Brevet FR2692890A1 — publié le 19931231

PRO CODE DE PREPARATION DE LA N-METHYL-3-PHENYL-3-[4 (TRIFLUOROMETHYL)-PHENOXY1-PROPYLAMINE ET DE SES SELS D'ADDITION D'ACIDE La présente invention relative à un nouveau procédé pour la préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]-propylamine de formule (I): et de ses sels d'addition d'acide. Le composé de formule (I) (nom générique : fluoxétine) est une substance connue ayant une activité sur le système nerveux central. Comme elle présente un effet inhibiteur sélectif sur la fixation de la sérotonine du cerveau sans exercer une quelconque influence sur les systèmes de la dopamine et de la norépinéphrine, elle constitue un anti-dépresseur utile en thérapie. Un procédé de préparation de la fluoxétine est décrit dans le brevet hongrois No 173.723 selon lequel de la N,N-diméthyl-3 halo-3-(phényl)propamine est traitée avec du 4-(trifluorométhyl)phénol en présence d'un alcali, puis la N,N-diméthyl-3-phényl-3-[4trifluoro-méthyl)-phénoxy] propylamine obtenue est traitée avec du bromure de cyanogène pour donner la N-cyano-N-méthyl-3-phényl-3 -trifluorométhyl)-phénoxy] propylamine et le composé résultant est hydrolysé dans une étape séparée pour fournir le composé désiré de formule (I). L'inconvénient de ce procédé réside en ce que l'élimination d'un groupe méthyle unique à partir du groupe N,Ndiméthylamino ne devient possible qu'en deux étapes au moyen d'un réactif toxique désagréable comme le bromure de cyanogène, au cours d'une réaction de longue durée. De plus, le 4-(trifluorométhyl)-phénol est un réactif coûteux en ce qull est difficile à préparer. Selon le brevet britannique No 2.060.618, le sel de sodium de la N-méthyl-3-hydroxy-3 -(phényl)-propylamine formé avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, est alkylé avec du 1 fluoro-4-(trifluorométhyl)-benzène pour obtenir le composé de formule (I). Le produit, isolé sous forme huileuse, est obtenu sous forme de son chlorhydrate avec un rendement de 63%. Cependant, ce procédé n'a qu'une seule étape de réaction par rapport au précédent, il requiert un réactif coûteux (c'est-à-dire le l-fluoro-4-(trifluorométhyl)-benzène) et implique des conditions de réaction avec un risque d'explosion.A savoir, le dit dimsyl sodium formé dans la réaction de l'hydrure de sodium avec le diméthylsulfoxyde est un agent formant un anion très convenable, mais plusieurs décompositions, explosions et inflammations spontanées ont été décrites en relation avec sa préparation. Les auteurs mettent en garde sans ambiguïté contre les problèmes liés à l'utilisation des procédés technologiques requèrant de l'hydrure de sodium avec du diméthylsulfoxyde [Houben-Weyl, Vol 13/1 page 304, G. Thieme Verlag Stuttgart (1970)1. Une méthode de laboratoire pour la préparation des antipodes de la fluoxétine est publiée dans J. Org. Chem. 53, pages 4081 à 4084 (1988), selon laquelle du chlorhydrate de R- ou S-fluoxétine, est préparé par réaction de R- ou de S-N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine, respectivement, avec du l-chloro-4-(trifluorométhyl)- benzène en présence d'hydrure de sodium dans du N,N-diméthylacétamide comme solvant. Bien qu'un rendement de 70 à 75% calculé pour le chlorhydrate puisse être atteint par ce procédé, celui-ci ne convient pas pour être conduit à l'échelle industrielle puisqu'il faut utiliser une quantité d'hydrure de sodium supérieure à la quantité équimolaire calculée pour la N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine de départ. Selon un procédé publié dans le brevet hongrois No 204.769, la fluoxétine est préparée par une réaction formant un éther des composés de départ aussi utilisés dans le procédé connu d'après la référence de la littérature [J. Org. Chem. 53, pages 4081 à 4084 (1988)1, en présence de t-butylate de potassium et d'iodure de potassium dans de la N-méthylpyrrolidone comme solvant. Cependant, ce procédé est plutôt coûteux en raison de l'utilisation de la N-méthylpyrrolidone comme solvant et en particulier du t-butylate de potassium en tant que base. De plus, le t-butylate de potassium dans un milieu solvant est handicapé par un risque d'inflammation et d'explosion [comme cela est indiqué dans Handbook of Reactive Chemical Hazards; Bretherick, page 293(1985)]. Selon le brevet hongrois No 207.035, les substances de départ utilisées dans la brevet hongrois No 204.769 sont traitées en présence d'amidure de sodium en tant que base dans du diméthylsulfoxyde comme solvant pour obtenir la fluoxétine. Ce procédé fournit un bon rendement de 80% en laboratoire, cependant, lorsqu'il est réalisé à l'échelle industrielle, il donne des rendements variables en raison de l'imprécision de la pesée de l'amidure de sodium pulvérulent sous forme de suspension huileuse dont la qualité n'est pas homogène. Une réaction formant un éther utile industriellement, ayant lieu entre un halogénure d'aryle substitué et un alcool secondaire, requiert une forte concentration d'anion de l'alcool puisque la vitesse de réaction est fonction de cette concentration. Des anions non solvatés sont particulièrement utiles pour réaliser cette réaction. Une forte concentration en anion réactif peut être obtenue d'un côté par la formation d'un alcoolate avec une base forte et d'un autre côté, par l'utilisation d'un solvant aprotique dipolaire. Cette condition est illustrée par tous les procédés discutés plus haut, qui comprennent un halogénure de phényl substitué comme matière de départ. A savoir, les solvants aprotiques dipolaires solvatent uniquement le cation, tandis que l'anion reste à l'état réactif.La présence d'une substance protique différente du réactif dans le mélange réactionnel est indésirée, puisqu'elle inhibe ou diminue la formation de l'anion réaction. Un inconvénient commun aux procédés partant des halogénures d'aryle connus dans l'art antérieur, réside en ce que la réaction est effectuée avec exclusion d'un solvant protique (par exemple, l'eau), en présence de bases se comportant comme des bases fortes dans le solvant aprotique dipolaire mis en oeuvre. Ces bases sont coûteuses et difficiles à manipuler et d'un autre côté, les procédés présentent des risques d'explosion aux températures supérieures en raison de l'interaction entre le solvant et la base. L'objet de la présente invention est donc de fournir un procédé dans lequel l'anion de l'alcool utilisé pour préparer la fluoxétine est formé par utilisation d'une base peu coûteuse facilement disponible, qui ne présente pas de risque d'explosion dans un solvant aprotique dipolaire même aux températures supérieures. On a trouvé de façon surprenante, que le but ci-dessus peut être entièrement atteint par formation de l'anion de la N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)propylamine en tant que composant alcool, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin solide dans du diméthyl sulfoxyde. A la différence de lVart antérieur, il n'est pas nécessaire d'utiliser des conditions anhydres ni d'éliminer l'eau formée dans la réaction dans ce procédé et un hydroxyde de métal alcalin contenant éventuellement même 10 à 12% d'eau peut être utilisé. La présente invention fournit donc un procédé pour la préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)-phénoxyj- propylamine de formule (I) et de ses sels d'addition d'acide, par réaction de N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine et de l-chloro4-(trifluorométhyl)-benzène, qui comprend la réaction de la N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine avec du 1-chloro-4 (trifluorométhyl)-benzène en présence d'un hydroxyde de métal alcalin dans du diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 500C et 1200C pendant 4 à 20 heures, et si cela est désiré, la conversion de la N-méthyl- 3-phényl-3 - [4-(trifluorométhyl)-phénoxy] -propylamine ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide de celle-ci.. Dans le procédé suivant la présente invention, de l'hydroxyde de sodium ou de lthydroxyde de potassium contenant éventuellement 10 à 12% d'eau, sont utilisés de préférence comme hydroxyde de métal alcalin. La réaction est convenablement réalisée à une température de 80 à llO"C pendant 4 à 20 heures en présence d'un excès molaire d'au moins 30% de l'hydroxyde de métal alcalin. La N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine utilisée comme matière de départ dans le procédé de l'invention est un composé connu [voir par exemple, I. Iwai and Y. Yura : Chem. Pharm. Bull. Jap. 11, pages 1049 à 1054 (1963)]. L'invention n'est pas limitée à la préparation du composé racémique de formule (I); en utilisant le procédé de la présente invention, la N-méthyl-3-phényl-3 [4-(trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine optiquement active peut être préparée à partir de la N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine optiquement active. Par exemple, pour préparer la (S)fluoxétine, la (S)-(-)-N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine est utilisée comme matière de départ. Cette amine peut être préparée par un procédé connu dans la littérature savoir par exemple, Robertson et al., : J. Med. Chem. 31, pages 1412 à 1417(1988)]. Le procédé selon la présente invention peut être accompli de façon simple et sûre avec une base peu coûteuse et facilement disponible. En raison de cela, il convient particulièrement pour la préparation de la fluoxétine à ltéchelle industrielle. L'invention est illustrée en détail par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Une solution contenant 50 kg (300 moles) de (+)-N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 180 litres de diméthyl sulfoxyde, est additionnée de 56,35 kg (900 moles) d'hydroxyde de potassium contenant 10,4% d'eau. Le mélange réactionnel est agité à une température de 100"C pendant 1 heure. Ensuite, 56 litres (420 moles) de l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 10 heures supplémentaires. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par addition de 450 litres d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et de 400 litres de toluène. Après quelques minutes d'agitation, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises avec du toluène. La phase organique combinée est lavée avec une solution de chlorure de sodium. après clarification de la phase organique avec du charbon activé et séchage sur du sulfate de sodium anhydre, la phase organique est évaporée. Le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle et acidifié par de l'acétate d'éthyle contenant de l'acide chlorhydrique.Le précipité cristallin est filtré et séché pour donner 90,2 g de chlorhydrate de (+)-N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)- phénoxy]-propylamine (rendement de 87%); p.f. : 155-156"C. Exemple 2 Une solution contenant 16,5 kg (100 moles) de (+)-N- méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 60 litres de diméthyl sulfoxyde, est additionnée de 5,6 kg (140 moles) d'hydroxyde de sodium en pastilles. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C et agité à cette température pendant 1 heure. Ensuite, 0,9 kg de bromure de tétrabutylammonium et 25,2 kg (140 moles) de 1-chloro-4 (trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 20 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est traité de la façon qui est décrite dans l'exemple 1 pour donner 30,3 g de chlorhydrate de (+)-N- méthyl- 3-phényl- 3- [4- (trifluorométhyl)-phénoxyj -propylamine sous forme de cristaux blancs (rendement de 88%); p.f. : 154-156"C. Exemple 3 Une solution contenant 1,65 kg (0,01 mole) de (S)-(-)-Nméthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 5 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre, est additionnée de 1,2 g (0,03 mole) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité sous argon à une température de 100"C pendant 1 heure, puis 2 g (1,46 ml, 0,011 mole) de l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 20 heures supplémentaires. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 15 ml de solution de chlorure de sodium et est extrait à trois reprises avec du toluène. Après lavage de la phase organique combinée avec une solution de chlorure de sodium, séchage et évaporation, le produit brut obtenu est transformé en son chlorhydrate par addition d'une solution éthanolique de chlorure d'hydrogène. Le sel est recristallisé dans de l'éther diisopropylique pour donner 1,9 g (55%) de chlorhydrate de (S)-N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl) phénoxyj-propylamine; p.f.: 132-1340C. [a]23D = +1,3 (c=l, méthanol), [a]23D = +14,99 (c=l, chloroforme). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de la N-méthyl-3-phényl-3 [4-(trifluorométhyl)-phénoxy] -propylamine de formule (I): et de ses sels d'addition d'acide par réaction de N-méthyl-3-hydroxy-3 (phényl)-propylamine et de l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène, qui comprend la réaction de la N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine avec du l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène en présence d'un hydroxyde de métal alcalin dans du diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 500C et 1200C pendant 4 à 20 heures, et si cela est désiré, la conversion de la N-méthyl-3-phényl-3-[4 (trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide de celle-ci. 2. Procédé suivant la revendication 1, qui comprend l'utilisation d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium en tant qu'hydroxyde de métal alcalin. 3. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, qui comprend l'utilisation de l'hydroxyde de métal alcalin en un excès molaire d'au moins 30%. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui comprend la réalisation de la réaction à une température comprise entre 800C et 1100C. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui comprend la réalisation de la réaction pendant une période de 10 à 20 heures. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, qui comprend la conversion de la N-méthyl-3-phényl-3-[4 (trifluorométhyl)-phénoxy] -propylamine en son chlorhydrate. 7. Procédé suivant la revendication 1, qui comprend l'utilisation de (S)-(-)-N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine comme composant amine de départ pour préparer la (S)-N-méthyl-3 phényl-3-[4-(trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine et ses sels d'addition d'acide.