Brevet FR2691464A1 — publié le 19931126

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la l-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, - R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. Dans la définition des substituants - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - le radical aralkyle est de préférence un radical (C6H5)-(CH2)a, a étant un nombre entier compris entre 1 et 6, par exemple le nombre 1, 2, 3 ou 4 ou un radical naphtyle. - le reste d'un acide carboxylique est de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle ou pivalyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un radical méthyle, ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ainsi que ceux dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels R représente un radical méthyle, ainsi que les composés dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. Comme composé préféré de l'invention, on peut citer le composé de l'exemple 1. Les produits de formule générale (I) possèdent une activité antibiotique sur les bactéries gram - et les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques et les hémophiles. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylQcoccies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigües, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie, mais aussi contre contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, le produit de l'exemple 1 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R1, R2 et R conservent leur signification précédente à l'action d'un acide en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir un composé de formule (IV) :: dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué et les autres substituants conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation de la fonction hydroxyle en 13 pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2', et éventuellement à l'action d'un agent capable d'introduire le radical Z, si celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, puis si désiré soumet les composés de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - l'hydrolyse du cladinose est réalisée au moyen de l'acide chlorhydrique aqueux ou dans le méthanol, - le blocage de l'hydroxyle en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide par exemple un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, ou des dérivés du silicium, - l'oxydation de l'hydroxyle en 13 est effectuée en utilisant soit des diimides en présence de diméthylsulfoxyde (DMSO), soit de l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique dilué selon la réaction d'oxydation de Jones. Selon l'agent de blocage utilisé, les produits de formule (V) peuvent constituer ou non des produits de formule (I). - la libération de la fonction hydroxyle en 2' est effectuée par méthanolyse, - l'estérification en 2 est réalisée selon les procédés classiques, - la salification est réalisée au moyen d'acides selon les procédés classiques. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 0.467.331, déposée le 17 juillet 1991. Les composés mis en oeuvre au cours du procédé sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. L'invention a donc pour objet, à titre de produits chimiques nouveaux les composés de formules (III), (IV) et (V). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : (2R-(2R ,3S ,4R ,5R ,8R ,1OR ,llR ,12S ,14R )) 3,4-dihydroxy 2-éthyl 3,5,6,8,10,12,14-heptaméthyl 10-méthoxy 11-((3,4,6-tridéoxy 3-(diméthylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) l-oxa 6-azacyclopentadecane 13,15-dione. STADE A : (2R-(2R*,3S+,4R* ,5R ,8R ,1OR ,llR ,12S ,13S* ,14R*)) 2-éthyl 3,5,6,8,10,12,14-heptaméthyl l0-méthoxy 11-((3,4,6tridéoxy 3-(diméthylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) 3,4,13-trihydroxy 1-oxa 6-azacyclopentadecan-15-one. On met en suspension dans 15 cm3 de méthanol 840 mg de (2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,llR*,128*,l3S*,14R*)) 13-(2,6dideoxy 3-C-méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribo hexopyranosyl) oxy) 3,4-dihydroxy 2-éthyl 3,5,6,8,10,12,14-heptaméthyl l0-méthoxy 11- ((3,4, 6-tridéoxy 3-(diméthylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) 1-oxa 6-azacyclopentadecan-15-one. On ajoute 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 12N. On agite le mélange obtenu pendant 2 heures à la température ambiante. On amène à pH basique par addition d'ammoniaque concentré. On concentre la solution sous pression réduite, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On évapore le solvant.On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange acétate d' éthyle-triéthylamine-méthanol (90-5-5). On recueille le produit de Rf = 0,38. On obtient ainsi 530 mg du produit recherché. STADE B : (2R-(2R ,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,llR ,12S*,13S ,14R*)) 11-((2-O-acétyl 3,4,6-tridéoxy-3-(diméthylamino) béta-D-xylohexopyranosyl) oxy) 2-éthyl 3,5,6,8,10,12, 14-heptaméthyl 10méthoxy 3,4,13-trihydroxy 1-oxa 6-azacyclopentadecan-15-one. On met en suspension dans 7 cm3 d'acétone 530 mg du produit obtenu au stade A. On ajoute ensuite à 0 C, 158 mg de carbonate de potassium et 139 pl d'anhydride acétique. On laisse ensuite la température du mélange réactionnel, remonter à la température ambiante, agite le mélange réactionnel pendant 48 heures, ajoute de la glace et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On chromatographie le produit brut obtenu en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (90-5-5). On obtient ainsi 380 mg de produit recherché. RMN : CDC13 MHz. STADE C : (2R-(2R*,3S*,4R*,SR*,8R*,10R*,lîR*,12S*,14R*)) 11-((2-O-acétyl 3,4,6-tridéoxy 3- (diméthylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) 3,4-dihydroxy 2-éthyl 3,5,6,8,10,12,14heptaméthyl 10-méthoxy 1-oxa 6-azacyclopentadecane 13,15dione. On met en suspension dans 6 cm3 de chlorure de méthylène 380 mg du produit préparé au stade B, 0,618 cm3 de diméthylsulfoxyde et 667 mg de chlorhydrate de N,N-diméthyl aminopropyl-éthyl-carbodiimide. Après dissolution, on ajoute en maintenant la température à +15"C, 672 mg de trifluoroacétate de pyridinium en solution dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. A la fin de l'addition, on laisse la température revenir à la température ambiante et agite 30 minutes. On ajoute 5 cm3 de chlorure de méthylène, 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et amène à pH basique avec de la soude 2N. On extrait, lave au chlorure de méthylène et sèche. On chromatographie le produit obtenu sur silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 200 mg de produit recherché Rf = 0,5. RMN : CDCl3, 400 MHZ. STADE D : (2R-(2R*,3S+ ,4R* ,5R* ,8R* ,l0R* ,llR* ,12S* ,14R*)) 3, 4-dihydroxy 2-éthyl 3,5,6,8,10,12, 14-heptaméthyl 10-méthoxy 11- ((3,4, 6-tridéoxy 3- (diméthylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) 1-oxa 6-azacyclopentadecane 13,15-dione. On met en suspension dans 10 cm3 de méthanol, 200 mg de produit préparé au stade précédent. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 20 heures. On concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol-ammoniaque (90-10-1)). On recueille 140 mg de produit de Rf = 0,29 que l'on reprend avec de l'hexane à chaud et filtre. On obtient ainsi 117 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (90-10-1). On recueille le produit recherché. Rf = 0,29. RMN : CDCl3, 300 MHZ EXEMPLES de compositions pharmacologiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 ........................ 300 mg Excipient q.s.p. .............................. 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. A) Activité in vitro. Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les produits de l'invention présentent une activité sur staphilocoques, streptocoques, pneumocoques et hémophiles. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, - R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels R1 représente un radical méthyle. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 5) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 4 dans lesquels R représente un radical méthyle. 6) Les composes de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 7) La (2R-(2R+,3Sf,4R*,5R+,8R*,10R+,11R+,12S*,14R*)) 3,4-dihydroxy 2-éthyl 3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl 10-methoxy 11- ((3,4, 6-tridéoxy 3-(dimethylamino) béta-D-xylo hexopyranosyl) oxy) l-oxa 6-azacyclopentadecane 13,15-dione. 8) A titre de médicaments les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) A titre de médicament, le composé de formule (I) defini à la revendication 7, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 8 ou 9. 11) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule (II) dans laquelle R1, R2 et R conservent leur signification precedente à l'action d'un acide en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle R, R1 et R2 conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué et les autres substituants conservent leur signification précé dente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation de la fonction hydroxyle en 13 pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2', et éventuellement à l'action d'un agent capable d'introduire le-radical Z, si celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, puis si désiré soumet les composés de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les composes de formules (III), (IV) et (V) tels que définis à la revendication 11.