Brevet FR2694555A1 — publié le 19940211

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-t(4- fluorophényl)méthyl]-pipéridin-1-yl]éthanol. Le 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-t(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-l-yl]éthanol, de formule est décrit dans la demande de brevet français nO 91.01088. Ce composé est utilisé, comme substance active de médicaments, dans le traitement et la prévention de désordres cérébraux dégénératifs. Ses énantiomères peuvent être préparés à partir du racémate selon le procédé décrit ci-après. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le 1-(4chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol racémique avec le chlorométhyl méthyléther, ce qui donne le 1-(4-chloro-2-méthoxyméthoxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl) méthyl] pipéridin-l-yl] éthanol. On fait ensuite réagir ce composé avec l'énantiomère S(-) de l'isocyanate de 1-phényléthyle, on sépare l'un des carbamates diastéréoisomères du mélange des deux carbamates diastéréoisomères obtenu, par chromatographie et cristallisation dans l'éthanol, et on traite le carbamate diastéréoisomère isolé, avec le méthanethiolate de sodium, pour obtenir l'énantiomère(+) du 1- (4-chloro-2-hydroxyphényl) -2-[4- [(4-f luorophényl) - méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, puis on fait réagir le 1-(4 chloro-2-méthOxyméthoxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]- pipéridin-l-yl]éthanol avec l'énantiomère R(+) de l'isocyanate de 1-phényléthyle, on sépare l'un des carbamates diasté réoisomères du mélange des deux carbamates diastéréoisomères obtenu, par chromatographie et cristallisation dans l'éthanol, et on traite le carbamate diastéréoisomère isolé, avec le méthanethiolate de sodium, pour obtenir l'énantiomère (-) du l-(4-chloro-2-hydroxyphényl) -2-[4-[ (4-f luorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol. L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention. a) 1-(4-Chloro-2-méthoxyméthoxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophé- nyl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol. Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on introduit 4,15 g (11,5 mmoles) de 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4- [(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]éthanol racémique, 100 ml de-dichlorométhane, 100 ml d'eau, 5 ml de lessive de soude (d = 1,33), 2 spatulées d'hydrogènosulfate de tétrabutyl ammonium et 870 ijl (11,5 mmoles) de chlorométhyl méthyléther. On agite le mélange pendant 1 h 10 mn, on rajoute 500 ul de chlorométhyl méthyléther puis on agite encore pendant 2 h avant de rajouter 500 u1 de chlorométhyl méthyléther. On agite encore pendant 50 mn, puis on décante et extrait une fois au chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la filtre et on évapore le solvant à sec. On obtient 5,1 g de produit brut. b) Diastéréoisomère A du 1-phényléthylcarbamate de 1-(4 chloro-2-méthoxyméthoxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]- pipéridin-1-yl]éthyle. Dans un ballon sous argon, on introduit 4,57 g du produit obtenu à l'étampe a), 250 ml de toluène sec et 1,6 ml de S(-) isocyanate de 1-phényléthyle. On chauffe le mélange à 1000C pendant 3 h 30 mn, on agite à la température ambiante pendant une nuit, puis on rajoute 1 ml de S(-)isocyanate de 1-phenyl- éthyle, on chauffe à 1000C pendant 7 h et on agite à la température ambiante pendant une nuit. On rajoute encore 1 ml de S(-)isocyanate de 1-phényléthyle, on chauffe à 1000C pendant 7 heures puis on évapore le solvant à sec. On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange 70/30 de chloroforme et d'éther. On récupère ainsi 1,15 g de diastéréoisomère A pur et 3 g de mélange des diastéréoisomères A et B.Après recristallisation du mélange dans de l'éthanol, on isole 630 mg de diastéréoisomère A pur. c) Enantiomère (+) du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[ (4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol. Dans up ballon sous argon, muni d'un agitateur magnétique, on introduit 1,8 g (3,2 mmoles) du diastéréoisomère A obtenu à l'étape b), 100 ml de diméthylformamide sec et 1,8 g de méthanethiolate de sodium. On chauffe le mélange à 1000C pendant 3 h 30 mn puis on laisse refroidir et on ajoute de la glace et de l'eau. On extrait deux fois à l'éther, on lave la phase éthérée deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant à sec. Après dissolution du résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on recristallise dans le méthanol pour obtenir finalement 590 mg de produit. Une impureté ayant été décelée, on purifie le produit. Pour cela, on introduit 580 mg du produit obtenu précédemment, dans un tricol sous argon, muni d'un agitateur magnétique. On ajoute 20 ml d'acide acétique et 24,5 mg de perborate de sodium, puis on chauffe le mélange à 500C pendant 1 h 30 mn et on le laisse revenir à la température ambiante. On concentre l'acide acétique sous vide puis on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque. On extrait trois fois au chloroforme, puis on lave la phase organique une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant à sec. On chromatographie ensuite le résidu sur gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol puis on dissout le produit obtenu dans un mélange de chloroforme et de méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 520 mg d'énantiomère (+) pur. Point de fusion : 185-1860C. [&alpha;]D25 = + 4 (c = 0,5 ; DMF). d) Diastéréoisomère A' du 1-phényléthylcarbamate de 1-(4 chloro-2-méthoxyméthoxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]- pipéridin-1 -yl J éthyle. Dans un ballon sous argon, on introduit 7,1 g du produit obtenu à l'étape a), 300 ml de toluène sec et 2,7 ml de R(+) isocyanate de 1-phényléthyle. On chauffe à 1000C pendant 7 h puis on agite à.la température ambiante pendant une nuit. On rajoute ensuite 1,2 ml de R(+)isocyanate de 1-phényléthyle et on chauffe à 1000C pendant 7 h, puis on agite à la température ambiante pendant une nuit. On rajoute encore 1,5 ml de R(+) isocyanate de 1-phényléthyle et on chauffe de nouveau à 1000C pendant 7 h, puis on évapore le solvant à sec. On obtient 13 g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange 70/30 de chloroforme et d'éther. On récupère ainsi 3,2 g de diastéréoisomère A' pur, 1 g de diastéréoisomère B' pur et 4,5 g de mélange des diastéréoisomères A' et B'. Après recristallisation du mélange dans de l'éthanol, on isole 900 mg de diastéréoisomère A' pur. e) Enantiomère (-) du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol. Dans un ballon sous argon, muni d'un agitateur magnétique, on introduit les 4,1 g (7,4 mmoles) de diastéréoisomère A' obtenu à l'étape d), 150 ml de diméthylformamide sec et 3,62 g de méthanethiolate de sodium. On chauffe le mélange à 1000C pendant 2 h 30 mn puis on laisse refroidir et on ajoute de la glace et de l'eau. On extrait deux fois à l'éther, on lave la phase éthérée deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on évapore le solvant à sec. Après dissolution du résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on recristallise dans le méthanol pour obtenir finalement 720 mg de produit. Une impureté ayant été décelée, on purifie le produit. Pour cela, on introduit 650 mg du produit obtenu précédemment, dans un tricol sous argon, muni d'un agitateur magnétique. On ajoute 10 ml d'acide acétique et 30 mg de perborate de sodium. On chauffe le mélange à 500C pendant 1 h 15 mn puis on le laisse refroidir. On évapore l'acide acétique sous vide puis on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque. On extrait trois fois au chloroforme, puis on lave la phase organique une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant à sec. On chromatographie ensuite le résidu sur gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol, puis on dissout le produit obtenu dans un mélange de chloroforme et de méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 605 mg d'énantiomère (-) pur. Point de fusion = 185 - 1860C. ,25 = 30 (c = 0,5 ; DMF). Revendication Procédé de préparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2 hydroxyphényl) -2-E 4-E (4-fluorophényl )méthyl J pipéridin-1 - yl]éthanol, caractérisé en ce qu'on fait réagir le l-(4-chlo ro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol racémique avec le chlorométhyl méthyléther, puis on fait réagir le 1-(4-chloro-2-méthoxyméthoxyphényl)-2-[4- [(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol obtenu avec le S(-)isocyanate de 1-phényléthyle, on sépare l'un des deux carbamates diastéréoisomères obtenus, par chromatographie et cristallisation dans l'éthanol, et on traite le carbamate diastéréoisomère ainsi isolé avec le méthane thiolate de sodium pour obtenir l'énantiomère (+) du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]é- thanol, puis on fait réagir le 1-(4-chloro-2-méthoxymétoxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol avec le R(+)isocyanate de 1-phényléthyle, on sépare l'un des deux carbamates diastéréoisomères obtenus, par chromatographie et cristallisation dans l'éthanol, et on traite le carbamate diastéréoisomère ainsi isolé avec le méthanethiolate de sdium pour obtenir l'énantiomère(-) du 1-(4-chloro-2 hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol.