Brevet FR2687150A1 — publié le 19930813

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle et R1 représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle, qui présentent des propriétés antitumorales remarquables. D'après les brevets américains US 4 924 011 et US 4 924 012, il est connu de préparer les dérivés du taxane de formule générale (I) par estérification d'un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,232 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et G2 représente le radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, au moyen dtun acide de formule générale:: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (frtiiméthylsilyléthoxy) méthyl, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et R2 du produit obtenu par des atomes d'hydrogène. L'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialcoylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique aromatique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90"C. Le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen de zinc dans l'acide acétique ou par hydrolyse en milieu acide. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'estérification de l'alcool de formule générale (II) au moyen de l'acide de formule générale (fui) peut être réalisée à une température comprise entre -10 et 60"C, de préférence comprise entre 20 et 35"C en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl tert.butyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène.D'un intérêt tout particulier sont les hydrocarbures aromatiques. Généralement, l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine. H est avantageux de réaliser l'estérification en utilisant un excès d'acide de formule générale (fui) par rapport à l'alcool de formule générale (II) mais cependant la réaction peut aussi être conduite en utilisant une quantité stoechiométrique d'acide de formule générale (fui) et d'alcool de formule générale (II). L'agent de condensation est utilisé généralement en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule générale (fui) et l'agent d'activation représente une quantité stoechiométrique ou inférieure par rapport à l'alcool de formule générale (II). Le procédé selon l'invention, du fait qu'il est mis en oeuvre à une température inférieure à celle des procédés antérieurement connus, permet d'obtenir des rendements plus élevés en ester du fait de la meilleure stabilité de l'acide de formule générale (III) dans le mélange réactionnel et de la régression des réactions secondaires. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un erlenmeyer de 20 cm3, on introduit 1,0045 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 à 96 % (soit 1,08 mmole), 1,1545 g d'acide (éthoxy-1 éthoxy)-2 tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-(2R,3S) à 100 % (soit 3,3 mmoles), 0,6669 g de dicyclohexylcarbodiimide à 99 % (soit 3,2 mmoles), 0,0742 g de pyrrolidino-4 pyridine à 98 % (soit 0,49 mmole) et 6 cm3 de toluène anhydre. On agite vigoureusement pendant 72 heures en maintenant la température à -10 C. Le dosage du milieu réactionnel par chromatographie liquide haute performance montre que le milieu contient 1,1370 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a (soit 0,91 mmole) et 0,1705 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2S,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a (soit 0,14 mmole). Le rendement total est de 97 % avec un taux d'épimérisation de 12,7 to. EXEMPLE 2 Dans un réacteur double-enveloppe en verre de 500 cm3 équipé d'une arrivée d'azote, d'une sonde de température et d'un réfrigérant, on introduit 50,011 g d' acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis- (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 à 96 to (soit 53,6 mmoles), 56,81 g d'acide (éthoxy-1 éthoxy)-2 tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-(2R,3S) à 100 to (soit 160,7 mmoles), 33,54 g de dicyclohexylcarbodiimide à 99 Go (soit 160,9 mmoles), 1,79 g de pyrrolidino-4 pyridine à 98 % (soit 11,8 mmoles) et 299 cm3 de toluène anhydre. On agite vigoureusement pendant 12 heures en maintenant à une température voisine de 250C. Le dosage du milieu réactionnel par chromatographie liquide haute performance montre que le milieu contient 57,00 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy- 2a époxy- 513,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis- (trichloro-2 ,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713, 1013 taxène-ll yle- 1 3a (soit 45,7 mmoles) et 8,52 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (25,3 S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-11 yle-13a (soit 6,8 mmoles). Le rendement total est de 98 to avec un taux d'épimérisation de 13,0 fio. EXEMPLES 3 à 19 Dans un erlenmeyer de 10 cm3, on introduit 250 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,10S taxène-11 à 96 % (soit 0,27 mmole), 284 mg d'acide (éthoxy-1 éthoxy)-2 tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-(2R,3S) à 100 % (soit 0,80 mmole), 190 mg de dicyclohexylcarbodiimide à 99 % (soit 0,91 mmole), 9 mg de diméthylamino-4 pyridine à 98 % (soit 0,07 mmole) et 3 cm3 de solvant. On agite vigoureusement en maintenant le milieu réactionnel à une température voisine de 30"C. Après de 16 à 24 heures d'agitation, le dosage du milieu réactionnel par chromatographie liquide haute performance permet de calculer le rendement d'estérification et le taux d'épimérisation. Les résultats qui sont obtenus avec différents solvants sont rassemblés dans le tableau suivant. Durée de la Rendement Taux Exemple Solvant réaction d'estérification d'épimérisation (heures) (%) 3 Tétrahydrofuranne 17,0 24,5 7,3 4 Diisopropyléther 23,5 87,4 14,2 5 Méthyltert.butyléther 17,0 87,3 12,5 6 Dioxanne 16,2 19,6 10,8 7 Acétonitrile 23,5 58,8 46,9 8 Benzène 16,2 96,0 12,6 9 Toluène 23,5 98,0 13,9 10 Métaxylène 17,0 97,8 14,4 11 Anisole 16,2 94,1 19,2 12 Chlorobenzène 16,2 96,0 17,5 13 Cyclohexane 17,0 61,7 15,8 14 Pentane 16,2 51,0 31,2 15 n-Hexane 23,5 42,1 29,7 16 Heptane 16,2 37,2 21,5 17 Dichloro-1,2 éthane 17,0 92,8 28,9 18 Dichlorométhane 17,0 83,7 26,6 19 Méthylisobutylcétone 16,2 58,8 17,4 EXEMPLE 20 Dans un erlenmeyer de 10 cm3, on charge 503,6 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss-20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-7C3-1013 taxène-11 à 96 % (soit 0,54 mmole), 579,0 mg d'acide (éthoxy-1 éthoxy)-2 tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-(2R,3S) à 99 % (soit 1,62 mmole), 357,8 mg de dicyclohexylcarbodiimide à 99 % (soit 1,72 mmole), 45,5 mg de pyrrolidino-4 pyridine à 98 % (soit 0,30 mmole) et 3 cm3 de toluène anhydre. On agite vigoureusement pendant 5 heures 20 minutes en maintenant la température à 45"C. Le dosage du milieu réactionnel par chromatographie liquide haute performance montre que le milieu contient 559,5 mg de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-Il yle-13a (soit 0,45 mmole) et 90,8 mg de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2S,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713,1013 taxène-ll yle-13a (soit 0,07 mmole). Le rendement total est de 97 % avec un taux d'épimérisation de 13,9 %. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle et R1 représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle par estérification d'un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical triaikylsilyle dont chaque partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone et G2 représente le radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, au moyen d'un acide de formule générale:: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment et R2 représente un grou pement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (sstriméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, suivie du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G2 du produit obtenu par des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'estérification est effectuée à une température comprise entre -10 et 600C. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques chlorés et les hydrocarbures aromatiques. 3- Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation. 5- Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'agent de condensation est un carbodiimide. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'agent d'activation est une aminopyridine. 7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le carbodiimide est le dicyclohexylcarbodiimide. 8 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'aminopyridine est la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine.