Brevet FR2695128A1 — publié le 19940304

PROCEDE DE PREPARATION D'ESTER METHYLIQUE D'a-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE La présente invention concerne un procédé amélioré pour la préparation d'ester méthylique de L-phénylalanine (dénommé ci-après "PM") et d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phényl- alanine (dénommé ci-après "a-AMP") et elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation d'a-AMP à haut rendement, ce dernier consistant en un édulcorant appelé "aspartame". De nombreux procédés de préparation d'a-AMP à grande échelle à partir de L-phénylalanine sont connus dans la tech- nique Par exemple, le brevet US-3 786 039 décrit un procédé de préparation d'a-AMP employant de l'anhydride L-aspartique- N-protégé et l'alkylester inférieur de la L-phénylalanine et faisant emploi de certains solvants organiques Les brevets US-4 071 511 et 4 684 745 décrivent des procédés de prépara- tion d'a-AMP à partir d'anhydride N-formylaspartique et d'es- ter méthylique de L-phénylalanine pour produire de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phénylalanine dans lequel le produit final, l'aAMP, est récupéré sous la forme de chlorhydrate Les brevets US-3 492 131 et 4 680 403 décrivent des procédés de préparation de PM à partir respectivement d'acide sulfurique et d'acide chlorhydrique comme catalyseurs d'estérification Toutefois, ces procédés de l'art antérieur présentent un certain nombre d'inconvénients, tels que par exemple: (a) ils présentent un rendement faible; (b) comme de l'eau se forme au cours de la réaction d'esté- rification, cette étape nécessite une durée importante et conduit à un produit final impur qui contient par exemple du diméthylester d'a,P-L-aspartyl-L-phénylala- nine (nommé ci-après "a,p-MAPM"), en tant que sous- produit. La présente invention a pour objet un procédé amélioré de préparation d'a-AMP avec un rendement élevé, lequel éli- mine les inconvénients cités ci-dessus auxquels on se heurte dans les procédés classiques. Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation de PM, qui comprend l'élimination en continu de l'eau, par exemple par évaporation, dans les éta- pes d'estérification pour éliminer l'eau qui se forme de façon à diminuer le temps de réaction et de façon à obtenir des rendements élevés et qui comprend l'utilisation d'une base méthanolique, dans les étapes de neutralisation, pour réduire l'hydrolyse de l'ester méthylique de L-phénylalanine. Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation dta-AMP qui comprend de plus l'utili- sation de méthanol après la déformylation avec de l'acide chlorhydrique concentré et de l'eau, pour estérifier l'a-L- aspartyl-L-phénylalanine restante non traitée (nommée ci- après "a-AP") présente dans la liqueur mère, le filtrat, de façon à obtenir un produit final avec un rendement élevé. D'autres objets ainsi que la portée de l'applicabilité de la présente invention vont apparaître clairement à partir de la description détaillée qui est donnée ci-après Il doit toutefois être compris que la description détaillée et les exemples spécifiques bien qu'indiquant des modes de réalisa- tion préférés de la présente invention, ne sont donnés qu'à titre d'illustration, différents changements et modifications faisant partie de l'esprit et de la portée de la présente invention vont apparaître clairement à l'homme de l'art à partir de la description détaillée de l'invention. Décrite brièvement, la présente invention concerne un procédé de préparation de PM avec un rendement élevé, qui comprend les étapes d'estérification de la L-phénylalanine avec du méthanol sous une évaporation continue pour éliminer l'eau formée durant l'estérification, le couplage du PM pro- duit avec l'anhydride L-formyl-L-aspartique, la déformylation de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phénylalanine, la cristallisation de l'a-AMP formé sous la forme de chlo- rhydrate d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine (nommé ciaprès "a-AMP H Cl"), la récupération du premier a-AMP H Cl, l'estérification de a-AP présent dans la liqueur mère, le filtrat, pour produire des produits secondaires correspondant à des a-AMP. La présente invention va être mieux comprise à partir de la description détaillée donnée ci-dessous à titre non limi- tatif et du dessin annexé dans lequel la figure 1 unique indique graphiquement sur les ordonnées en %, en fonction de la durée de réaction en heures figurant en abscisses, à gau- che, en traits pleins le rendement en PM avec CH 3 OH, en traits mixtes le rendement en PM sans CH 3 OH et respectivement en ti- rets pour une lecture sur la colonne des ordonées de droite, la quantité d'eau restante dans l'étape d'estérification de la L-phénylalanine du procédé de la présente invention. (A) Procédé de préparation d'ester méthylique de L-phényl- alanine (PM) Les brevets US-A-3 492 131 et 3 833 553 décrivent des procédés de préparation de PM qui comprennent les étapes de préparation de chlorhydrate de PM, de neutralisation de chlo- rhydrate de PM dans une solution aqueuse et d'extraction de PM avec un solvant organique non miscible dans l'eau Le brevet US-A-4 680 403 décrit également un procédé de prépara- tion de PM qui comprend les étapes de préparation d'un sel de PM.H 2504, de neutralisation du sel de PM H 2504 dans une solu- tion alcaline aqueuse et d'extraction de PM par un solvant non miscible dans l'eau. Toutefois, les procédés mentionnés ci-dessus présentent un certain nombre d'inconvénients; ainsi, par exemple, l'es- térification nécessite une période de temps importante et conduit à de faibles rendements en PM du fait de la présence d'eau qui se forme lors de la réaction Durant l'étape de neutralisation du système de PM, une hydrolyse considérable du PM ne peut pas être évitée, et l'utilisation du toluène comme solvant d'extraction conduit à une pollution de l'en- vironnement du fait des émanations de toluène. Dans le procédé de préparation de PM selon la présente invention, la L-phénylalanine (par exemple 1 mole) est esté- rifiée avec, par exemple, 200-1000 ml de méthanol anhydre et, par exemple, 1,0-2,0 moles d'acide fort, cette estérification étant accompagnée d'une distillation continue de façon à éliminer l'eau produite durant l'estérification Par consé- quent, la température réactionnelle est maintenue à une va- leur suffisamment élevée, par exemple comprise entre 70 et 900 C, et le méthanol chargé en continu, par exemple entre 500 et 2000 ml, élimine l'eau formée durant la réaction d'estéri- fication. La représentation graphique de la figure 1 indique la teneur en eau du méthanol condensé évaporé et le rendement en PM en fonction du temps de réaction lorsqu'une mole de L- phénylalanine, 2 moles de H 2504 et 300 ml de méthanol sont initialement chargés dans le réacteur, le méthanol étant chargé en continu dans le réacteur et la température réac- tionnelle étant comprise entre environ 70 et 900 C. Une base méthanolique, par exemple de l'hydroxyde de sodium dissous dans du méthanol est utilisée pour neutraliser le sel d'acide fort de PM puis le sel résultant est filtré, le méthanol est évaporé et on ajoute un solvant non miscible dans l'eau tel que toluène, chloroforme, chlorure de méthylè- ne, acétate d'éthyle, etc, comme milieu réactionnel pour la réaction de couplage ultérieure. Comme le sel formé par utilisation d'une base méthanoli- que telle que Na, OH, KOH, Mg O et Ca O, est pratiquement inso- luble dans le méthanol, il peut facilement être éliminé de la solution par filtration Le sel séché et récupéré est donc suffisamment pur pour être utilisé ou vendu dans d'autres buts Durant l'étape de neutralisation du sel d'acide PM H 204, l'hydrolyse du PM est négligeable et le rendement à partir de L-phénylalanine est pratiquement stoechiométrique, alors que l'utilisation dans l'art antérieur d'une base aqueuse, telle qu'une solution de carbonate de sodium, pour neutraliser les sels d'acide fort de PM, conduisait à une hydrolyse du PM comprise entre 3 et 7 %. Du fait de l'élimination de l'eau produite durant l'es- térification, le temps réactionnel est réduit et le rendement en PM produit est plus élevé De plus, dans la présente invention, le solvant non miscible dans l'eau est utilisé en tant que solvant de réaction pour la réaction de couplage, alors que dans l'art antérieur, le solvant était utilisé comme solvant d'extraction. (B) Procédé de couplage de l'ester méthylique d'a-L-phényl- alanine avec de l'anhydride formyl-L-aspartique La réaction de couplage peut être mise en oeuvre par utilisation de procédés classiques par exemple des solvants non miscibles dans l'eau, contenant des acides organiques, par exemple acide acétique, acide formique, etc, pour pro- duire de l'ester méthylique de N-formyl-a-L-aspartyl-L- phénylalanine (nommé ci-après "a-FAPM"). (C) Procédé de déblocage (déformylation) et récupération d'a-AMP Le brevet US-4 684 745 décrit l'utilisation de méthanol aqueux avec de l'H Cl pour éliminer les groupes bloquants. Comme le méthanol présent dans le milieu réactionnel attaque les groupes carboxyles libres de l'acide aspartique de l'a,p-AMP, entre 5 et 10 % de l'a,p-AMP est par conséquent converti en ester diméthylique d'a,p-L-aspartyl-L-phénylala- nine (nommé ci-après "a,p-MAPM") L'a,p-MAPM ainsi produit ne peut pas être récupéré et correspond à une perte Le rende- ment en cristaux d'a,p-APM H Cl récupéré à partir d'a-FAPM est par conséquent d'environ 70-80 %. Le brevet US-4 071 511 décrit l'utilisation de solvants organiques non miscibles dans l'eau, tels que par exemple isopropanol, acétone, acétonitrile, etc, pour éviter la for- mation d'a,P-MAPM Toutefois, entre 10 et 30 % de l'a-L- aspartyl-phénylalanine formé par hydrolyse de l'a,p-APM ne peut pas être converti en a-APM du fait de l'absence de mé- thanol Le rendement en cristaux d'a-APM H Cl récupéré à par- tir d'a-FAPM est par conséquent d'environ de 70 %. Le brevet US-4 173 562 décrit l'utilisation d'un mélange H Cl/CH 30 H/eau pour éliminer les groupes formyles du N-formyl- a-AP et pour estérifier et cristalliser l'a-AMP résultant en a-AMP H Cl Le brevet US-3 933 781 décrit également l'utili- sation d'H Cl/CH 30 H/H 20 pour estérifier l'a-AP en a-APM et cristalliser l'a-APM en a-APM H Cl. Toutefois, la présente invention concerne un procédé de préparation d'a-APM H Cl qui comprend de plus les étapes d'é- limination du groupe formyle de l'a-FAPM dans 1 ' mélange H Cl (environ 5,5 N)/H 20 à une température comprise entre environ et 80 C, de préférence entre 45 et 60 'C, pendant environ minutes, de refroidissement du milieu pour cristalliser l'a APM H Cl formé, de filtration et de récupération des cristaux A ce stade, le groupe formyle de l'a-FAPM est complètement éliminé Comme l'acide chlorhydrique peut par- tiellement hydrolyser (d'environ 30 %) l'a-APM formé en a-AP; la liqueur mère lors de la récupération d'a-APM H Cl contient de l'a-AP. La présente invention concerne de plus un procédé nou- veau pour la récupération de l'a-AP, qui comprend la concen- tration de la liqueur mère pour obtenir une concentration finale en a-AP comprise entre 20 et 30 %, l'addition de métha- nol et d'acide chlorhydrique pour obtenir des concentrations finales qui sont respectivement comprises entre 20 et 30 % et entre 5 et 10 %, de façon à convertir l'a-AP en a-APM et la cristallisation de l'a-APM en aAPM H Cl La réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 20 et 60 C pendant 1 à 3 heures. L'ajustement de la concentration en a-AP est extrêmement importante, car si elle est trop faible, l'efficacité de la réaction diminue et si elle est trop élevée, des réactions secondaires importantes peuvent apparaître La quantité de méthanol devant être ajoutée est également importante car elle affecte la formation d'a-MAPM Le rendement à partir d'a-FAPM est donc remarquablement augmenté jusqu'à un niveau compris entre 85 et 89 %. La présente invention va à présent être décrite plus en détail en relation avec les exemples suivants qui doivent être considérés comme illustratifs et non comme limitatifs. EXEMPLE 1 A une boue contenant 165 g ( 1,0 mole) de L-phénylalanine dans 500 ml de CH 30 H, on ajoute lentement 111 ml d'H 2504 concentré ( 97 %, 2,0 moles) tout en maintenant la température de la solution entre 30 et 40 C Puis la solution est chauf- fée à une température comprise entre 84 et 86 C A cette solution, on ajoute 1200 ml de CH 3 OH pendant 3 heures, alors que 1250 ml de CH 30 H aqueux vaporisé sont éliminés du réac- teur Le rendement en PM H 2504 obtenu est de 99,8 %, ce der- nier est calculé de la L-phénylalanine et il est décrit dans le tableau 1 suivant: Tableau 1 Temps Rendement en PM (%) Teneur réactionnel en H 20 (%) (h) avec CH 30 H sans CH 30 H avec CH 30 H 0 O O 4,5 0,5 1,0 75 70 2,4 1,5 90 85 1,2 2,0 94 92 0,9 2,5 98,5 93 0,5 3,0 99,8 95 0,4 3,5 96 4,0 95,5 La solution de PM H 2504 préparée est neutralisée avec % de Na OH méthanolique pour former des cristaux de Na 25 04. La solution neutralisée est alors filtrée et évaporée pour éliminer le CH 30 H On ajoute au concentré 7670 ml de toluène pour solubiliser le PM, puis le méthanol résiduel est éliminé par évaporation Le PM toluène final est analysé par HPLC Le rendement en PM, calculé à partir d'une solution PM H 2504 est de 98,7 %. EXEMPLE 2 A 133 g d'acide L-aspartique ( 1,0 mole), on ajoute 84,5 g d'HCOOH à 98 % et 298,8 g d'anhydrique acétique à 97 % que l'on laisse réagir à 45-50 QC pendant environ 3,5 heures. Le rendement en anhydride N-formyl-L-aspartique formé est de 98,8 % 45 ml de ce produit sont évaporés à une température comprise entre 40 et 450 C sous une pression de 100 torr A cette solution, on ajoute 30 ml d'acide acétique et 100 ml de toluène pour former une boue 940 ml d'une solution PM to- luène contenant 179 g de PM, préparée selon le procédé de l'exemple 1, est ajoutée goutte à goutte à la boue qui est maintenue à une température comprise entre 25 et 300 C pendant minutes, puis qui est agitée pendant 30 minutes La solu- tion résultante est chauffée à 40 C, puis elle est agitée pendant 30 minutes supplémentaires Le rendement en a-FAPM est de 82,8 %, et le rendement en p-FAPM est de 13,4 %, ce qui conduit à un rapport a/p égal à 6,2. EXEMPLE 3 1000 ml d'une solution PM toluène contenant 179 g de PM sont ajoutés goutte à goutte à une boue préparée selon le procédé de l'exemple 2, qui est maintenue et agitée pendant 1 heure à une température comprise entre 25 et 35 OC Le ren- dement en a-FAPM est de 84,4 % et le rapport a/p résultant est de 5,53. EXEMPLE 4 A une boue de a,p-FAPM contenant 1 mole de l'isomère a,p (a,p = 5) on ajoute 250 ml d'H Cl concentré et 140 ml d'eau, puis la solution résultante est agitée pendant 45 minutes à 450 C La solution est alors refroidie à 50 C et elle est agi- tée pendant 5 heures L'a-APM H Cl ainsi formé est filtré et récupéré Le rendement en a-APM H Cl 2 H 20 calculé par rapport à l'a-FAPM est de 70 % ( 197,7 g) La liqueur mère est concen- trée à 240 ml, puis on ajoute au concentré 64 ml de méthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré La solution est agitée pendant 1 heure à une température comprise entre 450 C et 500 C, puis elle est refroidie à 50 C et elle est agitée pendant 2 jours Les cristaux ainsi formés sont filtrés et récupérés Le rendement total en a-AMP H Cl 2 H 20, calculé par rapport à l'a-FAPM est de 88,8 % ( 271,2 g). La présente invention a en fait pour objet un procédé de préparation d'ester méthylique de L-phénylalanine comprenant les étapes de: (a) estérification de la L-phénylalanine avec du méthanol en présence d'un acide fort, (b) élimination en continu de l'eau produite durant la réac- tion d'estérification pour produire un sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine, (c) la neutralisation dudit sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine avec une base méthanolique pour produire un mélange, (d) la filtration dudit mélange produit et l'évaporation de méthanol pour produire un concentré, et (e) l'addition d'un solvant non miscible dans l'eau pour dissoudre ledit concentré. Selon un autre mode de réalisation, le procédé de prépa- ration d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine suivant la présente invention, comprend les étapes de: (a) couplage de l'ester méthylique de L-phénylalanine to- luène avec de l'anhydride N-formyl-L-aspartique, (b) évaporation du mélange de couplage pour produire un mélange de cristallisation, (c) addition d'acide chlorhydrique concentré et d'eau audit mélange de cristallisation pour la déformylation de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phénylalani- ne, (d) refroidissement et filtration du mélange résultant pour produire des premiers cristaux et un premier filtrat, (e) concentration dudit premier filtrat pour produire un premier filtrat concentré dans lequel l'a-L-aspartyl-L- phénylalanine représente entre 20 et 40 % en volume, (f) addition d'acide chlorhydrique concentré et de méthanol audit premier filtrat concentré pour estérifier les cristaux d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phényl- alanine en tant que second produit cristallin, (g) combinaison dudit premier produit cristallin d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-Lphénylalanine avec ledit second produit cristallin d'ester méthylique d'a-L- aspartyl-L-phénylalanine, et (h) neutralisation avec une base et filtration pour produire un ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine. Selon un autre mode encore de réalisation, le procédé de préparation d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine suivant la présente invention, comprend les étapes de: (a) estérification de la Lphénylalanine avec du méthanol en présence d'un acide fort, (b) élimination en continu de l'eau produite durant la réac- tion d'estérification pour produire un sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine, (c) neutralisation dudit sel d'acide fort de l'ester méthy- lique de L-phénylalanine avec une base méthanolique pour produire un mélange, (d) filtration dudit mélange produit et l'évaporation de méthanol pour produire un concentré, (e) addition d'un solvant non miscible dans l'eau pour dis- soudre ledit concentré et former un filtrat d'ester méthylique de L-phénylalanine toluène, (f) couplage de l'ester méthylique de L-phénylalanine to- luène avec de l'anhydride N-formyl-L-aspartique, (g) évaporation du mélange de couplage pour produire un mélange de cristallisation, (h) addition d'acide chlorhydrique concentré et d'eau audit mélange de cristallisation pour la déformylation de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phényl- alanine, (i) refroidissement et filtration du mélange résultant pour produire des premiers cristaux et un premier filtrat, (j) concentration dudit premier filtrat pour produire un premier filtrat concentré dans lequel l'a-L-aspartyl-L- phénylalanine représente entre 20 et 40 % en volume, (k) addition d'acide chlorhydrique concentré et de méthanol audit premier filtrat concentré pour estérifier les cristaux d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phényl- alanine en tant que second produit cristallin, là ( 1) combinaison dudit premier produit cristallin d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-Lphénylalanine avec ledit second produit cristallin d'ester méthylique d'a-L- aspartyl-L-phénylalanine, et (m) neutralisation avec une base et filtration pour produire un ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine. Suivant une forme d'exécution de l'invention, ledit acide fort de l'étape (a) est l'acide sulfurique. Suivant une autre forme d'exécution du procédé de la présente invention, l'eau est éliminée par évaporation. Suivant encore une autre forme d'exécution du procédé de la présente invention, les étapes réactionnelles (a) et (b) sont mises en oeuvre à une température comprise entre environ et 900 C,,ces étapes réactionnelles (a) et (b) étant, de préférence réalisées pendant 3 heures Suivant un mode de réalisation du procédé de la présente invention, 1 mole de ladite L-phénylalanine, 200-1000 ml dudit méthanol et 1,0-2,0 moles dudit acide fort réagissent initialement, puis de l'ordre d'environ entre 500 et 2000 ml de méthanol sont ajoutés de façon continue et le méthanol et l'eau sont éliminés du mélange. Suivant un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention, ladite base méthanolique de l'étape (c) est sélectionnée dans le groupe consistant en Na OH, KOH, Mg O et Ca O, et, de préférence elle est présente dans le méthanol en une quantité comprise entre environ 1 et 20 %. Suivant encore un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention, ledit solvant non miscible dans l'eau de l'étape (e) est sélectionné dans le groupe consistant en toluène, benzène, tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène et acétate d'éthyle. Selon une forme de réalisation du procédé suivant l'invention, ladite étape de déformylation (c) et/ou ladite étape de déformylation (h) est/sont mise(s) en oeuvre à une température comprise entre 30 et 900 C. Selon une autre forme de réalisation du procédé suivant l'invention, ladite étape de déformylation (c) et/ou ladite étape de déformylation (h) est/sont mise(s) en oeuvre en présence de 35 % en volume d'acide chlorhydrique et présente un rapport volume/poids compris entre 0,3 et i et ladite eau a un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 2 par rapport à l'ester méthylique de N-formyl-a-L-aspartyl-L-phénylalanine. Selon encore une autre forme de réalisation du procédé suivant l'invention, ledit méthanol et ledit acide chlorhydrique ajoutés dans l'étape (f) et/ou ladite étape de déformylation (k) est/sont mise(s) représentent respectivement entre 20 et 30 % et entre 5 et 10 % du concentré final. Suivant une autre forme encore de réalisation du procédé de l'invention, ladite étape d'estérification (f) et/ou ladite étape de déformylation (k) est/sont mise(s) en oeuvre à une température comprise entre 20 et 60 C. L'invention étant ainsi décrite, il apparaît clairement que cette dernière puisse être modifiée de différentes façons De telles modifications ne doivent pas être considé- rées comme étrangères à l'esprit et à la portée de la présente invention et toutes ces modifications qui sont évidentes pour l'homme de l'art doivent être inclues dans la portée des revendications suivantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'ester méthylique de L- phénylalanine comprenant les étapes de: (a) estérification de la Lphénylalanine avec du méthanol en présence d'un acide fort, (b) élimination en continu de l'eau produite durant la réac- tion d'estérification pour produire un sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine, (c) la neutralisation dudit sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine avec une base méthanolique pour produire un mélange, (d) la filtration dudit mélange produit et l'évaporation de méthanol pour produire un concentré, et (e) l'addition d'un solvant non miscible dans l'eau pour dissoudre ledit concentré. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit acide fort de l'étape (a) est l'acide sulfuri- que. 3. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'eau est éliminée par évaporation. 4. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les étapes réactionnelles (a) et (b) sont mises en oeuvre à une température comprise entre environ 70 et 900 C. 5. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les étapes réactionnelles (a) et (b) sont réalisées pendant 3 heures. 6 Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1 mole de ladite L-phénylalanine, 200-1000 ml dudit méthanol et 1,0-2,0 moles dudit acide fort réagissent initia- lement, puis de l'ordre d'environ entre 500 et 2000 ml de méthanol sont ajoutés de façon continue et le méthanol et l'eau sont éliminés du mélange. 7. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite base méthanolique de l'étape (c) est sélection- née dans le groupe consistant en Na OH, KOH, Mg O et Ca O. 8. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la base méthanolique est présente en une quantité comprise entre environ 1 et 20 % dans le méthanol. 9. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant non miscible dans l'eau de l'étape (e) est sélectionné dans le groupe consistant en toluène, benzè- ne, tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthy- lène et acétate d'éthyle. 10. Un procédé d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L- phénylalanine comprenant les étapes de: (a) couplage de l'ester méthylique de L-phénylalanine to- luène avec de l'anhydride N-formyl-L-aspartique, (b) évaporation du mélange de couplage pour produire un mélange de cristallisation, (c) addition d'acide chlorhydrique concentré et d'eau audit mélange de cristallisation pour la déformylation de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phénylalani- ne, (d) refroidissement et filtration du mélange résultant pour produire des premiers cristaux et un premier filtrat, (e) concentration dudit premier filtrat pour produire un premier filtrat concentré dans lequel l'a-L-aspartyl-L- phénylalanine représente entre 20 et 40 % en volume, (f) addition d'acide chlorhydrique concentré et de méthanol audit premier filtrat concentré pour estérifier les cristaux d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phényl- alanine en tant que second produit cristallin, (g) combinaison dudit premier produit cristallin d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-Lphénylalanine avec ledit second produit cristallin d'ester méthylique d'a-L- aspartyl-L-phénylalanine, et (h) neutralisation avec une base et filtration pour produire un ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine. 11. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite étape de déformylation (c) est mise en oeu- vre à une température comprise entre 30 et 90 C. 12. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite étape de déformylation (c) est mise en oeu- vre en présence de 35 % en volume d'acide chlorhydrique et présente un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 1 et ladite eau a un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 2 ladite eau a un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 2 par rapport à l'ester méthylique de N-formyl-a-L-aspartyl-L- phénylalanine. 13. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit méthanol et ledit acide chlorhydrique ajoutés dans l'étape (f) représentent respectivement entre 20 et 30 % et entre 5 et 10 % du concentré final. 14. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite étape d'estérification (f) est mise en oeu- vre à une température comprise entre 20 et 60 C. 15. Un procédé de préparation d'ester méthylique a-L- aspartyl-L-phénylalanine comprenant les étapes de: (a) estérification de la L-phénylalanine avec du méthanol en présence d'un acide fort, (b) élimination en continu de l'eau produite durant la réac- tion d'estérification pour produire un sel d'acide fort de l'ester méthylique de L-phénylalanine, (c) neutralisation dudit sel d'acide fort de l'ester méthy- lique de L-phénylalanine avec une base méthanolique pour produire un mélange, (d) filtration dudit mélange produit et l'évaporation de méthanol pour produire un concentré, (e) addition d'un solvant non miscible dans l'eau pour dis- soudre ledit concentré et former un filtrat d'ester méthylique de Lphénylalanine toluène, (f) couplage de l'ester méthylique de L-phénylalanine to- luène avec de l'anhydride N-formyl-L-aspartique, (g) évaporation du miélange de couplage pour produire un mélange de cristallisation, (h) addition d'acide chlorhydrique concentré et d'eau audit mélange de cristallisation pour la déformylation de l'ester méthylique de N-formyl-L-aspartyl-L-phényl- alanine, (i) refroidissement et filtration du mélange résultant pour produire des premiers cristaux et un premier filtrat, (j) concentration dudit premier filtrat pour produire un premier filtrat concentré dans lequel l'a-L-aspartyl-L- phénylalanine représente entre 20 et 40 % en volume, (k) addition d'acide chlorhydrique concentré et de méthanol audit premier filtrat concentré pour estérifier les cristaux d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phényl- alanine en tant que second produit cristallin, ( 1) combinaison dudit premier produit cristallin d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-Lphénylalanine avec ledit second produit cristallin d'ester méthylique d'a-L- aspartyl-L-phénylalanine, et (m) neutralisation avec une base et filtration pour produire un ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylalanine. 16. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit acide fort de l'étape (a) correspond à de l'acide sulfurique. 17. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'eau est éliminée par évaporation. 18. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que lesdites étapes réactionnelles (a) et (b) sont mises en oeuvre à une température comprise entre 70 et 90 C. 19. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que lesdites étapes réactionnelles (a) et (b) sont réalisées pendant 3-heures. 20. Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que 1 mole de ladite L-phénylalanine, 200-1000 ml dudit méthanol et 1,0-2,0 moles dudit acide fort réagissent initia- lement, puis de l'ordre d'environ entre 500 et 2000 ml de méthanol sont ajoutés de façon continue et l'alcool méthy- lique et l'eau sont éliminés du mélange. 21. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite base méthanolique de l'étape (c) est sélec- tionnée dans le groupe consistant en Na OH, KOH, Mg O et Ca O. 22. Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la base méthanolique est présente en une quantité comprise entre environ 1 et 20 % dans le méthanol. 23. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit solvant non miscible dans l'eau de l'étape (e) est sélectionné dans le groupe consistant en toluène, benzène, tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène et acétate d'éthyle. 24. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite étape de déformylation (h) est mise en oeu- vre à une température comprise entre 30 et 90 C. 25. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite étape de déformylation (h) est mise en oeu- vre en présence de 35 % en volume d'acide chlorhydrique et présente un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 1 et ladite eau présente un rapport volume/poids compris entre 0,3 et 2 par rapport à l'ester méthylique de N-formyl-a-L- aspartyl-L-phénylalanine. 26. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ledit méthanol et ledit acide chlorhydrique qui sont ajoutés dans l'étape (k) représentent respectivement entre 20 et 30 % et entre 5 et 10 % du concentré total. 27 Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite étape d'estérification (k) est mise en oeu- vre à une température comprise entre 20 et 60 C.