Brevet FR2691145A1 — publié le 19931119

NOUVEAUX DERIVES DE LA DIHYDROXYBENZYLAMINE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux derivés de la dihydroxybenzylamine de formule générale: leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyle, carboxy1 alcoyloxycarbonyle ou carbamoyle dont l'atome d'azote est substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoxycarbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyles ou phényles, que les radicaux phényles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, et que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone, et étant entendu que lorsque R1 représente un radical carboxy, R2 ne peut pas représenter un radical hydroxy.. Le développement d'une tumeur résulte dans la rupture d'un équilibre subtil entre les signaux positifs et négatifs de croissance. L'acquisition du caractère malin dépend vraisemblablement de l'accumulation d'évènements dont l'expression simultanée est synergique. La moitié environ des protéines oncogènes qui ont jusqu'à présent été identifiées sont des protéines tyrosine kinases qui sont généralement surexprimées ou altérées dans leur structure. Les études réalisées jusqu'à présent permettent de suggérer que l'augmentation de l'activité tyrosine kinase est particulièrement importante pour l'apparition de la transformation cellulaire. D.F. Stern et al., Mol. Cell. Biol., S, 3969-73 (1988) ont montré que la cancérisation des cellules par cette famille d'oncogènes conduit à un niveau très élevé de phosphotyrosine dans les protéines. Par ailleurs, Y. Yarden et A. Ullrich, Biochemistry, 27, 3113-3119 (1988) ont constaté que la perte ou la diminution de l'activité transformante d'un de ces oncogènes est associée avec la perte d'activité tyrosine kinase. Enfin J.A. Drebin et al., Cell., 41, 695-706 (1985) ont montré que des anticorps dirigés contre les domaines kinasiques, une fois injectés dans les cellules, provoquent une réversion du phénotype transformé. Parmi ces oncogènes, C.I. Bargmann et al., Cell., 45, 649-657 (1986) ont identifié HER2/neu/C-erb B2 lors de itessai de transformation des cellules NIH 3T3 après transfection d'ADN préparé à partir d'un neuroglioblastome de rat Il est connu que les carcinomes mammaires et ovariens représentent près du tiers des cancers chez la femme. Le récepteur HER2 est amplifié dans 25 à 30 % de ces cas et est corrélé avec un très mauvais pronostic et de fortes probabilités de rechutes après résection ou traitement [DJ. Slamon et al., Science, 2fi,5 177-182 (1987)]. Ces récepteurs fréquemment amplifiés se retrouvent également dans les adénocarcinomes gastriques et/ou du colon [S. Fukushige et al., Mol. Cell. Biol., , 955-958 (1986)].L'ensemble de ces résultats tendent à confirmer que le récepteur HER2 est impliqué dans la génèse de certains cancers. T. Onoda et coll., Journal of Natural Products, 52, 1252-1257 (1989) ont montré que la lavendustine A, isolée de la culture de Streptomyces griseolavendus, inhibe le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) associé à la tyrosine kinase dans un système contenant une fraction membranaire A431 comme enzyme et un tridécapeptide comme substrat à des concentrations nettement supérieures à celles obtenues avec la génistéine ou l'erbstatine. Cependant, la lavendustine A ne manifeste pas son activité dans les tests de cultures cellulaires mesurant leur croissance. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice de tyrosine kinase in vitro et inhibent à des concentrations plus faibles que celles de la lavendustine A la prolifération cellulaire induite par les oncogènes codant pour des tyrosine kinases 1l en résulte que les produits de formule générale (I) qui présentent des propriétés anti-prolifératives et anti-oncotiques sont particulièrement utiles dans la thérapie tumorale en inhibant la croissance et la prolifération tumorales. De plus, il a été montré récemment que le monoxyde d'azote (NO) est impliqué dans plusieurs processus biologiques incluant la neurotransmission dans le cerveau [Bredt and Snyder, Neuron., 8, 3-111 (1992)]. L'oxyde nitrique est formé dans le cerveau par stimulation des sous-types NMDA (N-méthyl-D-aspartate) des récepteurs au glutamate [Nature, 336, 385-388 (1988)]. Cette surstimultation de ces récepteurs est associée à un certain nombre d'états maladifs tels que l'épilepsie, l'attaque d'apoplexie et des maladies neurodégénératives telles que la démence sénile, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson [Taylor, Science, 252. 1380-1381 (1991)]. Dawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 6368-71 (1991) ont montré que le monoxyde d'azote (NO) est un messager de la neurotoxicité induite par le glutamate et O'Dell et al., Nature, 353, 558-560 (1991) ont avancé que les enzymes qui génèrent l'oxyde nitrique sont activées par différentes kinases incluant les tyrosine kinases. Ainsi les inhibiteurs de tyrosine kinase peuvent inhiber la production d'oxyde nitrique et peuvent être utilisés dans le traitement d'états causés par une réactivité accrue des récepteurs au glutamate tels que l'épilepsie, l'attaque d'apoplexie ou la dégénérescence nerveuse. Le monoxyde d'azote (NO) peut être également un régulateur négatif du récepteur NMDA. S'opposer à la production du monoxyde d'azote peut avoir un effet bénéfique sur les processus de mémorisation NMDA-dépendants. Par ailleurs, la phosphorylation de la tyrosine est associée à l'effet cytopathogène du virus HIV (Science, 256, 542-545 (1992). Il en résulte que les produits de formule générale (I) peuvent avoir des propriétés protectrices contre la la formation du virus HIV et le développement de la maladie. Enfin, les produits selon l'invention peuvent agir en tant qu'inhibiteur de la cascade allergique du fait de l'inhibition de la signalisation cellulaire des basophiles et des macrophages. Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule: sur une amine de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme de sel, pour obtenir une imine de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment qui est réduite en produit de formule générale (I). Généralement la condensation de l'aldéhyde de formule (II) sur l'amine de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol, ou un amide, comme le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque le produit de formule générale (III) est utilisé sous forme de sel avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. Généralement, la réduction de l'imine de formule générale (1V) en produit de formule générale (I) est effectuée au moyen d'hydrogène en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Comme catalyseurs peuvent être avantageusement utilisés le palladium sur charbon ou le nickel. Généralement la réduction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol à une température voisine de 20"C. La réduction peut éventuellement être effectuée sous pression. La réduction peut aussi être effectuée au moyen d'un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou le cyanoborohydrure de sodium ou de potassium. Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical alcoyloxycarbonyle, acyle ou alcoxy, carbamoyle ou thiocarbamoyle éventuellement N-substitué comme indiqué précédemment peuvent également être obtenus selon les méthodes habituelles de préparation des esters, des cétones, des amides ou thioamides à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical carboxy. Les produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule générale (III) sont généralement obtenus par réduction du dérivé nitré correspondant. Plus particulièrement, les produits de formule générale (fui) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoxycarbonyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle peuvent être obtenus selon les méthodes connues de préparation des esters, des amides ou des thioamides à partir de l'acide nitré correspondant suivie de la réduction du dérivé nitré ainsi obtenu. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Dans les exemples, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de la nomenclature. EXEMPLE 1 On condense 476 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 5-aminosalicylique (2,3 mmoles; 1 équivalent) avec 317 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,3 mmoles; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60"C. Après refroidissement, le précipité est séparé par fiItration, lavé par du méthanol puis séché.On obtient ainsi, avec un rendement de 82 %, 539 mg de l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : 222"C (avec décomposition) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J enHz) : 12,15 (s, 1H, OH) ; 10,49 (s, 1H, OH) ; 9,05 (s, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,75 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,99 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 3,9 (s, 3H, CH3). On agite une solution de l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxy benzylidèneamino) salicylique dans le méthanol avec du palladium sur charbon à 10 % de palladium (p/p) sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère pendant plusieurs heures jusqu'à ce que la réaction soit complète. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 193-194"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,75 (s, 1H, OH) ; 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 6,9 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,85 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,6 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H3') ; 6,38 (d, J = 8,5, 1H, H4') ; 5,75 (s, 1H, NH) ; 4,05 (s, 2H, CH2); 3,82 (s, 3H, CH3). EXEMPLE 2 On condense 500 mg de chlorhydrate de lester éthylique de l'acide 5-aminosalicylique (2,3 mmoles; 1 équivalent) avec 317 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,3 mmoles; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 600C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65 zou 447 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 185-186"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, 1H, OH) ; 10,52 (s, 1H, OH) ; 9,05 (s, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,7 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,99 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 4,35 (q, J = 8, 2H, CH2); 1,32 (t, J = 8, 3H, CH3). L'ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon à 10 % de palladium (p/p) dans les conditions décrites dans l'exemple 1. On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 176-177"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage Jen Hz): 10,5 (s, 1H, OH); 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 6,92 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,56 (m, 2H, H6' et H3') ; 6,39 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 4,3 (q, J = 8, 2H, CH2); 1,32 (t, J = 8, 3H, CH3). EXEMPLE 3 On condense 300 mg de chlorhydrate de l'ester t.butylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,44 mmole ; 1 équivalent) avec 200 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,45 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de tnéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60"C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 95 %, 450 mg de l'ester butylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxy benzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, sont les suivantes: - point de fusion:: 280"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, 1H, OH) ; 10,55 (s large, 1H, OH) ; 9,1 (s large, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,65 (d, J = 3, 1H, H6) 7,6 (dd, J =3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,1 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,9 (s, 1H, H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,73 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 1,58 (s, 9H, C(CH3)3). L'ester t.butylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane on obtient, avec un rendement de 52 %, l'ester t.butylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 115-116"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 9,9 (s, 1H, OH) 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 6,89 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,78 (dd, J =3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,66 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,58 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 5,7 (s, 1H, NH) ; 4,0 (s, 2H, CH2) ; 1,5 (s, 9H, C(CH3) 3). EXEMPLE 4 On condense 500 mg de chlorhydrate de l'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,86 mole; 1 équivalent) avec 258 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,87 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent).Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60"C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 65 %, 670 mg d'ester 3,3-diméthyl-butylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: -pointdefusion: 160-161"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( diméthylsulfoxyde; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, 1H, OH) ; 10,5 (s large, 1H, OH) ; 9,1 (s large, 1H, OH) ; 8,78 (s, 1H, CH=N) ; 7,7 (d, J=3, 1H,H6) ;7,6 (dci,J=3et8,5,îH,H4) ;7,02 (d,J=8,5, îH,H3) ;7,0 (d,J= 3, 1H, H6') ; 6,81 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 4,35 (t, J = 8, 2H, COACH ; 1,65 (t, J = 8, 2H, CH2); 0,95 (s, 9H, C(CH3)3). L'ester 3,3 -diméthylbutylique de l'acide 5- (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 91 %, l'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5-(2,5dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 127-128"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) ; 9,8 (s, 1H, OH) ; 8,68 (s, 1H, OH) ; 8,45 (s, 1H, OH) ; 6,88 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,57 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 5,7 (s, 1H, NH) ; 4,3 (t, J = 8, 2H, CO2CH2) ;4,0 (s, 2H, CH2N) ; 1,6 (t, J = 8, 2H, CH2); 0,9 (s, 9H, C(CH3)3). EXEMPLE 5 On condense 460 mg de chlorhydrate de l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,74 mmole; 1 équivalent) avec 240 mg de 2,5-dihydroxy benzaldéhyde (1,74 mmole; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent).Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60"C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 76 %, 505 mg d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-(2,5dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 91-92"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, 1H, OH) ; 9,1 (s, 1H, OH) ; 8,78 (s, 1H, CH=N) ; 7,69 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,0 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,98 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,79 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 4,08 (m, 2H, COOCH2) ; 1,95 (m, 1H, CH) ; 0,98 (d, J = 7, 3H, CH3); 0,88 (s, 9H, C(CH3)3). L'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène amino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans Exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 83 %, l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 119-120"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 9,8 (s, 1H, OH); 8,67 (s, 1H, OH) ; 8,45 (s, 1H, OH) ; 6,89 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,85 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,55 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,53 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 5,75 (s, 1H, NH) ; 4,0 (m, 4H, COOCH2 et CH2N) ; 1,88 (m, 1H, CH) ; 0,92 (d, J = 8, CH3); 0,85 (s, 9H, C(CH3)3). EXEMPLE 6 On condense 400 mg de chlorhydrate de l'ester 3,7-diméthyloctylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,37 mmole ; 1 équivalent) avec 189 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,37 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60 C.Après traitement comme dans l'exemple 1 et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane (50/50), on obtient, avec un rendement de 89 zou 495 mg d'ester 3,7-diméthyloctylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicyclique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 122-123 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,05 (s, 1H, OH) ; 10,5 (s large, 1H, OH) ; 9,1 (s large, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,68 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5 1H, H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 7,0 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 4,35 (t, J = 8, 2H, OCH2) ; 1,75 (m, 1H, CH(CH3)) ; 1,55 (m, 2H, CH2-CH2O) ; 1,45 (m, 1H, CH(CH3)2) ; 1,25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 1,18 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,1 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 0,9 (d, J = 8, 3H, CH3CH) ; 0,8 (d, J = 8, 6H, (CH3)2CH). L'ester 3 ,7-diméthyloctylique de l'acide 5-(2, 5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique (150 mg, 0,36 mmole) est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient avec un rendement de 86 Go, l'ester 3,7diméthyloctylique de l'acide 5(2 ,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 97-98 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,78 (s large, 1H, OH); 8,65 (s large, 1H, OH) ; 8,5 (s large, 1H, OH); 6,9 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,8 (dd, J =3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,7 (d,J=8,5, 1H, H3) ; 6,58 (d,J=3, 1H, H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 6,38 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 5,75 (t, J = 6, 1H, NH) ; 4,28 (t, 2H, CO2CH2) ; 4,02 (d, J = 6, 2H, NCH ; 1,68 (m, 1H, CH(CH3)) ; 1,5 (m, 2H, CH2CH2O) ; 1,45 (m, 1H, CH(CH3)2) ; 1,28 (m, 2H, CH2CH2CH2) ; 1,15 (m, 2H, CH2CH2CH2) ; 1,1 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,88 (d, J = 8, 3H, CH3-CH) ; 0,8 (d, J = 8, 6H, (CH3)2-CH). EXEMPLE 7 On condense 400 mg de l'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,56 mmole; 1 équivalent) avec 215 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,56 mmole; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 600C.Après traitement comme dans I'exemple 1, on obtient avec un rendement de 91 Go, 532 mg d'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-(2,5dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 172-1730C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, 1H, OH) ; 10,3 (s très large, 1H, OH) ; 9,1 (s, 1H, OH) ; 8,78 (s, 1H, CH=N) ; 7,62 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,3 (m, 5H, C6Hg) ; 7,02 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 7,0 (d,J = 3, 1H, H6') ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,73 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 4,5 (t, J = 8, 2H, CO2CH2) ; 3,05 (t, J = 8, 2H, CH2-C6Hs). L'ester 2-phényléthylique de l'acide 5- (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites à l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1), on obtient avec un rendement de 91 % l'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 157,5-158,5 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,7 (s, 1H, OH); 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 7,22 (m, 5H, C6H5) ; 6,85 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,68 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,6 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,58 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 6,4 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 5,72 (t, 1H, NH) ; 4,4 (t, 2H, CO2CH2) ; 4,0 (d, J = 8, 2H, CH2N) ; 2,95 (t, J = 8, 2H, CH2-C6Hs). EXEMPLE 8 On condense 250 mg de N-benzyl-(5-aminosalicylamide) (1,03 mmole; 1 équivalent) avec 142 mg de 2,5-dihydrobenzaldéhyde (1,03 mmole; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60"C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 85 Go, 317 mg de N-benzyl-5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 201-203"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 12,3 (s, 1H, OH) ; 9,5 (t, 1H, NH) ; 9,0 (s, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,98 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,55 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,3 (m, 5H, C6Hg) ; 6,98 (d, J = 8,5, 1H, H3) 6,95 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,8 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,75 (d,J=8,5, 1H, H3') 4,5 (d, J = 8, CH2). Le N-benzyl-5- (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange dichlorométhane-méthanol (9/1), on obtient, avec un rendement de 80 %, le N-benzyl-5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 195-196"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 11,48 (s, 1H, OH); 9,15 (t, 1H, CONH) ; 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 7,28 (m, 5H, C6Hg) 7,08 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,7 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,75 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,6 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 6,4 (dd, J = 8,5, 1H, H4') ; 5,38 (t, 1H, NH) ; 4,5 (d, J = 8, 2H, N-CH2); 4,05 (d, J = 8, 2H, CH2-C6Hs). EXEMPLE 9 On condense 174 mg de N-2,4,4-triméthylpentyl-(5-aminosalicylamide) (0,66 mmole ; 1 équivalent) avec 92 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (0,66 mmole; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à 60 C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après élution sur flash chromatographie (gel de silice) avec le dichlorométhane, avec un rendement de 86 zou 218 mg de N-2,4,4-triméthylpentyl-5-(2,5-dihydroxybenzylidè- neamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 202-203,5 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,7 (s large, 1H, OH) ; 12,35 (s, 1H, OH) ; 9,0 (m, 2H, NH et OH) ; 8,9 (s, 1H, CH=N) ; 7,9 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,5 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,98 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,95 (d, J = 8,5, 1H, H3) ; 6,8 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 3,12 (m, 1H, NCH) ; 3,02 (m, 1H, NCH) ; 1,8 (m, 1H, CH(CH3)) ; 1,28 (dd, J = 3 et 12, 1H, CH2t.Bu) ; 1,0 (dd, J = 6 et 12, 1H, CH2t.Bu) ; 0,9 (d, J = 9, 3H, CH3-CH) ; 0,85 (s, 9H (CH3)3). Le N-2,4,4-triméthylpentyl-5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 90 %, le N-2,4,4triméthylpentyl-5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 110-112 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz); 11,4 (s large, 1H, OH) ; 8,7 (s, 1H, OH) ; 8,65 (t, 1H, CONH) ; 8,5 (s, 1H, OH); ; 7,0 (d, J = 3, 1H, H6) ; 6,7 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 6,62 (d,J=8,5, 1H, H3) 6,6 (ci, J = 3, 1H, H6') ; 6,58 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 5,32 (t, 1H, NH-CH2) ; 4,02 (d, J = 5, 2H, CH2N) ; 3,1 et 3 (m, 1H, 1H, CH2-N) ; 1,75 (m, 1H, CH) ; 1,25 (m, 1H, CH2tBu-C) ; 1,0 (m, 1H, CH2t.Bu-C) ; 0,9 (d, J = 8, 3H, CH3 CH); 0,85 (s, 9H, (CH3)3). EXEMPLE 10 On condense 250 mg de N-1,1,3,3-tétraméthylbutyl (5-aminosalicylamide) (0,95 mmole ; 1 équivalent) avec 120 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (0,66 mmole; I équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à 60 C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane, avec un rendement de 82 %, 297 mg de N-1,1,3,3-tétraméthylbutyl 5-(2,5dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 205-207 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,35 (s, 1H, OH) ; 9,0 (t, 1H, NHCO) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 8,2 (s, 1H, OH) ; 7,9 (d, J = 3, H6) 7,45 (dd,J = 3 et 8,5, 1H, H4 > ; 6,95 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,9 (d,J=8,5, 1H, H3) 6,78 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,7 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 1,8 (s, 2H, CH ; ; 1,45 (s, 6H, (CH3)2); 0,95 (s, 9H, (CH3)3). Le N-1,1,3,3-tétraméthylbutyl 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 83 go, le N-1,1,3,3tétraméthylbutyl 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 141-142 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 10,75 (s, 1H, OH) ; 8,7 (s, 1H, CONH) ; 8,5 (s, 1H, OH) ; 8,0 (s, 1H, OH) ; 7,0 (s, 1H, H6) ; 6,6 (m, 4H, H4, H3, H6', H3') ; 6,38 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 5,4 (t, 1H, NH) ; 4,05 (d, 2H, CH2N) ; 1,28 (s, 2H, CH2); 1,4 (s, 6H, (CH3)2); 0,9 (s, 9H, (CH3 > 3). EXEMPLE 11 On condense 504 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5 aminobenzoique (2,78 mmoles; 1 équivalent) avec 385 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,78 mmoles; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange est agité pendant 8 heures à 600C.Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71 %, 549 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) benzoïque dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 206-207 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,15 (s, 1H, OH) ; 9,05 (s, 1H, OH) ; 8,8 (s, 1H, CH=N) ; 7,65 (d, J = 3, 1H, H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4) ; 7,18 (d,J J = 8,5, 1H, H3) ; 6,98 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,8 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 3,8 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,75 (s, 3H, OCH3). L'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) benzoïque est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions de exemple 1. On obtient l'ester méthylique du 2-méthoxy-5-(2,5-dihydroxybenzyl- amino) benzoïque avec un rendement de 68 % dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 130-130,5 C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 8,7 (s, 1H, OH) 8,5 (s, 1H, OH) ; 6,88 (m, 2H, H6, H4) ; 6,65 (d, 1H, H3) ; 6,55 (m, 2H, H6', H3') 6,38 (dd, 1H, H4') ; 5,7 (s, 1H, NH) ; 4,1 (s, 2H, CH2); 3,82 (s, 3H, CH3). EXEMPLE 12 On condense 500 mg de l'ester méthylique de l'acide 4-aminosalicylique (2,46 mmoles ; 1 équivalent) avec 340 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,46 mmoles; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange est agité 10 heures à 60"C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane, avec un rendement de 71 %, 500 mg de l'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 169-170"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 11,65 (s large, 1H, OH) ; 9,1 (s large, 1H, OH) ; 8,78 (s, 1H, CH=N) ; 7,8 (d, J = 8,5, 1H, H6) ; 7,02 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,88 (m, 2H, H3, H5) ; 6,85 (dci, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 3,88 (s, 3H, OCH3). L'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions de l'exemple 1. On obtient, avec un rendement de 83 % après purification par flash chromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane, l'ester méthylique de l'acide 4-(2,5dihydroxybenzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 187-188"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 10,78 (s, 1H, OH) ; 8,8 (s, ls, OH) ; 7,4 (d, J = 8,5, 1H, H6) ; 7,05 (t,J = 5, NH) ; 6,6 (d, J = 8,5, 1H, H3') ; 6,5 (d, J = 3, 1H, H6') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H4') ; 6,15 (dd, J = 3 et 8,5, 1H, H5) ; 5,9 (d, J = 3, 1H, H3) ; 4,1 (d, J = 5, 2H, NCH2) ; 3,75 (s, 3H, OCH3). L'activité inhibitrice des nouveaux produits selon l'invention vis-à-vis de la famille des récepteurs du type facteur de croissance épidermique (^GF) peut être mise en évidence en utilisant des membranes exprimant soit le récepteur EGF-R soit le récepteur HER-2 comme source de protéine tyrosine kinase et un tridécapeptide comme substrat accepteur de phosphorylation. L'activité cellulaire est déterminée en mesurant l'inhibition de la synthèse de llADN de ces cellules. Les résultats obtenus montrent que, in vitro, les produits selon l'invention manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations généralement inférieures à 10 tM et qui peuvent être plus faibles que 0,1 M et que, in vivo, l'inhibition de la croissance cellulaire se manifeste à des concentrations pouvant être inférieures à 1tM. L'activité sur la tyrosine kinase in vitro peut, par exemple, être déterminée selon une technique inspirée de T. Onada et al., J. of Natural Products, 52, 1252-1257 (1989). Le test est réalisé dans un volume final de 50 p1 contenant Hepes (20 iM pH = 7,4), MgC12 (1 mM), BSA (sérum albumine bovine ; 0,1 mg/ml), EGF de souris (100 ng/ml), le tridécapeptide RRLIEDAEYAARG, la fraction membranaire de cellules ER22 (obtenues par transfection de fibroblastes de poumon de hamster chinois (CC139) par de l'ADN complémentaire codant pour le récepteur EGF-R) et 1 ,uCi de 732P[ATP] et des inhibiteurs à des concentrations micromolaires variées. Le récepteur (EGF-R) est d'abord incubé avec 1'EGF pendant 30 minutes à 40C puis avec l'échantillon.La réaction est initiée par addition du peptide et du 732P[ATP] puis le milieu est incubé pendant 30 minutes à 4"C. La réaction est arrêtée par addition de 25 ,ul d'acide trichloroacétique (TCA) à 10 % et 10 \l de BSA à 20 mg/ml. Les protéines précipitées sont séparées par centrifugation et le surnageant (40 p1) est réparti sur des papiers de phosphocellulose Whatman P81 (2 cm2) qui sont immédiatement immergés dans l'acide acétique à 30 % pendant 30 minutes puis 3 fois 15 minutes dans l'acide acétique à 45 % et enfin séchées. La radioactivité est mesurée par scintillation liquide. L'activité in vivo peut être déterminée en effectuant la culture de cellules ER22 sur un milieu Dulbecco modifié (DMEM) additionné de 10 % de sérum fétal de veau (FCS) contenant 200 pg/ml d'antibiotique G418, à 35"C dans une atmosphère contenant 5 Go de gaz carbonique. Les cellules sont réparties dans des puits à raison de 3,5 x 10-5 cellules par puits dans des plateaux à 24 puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu DMEM supplémenté avec 10 % de FCS puis dans un milieu DMEM/HAMS'F12 (1/1) pendant 48 heures. Les cellules sont ensuite incubées pendant 1 heure avec différentes concentrations du produit à étudier. Puis on ajoute des facteurs de croissance ou du serum de veau fétal et de la méthyl 3H-thymidine (0,1 mCi/ml). L'incorporation de la thymidine tritiée dans la fraction insoluble dans l'acide trichloroacétique est déterminée par comptage en scintillation liquide. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I 3 1 8 4 0,7 7 5 4,5 0,8 6 7 0,8 7 0,15 3 8 0,02 10 10 0,23 9 Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme inhibiteur de la croissance et de la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des mélanomes, des carcinomes ovariens et mammaires ou des gliomes. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont également utiles dans le traitement des phénomènes liés aux troubles de la mémoire, de ltépilepsie, de l'attaque d'apoplexie, de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson. Les produits de formule générale (I) peuvent être aussi utiles dans le traitement et la prévention du SIDA. Enfin, les produits peuvent être utilisés dans le traitement de certaines formes d'allergie. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy. La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I), éventuellement sous forme de sel, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs. Les sels d'addition phannaceutiquement acceptables sont choisi parmi les sels avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique ou les acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, maléique, malonique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, aspartique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p.toluènesulfonique ou benzoïque éventuellement substitué. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, les produits de formule générale (I) sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les compositions pour application topique sont généralement des crèmes, des pommades ou des onguents. Elles peuvent également se présenter sous forme de poultices. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement, de la voie d'administration et des facteurs propres au sujet à traiter. Elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie parentérale pour un adulte. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des ampoules contenant une solution pour administration intrapéritonéale constituée de: - ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylique ........................................ 50 mg - soluté injectable ........................................ 5 cm3 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la dihydroxybenzylamine de formule générale: dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou carbamoyle dont l'atome d'azote est substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoxycarbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyles ou phényles, que les radicaux phényles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, et que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone, et étant entendu que lorsque R1 représente un radical carboxy, R2 ne peut pas représenter un radical hydroxy, ainsi que leurs sels. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde de formule: sur une amine de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, éventuellement sous forme de sel, pour obtenir une imine de formule générale: que l'on réduit en produit selon la revendication 1 et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical alcoyloxycarbonyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle éventuellement N-substitué comme défini dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite par les méthodes connues de préparation des esters et des amines un produit selon la revendication 1 pour lequel l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alcoxy et l'autre représente un radical carboxy, et transforme éventuellement le produit obtenu en sel. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.