Brevet FR2689130A1 — publié le 19931001

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-l 2- (arylsulfonylamino)éthyl-1-oxolpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) Ar 502 H R HN Kv N dans laquelle R représente un groupe R -N R 3 R 2 o R 2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe (C 14)alcoxy- carbonyle, ou un groupe carboxylique, ou un groupe carboxylate de sodium, et R 3 est un groupe (C 14)alkyle, R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C_ 4)alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe thiométhylène, soit un groupe (C 1 _ 2)alkylène et Ar représente soit un groupe napht-1-yle substitué par un groupe di(C 14)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(C 14)alcoxy napht-1-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 14)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 1 l)alkyle, soit un groupe 1 H-indazol-7-yle. Les composés préférés de l'invention sont ceux répondant à la formule générale (I) dans laquelle, R représente un groupe N R 3 R 2 o R 2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe (C 14)alcoxy- carbonyle, ou un groupe carboxylique ou un groupe carboxylate de sodium, et R 3 est un groupe (C_ 4)alkyle, R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C_ 4)alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe thiométhylène, soit un groupe (C 1 12)alkylène et Ar représente soit le groupe 5-(diméthylamino)-napht-1-yle, soit le groupe 6,7-diméthoxy-napht-1-yle, soit le groupe 3-méthyl-quinoléin-8-yle, soit le groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle. Parmi ces composés, les composés de choix de l'invention sont ceux répondant à la formule générale (I) dans laquelle R est le radical 4méthyl-2-carboxy-1-pipéridinyle ou 4-méthyl-2-éthoxycarbonyl-1pipéridinyle, R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X est un groupe méthylène et Ar est le radical 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle. Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques selon la signification des substituants. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est l 2 R,4 Rl. La configuration préférentielle du carbone asymétrique de la partie acide aminé centrale NH N x/ est lSl. De plus il existe un quatrième centre asymétrique lorsque Ar représente un groupe 1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 14)alkyle. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de bases ou de sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention, pour lesquels X représente un groupe (C 1 _ 2)alkylène, répondent à la formule générale (I bis) Ar 502 HN -R 3 R (Ibis) dans laquelle N = 1 ou 2 et peuvent être synthétisés selon le schéma ( 1) ci-dessous: Schema 1 Ri)=f OH R = P Ph 3 CI Ph 3 C\c Ph 3 CN,\ (Il) (III) Ph CH 20 COHN R Ph R/ (NAN (VI) + Ar 502 Cl Ar 502 HN O n O 0-C(CH 3)3 ()n N PhN (Vll) Ph 3 CI Schema 5 (suite) Schenma i (suite) Ar SO 2 HN /OH ()n N (VIII) (x) o Ar SO 2 HN)t (N hs R 3 (n R 2 UN (t bis) Dans le schéma ci- dessus, R 1, R 2, R 3, et Ar sont tels que définis précédemment, C Ph 3 représente un groupe triphénylméthyle, C(CH 3)3 représente un groupe 1,1diméthyléthyle et Ph CH 2 OCO représente un groupe (phénylméthoxy)carbonyle. -+ R R 3 R 2 (IX) I Dans une première étape, on fait réagir un alcool de formule (II) avec du chlorure de thionyle dans un mélange de diméthylformamide/dichlorométhane puis on fait réagir le composé obtenu avec de la triphénylphosphine dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le benzène à une température de 80 C; on obtient un chlorure de triphénylméthyl phosphonium de formule (III) Les composés de formule (II) sont préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans le brevet européen 0242973 et à celles décrites par Griffith R K et coll, Synthesis, 1983, 576. Dans une deuxième étape, on fait réagir le composé (III) avec un composé de formule (IV); la réaction est conduite dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, en présence de n-butyllithium à une température de 70 C On obtient un composé de formule (V), sous forme d'un mélange cis/trans au niveau de la double liaison Certains composés de formule (IV) sont décrits par Valerio R M et coll dans Synthesis, 1988, 786. Dans une troisième étape, on soumet le composé (V) obtenu précédemment, à une hydrogénation catalytique pour obtenir un composé de formule (VI). Dans une quatrième étape, on fait réagir ce composé avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SO 2 Cl dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, et on obtient un composé de formule (VII); la réaction est conduite dans un solvant tel que le chloroforme en présence d'une base comme la triéthyl- amine La préparation des dérivés de type Ar SO 2 Cl pour lesquels Ar représente un groupe 3-méthyl-quinoléin-8-yle est décrite dans le brevet japonais 59 184 161. Dans une cinquième étape, on réalise la déprotection du composé (VII) en milieu acide chlorhydrique gazeux dans un solvant tel que le benzène pour obtenir un composé de formule (VIII). Dans une sixième étape, on réalise une condensation du composé (VIII) avec un composé de formule (IX) et on obtient un composé de formule (X) La réaction est réalisée en présence d'une base comme la N- méthylmorpholine ou la N-éthyldiisopropylamine (base de "Hunig") et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl- oxy-tris(diméthylamino)phosphonium (BOP), le diphénylphos- phorylazide ou le chlorhydrate de N-( 3-diméthylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimide (EDC) couplé avec le 1-hydroxybenzo- triazole (HOBT) La préparation des composés de formule générale (IX) dans laquelle R 2 est un groupe éthoxycarbonyle et R 3 un groupe méthyle est décrite dans le brevet européen 0 008 746. Dans une septième étape, on réalise la déprotection du noyau imidazole du composé (X) soit par hydrogénation, soit par action de l'acide acétique dans un mélange tétrahydro- furane/eau On obtient un composé de formule (I bis). Lorsqu'on hydrogène, par chauffage, un composé de formule (X) dans laquelle Ar représente le groupe 3-méthyl-quinoléin-8- yle, on obtient des composés de formule générale (I bis) dans laquelle Ar est le groupe 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroqui- noléin-8-yle. Lorsque R 2 est un groupe (C 14)alcoxycarbonyle, on peut faire réagir le composé (I bis) avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium pour obtenir le sel de l'acide correspondant. Les composés de l'invention, pour lesquels X représente un atome de soufre ou un groupe thiométhylène, répondent à la formule (I ter) O Ar SO 2 H N S( N R 2 R 1 HN v IN (Iter) dans laquelle N = 1 ou 2. Les composés répondant à la formule générale (I ter) dans laquelle N = 1 peuvent être synthétisés selon le schéma ( 2) ci-dessous: Schema 2 R 1 = OH Ph 3 C" \ (II) 1) + SOC 12 (x) OH (XII) l I ± + Ar 502 Cl OH (XIII) IN R 3 (IX) Schema 2 (suite) (X Iv) I R. (I ter) Dans le schéma ci-dessus, R 1, R 2, R 3, et Ar sont tels que définis précédemment, C Ph 3 représente un groupe triphénylméthyle, C(CH 3)3 représente un groupe 1,1- diméthyléthyle et Ph CH 2 OCO représente un groupe (phénylméthoxy)carbonyle. Dans une première étape, on fait réagir un alcool de formule (II) avec du chlorure de thionyle dans un mélange diméthylformamide/dichlorométhane puis on fait réagir le composé obtenu avec de l'acide 2-amino-3-mercaptopropanoïque (XI) et on obtient un composé de formule générale (XII); la réaction est conduite dans une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Dans une deuxième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SO 2 Cl dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, et on obtient un composé de formule (XIII); la réaction est conduite dans un solvant tel que le chloroforme en présence d'une base comme la triéthylamine. Dans une troisième étape, on réalise une condensation avec un composé de formule (IX) et on obtient un composé de formule (XIV) La réaction est réalisée en présence d'une base comme la N-méthylmorpholine ou la Néthyldiisopropylamine (base de "Hunig") et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), le diphénylphosphorylazide ou le chlorhydrate de N-( 3-diméthylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide (EDC) couplé avec le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Dans une quatrième étape, on réalise la déprotection du noyau imidazole du composé (XIV) soit par hydrogénation, soit par action de l'acide acétique dans un mélange tétrahydro- furane/eau On obtient un composé de formule (I ter). Lorsqu'on hydrogène, par chauffage, un composé de formule15 (XIV) dans laquelle Ar représente le groupe 3-méthyl- quinoléin-8-yle, on obtient des composés de formule générale (I ter) dans laquelle Ar est le groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle. Lorsque R 2 est un groupe (C 14)alcoxycarbonyle, on peut faire réagir le composé (I ter) avec une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium pour obtenir le sel de l'acide correspondant. Les composés répondant à la formule générale (I ter) dans laquelle N = 2 peuvent être synthétisés selon le schéma ( 3) ci-dessous: Schema 3 Ri OH Ph 3 CXN" (n) 1) + SOC 12 2) + KSCOCH 3 gi S -CHZ 3 Ph C 1 P 5 (XV) 2 O Ph C Hk 2 OCOHN |+ O-C(CH 3)3 | Ts O (XVI) Ph CH 2 OCOHN a Xo-C(CH 3)3 Ph C 2 5 Phs C/ N3 (XVII) 3 O Ph CH 20 COHNa H OH R 2 (lx) Schema 3 (suite) R 2 (Xx) l -R 3 R 2 (xx) I + Ar SOC 12 (XM) I -R 3 -R 3 Rt 1 (l ter) Dans le schéma ci- dessus, R 1, R 2, R 3, et Ar sont tels que définis précédemment, C Ph 3 représente un groupe triphénylméthyle, C(CH 3)3 représente un groupe 1,1- diméthyléthyle et Ph CH 2 OCO représente un groupe (phénylméthoxy)carbonyle. Dans une première étape, on fait réagir un alcool de formule (II) avec du chlorure de thionyle dans un mélange diméthylformamide/dichlorométhane puis on fait réagir le composé obtenu avec du thioacétate de potassium On obtient un composé de formule générale (XV). Dans une deuxième étape, on fait réagir le composé (XV) avec un tosylate de formule (XVI) pour obtenir un composé de formule (XVII); cette réaction est conduite en présence d'une base comme le méthylate de sodium Le tosylate de formule (XVI) est obtenu par action du chlorure de paratoluène- sulfonyle, en présence d'une base, sur l'alcool précurseur du composé de formule (IV) dont la synthèse est décrite par Valerio R M et coll dans Synthesis, 1988, 786. Dans une troisième étape, on déprotège le composé (XVII) dans l'acide chlorhydrique gazeux dans le benzène et on obtient un composé de formule générale (XVIII). Dans une quatrième étape, on réalise une condensation avec un composé de formule (IX) et on obtient un composé de formule (XIX) La réaction est réalisée en présence d'une base comme la N-méthylmorpholine ou la Néthyldiisopropylamine (base de "Hunig") et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), le diphénylphosphorylazide ou le chlorhydrate de N-( 3-diméthylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide (EDC) couplé avec le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Dans une cinquième étape, on déprotège la fonction amine du composé (XIX) en milieu acide ou par hydrogénation pour obtenir un composé de formule générale (XX). Dans une sixième étape, on fait réagir le composé de formule (XX) avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SO 2 Cl dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, et on obtient un composé de formule (XXI); la réaction est conduite dans un solvant tel que le chloroforme en présence d'une base comme la triéthylamine. Dans une septième étape, on réalise la déprotection du noyau imidazole du composé (XXI) soit par hydrogénation, soit par action de l'acide acétique dans un mélange tétrahydro- furane/eau On obtient un composé de formule (I ter). Lorsqu'on hydrogène, par chauffage, un composé de formule (XXI) dans laquelle Ar représente le groupe 3-méthyl- quinoléin-8-yle, on obtient des composés de formule générale (I ter) dans laquelle Ar est le groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle. Lorsque R 2 est un groupe (C 1 _ 4)alcoxycarbonyle, on peut faire réagir le composé (I ter) avec une solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir le sel de l'acide correspondant. Des composés analogues à ceux de l'invention sont décrits dans le brevet européen O 008 746. Les composés intermédiaires de formule (V), Ph CH 20 COHN l _ O-C(CH 3)3 Ph 3 CN,, N (V) Ph 3 C de formule (VI), H 2 N On 'O-C(CH 3)3 R 1 (VI) de formule (XII), (XII) de formule (XVII), 0-C(CH 3)3 (XVII) et de formule (XVIII), Ph 3 R/ Ph C 7 K (XVIII) dans lesquelles R 1 est tel que défini ci-dessus sont nouveaux et font partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à 1 ' invention. Les microanalyses élémentaires confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 l 2 R-l 1 (S),2 a,44 l l-4-méthyl-1-l 2-ll( 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyll aminoll-1-oxo-5-( 1 H- imidazol-4-yl) pentyl l pipéridine-2-carboxylate d' éthyle. 1 1 chlorure de triphénylll 1 -triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4- yl l méthyllphosphonium. A 670 ml d'une solution de 105,5 g ( 0,29 mole) de 4-(chlorométhyl)-1 ( triphénylméthyl)-1 H-imidazole dans le diméthylformamide, on ajoute 77,7 g ( 0,30 moles) de triphénylphosphine On chauffe à 80 C pendant 3 heures On évapore le solvant, on reprend le brut dans l'éther et on le triture On filtre le précipité et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 162 g de produit sous forme de cristaux jaunâtres. Point de fusion = 210 C Rendement = 89 % 1.2 (S,E)-2-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminoll-5-l 1- (triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yl l pent-4-énoate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon tricol, sous argon, on introduit 50,93 g ( 0,082 mole) de chlorure de triphénylll 11-triphénylméthyl)-1 H- imidazol-4-yllméthyllphosphonium en solution dans 333 ml de tétrahydrofurane On ajoute goutte à goutte, à 70 C, 51,2 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane ( 0,082 mole) Aprés 30 minutes d'agitation à 70 C, on verse rapidement le milieu réactionnel dans 270 ml d'une solution 0,253 M, refroidie à 70 C, de (S)-4-oxo-2-ll(phénylméthoxy)- carbonylllaminolbutanoate de 1,1-diméthyléthyle dans le tétrahydrofurane ( 0,068 mole) On laisse remonter le mélange à la température ambiante pendant une nuit On hydrolyse le mélange avec 280 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium On sépare la phase aqueuse de la phase organique et on l'extrait par 2 fois 140 ml d'acétate d'éthyle On réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnesium et on évapore à sec On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient hexane/acétate d'éthyle. On obtient un mélange d'oléfine cis et trans. Pour la forme cis: Point de fusion = 66 C Rf = 0,30 lhexane/acétate d'éthyle ( 60/40)l Pour la forme trans: Rf = 0,15 lhexane/acétate d'éthyle ( 60/40)l Rendement = 40 % 1.3 Chlorhydrate de (S)-2-amino-5-l 1-(triphénylméthyl)-1 H- imidazol-4-yllpentanoate de 1,1-diméthyléthyle. On met en solution 5,83 g ( 9,50 mmoles) du composé cis obtenu précédemment en 1 2, dans 120 ml d'éthanol On réalise, pendant 5 heures, une hydrogénation catalytique, à 50 psi, en présence de palladium sur charbon comme catalyseur On filtre le catalyseur sur un mélange célite/silice et on évapore le solvant On recueille 4,32 g de produit que l'on dissout dans ml d'alcool isopropylique "chlorhydrique" (H Cl = 0,1 N) chaud On évapore le solvant, on précipite par de l'éther et on sèche le produit sous vide. On obtient 3,62 g de produit. Point de fusion = 73 C Rendement = 73 % 1.4 (S)-2-ll( 3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol-5-l 1- (triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yllpentanoate de 1,1- diméthyléthyle. A 3,8 g ( 7,26 mmoles) du composé obtenu précédemment en 1 3, on ajoute 1,76 g ( 7,28 mmoles) de 8-(chlorosulfonyl)-3- méthylquinoléine en solution dans 50 ml de chloroforme, en présence de 2, 1 ml ( 14,5 mmoles) de triéthylamine, à 5 C On laisse sous agitation pendant 3 heures, on sépare la phase organique, on la lave par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N et on évapore On purifie le brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol/dichlorométhane ( 5/95). On obtient 3,6 g de produit. Point de fusion = 56 C Rendement = 72 % 1.5 acide (S)-2-ll 3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol-5- l 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yllpentanoïque. Dans une solution de 2,33 g ( 3,39 mmoles) du composé obtenu précédemment en 1 4, dans 34 ml de benzène, refroidie à O C, sous azote, on fait barboter, pendant 15 minutes, de l'acide chlorhydrique gazeux On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 2 heures à cette température On évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol/dichloro- méthane ( 20/80). On obtient 1,42 g de produit sous forme d'une poudre blanchâtre. Point de fusion = 170 C Rendement = 66 % 1.6 l 2 R-l 1 (S),2 a,4 Sll-4-méthyl-1-l 2-ll 3-méthylquinoléin-8- yl)sulfonyllaminol-1-oxo-5-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol- 4-yllpentyllpipéridine-2-carboxylate d'éthyle. A une suspension de 2,23 g ( 3,53 mmoles) du composé précédemment obtenu en 1 5 dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute, à O C, sous azote, 1,56 g ( 3,53 mmoles) de BOP, 0,78 ml ( 7,06 mmoles) de N-méthylmorpholine, 0, 61 g ( 3,57 mmoles) de ( 2 R-trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 30 ml de dichlorométhane On laisse, sous agitation, à la température ambiante, pendant 5 heures On hydrolyse le milieu réactionnel par une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec du chloroforme On lave la phase organique par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par de l'eau et finalement par une solution de chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium On purifie le brut obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange éthanol/dichlorométhane ( 5/95). On obtient 1,94 g de produit. Rf = 0,68 (dichlorométhane/éthanol 95/5) Rendement = 70 % 1.7 l 2 R-l 1 (S),2 a,4 Bll-4-méthyl-1-l 2-ll( 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol-1-oxo-5-( 1 H- imidazol-4-yl)pentyllpipéridine-2-carboxylate d'éthyle. A 1,94 g ( 2,47 mmoles) de l'ester obtenu précédemment en 1 6, on ajoute 70 ml d'éthanol et 17 ml d'acide acétique On réalise une hydrogénation catalytique, en présence de palladium sur charbon, à 80 C, pendant 6 heures On filtre le mélange et on évapore le solvant On reprend le résidu obtenu par de l'acide chlorhydrique 1 N, on le lave par de l'éther et on l'extrait par de acétate d'éthyle. On obtient 1,05 g de produit. Point de fusion = 104 C (chlorhydrate) Rendement = 78 % lalD = + 101 (c = 0,2; méthanol) Exemple 2 Complexe de sodium du l 2 R-l 1 (S),2 a,4 Bll-4-méthyl-1-l 2-ll( 3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol-1- oxo-5-(l H-imidazol-4-yl)pentyllpipéridine-2-carboxylate de sodium. A une solution de 0,201 g ( 0,368 mmole) d'ester obtenu précédemment en 1 7 de l'exemple 1, on ajoute, à la température ambiante, sous argon, 0, 4 ml d'une solution de soude à 1 N titrée On agite à la température ambiante pendant 36 heures et on suit la réaction par chromatographie sur couche mince Lorsque la réaction est terminée, on chauffe le milieu réactionnel à 55 C pendant 7 heures On laisse refroidir et on ajoute 1 ml d'éthanol et 50 ml d'éther Après trituration, on obtient un précipité blanchâtre que l'on filtre et que l'on sèche. On obtient 170 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion = 215 C Rendement = 86 % lal = + 67,2 (c = 0,1; mthanol) la ID = + 67,2 (c 0,1; méthanol) Exemple 3 Chlorhydrate de (R)-1-l 2-lll 5-(diméthylamino)naphtalèn-1-yll- sulfonyllaminol-1-oxo-3-ll( 1 H-imidazol-4-yl)méthyllthiol- propyll-4-éthyl-pipéridine. 3.1 acide 2-amino-3-lll 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4- yllméthyllthiolpropanoïque. A 40 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium ( 40 mmoles), on ajoute 2,66 g d'acide 2-amino-3-mercapto- propanoique On agite et on ajoute, sous agitation, à O C, une solution de 7,2 g de 4-(chlorométhyl)-1-(triphényl- méthyl)-1 H-imidazole ( 20 mmoles) dans 50 ml d'éthanol et ml de tétrahydrofurane On laisse remonter à la température ambiante et on agite pendant 1 heure On évapore l'éthanol et le tétrahydrofurane sous pression réduite On reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 8 g de produit. Point de fusion = 162-164 C (décomposition) Rendement = 90 % 3.2 acide (R)-2-lll 5-(diméthylamino)naphtalèn-1-yllsulfo- nyllaminol-3-lll 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yllméthyll- thiolpropanoique. A une solution de 1,77 g ( 4 mmoles) du composé obtenu précédemment en 3 1, dans 20 ml d'hydroxyde de sodium 0,2 N refroidie dans un bain de glace, on ajoute, en une fois, sous forte agitation, 1,08 g ( 4 mmoles) de chlorure de 5-(diméthylamino)naphtalèn-1-sulfonyle On agite pendant minutes On ajoute 100 ml d'eau et on ajuste le p H à 2,5 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N On essore le précipité visqueux obtenu et on le redissout dans du dichlorométhane On sèche sur du sulfate de magnésium On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5). On obtient 1,2 g de produit. Point de fusion = 128-130 C Rendement = 50 % 3.3 (R)-1-l 2-lll 5-(diméthylamino)naphtalèn-1-yllsulfonyll- aminol-1-oxo-3-lll 1 -(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4- yl l méthyll thio l propyll -4-éthylpipéridine. A l'abri de l'humidité, à O C, on introduit dans 15 ml d'acétonitrile, 1 g ( 1,5 mmoles) du composé obtenu précédemment en 3 2, 0,22 g ( 1,5 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine et 0,663 g ( 1,5 mmoles) de BOP On agite et on ajoute 0,34 ml ( 3,1 mmoles) de N-méthylmorpholine On agite pendant une nuit, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait deux fois par de l'acétate d'éthyle On lave les phases organiques par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis par de l'eau, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 99-100 C Rendement = 87 % 3.4 Chlorhydrate de (R)-1-l 2 ll 5-(diméthylamino)naphtalèn- 1-yllsulfonyllaminol-1 -oxo-3-ll ( 1 H-imidazol-4-yl)méthyll- thio l propyl l -4-éthyl-pipéridine. On reprend, sous azote, 0,9 g du composé obtenu précédemment en 3 3, dans 20 ml d'acide acétique à 80 % On chauffe, sous azote, pendant 20 minutes à la température de reflux et on évapore sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10) On obtient 0,4 g de base. On prépare le chlorhydrate par cristallisation dans un mélange isopropanol chlorhydrique/éther éthylique. On obtient 0,15 g de produit. Point de fusion = 105 C (décompositon) Rendement = 25 % lal = + 99 ( =,; mthanol) lall)= + 99 (c = 0,1; méthanol) Exemple 4 Chlorhydrate de (S)-4-éthyl-1 l-l 4-ll( 1 H-imidazol-4-yl)méthyll- thiol-2-ll( 3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol-1-oxo- butyllpipéridine. 4.1 (S)-2-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol-4-lll 1-(triphé- nylméthyl)-l H-imidazol-4-yllméthyllthiolbutanoate de 1,1-di- méthyléthyle. * A une solution de 3,58 g ( 10 mmoles) de 4-(chlorométhyl)-1- (triphénylméthyl)-1 H-imidazole dans 40 ml d'éthanol, sous azote, on ajoute 6 g de thioacétate de potassium On agite par sonication pendant 15 minutes, puis on verse le milieu réactionnel sur de l'éther On lave la phase organique à l'eau, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite On reprend le résidu dans 100 ml de méthanol dégazé à l'azote et contenant 1,9 ml d'une solution ,3 N de méthylate de sodium ( 10 mmoles) On agite pendant 15 minutes et on ajoute 4,63 g ( 10 mmoles) de (S)-4-ll( 4- méthylphényl)sulfonylloxyl-2-ll(phénylméthoxy)carbonylil- aminolbutanecarboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 40 ml de méthanol dégazé On agite pendant 24 heures à la température ambiante On essore le précipité obtenu, on le lave au méthanol et à l'eau On le sèche sur du sulfate de magnésium. On obtient 3 g de produit. Point de fusion = 183-185 C Rendement = 50 % 4.2 Chlorhydrate de l'acide (S)-2-ll(phénylméthoxy)car- bonyllaminol-4-lll 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yll- méthyllthiolbutanoïque. On place 2,5 g ( 3,86 moles) du composé obtenu précédemment en 4.1 dans 50 ml de benzène On sature la solution en acide chlorhydrique gazeux, à l'abri de l'humidité, à O C, pendant 10 minutes On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures à 0 C On évapore sous pression réduite. On obtient 2,2 g de produit que l'on utilisera tel quel pour la prochaine étape. Point de fusion = 78-82 C Rendement = 91 % 4.3 (S)-4-éthyl-1 l-l 1-oxo-2-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol- 4-llr l 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yllméthyllthiol- butyllpipéridine On introduit, à l'abri de l'humidité, dans 15 ml d'acéto- nitrile, 0,627 g ( 1 mmole) du composé obtenu précédemment en 4.2, 0,149 g ( 1 mmole) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine, et 0,442 g ( 1 mmole) de BOP On agite et on ajoute, sous agitation, 0,33 ml ( 3 mmoles) de Nméthylmorpholine On agite pendant 5 heures à la température ambiante On ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait deux foispar de l'acétate d'éthyle On réunit les phases organiques, on les lave par de l'eau, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile qui cristallise. Point de fusion = 80-82 C Rendement = 100 % 4 4 (S)-1-l 2-amino-1-oxo-4-lll 1-(triphénylméthyl)-l H- imidazol-4-yllméthyllthiolbutyll-4-éthylpipéridine Sous azote, à 10 C, on place 0,7 g ( 1 mmole) du composé obtenu précédemment en 4 3, dans 1, 2 ml d'acide acétique glacial On ajoute, à l'abri de l'humidité, 3 ml d'une solution 4 N d'acide bromhydrique dans l'acide acétique On laisse 1 heure, à l'abri de l'humidité et à la température ambiante, puis on verse le milieu réactionnel sur de l'éther. On décante le solide obtenu, on le lave plusieurs fois à l'éther et on le dissout dans 5 ml d'un mélange dichloromé- thane/méthanol On amène le mélange à p H basique par quelques gouttes d'ammoniaque aqueux concentré On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol ( 90/10). On obtient 240 mg de produit. Point de fusion = 115-120 C Rendement = 44 % 4.5 (S)-4-éthyl-1-l 2-ll( 3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyll- aminol-1-oxo-4-lll 1-(triphénylméthyl)-1 H-imidazol-4-yll- méthyllthiolbutyllpipéridine. On place 0,23 g ( 0,418 mmole) du composé obtenu précédemment en 4 4, dans 6 ml de dichlorométhane On ajoute, sous agitation et à l'abri de l'humidité, 70 il ( 0,5 mmole) de triéthylamine puis 110 mg ( 0,6 mmole) de 8-(chlorosulfonyl)- 3-méthyl-quinoléine On agite 30 minutes à la température ambiante On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle On lave avec une solution 1 N d'acide chlorhy- drique, puis par de l'eau, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par de l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0, 29 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 84-86 C Rendement = 92 % 4.6 Chlorhydrate de (S)-4-éthyl-1-l 4-ll( 1 H-imidazol-4- yl)méthyll-thiol-2-ll( 3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyllaminol- 1-oxobutyllpipéridine. On place 0,28 g ( 0,37 mmole) du composé obtenu précédemment en 4 5, dans 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à % et on ajoute 5 ml de tétrahydrofurane On chauffe à la température de reflux, pendant 15 minutes, sous azote On évapore sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol On obtient 0, 16 g de produit sous forme de base. On forme le chlorhydrate par cristallisation dans un mélange isopropanol/éther éthylique. On obtient 0,14 g de produit sous forme de cristaux. Point de fusion = 70-80 C (décomposition) Rendement = 66 % méhn) lalID = + 1270 (c = 0,1; méthanol) Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. N (I) C Tul x X NHOS-V o n S Eq (X 3) z H % ( z L' O) Z'LZL + (W'O) 86 + (S '0) 'O O ú + (L'O 0) 0166 + (SL'o 0) 6 'ZúL + (EL'O) 9 '6 Tr + 56-v 6 r, (O m m tf L xo xo H IDH IDH IDH IDH 09-SS (P) SOL OL O l -50 L úHD úHD úHDZHD EHDZHD úHD úHD ZHD L S H H H H H H H H H H úHD H II N N 9 â N Nà ZHD s ZHD ZHD (( ouje_ _w X_ D) (Do) a lxs Eu Za La X xv o N ozll (L'0) 9 E + ( L'o) Zs + (L'O) Z'L 9 + (E'o) LOL + (o'L) LZL + (L'O) 61 L + IDH IDH IDH IOH EHO EHDZHD úHO úHO úHDZHD EHDZHD H OD H H Zo D EHDZHDOD H H H H H H H ZHD ZHD SZHD S H? DCH H H A $le Us A Il C H N l Ia N O (touvqgw 'S x) (Do) a Ils u H u X v LN 0 l r, am Co (p) o nz 96 L-Z 6 L 59 LZ p O L 08-OL 08-OL OL Note: dans la colonne "sel" "ox" signifie oxalate "H Cl" signifie chlorhydrate "Na" signifie sel de sodium dans la colonne "F ( C)" (d) signifie décomposition lal 2 No Ar X R 1 R 2 R 3 Sel a D F ( C) (c, méthanol) H S H CO 2 CH 2 CH 3 CH 3 HC 1 + 126 ( 0,1) 108 (d) 14 N H 3 ac H NN NS H C 02 H CH 3 Na + 41,5 ( 0,2) 190-195 ifc ( d) K, (D Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1 La précipitation du fibrinogène humain Par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule ( 10 pl), pendant 2 minutes, à 370 C, dans une solution de fibrinogène humain ( 200 pil, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 pl de thrombine bovine dissous dans de l'eau distillée La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA 100) Les résultats sont exprimés en CA 1 MV, moyenne s e m d'au moins trois expériences. 2 La précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule ( 10 jjl), pendant 2 minutes, à 370 C, dans une solution de fibrinogène humain ( 200 pjl, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 jjl de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA 100) Les résultats sont exprimés en CA 1,,, moyenne s e m d'au moins trois expériences. 3 La coagulation du plasma de rat par la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal ( 60 mg/kg, 0,1 ml/kg) On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8 % ( 1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante On incube le composé à tester ou son véhicule ( 10 lil) avec p l de plasma, à 370 C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 p Il d'une solution de thrombine bovine La concen- tration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100 % (CA 100 > 4 Agrégation des plaquettes de lapin induite par la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3, 8 % ( 1 vol/9 vol de sang) On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes On prélève le plasma riche en plaquettes (PRP) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au PRP, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à p H 9,0 glacé On centrifuge à 110 g, pendant minutes et on décante On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium m M à p H 12, de manière à avoir une concentration finale de ng/ml On centrifuge à nouveau le PRP à 800 g pendant minutes On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspension dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de PRP On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 mi- nutes On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifu- gation On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 pil), 2 minutes avant l'addition de thrombine On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI) Les résultats sont exprimés en CI 3, moyenne s e m d'au moins trois expériences. L'activité vis-à-vis de la trypsine bovine On incube le composé à tester ou son véhicule ( 50 pl), pendant 5 minutes, à la température ambiante, avec 50 pil de trypsine bovine dissous dans du tampon tris H Cl à p H 8,0 La concentration finale en trypsine est de 229 unités/ml On déclenche la réaction par l'addition du substrat, la N a-benzoyl-L-arginine-4 nitro-aniline ( 50 pl, concentration finale 50 AM) On incube pendant 20 minutes à la température ambiante et on mesure la densité optique de la 4-nitro- aniline libérée, à 405 nm On calcule la concentration de 4-nitro- aniline à partir d'une courbe d'étalonnage, après avoir soustrait la densité optique des "blancs" ( 100 Pl de tampon + 50 pl de substrat) On détermine la concentration qui inhibe de 50 % l'activité enzymatique (CIM) Les résultats sont exprimés en CI, moyenne s e m Parallèlement les composés de l'invention ont été testés vis- à-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie i v ou par voie orale, avant de prélever le sang On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CA 100 et des CI, comprises entre 104 et 10 M Ils ne présentent pas ou présentent peu d'activité inhibitrice vis-à-vis de la trypsine bovine, ce qui démontre leur spécificité. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses inférieures à 1 mg/kg i v et sont également actifs par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles o des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1 Composés répondant à la formule générale (I) o Ar SO 2 HN R 1 \> (I) Ri HN v N dans laquelle R représente un groupe R o R 2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe (C 14)alcoxy- carbonyle, ou un groupe carboxylique, ou un groupe carboxylate de sodium, et R 3 est un groupe (C 14)alkyle, R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C_ 4)alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe thiométhylène, soit un groupe (C 1 12)alkylène et Ar représente soit un groupe napht-1-yle substitué par un groupe di(C 14)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(C 14)alcoxy napht-1-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 14)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 14)alkyle, soit un groupe 1 H-indazol-7-yle, ainsi que leurs sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe -N > R 3 R 2 o R 2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe (C 14)alcoxy- carbonyle, ou un groupe carboxylique ou un groupe carboxylate de sodium, et R 3 est un groupe (C 1 l)alkyle, R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C_ 4)alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe thiométhylène, soit un groupe (C 12)alkylène et Ar représente soit le groupe 5-(diméthylamino)-napht-1-yle, soit le groupe 6,7-diméthoxy-napht-1-yle, soit le groupe 3-méthyl-quinoléin-8-yle, soit le groupe 3-méthyl-1,2,3,4- tétrahydroquinoléin-8-yle. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est le radical 4-méthyl-2-carboxy-1- pipéridinyle ou 4-méthyl-2-éthoxycarbonyl-1-pipéridinyle, R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X est un groupe méthylène et Ar est le radical 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yle. 4 Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que la configuration du groupe pipéridinyle est l 2 R,4 Rl, la configuration du carbone asymétrique de la partie acide aminé centrale NH z N X/ est lSI. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, de formule générale (I bis) Ar 502 HN \ R. (Ibis) dans laquelle N = 1 ou 2 et R 1, R 2, R 3 et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (II) RI O R 1 OOH Ph 3 C (II) avec du chlorure de thionyle, puis on fait réagir le composé obtenu avec de la triphényl- phosphine pour obtenir un composé de formule (III) R 1 Pp+Ph 3 Cl I N N Ph 3 C (III) que l'on fait réagir avec un composé de formule (IV) l (IV) pour obtenir un composé de formule (V) Ph CH 20 COHN R. (Y) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique pour obtenir un composé de formule (VI) HN O H 2 N Il O o-c(c H 3)3 (VI) que l'on fait réagir avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SOC 12 pour obtenir un composé de formule (VII) Ar SO 2 HN On o -c(CH 3)3 PRC N (vii) Ph 3 Cz \H(VI dont on réalise la déprotection pour obtenir un composé de formule (VIII) R 1 Ph 3 C OH (VIII) que l'on condense avec un composé de formule (IX) HN R 3 R 2 (IX) pour obtenir un composé de formule (X) -R 3 Ph 3 C (x) que l'on soumet à une réaction de déprotection pour obtenir un composé de formule (I bis). 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, de formule (I ter) o -R 3 (I ter) dans laquelle N = 1 et R 1, R 2, R 3 et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (II) R 1 H N Ph 3 CNN Phs c/Ne (Il) avec du chlorure de thionyle, puis on fait réagir le composé obtenu avec de l'acide 2-amino-3- mercaptopropanoïque (XI) pour obtenir un composé de formule (XII) OH (XII) que l'on fait réagir avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SO C 12 pour obtenir un composé de formule R 1. N Ph C Ph CX Il, (XIII) (XIII) que l'on condense avec un composé de formule (IX) HN R 3 R 2 (IX) pour obtenir un composé de formule (XIV) -R 3 Ph 3 C/ R 2 (XIV) que l'on déprotège pour obtenir un composé de formule (I ter) dans laquelle N = 1. 7 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, de formule (I ter) (Iter) dans laquelle N = 2 et R 1, R 2, R 3 et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (II) R OH ON Ph 3 c N (II) avec du chlorure de thionyle, puis on fait réagir le composé obtenu avec du thioacétate de potassium pour obtenir un composé de formule (XV) RIS N N Ph 3 C" (XV) que l'on fait réagir avec un tosylate de formule (XVI) Ph CH 20 COHN o 0-C(CH 3)3 Ts O (xv I) pour obtenir un composé de formule (XVII) 3 O Ph CHZOCOHN o-C(CH 3)3 R 1 Rls Ph C/N' \(XVII) que l'on déprotège pour obtenir un composé de formule (XVIII) Ph CH 20 COHN X R OH Ph CZ \ 3 (XVIII) que l'on condense avec un composé de formule (IX) HN R 3 R 2 (IX) pour obtenir un composé de formule (XIX) R 3 R Pc N N./ \N (x Ix) que l'on déprotège pour obtenir un composé de formule (XX) H 2 Ni / N R 3 R 1 IS R 2 Ph 3 c/\ (XX) que l'on fait réagir avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule Ar SOC 12 pour obtenir un composé de formule (XXI) Ar S 2 HN I/ Aso R N R 3 RIES R 2 Phu C que l'on déprotège pour obtenir un composé de formule (I ter) dans laquelle N = 2. 8 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec tout excipient approprié.