel d'ammonium est du chlorure d'ammonium. 7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcool-eau. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol. 9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le pH du milieu est maintenu légèrement alcalin c'est-à-dire par addition d'ammoniac. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé. 14 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel R3 représente un radical de formule générale (II) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.