Brevet FR2696934A1 — publié le 19940422

DRIVES DE STEROIDES NATURELS 3ss HYDROXYLES AYANT DES PROPRIETES DE DECLENCHEMENT ET DE STIXULATION DE L'INMUNITE, COXPOSITION LES CONTENANT ET PROCEDE POUR LES OBTENIR La présente invention est relative aux dérivés 7hydroxylés d'hormones stéroïdes naturelles possédant, le cas échéant, une fonction 3ss hydroxyle, et leur utilisation comme déclencheur ou stimulateur de l'immunité (ci-après dénommé "effecteur de l'immunité") et plus particulièrement de l'immunité cellulaire. Il a déjà été montré que, dans la prostate humaine, canine ou de rat (R. Morfin, S. Di Stefano, J.F. Charles et H.H. Floch (1977), Biochimie, 59, 637-644 ; R. Morfin, I. Leav, J. Orr, D. Picart et P. Ofner (1980), Europ. J. Biochem., 109, 119-127 et J.T. Isaacs, I.R. McDermott et D.S. Coffey (1979), Steroids, 33,675-692), dans l'épidydime et les glandes périanales du chien (R. Morfin, I. Leav, J. Orr, D. Picart et P. Ofner (1980), Europ. J. Biochem., 109, 119-127), ainsi que dans le cerveau et l'hypophyse de rat (J.M. Guiraud, R. Morfin, B. Ducouret, S. Samperez et P. Jouan (1979), Steroids 34, 241-248 et Y. Akwa, R. Morfin, P. Robel et E.E. Baulieu (1992), Biochemistry, sous presse), que des hormones stéroïdes naturelles possédant une fonction 3ss hydroxyle (3ss OH) peuvent être spécifiquement hydroxylées en position 7a par un complexe enzymatique. La déhydroépiandrostérone, également connue comme 3 -beta-hydroxyandrost-5-en-17-one ou déhydroisoandrostérone (désigné ci-après par DHEA), est un 17 cétostéroide qui est quantitativement une des hormones stéroïdes adrénocorticales majeures présentes dans le sang des humains et autres mammifères. M.E. Windholz, The Merck Index, Ninth Edition (1976); K. Diem and C. Lentner, Geigy Scientific Tables (1975); E. Barret Connor et al., N.E.J.M. 315, 1519-1524 (1986). Bien que la DHEA semble servir d'intermédiaire dans la synthèse des stéroïdes des gonades, la première fonction physiologique de la DHEA n'est pas claire. Il est connu, cependant, que les concentrations plasmatiques de cette hormone, maximales dans la seconde décade de la vie, déclinent ensuite pour finalement atteindre 5% du taux originel chez les personnes âgées. Dans certains cas, la DHEA présente des propriétés d'effecteur de l'immunité : dans R.M. Loria, T.H. Inge, S.S. Cook, A.Z. Szakl et W. Regelson (1988), J. Med. Virol., 26, 301-314, elle permet d'augmenter la survie de souris infectées par les virus humains CVB4 Edwards ou HSV2, quand elle est injectée par voie sous-cutanée en quantités de l'ordre de 1 g/kg, et ce, 4 heures avant l'infection virale. Cet effet est aussi observé lorsque la DHEA est administrée par voie orale (0,4% dans le régime) pendant 16 semaines avant l'infection. Plus généralement, les mêmes auteurs, dans le brevet US n" 5.077.284, démontrent un effet positif sur des patients atteints du SIDA traités par des doses 400 à 2500 mg/jour, et recommandent l'utilisation de la DHEA, conjointement à un antiviral, à des doses de 25 mg/kg à 2 g/kg. La DHEA a des effets démontrés dans différentes conditions pathophysiologiques, incluant notamment le cancer, le diabète, le vieillissement, l'obésité. Mais, le mode d'action exact de la DHEA est aujourd'hui inconnu. Ces différents effets sont décrits dans une série d'articles collégés dans un ouvrage récent, sur les effets biochimiques, biologiques et cliniques de la DHEA (The Biologic Role of Dehydroepiandrosterone, Editeurs: M. Kalimi, W. Regelson, Publication Walter de Gruyter, Berlin, New York, 1990). Toutes les publications indiquent que, pour obtenir un effet, la DHEA doit être administrée, soit oralement, soit en sous-cutané à des doses importantes allant de 25 mg/kg à 2 g/kg, et ce, en administrations répétées. Les différentes voies métaboliques de la DHEA sont connues et publiées (R. Morfin, Pathologie Biologie Sept. 1988, p. 929, et Y. Akwa, R. Norfin, P. Robel and E.E. Baulieu (1992), Biochemistry, sous presse). Le mode d'action en est encore inconnu. Certains auteurs avancent l'hypothèse de l'existence d'un récepteur spécifique au DHEA sur les cellules T. Ce récepteur serait distinct des récepteurs aux glucocorticoïdes et aux androgènes (Meikle et al., J. Steroid Bioch. Molec. Biol. (1992), 42, n" 314, 293-304). Différents articles récents démontrent l'existence d'une association entre les systèmes endocriniens et immunitaires ; il y est suggéré que le DHEA y jouerait un rôle régulateur, anti-glucocorticoïde (Meikle et al., J. Steroid Bioch. Molec. Biol. (1992), 42, n" 314, 293-304). Cependant, l'utilisation de la DHEA dans une composition thérapeutique ou prophylactique se heurte à trois problèmes - la faible solubilité de la DHEA dans des solutions aqueuses, - la nécessité de l'injecter plusieurs heures avant l'antigène pour obtenir l'effet recherché, - les quantités importantes nécessaires à l'obtention d'un effet risquent d'entraîner un coût prohibitif et des effets secondaires indésirables. La présente invention a pour but de pallier ces différents problèmes. Elle découle de la découverte selon laquelle non seulement les microsomes de cerveau de rat, mais aussi la peau, l'intestin, le colon, le coecum, la rate, le thymus et le cerveau de la souris, étaient capables de convertir la DHEA et la prégnénolone en des dérivés polaires, et plus hydrosolubles, que sont les dérivés 7a-hydroxylés. Des dérivés 7ss-hydroxylés ont également été détectés. De plus, la quantité de dérivés 7a-hydroxylés augmente avec l'âge des animaux, alors que celle de la DHEA est connue pour diminuer avec l'âge. La DHEA 7a-hydroxylée constitue un métabolite naturel de la DHEA, ce qui pourrait expliquer les difficultés antérieurement observées avec la DHEA. En effet, les quantités de DHEA nécessaires à la mise en évidence des effets physiologiques observés par divers auteurs (The biologic role of Dehydroepiandrostérone, Editeurs M. Kalimi, W. Regelson, Publication Walter de Gruyter, Berlin, New York, 1990), et le fait qu'un effet stimulateur de l'immunité nécessitait une injection préalable à celle de l'antigène, s'expliquent-ils peut-être à posteriori par le fait que les activités observées pour la DHEA devaient passer par une nécessaire métabolisation préalable de ce stéroïde. Les principes actifs selon l'invention sont caractérisés par la formule générale ou la formule générale (II) : dans lesquelles les substituants R, Rl et R2 ont les significations suivantes R = -H ou fonction ester de 1 à 100 atomes de carbone, R1 = -H2 ou =O (cétone), ou P-OH (hydroxyle), ou P-CO-R3, ou p-CHOH-R3, avec R3 étant un groupe alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, R2 = -H ou un halogène, les radicaux en 7 et en 16 peuvent être en position a ou p, en association avec un véhicule pharmaceutique. Dans les composés préférés de l'invention, R est un hydrogène, R1 est une fonction = O ou -CO-CH3. L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés du genre en question sont associés à un véhicule pharmaceutique approprié au mode d'administration choisi. Enfin, l'invention concerne l'utilisation de ces molécules de formule I ou II comme effecteurs de l'immunité cellulaire, notamment dans - la prévention du développement du SIDA par traitement des sujets séropositifs pour HIV1, HIV2 et autres retrovirus responsables de ce syndrome, - la prévention et le traitement des processus néoplasiques tels que les cancers de la peau, de l'intestin, des glandes mammaires, du système nerveux, des glandes surrénales, des gonades, et des leucémies, - la prévention et le traitement des maladies auto-immunes telles le lupus érythémateux disséminé, - le traitement des dysfonctionnements de 1 l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénal ien, - la prévention de l'immunosuppression due au stress, et du déclin de l'immunité naturelle avec l'âge ou toute autre immunosuppression. L'effet pharmacologique maximal de ces composés est obtenu par injection sous-cutanée, par administration transcutanée ou per cutanée ou encore par voie transépithéliale. Aux fins d'administration d'un stéroïde, des solvants organiques sont habituellement utilisés dans la pharmacopée animale et humaine. Il s'agit notamment - du DMSO (dimethyl sulfoxyde) pour l'injection intramusculaire ou sous-cutanée ; - les solvants pour les stéroïdes injectables par voie sous-cutanée ou intramusculaire sont couramment des huiles végétales (ricin, olive, arachide,...) quelques fois hydrogénées ou neutralisées. Quelques stéroïdes sont aussi injectés sous forme de suspension dans la carboxyméthyl cellulose - les administrations transcutanées (pommades, gels) utilisant surtout des mélanges (galéniques et excipients) où l'on retrouve des alcools (éthylène, propylène glycol), des alcools gras (stéarylique, octyl-2-dodécanol, en C20...), de la vaseline, des huiles végétales (ricin, olive...). De nouvelles formulations permettent aussi une absorption transcutanée ou transépithéliale retardée.Il s'agit d'inclusions dans le polyvinylpyrrolidone ou dans le polyéthylène glycol ou dans des matrices polymérisées avec de la silice fumée. L'administration au niveau du colon peut utiliser la voie rectale avec des suppositoires (beurre de cacao) mais aussi la voie orale avec les cyclodextrines qui emprisonnent le principe actif hydrophobe et le libèrent une fois détruit dans le colon (J. Szetli (1991), Pharmaceut. Technol. Int. 3:16-24). L'effet effecteur de l'immunité a été éprouvé par injection sous-cutanée concomitante à celle d'un antigène et du dérivé 7a ou 7p-hydroxylé à des souris C57BL/6, selon un protocole d'immunisation classique. (Methods in Enzymology (1980), vol. 70). L'effet du composé comme effecteur de l'immunité cellulaire est mesuré par la quantité d'IgG circulantes dirigées contre l'antigène, et ce, 21 jours après l'injection, après une injection de rappel à 14 jours. Les exemples suivants, sans caractère limitatif, décrivent 1' invention. - EXEMPLE I : Effet de la 7a0H-DHEA et de la 7BOH-DHEA: Préparation (synthèse) des 7a- et 7ss-hydroxy- déhydroépiandrostérone L'acétate de DHEA (1)(1 g, Sigma D-4500), est transformé en 3p-acétoxy, 7a-bromoandrost-5-ène-17-one (2) par le procédé publié par J. ORR and J. BROUGHTON (J. Org. Chem. (1970) 35, 1126-1129) utilisant le Nbromosuccinimide sous irradiation lumineuse. Le dérivé bromé obtenu est transformé en un mélange de 3ss, 7a(p)-diacétoxy-androst-5-ène-17-one (3) en traitant par le mélange acétate de K/acide acétique selon A. NUSSBAUM et al. (J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 2641). Le mélange obtenu est saponifié dans CO3K2 méthanolique à reflux pendant 3 heures. Après extraction des stéroïdes saponifiés, le 3p, 7adihydroxy-androst-5-ène-17-one (4) est séparé du 3ss, 7ss-dihydroxy-androst-5-ène-17-one (5) par chromatographie préparative sur gel de silice élué par l'acétate d'éthyle. L'épimère 7ss est élué en premier complètement séparé du stéroïde 7a qui est élué ensuite. Le (4) est cristallisé dans acétate d'éthyle/nhexane. Les cristaux (120 mg) ont un point de fusion de 182-183"C correspondant à ceux trouvés par R. DODSON et al. (J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 6295-6297) et par G. DEFAYE et al. (J. Steroid Biochem. (1978) 9, 331-336). Le (5) est cristallisé de la même manière (280 mg). Les cristaux ont un point de fusion de 214-215"C correspondant à ceux trouvés par les mêmes auteurs que ci-dessus. Le passage de (4) et (5) en chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse sous la forme de dérivés di-triméthylsilyloxy donne pour chacun un ion moléculaire à 448 correspondant à la masse attendue et les mêmes temps de rétention et profils de fragmentation que celui des mêmes dérivés de (4) et (5) de référence (fournis par H.A. LARDY, Université du Wisconsin). Protocole d'immunisation Trente cinq lots de 5 souris C57BL/6 âgées de 6 semaines subissent une injection sous-cutanée de 200 Ag de lysozyme de blanc d'oeuf de poule le premier et le quatorzième jour d'un protocole d'immunisation. Des solutions de DHEA (Sigma D.4500) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) sont injectées de la même manière à des temps variables avant la première injection de lysozyme. Des quantités comprises entre 0,25 et 2 g/kg sont utilisées. Dix autres lots de 5 souris subissent une injection sous-cutanée de 6,25 à 50 mg/kg de 7a-hydroxy-DHEA ou de 7ss-hydroxy-DHEA en solution dans le DMSO au même moment que la première du lysozyme. Deux lots ne reçoivent que le DMSO avec le lysozyme (contrôles). Les blancs correspondant à un lot de 5 souris ne subissant aucune injection. Trois semaines après les premières injections, les animaux alors âgés de 9 semaines sont décapités. Le sang de chaque animal est recueilli, et la présence d'immunoglobulines G (IgG) anti-lysozyme est mesurée dans des dilutions en série des sérums par un dosage immunoenzymatique utilisant des IgG de chèvre anti-IgG de souris (Fc) marquées à la peroxydase. Les résultats sont indiqués dans les lignes 1, 3, 6 et 7 du tableau 1, où l'effet particulièrement marqué des faibles doses de la 7aOH-DHEA apparaît. La 7BOH- DHEA a un effet équivalent à celui de la DHEA injectée 1 heure avant l'antigène, mais à des doses 20 fois plus faibles. - EXEMPLE II : Effet du 7a OH et 7ss OH prégnénolone Préparation (synthèse) des 7a- et 7ss-hydroxy- prégnénolone L'acétate de prégnénolone (1)(Sigma, P-9254), est transformé en 3ss-acétoxy-7a-bromoprégn-5-ène-20-one (2) par le procédé publié par J. ORR and J. BROUGHTON (J. Org. Chem. (1970), 35, 1126-1129) utilisant le Nbromosuccinimide sous irradiation lumineuse. Le dérivé bromé obtenu est transformé en un mélange de 3P, 7a(ss)-diacétoxy-prégn-5-ène-20-one (3) en traitant par le mélange acétate de K/acide acétique selon A. NUSSBAUM et al. (J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 2641). Le mélange obtenu est saponifié dans C03K2 méthanolique à reflux pendant 3 heures. Après extraction des stéroïdes saponifiés, le 3ss, 7adihydroxy-prégn-5-ène-20-one (4) est séparé du 3ss, 7ss- dihydroxy-prégn-5-ène-20-one (5) par chromatographie préparative sur gel de silice élué par l'acétate d'éthyle. L'épimère 7P est élué en premier complètement séparé du stéroïde 7a qui est élué ensuite. Le (4) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle/nhexane. Les cristaux sont contrôlés par résonance magnétique nucléaire (200 MHz), 0.55 (3H, s, Me-18), 0.99 (3H, s, Me-19), 2.13 (3H, s, Me-21), 3.62 (1H, m, H-3) , 3.86 (1H, s, H-7), 5.62 (1H, d, H-6). Le passage du dérivé di-triméthylsilyloxy de (4) en chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse donne l'ion moléculaire attendu à 476 et le profil de fragmentation correspondant. Le (5) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle/nhexane. Les cristaux sont contrôlés par résonance magnétique nucléaire (200 MHz), 0.63 (3H, s, Me-18), 1.05 (3H, s, Me-19), 2.12 (3H, s, Me-21), 3.53 (1H, m, H-3) , 3.83 (1H, d, H-7), 5.30 (1H, s, H-6). Le passage du dérivé di-triméthylsilyloxy de (5) en chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse donne l'ion moléculaire attendu à 476 et le profil de fragmentation correspondant. Protocole d'immunisation Celui-ci est réalisé de la même façon que dans l'exemple I. Les résultats sont indiqués lignes 2 et 5 du tableau 1. - EXEMPLE III : Effet des androst-5-ène-3ss, 7a(B), 17p-triol (7aOH ADIOL et 7ssOH ADIOL) : Préparation (synthèse) des androst-5-ène-3ss, 7a(B), 17p-triol (7aOH ADIOL et 7ssOH ADIOL) L'acétate de déhydroépiandrostérone (DHEA) (1)(Sigma, D-4500), est oxydé en position 7 par le complexe CrO3-diméthylpyrazole selon SALMOND et al. (J. Org. Chem. (1978) 43, 2057) et conduit au 3p-acétoxy- androst-5-ène-7, 17-dione (2). Ce produit est identique (point de fusion, Rf chromatographique, absorption UV, spectre de masse) à celui fourni en référence par J. JACQUES (Collège de France). (2) est réduit par NaBH4 dans le méthanol et conduit au mélange des épimères 3p-acétoxy- 7a(P), 17ss-dihydroxy-androst-5-ène (3). Après saponification du mélange (3) dans le KOH/méthanol, les androst-5 ène-3ss, 7a, 17p-triol (4) et androst-5-ène-3p, 7ss, 17P-triol (5) sont successivement obtenus et complètement séparés par chromatographie sur gel de silice élué par l'acétate d'éthyle. (4) et (5) sont cristallisés dans l'acétone/nhexane. Les cristaux de (4) ont un point de fusion de 272-273 C correspondant à celui rapporté par G. DEFAYE et al. (J. Steroid Biochem. (1978) 9, 331-336) et son dérivé tri-triméthyl-silyloxy présente, après chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse l'ion moléculaire attendu à 522 et le profil de fragmentation correspondant. Les cristaux de (5) ont un point de fusion de 244-245 C correspondant à celui rapporté par G. DEFAYE et al. J. Steroid Biochem. (1978) 9, 331-336), et son dérivé tri-triméthylsilyloxy présente, après chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse l'ion moléculaire attendu à 522 et le profil de fragmentation correspondant. Immunisation Un lot de 5 souris subit l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de 5-androstène-3ss, 17p-diol (ADIOL) une heure avant la première injection de lysozyme, et deux lots de 5 souris sont traités par 25 mg/kg de 7ahydroxy-ADIOL ou de 7p-hydroxy-ADIOL au moment de la première injection de lysozyme. Résultats Les résultats sont indiqués lignes 4, 8 et 9 du tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 : Mesures immunoenzymatiques des IgG antilysozyme présentes dans le sérum de souris C57BL/6 immunisées contre le lysozyme après traitement par la prégnénolone (PREG) ou la DHEA ou l'androst-5 ène-3ss,17ss-diol ou leurs dérivés 7-hydroxylés ou par aucun stéroïde. La DHEA ou la PREG ou 1'ADIOL est injecté sous la peau 1 heure avant la première injection de lysozyme. Les dérivés 7-hydroxylés sont administrés au moment de l'injection du lysozyme. La mesure immunoenzymatique des IgG anti-lysozyme dans des dilutions sériées des sérums de chaque animal utilise des IgG de chèvre anti-IgG de souris marquées à la peroxydase sur des plaques 96-puits traitées au lysozyme. La moyenne des densités optiques mesurées dans chaque lot de 5 souris est calculée ainsi que la déviation standard (SD). TABLEAU 1 * Calculé à partir des mesures sur des dilutions supérieures du sérum. Stéroïde injecté Densités optiques + SD dans les (dose) dilutions sériques 1/180 1/540 1. Contrôles (nulle) 0,150,01 0,130,01 0,100,01 2. PREG (0,5 g/kg) *4,671,21 1,830,48 0,560,15 3. DHEA (1,0 g/kg) 0,400,06 0,260,04 0,140,02 4.ADIOL (125 mg/kg) 0,260,09 0,370,06 0,220,03 5. 7oC-hydroxy-PREG *4,460,30 *2,200,14 0,770,05 (6,25 mg/kg) 6. 76-hydroxy-DHEA 1,210,37 0,740,21 0,430,12 (6,25 mg/kg) 7. 7P-hydroxy-DHEA 0,460,06 0,31+0,04 0,13+0,01 (50,0 mg/kg) 8. 7O(-hydroxy-ADIOL 0,150,02 0,140,01 0,110,01 (25,0 mg/kg) 9. 7p-hydroxy-ADIOL 0,180,06 0,180,02 0,120,01 (25,0 mg/kg) La PREG, la DHEA et 1'ADIOL augmentent les concentrations sériques d'IgG anti-lysozyme lorsque ces stéroïdes sont administrés au moins une heure avant l'injection du lysozyme.Les meilleurs réponses sont obtenues avec 0,5 g/kg de PREG et 1 g/kg de DHEA (tableau 1). Lorsque ces stéroïdes sont injectés au même moment que le lysozyme, les quantités d'IgG restent identiques à celles trouvées chez les contrôles. Par contre, les dérivés 7a-hydroxylés de la PREG et de la DHEA déclenchent une production accrue d'IgG lorsqu'ils sont administrés au même moment que le lysozyme. La quantité la plus faible injectée (6,25 mg/kg) est la plus active (tableau 1). L'injection dans ces conditions de 50 mg/kg de 7ss-hydroxy-DHEA donne une réponse identique à celle de lg/kg de DHEA administrée 1 heure avant celle du lysozyme (tableau 1). Les dérivés 7-hydroxylés de 1'ADIOL ne déterminent, à la dose testée, qu'une très faible augmentation des IgG anti-lysozyme sériques (tableau 1). Ces résultats relient l'hydroxylation tissulaire des précurseurs naturels des hormones stéroïdes au déclenchement de la réponse immunitaire. Le temps de latence pour l'action de la PREG ou de la DHEA sur l'augmentation des IgG anti-lysozyme implique la transformation de ces stéroïdes en métabolites actifs. La démonstration de leur hydroxylation en 7a dans les tissus cutanés, et celle de l'effet immédiat de ces dérivés 7a-hydroxylés sur la production accrue d'IgG anti-lysozyme contribuent à le prouver. L'étude des hydroxylations de stéroïdes 3P-hydroxylés dans divers tissus chez plusieurs espèces (R. Morfin, S. Di Stéfano, J.F. Charles and H.H. Floch (1977) Biochimie, 59, 637-644; J.T. Isaacs, I.R. Mc Dermott and D.S. Coffey (1979), Steroids, 33, 675-692; M. Warmer, P. Tollet, M. Stromstedt, K. Carlstrôm and J.A. Gustafsson (1989), J. Endocrinol., 122, 341-349; Y. Akwa, R. Morfin, P. Robel and E.E. Baulieu, (1992), Biochemistry, sous presse; R. Morfin, résultats non publiés sur la souris) a prouvé que l'hydroxylation en 7 est majoritaire en 7a mais avec de faibles quantités en 7ss. I1 apparaît aussi que la 7a-hydroxy-DHEA est bien plus active que son épimère en 7ss. I1 n'en reste pas moins que les épimères en 7ss et les compositions les contenant doivent également être considérés comme faisant partie de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre d'illustration mais ne sont pas limitatifs - ni de la dose utilisée, - ni de la présence d'une double liaison 5-6 sur le stéroïde, - ni de l'effet observé sur la synthèse des IgG. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule générale I ou de formule générale Il dans lesquelles R = -H ou fonction ester de 1 à 100 atomes de carbone, R1 = -H2 ou =O (cétone), ou ss-OH (hydroxyle), ou ss-CO-R3, ou ss-CHOH-R3, avec R3 étant un groupe alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, R2 = -H ou un halogène, les radicaux en 7 et en 16 peuvent être en position a ou ss, en association avec un véhicule pharmaceutique. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé et le véhicule pharmaceutique sont associés sous une forme galénique permettant une administration soit per os, soit per cutanée, soit sous-cutanée. 3. Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que son dosage est tel qu'il permet une administration de 1 à 100 milligrammes du composé par Kg chez les mammifères 4. Composition selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle contient aussi un principe actif de vaccin. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou II, lequel composé est utilisable seul ou en association avec un autre composé dans la prévention du développement du SIDA par traitement des sujets séropositifs pour HIV1, HIV2 et autres retrovirus responsables de ce syndrome. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou II, lequel composé est utilisable seul ou en association avec un autre composé dans la prévention et le traitement des processus néoplasiques tels que les cancers de la peau, de l'intestin, des glandes mammaires, du système nerveux, des glandes surrénales, des gonades, et des leucémies. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou II, lequel composé est utilisable seul ou en association avec un autre composé dans la prévention et le traitement des maladies auto-immunes telles le lupus érythémateux disséminé. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou II, lequel composé est utilisable seul ou en association avec un autre composé dans le traitement des dysfonctionnements de l'axe hypothalamohypophysaire-surrénalien. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I ou II, lequel composé est utilisable seul ou en association avec un autre composé dans la prévention de l'immunosuppression due au stress, et du déclin de l'immunité naturelle avec l'âge ou toute autre immunosuppression. 10. Composition vaccinale comprenant le composé selon les revendications 1 à 4, en association avec un antigène vaccinant, en tant qu'adjuvant pour augmenter la réponse immunogène de cet antigène vaccinant chez l'homme ou l'animal. 11. Composition pharmaceutique contenant les composés selon les revendications 1 à 4 pour le traitement et la prophylaxie des maladies virales bactériennes, fongiques ou parasitaires chez l'animal ou chez l'homme.